JP2013521237A - C型肝炎ウィルスns5bポリメラーゼの阻害薬 - Google Patents
C型肝炎ウィルスns5bポリメラーゼの阻害薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013521237A JP2013521237A JP2012555284A JP2012555284A JP2013521237A JP 2013521237 A JP2013521237 A JP 2013521237A JP 2012555284 A JP2012555284 A JP 2012555284A JP 2012555284 A JP2012555284 A JP 2012555284A JP 2013521237 A JP2013521237 A JP 2013521237A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- methyl
- mmol
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2cc(NS(C)(=O)=O)c(*)cc12)=O Chemical compound CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2cc(NS(C)(=O)=O)c(*)cc12)=O 0.000 description 31
- LMOJXVMAZGVRBT-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cccc(-c([s]c2c3)nc2ccc3C#N)c1)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cccc(-c([s]c2c3)nc2ccc3C#N)c1)=O LMOJXVMAZGVRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJEXORNMVDUWIJ-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cccc(-c2nc3ccc(CN)cc3[s]2)c1)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cccc(-c2nc3ccc(CN)cc3[s]2)c1)=O IJEXORNMVDUWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIMNFHXYQYDGGB-UHFFFAOYSA-N CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(-c3cc(cccc4)c4[s]3)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O Chemical compound CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(-c3cc(cccc4)c4[s]3)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O WIMNFHXYQYDGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACEOPJOBDDCUNI-UHFFFAOYSA-N COc(ccc(Br)c1)c1-c1nc(c(F)ccc2)c2[o]1 Chemical compound COc(ccc(Br)c1)c1-c1nc(c(F)ccc2)c2[o]1 ACEOPJOBDDCUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUSGVKWOCGGFKZ-UHFFFAOYSA-N CS(Nc(cc1[o]c(-c(cc2)ccc2F)c(C(O)=O)c1c1)c1Br)(=O)=O Chemical compound CS(Nc(cc1[o]c(-c(cc2)ccc2F)c(C(O)=O)c1c1)c1Br)(=O)=O ZUSGVKWOCGGFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEGIRPWVBXDUIJ-UHOXYHJQSA-N C/C(/c(cc1c(C(NC)=O)c(-c(cc2)ccc2F)[o]c1c1)c1N(C)S(C)(=O)=O)=C\C(\C=O)=C/C(c([o]c1ccc2)nc1c2F)=C Chemical compound C/C(/c(cc1c(C(NC)=O)c(-c(cc2)ccc2F)[o]c1c1)c1N(C)S(C)(=O)=O)=C\C(\C=O)=C/C(c([o]c1ccc2)nc1c2F)=C CEGIRPWVBXDUIJ-UHOXYHJQSA-N 0.000 description 1
- ZSVSMMHIGMVSDA-UHFFFAOYSA-N CC(C(C=C1c2nc(cc(cc3)C(OC)=O)c3[o]2)c(cc2c(C(NC)=O)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c2c2)c2N(C)S(C)(=O)=O)C=C1OC Chemical compound CC(C(C=C1c2nc(cc(cc3)C(OC)=O)c3[o]2)c(cc2c(C(NC)=O)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c2c2)c2N(C)S(C)(=O)=O)C=C1OC ZSVSMMHIGMVSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEQBGBSPAAVIC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CN(c1c(C[BrH]2)cc3c(C(NC)=O)c(-c(cc4)ccc4F)[o]c3c1)S2(=O)=O)F Chemical compound CC(C)(CN(c1c(C[BrH]2)cc3c(C(NC)=O)c(-c(cc4)ccc4F)[o]c3c1)S2(=O)=O)F OMEQBGBSPAAVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIEBFWVUOPLSGX-GHRIWEEISA-N CC(C)/C=C(\CCCc([o]c1c2)c(C(NC)=O)c1cc(B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)c2N(C)S(C)(=O)=O)/F Chemical compound CC(C)/C=C(\CCCc([o]c1c2)c(C(NC)=O)c1cc(B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)c2N(C)S(C)(=O)=O)/F AIEBFWVUOPLSGX-GHRIWEEISA-N 0.000 description 1
- KFERAYMHBIDYBF-VCWKKECASA-N CC(C)[C@H](C[C@H]1C(N[C@@H](CCC2CC2)C(C(NC2CC2)=O)=O)=O)CN1C([C@H](C(C)(C)C)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O)=O Chemical compound CC(C)[C@H](C[C@H]1C(N[C@@H](CCC2CC2)C(C(NC2CC2)=O)=O)=O)CN1C([C@H](C(C)(C)C)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O)=O KFERAYMHBIDYBF-VCWKKECASA-N 0.000 description 1
- NSDDPUXFUXTNLI-UHFFFAOYSA-N CC(SC12)=NC1=CC(F)=CC2F Chemical compound CC(SC12)=NC1=CC(F)=CC2F NSDDPUXFUXTNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMXGBVEGVEKEK-UHFFFAOYSA-N CC(c1cc(-c(cc2c(C(NC)=O)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c2c2)c2N(C)S(C)(=O)=O)cc(-c([o]c2ccc3)nc2c3F)c1)O Chemical compound CC(c1cc(-c(cc2c(C(NC)=O)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c2c2)c2N(C)S(C)(=O)=O)cc(-c([o]c2ccc3)nc2c3F)c1)O UQMXGBVEGVEKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYPJGSKUPOTRP-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c(cc2-c([o]c3ccc4)nc3c4F)ccc2OC)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c(cc2-c([o]c3ccc4)nc3c4F)ccc2OC)OC1(C)C MSYPJGSKUPOTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPQOSMRERCAOS-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c2cccc(-c3nc(cccc4)c4[s]3)c2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2cccc(-c3nc(cccc4)c4[s]3)c2)OC1(C)C JCPQOSMRERCAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJFBKJJCGPRSQ-UHFFFAOYSA-N CC1(C2)OC(c(cc3)ccc3F)=C(C(NC)=O)C1=CC(c(cc1-c3nc(cc(cc4)C(O)=O)c4[o]3)ccc1OC)=C2N(C)S(C)(=O)=O Chemical compound CC1(C2)OC(c(cc3)ccc3F)=C(C(NC)=O)C1=CC(c(cc1-c3nc(cc(cc4)C(O)=O)c4[o]3)ccc1OC)=C2N(C)S(C)(=O)=O JKJFBKJJCGPRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHWKWURUCRXEQ-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2NC=CC=C2O1 Chemical compound CC1=NC2NC=CC=C2O1 NUHWKWURUCRXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNFLNSDTNFSFY-SRGWINKKSA-N CCCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)C(C)C)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O)=O)=O Chemical compound CCCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)C(C)C)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O)=O)=O QHNFLNSDTNFSFY-SRGWINKKSA-N 0.000 description 1
- ZXFAUYLEOHRSDY-UHFFFAOYSA-N CCCc1cc(-c2nc(nccc3)c3[o]2)ccc1 Chemical compound CCCc1cc(-c2nc(nccc3)c3[o]2)ccc1 ZXFAUYLEOHRSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMJYYCUOOXWEJ-WRGVRERRSA-N CCOC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N([C@@H](C)[C@@H](c1ccccc1)O1)C1=O)c2-c1ccccc1)=O Chemical compound CCOC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N([C@@H](C)[C@@H](c1ccccc1)O1)C1=O)c2-c1ccccc1)=O YJMJYYCUOOXWEJ-WRGVRERRSA-N 0.000 description 1
- LWEDBLLJQZRMGD-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N)c2Br)=O Chemical compound CCOC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N)c2Br)=O LWEDBLLJQZRMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRTOMKFTGJIZMC-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c(cc1)cc(-c([o]c2ccc3)nc2c3F)c1OC)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c(cc1)cc(-c([o]c2ccc3)nc2c3F)c1OC)=O JRTOMKFTGJIZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCFRKGHGZNGQV-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c(cc1-c([o]c2c3)nc2ccc3-c2cncnc2)ccc1OC)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c(cc1-c([o]c2c3)nc2ccc3-c2cncnc2)ccc1OC)=O CXCFRKGHGZNGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIMFSFPXPMBHL-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c(cc1C2=CCc(cncc3)c3C=C2)ccc1OC)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c(cc1C2=CCc(cncc3)c3C=C2)ccc1OC)=O VMIMFSFPXPMBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWDCCNFXHRYOE-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cc(-c([o]c2ccc3)nc2c3F)cc(C(O)OC)c1)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cc(-c([o]c2ccc3)nc2c3F)cc(C(O)OC)c1)=O JZWDCCNFXHRYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTTHATNPDISEMZ-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cc(-c([o]c2ccc3)nc2c3F)cc(C=O)c1)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cc(-c([o]c2ccc3)nc2c3F)cc(C=O)c1)=O MTTHATNPDISEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRVLABVEQPXCH-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cc(-c2nc3cccnc3[nH]2)ccc1)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cc(-c2nc3cccnc3[nH]2)ccc1)=O CFRVLABVEQPXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYJWXLAPJYYJIE-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cc(C#N)cc(-c2cc3ccccc3[nH]2)c1)O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cc(C#N)cc(-c2cc3ccccc3[nH]2)c1)O BYJWXLAPJYYJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUKWVAZSVJZPZ-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cccc(-c2nc3ccc(CN(C)C)cc3[s]2)c1)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2-c1cccc(-c2nc3ccc(CN(C)C)cc3[s]2)c1)=O UGUKWVAZSVJZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTZRTAXIBJGUBO-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2C(NC1CC=C2)=CC1=C2F)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2C(NC1CC=C2)=CC1=C2F)=O BTZRTAXIBJGUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVILBUWJLCNQED-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(CC1CCNCC1)S(C)(=O)=O)c2-c1cccc(-c2nc3ncccc3[o]2)c1)=O Chemical compound CNC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(CC1CCNCC1)S(C)(=O)=O)c2-c1cccc(-c2nc3ncccc3[o]2)c1)=O IVILBUWJLCNQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIXMSFNWFZACT-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c1n2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2Br)=O Chemical compound CNC(c(c1n2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(N(C)S(C)(=O)=O)c2Br)=O DEIXMSFNWFZACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNRJEVSMMOSKB-UHFFFAOYSA-N CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c(cc1-c3cc4ncccc4[o]3)ccc1OC)c(N(CCCF)S(C)(=O)=O)c2)O Chemical compound CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c(cc1-c3cc4ncccc4[o]3)ccc1OC)c(N(CCCF)S(C)(=O)=O)c2)O QDNRJEVSMMOSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPGIIKCUWCRQN-UHFFFAOYSA-N CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(-c([nH]c3ccccc33)c3Cl)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O Chemical compound CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(-c([nH]c3ccccc33)c3Cl)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O RWPGIIKCUWCRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNXRTRXQGYFDU-UHFFFAOYSA-N CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(-c([s]c3ccc4)cc3c4F)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O Chemical compound CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(-c([s]c3ccc4)cc3c4F)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O DJNXRTRXQGYFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGZSKLLPXLKDJ-UHFFFAOYSA-N CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(-c(cc3)cc4c3cncc4)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O Chemical compound CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(-c(cc3)cc4c3cncc4)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O FVGZSKLLPXLKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSLWCMUHNDGNX-UHFFFAOYSA-N CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(C3=Cc(cccc4)c4S3(=O)=O)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O Chemical compound CNC(c1c(-c(cc2)ccc2F)[o]c2c1cc(-c1cc(C3=Cc(cccc4)c4S3(=O)=O)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O HJSLWCMUHNDGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSNFUGAPOCUDO-UHFFFAOYSA-N CNC(c1c(-c(cc2)ccc2[F]C)[o]c2c1cc(-c1cc(-c3cc(cccc4)c4[nH]3)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O Chemical compound CNC(c1c(-c(cc2)ccc2[F]C)[o]c2c1cc(-c1cc(-c3cc(cccc4)c4[nH]3)ccc1)c(N(C)S(C)(=O)=O)c2)=O OWSNFUGAPOCUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVHBVZWVMQACW-UHFFFAOYSA-N COC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(NS(C)(=O)=O)c2Br)=O Chemical compound COC(c(c1c2)c(-c(cc3)ccc3F)[o]c1cc(NS(C)(=O)=O)c2Br)=O AJVHBVZWVMQACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQAGOJEKYNJPX-HZEMJNPSSA-N C[C@H](C1C(C(NC)=O)=C(c(cc2)ccc2F)OC1=C1)C(c2cc(/C(/C)=N\O)cc(-c([o]c3ccc4)nc3c4F)c2)=C1N(C)S(C)(=O)=O Chemical compound C[C@H](C1C(C(NC)=O)=C(c(cc2)ccc2F)OC1=C1)C(c2cc(/C(/C)=N\O)cc(-c([o]c3ccc4)nc3c4F)c2)=C1N(C)S(C)(=O)=O RUQAGOJEKYNJPX-HZEMJNPSSA-N 0.000 description 1
- XGJVKAJFMHDNEM-UHFFFAOYSA-N Cc([o]c1ccc2)nc1c2F Chemical compound Cc([o]c1ccc2)nc1c2F XGJVKAJFMHDNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCZNEDWCJWBGLO-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc(-c([o]c2cc(F)c3)nc2c3F)c1OC Chemical compound Cc(cc1)cc(-c([o]c2cc(F)c3)nc2c3F)c1OC GCZNEDWCJWBGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGYQNSOKWIMTL-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc(-c2nc(nccc3)c3[o]2)c1OC Chemical compound Cc(cc1)cc(-c2nc(nccc3)c3[o]2)c1OC AWGYQNSOKWIMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZZTRYGMLBDOG-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(-c2nc(nccc3)c3[o]2)ccn1 Chemical compound Cc1cc(-c2nc(nccc3)c3[o]2)ccn1 UCZZTRYGMLBDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJLKWDMILIISQY-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(c(F)cc(F)c2)c2[o]1 Chemical compound Cc1nc(c(F)cc(F)c2)c2[o]1 DJLKWDMILIISQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSHFKPKFISSNM-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(cccc2)c2[o]1 Chemical compound Cc1nc(cccc2)c2[o]1 DQSHFKPKFISSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXHOLCMGDAANM-UHFFFAOYSA-N Cc1nc2ncccc2[o]1 Chemical compound Cc1nc2ncccc2[o]1 CTXHOLCMGDAANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZAVCIDVEZBMRE-UHFFFAOYSA-N NC(CC=C1)C(C=C(Br)Br)=C1F Chemical compound NC(CC=C1)C(C=C(Br)Br)=C1F MZAVCIDVEZBMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOZLOYKAFDTQNU-UHFFFAOYSA-N Nc(c(F)ccc1)c1O Chemical compound Nc(c(F)ccc1)c1O QOZLOYKAFDTQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
C型肝炎ウィルス(HCV)NS5Bポリメラーゼ阻害薬として使用される式(I)の化合物、そのような化合物の合成、ならびにHCV NS5Bポリメラーゼ活性を阻害、HCV感染を治療もしくは予防、そして細胞に基づく系でのHCVウィルス複製および/またはウィルス産生を阻害する上でのそのような化合物の使用が開示される。
【化1】
【化1】
Description
本開示は、C型肝炎ウィルス(HCV)NS5B(非構造タンパク質5B)ポリメラーゼの阻害薬として有用な抗ウィルス化合物、そのような化合物を含む組成物、HCV感染治療および/またはHCV感染の罹患しやすさもしくは症状の重度の低下のためのそのような化合物の使用、NS5Bポリメラーゼの機能の阻害方法、ならびにHCVウィルス複製および/またはウィルス産生の阻害方法に関するものである。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、かなりの数の感染個体において、肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝疾患をもたらす、健康上の重要な問題である。HCV感染の現在の治療法には、組換えインターフェロン−αを、単独でまたはヌクレオシド類縁体リバビリンと併用して用いる免疫療法などがある。
メタロプロテアーゼ(NS2−3)、セリンプロテアーゼ(NS3、アミノ酸残基1から180)、ヘリカーゼ(NS3、全長)、NS3プロテアーゼ補因子(NS4A)、膜タンパク質(NS4B)、亜鉛金属タンパク質(NS5A)およびRNA依存性RNAポリメラーゼ(NS5B)などのいくつかのウイルスにコードされた酵素は、治療的介入のための標的となると推定される。
治療的介入の標的として確認されているものが一つあり、それはHCV NS5Bポリメラーゼである(Sven−Erik Behrens et al., Identification and びproperties of the RNA−dependent RNA polymerase of hepatitis C virus, 15(1) EMBO J. 12−22(1996))。NS5B活性の拮抗薬は、HCV複製の阻害薬となる(Steven S. Carroll et al., Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2′−Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. BIOL. CHEM. 11979−84 (2003))。
Sven−Erik Behrens et al., Identification and びproperties of the RNA−dependent RNA polymerase of hepatitis C virus, 15(1) EMBO J. 12−22(1996).
Steven S. Carroll et al., Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2′−Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. BIOL. CHEM. 11979−84 (2003).
HCV感染治療のための有効な治療法を開発することが、明らかかつ長い間にわたって必要とされている。具体的には、選択的にHCVウィルス複製を阻害し、HCV感染患者を治療する上で有用と考えられる化合物を開発することが必要とされている。
本開示は、新規な式(I)の化合物および/またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。これら化合物は、化合物としてまたはそれの医薬として許容される塩(適切である場合)として、HCV(C型肝炎ウィルス)NS5B(非構造5B)ポリメラーゼの阻害、HCV感染の1以上の症状の予防もしくは治療、HCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害において、および/または医薬組成物成分として有用である。医薬組成物成分としては、これら化合物およびその塩は、主たる活性治療剤であることができ、適切な場合には他のHCV抗ウィルス剤、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンなど(これらに限定されるものではない)の他の治療剤ならびに現在の「標準治療」でのHCVの治療選択肢と併用することができる。
より詳細には本開示は、下記式(I)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
各R1は、独立にハロ、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6ハロアルキル)および−CNからなる群から選択され;
nは0、1、2、3または4であり;
R2はC(O)NRaRbであり;
RaおよびRbは、独立に水素、C1−C6アルキル、O(C1−C6アルキル)および独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式芳香族環からなる群から選択され;
R3はArA、−C≡C−フェニルまたは15員もしくは16員四環式環系であり、
前記15員もしくは16員四環式環系は独立にC1−C6アルキル、フェニル、C3−C7シクロアルキルまたは6員ヘテロアリールから選択される0、1または2個の置換基によって置換されており、
ArAは、
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環
からなる群から選択される芳香族環系であり;
前記ArAは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されており;
各Rcは、独立に
a)ハロゲン、
b)OH、
c)C1−C6アルキル、
d)O(C1−C6アルキル)、
e)CN、
f)(CH2)0−3−ArB(各ArBは、
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する芳香族もしくは非芳香族であることができる8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。)、
g)(CH2)0−3NRdC(O)Re、
h)(CH2)0−3NRdSO2Re、
i)(CH2)0−3C(O)NRdRe、
j)(CH2)0−3SO2Re、
k)−OSO2(C1−C6アルキル)、および
l)C2−C6アルキニル
からなる群から選択され;
各Rcのc)C1−C6アルキル、d)O(C1−C6アルキル)、およびf)(CH2)0−3−ArBは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rfによって置換されており;または
隣接する環炭素原子上のいずれかの2個のRc基が一体となって、−OC(O)−N−、−OCH2CH2O−、−OCH2O−、−OCH2CH2−から選択される基を形成していることができ、
各Rdは、独立に水素およびC1−6アルキルからなる群から選択され;
各Reは、独立に水素、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環からなる群から選択され、各ReC1−6アルキル、OC1−6アルキルおよび5員もしくは6員単環式環は独立にC1−C6アルキル、O(C1−C6アルキル)、ハロゲンおよびOHからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基によって置換されており;
各Rfは、独立に
a)ハロゲン、
b)C1−C6アルキル、
c)O(C1−C6アルキル)、
d)CN、
e)N(Rq)2、
f)OH、
g)C(O)H、
h)NHC(O)Rs、
i)NHS(O)2Rs、
j)C(O)NHRq、
k)C(O)ORq、
l)OS(O)2(C1−C6アルキル)、
m)(CH2)0−3−ArC(各ArCは、
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。)
からなる群から選択され;
各Rfのb)C1−C6アルキル、c)O(C1−C6アルキル)およびm)(CH2)0−3−ArCは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rgによって置換されており;
各Rgは、独立にハロゲン、OH、N(Rq)2、CN、C1−6アルキル、O(C1−C6アルキル)、CF3およびC(O)OHからなる群から選択され;
R4は、NRhRiおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環からなる群から選択され;
Rhは、
a)水素、
b)C1−6アルキル、
c)C(O)O(C1−6アルキル)、および
d)SO2Rj
からなる群から選択され;
Rjは、C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−7シクロアルキルおよびNRxRyからなる群から選択され、RxおよびRyは独立に水素およびC1−6アルキルからなる群から選択され;
Riは、
a)C1−6アルキル、
b)C2−6アルケニル、
c)C2−6アルキニル、
d)(CH2)0−3(C3−8シクロアルキル)、
e)(CH2)0−3(C3−8シクロアルケニル)、
f)C(O)C1−6アルキルおよび
g)複素環
からなる群から選択され、
Riは0、1、2、3もしくは4個のRk基によって置換されており;
各Rkは独立に、
a)ORL、
b)ハロゲン、
c)CN、
d)NRmRn、
e)OC(O)C1−6アルキル、
f)C(O)OC1−6アルキル、
g)−P(O)(O−C1−6アルキル)2、
h)−P(O)(OH)(O−C1−6アルキル)、
j)−P(O)(OH)2、
k)−C(O)C(C1−6アルキル)−NHC(O)−C1−6アルキル、
l)−NHC(O)C(C1−6アルキル)−NHC(O)−C1−6アルキル、
m)−C(O)OH、
n)(CH2)0−3−ArD(各ArDは、
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。)
からなる群から選択され、
各Rkのe)OC(O)C1−6アルキル、f)C(O)OC1−6アルキル、およびn)(CH2)0−3−ArDは0、1、2、3もしくは4個のRo基によって置換されており;
RLは、水素、C1−6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
Rmは、水素、C1−6アルキル、−CH2CNおよび(CH2)0−3(フェニル)からなる群から選択され;
Rnは、水素、C1−6アルキル、SO2(C1−6アルキル)、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(C1−6アルキル)およびC(O)(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
またはRmとRnがそれらが結合しているNと一体となって、0、1、2もしくは3個のRpによって置換された5から7員環を形成しており;
Roは、独立にハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびC(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
各Rpは、独立にハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、オキソおよびC(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
各Rqは、独立にHおよびC1−6アルキルからなる群から選択され;
各Rsは、独立にC1−6アルキル、複素環およびC6−10アリールからなる群から選択され、前記複素環基は環窒素または環炭素原子上において−C(O)O−(C1−C6アルキル)基によって置換されていても良く;
各Rtは、独立にC1−6アルキルおよびC6−10アリールからなる群から選択され;
またはRhおよびRiがそれらが結合しているNと一体となって、5から7員環を形成している。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含む。本発明はさらに、HCV感染を治療またはその可能性もしくは重度を低下させる方法、NS5Bポリメラーゼ活性の阻害方法、ならびにHCVウィルス複製および/またはウィルス産生を阻害する方法を含む。
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、下記に続く説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されているか、それらから明らかになるであろう。
本発明は、上記の式(I)の化合物およびそれの医薬として許容される塩を含む。式(I)の化合物はHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬である。
本発明の第1の実施形態において、nは1である。この実施形態において、他の基はいずれも上記一般式で提供された通りである。
本発明の第2の実施形態において、前記化合物は下記式(Ia)の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
本発明の第3の実施形態において、前記化合物は式(Ib)の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
各R1は、独立にハロゲンからなる群から選択され;
nは0、1、2または3であり;
R2はC(O)NRaRbであり;
RaおよびRbは、独立に水素、C1−C6アルキルおよびO(C1−C6アルキル)からなる群から選択され;
R3はArAであり、ArAは、
i)5もしくは6員単環式環、および
ii)8、9もしくは10員二環式環
からなる群から選択される芳香族環系であり、
前記ArAは0、1、2もしくは3個の置換基Rcによって置換されており;
各Rcは、独立に
a)ハロゲン、
b)OH
c)C1−C6アルキル、
d)O(C1−C6アルキル)、
e)CN、
f)(CH2)0−3−ArB(各ArBは、
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5もしくは6員単環式環および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。)、
g)(CH2)0−3NRdC(O)Re、
h)(CH2)0−3NRdSO2Re、
i)(CH2)0−3C(O)NRdRe、および
j)(CH2)0−3SO2Re
からなる群から選択され、
各Rcのc)C1−C6アルキル、d)O(C1−C6アルキル)、およびf)(CH2)0−3−ArBは0、1、2もしくは3個の置換基Rfによって置換されており;
各Rdは、独立に水素およびC1−C6アルキルからなる群から選択され;
各Reは、独立に水素、C1−C6アルキル、OC1−6アルキルおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5もしくは6員単環式環からなる群から選択され、各ReのC1−C6アルキル、OC1−6アルキルおよび5もしくは6員単環式環は独立にC1−C6アルキル、O(C1−C6アルキル)、ハロゲンおよびOHからなる群から選択される0、1、2もしくは3個の置換基によって置換されており;
各Rfは、独立に a)ハロゲン、
b)C1−C6アルキル、
c)O(C1−C6アルキル)、
d)CN、
e)NH2、
f)(CH2)0−3−ArC
からなる群から選択され、各ArCは
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系であり、
各Rfのb)C1−C6アルキル、c)O(C1−C6アルキル)、およびf)(CH2)0−3−ArCは0、1、2もしくは3個の置換基Rgによって置換されており;
各Rgは、独立にハロゲン、CN、C1−C6アルキル、O(C1−C6アルキル)、CF3およびC(O)OHからなる群から選択され;
R4は、NRhRiからなる群から選択され;
Rhは、
a)水素、
b)C1−C6アルキル、
c)C(O)O(C1−6アルキル)、および
d)SO2Rj
からなる群から選択され;
Rjは、C1−6アルキルおよびNRxRyからなる群から選択され、RxおよびRyは、独立に水素およびC1−6アルキルからなる群から選択され;
Riは、
a)C1−6アルキル、
b)C2−6アルケニル、
c)C2−6アルキニル、
d)(CH2)0−3(C3−8シクロアルキル)、
e)(CH2)0−3(C3−8シクロアルケニル)、および
f)C(O)C1−6アルキル
からなる群から選択され、
Riは0、1、2、3もしくは4個のRkによって置換されており;
各Rkは、独立
a)ORL、
b)ハロゲン、
c)CN、
d)NRmRn、
e)OC(O)C1−6アルキル、
f)C(O)OC1−6アルキル、
g)(CH2)0−3−ArD
にからなる群から選択され、各ArDは
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系であり、
各Rkのe)OC(O)C1−6アルキル、f)C(O)OC1−6アルキル、およびg)(CH2)0−3−ArDは0、1、2もしくは3個の置換基Roによって置換されており、
RLは、水素、C1−6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
Rmは、水素、C1−6アルキルおよび(CH2)0−3(フェニル)からなる群から選択され;
Rnは、水素、C1−6アルキル、SO2(C1−6アルキル)およびC(O)(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
またはRmおよびRnがそれらが結合しているNと一体となって、0、1、2もしくは3個のRpによって置換された5から7員環を形成しており;
各Roは、独立にハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびC(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
各Rpは、独立にハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、オキソおよびC(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
またはRhおよびRiがそれらが結合しているNと一体となって、5から7員環を形成している。
本発明の第4の実施形態において、R1は、フッ素、臭素および塩素からなる群から選択される。この第3の実施形態の第1の態様において、R1はフッ素である。この実施形態の全ての態様において、他の基はいずれも上記一般式および/または第1もしくは第2の実施形態で提供された通りである。
本発明の第5の実施形態において、Raは水素である。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第3の実施形態で提供された通りである。本発明の第6の実施形態において、Rbは、−CH3および−OCH3からなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第4の実施形態で提供された通りである。
本発明の第7の実施形態において、ArAはフェニルまたはピリジルである。この第7の実施形態の第1の態様において、ArAは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されていても良いフェニルである。この第7の実施形態の第2の態様において、ArAは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されていても良いピリジルである。これらの実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第5の実施形態で提供された通りである。
本発明の第8の実施形態において、各Rcは、独立にa)フッ素、b)OH、c)C1−3アルキル、d)OC1−3アルキル、e)CN、f)(CH2)0−1−ArB(ArBは独立に、
本発明の第9の実施形態において、Rhは水素、CH3およびSO2CH3から選択される。この第8の実施形態の第1の態様において、RhはSO2CH3である。この実施形態の全ての態様において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第7の実施形態で提供された通りである。
本発明第10の実施形態において、Riは、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第8の実施形態で提供された通りである。
本発明の第11の実施形態において、Rkは、a)ORL、b)ハロゲン、c)CN、d)NRmRn、e)OC(O)C1−6アルキル、およびf)C(O)OC1−6アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第9の実施形態で提供された通りである。
本発明の第12の実施形態において、RLは、C1−6アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第10の実施形態で提供された通りである。
本発明の第13の実施形態において、Rmは、水素およびC1−6アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第11の実施形態で提供された通りである。
本発明の第14の実施形態において、Rnは、C1−6アルキルおよびSO2(C1−6アルキル)からなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第12の実施形態で提供された通りである。
本発明の第15の実施形態において、前記化合物は下記式(Ic)の化合物およびそれの医薬として許容される塩である。
Zは、1個のR10基で置換され、さらにR20で置換されていても良いフェニル基であり;
R10は8から10員二環式ヘテロアリール基であり、前記8から10員二環式ヘテロアリール基は4個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−C(O)H、−(CH2)t−N(R70)2、−(CH2)tOH、−(CH2)tO−(C1−C6アルキル)、−CF3、−NHC(O)−複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)NH−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−アリール、−NHSO2−アリール、−NHSO2−アルキル、−O−SO2−アルキル、−O−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され、前記−NHC(O)−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−C(O)O−(C1−C6アルキル)基によって置換されていても良く;
R20は4個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、8から10員ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(CH2)tOH、−O−(CH2)t−複素環、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−O−SO2−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され;
R30はHまたはC1−C6アルキルであり;
R40はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−(CH2)tOH、−(CH2)t−複素環,−(CH2)tN(R70)2、−(CH2)t−CN、−(CH2)tNHC(O)OR30および−(CH2)t−NHC(O)R30から選択され;
R50はC1−C6アルキル、C6−C10アリールまたはC3−C7シクロアルキルであり;
R60は4個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6ハロアルキル)および−CNから選択され;
各場合のR70は独立にHまたはC1−C6アルキルであり;
各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数である。
この第15の実施形態の第1の態様において、Zは
この第15の実施形態の第2の態様において、Zは
この第15の実施形態の第3の態様において、Zは
この第15の実施形態の第4の態様において、R10は
この第15の実施形態の第5の態様において、R10は
この第15の実施形態の第6の態様において、R10は
この第15の実施形態の第7の態様において、Zは
この第15の実施形態の第8の態様において、Zは
この第15の実施形態の第9の態様において、Zは
この第15の実施形態の第10の態様において、R30は−CH3である。
この第15の実施形態の第11の態様において、R40はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−(CH2)t−OHまたは−(CH2)t−CNであり、tは0から6の範囲の整数である。この第5の実施形態の第1の態様において、R40はC1−C6アルキルである。この第5の実施形態の第2の態様において、R40は−CH3、−(CH2)3−CN、−CH2CH2Fまたは−CH2CH2C(CH3)2−OHである。この第5の実施形態の第3の態様において、R40は−CH3である。
この第15の実施形態の第12の態様において、R50はC1−C6アルキルである。この第6の実施形態の第1の態様において、R50はC6−C10アリールである。この第6の実施形態の第2の態様において、R50はC3−C7シクロアルキルである。この第6の実施形態の第3の態様において、R50は−CH3、フェニルまたはシクロプロピルである。この第6の実施形態の第4の態様において、R50は−CH3である。
この第15の実施形態の第13の態様において、1個のみのR60基が存在する。この第7の実施形態の第1の態様において、R60は単一のハロ基を表す。この第7の実施形態の第2の態様において、R60は単一のF基を表す。この第7の実施形態の第3の態様において、R60は、それが結合しているフェニル環のパラ位での単一のF基を表す。
この第15の実施形態の第14の態様において、R40は−CH3、−(CH2)3−CN、−CH2CH2Fまたは−CH2CH2C(CH3)2−OHであり、R50は−CH3である。この第8の実施形態の第1の態様において、R40およびR50はそれぞれ−CH3である。
この第15の実施形態の第15の態様において、R30、R40およびR50はそれぞれ−CH3である。
この第15の実施形態の第16の態様において、R40は−CH3、−(CH2)3−CN、−CH2CH2Fまたは−CH2CH2C(CH3)2−OHであり;R50は−CH3であり;R60はそれが結合しているフェニル環のパラ位での単一のF基を表す。
この第15の実施形態の第17の態様において、R30は−CH3であり;R40は−CH3、−(CH2)3−CN、−CH2CH2Fまたは−CH2CH2C(CH3)2−OHであり;R50は−CH3であり;R60はそれが結合しているフェニル環のパラ位での単一のF基を表す。この第11の実施形態の第1の態様において、R30、R40およびR50はそれぞれ−CH3であり、R60はそれが結合しているフェニル環のパラ位での単一のF基を表す。
本発明の第16の実施形態において、式(I)の化合物は下記式(Id)を有し、それの医薬として許容される塩を含む。
R10は9員二環式ヘテロアリール基であり、前記9員二環式ヘテロアリール基は2個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−(CH2)tN(R70)2、−(CH2)t−OH、−(CH2)t−O−(C1−C6アルキル)、−CF3、−NHC(O)−複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)NH−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−アリール、−NHSO2−アリール、−NHSO2−アルキル、−O−SO2−アルキル、−O−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され、前記−NHC(O)−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−C(O)O−(C1−C6アルキル)基で置換されていても良く;
R20は2個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(CH2)t−OH、−O−(CH2)t−複素環、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−O−SO2−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され;
R40はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−(CH2)t−OHまたは−(CH2)t−CNであり;
各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数である。
この第16の実施形態の第1の態様において、R10は
この第16の実施形態の第2の態様において、Zは
この第16の実施形態の第3の態様において、Zは
この第16の実施形態の第4の態様において、Zは
この第16の実施形態の第5の態様において、Zは
この第16の実施形態の第6の態様において、Zは
この第16の実施形態の第7の態様において、Zは
この第16の実施形態の第8の態様において、Zは
この第16の実施形態の第9の態様において、Zは
この第16の実施形態の第10の態様において、R40はC1−C6アルキルである。
この第16の実施形態の第11の態様において、R40は−CH3、−(CH2)3−CN、−CH2CH2Fまたは−CH2CH2C(CH3)2−OHである。
この第16の実施形態の第12の態様において、Zは
この第16の実施形態の第13の態様において、Zは
この第16の実施形態の第14の態様において、Zは
本発明の第17の実施形態において、式(I)の化合物は下記式(Ie)を有し、それの医薬として許容される塩を含む。
Zは、5もしくは6員ヘテロアリール基であり、それは1個のR10基で置換されており、2個以下のR20基で置換されていても良く;
R10は9員二環式ヘテロアリール基であり、前記9員二環式ヘテロアリール基は2個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−(CH2)t−N(R70)2、−(CH2)t−OH、−(CH2)t−O−(C1−C6アルキル)、−CF3、−NHC(O)−複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)NH−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−アリール、−NHSO2−アリール、−NHSO2−アルキル、−O−SO2−アルキル、−O−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され、前記−NHC(O)−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−C(O)O−(C1−C6アルキル)基で置換されていても良く;
R20は2個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され;
R40はC1−C6アルキルであり;
各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数である。
この第17の実施形態の第1の態様において、Zはピリジルまたはチオフェニルである。
この第17の実施形態の第2の態様において、Zはピリジルであり、それはそれぞれ独立にメトキシ、フルオロまたは−CNから選択される2個以下の基で置換されていても良い。
この第17の実施形態の第3の態様において、R10は、
この第17の実施形態の第4の態様において、R10は、
この第17の実施形態の第5の態様において、R10は、
この第17の実施形態の第5の態様において、Zは、
この第17の実施形態の第6の態様において、Zは、
この第17の実施形態の第7の態様において、Zは、
この第17の実施形態の第10の態様において、R40はメチルである。
この第17の実施形態の第11の態様において、Zは
本発明の第18の実施形態において、式(I)の化合物に関して、可変要素R1、R2、R3、R4およびnは互いに独立に選択される。
本発明の第19の実施形態において、式(I)の化合物は単離および精製された形態のものである。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は下記に示す実施例1から880に描いた例示的化学種およびそれの医薬として許容される塩から選択される。
本発明の他の実施形態には、
(a)有効量の式(I)の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物、
(b)HCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む(a)の医薬組成物、
(c)HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)のHCVの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルスである(b)の医薬組成物、
(d)(i)式(I)の化合物および(ii)HCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤である医薬組み合わせ剤であって、前記式(I)の化合物および前記第2の治療剤がそれぞれ、HCV NS5B活性を阻害する上で、またはHCVウィルス複製またはHCV感染を治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重度を低下する上で有効な組み合わせを与える量で用いられる組み合わせ剤、
(e)前記HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)のHCVの直接阻害薬からなる群から選択される1以上の抗ウィルス剤である(d)の組み合わせ剤、
(f)処置を必要とする対象者におけるHCV NS5B活性阻害のための医薬製造における式(I)の化合物の使用、
(g)処置を必要とする対象者におけるHCVによる感染の予防および/または治療のための医薬製造における式(I)の化合物の使用、
(h)処置を必要とする対象者におけるHCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下を行う方法であって、有効量の式(I)の化合物を前記対象者に投与する段階を有する方法、
(i)前記式(I)の化合物を有効量の少なくとも1種類のHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤と併用投与する(h)の方法、
(j)前記HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)のHCVの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルスである(i)の方法、
(k)細胞に基づく系におけるHCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害方法であって、対象者に対して有効量の式(I)の化合物を有効量の少なくとも1種類のHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤との併用で投与する段階を有する方法、
(l)前記HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)のHCVの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤である(k)の方法、
(m)処置を必要とする対象者におけるHCV NS5B活性を阻害する方法であって、当該対象者に対して、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法、
(n)HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下を行う方法であって、前記対象者に対して(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法などがある。
(a)有効量の式(I)の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物、
(b)HCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む(a)の医薬組成物、
(c)HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)のHCVの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルスである(b)の医薬組成物、
(d)(i)式(I)の化合物および(ii)HCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤である医薬組み合わせ剤であって、前記式(I)の化合物および前記第2の治療剤がそれぞれ、HCV NS5B活性を阻害する上で、またはHCVウィルス複製またはHCV感染を治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重度を低下する上で有効な組み合わせを与える量で用いられる組み合わせ剤、
(e)前記HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)のHCVの直接阻害薬からなる群から選択される1以上の抗ウィルス剤である(d)の組み合わせ剤、
(f)処置を必要とする対象者におけるHCV NS5B活性阻害のための医薬製造における式(I)の化合物の使用、
(g)処置を必要とする対象者におけるHCVによる感染の予防および/または治療のための医薬製造における式(I)の化合物の使用、
(h)処置を必要とする対象者におけるHCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下を行う方法であって、有効量の式(I)の化合物を前記対象者に投与する段階を有する方法、
(i)前記式(I)の化合物を有効量の少なくとも1種類のHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤と併用投与する(h)の方法、
(j)前記HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)のHCVの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルスである(i)の方法、
(k)細胞に基づく系におけるHCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害方法であって、対象者に対して有効量の式(I)の化合物を有効量の少なくとも1種類のHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤との併用で投与する段階を有する方法、
(l)前記HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)のHCVの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤である(k)の方法、
(m)処置を必要とする対象者におけるHCV NS5B活性を阻害する方法であって、当該対象者に対して、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法、
(n)HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下を行う方法であって、前記対象者に対して(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法などがある。
上記で提供される化合物および塩の実施形態において、理解すべき点として、組み合わせが安定な化合物もしくは塩を提供し、当該実施形態の説明と一致する程度に、各実施形態を1以上の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに理解すべき点として、上記の(a)から(n)として提供された組成物および方法の実施形態が、実施形態の組み合わせからの結果としての実施形態を含む化合物および/または塩の全ての実施形態を含むものと理解される。
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、分類、下位分類または特徴の一つの化合物である上記の(a)から(n)に記載の医薬組成物、組み合わせ、使用および方法が含まれる。これらのすべての実施形態において、前記化合物は適宜に医薬として許容される塩または水和物の形態で用いても良い。
本発明には、(i)(a)HCV NS5B活性の阻害または(b)HCVウィルス複製の阻害または(c)HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性低下もしくは症状重度の低下または(d)医学分野での、(ii)そのための医薬としての、または(iii)そのための医薬製造における使用における本発明の化合物も含まれる。これらの使用において、本発明の化合物は、HCV抗ウィルス剤、抗感染薬および免疫調節剤から選択される1以上の第2の治療剤と併用しても良い。
本明細書で使用される場合、全ての範囲が両端を含むものであり、全ての下位範囲がそのような範囲内に含まれるが、ただし必ずしもそれが明瞭に記載されているわけではない。さらに、本明細書で使用される「または」という用語は、適宜に組み合わせることができる選択肢を示すものである。すなわち「または」という用語は、それぞれ別個に列記された選択肢ならびにそれらの組み合わせを含むものである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定された範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。そこで例えば、「C1−6アルキル」(または「C1−C6アルキル」)は、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。別の例として、「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。アルキル基は指定のように置換されていても良い。
「ハロゲン化」という用語は、水素原子がハロゲンによって置き換わっている基または分子を指す。同様に、「ハロアルキル」という用語は、ハロゲン化アルキル基を指す。「ハロゲン」(または「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の原子(あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと称される)を指す。
「アルコキシ」という用語は、「アルキル−O」基を指す。アルコキシ基は指定のように置換されていても良い。
「シクロアルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有するアルカンまたはアルケンの環状環を指す。従って、例えば、「C3−8シクロアルキル」(または「C3−C8シクロアルキル」)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチルおよびシクロオクテニルを指す。「シクロアルコキシ」という用語は、「シクロアルキル−O−」基を指す。シクロアルキル基は指定のように置換されていても良い。
「アリール」(または「アリール環系」)という用語は、芳香族モノおよび多炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合しているか単一の結合を介して互いに結合している。本明細書で使用される場合、アリールという用語には、独立にN、OおよびSから選択される0から4個のヘテロ原子(非炭素原子)を含む芳香族モノおよび多炭素環系が含まれる。好適なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピロリルならびに下記で論じるものなどがある。アリール基は指定のように置換されていても良い。アリール環系は、適切な場合、特定の環原子が結合した可変要素の指定を含むことができる。別段の断りがない限り、アリール環系への置換基は、いずれかの環原子に結合していることができ、ただしそのような結合は安定な環系の形成を生じるものである。
本明細書で使用される場合の「炭素環」(および「炭素環式」などのそれの変形形態)という用語は、別段の断りがない限り、(i)C5からC7単環式飽和もしくは不飽和環または(ii)C8からC10二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。(ii)における各環は、他の環から独立であるかそれと縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環基は指定のように置換されていても良い。炭素環が独立にN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子を含む場合、その炭素環は、下記で定義される「複素環」とも称することができる。その炭素環は、安定な化合物を与える炭素または窒素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の下位集合である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、2個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているC8からC10二環式環系を指す。両方の環が飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環系である。飽和炭素環系環は、シクロアルキル環とも称され、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどがある。一方または両方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。炭素環環系は、適切な場合、特定の環原子が結合している可変要素の指定を含み得る。別段の断りがない限り、環系への置換基は、いずれかの環原子に結合していることができ、ただしそのような結合は安定な環系の形成を生じるものである。
別段の断りがない限り、「複素環」(および「複素環式」または「複素環系」などのそれの変形形態)という用語は、広く(i)安定な5から7員の飽和もしくは不飽和単環式環または(ii)安定な8から10員の二環式環系を指し、(ii)における各環は他の環もしくは他の複数の環から独立であるかそれと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環式環または二環式環系は独立にN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子(例えば1から6個のヘテロ原子または1から4個のヘテロ原子)および残りの炭素原子(単環式環は代表的には少なくとも1個の炭素原子を含み、二環式環系は代表的には少なくとも2個の炭素原子を含む。)を含み;窒素および硫黄ヘテロ原子のうちのいずれか1以上が酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子のいずれか1以上が4級化されていても良い。別段の断りがない限り、複素環はいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合しても良いが、ただしその結合によって安定な構造が生じるものである。複素環基は指定のように置換されていることができ、別段の断りがない限り、その置換基は、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わず、安定な化学構造が生じるのであれば環中のいずれの原子と結合していても良い。代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル(またはテトラヒドロフラニル)などがある。逆の内容が明瞭に記載されていない限り、「ヘテロアリール環系」という用語は、独立にN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子(非炭素原子)を含む上記で定義のアリール環系を指す。少なくとも1個の窒素原子を含む置換されたヘテロ芳香環(例えば、ピリジン)の場合、そのような置換はN−オキサイド形成を生じるものであることができる。ヘテロ芳香環の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル(またはチオフェニル)、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。二環式複素環の代表例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニルおよびベンゾ−1,3−ジオキソリルなどがある。
単に「置換された」と別段で具体的に記載されていない限り、アルキル、シクロアルキルおよびアリール基は置換されていない。好ましくは置換基は、ハロ、C1−C20アルキル、−CF3、−NH2、−N(C1−C6アルキル)2、−NO2、オキソ、−CN、−N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C0−C6アルキル)S(O)0−2−、アリール−S(O)0−2−、(C0−C6アルキル)S(O)0−2(C0−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C0−C6アルキル)C(O)−、(C0−C6アルキル)OC(O)−、(C0−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)C(O)1−2(C0−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環およびハロ−複素環アルキル(これらに限定されるものではない)を含む群から選択される。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、あらゆる形態での一般式(I)によって記述される化学薬剤を包含するものであり、そのような化学薬剤の水和物および溶媒和物が含まれる。
式(I)の化合物において、原子は天然の同位体存在量を示すことができるか、または1以上に原子が、同じ原子番号を有するが天然で支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、式(I)の化合物の全ての好適な同位体変形形態を包含するものである。例えば、水素(H)の項となる同位体型には、プロチウム(1H)および重水素(2HまたはD)などがある。プロチウムは、天然で認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富化することは、イン・ビボ半減期の延長または用量必要量の低減などのある種の治療的利点を提供し得るか、生体サンプルの特性決定用の標準として有用な化合物を提供することができる。式(I)に包含される同位体豊富化合物は、適切な同位体豊富の試薬および/または中間体を用いて、当業者には公知の従来の技術または本明細書中の図式および実施例に記載のものと同様の方法によって、不必要な実験を行わずに製造することができる。
逆の内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用されている範囲はいずれも両端を含むものである。例えば、「0から3個のヘテロ原子」を含むと記載されたヘテロアリール環は、その環が0、1、2または3個のヘテロ原子を含み得ることを意味している。やはり理解すべき点として、本明細書で引用のいずれの範囲も、その範囲内の全ての下位範囲をその範囲内に含むものである。ヘテロ原子NおよびSの酸化型も、本発明の範囲に包含される。
いずれかの可変要素(例えば、R1またはR3)がいずれかの構成要素または式(I)もしくは本発明の化合物を描写もしくは記載するいずれかの他の式において複数存在する場合、各場合でのそれの定義は、他のあらゆる場合でのそれの定義から独立している。やはり、置換基および/または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
逆の内容が明瞭に記載されていない限り、指名された置換基による置換は、そのような置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じる限りにおいて、いずれの原子上でも許容される。「安定な」化合物は、製造および単離が可能であって、構造および特性維持されるか、本明細書に記載の目的(例えば、対象者への治療的または予防的投与)での化合物の使用を可能とするのに十分な期間にわたって未変化に留まらせることができる化合物である。
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明の化合物のある種のものは、不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物としてまたは個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして生じ得る。単離されているか混合物であるかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が、本発明の範囲に含まれる。
当業者であればわかるように、本発明の化合物のある種のものは互変異体として存在し得る。本発明に関しては、式(I)の化合物に言及することは、その化合物自体またはそれの互変異体自体のいずれかまたは2以上の互変異体の混合物に言及していることになる。本発明の化合物は、HCV複製(例えば、HCV NS5B活性)の阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下において有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺しまたは手術中の患者血液への曝露などの手段による推定される過去のHCVへの曝露後のHCVによる感染を治療する上で有用である。
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実施において有用である。例えば本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物についての優れたスクリーニング手段であるNS5B内の突然変異を持つ抵抗性HCVレプリコン細胞系を確認する上で有用である。さらに本発明の化合物は、他の抗ウィルス剤のHCVレプリカーゼへの結合部位を確立または決定する上で有用である。
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない(例えば、投与を受ける者に対して有毒であったり、他の形で有害であることがない)塩を指す。好適な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することで形成することができる酸付加塩などがある。本発明の化合物の多くが酸性部分を有しており、その場合に好適なそれの医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)、および4級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。さらに、酸(−COOH)またはアルコール基が存在する場合、医薬として許容されるエステルを用いて、その化合物の溶解度または加水分解特性を変えることもできる。
本発明の化合物に関連しての「投与」およびそれの変形形態(例えば、化合物を「投与する」)という用語は、処置を必要とする個体に対してその化合物またはその化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物が1以上の他の活性薬剤(例えば、HCV感染を治療する上で有用な抗ウィルス剤)と組み合わせて提供される場合、「投与」およびそれの変形形態はそれぞれ、その化合物もしくは塩および他薬剤の同時および順次の提供を含むものと理解される。本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された成分を含む製造物、ならびに指定された成分を組み合わせることで直接または間接に生じる製造物を包含するものである。
「医薬として許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性であり、投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
本明細書で使用される場合の「対象者」(あるいは、本明細書においては「患者」とも称される)という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合の「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系、動物もしくはヒトにおける生理的応答または医学的応答を誘発する活性化合物および医薬の量を意味する。1実施形態において、有効量は、治療対象の疾患または状態の1以上の症状の緩和を行う上での「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は、疾患または状態の1以上の症状の重度または可能性を低下させる上での「予防的に有効な量」である。別の実施形態において、有効量は、HCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害を行う上での「治療上有効量」である。その用語はさらに、本明細書において、HCV NS5B活性を阻害することで求められる応答を誘発する上で十分な活性化合物の量も含む(すなわち、「阻害有効量」)。活性化合物(すなわち、有効成分)が塩として投与される場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸または遊離塩基形態についての言及である。
HCV NS5Bポリメラーゼの阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下およびHCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害に関して、塩の形態であっても良い本発明の化合物は、活性薬剤をその薬剤の作用部位と接触させる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせで、医薬品との併用に使用可能な1以上の従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することができるが、代表的には選択される投与経路および標準的な医薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は例えば、有効量の当該化合物ならびに従来の無毒性の医薬として許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態で、経口投与、非経口投与(皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射または注入法など)、吸入(噴霧剤形態など)または直腸投与のうちの1以上によって投与することができる。経口投与に好適な液体製剤(例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤など)は、当業界で公知の技術に従って調製することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体のいずれかを用いることができる。経口投与に好適な固体製剤(例えば、粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤)は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、代表的には担体としての無菌水および適宜に溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射用溶液は当業界で公知の技術に従って製造することができ、担体には生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液などがある。本発明の医薬組成物の製造での使用に好適な方法ならびに前記組成物での使用に好適な成分についてのさらなる説明は、文献にある(Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition(ed. A. R. Genaro, Mack Publishing Co., 1990)。
本発明の化合物は、0.001から1000mg/kg(哺乳動物(例えば、ヒト)体重)/日の用量範囲で、単回投与または分割投与にて経口投与することができる。ある用量範囲は、経口投与で単回投与または分割投与にて0.01から500mg/kg体重/日である。別の用量範囲は、経口投与で単回投与または分割投与にて0.01から100mg/kg体重/日である。経口投与の場合、処置を受ける患者に対する用量の症候的調節のために1.0から500mgの有効成分、特には1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400および500mgの有効成分を含む錠剤またはカプセルの形態で組成物を提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、***速度、併用薬剤、特定の状態の重度、HCVウィルスの遺伝子型、ウィルス抵抗性および療法を受ける宿主などの各種要素によって決まるものである。
上記のように、本発明はまた、1以上の治療剤と組み合わせた本発明の化合物ならびに本発明の化合物およびHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される1以上の治療剤を含む医薬組成物によるHCV NS5B活性の阻害、HCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下方法に関するものである。HCVに対して活性であるそのような治療剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−1、R7025(強化インターフェロン(Roche))、インターフェロン−β、インターフェロン−α、PEG化インターフェロン−α(PEGインターフェロン−α)、インターフェロン−α]およびリバビリンの組み合わせ、PEGインターフェロン−αおよびリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αおよびレボビリンの組み合わせ、およびPEGインターフェロン−αおよびレボビリンの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。PEG化インターフェロンおよびリバビロン(ribaviron)の組み合わせは、HCV治療の現在標準を代表するものである。1以上の本発明の化合物のHCV治療の標準治療、PEG化インターフェロンおよびリバビロンとの組み合わせが本発明によって包含されるものと想到される。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α2a(Hoffmann−Laroche, Nutley, NJから入手可能なROFERONインターフェロンなど)、PEG化インターフェロン−α2a(PEGASYS)、インターフェロン−α2b(Schering Corp., Kenilworth, NJから入手可能なINTRON−Aインターフェロンなど)、PEG化インターフェロン−α2b(PEGINTRON)、組換えコンセンサスインターフェロン(インターフェロンアルファコン−1など)、アルブフェロン(ヒト血清アルブミンに結合したインターフェロン−α(Human Genome Sciences))、および精製インターフェロン−α製品などがあるが、これらに限定されるものではない。アムジェンの組換えコンセンサスインターフェロンはインフェルゲン(INFERGEN)の商品名を有する。レボビリンはリバビリンのL−エナンチオマーであり、リバビリンと同様の免疫調節活性を示している。ビラミジンは、国際特許出願公開番号WO01/60379に開示のリバビリンの類縁体を代表するものである。本発明の方法によれば、前記組み合わせの個々の成分は、治療経過中の異なる時点で別個にまたは分割もしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。
HCV感染の治療の場合、本発明の化合物は、抗ウィルス剤NS5Bポリメラーゼ阻害薬、例えばR7128(Roche)、バロピシタビン(NM−283;Idenix)および2′−F−2′−β−メチルシチジン(WO2005/003147も参照)と併用投与することもできる。
本発明の化合物は、HCV感染の治療のために、Rogers E. Harry−O′Kuru et al., A Short, Flexible Route toward−C−Branched Riboヌクレオシドs, 62 J. ORG. CHEM. 1754−59(1997);Michael S. Wolfe and Rogers E. Harry−O′Kuru, A Concise 2′−C−Methylriboヌクレオシドs, 36(42) TETRAHEDRON LETTERS 7611−14(1995);米国特許第3480613号;および国際特許出願公開番号WO01/90121、WO01/92282、WO02/32920、WO04/002999、WO04/003000およびWO04/002422(これらそれぞれの全内容が参照によって組み込まれる。)に開示されている抗ウィルス2′−C−分岐リボヌクレオシドと組み合わせることもできる。そのような2′−C−分岐リボヌクレオシド類には、2′−C−メチル−シチジン、2′−C−メチル−ウリジン、2′−C−メチル−アデノシン、2′−C−メチル−グアノシンおよび9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、ならびにリボースのC−2′、C−3′およびC−5′ヒドロキシルの相当するアミノ酸エステルおよび相当する5′−リン酸誘導体の置換されていても良い環状1,3−プロパンジオールエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
HCV感染の治療の場合、本発明の化合物は、HCV NS3セリンプロテアーゼの阻害薬である薬剤と併用投与することもできる。HCV NS3セリンプロテアーゼは必須ウィルス酵素であり、HCV複製阻害の優れた標的であると報告されている。HCV NS3プロテアーゼ阻害薬の基質系および非基質系阻害薬の例が、国際特許出願公開番号WO98/22496、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734、WO99/38888、WO99/50230、WO99/64442、WO00/09543、WO00/59929、WO02/48116、WO02/48172、WO2008/057208およびWO2008/057209、英国特許番号GB2337262および米国特許第6323180号および同7470664号に開示されている。
本発明の組成物および方法で有用なHCVプロテアーゼ阻害薬のさらなる例には、下記化合物およびこれらの医薬的に許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
HCV感染の治療に関して、本発明の化合物は、HCV NS5Bポリメラーゼの阻害薬である薬剤との併用で投与することもできる。併用療法として用いることができるそのようなHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬には、国際特許出願公開番号WO02/057287、WO02/057425、WO03/068244、WO2004/000858、WO04/003138およびWO2004/007512;米国特許第6777392号、同7105499号、同7125855号、同7202224号および米国特許出願公開番号US2004/0067901およびUS2004/0110717(これらそれぞれの内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。)に開示のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
1実施形態において、本発明のHCV NS5B阻害薬と併用される別のヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬は、次の化合物:4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ビニル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸;4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(2−C−エチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;7−(2−C−メチル−P−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;2−アミノ−5−メチル−7−(2−C、2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−キシロフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2,4−ジ−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;および相当する5′−トリリン酸;またはこれらの医薬として許容される塩から選択される。
本発明の化合物は、HCV感染の治療のために、米国特許出願公開番号US2006/0100262およびUS2009/0048239;国際特許出願公開番号WO01/77091、WO01/47883、WO02/04425、WO02/06246、WO02/20497、WO2005/016927(特にJTK003)、WO2004/041201、WO2006/066079、WO2006/066080、WO2008/075103、WO2009/010783およびWO2009/010785(これらそれぞれの内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。)に開示のものなどのHCVポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬と組み合わせることもできる。
1実施形態において、本発明のHCV NS5B阻害薬と併用される別の非ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬は、次の化合物:14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;({[(14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)酢酸メチル;({[(14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)酢酸;14−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキサミド;3−クロロ−14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;N′−(11−カルボキシ−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−7−イル)−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミニウム・ビス(トリフルオロ酢酸塩);14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−メトキシ−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−7−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−7−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキサミド;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキサミド;14−シクロペンチル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;6−アリル−14−シクロヘキシル−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロペンチル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;13−シクロヘキシル−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3′,2′:6,7][1,4]ジアゾシノ[1,8−a]インドール−10−カルボン酸;15−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2,6]ベンゾジアゾニン−12−カルボン酸;15−シクロヘキシル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾニン−12−カルボン酸;13−シクロヘキシル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸;およびこれらの医薬として許容される塩から選択される。
別の実施形態において、本発明のHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬は、非ヌクレオシドHCV NS5A阻害薬およびそれの医薬として許容される塩と併用される。
本発明の化合物のHCV NS5B阻害活性は、当業界で公知のアッセイを用いて調べることができる。本明細書に記載のHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬は、実施例に記載の遺伝子型1bレプリコンアッセイにおいて活性を有する。そのアッセイは、阻害薬の存在下にレプリコンを有する細胞系を所定の期間にわたってインキュベートし、レプリコンRNAレベルを定量することで直接またはルシフェラーゼもしくはβ−ラクタマーゼなどの共コードされたレポーター酵素の酵素活性を測定することで間接にHCVレプリコン複製に対する阻害薬の効果を測定することで行われる。各種阻害薬濃度で一連のそのような測定を行うことで、阻害薬の有効阻害濃度(EC50またはEC90)を求める(Jan M. Vrolijk et al., A replicons−based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIROLOGICAL METHODS 201 (2003)参照)。そのようなアッセイは、高スループットスクリーニング用の自動化方式で行うこともできる(Paul Zuck et al., A cell−based β−lactamase reporter gene assay for the identification of inhibitors of hepatitis C virus replication, 334 ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 344(2004)を参照)。
本発明は、式(I)の化合物の製造方法も含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用い、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、自体が当業者には公知であるがあまり詳細に言及されていない変法を利用することも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式および実施例を考慮すれば当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての可変要素は上記で定義の通りである。下記の反応図式および実施例は、本発明およびそれの実践を説明することのみを目的としたものである。
一般図式
図式1
図式1
図式2
図式3
図式4
図式5
図式6
図式7
遷移金属、この場合はPd(dppf)Cl2によって触媒される置換されたまたは置換されていない3−ニトロフェニルボロン酸と式Q′の化合物をカップリングさせて、式R′の化合物を得ることができる。次に、式R′の化合物を水素化して式S′のアミノ化合物を得ることができ、それをi−AmONO/I2と反応させて、式T′のヨード化合物を得る。複素環ボロン酸(あるいはボロン酸エステル、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる)をTと遷移金属介在カップリングすることで、式U′の標的化合物を得る。
図式8
式T′のヨード化合物を、Pd(dppf)Cl2の存在下に式V′のボロン酸エステル化合物に変換することができる。次に、式V′の化合物をアリールブロマイドまたは複素環ブロマイドとカップリングさせることで、式U′の化合物を得ることができる。
図式9
式Q′のブロモ化合物を複素環置換されたフェニルボロン酸エステル(あるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる)と遷移金属介在カップリングすることで、式W′の化合物を得る。次に、TBAFを用いて式Wの化合物のSEM保護基を脱保護することで、式X′の化合物を得ることができる。
図式10
式Y′の化合物のエステル基を塩基水溶液を用いて加水分解することで、式Z′の化合物を得ることができる。次に、Z′のカルボン酸部分を、EDCIおよびHOBTなどの一般的なアミド形成試薬を用いて式R30NH2のアミンと縮合させることで、式A″の化合物を得ることができる。次に、炭酸カリウムの存在下に式R40Xの試薬と、またはPPh3およびDEADの存在下に式R40OHの試薬とA″のスルホンアミド基をカップリングさせることで、式B″の化合物を得ることができる。式B″の化合物の複素環置換されたフェニルボロン酸エステルとの遷移金属介在カップリング(あるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる)によって、式U′の化合物を得る。
図式11
式H′の化合物のアミノ基を、式R50SO2Clの試薬を用いてスルホニル化して、式C″のスルホンアミド化合物を得ることができる。次に、式C″の化合物を炭酸カリウムの存在下に式R40Xの反応物とカップリングさせることで、式D″の化合物を得ることができる。式D″の化合物のエステル部分を塩基水溶液によって容易に加水分解して、式E″の化合物を得ることができる。次に、E″のカルボン酸基を、EDCIおよびHOBTなどの一般的なアミド形成試薬を用いて式R30NH2のアミンと縮合させることで、式F″の化合物が得られる。式F″の化合物の複素環置換されたフェニルボロン酸エステルとの遷移金属介在カップリング(あるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる)によって、式U′の化合物を得る。
略称のリスト
AcOH:酢酸
i−AmONO:亜硝酸イソアミル
n−BuLi:n−ブチルリチウム
Bu3N:トリブチルアミン
CCl4:四塩化炭素またはテトラクロロメタン
CDCl3:重水素化クロロホルム
MeCN、CH3CN:アセトニトリル
MeNH2、CH3NH2:メチルアミン
MeONH2、CH3ONH2:メトキシアミン
Cs2CO3:炭酸セシウム
DCM:ジクロロメタン
DEAD:ジエチルアゾジカーボネート
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド(EDCとも称される)
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
EtOOCCl、ClCOOEt:クロルギ酸エチル
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
KOAc:酢酸カリウム
K3PO4:リン酸カリウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiOH・H2O:水酸化リチウム・1水和物
MeNH2:メタンアミン
MeCN:アセトニトリル
MeOD:重水素化メタノール
MeOH:メタノール
MeONH2:メトキシアミン
MS:質量分析
Ms:メタンスルホニル(メシル)
MsCl:メタンスルホニルクロライド
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
NCS:N−クロロコハク酸イミド
PE:石油エーテル
PPh3:トリフェニルホスフィン
Pd−C、Pd/C:パラジウム/炭素
Pd(dppf)Cl2:1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライド
Pd(PPh3)2Cl2:1,1′−ビス(テトラキス(トリフェニルホスフィン))パラジウム(II)ジクロライド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph:フェニル
PhB(OH)2:フェニルボロン酸
PhNO2:ニトロベンゼン
PhSO2Cl:ベンゼンスルホニルクロライド
i−PrNH2:ジイソプロピルアミン
Py:ピリジン
RT:室温、約25℃
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBATB:テトラブチルアンモニウム・トリブロミド
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
TBSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロライド
Tf:トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー。
AcOH:酢酸
i−AmONO:亜硝酸イソアミル
n−BuLi:n−ブチルリチウム
Bu3N:トリブチルアミン
CCl4:四塩化炭素またはテトラクロロメタン
CDCl3:重水素化クロロホルム
MeCN、CH3CN:アセトニトリル
MeNH2、CH3NH2:メチルアミン
MeONH2、CH3ONH2:メトキシアミン
Cs2CO3:炭酸セシウム
DCM:ジクロロメタン
DEAD:ジエチルアゾジカーボネート
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド(EDCとも称される)
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
EtOOCCl、ClCOOEt:クロルギ酸エチル
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
KOAc:酢酸カリウム
K3PO4:リン酸カリウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiOH・H2O:水酸化リチウム・1水和物
MeNH2:メタンアミン
MeCN:アセトニトリル
MeOD:重水素化メタノール
MeOH:メタノール
MeONH2:メトキシアミン
MS:質量分析
Ms:メタンスルホニル(メシル)
MsCl:メタンスルホニルクロライド
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
NCS:N−クロロコハク酸イミド
PE:石油エーテル
PPh3:トリフェニルホスフィン
Pd−C、Pd/C:パラジウム/炭素
Pd(dppf)Cl2:1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライド
Pd(PPh3)2Cl2:1,1′−ビス(テトラキス(トリフェニルホスフィン))パラジウム(II)ジクロライド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph:フェニル
PhB(OH)2:フェニルボロン酸
PhNO2:ニトロベンゼン
PhSO2Cl:ベンゼンスルホニルクロライド
i−PrNH2:ジイソプロピルアミン
Py:ピリジン
RT:室温、約25℃
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBATB:テトラブチルアンモニウム・トリブロミド
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
TBSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロライド
Tf:トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー。
実施例1:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.88−7.98(m、2H)、7.62(s、1H)、7.44−7.48(m、4H)、7.32−7.38(m、1H)、7.06−7.12(m、2H)、6.78(s、1H)、4.29−4.35(m、2H)、1.27−1.30(m、3H)。
段階2:6−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00−8.03(m、2H)、7.85(d、J=7.2Hz、2H)、7.45−7.49(m、3H)、7.29−7.32(m、2H)、7.10−7.14(m、2H)、4.29−4.35(m、2H)、1.27−1.30(m、3H)。
段階3:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00−8.03(m、2H)、7.85(d、J=7.2Hz、2H)、7.45−7.49(m、3H)、7.29−7.32(m、2H)、7.10−7.14(m、2H)、6.50(s、1H)、4.29−4.35(m、2H)、2.80(s、3H)、1.27−1.30(m、3H)。
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00−8.02(m、2H)、7.97−7.98(m、1H)、7.55−7.56(m、1H)、7.39−7.40(m、4H)、7.32−7.34(m、1H)、7.11−7.15(m、2H)、4.32(q、J=7.2Hz、2H)、3.11(s、3H)、2.45(s、3H)、1.26−1.30(t、J=6.8Hz、3H)。
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.92−7.96(m、2H)、7.59(s、1H)、7.52−7.54(m、1H)、7.29−7.47(m、5H)、7.11−7.18(m、2H)、5.84(s、1H)、3.25(s、3H)、2.98(d、J=7.2Hz、3H)、2.61(s、3H)。
実施例2から6を実施例1の一般手順に従って製造した。
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−N−メトキシ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.26−8.27(m、1H)、7.70−7.87(m、2H)、7.56(s、1H)、7.41(s、1H)、7.34−7.39(m、5H)、7.12−7.16(m、2H)、3.78(s、3H)、3.10(s、3H)、2.45(s、3H)。MS(M+H)+:469。
実施例8から12
実施例8から12を実施例7の一般手順に従って製造した。
実施例8から12を実施例7の一般手順に従って製造した。
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.82−7.86(m、2H)、7.79(s、1H)、7.63(s、1H)、7.41−7.46(m、3H)、7.27−7.33(m、2H)、7.10−7.44(m、2H)、6.51(br、1H)、5.84(br、1H)、2.91(d、J=4.8Hz、3H)、2.80(s、3H)。MS(M+H)+:439。
段階6:6−[(シクロヘキシルメチル)]メチルスルホニル)アミノ]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.97−7.93(m、2H)、7.73(s、1H)、7.58(s、1H)、7.52−7.50(m、2H)、7.44−7.37(m、3H)、7.24−7.16(m、2H)、5.84(s、1H)、3.18−3.13(m、1H)、2.99−2.97(m、4H)、2.95(s、3H)、1.74−1.58(m、1H),1.54~1.51(m、2H)、1.43−1.41(m、2H)、1.04−0.91(m、4H)、0.89−0.79(m、2H)、0.76−0.56(m、1H)。MS(M+H)+:535。
実施例14から68
実施例14から68を実施例13の一般手順に従って製造した。
実施例14から68を実施例13の一般手順に従って製造した。
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−6−[(1−フェニルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.90−7.88(m、2H)、7.62(s、1H)、7.47−7.45(m、2H)、7.45−7.44(m、1H)、7.26−7.25(m、5H)、7.18−7.17(m、2H)、7.04−7.03(m、2H)、6.45(s、1H)、4.42−4.41(m、1H)、428−4.26(q、J=8.0Hz、2H)、1.36−1.34(d、J=8.0Hz、3H)、1.26−1.24(t、J=8.0Hz、3H)。MS(M+H)+:480。
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−6−[(1−フェニルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.93−7.89(m、2H)、7.70(s、1H)、7.46−7.45(m、4H)、7.42−7.40(m、1H)、7.38−7.35(m、4H)、7.07−7.03(m、3H)、6.50(s、1H)、4.44−4.39(m、1H)、1.37−1.36(d、J=4.0Hz、3H)。MS(M+H)+:452。
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−フェニル−6−[(1−フェニルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.82−7.78(m、2H)、7.45−7.44(m、4H)、7.36−7.35(m、2H)、7.27−7.25(m、4H)、7.18−7.16(m、2H)、7.05−7.01(m、2H)、6.48(s、1H)、5.72(s、1H)、4.44−4.39(m、1H)、2.89−2.87(s、3H)、1.37−1.35(d、J=8.0Hz、3H)。MS(M+H)+:465。
実施例70:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−({2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}アミノ)−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例69の一般手順に従って、実施例70を製造した。
実施例69の一般手順に従って、実施例70を製造した。
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(1−フェニルエチル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.90−7.88(m、2H)、7.62(s、1H)、7.47−7.45(m、2H)、7.45−7.44(m、1H)、7.26−7.25(m、5H)、7.18−7.17(m、2H)、7.04−7.03(m、2H)、6.45(s、1H)、4.33−4.28(q、J=2.0Hz、2H)、4.17−4.12(m、1H)、2.50(s、3H)、1.32−1.27(t、J=2.0Hz、3H)、1.32−1.34(d、J=0.8Hz、3H)。MS(M+H)+:494。
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(1−フェニルエチル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.90−7.88(m、2H)、7.62(s、1H)、7.47−7.45(m、2H)、7.45−7.44(m、1H)、7.26−7.25(m、5H)、7.18−7.17(m、2H)、7.04−7.03(m、2H)、6.45(s、1H)、4.17−4.12(m、1H)、2.50(s、3H)、1.32−1.34(d、J=0.8Hz、3H)。MS(M+H)+:466。
段階7:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(1−フェニルエチル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.86−7.83(m、2H)、7.66(s、1H)、7.50−7.45(m、4H)、7.34−7.33(m、2H)、7.25−7.20(m、2H)、7.17−7.13(m、2H)、6.95−6.93(m、2H)、6.96(s、1H)、4.55(m、1H)、2.93(s、3H)、2.85(s、3H)、1.35(s、3H)。MS(M+H)+:479。
実施例72;エチル[2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−5−フェニル−1−ベンゾフラン−6−イル]{2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}カーバメート
段階4:6−[(エトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.02−8.00(m、2H)、7.78(s、1H)、7.49−7.47(m、2H)、7.45−7.34(m、3H)、7.14−7.09(m、2H)、6.67(m、1H)、4.34−4.30(q、J=1.6Hz、2H)、4.16−4.11(q、J=2.0Hz、2H)、2.18−2.14(t、J=1.6Hz、3H)、2.13−1.98(t、J=2.0Hz、3H)。MS(M+H)+:448.
段階5:6−[(エトキシカルボニル){2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}アミノ]−2−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−3−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
段階5:6−[(エトキシカルボニル){2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}アミノ]−2−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−3−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
段階6:6−[(エトキシカルボニル)(2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}アミノ]−2−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階7:エチル[2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−5−フェニル−1−ベンゾフラン−6−イル]{2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}カーバメート
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.89−7.87(m、2H)、7.65(s、1H)、7.40−7.36(m、2H)、7.32−7.20(m、6H)、7.19−7.18(m、3H)、7.15−7.10(m、2H)、6.09(m、1H)、4.09−4.04(m、2H)、3.35−3.36(m、2H)、3.19−3.07(m、2H)、2.97−2.89(m、6H)、1.21−1.10(m、3H)。MS(M+H)+:566。
実施例73:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[(N−メチル−N−フェニルグリシル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階3:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(N−メチル−N−フェニルグリシル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(N−メチル−N−フェニルグリシル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[(N−メチル−N−フェニルグリシル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.85(s、3H)、8.71(s、3H)、7.81−7.89(m、2H)、7.55(s、1H)、7.23−7.25(m、5H)、7.01−7.12(m、2H)、6.71−6.75(m、1H)、6.50(d、J=12.0Hz、2H)、5.71−5.75(m、2H)、3.78(s、3H)、2.58(s、3H)。MS(M+H)+:508。
実施例74:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(N−メチル−N−フェニルグリシル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(N−メチル−N−フェニルグリシル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.09(s、1H)、8.01−8.05(m、2H)、7.36−7.45(m、6H)、7.13−7.18(m、2H)、6.96−7.02(m、2H)、6.53−6.61(m、1H)、6.53−6.61(t、J=4.0Hz、2H)、4.31−4.39(m、2H)、3.58−3.66(m、2H)、3.24(s、3H)、2.70(s、3H)、1.30−1.33(t、J=12.0Hz、3H)。MS(M+H)+:537。
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(N−メチル−N−フェニルグリシル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(N−メチル−N−フェニルグリシル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.89−7.91(m、2H)、7.86(s、1H)、7.39−7.42(m、4H)、7.34−7.38(m、2H)、7.13−7.18(m、2H)、7.00−7.09(m、2H)、6.55−6.57(m、1H)、6.16(d、J=4.0Hz、2H)、5.71−5.73(m、1H)、3.48−3.56(m、2H)、3.24(s、3H)、2.94(d、J=8.0Hz、3H)、2.69(s、3H)。MS(M+H)+:522。
実施例75から76
実施例74の一般手順に従って実施例75および76を製造した。
実施例74の一般手順に従って実施例75および76を製造した。
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−ヨード−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.12(s、1H)、8.06−8.10(m、2H)、7.99(s、1H)、7.38−7.48(m、5H)、7.17−7.22(m、2H)、4.39(q、J=7.2Hz、2H)、1.35(t、J=7.2Hz、3H)。MS(M+H)+:487。
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(4S,5R)−4−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00−8.02(m、3H)、7.99(s、1H)、7.39−7.55(m、5H)、7.07−7.27(m、7H)、5.26(d、J=8.0Hz、1H)、4.33(q、J=7.2Hz、2H)、3.61(brs、1H)、1.31(t、J=7.2Hz、3H)、0.45(d、J=6.8Hz、3H)。MS(M+H)+:536。
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(4S,5R)−4−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階7:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[(4S,5R)−4−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.86−7.89(m、2H)、7.74(s、1H)、7.52(s、1H)、7.40−7.42(m、5H)、1.25−1.26(m、3H)、7.06−7.14(m、4H)、5.84(brs、1H)、5.25(d、J=8.0Hz、1H)、3.62(brs、1H)、2.91(d、J=4.8Hz、3H)、0.44(d、J=6.8Hz、3H)。MS(M+H)+:521。
実施例78:5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)88.02(s、1H)、8.00−8.01(m、3H)、7.31−7.35(m、2H)、7.20−7.22(m、3H)、7.03−7.05(m、1H)、4.30−4.36(dd、J=8.0Hz、2H)、1.27−1.31(m、3H)。MS(M+H)+:424。
段階2:6−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.94−7.97(m、2H)、7.74(s、1H)、7.32−7.35(m、2H)、7.05−7.20(m、4H)、6.67(s、1H)、4.26−4.30(dd、J=8.0Hz、2H)、1.18−1.27(m、3H)。MS(M+H)+:394。
段階3:5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.94−7.97(m、2H)、7.74(s、1H)、7.71(s、1H)、7.32−7.35(m、2H)、7.05−7.20(m、4H)、4.26−4.30(dd、J=8.0Hz、2H)、2.95(s、3H)、1.18−1.27(m、3H)。MS(M+H)+:472。
段階4:5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δppm8.03−8.05(m、2H)、8.01(s、1H)、7.63(s、1H)、7.37−7.44(m、2H)、7.12−7.27(m、4H)、4.34−4.40(dd、J=8.0Hz、2H)、3.23(s、3H)、2.48(s、3H)、1.34−1.36(m、3H)。MS(M+H)+:486。
段階5:5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階6:5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.88−7.92(m、2H)、7.74(s、1H)、7.60(s、1H)、7.34−7.40(m、2H)、7.10−7.24(m、4H)、5.92(s、1H)、3.20(s、3H)、2.94−2.95(d、J=4.0Hz、3H)、2.47(s、3H)。MS(M+H)+:471。
実施例79から89
実施例78の一般手順に従って、実施例79から89を製造した。
実施例78の一般手順に従って、実施例79から89を製造した。
段階6:5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メトキシ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.43(s、1H)、7.90−7.93(m、2H)、7.74(s、1H)、7.62(s、1H)、7.36−7.38(m、2H)、7.13−7.25(m、4H)、3.83(s、3H)、3.21(s、3H)、2.46(s、3H)。MS(M+H)+:487。
実施例91から98
実施例90の一般手順に従って、実施例91から98を製造した。
実施例90の一般手順に従って、実施例91から98を製造した。
段階5:5−(3−シアノフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸および5−(3−カルボキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−N−メトキシ−5−[3−(メトキシカルバモイル)フェニル]−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ9.49−9.54(m、1H)、8.39(s、1H)、7.86−7.89(m、2H)、7.83−7.85(m、2H)、7.79(s、1H)、7.45−7.51(m、3H)、7.13−7.17(m、2H)、3.81−3.82(m、6H)、2.99(s、3H)、2.78(s、3H)。MS(M+H)+:542。
実施例100:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例99段階1から5における一般手順に従って、段階1から5を行った。
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.86−7.89(m、2H)、7.78−7.81(m、2H)、7.44−7.51(m、3H)、7.12−7.16(t、J=12.0Hz、2H)、6.72−6.73(m、1H)、5.81−5.82(m、1H)、2.92−2.95(m、6H)、2.90(s、3H)、2.84(s、3H)。MS(M+H)+:510。
実施例101:5−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.79−7.82(m、2H)、7.57(s、1H)、7.29(d、J=8.0Hz、2H)、7.06−7.10(t、J=16.0Hz、2H)、6.58−6.59(m、3H)、3.98(s、2H)、2.93(s、3H)、2.71(d、J=4.0Hz、3H)、2.49(s、3H)。MS(M+H)+:482。
実施例102:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−(3−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階3:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−(3−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.85−7.88(m、2H)、7.76(s、1H)、7.52(s、1H)、7.46(s、1H)、7.36−7.38(m、1H)、7.28−7.32(m、2H)、7.12−7.16(m、2H)、5.78−5.79(m、1H)、4.95−4.96(m、1H)、4.31(d、J=8.0Hz、2H)、2.91−2.93(m、6H)、2.86(s、3H)、2.79(s、3H)。MS(M+H)+:560。
実施例103
実施例102の一般手順に従って、実施例103を製造した。
実施例102の一般手順に従って、実施例103を製造した。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)7.82−7.85(m、2H)、7.47−7.52(m、3H)、7.45(s、1H)、7.31−7.37(m、2H)、6.99−7.11(m、2H)、6.41(s、1H)、4.12(s、2H)、2.88(s、3H)、2.72(d、J=4.0Hz、3H)、2.52(s、3H)。MS(M+H)+:482。
段階2:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−(4−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)7.85−7.88(m、2H)、7.69(s、1H)、7.51(s、1H)、7.37(s、4H)、7.14−7.19(m、2H)、4.21(s、2H)、3.04(s、3H)、2.83(s、3H)、2.75(s、3H)2.70(s、3H)。MS(M+H)+:560。
実施例105から107
実施例104の一般手順に従って、実施例105から107を製造した。
実施例104の一般手順に従って、実施例105から107を製造した。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.36(d、J=2Hz、1H)、8.20−8.23(m、1H)、8.11(d、J=8.8Hz、1H)、8.03−8.07(m、2H)、7.13−7.18(m、2H)、4.36−4.41(m、2H)、1.37(t、J=7.2Hz、3H)。MS(M+H)+:330。
段階2:6−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.94−7.98(m、2H)、7.73(d、J=8Hz、1H)、7.08(t、J=8.8Hz、2H)、6.77(s、1H)、6.68(d、J=6.8Hz、1H)、4.30−4.35(m、2H)、1.34(t、J=7.2Hz、3H)。MS(M+H)+:300。
段階3:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.97−8.06(m、3H)、7.53−7.54(m、1H)、7.11−7.19(m、3H)、6.74(s、1H)、4.30−4.35(m、2H)、3.93(s、3H)、1.34(t、J=7.2Hz、3H)。MS(M+H)+:378。
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
段階5:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.25(s、1H)、7.91−8.05(m、2H)、7.62(s、1H)、7.02−7.15(m、2H)、4.32−4.46(m、2H)、3.37(s、3H)、3.02(s、3H)、1.35(t、J=4.4Hz、3H)。MS(M+H)+:470。
段階6:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階7:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.09(s、1H)、7.81−7.85(m、2H)、7.63(s、1H)、7.12−7.19(m、2H)、5.71(br、1H)、3.27(s、3H)、3.02(s、3H)、2.93(d、J=4.4Hz、3H)。MS(M+H)+:455。
段階8:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例109から122
実施例108の一般手順に従って、実施例109から122を製造した。
実施例108の一般手順に従って、実施例109から122を製造した。
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルスルホニル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00−8.03(m、2H)、7.99(s、1H)、7.57(s、1H)、7.48−7.50(m、2H)、7.35−7.43(m、3H)、7.11−7.16(m、2H)、4.30−4.35(dd、J=8.0Hz、2H)、4.02−4.05(m、2H)、3.21−3.83(m、2H)、2.98(s、3H)、2.90(s、3H)、1.27−1.30(m、3H)。MS(M+H)+:576。
段階6:6−{[2−(ベンジルアミノ)エチル](メチルスルホニル)アミノ}−2−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
段階7:6−{[2−(ベンジルアミノ)エチル](メチルスルホニル)アミノ}−2−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階8:6−{[2−(ベンジルアミノ)エチル](メチルスルホニル)アミノ}−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.87−7.88(m、2H)、7.68(s、1H)、7.44(s、1H)、7.38−7.42(m、2H)、7.23−7.25(m、6H)、7.13−7.19(m、4H)、5.87(s、1H)、3.58−3.61(m、2H)、3.51−3.52(m、2H)、3.06(s、3H)、2.91(s、3H)、2.53−2.59(m、2H)。MS(M+H)+:572。
実施例124から132
実施例123の一般手順に従って、実施例124から132を製造した。
実施例123の一般手順に従って、実施例124から132を製造した。
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00−8.03(m、3H)、7.61(s、1H)、7.51−7.52(m、2H)、7.35−7.44(m、3H)、7.11−7.16(m、2H)、4.30−4.36(m、2H)、3.21−3.56(m、4H)、2.91(s、3H)、1.29(t、J=7.2Hz、3H)。
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.05(s、1H)、7.99−8.03(m、2H)、7.62(s、1H)、7.48−7.49(m、2H)、7.38−7.43(m、3H)、7.11−7.15(m、2H)、3.19−3.59(m、4H)、2.90(s、3H)。
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]−N−メチル−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.86−7.90(m、2H)、7.72(s、1H)、7.59(s、1H)、7.47−7.50(m、2H)、7.32−7.40(m、3H)、7.10−7.16(m、2H)、5.80(s、1H)、3.28−3.47(m、4H)、2.90(s、6H)。
実施例134:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[{2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−[{2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−6−[{2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}(メチルスルホニル)アミノ5−フェニル−1−ベンゾフラン−カルボン酸
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.80−7.89(m、3H)、7.50(s、1H)、7.07−7.42(m、10H)、6.97−7.01(m、2H)、3.41−3.67(m、4H)、2.94(s、3H)、2.71(s、3H)。
段階6:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[{2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}(メチルスルホニル)アミノ]−5−フェニル−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.90−7.91(m、2H)、7.74(s、1H)、7.51(s、1H)、7.31−7.43(m、5H)、7.08−7.18(m、4H)、6.60−6.63(m、1H)、6.48−6.50(m、2H)、5.78(s、1H)、3.24−3.41(m、4H)、2.92(d、J=4.8Hz、3H)、2.74(s、3H)、2.70(s、3H)。
実施例135:5−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.48(brs、1H)、7.20−7.25(m、2H)、6.75−6.78(m、1H)、3.74(s、3H)、3.62(s、2H)。MS(M+H)+:245。
段階2:2−(5−ブロモ−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)酢酸メチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.17(dd、J1=8.4Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.61(d、J=8.4Hz、1H)、3.61(s、3H)、3.50(s、2H)、0.91(s、9H)、0.15(s、6H)。MS(M+H)+:359。
段階3:2−(5−ブロモ−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパン酸メチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.83−7.87(m、2H)、7.28(d、J=2.4Hz、1H)、7.16(dd、J1=8.4Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.93−6.98(m、2H)、6.63(d、J=8.4Hz、1H)、5.86(s、1H)、3.65(s、3H)、0.91(s、9H)、0.18(s、3H)、0.10(s、3H)。MS(M+H)+:481。
段階4:2−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパン酸メチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.99(m、2H)、7.33(s、1H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)、7.07(m、2H)、6.68(d、J=8.0Hz、1H)、5.93(s、1H)、3.77(s、3H)。MS(M+H)+:367。
段階5:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.15(s、1H)、8.05(m、2H)、7.43(m、1H)、7.37(m、1H)、7.16(m、2H)、3.94(s、3H)。MS(M+H)+:349。
段階6:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−ニトロ−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
段階7:6−アミノ−5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.99(s、1H)、7.96(m、2H)、7.05−7.10(m、2H)、6.82(s、1H)、4.18(brs、2H)、3.86(s、3H)。MS(M+H)+:364。
段階8:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(メチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.21(s、1H)、7.99−8.03(m、2H)、7.83(s、1H)、7.11−7.16(m、2H)、6.82(brs、1H)、3.90(s、3H)、2.96(s、3H)。MS(M+H)+:442。
段階9:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.32(s、1H)、8.05−8.09(m、2H)、7.72(s、1H)、7.17−7.22(m、2H)、3.96(s、3H)、3.35(s、3H)、3.10(s、3H)。MS(M+H)+:456。
段階10:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階11:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.16(s、1H)、7.88−7.92(m、2H)、7.70(s、1H)、7.18−7.23(m、2H)、5.78(brs、1H)、3.34(s、3H)、3.09(s、3H)、3.00(d、J=4.8Hz、3H)。MS(M+H)+:455。
段階12:5−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.19(s、1H)、8.12(d、J=7.2Hz、1H)、8.06(d、J=8.4Hz、1H)、7.91−7.96(m、3H)、7.86(s、1H)、7.58−7.64(m、3H)、7.48−7.53(m、1H)、7.38−7.42(m、1H)、7.17−7.22(m、2H)、6.03(brs、1H)、3.17(s、3H)、2.99(d、J=4.8Hz、3H)、2.71(s、3H)。MS(M+H)+:586。
実施例136から142
実施例136から142を実施例135の一般手順に従って製造した。
実施例136から142を実施例135の一般手順に従って製造した。
段階12:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−ホルミルフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階13:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−[3−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.19(s、1H)、8.12(d、J=6.8Hz、1H)、7.94−7.99(m、3H)、7.87(s、1H)、7.73(s、1H)、7.66(s、1H)、7.57−7.61(m、2H)、7.33(d、J=8.4Hz、1H)、7.19−7.24(m、2H)、6.05(brs、1H)、3.19(s、3H)、3.01(d、J=4.8Hz、3H)、2.72(s、3H)、2.53(s、3H)。MS(M+H)+:600。
実施例144から149
実施例143の一般手順に従って、実施例144から149を製造した。
実施例143の一般手順に従って、実施例144から149を製造した。
段階13:5−[3−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR:(400MHz、CDCl3)δ8.16(s、1H)、8.00(d、J=6.8Hz、1H)、7.87(m、2H)、7.72(s、1H)、7.56−7.58(m、1H)、7.48−7.50(m、1H)、7.41(s、1H)、7.28−7.35(m、2H)、7.04−7.14(m、3H)、6.62−6.68(m、1H)、2.93−2.96(m、9H)。MS(M+H)+:587。
実施例151から154
実施例150の一般手順に従って、実施例151から154を製造した。
実施例150の一般手順に従って、実施例151から154を製造した。
段階2:2−(5−ブロモ−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)酢酸メチル
段階3:2−(5−ブロモ−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパン酸メチル
段階4:2−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパン酸メチル
段階5:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
段階6:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−ニトロ−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
段階7:6−アミノ−5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
段階8:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(メチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
段階9:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
段階10:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階11:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−1−ベンゾフラン−3−カルボキサミド(化合物L)
段階12:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例155に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬に代えて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(3−(6−(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例281に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:5−(3−(6−シアノベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例288に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例298:5−(3−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例299:5−(3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例299に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:5−(3−アミノフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階3:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−ヨードフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階4:5−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例351に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例363
実施例364:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(イソキノリン−6−イル)フェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(イソキノリン−6−イル)フェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例364に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:5−(3−(1H−インドール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例366に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例382:5−(3−(3−ブロモ−1H−インドール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例383:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例384:2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−ヒドロキシプロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
1H−NMR(DMSO、400MHz)δ9.55(brs、1H)、8.46−8.48(m、1H)、8.12−8.17(m、2H)、7.96(s、1H)、7.87(s、1H)、7.45−7.50(m、2H)、3.16(s、3H)、2.93(d、J=8.4Hz、3H)。MS(M+H)+:441。
段階3:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−ヒドロキシプロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−ヒドロキシプロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド(化合物230)
実施例384に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:2−(4−フルオロフェニル−N−メチル−6−(N−(2−モルホリノエチル)メチルスルホンアミド)−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例397に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルフェニルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボン酸メチル
段階3:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルフェニルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボン酸
段階4:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルフェニルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階5:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド(化合物246)
実施例400に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:3−フルオロ−2−ニトロフェノール
段階3:5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階4:2−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール
段階5:4−フルオロ−2−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール
段階6:5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例403:5−(3−(4−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:2−アミノ−3−ヒドロキシベンゾニトリル
段階3:5−ブロモ−N−(2−シアノ−6−ヒドロキシフェニル)−2−メトキシベンズアミド
段階4:2−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−カルボニトリル
段階5:2−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−カルボニトリル
7.84−7.86(m、1H)、7.68−7.70(m、1H)、7.42−7.46(m、1H)、7.10−7.12(m、1H)、4.08(s、3H)、1.41(s、12H)。
段階6:5−(3−(4−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例411:5−[3−(4−フルオロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−4−メトキシ−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド
段階2:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−ニトロベンゾフラン−3−カルボン酸エチルの合成
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ8.36(s、1H)、8.02−8.04(m、3H)、7.13−7.18(m、2H)、4.36−4.41(m、2H)、1.37(t、J=4.0Hz、3H)。
段階2:6−アミノ−5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−3−カルボン酸エチル(化合物411D)の合成
段階3:5−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチルエステル(化合物411E)の合成
段階4:5−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−3−カルボン酸(化合物411F)の合成
段階5:5−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(化合物411G)の合成
段階6:5−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(化合物411H)の合成
段階7:1−フルオロ−3−メトキシ−2−ニトロベンゼンの合成
段階8:3−フルオロ−2−ニトロ−フェノールの合成
段階9:2−アミノ−3−フルオロ−フェノールの合成
段階10:2−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−4−フルオロ−ベンゾオキサゾールの合成
段階11:4−フルオロ−2−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンゾオキサゾールの合成
段階12:5−[3−(4−フルオロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−4−メトキシ−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミドの合成
実施例412:5−(5−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)チオフェン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:5−(5−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)チオフェン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
実施例413:5−(4−(1H−インドール−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−2−イルボロン酸の合成
段階3:2−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
段階4:2−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−インドールの合成
段階5:5−(4−(1H−インドール−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
実施例411から413において上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:2−{5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−フェニル}−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸の合成
段階3:2−{5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−フェニル}−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチルアミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:5−(3−(4−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階3:2−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシ−3−(4−(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
実施例640:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(4−(フラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(4−(フラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例643:5−(3−(1−アミノエチル)−5−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例644:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例645:5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:5−(4−アミノ−3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階3:5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
実施例646:5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:5−(3−(6−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階3:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(6−ヨードベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシ−3−(6−(ピリミジン−5−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例667:5−(3−(3−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例668;5−(3−(1−(2−アミノエチル)−1H−インドール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例669:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(3−(3−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(3−(3−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例677:5−(3−エチニルフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:5−(3−エチニルフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
7.51−7.56(m、2H)、7.39−7.47(m、2H)、7.17−7.23(m、2H)、5.87(brs、1H)、3.14(s、3H)、3.11(s、1H)、2.99(d、J=4.8Hz、3H)、2.63(s、3H)。MS(M+H)+:477。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例680:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(フロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例681;5−(4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
実施例682:5−(3−(4−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:5−(3−アミノフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階3:2−(4−フルオロフェニル)−5−(3−ヨードフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階5:5−(3−(4−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−フルオロプロピル)メチルスルホンアミド)−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(2−オキソプロピル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階3:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階4:2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:6−(N−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)メチルスルホンアミド)−5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:6−(N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例817:6−(N−(3−シアノ−2−ヒドロキシプロピル)メチルスルホンアミド)−5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド
段階2:6−(N−(3−シアノ−2−ヒドロキシプロピル)メチルスルホンアミド)−5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)−6−(N−(2−(フェニルアミノ)プロピル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例832:(S)−メチル1−(4−((N−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)メチルスルホンアミド)メチル)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:3−(N−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロパン酸の合成
実施例841:2−(3−(N−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−5−(3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロパンアミド)−3−メチルブタン酸(S)−メチル
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例843:1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ7.98(s、1H)、7.35−7.59(m、5H)、7.19−7.23(s、1H)、7.12(s、1H)、6.86−6.88(m、4H)、3.77(s、3H)、3.16−3.33(m、2H)、2.65−2.85(m、6H)、1.18−1.51(m、4H)。MS(M+H)+:726。
実施例843:1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ7.92(s、1H)、7.84−7.87(m、3H)、7.72(s、1H)、7.52(s、1H)、7.39(s、1H)、7.28−7.29(m、1H)、7.03−7.11(m、4H)、6.15(s、1H)、3.94(s、5H)、3.41(s、2H)、3.00(s、3H)、2.90(d、J=4.4Hz、3H)、1.31−1.61(m、4H)、1.14−1.16(m、3H)。MS(M+H)+:754。
実施例845:5−(3−(1H−インドール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−N−(ピリジン−3−イル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:5−(3−(1H−インドール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボン酸の合成
段階3:5−(3−(1H−インドール−2−イル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−N−(ピリジン−3−イル)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
段階2:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾフラン−3−カルボン酸の合成
段階3:5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
段階4:5−(3−(4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾフラン−3−カルボキサミドの合成
上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
HCVレプリコン系を用いて、化合物による阻害の測定を行った。異なるHCV遺伝子型または突然変異をコードするいくつかの異なるレプリコンを用いた。さらに、異なる測定方式および異なるプレーティング様式を含む異なる様式のレプリコンアッセイを用いて、効力測定を行った(Jan M. Vrolijk et al., A replicons−based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIROLOGICAL METHODS 201(2003;Steven S. Carroll et al., Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2′−Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979(2003)を参照)。しかしながら、基本となる原理はこれら測定の全てにおいて共通であり、下記にそれについて説明する。
安定なネオマイシンホスホトランスフェラーゼをコードするレプリコンを有する細胞系を用い、そうしてアッセイに先だって、全ての細胞系をG418選択下に維持した。NS3/4aプロテアーゼがコードされたレプリコンに対する抗体を用いる細胞ELISAアッセイを用いて、効力を求めた(Caterina Trozzi et al., In Vitro Selection and Characterization of Hepatitis C Virus Serine Protease Variants Resistant to an Active−Site Peptide Inhibitor、77(6) J. Virol. 3669 (2003)を参照)。アッセイを開始するため、一連の試験化合物の希釈液の存在下、G418非存在下にレプリコン細胞をプレーティングした。代表的には、手動用に96ウェルプレート方式で、自動化アッセイ用に384ウェルプレート方式でアッセイを行った。レプリコン細胞および化合物を96時間インキュベートした。アッセイ終了後、細胞を洗浄して培地および化合物を除去し、次に細胞を溶解した。NS3/4Aに特異的な抗体を用いてELISA系アッセイにより、レプリコンをコードしたNS3/4Aタンパク質レベルの検出によって間接的にRNAを定量した。データを4パラメータ適合関数に適合させることで、DMSO対照のパーセントとしてIC50測定値を計算し、得られたデータを下記の表に提供してある。
Claims (35)
- 下記構造式(I)を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
各R1は、独立にハロ、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6ハロアルキル)および−CNからなる群から選択され;
nは0、1、2、3または4であり;
R2はC(O)NRaRbであり;
RaおよびRbは、独立に水素、C1−C6アルキル、O(C1−C6アルキル)および独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式芳香族環からなる群から選択され;
R3はArA、−C≡C−フェニルまたは15員もしくは16員四環式環系であり、
前記15員もしくは16員四環式環系は独立にC1−C6アルキル、フェニル、C3−C7シクロアルキルまたは6員ヘテロアリールから選択される0、1または2個の置換基によって置換されており、
ArAは、
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環
からなる群から選択される芳香族環系であり;
前記ArAは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されており;
各Rcは、独立に
a)ハロゲン、
b)OH、
c)C1−C6アルキル、
d)O(C1−C6アルキル)、
e)CN、
f)(CH2)0−3−ArB(各ArBは、
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する芳香族もしくは非芳香族であることができる8、9もしくは10員二環式環、からなる群から独立に選択される芳香族環系である。)、
g)(CH2)0−3NRdC(O)Re、
h)(CH2)0−3NRdSO2Re、
i)(CH2)0−3C(O)NRdRe、
j)(CH2)0−3SO2Re、
k)−OSO2(C1−C6アルキル)、および
l)C2−C6アルキニル
からなる群から選択され;
各Rcのc)C1−C6アルキル、d)O(C1−C6アルキル)、およびf)(CH2)0−3−ArBは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rfによって置換されており;または
隣接する環炭素原子上のいずれかの2個のRc基が一体となって、−OC(O)−N−、−OCH2CH2O−、−OCH2O−、−OCH2CH2−から選択される基を形成していることができ、
各Rdは、独立に水素およびC1−6アルキルからなる群から選択され;
各Reは、独立に水素、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環からなる群から選択され、各ReC1−6アルキル、OC1−6アルキルおよび5員もしくは6員単環式環は、独立にC1−C6アルキル、O(C1−C6アルキル)、ハロゲンおよびOHからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基によって置換されており;
各Rfは、独立に
a)ハロゲン、
b)C1−C6アルキル、
c)O(C1−C6アルキル)、
d)CN、
e)N(Rq)2、
f)OH、
g)C(O)H、
h)NHC(O)Rs、
i)NHS(O)2Rs、
j)C(O)NHRq、
k)C(O)ORq、
l)OS(O)2(C1−C6アルキル)、
m)(CH2)0−3−ArC(各ArCは、
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環、からなる群から独立に選択される芳香族環系である。)
からなる群から選択され;
各Rfのb)C1−C6アルキル、c)O(C1−C6アルキル)およびm)(CH2)0−3−ArCは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rgによって置換されており;
各Rgは、独立にハロゲン、OH、N(Rq)2、CN、C1−6アルキル、O(C1−C6アルキル)、CF3およびC(O)OHからなる群から選択され;
R4は、NRhRiおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環からなる群から選択され;
Rhは、
a)水素、
b)C1−6アルキル、
c)C(O)O(C1−6アルキル)、および
d)SO2Rj
からなる群から選択され;
Rjは、C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−7シクロアルキルおよびNRxRyからなる群から選択され、RxおよびRyは独立に水素およびC1−6アルキルからなる群から選択され;
Riは、
a)C1−6アルキル、
b)C2−6アルケニル、
c)C2−6アルキニル、
d)(CH2)0−3(C3−8シクロアルキル)、
e)(CH2)0−3(C3−8シクロアルケニル)、
f)C(O)C1−6アルキルおよび
g)複素環
からなる群から選択され、
Riは0、1、2、3もしくは4個のRk基によって置換されており;
各Rkは独立に、
a)ORL、
b)ハロゲン、
c)CN、
d)NRmRn、
e)OC(O)C1−6アルキル、
f)C(O)OC1−6アルキル、
g)−P(O)(O−C1−6アルキル)2、
h)−P(O)(OH)(O−C1−6アルキル)、
j)−P(O)(OH)2、
k)−C(O)C(C1−6アルキル)−NHC(O)−C1−6アルキル、
l)−NHC(O)C(C1−6アルキル)−NHC(O)−C1−6アルキル、
m)−C(O)OH、
n)(CH2)0−3−ArD(各ArDは、
i)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、および
ii)独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環、からなる群から独立に選択される芳香族環系である。)
からなる群から選択され、
各Rkのe)OC(O)C1−6アルキル、f)C(O)OC1−6アルキル、およびn)(CH2)0−3−ArDは0、1、2、3もしくは4個のRo基によって置換されており;
RLは、水素、C1−6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
Rmは、水素、C1−6アルキル、−CH2CNおよび(CH2)0−3(フェニル)からなる群から選択され;
Rnは、水素、C1−6アルキル、SO2(C1−6アルキル)、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(C1−6アルキル)およびC(O)(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
またはRmとRnがそれらが結合しているNと一体となって、0、1、2もしくは3個のRpによって置換された5から7員環を形成しており;
Roは、独立にハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびC(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
各Rpは、独立にハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、オキソおよびC(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
各Rqは、独立にHおよびC1−6アルキルからなる群から選択され;
各Rsは、独立にC1−6アルキル、複素環およびC6−10アリールからなる群から選択され、前記複素環基は環窒素または環炭素原子上において−C(O)O−(C1−C6アルキル)基によって置換されていても良く;
各Rtは、独立にC1−6アルキルおよびC6−10アリールからなる群から選択され;
またはRhおよびRiがそれらが結合しているNと一体となって、5から7員環を形成している。] - nが1である請求項1に記載の化合物。
- R1がフッ素、臭素および塩素からなる群から選択される請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1がフッ素である請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Raが水素である請求項1から5のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Rbが−CH3および−OCH3からなる群から選択される請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ArAが0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されているフェニルである請求項1から7のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Rhが水素、CH3およびSO2CH3から選択される請求項1から10のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- RhがSO2CH3である請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1がC1−6アルキルおよびC2−6アルケニルからなる群から選択される請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Rkが、
a)ORL、
b)ハロゲン、
c)CN、
d)NRmRn、
e)OC(O)C1−6アルキル、および
f)C(O)OC1−6アルキル
からなる群から選択される請求項1から13のうちのいずれか1項に記載の化合物。 - RLがC1−6アルキルからなる群から選択される請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Rmが水素およびC1−6アルキルからなる群から選択される請求項1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- RnがC1−6アルキルおよびSO2(C1−6アルキル)からなる群から選択される請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 下記式を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
Zは、1個のR10基で置換され、さらにR20で置換されていても良いフェニル基であり;
R10は8から10員二環式ヘテロアリール基であり、前記8から10員二環式ヘテロアリール基は4個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−C(O)H、−(CH2)t−N(R70)2、−(CH2)tOH、−(CH2)tO−(C1−C6アルキル)、−CF3、−NHC(O)−複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)NH−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−アリール、−NHSO2−アリール、−NHSO2−アルキル、−O−SO2−アルキル、−O−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され、前記−NHC(O)−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−C(O)O−(C1−C6アルキル)基によって置換されていても良く;
R20は4個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、8から10員ヘテロアリール、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(CH2)tOH、−O−(CH2)t−複素環、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−O−SO2−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され;
R30はHまたはC1−C6アルキルであり;
R40はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−(CH2)uOH、−(CH2)t−複素環,−(CH2)uN(R70)2、−(CH2)u−CN、−(CH2)uNHC(O)OR30および−(CH2)u−NHC(O)R30から選択され;
R50はC1−C6アルキル、C6−C10アリールまたはC3−C7シクロアルキルであり;
R60は4個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6ハロアルキル)および−CNから選択され;
各場合のR70は独立にHまたはC1−C6アルキルであり;
各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数であり;
各場合のuは独立に、1から6の範囲の整数である。] - R30およびR50がそれぞれメチルである請求項18から21のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R60が、それが結合しているフェニル環のパラ位における単一のF基を表す請求項18から22のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R40がC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル−(CH2)t−OHまたは−(CH2)t−CNである請求項18から23のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 下記式を有する請求項18に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
Zは
R10は9員二環式ヘテロアリール基であり、前記9員二環式ヘテロアリール基は2個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−(CH2)tN(R70)2、−(CH2)t−OH、−(CH2)t−O−(C1−C6アルキル)、−CF3、−NHC(O)−複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)NH−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−アリール、−NHSO2−アリール、−NHSO2−アルキル、−O−SO2−アルキル、−O−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され、前記−NHC(O)−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−C(O)O−(C1−C6アルキル)基で置換されていても良く;
R20は2個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(CH2)t−OH、−O−(CH2)t−複素環、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−O−SO2−(C1−C6アルキル)および−CNから選択され;
R40はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−(CH2)t−OHまたは−(CH2)t−CNであり;
各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数である。] - R40が−CH3、−(CH2)3−CN、−CH2CH2Fまたは−CH2CH2C(CH3)2−OHである請求項18から27のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 有効量の請求項1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- HCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCV NS5A阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される請求項31に記載の医薬組成物。
- 処置を必要とする対象者におけるHCV NS5B活性を阻害またはHCVによる感染を予防および/または治療するための医薬製造における請求項1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 処置を必要とする対象者におけるHCVによる感染を予防および/または治療する上で有効な量の請求項1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与する段階を有する、HCV感染患者の治療方法。
- PEG化インターフェロンアルファおよびリボビリンを投与する段階をさらに有する請求項34に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2010/070831 WO2011106929A1 (en) | 2010-03-02 | 2010-03-02 | Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase |
CNPCT/CN2010/070831 | 2010-03-02 | ||
US32046310P | 2010-04-02 | 2010-04-02 | |
US61/320,463 | 2010-04-02 | ||
CNPCT/CN2010/080332 | 2010-12-27 | ||
PCT/CN2010/080332 WO2011106986A1 (en) | 2010-03-02 | 2010-12-27 | Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase |
PCT/CN2011/000332 WO2011106992A1 (en) | 2010-03-02 | 2011-03-02 | Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013521237A true JP2013521237A (ja) | 2013-06-10 |
Family
ID=44541646
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012555284A Withdrawn JP2013521237A (ja) | 2010-03-02 | 2011-03-02 | C型肝炎ウィルスns5bポリメラーゼの阻害薬 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120328569A1 (ja) |
EP (1) | EP2542545A4 (ja) |
JP (1) | JP2013521237A (ja) |
AR (1) | AR080433A1 (ja) |
AU (1) | AU2011223394A1 (ja) |
CA (1) | CA2791426A1 (ja) |
TW (1) | TW201136919A (ja) |
WO (1) | WO2011106992A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016132998A1 (ja) * | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Jnc株式会社 | ベンゾチオフェンを有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子 |
JP2018512453A (ja) * | 2015-03-23 | 2018-05-17 | コクリスタル ファーマ, インコーポレイテッドCocrystal Pharma, Inc. | C型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害剤 |
KR20180054680A (ko) * | 2015-09-28 | 2018-05-24 | 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 | 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8324212B2 (en) | 2010-02-25 | 2012-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
US8354410B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-01-15 | Bristol-Meyers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
US8445497B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
AU2011320696B2 (en) | 2010-10-26 | 2016-07-21 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of Hepatitis C Virus |
DK2744332T3 (en) | 2011-08-19 | 2017-01-16 | Glaxo Group Ltd | BENZOFURAN COMPOUNDS FOR TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
WO2013030750A1 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Lupin Limited | Antiviral compounds |
WO2013033900A1 (en) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013033899A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
CN103906512A (zh) * | 2011-09-08 | 2014-07-02 | 默沙东公司 | 四环杂环化合物和其治疗病毒疾病的使用方法 |
WO2013033901A1 (en) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US9303020B2 (en) | 2012-02-08 | 2016-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
EP2812326A1 (en) | 2012-02-10 | 2014-12-17 | Lupin Limited | Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121416A1 (en) * | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014205593A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
WO2014205592A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds and methods of use thereof for treatment of hepatitis c |
WO2014205594A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
US9840511B2 (en) | 2014-05-21 | 2017-12-12 | Bristol-Meyers Squibb Company | 2-(aryl or heteroaryl-)phenyl (AZA)benzofuran compounds for the treatment of hepatitis C |
US10125111B2 (en) * | 2015-02-19 | 2018-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds for the treatment of hepatitis C |
EP3365340B1 (en) | 2015-10-19 | 2022-08-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
MD3377488T2 (ro) | 2015-11-19 | 2023-02-28 | Incyte Corp | Compuși heterociclici ca imunomodulatori |
SG11201805300QA (en) | 2015-12-22 | 2018-07-30 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
ES2786573T3 (es) * | 2016-01-11 | 2020-10-13 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de heterociclos como pesticidas |
US10280147B2 (en) | 2016-03-28 | 2019-05-07 | King Fahd University Of Petroleum And Minerals | Solid-supported palladium (II) complex as a heterogeneous catalyst for cross coupling reactions and methods thereof |
ES2906460T3 (es) | 2016-05-06 | 2022-04-18 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
US20170342060A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
CA3028685A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
US20180016260A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
ES2941716T3 (es) | 2016-08-29 | 2023-05-25 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
HRP20221216T1 (hr) | 2016-12-22 | 2022-12-23 | Incyte Corporation | Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1 |
ES2934230T3 (es) | 2016-12-22 | 2023-02-20 | Incyte Corp | Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores |
US20180179179A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
US20180179201A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
FI3774791T3 (fi) | 2018-03-30 | 2023-03-21 | Incyte Corp | Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina |
CN112752756A (zh) | 2018-05-11 | 2021-05-04 | 因赛特公司 | 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物 |
TW202115059A (zh) | 2019-08-09 | 2021-04-16 | 美商英塞特公司 | Pd—1/pd—l1抑制劑之鹽 |
AU2020357514A1 (en) | 2019-09-30 | 2022-04-07 | Incyte Corporation | Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators |
WO2021096849A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Incyte Corporation | Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
CN111285844B (zh) * | 2020-02-24 | 2022-08-12 | 河南师范大学 | 具有生物活性的苯并噻吩取代酰胺类化合物及其合成方法和应用 |
US11760756B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-19 | Incyte Corporation | Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor |
IL302590A (en) | 2020-11-06 | 2023-07-01 | Incyte Corp | Process for preparing PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof |
US11780836B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-10 | Incyte Corporation | Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor |
CN114805261B (zh) * | 2021-01-18 | 2023-03-21 | 沈阳药科大学 | 苯并呋喃类lsd1抑制剂及其制备方法 |
CN112876518A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-06-01 | 上海蓝骋光电科技有限公司 | 一种有机金属配合物和含有该化合物的有机光电元件 |
WO2023079033A1 (en) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | Universite de Bordeaux | Pharmaceutical composition, its use as a drug and new compounds, especially for treating sars-cov-2 infection |
EP4176875A1 (en) * | 2021-11-04 | 2023-05-10 | Université de Bordeaux | Pharmaceutical composition, its use as a drug and new compounds, especially for treating sars-cov-2 infection |
CN114181187A (zh) * | 2021-11-24 | 2022-03-15 | 上海应用技术大学 | 一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20050065661A (ko) * | 2002-11-01 | 2005-06-29 | 비로파마 인코포레이티드 | 벤조푸란 화합물, 조성물 및 c형 간염 바이러스 감염 및관련 질병의 치료 및 예방 방법 |
US8048887B2 (en) * | 2008-09-11 | 2011-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
-
2011
- 2011-03-01 AR ARP110100621A patent/AR080433A1/es unknown
- 2011-03-01 TW TW100106743A patent/TW201136919A/zh unknown
- 2011-03-02 WO PCT/CN2011/000332 patent/WO2011106992A1/en active Application Filing
- 2011-03-02 AU AU2011223394A patent/AU2011223394A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-02 CA CA2791426A patent/CA2791426A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-02 EP EP11750145.2A patent/EP2542545A4/en not_active Withdrawn
- 2011-03-02 US US13/582,240 patent/US20120328569A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-02 JP JP2012555284A patent/JP2013521237A/ja not_active Withdrawn
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016132998A1 (ja) * | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Jnc株式会社 | ベンゾチオフェンを有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子 |
JPWO2016132998A1 (ja) * | 2015-02-19 | 2017-09-14 | Jnc株式会社 | ベンゾチオフェンを有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子 |
US10308871B2 (en) | 2015-02-19 | 2019-06-04 | Jnc Corporation | Liquid crystal compound having benzothiophene, liquid crystal composition and liquid crystal display device |
JP2018512453A (ja) * | 2015-03-23 | 2018-05-17 | コクリスタル ファーマ, インコーポレイテッドCocrystal Pharma, Inc. | C型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害剤 |
US10947210B2 (en) | 2015-03-23 | 2021-03-16 | Cocrystal Pharma, Inc. | Inhibitors of Hepatitis C virus polymerase |
KR20180054680A (ko) * | 2015-09-28 | 2018-05-24 | 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 | 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 |
JP2018529702A (ja) * | 2015-09-28 | 2018-10-11 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 有害生物防除剤としての2−(ヘタ)アリール−置換縮合二環式ヘテロ環誘導体 |
KR102629107B1 (ko) | 2015-09-28 | 2024-01-24 | 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 | 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120328569A1 (en) | 2012-12-27 |
AR080433A1 (es) | 2012-04-11 |
AU2011223394A1 (en) | 2012-09-06 |
EP2542545A4 (en) | 2013-12-25 |
WO2011106992A8 (en) | 2012-02-09 |
TW201136919A (en) | 2011-11-01 |
CA2791426A1 (en) | 2011-09-09 |
EP2542545A1 (en) | 2013-01-09 |
WO2011106992A1 (en) | 2011-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013521237A (ja) | C型肝炎ウィルスns5bポリメラーゼの阻害薬 | |
JP5685191B2 (ja) | C型肝炎の治療のための化合物 | |
CN102427729B (zh) | 丙型肝炎病毒复制的抑制剂 | |
TWI494309B (zh) | C型肝炎病毒(hcv)ns5a抑制劑 | |
EP2086966B1 (en) | 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents | |
US7994171B2 (en) | Compounds for the treatment of hepatitis C | |
WO2011106929A1 (en) | Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase | |
JP2013522192A (ja) | C型肝炎の処置のための化合物 | |
DK2744332T3 (en) | BENZOFURAN COMPOUNDS FOR TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS | |
WO2012067664A1 (en) | Compounds | |
TW201138786A (en) | Therapeutic compounds | |
EP2953456A1 (en) | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c | |
WO2008017688A1 (en) | 2-carboxy thiophene derivatives as anti-viral agents | |
WO2010037210A1 (en) | Viral polymerase inhibitors | |
WO2014209727A1 (en) | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases | |
WO2011106986A1 (en) | Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase | |
WO2008125599A1 (en) | 2-carboxy thiophene derivatives as anti-viral agents | |
WO2014121418A1 (en) | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c | |
WO2008043791A2 (en) | Thiophene derivatives for treating hepatitis c | |
WO2014209726A1 (en) | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases | |
JP2018509401A (ja) | C型肝炎の治療のための新規化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20140513 |