JP2008517987A - 抗ウイルス薬としての四環式インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換された、C3−8シクロアルキルであり;
Arは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリル及びイミダゾリルのような、N、O及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を場合により含む、少なくとも1個の芳香環を含む部分であり、及び5、6、9又は10個の環原子を有し、前記環は場合により基Q1及びQ2によって置換されており;
Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(CH2)0―3アリール、ヘテロアリール、CONRcRd、(CH2)0−3NRcRd、O(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、O(CH2)1−3NRcRd、O(CH2)0−3CONRcRd、O(CH2)0−3CO2H、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール、OCHReRfまたはO(CH2)0−3S(O)2(CH2)0−3NRcRdであり;
Rc及びRdは、水素、C1−6アルキル及びC(O)C1−6アルキルから独立して選択されるか;
又はRc及びRdは、これらが結合している窒素原子と共に、O及びSから独立して選択される1又は2個以上のヘテロ原子及び/又はNH及びNC1−4アルキルから独立して選択される1又は2個の基を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成し;
Re及びRfは、水素、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択されるか;
又はRe及びRfは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成するように、N、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されており;
及び前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており;
Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているC1−4アルキル又はC1−4アルコキシであるか;
又はQ1及びQ2は、N、O及びSから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の原子の環を形成するように連結されていてもよく;
R1及びR2の一方は、CO2H、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1−6アルキル、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3CO2RcまたはC(O)NHS(O)2(CH2)0−3アリールであり;
及びR1及びR2の他方は水素であり;
Ra及びRbは、水素及びC1−6アルキルから独立して選択されるか;
又はRa及びRbは、これらが結合している窒素原子と共に、O及びSから独立して選択される1又は2個以上のヘテロ原子及び/又はS(O)、S(O)2、NH及びNC1−4アルキルから独立して選択される1又は2個の基を場合により含んでいてもよい、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成し;
Yは、C=Oまたは−CR14aR15a−であり;
Zは、結合又はNR10であり;
R10は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17及びNHC(O)(CH2)0−3NR16R17であり;
R14、R14a、R15及びR15aは、C1−6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、SH及びS(C1−6アルキル)から独立して選択される1又は2個の基によって場合により置換された、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3Het、C(O)(CH2)0−3Het;(CH2)0−3NR16R17、(CH2)0−3OR16、(CH2)0−3C(O)(CH2)0−3NR16R17、NR18C(O)(CH2)0−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)0−3NR16R17、(CH2)0−3ヘテロアリールまたはC(O)(CH2)0−3ヘテロアリールから各々独立して選択され;
R16及びR17は、場合によりC1−6アルキル、(CH2)0−3OHまたは(CH2)0−3C1−6アルコキシで置換された、水素、C1−6アルキル、(CH2)0−4NR18R19、(CH2)0−3Het、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3C(O)(CH2)0−3NR18R19または(CH2)0−3C3−8シクロアルキルから独立して選択されるか;
又はR16及びR17は、これらが結合している窒素原子と共に、O及びSから選択される1又は2個以上のヘテロ原子及び/又はS(O)、S(O)2、NH、NC1−4アルキル及びN(CH2)0−3C1−4アルコキシから独立して選択される1又は2個の基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成し;
R18及びR19は、水素、C1−6アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか;
又はR18及びR19は、これらが結合している窒素原子と共に、O及びSから選択される1又は2個以上のヘテロ原子及び/又はS(O)、S(O)2、NH及びNC1−4アルキルから選択される1又は2個の基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成する]
の化合物、及び医薬的に許容されるこの塩を提供し、但し、式(I)の化合物は、
メチル13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート、又は
13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸
ではないことを条件とする。
Arは、N,O及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を場合により含む5員又は6員芳香環であり;
Yは、C=O又は−CR14aR15aであり;
Zは、結合又はNR10であり;
R10、R14、R15、R14a及びR15aは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17及びNHC(O)(CH2)0−3NR16R17から各々独立して選択され;
R16及びR17は、水素、C1−6アルキル及び(CH2)0−4NR18R19から独立して選択されるか;
又はR16、R17及びこれらが結合している窒素原子は、O又はSから選択される1又は2個以上のヘテロ原子又はS(O)、S(O)2、NH又はNC1−4アルキル基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成し;
R18及びR19は、水素及びC1−6アルキルから独立して選択されるか;
又はR18、R19及びこれらが結合している窒素原子は、O又はSから選択される1又は2個以上のヘテロ原子又はS(O)、S(O)2、NH又はNC1−4アルキル基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成する]
の化合物及び医薬的に許容されるこの塩であり、但し、式(Ia)の化合物は:
メチル13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート
ではないことを条件とする。
R16及びR17は、水素及びC1−6アルキルから独立して選択され;
R14a及びR15aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル又はC3−8シクロアルキルから独立して選択されるか;
又はR14aとR15aは一緒になってオキソ基を形成する]
及び医薬的に許容されるこの塩であり、但し、式(Ib)の化合物は:
3−クロロ−14−シクロヘキシル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸
ではないことを条件とする。
R10は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニルであり;
R14及びR15は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル又は(CH2)0−3NR16R17から独立して選択され;及び
R16及びR17は、水素及びC1−6アルキルから独立して選択される]
及び医薬的に許容されるこの塩である。
Arは、N、O及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を場合により含み、場合によりQ1基によって置換されている、5員又は6員芳香環であり;
R14、R15、R14a、R15a及びQ1は、式(I)に関して定義したとおりである]
及び医薬的に許容されるこの塩であり、但し、式(Id)の化合物は、
メチル13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート、又は
13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]ジアゼピノ[1,2−a]インドール−10−カルボン酸
ではないことを条件とする。
一般的工程(a)によれば、式(I)の化合物は、式(II):
の化合物の分子内閉環によって調製され得る。W’、X’、Y’及びZ’は、付属のスキーム及び実施例で述べる方法又は当業者に公知の方法を用いて、閉環中又は閉環後にそれぞれ−CH2−、X、Y及びZに変換することができる、−CH2−、X、Y及びZ基の適切な活性化前駆体であり得る。例えばZが結合するとき、W’、X’、Y’及びZ’は、閉環メタセシス反応を得るためにオレフィンであるかオレフィンに変換され得る適切な前駆体である。もしくは、ZがNR10であるとき、X’は、CH2−ハロゲン、CH2−エステル、CH2−アルデヒド、エポキシド又はアジリジン基であり得る。
の化合物の分子内閉環によって調製され得る。W’及びX’は、付属のスキーム及び実施例で述べる方法又は当業者に公知の方法を用いて閉環中又は閉環後にそれぞれ−CH2−及び−CR14R15−に変換することができる−CH2−及び−CR14R15−基の適切な活性化前駆体であり得る。例えばW’はCH2−ハロゲンであり得るか又はW’とX’はひとまとまりとしてエポキシド又はアジリジン基であり得る。W’がCH2−BrのようなCH2−ハロゲンであるとき、反応は、DMFのような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で好都合に実施される。W’とX’がエポキシド基であるとき、反応は、DMFのような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で好都合に実施される。
一般に、式(I)の化合物を得るために5つの合成スキームを使用し得る。
WO96/37619は、前記酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染させた昆虫細胞からの組換えHCV RdRpの生産を述べている。精製酵素は、インビトロでRNAを鋳型として用いるRNAポリメラーゼ活性を有することを示した。この参考文献は、ポリ(A)及びオリゴ(U)をプライマーとして又はヘテロポリマー鋳型として用いる重合アッセイを述べている。トリチウム化UTP又はNTPの取込みは、酸不溶性放射能を測定することによって定量される。このアッセイを、HCV RdRpの阻害剤として上述した様々な化合物をスクリーニングするために使用した。
%残留活性=100/(1+[I]IC50)s
[式中、[I]は阻害剤濃度であり、及び「s」は阻害曲線の勾配である]
を利用することによってIC50値を決定することができた。
サブゲノムHCVレプリコンを安定に維持する細胞クローンを、Lohmannら(1999)によって述べられたI377neo/NS3−3’/wt(EMBL−Genbank番号AJ242652)に同一なRNAレプリコンでHuh−7細胞をトランスフェクトし、次に硫酸ネオマイシン(G418)で選択することによって得た。抗NS3モノクローナル抗体10E5/24を用いて96穴マイクロタイタープレート(CeIl−ELISA)で増殖させた細胞に関して直接実施するELISAアッセイにより、NS3タンパク質の発現を測定することによってウイルス複製を観測した(国際公開公報第WO02/59321号に述べられているように)。細胞を、最終容量0.1mlのDMEM/10%FCS中、104細胞/穴の密度で96穴プレートに接種した。接種の2時間後、3x濃度の阻害剤を含むDMEM/10%FCS 50μlを添加し、細胞を96時間インキュベートして、この後氷冷イソプロパノールで10分間固定した。各々の条件を2回ずつ試験し、平均吸光度値を算定のために使用した。細胞をPBSで2回洗い、PBS+0.1%トリトンX100+0.02%SDS(PBSTS)中5%脱脂粉乳でブロックして、この後乳/PBSTSに希釈した10E5/24mabと共に4℃でo/nインキュベートした。PBSTSで5回洗った後、乳/PBSTSに希釈した、アルカリホスファターゼ(Sigma)に複合したFc特異的抗マウスIgGと共に細胞を室温で3時間インキュベートした。再び上記のように洗浄した後、反応物をp−ニトロフェニルリン酸ニナトリウム基質(Sigma)で展開し、間隔をおいて405/620nmでの吸光度を読み取った。算定のために、我々は、阻害剤なしでインキュベートした試料が1−1.5の間の吸光度値を有する場合のデータセットを使用した。NS3の発現を50%低下させる阻害剤濃度(IC50)を、ヒル方程式:
分画阻害=1−(Ai−b)/(A0−b)=[I]n/([I]n+IC50)
[式中、
−Ai=指示されている阻害剤濃度を添加したHBI10細胞の吸光度値
−A0=阻害剤なしでインキュベートしたHBI10細胞の吸光度値
−b=同じマイクロタイタープレートに同じ密度でプレートし、阻害剤なしでインキュベートしたHuh−7細胞の吸光度値
−n=ヒル係数]
にデータを適合させることによって算定した。
全ての溶媒は、市販のソース(Fluka,puriss.)から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。常套的な脱保護及びカップリング工程を除き、反応は、炉で乾燥した(110℃)ガラス器具において窒素雰囲気下で実施した。有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で操作する回転蒸発器で濃縮した(乾燥剤のろ過後)。フラッシュクロマトグラフィーは、公開されている手順(W.C.Stillら、J.Org.Chem.1978、43、2923)に従ってシリカゲル上で又は前充填カラムを用いる市販のフラッシュクロマトグラフィー系で(Biotage corporation及びJones Flashmaster II)実施した。
工程1:メチル3−シクロヘキシル−2−(2−ビニルフェニル)−1H−インドール−6−カルボキシレート
メチル2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシレート(WO2004/087714に述べられているように調製した)及び(2−ビニルフェニル)ボロン酸(1.5当量)をジオキサンに溶解し(0.07M)、2M Na2CO3水溶液(6当量)を添加した。アルゴンを通気することによって溶液を脱ガスし、Pd(PPh3)2Cl2(0.2当量)を添加して、反応混合物を1時間還流した;冷却後、EtOAcを添加し、溶液を水及びブラインで洗って、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。標題化合物をクロマトグラフィー(PE/EtOAc9:1)によって91%収率で単離した;MS(ES+)m/z 360(M+H)+。
無水DMF中のメチル3−シクロヘキシル−2−(2−ビニルフェニル)−1H−インドール−6−カルボキシレートの0.3M溶液に、鉱物油中の60%NaH(1.5当量)を0℃で添加し、1時間後に臭化アリル(1.5当量)を添加して、懸濁液を室温で2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、水及びブラインで洗って、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して標題化合物を得た(粗生成物として100%);MS(ES+)m/z 400(M+H)+。
粗メチル1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(2−ビニルフェニル)−1H−インドール−6−カルボキシレートをDCMに溶解し(0.02M)、35℃で1時間、Zhan触媒I(0.3当量)で処理した。NEt3(7当量)を添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー(PE/EtOAc95:5)によって精製して、標題化合物を得た(84%);MS(ES+)m/z 372(M+H)+。
BH3・Me2S(1.6当量、THF中2M溶液)を、THF中のメチル13−シクロヘキシル−7H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートの0.2M溶液に添加し、混合物を室温で2時間攪拌した;NaOHの3M水溶液(3当量)及び35%H2O2(3当量)を0℃で添加し、室温で一晩攪拌を続けた。飽和NaHCO3水溶液で希釈した後、水相をEtOAcで抽出し、有機相を水及びブラインで洗って、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、メチル13−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートとメチル13−シクロヘキシル−6−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートの4:1混合物を得た。
13−シクロヘキシル−5−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸(主要):1H NMR(400MHz,DMSO,300K)δ1.16−1.51(4H,m),1.58−2.06(12H,m),2.82−2.90(2H,m),3.00−3.21(3H,m),3.45−3.75(5H,m),4.23−4.73(2H,m),7.46−7.64(5H,m),7.83−7.87(1H,m),8.13(1H,s),12.30(1H,bs);MS(ES+)m/z 473(M+H)+。
13−シクロヘキシル−6−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸(より少量):1H NMR(400MHz,DMSO,330K)δ1.16−1.56(4H,m),1.68−2.26(12H,m),2.80−2.93(1H,m),2.98−3.18(3H,m),3.46−3.68(4H,m),3.78−3.83(1H,m),4.04−4.07(1H,m),4.18−4.37(1H,m),4.75−4.90(1H,m),7.43−7.49(4H,m),7.65(1H,dd,J8.6,1.1),7.88(1H,d,J8.6),8.13−8.22(1H,m),11.44(1H,bs);MS(ES+)m/z 473(M+H)+。
PBr3(0.5当量)を、DCM中の2つの位置異性体、メチル13−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートとメチル13−シクロヘキシル−6−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートの混合物(実施例1、工程4で述べたように調製した)の0.2M溶液に0℃で添加し、この混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗って、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、メチル5−ブロモ−13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートとメチル6−ブロモ−13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートの混合物を得、これをMeCNに溶解して、55℃で3時間、N,N,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(8当量)で処理した;真空中で蒸発乾固して、粗メチル13−シクロヘキシル−5−[メチル(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートを、未反応のメチル6−ブロモ−13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートと共に得た。メチルエステルの前記混合物の加水分解を、60℃でジオキサン(0.1M)中の1M KOH水溶液(6当量)によって実施した;反応は2時間で完了し、RP−HPLC精製及び凍結乾燥(条件:カラム:Waters X−TERRA MS C18、10ミクロン、19×150mm;流速:20ml/分;勾配:A:H2O+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA;3分間75%Aで無勾配、12分間で20%Aへの直線勾配)後に標題化合物を49%収率で得た。
MeCN中の5−ブロモ−13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート(実施例2におけるように調製した)の0.03M溶液を、55℃で4時間、(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミン(5当量)で処理した;真空中で蒸発乾固して、粗メチル13−シクロヘキシル−5−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートを得た。前記メチルエステルの加水分解を、60℃でジオキサン(0.1M)中の1M KOH水溶液(6当量)によって実施した;反応は2時間で完了し、RP−HPLC精製及び凍結乾燥(条件:カラム:Waters X−TERRA MS C18、10ミクロン、19×150mm;勾配:A:H2O+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA;3分間75%Aで無勾配、12分間で20%Aへの直線勾配)後に標題化合物を24%収率で得た。
メチル13−シクロヘキシル−5−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート(実施例3におけるように調製した)をDCMに溶解し、AcOHでpHを6に調整した;37%HCHO水溶液及び30分後にNaCNBH3(3当量)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOH及びブラインで洗って、乾燥し、蒸発させて、メチル13−シクロヘキシル−5−[メチル(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートを得た。前記メチルエステルの加水分解を、60℃でジオキサン(0.1M)中の1M KOH水溶液(6当量)によって実施した;反応は2時間で完了し、RP−HPLC精製及び凍結乾燥(条件:カラム:Waters X−TERRA MS C18、10ミクロン、19×150mm;勾配:A:H2O+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA;3分間75%Aで無勾配、12分間で20%Aへの直線勾配)後に標題化合物を29%収率で得た。
工程1:メチル13−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−インドール[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート
アセトン/THF/H2O(1/1/1)中のメチル13−シクロヘキシル−7H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート(実施例1、工程3におけるように調製した)の溶液(0.11M)を、N−メチルモルホリン−N−オキシド(1.2当量)、次いでOsO4(H2O中4重量%)(0.1当量)で処理し、室温で攪拌しながら一晩放置した。この後、透明な溶液を10重量%のNa2SO3で処理し、30分間攪拌して、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、真空中で蒸発させ、清浄標題化合物をクリーム状固体として得た;MS(ES+)m/z 406(M+H)+。
DCM中のメチル13−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−インドール[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートの溶液(0.05M)をEt3N(4当量)で処理し、−50℃に冷却した。トリホスゲン(0.4当量)を添加し、溶液を放置して30分間で室温に温めた。室温で2時間後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、溶液をEtOAcで抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗い、乾燥して(Na2SO4)、真空中で蒸発させ、清浄標題化合物を得た;MS(ES+)m/z 432.3(M+H)+。
アセトン/MeOH(3/1)中のメチル10−シクロヘキシル−2−オキソ−3a,14b−ジヒドロ−4H−[1,3]ジオキソロ[4,5−d]インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−7−カルボキシレートの溶液(0.02M)をラネーニッケル(水中のスラリー)で処理し、強く攪拌した反応混合物を1気圧H2で水素化した。48時間後、固体をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて清浄標題化合物を得た;MS(ES+)m/z 390.3(M+H)+。
DCM中のメチル13−シクロヘキシル−6−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートの溶液(0.05M)を0℃でDMP(1.3当量)によって処理し、放置して室温に温め、この後窒素下で2時間攪拌した。次に溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗って、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させて、メチル13−シクロヘキシル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートを得た。粗物質を1,2−DCE(0.05M)中に溶解し、2−ジメチルアミノ−エチルアミンを添加して、AcOHでpHを6に調整し、溶液を30分間攪拌しながら放置した。NaBH(OAc)3を添加し、溶液を室温で攪拌しながら一晩放置した。EtOAcで希釈した後、有機相をNaOH(1N)、水、ブラインで洗って、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させて、メチル13−シクロヘキシル−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートを得た。前記メチルエステルの加水分解を、60℃でジオキサン(0.1M)中の1M KOH水溶液(6当量)によって実施した;反応は2時間で完了し、RP−HPLC精製及び凍結乾燥(条件:カラム:Waters X−TERRA MS C18、10ミクロン、19×150mm;勾配:A:H2O+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA;3分間75%Aで無勾配、12分間で20%Aへの直線勾配)後に標題化合物を31%収率で得た。
メチル13−シクロヘキシル−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート(実施例5、工程4におけるように調製した)をDCMに溶解し(0.07M)、AcOHでpHを6に調整した;37%HCHO水溶液及び30分後にNaCNBH3(3当量)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOH及びブラインで洗って、乾燥し、蒸発させて、メチル13−シクロヘキシル−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル][(メチル)アミノ]}−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレートを得た。前記メチルエステルの加水分解を、60℃でジオキサン(0.1M)中の1M KOH水溶液(6当量)によって実施した;反応は2時間で完了し、RP−HPLC精製及び凍結乾燥(条件:カラム:Waters X−TERRA MS C18、10ミクロン、19×150mm;勾配:A:H2O+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA;3分間75%Aで無勾配、12分間で20%Aへの直線勾配)後に標題化合物を20%収率で得た。
工程1:メチル3−シクロヘキシル−2−(3−ホルミル−2−チエニル)−1H−インドール−6−カルボキシレート
メチル2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシレート(国際公開公報第WO2004/087714号に述べられているように調製した)、(3−ホルミル−2−チエニル)ボロン酸(1.2当量)、噴霧乾燥したKF(5当量)及びPd(tBu3P)2(0.2当量)をジオキサンに溶解した(0.15M);反応混合物をN2下に室温で4時間攪拌し、さらなるKF、ボロン酸及び触媒を添加して、一晩攪拌を続けた。全ての揮発性物質を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc8:2)によって標題化合物を単離した。収率99%;MS(ES+)m/z 368(M+H)+。
テッベ試薬(トルエン中0.5M)を、0℃で無水THF中のメチル3−シクロヘキシル−2−(3−ホルミル−2−チエニル)−1H−インドール−6−カルボキシレートの0.2M溶液に滴下した;30分後、混合物をEt2Oで希釈し、0.1M NaOH水溶液でクエンチングした。5分後、Na2SO4及びセライト(商標)を添加し、混合物をろ過した;ろ液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc10:1)によって精製した。収率34%;MS(ES+)m/z 366(M+H)+。
無水DMF中のメチル3−シクロヘキシル−2−(3−ビニル−2−チエニル)−1H−インドール−6−カルボキシレートの0.1M溶液に、鉱物油中の60%NaH(1.2当量)を添加した;ガスの発生が止まったとき、臭化アリル(1.4当量)を添加し、この懸濁液を室温で30分間攪拌した。全ての揮発性物質を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc10:1)によって標題化合物を単離した。収率77%。
メチル1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(3−ビニル−2−チエニル)−1H−インドール−6−カルボキシレートをDCMに溶解し(0.03M)、35℃で2時間、Zhan触媒I(基質100m当り5mg)で処理した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc12:1)によって精製し、標題化合物を得た(90%);MS(ES+)m/z 378(M+H)+。
BH3・Me2S(1.6当量、THF中2M溶液)を、無水THF中のメチル12−シクロヘキシル−6H−チエノ[2’,3’:3,4]アゼピノ[1,2−a]インドール−9−カルボキシレートの0.1M溶液に添加し、混合物を室温で3時間攪拌した;3M NaOH水溶液(3当量)及び35%H2O2(3.5当量)を0℃で添加し、室温で2時間攪拌を続けた。EtOAcで希釈した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液とブラインで抽出た。有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、メチル12−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2’,3’:3,4]アゼピノ[1,2−a]インドール−9−カルボキシレートとメチル12−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2’,3’:3,4]アゼピノ[1,2−a]インドール−9−カルボキシレートの4:1混合物を得た。この粗混合物をトルエンに溶解し(0.07M)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.25当量)及び40%NaOH水溶液(15当量)を添加して、混合物を70℃に温めた。この温度で30分間攪拌した後、塩酸1−(2−クロロエチル)ピロリジン(3当量)を添加し、加熱を70℃で2日間続けた。全ての揮発性物質を真空中で蒸発させ、生成物をRP−HPLCによって単離した(総合全体収率27%)。(条件:カラム:Waters X−TERRA MS C18、7μm、19×150mm;勾配:A:H2O+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA;15分間で99%Aから1%A)。
12−シクロヘキシル−5−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2’,3’:3,4]アゼピノ[1,2−a]インドール−9−カルボン酸(より少量):1H NMR(400MHz,DMSO,330K)δ1.27−1.38(m,3H),1.69−2.32(m,11H),2.57−2−62(m,1H),3.03−3.18(m,4H),3.38−3.56(m,4H),3.85−3.90(m,1H),3.94−4.00(m,1H),4.03−4.08(m,1H),4.31−4.35(m,2H),7.20(d,J5.04,1H),7.63(dd,J8.55,1H),7.70(d,J5.05,1H),7.86(d,J8.55,1H),8.16(s,1H),9.53(sb,1H);MS(ES+)m/z 479.4(M+H)+。
工程1:3−[2−ブロモ−3−シクロヘキシル−6−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル]プロパン酸
NaH(鉱物油中60%分散)3.5当量を、DMF中のメチル2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシレート(市販のメチルインドール−6−カルボキシレートから、国際公開公報第WO2004/087714号に述べられているように調製した)の溶液(0.2M)に添加し、この溶液を室温で1時間攪拌した。次に3−ブロモプロパン酸1.1当量を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。DMFを真空中で濃縮し、残留物をEtOAc中に取った。有機相を1N HCl、次にブラインで洗った後、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。標題化合物を粗生成物のまま次の工程で使用した;MS(ES+)m/z 408(M+H)+,m/z 410(M+H)+。
(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M溶液)1.6当量を、トルエン:MeOH混合物(7:3;0.2M)中の3−[2−ブロモ−3−シクロヘキシル−6−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル]プロパン酸の溶液に滴下し、溶液を室温で1時間攪拌した。過剰の(トリメチルシリル)ジアゾメタンを酢酸でクエンチングし、この後溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(BiotageカートリッジSi40S、1:9EtOAc/PE)によって精製して、標題化合物を63%の収率で得た(2工程で);MS(ES+)m/z 422,(M+H)+,m/z 424(M+H)+。
ジオキサン中のメチル2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−1H−インドール−6−カルボキシレートの溶液(0.15M)に、Na2CO3(4当量、2M水溶液)、tert−ブチル[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバメート(1.5当量)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(0.2当量)を添加した。混合物を還流で45分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液をEtOAcで希釈した。有機相をH2O、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(BiotageカートリッジSi65i、1:9EtOAc/PE)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(60%);MS(ES+)m/z 535(M+H)+。
水酸化リチウム一水和物1.1当量を、THF:H2O混合物(4:1、0.1M)中のメチル2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−3−シクロヘキシル−1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−1H−インドール−6−カルボキシレートの溶液に添加した。混合物を室温で1時間半攪拌した。1N HClで反応を停止し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を最小量のEt2Oで洗い、生じた沈殿物をろ過して、標題化合物を白色固体として得た(81%);MS(ES+)m/z 521(M+H)+。
DCM中の3−[2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−3−シクロヘキシル−6−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル]プロパン酸の溶液(0.05M)に大過剰(>100当量)のTFAを添加し、溶液を室温で1時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去して標題化合物を得た(定量的);MS(ES+)m/z 421(M+H)+。
DCM中の3−[2−(2−アミノフェニル)−3−シクロヘキシル−6−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル]プロパン酸の溶液(0.01M)に、DIPEA3.5当量及びHATU1.2当量を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。DCMを真空空で除去し、残留物をアセトン中に取って、1N HClをpH=2まで添加した。生じた沈殿物をろ過し、乾燥して、生成物を75%収率で得た;MS(ES+)m/z 403(M+H)+。
NaH(1.4当量、鉱物油中60%分散)を、DMF中のメチル14−シクロヘキシル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレートの溶液(0.1M)に添加し、この溶液を室温で1時間攪拌した。一方で、DMF中の塩酸(2−クロロエチル)ジメチルアミンとNaH(鉱物油中60%分散)の1:1等モル混合物(0.5M)を調製した。30分後、この混合物((2−クロロエチル)ジメチルアミン2.5当量)をインドールアニオンの溶液に緩やかに添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。DMFを真空中で除去し、残留物をEtOAc中に取った。有機相をH2O(2回)、次いでブラインで洗った後、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。粗化合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した;MS(ES+)m/z 474(M+H)+。
DCM中のメチル14−シクロヘキシル−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレートの溶液(0.1M)に、BBr3(DCM中1M溶液)7当量を添加した。溶液を室温で20分間攪拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させた。次に粗生成物を分取RP−HPLC(定常相:Waters XTERRA prep.C18カラム、5μm、19×150mm。移動相:0.1%TFAで緩衝したMeCN/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を得た(2工程で40%)。
THF中のメチル14−シクロヘキシル−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレート(実施例8、工程7で述べたように調製した)の溶液(0.1M)に、BH3・Me2S(20当量、THF中2M溶液)を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。MeOHを混合物に慎重に添加して反応を停止し、次いで過剰の1N NaOH(>10当量)を添加した。混合物を60℃で12時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。次に粗生成物を分取RP−HPLC(定常相:Waters XTERRA prep.C18カラム、5μm、19×100mm。移動相:0.1%TFAで緩衝したMeCN/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を得た(3工程で24%)。
工程1:メチル14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレート
THF中のメチル14−シクロヘキシル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレート(実施例8、工程6で述べたように調製した)の溶液(0.15M)に、BH3・Me2S(THF中2M溶液)20当量を添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。泡立ちが静まるまでMeOHを添加することによって溶液を慎重にクエンチングした。次に揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗残留物を直接次の工程で使用した;MS(ES+)m/z 389(M+H)+。
DCE中のメチル14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレートの溶液(0.05M)に、ホルムアルデヒド(H2O中37重量%溶液)1当量及びNaBH(OAc)32当量を添加し、溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相をNaHCO3(飽和水溶液)及びブラインで洗った。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。標題化合物を直接次の工程で使用した;MS(ES+)m/z 403(M+H)+。
DCM中のメチル14−シクロヘキシル−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレートの溶液(0.1M)に、BBr3(DCM中1M溶液)5当量を添加した。溶液を室温で20分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。次に粗生成物を自動分取RP−HPLC(定常相:Waters XTERRA prep.C18カラム、5μm、19×100mm。移動相:0.1%TFAで緩衝したMeCN/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を得た(2工程で60%)。
工程1:メチル2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アクリレート
MeCN中のメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)セリネートの溶液(0.9M)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート2.5当量及びDMAP0.1当量を添加した。溶液を室温で48時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチングし、EtOAcで抽出した(2回)。混合有機相を飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗った後、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物をクリーム状固体として得た(定量的);MS(ES+)m/z 324(M+Na)+。
MeCN中のメチル2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシレート(市販のメチルインドール−6−カルボキシレートから、WO2004/087714に述べられているように調製した)の溶液(0.08M)に、K2CO36当量及びメチル2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アクリレート1.2等量を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した後、ろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物を粘性油として得、これを放置して固化した(定量的);MS(ES+)m/z 659(M+Na)+,661(M+Na)+。
CH2Cl2中のメチル1−{2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}−2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシレートの溶液(0.15M)にTFA2当量を添加した。溶液を室温で10分間攪拌した後、真空中で濃縮した。反応混合物のRP−HPLC分析は、Bocアミンの約50%脱保護を示した。残留物をCH2Cl2に再溶解し、さらに2当量のTFAを添加した。室温で10分間攪拌した後、揮発性物質を再び真空中で除去した。今回のRP−HPLCは、アミンの完全なモノ脱保護(mono−deprotection)が起こったことを示した(定量的);MS(ES+)m/z 559(M+Na)+,561(M+Na)+。
nBuOH:H2O(9:1、0.08M)中のメチル2−ブロモ−1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボキシレートの溶液に、2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン1.5当量、K3PO46当量、5mol%のジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン及び2.5mol%の酢酸パラジウムを添加した。混合物を90℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をHCl(1N)で酸性にし、EtOAcで抽出した(2回)。混合有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥した後、ろ過して、真空中で濃縮した。粗生成物混合物をTHF:H2O(1:1、0.08M)に再溶解し、LiOH2当量を添加した。1時間攪拌した後、RP−HPLC分析によって実証されたようにエステル脱保護は完全であった。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をEtOAcとH2Oに分配した。有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥した後、ろ過して、真空中で濃縮した。粗残留物を直接次の工程で使用した;MS(ES+)m/z 536(M+H)+,558(M+Na)+。
CH2Cl2中の3−[2−(2−アミノフェニル)−3−シクロヘキシル−6−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)アラニンの溶液(0.02M)に、iPr2NEt3当量及びHATU1.2当量を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した(2回)。混合有機相をHCl(1N)及びブラインで洗った後、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5−20%EtOAc/1%Et3N/PE)によって精製し、標題化合物を12%収率(3工程)で油として得た;MS(ES+)m/z 518(M+H)+,540(M+Na)+。
THF中のメチル7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−14−シクロヘキシル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレートの溶液(0.02M)に、BH3・THF(THF中2M溶液)10当量を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、粗残留物を直接次の工程で使用した;MS(ES+)m/z 504(M+H)+,526(M+Na)+。
CH2Cl2中のメチル7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレートの溶液(0.02M)にTFA100当量を添加した。溶液を室温で45分間攪拌した後、真空中で濃縮して、生成物を粘性油として得た(定量的);MS(ES+)m/z 404(M+H)+。
CH2Cl2中のメチル7−アミノ−14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレートの溶液(0.02M)に、ホルムアルデヒド(H2O中37%)5当量を添加し、pHをトリエチルアミンでpH4に調整した。溶液を室温で30分間攪拌した後、NaBH3CN3当量を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した(2回)。混合有機相をブラインで洗った後、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を粘性油として得た(定量的);MS(ES+)m/z 446(M+H)+。
MeOH中のメチル14−シクロヘキシル−7−(ジメチルアミノ)−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキシレートの溶液(0.05M)に2N NaOH40当量を添加し、反応物を65℃で3時間攪拌した。反応物をHClでpH2に酸性化し、溶媒を真空中で蒸発させた。次に粗生成物を分取RP−HPLC(定常相:Waters XTERRA prep.C18カラム、5μm、19×150mm。移動相:0.1%TFAで緩衝したアセトニトリル/H2O)によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を8%収率で(4工程)褐色粉末として得た。
Claims (19)
- 式(I):
Aは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換された、C3−8シクロアルキルであり;
Arは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリル及びイミダゾリルのような、N、O及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を場合により含む、少なくとも1個の芳香環を含む部分であり及び5、6、9又は10個の環原子を有し、前記環は場合により基Q1及びQ2によって置換されており;
Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(CH2)0―3アリール、ヘテロアリール、CONRcRd、(CH2)0−3NRcRd、O(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、O(CH2)1−3NRcRd、O(CH2)0−3CONRcRd、O(CH2)0−3CO2H、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール、OCHReRfまたはO(CH2)0−3S(O)2(CH2)0−3NRcRdであり;
Rc及びRdは、水素、C1−6アルキル及びC(O)C1−6アルキルから独立して選択されるか;
又はRc及びRdは、これらが結合している窒素原子と共に、O及びSから独立して選択される1又は2個以上のヘテロ原子及び/又はNH及びNC1−4アルキルから独立して選択される1又は2個の基を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成し;
Re及びRfは、水素、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択されるか;
又はRe及びRfは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成するように、N、O及びSから選択されるヘテロ原子によって連結されており;
及び前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており;
Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているC1−4アルキル又はC1−4アルコキシであるか;
又はQ1及びQ2は、N、O及びSから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の原子の環を形成するように連結されていてもよく;
R1及びR2の一方は、CO2H、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1−6アルキル、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3CO2RcまたはC(O)NHS(O)2(CH2)0−3アリールであり;
及びR1及びR2の他方は水素であり;
Ra及びRbは、水素及びC1−6アルキルから独立して選択されるか;
又はRa及びRbは、これらが結合している窒素原子と共に、O及びSから独立して選択される1又は2個以上のヘテロ原子及び/又はS(O)、S(O)2、NH及びNC1−4アルキルから独立して選択される1又は2個の基を場合により含んでいてもよい、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成し;
Yは、C=Oまたは−CR14aR15a−であり;
Zは、結合又はNR10であり;
R10は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17及びNHC(O)(CH2)0−3NR16R17であり;
R14、R14a、R15及びR15aは、C1−6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、SH及びS(C1−6アルキル)から独立して選択される1又は2個の基によって場合により置換された、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3Het、C(O)(CH2)0−3Het、(CH2)0−3NR16R17、(CH2)0−3OR16、(CH2)0−3C(O)(CH2)0−3NR16R17、NR18C(O)(CH2)0−3NR16R17、S(O)0−2(CH2)0−3NR16R17、(CH2)0−3ヘテロアリールまたはC(O)(CH2)0−3ヘテロアリールから各々独立して選択され;
R16及びR17は、場合によりC1−6アルキル、(CH2)0−3OHまたは(CH2)0−3C1−6アルコキシで置換された、水素、C1−6アルキル、(CH2)0−4NR18R19、(CH2)0−3Het、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3C(O)(CH2)0−3NR18R19または(CH2)0−3C3−8シクロアルキルから独立して選択されるか;
又はR16及びR17は、これらが結合している窒素原子と共に、O及びSから選択される1又は2個以上のヘテロ原子及び/又はS(O)、S(O)2、NH、NC1−4アルキル及びN(CH2)0−3C1−4アルコキシから独立して選択される1又は2個の基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成し;
R18及びR19は、水素、C1−6アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか;
又はR18及びR19は、これらが結合している窒素原子と共に、O及びSから選択される1又は2個以上のヘテロ原子及び/又はS(O)、S(O)2、NH及びNC1−4アルキルから選択される1又は2個の基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成する]
の化合物及び医薬的に許容されるこの塩、但し、式(I)の化合物は:
メチル13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート、又は
13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸
ではないことを条件とする。 - 式(Ia):
Arは、N,O及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を場合により含む5員又は6員芳香環であり;
Yは、C=O又は−CR14aR15aであり;
Zは、結合又はNR10であり;
R10、R14、R15、R14a及びR15aは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C(O)C1−6アルキル、Het、(CH2)0−3NR16R17、C(O)(CH2)0−3NR16R17及びNHC(O)(CH2)0−3NR16R17から各々独立して選択され;
R16及びR17は、水素、C1−6アルキル及び(CH2)0−4NR18R19から独立して選択されるか;
又はR16、R17及びこれらが結合している窒素原子は、O又はSから選択される1又は2個以上のヘテロ原子又はS(O)、S(O)2、NH又はNC1−4アルキル基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成し;
R18及びR19は、水素及びC1−6アルキルから独立して選択されるか;
又はR18、R19及びこれらが結合している窒素原子は、O又はSから選択される1又は2個以上のヘテロ原子又はS(O)、S(O)2、NH又はNC1−4アルキル基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシで置換されている、4から7個の環原子の複素脂肪環を形成する]
の、請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容されるこの塩、但し、式(Ia)の化合物は:
メチル13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート
ではないことを条件とする。 - 式(Ib):
R10は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル又は(CH2)1−3NR16R17であり;
R16及びR17は、水素及びC1−6アルキルから独立して選択され;
R14a及びR15aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル又はC3−8シクロアルキルから独立して選択されるか;
又はR14aとR15aは一緒になってオキソ基を形成する]
の、請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容されるこの塩、但し、式(Ib)の化合物は、
3−クロロ−14−シクロヘキシル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[1,2−e][1,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸
ではないことを条件とする。 - R10が、水素、C1−6アルキル又は(CH2)1−3NR16R17であり、R16及びR17が請求項3で定義したとおりである、請求項3に記載の化合物。
- R14a及びR15aが水素又はC1−6アルキルから独立して選択されるか、又はR14aとR15aが一緒になってオキソ基を形成する、請求項3または4に記載の化合物。
- R10が水素又はC1−6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R14及びR15が、水素、C1−6アルキル又は(CH2)0−3NR16R17から独立して選択され、R16及びR17が、水素及びC1−4アルキルから独立して選択される、請求項6又は請求項7に記載の化合物。
- 式(Id):
Arは、N、O及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を場合により含み、場合によりQ1基によって置換されている、5員又は6員芳香環であり;
R14、R15、R14a、R15a及びQ1は、式(I)に関して定義したとおりである]
の、請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容されるこの塩、但し、式(Id)の化合物は、
メチル13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[2,1−α][2]ベンズアゼピン−10−カルボキシレート、又は
13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]ジアゼピノ[1,2−a]インドール−10−カルボン酸
ではないことを条件とする。 - Arが、N、O及びSから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含み、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシによって置換されている、5員又は6員芳香環である、請求項9に記載の化合物。
- R14、R15、R14a及びR15aが、水素、C1−6アルキル、(CH2)0−3OR16及び(CH2)0−3NR16R17から独立して選択され、R16及びR17が請求項9で定義したとおりである、請求項9又は請求項10に記載の化合物。
- 実施例及び表の中で名前を挙げるもの及びこれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 治療における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるこの塩。
- ヒト又は動物におけるC型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のための薬剤の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるこの塩の使用。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるこの塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- 抗ウイルス薬のようなウイルス感染の治療のための1又はそれ以上の他の作用物質、もしくはα−、β−又はγ−インターフェロンのような免疫調節剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項15又は請求項16に記載の医薬組成物、もしくは請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるこの塩の治療的又は予防的有効量を、C型肝炎に罹患しているヒト又は動物被験者に投与することを含む、C型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する及び/又はC型肝炎ウイルスによる疾病を治療する又は予防する方法。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物又は医薬的に許容されるこの塩を、1又はそれ以上の医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体及び/又は1又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性物質と混合することを含む、医薬組成物の調製の方法。
- (a)式(II):
の化合物の分子内閉環;又は
(b)式(III):
の化合物の分子内閉環
のいずれかを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法。
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