MX2011010113A - Metodo para preparar tamices moleculares de tipo cha utilizando agentes directores de estructura novedosos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a un proceso para la preparación de tamices moleculares de tipo CHA utilizando al menos un agente director de estructura basado en 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano catiónico junto con al menos un agente director de estructura que contiene nitrógeno cíclico catiónico.

Description

INHIBIDORES DE LA REPLICACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se refiere a compuestos antivirales que son útiles como inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis C (VHC). Se espera que los compuestos actúen sobre la proteína NS5A (5A no estructural) del VHC. También se proporcionan composiciones que comprenden dichos compuestos, el uso de dichos compuestos para tratar la infección por el VHC y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de la infección por VHC, procedimientos para inhibir la función de la proteína NS5A no estructural y procedimientos para inhibir la replicación viral y/o la producción viral del VHC.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un importante problema de salud que conduce a enfermedad hepática crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular, en un número sustancial de individuos afectados. Los tratamientos actuales para la infección por VHC incluyen inmunoterapia con interferón a recombinante solo o junto con el análogo de nucleósido ribavirina.

Varias enzimas codificadas viralmente son dianas putativas para la intervención terapéutica, incluyendo una metaloproteasa (NS2-3), una serina proteasa (NS3, restos de aminoácidos 1-180), una helicasa (NS3, longitud completa), un cofactor de la proteasa NS3 (NS4A), una proteina de membrana (NS4B), una metaloproteína de cinc (NS5A) y una polimerasa de ARN dependiente de ARN (NS5B).

Una diana identificada para la intervención terapéutica es la proteína NS5A no estructural del VHC, que se describe, por ejemplo, en Seng-Lai Tan & Michael G. Katze, How Hepatitis C Virus Counteracts the Interferon Response: The Jury Is Still Out on NS5A, 284 VIROLOGY 1-12 (2001 ); y en Kyu-Jin Park et al., Hepatitis C Virus NS5A Protein Modulates c-Jun N-terminal Kinase through Interaction with Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 2, 278(33) J. Bio. CHEM. 30711 (2003). Una proteína no estructural, NS5A es un componente básico para la replicación y el conjunto viral. Las mutaciones en la NS5A en o cerca de sitios conocidos de fosforilación pueden afectar a la capacidad de replicación de alto nivel en los sistemas de cultivo celular, sugiriendo una función importante de la fosforilación de NS5A en la eficacia de la replicación vírica. Los inhibidores de la fosforilación de la NS5A pueden conducir a una replicación de ARN vírico reducida.

NS5A es una metaloproteína de cinc organizada en tres dominios discretos. NS5A se localiza en el sitio asociado a membrana de la síntesis de ARN mediante un ancla de hélice a anfipática N-terminaL La estructura de cristal del dominio I demuestra que la NS5A puede existir en forma de un dímero, con un gran surco de unión a ARN putativo localizado en la interfaz de los monómeros. Timothy L. Tellinghuisen et al., Structure of the cinc-binding domain of an essential component of the hepatitis C viral replicase, 435(7040) NATURE 374 (2005). Robert A. Love et al., Crystal Structure of a Novel Dimeric Form of NS5A Domain I Protein From Hepatitis C Virus, 89(3) J. VIROLOGY 4395-403 (2009). Se cree que la interacción de la NS5A con el ARN es crítica para la función de esta proteína en la replicación del ARN. Todavía no se ha obtenido información estructural para los dominios II o III. Un mapeo genético reciente ha mostrado que aunque algunos residuos del dominio II son esenciales para la replicación de ARN, muchas partes del dominio II y todas las del dominio III son prescindibles. Timothy L. Tellinghuisen er a/., Identification of Residues Required for RNA Replication en Domains II and III of the Hepatitis C Virus NS5A Protein, J. VIROLOGY 1073 (2008). Las mutaciones construidas en el dominio III dan como resultado un virus que puede mantener la replicación de ARN, pero que produce valoraciones inferiores del virus infeccioso en el cultivo celular, demostrando una segunda función distinta para la NS5A después de que haya ocurrido la replicación de ARN. Timothy L. Tellinghuisen et al., Regulation of Hepatitis C Virion Production via Phosphorylation of the NS5A Protein, 4(3) PLOS PATHOGENS e1000032 (2008); Nicole Appel et al., Mutational Analysis of Hepatitis C Virus Nonstructural Protein 5A: Potential Role of Differential Phosphorylation in RNA Replication and Identification of a Genetically Flexible Domain, 79(5) J. VIROLOGY 3187 (2005). La NS5A, a diferencia de las demás proteínas no estructurales, puede trans-complementarse, coherente con funciones fuera de la replicasa viral. Se ha descrito la interacción de la NS5A con numerosas rutas de señalización de huésped (Michael J. Gale Jr. et al., Evidence That Hepatitis C Virus Resistance to Interferon Is Mediated through Repression of the PKR Protein Kinase by the Nonstructural 5A Protein, 230 VIROLOGY 217 (1997); Andrew Macdonald & Mark Harris, Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuous protein, 85 J. GEN. VIROLOGY 2485 (2004).), sugiriendo que esta proteína puede modificar el entorno celular huésped en un estado favorable para el virus, acontecimientos que pueden requerir una forma de la NS5A disociada del complejo de replicación.

Existe la clara necesidad desde hace tiempo de desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de la infección por VHC. Específicamente, existe la necesidad de desarrollar compuestos que sean útiles para tratar pacientes infectados por VHC y compuestos que inhiban selectivamente la replicación viral del VHC.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente descripción se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profármacos o isómeros de los mismos. Estos compuestos son útiles, como compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables (cuando sea apropiado), en la inhibición de la proteína NS5A (5A no estructural) del VHC (virus de la hepatitis C), la prevención o tratamiento de uno o más de los síntomas de la infección por VHC, la inhibición de la replicación viral de VHC y/o la producción viral del VHC, y/o como ingredientes de composiciones farmacéuticas. Como ingredientes de composiciones farmacéuticas, estos compuestos, que incluyen referencia a hidratos y solvatos de dichos compuestos, y su sales pueden ser el principal agente terapéutico activo, y, cuando sea apropiado, pueden combinarse con otros agentes terapéuticos, incluyendo pero sin limitación, otros antivirales del VHC, anti-infecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas.

Más particularmente, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I): y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: ^A^ se elige entre el grupo que consiste en sistemas de anillos arilo bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que están sustituidos en los átomos de C o N con u sustituyentes R1, cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -(CH2)0-6C(O)R3, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo d-6, carbociclo C3-8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo C-i-6, carbociclo C3.8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes i independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C02R3a, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo Ci-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1.6 y cicloalquilo C3-8, u es de 0 a 4, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, -OH, -O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, y cada R3a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3.8 (^B) es un grupo elegido entre el grupo que consiste en (a) -C=C- y (b) sistemas de anillos arilo B' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo B' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con v sustituyentes R2, cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR a, -CN, -CO2R a, -C(O)R a, -C(O)N(R4a)2) -N(R4a)2, -N(R4a)COR4, -N(R4a)C02R a, -N(R4a)C(0)N(R4a), -N(R4a)S02R4a, - SR4a, -S(0)R4a, -S(02)R4a, alquilo Ci-6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3. a sustituido con 0 a 4 R4, v es de 0 a 4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3.8; cada R4a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3.8; R1 y R2 pueden tomarse junto con (A) y (íT) ara formar un anillo carbocíclicos de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroatomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S; cada D es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -C(O)N(R5)-, (c) -N(R5)C(O)-, y (d) un sistema de anillos arilo de 5 ó 6 miembros D' que contiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 2 sustituyentes R5, cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NC02R6, -NC(O)N(R6)2, alquilo d-6 sustituido con 0 a 3 R6 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 3 R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3.8; cada E es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -(C(R7)2)0-2NR7C(O)O0-i-, y (c) un derivado de pirrolidinilo elegido entre el grupo que consiste en: I es un grupo bivalente elegido entre -C(O)-, -C02- y -C(0)N(R7)-, J es un sistema de anillos condensado elegido entre el grupo que consiste en carbociclos de 3 a 7 miembros y anillos arilo de 5 ó 6 miembros que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con sustituyentes R9, cada R8a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo Ci.6 y alquilo C -6, o dos R8a pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R8b se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo Ci-6 y alquilo C1-6, o dos R8b pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C-i-e, o dos grupos cualquiera seleccionados entre R8a, R8b y R8c pueden tomarse juntos para formar un anillo espiro-bicíclico o bicíclico puenteado; cada R9 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo -NH-alquilo C -6 y -NHC(0)-alquilo Ci.6, cada R7 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y fenilo, y el alquilo C1.6 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-6, -O-alquilo Ci-6 y -S-alquilo C1.6; cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) -OR10a, (c) -CN, (d) -CO2R10a, (e) -C(O)N(R10)2, (f) -SR10a, (g) -S(O)R 0a, (h) -S(O2)R10a, (i) -N(R10)2, (j) -N(R10)SO2R10a, (k) -NCO2R10a, (I) -NC(O)N(R10)2, (m) alquilo C-i-6 que tiene de 0 a 4 sustituyentes R 1, cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (i) -OH, (i¡) -N(R10)2, (iii) =NR10, (iv) -O-alquilo Ci-6, (v) -C(O)R10, (vi) -S-alquilo Ci-6, (vii) -SO2-alquilo Ci-6, (viii) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R12 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 que tiene de 0 a 3 sustituyentes elegidos entre R10, -O-alquilo Ci-6, -S-alquilo C1-6, -OR10a, -CN, -C(O)R10, -CO2R 0a, -C(O)N(R10)2, -SR 0a, -S(O)R10a, -S(O2)R10a, -N(R10)SO2R10a, -NCO2R10a, -NC(O)N(R 0)2 y -N(R10)2, o dos R 2 se toman juntos para formar oxo, y (ix) arilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tiene de 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6 y carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (n) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C; y (0) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: (1) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo G' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 3 sustituyentes R10; cada R10 se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (¡i) -CN, (¡ii) alquilo Ci-6, (iv) -O-alquilo C0-6, (v) -S-alquilo C0-6, (vi) alquil C1-6-0-R14, (vii) -C(0)R14, (viii) -C02R14, (ix) -SO2R14, (x) -N(R )2, (xi) -N(R1 )S02R14, (xii) -NCO2R14, (xiii) -NC(0)N(R )2, y (xiv) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, o dos R10 pueden tomarse juntos para formar oxo; cada R10a se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (¡i) -CN, (iii) alquilo Ci-6, (¡v) alquil C1-6-0-R14, (v) -C(0)R14, (vi) -C02R14, (x) -N(R14)2, (xi) -N(R1 )S02R14, (xii) -NC02R14, (xiii) -NC(0)N(R14)2, y (xiv) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y dos grupos R10 o R10a pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo, que puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes R14, y cada R14 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i.6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)o-3Cicloalquilo C3-8 y fenilo.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y procedimientos de preparación de dichas composiciones farmacéuticas. La presente invención incluye adicionalmente procedimientos para tratar o reducir la probabilidad o gravedad de infección por VHC, procedimientos para inhibir la función de la proteína NS5A y procedimientos para inhibir la replicación viral y/o la producción viral del VHC.

Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente en o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye los compuestos de fórmula (I) anteriores, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores NS5A del VHC.

Una primera realización de la invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural (I): y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: A) se elige entre el grupo que consiste en sistemas dé anillos arilo bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que están sustituidos en los átomos de C o N con u sustituyentes R1, cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C(0)R3, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -(CH2)o-6N(R3a)2, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo Ci-6, carbociclo C3-8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo d-e, carbociclo C3_8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo C-i-e, -O-alquilo C1.6 y -S-alquilo Ci-6, u es de 0 a 4, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, -OH, -O-alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8, y cada R3a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8; (B^ es un grupo elegido entre el grupo que consiste en (a) -C=C- y= (b) sistemas de anillos arilo B1 elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo B' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con v sustituyentes R2, cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR4a, -CN, -CO2R a, -C(O)N(R a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)COR4, -N(R a)CO2R a, -N(R a)C(O)N(R4a), -N(R4a)SO2R a, -SR4a, -S(O)R a, -S(O2)R4a, alquilo Ci-6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 4 R4, v es de 0 a 4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3-e; cada R4a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8¡ R1 y R2 pueden tomarse junto con ^A^ y (B^ para formar un anillo carbocíclicos de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S; cada D es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -C(O)N(R5)-, (c) -N(R5)C(O)-, y (d) un sistema de anillos arilo de 5 ó 6 miembros D' que contiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 2 sustituyentes R5, cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR6, -CN, -C02R6, -C(0)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2, alquilo C-i-6 sustituido con 0 a 3 R6 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 3 R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3.8; cada E es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -(C(R7)2)o-2NR7C(0)00-i-, y (c) un derivado de pirrolidinilo elegido entre el grupo que consiste en: I es un grupo bivalente elegido entre -C(O)-, -CO2- y -C(O)N(R7)- J es un sistema de anillos condensado elegido entre el grupo que consiste en carbociclos de 3 a 7 miembros y anillos arilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con sustituyentes R9, cada R8a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo C-i-6 y alquilo Ci-e, o dos R8a pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R8b se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo d-e y alquilo C1.6, o dos R8b pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R8c se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-6, o dos grupos cualquiera seleccionados entre R8a, R8b y R8c pueden tomarse juntos para formar un anillo espiro-bicíclico o bicíclico puenteado; cada R9 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-6, -O-alquilo Ci-6, -S-alquilo C1.6, -NH-alquilo Ci-6 y -NHC(0)-alquilo Ci-6, cada R7 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-6 y fenilo, y el alquilo C-i-6 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6, -O-alquilo Ci-6 y -S-alquilo C-i^; y cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) -OR10a, (c) -CN, (d) -CO2R 0a, (e) -C(O)N(R10)2, (f) -SR 0a, (g) -S(O)R10a, (h) -S(O2)R10a, (i) -N(R10)2, 0) -N(R10)SO2R10a, (k) -NCO2R10a, (I) -NC(O)N(R10)2, (m) alquilo C-i-6 que tiene de 0 a 4 sustituyentes R11, cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (i) -OH, (¡i) -N(R10)2, (iii) =NR10, (iv) -O-alquilo Ci-6, (v) -C(0)R1°, (vi) -S-alquilo Ci-6, (vii) -S02-alquilo Ci-6, (viii) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R12 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 que tiene de 0 a 3 sustituyentes elegidos entre R10, -O-alquilo d-6, -S-alquilo C1-6, -OR10a, -CN, -C(O)R10, -CO2R10a, -C(O)N(R10)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O2)R 0a, -N(R10)SO2R10a, -NCO2R10a, -NC(O)N(R 0)2 y -N(R 0)2, o dos R12 se toman juntos para formar oxo, y (ix) arilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tiene de 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo Ci-6 y carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre él grupo que consiste en N, O y S, (n) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C; y (o) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo G' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 3 sustituyentes R 0; cada R10 se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) -CN (iii) alquilo Ci.6l (iv) -O-alquilo CQ-6 (v) -S-alquilo Co-6 (vi) alquil Ci-6-0-R (vii) -C(0)R 14 (viii) -C02R , (ix) -S02R 14 (x) -N(R14)2, (x¡) -N(R1 )S02R14, (xii) -NC02R14, (xiii) -NC(0)N(R14)2, y (xiv) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, o dos R10 pueden tomarse juntos para formar oxo; cada R10a se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (¡i) -CN, (iii) alquilo Ci-6, (iv) alquil C1-6-0-R14, (v) -C(0)R14, (vii) -S02R14, (x) -N(R14)2) (xi) -N(R1 )S02R14, (xii) -NCO2R14, (xiii) -NC(0)N(R1 )2, y (xiv) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y dos grupos R 0 o R10a pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo, que puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes R14, y cada R14 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci.6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)o-3Cicloalquilo C3-8 y fenilo. En esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior. lige entre el se elige in lige entre el se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C(0)R3, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo Ci.6, carbociclo C3-8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo Ci-6, carbociclo C3.8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -CC»2R3a, -C(0)N(R3A)2, -N(R3A)2> -N(R3a)C02R3a, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6 y -S-alquilo Ci-6, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-ß, -OH, -O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-e, y cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8. En todos los aspectos de esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior o en la primera realización anterior.

En un primer aspecto de la segunda realización de la invención, o anteriormente.

En un segundo aspecto de la segunda realización de la invención, (^) se elige entre el grupo que consiste en y :, en el que ( A ) está sustituido con 0 a 3 R1 más, que son como se han proporcionado anteriormente. En los casos preferidos de este aspecto, ¦ en el °lue está sustituido con 0 a 3 R1 más, que son como se han proporcionado anteriormente.

En un tercer aspecto de la segunda realización, ^?^ se elige entre el grupo que consiste en y on como se han proporcionado anteriormente. En los casos preferidos de este aspecto, más, que son como se han proporcionado anteriormente.

En aspectos adicionales de la segunda realización, cada R se elige entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN y alquilo Ci-6.

En particular, cada R1 se elige entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y -CN.

En una tercera realización de la invención, se elige entre el grupo que consiste en -C=C-, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, 1 ,2,4-triazinilo, piridazinilo, tiazilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, v es de 0 a 4, cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR , -CN, -CO2R , -C(0)N(R a), -N(R a)2) -N(R4a)C02R4a, -SR4a, -S(0)R4a, -S(02)R4a, -N(R a)S02R4a, -N(R4a)C02R a, -N(R4a)C(0)N(R a), alquilo C1-6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 4 R4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3-8, y cada R4a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8. En aspectos particulares de esta realización, es fenilo, v es de 0 a 2, y cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -CH3, -OCH3 y -CN. En todos los aspectos de esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior y/o en la primera o la segunda realizaciones.

En una cuarta realización de la invención, tomados junto con un sustituyente R1 y un sustituyente R2, se representan por un grupo elegido entre el grupo que consiste en: en el que W se elige entre el grupo que consiste en -(CH2) -3-, -(CH2)0.2NH(CH2)o-2-, -(CH2)0-2N(alquil C1-6)(CH2)0-2-, -(CH2)o-2O(CH2)0-2- y - (CH2)o-2C(0)(CH2)o-2-. en el que W está sustituido con 0 a 4 Rw, en el que cada Rw se selecciona independientemente entre alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3.e; y V se elige entre el grupo que consiste en -C(O)- y -CH2-, y en el que V es -CH2-, V está sustituido con 0 a 2 R , en el que cada Rv se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3.8. En un primer aspecto de esta realización, A^ y , tomados junto con un sustituyente R1 y un sustituyente R2, se representan por un grupo elegido entre el grupo que consiste en En casos particulares de esta realización, y del primer aspecto de esta realización, W se elige entre el grupo que consiste en -CH2-, -NH-, -N(alquil Ci-6)-, -C(O)-, -CH2NH-, -CH2N(alqu¡l C1-6)-, -CH2CH2-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH20-, -CH2CH2CH2-, -C(0)CH2CH2-, -CH2C(0)CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2C(0)-, -CH2CH20-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2N(alquil C1-6)-, -CH2NHCH2-, -CH2N(alquil C1-6)CH2-, -NHCH2CH2- y -N(alquil Ci-6)CH2CH2-. En todos los aspectos de esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior.

En una quinta realización de la invención, cada D se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -C(0)N(R5)-, -NR5C(0)-, en el que R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno -OR6, -CN, -C02R6, -C(0)N(R6)2l -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(0)R6, -S(02)R6, -N(R6)S02R6, -NC02R6, -NC(0)N(R6)2l alquilo C-i-6 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo 03.3. En aspectos particulares de esta realización, cada D se elige independientemente entre el grupo que consiste en . En esta realización, todos los demás grupos son como se nan proporcionado en la formula general anterior y/o en la primera a cuarta realizaciones.

En una sexta realización de la invención, cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -CH2NHC(0)-, -CH2N(CH3)C(0)-, -C(CH3)HNHC(0)-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)-, -C(CH3)2NHC(0)-, -C(CH3)2N(CH3)C(0)-, -CH2NHC(0)0-, -CH2N(CH3)C(0)0-, -C(CH3)HNHC(0)0-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)0-, -C(CH3)2NHC(0)0-, C(CH3)2N(CH3)C(0)0-, en los que uno de R y R es -OH o flúor. En un primer aspecto de esta realización, cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, U , y en los que uno de R8a y R8tj es -OH o, flúor. En todos los aspectos ae esia realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior y/o en la primera a cuarta realizaciones.

En algunas realizaciones, cada uno de los grupos adyacentes D y E pueden seleccionarse para que sean un enlace sencillo. En dichas realizaciones, D y E se combinan para que sean de un solo enlace, y todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior y/o en la primera, segunda, tercera y cuarta realizaciones. Es decir, cúando D es un enlace sencillo y el E adyacente es un enlace sencillo, ^A ) O están conectados directamente a G mediante un enlace sencillo.

En una séptima realización de la invención, cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (a) alquilo Ci-6 que tiene de 0 a 4 sustituyentes R11, (b) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R 0 en los átomos de N o C; y (c) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo G' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 3 sustituyentes R 0. En todos los aspectos de la séptima realización, G se elige de tal forma que dé como resultado compuestos estables. En todos los aspectos de esta séptima realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior y/o en la primera a sexta realizaciones.

En una octava realización, cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo Ci-5 que tiene de 1 a 3 sustituyentes R11, cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHC(Ó)CH3, -NHC(O)OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciciohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo, en el que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciciohexilo están sustituidos con 0 a 2 sustituyentes R12 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo Ci-6, -O-alquilo C -6 y -S-alquilo Ci-6; y el fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene de' 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (d) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo que tienen eje 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C, el R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-6, -O-alquilo C-i-e, -S-alquilo Ci-6, fenilo y bencilo, y (e) sistemas de anillos arilo G" elegidos entre el grupo que i consiste en: fenilo, piridinilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N y O.

En un primer aspecto de la octava realización, G se elige independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C-u que tiene de 1 a 2 sustituyentes R11, en el que cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -C(0)OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo, oxaciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo. En todos los aspectos de la octava realización, G se elige de tal forma que dé como resultado compuestos estables. En tódós los aspectos de esta octava realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior y/o en la primera a sexta realizaciones.

En una no se elige entre el grupo consiste en da X se elige independientemente entre el grupo que consiste en CR1 y N, CR NR1 se elige entre el grupo que consiste en ) Y NR1 CR1 NR' NR1 CR1 N °v N ' N /> O O > N ) S i i i y i cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C(0)R3, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -(CH2)o-6N(R3a)2, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo C1-6, carbociclo C3-8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo Ci-6, carbociclo C3-8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C02R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C02R3a, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo Ci-6, -O-alquilo d-e y -S-alquilo Ci-6) cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, -OH, -O-alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3.8, y cada R3a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8; se elige entre el grupo que consiste en -C=C-, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, 1 ,2,4-triazinilo, piridazinilo, tiazilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, ves de 0 a 4, cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR4a, -CN, -C02R4a, -C(0)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R a)C02R a, -SR4a, -S(0)R4a, -S(O2)R4a, -N(R4a)SO2R4a, -N(R4a)C02R4a, -N(R a)C(0)N(R a), alquilo C1-6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalqúilo C3-8 sustituido con 0 a 4 R4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo Ci-6 y cicloalqúilo C3-8, y cada R4a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6 y cicloalqúilo C3-8; en los que cada D se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2, alquilo Ci-6 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6 y cicloalqúilo C3-8 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.6 y cicloalquilo C3-8; en el que cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -CH2NHC(0)-, -CH2N(CH3)C(0)-, -C(CH3)HNHC(0)-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)-, -C(CH3)2NHC(0)-, -C(CH3)2N(CH3)C(0)-, -CH2NHC(0)0-, -CH2N(CH3)C(0)0-, -C(CH3)HNHC(0)0-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)0-, -C(CH3)2NHC(0)0-, -C(CH3)2N(CH3)C(0)0-, Q ° y en los que uno de R8a y R8b es -OH o flúor; en los que cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo C-i.s que tiene de 1 a 3 sustituyentes R1 , cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -NHC(O)H, -NHC(0)OH, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo, y oxaciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo, en el que, el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo están sustituidos con i 0 a 2 sustituyentes R12 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1.6, -O-alquilo Ci-6 y -S-alquilo Ci-6; y el fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (d) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C, el R10 seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo 01-6, -O-alquilo Ci-6, -S-alquilo Ci-6, fenilo y bencilo, y (e) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: fenilo, piridinilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N y O. En todos los aspectos de esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior.

En una décima realización de la invención, se elige entre el grupo que consiste en ás; es fenilo; v es de 0 a 2; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -CH3, -OCH3 y -CN; cada D se elige H independientemente entre el grupo que consiste en «-N y _Ñ ; cada E se elige independientemente entre el qrupo que consiste en un enlace sencillo, 8a„ r>8b el que uno de Roa y R0D es -OH o flúor; y cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 que tiene de 1 a 2 sustituyentes R11, en el que cada R 1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -C(O)OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo, oxaciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo. En todos los aspectos de esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior o en la octava realización.

En una undécima realización de la invención, el compuesto que tiene la fórmula estructural (I) es un compuesto que tiene la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que está sustituido con u sustituyentes R1, e Y se selecciona entre el grupo que consiste en O y NR1. En todos los aspectos de esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior o en una cualquiera de la primera a cuarta realizaciones.

En una decimosegunda realización de la invención, el compuesto que tiene la fórmula estructural (la) es un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que grupo que consiste en O y NR1. En aspectos particulares de esta realización, sustituido con u sustituyentes R1, Y es O, y ambos casos de . En todos los aspectos de esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior o en la undécima realización.

En una decimotercera realización de la invención, el compuesto que tiene la fórmula estructural (la) es un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho dicho representan por un grupo elegido entre el grupo que consiste en J1 , tomados junto con un sustituyente R1 y un sustituyente R2, representan por en |a que v es .CH2.i w es .(CH2)0- 20(CH2)o-2-, R1 es flúor, y ambos casos de G son ^?^?-^^ . En todos los aspectos de esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior o en la undécima realización.

En una decimocuarta realización de la invención , tomados junto con un sustituyente R y un sustituyente R2, se representan por un grupo elegido entre el grupo que consiste en: en las que W se elige entre el grupo que consiste en -(CH2)i-3-, -(CH2)o-2NH(CH2)0-2-, -(CH2)0.2N(alquil C1.6)(CH2)0-2-, -(CH2)0-20(CH2)o-2- y -(CH2)0- 2C(0)(CH2)o-2-, en el que W está sustituido con 0 a 4 Rw, en el que cada Rw se selecciona independientemente entre alquilo Ci-6 y cicloalquilo 03.3; y V se elige entre el grupo que consiste en -C(O)- y -CH2-, y en el que V es -CH2-, V está sustituido con 0 a 2 R\ en el que cada Rv se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3-e; cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3, -CN, -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3A)2, -SR3, -S(0)R3, -S(02)R3, -N(R3A)2, -(CH2)o-6N(R3A)2, -N(R3a)S02R3, -N(R3a)C02R3, -N(R3a)COR3, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo d.6, carbociclo C3-8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo Ci.6> carbociclo C3.8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR , -CN, -CO2R3a, -C(O)N(R3A)2, -N(R3A)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6 y -S-alquilo C-i-6, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, -OH, -O-alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8, y cada R3a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-e y cicloalquilo C3-8; cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR4a, -CN, -CO2R4a, -C(O)N(R4A)2, -N(R4A)2, -N(R4a)CO2R a, -SR4a, -S(O)R a, -S(O2)R4a, -N(R4a)SO2R4a, -N(R4a)CO2R4a, -N(R4a)C(O)N(R a), alquilo Ci.6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 4 R4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8, y cada R a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-e; en el que cada D se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -C(O)N(R5)-, -NR5C(O)-, y AA ¾-NA , en , las que R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2, alquilo Ci-6 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3-e; en el que cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -CH2NHC(0)-, -CH2N(CH3)C(0)-, -C(CH3)HNHC(0)-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)-, -C(CH3)2NHC(0)-, C(CH3)2N(CH3)C(0)-, -CH2NHC(0)0-, -CH2N(CH3)C(O)O-, C(CH3)HNHC(0)0-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)0-, -C(CH3)2NHC(0)0-, C(CH3)2N(CH3)C(0)0-, Q en el un0 de R8a y R8b es -OH o flúor; en el que cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo Ci-5 que tiene de 1 a 3 sustituyentes R11, cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)CH3) -C(O)OCH3) -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHC(O)CH3> -NHC(O)OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo, y oxaciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo, en el que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo están sustituidos con O a 2 sustituyentes R12 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo Ci-6, -O-alquilo C1.6 y -S-alquilo Ci_6; y el fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (d) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C, el R10 seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo Ci-6, -O-alquilo C-i-6, -S-alquilo Ci-6, fenilo y bencilo, y (e) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: fenilo, piridinilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N y O. En todos los aspectos de esta realización, todos los demás grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior.

En otra realización de la invención, el compuesto de la invención se selecciona entre las especies ejemplares representadas en los Ejemplos 1 a 215 mostrados a continuación, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización de la invención, para los compuestos de fórmula (I), las variables ) , ( T) , D, E, G, R , R2, u, v, R3, R3a, R4, R a, R5, R6, R7, I, J, R8a, R8b, R8c, R9, R10 R10a, R11, R12, R13, R14, W, Rw, V y Rv, se seleccionan independientemente entre sí.

Otras realizaciones de la presente invención incluyen las que se indican a continuación: (a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. (b) La composición farmacéutica de (a), que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos. (c) La composición farmacéutica de (b), en la que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de proteasa del VHC y inhibidores de polimerasa NS5B del VHC. (d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de fórmula (I) y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos; en la que cada uno del compuesto de fórmula (I) y el segundo agente terapéutico se emplea en una cantidad que convierte la combinación eficaz para inhibidor la actividad NS5A del VHC, o para tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o gravedad de síntomas de una infección por VHC, o para inhibir la replicación viral del VHC y/o la producción viral del VHC en sistema basado en células. (e) La combinación de (d), en la que el agente antiviral del VHC es un antivirus seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de proteasa del VHC e inhibidores de polimerasa NS5B del VHC. (f) Un procedimiento de inhibición de la actividad de NS5A del VHC en un sujeto que necesita el mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). (g) Un procedimiento para tratar una infección de VHC y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de una infección por VHC en un sujeto que necesita el mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). (h) El procedimiento de (g), en el que el compuesto de fórmula (I) se administra junto con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos. (i) El procedimiento de (h), en el que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de proteasa del VHC e inhibidores de polimerasa NS5B del VHC. 0) Un procedimiento para la inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral del VHC en un sistema basado en células, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). (k) El procedimiento de (j), en el que el compuesto de fórmula (I) se administra junto con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes aritivirales del VHC, ¡nmunomoduladores y agentes anti-infecciosos.

(I) El procedimiento de (k), en el que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de proteasa del VHC e inhibidores de polimerasa NS5B del VHC. (m) Un procedimiento para la inhibición de la actividad de NS5A del VHC en un sujeto que necesita el mismo, que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e). (n) Un procedimiento para tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de una infección por VHC en un sujeto que necesita el mismo, que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e). (o) Un procedimiento para la inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral del VHC en un sistema basado en células, que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).

En las realizaciones de los compuestos y sales que se han proporcionado anteriormente, se entenderá que cada realización puede combinarse con una o más realizaciones diferentes, en la medida en que una combinación de este tipo proporcione un compuesto o sal estable y sea coherente con la descripción de las realizaciones. Se entenderá adicionalmente que las realizaciones de las composiciones y procedimientos que se han proporcionado como (a) a (o) anteriormente incluyen todas las realizaciones de los compuestos y/o sales, incluyendo dichas realizaciones como resultado de la combinación de las realizaciones.

La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención para su uso (i) en, (ii) como un medicamento para, o (iii) en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir la actividad de NS5A del VHC, o (b) tratar la infección por VHC y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de la infección por VHC, o (c) inhibir la replicación viral de VHC y/o la producción viral del VHC en un sistema basado en células, o (d) su uso en medicina. En estos usos, los compuestos de la presente invención pueden emplearse opcionalmente junto con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados entre agentes antivirales del VHC, agentes anti-infecciosos e inmunomoduladores.

Las realizaciones adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y procedimientos expuestos en (a)-(o) anteriores y los usos expuestos en el párrafo anterior, en el que el compuesto de la presente invención empleado en la misma es un compuesto de una de las realizaciones, aspectos, clases, sub-clases o características de los compuestos que se han descrito anteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto puede usarse opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o puede estar presente en forma de un solvato o hidrato, según sea apropiado.

Como se usa en este documento, todos los intervalos son inclusivos, y todos los sub-intervalos se incluyen dentro de dichos intervalos, aunque no se exponen necesariamente de forma explícita. Además, el término "o," como se usa en este documento, representa alternativas que pueden, cuando sea apropiado, combinarse; es decir, el término "o" incluye cada alternativa enumerada por separado, así como su combinación.

Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tenga varios átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo Ci-6M (o "alquilo C1-C61') se refiere a todos los isómeros de hexil alquilo y pentil alquilo, así como a n-, iso-, sec- y tere-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. Como otro ejemplo, "alquilo C- " se refiere a n-, iso-, sec- y tere-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. Cuando se indica, "C0" se refiere a hidrógeno; por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C0-6" (o "alquilo C0-C6") se refiere a todos los isómeros de hexil alquilo y pentil alquilo, así como n-, iso-, sec- y íerc-butilo, n-e sopropilo, etilo, metilo y hidrógeno. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos como se indique.

El término "halogenado" se refiere a un grupo o molécula en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno. De forma análoga, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo halogenado. El término "halógeno" (o "halo") se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo (como alternativa se denominan flúor, cloro, bromo y yodo), preferiblemente flúor.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo "alquil-O-", en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos como se indique.

El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier anillo cíclico de un alcano o alqueno que tenga varios átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "cicloalquilo Czs" (o "cicloalquilo C3-C8") se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalcoxi" se refiere a un grupo "cicloalquil-O-", en el que el cicloalquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos según se indique.

El término "arilo" (o "sistema de anillos arilo") se refiere a sistemas de anillos aromáticos mono- y poli-carbocíclicos o heterocíclicos en el que los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas polianillo se condensan o unen entre sí a través de un enlace sencillo. Como se usa en este documento, el término arilo incluye sistemas de anillos aromáticos mono-y poli-carbocíclicos que incluyen de 0 a 4 heteroátomos (átomos sin carbono) que se eligen independientemente entre N, O y S. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, bifenilenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo, así como los analizados a continuación. Los grupos arilo pueden estar sustituidos como se indica. Los sistemas de anillos arilo pueden incluir, cuando sea apropiado, una indicación de la variable a la que un átomo del anillo particular está unido. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes de los sistemas de anillos arilo pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, con la condición de que dichos resultados de unión den como resultado la formación de un sistema de anillos estable.

El término "carbociclo" (y las variaciones del mismo, tal como "carbocíclico") como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a (i) un anillo saturado o insaturado monocíclico C5 a C7, o (ii) un sistema de anillos saturado o insaturado bicíclico Ce a C-io. Cada anillo en (ii) es independiente de, o está condensado a, el otro anillo, y cada anillo está saturado o insaturado. Los grupos carbociclo pueden estar sustituidos como se indica. Cuando los carbociclos contienen uno o más heteroátomos independientemente elegidos entre N, O y S, los carbociclos también pueden denominarse como "heterociclos", como se define a continuación. El carbociclo puede estar unido al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono o nitrógeno que dé como resultado un compuesto estable. Los carbociclos bicíclicos condensados son un subconjunto de los carbociclos, es decir, la expresión "carbociclo bicíclico condensado" generalmente se refiere a un sistema de anillos bicíclico Cs a C-io en el que cada anillo está saturado o insaturado y se comparten dos átomos de carbono adyacentes por cada de los anillos del sistema de anillos. Un carbociclo bicíclico condensado en el que ambos anillos están saturados es un sistema de anillos bicíclico saturado. Los anillos carbocíclicos saturados también se denominan como anillos cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, etc. Un carbociclo bicíclico condensado en el que uno o ambos anillos están insaturados es un sistema de anillos bicíclico insaturado. Los sistemas de anillos carbociclo pueden incluir, cuando sea apropiado, una indicación de la variable a la que un átomo de anillo particular está unido. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes para los sistemas de anillos pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, con la condición de que dicha unión dé como resultado la formación de un sistema de anillos estable.

A menos que se indique otra cosa, el término "heterociclo" (y variantes de los mismos, tales como "heterocíclico" o "heterociclilo") en su sentido más amplio se refiere a (i) un anillo monocíclico saturado o insaturado estable de 5 a 7 miembros, o (ii) un sistema de anillos bicíclico estable de 8 a 10 miembros, en el que cada anillo en (ii) es independiente de, o está condensado a, el otro anillo o anillos y cada anillo está saturado o insaturado, y el anillo monocíclico o el sistema de anillos bicíclico contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, de 1 a 6 heteroátomos, o de 1 a 4 heteroátomos) seleccionados independientemente entre N, O y S y un equilibrio de los átomos de carbono (el anillo monocíclico típicamente contiene al menos un átomo de carbono y los sistemas de anillos bicíclicos típicamente contienen al menos dos átomos de carbono); y en el que cualquiera de uno o más de los heteroátomos de nitrógeno y azufre está opcionalmente oxidado, y cualquiera de uno o más de los heteroátomos de nitrógeno esta opcionalmente cuaternizado. A menos que se especifique otra cosa, el anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. Los grupos heterociclo pueden estar sustituidos como se indica y, a menos que se indique otra cosa, los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo en el anillo, ya sea un heteroátomo o un átomo de carbono, con la condición de que dé como resultado una estructura química estable. Los ejemplos representativos incluyen piranilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranoilo). A menos que se exprese otra cosa, la expresión "sistema de anillos heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos arilo, como se ha definido anteriormente, que incluyen de 1 a 4 heteroátomos (átomos sin carbono) que se eligen independientemente entre N, O y S. En el caso de anillos heteroaromáticos sustituidos que contienen al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, piridina), dichas sustituciones pueden las que den como resultado la formación de N-óxido. Los ejemplos representativos de anillos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo (o tiofenilo), tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo, isocromanilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzo-1 ,4-dioxinilo y benzo-1 ,3-dioxolilo.

A menos que se indica específicamente otra cosa como solo "sustituido", los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo no están sustituidos. Si están sustituidos, los sustituyentes preferidos se seleccionan entre él grupo que incluye, pero sin limitación, halo, alquilo C1-C20, -CF3, -NH2, -N(alquilo d-C6)2, -NO2, oxo, -CN,-N3, -OH, -O(alquilo C1-C6), cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alquil C0-C6)S(O)0-2-, aril-S(O)0-2-, (alquil C0-C6)S(O)0- 2(alquil C0-C6)-, (alquil C0-C6)C(O)NH-, HN-C(NH)-, -O(alquil C1-C6)CF3, (alquil C0-C6)C(O)-, (alquil C0-C6)OC(O)-, (alquil C0-C6)0(alquil C1-C6K (alquil C0-C6)C(O)i-2(Co-C6 alquil)-, (alquil C1-C6)OC(0)NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo y halo-heterocicloalquilo.

A menos que se exprese otra cosa, todos los intervalos citados en este documento son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heteroarilo descrito como que contiene de "0 a 3 heteroátomos" se refiere a que el anillo puede contener 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos. También se apreciará que cualquier intervalo citado en este documento incluye dentro de su alcance todos los sub-intervalos dentro de ese intervalo. Las formas oxidadas de los heteroátomos N y S también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1 o R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula (I) o en cualquier fórmula diferente que representa y describe los compuestos de la invención, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada caso diferente. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

A menos que se indique expresamente otra cosa, la sustitución con un sustituyente nombrado se permite en cualquier átomo con la condición de que dicha sustitución se permita químicamente y dé como resultado un compuesto estable. Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse y que tiene una estructura y propiedades que se mantienen o se pueden hacer que permanezcan inalteradas básicamente durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los fines descritos en este documento (por ejemplo, la administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).

Como se usa en este documento, el término "compuesto" pretende incluir agentes químicos descritos por la fórmula genérica (I) en todas las formas, incluyendo hidratos y solvatos de dichos agentes químicos.

En los compuestos de fórmula genérica (I), los átomos pueden mostrar sus abundancias de isótopos naturales, o uno o más de los átomos pueden estar enriquecidos de forma artificial en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente al de la más atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención se refiere a que incluye todas las variaciones de isótopos adecuadas de los compuestos de fórmula genérica (I)· Por ejemplo, las formas de isótopos diferentes de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H o D). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante de origen natural. Enriquecer el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como el aumento de la semivida in vivo o la reducción de las necesidades de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos con isótopos en la fórmula genérica (I) pueden prepararse sin demasiada experimentación mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en este documento usando reactivos y/o intermedios enriquecidos con isótopos apropiados.

Como resultado de la selección de sustituyentes y patrones de sustituyentes, algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer como mezclas de estereoisómeros, o como diastereómeros individuales o enantiómeros. Todas las formas isoméricas de estos compuesto, ya estén aislados o mezclados, están dentro del alcance de la presente invención.

Como se reconocerá por un experto en la técnica, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. Para los propósitos de la presente invención una referencia a un compuesto de fórmula (I) es una referencia al compuesto per se, o a cualquiera de sus tautómeros per se, o a mezclas de dos o más tautómeros.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia del precursor y que no es biológicamente o de otro modo indeseable (por ejemplo, ni es óxido ni de otra manera perjudicial para el receptor del mismo). Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos que, pueden formarse mezclando una solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido benzoico. Muchos de los compuestos de la invención llevan un resto ácido, en cuyo caso las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas o potásicas), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales cálcicas o magnésicas), y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, tales como sales de amonio cuaternario. Además, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohólico, los ésteres farmacéuticamente aceptables pueden emplearse para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto.

El término "administración" y las variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con referencia a un compuesto de la invención se refiere a proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o un profármaco del mismo se proporciona junto con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, agentes antivirales útiles para trata una infección del VHC), se entiende que "administración" y cada una de sus variantes incluye la provisión concurrente y secuencial del compuesto o sal (o hidrato) y otros agentes.

Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que se obtenga, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados.

Por "farmacéuticamente aceptable" se refiere a que los ingredientes de la composición farmacéutica han de ser compatibles entre sí y no perjudicar al receptor de la misma.

El término "sujeto" (como alternativa, denominado en este documento como "paciente") como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, mucho más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.

La expresión "cantidad eficaz", como se usa en este documento se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que se espera por un investigador, veterinario, médico u otro especialista. En una realización, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de uno o más síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. En otra realización, la cantidad eficaz es un "cantidad profilácticamente eficaz" para reducir la gravedad o probabilidad de uno o más síntomas de la enfermedad o afección. En otra realización, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para la inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral del VHC. El término también incluye en este documento la cantidad de principio activo suficiente para inhibir NS5A de VHC y provocar de esta manera la respuesta que se busca (es decir, una "cantidad de inhibición eficaz"). Cuando el compuesto activo (es decir, principio activo) se administra en forma de una sal, las referencias a la cantidad de principio activo son a la forma de ácido libro o base libre del compuesto.

Se entenderá que los compuestos reivindicados causan la inhibición en la prueba de ensayo de replicón. Por lo tanto, los compuestos descritos en este documento son útiles para inhibir la replicación dél VHC, específicamente la proteína NS5A. Los compuestos descritos en este documento tienen diferentes usos, incluyendo la prevención o tratamiento de uno o más de los síntomas de la infección por VHC, la inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral del VHC, y/o como ingredientes de la composición farmacéutica.

Los compuestos de esta invención son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de exploración para compuestos antivirales. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para identificar líneas celulares del replicón resistente a VHC que albergan mutaciones en la NS5A, que son excelentes herramientas de exploración para los compuestos antivirales más potentes. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión a otros antivirales a la replicasa de VHC.

Con el fin de inhibir de la proteína NS5A del VHC, tratar la infección por VHC y/o reducir la probabilidad o gravedad de síntomas de la infección por VHC e inhibir la replicación viral por VHC y/o la producción viral del VHC, los compuestos de la presente invención, opcionalmente e forma de una sal o un hidrato, pueden administrarse mediante cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio del agente de acción. Pueden administrarse mediante uno o más medios convencionales para su uso junto con productos farmacéuticos, como agentes terapéuticos individuales o junto con agentes terapéuticos. Pueden administrarse solos, pero típicamente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta elegida de administración y la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden administrarse mediante uno o más de las siguientes vías: por vía ora, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión), por inhalación (tal como, en forma de pulverización), o por vía recta, en forma de una dosis unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Las preparaciones líquidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear cualquiera de los medios habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear excipientes sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, Las composiciones parenterales pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y típicamente emplean agua estéril como transportador y opcionalmente otros ingredientes, tales como adyuvantes de solubilidad. Las soluciones inyectables pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, en los que el transportador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. La descripción adicional de procedimientos adecuados para su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención y de los ingredientes adecuados para su uso en dichas composiciones se proporciona en Remihgton's Pharmaceutical Sciences. 18a edición (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).

Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de un mamífero (por ejemplo, ser humano) por día en una sola dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por día por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por día por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1 ,0 a 500 mg del principio activo, particularmente 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se va a tratar. El nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de este compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el huésped sometido a terapia.

Como se ha indicado anteriormente, la presente invención también se refiere a un procedimiento de inhibición de la actividad del replicón del VHC, inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral del VHC, tratamiento de la infección por VHC y/o reducción de la probabilidad o j gravedad de los síntomas de la infección por VHC con un compuesto de la presente invención junto con uno o más agentes terapéuticos y una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre el grupo que consiste en un agente antiviral del VHC, un inmunomodulador y un agente anti-infeccioso. Dichos agentes terapéuticos activos frente a VHC incluyen, pero sin limitación, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1 , R7025 (un interferón mejorado (Roche)), interferón ß, interferón a, interferón a pegilado (peginterferón a, una combinación de interferón a y ribavirina, una combinación de peginterferón a y ribavirina, una combinación de interferón a y levovirina, y una combinación de peginterferón a y levovirina. La combinación de peginterferón a y ribavirina representa el Estándar actual de Cuidado para el tratamiento del VHC. La combinación de uno o más compuestos de la presente invención con el Estándar de Cuidado para el tratamiento del VHC, interferón pegilado y ribaviririna se contempla específicamente incluyéndose en la presente invención. El interferón a incluye, pero sin limitación, interferón recombinante a2a (tal como interferón ROFERON), interferón pegilado a2a (PEGASYS), interferón a2b (tal como interferón INTRON-A), interferón pegilado a2b (PEGINTRON), un interferón de consenso recombinante (tal como interferón alphacon-1), albuferon (interferón a unido a albúmina de suero humano (Human Genome Sciences)), y un producto de interferón a purificado. El interferón de consenso recombinante de Amgen tiene el nombre comercial INFERGEN. La levovirina es el enantiómero L de ribavirina que ha mostrado una actividad inmunomoduladora similar a la ribavirina. La viramidina representa un análogo de ribavirina descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 01/60379. De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, los componentes individuales de la combinación pueden administrarse por separado en diferentes momentos durante el transcurso de la terapia o al mismo tiempo en formas de combinación divididas o individuales.

La ribavirina, levovirina y viramidina pueden ejercer sus efectos anti-VHC modulando las agrupaciones intracelulares de nucleótidos de guanina a través de la inhibición de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) de la enzima intracelular. La IMPDH es la enzima limitante de la velocidad en la ruta biosintética en la biosíntesis de nucleótidos de guanina de novo. La ribavirina se fosforila fácilmente de forma intracelular y el derivado de monofosfato es un inhibidor de la IMPDH. Por lo tanto, la inhibición de la IMPDH representa otro objetivo útil para el descubrimiento de inhibidores de la replicación del VHC. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con un inhibidor de la IMPDH, tal como los descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacionales WO 97/41211 , WO 01/00622 y WO 00/25780; o micofenolato mofetilo. Véase, Anthony C. Allison y Elsie M. Eugui, ¡mmunosuppressive and Other Anti-Rheumetic Activities of Mychofenolate Mofetil, 44 (SUPPL.) AGENTS ACTION 165 (1993).

Para el tratamiento de la infección por VHC, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con el inhibidor de la polimerasa del agente antiviral R7128 (Roche).

Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse para el tratamiento de una infección por HCV con ribonucleósidos antivirales de cadena 2' en Rogers E. Harry-O'Kuru et al., A Short, Flexible Route to 2'-C-BranchedRibonucleosides, 62 J. ORG. CHE . 1754-59 (1997); Michael S. Wolfe y Rogers E. Harry-O'Kuru, A Consise Synthesis pf 2-C- Methylribonucleosides, 36 TET. LETT. 7611-14 (1995); la Patente de Estados Unidos N° 3.480613; y las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional WO 01/90121 , WO 01/92282, WO 02/32920, WO 04/002999, WO 04/003000 y WO 04/002422; el contenido de cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad. Dichos ribonucleósidos ramificados 2'-C incluyen, pero sin limitación, 2'-C-metil-citidina, 2'-C-metil-uridina, 2'-C-metil-adenosina, 2'-C-metil-guanosina y 9-(2-C-metil-P-D-ribofuranosil)-2,6-diam¡nopurina, y el éster de aminoácido correspondiente de los hidroxilos de ribosa C-2', C-3' y C-5' y los ésteres de 1 ,3-propanodiol cíclicos opcionalmente sustituidos correspondientes de los derivados de 5'-fosfato.

Para el tratamiento de la infección por VHC, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con un agente que es un inhibidor de serina proteasa NS3 de VHC. La serina proteasa NS3 de VHC es una enzima vírica básica y se ha descrito para que sea una diana excelente para la inhibición de la replicación del VHC. Los inhibidores basados en sustratos y sin sustratos ejemplares de los inhibidores de proteasa de NS3 del VHC se describen en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacionales WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 02/48116, WO 02/48172, WO 2008/057208 y WO 2008/057209, en la Patente Británica N° GB 2 337 262, y en la Patente de Estados Unidos N° 6.323.180, 7.470.664 y 7.012.066 y en Ashok Arasappan et al., Discovery of Narlaprevir (SCH 900518): A Potent, Second Generation HCVNS3 Serine Protease Inhibitor, ACS MED. CHEM. LETT. DOI: 10,1021/ ml9000276 (15 de febrero de 2010).

Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse para el tratamiento de la infección por VHC con nucleósidos que tienen propiedades anti-VHC, tales como las descritas en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacionales WO 02/51425, WO 01/79246, WO 02/32920, WO 02/48165 y WO 2005/003147 (incluyendo R1656, (2'R)-2'-deoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina, mostrado como los compuestos 3-6 en la página 77); WO 01/68663; WO 99/43691 ; WO 02/18404 y WO 2006/021341 , y la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2005/0038240, incluyendo nucleósidos de 4'-azido, tal como R1626, 4'-azidocitidina; Publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2002/0019363, US 2003/0236216, US 2004/0006007, US 2004/0063658 y US 2004/01 10717; Patente de Estados Unidos N° 7.105.499, 7.125.855, 7.202.224; y las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional WO 02/100415, WO 03/026589, WO 03/026675, WO 03/093290, WO 04/011478, WO 04/0 3300 y WO 04/028481 ; el contenido de cada una se incorpora en este documento por referencia en su totalidad.

Para el tratamiento de la infección por VHC, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con un agente que es un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC. Dichos inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC que pueden usarse como terapia de combinación incluyen, pero sin limitación, los descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacionales WO 02/057287, WO 02/057425, WO 03/068244, WO 2004/000858, WO 04/003138 y WO 2004/007512; las Patentes de Estados Unidos N° 6.777.392, 7.105.499, 7.125.855, 7.202.224 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2004/0067901 y US 2004/0110717; el contenido de cada una se incorpora en este documento por referencia en su totalidad. Otros inhibidores de la polimerasa del VHC incluyen, pero sin limitación, valopicitabina (NM-283; Idenix) y 2'-F-2'-beta-metilcitidina (véase también, el documento WO 2005/003147).

En una realización, inhibidores nucleósidos de polimerasa NS5B del VHC que se usan junto con los presentes inhibidores de VHC se seleccionan entre los siguientes compuestos: 4-amino-7-(2-C-metil-p-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-metilamino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c/]p¡rimidina; 4-dimetilamino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pihmidina; 4-ciclopropilamino-7-(2-C-met¡l-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-v¡hil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡na; 4-amino-7-(2-C-hidroximetil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-fluorometil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidina; 4-amino-5-metil-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pir¡midina; ácido 4-amino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-cí]pirimidina-5-carboxílico; 4-amino-5-bromo-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c(]p¡nmidina; 4-amino-5-cloro-7-(2-C- metil- -D-nbofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidina; 4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metil-p-D-nbofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidina; 2,4-diamino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidina; 2-amino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-<^pirimidina; 2-amino-4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-7-(2-C-metiU -D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-4(3H)-ona; 4-amino-7-(2-C-etil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidina; 4-amino-7-(2-C,2-0-dimetil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c(]pinmidina; 7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-4(3H)-ona; 2-amino-5-metil-7-(2-C,2-0-dimetil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4(3H)-ona; 4-amino-7-(3-depxi-2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-deoxi-2-C-metil-p-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-i ]pirimidina; 4-amino-2-fluoro-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidina; 4-amino-7-(3-C-metil-P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-C-metil-p-D-x¡lofuranos¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡na¡ 4-amino-7-(2,4-di-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-deoxi-3-fluoro-2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidina; y los 5'-trifosfatos correspondientes; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse para el tratamiento de la infección por HCV con inhibidores no nucleósidos de polimerasa de VHC, tales como los descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2006/0100262 y US 2009-0048239; las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacionales WO 01/77091 , WO 01/47883, WO 02/04425, WO 02/06246, WO 02/20497, WO 2005/016927 (en particular JTK003), WO 2004/041201 , WO 2006/066079, WO 2006/066080, WO 2008/075103, WO 2009/010783 y WO 2009/010785; el contenido de cada una se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.

En una realización, inhibidores no nucleósidos de polimerasa NS5B del VHC que se usan junto con los presentes inhibidores NS5A del VHC se seleccionan entre los siguientes compuestos: ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro¡ndolo[2,1-a] [2,5]benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-3-metoxi-6-metil-5,6, 7, 8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxílico; ({[(14-c¡clohexil-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro¡ndolo[2,1-a][2,5]benzodiazoc¡n-11-il)carbonil]amino}sulfonil)acetato de metilo; ácido ({[(14-ciclohexil-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-il)carbonil]amino}sulfonil)acético; 14-ciclohexil-/V-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxamida; ácido 3-cloro-14-ciclohexil-6-[2-(d¡metilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina 11-carboxílico; bis(trifluoroacetato) de N'-(11-carboxi-14-ciclohexil-7,8-dihidro-6H-indolo[1 ,2-e][1 ,5]benzoxázocin- 7-¡l)-N,N-dimetiletano-1 ,2-diaminio; ácido 14-ciclohexil-7,8-d¡hidro-6H-¡ndolo[1 ,2-e][1 ,5]benzoxazoc¡na-1 1-carboxíl¡co¡ ácido 14-ciclohexil-6-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxílico; ácido M-cicIohexil-S-metoxi-e-metil^-oxo-S.ey.S-tetrahidroindolo^.l-a][2,5]benzodiazocina-1 1-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2- (dimetilamino)etil]-3-metoxi-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-1 1-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[3- (dimetilamino)propil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo [2,1-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-7-oxo-6-(2-piperidin-1-iletil)-5, 6,7,8-tetra idroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 4-ciclohexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-1 1-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dietilamino)etil]-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a] [2, 5]benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-(1-met¡lp¡peridin-4-il)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-1 1-carboxílico; 14-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-7-oxo-6-(2-piperidin-1-iletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a] [2,5]benzodiazocina-1 1-carboxamida; 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-N-[(dimetilamino)sulfonil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-1 1-carboxamida; ácido 14-ciclopentil-6-[2-(dimetilamino)et¡l]-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡droindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina- 1 1-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a] [2, 5]benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 6-alil-14-ciclohexil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-1 -carboxílico; ácido 14-ciclopentil- e-^-ídimetilaminoJetin-S.e .e-tetrahidroindolo^.l-al^.Slbenzodiazocina-l l-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-1 1-carboxílico; ácido 13-cic|ohexil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[3',2':6,7][1 ,4]diazocin[1 ,8-a]indolo-10-carboxílico; ácido 15-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[2,1-a][2,6]benzodiazonin-12-carboxí ico; ácido 5-ciclohexil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[2,1-a][2,5]benzodiazonin-12-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-¡ndolo[1 ,2-d][1 ,4]benzodiazepina-10-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los replicones del VHC y la actividad inhibidora de NS5A de los presentes compuestos puede ensayarse usando ensayos conocidos en la técnica. Los inhibidores de VHC, tales como los descritos en los Ejemplos en este documento tienen actividades en los ensayos del replicón del genotipo 1 b, 2a y 1 a de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 1 µ?. El ensayo se realiza incubando una línea celular que alberga un replicón en presencia de un inhibidor para un periodo de tiempo determinado y la medición del efecto del inhibidor en la replicación del VHC directamente cuantificando el nivel de ARN del replicón, o indirectamente midiendo la actividad enzimática de una enzima indicadora co-codificada, tal como luciferasa o ß-lactamasa. Realizando una serie de dichas mediciones a diferentes concentraciones del inhibidor se determina la concentración inhibidora eficaz del inhibidor (CE50 o CE90). Véase, Jan M. Vrolijk et al., A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 1 10 J.

VIROLOGICAL METHODS 201 (2003). Dichos ensayos también pueden realizarse en un formato automatizado para un procesamiento de detección de alto rendimiento. Véase, Paul Zuck et al., A cell-based ß-lactamaase repórter gene assay for the Identification of inhibitors of hepatitis C virus replicatión, 334 ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 344 (2004).

La presente invención también incluye procesos para preparar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales que pueden obtenerse fácilmente. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que se conocen por los expertos en la técnica, pero no se mencionan en más detalle. Además, serán fácilmente evidentes otros procedimientos para preparar compuestos de la invención por un experto en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique otra cosa, todas las variables son como se han definido anteriormente. Los siguientes esquemas de reacción y ejemplos únicamente sirven para ilustrar la invención y su práctica.

Esquemas Generales ESQUEMA A-1 La síntesis de análogos que contienen el núcleo 4-azaindol puede realizarse partiendo de una 2-amino-5-nitropiridina 2 protegida adecuadamente, que después puede reducirse por hidrogenación catalítica para convertir el grupo amino libre resultante en su hidrazina mediante la reacción de NaN02 y SnC . La piridilhidrazina resultante puede condensarse con una cetona y después someterse a condiciones de delación de indol de Fisher para proporcionar el 6. Puede realizarse la desprotección ácida de grupos acetilo usando un ácido fuerte para liberar la diamina, que puede acoplarse selectivamente en el nitrógeno de anilina más reactivo usando agentes de acoplamiento convencionales, tales como HATU. Después, el grupo de aminopiridina puede acilarse con un reactivo, tal como cloruro de acetilo o un ácido carboxílico, en presencia de un reactivo de formación de enlace amida.

ESQUEMA A-2 o Pueden acoplarse 2-bromo-3-aminopirid¡nas a un alquino sustituido de forma terminal usando procedimientos de acoplamiento de Sonagashira convencionales para dar los intermedios 5, que pueden experimentar ciclación mediada por TFAA para proporcionar los compuestos de 4-azaindol 6. Los grupos protectores pueden retirarse con un ácido fuerte, tal como HCI acuoso, y la amina resultante puede acilarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU.

La síntesis de las estructuras B que contienen un núcleo de 6-azaindol puede realizarse mediante la metalación del análogo de 4-metilpiridina 2 con una base fuerte, tal como BuLi, e inactivando el anión resultante con el agente de acilación, tal como 3. El intermedio 4 puede desprotegerse totalmente por la acción de un ácido fuerte, tal como HBr, para dar la estructura de diamino azaindol 5. Ambos grupos amino pueden acilarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU. Los compuestos 6 pueden funcionalizarse adicionalmente en la posición del indol C-3 con electrófilos, tales como NCS.

ESQUEMA C Las yodo aminopiridinas 2 pueden acoplarse a un alquino sustituido de forma terminal usando procedimientos de acoplamiento de Sonagashira convencionales para dar los intermedios 5, que pueden experimentar una ciclación mediada por base usando un reactivo, tal como KOtBu, para proporcionar los compuestos de 7-azaindol 4. Los grupos protectores pueden retirarse con un ácido fuerte, tal como HCI acuoso, y la amina resultante puede acilarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU. Después, los compuestos 6 pueden reducirse usando hidrógeno y después se acopló una segunda vez un catalizador con un ácido carboxílico y HATU para proporcionar 8. El tratamiento de 8 con un agente electrófilo, tal como NCS, proporciona los compuestos deseados.

ESQUEMA D Los compuestos en la serie D pueden sintetizarse haciendo reaccionar el intermedio de dicarbonilo 2 con un derivado de 2- aminopirimidina en presencia de un ácido de Lewis, tal como eterato de trifluoruro de boro. El heterociclo resultante puede alquilarse con un análogo de bromocetona de un aminoácido, tal como prolina, en presencia de una base de amina terciaria. El grupo nitro puede reducirse, y la anilina resultante puede acilarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, para dar los productos finales.

ESQUEMA E-1 La estructura E-1 puede prepararse mediante la condensación de un derivado de ácido benzoico, tal como 1, con un equivalente de fenilenodiamina 2 en presencia de un agente de deshidratación, tal como ácido polifosfórico. La anilina resultante puede acilarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente, tal como N-Boc-L-prolina, y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, y después se sometió a condiciones ácidas para retirar el grupo Boc. Los compuestos 4 pueden acoplarse de nuevo con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU. El grupo nitro en 5 puede reducirse en condiciones de hidrogenación catalítica, y la anilina resultante puede acoplarse adicionalmente con diversas aminas para dar los compuestos diana.

ESQUEMA E-2 6 La estructura E-2 puede prepararse haciendo reaccionar con un derivado de ácido benzoico con un análogo de fenilenodiamina y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, para dar amidas 3, que puede ciclodeshidratarse por calentamiento con un reactivo, tal como HOAc. La anilina resultante puede acilarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, para dar los intermedios 5. El grupo nitro puede reducirse en condiciones de hidrogenación catalítica, y la anilina resultante sulfonarse con un cloruro de sulfonilo sustituido apropiadamente y una base de amina terciaria para dar los productos diana.

ESQUEMA F La estructura F puede prepararse por la condensación de un derivado de ácido benzoico, tal como 1 , con un equivalente de amino fenol 2 en presencia de un agente de deshidratación, tal como ácido polifosfórico. La anilina resultante puede adiarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente, tal como N-Boc-L-prolina, y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, y después puede someterse a condiciones acidas para retirar el grupo Boc. Los compuestos 4 pueden acoplarse de nuevo con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU.

ESQUEMA G-1 Los compuestos que tienen la estructura de benzofurano G puede prepararse haciendo reaccionar un salicilaldehído sustituido apropiadamente con un haluro de bencilo, tal como bromuro de 4-nitrobencilo, en presencia de una base de amina terciaria para dar los éteres 2. Los éteres bencílicos pueden tratarse con una base, tal como DBU, y se calentaron a temperaturas elevadas para realizar la ciclación para dar los benzofuranos 3.

Los grupos nitro en 3 pueden reducirse en condiciones de hidrogenación catalítica, y las anilinas resultantes pueden acoplarse con diversos ácido carboxílicos para dar los compuestos diana G-1 .

ESQUEMA G-2 acoplar 4 5 R'COOH R W „ e, 6 Para los compuestos sustituidos diferencialmente (R, R) que tienen la estructura de benzofurano G, la síntesis puede modificarse haciendo reaccionar un salicilaldehído de bromo sustituido apropiadamente con un haluro de bencilo, tal como bromuro de 4-nitrobencilo, en presencia de una base de amina terciaria para dar los éteres 2. Los ésteres bencílicos pueden tratarse con una base, tal como DBU, y se calentaron a temperaturas elevadas para realizar la ciclación para dar los benzofuranos 3. El bromuro de arilo puede convertirse en la aril amina por reacción con LHMDS y un catalizador de paladio para proporcionar 4, que puede acoplarse a uh ácido carboxílico sustituido apropiadamente para dar 5. El grupo nitro en 5 puede reducirse en condiciones de hidrogenación catalítica, y la anilina resultante puede acoplarse con un segundo análogo de ácido carboxílico para dar los compuestos diana G-2.

ESQUEMA H Las aminopirimidinas sustituidas apropiadamente pueden ciclodeshidratarse después de la acilación con una cetona sustituida apropiadamente, tal como 4'-nitro-2-bromobenzofenona, mediante calentamiento en un disolvente, tal como MeOH, y una fuente ácida, tal como HBr. El compuesto heterocíclico nitro resultante puede convertirse en la amina aromática mediante reducción con un reactivo, tal como SnCI^. Los compuestos finales H pueden obtenerse haciendo reaccionar 4 con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU.

ESQUEMA I 4 Los compuestos del esquema I pueden prepararse haciendo reaccionar la aminopiridina sustituida apropiadamente con 4'-nitro-2-bromobenzofenona mediante calentamiento en un disolvente, tal como acetona, después realizando una reacción de ciclodeshidratación Usando metanol y una fuente ácida, tal como HBr. El compuesto heterocíclico nitro resultante 3 puede convertirse en la amina aromática por reducción con un reactivo, tal como SnC . Los compuestos finales pueden obtenerse haciendo reaccionar 4 con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU.

ESQUEMA J RC00H YYV I Los compuestos en el esquema J pueden prepararse acoplando ácidos indol borónicos con un 2-bromoindol sustituido apropiadamehte, tal como 2, en condiciones de Suzuki convencionales. Los grupos protectores pueden retirarse con HCI, y el grupo nitro en 4 puede reducirse en condiciones de hidrogenación catalítica. La penúltima diamina puede acoplarse con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como BOP, para dar los compuestos con la estructura central diana.

ESQUEMA K- La síntesis de los compuestos con la estructura del núcleo indol K puede prepararse usando el protocolo de síntesis de indol de Fisher convencional partiendo de una aril hidrazina y una cetona, tal como 2. La conversión del bromuro de arilo en la aril amina 4 puede realizarse mediante la reacción catalizada con Pd con LHMDS. El grupo nitro puede reducirse y la diamina puede acoplarse con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, para dar los compuestos con la estructura diana.

ESQUEMA K-2 (OMe)3 e9er En un procedimiento alternativa, los índoles K pueden prepararse partiendo de un amínoindol protegido y sustituido adecuadamente 3. La litiacíón y la inactivación con un éster boronato proporcionan el intermedio clave 4, que puede acoplarse a un haluro de arilo o heteroarilo sustituido apropiadamente para proporcionar los compuestos diana 5. Los grupos Boc pueden retirarse con ácido, y la anilina resultante puede acoplarse con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU. El grupo nitro en 7 puede reducirse y acoplarse en una segunda reacción de acoplamiento de amida para dar los compuestos deseados.

ESQUEMA L La estructura de indol tetracíclica L puede prepararse como se ha mostrado en el esquema anterior. La ciclación de un derivado de ácido carboxílico 2 con PPA puede proporcionar las cetonas 3, que pueden participar en una reacción de indol de Fischer con una fenilhidrazina sustituida apropiadamente para dar 4. Los grupos de acetamida pueden desprotegerse en condiciones ácidas y las aril aminas resultantes pueden acoplarse con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, para dar los compuestos con la estructura diana.

ESQUEMA M-1 la prolina 2 a la amino cetona 1 usando procedimientos de formación de enlace amida convencionales para proporcionar 3, que puede ciclarse tras el calentamiento con acetato amónico a temperaturas elevadas. El intermedio 4 puede acoplarse a ácidos indol borónicos, tal como usando condiciones de tipo Suzuki convencionales. Los grupos Boc pueden retirarse con ácido, y la anilina resultante puede acoplarse con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU. El grupo protector de pirrolidina puede retirarse en condiciones de hidrogenación, y la amina resultante puede acoplarse en una segunda reacción de acoplamiento de amida para dar los compuestos deseados.

ESQUEMA M-2 Los compuestos de estructura M-2 pueden prepararse haciendo reaccionar la prolina 1 con un anión de 4-etinilbenceno para dar el intermedio de cetona 2, que puede ciclarse con hidrazina. El intermedio 3 puede acoplarse a ácidos indol borónicos, tal como usando condiciones de tipo Suzuki convencionales. Los grupos Boc pueden retirarse con ácido y la anilina resultante puede acoplarse con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente, y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU. El grupo protector de pirrolidina puede retirarse en condiciones de hidrogenación, y la amina resultante puede acoplarse en una segunda reacción de acoplamiento de amida para dar los compuestos deseados.

ESQUEMA M-3 Los análogos de tiazol de la estructura pueden prepararse a partir de la reacción de ciclocondensación de Z-prolina tioamida 2 con una alfa-bromoacetofenona. Los productos 3 pueden procesarse para dar los compuestos finales usando una metodología similar a la que se ha descrito en el esquema M-2.

ESQUEMA M-4 Los análogos de imidazol de la estructura M pueden prepararse a partir de la reacción de ciclocondensación de Z-prolina bromometil cetona 1 con un derivado de amidina aromática. Los productos 3 pueden procesarse para dar los compuestos finales usando una metodología similar a la que se ha descrito en el esquema M-2.

ESQUEMA M-5 Los imidazoles isoméricos pueden prepararse partiendo de un aldehido aminoácido protegido, tal como 1, y glioxal en presencia de i amoniaco. La halogenacion del ¡midazol 2 resultante con NBS puede seguirse de una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por Pd con un éster boronato de indol funcionalizado, tal como 4. La desprotección, reducción y acoplamiento con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, pueden proporcionar los compuestos intermedios 8. Un segundo procedimiento de desprotección/acoplamiento de amida puede proporcionar la estructura M-5 diana.

ESQUEMA M-6 Los compuestos de oxadiazol pueden prepararse partiendo de indol hidrazida 2 y el acoplamiento a un aminoácido, tal como Z-prolina, La ciclodeshidratación del intermedio 3 puede realizarse con un reactivo, tal como TPP/yodo, para dar el oxadiazol deseado, que puede desprotegerse en el indol nitrógeno con Boc anhídrido. La introducción del grupo funcional de ácido borónico activa el compuesto 6 para el acoplamiento con un haluro de arilo sustituido 7 para dar el intermedio 8. La retirada de los grupos cbz y Boc proporciona la penúltima estructura 10, que puede acoplarse con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida para dar las estructuras diana M-6.

ESQUEMA M-7 Los análogos de oxadiazol de la estructura M pueden prepararse mediante reacciones de ciclocondensación de las diacilhidrazinas 2. El acoplamiento a ácidos borónicos heterocíclicos usando una metodología similar a la que se ha descrito en el esquema M-1 puede proporcionar los compuestos diana.

ESQUEMA M-8 Los compuestos de benzofurano que contienen doble imidazol pueden prepararse partiendo de un aldehido de aminoácido protegido, tal como 2, y glioxal en presencia de amoniaco. La halogenación del imidazol resultante 3 con NBS puede proporcionar por último el intermedio 5, que puede acoplarse a un éster boronato funcionalizado, tal como 11 , para proporcionar 12. La desprotección y el acoplamiento con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, pueden proporcionar la estructura M-8 diana.

ESQUEMA M-9 Una síntesis alternativa de benzofuranos puede realizarse partiendo del benzofurano 1, que puede convertirse en el éster boronato 2, que después puede acoplarse a un haluro de arilo sustituido apropiadamente para proporcionar 5. El intermedio 5 puede convertirse posteriormente en un éster boronato funcionalizado y convertirse en los productos finales de una manera similar a la que se ha descrito en el Esquema M-8.

ESQUEMA M-10 Los benzoxazoles 3 pueden prepararse partiendo de un ácido benzoico sustituido adecuadamente y un aminofenol, tal como 2, en presencia de ácido polifosfórico. Dichos productos pueden convertirse en los ésteres boronato correspondientes usando procedimientos convencionales. Los intermedios 4 pueden acoplarse posteriormente en un haluro heterocíclico en presencia de un catalizador de Pd (II) para proporcionar los compuestos 5. La desprotección y el acoplamiento con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, pueden proporcionar la estructura M-10 diana.

ESQUEMA N-1 Los compuestos en el esquema N-1 pueden prepararse calentando las hidrazinas 1 con las cetonas 2 en un reactor de microondas en un disolvente aprótico polar, tal como NMP. Las indol acetamidas 3 pueden desprotegerse con ácido fuerte, tal como HCI. Las aril aminas resultantes pueden acoplarse con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente, y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, para dar los compuestos de la estructura diana.

ESQUEMA N-2 Las yodo anilinas 1 pueden acoplarse a un alquino sustituido de forma terminal usando procedimientos de acoplamiento de Sonagashira convencionales para dar los intermedios 2, que pueden experimentar delación usando un reactivo, tal como bromuro de indio, para proporcionar los compuestos de indol 3. Los grupos protectores pueden retirarse con un ácido fuerte, tal como HCI acuoso, y la amina resultante puede acilarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU. Después, los compuestos 5 pueden reducirse usando hidrógeno y un catalizador y después acoplarse una segunda vez con un ácido carboxílico y HATU para proporcionar los compuestos deseados.

ESQUEMA N-3 En una ligera variación del esquema N-2, las yodo anilinas 1 pueden acoplarse a un alquino sustituido de forma terminal usando procedimientos de acoplamiento de Sonagashira convencionales para dar los intermedios 2, que pueden experimentar ciclación usando un reactivo, tal como cloruro de paladio/cloruro férrico para proporcionar los compuestos indol 3. Después, los compuestos 3 pueden reducirse usando H2, y el grupo protector puede retirarse con un ácido fuerte, tal como HCI acuoso, y las aminas resultantes pueden acilarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU.

ESQUEMA O La estructura O puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de prolina protegida (tal como Cbz) con un análogo de fenilenodiamina y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, para dar las amidas 3, que pueden ciclodeshidratarse mediante calentamiento con un reactivo, tal como HOAc. El bencimidazol resultante puede acoplarse a un derivado de ácido indol borónico usando condiciones de Suzuki convencionales para proporcionar 5. La retirada de los grupos Boc con ácido proporciona 7, que puede acilarse usando un ácido carboxílico sustituido apropiadamente, tal como Boc-L-prolina, y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, para dar los intermedios 7. El grupo Cbz puede reducirse en condiciones de hidrogenación catalítica, y el grupo Boc puede desprotegerse con ácido para proporcionar los penúltimos compuestos 9. La formación del enlace amida entre 9 y los ácidos carboxílico proporciona los compuestos diana.

ESQUEMA P-1 Los heterociclos pueden halogenarse en C-3 por la acción de agentes electrófilos, tales como N-halosuccinimidas, para proporcionar las diana P-1 .

ESQUEMA P-2 Los heterociclos pueden fluorarse en C-3 por la acción de agentes de fluoración electrófilos, tales como SELECTFLUOR, para proporcionar las dianas P-1.

ESQUEMA P-3 Los compuestos halogenados C-3 pueden convertirse en los análogos ciano correspondientes mediante agentes de cianación, tales como CuCN.

ESQUEMA P-4 Los compuestos en el esquema P-4 pueden funcionalizarse mediante los Índoles de acilación con reactivos de Grignard y cloruro de cinc.

ESQUEMA P-5 R = H Los compuestos en el esquema P-5 pueden funcionalizarse desprotonando los índoles con una base, tal como bromuro de etilmagnesio y tratando el intermedio resultante con isocianato de clorosulfonilo. Como alternativa, los Índoles 3 pueden prepararse usando condiciones de Vilsmeier- Haack, que pueden protegerse posteriormente y acoplarse en condiciones de Suzuki para dar los intermedios 5. Los aldehidos pueden oxidarse usando la metodología convencional para la formación de ácido carboxílico. Los ácidos indol carboxílícos 6 pueden acoplarse a aminas usando un reactivo, tal como HATU, para dar 7, que puede funcionalizarse adicionalmente por reducción del grupo nitro, desprotección del grupo Boc y acoplamiento de las anilinas a un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU.

ESQUEMA P-6 Los compuestos halogenados C-3 pueden acoplarse a una diversidad de ácidos alquil y aril borónicos usando condiciones de Suzuki convencionales.

ESQUEMA Q C Los compuestos del esquema Q pueden prepararse partiendo de la lactama 1. La reacción con cloroformiato de etilo y el tratamiento del producto con una base moderada, tal como carbonato de amonio, proporciona el intermedio 3, que puede activarse para acoplarse por conversión al triflato de vinilo correspondiente 4. El acoplamiento de Sonagashira proporciona los compuestos 5, que pueden reducirse con hierro y cloruro de amonio para proporcionar la anilina 6. La desprotección del indol y el acoplamiento de la anilina a un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, proporciona las dianas deseadas.

ESQUEMA R El acoplamiento de amida de la anilina del esquema K-1 con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un agente de acoplamiento puede proporcionar los intermedios 2, que después pueden someterse a reacciones de acoplamiento cruzado catalizado por Pd para proporcionar las dianas finales R.

ESQUEMA S Los compuestos del esquema S pueden prepararse acoplando ácidos indol borónicos con 2-bromobenzoxazoles sustituidos apropiadamente, tales como 5, en condiciones de Suzuki convencionales. El grupo nitro en 6 puede reducirse en condiciones de hidrogenación catalítica y los grupos protectores pueden retirarse con HCI. La penúltima diamina puede acoplarse con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como BOP, reactivo para dar compuestos con la estructura central diana.

ESQUEMA T Los compuestos del esquema T pueden prepararse partiendo de un fenol sustituido adecuadamente 3 y un reactivo de hidrazina, tal cómo 4, usando las condiciones de indol de Fisher establecidas. Después, la posición del indol 3 puede funcionalizarse o el indol NH puede ciclarse en el anillo aromático C-2 usando condiciones convencionales para dar tetraciclos 8, que pueden convertirse posteriormente en los ésteres boronato correspondientes usando procedimientos convencionales. Después, los intermedios 9 pueden acoplarse a un haluro heterocíclico en presencia de un catalizador de Pd (II) para proporcionar los compuestos 10. La desprotección y el acoplamiento con un ácido carboxilico sustituido apropiadamente y un reactivo de formación de enlace amida, tal como HATU, pueden proporcionar la estructura T diana.

Los siguientes ejemplos únicamente sirven para ilustrar la invención y su práctica. Los ejemplos no se interpretan como limitaciones del alcance o espíritu de la invención.

Lista de Abreviaturas Ac20 Anhídrido acético B(0/Pr)3, (7PrO)3B Borato de tri/sopropilo B(OMe)3 Borato de trimetilo BF3 Trifluoruro de boro BOC, Boc, boc ferc-Butiloxicarbonilo BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi- tris-(dimetilamino)-fosfonio BrCN Bromuro de cianogeno BuLi, n-Buü Butil litio CBZ, Cbz, cbz Benciloxicarbonilo CDCI3 Deuterio-triclorometano CH3CN, MeCN Acetonitrilo Cs2C03 Carbonato de cesio CuBr2 Bromuro de cobre (II) CuCN Cianuro de cobre (I) Cul Yoduro de cobre DBU 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE Dicloroetano DCM, CH2CI2 Diclorometano DIPEA, DIEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilamino piridina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DPPF, Dppf, dppf 1 , 1 '-bis(Difenilfosfino)ferroceno EDC, EDCI V-(3-Dimetilaminopropil)-V'- etilcarbodiimida Et20 Éter dietílico Et3N, TEA Trietilamina EtMgBr Bromo(et¡l)magnes¡o o bromuro de etil magnesio EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol FeCI3 Cloruro férrico o cloruro de hierro (III) H2 Hidrógeno o atmósfera de hidrógeno H20 Agua H2S04 Ácido sulfúrico HATU Hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1 -il)-N ,?,?',?'- tetrametiluronio HBr Ácido bromhídrico HCI Ácido clorhídrico HNO3 Ácido nítrico HOAc, HAc Ácido acético HOBT, HOBt 1-Hidroxi benzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta resolución lnBr3 Tribromuro de indio ¡Pr2NH Diisopropilamina K2C03 Carbonato potásico Kl Yoduro potásico KI03 Yod ato potásico KOAc, AcOK Acetato potásico KOH Hidróxido potásico LDA Diisopropilamida de litio LHMDS, LiHMDS Hexametildisilamida de litio MeMgBr Bromo(met¡l)magnesio o bromuro de metil magnesio MeOD Metan(2H)ol MeOH, CH3OH Metanol MgS04 Sulfato de magnesio MOC, Moc Metoxi carbonilo MS Espectroscopia de masas N2 Nitrógeno o atmósfera de nitrógeno Na2C03 Carbonato sódico Na2S04 Sulfato sódico (anhidro) NaCI02 Perclorato sódico NH2P04 Dihidrógeno fosfato sódico NaHCOa hidrógeno carbonato sódico (bicarbonato sódico) NaN02 Nitrito sódico NaOH Hidróxido sódico NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida NH4OAC Acetato de amonio NMM -metilmorfolina RMN, 1H RMN Espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones NXS N-halosuccinimida P2O5, P4O10 Pentóxido de fósforo Pd Paladio Pd(dppf)CI2 Dicloro(1 , 1 '-bis(Difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) Pd(ll) Paladio (II) Pd(PPh3)2Cl2, Diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) PdCI2(PPh3)2 Pd(PPh3)4 Tefragtv/s(trifenilfosf¡na)palad¡o (0) Pd/C, Pd-C Paladio sobre carbono Pd2(dba)3 Tris(dibencilideno acetona)dipaladio (0) PdCI2 Cloruro de paladio (II) PE Éter de petróleo Phg Fenilglicina PhCH3, PhMe Tolueno Piv Pivaloílo PivCI Cloruro de pivaloílo POBr3 Oxibromuro de fósforo PPA Ácido polifosfórico PPH3, TPP Trifenilfosfina Pro Prolina Proc Carbamato de iso-propilo PtBu3 Tri-terc-butil fosfina Py Piridina PyBOP Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il- oxi)-tripirrolidinofosfonio RPLC Cromatografía líquida de fase inversa TA, ta, t.a. Temperatura ambiente, aproximadamente 25 °C S¡02 Sílice 0 gel de sílice SnCI2 Cloruro estannoso 0 cloruro de estaño (II) SOCI2 Cloruro de tionilo STP Temperatura y presión convencionales t-BuLi terc-Butil litio t-BuN02 Nitrato de tere-butilo t-BuOH terc-Butanol t-BuOK, KOt-Bu terc-butóxido potásico TFA ácido trifluoroacético TFAA Trifluoroanhídrido acético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina ZnCI2 Cloruro de cinc EJEMPLOS EJEMPLO 1 N-(4-r5-(acetilamino)-1H-p¡rrolor3,2-b1piridin-2-infenilM-(fenilacetil)-L- prolinamida Etapa 1 A una suspensión de 2-amino-5-nitropiridina (25,0 g, 0,18 mol) y ,5 g de DMAP en 200 mi de piridina, se le añadió gota a gota Ac20 (37 g, ,36 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 5 horas. El producto volátil retiró al vacío. El residuo se lavó con EtOAc para producir un sólido de color blanquecino (28 g, 86%).

MS (ESI) m/e (M+H+): 182.

Etapa 2 Una mezcla heterogénea de 2-acetamido-5-nitropiridina (28 g, 0,15 mol) y Pd al 10%/C (2,8 g) en 300 mi de MeOH se agitó a 344,74 kPa (50 psi) de H2 durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de CELITÉ, y se concentró al vacío para producir un sólido (20,5 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 152.

Etapa 3 Se añadió lentamente NaNC»2 (5,4 g, 78,2 mmol) a una solución de 2-acetamido-5-aminopiridina (9,0 g, 60 mmol) en HCI acuoso 6 M (300 mi) a 0 °C y se agitó durante 45 minutos. Se añadió una solución de SnC|2 (40,5 g, 180 mmol) en 15 mi de HCI acuoso 6 M y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA lentamente mientras se agitaba durante 16 horas. La mezcla de reacción se basificó con KOH acuoso al 40 por ciento, se extrajo con EtOAc (3 x), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado (3,2 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 167.

Etapa 4 Una suspensión del producto de la etapa 3 (3,32 g, 20 mmol) y /V-(4-acetilfenil)acetamida (3,54 g, 20 mmol) en 8 mi de EtOH se diluyó con TEA para ajustar el pH a aproximadamente 9,5. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se trató con ácido cítrico acuoso al 5% para formar un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío (3,2 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 326.

Etapa 5 Una mezcla del producto de la etapa 4 anterior (0,6 g, 1 ,8 mmol) y PPA (5 mi) se calentó a 90 °C durante 75 minutos en una atmósfera de N2. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, se neutralizó con NaOH sólido, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a o por debajo de la TA. Se añadió una solución de iso-propanol y DCM (1 :3) para extraer el producto orgánico. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir un sólido (280 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 309.

Etapa 6 Una mezcla del 4-azaindol (280 mg, 0, 9 mmol) en 10 mi de HCI 3 N se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para producir un sólido (120 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 225.

Etapa 7 A una suspensión del producto de la etapa 6 (23 mg, 0,1 mmol), ácido (23 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (20 mg, 0,15 mmol) en 1 mi de CH3CN se le añadió HATU (42 mg, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se purificó por HPLC prep. (10 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 440.

Etapa 8 Una mezcla de producto de la etapa 7 (10 mg, 0,023 mmol) y TEA (3 g, 0,03 mmol) en CH3CN (100 mi) se agitó a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (2 mg, 0,023 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 0,5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado (5 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 482. 1H RMN (MeOD): d 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,74-7,89 (m, 4H), 7,26-7,32 (m, 5H), 7,00-7,02 (m, 2H), 4,63-4,64 (m, 1 H), 3,72-3,84 (m, 4H), 2,18-2,33 (m, 2H), 2,07-2,10 (m, 5H).

EJEMPLOS 2-3 Los compuestos de los Ejemplos 2 y 3 se prepararon de una manera similar partiendo del intermedio 7 en la etapa 6.

EJEMPLO 4 ((1 S)-2-rí2S)-2-ir4-f 5-bromo-1 H-pirrolor3.2-blpiridin-2-il)fenincarbamoil)pirrolidin-1-in-2-oxo-1-fenilet¡l)carbamato de tere-butilo Se añadió en porciones NBS (14,9 g, 84 mmol) a una solución del compuesto 3-aminopiridina (14,9 g, 84 mmol) en DMSO (80 mi) y agua (20 mi) a 0 °C y la reacción se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla se vertió en hielo-agua (250 mi) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió y se secó para producir un sólido (7,0 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 250.

H RMN (DMSO): d 7,28 (d, J 1 H), 5,69 (s, 2H).

Etapa 2 Se preparó 4-etinilacetanilida usando el procedimiento similar mostrado en el Ejemplo 1 , etapa 1.

MS (ESI) m/e (M+H+): 160.

Etapa 3 A una solución de 3-amino-2,6-dibromopiridina (9,41 g, 37,5 mmol), 4-etinilacetanilida (4,77 g, 30 mmol) y Pd(PPh3)2CI2 (1 ,31 g, 1 ,9 mmol) en una mezcla de 150 mi de EtsN y 50 mi de DMF se le añadió Cul (0,71 g, 0,4 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (8,5 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 331. 1H RMN (DMSO): d 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H).

Eta a 4 A una solución a 0 °C del producto de la etapa 3 (8,5 g, 25,7 mmol) y piridina (4,0 g, 51 ,4 mmol) en 50 mi de 1 ,4-dioxano se le añadió TFAA (10,8 g, 51 ,4 mmol). Después, la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió, se vertió en 200 mi de agua, el precipitado se filtró, se lavó con agua y después se secó para dar un sólido (1 ,3 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 331.

Etapa 5 La reacción se realizó de forma similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 , etapa 6.

MS (ESI) m/e (M+H+): 288.

Etapa 6 A una suspensión del producto de la etapa 5 (0,1 mmol), N-Boc-L-Phg-L-Pro-OH (0,1 mmol) y DIPEA (20 mg, 0,15 mmol) en 1 mi de CH3CN se le añadió HATU (42 mg, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche, se concentró y se purificó por RPLC para dar el compuesto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 619. 1H RMN (MeOD 400) d: 7,85-7,77 (m, 5 H), 7,43-7,36 (m, 6 H), 6,89 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,54 (d, J = 8,0 Hz 1 H), 3,93(t, 1 H), 2,10-1 ,87 (m, 4 H) 1 ,41 (s, 9 H).

EJEMPLO 5 (2S)-N-(3-cloro-2-r4-(ffl2S)-1-(fenilacetihpirrolidin-2- il1carbonil)amino)fenil1-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-5-il -1 - (fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida Una mezcla heterogénea de 2-amino-4-metil-5-n¡tropirid¡na (4,15 g, 27 mmol) y Pd al 10%/C (0,4 g) en 50 mi de THF se agitó en 344,74 kPa (50 psi) de H2 durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de CELITE y se concentró para producir un sólido de color amarillo (3,20 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 124. 1H RMN (DMSO): d 7,38 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 1 ,96 (s, 3 H).

Etapa 2 Una mezcla de diamina de la etapa 1 (3,20 g, 26 mmol), TEA (5,25 g, 52 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en THF (100 mi) se agitó a 5-10 °C, después se trató con cloruro de pivaloílo (3,74 g, 31 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 5 horas, se diluyó con una solución al 5% de ácido cítrico y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 7,4 g del compuesto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 292. 1H RMN (CDCI3): d 8,77 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1 ,30-1 ,32 (m, 18 H).

Etapa 3 A una solución enfriada de ácido 4-nitrobenzoico (12 g, 72 mmol) en 50 mi de PhMe se le añadieron gota a gota 20 mi de SOCI2. Después de la adición, la suspensión se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró y el residuo se destiló azeotrópicamente con 50 mi de PhMe para proporcionar 14,5 g de cloruro de ácido en bruto. A una solución de TEA (101 g, 100 mmol), una cantidad catalítica de DMAP y ?/,?-dimetilhidroxilamina (5,3 g, 87 mmol) en 100 mi de DCM se le añadieron gota a gota 14,5 g del cloruro de ácido recién preparado en 100 mi de DCM. La mezcla resultante se agitó a TA durante 5 horas, después se diluyó con una solución del 5% de ácido cítrico y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 7,0 g de la amida Weinreb.

MS (ESI) m/e (M+H+): 21 1.

H RMN (CDCI3): d 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H).

Etapa 4 Una mezcla heterogénea del compuesto nitro anterior y Pd al 10%/C en THF se agitó a STP con un globo de H2 durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de CELITE y se concentró para producir un sólido de color amarillo MS (ESI) m/e (M+H+): 181.

Etapa 5 El producto de la etapa 4 se sometió a pivaloílo usando las condiciones que se han descrito en la etapa 2.

MS (ESI) m/e (M+H+): 265.

H RMN (CDCI3): d 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H).

Etapa 6 Una solución del compuesto aislado de la etapa 2 anterior (2,2 g, 7,5 mmol) en 15 mi de THF se enfrió por debajo de -40 °C. Se añadió gota a gota t-Buü en hexano (15 mi, 2,5 M, 37,5 mmol) y la solución resultante se agitó a -40 °C durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución del compuesto de la etapa 5 (2,2 g, 8,25 mmol) en 10 mi de THF y la solución resultante se continuó agitando a esta temperatura durante 30 minutos antes de calentarse a TA y se agitó de nuevo durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico para interrumpir la reacción, que se extrajo con DCM (x 3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir un sólido (0,4 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 495. 1H RMN (CDCI3): d 8,85 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,03-8,05 (m, 3 H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 1 ,33-1 ,29 (m, 27 H).

Etapa 7 Una solución del producto de la etapa 6 (400 mg, 0,8 mmol) en HBr acuoso al 33% (15 mi) se calentó a reflujo durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido (120 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 225. 1H RMN (MeOD): d 8,04 (s, 1 H), 7,78 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H).

Etapa 8 El producto de la etapa 7 se acopló a 2 equivalentes de N-fenilacetil-L-prolina usando 2 equivalentes de HATU y DIEA de una manera similar a la que se ha mostrado en el Ejemplo 1.

MS (ESI) m/e (M+H+): 687. 1H RMN (MeOD): d 8,49-8,57 (m, 1 H), 7,38-7,45 (m, 2 H), 7,72 -7,80 (m, 2 H), 5,15-5,20 (m, 4 H), 4,42-4,50 (m, 2 H), 3,57-2,59 (m, 4 H), 2,31-2,42 (m, 4 H), 1 ,89-2,15 (m, 6 H).

Etapa 9 A una solución del producto de la etapa 8 (15 mg, 0,02 mmol) en 2 mi de THF seco se le añadió NCS (2 mg, 0,015 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar 5 mg del producto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 689. 1H RMN (MeOD): d 8,53 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,20-7,23 (m, 10 H), 4,53-4,59 (m, 2 H), 3,64-3,79 (m, 8 H), 1 ,98-2,25 (m, 8 H).

EJEMPLO 6 í2S -N-(3-cloro-2-r4-((r(2S)-1-ífenilacetihpirrolidin-2- il1carbonil)amino)fenin-1 H-pirrolor2 3-blpiridin-5-il)-1 - (fen¡lacetil)pirrolidin-2-carboxamida Etapa 1 Se disolvió 2-amino-5-nitropiridina (7,00 g, 50,0 mmol) en H2SO4 (2 M, 100 mi). Se añadió una porción de yodato potásico (4,28 g, 20 mmol) a TA con agitación. La solución se calentó a 100 °C a reflujo. Se añadió gota a gota yoduro potásico (8,00 g, 48,2 mmol) durante 1 hora en forma de una solución en agua (20 mi). Dio como resultado una solución de color pardo, con recolección de yodo sólido en el condensador de reflujo. El calentamiento a reflujo continuó durante 30 minutos y la mezcla se enfrió a TA. La mezcla se ajustó a pH 7 con la adición cuidadosa de NaHC03 sólido. La mezcla se diluyó con agua (200 mi) y se añadió CH2CI2 (250 mi). Se añadió tiosulfato sódico sólido con agitación vigorosa hasta que la coloración del yodo desapareció. Una cantidad significante de sólido de color amarillento se extrajo de la solución, que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar un sólido de color amarillo (10,5 g). La fracción de CH2Cl2 se filtró a través de un papel de filtro tratado con silicona y se evaporó para dar un sólido de color amarillo (2,4 g). Los sólidos se combinaron para dar la yodopiridina deseada (12,7 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 266. 1H RMN (DMSO): d 8,89 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,75 (s a, 1 H).

Etapa 2 Una solución del yoduro (1,05 g, 4,8 mmol), 4-etinilacetanilida (636 mg, 4,0 mmol) y Pd(PPh3)2CI2 (76 mg, 0,4 mmol) en 10 mi de Et3N y 5 mi de DMF se agitó a TA durante 17 horas en una atmósfera de N2. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto (0,9 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 297. 1H RMN (DMSO): d 10,11 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 2,01 (s, 3H).

Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 (730 mg, 2,5 mmol) en 3 mi de THF y 6 mi de DMF se le añadió t-BuOK (580 mg, 5,25 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 6 horas. El disolvente se retiró y se añadieron 10 mi de DCM, 5 mi de agua y el precipitado resultante se filtró para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (680 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 297. 1H RMN (DMSO): d 10,11 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H).

Etapa 4 El procedimiento sintético para la retirada del grupo acetilo era el mismo que se usó en el Ejemplo 1 , etapa 6.

MS (ESI) m/e (M+H+): 285.

Etapa 5 El procedimiento sintético usado para el acoplamiento del análogo de prolina a la anilina que se ha preparado en la etapa 4 era el mismo que se usó en el Ejemplo 1 , etapa 7.

MS (ESI) m/e (M+H+): 470.

Etapa 6 Una mezcla heterogénea del producto de la etapa 6 (20 mg, 0,04 mmol) y Pd al 10%/C en 5 mi de MeOH se agitó en 68,95 kPa (10 psi) de H2 durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de CELITE y se concentró al vacío para producir un sólido de color amarillo (17 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 440.

Etapa 7 El producto de la etapa 6 se acopló a 1 equivalente de N-fenilacetil-L-prolina usando 1 equivalente de HATU y DIEA de una manera similar a la que se ha mostrado en el Ejemplo 1.

MS (ESI) m/e (M+H+): 655. 1H RMN (MeOD): d 8,26 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,30-7,51 (m, 3 H), 7,18-7,27 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,51-4,56 (m, 2 H), 3,61-3,76 (m, 8 H), 1 ,95-2,15 (m, 8 H).

Etapa 8 A una solución del producto de la etapa 7 (30 mg, 0,04 mmol) en 4 mi de THF seco se le añadió NCS (4 mg, 0,03 mmol). La mezcla resüitánte se agitó a TA durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 690. 1H RMN (MeOD): d 8,29 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,81-7,84 (m, 2 H), 7,66-7,69 (m, 2 H), 7,18-7,29 (m, 10 H), 4,52-4,55 (m, 2H), 3,62-3,78 (m, 8 H), 1 ,90-2,29 (m, 8 H).

EJEMPLO 7 N-r4-(3-oxo-7-(2-oxo-2-r(2S)-1-(fenite dihidroimidazori,2-a1pirazin-2-il)fenil1-1-(fenilacetil)-L-prolinamida Etapa 1 A una solución agitada de 4-nitroacetofenona (20 g, 121 mmol) en 100 mi de DMSO se le añadieron lentamente 42 mi de HBr acuoso al 48% (363 mmol). La solución se agitó en un matraz abierto a 55 °C y la reacción se siguió de TLC. Cuando el material de partida se consumió, la solución se vertió en hielo. Los productos sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío a TA sobre P2O5.

Etapa 2 Se añadió en una porción arilglioxal hidrato (5 g, 27,8 mmol) sobre una suspensión de la amina heterocíclica (2,773 g, 29,2 mmol) en cloruro de metileno (10 mi). La suspensión resultante se trató con 1 gota de BF3-Et20 recién destilado y se agitó hasta que la mayor parte de la amina se consumió. Los productos de reacción se aislaron como hidratos por filtración de la mezcla de reacción espesa de un color intenso. El residuo obtenido por concentración se dejó enfriar, se filtró con succión, se lavó dos veces con éter dietílico y se secó a presión reducida para dar el producto deseado (4 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 256.

Etapa 3 La prolina /V-protegida (10 g, 42,8 mmol) en éter seco (60 mi) y THF (60 mi) se agitó en una atmósfera de argón a -25 °C. A esta solución se le añadieron TEA (42,8 mol, 4,08 mi) y cloroformiato de etilo (42,8 mmol, 2,6 4,14 mi). La solución se agitó durante 30 minutos más, después se dejó que la temperatura alcanzara -10 °C, y se añadió gota a gota la solución de diazometano en éter (2-3 equivalentes). La suspensión se agitó durante 3 horas más y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Después, el ? clorhidrato de trietilamina se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para dar la mitad de su volumen original. La solución resultante se lavó con aHC03 acuoso saturado (50 mi) y salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó y se evaporó para dar un producto en bruto, que se usó sin purificación adicional.

MS (ESI) m/e (M+H+): 258.

Etapa 4 Una solución de a-diazocetona (2 g, 7,78 mmol) en HOAc glacial (25 mi) se trató gota a gota con HBr al 48% (2,8 mi) con agitación. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se extrajo con DCM y se lavó con agua. La evaporación del disolvente y la cristalización en éter-éter de pet. dio el producto puro.

MS (ESI) m/e (M+H+): 310.

Etapa 5 El producto de la etapa 4 (420 mg, 1 ,35 mmol) y el heterociclo de la etapa 2 (347 mg, 1 ,35 mmol) en THF (2 mi) se agitaron a TA durante una noche con EtaN (0,3 mi). Cuando la reacción se completó, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por RPLC para dar el producto (300 mg). MS (ESI) m/e ( +H+): 486.

Etapa 6 Se añadió una solución del producto de la etapa 5 (180 mg, 0,371 mmol) en EtOH absoluto (3 mi) a cloruro estannoso dihidrato (418,6 mg, 1 ,85 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en hielo/agua (50 mi) y el pH se hizo alcalino fuerte mediante la adición de NaOH saturado (100 mi) antes de la extracción con EtOAc (2 x). La fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró para producir el producto en bruto (150 mg).

MS (ESI) m/z: (M+H+) 456.

Etapa 7 La mezcla del producto de la etapa 6 (30 mg, 0,066 mmol), N-fenilacetil-L-prolina (46,08 mg, 0,197 mmol), DIPEA (50,1 mg, 0,197 mmol) en CH3CN (2 mi) se agitó a TA durante 5 minutos y después a la mezcla se le añadió HATU (74,86 mg, 0,197 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche, se concentró y el residuo se purificó por RPLC para dar el compuesto deseado (20 mg). 1H RMN (DMSO) d: 9,26 (s, 1 H), 8,84-8,86 (m, 2H), 7,79-8,03 (m, 4H), 7,11-7,31 (m, 12H), 4,41-4,63 (m, 2H), 3,52-3,80 (m, 12H), 2,26-2,12 (m, 2H), 1 ,87-1 ,75 (m, 6H).

EJEMPLO 8 (2S)-1 -(ciclobutilcarbonil)-N-(2-f4-((r(2S)-1-(piridin-3-ilcarbonil)pirrolidin- 2-incarbonillamino)fen¡n-1 H-bencimidazol-5-¡npirrolidin-2-carboxamida Se añadieron ácido p-aminobenzoico (0,200 g, 1 ,45 mmol) y nitrofenileno diamina (0,221 g, 1 ,45 mmol) en PPA (30 mi). La mezcla sé agitó a 210 °C durante 20 minutos. Después, se vertió en hielo agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaS04), se filtró y se concentró para proporcionar 200 mg del compuesto deseado.

MS m/z: 255 (M+1).

Etapa 2 El compuesto de la etapa 1 anterior (1 ,2 g, 4,7 mmol), A/-Boc-prolina (1 ,52 g, 7,07 mmol), EDCI (1 ,8 g, 9,44 mmol), HOBT (1 ,27 g, 9,44 mmol) y DIPEA (2,4 g, 18,8 mmol) se recogieron en DMF (30 mi) y se agitaron durante una noche a TA. La DMF se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaSO ), se concentró y se purificó por columna (DCM:MeOH/100:1) para proporcionar 1 ,2 g del compuesto deseado. 1H RMN (MeOD) d 8,49 (s, 1H), 8,28-8,19 (m, 3H), 7,79-7,76 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,72-7,65 (m, 1 H), 4,41-4,29 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,59-3,51 (m, 2H), 2,18-1 ,95 (m, 4H), 1 ,49 (s, 9H).

Etapa 3 El compuesto de la etapa 2 (0,600 g, 1 ,06 mmol) se agitó en MeOH/HCI (10 mi) durante 1 hora a TA, y el disolvente se retiró a presión reducida. El compuesto resultante se secó a alto vacío para proporcionar 370 mg del compuesto deseado.

Etapa 4 El producto de la etapa 3 (0,370 g, 1 ,052 mmol), ácido piridina-3-carboxílico (0,157 g, 1 ,27 mmol), HATU (1 ,2 g, 3,18 mmol) y DIPEA (0,814 g, 6,36 mmol) se recogieron en DMF (10 mi) y se agitaron durante una noche a TA. La DMF se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaS04), se concentró y se purificó por columna (DCM:MeOH/100:1 ) para proporcionar 300 mg del compuesto deseado. 1H RMN (MeOD) d ppm: 0,883 (s, 1 H), 0,87-0,85 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,21-8,18 (m, 1 H), 8,17-8,10 (m, 3H), 7,98-7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73-7,68 (m, 1 H), 7,60-7,51 (m, 1 H), 4,79-4,76 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H).

Etapa 5 El producto de la etapa 4 (0,300 g, 0,657 mmol) se recogió en MeOH (10 mi) y Pd/C (0,07 g) se añadió en una atmósfera de 2. La reacción se agitó durante una noche a TA en una atmósfera de H2. El Pd/C se filtró a través de CELITE y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 234 mg del compuesto deseado.

Etapa 6 El producto de la etapa 5 (0,370 g, en bruto), A/-Boc-prolina (0,157 g, 1 ,27 mmol), HATU (1 ,2 g, 3,18 mmol) y DIPEA (0,814 g, 6,36 mmol) se recogieron en DMF (10 mi) y se agitaron durante una noche a TA. La DMF se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaS04), se concentró y se purificó por columna (DCM:MeOH/100:1) para proporcionar 300 mg del compuesto diana.

Etapa 7 El producto de la etapa 6 (0,600 g, 1 ,06 mmol) se agitó en MeOH/HCI (15 mi) durante 1 hora a TA y el disolvente se retiró a presión reducida. El compuesto se secó a alto vacío para proporcionar 370 mg del compuesto deseado.

H RMN (MeOD) d: 9,39 (s, 1 H), 9,18-8,82 (m, 2H), 8,39-8,38 (m, 1 H), 8,32-8,22 (m, 1 H), 8,21-8,10 (m, 2H), 8,09-7,98 (m, 2H), 7,86-7,72 (m, 1 H), 7,71-7,65 (m, 1 H), 4,87-4,84 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,51-3,34 (m, 8H), 2,49-2,38 (m, 4H).

Etapa 8 El producto de la etapa 7 (0,100 g, 0,191 mmol), ácido ciclobutanocarboxilico (0,018 mg, 0,183 mmol), HATU (0,1 16 g, 0,305 mmol) y DIPEA (0,059 g, 0,416 mmol) se recogieron en DMF (5 mi) y se agitaron durante una noche a TA. La DMF se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaS04) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 12 mg del producto final. 1H RMN (MeOD) d: 8,91 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,25 (s,1 H), 7,96-7,95 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 7,73-7,67 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,52-7,51 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,54-4,82 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 3,63-3,46 (m, 4H), 2,48-2,46 (t, J = 2 Hz, 1 H), 2,34-2,29 (m, 6H), 2,18-2,10 (m, 4H), 2,08-2,02 (m, 4H).

EJEMPLOS 9-15 Los compuestos de los Ejemplos 9-15 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 8. {(1S)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1- {(2S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}pirrolidin-2- 14 c¾,¿ o*S--V» 885,041 il]carbonil}amino)-1 H- *¾= bencimidazol-2- ¡l]fenil}carbamo¡l)pirrol¡d¡n-1-il]- 2-0X0-1 -feniletil}carbamato de terc-butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1- {(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}pirrolidin-2- 15 885,041 il]carbonil}amino)-1 H- bencimidazol-2- il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]- 2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo EJEMPLO 16 (2S)-2-(r4-(4-(r(4-metilfenil)sulfonil1amino}-1H-bencimidazol-2- il)fenil1carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo Etapa 1 A una solución de ácido V-Boc-p-aminobenzoico (1 ,86 g, 7,84 mmol) en DMF se le añadieron 3-nitrofenilenodiamina (1 ,0 g, 6,536 mmol), HOBt (0,875 g, 6,536 mmol) y EDCI (2,5 g, 9,804 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a TA. El exceso de disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaS04), se filtró, se concentró y se purificó por columna para Obtener 400 mg del compuesto.

MS m/z: 273 (M+1).

Etapa 2 El compuesto de la etapa 1 anterior (0,600 g, 1 ,61 1 mmol) y KOAc (0,158 g, 1 ,609 mmol) se recogieron en HOAc (9,3 mi). La reacción se agitó a 120 °C durante una noche, se enfrió a TA y se vertió en hielo-agua. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaS04), se filtró y se concentró para obtener 120 mg del compuesto deseado.

MS m/z: 255 (M+1). 1H RMN (DMSO) d: 11 ,44 (s, 1 H), 8,95-9,01 (m, 2H), 8,81-8,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,22-8,27 (m, 1 H), 8,22-8,27 (m, 2H), 4,97 (s, 2H).

Etapa 3 A una solución de la anilina (0,200 g, 0,787 mmol) en DMF se le añadieron N-Boc-prolina (0,186 g, 0,865 mmol), DIPEA (0,302 g, 2,361 mmol) y HATU (0,329 g, 0,865 mmol). La reacción se agitó durante una noche. El exceso de disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaS04), se filtró, se concentró y se purificó por columna para obtener 150 mg del producto deseado.

MS m/z: 452 (M+1). 1H RMN (MeOD) d: 8,70-8,73 (m, 2H), 8,40-8,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,877,89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,50-7,53 (m, 2H), 6,78-6,80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 3,69-3,76 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 4H), 1 ,37-1 ,43 (m, 9H).

Etapa 4 A una solución del compuesto de la etapa 3 anterior (0,200 g, 0,443 mmol) se le añadió Pd/C (10 mg) en una atmósfera de argón y la reacción se agitó durante 2 horas en H2. El Pd/C se filtró y se lavó varias veces con MeOH. El disolvente se evaporó para obtener 180 mg del compuesto deseado.

MS m/z: 422 (M+1).

H RMN (MeOD) d: 9,51 (s, 1 H), 7,95-8,20 (m, 1 H), 7,58-7,60 (m, 1 H), 7,19-7,48 (m, 2H), 6,78-6,87 (m, 2H), 6,38 (s, 1 H), 4,25-4,42 (m, 1 H), 3,34-3,67 (m, 2H), 1 ,79-2,20 (m, 4H), 1 ,17-1 ,41 (m, 9H).

Etapa 5 A una solución del compuesto de la etapa 4 anterior (0,196 g, 0,465 mmol) en THF se le añadieron gota a gota TEA (0,070 g, 0,693 mmol) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (0,088 g, 0,461 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante una noche y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (NaS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa para proporcionar 110 mg del compuesto deseado.

MS m/z: 576 (M+1). 1H RMN (MeOD) d: 7,98-8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78-7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66-7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26-7,28 (m, 1 1 H), 7,19-7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07-7,09 (m, 2H), 4,36-4,38 (m, 1 H), 3,55-3,58 (m, 2H), 2,32-2,35 (m, 4H), 1 ,89-2,11 (m, 3H), 1 ,50 (s, 9H).

Etapa 6 El producto de la etapa 5 anterior (0,180 g, 0,312 mmol) se agitó en MeOH/HCI (5,0 mi) durante 1 hora a TA. El disolvente se retiró a presión reducida y se secó a alto vacío. Se usó directamente sin purificación adicional. El residuo se recogió en DMF y se añadieron ácido benzoico (0,042 g, 0,344 mmol), DIPEA (0,320 g, 2,504 mmol) y HATU (0,143 g, 0,375 mmol). La reacción se agitó durante una noche a TA. El exceso de disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaSO-i) , se filtró, se concentró y se purificó por columna para proporcionar 40 mg del compuesto final.

MS m/z: 580 (M+1).

H RMN (MeOD) d: 7,92-7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23-7,68 (m, 14H), 6,81-6,83 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,65-4,79 (m, 1 H), 3,52-3,89 (m, 2H), 2,47-2,58 (m, 1 H), 2,43 (s, 3H), 1 ,93-2,23 (m, 3H).

EJEMPLO 17 (2S)-1-(3-fenilpropanoíl)-N-{4-r5-((r(2S)-1-(3-fenilpropanoil)pirrolidin-2- ¡ncarbonil>amino)-1 ,3-benzoxazol-2-infenil pirrolidin-2-carboxamida Se combinaron ácido p-aminobenzoico (1 ,37 g, 10 mmol) y 2,4- diaminofenol (1 ,24 g, 10 mmol) en una atmósfera de argón y se trató con 12 mi de PPA. La solución resultante se calentó a 200 °C durante 30 minutos. La solución de color negro se vertió en hielo y el sólido de color amarillo resultante se recogió (1 ,12 g). 1H R N (DIVISO) d: 10,2-10,5 (s, 2H), 8,10-8,20 (m, 4H), 7,10- 7,80 (m, 3H). MS m/z: 226 (M+1).

Etapa 2 El producto de la etapa 1 anterior (0,100 g, 0,236 mmol), N-Boc-prolina (0,098 g, 0,355 mmol), HATU (0,135 g, 0,355 mmol), TEA (0,100 g, 0,944 mmol) se recogieron en DCM (10 mi) y se agitaron durante una noche a TA. La reacción se diluyó con DCM, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (NaS04), se concentró y se purificó por TLC preparativa para proporcionar 100 mg del compuesto deseado.

MS m/z: 620 (M+1 ).

Etapa 3 El producto de la etapa 2 anterior (0,100 g, 0,161 mmol) se agitó en MeOH/HCI (3,0 mi) durante 1 hora a TA y el disolvente se retiró a presión reducida. El compuesto se secó a alto vacío para proporcionar 80 mg del compuesto deseado.

MS m/z: 420 (M+1).

Etapa 4 El compuesto de la etapa 3 (0,080 g, 0,191 mmol), ácido 3-fenilpropanoico (0,086 g, 0,574 mmol), HATU (0,218 g, 0,574 mmol), DIPEA (0,146 g, 1 ,146 mmol) se recogieron en DMF (3 mi) y se agitaron durante una noche a TA. La DMF se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaS04) y se concentró. El residuo se purificó por purificación por HPLC para proporcionar 108 mg del compuesto diana. 1H RMN (DMSO) d: 10,2-10,5 (s, 2H), 8,10-8,20 (m, 3H), 7,10-7,80 (m, 14H), 4,37-4,55 (m, 2H), 3,32-3,58 (m, 4H), 2,67-2,85 (m, 7H), 1 ,80-2,4 (m, 9H).

EJEMPL0 18 (2S)-1-(3-fenilpropanoin-N-(4-r5-((r(2S)-1-(3-fenilpropanoil)pirrolidin-2- il1carbonil}amino)-1 -benzofuran-2-infenil)pirrolidin-2-carboxamida Etapa 1 A una solución de 5-nitrosalicilaldehído (1 ,0 g, 5,90 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 mi) se le añadieron bromuro de p-nitrobencilo (1 ,33 g, 6,15 mmol) y DIPEA (1 ,25 g, 9,70 mmol) y la reacción se calentó a reflujo a 100 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió, los sólidos se filtraron, se lavaron con EtOH y se secaron a alto vacío para proporcionar el compuesto deseado.

MS m/z: 303 (M+ ).

Etapa 2 A una solución del compuesto diana de la etapa 1 (1 ,5 g, 4,96 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mi) se le añadió DBU (0,9 g, 6,45 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas, después se enfrió a TA y el sólido resultante se retiró por filtración y se lavó lo suficiente con EtOH para proporcionar 927 mg del compuesto deseado. 1H RMN (MeOD) d: 8,66 (s, 1 H), 8,37-8,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,30-8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,18-8,21 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,78-7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1H).

Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 anterior (0,050 g, 0,176 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 ,8 mi) se le añadieron agua (1 ,8 mi), Fe (0,054 g) y HCI (1 ,1 µ?). La reacción se calentó a 110 °C durante 3 horas. Después, el sólido se filtró y la capa orgánica se concentró para proporcionar 40 mg del compuesto deseado. 1H RMN (MeOD) d: 8,01-8,05 (m, 2H), 7,90-7,96 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,46-7,51 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,17-7,21 (m, 2H).

MS m/z: 225 (M+1).

Eta a 4 A una solución del producto de la etapa 3 anterior (0,020 g, 0,089 mmol) en DCM (10 mi) se le añadieron N-Boc-prolina (0,042 g, 0,196 mmol) y DIPEA (0,035 g, 0,267 mmol). La reacción se agitó a TA durante 5 minutos y después se añadió HATU (0,101 g, 0,267 mmol). La reacción se agitó durante una noche, se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró para proporcionar 30 mg del compuesto deseado.

MS m/z: 619 (M+1).

Etapa 5 El producto de la etapa 4 (0,70 g, 1 ,13 mmol) se agitó en MeOH/HCI (20 mi) durante 1 hora. El disolvente se retiró a alto vacío para proporcionar el compuesto de prolina deseado, que se usó directamente a la siguiente etapa sin purificación adicional. El ácido 3-fenilpropanoico (0,428 g, 2,85 mmol) recogido en DCM (30 mi) se hizo reaccionar con el compuesto de prolina (0,500 g, 0,96 mmol) y DIPEA (0,9 g, 7,1 mmol). La reacción se agitó a TA durante 5 minutos y después se añadió HATU (1 ,0 g, 2,85 mmol). La reacción se agitó durante una noche, se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar 30 mg del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d: 9,85-9,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,42-7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03-7,31 (m, 9H), 6,90-6,99 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,71-4,82 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 3,43-3,50 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 2,63-2,88 (m, 4H), 2,21-2,43 (m, 4H), 1 ,87-2,14 (m, 4H).

MS m/z: 683 (M+1).

EJEMPLO 19 N-(2-r4-(acetilamino)fenin-1-benzofuran-5-il)-1-((2R)-2-r(terc- butoxicarbonil)amino1-2-fenilacetil>-L-prolinamida Etapa 1 Se añadió K2CO3 (68 g, 0,497 mol) a una solución de bromosalicilaldehído (50 g, 0,248 mol) en DMF (300 mi). La solución resultante se agitó a TA durante 1 hora y después a ésta se le añadió el compuesto bromuro de 4-nitrobencilo (54 g, 0,25 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se filtró, el filtrado se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto se recristalizó en dioxano para proporcionar un sólido de color blanco (50 g). 1H RMN (CDCI3) d: 10,43 (s,1 H), 8,24 (d, J = 4H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 4H), 7,31-7,36 (m, 6H), 5,52 (s, 1 H), 4,57 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,06-2,15 (m, 6H), 1 ,86-1 ,88 (m, 1 H), 1 ,41 (d, 18H).

Etapa 2 Se añadió DBU (9 mi, 61 ,58 mmol) a una solución del producto de la etapa 1 (10 g, 29,85 mmol) en dioxano (70 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se filtró. La torta de filtro se lavó con EtOAc y se secó al aire para proporcionar un sólido de color amarillo (6,5 9)· Etapa 3 Se añadió P'Bu3 (1 ,93 mi, 0,32 mmol) a una solución del producto de la etapa 2 (2 g, 6,3 mmol) y Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,32 mmol) en THF (100 mi) en una atmósfera de N2. Después, se añadió gota a gota una solución de LiHMDS (18,9 mi, 18,9 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se ajustó a pH = 1 usando HCI 1 M y después se agitó durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se basificó a pH = 8-9 usando NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se recristalizó en MeOH para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo.

Etapa 4 La mezcla del producto de la etapa 3 (500 mg, 2 mmol), R-Boc-Phg-L-Pro-OH (660 mg, 2,16 mmol), NMM (400 mg, 4 mmol) y DMF (30 mi) se agitó a TA durante 30 minutos y después a este se le añadió HATU (1 ,13 g, 3 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró. La torta se lavó con agua y se secó; el sólido se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 5 El producto de la etapa 4 (0,4 g, 1 ,3 mmol) en THF (10 mi) se hidrogenó usando Ni Raney (0,2 mg) como el catalizador. Después de agitarse en una atmósfera de H2 a TA durante una noche, la suspensión de reacción se filtró a través de CELITE y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,33 g del compuesto deseado.

Etapa 6 Se añadió AC2O (18 mg, 0,18 mmol) a una solución de la anilina de la etapa 5 (50 mg, 0,09 mmol) en THF (2 mi) a TA. La solución resultante se agitó a TA durante una noche, se concentró y el residuo se purificó por RPLC para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (acetona-d6) d: 7,95 (s, 1 ?,??), 7,65-7,74 (m, 7 H, ArH), 7,40 -7,43 (m, 3 H, ArH), 7,30 -7,34 (m, 2 H, ArH), 7,01 (s, 1 H, ArH), 5,64 (s, 1 H, CH), 4,56-4,59 (m, 1 H, CH), 3,93-.3,99 (m, 1 H, CH2), 3,27-3,42 (m, 2 H, CH2), 3,02-3,17 (m, 3 H, CH2), 1 ,98 (s, 3H, CH3), 1 ,98- 1 ,95 (m, 4 H, CH2), 1 ,22 (t, J = 7,2 Hz, 6 H, CH3).

EJEMPLOS 20-36 Los compuestos de los Ejemplos 20-36 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 18 o el Ejemplo 9. {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1- {(2R)-2-[(terc- butox¡carbonil)amino]-2- fen¡lacet¡l}p¡rrolidin-2- 22 885039 il]carbonil}amino)-1- Q benzofuran-2- il]fenil}carbamoil)p¡rrolidin-1-il]- 2-0X0-1 -feniletiljcarbamáto de 5 tere-butilo [(1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-{(2S)-2- [(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-fen¡l-2- {[(propan-2- ¡loxi)carbonil]amino}acet¡l]pirrol 23 856,984 idin-2-¡l}carbonil)amino]-1 - benzofuran-2- ¡l}fenil)carbamoil]p¡rrolidin-1- ¡l}etil]carbamato de propan-2- ilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1- 10 {(2R)-2- [(metoxicarbonil)am¡no]-2- fenilacet¡l}p¡rrolid¡n-2- 24 800,876 ¡l]carbonil}amino)-1- benzofuran-2- il]fen¡l}carbamoil)pirrolid¡n-1-¡l]- 2-0X0-1 -feniletiljcarbamato de metilo (2S)-1 -[(2R)-2-(dimet¡lam¡no)- 2-fenilacetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1- [(2R)-2-(dimetilamino)-2- 15 25 740,91 fenilacetil]pirrolidin-2- il}carbonil)amino]-1- benzofuran-2-il}fenil)pirrolidin- 2-carboxamida (2S)-1 -[(2R)-2-(d¡etilam¡no)-2- fenilacetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1 - [(2R)-2-(dietilam¡no)-2- 26 797,019 fenilacet¡l]p¡rrol¡d¡n-2- il}carbonil)amino]-1- benzofuran-2-il}fenil)pirrolidin- 2-carboxamida 20 5 10 15 20 N-{4-[5-(acetilamino)-1 - benzofuran-2-il]fenil}-1 -{(2R)- 596,689 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 2-fenilacetil}-L-prolinamida {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 - {(2R)-2- [(metoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}pirrolidin-2- 814,903 il]carbonil}amino)-7-metil-1 - benzofuran-2- il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1 -il]- 2-OXO-1 -feniletiljcarbamato de metilo (2S)-1-{(2R)-2-[etil(propil) amino]-2-fenilacetil}-N-{4-[5- °>- ({[(2S)-1 -{(2R)-2- [etil(propil)amino]-2- 825,073 fenilacetil}pirrolidin-2- il]carbonil}amino)-1 - benzofuran-2-il]fenil}pirrolidin- 2-carboxamida EJEMPLO 37 (2S)-1-(fenilacetil)-N-(4-r6-((r(2S)-1-(fenilacetinpirrolidin-2- incarbonil)amino)imidazori,2-a1pirimidin-2-infenil)pirrolidin-2- carboxamida Una suspensión de pirimidina (280 mg, 2 mmol), Pd/C (15 mg, 0,1 mmol) en 40 mi de EtOH se hidrogenó en 206,84 kPa (30 psi) durante 1 hora. Después, la mezcla se filtró y después el filtrado se concentró para dar el producto (200 mg). El residuo se disolvió en 20 mi de THF y se añadieron CbzCI (375 mg, 2,19 mmol) y piridina (1 mi). La mezcla se agitó a TA durante 1 hora, después la mezcla se concentró al vacío, el residuo se extrajo con EtOAc (2 x), se lavó con H2O (30 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre NaSC anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado en forma de un polvo de color blanco (330 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 245.

Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 anterior (244 mg, 1 ,00 mmol) y 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona (244 mg, 1 mmol) en 40 mi de acetona se calentó a reflujo y se agitó durante 6 horas. Después, la mezcla se enfrió a TA, se filtró, después el filtrado se disolvió en 30 mi de MeOH, se añadieron 0,5 mi de HBr y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas más; después de esto, la mezcla se concentró al vacío para dar el producto en forma de un polvo de color amarillo pálido (120 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 390.

Etapa 3 Al producto de la etapa 2 anterior (50 mg, 0,128 mmol) disuelto en 10 mi de CH3OH se le añadió SnC (144 mg, 0,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante 3 horas. El MeOH se retiró al vacío y el residuo se purificó (DCM/MeOH = 50:1 ) para proporcionar el compuesto deseado (35 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 360.

Etapa 4 El compuesto de la etapa 3 (35 mg, 0,1 mmol) se disolvió en 5 mi de HOAc y después se añadió HBr (1 ,5 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo, se agitó durante 6 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc (2 x), se lavó con NaHCO3 ac. y agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre NaSO4 anhidro. La concentración proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido de color pardo (16 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 226.

Etapa 5 Una mezcla del producto de diamina de la etapa 4 anterior (16 mg, 0,071 mmol), N-fenilacetil-L-prolina (40 mg, 0,170 mmol), DIPEA (36,9 mg, 0,02 mmol ) en CH3CN (5 mi) se agitó a TA durante 10 minutos y después se añadió HATU (54 mg, 0,142 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche, después la mezcla se concentró y el residuo se purificó para dar el compuesto (15 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 657. 1H RMN (MeOD) d: 9,45 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,61-7,48 (m, 4H), 7,34-7,21 (m, 10H), 4,60-4,52 (m, 2H), 3,83-3,69 (m, 8H), 2,24-1 ,97 (m, 8H).

EJEMPLO 38 (2S)-1-(fenilacetil)-N-(4-r6-(fr(2S)-1-(fenilacetinpirrolidin-2-incarbonil)amino)imidazori ,2-aTpiridin-2-infenil)pirrolidin-2-carboxamida Etapa 1 La mezcla que contenía 2-amino-5-n¡trop¡r¡dina (1 ,39 g, 10 mmol) y p-n¡tro-alfa-bromoacetofenona (2,42 g, 10 mmol) en 100 mi de acetona se calentó a reflujo durante 12 horas. El sólido se recogió por filtración, después se disolvió en 20 mi de MeOH y se trató con una cantidad traza de HBr. La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora, se enfrió y el sólido se recogió por filtración para dar el producto deseado (1 ,4 g).

MS (m/z): 285 (M+H)+.

Etapa 2 A una suspensión del producto de la etapa 1 anterior (0,7 g, 2,5 mmol) en MeOH (50 mi) se le añadieron 0,1 g de Pd/C (20%) y la suspensión se agitó a 172,37 kPa (25 psi) de H2 a TA. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado.

MS (m/z): 225 (M+H)+.

Etapa 3 La mezcla de la diamina de la etapa 2 anterior (225 mg, 1 mmol), /V-fenilacetilprolina (1 mmol), DIPEA (5 mmol) y HATU (380 mg, 1 mmol) en 10 mi de MeCN se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto deseado. 1H RMN (MeOD) d: 9,3 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,5-7,1 (m, 16H), 4,6 (m, 1H), 4,5 (m, 1 H), 3,8 (m, 8H), 2,3-1 ,8 (m, 8H).

EJEMPLO 39 (2S.2'S)-N,N'-1H.rH-2.2,-bi¡ndolo-5,5,-diilbisn-(fen¡lacetil)pirrolidin-2- carboxamidal Etapa 1 A una suspensión de la lactama (10,0 g, 56 mmol) en 200 mi de 1 ,2-dicloroetano se le añadió POBr3 (15,3 g, 53,2 mmol) a TA. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo en un baño de aceite a 90 °C durante 0,5 horas (la reacción formó una cantidad abundante de precipitado, y se prefirió un baño de aceite sobre un manto de calentamiento, ya que proporcionó un calentamiento suave y evitó el oscurecimiento del precipitado). La reacción se enfrió justo por debajo de la temperatura de reflujo y se añadió una porción de imidazol (4,57 g, 62 mmol). La suspensión gomosa resultante se calentó a la temperatura de reflujo en un baño de aceite durante 2 horas más. La reacción se enfrió a TA y se añadieron 100 mi de hielo-agua. A la mezcla se le añadió NaHC03 sólido (aprox. 50 g) hasta que no se desprendió más gas. La suspensión se extrajo con DC (4 x) y los extractos de DCM combinados se lavaron con 300 mi de salmuera. Los extractos de DCM se filtraron a través de gel de sílice y se concentraron a sequedad para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se recristalizó en cloroformo para dar 5,41 g del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 30%/Hex) para dar 2,6 g más del producto deseado.

MS (ESI) m/e (M+hf ): 242.

Etapa 2 La mezcla del compuesto de la etapa 1 anterior (602,6 mg, 2,5 mmol), el ácido indol borónico (1 ,034 g, 2,75 mmol), Pd(dppf)CI2 (183 mg, 0,25 mmol), Na2CÜ3 (530 mg, 5,0 mmol) en 5 mi de dioxano-H20 (5:1) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. Cuando la reacción se completó la mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se concentró y el residuo se purificó para dar el compuesto del producto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 493.

Etapa 3 El producto de la etapa 2 (600 mg, 1 ,3 mmol) se añadió en HCI (30 mi, 3 M en MeOH). Después, la mezcla se agitó a TA durante 2-3 horas. Cuando la reacción se completó, la mezcla se concentró para dar el producto en bruto (400 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 293.

Etapa 4 El producto de la etapa 3 (400 mg, 1 ,36 mmol) se disolvió en EtOAc y se trató con Pd/C (100 mg, 20%). Después, la mezcla se agitó a TA durante una noche en una atmósfera de H2. Cuando la reacción se completó, el Pd/C se retiró por filtración y la solución resultante se concentró para dar el producto en bruto (300 mg).

S (ESI) m/e (M+H+): 263.

Etapa 5 Una solución que contenía (131 mg, 0,5 mmol) del producto de la etapa 4, RCOOH (256,608 mg, 1 ,1 mmol), DI PEA (390 mg, 1 ,5 mmol) en CH3CN (2 mi) se agitó a TA durante 5 minutos y después a la mezcla se le añadió HATU (418 mg, 1 ,1 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. Cuando la reacción se completó, la mezcla se concentró y el residuo se purificó para dar el producto deseado. 1H RMN (MeOD) d: 7,15-7,75 (m, 18H), 4,51-4,59 (m, 2H), 3,56-3,80 (m, 10H), 2,37 (s, 3H), 1 ,97-2,30 (m, 8H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 693.

EJEMPLO 40 (1 H,1 ,H-2,2,-biindolo-5,5'-diilbis(carbamoil(2S)pirrolidin-2,1 -diilíd R)-2- oxo-1-feniletano-2,1-diin»biscarbamato de di-terc-butilo Este compuesto se preparó usando el procedimiento similar al del Ejemplo 39, etapa 5 usando N-Boc-R-Phg-L-Pro-OH. 1H RMN (MeOD) d: 6,78-7,78 (m, 18H), 5,49 (m, 2H), 4,554,58 (m, 2H), 3,94-3,97 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1 ,87-2,14 (m, 8H), 1 ,40(s, 18H).

MS (ESI) m/e (M+H+):924.

EJEMPLO 41 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-r(2S)-2-g2-r4-(f Í(2S)-1 -(fenilacetil)pirrolidin-2- il1carbonil>amino)fen¡n-1 H-indol-5-il carbamoil)pirrolidin-1- illeti Dea rba mato de tere-butilo Etapa 1 A una solución de 4-bromofenilhidrazina (2,5 g, 13,4 mmol) en ácido acético (19,5 mi) y EtOH (14,5 mi) se le añadió 4-nitroacetofenona (1 ,66 g, 10,0 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y se añadió agua (35 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora más, el sólido resultante se filtró y lavó con agua para proporcionar 3,1 g del compuesto deseado. 1H RMN (MeOD) d: 8,21-8,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,01-8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34-7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20-7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2?), 2,03 (s, 3H).

Etapa 2 El producto de la etapa 1 anterior (2,0 g, 6,0 mmol) se añadió en PPA (20 mi), la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora antes de que se enfriara en un baño de hielo, se diluyó con agua/EtOAc (60/20 mi) y sé agitó durante 1 hora más. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó para producir el compuesto diana.

H RMN (MeOD) 5: 8,28-8,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97-7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,33-7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24-7,26 (d, J Hz, 1H), 7,02 (s, 1 H).

Etapa 3 Un matraz de fondo redondo enfriado con argón y secado al horno se cargó con el indol de la etapa 2 (2,0 g, 6,31 mmol) y 0,05 equivalentes de Pd2(dba)3 en THF (100 mi). Se añadió una solución de trí-terc-butil fosfina (10% en peso) en hexano (1 ,93 mi, 0,63 mmol) seguido de hexametildisilazano de litio (1 ,0 M en THF) (18,9 mi, 18,9 mmol). La solución de color oscuro se calentó a reflujo durante una noche y después se enfrió a TA. Esta mezcla se vertió en HCI ac. 1 ,0 M enfriado con hielo y se agitó vigorosamente. Se añadió hexano y la agitación continuó durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con 20 mi de agua fría y después 20 mi de una solución de THF:Hexanos (5:95). El precipitado se lavó con 200 mi de MeOH y el filtrado se concentró para dar 1 ,5 g del compuesto deseado.

MS m/z: 254 (M+1).

Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 anterior (1 g, 3,9 mmol) en acetonitrilo (20 mi) se le añadieron R-N-Boc-Phg-S-Pro-OH (1 ,4 g, 3,9 mmol), HATU (3 g, 7,8 mmol) y DIPEA (1 g, 7,8 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. El disolvente se destiló, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto deseado (1 ,8 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 584.

Etapa 5 A una solución del compuesto de la etapa 4 (300 mg, 0,51 mmol) en MeOH (10 mi) se le añadió Pd/C (50 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 a TA durante 1 hora. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (230 mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.

MS (ESI) m/e (M+H)+: 554.

Etapa 6 A una solución del compuesto de la etapa 5 (100 mg, 0,18 mmol) en acetonitrilo (3 mi) se le añadió el compuesto A/-fenilacetil-L-prolina (42 mg, 0,18 mmol), HATU (140 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (46 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche, después se concentró y el residuo se purificó por RPLC para dar (60 mg). 1H RMN (CDCI3) d: 9,62 (s, 1 H), 9,08 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45-7,09 (m, 15H), 6,52 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,72-4,51 (m, 2H), 3,82-3,48 (m, 5H), 3,20 (m, 1 H), 2,15-1 ,72 (m, 8H), 1 ,43 (s, 9H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 769.

EJEMPLO 42 (2S)-1-(fenilacetil)-N-(2-r5-((i(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2- incarbonil amino)-1H-indol-2-inpirimidin-5-il}pirrolidin-2-carboxamida Etapa 1 Una mezcla de 5-nitroindol (5 g, 30,9 mmol), Fe (8,6 g, 154 mmol), NH4CI (16,5 g, 309 mmol), EtOH (80 mi) y agua (20 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera protectora de N2 durante 2 horas. La mezcla se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró y se disolvió en agua. La mezcla se basificó con Na2C03 y se extrajo dos veces con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró para producir el producto (3,6 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 133. 1H RMN (DMSO) d: 10,55 (s, 1 H), 7,127,06 (m, 2H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,48 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 6,12 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2H).

Etapa 2 Una mezcla de 5-aminoindol (20 g, 76 mmol), DMAP (9,2 g, 38 mmol) THF (250 mi) y CH3CN (100 mi) se enfrió a 0 °C y a la mezcla se le añadió lentamente Boc20 (132 g, 304 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante el fin de semana. La mezcla se vertió en agua y extrajo tres veces con CH2CI2. La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró, se disolvió en CH2CI2, se vertió en PE y se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en columna (PE/AE = 20/1) para producir el producto (23 g).

H RMN (CDCI3): d 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,8 Hz, 1 ,6 Hz, 1 H), 1 ,63 (s, 9H), 1 ,36 (s,18H).

Etapa 3 Una mezcla del producto de la etapa 2 anterior (5,0 g, 1 ,6 mmol), (¡PrO)3B (17,5 mi, 92,8 mmol) y THF seco (100 mi) se enfrió a 0 °C. A la mezcla se le añadió lentamente LDA (preparado a partir de nBuLi e ¡Pr2NH en THF, aproximadamente 116 mmol) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 horas. La mezcla se inactivo mediante la adición de HC1 1 N a pH = 3 y se extrajo tres veces con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (PE/CH2CI2 = 1/1 a CH2CI2 puro a CH2CI2/acetona = 10/1 a acetona pura) para proporcionar el producto (2,8 g). 1H RMN (DMSO) d: 9,22 (s, 1 H), 8,10 (s, 2H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 1 ,51 (s, 9H), 1 ,41 (s, 9H).

Etapa 4 Una mezcla del compuesto de pirimidina (0,3 g, 2 mmol), polvo de Fe (560 mg, 10 mmol), NH4CI (1 ,07 g, 20 mmol), EtOH (8 mi) y agua (2 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró y se disolvió en agua. La (mezcla se basificó con Na2CÜ3 y se extrajo dos veces con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró para producir el producto (120 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 130.

H RMN (DIVISO) d: 7,99 (s, 2H), 5,73 (s, 2H).

Etapa 5 Una mezcla de la pirimidina de la etapa 4 (100 mg, 0,77 mmol), el ácido indol borónico de la etapa 3 (290 mg, 0,77 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,077 mmol), Na2CO3 (244 mg, 2,3 mmol), THF (20 mi) y H20 (2 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se purificó por TLC prep. (Ch^CVMeOH = 20/1) para proporcionar el producto.

MS (ESI) m/e (M+H+): 426.

Etapa 6 Una mezcla del compuesto de la etapa 5 anterior se añadió a una solución de HCI en MeOH (4 M) enfriada con un baño de hielo. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró, se disolvió en agua, se lavó con CH2CI2 y se concentró. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI) m/e (M+H+): 226.

Etapa 7 Al producto de la etapa 6 anterior (0,22 mmol), A/-fen¡lacetil-L-prolina (51 mg, 0,22 mmol), DIPEA (100 mg) y DMF (3 mi) se le añadió HATU (84 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se purificó por RPLC para proporcionar el producto.

MS (ESI) m/e (M+H+): 656. 1H RMN (CDCI3) 5: 10,42 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,34-7,27 (m, 1 1 H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,63- 4,53 (m, 2H), 3,84-3,58 (m, 8H), 2,30-1 ,94 (m, 8H).

EJEMPLOS 43-87 Los compuestos de los Ejemplos 43-87 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 41 o el Ejemplo 42.

N-{2-[4-(acetilamino)fenil]- 1H-indol-5-N}-1-{(2R)-2- 54 565,678 (morfolin-4-il)-2-fenilacetil]-L- prolinamida {(1 R)-2-[(2,S)-2-({2-[4÷ (acetilamino)fenil]-1 H-indol-5- 55 581 ,677 il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2- oxo-1 -feniletil}carbamato de 5 propan-2-ilo (2S)-1-{(2R)-2- [(ciclopentilcarbamoil)amino]- 2-fenilacetil}-N-(4-{5-[({(2S)- 1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2- 56 817,953 fenilacetil]pirrolidin-2- il}carbonil)amino]-1 H-indol-2- il}fenil)pirrolidin-2- carboxamida {(2R)-1-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)- 1-{(2R)-2-[(terc- 10 butoxicarbonil)amino]-3- metilbutanoil}pirrolidin-2- 57 816,019 il]carbonil}amino)-1 H-indol-2- il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1- il]-3-metil-1-oxobutan-2- iljcarbamato de terc-butilo N-{2-[4-(acetilamino)fenil]- 1H-indol-5-il}-1-[(2R)-2-fenil- 58 549,679 2-(pirrolidin-1 -il)acetil]-L- prolinamida (2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)- 15 4-metilpentanoil]-N-(4-{5- [({(2S)-1-[(2R)-2- (dimetilamino)-4- 59 699,945 metilpentanoil]pirrolidin-2- il}carbonil)amino]-1 H-indol-2- il}fenil)pirrolidin-2- carboxamida (nombré no preferido) (2S)-1-[(2R)-2-fen¡l-2- (piper¡d¡n-1-¡l)acetil]-N-(4-{5- [({(2S)-1-[(2R)-2-fen¡l-2- 20 60 820,056 (piperid¡n-1-il)acet¡l]p¡rrol¡d¡n- 2-il}carbon¡l)amino]-1 Hnndol- 2-¡l}fenil)pirrolidin-2- carboxamida (2S)-1 -[(2R)-2-(1 H-imidazol- 1-¡l)-2-fenilacetil]-N-[4-{5- [({(2S)-1-[(2R)-2-(1 H- imidazol-1-il)-2- 61 785,914 fenilacetil]pirrol¡din-2- il}carbon¡l)amino]-1 H-indol-2- ¡l}fenil)p¡rrolid¡n-2- carboxamida (2S)-1 -[(2R)-2-(dietilam¡no)- 2-fenilacetil]-N-[4-{5-[({(2S)-1- [(2R)-2-(dietilam¡no)-2- 62 796,034 fenilacetil]p¡rrol¡d¡n-2- ¡l}carbonil)amino]-1 H-indol-2- il}fenil)pirrolidin-2- carboxamida {(1S)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)- 1-acetilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)-1 H-¡ndol-2- 63 692,822 il]fenil}carbamoil)p¡rrolid¡n-1- ilj-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)- 1-acetilp¡rrolid¡n-2- ¡l]carbon¡l}amino)-1 H-jndol-2- 64 692,822 il]fenil}carbamoil)pirroiidin-1- il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo ¡ {(1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-[(2S)-2- ({2-[4-({[(2S)-1-(propan-2- il)pirrolidin-2- 65 692,866 il]carbonil}amino)fenil]indol-5- il}carbamoil)pirrolidin-1 - il]etil}carbamato de terc-butilo N-{2-[4-(acetilamino)fenil]- 1H-indol-5-il}-1-[(2R)-2- 66 523,64 (dimetilamino)-2-fenilácetil]-L- prolinamida N-{2-[4-(acetilamino)fenil]- 1 H-indol-5-il}-1 -[(2R)-2-fenil- 67 563,706 2-(piperidin-1 -il)acetil]-L- prolinamida [(1R)-2-{(2,S)-2-[(2-{4-[({(2S)- 1-{(2R)-2-(dimetilammo)-2- fenilacetil]pirrolidin-2- il}carbonil)amino]fenil}-1H- 68 811 ,99 indol-5-il)carbamoil]pirrolidin- 1-il}-2-oxo-1- feniletil]carbamato de terc- butilo [(1 R)-2-{(2S)-2-[(4-{5-[({(2S)- 1-[(2R)-2-(dimetilaminb)-2- fenilacetil]pirrolidin-2- 69 811 ,99 il}carbonil)amino]-1 H-indol-2- il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1- il}-2-oxo-1 -feniletil]carbamato de terc-butilo (2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil]-N-{4-[5-({[(2S)-1- 5 {(2R)-2-[(3,3- dimetilbutanoil)amino]-2- 70 810,017 fenilacetil}pirrolidin-2- il]carbonil}amino)-1 H-indol-2- il]fenil}pirrolidin-2- carboxamida (2S)-1-(ciclopropilacetil)-N-[4- {5-[({(2S)-1-[(2R)-2- (dimetilamino)-2- 71 660,823 fenilacetil]pirrolidin-2- 10 il}carbonil)amino]-1 H-indol-2- il}fenil)pirrolidin-2- carboxamida (2S)-1 -[(2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil]-N-(2-{4-[({(2S)- 1-[(2R)-tetrahidrofurano-2- 72 676,823 ilcarbonil]pirrolidin-2- il}carbonil)amino]fenil}-1 H- indol-5-il)pirrolidin-2- carboxamida [(1 R)-2-{(2S)-2-[(4-{5-[({(2S)- 15 1-{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(4- fluorofenil)acetil]pirrolidin-2- 73 920,035 il}carbonil)amino]-1 H-indol-2- il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1- il}-1-(4-fluorofenil)-2- oxoet¡l]carbamato de terc- butilo (2S)-1-{(2R)-2-[metil(3- metilbutil)amino]-2- fenilacetil}-N-{4-[5-({[(2S)-1- 20 {(2R)-2-[metil(3- 74 o 3 852,142 metilbutil)amino]-2- fenilacetil}pirrolidin-2- il]carbonil}amino)-1 H-indol-2- il]fenil}pirrolidin-2- carboxamida (2S)-1-[(2S)-tetrahidrofurano- 2-ilcarbonil]-N-(4-{5-[({(2S)-1- [(2S)-tetrahidrofurano-2- 75 613,72 ilcarbonil]pirrolidin-2- il}carbonil)amino]-1 H-indol-2- il}fenil)pirrolidin-2- carboxamida N-(terc-butoxicarbonil)-D- valil-N-{4-[5-({1-[(2R)-2- 76 777,972 (dimetilamino)-2-fenilacetil]-L- prolil}amino)-1 H-indol-2- il]fenil}-L-prolinamida (2S)-1 -[(2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil]-N-{2-[4-({[(2S)-1- (1 ,3-oxazol-2- 77 673,778 ilcarbonil)pirrolidin-2- il]carbonil}amino)fenil]indol-5- il}pirrolidin-2-carboxamida [(1 R)-2-{[(2S)-1-({4-[5-({(2S)- 2-[{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}(metil)amino]propa 78 860,032 noil}amino)-1 H-indol-2- 0 ¿r& il]fenil}amino)-1 -oxoprdpan-2- il](metil)amino}-2-oxo-1- feniletiljcarbamato de tere- butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4- 79 *' 567,694 (metilamino)fenil] -1 H-indol-5- N}carbamoil)pirrolidin-1-N]^2- oxo-1-feniletil}carbamato de terc-butilo (2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil]-N-{2-[4-({[(2S)-1- 80 696,857 (fenilacetil)pirrolidin-2- il]carbonil}amino)fenil]indol-5- il}pirrolidin-2-carboxamida (2S)-1-{[(3R)-1- bencilpirrolidin-3-il]carbonil}- N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2- (dimetilamino)-2- 81 765,964 Ó fenilacetil]pirrolidin-2- il}carbonil)amino]-1 H-indol-2- il}fenil)pirrolidin-2- carboxamida I (2S)-1-{[(3S)-1-bencilpirrolidin- 3-il]carbonil}-N-(4-{5-[({(2S)-1- [(2R)-2-(dimetilamino)-2- 82 765,964 fenilacetil]pirrolidin-2- 0 il}carbonil)amino]-1 H-indol-2- il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida N.N-dimetil-D- leucil-N-{4-[5-({1-[(2R)-2- 83 719,935 (dimetilamino)-2-fenilacetil]-L- prolil}amino)-1H-indol-2-il]fenil}- L-prolinamida N-(2-{4- [(ciclopentilcarbonil)amino]fenil} 84 577,733 -1 H-indol-5-il)-1-[(2R)-2- (dimetilamino)-2-fenilacetil]-L- prolinamida [(2S)-1-({4-[5-({1 -[(2R)-2- (dimetilamino)-2-fenilacetil]-L- 85 652,8 prolil}amino)-1 H-indol-2- il]fenil}amino)-1 -oxopropan-2- iljcarbamato de terc-butilo [(1 S)-2-({4-[5-({1-[(2R)-2r (dimetilamino)-2-fenilacetil]-L- 86 714,872 prolil}amino)-1 H-indol-2- N]fenil}amino)-2-oxo-1- feniletil]carbamato de terc-butilo [(2R)-1-({4-[5-({1-[(2R)-2- (dimetilamino)-2-fenilacetil]-L- prolil}amino)-1H-indol-2-! 87 680,855 il]fenil}amino)-3-metil-1- oxobutan-2-¡l]carbamato de terc-butilo EJEMPLO 88 (2S,2'S)-N.N,-5,6,7.12-tetrahidrobenzor6.71cicloheptaM .2-b1indolo-3.9- diilbisH-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida1 A una mezcla de HN03 (4 mi) y H2S04 (2 mi) a 0 °C se le añadió lentamente el ácido carboxílico anterior (2 g, 10,4 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La solución resultante se vertió en 20 mi de H20 a 0 °C y el precipitado se filtró para dar el compuesto (2 g) en forma de un sólido de color amarillo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 238.

A una mezcla de HOAc (10 mi) y ??20 (3 mi) se le añadió el compuesto nitro de la etapa 1 (1 g, 4,3 mmol) y Pd/C (100 mg, 0,6 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 6 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (1 g) en forma de un sólido de color pardo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 236.

Etapa 3 El compuesto de la etapa 2 anterior (150 mg, 0,64 mmol) se añadió lentamente a PPA (6 mi) a 100 °C. La mezcla se agitó durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, la solución resultante se vertió en 40 mi mezcla de agua y hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró para dar el producto cíclico (70 mg) en forma de un sólido de color pardo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 218.

Etapa 4 A una solución de la cetona de la etapa 3 (140 mg, 0,65 mmol) en HOAc al 10%/EtOH (10 mi) se le añadió 4-acetamidofenilhidrazina (144 mg, 0,72 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. Después de un periodo de refrigeración, la solución resultante se concentró al vacío, se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (200 mg) en forma de un sólido de color pardo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 348.

Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 4 anterior (200 mg, 0,57 mmol) en EtOH (10 mi) se le añadió HCI 6 N (2 mi, 12 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche, se enfrió, la solución resultante se concentró después se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto deseado (150 mg) en forma de un sólido de color pardo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 264.

Etapa 6 A una solución de la anilina de la etapa 5 (40 mg, 0,15 mmol) en MeCN (5 mi) se le añadieron el análogo de prolina (70 mg, 0,3 mol), HATU (250 mg, 0,6 mmol) y DIPEA (80 mg, 0,6 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. La solución resultante se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto deseado (10 mg) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN d: 7,62-7,20 (m, 16H), 4,58-4,54 (m, 2H), 3,79-3,60 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,26-1 ,94 (m, 8H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 694.

EJEMPLOS 89-98 Los compuestos de los Ejemplos 89-98 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 88. {(1 R)-2-[(2S)-2-(6,11 -dih¡dro- 5H-benzo[a]carbazol-3- 97 564,69 ilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-2- oxo-1 -feniletiljcarbamato de tere-butilo (5,6,7,12- tetrahidrobenzo[6,7]c¡clohepta[ 1 ,2-b]indolo-3,9- 98 924, 1 19 dülbis{carbamoil(2S)pirrolidin- 2,1 -dül[(1 R)-2-oxo-1 -feniletano- 2,1-dül]})b¡scarbamato de d¡- terc-butilo EJEMPLO 99 ((1R)-2-r(2S)-2-(5 4-r5-((r(2S)-1-{(2R)-2-r(terc-butoxicarbonil)amino1-2- fenilacetil)pirrolidin-2-incarbonil)amino)-1H-indol-2-infenil>-1H-i 2-il)pirrolidin-1 -¡?-2-oxo-l -feniletiDcarbamato de tere-butilo Se añadió HATU (20 g, 52,3 mmol) a una mezcla heterogénea de la amino cetona (12 g, 48,5 mmol) y L-Cbz-Pro (12,4 g, 50 mmol) en MeCN (156 mi). La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua e inmediatamente después se añadió gota a gota DIPEA (27 mi, 155 mmol). Después de la adición de la base, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos más. El componente volátil se retiró, al sólido en bruto resultante se le añadió agua (125 mi) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. El sólido de color blanquecino se filtró, se lavó con abundante agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (20,68 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 446.

Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 anterior (12,8 g, 31 ,12 mmol) y NH4OAc (12,0 g, 155,7 mmol) en xilenos (155 mi) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 160 °C durante 2 horas. El componente volátil se retiró al vacío, el residuo se repartió cuidadosamente entre EtOAc y agua, donde se añadió una solución saturada de NaHCO3 suficiente para hacer el pH de la fase acuosa ligeramente básico después de la agitación del sistema bifásico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se filtro y se concentró al vacío para producir un sólido de color amarillo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 426. 1H RMN (CDCI3) d: 7,31-7,52 (m, 9H), 7,17 (s, 1 H), 5,12-5,20 (m, 2H), 5,00-5,01 (m, 1 H), 3,50-3,52 (m, 2H), 2,96-2,97 (m, 1 H), 1 ,97-2,17 (m, 3H).

Etapa 3 Una mezcla del producto de la etapa 2 anterior (327 mg, 0,77 mmol), el ácido indol borónico del Ejemplo 42 (290 mg, 0,77 mmol), Pd(dppf)CI2 (56 mg, 0,077 mmol), Na2C03 (244 mg, 2,3 mmol), THF (20 mi) y H20 (2 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S0 y se filtró para dar el compuesto deseado, que se usó directamente en la siguiente etapa.

MS (ESI) m/e (M+H+): 678.

Etapa 4 Una solución del producto de la etapa 3 en HCI/CH3OH (5 N) se agitó durante 3 horas. La concentración al vacío proporcionó el producto en bruto.

MS (ESI) m/e (M+H+): 478.

Etapa 5 Esta reacción se realizó usando el procedimiento de acoplamiento mediado por HATU que se ha descrito en la etapa 1 entre Boc-L-Pro-OH y el producto de la etapa 4 anterior.

MS (ESI) m/e (M+H+): 808. 1H RMN (MeOD) d: 8,95 (s a, 1 H), 6,82-7,56 (m, 17H), 6,50-6,62 (m, 1 H), 5,74 (s a, 1H), 5,38-5,39 (m, 1H), 4,91-5,08 (m, 2H), 4,66 (s a, 1 H), 3,79 (s a, 1H), 3,40-3,54 (m, 2H), 3,19 (s a, 1H), 1 ,93-2,25 (m, 4H), 1 ,75-1 ,88 (m, 4H), 1 ,35-1 ,32 (m, 9H).

Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 (220 mg, 0,3 mmol) en 20 mi de AcOH se le añadieron 3 mi de HBr al 48%. La solución se calentó a 80 °C durante 6 horas. Los volátiles se retiraron al vacío, el residuo se disolvió en DCM/i-PrOH (3:1), se lavó con Na2C03 saturado y salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar un sólido, que se usó en la siguiente etapa directamente.

MS (ESI) m/e (M+H+): 441.

Etapa 7 Se añadió gota a gota una solución enfriada que contenia HATU (0,6 mmol), la diamina de la etapa 6 anterior (132 mg, 0,3 mmol) y R-Boc-Pro (129 mg, 0,6 mmol) en MeCN (3 mi), se trató con DIPEA (2,4 mmol) durante 13 minutos. Después de que la adición de la base se completara, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. El componente volátil se retiró al vacío; al sólido en bruto resultante se le añadió agua y se agitó durante aproximadamente 1 hora. El sólido de color blanquecino se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco.

MS (ESI) m/e (M+H+): 908.

H RMN (MeOD) 5: 7,66-7,84 (m, 6 H), 7,28-7,40 (m, 12H), 6,80 (s, 1 H), 5,40-5,45 (m, 2H), 5,18-5,20 (m, 1 H), 3,70-4,02 (m, 4 H), 1 ,80-2,12 (m, 8 H), 1 ,35-1 ,37 (m, 18 H).

EJEMPLOS 100-116 Los compuestos de los Ejemplos 100-116 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 99. {(1 R)-2-[(2S)-2-{[2-(4-{2- [(2S)-1 -acetilpirrolidin-2-il]- 1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 H- 105 715,86 indol-5- il]carbamoil}pirrolidi -1 -il]- 2-OXO-1 -feniletil}carbamato de terc-butilo (2S)-2-(5-{4-[5-({1 -[(2R)-2- fenil-2-{[(propan-2- 5 iloxi)carbonil]amino}acetil]- 106 O °-r 793,931 L-prolil}amino)-1 H-indol-2- il]fenil}-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1 -carboxi|atp de bencilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-(2- {(2S)-1 -[(2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil]pirrolidin-2-il}- 107 835,027 1 H-imidazol-5-il)fenil]indol- 10 5-il}carbamoil)pirrolidin-1 - il]-2-oxo-1 - feniletil}carbamato de terc- butilo [(1 R)-2-{(2S)-2-[1 -metil-4- (4-{5-[({(2S)-1 -[(2R)-2- fenil-2-{[(propan-2- iloxi)carbonil]amino}acetil]p irrolidin-2- 108 893,064 il}carbonil)amino]-1 H-indol- 2-il}fenil)-1 H-imidazol-2- 15 N]pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 - fen¡letil]carbamato de propan-2-ilo {(1 R)-2-[(2S)-2-{[2-(4-{2- [(2S)-1 -acetilpirrolidin-2-il]- 1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 H- 109 701 ,833 indol-5- il]carbamoil}pirrolidii 1 -il]- 2-oxo-1-feniletil}carbamato de propan-2-ilo {(1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-[(2S)- 20 2-{[2-(4-{2-[(2S)-pirrolidin- 2-il]-1 H-imidazol-5-'il}fenil)- 1 10 659,795 1 H-indol-5- il]carbamoil}pirrolidin-1 - il]etil}carbamato de propan-2-ilo {(1 R)-2-[(2S)-2-{5-[4-(1 H- ¡ndol-2-¡l)fenil]-1 H- 547,663 ¡m¡dazol-2-¡l}p¡rrolidin-1-¡l]- o 2-oxo-1-feniletil}carbamato de propan-2-ilo (2R)-2-(dimetilamino)-1 - [(2S)-2-{5-[4-(1 H-indol-2- 489,626 il)fenil]-1 H-imidazol-2- o il}pirrolidin-1 -¡l]-2- feniletanona [(1 R)-2-oxo-1-fenil-2-{(2S)- 2-[5-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2- fenil-2-{[(propan-2- ilox¡)carbonil]amino}acetil]p irrolidin-2- 879,037 il}carbonil)amino]-1 H-indol- 2-¡l}feníl)-1 H-im¡dazol-2- ¡l]pirrolid¡n-1 - il}etil]carbamato de propan-2-ilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-(2- {(2S)-1-[(2R)-2- (dimetilam¡no)-2- fen¡lacet¡l]p¡rrolid¡n-2-il}- 821 1 H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l]-1 H- indol-5- ¡l}carbamo¡l)pirrolidin-1-il]- 2-0X0-1 -feniletiljcarbamato de propan-2-ilo {(1 R)-2-[(2S)-2-{4-[4-(3- cloro-1 H-indol-2-il)fenil]- 1 H-imidazol-2-il}pirrolidin- 582,108 1 -il]-2-oxo-1- feniletil}carbamato de propan-2-ilo N-(metoxicarbonil)-L-valil- N-{2-[4-(2-{(2S)-1 -[N- (metoxicarbonil)-L- 754,894 valil]pirrolidin-2-il}-1 H- imidazol-5-il)fen¡l]-1 H- indol-5-il}-L-prolinamida EJEMPLO 117 r(1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-r3-(4-{5-r(((2S)-1-f(2R)-2-fenil-2-(f(propan-2- iloxi)carboninamino)acetinpirrolidin-2-il>carbonil)amino1-1H-indol-2^ il)fenil)-1 H-pirazol-5-il1pirrolidin-1 -iltetillcarbamato de propan-2-ilo Etapa 1 Una solución de 4-bromofenilacetileno (5,0 g, 27,6 mmol) en THF (100 mi) a 0 °C se trató una solución de EtMgBr (3 M en THF, 9,84 mi, 29,5 mmol). Después de 10 minutos, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó en agitación a TA durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió a la amida de Weinreb de Z-prolina (6,10 g, 20,9 mmol) en THF (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a TA durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI saturado y se diluyó con EtOAc/H20. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x), las capas orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2S04) y se filtraron. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por gel de sílice (PE:AE = 10:1-4:1) para dar el producto (7,0 g) en forma de un sólido de color crema. 1H RMN (CDC ) d: 7,37-7,47 (m, 2 H), 7,10-7,30 (m, 7 H), 4,98-5,32 (m, 2 H), 4,32-4,47 (m, 1 H), 3,45-3,61 (m, 2 H), 2,15-2,27 (m, 1 H), 2,03-2,12 (m, 1 H), 1 ,76-193 (m, 2 H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 413.

Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 (7,0 g, 17 mmol) e hidrazina hidrato (85%, 1 ,6 mi) en EtOH (50 mi) se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró para proporcionar el producto deseado (6,7 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 426.

Etapa 3 Una mezcla del producto de la etapa 2 anterior (0,77 mmol), el ácido indol borónico del Ejemplo 42 (290 mg, 0,77 mmol), Pd(dppf)CI2 (56 mg, 0,077 mmol), Na2CO3 (244 mg, 2,3 mmol), THF (20 mi) y H2O (2 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2SO4 y se filtró para dar el compuesto deseado, que se usó directamente en la siguiente etapa.

MS (ESI) m/e (M+H+): 678.

Etapa 4 Una solución del producto de la etapa 3 anterior (339 mg, 0,5 mmol) se disolvió en 3 mi de DCM y se enfrió a 0 °C. Después de la adición de 3 mi de TFA, la mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 3 horas. La retirada del disolvente dejó el producto deseado en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente reacción.

MS (ESI) m/e (M+H+): 378.

Etapa 5 Una solución que contenía PyBOP (0,3 mmol), la amina de la etapa 4 anterior (132 mg, 0,3 mmol) y N-Boc-L-Pro-OH (62 mg, 0,3 mmol) en DMF (2 mi) se trató con N-metilmorfolina (1 ,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (5 x). La fase orgánica se secó, se concentró y después se sometió a cromatografía por RPLC para proporcionar el compuesto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 675.

Etapa 6 El producto de la etapa 5 (100 mg, 0,15 mmol) se disolvió en MeOH y se trató con 20 mg de % Pd(OH)2 al 20% y después se hidrogenó a 310,26 kPa (45 psi) durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de CELITE y el filtrado se evaporó para dejar el producto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 541.

Etapa 7 Una solución del producto de la etapa 6 anterior se disolvió en 2 mi de DCM y 2 mi de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas antes de que el disolvente se evaporara para dar el producto deseado en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente reacción.

MS (ESI) m/e (M+H+): 441.

Etapa 8 Una solución que contenía PyBOP (0,6 mmol), la diamina de la etapa 7 anterior (132 mg, 0,3 mmol) y R-i-Proc-Phg-OH (125 mg, 0,6 mmol) en DMF (5 mi) se trató con N-metilmorfolina (2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se diluyó con 20 mi de EtOAc y se lavó con agua (5 x). La fase orgánica se secó, se concentró y después se sometió a cromatografía por RPLC para proporcionar el compuesto deseado. 1H RMN (MeOD) d: 7,70-7,80 (m, 4H), 7,05-7,55 (m, 14H), 6,80-7,00 (m, 1 H), 5,10-5,50 (m, 3H), 4,40-4,65 (m, 2H), 3,25-4,00 (m, 4H), 1 ,70-2,40 (m, 9H), 1 ,05-1 ,20 (m, 12H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 880.

EJEMPLO 118 G? R1-2-OXO-1 -fenil-2-l(2S)-2-r5-(4-(5-rf ((2S)-1 -r(2R)-2-fenil-2-g(propan-2- iloxi)carboninamino)acetinpirrol¡din-2-¡l)carbonil)amino1-1H-¡ndol-2- ¡DfenilH .3-tiazol-2-il1pirrolidin-1 -¡Detillcarbamato de propan-2-ilo Etapa 1 Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (12 mi, 125 mmol) en 180 mi de THF a una solución enfriada (-5 °C) del compuesto Z-Pro-OH (13,8 g, 55,5 mmol), TEA (7,71 mi, 55,5 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 20 minutos a -5 °C antes de añadir el NH4OH saturado (15 mi). La solución se agitó a TA durante 18 horas, los volátiles se retiraron y el residuo se recogió en EtOAc (180 mi). El precipitado de color blanco sin disolver se retiró por filtración y se aclaró con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto deseado (13,5 g) en forma de un sólido amorfo de color blanquecino.

MS (ESI) m/e (M+H+): 249.

Etapa 2 Se añadió reactivo de Lawesson (16,1 g, 39,9 mmol) a una suspensión agitada de la amida (18 g, 72,6 mmol) en PhMe (200 mi) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas antes de retirar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de SiO2 (DCM/MeOH = 1 :0-20:1) para proporcionar el producto (18 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 265.

Etapa 3 Una mezcla de la tioamida de la etapa 2 (10,0 g, 37,8 mmol) y la bromoacetofenona (10,0 g, 35,9 mmol) en EtOH (100 mi) se calentó a 90 °C durante 150 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre S 02 para proporcionar el producto (1 1 9)· MS (ESI) m/e (M+H+): 444.

Etapa 4 El producto de la etapa 3 anterior puede convertirse en los compuestos finales usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 17, etapas 4-8. 1H RMN (MeOD) d: 7,00-8,10 (m, 19H), 5,40-5,60 (m, 3H), 4,50-4,70 (m, 1 H), 3,45-4,10 (m, 4H), 3,35-3,40 (m, 1 H), 1 ,80-2,6 (m, 9H), 1 ,05-1 ,30 (m, 12H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 897.

EJEMPLO 119 G? 1 R1-2-OXO-1 -fenil-2-f (2S)-2-r2-(4-(5-r(((2S)-1 -r(2R)-2-fenil-2-fí(propan-2- iloxi)carboninaminoacetil1pirrolidin-2-il)carbonil)amino1-1H-indol-2- il)fenil)-1 H-imidazol-S-illpirrolidin-l -iDetilIcarbamato de propan-2-ilo Etapa 1 A una solución de 4-bromobenzonitrilo (1 ,82 g, 10 mmol) én THF anhidro (50 mi) se le añadió LiHMDS (2 N, 15 mmol) en una atmósfera de N2 a TA y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de inactivar con HCI 1 N, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 minutos. El precipitado se recogió por filtración y después se secó al vacío para dar el compuesto deseado (1 ,9 g). 1H RMN (DMSO) d: 7,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,2 Hz) 6,43 (a, 3H).

Etapa 2 A una solución de Cbz-Pro-OH (2,9986 g, 12,0 mmol) en THF (100 mi) se le añadió TEA (1 ,7 mi, 12,2 mmol). La solución se enfrió a -25 °C y se añadió cloroformiato de etilo (1 ,6 mi, 12,3 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 1 hora. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se usó en la siguiente etapa sin purificación. A la mezcla de reacción anterior se le añadió una solución de diazometano 0,5 M. La muestra se agitó a -10 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró para dar un medio de su volumen original y se lavó una vez con NaHC03 saturado (50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El material en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (40 g de Si02, acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para dar la diazocetona (2,29 g). 1H RMN (CDCI3) d: 7,32 (m, 5H) 5,13 (m, 2H), 4,61 (m, 1 H), 3,81 , 4,03, 4,17 (s, cuadruplete AB, 2H, J = 4,0 Hz), 3,58 (m, 2H), 1 ,88-2,09, 2,17-2,38 (2, m a, 4H).

A una solución de la /V-carbobenciloxi-L-prolina diazocetona (1 ,0 g, 3,6 mmol) en éter dietílico anhidro (10 mi) se le añadió una solución saturada de HBr en éter dietílico hasta que el desprendimiento de N2 cesó. La solución se agitó durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 25 °C y después se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 40% en pentano para obtener la bromocetona (0,49 g) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (CDCI3; mezcla de rotámeros de amida cis-trans) d: 7,35 (m, 5H), 5,28 (t, 1 H), 5,17 (m, 2H), 4,32 (m, 1 H), 3,58 (m, 2H), 1 ,84-2,30 (m a, 4H).

Etapa 3 A una mezcla de bromocetona (3,25 g, 10 mmol) y la amidina (1 ,97 g, 10 mol) en THF (100 mi) se le añadió NaHC03 (1 ,7 g, 20 mmol) y la suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió, se concentró y se sometió a cromatografía para dar el compuesto 7 (0,425 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 426, 428.

Etapa 4 El producto de la etapa 3 anterior puede convertirse en los compuestos finales usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 17, etapas 4-8. 1H RMN (MeOD) d: 7,7-8,0 (m, 5H), 7,3-7,5 (m, 10H), 6,9-7,1 (m, 3H), 6,8 (d, J = 4,8 Hz, 10H), 5,4-5,6 (m, 2H), 5,2-5,3 (m, 1 H), 4,8 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 10H), 4,0 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,7 (d, J = 4,84 Hz, 1 H), 3,1-3,3 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 1 H), 1 ,8-2,2 (m, 1H), 1 ,1-1 ,4 (m, 12H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 880.

EJEMPLO 120 1-r(2R)-2-fenil-2-fr(propan-2-iloxi)carbonillamino)acetill-N-(4-r5-(2-((2S)-1- r(2R)-2-fenil-2-n(propan-2-iloxi)carbonil1aminoacetinpirrolidin-2-il1-1H- imidazol-5-il)-1-benzofuran-2-il1fenil)-L-prolinamida Se añadió gota a gota glioxal (2,0 mi del 40% en agua) a una solución en MeOH de NH4OH (32 mi) y CS)-Boc-prolinal (8,564 g, 42,98 mmol) y después el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. El componente volátil se retiró al vacio y el residuo se purificó por una cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo) seguido de una recristalización (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto en forma de un sólido esponjoso de color blanco (4,43 g). 1H RMN (DMSO) d: 11 ,68/11 ,59 (s a, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,76 (s, 1H), 4,76 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,35-3,29 (m, 1 H), 2,23-1 ,73 (m, 4H), 1,39/1 ,15 (s, 9H).

Etapa 2 Se añadió en lotes NBS (838,4 mg, 4,71 mmol) durante 15 minutos a una solución enfriada (hielo/agua) en CH2CI2 (20 mi) de imidazol (1 ,06 g, 4,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 75 minutos y se concentró. El material en bruto se purificó por RPLC para separar el bromuro de bromo de su análogo de dibromo y el material de partida. El eluato de HPLC se neutralizó con exceso de NHVMeOH y el componente volátil se retiró al vacío. El residuo se repartió entre CH2CI2 y agua y la capa acuosa se extrajo con agua. La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un compuesto en forma de un sólido de color blanco (374 mg). 1H RMN (DMSO) d: 12,12 (s a, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H; solapado con una señal de agua), 2,25-1,73 (m, 4H), 1 ,39/1 ,17 (s, 3,8H + 5.2H).

Etapa 3 A una mezcla del benzofurano del Ejemplo 19, etapa 1 (15 g, 0,05 mol), bis(pinacolato)diboro (25,4 g, 0,1 mol), Pd(dppf)CI2 (1 g), KOÁc (0,1 mol) en dioxano (500 mi) se agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de N2 durante 2 horas. La concentración de la mezcla de reacción dejó un residuo que se sometió a cromatografía para dar el compuesto deseado (12 9)· H RMN (DMSO) d: 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H).

Etapa 4 Esta reacción se realizó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 17.

MS (ESI) m/e (M+H+): 475.

Etapa 5 El producto de la etapa 4 (475 mg, 1 ,0 mmol) se disolvió en EtOH y se trató con 20 mg de Pd al 10%/C y después se hidrogenó durante 5 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de CELITE y el filtrado se evaporó para dejar el producto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 445.

Una solución que contenía HATU (1 ,0 mmol), la amina de la etapa 5 anterior (445 mg, 1 ,0 mmol) y N-Boc-L-Pro-OH (215 mg, 1 ,0 mmol) en MeCN (10 mi) se trató con DIPEA (1 ,2 mmol). La mezcla de reacción sé agitó durante 3 horas, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (5 x). La fase orgánica se secó, se concentró y después se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 642.

Etapa 7 Una solución del producto de la etapa 6 anterior se disolvió en 2 mi de DCM y 2 mi de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas antes de que el disolvente se evaporara para dar el producto deseado en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente reacción.

MS (ESI) m/e (M+H+): 442.

Etapa 8 Una solución que contenía el reactivo BOP (222 mg, 0,5 mmol), la diamina de la etapa 7 anterior (112 mg, 0,25 mmol) y R-i-Proc-Phg-OH (125 mg, 0,6 mmol) en DMF (5 mi) se trató con N-metilmorfolina (2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se diluyó con 20 mi de EtOAc y se lavó con agua (5 x). La fase orgánica se secó, se concentró y después se sometió a cromatografía por RPLC para proporcionar el compuesto deseado.

H RMN (MeOD) d: 6,8-7,9 (m, 19H), 5,1-5,5 (m, 3H), 4,5 (m, 1 H), 3,5-4,04 (m, 2H), 1 ,6-2,5 (m, 9H), 0,9-1 , 3(m, 12H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 880.

EJEMPLO 121 ((1 R)-2-rf 2S)-2-(5-(2-r4-(acetilamino)fenilM H-indol-5-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)pirrolidin-1-¡n-2-oxo-1-feniletil)carbamato de propan-2-ilo Una mezcla de 5-carboxündol (32,2 g, 0,2 mol), NaHC03 (53,36 g, 0,64 mol), yoduro de metilo (122,22 g, 0,86 mol) en 60 mi de DMF se agitaron a TA durante 2 días. Se añadieron agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato, se secó y se concentró para obtener 5-(metoxicarbonil)indol. 1H RMN (DMSO) d: 11 ,44 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,68(d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37-7,47 (m, 2 H), 6,56(d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 176.

Etapa 2 Una mezcla del éster (28 g, 0,16 mmol) y NH2NH2 (85%, 50 mi) en etanol (200 mi) se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5%/DCM) para dar el compuesto (25 g). 1H RMN (DMSO) d: 11,27 (s, 1H), 9,54 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,42 (s, 1 H), 6,48 (s, 2H), 3,32 (s, 1 H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 176.

El producto de la etapa 3 anterior se acopló usando un procedimiento de formación de enlace amida HATU convencional.

MS (ESI) m/e (M+H+): 407.

Etapa 4 A una suspensión del producto de la etapa 3 anterior (100 g, 0,25 mol), PPh3 (98,4 g, 0,375 mol) y DIPEA (96,7 g, 0,75 mol) en CH3CN (500 mi) a TA se le añadió C2CI6 (82,8 g, 0,35 mol). La reacción se agitó a TA durante 1 ,5 horas, el disolvente se retiró y el residuo se repartió en porciones con EtOAc/H20. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x), las capas orgánicas combinadas se retiraron al vacío y el residuo se purificó por columna cromatografía (MeOH al 5%/DCM) para dar el compuesto 4 (55 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 389 Etapa 5 Se añadió gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (30,7 g, 142 mmol) a una solución de indol (55,0 g, 142 mmol), DMAP (2,0 g) y DIPEA (18,3 g, 142 mmol) en 50 mi de DCM a 0 °C. La reacción se dejó en agitación a TA durante una noche antes de que se concentrara y el residuo se purificó por TLC prep. (PE/AE = 2:1).

MS (ESI) m/e (M+H+): 489.

Etapa 6 Una mezcla del compuesto indol de la etapa 5 (977 mg, 2 mmol), (/'PrO)3B (3,0 g, 16 mmol) y THF seco (100 mi) se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente LDA (preparado a partir de n-BuLi e /'Pr2NH en THF, aproximadamente 8 mmol) y la mezcla se dejó calentar a TA durante 2 horas. La mezcla se inactivo por HCI 1 N a pH = 3 y se extrajo tres veces con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (PE/DCM = 1/1 a CH2CI2 puro a CH2CI2/acetona = 10/1 a acetona pura) para proporcionar el producto 8 (0,5 g).

Etapa 7 Una mezcla del producto de la etapa 6 (0,38 mmol), ácido indol borónico del Ejemplo 42 (145 mg, 0,38 mmol), Pd(dppf)CI2 (28 mg, 0,038 mmol), Na2C03 (122 mg, 1 ,15 mmol), THF (10 mi) y H20 (1 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04 y se filtró para dar el compuesto deseado, que se usó directamente en la siguiente etapa.

MS (ESI) m/e (M+H+): 622.

Etapa 8 El producto de la etapa 7 (0,15 mmol) se disolvió en MeOH, se trató con 20 mg de Pd(OH)2 al 20% y después se hidrogenó a 310,26 kPa (45 psi) durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de CÉLITE, el filtrado se evaporó, después se disolvió en 1 mi de DCM y después se trató con 1 mi de TFA. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se evaporó y el residuo se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.

MS (ESI) m/e (M+H+): 488.

Etapa 9 Una solución que contenía PyBOP (44 mg, 0, 1 mmol), la amina de la etapa 8 anterior (49 mg, 0,1 mmol) y R-i-Proc-Phg-OH (21 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 mi) se trató con N-metilmorfolina (0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se diluyó con EtOAc y se lavó (cinco veces) con agua. La fase orgánica se secó, se concentró y después se sometió a cromatografía por RPLC para proporcionar el compuesto deseado. 1H RMN (MeOD): 57,90~8,35(m, 1 H), 7,70~7,85(m, 2H), 7,60~7,70(m, 2H), 7,20~7,52(m, 7H), 6,55~7,20(m, 1 H), 5,50~5,60(m, 1 H), 5,30~5,50(m, 1 H), 4,75~4,85(m, 1 H), 3,70~4,10(m, 1 H), 3,35~3,50(m, 1 H), 1 ,95~2,50(m, 7H), 1 ,10~1 ,30(m, 6H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 607.

EJEMPLO 122 (2S)-1-ífenilacetil)-N-(3-r5-((r(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2- ¡l1carbonil)amino)-1 H-indol-2-il1fenil)p¡rrolidin-2-carboxamida Una solución de la hidrazina (1 g, 5 mmol) y 3-acetilacetanilida (0,88 g, 5 mmol) en NMP (5 mi) se calentó a 150 °C en microondas durante 10 minutos. La solución se vertió en agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por RPLC para dar el compuesto deseado.

MS (m/z): 308 (M+H)+.

Etapa 2 A HCI acuoso (4 N, 5 mi) se le añadió el producto de la etapa 1 anterior (300 mg, 1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y el residuo se purificó por RPLC para dar el compuesto (200 mg).

MS (m/z): 224 (M+H)+.

Etapa 3 A una solución del compuesto de la etapa 2 anterior (35 mg, 0,148 mmol) en MeCN (5 mi) se le añadieron /V-fenilacetil-L-prolina (15 mg, 0,0673 mmol), DIPEA (26 mg, 0,202 mmol) y HATU (56 mg, 0,148 mmól). La reacción se agitó durante una noche, se concentró y el residuo se purificó por RPLC para dar el producto deseado (15 mg).

MS (ESI) m/e (M+hf): 654. 1H RMN (MeOD) d: 8,0 (m, 1 H), 7,7(m, 1 H), 7,6-7,1 (m, 14H), 6,7 (m, 1 H), 4,6 (m, 2H), 3,9-3,5 (m, 9H), 2,4-1 ,7 (m, 8H).

EJEMPLO 123 (2S)-1-ffenilacetil)-N-r4-r6-((r(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2- incarbonil)amino)-1 H-indol-2-infenil)pirrolidin-2-carboxamida Etapa 1 A una solución agitada de 4-etinilanilina (1 g, 8,5 mmol) en DCM (60 mi) se le añadieron cloruro de acetilo (0,8 g, 10 mmol) y TEA (1 ,7 g, 17 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas. La solución resultante se lavó con agua, HC1 1 N y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado (900 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.

MS (ESI) m/e (M+H+): 160.

Etapa 2 A una solución agitada de 4-etinilacetanilida (800 mg, 3,1 mmol) en THF anhidro (6 mi) se le añadieron el compuesto 2 (0,5 g, 3,1 mmol), PdCI2(PPh)3 (33 mg, 0,05 mmol), Cul (10 mg, 0,05 mmol) y TEA (2 mi). La mezcla se protegió de la luz y se agitó a TA durante una noche. La solución resultante se concentró al vacío y el residuo se lavó con DCM para dar el compuesto deseado (300 mg) en forma de un sólido de color amarillo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 296.

Etapa 3 A una solución agitada del compuesto de la etapa 2 anterior (200 mg, 0,68 mmol) en tolueno (2 mi) se le añadió lnBr3 (2 mg, 0,004 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. La solución resultante se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar el indol deseado (170 mg) en forma de un sólido de color pardo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 296.

Etapa 4 A una solución agitada del producto de la etapa 3 anterior (100 mg, 0,34 mmol) en EtOH (5 mi) se le añadió HCI 3 N (1 mg). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La solución resultante se concentró al vacío para dar la anilina deseada (80 mg) en forma de un sólido de color pardo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 254.

Etapa 5 A una solución de la anilina de la etapa 4 (50 mg, 0,2 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se añadió /V-fenilacetil-L-prolina (56 mg, 0,2 mol), HATU (167 mg, 0,4 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,8 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. La solución resultante se purificó por RPLC para dar el compuesto deseado (40 mg) en forma de un sólido de color pardo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 469.

Etapa 6 A una solución del compuesto nitro (40 mg, 0,08 mmol) én THF (2 mi) se le añadió Pd/C (20 mg, 0,1 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 1 hora. Después del reemplazo de H2 con N2, el Pd/C se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío para dar el amihoindol deseado (40 mg) en forma de un sólido de color pardo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 439.

Etapa 7 A una solución del producto de la etapa 6 anterior (40 mg, 0,1 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se añadió /V-fenilacetil-L-prolina (23 mg, 0, 1 mmol), HATU (70 mg, 0,2 mmol) y DIPEA (25 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. La solución resultante se purificó por RPLC para dar el compuesto deseado (15 mg) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (MeOD) d: 7,81 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 1 H), 7,30-7,28 (m, 10H), 6,96 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 4,63-4,50 (m, 2H), 3,78-3,60 (m, 8H), 2,23-1 ,92 (m, 8H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 654.

EJEMPLO 124 (2S)-1 -(fenilacetil)-N-(3-r6-((r(2S)-1 -(fenilacetil)pirrolidin-2- incarbonil>amino)-1 H-indol-2-il1fenil)pirrolidin-2-carboxamida Etapa 1 A una solución de 3-etinilanilina (1 ,17 g, 10 mmol) y 1 ,5 mi de Et3N en 40 mi de DCM se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (1 g, 13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. Después de esto, los disolventes se evaporaron, el residuo se extrajo con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre NaS04 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 3-etinilacetanilida (1 ,5 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 160.

Etapa 2 Se disolvió 3-nitroanilina (6,9 g, 0,05 mmol) en 150 mi de etanol y se añadió gota a gota cloruro de yodo (8,1 g, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 horas. Después de esto, los disolventes se evaporaron, el residuo se extrajo con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) y se secó sobre NaS04 anhidro. Después de que se concentrara al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 40: 1? 20:1) para proporcionar el producto deseado (8,9 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 265.

Etapa 3 Se disolvieron 3-etinilacetanilida (480 mg, 3 mmol) y 2-yodo-5-introanilina (800 mg, 3 mmol) en THF anhidro (30 mi), PdCI2(PPh3)2 (105 mg,0,15 mmol) y se añadieron secuencialmente Cul (28,5 mg,0,15 mmol) Et3N (1 mi). La mezcla de reacción se protegió con N2 y se agitó a TA durante una noche. Después de esto, los disolventes se evaporaron, el residuo se extrajo con EtOAc (50 x 2 mi), se lavó con agua (40 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre NaS04 anhidro. Después de que se concentrara al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna (DC /MeOH = 50: 1 -» 20:1) para proporcionar el producto deseado (620 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 296.

Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 (295 mg, 1 ,0 mol) en DCE (15 mi) se le añadieron PdCI2 (9 mg, 0,05 mmol) y FeCI3 (8 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió, los disolventes se evaporaron, el residuo se extrajo con EtOAc (2 x), se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de que se concentrara al vacío, el residuo se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 50:1 ) para proporcionar el producto deseado (240 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 296.

H RMN (DMSO) d: 0,12 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,45-7,94 (m, 6 H), 7,03 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H).

Etapa 5 Una suspensión del producto de la etapa 4 (200 mg, 0,67 mmol), Pd/C (10 mg, 0,034 mmol) en 40 mi de EtOH estaba en una atmósfera protectora de H2 y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla se filtró y después el filtrado se concentró para dar el producto (160 mg). El residuo se disolvió en 20 mi de HCI 3 N, la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Se enfrió a TA, se concentró al vacío y el residuo se purificó para dar el compuesto deseado (120 mg) en forma de un sólido de color pardo.

MS (m/z) (M+H+): 224.

Etapa 6 La mezcla del compuesto 10 (50 mg, 0,224 mmol), /V-fenilacetil-L-prolina (1 10 mg, 0,45 mmol), DIPEA (88 mg, 0,7 mmol) en CH3CN (5 mi) se agitó a TA durante 5 minutos y a esta se le añadió HATU (82 mg, 0,54 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. Cuando la reacción se completó, la mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto diana deseado (70 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 654 1H RMN (MeOD): d 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,86-7,21 (m, 13 H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 4,57(m, 2H), 3,53 (m, 3 H), 2,02-2,31 (m, 8 H).

EJEMPLO 125 r(1 R -2-((2S)-2-r(2- 2-r(2S)-1-((2R)-2-r(terc-butoxicarbonil)amino1-2- fenilacetil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)-1H-indol-5- il)carbamoil1pirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 -feniletillcarbamato de terc-butilo La mezcla de 4-bromo-1 ,2-fenilenod¡amina (3,1 g, 16 mmol), L-prolina (4,3 g, 16 mmol), DIPEA (3 ml ) en MeCN (100 mi) se agitó a TA durante 5 minutos y después se añadió HATU (6 g, 17 mmol ). La mezcla se agitó a TA durante una noche. Cuando la reacción se completó, la mezcla se concentró, el residuo se lavó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (tres veces), se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre a2S04 anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH = 100:1 -?¦ 50:1 ) para proporcionar el compuesto deseado (5,0 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): (418,420).

Etapa 2 El producto de la etapa 1 (5 g, 7,2 mmol) se disolvió en 50 mi de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y el ácido acético se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH = 150:1? 100:1 ) para proporcionar el compuesto deseado (3,8 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): (400, 402).

Etapa 3 Una suspensión del producto de la etapa 3 (1 ,2 g, 3 mmol), ácido 1 ,5-bis-Boc-5-aminoindolo-2-borónico (1 ,2 g, 3 mmol), Pd(PPh3)4 (240 mg), Na2C03 (1 g, 9 mmol) y H20 (3 mi) en 30 mi de THF en una atmósfera protectora de N2 se hizo reaccionar con reflujo a 75 °C durante una noche. La mezcla se filtró, el filtrado se lavó con 50 mi de agua y se extrajo con 100 mi de EtOAc y se secó sobre Na2S04 anhidro. La retirada del disolvente y la cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH = 250:1? 200:1) proporcionaron el compuesto deseado (500 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 652.

Etapa 4 El producto de la etapa 3 (500 mg, 0,9 mmol) se agitó en MeOH/HCI (20 mi) durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío.

MS (ESI) m/e (M+H+): 452.

Etapa 5 La mezcla de anilina de la etapa 4 (450 mg, 1 mmol), (S)-N-Boc prolina (215 mg 1 mmol), DIPEA (0,4 mi ) en CH3CN (10 mi) se agitó a TA durante 10 minutos y después se añadió HATU (400 mg, 1 ,1 mmól). La mezcla se agitó a TA durante una noche, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH = 250:1? 200:1).

MS (ESI) m/e (M+H+): 649.

Etapa 6 El producto de la etapa 5 (290 mg, 0,45 mmol) se disolvió en 5 mi de ácido acético y se añadió HBr (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a 70-80 °C y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (2 x), se lavó con NaHCÜ3 ac. y agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido de color pardo (160 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 415.

Etapa 7 Una mezcla del producto de la etapa 6 (100 mg, 0,24 mmol), (R)-/v-Boc-Phg (120 mg, 0,48 mmol), DIPEA (0,4 mi) en CH3CN (10 mi) se agitó a TA durante 10 minutos y se añadió HATU (200 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche, después se concentró y el residuo se purificó por RPLC para proporcionar el compuesto deseado (54 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 882. 1H RMN (MeOD) d: 7,96~7,69(m, 4H), 7,49~6,84(m, 13H), 5,50~5,40(m, 2H), 4,06-3,94 (m, 2H), 2,27-1 ,88 (m, 8H), 1 ,37 (s, 18H).

EJEMPLO 126 (2S)-N-(4-r3-bromo-5-(a(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-illcarbonillamino)- 1 H-indol-2-il1fenil)-1 -(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida A una solución del indol (1 equiv.) en 5 mi de THF se le añadió NBS (278 mg, 1 mmol) a TA y la mezcla se agitó durante 1 hora. La concentración del disolvente y la purificación del residuo por RPLC proporcionaron los compuestos halogenados diana. 1H RMN (MeOD) d: 7,9-7,5 (m, 5H), 7,4-7,0 (m, 12H), 5,2-4,9 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 3,8-3,5 (m, 6H), 2,5-1 ,8 (m, 8H).

EJEMPL0 127 ((1S)-2-r(2S)-2-((2-r4-(acetilam¡no)fenin-3-fluoro-1 H-indol-5- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il1-2-oxo-1 -feniletiDcarbamato de tere-butilo A una solución del indol (1 equiv.) en acetonitrilo/DMSO (5 mi, 1 :1 ) se le añadió SELECTFLUORO (1 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 3 horas antes de que se concentrara y el residuo se purificó por RPLC.

H RMN (MeOD) d: 7,9-7,c8 (m, 3H), 7,8-7,7 (m, 2H), 7,5-7,3 (m, 6H), 7,3 (m, 1 H), 5,5 (s, 1 H), 4,6-4,5 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 1 H), 3,8 (m, ÍH), 3,7 (m, 1 H), 2,4-2,3 (m, 1 H), 2,2-2,1 (m, 7H), 2,1-2,0 (m, 3H), 2,0-1 ,9 (m, 1 H), 1 ,4 (m, 9H).

MS (m/z): 71 1 (M+H)+.

EJEMPLOS 128-154 Los compuestos de los Ejemplos 128-154 pueden prepararse por halogenación directa de los compuestos indol o benzofurano de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 126 o el Ejemplo 127. {(1 S)-2-[(2S)-2-({2-[4- (acet¡lamino)fenil]-3-cloro-1 H- 131 630, 15 indol-5-il}carbamoil)pirrolid¡n-1 - ¡l]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de tere-butilo (2S)-N-{4-[3-yodo-5-({[(2S)-1 - (fen¡lacetil)pirrolidin-2- 132 779,684 ¡l]carbonil}amino)-1 H-¡ndol-2- il]fenil}-1-(fen¡lacet¡l)p¡rrolid¡n-2- carboxamida {(1 S)-2-[(2S)-2-({2-[4-({[(2S)-1- acetilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)fenil]-3-fluoro- 133 710,813 1 H-indol-5-il}carbamoil)pirro|¡din- 1-¡l]-2-oxo-1 -fenilet¡l}carbamato de tere-butilo (2S)-1 -{(2S)-2-[(3,3- dimetilbutanoil)am¡no]-2- fenilacetil}-N-{4-[5-({[(2S)- - {(2S)-2-[(3,3- 134 898,1 d¡metilbutanoil)amino]-2- fenilacetilJpirrolidin-2- ¡l]carbonil}am¡no)-3-fluoro-1 H- ¡ndol-2-il]fenil}pirrolidin-2- carboxamida {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1- {(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacetilJpirrolidin-2- 135 902,044 ¡l]carbonil}am¡no)-3-fluoro-1 H- indol-2- il]fen¡l}carbamoil)pirrol¡din-1 -il]-2- oxo-1 -feniletiljcarbamato de tere-butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4- (acetilamino)fenil]-3-fluoro-1 H- 136 613,695 indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1- il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de tere-butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-({[(2S)-1- acetilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)fenil]-3-fluoro- 137 710,813 1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin- 1-il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de tere-butilo {( 1 R)-2-[(2S)-2-({3-fluoro-2-[4- (2-oxopirrolidin-1 - il)fenil]-1 H-indol-5- 138 639,733 ¡l}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo- O 1 -feniletiljcarbamato de tere- butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[3-bromo- 5-({[(2S)-1 -{(2R)-2- [(metox¡carbonil)am¡no]-2- fenilacetil}pirrol¡din-2- 879,772 il]carbonil}amino)-1- benzofuran-2- il]fen¡l}carbamoil)pirrolidin-1 - ¡l]-2-oxo-1 -fenilet¡l}carbarnato de metilo {(2S)-1 -[(2S)-2-({4-[3-fluoro-5- ({[(2S)-1-{(2S)-2- [(metox¡carbonil)am¡no]-3- metilbutanoit}pirrolid¡n-2- 749,847 il]carbonil}amino)-1 H-indol-2- iljfen¡l}carbamo¡l)pirrolidih-1 - il]-3-met¡l-1 -oxobutan-2- iljcarbamato de metilo /V-{2-[4-(acetilamino)feni|]-3- bromo-1 -benzofuran-5-il}-1 - 603,521 [(2R)-2-(dimetilamino)-2- fenilacetil]-L-prolinamida: (2S)-/V-{3-bromo-5-[({(2S)-1- [(2R)-2-(dietilamino)-2- fenilacetil]pirrolidin-2- il}carbonil)amino]-1- 875,915 o ' c"' benzofuran-2-il}fenil)-1 -[(2R)- 2-(dietilamino)-2- fenilacetil]pirrolidin-2- carboxamida (2S)-1 -acetil-N-{3-bromo-5- [({(2S)-1-[(2R)-2- (dimetilam¡no)-2- 700,639 fenilacetil]pirrolidin-2- il}carbonil)amino]-1 - benzofuran-2-il}fenil)pirrolidin- 2-carboxamida {(1 S)-2-[(2S)-2-({4-[3-bromo- 5-({[(2S)-1 -{(2S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}pirrolidin-2- 963,935 il]carbonil}amino)-1- benzofuran-2- il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1 - il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de tere-butilo) (2S)-N-{4-[3-bromo-5- ({[(2S)-1- (fenilacetil)pirrolidin-2- 153 733,669 il]carbonil}amino)-1 - o benzofuran-2-il]fenil}-1 - (fenilacetil)pirrolid¡n-2- carboxamida {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[3- bromo-5-({[(2S)-1 -{(2R)-2- [(terc- butoxicarbonil)amino]^2- fen¡lacetil}pirrolid¡n-2- 154 963,935 ¡l]carbonil}amino)-1- 0 ó benzofuran-2- il]fen¡l}carbamoil)p¡rrolidin- 1 -¡l]-2-oxo-1- fen¡let¡l}carbamato de tere- butilo EJEMPLO 155 (2S)-N-(4-r3-ciano-5-((r(2S)-1 -(fen¡lacet¡np¡rrol¡din-2-incarbonil am¡no)- 1 H-¡ndol-2-infenil>-1 -(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida Una mezcla del compuesto de bromo del Ejemplo 126 (150 mg, 0,2 mmol), CuCN (50 mg, 0,6 mmol) y DMF (3 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera protectora de N2 durante una noche. La mezcla se purificó por RPLC para proporcionar el producto.

MS (ESI) m/e (M+H+): 679. 1H RMN (CDCI3) d: 7,73-7,70 (m, 4H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,21 -7,04 (m, 6H), 4,63-4,60 (m, 1 H), 4,494,47 (m, 1 H), 3,81 -3,59 (m, 4H), 2,48- 1 ,97 (m, 8H).

EJEMPLO 156 (2S)-N-(4-r3-(2,2-dimetilpropanoil)-5-((r(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2- incarbonil)amino)-1H-¡ndol-2-¡nfenil>-1-(fenilacetil)pirrolidin-2- carboxamida A una solución agitada del indol (50 mg, 0,076 mmol) en CH2CI2 (5 mi) se le añadió ZnCI2 anhidro (54 mg, 0,4 mmol) y después MeMgBr (3,0 en Et2Ü, 0,4 mi, 0,4 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 10 minutos a TA y después se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A la mezcla se le añadió una solución de cloruro de pivaloílo (14 mg) en CH2CI2 (0,2 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo por NH4CI acuoso saturado y se extrajo 3 veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por RPLC para producir el producto.

MS (ESI) m/e (M+H+): 738. 1H RMN (MeOD) d: 7,69-7,63 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 12H), 4,55-4,52 (m, 2H), 3,76-3,59 (m, 8H), 2,26-1 ,94 (m, 8H).

EJEMPLO 157 5-((r(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-illcarbonil>amino)-2-r4-({r(2S)-1- (fenilacetil)pirrolidin-2-incarbonil)amino)fen¡n-1 H-indolo-3-carboxamida A una solución del indol (653 mg, 1 mmol) en THF 10 (mi) se le añadió EtMgBr (2 mi, 6 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. A la misma se le añadió isocianato de clorosulfonilo (140 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 20 minutos. Después, a la mezcla anterior se le añadió DMF (146 mg, 2 mmol) y la agitación continuó durante 20 minutos. Después de añadir el NaOH acuoso (2 N, 1 mi), la solución resultante se calentó a reflujo durante 5 minutos. La concentración al vacío, el residuo se purificó con RPLC para dar (67 mg). 1H RMN (MeOD) d: 8,0 (s, 1 H), 7,6 (m, 4H), 7,1-7,4 (m, 12H), 4,5 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 8H), 2,5-2,0 (m, 6H).

EJEMPLO 158 ((1R -2-r(2S)-2-((4-r5-((rf2S)-1-((2R)-2-r(terc-butoxicarbonil)amino1-2- fenilacetil>pirrolid¡n-2-¡ncarbonil)amino)-3-(ciclopropilcarbamoil)-1 H- ¡ndol-2-infenil>carbamoil)pirrolidin-1 -?1-2-???-1 -feniletiDcarbamato de tere-butilo A una solución de POBr3 (1 13,2 g, 0,4 mol) en DCE (1 I) se le añadió gota a gota DMF (14,6 g, 0,2 mol) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. A la misma se le añadió el compuesto nitro (17,8 g, 0,1 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El precipitado se recogió por filtración y después se lavó con agua y MeOH. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto deseado (13,5 g). 1H RMN (DMSO) d: 13,6 (s, 1 H), 9,8 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,1 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,6 (d, J = 9,2 Hz, 1 H).

Etapa 2 A una solución del aldehido de la etapa 1 (13,5 g, 0,05 mol) en DCM (100 mi) se le añadieron DMAP (0,6 g, 0,005 mol), TEA (10,1 g, 0,1 mol) y (Boc)20 (21 ,8 g, 0, 1 mol) y la mezcla se agitó a TA durante una noqhe. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto deseado (14,7 g). 1H RMN (CDCI3) d: 9,8 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8, 1 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,6 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 1 ,4 (s, 9H).

Etapa 3 E ue el que se ha descrito en el Ejemplo 1 17, etapa 3.

MS (m/z): 482 (M+H)+.

Etapa 4 A una solución del compuesto de la etapa 3 (2,4 g, 5 mmol) en pH 3,5, tampón fosfato (24 mi) y t-BuOH (30 mi) se le añadieron 2-metil-2- buteno (10 mi) y clorato sódico (0,89 g, 10 mmol). La reacción se agitó a TA durante 16 horas y después se extrajo con DCM (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron al vacío para dar el ácido carboxílico deseado (2,3 g).

MS (m/z): 498 (M+H)+.

Etapa 5 La mezcla del compuesto de la etapa 4 (1 mmol), ciclopropil amina (1 mmol), HATU (1 mmol) y DIPEA (5 mmol) en DCM se agitó a TA durante una noche. La concentración y la purificación del residuo por RPLC dieron el compuesto deseado (0,8 mmol).

MS (m/z): 538 (M+H)+.

Etapa 6 A una solución de la amida de la etapa 5 (0,8 mmol) en MeOH (10 mi) se le añadió Pd/C (100 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de H2 a TA durante 1 hora. El Pd/C se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto deseado (0,7 mmol).

MS (m/z): 507 (M+H)+.

Etapa 7 A una solución del compuesto de la etapa 6 (0,7 mmol) en DCM (5 mi) se le añadió TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La solución se concentró y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación.

MS (m/z): 307 (M+H)+.

Etapa 8 El procedimiento de acoplamiento era el mismo que se ha usado en el Ejemplo 72, etapa 7. 1H RMN (MeOD) d: 6,9-7,9 (m, 17H), 5,2-5,5 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 2H), 3,5-3,9 (m, 3H), 2,7-2,8 (m, 1 H), 1 ,7-2,2 (m, 8H), 1 ,4 (s, 18H), 1 ,2 (m, 1 H), 0,4-0,8 (m, 4H).

MS (m/z): 967 (M+H)+.

EJEMPLO 159 f(1 R)-2-r(2S)-2-((4-r5-(fr(2S)-1-((2R)-2-r(terc-butoxi-carbonil)amino1-2- fenilacetil}pirrolidin-2-il1carbonil)am infenil)carbamoil)pirrolid¡n-1-il1-2-oxo-1-feniletil)carbarnato de tere-butilo Se añadió en porciones NBS (103 mg, 0,5769 mmol) a la solución del indol (510 mg, 0,5769 mmol) en 20 mi de THF, la mezcla se agitó a TA durante 1 hora y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto deseado (500 mg).

S (ESI) m/e (M+H+): 962.

Etapa 2 La mezcla del producto de la etapa 1 anterior (100 mg, 0,104 mmol), ácido 4-metoxi-fenilborónico (24 mg, 0,1558 mmol), Pd(dppf)CI2 (7,6 mg, 0,0104 mmol), Na2C03 (3,3 mg, 0,0312 mmol) en 10 mi de dioxano y 2 mi de agua se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se enfrió, se concentró y después el residuo se purificó por RPLC para dar el producto deseado (30 mg). 1 H RMN (MeOD) d: 7,71 -7,54 (m, 3H), 7,42-7,26 (m, 16H), 6,96-6,92 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 4,53-4,50 (m, 2H), 3,92-3,81 (m, 5H), 2,08-1 ,84 (m, 8H), 1 ,42-1 ,32 (m, 18H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 991.

EJEMPLOS 160-177 Los compuestos de los Ejemplos 160-177 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en los Ejemplos 155-159. (25)-N-{4-[3-acetil-5- ({[(25)-1- (fenilacetil)pirrolidin-2- 162 695,826 il]carbonil}amino)-1 H-indol- 2-il]fenil}-1- (fenilacetil)pirrolidin-2- carboxamida (25)-1-(fenilacetil)-N-{4-[5- ({[(25)-1- (fenilacetil)pirrolidin-2- 163 757,897 il]carbonil}amino)-3- (fenilcarbonil)-l H-indol-2- il]fenil}pirrolidin-2- carboxamida (2S)-1-(fenilacetil)-N^{2-[4- ({[(25)-1- (fenilacetil)pirrolidin-2- 164 730,874 il]carbonil}amino)fenil]-3- (piridin-4-il)-1 H-indol-5- il}pirrolidin-2-carboxamida (2S)-2-[(4-{5-[({(2S)-1- [(benciloxi)carbonil]pirrolidi n-2-il}carbonil)amino]-3- 165 761 ,886 fenil-1 H-indo!-2- ¡l}fen¡l)carbamo¡l]p¡rrol¡d¡n- 1-carboxilato de behcilo (2S)-N-{4-[3-ciano-5- ({[(2S)-1- (fenilacetil)pirrolidin-2- 166 678,798 il]carbonil}amino)-1 H-indol- 2-il]fenil}-1- (fenilacetil)pirrolidin-2- carboxamida (2S)-N-{4-[3-ciclopropil-5- ({[(2S)-1- (fenilacetil)pirrolidin-2- 167 693,853 il]carbonil}amino)-1 H-indol- 2-il]fenil}-1- (fenilacetil)pirrolidin-2- carboxamida (2S)-2-[(4-{5-[({(2S)-1- [(benciloxi)carbonil]pirrolidin- 2-il}carbonil)amino]-3-(3- 791 ,912 metoxifen¡l)-1 H-indol-2- o ¡l}fen¡l)carbamoil]p¡rrolÍd¡na-1- carboxilato de bencilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)- 1-{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacet¡l}p¡rrol¡din-2- 974, 18 il]carbonil}amino)-3-(3- metilfenil)-1 H-¡ndol-2- , ¡l]fenil}carbamo¡l)pirrol¡din-1 - il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de tere-butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)- 1 -{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fen¡lacetil}p¡rrolid¡n-2- 974,18 ¡l]carbon¡l}amino)-3-(2- metilfenil)-1 H-mdol-2- il]fen¡l}carbamo¡l)pirrolid¡n-1 - il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de tere-butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-({[(2S)- 1-{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-,- A I 1 I 7— v - fenilacetil}pirrolidin-2- 961 , 14 il]carbonil}amino)fenil]-3- (piridin-4-¡l)-1 H-indol-5- ¡l}carbamo¡l)pirrol¡din-1-¡l]-2- oxo-1 -feniletil}carbamáto de tere-butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)- 1-{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}pirrolidin-2- 909,064 il]carbonil}amino)-3-ciano-1 H- indol-2- il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1 - il]-2-oxo-1 -feniletil}carbamato de tere-butilo (2S)-N-(4-{3-ciano-5-[({(2S)- 1 -[(2R)-2-(dimetilamino)-2- fenilacetil)pirrolidin-2- il}carbonil)amino]-1 H-iridol-2- 764,936 il}fenil)-1-[(2R)-2- (dimetilamino)-2- fen¡lacetil]pirrolidin-2- carboxamida {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4- (acetilamino)fenil]-3-ciano- 1 H-indol-5-4 620,714 il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2- oxo-1 -feniletil}carbamato de terc-butilo {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)- 1-{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}pirrolidin-2-5 955,133 il]carbonil}amino)-3- (d¡met¡lcarbamo¡l)-1 H-indol-2- il]fenil}carbamo¡l)p¡rroljdin-1- il]-2-oxo-1-fen¡let¡l}carbamato de terc-butilo 5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}pirrolid¡n-2- il]carbonil}amino)-2-[4-({[(2S)-6 942,091 1-{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}pirrolidin-2- il]carbonil}amino)fenil]-1 H- indolo-3-carboxilato de metilo ácido 5-({[(2S)-1-{(2R)-2- [(terc-butoxicarbonil)amino]- 2-fenilacetil}pirrolidin-2- il]carbonil}amino)-2-[4-({[(2S)-7 928,064 1-{(2R)-2-[(terc- 0 ¿ K> : butoxicarbonil)amino]-2- fen¡lacetil}pirrolidin-2- il]carbonil}amino)fenil]-1H- indolo-3-carboxílico EJEMPLO 178 { ( 1 R)-2-H 2S)-2-í(2-r3-(acetilamino)prop-1 -in-1 -ilM H-indol-5-il)carbamoil)pirrolidin-1 -??-2-???-1 -feniletillcarbamato de terc-butilo Etapa 1 Se añadió carbonocloridato de etilo (3 mi) a la nitro lactama (2,0 g, 11 ,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas antes de concentrarse para dar el producto en bruto. MS (ESI) m/e (M+H+): 325. El producto en bruto se disolvió en DMF (25 mi), después se añadió (NH4)2C03 (1 ,5 g) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó y el residuo se vertió en hielo-agua, se extrajo con DCM y los productos orgánicos se secaron. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco.

MS (ESI) m/e (M+H+): 251.

Etapa 2 La mezcla del triflato (382 mg, 1 ,0 mmol), N-(prop-2-inil)acetamida (97 mg, 1 ,0 mmol), Et3N (3 mi) en CH3CN(3 mi) se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto diana (254 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 330.

Etapa 3 A una solución del compuesto nitro de la etapa 2 anterior (165 mg, 0,50 mmol) en EtOH absoluto (3 mi) se le añadieron polvo de Fe (280 mg, 2,5 mmol) y NH4CI (535 mg, 5,0 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas, se enfrió y se vertió en hielo/agua (50 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mi), la fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para producir el producto en bruto (150 mg).

MS (ESI) m/z :(M+H) 300.

Etapa 4 A una solución de la anilina de la etapa 3 (150 mg, 0,50 mmol) en EtOH absoluto (3 mi) se le añadió K2CO3 (138 mg, 1 ,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 mi), se extrajo con EtOAc (20 mi), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir el producto en bruto (1 13 mg).

MS (ESI) m/z :(M+H+) 228.

Etapa 5 La mezcla del indol (1 13 mg, 0,5 mmol), R-Boc-Phg-L-Pro-OH (175 mg, 0,5 mmol), DIPEA (1 15 mg, 1 ,0 mmol) en MeCN (2 ml) se agitó a TA durante 5 minutos y después a la mezcla se le añadió HATU (190 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche y después se concentró. El residuo se purificó por RPLC para dar el compuesto deseado (1 10 mg).

H RMN (MeOD) d: 1 ,37 (s, 9H), 1 ,96-2,14 (m, 7H), 3,92-3,94 (m, 2H), 4,51-4,54 (m, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 7,20-7,43 (m, 7H), 7,72 (s, 1 H).

MS (ESI) m/z :(M+H+) 576.

EJEMPLO 179 N-(4-r5-(furan-3-in-1 H-indol-2-illfenil -1-(fenilacetin-L-prolinamida Etapa 1 La mezcla del indol del Ejemplo 41 (1 ,6 mg, 5,575 mmol), ácido 1-fenilacetil pirrolidin-2-carboxílico (1 ,3 g, 5,575 mmol), DIPEA (1 ,45 g, 11 ,15 mmol ) en DMF (50 mi) se agitó a TA durante 30 minutos y después se añadió HATU (2,54 g, 6,689 mmol ). La mezcla se agitó a TA durante una noche, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado (2,3 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 504.

Etapa 2 Una suspensión del producto de la etapa 1 anterior (18 mg, 0,03583 mmol), ácido furan-2-borónico (6 mg, 0,05374 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (1 ,4 mg), Na2C03 (7,6 mg, 0,07166 mmol) y H20 (0,15 mi) en 0,5 mi de acetonitrilo en una atmósfera protectora de N2 se calentó a 150 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se enfrió, se filtró y se lavó con 10 mi de DCM. Los disolventes se retiraron, y el residuo se purificó por HPLC para dar el producto deseado.

H RMN (MeOD) d: 7,79-7,74 (m, 3H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,50 (s, 1 H), 7,37-7,22 (m, 6H), 6,78-6,75 (m, 2H), 4,57-4,55 (m, 1 H), 3,78-3,61 (m, 4H), 2,24-1 ,99 (m, 4H).

EJEMPLOS 180-189B Los compuestos de los Ejemplos 180-189b se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 179.

N-{4-[5-(5-{(2S)-1 -[(2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil]pirrol¡din-2- 189 576,704 ¡l}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-indol-2- "" O ¡l]fen¡l}acetamida [(2S)-1 -{(2S)-2-[5-( 10-{2-[(2S)-1 - {(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3- met¡lbutano¡l}p¡rrolidin-2-il]-1 H- 189a 806,9 ¡midazol-5-il}indolo[1 ,2- c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-im¡dazol- 2-il]pirrolidin-1 -¡l}-3-metil-1 - oxobutan-2-¡l]carbamato de metilo [(2S)-1 -{(2S)-2-[5-(12-fluoro-10-{2- [(2S)-1 -{(2S)-2- [(metoxicarbon¡l)amino]-3- metilbutanoil}pirrolid¡n-2-¡l]-1 H- 189b 824,9 imidazol-5-il}indolo[1 ,2- c][1 ,3]benzoxaz¡n-3-il)-1 H-imidazol- 2-¡l]pirrol¡din-1 -¡l}-3-met¡l-1 - oxobutan-2-il]carbamato de metilo EJEMPLO 189b (Procedimiento Alternativo: rf2S)-1((2S)-2-r5-(12-fluoro-10-{2-r(2S)-1 - ((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-imidazol-5-il)indolori,2-c1f1.31benzoxazin-3-il)-1H-imidazol-2-il1pirrolidin- 1-M)-3-metil-1-oxobutan-2-il1carbamato de metilo A una solución del compuesto 3-bromofenol (51 g, 0,3 mol) y Et3N (36 g, 0,36 mol) en 500 mi de DCM se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (26 g, 0,33 mol) en un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. La mezcla se lavó con HCI 1 N, Na2CÜ3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SC«4 y se concentró al vacío para dar un aceite (62 g).

Etapa 2 Se añadió lentamente AICI3 (40 g, 0,3 mol) al producto de la etapa 1 (21 ,5 g, 0,1 mol) en un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó a 140 °C durante 2 horas. Después de enfriar a 60-70 °C, la mezcla se vertió lentamente en hielo-agua. La solución resultante se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Iv^SC y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto deseado (14 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 214.

Etapa 3 Una mezcla de la cetona obtenida en la etapa 2 (4,2 g, 20 mmol) y clorhidrato de 4-bromofenilo hidrazina (4,4 g, 20 mmol) en AcOH y EtOH (1 :10, 100 mi) se calentó a reflujo durante 6 horas. El disolvente se retiró al vacío para dar un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (9,2 g en bruto).

MS (ESI) m/e (M+H+): 383.

Etapa 4 Una mezcla de producto de la etapa 3 (9,2 g) en PPA se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla se vertió en hielo agua. La solución resultante se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el indol deseado (4,8 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 368.

Etapa 5 A una mezcla del indol de la etapa 4 (6 g, 16,3 mmol) en DMSO/CH3CN (1 :1 , 24 ml) se le añadió en porciones SELECTFLUOR® (5,8 g, 16,3 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 1 hora más a TA y la mezcla se purificó por HPLC para dar un sólido (1 ,0 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 386.

Etapa 6 Una mezcla del compuesto de la etapa 5 (650 mg, 1 ,63 mmol), CH2Br2 (1 ,5 g, 8,62 mmol) y K2C03 (1 ,2 g, 8,7 mmol) en DMF (32,5 ml) se agitó durante 5 horas a 80 °C. Después, la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con AE y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar un sólido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (610 mg).

MS (ESI) m/e (M+H+): 396.

Etapa 7 A una solución del producto de la etapa 6 (1 mmol) en 1 ,4-dioxano se le añadieron bis pinacol borato (1 ,1 mmol) y Pd(dppf)CI2 (0,02 mmol) y KOAc (2 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de 2 y se calentó a 1 10 °C durante 3 horas. Después de esto, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto. MS (ESI) m/e (M+H+): 492.

Etapa 8 Una suspensión del boronato anterior (2 mmol), 2-(2-bromo-1H-imidazol-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (2,4 mmol), Pd(dppf)CI2 (200 mg), Na2C03 (3 mmol) y en THF/H2O (10:1 , 33 ml) se calentó a reflujo a 75 °C durante una noche en una atmósfera protectora de N2. La mezcla se enfrió, se filtró, el filtrado se lavó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 710.

Etapa 9 La prolina protegida anterior (1 ,3 mmol) se añadió a HCI/CH3OH (10 mi, 3 M). La mezcla se agitó a TA durante 2-3 horas antes de que la mezcla se concentrara para dar el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI) m/e (M+H+): 510 Etapa 10 A una mezcla del producto en bruto de la etapa 9 (1 ,0 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (2,0 mmol) y DIPEA (8 mmol) en CH3CN (10 mi) se le añadió BOP (2,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA. Después de que el análisis por LCMS mostrara que el material de partida se había consumido, la mezcla se filtró, y el filtrado se purificó por HPLC para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco.

MS (ESI) m/e (M+H+): 825. 1H RMN (MeOD): d 7,83-7,85 (m, 3 H), 7,72 (s, 1 H), 7,53 (s, 2 H), 7,46-7,48 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 5,20-5,22 (m, 2 H), 4,20- 4,23 (m, 2 H), 4,06-4,09 (m, 2 H), 3,86-3,88 (m, 2 H), 3,61 (s, 6 H), 2,50-2,52 (m, 2 H), 1 ,96-2,20 (m, 8 H), 0,90-0,98 (m, 12 H).

EJEMPLO 190 í2S -1-r(2R)-2-ídimetilamino)-2-fen¡lacetin-N-(2-(5-r((f2S)-1-r(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetinpirrolidin-2-il)carbonil)amino1-1,3-benzoxazol- 2-il>-1 H-indol-5-il)pirrolidin-2-carboxamida Etapa 1 A una solución de imidazol (13,6 g, 0,2 mol) en 1 I de DCM se le añadió BrCN (7,4 g, 66 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a TA, el precipitado de color blanco se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar 100 mi que se enfriaron a 0 °C durante 2 días. El sólido cristalizado se filtró, se lavó con DCM frío, después se secó al vacío para dar el producto deseado (8,8 g) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 2 Una solución que contenía el producto de la etapa 1 (8,36 g, 54,2 mmol) y 2-amino-4-nitrofenol (8,74 g, 54,2 mmol) en THF anhidro (200 mi) se dejó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 14 horas. La mezcla se enfrió a TA, se filtró, el precipitado se lavó con THF (frío) y después se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (9,0 g), en forma de un sólido de color amarillo.

MS (ESI) m/e (M+H+): 180. 1H RMN (DMSO) d: 7,85~7,96(m, 3 H), 7,52(d, J = 8,8 Hz, H).

Etapa 3 A una suspensión del producto de la etapa 2 (3,58 g, 20 mmol) en acetonitrílo (300 mi) se le añadió CuBr2 (8,96 g, 40 mmol). La solución se volvió de color verde oscuro y se añadió nitrito de t-butilo (4, 12 g, 40 mmol) a TA durante 5 minutos, después de lo cual la mezcla se calentó a 45 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (800 mi) y DCM (800 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 800 mi), se secó con Na2S0 y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna proporcionó el producto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 243/245.

H RMN (DMSO) d: 8,71 (s, 1 H), 8,42(d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H).

Etapa 4 La mezcla del compuesto de la etapa 3 anterior (603 mg, 2,5 mmol), el ácido indol borónico del Ejemplo 42 (1 ,0 g, 2,75 mmol), Pd(dppf)CI2 (183 mg, 0,25 mmol), Na2C03 (530 mg, 5,0 mmol) en 5 mi de dioxano-H20 (5:1 ) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. Cuando la reacción se completó, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y el residuo se purificó para dar el compuesto del producto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 596.

Etapa 5 El producto de la etapa 4 (596 mg, 1 ,0 mmol) se disolvió en EtOAc y se trató con Pd/C (100 mg, 20%). Después, la mezcla se agitó a TA durante una noche en una atmósfera de H2. Cuando la reacción se completó, el Pd/C se retiró por filtración, y la solución resultante se concentró para dar el producto en bruto MS (ESI) m/e (M+H+): 565. Este material se cubrió con 5 mi de HCI 3 M y la mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La evaporación del disolvente proporcionó el producto deseado, que se usó directamente sin purificación adicional.

MS (ESI) m/e (M+H+): 265.

Etapa 6 El compuesto se acopló usando un procedimiento similar al que se describió en el Ejemplo 40 partiendo de 265 mg (1 ,0 mmol) del producto de la etapa 5.

H RMN (MeOD) d: 8,12 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,30-7,70 (m, 15H), 5,30-5,35 (m, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,54 (s, 6H), 1 ,80-2,30 (m, 8H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 781.

EJEMPLO 191 1-r(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetm 2-fenilacetil1pirrolidin-2-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenill-1 H-indol-5-il)-L- prolinamida A una solución de N-Cbz-L-Pro (14,9 g, 0,06 mol) y TEA (8,08 g, 0,08 mol) en 100 mi de DCM se le añadió gota a gota cloroformiato de isopropilo (8,05 g, 0,066 mol) a 0 °C. Después de la adición, la solución continuó en agitación durante 1 hora antes de añadir la hidrazida (13,0 g, 0,05 mol) y la mezcla continuó en agitación durante 1 hora más. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó en EtOH para dar un sólido de color blanco (22,1 g). 1H RMN (DMSO) d: 10,47 (s, 1 H), 10,03 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31-7,61 (m, 5H), 4,91-5,14 (m, 2 H), 4,26-4,35 (m, 1 H), 3,30-3,4 (m, 2 H), 1 ,95-2,19 (s, 4H).

MS (ESI) m/e ( +H+): 494.

Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 (2,1 g, 4,26 mmol), DI PEA (2,3 mi, 17,7 mmol) y PPh3 (1 ,71 g, 6,5 mmol) en 20 mi de MeCN se le añadió hexcloroetano (1 ,41 g, 5,97 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 ,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía para dar un sólido de color blanco (1 ,75 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 494.

Etapa 3 Una mezcla del producto de la etapa 2 anterior (494 mg, 1 ,0 mmol), ácido indol borónico del Ejemplo 42 (377 mg, 1 ,0 mmol), Pd(dppf)CI2 (73 mg, 0,10 mmol), Na2C03 (318 mg, 3,0 mmol), THF (25 mi) y H20 (5 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S0 y se filtró para dar el compuesto deseado, que se usó directamente en la siguiente etapa.

MS (ESI) m/e (M+H+): 680.

Etapa 4 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 99, etapas 4- 7, el oxadiazol de la etapa 3 anterior se convirtió en el producto deseado. 1H RMN (MeOD) d: 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,66-7,68 (m, 4H), 7,55-7,58 (m, 6H), 7,38-7,40 (m, 1 H), 7,22-7,24 (m, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,37-5,39 (m, 2H), 4,52-4,54 (m, 1 H), 4,12-4,14 (m, 1 H), 3,94-3,96 (m, 1 H), 3,10-3,41 (m, 8H), 2,72-2,76 (m, 2H), 1 ,84-2,24 (m, 8H), 1 ,34-1 ,41 (m, 6H), 1 ,16-1 ,19 (m, 6H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 821.

EJEMPLO 192 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-r4-(5-f2-r(2S)-1-fí2S)-2-r(metoxi-carbonil)amino1-3- metilbutanoil pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol-5-il)-1 -benzofuran-2-il)fenin-1 H- imidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Un matraz de 2 I de fondo redondo y 3 bocas equipado con un agitador situado en la parte superior y una entrada de N2 se cargó con una solución de cloruro de oxalilo (130 mi, 0,26 mol) en DCM (250 mi). La solución se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de DMSO (20 mi, 0,28 mol) en DCM (30 mi). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de (S)-N-Boc-prolinol (40 g, 0,20 mol) en DCM (200 mi). Después de 30 minutos, a la solución se le añadió TEA (140 mi, 1 ,00 mol), y el matraz se transfirió a un baño de hielo/agua y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mi) y se lavó sucesivamente con H2O, HCI 1 M, NaHC03 saturado y salmuera. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar éster terc-butílico del ácido S)-2-formil-pirrolidin-1-carboxíl¡co en bruto (40 g) en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional.

Etapa 2 Se añadió gota a gota glioxal (2,0 mi del 40% en agua) durante 1 1 minutos a una solución en metanol de NH4OH (32 mi) y (S)-Boc-prolinal (8,564 g, 42,98 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Los componentes volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc) seguido de recristalización (EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido esponjoso de color blanco (4,43 g).

H RMN (DMSO) d: 1 1 ,68, 11 ,59 (s a, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,35-3,29 (m, 1 H), 2,23-1 ,73 (m, 4H), 1 ,39/1 ,15 (s, 9H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 238.

Etapa 3 A una suspensión del compuesto de la etapa 2 (140 g, 0,59 mol) en THF (2000 mi) se le añadió NBS (200 g, 1 ,1 mol). La mezcla se agitó a TA en una atmósfera protectora de N2 durante una noche antes de que el disolvente se retirara y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 230 g del compuesto de dibromo deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 396.

Etapa 4 A una suspensión del compuesto de la etapa 3 (230 g, 0,58 mol) en EtOH/H20 (3000 mi) se le añadió Na2S03 (733 g, 5,8 mol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. Después de enfriar a TA, la mezcla se extrajo con DCM y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el bromo imidazol diana deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 317.

Etapa 5 A una solución agitada de 4-bromofenilacetato de etilo (50 g, 205,8 mmol) en CCL» (500 mi) se le añadió NBS (38 g, 214,7 mmol) y después HBr acuoso al 48% (4 gotas). Después de la adición, la solución se agitó durante una noche a 80 °C en una atmósfera de argón. Después, la reacción se enfrió a TA, se filtró y se concentró. El aceite resultante se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 6 A una solución del compuesto de la etapa 5 (2 g, 6,2 mmol) en DMF (20 mi) se le añadieron 5-bromosalicilaldehído (1 ,21 g, 6,0 mmol) y CS2CO3 (2 g, 12,3 mmol) en una atmósfera protectora de N2. La suspensión resultante se agitó durante 5 horas a 160 °C, después se enfrió y se trató con agua. El precipitado resultante se filtró y la torta de filtro se secó al vacío para dar el compuesto deseado, que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 7 Una suspensión del producto de la etapa 6 anterior (4,43 g, 12,58 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,31 g, 32,72 mmol), AcOK (3,72 g, 37,7 mmol) y Pd(dppf)CI2 (921 mg, 1 ,26 mmol) en dioxano (100 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas en una atmósfera de N2. La mezcla se concentró, el residuo se repartió entre H20 y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (5 g).

Etapa 8 Una suspensión del producto de la etapa 4 (5 mmol), el éster boronato de la etapa 7 (2 mmol), Pd(dppf)CI2 (146 mg, 0,2 mmol) y Na2C03 (636 mg, 6 mmol) se calentaron a reflujo en THF/H20 (10:1 , 33 mi) durante una noche en una atmósfera protectora de N2. La mezcla se enfrió, se filtró, el filtrado se lavó con agua (50 mi), después se extrajo con EtOAc (100 mi), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (PE/AE = 8:1? 5:1 ) para proporcionar el compuesto deseado.

MS (ESI) m/z (M+H)+: 641).

Etapa 9 El producto de la etapa 8 (1 ,3 mmol) se le añadió en HCI 3 M/CH3OH (20 mi) y la mezcla se agitó a TA durante 2 a 3 horas. La mezcla se concentró y el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI) m/z (M+H)+: 441.

Etapa 10 A una mezcla del producto de la etapa 9 (1 mmol), N-Moc-L-valina (2,1 mmol) y DIPEA (0,4 mi) en DMF (3 mi) se le añadió el reactivo BOP (2,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 horas. La solución se sometió directamente a RPLC para proporcionar el compuesto deseado.

H RMN (MeOD) d: 7,7-8,1 (m, 10 H), 7,4 (m, 1 H), 5,3 (m, 2 H), 4,3 (m, 2 H), 4,1 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 3,7 (m, 6 H), 2,6 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,0-2,4 (m, 8 H), 1 ,3-1 ,4 (m, 2 H), 0,9-1 ,0 (m, 12 H).

MS (ESI) m/z (M+H)+: 780.

EJEMPLOS 193-202 Los compuestos de los Ejemplos 193-202 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 192. {(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2- [(2S)-1-{(2S)-2-ciclopropil-2- [(metoxicarbonil)amino]acetil}pirrolidin- 775 2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1-benzofuran-2- il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2- oxoetiljcarbamato de metilo {(1 R)-1-ciclopropil-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2- [(2S)-1-{(2R)-2-ciclopropil-2- Í(metoxicarbon¡l)amino]acetil}pirrolid¡n- 775 2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1 -benzofuran-2- il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-2- oxoet¡l}carbamato de metilo {(2R)-1-[(2S)-2-{5-[2-(4-{2-[(2S)-1-{(2R)- 2-[(metoxicarbonil)amino]-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol- 780 5-il}fenil)-1 -benzofuran-5-il]-1 H- imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1- oxobutan-2-il}carbamato de metilo {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)- 2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3- dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H- 806 imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]- ¾ 1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3,3- ^ , dimetil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo {(1 R)-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)- 2-[(metoxicarbonil)amino]-2- fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4- 848 il}-1 -benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol- 2-il}pirrolidin-1 -il]-2-oxo-1 - feniletil}carbamato de metilo {(2S,3R)-1 -{(2S)-2-(5-{2-[4-(2-{(2S)-1 -N- (metoxicarbonil)-L-aloisoleucil]pirrolidin- 2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-1- 806 benzofuran-5-il}-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxopentan-2- iljcarbamato de metilo {(2S)-3-hidroxi-1-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2- [(2S)-1-{(2S)-3-hidroxi-2- [(metoxicarbonil)amino]propanoil}pirrolid 755 in-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1 -benzofurah-2- il)fenil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-1- oxopropan-2-il}carbamato de metilo {(2S , 3R)-3-hidrox¡- 1 -[(2S)-2-{5-[4-(5- {2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-hidroxi-2- [(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirroli 201 783 din-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1- benzofuran-2-il)fenil]-1 H-irnidazol-2- ¡l}pirrolid¡n-1-il]-1-oxobutan-2- iljcarbamato de metilo {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1 - {(2S)-2-[(metoxicarbon¡l)amino]-4- met¡lpentanoil}pirrolid¡n-2-il]-1H- 202 806 ¡midazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]- 1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-4-metil- 1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo EJEMPLO 203 ((2S)-1-rf2S)-2-(5-r3-fluoro-4-f5-(2-f(2S)-1-(í2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1- 3-metilbutanoil)pirrolid¡n-2-ill-1H-imidazol-5-il>-1-benzofuran-2-il)fenin- 1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-¡n-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo Se añadió lentamente una solución de 5-bromobenzofurano (3,9 g, 20 mmol) en THF seco (-30 mi) enfriada a -78 °C en una atmósfera de LDA protegida con N2 (preparada a partir de n-BuLi y iPr2NH en THF (-30 mmol)).

La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después a la mezcla se le añadió triisopropilborato (5,64 g, 30 mmol). La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla se inactivo con HCI 1 N a pH = 3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se secaron y se filtraron. El filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (4,3 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 241.

Etapa 2 Una suspensión del ácido borónico de la etapa 1 (1 ,44 mg, 6,0 mmol), 2-fluoro-4-yodobromobenceno (1 ,8 g, 6,0 mmol), Pd(dppf)CI2 (600 mg), Na2C03 (954 mg, 9,0 mmol) y en THF/H20 (9:1 , 100 mi) se calentó a reflujo a 75 °C durante una noche en una atmósfera protectora de N2. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con agua (150 mi), se extrajo con EtOAc (200 mi), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/AE = 8:1? 5:1 ) para proporcionar el compuesto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 370.

Etapa 3 Una solución del producto de la etapa 2 (1 ,85 g, 5 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,54 g, 10 mmol) y Pd(dppf)CI2 (80 mg) y KOAc (0,98 g, 10 mmol) se disolvieron en 1 ,4-dioxano (30 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 1 10 °C durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice de elución con PE para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (1 ,95 g).

MS (ESI) m/e (M+H+): 465.

Etapa 4 Una suspensión del bromoimidazol del Ejemplo 192 (5 mmol), el éster boronato de la etapa 3 (2 mmol), Pd(dppf)CI2 (146 mg, 0,2 mmol) y Na2C03 (636 mg, 6 mmol) se calentó a reflujo en THF/H20 (10: 1 , 33 mi) durante una noche en una atmósfera protectora de N2. La mezcla se enfrió, se filtró, el filtrado se lavó con agua (50 mi), se extrajo con EtOAc (100 mi), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 8:1) para proporcionar el compuesto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 683.

Etapa 5 El producto de la etapa 4 (682 mg, 1 ,0 mmol) se trató con HCI 3 i M/CH3OH (10 mi) y la mezcla se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI) m/e (M+H+): 483.

Etapa 6 A una mezcla del producto de la etapa 5 (482 mg, 1 ,0 mmol), N-Moc-L-valina (2, 1 mmol) y DIPEA (0,4 mi) en DMF (3 mi) se le añadió el reactivo BOP (977 mg, 2,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 horas. La solución se sometió directamente a RPLC para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (40 mg). 1H RMN (MeOD) d: 7,99 (s, 1 H), 7,89-7,80 (m, 5 H), 7,72-7,67 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 5,27-5,22 (m, 2 H), 4,22 (d, 2 H), 4,09 (d, 2 H), 3,89- 3,84 (m, 2 H), 3,64 (s, 6 H), 2,55-2,02 (m, 10 H), 0,92 (d, 6 H), 0,88 (d, 6 H). MS (ESI) m/e (M+H+): 797.

EJEMPLOS 204-212 Los compuestos de los Ejemplos 204-212 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 203.

Ejemplo Estructura M+1 Nombre {( 1 R)-2-[(2S)-2-{5-[3-fluoro-4-(5t{2- [(25)-1-{(2R)-2- [(metoxicarbonil)amino]-2- 204 866 fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol- 5-¡l}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1 H- ¡m¡dazol-2-il}pirrol¡din-1 -il]-2-oxo-1 - fenilet¡l}carbamato de metilo {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[3-fluoro-4-(5-{2- [(25)-1-{(25)-2- [(metox¡carbonil)amino]-3- 205 797 met¡lbutanoil}pirrolid¡n-2-¡l]-1 H- r{ y 3-, imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]- 1 H-imidazol-2-il}pirrol¡din-1-¡l]-3-metil- 1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(2,6-difluoro-4- {2-[(25)-1-{(25)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3- 206 n>- ? 816 metilbutanoil}pirrolid¡n-2-il]-1 H- imidazol-5-il}fenil)-1-benzofuran-5-il]- 1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil- 1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo {( 1 R)-2-[(2S)-2-{5-[3-metoxt-4-(5-{2- [(2S)-1-{(2R)-2- [(metoxicarbonil)amino]-2- 207 x - ] 878 fenilacetil}p¡rrolidin-2-il]-1 H-imidázol- 5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1H- imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1- fenilet¡l}carbamato de metilo EJEMPLO 213 ((1 R)-2-r(2S)-2-(5-r4-(5-(2-r(2S)-1-((2R)-2-rfmetoxi-carbonil)amino1-2- fenilacetil)pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol-5-il)-1 ,3-benzoxazol-2-il)fen¡n-1 H- imidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-2-oxo-l -feniletil)carbamato de metilo Se añadieron ácido 4-bromobenzoico (20 g, 0,1 mol) y 2-amino- 4-bromofenol (18,8 g, 0,1 mol) en ácido polifosfórico (250 mi) y la mezcla se agitó a 140 °C durante 90 minutos. Después de la refrigeración en un baño de hielo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (4000 mi) y se neutralizó con NaOH. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó para proporcionar el benzoxazol deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 354.

Etapa 2 Una suspensión del producto de la etapa 1 anterior (10,6 g, 30 mmol), bis(pinacolato)diboro (30,3 g, 120 mmol), KOAc (7,6 g, 78 mmol) y Pd(dppf)CI2 (1 ,1 g, 1 ,5 mmol) en dioxano (300 mi) se agitó a 100 °C en una atmósfera protectora de N2 durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y después se sometió a cromatografía sobre gel de sílice dando el compuesto del producto.

MS (ESI) m/e (M+H+): 366.

Etapa 3 Una suspensión del producto de la etapa 2 (1 ,2 g, 2,6 mmol), bromoimidazol del Ejemplo 192 (2 g, 6,3 mmol), Na2C03 (1 ,3 g, 12 mmol) y Pd(dppf)CI2 (220 mg, 0,3 mmol) en THF/H20 (36 mi) se agitó a 100 °C en una atmósfera protectora de N2 durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 666.

Eta a 4 Una solución del producto de la etapa 3 (400 mg, 0,6 mmol) en HCI/MeOH (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentró y se secó a alto vacío para dar el producto deseado.

MS (ESI) m/e (M+H+): 466.

Etapa 5 A una mezcla del producto de la etapa 4 (233 mg, 0,5 mmol), N-Moc-D-Phg (1 ,1 mmol) y DIPEA (0,2 mi) en DMF (3 mi) se le añadió el reactivo BOP (488 mg, 1 ,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 horas antes de someter la solución directamente a RPLC para proporcionar el compuesto deseado. 1H RMN (MeOD) d: 8,4 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,2 (s, 1 H), 8,0 (m, 3 H), 7,9 (m, 3 H), 7,5-7,4 (m, 10 H), 5,5 (s, 2 H), 5,3 (m, 2 H), 4,1-4,0 (m, 2 H), 3,6 (d, J = 2,8 Hz, 6 H), 3,3 (m, 1 H), 3,3-3,1 (m, 1 H), 2,5-2,3 (m, 2 H), 2,2-2,1 (m, 4 H), 2,0 (m, 2 H).

MS (ESI) m/e (M+H+): 780.

EJEMPLOS 214-215 Los compuestos de los Ejemplos 214-215 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 213.

EJEMPLOS 216-227 Los compuestos de los Ejemplos 216-227 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 189b (Procedimiento Alternativo). [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(10'-{2-[(2S)- 1-{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H- imidazol-5- 225 875,1 il}espiro[ciclohexano-1 ,6'- indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin]- 3'-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin- 1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2- il]carbamato de metilo [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(1 ,12- difluoro-10-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H- 226 842 imidazol-5-il}indolo[1 ,2- c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H- imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}^3- metil-1-oxobutan-2- il]carbamato de metilo [(2S)-1 -{(2S)-2-[5-(12-ciano- 10-{2-[(2S)-1-{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H- 227 832 imidazol-5-il}indolo[1 ,2- c][1 ,3]benzoxaz¡n-3-il)-1 H- imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3- metil-1-oxobutan-2- il]carbamato de metilo EJEMPLO 228 Medición de la Potencia de Inhibición del Compuesto La medición de la inhibición por los compuestos se realizó usando el sistema replicón del VHC. Se usaron varios replicones diferentes que codificaban genotipos o mutaciones del VHC. Además, las mediciones de potencia se hicieron usando diferentes formatos del ensayo de replicón, incluyendo diferentes maneras de medición y diferentes formatos de placas.

Véase, Jan M. Vrolijk et al., A replicons-based bioassay for the measurement of interíerons in patients with chronic hepatitis C, 1 10 J. VIROLOGICAL METHODS 201 (2003); Steven S. Carroll et al., Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-ModifiedNucleoside Analogs, 278(14) J. BiOLpGiCAL CHEMISTRY 1 1979 (2003). Sin embargo, los principios subyacentes son comunes a todas estas determinaciones, y se indican a continuación.

Se usaron líneas celulares que albergaban el replicón que codificaba la fosfotransferasa de neomicina estable, por lo que todas las líneas celulares se mantuvieron en la selección G4 8 anterior al ensayo. En algunos casos, las líneas celulares codificaron una fusión luciferasa.Neor y pueden ensayarse directamente por determinación del número de copia de ARN, o indirectamente a través de la medición de la actividad luciferasa.

Para iniciar un ensayo, las células replicón se colocaron en placas en presencia de una serie de diluciones del compuesto de ensayo en ausencia de G418. Típicamente, los ensayos se realizaron en un formato de placas de 96 pocilios para la operación manual, o una placa de 384 pocilios en un ensayo automatizado. Las células replicón y el compuesto se incubaron durante 24 a 72 horas. Al final del ensayo, las células se lavaron sin el medio y el compuesto y después se lisaron. La actividad luciferasa se midió usando un ensayo de luciferasa convencional. Las determinaciones CE50 se calcularon como un porcentaje de un control de DMSO ajustando los datos a una función de ajuste de cuatro parámetros.

El cuadro de actividad que se muestra a continuación proporciona datos representativos que ilustran la actividad observada frente al genotipo 1 b.

CUADRO DE ACTIVIDAD Se apreciará que diversas de las características y funciones que se han analizado anteriormente, o alternativas de las mismas, pueden combinarse de forma deseable en muchos otros sistemas o aplicaciones diferentes. También se apreciará que, posteriormente, pueden hacerse diversas alternativas, modificaciones, variaciones o mejoras imprevisibles o imprevistas en la actualidad en el mismo, también con la intención de incluirse por las siguientes reivindicaciones, por los expertos en la técnica.

Claims (47)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I): y/o una sal far se elige entre el grupo que consiste en sistemas de anillos arilo bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que están sustituidos en los átomos de C o N con u sustituyentes R1, cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -(CH2)o-6C(0)R3, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo Ci-6, carbociclo C3-8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo Ci-6, carbociclo C3-8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -CÓ2R3a, -C(0)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C02R3a, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo d.6l -O-alquilo Ci-6, -S-alquilo Ci.6 y cicloalquilo C3-8, u es de 0 a 4, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.6, -OH, -O-alquilo C1.6 y cicloalquilo C3.8, y cada R3a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8, es un grupo elegido entre el grupo que consiste en (a) -C=C- y (b) sistemas de anillos arilo B' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo B' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con v sustituyentes R2, cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR4a, -CN, -CO2R a, -C(0)R4a, -C(0)N(R a)2, -N(R4a)2, -N(R a)COR4, -N(R a)C02R a, -N(R4a)C(0)N(R4a), -N(R a)S02R4a, -SR a, -S(0)R4a, -S(02)R4a, alquilo d-6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 4 R4, v es de 0 a 4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8; cada R a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci.6 y cicloalquilo C3-8; R1 y R2 pueden tomarse junto con ^A^ y Para formar un anillo carbocíclicos de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S; cada D es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -C(O)N(R5)-, (c) -N(R5)C(O)-, y (d) un sistema de anillos arilo de 5 ó 6 miembros D' que contiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 2 sustituyentes R5, cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR6, -CN, -C02R6, -C(0)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(0)R6, -S(02)R6, -N(R6)S02R6, -NC02R6, -NC(0)N(R6)2, alquilo C1-6 sustituido con 0 a 3 R6 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 3 R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3.8Í cada E es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -(C(R7)2)o-2NR7C(0)Óo-i-, y (c) un derivado de pirrolidinilo elegido entre el grupo que consiste en: I es un grupo bivalente elegido entre -C(O)-, -C02- y -C(0)N(R7)-, J es un sistema de anillos condensado elegido entre el grupo que consiste en carbociclos de 3 a 7 miembros y anillos arilo de 5 ó 6 miembros que contienen de 0 a 4 heteroatomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con sustituyentes R9, cada R8a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo C -6 y alquilo C-i-6, o dos R8a pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R8b se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo C-i-6 y alquilo Ci.6, o dos R8b pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C-i-6, o dos grupos cualquiera seleccionados entre R8a, R8b y R8c pueden tomarse juntos para formar un anillo espiro-bicíclico o bicíclico puenteado; cada R9 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, -O-alquilo C-i-6, -S-alquilo C-i-6, -NH-alquilo Ci-6 y -NHC(0)-alquilo C1-6, cada R7 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-6 y fenilo, y el alquilo C1.6 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo d-e, -O-alqúilo d. 6 y -S-alquilo -e! y cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) -OR 0a, (c) -CN, (d) -CO2R10a, (e) -C(O)N(R10)2, (f) -SR 0a, (g) -S(O)R10a, (h) -S(O2)R10a, (i) -N(R10)2, (j) -N(R 0)SO2R 0a, (k) -NCO2R10a, (I) -NC(O)N(R 0)2, (m) alquilo Ci-6 que tiene de 0 a 4 sustituyentes R1 1 , cada R1 1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (i) -OH, (ii) -N(R10)2, (iii) =NR10, (iv) -O-alquilo C1 -6, (v) -C(O)R10, (vi) -S-alquilo d. 6, (vii) -SO2-alquilo C1.6, (viii) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R12 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_6 que tiene de 0 a 3 sustituyentes elegidos entre R10, -O-alquilo C1 -6, -S-alquilo d-e, -OR10a, -CN, -C(O)R10, -CO2R10a, -C(O)N(R 0)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O2)R 0a, -N(R10)SO2R 0a, -NCO2R10a, -NC(O)N(R10)2 y -N(R10)2, o dos R12 se toman juntos para formar oxo, y (ix) arilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tiene de 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo d-6, -O-alquilo Ci-6 y carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (n) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C; y (o) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo G' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 3 sustituyentes R10; cada R 0 se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) -CN, (iii) alquilo C-i-6, (¡v) -O-alquilo Co-6, (v) -S-alquilo C0-6, (vi) alquil C1-6-O-R14, (vii) -C(O)R14, (viii) -CO2R14, (ix) -S02R14, (x) -N(R1 )2, (xi) -N(R14)SO2R14, (xii) -NCO2R14, (xiii) -NC(O)N(R1 )2, y (xiv) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, o dos R 0 pueden tomarse juntos para formar oxo; cada R10a se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) -CN, (iii) alquilo C1-6, (¡v) alquil C1-6-O-R14, (v) -C(0)R14, (vi) -C02R14, (vii) -S02R14, (x) -N(R14)2, (x¡) -N(R1 )S02R14, (xii) -NC02R14, (xiii) -NC(0)N(R1 )2, y (xiv) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos i independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y dos grupos R 0 o R10a pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo, que puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes R14, y cada R14 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)0-3Cicloalquilo C3-8 y fenilo.

2 - Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I): y/o una sal farma se elige entre el grupo que consiste en sistemas de anillos arilo bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que están sustituidos en los átomos de C o N con u sustituyentes R1 , cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C(0)R3, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo Ci-6, carbociclo C3-8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo Ci-6, carbociclo C3-8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(O)R a, -S(O2)R , -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6 y -S-alquilo C -6, u es de 0 a 4, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, -OH, -O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3.8, y cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3-8; es un grupo elegido entre el grupo que consiste en (a) -C=C- y (b) sistemas de anillos arilo B' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo B' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con v sustituyentes R2, cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR4a, -CN, -CO2R4a, -C(0)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)COR4, -N(R4a)CO2R4a, -N(R4a)C(0)N(R4a), -N(R4a)SO2R4a, -SR a, -S(O)R4a, -S(O2)R a, alquilo C1-6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3-a sustituido con 0 a 4 R4, v es de 0 a 4, cada R4 sé elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-e; cada R a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8; R1 y R2 pueden tomarse junto con para formar un anillo carbocíclicos dé 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S; cada D es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -C(0)N(R5)-, (c) -N(R5)C(0)-, y (d) un sistema de anillos arilo de 5 ó 6 miembros D' que contiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 2 sustituyentes R5, cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR6, -CN, -C02R6, -C(0)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(0)R6, -S(02)R6, -N(R6)S02R6, -NC02R6, -NC(0)N(R6)2, alquilo Ci.6 sustituido con 0 a 3 R6 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 3 R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo d-6 y cicloalquilo 03.3; cada E es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -(C(R7)2)o-2NR7C(0)Oo-r, y (c) un derivado de pirrolidinilo elegido entre el grupo que consiste en: I es un grupo bivalente elegido entre -C(O)-, -CO2- y -C(0)N(R7)-, J es un sistema de anillos condensado elegido entre el grupo que consiste en carbociclos de 3 a 7 miembros y anillos arilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con sustituyentes R9, cada R8a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo C1.6 y alquilo C1-6, o dos R8a pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R8b se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo d-6 y alquilo Ci-6, o dos R8b pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R8c se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6, o dos grupos cualquiera seleccionados entre R8a, R8b y R8c pueden tomarse juntos para formar un anillo espiro-bicíclico o bicíclico puenteado; cada R9 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo C1.6, -S-alquilo C1.6, -NH-alquilo C1-6 y -NHC(O)-alquilo Ci-6, cada R7 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y fenilo, y el alquilo Ci-6 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, -O-alquilo C-i. 6 y -S-alquilo C1-6; y cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) -OR 0a, (c) -CN, (d) -CO2R10a, (e) -C(O)N(R10)2, (f) -SR10a, (g) -S(O)R 0a, (h) -S(O2)R 0a, (i) -N(R10)2, (j) -N(R10)SO2R10a, (k) -NCO2R10a, (I) -NC(O)N(R10)2, (m) alquilo C1-6 que tiene de 0 a 4 sustituyentes R11 , cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (i) -OH, (ii) -N(R10)2, (iü) =NR10, (iv) -O-alquilo Ci.6, (v) -C(O)R10, (vi) -S-alquilo d. 6, (vii) -SO2-alquilo Ci_6, (viii) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R12 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci.6 que tiene de 0 a 3 sustituyentes elegidos entre R 0, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -OR 0a, -CN, -C(O)R10, -CO2R 0a, -C(O)N(R10)2, -SR 0a, -S(O)R10a, -S(O2)R10a, -N(R10)SO2R10a, -NCO2R 0a, -NC(O)N(R10)2 y -N(R10)2, o dos R12 se toman juntos para formar oxo, y (ix) arilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tiene de 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6, -O-alquilo Ci-6 y carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (n) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C; y (o) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo G' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 3 sustituyentes R10; cada R10 se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) -CN, (iii) alquilo Ci-6> (iv) -O-alquilo C0-6, (v) -S-alquilo C0-6, (vi) alquil C1-6-O-R14, (vii) -C(0)R14, (viii) -C02R14, (¡x) -S02R14, (x) -N(R14)2, (xi) -N(R14)S02R14, (xü) -NC02R14, (xiii) -NC(O)N(R14)2, y (xív) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, o dos R10 pueden tomarse juntos para formar oxo; cada R10a se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) -CN, (iii) alquilo d-6, (iv) alquil d-e-O-R14, (v) -C(0)R14, (vi) -C02R14, (vii) -S02R14, (x) -N(R14)2, (xi) -N(R14)S02R14, (xii) -NC02R14, (xiii) -NC(0)N(R )2, y (xiv) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroatomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y dos grupo R10 o R10a pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo, que puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes R 4, y cada R14 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)o-3Cicloalquilo C3-8 y fenilo.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicho A ) se elige entre el grupo que consiste en , en la que cada X se elige independientemente entre el grupo que consiste en CR1 y N, y se elige entre el grupo que consiste en Y CR1 NR1 . rRi M O N NR , C /R>L , N>\ N t o ) t o > > y s ) cada Ri se e|¡ge independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C(0)R3, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -SR3a, -S(0)R3a, -S(O2)R3a, -(CH2)o-6N(R3a)2, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo C1-6, carbociclo C3.8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo C1-6, carbociclo C3_8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C02R3a, -C(0)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C02R3a, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6 y -S-alquilo C1.6, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^, -OH, -O-alquilo C-i.6 y cicloalquilo C3-8, y cada R3a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8.

4.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque dicho el grupo que consiste

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho ^) se elige entre el grupo que consiste

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dichc se elige entre el grupo que consiste

7.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado además porque cada R1 se elige entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN y alquilo Ci.6.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado además porque cada R1 se elige entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y -CN.

9.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque dicho se elige entre el grupo que consiste en -C=C-, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, 1 ,2,4-triazinilo, piridazinilo, tiazilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, v es de 0 a 4, cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR4a, -CN, -C02R a, -C(0)N(R4ah, -N(R a)2, -N(R4a)C02R4a, -SR a, -S(0)R4a, -S(O2)R4a, -N(R4a)S02R4a, -N(R a)C02R4a, -N(R a)C(0)N(R4a), alquilo C1-6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 4 R4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3.8, y cada R a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6 y cicloalquilo C3-8.

10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho es fenilo, v es de 0 a 2, y cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -CH3, -OCH3 y -CN.

1 1. - Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I): (R!)„ (R2)v G-E -D— ( A ) ( B V— D-E -G y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: ^A^ se elige entre el grupo que consiste en sistemas de anillos arilo bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que están sustituidos en los átomos de C o N con u sustituyentes R1, cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -(CH2)o-6C(O)R3, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2l -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -(CH2)o-6N(R3a)2, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), alquilo Ci.6, carbociclo C3-8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo Ci-6, carbociclo C3-8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), alquilo C1-6, -O-alquilo Ci-6, -S-alquilo C -6 y cicloalquilo C3.8, u es de 0 a 4, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, i -OH, -O-alquilo C1.6 y cicloalquilo C3-8, y cada R3a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo 03.3; grupo elegido entre el grupo que consiste en (a) -C=C- y (b) sistemas de anillos arilo B' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo B' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con v sustituyentes R2, cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR4a, -CN, -C02R4a, -C(O)R4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R a)2, -N(R a)COR4, -N(R a)CO2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a), -N(R4a)S02R a, -SR4a, -S(O)R a, -S(Oz)R4a, alquilo C1-6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 4 R4, v es de 0 a 4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1.6 y cicloalquilo C3-8; cada R a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8; en el que dicho . tomados junto con un sustituyente R1 y un sustituyente R2, se representan por un grupo elegido entre el grupo que consiste en: en el que W se elige entre el grupo que consiste en -(CH2)i-3-, -(CH2)0- 2NH(CH2)o-2-, -(CH2)o-2N(alquil C1-6)(CH2)0-2-, -(CH2)0-2O(CH2)0.2- y -(CH2)0- 2C(0)(CH2)o-2-, en el que W está sustituido con 0 a 4 Rw, en el que cada Rw se selecciona independientemente entre alquilo d-6 y cicloalquilo C3-8; y V se elige entre el grupo que consiste en -C(O)- y -CH2-, y en el que V es -CH2-, V está sustituido con 0 a 2 Rv, en el que cada Rv se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-8. cada D es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -C(0)N(R5)-, (c) -N(R5)C(0)-, y (d) un sistema de anillos arilo de 5 ó 6 miembros D' que contiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 2 sustituyeles R5, cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR6, -CN, -C02R6, -C(0)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, - SR6, -S(0)R6, -S(02)R6, -N(R6)S02R6, -NC02R6, -NC(0)N(R6)2, alquilo Ci-6 sustituido con 0 a 3 R6 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 3 R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C^-e; cada E es un grupo independientemente elegidos entre el grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -(C(R7)2)o-2NR7C(O)Oo-r, y (c) un derivado de pirrolidinilo elegido entre el grupo que consiste en: I es un grupo bivalente elegido entre -C(O)-, -CO2- y -C(0)N(R7)-, el grupo que consiste en carbociclos de 3 a 7 miembros y anillos arilo de 5 ó 6 miembros que contienen de 0 a 4 heteroatomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con sustituyentes R9, cada R8a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo Ci-6 y alquilo Ci.6, o dos R8a pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R8b se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -Oalquilo C-i-6 y alquilo C-i-6, o dos R8b pueden tomarse juntos para formar oxo, cada R8c se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C-i-e, o dos grupos cualquiera seleccionados entre R8a, R8b y R8c pueden tomarse juntos para formar un anillo espiro-bicíclico o bicíclico puenteado; cada R9 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo d-6, -O-alquilo C1.6, -S-alquilo C -6, -NH-alquilo C-i-6 y -NHC(O)-alquilo Ci-6, cada R7 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C -6 y fenilo, y el alquilo Ci-6 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-i.6, -O-alquilo C-i. 6 y -S-alquilo C-i-6; y cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) -OR10a, (c) -CN, (d) -CO2R 0a, (e) -C(O)N(R10)2, (f) -SR 0a, (g) -S(O)R10a, (h) -S(O2)R10a, (i) -N(R10)2> (j) -N(R10)SO2R 0a, (k) -NCO2R10a, (I) -NC(O)N(R10)2, (m) alquilo d-e que tiene de 0 a 4 sustituyentes R11, cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (i) -OH, (ii) -N(R10)2, (iii) =NR10, (iv) -O-alquilo Ci-6, (v) -C(O)R10, (vi) -S-alquilo d. 6, (vi¡) -SO2-alquilo d-6, (viii) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R 2 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 que tiene de 0 a 3 sustituyentes elegidos entre R10, -O-alquilo Ci.6> -S-alquilo C1-6> -OR10a, -CN, -C(O)R10, -CO2R10a, -C(O)N(R10)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O2)R10a, -N(R 0)SO2R10a, -NCO2R10a, -NC(O)N(R10)2 y -N(R10)2, o dos R12 se toman juntos para formar oxo, y (ix) arito de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tiene de 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo d-6, -O-alquilo Ci-6 y carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (n) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de O a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C; y (o) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo G' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 3 sustituyentes R10; cada R10 se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) -CN, (iii) alquilo Ci-6, (iv) -O-alquilo C0-6, (v) -S-alquilo C0-6, (vi) alquil Ci-6-0-R14, (vii) -C(0)R14, (viii) -C02R14, (¡x) -S02R14, (x) -N(R1 )2, (xi) -N(R14)S02R14, (xii) -NC02R14, (xiii) -NC(0)N(R14)2, y (xiv) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, o dos R10 pueden tomarse juntos para formar oxo; cada R10a se elige independientemente entre el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) -CN, (iii) alquilo Ci.6, (iv) alquil Ci.6-0-R14, (v) -C(0)R14, (vi) -C02R14, (vii) -S02R14, (x) -N(R14)2, (xi) -N(R14)S02R14, (xii) -NC02R14, (xiii) -NC(0)N(R14)2, y (xiv) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y dos grupos R10 o R10a pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo, que puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes R14, y cada R14 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)0-3cicloalquilo C3-8 y fenilo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicho y dicho tomados junto con un sustituyente R1 y un sustituyente R2, se representan por un grupo elegido entre el grupo que consiste en:

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque W se elige entre el grupo que consiste eh -CH2-, -NH-, -N(alquil d-6)-, -C(O)-, -CH2NH-, -CH2N(alquil C1-6)-, -CH2CH2-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH20-, -CH2CH2CH2-, -C(0)CH2CH2-, -CH2C(0)CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2C(0)-, -CH2CH20-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2N(alquil Ci-6)-, -CH2NHCH2-, -CH2N(alquil Ci.6)CH2-, -NHCH2CH2- y -N(alquil C1-6)CH2CH2-.

14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado además porque cada D se e elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -C(0)N(R5)-, -NR5C(0)-, en el que R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno -OR6, -CN, -C02R6, -C(0)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(0)R6, -S(02)R6, -N(R6)S02R6, -NC02R6, -NC(0)N(R6)2, alquilo Ci-6 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo d-6 y cicloalquilo C3-8.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque cada D se elige independientemente entre el grupo que consiste en y

16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -CH2NHC(0)-, -CH2N(CH3)C(0)-, -C(CH3)HNHC(0)-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)-, -C(CH3)2NHC(0)-, -C(CH3)2N(CH3)C(0)-, -CH2NHC(0)0-, -CH2N(CH3)C(0)0-, -C(CH3)HNHC(0)0-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)0-, -C(CH3)2NHC(0)0-, C(CH3)2N(CH3)C(0)O-, no de R8a y R8b es -OH o flúor.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque cada E se elige independientemente entré el grupo que consiste en un enlace sencillo, en los que uno de R y R es -OH o flú

18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (a) alquilo Ci-6 que tiene de 0 a 4 sustituyentes R11 , (b) carbociclos de 3 a 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C; y (c) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: (i) sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y (ii) sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y los sistemas de anillos arilo G' que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, y están sustituidos en los átomos de C o N con 0 a 3 sustituyentes R10.

19.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo Ci-5 que tiene de 1 a 3 sustituyentes R11, cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -IMH2, -NCH3H, - N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)CH3, - C(O)OCH3 -NHC(O)H, -NHC(O)OH -NHC(O)CH3, -NHC(0)OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo, en el que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo están sustituidos con 0 a 2 sustituyentes R12 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6 y -S-alquilo C-|.6; y el fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 y ciclóalquílo de 3 a 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (d) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C, el R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C^, fenilo y bencilo, y (e) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: fenilo, piridinilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N y O.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes R 1, en el que cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en - OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -C(O)OCH3) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo, oxaciciohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicho ( A se elige entre el grupo consiste en: ? . , en la que cada X se elige independientemente entre el ge entre el grupo que consiste en cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C(O)R3, -CO2R3a, -C(0)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), alquilo C1-6, carbociclo C3-8 que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo C-i-6, carbociclo C3-8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3, -N(R3a)C(O)N(R3a), alquilo C1-6, -O-alquilo Ci-6 y -S-alquilo C1.6, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo d-e, -OH, -O-alquilo y cicloalquilo C3-8, y cada R3a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo dicho se elige entre el grupo que consiste en -C=C-, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, 1 ,2,4-triazinilo, piridazinilo, tiazilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, v es de 0 a 4, cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR a, -CN, -C02R4a, -C(0)N(R a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C02R a, -SR4a, -S(0)R a, -S(02)R4a, -N(R a)S02R a, -N(R4a)C02R4a, -N(R a)C(0)N(R4a), alquilo Ci-6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 4 R4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3-8, y cada R a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3.8; en los que cada D se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -C(O)N(R5)-, -NR5C(O)-, en los que R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2, alquilo C1-6 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6 y cicloalquilo C3.8 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-e; en el que cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -CH2NHC(0)-, -CH2N(CH3)C(0)-, -C(CH3)HNHC(0)-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)-, -C(CH3)2NHC(0)-, -C(CH3)2N(CH3)C(0)-, -CH2NHC(0)0-, -CH2N(CH3)C(0)0-, -C(CH3)HNHC(0)0-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)0-, -C(CH3)2NHC(0)0-, entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo C1.5 que tiene de 1 a 3 sustituyentes R1 , cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo, y oxaciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo, en el que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo están sustituidos con 0 a 2 sustituyentes R 2 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C-i-6, -O-alquilo d-e y -S-alquilo Ci-6; y el fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R 3 en los átomos de N o C, y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene de 0 á 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (d) ciclopropilo, cicle-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C, el R10 seleccionado independientemente éntre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo Ci-e, -O-alquilo C-i. 6, -S-alquilo Ci-6) fenilo y bencilo, y (e) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: fenilo, piridinilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N y O.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho ) se elige entre el grupo que consiste en ß^ es fenilo; v es de 0 a 2; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -CH3, -OCH3 y -CN; cada D se elige independientemente entre el grupo que consiste en l en el que uno de R8a y R8b es -OH o flúor; y cada G se elige independientemente entre el grupo que consiste en alquilo Ci-4 que tiene de 1 a 2 sustituyentes R11, en el que cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -C(O)OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo, oxaciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo.

23 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula estructural (I) es un compuesto que tiene una fórmula estructural (la): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho está sustituido con u sustituyentes R , e Y se selecciona entre el grupo que consiste en O y NR .

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula estructural (la) es un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho está sustituido con u sustituyentes R1, e Y se selecciona entre el grupo que consiste en O y NR1.

25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho con u sustituyentes R1, Y es O, y ambos ca

26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula estructural (la) es un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho con u sustituyentes R , Y es O, y ambos casos

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 -23, caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula estructural (la) es un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho 1^ * est^ sust'tu'do con u sustituyentes R1, y dicho ^ ^ V dicho , tomados junto con un sustituyente R y un sustituyente R2, se representan por un grupo elegido entre el grupo que consiste en

28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho , tomados junto con un sustituyente R1 y un sustituyente R2, se representan por en 'a °.ue V es -CH2-, W es -(CH2)o-20(CH2)0-2-, R1 es flúor, y ambos casos de G son

29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula estructural (la) es un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho nte R1 y un en la que V es -CH2-, W es -(CH2)o-20(CH2)o-2-, R1 es flúor, y ambos casos de G son

30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque dicho y dicho (^) . tomados junto con un sustituyente R y un sustituyente R2, se representan por un grupo elegido entre el grupo que consiste en: en las que W se elige entre el grupo que consiste en -(CH2)i-3-, -(CH2)0- 2NH(CH2)o-2-, -(CH2)0.2N(alquil Ci-6)(CH2)o-2-, -(CH2)0-2O(CH2)0.2- y -(CH2)0. 2C(0)(CH2)o-2-, en el que W está sustituido con 0 a 4 Rw, en el que cada Rw se selecciona independientemente entre alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3-8; y V se elige entre el grupo que consiste en -C(O)- y -CH2-, y en el que V es -CH2-, V está sustituido con 0 a 2 Rv, en el que cada Rv se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C 6 y cicloalquilo C3-8; cada R se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3, -CN, -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3A)2, -SR3, -S(0)R3, -S(02)R3, -N(R3A)2, -(CH2)o-6N(R3A)2, -N(R3a)S02R3, -N(R3a)G02R3, >3a\ >3a N(R3a)CORJ, -N(Rja)C(0)N(Rja), alquilo C1-6, carbociclo C3-e que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y fenilo, y el alquilo Ci.6, carbociclo C3.8 y fenilo están sustituidos con 0 a 3 sustitüyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR3a, -CN, -C02R3a, -C(0)N(R3A)2, -N(R3A)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(0)R3a, -S(02)R3a, -N(R3a)S02R3a, -N(R3a)C02R3a, -N(R3a)C(0)N(R3a), alquilo Ci-6, -O-alquilo C1.6 y -S-alquilo Ci.6, cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-e, - OH, -O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, y cada R3a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-s; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR4a, -CN, -CO2R4a, -C(O)N(R4A)2, -N(R A)2, -N(R a)CO2R4a, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O2)R4a, -N(R4a)SO2R4a, -N(R a)CO2R a, -N(R a)C(O)N(R4a), alquilo C1.6 sustituido con 0 a 4 R4 y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 4 R4, cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo Ci.6 y cicloalquilo C3-8, y cada R4a se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo ?3-ß; en el que cada D se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -C(O)N(R5)-, -NR5C(0)-, en las que R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2> alquilo C1-6 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R y cicloalquilo C3-8 sustituido con 0 a 3 sustituyentes R6, y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo d-e y cicloalquilo C3-8', en el que cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -CH2NHC(0)-, -CH2N(CH3)C(0)-, -C(CH3)HNHC(0)-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)-, -C(CH3)2NHC(0)-, -C(CH3)2N(CH3)C(0)-, -CH2NHC(0)0-, -CH2N(CH3)C(0)0-, -C(CH3)HNHC(0)0-, -C(CH3)HN(CH3)C(0)0-, -C(CH3)2NHC(0)0-, el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo C1.5 que tiene de 1 a 3 sustituyentes R1 , cada R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(O)H, -C(0)OH, -C(O)CH3, -C(0)OCH3, -NHC(0)H, -NHC(O)OH, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo, y oxaciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo, en el que el ciclopropilo, ciclóbutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo están sustituidos con 0 a 2 sustituyentes R12 en los átomos de N o C, y cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo Ci_6, -O-alquilo C-i-6 y -S- alquilo Ci-e; y el fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R13 en los átomos de N o C, y cada R 3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S, (d) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxaciclopentilo y oxaciclohexilo que tienen de 0 a 3 sustituyentes R10 en los átomos de N o C, el R10 seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C-i-6, -O-alquilo C-i. 6, -S-alquilo Ci-6, fenilo y bencilo, y (e) sistemas de anillos arilo G' elegidos entre el grupo que consiste en: fenilo, piridinilo y sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre el grupo que consiste en N y O.

31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , reivindicación 2 o reivindicación 11 , caracterizado además porque se elige entre el grupo que consiste en: N-{4-[5-(acetilamino)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]fenil}-1-(fenilacetil)-L-prolinamida; (2S)-1-(fenilacetil)-N-{2-[4-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il}pirrolidin-2-carboxamida; 2S)-2-[(2-{4-[({(2S)-1-[(bencilox¡)carbonil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo; (1S)-2-[(2S)-2-{[4-(5-bromo-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)fenil]carbamoil}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fen¡letil}carbamato de tere-butilo; (2S)-N-{3-cloro-2-[4-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H^ pirrolo[2,3-c]piridin-5-il}-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-N-{3-cloro-2-[4-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-pirrolo[2,3- b]pindin-5-il}-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; N-[4-(3-oxo-7-{2-oxo-2-[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]etil}-3J-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]- 1- (fenilacetil)-L-prolinamida; (2S)-1-(ciclobutilcarbonil)-N-{2-[4-({[(2S)-1-(piridin-3-ilcarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 -(fenilcarbonil)-N-{4-[5-({[(2S)-1 - (fenilcarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-bencimidazol-2-il]fen 2- carboxamida; (2S)-1 -[(4Z,5Z)-4-etilidenohept-5-enoil]-N-{2-[4-({[(2S)-1 -(3-fenilpropanoil)pirrolidin-2-N]carbonil}amino)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}pirrolid 2-carboxamida; (2S)-1 -[(4Z,5Z)-4-etilidenohept-5-enoil]-N-{2-[3-({[(2S)-1 -(3-fenilpropanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-bencimidazol-5-ilJpirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-bencimidazol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-(fenilacetil)-N-{4-[5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-bencimidazol-2-il]fenil}^ carboxamida; {(1 S)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 -{(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-bencimidazol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 -{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-bencimidazol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; (2S)- 2-{[4-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-1 H-bencimidazol-2-il)fenil]carbamoil}pirrolidin-1-carboxilato de bencilo; (2S)-1-(3-fenilpropanoil)-N-{4-[5-(fl(2S)-1-(3-fenilpropanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 ,3-benzoxaizol-2- il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 -(3-fenilpropano¡l)-N-{4-[5-({[(2S)-1 -(3-fenilpropanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1-benzofuran-2-il]fenil}pirroNdin-2-carboxamida; N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-1-benzofuran-5-il}-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-L-prolinamida; (2S)-1-(fenilacetil)-N-{4-[5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1-benzofuran-2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; {(1 S)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 -{(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1-benzofura 2-¡l]fenil}carbamoil)p¡rrolidin-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirro idin-2-il]carbonil}amino)-1 -benzofuran-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de tere-butilo; [(1 R)-2-oxo-1-fenil-2-{(2S)-2-[(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1-benzofuran-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}etil]carbamato de propan-2-ilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 -{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1-benzofuran-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo; (2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amiho]-1-benzofuran-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-[(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin il}carbonil)amino]-1-benzofuran-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; [(1 R)-2- {(2S)-2-[(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1-benzofuran-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-2-oxo-1- feniletiljcarbamato de propan-2-ilo; N-[2-(4-aminofenil)-1-benzofuran-5-il]-1-[(2R)-2-(d¡met¡lamino)-2-fen¡lacet¡l]-L-prolinamida¡ (2S)-1-{(2R)-2-[met¡l(3-metilbutil)amino]-2-fenilacetil}-N-{4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[met¡l(3-metilbutil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}arTiino)-1-benzofuran-2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-1-benzofuran-5-il}-1-[(2R)-2-(diet¡lamino)-2-fen¡lacet¡l]-L-prol¡nam¡da; (2S)-1 -acetil-N-(2-{4-[({(2S)-1 -[(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacet¡l]pirrol¡din-2-il}carbon¡l)am¡no]fenil}-1-benzofuran-5-il)pirrolid¡n-2-carboxamida¡ {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 -acetilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1-benzofuran-2-ii]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-¡l]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de tere-butilo; (2S)-1-acetil-N-(2-{4-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]fenil}^ benzofuran-5-il)pirroridin-2-carboxamida¡ N-{4-[5-(acetilamino)-1-benzofuran-2-il]fenil}-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-L-prolinamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-7-metil-1-benzofuran-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de metilo; (2S)-1-{(2R)-2-[etil(propil)amino]-2-fenilacetil}-N-{4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[etil(propil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1-benzofuran-2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-(fenilacetil)-N-{4-[6-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-(fenilacetil)-N-{4-[6-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}p 2-carboxamida; (2S,2,S)-N,N,-1 H,1,H-2,2'-biindolo-5,5,-diilbis[1- (fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida]; (1 H,1'H-2,2'-biindolo-5,5'-diilbis{carbamoil(2S)pirrolidin-2, 1 -diil[(1 R)-2-oxo-1 -feniletano-2, 1 -dül]})b¡scarbamato de di-terc-butilo; {(1 R)-2-oxo-1-fenil-2-[(2S)-2-({2-[4-({[(2S)- 1- (fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]etil}carbamato de terc-butilo; (2S)-1-(fenilacet|l)-N-{2-[5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]pinmidm^ il}pirrolidin-2-carboxamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 -{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin- 2- il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletiljcarbamato de metilo; (2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-(pirrolidin-1-il)acetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-(pirrolidin-1-il)acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]- 1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-{(2R)-2-[(ciclopropilacetil)amino]-2-fenilacetil}-N-{4-[5-({[(2S)-1 -{(2R)-2- [(ciclopropilacetil)amino]-2 enilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1H-indo il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-{(2R)-2-[(3-metilbutanoil)aminb]-2-fenilacetil}-N-{4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(3-metilbutanoil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 -[(2R)-2-(morfolin-4-il)-2-fenilacetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1 ^[(2R)-2-(morfolin-4-il)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 -(2,3-difenilpropanoil)-N-{4-[5-({[(2S)-1 -(2,3-difenilpropanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1H-indol-2-il]fenil}pirrolW carboxamida; (2S)-1-[(2R)-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-2-fenilacetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 -{(2R)-2-[(ciclohexilcarbonil)amino]-2-fenilacetil}-N-{4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(ciclohexilcarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-i 2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-(acetilamino)fen¡l]-1H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-(acetilamino)-1 H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de tere-butilo; N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-1 H-indol-5-il}-1-[(2R)-2-(morfol¡n-4-il)-2-fenilacetil]-L-prolinamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4- (acetilamino)fenil]-1H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de propan-2-ilo; (2S)-1-{(2R)-2- [(ciclopentilcarbamoil)amino]-2-fenilacetil}-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolídin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; {(2R)-1-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2 il]fenil}carbamoil)p¡rrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de tere-butilo; N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-1 H-indol-5-il}-1 -[(2R)-2-fenil-2-(pirrolidin-1 -il)acetil]-L-prolinamida; (2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-4-metilpentanoil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-4-metilpentanoil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 -[(2R)-2-fenil-2-(piperidin-1 -il)acetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 -[(2R)-2- (1 H-imidazol-1-il)-2-fenilacetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-[(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; {(1 S)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 -acetilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1^ feniletiljcarbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-acetilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-ox feniletil}carbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-oxo-1-fenil-2-[(2S)-2-({2-[4-({[(2S)-1-(propan-2-il)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-indol-5- ¡l}carbamoil)p¡rrol¡d¡n-1-il]etil}carbamato de terc-butilo; N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-1 H-indol-5-il}-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-L-prolinamida; N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-1 H-indol-5-il}-1 -[(2R)-2-fenil-2- (piperidin-1-il)acetil]-L-prolinamida; [( R)-2-{(2S)-2-[(2-{4-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]fenil}-1 H-indol-5-il)carbamoil]pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-feniletil]carbamato de terc-butilo; [(1 R)-2-{(2S)-2-[(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; (2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-N-{4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 - (ciclopropilacetil)-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]piTO 2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 -[(2R)-2- (dimetilamino)-2-fenilacetil]-N-(2-{4-[({(2S)-1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilcarbonil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]fenil}-1 H-indol-5-il)pirrolidin-2-carboxamida; [(1 R)-2-{(2S)-2-[(4-{5-[({(2S)-1 -[(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1 -il}-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo; (2S)-1-{(2R)-2-[metil(3-metilbutil)amino]-2-fenilacetil}-N-{4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[metil(3-metilbutil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}am¡no)-1 H-¡ndol-2-¡l]fenil}p¡rrol¡d¡n-2-carboxamida; (2S)-1 -[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilcarbonil]-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilcarbonil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; N-(terc-butoxicarbonil)-D-valil-N-{4-[5-({1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-L-prolil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}-L-prolinamida; (2S)-1 -[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-N-{2-[4-({[(2S)-1-(1 ,3-oxazol-2-ilcarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-indol-5-il}pirrolidin-2-carboxamida; [(1 R)-2-{[(2S)-1 -({4-[5-({(2S)-2-[{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}(metil)amino]propanoil}amino)- H-indol-2-il]fenil}amino)-1-oxopropan-2-il](metil)amino}-2-oxo-1-fénilet¡l]carbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-(metilamino)fenil]-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; (2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-N-{2-[4-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-indol-5-il}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-{[(3R)-1-bencilpirrolidin-3-il]carbonil}-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-{[(3S)-1-bencilpirrolidin-3- il]carbonil}-N-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; N,N-dimetil-D-leucil-N-{4-[5-({1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-L-prolil}amino)-1 H-indol-2-¡l]fen¡l}-L-prolinamida; N-(2-{4-[(ciclopentilcarbonil)amino]fenil}-1H-indol-5-il)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-L-prolinamida; [(2S)-1-({4-[5-({1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-L-prolil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}amino)-1 -oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo; [(1S)-2-({4-[5-({1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-L-prolil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}amino)-2-oxo-1-feniletil]carbamato de terc-butilo; [(2R)-1-({4-[5-({1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-L-prolil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}amino)-3-metil-1-oxobutan-2-iljcarbamato de terc-butilo; (2S,2'S)-N,N,-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]indolo-3,9-diilbis[1-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida]; (2Sl2,S)-N,N,-6,11-dihidro-5H-benzo[a]carbazol-3,8-dülb¡s[1-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida]; dibencilo(2S,2'S)-2,2'-(6, 11 -dihidro-5H-benzo[a]carbazol-3,8-diildicarbamoil)dipirrolidin-1 -carboxilato; N-(8-bromo-6, 11 -dihidro-5H-benzo[a]carbazol-3-il)-1 -(fenilacetil)-L-prolinamida; (6,11-dihidro-5H-benzo[a]carbazol-3,8-diilbis{carbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1 -feniletano-2,1-diil]})biscarbamato de di-terc-butilo; [(1S)-2-{(2S)-2-[(8-bromo-6, 11 -dihidro-5H-benzo[a]carbazol-3-il)carbamoil]pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -feniletil]carbamato de terc-butilo; (2S,2'S)-N,N,-6,11-dihidro-5H-benzo[a]carbazol-3,8-diilbis{1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-carboxamida}; (2S,2,S)-N,N'-5,6,7l12-tetrahidrobenzo[6,7]ciclohepta[1 ,2-b]indolo-3,9-diilbis{1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2- carboxamida}; N-(6, 11 -dihidro-5H-benzo[a]carbazol-3-il)-1 -{(2S)-2-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fenilacetil}-L-prolinamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-(6,11-dihidro-5H-benzo[a]carbazol-3-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletiljcarbamato de terc-butilo; (5,6,7, 2-tetrahidrobenzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]indolo-3,9-diilbis{carbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1 R)-2-oxo-1-feniletano-2,1-diil]})biscarbamato de di-terc-butilo; {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbon¡l)amino]-2-fenilacet¡l}p¡rrol¡d¡n-2-¡l]carbon¡l}am¡no)-1 H-¡ndol-2-¡l]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de tere-butilo; (2S)-2-[5-(4-{5-[(1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-L-prolil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo; 1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-N-{2-[4-(2-{(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-1 H-in prolinamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-(1 H-imidazol-4-il)fenil]-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de terc-butilo; 1-[(2S)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-N-{2-[4-(2-{(2S)-1 -[(2S)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}- H-imidazol-5-il)fenil]-1 H-indol-5-il}-L-prolinamida; {(1 R)-2-oxo-1-fenil-2-[(2S)-2-{[2-(4-{2-[(2S)-1-(fenilacet¡l)p¡rrol¡din-2-il]-1 H-im¡dazol-5-il}fenil)-1 H-indol-5-il]carbamoil}p¡rrolid¡n-1-il]etil}carbamato de terc-butilo; terc-butil{(1 R)-2-[(2S)-2-{[2-(4-{2-[(2S)-1 -acetilpirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 H-indol-5-il]carbamoil}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletiljcarbamato; (2S)-2-(5-{4-[5-({1-[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]-L-prolil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}-1 H-i il)pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-(2-{(2S)-1-[(2R)-2- (dimet¡lamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-1 H-indol-5-¡l}carbamoil)pirrol¡d¡n-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de tere-butilo; [(1 R)-2-{(2S)-2-[1 -metil-4-(4-{5-[({(2S)-1 -[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-ilox¡)carbonil]amino}acetil]p¡rrol¡d¡n-2-il}carbon¡l)am¡no]-1 H-indol-2-il}f^ imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-feniletil]carbamato de propan-2-ilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-{[2-(4-{2-[(2S)-1 -acet¡lpirrolid¡n-2-¡l]-1 H-¡m¡dazol-5-¡l}fenil)-1 H-indol-5-¡l]carbamoil}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de propan-2-ilo; {(1 R)-2-oxo-1 -fen¡l-2-[(2S)-2-{[2-(4-{2-[(2S)-p¡rrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 H-¡ndol-5-il]carbamoil}p¡rrol¡d¡n-1-¡l]et¡l}carbamato de propan-2-ilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-{5-[4-(1 H-indol-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrol¡d¡n-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de propan-2-¡lo; (2R)-2-(dimetilamino)-1-[(2S)-2-{5-[4-(1H-indol-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-feniletanona; [(1 R)-2Toxo-1-fenil-2-{(2S)-2-[5-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}etil]carbamato de propan-2-ilo; {(1R)-2-[(2S)-2-({2-[4-(2-{(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-1 H-indol-5-il}carbamoil)p¡rrolid¡n-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de propan-2-ilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-{4-[4-(3-cloro-1 H-indol-2-¡l)fenil]-1 H-imidazol-2-il}p¡rrol¡din-1-il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de propan-2-ilo; N-(metoxicarbonil)-L-valil-N-{2-[4-(2-{(2S)-1 -[N-(metoxicarbon¡l)-L-valil]p¡rrolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-1 H-indol-5-il}-L-prolinamida; [(1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-{(2S)-2-[3-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]pirrolidin-2 il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)-1 H-pirazol-5-il]pirrolidin-1 -il}etil]carbamato de propan-2-ilo; [(1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-{(2S)-2-[5-(4-{5-[({(2S)-1 -[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)-1 ,3-tiazol-2-il]pirrolidin-1-il}etil]carbamato de propan-2-ilo; [(1 R)-2-oxo- 1- fenil-2-{(2S)-2-[2-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fen¡l)-1 H-¡m¡dazol-5-il]pirrol¡din-1-¡l}et¡l]carbamato de propan-2-ilo; 1-[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]-N-{4-[5-(2-{(2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1-benzofuran-2-il]fenil}-L-prol¡namida; {(1 R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[4-(acetilamino)fenil]-1 H-indol-5-'il}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrol¡d¡n-1 -il]-2-oxo-1 -fenitet'il}carbamato de propan-2-ilo; (2S)-1 -(fen¡lacet¡l)-N-{3-[5-({[(2S)-1 -(fenilacetil)pirrol¡d¡n-2-il]carbon¡l}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1 - (fenilacetil)-N-{4-[6-({[(2S)-1-(fen¡lacetil)p¡rrolid¡n-2-¡l]carbon¡l}am¡no)-1 H-indol- 2- ¡l]fenil}p¡rrolidin-2-carboxam¡da; (2S)-1-(fenilacetil)-N-{3-[6-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrol¡din-2-il]carbon¡l}am¡no)-1 H-indol-2-il]fenil}pirrol¡din-2-carboxamida; [(1 R)-2-{(2S)-2-[(2-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butox¡carbon¡l)amino]-2-fen¡lacet¡l}pirrol¡d¡n-2-il]-1 H-benc¡midazol-5-il}-1 H-indol-5-il)carbamo¡l]p¡rrolidin-1 -¡IJ-2-OXO-1 -feniletil]carbamato de tere-butilo; (2S)-N-{4-[3-bromo-5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolid¡n-2-il]carbon¡l}am¡no)-1 H-indol-2-il]fenil}-1 -(fenilacetil)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da; {(1 S)-2-[(2S)-2-({2-[4-(acetilamino)fenil]-3-fluoro-1H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletiljcarbamato de tere-butilo; (2S)-N-{4-[3-cloro-5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}-1- (fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-N-{4-[3-fluoro-5-({[(2S)-1 -(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; {(1 S)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fluoro-1 H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de tere-butilo; {(1 S)-2-[(2S)-2-({2-[4-(acetilamino)fenil]-3-cloro-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de terc-butilo; (2S)-N-{4-[3-yodo-5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]f^ 1 -(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; {(1 S)-2-[(2S)-2-({2-[4-({[(2S)-1 -acetilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-3-fluoro-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de terc-butilo; (2S)-1-{(2S)-2-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fenilacetil}-N-{4-[5-({[(2S)-1 -{(2S)-2-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-3-fl^ indol-2-il]fenil} pirrolidin-2-carboxamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino fluoro-1 H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carb^ de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-(acetilamino)fenil]-3-fluoro-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-({[(2S)-1-acetilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-3-fluoro-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({3-fluoro-2-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de terc-butilo; N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-3-fluoro-1 H-indol-5-il}-1 -[(2R)-2-fenil-2-(pirrolidin-1 -il)acetil]- L-prolinamida; N-(terc-butoxicarbon¡l)-D-alaníl-N-{2-[4-(acet¡lam¡no)fenil]-3-fluoro-1 H-indol-5-il}-L-prolinamida; N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-3-fluoro-1 H-indol-5-il}-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-L-prolinamida; N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-3-fluoro-1 H-indol-5-il}-L-prolinamida; [(1 R)-2-{(2S)-2-[(4-{5-[({(2S)-1 -[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-3-fluoro-1 H-indol-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -feniletil]carbamato) de propan-2-ilo; (2S)-2-[(3-fluoro-2-{4-[({(2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]fenil}-1 H-indol-5-il)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; [(1R)-2-{(2S)-2-[(4-{3-bromo-5-[({(2S)-1-[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 -benzofuran-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -fen¡let¡l]carbamato de propan-2-??; (2S)-N-(4-{3-bromo-5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1-benzofuran-2-il}fenil)-1 -[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-carboxamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[3-bromo-5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1-benzofuran-2-il]fenil}carbamoil)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-({4-[3-fluoro-5-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; N-{2-[4-(acetilamino)fenil]-3-bromo-1-benzofuran-5-il}-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-L-prolinamida; (2S)-N-(4-{3-bromo-5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dietilamino)- 2-fen¡lacet¡l]p¡rrol¡din-2-¡l} carbonil)amino]-1 -benzofuran-2-il}fenil)-1 -[(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-acetil-N-(4-{3-bromo-5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1-benzofuran-2-il}fenil)pirrolidin-2-carboxamida; {(1S)-2-[(2S)-2-({4-[3-bromo-5-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-2-fen¡lacetil}p¡rrol¡d¡n-2-il]carbonil}amino)-1 -benzofuran-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo); (2S)-N-{4-[3-bromo-5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1-benzofuran-2-il]fenil}-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[3-bromo-5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)- 1- benzofuran-2-¡l]fenil}carbamo¡l)p¡rrolid¡n-1-¡l]-2-oxo-1-fen¡let¡l}carbamato de terc-butilo; (2S)-N-{4-[3-ciano-5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-N-{4-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida 5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-2-[4-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-indolo-3-carboxamida; {(1 R)- 2- [(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-3-(ciclopropilcarbamoil)-1 H-indol-2-¡l]fenil}carbamo¡l)pirrolid¡n-1-il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-3-(4-metoxifenil)-1 H-indol-^ il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; (2S)- 1- (fenilacetil)-N-{4-[3-fenil-5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)- 1 H-indol-2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-N-{4-[3-etil-5-({[(2S)-1 - (fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1H-indol-2-il]fenil}-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-N-{4-[3-acetil-5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1H-indol-2-il]fenil}-1- (fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-(fenilacetil)-N-{4-[5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-3-(fenilcarbonil)-1 H-indol-2-il]fenil}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-(fenilacetil)-N-{2-[4-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-3-(piridin-4-il)-1 H-indol-il}pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-2-[(4-{5-[({(2S)-1-[(benciloxi)carbonil]pirrolidin- 2- il}carbonil)amino]-3-fenil-1 H-indol-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-^ de bencilo; (2S)-N-{4-[3-ciano-5-({[(2S)-1 -(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-il]fenil}-1 -(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-N-{4-[3-ciclopropil-5-({[(2S)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-1 H-indol-2-N]fenil}-1 -(fenilacetil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-2-[(4-{5-[({(2S)-1 -[(benciloxi)carbonil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-3-(3-metoxifenil)-1 H-indol-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo; {(1R)-2-[(2S)-2-i({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-¡l]carbon¡l}am¡no)-3-(3-met¡lfen¡l)-1 H-¡ndol-2-¡l]fen¡l}carbamo¡l)pirrolid¡n-1-il]-^ oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; {(1R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-3-(2-metilfenil)-1 H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fen¡letil}carbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-3-(pirid 4-il)-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de tere-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 -{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)ar ino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-3-ciano-1H-indol-2-il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de tere-butilo; (2S)-N-(4-{3-ciano-5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 H-indol-2-il}fenil)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]plrrolidin-2-carboxamida; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[4-(acetilamino)fenil]-3-ciano-1 H-indol-5-il}carbamoil)pirrolidin-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1 -{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-3-(dimetilcarbamoil)-1 H^ il]fenil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbanriato de terc-butilo; 5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-2-[4-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-indolo-3-carboxilato de metilo; ácido 5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirro|idin-2-il]carbonil}amino)-2-[4-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]-1 H-indolo-3-carboxílico; {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[3-(acetilamino)prop-1-in-1-il]-1 H-indol-5-il}carbamoil)pir^^ 2-???-1 -feniletiljcarbamato de terc-butilo; N-{4-[5-(furan-3-il)-1 H-indol-2-il]fenil}-1-(fenilacetil)-L-prolinamida; N-(4-{5-[6-(dimetilamino)-4-metilpiridin-3-il]-1 H-indol-2-il}fenil)-1-(fenilacetil)-L-prolinamida; N-{4-[5-(1-benzotiofen-3-il)-1 H-indol-2-il]fenil}-1 -(fenilacetil)-L-prolinamida; N-{4-[5-(1 -bencil-1 H-pirazol-4- il)-1 H-indol-2-il]fenil}-1-(fenilacetil)-L-prolinamida; N-{4-[5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 H-indol-2-il]fenil}-1-(fenilacetil)-L-prolinamida; l-(fenilacetil)-N-{4-[5-(quinolin-8-il)-1 H-indol-2-il]fenil}-L-prolinamida; 1-(fenilacetil)-N-{4-[5-(tiofen-3-il)-1 H-indol-2-il]fenil}-L-prolinamida; {(1S)-2-[(2S)-2-{[4-(5-ciano-1H-¡ndol-2-¡l)fenil]carbamoil}p¡rrolid¡n-1-¡l]-2-oxo-1-fenilet¡l}carbamato de tere-butilo; [(1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-{(2S)-2-[4-(2-{4-[({(2S)-1 -[(2R)-2-fenil-2-{[(propan-2-iloxi)carbonil]amino}acetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]fen 1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}etil]carbamato de propan-2-ilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[4-(acetilamino)fenil]-1 H-indol-5-il}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de propan-2-ilo; N-{4-[5-(5-{(2S)-1-[(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]fenil}acetamida; [(2S)-1 -{(2S)-2-[5-(10-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(12-fluoro-10-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; (2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-N-(2-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}carbonil)amino]-1 ,3-benzoxazol-2-il}-1 H-indol-5-il)pirrolidin-2-carboxamida; 1-[(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil]-N-{2-[4-(5-{(2S)-1-[(2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-1 H-indol-5-il}-L-prolinamida; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxi-carbonil)amino]-3- met¡lbutanoil}p¡rrolidin-2-¡l]-1 H-imidazol-5-il}-1 -benzofuran-2-il)fen¡l]-1 imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; (2R)-2-(d¡etilamino)-1-[(2S)-2-(5-{4-[5-(2-{(2S)-1-[(2R)-2-(dietilam¡no)-2-fen'ilacetil]pirrolid¡n-2-il}-1 H-imidazol-5-il)-1 -benzofuran-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-¡l)p¡rrolid¡n-1-il]-2-feniletanona; {(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)- 1- {(2S)-2-cicloprop¡l-2-[(metoxicarbonil)amino]acetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-¡l}-1 -benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-¡l}p¡rrol¡din-1 -il]-2-oxoetil}carbamato de metilo; {(1R)-1-ciclopropil-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-ciclopropil-2-[(metoxicarbonil)amino]acetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}p¡rrolidin-1-il]-2-oxoetil}carbamato de metilo; {(2R)-1-[(2S)-2-{5-[2-(4-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 -benzofuran-5-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1 -benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}p¡rrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-1 -benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol- 2- il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo; {(2S,3R)-1-[(2S)-2-(5-{2-[4-(2-{(2S)-1 -[N-(metoxicarbonil)-L-aloisoleucil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-1-benzofuran-5-il}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-iljcarbamato de metilo; {(2S)-3-hidroxi-1-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-3-h¡droxi-2-[(metoxicarbonil)amino]propanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1- benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-1-oxopropan-2-il}carbamato de metilo; {(2S,3R)-3-hidroxi-1-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-hidroxi-2-[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-4-metilpentanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-4-metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[3-fluoro-4-(5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1 -oxobutan-2-iljcarbamato de metilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-{5-[3-fluoro-4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[3-fluoro-4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-iljcarbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(2,6-difluoro-4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}feni benzofuran-5-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-iljcarbamato de metilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-{5-[3-metoxi-4-(5-{2-[(2S)-1 -{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(2-cloro-4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2- [(metoxicarbon¡l)amino]-3-meti^^ benzofuran-5-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-{4-[3-ciano-4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1-benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbama de metilo; {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[2-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-2-metilfenil)-1 -benzofuran-5-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; [( S)-2-[(2S)-2-(5-{3-fluoro-4-[5-(2-{(2S)-1-[(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)-1 -benzofuran-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{4-[3-fluoro-4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1 -benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-iljcarbamato de metilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2[(metoxi-carbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1 ,3-benzoxazol-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-2-oxo-1 -feniletiljcarbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 ,3-benzoxazol-5-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(1 R)-1-ciclopropil-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-ciclopropil-2-[(metoxicarbonil)amino]acetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1,3-benzoxazol-2-il)fenil]-1 H-im¡dazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-2-oxoetil}carbamato de metilo; (¡ndolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazina-3, 10-dülbis{1 H-¡m¡dazol-5,2-d¡il(2S)pirrol¡din-2,1-diil[(1 R)-2-oxo-1-feniletano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(1 1 -{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-6,7-dihidroindolo[1 ,2-d][1 ,4]benzoxazepin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(3-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-6,6-dimetilindolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-10-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(12-fluoro-10-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-6-metilindolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(3-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazól-5-il}indolo[1 ,2-c]quinazolin-10-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(12-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metox¡carbonil)am¡no]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-7,8-dihidro-6H-indolo[1 ,2-c][1 ,5]benzoxazocin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-6-oxo-5,6-dihidroindolo[1 ,2-c]quinazolin-10-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(10-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-6-fenilindolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil- 1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-6-metilindolo[1 ,2-c]quinazolin- 0-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(10'-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}espiro[ciclohexano-1 ,6'-indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin]-3'-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(1 ,12-difluoro-10-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutano-il}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-¡l}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(12-ciano-10-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque se elige entre el grupo que consiste en: {(25)-1-[(25)-2-{5-[4-(5-{2-[(25)-1-{(2A)-2-[(metoxi-carbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1 -benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(2R)-1 -[(2S)-2-{5-[2-(4-{2-[(2S)-1 -{(2R)-2-[(metoxicarbonil)am¡no]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1-benzofuran-5-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-4-metilpentanoil}- pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1 -benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirro-lid¡n-1-¡l]-4-met¡l-1-oxopentan-2-¡l}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[3-fluoro-4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarboni amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1 -benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[3-fluoro-4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imida-zol-5-il}-1 -benzofuran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobu-tan-2-il}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(2,6-difluoro-4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1-benzofuran-5-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-iljcarbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(2-cloro-4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1^ benzofuran-5-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carba-mato de metilo; {(1 R)-2-[(2S)-2-{4-[3-ciano-4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1 -benzofu-ran-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-2-oxo-1 -feniletil}carbamato de metilo; {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[2-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-2-metilfenil)-1 -benzofuran-5-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 11 , caracterizado además porque se elige entre el grupo que consiste en: [(2S)-1 -{(2S)-2-[5-(12-fluoro-10-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(25)-1-{(25)-2-[5-(3-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-6,6-dimetilindolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-10-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(25)-1-{(2S)-2-[5-(12-fluoro-10-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-6-metilindolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imti^ metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(10-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-6-fenilindolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(10'-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}espiro[ciclohexano-1 ,6'-indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin]-3'-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(1 ,12-difluoro-10-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(12-ciano-10-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}indolo[1 ,2-c][1 ,3]benzoxazin-3-il)- H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

34.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

35. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos.

36. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de proteasa del VHC e inhibidores de polimerasa NS5B del VHC.

37. - El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-33, en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar una infección por VHC en un sujeto que necesita el mismo.

38. - El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-33, para preparar un medicamento para tratar un paciente infectado con VHC, en donde dicho medicamento es eficaz para inhibir la replicación viral y/o la producción viral del VHC.

39. - Un compuesto que tiene la fórmula: (M) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada ocurrencia de Ra es la misma y es alquilo de Ci-6 o fenilo; Rb es H, halógeno o -CN; Rc es H o halógeno; cada ocurrencia de Rd se selecciona independientemente de H y alquilo de Ci-6 o una ocurrencia de Rd es H y otra ocurrencia de Rd es fenilo, o ambos grupos Rd y el átomo de carbono común al cual están unidos se combinan para formar un grupo carbonilo, o ambos grupos Rd y el átomo de carbono común al cual están unidos se combinan para formar un grupo cicloalquilo de C3.8 espirocíclico; y p es 0, 1 ó 2.

40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque cada ocurrencia de Ra es isopropilo; Rb y Rc son cada uno H o F; y p es 1.

41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque tiene la estructura: H3C o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

43. - Una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad efectiva del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39-42, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

44. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque también comprende un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmuno-moduladores y agentes anti-infecciosos.

45. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque también comprende un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de proteasa de VHC e inhibidores de polimerasa NS5B del VHC.

46. - El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39-42 en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar una infección por el VHC en un sujeto que tiene necesidad del mismo.

47. - El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39-42, para preparar un medicamento para el tratamiento de un paciente infectado con el VHC, en donde dicho medicamento es efectivo para inhibir la replicación viral y/o la producción viral del VHC