CN107835808A - 作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物 - Google Patents
作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107835808A CN107835808A CN201680039667.XA CN201680039667A CN107835808A CN 107835808 A CN107835808 A CN 107835808A CN 201680039667 A CN201680039667 A CN 201680039667A CN 107835808 A CN107835808 A CN 107835808A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- hiv
- phenyl
- bases
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 title claims description 52
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 37
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 19
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- -1 homopiperidinyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 claims description 10
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 6
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 claims description 5
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 210
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNCC1 IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical class CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 5
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- SXNDVEZEFRURCE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=C(Cl)C(C)=N1 SXNDVEZEFRURCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical class C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical group CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 4
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- BHHMPZQRVWVAAR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methylpyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2C(C)=C(Br)C=NC2=N1 BHHMPZQRVWVAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 3
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 2
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical class CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- BKDJQJVIUNBERD-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound C1=CC(OB(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BKDJQJVIUNBERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CC=N1 DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1 XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZECKCYHBLKAAK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)(C)C PZECKCYHBLKAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1OC2CNC1C2 DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical class C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJVGHCSNXCAFE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=C(Br)C(C)=N1 TUJVGHCSNXCAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBKCOLSUUYOHT-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-indazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNC2=CC=CC=C12 MXBKCOLSUUYOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 4-[(1r,3as,5ar,5br,7ar,11as,11br,13ar,13br)-3a-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethylamino]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl]benzoic acid Chemical group C([C@]1(C)[C@H]2CC[C@H]3[C@@]([C@@]2(CC[C@H]1C1(C)C)C)(C)CC[C@]2(CC[C@H]([C@H]32)C(=C)C)NCCN2CCS(=O)(=O)CC2)C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWGLQDWIQHJHAD-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC(Br)=[N+]1Br Chemical compound CC(C=C1)=CC(Br)=[N+]1Br YWGLQDWIQHJHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940126252 HIV maturation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950010850 acistrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006208 butylation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical group C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZSVHUITUMSDFCK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;quinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 ZSVHUITUMSDFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700004028 nef Genes Proteins 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 229940068586 prezista Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N tifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titanium dioxide Inorganic materials O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了式I的化合物，包括其可药用盐，含有所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法以及它们在抑制HIV整合酶和治疗被HIV或AIDS感染的患者中的用途。
Description
相关发明的交叉引用
本申请要求序列号为62/189,975(2015年7月8日提交)的美国临时申请的优先权。
本发明的领域
本发明涉及化合物、组合物和治疗人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染的方法。更具体地说，本发明提供了新的HIV的抑制剂、含有这种化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗HIV感染的方法。本发明还涉及制备下文所描述的化合物的方法。
发明背景
人类免疫缺陷性病毒(HIV)已经被确定为获得性免疫缺损综合征(AIDS)的病原体，AIDS是不治之症，其特征在于：免疫***遭到破坏，并且不能抗击危及生命的机会感染。近来的统计表明，在世界范围内，大约三千五百三十万人感染了该病毒(UNAIDS∶Report onthe Global HIV/AIDS Epidemic，2013)。除了已经感染大量个体之外，该病毒还在继续扩散。据估计，从2013年开始，在这一年之中，新的感染接近三百四十万人。在同一年，与HIV和AIDS相关的死亡人数达到大约一百六十万人。
对于HIV感染的个体的现行疗法由批准的抗逆转录病毒药剂的联用药组成。目前批准了超过二十四种药物用于HIV感染，这些药物可以是单一药剂形式，或固定剂量的联用药形式，或单一片剂方案，后面的两种形式包含2-4种批准的药剂。这些药剂属于许多不同的类别，它们靶向病毒酶，或在病毒复制循环期间靶向病毒蛋白的功能。由此，药剂被分为核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(INI)或进入抑制剂(一个是马拉维若(maraviroc)，它靶向宿主的CCR5蛋白，另一个是恩夫韦地，它是靶向病毒gp160蛋白的gp41域的肽)。另外，没有抗病毒活性的药物动力学增强剂，即，Gilead Sciences, Inc.的可比西他(cobicistat)，商品名称TYBOSTTM(可比西他(cobicistat))片剂，最近被批准可以与可受益于强化的某些抗逆转录病毒药剂(ARV)联用。
在美国(这里广泛地进行联合治疗)，HIV相关的死亡数量已急剧下降(Palella,F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G.A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。
令人遗憾的是，并不是所有患者对于这种疗法具有响应性，这种疗法对于大量患者来说是失败的。事实上，最初的研究表明，抑制性联用药中的至少一种药物对于大约30-50%的患者最终是无效的。在大多数情况下，治疗失败由出现病毒抗性引起。病毒抗性又是由如下而引起：HIV-1在感染期间的复制速率，与相对高的、与病毒聚合酶相关的病毒突变率以及HIV感染个体在服用他们的处方药物时缺乏坚持性。很明显，还需要新的抗病毒剂，优选，这种抗病毒剂针对已经耐受目前获批准的药物的病毒具有活性。与许多目前获批准的药物相比，其它重要因素包括：提高的安全性，以及更方便的给药方案。
已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见，例如，下列专利申请∶WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959和WO2015126726。
现在，本领域需要的是新的和用于治疗HIV的其它化合物。另外，这些化合物可应需要提供药物使用的优点，例如，在它们的作用机理、结合性、抑制效果、靶向选择性、溶解度、安全性或生物利用率中的一或多个方面的优点。还需要使用这些化合物的新的制剂和治疗方法。
本发明概述
本发明包括式I的化合物，包括其可药用盐，以及药物组合物，和它们在抑制HIV和治疗被HIV或AIDS感染的患者中的用途。
借助于本发明，现在可能提供新的并且可用于治疗HIV的化合物。另外，所述化合物可以提供用于药物用途的优点，例如，在它们的作用机理、结合性、抑制效果、靶向选择性、溶解度、安全性或生物利用率一或多种方面的优点。
本发明还提供了含有本发明化合物(包括其可药用盐)和可药用载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
另外，本发明提供了治疗HIV感染的方法，所述方法包括：给予患者治疗有效量的本发明的化合物。
另外，本发明提供了抑制HIV整合酶的方法。
按照本发明，还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明涉及这些，以及下文所描述的其它重要方面。
发明描述
除非另外说明，否则，这些术语具有下列含义。
“烷基”是指由1至10个碳组成的直链或支链饱和烃，优选1至6个碳。
“烯基”是指由2至10个碳组成并含有至少一个双键的直链或支链烃基，并且任选被0-3个卤素或烷氧基取代。
“炔基”是指由2至10个碳(优选2至6个碳)组成、包含至少一个三键的直链或支链烃基，并且任选被0-3个卤素或烷氧基取代。
“芳基”是指由1-3个环组成的碳环基团，所述环可以是稠合和/或键合的，并且其中至少一个环或环的组合是芳香性的。非芳香碳环部分(如果存在的话)由C3至C7烃基组成。芳基的例子包括但不局限于：茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基和环丙基苯基。芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子与母体结构相连接。
“芳烷基”是与1至2个芳基连接的C1-C5烷基，并且通过烷基部分与母体结构连接。实例包括但不局限于：-(CH2)nPh(n=1-5)、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2。
“芳氧基”是通过氧与母体结构连接的芳基。
“环烷基”是指由3至7个碳组成的单环***。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代至全卤代的所有卤代异构体。
“杂芳基”是下面所定义的杂环基团的子集，并且由1-3个环组成，其中至少一个环或环的组合是芳香性的，并且所述芳香基包含至少一个选自氧、氮或硫的原子。
“杂环基或杂环”是指由碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其它原子组成的1-3个环的环基团。环可以是桥接、稠合和/或键合的环，直接连接或螺连接，任选具有一个芳香族的环或其组合。实例包括但不局限于：氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并二氧戊环、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并二氧戊环、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和它的区域异构体变体、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和它的区域异构体变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基氮杂环丁烷(aztidine)、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑(pyrrazole)-苯基、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶和它的区域异构体变体、吡咯、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和它的区域异构体变体、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶、四氢喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、1,2,5-硫杂二唑烷1,1-二氧化物、噻吩、噻吩基苯基、***或***酮。除非另外具体列出，否则，杂环基团可以通过基团中的产生稳定化合物的任何合适的原子与母体结构相连接。
应当理解，所提到的杂环实例的子集包括区域异构体。例如，“氮杂吲哚”是指任何下列区域异构体∶1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。另外，“区域异构体变体”，例如，在“5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和它的区域异构体变体”中，还包括7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪、1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪和5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。类似地，6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和它的区域异构体变体包括6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪。还应该理解，缺少“区域异构体变体”符号不以任何方式使权利要求范围仅仅局限于所提到的例子。
“杂环烷基”是通过C1-C5烷基与母体结构连接的杂环基部分。实例包括但不局限于：-(CH2)n-RZ或-CH(CH3)-(RZ)，其中n=1-5，且RZ选自苯并咪唑、咪唑、吲唑、异噁唑、苯基-吡唑、吡啶、喹啉、噻唑、***、***酮、噁二唑。
带有烃部分的术语(例如，烷氧基)包括具有指定数目碳原子的烃部分的直链和支链异构体。
键合与位置键合关系是有机化学从业者所理解的稳定的那些键合。
括弧和多个括弧的术语意在为了使本领域技术人员弄清楚键合关系。例如，术语((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
在多环***(例如，双环***)的可变位置上键合的取代基（通过化学绘画举例说明的）意味着与画出的悬挂它们的环键接。括弧和多个括弧的术语是为了使本领域技术人员弄清楚键合关系。例如，术语((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
关于给予式I的化合物与至少一种抗HIV药剂，“联合”、“共同给药”、“同时”和类似的术语是指所述组分是联合抗逆转录病毒疗法或高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的一部分，AIDS和HIV感染领域的从业者能够理解这一点。
“治疗有效量”是指为患者提供益处所要求的药剂数量，AIDS和HIV感染领域的从业者能够理解。通常，治疗的目的是抑制病毒载量、恢复和保护免疫功能、改善生活品质以及降低HIV相关的病状和致死率。
“患者”是指感染上HIV病毒的人。
“治疗”、“疗法”、“方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相关的术语按照AIDS和HIV感染领域的从业者所理解的那样来使用。
本文没有具体列出的那些术语具有该领域通常所理解和接受的含义。
本发明包括所述化合物的所有可药用盐形式。可药用盐是反离子不会显著地影响化合物的生理活性或毒性并因此起到药理学等效物作用的那些盐。可以按照常规有机技术，使用商业购买的试剂来制备这些盐。一些阴离子型盐形式包括：乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苯乍生、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨基丁三醇和锌盐。
一些本发明的化合物存在立体异构形式。本发明包括所述化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法在本领域是已知的方法。本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明意图包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为普通实例并且不限于这些实例，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。通常可以利用本领域技术人员已知的传统技术，或类似于本文所描述的工艺，使用恰当的同位素标记的试剂来代替其它情况所使用的非标记的试剂，制备同位素标记的本发明化合物。这种化合物可以具有各种潜在用途，例如，在测定生物活性过程中作为标准和试剂。在稳定同位素的情况下，这种化合物可以具有有利地改变生物的、药理学或药物动力学性能的潜力。
按照本发明的一个方面，提供了式I的化合物∶
其中∶
R1选自氢或烷基；
R2选自(R6O)苯基、(R7O)苯基或(R8O)苯基；
R3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5是烷基；
R6是((R9)(R10)N)C2-5烷基；
R7选自烷基、(环烷基)烷基、((烷基)环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基或四氢吡喃基，并且进一步被0-1个Ar1取代基取代；
R8选自茚满基或苯并二氢吡喃基；
R9选自氢或烷基；
R10选自氢或烷基；或R9和R10结合在一起，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧化硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并被0-2个烷基取代基取代，并且具有0-1个Ar1或0-1个(Ar1)C1-3-烷基取代基；和
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；
或其可药用盐。
对于具体的式I化合物，任何情况下的变量取代基的范围，包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和Ar1，可以独立于任何其它情况下的变量取代基的范围来使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
在本发明的一个方面，R1是烷基；和R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
在本发明的一个方面，R2是(R6O)苯基；R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
在本发明的一个方面，R1是烷基；R2是(R7O)苯基；和R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
在本发明的一个方面，R1是烷基；R2是(R8O)苯基；和R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
在本发明的一个方面，R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
按照本发明的一个方面，提供了式I的化合物∶
其中∶
R1是烷基；
R2选自(R6O)苯基、(R7O)苯基或(R8O)苯基；
R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5是烷基；
R6是((R9)(R10)N)C2-5烷基；
R7选自烷基、(环烷基)烷基、((烷基)环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基或四氢吡喃基，并且进一步被0-1个Ar1取代基取代；
R8选自茚满基或苯并二氢吡喃基；
R9选自氢或烷基；
R10选自氢或烷基；
在本发明的一个方面，R2是(R6O)苯基。在本发明的一个方面，R2是(R7O)苯基。在本发明的一个方面，R2是(R8O)苯基。
在本发明的一个方面，提供了用于治疗HIV感染的组合物，其包含治疗数量的式I的化合物和可药用载体。在的本发明一个方面，所述组合物进一步包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂和可药用载体，这种药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，其它药剂是度鲁特韦(dolutegravir)。
在本发明的一个方面，提供了治疗HIV感染的方法，所述方法包括：给予需要这种方法的患者治疗有效量的式I的化合物，或其可药用盐。在本发明的一个方面，所述方法进一步包括：给予治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，这种药剂选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖或成熟抑制剂以及HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，其它药剂是度鲁特韦(dolutegravir)。在本发明的一个方面，在给予患者式I化合物之前、同时或之后给予所述其它药剂。
优选的按照本发明的化合物包括下列化合物∶
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(2-环己基乙氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(色满-4-基氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((4-甲基环己基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((1-(4-氟苯基)环丙基)甲氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-硫吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)环丁氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)环己基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-(4-氟苯基)环戊基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；和
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；和
其可药用盐。
本文所描述的本发明化合物可以典型地以药物组合物形式给予。这些组合物由治疗有效量的式I化合物或其可药用盐以及可药用载体组成，并且可以包含常规赋形剂和/或稀释剂。治疗有效量是为患者提供有效益处所需要的数量。可药用载体是那些具有可接受的安全性的通常已知的载体。组合物包括所有常规固体和液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂和粉剂，以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。使用合适的制剂技术，以及通常用于组合物的赋形剂(例如，粘合和润湿剂)和载体(例如，水和醇类)，制备组合物。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company,Easton, PA(1985)。
通常以剂量单位形式配制的固体组合物，以及每个剂量提供大约1至1000毫克(“mg”)活性组分的组合物，是典型的组合物。一些剂量的例子是1 mg、10 mg、100 mg、250mg、500 mg和1000 mg。通常，存在其它抗逆转录病毒药剂，其单位范围与临床上使用的药剂类别相似。典型地，为大约0.25-1000 mg/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，液体组合物在每毫升大约1-100毫克(“mg/mL”)的单位剂量范围内。剂量的一些例子是1 mg/ml、10 mg/ml、25 mg/ml、50 mg/ml和100 mg/ml。通常，存在其它抗逆转录病毒药剂，其单位范围与临床上使用的药剂类别相似。典型地，剂量为大约1-100 mg/mL。
本发明包括所有的常规给药模式；优选口服和肠胃外方法。通常，给药方案与临床上使用的其它抗逆转录病毒药剂的给药方案相似。典型地，日剂量为每天每千克体重给予大约1-100毫克(“mg/kg”)。通常，更多的化合物需要口服给药，肠胃外给予的化合物比较少。然而，将由医生使用可靠的医学判断，以确定具体的给药方案。
本发明的化合物如所期望地针对HIV具有活性。相应地，本发明的另一个方面是治疗人类患者的HIV感染的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物，或其可药用盐，以及可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。
本发明还包括以联合疗法形式给予所述化合物的方法。也就是说，所述化合物可以与治疗AIDS和HIV感染所使用的其它药剂联合使用，但与其它药剂分开。所述化合物还可以在联合疗法中使用，其中所述化合物与一或多种其它药剂以固定剂量联用药(FDC)形式物理性地结合在一起。这些药剂中的一些药剂包括：HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、芽殖和成熟抑制剂、HIV衣壳(capsid)抑制剂、抗感染剂和免疫调节剂，例如，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、抗体，等等。在这些联合方法中，通常给予每天日剂量为大约1-100 mg/kg体重的式I化合物并结合其它药剂。通常给予治疗使用量的其它药剂。然而，将由医生使用可靠的医学判断，以确定具体的给药方案。
核苷HIV逆转录酶抑制剂的例子包括：阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨（emtricitabine）、拉夫米定、双脱氧胸苷、泰诺福韦、扎西他滨和叠氮胸苷。
非核苷HIV逆转录酶抑制剂的例子包括：地拉韦啶、依法韦恩茨、依曲韦林(etrivirine)、内维拉平和利匹韦林(rilpivirine)。
HIV蛋白酶抑制剂的例子包括：安普那韦、阿扎那韦(atazanavir)、达芦那韦(darunavir)、佛萨普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那维和替拉那韦(tipranavir)。
HIV融合抑制剂的例子是恩夫韦地或T-1249。
HIV进入抑制剂的例子是马拉维若(maraviroc)。
HIV整合酶抑制剂的例子包括：度鲁特韦(dolutegravir)、埃替拉韦(elvitegravir)或雷特格韦(raltegravir)。
HIV连接抑制剂的例子是fostemsavir。
HIV成熟抑制剂的例子是BMS-955176，其具有下列结构∶
由此，正如上面列出的那样，本文包括式I的化合物以及一或多种治疗AIDS使用的药剂的联合。例如，无论在照射前（pre - exposure）和/或照射后（post - exposure）的周期内，可以有效地给予本发明的化合物与有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗的联合，例如，下面非限制性表中的那些药剂∶
抗病毒剂
免疫调节剂
抗感染药
合成方法
可以利用本领域已知的各种方法，包括下列反应路线和具体实施方案部分中的方法，制备本发明的化合物。合成反应路线中所示的结构编号和变量编号不同于权利要求或说明书其余部分的结构或变量编号，但应该不会混淆。反应路线中的变量仅仅说明如何制备一些本发明的化合物。本公开内容不局限于上述说明性例子，应该认为这些实施例在各方面都是说明性的实施例，没有限制性，应该依据附加的权利要求，而不是上述实施例，并因此包括在该权利要求的等效含义和范围内的所有变化。
反应路线和实施例中使用的缩写通常按照本领域使用的惯例。本说明书和实施例使用的化学缩写定义如下∶“KHMDS”：二(三甲基甲硅烷基)氨基钾；“DMF”：N,N-二甲基甲酰胺；“HATU”：O-(叔氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，“MeOH”：甲醇；“Ar”：芳基；“TFA”：三氟乙酸，“DMSO”：二甲亚砜；“h”：小时；“rt”室温或保留时间(上下文将会确定)；“min”：分钟；“EtOAc”：乙酸乙酯；“THF”：四氢呋喃；“Et2O”：***；“DMAP”：4-二甲基氨基吡啶；“DCE”：1,2-二氯乙烷；“ACN”：乙腈；“DME”：1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”：1-羟基苯并***水合物；“DIEA”：二异丙基乙胺。
本文使用的某些其它缩写定义如下∶“1 x”：一次，“2 x”：两次，“3 x”：三次，“℃”：摄氏温度，“eq”：当量，“g”：克，“mg”：毫克，“L”：升，“mL”：毫升，“ μL ”微升，“N”：当量(normal)，“M”：摩尔，“mmol”：毫摩尔，“atm”：大气压，“psi”：磅/平方英寸，“conc.”：浓度，“sat”或“sat'd”：饱和，“MW”：分子量，“mp”：熔点，“ee”：对映体过量， “MS”或“Mass Spec”：质谱，“ESI”：电喷射离子化质谱，“HR”：高分辨，“HRMS”：高分辩质谱，“LCMS”：液相色谱质谱，“HPLC”：高压液相色谱，“RP HPLC”：反相HPLC，“TLC”或“tlc”：薄层色谱，“NMR”：核磁共振谱， “1H”：质子，“δ”：δ，“s”：单峰，“d”：双峰，“t”：三重峰，“q”：四重峰，“m”：多重峰，“br”：宽峰，“Hz”：赫兹，“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员所熟知的立体化学名称。
一些本发明的化合物可以通过反应路线I列出的方法制备。本领域技术人员会认识到，例如，某些本发明的化合物可以按照反应路线I、由适当取代的杂环I-1来合成。化合物I-1和I-6是商购的化合物，或可以通过本领域众所周知的反应来合成。用溴处理化合物I-1，提供二溴中间体I-2，其与POCl3反应，转变为氯吡啶I-3。使用本领域技术人员众所周知的条件，中间体I-3可以方便地转变为酮酯I-5，包括：在催化的溴化亚铜(I)-二甲硫醚复合物的存在下I-3与格氏试剂反应，而后与2-氯-2-氧代乙酸烷基酯反应。在有机碱的存在下，例如，Hunig's碱，胺1-5与中间体1-6偶合，提供中间体I-7。手性路易斯酸(例如，I-8)介导的酮酯I-7的还原反应(使用儿茶酚硼烷)，提供手性醇I-9。利用众所周知的条件，包括但不局限于：乙酸叔丁基酯和高氯酸，中间体I-9的叔丁化作用，得到中间体I-10。使用本领域众所周知的条件，包括但不局限于：在中间体I-10和R6B(OR)2之间进行Suzuki偶合，中间体I-10方便地转变为中间体I-11。本领域众所周知的硼酸酯或硼酸偶合试剂可以商购，或可以通过本领域技术人员众所周知的反应来制备。使用本领域技术人员众所周知的条件，中间体I-11的水解，提供羧酸I-12。
一些本发明的化合物可以通过反应路线II列出的方法制备。本领域技术人员会认识到，例如，使用本领域众所周知的条件，包括但不局限于：在中间体I-10和II-1之间进行Suzuki偶合，中间体I-10可以方便地转变为中间体II-2。II-2中的保护基断裂，提供苯酚II-3。使用本领域技术人员熟知的条件，包括但不局限于：Mitshunobu反应，实现苯酚II-3的烷基化，提供中间体II-4。使用文献众所周知的条件，中间体II-4的水解，提供羧酸II-5。
利用本领域技术人员熟知的那些方法，通过在硅胶柱上的正相柱色谱，使用所描述的合适的溶剂***，将本文所描述的化合物纯化。在Sunfire Prep C18 ODB柱(5μm；19或30 X 100 mm)或Waters Xbridge柱(5μm；19或30 X 100 mm)上，进行这个实验部分中提到的制备HPLC纯化，进行梯度洗脱，使用下列流动相∶流动相A∶9:1的水/乙腈，含有10 mMNH4OAc，和流动相B∶A∶9:1的乙腈/水，含有10 mM NH4OAc；或流动相A∶9:1的水/乙腈，含有0.1% TFA，和流动相B∶A∶9:1的乙腈/水，含有0.1% TFA；或流动相A∶水，含有20 mM NH4OAc，和流动相B∶95:5的MeOH/水，含有20 mM NH4OAc。
3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇∶
向配备有机械搅拌器、加料漏斗和冷凝器的3颈R.B(圆底)-烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶-4-醇(100 g，812 mmol)、CH2Cl2(1000 mL)和MeOH(120 mL)。向得到的浅棕色或褐色溶液中加入tert-BuNH2(176 mL，1665 mmol)，在保持在5-10℃之间的水浴(冰-水)中冷却，并用70分钟逐滴加入Br2(84 mL，1624 mmol)。加入完成之后，除去冷却浴，并在室温下搅拌1.5小时。然后，过滤淡橙色浆液，将滤饼用***(250 mL)洗涤，并干燥，得到3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇氢溴酸盐(280.75 g，776 mmol，产率96%)的白色固体，其不用进一步纯化，在下一步中直接使用。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 12.08(br. s., 1H), 2.41(s, 6H)。LCMS(M+H)=281.9。
另一个方法∶
通过加料漏斗，用60分钟将溴(72.8 mL，1.4 mol)加入到机械搅拌的冷却(冰-水浴)的2,6-二甲基吡啶-4-醇(87 g，706 mmol)和4-甲基吗啉(156 mL，1.4 mol)的二氯甲烷(1 L)和甲醇(100 mL)溶液中，而后在室温下搅拌2小时。基于LCMS监测，加入额外的溴(～15mL)。滤出产物，用醚洗涤，并真空干燥，得到3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇(176.8 g，88%)。
3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶∶
将三乙胺(28.8 mL，206 mmol)加入到氮气吹扫的3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇(58g，206 mmol)和三氯氧磷(57.7 mL，619 mmol)的氯仿(450 mL)溶液中，并在室温下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌3小时。将反应停止加热，并立即在真空下浓缩；然后在高真空下浓缩。外观是奶油色固体，将它与甲苯(2x100 mL)共沸；用冰(200 g)处理10分钟，小心地用NaHCO3(粉末)和1N NaOH溶液中和，并用DCM(2 X 400 mL)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩，获得米色固体，用己烷洗涤，在高真空下干燥，得到3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶(52.74 g，85.1%)。浓缩己烷，得到3.5 g纯度较差的产物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.59(s, 6H)。LCMS(M+H)=300.0。
2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯∶
在-30℃，用5分钟向搅拌的3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶(14.94 g，49.9 mmol)和Cu(I)Br Me2S(0.513 g，2.495 mmol)的THF(50 mL)混合物中逐滴加入2M iPrMgCl/THF(26.2 mL，52.4 mmol)。然后，用30分钟将得到的浆液升温至-10℃，并搅拌30分钟。通过小管，将均相的褐色反应混合物快速地转移到保持在-30℃的2-氯-2-氧代乙酸乙酯(6.14mL，54.9 mmol，向该溶液中鼓入氮气，脱气5分钟)的THF(50 mL)溶液中。将得到的反应混合物搅拌(1.5小时)，同时升温至0℃。然后，吸收在Et2O(200 mL)中，用1:1的饱和Na2CO3/1MNH4Cl(3 x 50 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到褐色粘性油。进行快速色谱，使用2.5、5和7.5%的EtOAc/己烷，得到2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(14.37 g，44.8 mmol，产率90%)的白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.42(q, J=7.0Hz, 2H), 2.76(s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.41(t, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS(M+H)=322.1。
2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯∶
在室温下，向4,4-二甲基哌啶(1.245 g，11.00 mmol)和DIEA(3.49 mL，20.00 mmol)的无水CH3CN(40 mL)溶液中加入2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(3.21 g，10 mmol)。将得到的混合物放置在预先加热的油浴(80℃)中。22小时之后，浓缩该反应混合物，并将残余物用快速色谱纯化，使用各自1 lit的2.5、5、7.5和10%的EtOAc/己烷，得到2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.846 g，7.16 mmol，产率71.6%)的黄色固体。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 4.37(q, J=7.1Hz, 2H), 3.67-2.75(br.s., 4H), 2.71(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.42(t, J=7.1 Hz,3H), 1.38(t, J=5.6 Hz, 4H), 1.00(s, 6H)。LCMS(M+H)=399.4。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯∶
在-35℃，用10分钟向搅拌的2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.25 g，5.66 mmol)和(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷(oxazaborole)(0.314 g，1.133 mmol)的甲苯(30 mL)黄色溶液中逐滴加入50%儿茶酚硼烷(1.819 mL，8.49 mmol)。将该反应混合物用1小时慢慢地升温至-15℃，而后在-15℃下放置2小时。然后，用EtOAc(100 mL)稀释，通过剧烈搅拌，用饱和Na2CO3(4 X 25mL)洗涤，并分离水层。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩，并用快速色谱纯化，使用10、20和25%的EtOAc/己烷，得到目标(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯(2.2596 g，5.66 mmol，产率100%)，其被大约10%的(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯污染。产物不用进一步纯化，在下一步中直接使用。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 5.71(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.54(d, J=7.4 Hz, 1H), 4.29(dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.16(dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.94-3.83(m, 2H),2.71(d, J=11.9 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.54(d, J=12.0 Hz, 1H),1.71(td, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 1.62(td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.42(dd, J=13.1,2.2 Hz, 1H), 1.37(dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 1.25(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09(s,3H), 1.04(s, 3H)。LCMS(M+H)=401.3。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯∶
通过向反应混合物中鼓入异丁烯气体(10分钟)，将搅拌的、冰冷的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯(2.45 g，6.14 mmol)和70%HClO4(1.054 mL，12.27 mmol)在CH2Cl2(100 mL)中的黄色混合物饱和。2小时之后，除去冷浴，并将该混浊的反应混合物在室温下搅拌22小时。此时的LCMS显示产物与起始材料(sm)的比例为4:1。所以，在室温下用异丁烯饱和(5分钟)，并再搅拌24小时。然后，用饱和Na2CO3(30 mL)中和，分离有机层，并用CH2Cl2(25 mL)提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，用快速色谱纯化，使用5、10、15、20和40%的EtOAc/己烷，得到(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(2.3074 g，5.07mmol，产率83%)的黄色油：1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 6.19(br. s., 1H), 4.17-4.24(m,1H), 4.08-4.14(m, 1H), 4.04(dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 3.51(dt, J=2.5, 12.1 Hz,1H), 2.85-2.91(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.57-2.62(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.55-1.66(m, 2H), 1.41-1.46(m, 1H), 1.32-1.37(m, 1H), 1.21(s, 9H), 1.20(t, J=7.2 Hz,2H), 1.08(s, 3H), 1.03(s, 3H)。LCMS(M+H)=457.4。以及(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯(0.3 g，0.751 mmol，产率12.24%)的浅黄色糊状物∶LCMS(M+H)=401.3。
(S)-2-(5-(4-(苄氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯∶
将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.514 g，1.129 mmol)、(4-(苄氧基)苯基)硼酸(0.515 g，2.257 mmol)和2M Na2CO3(1.693 mL，3.39 mmol)在DMF(10 mL)中的混合物脱气10分钟。然后，加入Pd(Ph3P)4(0.065g，0.056 mmol)，脱气5分钟，并放入预先加热的油浴(110℃)中。2小时之后，冷却，用***(50 mL)稀释，用水(4 x 10 mL)、盐水(10 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，用快速色谱纯化，使用10、20和30%的EtOAc/己烷，得到(S)-2-(5-(4-(苄氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.4345 g，0.778 mmol，产率68.9%)的白色固体。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.48-7.51(m, 2H), 7.40-7.45(m, 2H),7.34-7.38(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.04-7.10(m, 3H), 6.09(s, 1H), 5.13-5.20(m, 2H), 4.26(qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H), 4.17(qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H), 3.18(d,J=11.8 Hz, 1H), 2.87(t, J=11.8 Hz, 1H), 2.27(d, J=11.8 Hz, 1H), 2.21(s, 3H),2.05(t, J=11.7 Hz, 1H), 1.56(dt, J=4.6, 12.9 Hz, 2H), 1.32-1.41(m, 1H), 1.26(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21(s, 9H), 1.18(br. s., 1H), 1.05-1.11(m, 1H), 0.91(s,3H), 0.64(s, 3H)。LCMS(M+H)559.5。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
将(S)-2-(5-(4-(苄氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.434 g，0.777 mmol)和10% Pd/C(0.083 g，0.078 mmol)的EtOAc(25 mL)混合物抽成真空并释放加入H2三次，并在H2氛围球囊下放置小时。然后，通过硅藻土的塞过滤，浓缩，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.36 g，0.768 mmol，产率99%)的白色固体，其不用纯化，在随后的反应中直接使用。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.11(dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H),6.99-7.03(m, 1H), 6.94(tdd, J=2.2, 4.4, 6.4 Hz, 2H), 6.09(s, 1H), 4.23-4.30(m, 1H), 4.19(qd, J=7.1, 10.8 Hz, 1H), 3.18(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.88(t, J=12.1Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.28(d, J=10.9 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 2.10(t, J=11.7 Hz,1H), 1.51-1.60(m, 1H), 1.33-1.42(m, 1H), 1.27(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21(s, 9H),1.18-1.20(m, 1H), 1.09(d, J=9.9 Hz, 1H), 0.91(br. s., 3H), 0.66(br. s., 3H)。LCMS(M+H)=469.3。
另一个方法∶
将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(2.5 g，5.49 mmol)、(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)硼酸(2.77 g，10.98mmol)和2M Na2CO3(6.86 mL，13.72 mmol)在1,4-二噁烷(50 mL)中的混合物脱气10分钟。然后，加入Pd(Ph3P)4(0.317 g，0.274 mmol)，脱气5分钟，并放入预先加热的油浴(90℃)中。16小时之后，用乙酸乙酯(100 mL)稀释该反应混合物，用水(4 x 25 mL)和盐水(25 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并在室温下，将褐色残余物用1M TBAF(10.98 mL，10.98 mmol)/THF(50 mL)处理1小时。然后，浓缩该混合物，用Biotage纯化(5-50% EtOAc/己烷)，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(1.6 g，3.41 mmol，产率62.2%)的类白色固体。LCMS(M+H)=469.3。
实施例1
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(30.8 mg，0.213 mmol)和Ph3P-树脂(33.6 mg，0.128 mmol)的THF(5 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.020mL，0.128 mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，将该混合物冷却，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(2.1 mg，3.71µmol，产率8.68%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05-7.00(m, 3H), 5.80(s, 1H),4.22-4.04(m, 2H), 3.36(br. s., 1H), 2.84-2.76(m, 1H), 2.70(t, J=5.7 Hz, 2H),2.43(s, 3H), 2.33(br. s., 3H), 2.16(s, 3H), 2.06(s, 3H), 1.49(br. s., 1H),1.30(br. s., 1H), 1.17(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.12(s, 9H), 1.02(d, J=12.5 Hz,1H), 0.85(s, 3H), 0.61(s, 3H)。哌啶上的8H没有解析。LCMS(M+H)=567.5。
实施例2
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(2-环己基乙氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、2-环己基乙醇(27.4 mg，0.213 mmol)和Ph3P-树脂(55.8 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014 mL，0.085mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(2-环己基乙氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(6.3 mg，0.011 mmol，产率26.8%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.20(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07-6.98(m, 3H), 5.84(br. s., 1H), 4.15-3.97(m, 2H), 3.35(br.s., 1H), 3.26(br. s., 1H), 2.80(t, J=12.1 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.18(d, J=10.3 Hz, 1H), 2.06(s, 3H), 1.98-1.89(m, 1H), 1.75(d, J=12.1 Hz, 2H), 1.71-1.58(m, 5H), 1.49(br. s., 2H), 1.35-1.16(m, 4H), 1.13(s, 9H), 1.05-0.91(m,3H), 0.85(s, 3H), 0.61(s, 3H)。LCMS(M+H)=551.25。
实施例3
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(色满-4-基氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、色满-4-醇(32.0 mg，0.213 mmol)和Ph3P-树脂(55.8 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014 mL，0.085mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(色满-4-基氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(7.1 mg，0.012 mmol，产率29.0%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.34-7.22(m, 4H), 7.18(dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95-6.83(m,2H), 5.83(br. s., 1H), 5.59(d, J=10.6 Hz, 1H), 4.33-4.26(m, 1H), 4.26-4.14(m,1H), 3.55-3.25(m., 2H), 2.82(t, J=12.1 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 2.27-2.13(m,3H), 1.95(d, J=13.6 Hz, 1H), 1.50(br. s., 1H), 1.31(br. s., 1H), 1.19(d, J=12.8 Hz, 1H), 1.13(s, 9H), 1.04(d, J=10.6 Hz, 1H), 0.86(s., 3H), 0.63(d, J=13.2 Hz, 3H)。LCMS(M+H)=573.20。
实施例4
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、2-(哌啶-1-基)乙醇(27.6 mg，0.213mmol)和Ph3P-树脂(55.8 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014 mL，0.085 mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(13.8 mg，0.025 mmol，产率58.6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.20(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08-6.91(m, 3H), 5.83(s, 1H), 4.19-4.08(m,2H), 3.30(br. s., 2H), 2.80(t, J=11.4 Hz, 1H), 2.68(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.47-2.37(m, 6H), 2.17(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.08-2.04(m, 3H), 1.98-1.92(m, 1H),1.56-1.44(m, 5H), 1.38(br. s., 2H), 1.28(d, J=8.8 Hz, 1H), 1.18(d, J=12.1 Hz, 1H),1.12(s, 9H), 1.02(d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85(s, 3H), 0.61(s, 3H)。LCMS(M+H)=552.5。
实施例5
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、2-吗啉代乙醇(28.0 mg，0.213 mmol)和Ph3P-树脂(55.8 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014 mL，0.085mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，将该混合物冷却，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(8.8 mg，0.016 mmol，产率37.2%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.21(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10-6.95(m, 3H), 5.83(s, 1H), 4.24-4.07(m, 2H), 3.28(d, J=10.6 Hz, 2H), 2.80(t, J=11.7 Hz, 1H), 2.71(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.48(br. s.,3H), 2.43(s, 3H), 2.18(d, J=9.9 Hz, 1H), 2.09-2.03(m, 3H), 1.99-1.93(m, 1H),1.49(br. s., 1H), 1.29(br. s., 1H), 1.18(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.13(s, 9H), 1.02(d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85(s, 3H), 0.61(s, 3H)。哌啶上的4H没有解析。LCMS(M+H)=554.5。
实施例6
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、2-(4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙醇(50.2 mg，0.213 mmol)和Ph3P-树脂(55.8 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014 mL，0.085 mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(8.8 mg，0.013 mmol，产率31.3%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.26-7.17(m, 2H), 7.09-6.96(m, 3H), 6.86-6.78(m, 2H), 6.77-6.71(m, 1H), 5.83(s, 1H), 4.23-4.11(m, 2H), 3.31(br. s.,2H), 3.07(d, J=10.6 Hz, 2H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.76(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.47(br. s., 1H), 2.44(s, 3H), 2.23-2.12(m, 4H), 2.07(s, 3H), 2.00-1.93(m, 1H),1.78-1.71(m, 3H), 1.71-1.63(m, 2H), 1.50(br. s., 1H), 1.30(br. s., 1H), 1.18(d, J=13.2 Hz, 1H), 1.13(s, 9H), 1.03(d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85(s, 3H), 0.62(s,3H)。LCMS(M+H)=658.35。
实施例7
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、2-(4-甲基哌啶-1-基)乙醇(30.6 mg，0.213 mmol)和Ph3P-树脂(55.8 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014mL，0.085 mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(5.7 mg，10.07 µmol，产率23.61%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.20(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10-6.91(m, 3H), 5.76(s, 1H),4.23-4.03(m, 1H), 3.41(d, J=9.5 Hz, 1H), 2.83-2.77(m, 1H), 2.70(t, J=5.7 Hz,2H), 2.43(s, 3H), 2.17(d, J=11.0 Hz, 1H), 2.06(s, 3H), 2.04-1.99(m, 2H),1.96-1.91(m, 1H), 1.57(d, J=12.1 Hz, 2H), 1.50(br. s., 1H), 1.39-1.25(m, 2H),1.20-1.13(m, 2H), 1.12(s, 9H), 1.01(d, J=11.4 Hz, 1H), 0.89(d, J=6.6 Hz, 3H),0.85(s, 3H), 0.61(s., 3H)。哌啶上的4H没有解析。LCMS(M+H)=566.6。
实施例8和9
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((4-甲基环己基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、(4-甲基环己基)甲醇(27.4 mg，0.213mmol)和Ph3P-树脂(55.8 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014 mL，0.085 mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((4-甲基环己基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸的两个异构体。
实施例8∶(2.2 mg，3.99 µmol，产率9.36%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.19(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.07-6.98(m, 3H), 5.78(s, 1H), 3.99-3.89(m, 3H), 3.49-3.35(m,2H), ,2.78(t, J=12.5 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.17(d, J=11.7 Hz, 1H), 2.06(s,3H), 1.98-1.88(m, 3H), 1.65(d, J=6.6 Hz, 1H), 1.59-1.43(m, 5H), 1.34-1.23(m,2H), 1.17(d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12(s, 9H), 1.01(d, J=11.7 Hz, 1H), 0.92(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85(br. s., 3H), 0.61(br. s., 3H)。LCMS(M+H)=551.5。
实施例9∶(1.3 mg，2.360 µmol，产率5.53%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.20(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.07-6.98(m, 3H), 5.80(br. s., 1H), 3.91(s, 1H), 3.88-3.78(m,2H), 3.34(br. s., 1H), 2.79(t, J=11.6 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.17(d, J=12.5Hz, 1H), 2.06(s, 3H), 1.97-1.91(m, 1H), 1.84(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.71(d, J=11.7 Hz, 3H), 1.51(d, J=9.9 Hz, 1H), 1.31(d, J=15.4 Hz, 2H), 1.19(br. s.,1H), 1.12(s, 9H), 1.09-1.00(m, 2H), 0.99-0.91(m, 2H), 0.89(d, J=6.6 Hz, 3H),0.85(br. s., 3H), 0.61(s, 3H)。LCMS(M+H)=551.5。
实施例10
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、2-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)乙醇(50.9 mg，0.213 mmol)和Ph3P-树脂(55.8 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014 mL，0.085 mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(9.7 mg，0.015 mmol，产率34.4%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.36-7.29(m, 3H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07-6.98(m, 3H), 5.82(s, 1H), 4.19-4.06(m, 2H), 3.30(d, J=13.6 Hz, 3H), 2.85-2.76(m, 1H), 2.71(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.37(br. s., 3H),2.17(d, J=10.3 Hz, 1H), 1.95(br. s., 1H), 1.49(br. s., 1H), 1.30(br. s., 1H),1.17(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.12(s, 9H), 1.01(d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85(s, 3H),0.60(s, 3H)。哌啶和哌嗪的10H没有解析。LCMS(M+H)=661.3。
实施例11
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((1-(4-氟苯基)环丙基)甲氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、(1-(4-氟苯基)环丙基)甲醇(35.5mg，0.213 mmol)和Ph3P-树脂(56.0 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014 mL，0.085 mmol)。 18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((1-(4-氟苯基)环丙基)甲氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(10.5 mg，0.018 mmol，产率41.8%)。1HNMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.41(dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.18(d, J=8.1 Hz, 1H),7.12(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.90(m, 3H), 5.75(br. s., 1H), 4.18-4.07(m, 2H),2.81-2.74(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.14(br. s., 1H), 2.03(s, 3H), 1.90(br. s,2H), 1.49(br. s., 1H), 1.28(br. s., 1H), 1.16(d, J=13.6 Hz, 1H), 1.11(s, 9H),1.06-0.97(m, 3H), 0.93(s, 2H), 0.84(s, 3H), 0.60(s, 3H)。LCMS(M+H)=589.5。
实施例12
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(20 mg，0.043 mmol)、2,3-二氢-1H-茚-2-醇(28.6 mg，0.213 mmol)和Ph3P-树脂(55.8 mg，0.213 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.014mL，0.085 mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(0.854 mL，0.854 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(5.9 mg，10.60 µmol，产率24.83%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.33-7.16(m, 5H), 7.07(s, 2H), 7.02(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.85(br. s., 1H), 5.32(br. s., 1H), 3.44-3.34(m, 2H), 3.29(br. s., 2H), 3.12-3.00(m, 1H), 2.82(br. s., 1H), 2.44(br. s., 3H), 2.18(d, J=9.5 Hz, 1H), 2.09(s,3H), 1.99-1.87(m, 1H), 1.50(br. s., 1H), 1.31(br. s., 1H), 1.20(br. s., 1H),1.13(s, 9H), 1.04(d, J=11.7 Hz, 1H), 0.87(br. s., 3H), 0.65(s, 3H)。LCMS(M+H)=557.5。
实施例13
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-硫吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(25 mg，0.053 mmol)、2-硫吗啉代乙醇(23.56 mg，0.160mmol)和Ph3P-树脂(69.7 mg，0.267 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.025 mL，0.160 mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(1.067 mL，1.067 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-硫吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(21.6 mg，0.038 mmol，产率71.1%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09-6.99(m, 3H), 5.85(br. s., 1H), 4.19-4.07(m, 2H), 3.24(br. s., 1H), 2.84-2.71(m, 8H), 2.64-2.58(m, 3H), 2.43(s,3H), 2.18(d, J=9.2 Hz, 1H), 2.06(s, 3H), 1.99-1.93(m, 1H), 1.49(br. s., 1H),1.29(br. s., 1H), 1.18(d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13(s, 9H), 1.02(d, J=11.0 Hz,1H), 0.85(br. s., 3H), 0.61(br. s., 3H)。LCMS(M+H)=570.6。
实施例14
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(25 mg，0.053 mmol)、4-(2-羟乙基)硫吗啉1,1-二氧化物(28.7 mg，0.160 mmol)和Ph3P-树脂(69.7 mg，0.267 mmol)的THF(2 mL)搅拌溶液中加入DEAD(0.025 mL，0.160 mmol)。18小时之后，过滤该混合物，除去聚合物，浓缩，并在75℃下，用1N NaOH(1.067 mL，1.067 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(13.9 mg，0.023 mmol，产率43.3%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.22(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11-6.94(m, 3H), 5.85(br. s., 1H), 4.22-4.06(m, 2H), 3.26(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.10-3.06(m, 8H), 2.95(t, J=5.3 Hz, 2H), 2.80(t, J=11.9 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.17(br. s., 1H),2.06(s, 3H), 1.98-1.93(m, 1H), 1.49(br. s., 1H), 1.30(br. s., 1H), 1.18(d, J=11.7 Hz, 1H), 1.13(s, 9H), 1.03(d, J=12.8 Hz, 1H), 0.85(br. s., 3H), 0.61(br.s., 3H)。LCMS(M+H)=602.6。
实施例15
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)环丁氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(50 mg，0.107 mmol)、3-(4-氟苯基)环丁醇(89 mg，0.533mmol)和Ph3P(140 mg，0.533 mmol)的THF(3 mL)搅拌溶液中加入DIAD(0.104 mL，0.533mmol)，并将该混合物在70℃下加热16小时。然后，冷却该反应混合物，浓缩，并用制备HPLC纯化，得到目标酯， LCMS(M+H)=617.8。在75℃下，将酯用1N NaOH(0.533 mL，0.533 mmol)/MeOH(2 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)环丁氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(20 mg，0.034 mmol，产率31.8%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.43-7.37(m, 2H),7.22(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.06(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99-6.91(m, 2H), 5.83(s, 1H), 5.04-4.93(m, 1H), 3.77-3.65(m, 1H), 3.28(d, J=10.6Hz, 1H), 2.80(t, J=11.7 Hz, 1H), 2.64-2.54(m, 3H), 2.44(s, 2H), 2.16(br. s.,1H), 2.08(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.48(d, J=9.9 Hz, 1H), 1.29(br. s., 1H), 1.17(d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13(s, 9H), 1.02(d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85(br. s., 3H),0.61(br. s., 3H)。LCMS(M+H)=589.4。
4-(4-氟苯基)环己醇∶
向4-(4-氟苯基)环己酮(200 mg，1.040 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中加入NaBH4(59.0mg，1.561 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后，用Biotage纯化残余物(5-7%的EtOAc/己烷)，得到4-(4-氟苯基)环己醇(150 mg，0.772 mmol，产率74.2%)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.17(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.04-6.92(m, 2H), 3.78-3.56(m, 1H), 2.54-2.41(m,1H), 2.19-2.09(m, 2H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.56-1.40(m, 5H)。
实施例16
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)环己基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(50 mg，0.107 mmol)、4-(4-氟苯基)环己醇(104 mg，0.533mmol)和Ph3P(140 mg，0.533 mmol)的THF(3 mL)搅拌溶液中加入DIAD(0.104 mL，0.533mmol)，并将该混合物在70℃下加热16小时。然后，冷却该反应混合物，浓缩，并用制备HPLC纯化，得到目标酯， LCMS(M+H)=645.5。在75℃下，将酯用1N NaOH(0.533 mL，0.533 mmol)/MeOH(1 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)环己基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(20.6 mg，0.033 mmol，产率31.3%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.33-7.25(m, 2H), 7.25-7.18(m, 1H), 7.11(t, J=8.4 Hz, 4H), 7.04(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.79(s, 1H), 4.75(br. s., 1H), 3.34(d, J=8.8 Hz, 1H), 2.79(t, J=11.6 Hz, 1H),2.66(t, J=11.9 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.16(d, J=10.3 Hz, 1H), 2.09(s, 3H),2.08-2.02(m, 2H), 1.90-1.73(m, 3H), 1.73-1.67(m, 2H), 1.60(br. s., 2H), 1.47(br. s., 1H), 1.27(d, J=7.3 Hz, 1H), 1.16(br. s., 1H), 1.11(s, 9H), 0.97(d, J=11.7 Hz, 1H), 0.82(br. s., 3H), 0.56(br. s., 3H)。LCMS(M+H)=617.2。
实施例17和18
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-(4-氟苯基)环戊基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(50 mg，0.107 mmol)、反式-2-(4-氟苯基)环戊醇(96 mg，0.533 mmol，制备参见Shepherd，T. A.等人，J. Med. Chem. 2002，45，2101-2111)和Ph3P(140 mg，0.533 mmol)的THF(3 mL)搅拌溶液中加入DIAD(0.104 mL，0.533 mmol)，并将该混合物在70℃下加热16小时。然后，冷却该反应混合物，浓缩，并用制备HPLC纯化，得到目标酯，LCMS(M+H)=631.5。在75℃下，将酯用1N NaOH(0.533 mL，0.533 mmol)/MeOH(2 mL)处理16小时。然后，冷却该混合物，并用制备HPLC纯化，得到两个非对映体。
实施例17∶第一个洗脱的非对映异构体：(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-(4-氟苯基)环戊基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(3.4mg，5.64µmol，产率5.29%)∶1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.43-7.33(m, 2H), 7.15-7.02(m,3H), 6.97-6.93(m, 1H), 6.89-6.81(m, 2H), 5.84(s, 1H), 4.94(br. s., 1H), 3.36(br. s., 1H), 3.28(br. s., 1H), 3.20(d, J=8.8 Hz, 1H), 2.75(t, J=11.7 Hz,1H), 2.43(s, 3H), 2.21-2.05(m, 3H), 2.02(s, 3H), 1.95-1.82(m, 3H), 1.80-1.67(m, 1H), 1.46(br. s., 1H), 1.26(d, J=16.9 Hz, 1H), 1.17(br. s., 1H), 1.12(s,9H), 1.00(d, J=11.0 Hz, 1H), 0.84(br. s., 3H), 0.57(br. s., 3H)。LCMS(M+H)=603.1。
实施例18∶第二个洗脱的非对映异构体：(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-(4-氟苯基)环戊基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(5.3mg，8.79 µmol，产率8.24%)∶1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.40(t, J=6.8 Hz, 2H), 7.13-7.02(m, 3H), 6.99-6.86(m, 2H), 6.81(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.80(br. s., 1H), 4.95(br. s., 1H), 3.40(br. s., 1H), 3.27(br. s., 2H), 2.82-2.71(m, 1H), 2.42(s,3H), 2.10(dd, J=16.5, 7.3 Hz, 4H), 2.03(s, 3H), 1.95-1.82(m, 2H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.46(br. s., 1H), 1.25(d, J=12.5 Hz, 1H), 1.16(d, J=11.7 Hz, 1H),1.11(s, 9H), 0.99(d, J=12.5 Hz, 1H), 0.84(br. s., 3H), 0.57(br. s., 3H)。LCMS(M+H)=603.2。
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(200 mg，0.427 mmol)、4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-醇(389mg，2.134 mmol，制备参见J. Med. Chem. 2011，54，8480-8500)和Ph3P(560 mg，2.134mmol)的THF(3 mL)搅拌溶液中加入DIAD(0.415 mL，2.134 mmol)，并将该混合物在70℃下加热16小时。然后，将该反应混合物冷却，浓缩，并用制备HPLC纯化，得到(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(130 mg，0.205 mmol，产率48.1%)的非对映异构体的混合物。LCMS(M+H)=633.5。
实施例19和20
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(120 mg，0.190 mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入1N NaOH(0.948 mL，0.948 mmol)，并将得到的混合物在80℃下加热5小时。然后，冷却该混合物，并用手性SFC纯化，得到两个非对映异构体。
实施例19∶第一个洗脱的非对映异构体：(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(23.3 mg，0.039 mmol，产率20.32%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.42(t, J=7.0 Hz,2H), 7.14-7.03(m, 3H), 7.00-6.87(m, 2H), 6.83(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.80(br. s.,1H), 5.20(br. s., 1H), 4.26-4.18(m, 2H), 4.06(t, J=9.2 Hz, 1H), 3.92(d, J=9.5Hz, 1H), 3.73(br. s., 1H), 3.26(br. s., 1H), 2.78(br. s., 1H), 2.42(s, 3H),2.10(d, J=11.0 Hz, 1H), 2.01(s, 3H), 1.80(t, J=10.6 Hz, 1H), 1.47(br. s.,1H), 1.25(d, J=16.1 Hz, 1H), 1.16(d, J=12.5 Hz, 1H), 1.11(s, 9H), 1.00(d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85(br. s., 3H), 0.58(br. s., 3H)。LCMS(M+H)=605.1。
实施例20∶第二个洗脱的非对映体：(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(24.4 mg，0.040 mmol，产率21.28%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.44-7.36(m, 2H),7.16-7.04(m, 3H), 7.00-6.92(m, 1H), 6.87(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.85(br. s., 1H),5.20(br. s., 1H), 4.27-4.16(m, 2H), 4.07(t, J=9.0 Hz, 1H), 3.99-3.87(m, 1H),3.79-3.66(m, 1H), 3.18(d, J=5.1 Hz, 1H), 2.77(br. s., 1H), 2.43(s, 3H), 2.16(d, J=11.0 Hz, 1H), 1.99(s, 3H), 1.95-1.86(m, 1H), 1.47(br. s., 1H), 1.26(d,J=19.4 Hz, 1H), 1.16(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.12(s, 9H), 1.01(d, J=13.9 Hz, 1H),0.85(br. s., 3H), 0.58(br. s., 3H)。LCMS(M+H)=605.1。
生物学方法
抑制HIV复制∶
构建重组NL-RLuc原病毒克隆体，其中，用Renilla荧光素酶基因代替NL4-3的nef基因片段。这种病毒是完全感染性的病毒，并且可以在细胞培养物中进行多次复制循环。另外，荧光素报告基因为对病毒生长的程度进行定量提供了简易的方法，并因此可以对试验化合物的抗病毒活性进行定量。质粒pNLRLuc包含原病毒NL Rluc DNA，其在PvuII位点克隆到pUC18上。通过用质粒pNLRLuc转染293T细胞，制备NL-RLuc病毒。使用Invitrogen(Carlsbad，CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒，按照生产商的说明，进行转染，并将产生的病毒滴定在MT-2细胞中。对于敏感性分析，在化合物的存在下，滴定的病毒用于感染MT-2细胞，培养5天之后，处理细胞，并通过表达的荧光素酶数量来定量病毒生长。试验培养基是补充有10%热失活的胎牛血清(FBS)、100单位/ml青霉素G/100单位/ml链霉素、10 mM HEPES缓冲液(pH7.55)和2 mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640。至少2个实验的结果用于计算EC50值。使用Promega(Madison，WI)的Dual Luciferase试剂盒，定量荧光素酶。通过在化合物的系列稀释物的存在下进行培养，测定病毒对于化合物的敏感性。使用中值效应方程式的指数形式，计算50%有效浓度(EC50)，其中，(Fa)=1/[1+(ED50/药物浓度)m](Johnson VA, Byington RT.Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD.71-76. New York: Stockton Press.1990)。结果示于表1中。活性等于A是指：化合物的EC50≤ 100 nM，而B和C表示化合物的EC50在100 nM和1μM之间(B)，或>1μM(C)。
表1.
对于本领域技术人员来说，很明显，本公开不局限于上述说明性的实施例，并且在不背离本公开实质特性的条件下，其可以通过其它具体形式来具体实施。因此，期望在各方面都认为这些实施例是说明性的和非限制性的，应参照的是附加的权利要求，而不是上述实施例，且由此在权利要求的等效含义和范围内的所有变化都被包括在其中。
Claims (17)
1.式I的化合物
其中∶
R1选自氢或烷基；
R2选自(R6O)苯基、(R7O)苯基或(R8O)苯基；
R3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5是烷基；
R6是((R9)(R10)N)C2-5烷基；
R7选自烷基、(环烷基)烷基、((烷基)环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基或四氢吡喃基，并且进一步被0-1个Ar1取代基取代；
R8选自茚满基或苯并二氢吡喃基；
R9选自氢或烷基；
R10选自氢或烷基；或R9和R10结合在一起，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧化硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并被0-2个烷基取代基取代，并且具有0-1个Ar1或0-1个(Ar1)C1-3-烷基取代基；和
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中∶
R1是烷基；和
R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
3.权利要求1的化合物，其中∶
R2是(R6O)苯基；和
R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1是烷基；
R2是(R7O)苯基；和
R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
5.权利要求1的化合物，其中：
R1是烷基；
R2是(R8O)苯基；和
R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
6.权利要求1的化合物，其中R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
7.式I的化合物
其中∶
R1是烷基；
R2选自(R6O)苯基、(R7O)苯基或(R8O)苯基；
R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5是烷基；
R6是((R9)(R10)N)C2-5烷基；
R7选自烷基、(环烷基)烷基、((烷基)环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基或四氢吡喃基，并且进一步被0-1个Ar1取代基取代；
R8选自茚满基或苯并二氢吡喃基；
R9选自氢或烷基；
R10选自氢或烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R2是(R6O)苯基。
9.权利要求7的化合物，其中R2是(R7O)苯基。
10.权利要求7的化合物，其中R2是(R8O)苯基。
11.用于治疗HIV感染的组合物，其包含治疗数量的权利要求1的化合物和可药用载体。
12.权利要求11的组合物，进一步包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂以及可药用载体，所述其它药剂选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖或成熟抑制剂以及HIV整合酶抑制剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述其它药剂是度鲁特韦。
14.治疗HIV感染的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化合物，或其可药用盐。
15.权利要求14的方法，进一步包括：给予治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，所述其它药剂选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖或成熟抑制剂以及HIV整合酶抑制剂。
16.权利要求15的方法，其中所述其它药剂是度鲁特韦。
17.权利要求16的方法，其中在给予权利要求1的化合物之前、同时或之后给予患者所述其它药剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562189975P | 2015-07-08 | 2015-07-08 | |
| US62/189975 | 2015-07-08 | ||
| PCT/IB2016/054048 WO2017006260A1 (en) | 2015-07-08 | 2016-07-06 | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107835808A true CN107835808A (zh) | 2018-03-23 |
Family
ID=56373096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680039667.XA Pending CN107835808A (zh) | 2015-07-08 | 2016-07-06 | 作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10221156B2 (zh) |
| EP (1) | EP3319957A1 (zh) |
| JP (1) | JP2018519348A (zh) |
| KR (1) | KR20180025926A (zh) |
| CN (1) | CN107835808A (zh) |
| AU (1) | AU2016290151A1 (zh) |
| BR (1) | BR112018000179A2 (zh) |
| CA (1) | CA2991268A1 (zh) |
| IL (1) | IL256449A (zh) |
| RU (1) | RU2018102554A (zh) |
| WO (1) | WO2017006260A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019244066A2 (en) * | 2018-06-19 | 2019-12-26 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102459183A (zh) * | 2009-05-15 | 2012-05-16 | 吉联亚科学股份有限公司 | 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 |
| WO2013012649A1 (en) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Glaxosmithkline Llc | Azaindole compounds and methods for treating hiv |
| WO2014164409A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| WO2015126726A1 (en) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7939545B2 (en) | 2006-05-16 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| CA2705318C (en) | 2007-11-15 | 2013-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| KR20100108337A (ko) | 2007-11-15 | 2010-10-06 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제 |
| EA019259B1 (ru) | 2007-11-16 | 2014-02-28 | Джилид Сайенсиз, Инк. | Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека |
| CA2705338A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| GB0908394D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB0913636D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| SG10201408512RA (en) | 2009-12-23 | 2015-02-27 | Univ Leuven Kath | Novel antiviral compounds |
| US8633200B2 (en) | 2010-09-08 | 2014-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US8629276B2 (en) | 2012-02-15 | 2014-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US9034882B2 (en) | 2012-03-05 | 2015-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| WO2014164467A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| JP2016512558A (ja) | 2013-03-14 | 2016-04-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
-
2016
- 2016-07-06 WO PCT/IB2016/054048 patent/WO2017006260A1/en active Application Filing
- 2016-07-06 BR BR112018000179A patent/BR112018000179A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-07-06 KR KR1020187003126A patent/KR20180025926A/ko unknown
- 2016-07-06 AU AU2016290151A patent/AU2016290151A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-06 CN CN201680039667.XA patent/CN107835808A/zh active Pending
- 2016-07-06 RU RU2018102554A patent/RU2018102554A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-07-06 JP JP2018500357A patent/JP2018519348A/ja active Pending
- 2016-07-06 EP EP16736632.7A patent/EP3319957A1/en not_active Withdrawn
- 2016-07-06 CA CA2991268A patent/CA2991268A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-06 US US15/579,977 patent/US10221156B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-12-20 IL IL256449A patent/IL256449A/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102459183A (zh) * | 2009-05-15 | 2012-05-16 | 吉联亚科学股份有限公司 | 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 |
| WO2013012649A1 (en) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Glaxosmithkline Llc | Azaindole compounds and methods for treating hiv |
| WO2014164409A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| WO2015126726A1 (en) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2991268A1 (en) | 2017-01-12 |
| BR112018000179A2 (pt) | 2018-09-04 |
| US20180162831A1 (en) | 2018-06-14 |
| IL256449A (en) | 2018-02-28 |
| RU2018102554A (ru) | 2019-08-08 |
| KR20180025926A (ko) | 2018-03-09 |
| US10221156B2 (en) | 2019-03-05 |
| JP2018519348A (ja) | 2018-07-19 |
| AU2016290151A1 (en) | 2018-01-18 |
| EP3319957A1 (en) | 2018-05-16 |
| WO2017006260A1 (en) | 2017-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105189503B (zh) | 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 | |
| CN105189511B (zh) | 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 | |
| ES2823049T3 (es) | Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilo y derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-ilo como inhibidores de MAGL | |
| JP6251220B2 (ja) | Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド | |
| AU2014224975B2 (en) | Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer | |
| DK2797918T3 (en) | BROMDOMAIN INHIBITORS | |
| US11247965B2 (en) | Hepatitis B capsid assembly modulators | |
| US11274098B2 (en) | Tricyclic compounds for use in treatment of proliferative disorders | |
| BR112020015328A2 (pt) | Inibidores de gcn2 e usos dos mesmos | |
| CA2895404A1 (en) | Bet-protein-inhibiting dihydropyridopyrazinones | |
| BRPI0617150A2 (pt) | pirazolopirimidinas como inibidores de protéina cinase | |
| EP3218376A1 (en) | Bromodomain inhibitors and uses thereof | |
| CA2628534A1 (en) | Methods for inhibiting protein kinases | |
| CN106458930A (zh) | 2‑氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用 | |
| BRPI0618520A2 (pt) | imidazopirazinas como inibidores de proteìna cinase | |
| AU2007263017A1 (en) | Pyridine and pyrazine derivatives as MNK kinase inhibitors | |
| TW201838981A (zh) | 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法 | |
| CN107001357A (zh) | 用作人免疫缺陷病毒复制抑制剂的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物 | |
| JP2019502759A (ja) | キノリン−２−オン誘導体 | |
| EP4267575A1 (en) | Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway | |
| CN108137534A (zh) | 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(n-苄基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物 | |
| EP2755976A1 (en) | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4]triazolo [4, 3 -a]pyradines as tyrosine kinase | |
| CN108137552A (zh) | 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(n-稠合三环芳基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物 | |
| JP2022539259A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物 | |
| CN115996929A (zh) | 腺苷A2a受体的拮抗剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180323 |