CN103459399A - 用于治疗丙型肝炎病毒感染的四环吲哚衍生物 - Google Patents

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CN103459399A CN2011800575164A CN201180057516A CN103459399A CN 103459399 A CN103459399 A CN 103459399A CN 2011800575164 A CN2011800575164 A CN 2011800575164A CN 201180057516 A CN201180057516 A CN 201180057516A CN 103459399 A CN103459399 A CN 103459399A
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Abstract

提供了式(I)的四环吲哚衍生物、其药学上可接受的盐和药物组合物，其中A、A’、G、R1、R15、U、V、V、W、W、X、X’、Y、Y’如本发明中所定义。也提供了这些衍生物在治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。

Description

用于治疗丙型肝炎病毒感染的四环吲哚衍生物
技术领域
本发明的化合物涉及新颖的四环吲哚衍生物，包含至少一种四环吲哚衍生物的组合物，以及使用所述四环吲哚衍生物治疗或预防患者的HCV感染的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是一种主要的人类病原体。这些HCV感染的个体有相当一部分会发展成严重的进展性肝病，包括通常致命的肝硬化和肝细胞癌。HCV是正义((+)-sense)单链有包膜RNA病毒，其已经被认为是非甲非乙型肝炎(NANBH)，尤其是血液相关的NANBH(BB-NANBH)的主要致病因素(参见国际公开号WO89/04669和欧洲专利公开号EP381216)。有待于将NANBH与其它类型的病毒引起的肝病，诸如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)引起的肝病，以及其它形式的肝病，诸如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬化相区分。
公认的是，HCV的持续感染与慢性肝炎有关，因此抑制HCV复制是预防肝细胞癌的可行策略。目前HCV感染的疗法包括α-干扰素单一疗法和包含α-干扰素与利巴韦林的组合疗法。这些疗法已经显示出对一些慢性HCV感染的患者有效，但也受制于疗效不佳和不利副作用，目前的研究致力于发现适用于治疗和预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂。
目前致力于治疗HCV的研究工作包括使用反义寡核苷酸、游离胆汁酸(诸如熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸)和结合胆汁酸(诸如牛熊去氧胆酸)。也有人提出磷酰基甲酸酯有可能用于治疗包括HCV在内的各种病毒感染。然而，疫苗开发已经受到病毒株高度异质性和免疫逃避(immune evasion)以及缺乏对于再感染的保护的阻碍，即使是相同接种物时情况也是如此。
考虑到这些治疗障碍，开发针对特异性病毒标靶的小分子抑制剂已经成为抗HCV研究的主要焦点。NS3蛋白酶、NS3RNA解螺旋酶、NS5A和NS5B聚合酶(在有和无结合配体存在下)的晶体结构的确定已经提供了适用于合理设计特异性抑制剂的重要的结构视角。
近期注意力已经集中于HCV NS5A抑制剂的鉴别。HCV NS5A是一种447个氨基酸的磷蛋白，其缺乏明确的酶功能。取决于磷酸化状态的差异，其在凝胶上跑出56kd和58kd条带(Tanji等人，J.Virol.69：3980-3986(1995))。HCV NS5A存在于复制复合物中并可能导致了RNA复制向产生感染性病毒的转换(Huang，Y等人，Virology 364：1-9(2007))。
已有对多环HCV NS5A抑制剂的报道。参见美国专利公开号为US20080311075、US20080044379、US20080050336、US20080044380、US20090202483和US2009020478的文件。具有稠合的三环部分的HCV NS5A抑制剂公开在国际专利公开号为WO 10/065681、WO10/065668和WO 10/065674的文件中。
其它HCV NS5A抑制剂及其降低HCV感染人群的病毒载量的用途已描述在美国专利公开号为US20060276511的文件中。
发明内容
一方面，本发明提供下式化合物
Figure BPA00001719669100021
或其药学上可接受的盐，其中：
A和A’各自独立地为五元或六元单环杂环烷基，其中所述五元或六元单环杂环烷基可以任选地稠合至芳基；且其中所述五元或六元单环杂环烷基可以在一个或多个环碳原子上任选地和独立地被R13取代，使得任意两个在同一个环上的R13基团可以与其所连接的碳原子一起形成稠合的、桥连的或螺环的三至六元环烷基或稠合的、桥连的或螺环的四至六元杂环烷基，其中所述五元或六元单环杂环烷基含有1-2个环杂原子，其各自独立地选自N(R4)、S、O和Si(R16)2；
G选自-C(R3)2-O-、-C(R3)2-N(R5)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R5)-、-C(O)-C(R3)2-、-C(R3)2-C(O)-、-C(＝NR5)-N(R5)-、-C(R3)2-SO2-、-SO2-C(R3)2-、-SO2N(R5)-、-C(R3)2-C(R3)2-、-C(R14)＝C(R14)-和-C(R14)＝N-；
U选自N和C(R2)；
V和V’各自独立地选自N和C(R15)；
W和W’各自独立地选自N和C(R1)；
X和X’各自独立地选自N和C(R10)；
Y和Y’各自独立地选自N和C(R10)；
R1选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)；
R2每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基-O-(C1-C6卤代烷基)；卤素、-OH、芳基和杂芳基；
R3每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(三至六元环烷基)、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、九元或十元双环杂芳基和苄基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基、所述九元或十元双环杂芳基或所述苄基的苯基部分可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、卤素、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)和-CN的基团取代并且其中连接至同一个碳原子上的两个R3基团可以与其所连接的共用碳原子一起形成羰基、三至六元螺环环烷基或三至六元螺环杂环烷基；
R4每次出现时独立地选自-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)-[C(R7)2]q-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11、-C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11、-C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11和-亚烷基-N(R6)-[C(R7)2]q-N(R6)-C(O)O-R11；
R5每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基和苄基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基部分可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、卤素、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)和-CN的基团取代；
R6每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基，其中所述三至六元环烷基、所述四至六元杂环烷基、所述芳基和所述五元或六元单环杂芳基可以任选地和独立地被至多两个R8基团取代，并且其中连接在相同氮原子上的两个R6基团可以与其所连接的共用氮原子一起形成四至六元杂环烷基；
R7每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-亚烷基-O-(C1-C6烷基)、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基，其中所述三至六元环烷基、所述四至六元杂环烷基、所述芳基和所述五元或六元单环杂芳基可以任选地被至多三个R8基团取代；
R8每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-OH、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)-(C1-C6烷基)；
R9每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基；
R10每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C6烷基)和-CN；
R11每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、三至六元环烷基和四至六元杂环烷基；
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基；
R13每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、-CN、-OR9、-N(R9)2、-C(O)R12、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)NHR9、-NHC(O)OR9、-OC(O)R12、-SR9和-S(O)2R12，其中两个R12基团可以任选地与其所连接的一或多个碳原子一起形成三至六元环烷基或四至六元杂环烷基；
R14每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、三至六元环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基和苄基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基部分可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代；
R15每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)；
R16每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6烷基和三至六元环烷基，其中连接在共用硅原子上的两个R16基团可以一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-基团；并且
q每次出现时独立地为0-4的整数；
条件是式(I)的化合物不是：
Figure BPA00001719669100051
Figure BPA00001719669100061
式(I)的化合物(在本文中也指的是“四环吲哚衍生物”)及其药学上可接受的盐可以用于，例如，抑制HCV病毒复制或复制子活性，以及用于治疗或预防患者的HCV感染。不受任何特定理论的约束，据信所述四环吲哚衍生物通过抑制HCV NS5A来抑制HCV病毒复制。
因此，本发明提供治疗或预防患者的HCV感染的方法，包括向患者给药有效量的至少一种四环吲哚衍生物。
本发明的细节如下面所附的详细说明所述。
尽管在实践或测试本发明时可使用类似于本文所述方法和材料的任何方法和材料，但现在描述的是说明性的方法和材料。本发明的其它实施方案、方面和特征在后面的说明、实施例和所附的权利要求书中有进一步描述或可以从中很明显的获得。
发明详述
本发明涉及新的四环吲哚衍生物，包含至少一种四环吲哚衍生物的组合物，以及使用所述四环吲哚衍生物治疗或预防患者的HCV感染的方法。
定义和缩写
本文所用的术语具有其普遍意思并且这些术语的意思在其每次出现时为独立的。尽管如此，但除非另有说明，否则以下定义适用于全部说明书和权利要求书。化学名、通用名以及化学结构可互换地使用以描述相同结构。如果提及化合物时同时使用了化学结构和化学名称且该结构与该名称之间存在歧义，以结构为主。除非另有说明，否则不论术语是单独使用或与其它术语组合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
除非另有说明，否则本文以及本发明通篇所用的下列术语应理解为具有如下意思：
“患者”为人类或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人类。在另一个实施方案中，患者为黑猩猩。
本文所用的术语“有效量”是指四环吲哚衍生物和/或其它治疗剂或其组合物的量，所述量在向患病毒感染或病毒相关病症的患者给药时有效地产生所需的治疗、改善、抑制或预防的效果。在本发明的联合疗法中，有效量可以指每个单独的试剂或作为整体的组合，其中给予的所有试剂的量合在一起是有效的，但其中组合的组分试剂可能不是单独以有效量存在。
本文所用的关于HCV病毒感染或HCV病毒相关病症的术语“预防”是指降低HCV感染的可能性。
本文所用的术语“烷基”是指其中一个氢原子被键置换的脂肪烃基。烷基可以是直链或支链的并含有约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(C1-C6烷基)或约1至约4个碳原子(C1-C4烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可为未取代的或被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基为直链烷基。在另一个实施方案中，烷基为支链烷基。除非另有说明，否则烷基为未取代的。
本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且其中一个氢原子被键置换的脂肪烃基。烯基可以是直链或支链的并且含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可为未取代的或被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基。除非另有说明，否则烯基为未取代的。
本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并且其中一个氢原子被键置换的脂肪烃基。炔基可以是直链或支链的并且含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可为未取代的或被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。除非另有说明，否则炔基为未取代的。
本文所用的术语“亚烷基”是指其中烷基的一个氢原子已经被键置换的如上定义的烷基。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1至约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基为支链的。在另一个实施方案中，亚烷基为直链的。在一个实施方案中，亚烷基为-CH2-。术语“C1-C6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的亚烷基。
本文所用的术语“芳基”是指包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，芳基含有约6至约10个碳原子。芳基可以任选地被一或多个可以是相同或不同的并且如下文所定义的“环系取代基”取代。在一个实施方案中，芳基可任选地稠合至环烷基或环烷酰基上。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基为苯基。除非另有说明，否则芳基为未取代的。
本文所用的术语“亚芳基”是指通过从芳基的环碳上移除一个氢原子而从如上定义的芳基衍生出的二价基团。亚芳基可衍生自包含约6至约14个碳原子的单环或多环环系。在一个实施方案中，亚芳基含有约6至约10个碳原子。在另一个实施方案中，亚芳基为亚萘基。在另一个实施方案中，亚芳基为亚苯基。亚芳基可以任选地被一或多个可以是相同或不同的并且如下文所定义的“环系取代基”取代。亚芳基为二价的，并且亚芳基上的任一可用键可连接至侧接亚芳基的任一基团上。例如，基团“A-亚芳基-B”，其中亚芳基为：
Figure BPA00001719669100091
被理解为表示以下两者：
在一个实施方案中，亚芳基可以任选地稠合至环烷基或环烷酰基上。亚芳基的非限制性实例包括亚苯基和亚萘基。在一个实施方案中，亚芳基为未取代的。在另一个实施方案中，亚芳基为：
Figure BPA00001719669100093
除非另有说明，否则亚芳基为未取代的。
本文所用的术语“环烷基”是指包含约3至约10个环碳原子的非芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，环烷基含有约5至约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约5至约6个环原子。术语“环烷基”也涵盖了稠合至芳基(例如苯)或杂芳基环上的如上所定义的环烷基。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基和金刚烷基。环烷基可以任选地被一或多个可以是相同或不同的并且如下文所定义的“环系取代基”取代。在一个实施方案中，环烷基为未取代的。术语“三至六元环烷基”是指具有3至6个环碳原子的环烷基。除非另有说明，否则环烷基为未取代的。环烷基的环碳原子可被官能化为羰基。该环烷基(本文也称做“环烷酰基”)的说明性实例包括但不限于环丁酰基：
本文所用的术语“环烯基”是指包含约4至约10个环碳原子并且含有至少一个环内双键的非芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，环烯基含有约4至约7个环碳原子。在另一个实施方案中，环烯基含有5或6个环原子。单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。环烯基可以任选地被一或多个可以是相同或不同的并且如下文所定义的“环系取代基”取代。环烷基的环碳原子可被官能化为羰基。在一个实施方案中，环烯基为环戊烯基。在另一个实施方案中，环烯基为环己烯基。术语“四至六元环环烯基”是指具有4至6个环碳原子的环烯基。除非另有说明，否则环烯基为未取代的。
本文所用的术语“卤素”意思为-F、-Cl、-Br或-I。
本文所用的术语“卤代烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子已经被卤素置换的如上定义的烷基。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基被1至3个F原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。术语“C1-C6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基。
本文所用的术语“羟基烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子已经被-OH置换的如上定义的烷基。在一个实施方案中，羟基烷基具有1至6个碳原子。羟基烷基的非限制性实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。术语“C1-C6羟基烷基”是指具有1至6个碳原子的羟基烷基。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环环系，其中1至4个环原子独立地为O、N或S并且其余环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基为单环的并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基为双环的并且具有9或10个环原子。杂芳基可以任选地被一或多个可以是相同或不同的并且如下文所定义的“环系取代基”取代。杂芳基通过环碳原子连接，并且杂芳基的任何氮原子可以被任选地氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”也涵盖稠合至苯环上的如上文所定义的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖基、吡咯基、***基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋吖基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等，及其所有异构体形式。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，诸如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基为五元或六元单环杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为六元单环杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为五元单环杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基为九元或十元单环杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为九元单环杂芳基。除非另有说明，否则杂芳基为未取代的。
本文所用的术语“亚杂芳基”是指通过从杂芳基的环碳或环杂原子上移除一个氢原子而从如上定义的杂芳基衍生出的二价基团。亚杂芳基可以衍生自包含约5至约14个环原子的单环或多环环系，其中1至4个环原子各自独立地为O、N或S并且其余环原子为碳原子。亚杂芳基可以任选地被一或多个可以是相同或不同的并且如下文所定义的“环系取代基”取代。亚杂芳基通过具有开放原子价的环碳原子或氮原子相连，并且亚杂芳基的任何氮原子可以被任选地氧化成相应的N-氧化物。术语“亚杂芳基”也涵盖稠合到苯环上的如上所定义的亚杂芳基。亚杂芳基的非限制性实例包括亚吡啶基、亚吡嗪基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚嘧啶基、亚吡啶酮基(包括从N-取代的吡啶酮基衍生出的那些)、亚异噁唑基、亚异噻唑基、亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻唑基、亚吡唑基、亚噻吩基、亚呋吖基、亚吡咯基、亚***基、亚1，2，4-噻二唑基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、亚羟吲哚基、亚咪唑并[1，2-a]吡啶基、亚咪唑并[2，1-b]噻唑基、亚苯并呋吖基、亚吲哚基、亚吖吲哚基、亚苯并咪唑基、亚苯并噻吩基、亚喹啉基、亚咪唑基、亚苯并咪唑基、亚噻吩并吡啶基、亚喹唑啉基、亚噻吩并嘧啶基、亚吡咯并吡啶基、亚咪唑并吡啶基、亚异喹啉基、亚苯并吖吲哚基、亚1，2，4-三嗪基、亚苯并噻唑基等，及其所有异构体形式。术语“亚杂芳基”也指部分饱和的亚杂芳基部分，诸如亚四氢异喹啉基、亚四氢喹啉基等。亚杂芳基为二价的，并且亚杂芳基环上的任一可用键可连接至侧接亚杂芳基的任一基团。例如，基团“A-亚杂芳基-B”，其中杂芳基为：
Figure BPA00001719669100121
被理解为表示以下两者：
Figure BPA00001719669100122
在一个实施方案中，亚杂芳基为单环亚杂芳基或双环亚杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为单环亚杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为双环亚杂芳基。在另一个实施方案中，亚杂芳基具有约5至约10个环原子。在另一个实施方案中，亚杂芳基为单环的并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，亚杂芳基为双环的并且具有9或10个环原子。在另一个实施方案中，亚杂芳基为五元单环亚杂芳基。在另一个实施方案中，亚杂芳基为六元单环亚杂芳基。在另一个实施方案中，双环亚杂芳基包含稠合至苯环上的五元或六元单环亚杂芳基。除非另有说明，亚杂芳基为未取代的。
本文所用的术语“杂环烷基”是指包含3至约11个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中1至4个环原子独立地为O、S、N或Si，并且其余环原子为碳原子。杂环烷基可以通过环碳、环硅原子或环氮原子相连。在一个实施方案中，杂环烷基为单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基为单环的并且具有约4至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基为双环的并且具有约7至约11个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基为单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基为单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基为双环的。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团可以以被保护的形式存在，诸如作为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等；这些被保护的杂环烷基被认为是本发明的一部分。术语“杂环烷基”也涵盖稠合至芳基(例如苯)或杂芳基环上的如上所定义的杂环烷基。杂环烷基可任选地被一或多个可以是相同或不同的并且如下文所定义的“环系取代基”取代。杂环烷基的氮或硫原子可以被任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括氧杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯、硅代环戊烷(silacyclopentane)、硅代吡咯烷(silapyrrolidine)等，及其所有异构体。含甲硅烷基(silyl-containing)的杂环烷基的非限制性说明性实例包括：
Figure BPA00001719669100131
杂环烷基的环碳原子可以官能化为羰基。该杂环烷基的说明性实例为：
Figure BPA00001719669100141
在一个实施方案中，杂环烷基为五元单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基为六元单环杂环烷基。术语“三至六元单环环烷基”是指具有3至6个环原子的单环杂环烷基。术语“四至六元单环环烷基”是指具有4至6个环原子的单环杂环烷基。术语“七至十一元双环杂环烷基”是指具有7至11个环原子的双环杂环烷基。除非另有说明，杂环烷基为未取代的。
本文所用的术语“杂环烯基”是指如上所定义的杂环烷基，其中该杂环烷基含有4至10个环原子和至少一个环内碳碳或碳氮双键。杂环烯基可以通过环碳或环氮原子相连。在一个实施方案中，杂环烯基具有4至6个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基为单环的并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基为双环的。杂环烯基可任选地被一或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可以被任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟-取代的二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。杂环烯基的环碳原子可官能化为羰基。在一个实施方案中，杂环烯基为五元杂环烯基。在另一个实施方案中，杂环烯基为六元杂环烯基。术语“四至六元杂环烯基”是指具有4至6个环原子的杂环烯基。除非另有说明，杂环烯基为未取代的。
本文所用的术语“环系取代基”是指连接到芳族或非芳族环系上的取代基，其例如置换环系上的一个可用氢。环系取代基可以相同或不同，其各自独立地选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟基烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤素、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(杂芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(环烷基)、-Si(烷基)(杂芳基)、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2-N(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2可以是相同或不同的并且独立地选自：氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。“环系取代基”也可以表示同时置换环系上两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个氢)的单独部分。该部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下的部分：
Figure BPA00001719669100151
本文所用的术语“甲硅烷基烷基(silylalkyl)”是指如上定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子已经被-Si(Rx)3基团置换，其中Rx每次出现时独立地为C1-C6烷基、苯基或三至六元环烷基。在一个实施方案中，甲硅烷基烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，甲硅烷基烷基含有-Si(CH3)3部分。甲硅烷基烷基的非限制性实例包括-CH2-Si(CH3)3和-CH2-CH2-Si(CH3)3。
术语“取代的”表示指定原子上的一或多个氢被来自指定的基团的选择置换，条件是在现有状况下不超过指定原子的正常原子价并且所述取代产生稳定化合物。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，才可以允许这种组合。“稳定化合物”或“稳定结构”表示足够稳定以能够经受从反应混合物中分离得到可用的纯度以及配制成有效治疗剂的化合物。
本文所用的术语“为基本上纯化的形式”是指在化合物从合成方法(例如从反应混合物)、天然来源或其组合分离出来后化合物的物理状态。术语“为基本上纯化的形式”也指化合物的物理状态(在化合物从本文所述或技术人员所熟知的一种或多种纯化方法(例如色谱、重结晶等)获得之后)，其具有足以用本文所述或技术人员所熟知的标准分析技术表征的纯度。
还应说明的是，本文文字、方案、实施例和表格中具有未满足的原子价的任何碳和杂原子都被假定为具有足够数目的氢原子(一或多个)以使原子价得以满足。
当化合物中的官能团被称为“被保护”时，这表示该基团是以被修饰的形式存在，以防止化合物进行反应时在被保护的位点处发生不期望的副反应。合适的保护基是为本领域技术人员所知的，也可以参考标准教科书(诸如，T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis(1991)，Wiley，New York)获得。
除非另有说明，否则在任何取代基或变量(例如烷基、R6、Ra等)在任何组成部分或式(I)中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在所有其它次出现时的定义。
本文所用的术语“组合物”意图涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
本发明的化合物的前药和溶剂化物也涵盖在本文中。前药的论述在T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.Symposium Series的Pro-drugs asNovel Delivery Systems(1987)14中；和在Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche编，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中提供。术语“前药”表示通过体内转化提供四环吲哚衍生物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物(例如药物前体)。转化可以通过各种机制(例如，通过代谢或化学过程)进行，诸如通过在血液中进行水解而转化。
例如，如果四环吲哚衍生物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，那么前药可以包含通过由诸如以下的基团置换酸基的氢原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至6个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样，如果四环吲哚衍生物含有醇官能团，那么前药可通过由诸如以下的基团置换醇基的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、α-氨基(C1-C4)亚烷基-芳基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的基团)等。
如果四环吲哚衍生物含有胺官能团，那么可以通过由诸如以下的基团置换胺基中的氢原子形成前药：R-羰基-，RO-羰基-，NRR’-羰基-，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，天然α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基以及Y3为(C1-C6)烷基；羰基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基以及Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明的化合物的药学上可接受的酯包括下列组：(1)通过酯化羟基化合物的羟基得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选地被例如卤素、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，诸如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物酯化或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
一种或多种本发明的化合物可以以非溶剂化物的形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)形成的溶剂化物的形式存在，并且本发明意图涵盖溶剂化物和非溶剂化物形式。“溶剂化物”表示本发明的化合物和一个或多个溶剂分子的物理性结合。该物理性结合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，例如当将一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”既包括溶液相也包括可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为其中溶剂分子是水的溶剂化物。
一种或多种本发明的化合物可任选地转化为溶剂化物。溶剂化物的制备一般是已知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯以及水中的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备在E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTechours.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)中有描述。典型的非限制性的方法包括，在高于室温的温度下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，用足以形成晶体的速率冷却该溶液，然后通过标准方法分离该晶体。诸如IR光谱法的分析技术表明晶体中的溶剂(或水)以溶剂化物(或水合物)形式存在。
四环吲哚衍生物可以形成盐，该盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文提到的四环吲哚衍生物被理解为包括对其盐的提及。本文所用的术语“盐(一或多种)”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸加成盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。另外，当四环吲哚衍生物含有碱性部分(诸如(但不限于)吡啶或咪唑)和酸性部分(诸如(但不限于)羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并且其包括在本文所用的术语“盐(一或多种)”的范围内。在一个实施方案中，盐为药学上可接受的(即无毒的，生理上可接受的)盐。在另一个实施方案中，盐不为药学上可接受的盐。式(I)的化合物的盐可以通过，例如，在介质(例如盐会在其中沉淀的介质)或水性介质中将四环吲哚衍生物与一定量的酸或碱(例如等量的)反应，随后进行冷冻干燥来形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也被称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，一般认为适合与碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸在例如以下的文献中有论述：P.Stahl等，Camille G.(编)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.在其网站上)。这些公开内容以引用的方式并入本文中。
示例性碱加成盐包括铵盐、碱金属盐(诸如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺，诸如二环己胺、叔丁胺、胆碱)形成的盐和与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸)形成的盐等。碱性含氮基团可用以下试剂季铵化，诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(诸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长键卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂酰的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基溴和苯乙基溴)等。
所有该酸盐和碱盐都意图是在本发明的范围内的药学上可接受的盐，并且对于本发明的目的而言，所有的酸盐和碱盐都被认为等效于其对应的化合物的游离形式。
非对映异构体混合物可基于其物理化学差异性，通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱和/或分步结晶法被分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方法进行分离：与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰氯(Mosher’sacid chloride))反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。立体化学纯的化合物也可通过使用手性起始物或使用盐拆分技术来制备。同样，一些四环吲哚衍生物可以为阻转异构体(例如被取代的联芳)并被认为是本发明的一部分。对映异构体也可使用手性色谱技术直接分离。
四环吲哚衍生物也可能以不同的互变异构体形式存在，并且所有这种形式都涵盖在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。
本发明的化合物(包括所述化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，诸如可因各种取代基上的不对称碳原子而存在的那些，包括对映异构体形式(其可能甚至在没有不对称碳时出现)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式都涵盖在本发明的范围内。如果四环吲哚衍生物包含双键或稠环，则顺式(cis-)和反式(trans-)形式及混合物都涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物的单独的立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可混合成，例如，外消旋体或与所有其它立体异构体或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如IUPAC1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用意图同样适用于本发明的化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
在式(I)的化合物中，原子可以展现其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以是特定同位素人工富集的形式，所述特定同位素具有相同的原子序数，但原子质量或质量数不同于在自然界中主要发现的原子质量或质量数。本发明意在包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕为自然界中发现的主要氢同位素。针对氘进行富集可提供某些治疗优势，诸如延长体内半衰期或减少剂量需求，或可提供可用作用于表征生物样本的标准的化合物。无需过度实验，同位素富集的式(I)的化合物可通过本领域技术人员熟知的常规技术制备或通过类似于本文方案和实施例中所述的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体制备。在一个实施方案中，式(I)的化合物的一或多个氢原子被氘置换。
四环吲哚衍生物和四环吲哚衍生物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药的多晶型形式意图包括在本发明中。
下列缩写在下文中使用并具有如下含义：Ac为乙酰基；AcCl为乙酰氯；AcOH或HOAc为乙酸；Amphos为(4-(N，N)-二甲基氨基苯基)-二叔丁基膦；Aq为水溶液(含水的、水性的)；BF3·OEt2为***合三氟化硼(boron trifluoride etherate)；BOC或Boc为叔丁氧羰基；Boc2O为Boc酸酐；Boc-Pro-OH为Boc保护的脯氨酸；L-Boc-Val-OH为Boc保护的L-缬氨酸；BOP为苯并***-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；n-BuLi为正丁基锂；CBZ或Cbz为苄氧羰基；DCM为二氯甲烷；DDQ为2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；Dess-Martin试剂为1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮；DIPEA为二异丙基乙胺；DME为二甲氧基乙烷；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；dppf为二苯基膦基二茂铁；DMSO为二甲亚砜；EtMgBr为乙基溴化镁；EtOAc为乙酸乙酯；Et2O为***；Et3N或NEt3为三乙基胺；HATU为O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HPLC为高效液相色谱；HRMS为高分辨质谱；KOAc为乙酸钾；LCMS为液相色谱/质谱；LiHMDS为六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)；LRMS为低分辨质谱；MeI为碘甲烷；MeOH为甲醇；NBS为N-溴代丁二酰亚胺；NH4OAc为乙酸铵；NMM为N-甲基吗啉；Pd/C为钯碳；Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(0)；PdCl2(dppf)2为[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；PdCl2(dppf)2·CH2Cl2为[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物；pinacol2B2为双联频那醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)；PPTS为吡啶鎓对甲苯磺酸盐；RPLC为反相液相色谱；Select-F为1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)；SEM-Cl为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯；TBAF为四丁基氟化铵；TBDMSCl为叔丁基二甲基甲硅烷基氯；TFA为三氟乙酸；Tf2O为三氟甲磺酸酐；THF为四氢呋喃；TLC为薄层色谱以及TosCl为对甲苯磺酰氯。
式(I)的化合物
本发明提供式(I)的四环吲哚衍生物：
及其药学上可接受的盐，其中A、A’、G、R1、U、V、V’、W、W’、X、X’、Y、Y’如上述式(I)的化合物中的定义。
在一个实施方案中，A和A’各自为五元杂环烷基。
在另一个实施方案中，A和A’各自为六元杂环烷基。
在另一个实施方案中，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100222
在又一个实施方案中，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100223
在另一个实施方案中，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100224
在另一个实施方案中，A和A’各自独立地为：
Figure BPA00001719669100225
在另一个实施方案中，A和A’各自独立地为：
其中R13每次出现时独立地为H、CH3或F。
在一个实施方案中，R4每次出现时独立地为-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11。
在另一个实施方案中，R4每次出现时独立地为：
Figure BPA00001719669100232
其中Rb为H、烷基、卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基或杂芳基且Ra为烷基、卤代烷基、甲硅烷基烷基、三至六元环烷基或四至六元杂环烷基、芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，R4每次出现时独立地为：
其中Ra为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-CH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2CF3、吡喃基、苄基或苯基并且Rb为甲基、乙基或异丙基。
在又一个实施方案中，R4每次出现时独立地为-C(O)CH(烷基)-NHC(O)O烷基。
在另一个实施方案中，R4每次出现时独立地为：
在一个实施方案中，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100235
并且R4为：
Figure BPA00001719669100241
其中Rb为H、烷基、卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基或杂芳基并且Ra为烷基、卤代烷基、甲硅烷基烷基、三至六元环烷基或四至六元杂环烷基、芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100242
并且R4为：
Figure BPA00001719669100243
其中Ra为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-CH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2CF3、吡喃基、苄基或苯基并且R1为甲基、乙基或异丙基。
在另一个实施方案中，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100244
并且R4为：
在另一个实施方案中，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100251
并且R4为：
Figure BPA00001719669100252
在又一个实施方案中，A和A’各自为：
Figure BPA00001719669100253
其中R13每次出现时独立地为H、CH3或F；
并且R4为
Figure BPA00001719669100254
在一个实施方案中，G为-C(R3)2-O-。
在另一个实施方案中，G为-C(R14)＝N-。
在另一个实施方案中，G为-C(R3)2-C(R3)2-或-C(R14)＝C(R14)-。
在又一个实施方案中，G为-C(R3)2-C(R3)2-或-C(R14)＝C(R14)-。
在一个实施方案中，G为-C(R3)2-O-并且R3每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基，其中所述五元或六元单环杂芳基和所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的基团取代。
在另一个实施方案中，G为-C(R3)2-O-，其中R3一次出现时为H，且R3另一次出现时选自C1-C6烷基、环烷基和苯基，其中所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的基团取代。
在一个实施方案中，G为-C(R3)2-O-并且R3每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、1’-甲基环丙基、亚甲基环丙基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在一个实施方案中，G为-CH(R3)-O-，其中R3选自C1-C6烷基、苯基、五元或六元单环杂芳基和九元或十元双环杂芳基，其中所述苯基、所述五元或六元单环杂芳基和所述九元或十元双环杂芳基可以任选地被C1-C6烷基取代。
在另一个实施方案中，G为-CH(R3)-O-，其中R3选自甲基、苯基、5-甲基-噻吩-2-基和苯并噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，G为-C(R3)2-O-，其中R3一次出现时为H，且R3另一次出现时选自苯基、甲基、噻吩基或苯并噻吩基，其中所述苯并噻吩基可以任选地被C1-C6烷基、环烷基和苯基取代，其中所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的基团取代。
在一个实施方案中，G为-C(R3)2-O-并且R3每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、1’-甲基环丙基、亚甲基环丙基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在另一个实施方案中，G为-C(R3)2-O-，其中R3一次出现时为H，且R3另一次出现时选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、1’-甲基环丙基、亚甲基环丙基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在一个实施方案中，G为-C(R3)2-O-，其中两个R3基团与其所连接的共用碳原子一起形成羰基、三至六元螺环环烷基或三至六元螺环杂环烷基。
在一个实施方案中，G为-C(R14)＝N-，其中R14选自H、C1-C6烷基、环烷基和苯基，其中所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的基团取代。
在一个实施方案中，R3每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、1’-甲基环丙基、亚甲基环丙基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在另一个实施方案中，在相同碳原子上的两个R3基团与其所连接的共用碳原子一起形成羰基、三至六元螺环环烷基或三至六元螺环杂环烷基。
在一个实施方案中，U为C(R2)。
在另一个实施方案中，U为CH。
在另一个实施方案中，U为CF。
在一个实施方案中，V为C(R15)。
在另一个实施方案中，V为CH。
在另一个实施方案中，V为CF。
在另一个实施方案中，V为N。
在一个实施方案中，V’为C(R15)。
在另一个实施方案中，V’为CH。
在另一个实施方案中，V’为CF。
在另一个实施方案中，V’为N。
在又一个实施方案中，V和V’各自为CH。
在一个实施方案中，W为C(R15)。
在另一个实施方案中，W为CH。
在另一个实施方案中，W为CF。
在另一个实施方案中，W为N。
在一个实施方案中，W’为C(R15)。
在另一个实施方案中，W’为CH。
在另一个实施方案中，W’为CF。
在另一个实施方案中，W’为N。
在又一个实施方案中，W和W’各自为CH。
在另一个实施方案中，V、V’W和W’各自为CH。
在一个实施方案中，R1不存在。
在另一个实施方案中，R1为F。
在一个实施方案中，R3每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、1’-甲基环丙基、亚甲基环丙基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在另一个实施方案中，在相同碳原子上的两个R3基团与其所连接的共用碳原子一起形成羰基、三至六元螺环环烷基或三至六元螺环杂环烷基。
在一个实施方案中，R10每次出现时独立地为H或F。
在另一个实施方案中，R10每次出现时为H。
在一个实施方案中，基团：
Figure BPA00001719669100281
具有结构：
Figure BPA00001719669100282
在另一个实施方案中，基团：
Figure BPA00001719669100283
具有结构：
Figure BPA00001719669100284
在另一个实施方案中，基团：
Figure BPA00001719669100291
具有结构：
Figure BPA00001719669100292
在又一个实施方案中，基团：
Figure BPA00001719669100293
具有结构：
Figure BPA00001719669100294
在一个实施方案中，式(I)的化合物的变量A、A’、G、R1、U、V、V’、W、W’、X、X’、Y和Y’彼此独立地选择。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物为基本上纯化的形式。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)：
Figure BPA00001719669100295
及其药学上可接受的盐，其中：
A和A’各自独立地为五元单环杂环烷基，其中所述五元单环杂环烷基可以在一个或多个环碳原子上任选地和独立地被R13取代，使得任意两个在同一个环上的R13基团可以与其所连接的碳原子一起形成稠合的、桥连的或螺环的三至六元环烷基或稠合的、桥连的或螺环的四至六元杂环烷基，其中所述五元单环杂环烷基含有1-2个环杂原子，其各自独立地选自N(R4)和Si(R16)2；
G选自-C(R3)2-、-C(R3)2-O-、-C(R14)＝N-、-C(R3)2-C(R3)2-和-C(R14)＝C(R14)-；
V和V’各自独立地选自N和C(R15)；
R1表示与R1连接的苯基环上的任选的环取代基，其中所述取代基选自C1-C6烷基和卤素；
R2每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基-O-(C1-C6卤代烷基)；卤素、-OH、芳基和杂芳基
R3每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、三至六元环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基和苄基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多3个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代；
R4每次出现时独立地为-C(O)-[C(R7)2]N(R6)C(O)O-R11；
R6每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基，其中所述三至六元环烷基、所述四至六元杂环烷基、所述芳基和所述五元或六元单环杂芳基可以任选地和独立地被至多3个R8基团取代；
R8每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-OH、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)-(C1-C6烷基)；
R10每次出现时独立地选自H和卤素；
R11每次出现时独立地为C1-C6烷基；
R13每次出现时独立地选自H和卤素，其中两个R13基团可以任选地与所其连接的一或多个碳原子一起形成三至六元环烷基或四至六元杂环烷基；
R14每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基、三至六元环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基和苄基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多3个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的基团取代；
R15每次出现时独立地选自H和卤素；并且
R16每次出现时独立地选自C1-C6烷基。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自为五元单环杂芳基。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自为六元单环杂芳基。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自独立地选自：
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100321
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100322
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自为：
Figure BPA00001719669100323
其中Z每次出现时独立地为-Si(R13)2-、-C(R13)2-或-S-，并且R13每次出现时独立地为H、Me、F或者两个R13基团可以与Z一起组合形成螺环的三至六元环烷基或螺环的三至六元含甲硅烷基(silyl)的杂环烷基。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自独立地为：
Figure BPA00001719669100324
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自独立地为：
Figure BPA00001719669100325
其中R13每次出现时独立地为H、CH3或F。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R4每次出现时独立地为-C(O)C(R7)2NHC(O)O-R11或-C(O)C(R7)2N(R6)2。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R4每次出现时独立地为-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R4每次出现时独立地为-C(O)CH(烷基)-NHC(O)O烷基、C(O)CH(环烷基)-NHC(O)O烷基、C(O)CH(杂环烷基)-NHC(O)O烷基、C(O)CH(芳基)-NHC(O)O烷基或C(O)CH(芳基)-N(烷基)2。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R4每次出现时独立地为：
Figure BPA00001719669100331
其中Rb为H、烷基、卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基或杂芳基并且Ra为烷基、卤代烷基、甲硅烷基烷基、三至六元环烷基或四至六元杂环烷基、芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R4每次出现时独立地为：
Figure BPA00001719669100332
其中Ra为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-CH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2CF3、吡喃基、苄基或苯基并且Rb为甲基、乙基或异丙基。
在又一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R4每次出现时独立地为C(O)CH(烷基)-NHC(O)O烷基。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R4每次出现时独立地为：
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100334
并且R4为：
Figure BPA00001719669100342
其中R1为H、烷基、卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基或杂芳基并且Ra为烷基、卤代烷基、甲硅烷基烷基、三至六元环烷基或四至六元杂环烷基、芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100343
并且R4为：
Figure BPA00001719669100344
其中Ra为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-CH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2CF3、吡喃基、苄基或苯基并且R1为甲基、乙基或异丙基。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100351
并且R4为：
Figure BPA00001719669100352
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自独立地选自：
Figure BPA00001719669100353
并且R4为：
Figure BPA00001719669100354
在又一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，A和A’各自为：
Figure BPA00001719669100355
其中R13每次出现时独立地为H、CH3或F；
并且R4为
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，G为-C(R3)2-O-。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，G为-C(R14)＝N-。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，G为-C(R3)2-C(R3)2-、-C(R14)＝C(R14)-。
在又一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，G为-C(R3)2-C(R3)2-、-C(R14)＝C(R14)-。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，G为-C(R3)2-O-并且R3每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、环烷基和苯基，其中所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的基团取代。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，G为-C(R3)2-O-，其中R3一次出现时为H，且R3另一次出现时选自C1-C6烷基、环烷基和苯基，其中所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的基团取代。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，G为-C(R3)2-O-并且R3每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、1’-甲基环丙基、亚甲基环丙基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，G为-C(R3)2-O-，其中R3一次出现时为H，且R3另一次出现时选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、1’-甲基环丙基、亚甲基环丙基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，G为-C(R14)＝N-，其中R14选自H、C1-C6烷基、环烷基和苯基，其中所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的基团取代。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，U为C(R2)。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，U为CH。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，U为CF。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，V为C(R15)。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，V为CH。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，V为N。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，V’为C(R15)。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，V’为CH。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，V’为N。
在又一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，V和V’各自为CH。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R1不存在。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R1为F。
在一个实施方案中，R3每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、1’-甲基环丙基、亚甲基环丙基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R10每次出现时独立地为H或F。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R10每次出现时为H。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，基团：
Figure BPA00001719669100371
具有结构：
Figure BPA00001719669100381
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，基团：
Figure BPA00001719669100382
具有结构：
Figure BPA00001719669100383
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，基团：
具有结构：
Figure BPA00001719669100385
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物的变量A、A’、G、R1、R2、R10、R15、U、V和V’彼此独立地选择。
在另一个实施方案中，式(Ia)的化合物为基本上纯化的形式。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)：
Figure BPA00001719669100391
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为H或F；
R3每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、九元或十元双环杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代亚烷基-O-(C1-C6卤代烷基)；-(C1-C6亚烷基)C(＝O)NH-烷基、-(C1-C6亚烷基)芳基和-(C1-C6亚烷基)杂芳基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基、所述九元或十元双环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代；
R4每次出现时独立地选自-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)-CH(R7)N(R6)2和-C(O)-CH(R7)C(O)O-R11；
R6每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基、四至六元杂环烷基和三至六元环烷基；
R11每次出现时独立地为C1-C6烷基；
R13a每次出现时独立地为H、Me或F；或者连接至同一个碳原子上的两个R13a基团与其所连接的共用碳原子一起组合形成螺环的三至六元环烷基；
R13b每次出现时独立地为H，或者一个或两个R13b基团和连接至同一个环上的R13a基团可以与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基；并且
R15表示至多2个取代基，其各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、苄基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代亚烷基-O-(C1-C6卤代烷基)-(C1-C6亚烷基)C(＝O)NH-烷基、-(C1-C6亚烷基)芳基和-(C1-C6亚烷基)杂芳基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R2为H。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R2为F。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R3一次出现时为氢且R3另一次出现时选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、1’-甲基环丙基、亚甲基环丙基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，连接至同一个碳原子上的两个R3基团与其所连接的共用碳原子一起形成羰基、三至六元螺环环烷基或三至六元螺环杂环烷基。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R3每次出现时为C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R3一次出现时为H。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R3一次出现时为H，且R3另一次出现时为甲基、苯基、五元或六元单环杂芳基或9元双环杂芳基。
在又一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R3一次出现时为H，且R3另一次出现时为苯基、甲基、
Figure BPA00001719669100401
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R4每次出现时为-C(O)CH(R7)NHC(O)OR11。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R4每次出现时为-C(O)CH(R7)NHC(O)OR11且R11每次出现时为甲基。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R4每次出现时为-C(O)CH(R7)NHC(O)OR11；R7每次出现时为异丙基、苄基、环丙基或四氢吡喃基；并且R11每次出现时为甲基。
在又一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R4每次出现时为-C(O)CH(R7)NHC(O)OR11；R7每次出现时为异丙基或四氢吡喃基；并且R11每次出现时为甲基。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R4每次出现时为-C(O)CH(R7)NHC(O)OR11；R7每次出现时为异丙基；并且R11每次出现时为甲基。
在又一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R4每次出现时为-C(O)CH(R7)NHC(O)OR11；R7每次出现时为四氢吡喃基；并且R11每次出现时为甲基。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R13a每次出现时独立地为H或F。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，连接至同一个碳原子上的两个R13a基团与其所连接的共用碳原子一起组合形成螺环的三至六元环烷基。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，连接至同一个碳原子上的两个R13a基团与其所连接的共用碳原子一起组合形成螺环的环丙基。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R13b每次出现时为H。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，一个或两个R13b基团和连接至同一个环上的R13a基团可以与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，一个或两个R13b基团和连接至同一个环上的R13a基团可以与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环丙基。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R15每次出现时独立地选自H和F。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R15每次出现时为H。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R2、R13和R15每次出现时独立地选自H和F。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R2、R13和R15每次出现时独立地选自H和F并且R3一次出现时为H。
在一个实施方案中，式(Ib)的化合物的变量R2、R3、R13和R15彼此独立地选择。
在另一个实施方案中，式(Ib)化合物为基本上纯化的形式。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ic)：
Figure BPA00001719669100421
及其药学上可接受的盐，其中：
Ry为异丙基或四氢吡喃基；
Rz为异丙基或四氢吡喃基；
R2为H或卤素；
R3选自三至六元环烷基或苯基，其中所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的基团取代；并且
R13每次出现时独立地选自H和卤素；并且
R15每次出现时独立地选自H和卤素。
在一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，R3为苯基，其中所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在另一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，R3为环丙基。
在另一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，R2和R15各自独立地为H或F。
在另一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，R13每次出现时独立地为H或F；
在一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，R3为苯基；R13每次出现时独立地为H或F；且R2和R15各自独立地为H或F，其中所述苯基可以任选地被至多2个可以是相同或不同的且选自F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3和OCH2CH2OCH3的基团取代。
在另一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，R3为环丙基；R13每次出现时独立地为H或F；且R2和R15各自独立地为H或F。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Id)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R30为C1-C6烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基或九元双环杂芳基；
Rw为H，或者Rw和Rx与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基；
Rx为H或F，或者Rw和Rx与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基；
Ry为H，或者Ry和Rz与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基；并且
Rz为H或F，或者Ry和Rz与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基。
在一个实施方案中，对于式(Id)的化合物，R30为苯基、甲基、
在另一个实施方案中，对于式(Id)的化合物，Rw和Rx与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的环丙基。
在另一个实施方案中，对于式(Id)的化合物，Ry和Rz与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的环丙基。
在又一个实施方案中，对于式(Id)的化合物，Ry和Rz与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的环丙基，并且Rw和Rx与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的环丙基。
在另一个实施方案中，对于式(Id)的化合物，Rw、Rx和Ry各自为H并且Rz为F。
在另一个实施方案中，对于式(Id)的化合物，Rw和Rx与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的环丙基；Ry为H并且Rz为F。
在一个实施方案中，对于式(Id)的化合物，变量R30、Rw、Rx、Ry和Rz彼此独立地选择。
在另一个实施方案中，式(Ic)的化合物为基本上纯化的形式。
本发明的其它实施方案包含如下：
(a)一种药物组合物，其包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
(b)(a)的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(c)(b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂为选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(d)一种药物组合，其为(i)式(I)的化合物和(ii)选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(I)的化合物和第二治疗剂各自以使得该组合有效抑制HCV复制或有效治疗HCV感染和/或有效降低HCV感染的可能性或症状严重程度的量使用。
(e)(d)的组合，其中HCV抗病毒剂为选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(f)一种在有此需要的受试者中抑制HCV复制的方法，其包括向该受试者给药有效量的式(I)的化合物。
(g)一种在有此需要的受试者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向该受试者给药有效量的式(I)的化合物。
(h)(g)的方法，其中式(I)的化合物与有效量的至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂联合给药。
(i)(h)的方法，其中HCV抗病毒剂为选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(j)一种在有此需要的受试者中抑制HCV复制的方法，其包括向该受试者给药(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
(k)一种在有此需要的受试者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向该受试者给药(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
本发明也包括本发明的化合物，其(i)用于如下、(ii)作为用于如下的药物，或(iii)用于制备用于如下的药物：(a)药物；(b)抑制HCV复制或(c)治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重程度。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一或多种选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂联合使用。
本发明也包括本发明的化合物在(i)抑制HCV复制或(ii)治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重程度中的用途。
本发明的其它实施方案包括上文(a)-(k)所述的药物组合物、组合和方法以及前述段落所述的用途，其中使用的本发明的化合物为上文所述化合物的实施方案、方面、类别、亚类或特征中之一的化合物。在所有这些实施方案中，化合物在适当时可以任选地以药学上可接受的盐或水合物的形式使用。
应该进一步理解的是，上文(a)至(k)中提供的组合物和方法的实施方案应理解为包括化合物的所有实施方案，包括由实施方案的组合产生的这样的实施方案。
式(I)的化合物在本文中可用化学结构和/或化学名表示。在同时提供了式(I)的化合物的结构和名称而化学结构与对应的化学名之间又存在差异的情况下，应理解将以化学结构为准。
式(I)的化合物的非限制性的例子包括(i)化合物1-1542，其记载在下文实施例部分的表1和2中。
式(I)的化合物的制备方法
式(I)的化合物可通过遵循有机合成领域技术人员已知的方法由已知或容易制备的起始材料制备。可用于制备式(I)的化合物的方法如以下实施例所述，并在以下方案1-5中进行了概括。可替换的合成途径和类似的结构对有机合成领域的技术人员而言将会是显而易见的。
方案1说明了可用于制备式的G8化合物的方法，其对应于式(I)的化合物，其中B为苯基且-U-V-W-基团为-C(R2)＝CH-N-。
方案1
Figure BPA00001719669100461
其中Q和Q’各自独立地为卤素、羟基或被保护的羟基如甲氧基或苄氧基，M、M’、M”各自独立地为卤素、羟基或被保护的羟基、三氟甲磺酸酯(triflate)、硼酸(boronic acid)或硼酸酯(boronic ester)；K代表可以与吲哚氮成键的基团。有机合成领域的技术人员将会认识到，当G为单桥基或多原子桥基时，K应含有桥基的所有原子以及能够与吲哚氮成键的反应性基团。能与氮成键的反应性基团的例子是有机合成领域技术人员熟知的，且非限制性的例子包括烷基卤化物、乙烯基卤化物、醛基或邻位二卤化物。Z表示有机化学领域技术人员熟知的适当的芳基偶联配偶体。芳基偶联配偶体的例子包括，但不限于，卤化物和三氟甲磺酸酯(当另一配偶体为芳基硼或芳基锡烷衍生物时)。
式G8的四环化合物可从适当取代的式G6的吲哚衍生物制备。将式G6的吲哚衍生物环化得到式G7的四环化合物。式G6的吲哚衍生物可从商业途径获得或使用有机合成领域技术人员知晓的方法制得。举例说明，式G6的化合物可通过如下方法制备：用式G2的酮使式G1的酰肼脱水，得到式G3的腙，随后可以将该腙在强酸如PPA或诸如氯化铝的路易斯酸存在下环化，得到式G4的羟基取代的吲哚化合物。随后可以将式G4的化合物与式R3-CHO的醛反应，得到式G8的环化的化合物，其中G为-CHR3-O-。
式G7的化合物可以通过，例如，用式G6的偶联配偶体将式G5的吲哚的2-位芳基化来制备。然后式G7的化合物可通过将Y和K’进行反应来环化，得到式G8的化合物。为提供式(I)的化合物的范围，可根据需要在环化前将式G4和G7的化合物进行进一步的官能团操作，这对有机合成领域的技术人员而言是显而易见的。
方案2说明了可用于制备式G12的化合物的方法，其对应于式(I)的化合物，其中B为苯基；X和X’各自为CH；Y和Y’各自为N；且-U-V-W-基团为-C(R2)＝CH-N-。
方案2
Figure BPA00001719669100471
其中D和D’各自独立地为C(R13)2、N(R4)、S、O或Si(R16)2；M和M′各自独立地为卤素、三氟甲磺酸酯、硼酸和硼酸酯；PG为保护基，诸如Boc或4-甲氧基苄基；R4为-C(O)R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)-[C(R7)2]q-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11、-C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11或-C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11；且G、R1、R2和R15如上文中对式(I)的化合物的定义。
方案3说明了可用于制备式G16的化合物的方法，其对应于式(I)的化合物，其中B为苯基；X和X’各自为CH；Y和Y’各自为N；且-U-V-W-基团为-N＝CH-N-。
方案3
Figure BPA00001719669100481
其中Z和Z′各自独立地为C(R13)2、N(R4)、S、O或Si(R16)2；M和M′各自独立地为卤素、三氟甲磺酸酯、硼酸或硼酸酯；X为卤素；R4为-C(O)R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)-[C(R7)2]q-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11、-C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11或-C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11；K、Q和Q′如上文在方案1中的定义；且G、R2和R15如上文中对式(I)的化合物的定义。
式G12的2-氨基苯胺衍生物可以与式G13的酰卤反应，得到式G14的2-取代的苯并咪唑化合物。式G14的化合物可通过使用类似于方案1中G6转化为G8的方法环化和衍生化，得到式G15的化合物。随后可使用类似于方案2中描述的方法将式G15的化合物转化为式G16的化合物。
方案4说明了可用于制备式G20的化合物的方法，其对应于式(I)的化合物，其中B为吡啶基；X和X’各自为CH；Y和Y’各自为N；且-U-V-W-基团为-C(R2)＝CH-N-。
方案4
其中Z和Z′各自独立地为C(R13)2、N(R4)、S、O或Si(R16)2；M和M′各自独立地为卤素、三氟甲磺酸酯、硼酸或硼酸酯；R4为-C(O)R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)-[C(R7)2]q-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11、-C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11或-C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11；且G、R1和R2如上文中对式(I)的化合物的定义。
式G17的吡啶基腙可通过使用类似于方案1中G3转化为G8的方法转化为式G19的四环化合物。随后可使用类似于方案2中描述的方法将式G19的化合物转化为式G20的化合物。
方案5说明了可用于制备式G24的化合物的方法，其是用于制备式(I)的化合物的有用的中间体，其中X和X’各自为CH且Y和Y’各自为N。
方案5
Figure BPA00001719669100492
其中Z或Z′为C(R13)2、N(R4)、S、O或Si(R16)2；X为卤素或三氟甲磺酸酯；且PG为氨基保护基，诸如Boc或4-甲氧基苄基。
式G21的被适当官能化的醛可以与乙二醛和氨反应，得到式G22的取代的咪唑。式G22的化合物可以随后被选择性地单卤代，得到式G24的单卤代咪唑化合物。可替换地，式G24的化合物可以随后被双卤代，得到式G23的化合物，其随后被选择性地还原，得到式G24的单卤代咪唑化合物。
在方案1-5涉及的一些式(I)的化合物中，氨基酸(例如，但不限于脯氨酸、4-(R)-氟代脯氨酸、4-(S)-氟代脯氨酸、4，4-二氟代脯氨酸、4，4-二甲基甲硅烷基脯氨酸、氮杂-双环[2.2.1]庚烷羧酸、氮杂-双环[2.2.2]辛烷羧酸、(S)-2-哌啶羧酸、缬氨酸、丙氨酸、正缬氨酸等)被包含作为结构的一部分。用于制备此类氨基酸衍生的中间体的方法在有机化学文献和Banchard US2009/0068140(2009年3月9日公布)中均有记载。
有机合成领域技术人员应该知道合成式(I)的化合物中所含的稠合的四环核心可能需要对一些官能团进行保护(即，为获得特定反应条件下的化学相容性而进行的衍生化)。用于这些化合物的各类官能团的适合的保护基及其添加和移除方法是有机化学领域熟知的。这些方法中的许多的总结可以在Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley-Interscience，纽约，(1999)中找到。
有机合成领域技术人员还应该知道取决于附加取代基(appendagesubstituents)的选择，一种合成式(I)的化合物的稠合的四环核心的途径可能是更期望的。此外，本领域技术人员应该知道在某些情况下，为避免官能团的不相容，反应顺序可能与本文所述的不同，因此合成路线也会相应调整。
有机合成领域技术人员应该知道合成式(I)的化合物的一些稠合的四环核心需要构建酰胺键。可用于形成此类酰胺键的方法包括但不限于，使用反应性羧基衍生物(如在高温条件下的酰卤或酯)或使用酸、偶联试剂(如HOBt、EDCI、DCC、HATU、PyBrop)和胺。
可用于制备式(I)的化合物的稠合的四环环系的多环中间体的制备已经在文献和诸如“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”(第I、II和III版，Elsevier出版，A.R.Katritzky&R.JK Taylor编)的概略中均有记载。所需的取代模式的操作也已经记载在可获得的化学文献中，如在诸如“Comprehensive Organic Chemistry”(Elsevier出版，DH R.Barton和W.D.Ollis编)；“Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations”(A.R.Katritzky&R.JK Taylor编)以及“Comprehensive Organic Transformation”(Wily-CVH出版，R.C.Larock编)的概略中归纳的那样。
式(I)的化合物可含有一个或多个硅原子。除非另有说明，本发明所述的化合物一般可使用碳代模拟方法学(carba-analog methodology)制备。含硅化合物的合成的近期综述可以在“Silicon Chemistry：fromAtom to Extended Systems”(Ed P.Jutzi&U.Schubet；ISBN978-3-527-30647-3)中找到。已经记载了含甲硅烷基氨基酸的制备。参见Bolm等，Angew.Chem.Int Ed.，39：2289(2000)。已经记载了含甲硅烷基化合物的改善的细胞更新((Giralt，J.Am.Chem.Soc.，128：8479(2006))和降低的代谢加工(Johansson等，Drug Metabolism&Disposition，38：73(2009))。
如有需要，所使用的起始材料和使用方案1-5中所述方法制备的中间体可使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等进行分离和纯化。可使用常规手段，包括物理常数和光谱数据表征这些材料。
四环吲哚衍生物的用途
四环吲哚衍生物可在人医学和兽医学中用于治疗或预防患者的病毒感染。在一个实施方案中，所述四环吲哚衍生物可以是病毒复制抑制剂。在另一个实施方案中，所述四环吲哚衍生物可以是HCV复制抑制剂。因此，所述四环吲哚衍生物可用于治疗病毒感染，如HCV。依据本发明，可向需要治疗或预防病毒感染的患者给药所述四环吲哚衍生物。
因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的病毒感染的方法，其包括向患者给药有效量的至少一种四环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。
黄病毒科病毒的治疗或预防
所述四环吲哚衍生物可用于治疗或预防由黄病毒科病毒引起的病毒感染。
可用本发明的方法治疗或预防的黄病毒科感染的例子包括但不限于登革热、日本脑炎、科萨努尔森林病、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、蜱传脑炎、西尼罗河脑炎、黄热病和丙型肝炎病毒(HCV)感染。
HCV感染的治疗或预防
所述四环吲哚衍生物可在基于细胞的***中用于抑制HCV(例如HCV NS5A)、治疗HCV感染和/或减少HCV感染的可能性或症状严重程度以及抑制HCV病毒复制和/或HCV病毒产生。例如，所述四环吲哚衍生物可用于治疗在对HCV的可疑的先前暴露之后引发的HCV感染，所述暴露通过诸如输血、体液交换、咬伤、意外针扎或在外科手术或其它医疗程序中暴露于患者血液的方式。
在一个实施方案中，所述丙型肝炎感染为急性丙型肝炎。在另一个实施方案中，所述丙型肝炎感染为慢性丙型肝炎。
因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的HCV感染的方法，所述方法包括向患者给药有效量的至少一种四环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，给予的量有效治疗或预防患者的HCV感染。在另一个特定实施方案中，给予的量有效抑制患者的HCV病毒复制和/或病毒产生。
所述四环吲哚衍生物还可用于准备和实施抗病毒化合物的筛选试验。例如所述四环吲哚衍生物可用于鉴定携带NS5A内突变的抗性(resistant)HCV复制子细胞系，其是用于筛选更强力的抗病毒化合物的出色的筛选工具。此外，所述四环吲哚衍生物可用于建立或确定其它抗病毒药物与HCV复制酶的结合位点。
本发明的组合物和组合可用于治疗遭受与任何HCV基因型有关的感染的患者。HCV的型和亚型可在其抗原性、病毒血症水平、带来的疾病的严重程度以及对干扰素治疗的响应方面各不相同，如Holland等，Pathology，30(2)：192-195(1998)所述。广泛使用Simmonds等，JGen Virol，74(Pt11)：2391-2399(1993)中所述的命名法并将分离株(isolates)分为六种主要的基因型，即1至6，伴有两种或更多种相关的亚型，如1a和1b。有人还提出了额外的基因型7-10和11，但这些分类所基于的种系发生基础仍被质疑，因此7、8、9和11型分离株(isolates)已经被重新分配为6型，且10型分离株(isolates)已经被重新分配为3型(参见Lamballerie等，J Gen Virol，78(Pt1)：45-51(1997))。当在NS-5区域测序时，主要基因型定义为具有55-72％(平均64.5％)的序列相似性，而型内亚型定义为具有75％-86％(平均80％)的相似性(参见Simmonds等，J Gen Virol，75(Pt 5)：1053-1061(1994))。
联合治疗
在另一个实施方案中，治疗或预防HCV感染的本发明方法可以进一步包括给药一种或多种额外的非四环吲哚衍生物的治疗剂。
在一个实施方案中，所述额外的治疗剂为抗病毒剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为免疫调节剂，诸如免疫抑制剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的病毒感染的方法，所述方法包括向患者给药：(i)至少一种四环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，和(ii)至少一种非四环吲哚衍生物的额外的治疗剂，其中给予的量总体有效治疗或预防病毒感染。
当向患者给药本发明的联合治疗时，组合形式的治疗剂，或者包含治疗剂的一种或多种药物组合物可以以任意顺序给药，例如，序贯地、并存地、共同地、同时地等。该联合治疗中各种活性成分的量可以为不同的量(不同剂量)或相同的量(相同剂量)。因此，为非限定性举例说明的目的，在单一剂量单位(例如，胶囊、片剂等)中可存在固定量(剂量)的四环吲哚衍生物和额外的治疗剂。
在一个实施方案中，所述至少一种四环吲哚衍生物在所述一种或多种额外的治疗剂发挥其预防或治疗作用的期间内给药，或反之。
在另一个实施方案中，所述至少一种四环吲哚衍生物和所述一种或多种额外的治疗剂以当所述药物用作用于治疗病毒感染的单一疗法时常用的剂量给药。
在另一个实施方案中，所述至少一种四环吲哚衍生物和所述一种或多种额外的治疗剂以低于当所述药物用作用于治疗病毒感染的单一疗法时常用的剂量的剂量给药。
在又一个实施方案中，所述至少一种四环吲哚衍生物和所述一种或多种额外的治疗剂协同起效，并以低于当所述药物用作用于治疗病毒感染的单一疗法时常用的剂量的剂量给药。
在一个实施方案中，所述至少一种四环吲哚衍生物和所述一种或多种额外的治疗剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，所述组合物适用于口服给药。在另一个实施方案中，所述组合物适用于静脉内给药。在另一个实施方案中，所述组合物适用于皮下给药。在又一个实施方案中，所述组合物适用于胃肠外给药。
可用本发明所述的联合治疗方法进行治疗或预防的病毒感染和病毒相关病症包括但不限于上文列出的那些。
在一个实施方案中，所述病毒感染为HCV感染。
所述至少一种四环吲哚衍生物和所述一种或多种额外的治疗剂可发挥相加作用或协同作用。协同组合可允许使用更低剂量的联合治疗中的一种或多种药物和/或降低联合治疗中的一种或多种药物的给药频率。降低一种或多种药物的剂量或降低其给药频率可降低治疗毒性而不削弱治疗效果。
在一个实施方案中，给药所述至少一种四环吲哚衍生物和所述一种或多种额外的治疗剂可抑制病毒感染对这些药物的抗性。
可用于本发明的组合物和方法中的额外的治疗剂的非限制性例子包括但不限于干扰素、免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义药物、治疗疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒解螺旋酶抑制剂、病毒体生成抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒组装抑制剂、抗体治疗(单克隆或多克隆)、以及任何可用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的药物。
在一个实施方案中，所述额外的治疗剂为病毒蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为病毒复制抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV NS3蛋白酶抑制剂。
在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV NS5B聚合酶抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为核苷抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为干扰素。
在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV复制酶抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为反义药物。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为治疗疫苗。
在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂为病毒体生成抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为抗体治疗。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV NS2抑制剂。
在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV NS4A抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV NS4B抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV NS5A抑制剂。
在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV NS3解螺旋酶抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV IRES抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV p7抑制剂。
在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV进入抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV组装抑制剂。
在一个实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和病毒聚合酶抑制剂。
在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和免疫调节剂。
在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂包含聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和核苷。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂包含免疫调节剂和核苷。
在一个实施方案中，所述额外的治疗剂包含HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂包含核苷和HCV NS5A抑制剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和核苷。
在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂为利巴韦林。
可用于本发明的组合物和方法中的HCV聚合酶抑制剂包括但不限于VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851(Pharmasset)、RG7128(Roche/Pharmasset)、PSI-938(Pharmasset)、PSI-7977(Pharmasset)、PF-868554/filibuvir(Pfizer)、VCH-759(ViroChem Pharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184(Idenix)、IDX-375(Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Isis/Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS 9190(Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、BI-207127(Boehringer-Ingelheim)、BILB-1941(Boehringer-Ingelheim)、MK-3281(Merck)、VCH222(ViroChem)、VCH916(ViroChem)、VCH716(ViroChem)、GSK-71185(GlaxoSmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK-625433(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)、以及在Ni等，Current Opinion inDrug Discovery and Development，7(4)：446(2004)；Tan等，NatureReviews，1：867(2002)；和Beaulieu等，Current Opinion inInvestigational Drugs，5：838(2004)中公开的那些。
可用于本发明的组合物和方法的其它HCV聚合酶抑制剂包括但不限于在国际公开号为WO 08/082484、WO 08/082488、WO08/083351、WO 08/136815、WO 09/032116、WO 09/032123、WO09/032124和WO 09/032125中公开的那些。
可用于本发明的组合物和方法的干扰素包括但不限于干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-1和PEG-干扰素α缀合物。“PEG-干扰素α缀合物”是与PEG分子共价连接的干扰素α分子。示例性的PEG-干扰素α缀合物包括干扰素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，新泽西州)，其为PEG化的干扰素α-2a的形式(例如，以商品名PegasysTM销售)；干扰素α-2b(IntronTM，来自Schering-PloughCorporation)，其为PEG化的干扰素α-2b的形式(例如，以来自Schering-Plough Corporation的商品名PEG-IntronTM销售)；干扰素α-2b-XL(例如，以商品名PEG-IntronTM销售)；干扰素α-2c(BeroforAlphaTM，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，德国)；PEG-干扰素λ(Bristol-Myers Squibb and ZymoGenetics)；干扰素α-2b α融合多肽；与人血蛋白质白蛋白融合的干扰素(AlbuferonTM，Human GenomeSciences)；ω干扰素(Intarcia)；Locteron控释干扰素(Biolex/OctoPlus)；Biomed-510(ω干扰素)；Peg-IL-29(ZymoGenetics)；Locteron CR(Octoplus)；IFN-α-2b-XL(Flamel Technologies)；以及通过测定天然存在的干扰素α的共有序列来定义的共有干扰素(consensus interferon)(InfergenTM，Amgen，Thousand Oaks，California)。
可用于本发明的组合物和方法的抗体治疗药物包括但不限于IL-10特异抗体(诸如在美国专利公开号US2005/0101770中公开的那些，人化12G8——抗人IL-10的人化单克隆抗体，含有编码人化12G8轻链和重链的核酸的质粒(其分别作为保藏号PTA-5923和PTA-5922由美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏)等)。
可用于本发明的组合物和方法的病毒蛋白酶抑制剂的例子包括但不限于HCV蛋白酶抑制剂。
可用于本发明的组合物和方法的HCV蛋白酶抑制剂包括但不限于在美国专利号7,494,988、7,485,625、7,449,447、7,442,695、7,425,576、7,342,041、7,253,160、7,244,721、7,205,330、7,192,957、7,186,747、7,173,057、7,169,760、7,012,066、6,914,122、6,911,428、6,894,072、6,846,802、6,838,475、6,800,434、6,767,991、5,017,380、4,933,443、4,812,561和4,634,697；美国专利公开号US20020068702、US20020160962、US20050119168、US20050176648、US20050209164、US20050249702和US20070042968；以及国际公开号WO 03/006490、WO 03/087092、WO 04/092161和WO 08/124148中公开的那些。
可用于本发明的组合物和方法的其它HCV蛋白酶抑制剂包括但不限于SCH503034(boceprevir，Schering-Plough)、SCH900518(Schering-Plough)、VX-950(特拉匹韦(Telaprevir)，Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VBY-376(Virobay)、MK-7009(Merck)、MK-5172(Merck)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、TMC-435(Medivir/Tibotec)、ABT-450(Abbott)、TMC-435350(Medivir)、ITMN-191/R7227(InterMune/Roche)、EA-058(Abbott/Enanta)、EA-063(Abbott/Enanta)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ACH-1095(Gilead/Achillon)、IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、ITMN-8347(InterMune)、ITMN-8096(InterMune)、ITMN-7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)、VX-985(Vertex)和PHX1766(Phenomix)。
可用于本发明的组合物和方法的HCV蛋白酶抑制剂的进一步的例子包括但不限于在Landro等，Biochemistry，36(31)：9340-9348(1997)；Ingallinella等，Biochemistry，37(25)：8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等，Bioorg Med Chem Lett，8(13)：1713-1718(1998)；Martin等，Biochemistry，37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi等，J Virol，71(10)：7461-7469(1997)；Martin等，Protein Eng，10(5)：607-614(1997)；Elzouki等，J Hepat，27(1)：42-48(1997)；BioWorld Today，9(217)：4(1998年11月10日)；美国专利公开号US2005/0249702和US 2007/0274951；以及国际公开号WO 98/14181、WO 98/17679、WO 98/17679、WO98/22496和WO 99/07734和WO 05/087731中公开的那些。
可用于本发明的组合物和方法的HCV蛋白酶抑制剂的进一步的例子还包括但不限于如下化合物：
Figure BPA00001719669100581
Figure BPA00001719669100591
可用于本发明的组合物和方法的病毒复制抑制剂包括但不限于HCV复制酶抑制剂、IRES抑制剂、NS4A抑制剂、NS3解螺旋酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、利巴韦林、AZD-2836(AstraZeneca)、BMS-790052(Bristol-Myers Squibb，参见Gao等，Nature，465：96-100(2010))、维拉嘧啶(viramidine)、A-831(Arrow Therapeutics)；反义药物或治疗疫苗。
可用于本发明的组合物和方法的HCV NS4A抑制剂包括但不限于在美国专利号7,476,686和7,273,885；美国专利公开号US20090022688；以及国际公开号WO 2006/019831和WO2006/019832中公开的那些。可用于本发明的组合物和方法的其它HCV NS4A抑制剂包括但不限于AZD2836(Astra Zeneca)和ACH-806(Achillon Pharmaceuticals，New Haven，CT)。
可用于本发明的组合物和方法的HCV复制酶抑制剂包括但不限于在美国专利公开号US20090081636中公开的那些。
可用于本发明的组合物和方法的治疗疫苗包括但不限于IC41(Intercell Novartis)、CSL 123(Chiron/CSL)、GI 5005(Globeimmune)、TG-4040(Transgene)、GNI-103(GENimmune)、Hepavaxx C(ViRexMedical)、ChronVac-C(Inovio/Tripep)、PeviPROTM(Pevion Biotect)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)和Civacir(NABI)。
可用于本发明的组合物和方法的其它额外的治疗剂的例子包括但不限于利托那韦(Abbott)、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、Sirna-034(Sirna Therapeutics)、GNI-104(GENimmune)、GI-5005(GlobeImmune)、IDX-102(Idenix)、LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，加州)；Humax(Genmab)、ITX-2155(Ithrex/Novartis)、PRO206(Progenics)、HepaCide-I(NanoVirocides)、MX3235(Migenix)、SCY-635(Scynexis)；KPE02003002(Kemin Pharma)、Lenocta(VioQuestvPharmaceuticals)、IET-(干扰素增强治疗)Interferon Enhancing Therapy(Transition Therapeutics)、日达仙(Zadaxin)(SciClone Pharma)、VP50406TM(Viropharma，Incorporated，Exton，宾州)；他立韦林(Taribavirin)(Valeant Pharmaceuticals)；硝唑尼特(Nitazoxanide)(Romark)；Debio 025(Debiopharm)；GS-9450(Gilead)；PF-4878691(Pfizer)；ANA773(Anadys)；SCV-07(SciClone Pharmaceuticals)；NIM-881(Novartis)；ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，加州)；HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals，Boulder，科罗拉多州)；ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，加州)；MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals，San Diego，加州)；NKB-122(JenKenBioscience Inc.，北卡罗来纳州)；Alinia(Romark Laboratories)、INFORM-1(R7128与ITMN-191的组合)；以及霉酚酸酯(Hoffman-LaRoche，Nutley，新泽西州)。
用于治疗或预防HCV感染的本发明的联合治疗中使用的其它药物的剂量和给药方案可由主治临床医生参考如下因素确定：药品说明书认可的剂量和给药方案；患者的年龄、性别和一般健康状况；以及病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度。当联合给药时，所述一种或多种四环吲哚衍生物与所述一种或多种其它药物可同时给药(即，在同一组合物中，或在单独的组合物中一个给予后立刻给予下一个)或序贯给药。这特别适用于组合的组分以不同的给药时间表给药的情况，例如，一个组分每日给药一次而另一个组分每六小时给药一次，或适用于优选的药物组合物不相同的情况，例如，一个是片剂而另一个是胶囊剂。故包含单独的剂型的试剂盒是有益的。
尽管根据治疗标靶、患者和给药途径的不同而将需要做出改变，但单独给药或作为联合治疗给药时，所述至少一种四环吲哚衍生物(一种或多种)的总的每日剂量通常可为约1至约2500mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约10至约1000mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。在另一个实施方案中，所述剂量为约1至约500mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。在又一个实施方案中，所述剂量为约1至约100mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。在又一个实施方案中，所述剂量为约1至约50mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。在又一个实施方案中，所述剂量为约500至约1500mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。在又一个实施方案中，所述剂量为约500至约1000mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。在又一个实施方案中，所述剂量为约100至约500mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。
在一个实施方案中，当所述额外的治疗剂为INTRON-A干扰素α 2b(可从Schering-Plough Corp.商购)时，对于初次治疗，该药物以3MIU(12微克)/0.5mL/TIW通过皮下注射给药24周或48周。
在另一个实施方案中，当所述额外的治疗剂为PEG-INTRON PEG化干扰素α2b(可从Schering-Plough Corp.商购)时，该药物以1.5微克/kg/周(在40至150微克/周范围内)通过皮下注射给药至少24周。
在另一个实施方案中，当所述额外的治疗剂为ROFERON A干扰素α2a(可从Hoffmann-La Roche商购)时，该药物以3MIU(11.1微克/mL)/TIW通过皮下注射或肌内注射给药至少48至52周，或可替换地，以6MIU/TIW给药12周，然后以3MIU/TIW给药36周。
在又一个实施方案中，当所述额外的治疗剂为PEGASUS PEG化干扰素α2a(可从Hoffmann-La Roche商购)时，该药物以180微克/1mL或180微克/0.5mL通过皮下注射给药至少24周，一周一次。
在另一个实施方案中，当所述额外的治疗剂为INFERGEN复合α干扰素(可从Amgen商购)时，对于初次治疗，该药物以9微克/TIW通过皮下注射给药24周，对于无响应或复发治疗，最高达15微克/TIW，给药24周。
在又一个实施方案中，当所述额外的治疗剂为利巴韦林(可从Schering-Plough以REBETOL利巴韦林商购或从Hoffmann-La Roche以COPEGUS利巴韦林商购)时，该药物以约600至约1400mg/天的每日剂量给药至少24周。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的一种或多种额外的治疗剂一起给药：干扰素、免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义药物、治疗疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒解螺旋酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒体生成抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒组装抑制剂、抗体治疗(单克隆或多克隆)、以及可用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的任何药物。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的一种或多种额外的治疗剂一起给药：HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、干扰素、PEG化干扰素和利巴韦林。所述联合治疗可包括这些额外的治疗剂的任意组合。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与一种选自HCV蛋白酶抑制剂、干扰素、PEG化干扰素和利巴韦林的额外的治疗剂一起给药。
在又一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与两种选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、干扰素、PEG化干扰素和利巴韦林的额外的治疗剂一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与HCV蛋白酶抑制剂和利巴韦林一起给药。在另一个特定实施方案中，一种或多种本发明的化合物与PEG化干扰素和利巴韦林一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与三种选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、干扰素、PEG化干扰素和利巴韦林的额外的治疗剂一起给药。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与一种或多种选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂的额外的治疗剂一起给药。在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与一种或多种选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂的额外的治疗剂一起给药。在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与一种或多种选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和利巴韦林的额外的治疗剂一起给药。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与一种选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂的额外的治疗剂一起给药。在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林一起给药。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与两种选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂的额外的治疗剂一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和另一种治疗剂一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和另一种治疗剂一起给药，其中所述额外的治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂和病毒复制抑制剂。
在又一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和病毒蛋白酶抑制剂一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和HCV蛋白酶抑制剂一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和波普瑞韦或特拉匹韦一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和HCV聚合酶抑制剂一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与PEG化的干扰素α和利巴韦林一起给药。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与一种至三种额外的治疗剂一起给药，其中所述额外的治疗剂各自独立地选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与MK-5172一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与MK-7009一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与波普瑞韦一起给药。
在又一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与特拉匹韦一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与PSI-938一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与PSI-7977一起给药。
在又一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与RG-7128一起给药。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与(i)选自PSI-7977、PSI-938、RG-7128的化合物；和(ii)选自波普瑞韦、特拉匹韦、MK-7009和MK-5172的化合物一起给药。
在另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与PSI-7977和MK-5172一起给药。
组合物与给药
由于其活性，所述四环吲哚衍生物可用于兽医和人类医学。如上文所述，四环吲哚衍生物可用于治疗或预防有此需要的患者的HCV感染。
当向患者给药时，所述四环吲哚衍生物可以组合物的组分的形式给药，所述组合物包含药学上可接受的载体或媒介物。本发明提供药物组合物，其包含有效量的至少一种四环吲哚衍生物和药学上可接受的载体。在本发明的药物组合物和方法中，所述活性成分将通常与适宜的载体材料混合在一起给药，所述载体材料根据意欲的给药形式(即口服片剂、胶囊剂(固体填充的、半固体填充的或液体填充的)、用于构建的粉末(powder for constitution)、口服凝胶剂、酏剂、可分散的颗粒、糖浆剂、混悬剂等)适当地挑选，且符合常规的药学实践(pharmaceutical practices)。例如，对于以片剂或胶囊剂的形式口服给药而言，所述活性药物组分可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液态形式)等。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊剂、扁胶囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含有约0.5％至约95％的本发明的组合物。片剂、散剂、扁胶囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。
此外，当想要或需要时，混合物中还可掺入有适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然胶和合成胶，诸如***胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，用于这些剂型的可提及的润滑剂有硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。需要时还可包括甜味剂和调味剂以及防腐剂。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并可包括用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液剂。
液体形式制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末状固体，其可与药学上可接受的载体，诸如惰性压缩气体组合。
还包括意欲在使用前不久转变为用于口服或胃肠外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
对于栓剂的制备，首先将低熔点的蜡，诸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并如通过搅拌将活性成分均匀分散于其中。然后将熔融的均质混合物倒入大小合适的模具中，让其冷却并从而固化。
此外，本发明的组合物可制成缓释剂型以提供任意一种或多种组分或活性成分的控速释放以优化治疗效果，即，抗病毒活性等。用于缓释的适宜的剂型包括多层片剂，其含有崩解速率不同的层；或者控释聚合物基质，其用活性组分浸渍并成型为片剂形式；或者胶囊剂，其含有这样的被浸渍或被包封过的多孔聚合物基质。
在一个实施方案中，所述一种或多种四环吲哚衍生物经口服给药。
在另一个实施方案中，所述一种或多种四环吲哚衍生物经静脉内给药。
在另一个实施方案中，所述一种或多种四环吲哚衍生物经局部给药。
在又一个实施方案中，所述一种或多种四环吲哚衍生物经舌下给药。
在一个实施方案中，包含至少一种四环吲哚衍生物的药物制剂是单位剂型。在这种剂型中，制剂被再分成含有有效量的活性组分的单位剂量。
组合物可分别通过常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且在一个实施方案中，本发明的组合物可含有按重量或体积计约0.1％至约99％的所述一种或多种四环吲哚衍生物。在许多实施方案中，本发明的组合物可含有(在一个实施方案中)按重量或体积计约1％至约70％或约5％至约60％的所述一种或多种四环吲哚衍生物。
单位剂量的制剂所含的四环吲哚衍生物的量可在约1mg至约2500mg的范围内变化或调整。在许多实施方案中，所述量为约10mg至约1000mg，1mg至约500mg，1mg至约100mg，以及1mg至约100mg。
为了方便，如果需要可将总的每日剂量在一天当中进行拆分并分次给药。在一个实施方案中，每日剂量一次性给药。在另一个实施方案中，总的每日剂量在24小时的时间段内以两个拆分的剂量给药。在另一个实施方案中，总的每日剂量在24小时的时间段内以三个拆分的剂量给药。在又一个实施方案中，总的每日剂量在24小时的时间段内以四个拆分的剂量给药。
所述四环吲哚衍生物的给药量和给药频率将根据主治临床医生考虑到诸如患者的年龄、情况和体型以及所治症状的严重程度等因素的判断进行调整。尽管根据治疗标靶、患者和给药途径的不同将需要做出改变，但所述四环吲哚衍生物的总的每日剂量通常为约0.1至约2000mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约1至约200mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。在另一个实施方案中，所述剂量为约10至约2000mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。在又一个实施方案中，所述剂量为约100至约2000mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。在又一个实施方案中，所述剂量为约500至约2000mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量给药。
本发明的组合物还可包含一种或多种额外的治疗剂，其选自上文中列出的那些药物。因此，在一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含：(i)至少一种四环吲哚衍生物或其药学上可接受的盐；(ii)一种或多种非四环吲哚衍生物的额外的治疗剂；和(iii)药学上可接受的载体，其中组合物中的量总体上有效治疗HCV感染。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物、药学上可接受的载体以及第二治疗剂的组合物，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物，药学上可接受的载体以及两种额外的治疗剂的组合物，所述额外的治疗剂各自独立地选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
试剂盒
一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种四环吲哚衍生物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含一定量的至少一种四环吲哚衍生物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以及一定量的至少一种在上文中列出的额外的治疗剂，其中两种或更多种活性成分的量发挥预期的疗效。在一个实施方案中，所述一种或多种四环吲哚衍生物和所述一种或多种额外的治疗剂在同一容器中提供。在一个实施方案中，所述一种或多种四环吲哚衍生物和所述一种或多种额外的治疗剂在分离的容器中提供。
实施例
一般方法
可商购的溶剂、试剂和中间体以收到时的原样使用。非可商购的试剂和中间体以如下所述的方式制备。报道的1HNMR谱是在VarianVNMR System 400(400MHz)或Bruke Avance 500(500MHz)上获得的，且共振被报道为Me4Si的ppm低场(ppm downfield from Me4Si)，其中质子数、多重性(multiplicities)和耦合常数(以赫兹计)在括号中显示。在提供LC/MS数据的情况下，是使用Agilent 6110A MSD或Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱(Alltech铂C18柱，3微米，33mm×7mm ID；一般的梯度流：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，5-7分钟-95％CH3CN，7分钟-停止)进行分析的。给出保留时间和所观测的母离子。色谱法使用Gilson、ISCO或Biotage制造的部分自动的***进行。除非另有说明，否则使用己烷/乙酸乙酯(从100％己烷至100％乙酸乙酯)的梯度洗脱液进行色谱法。
实施例1
化合物Int-1a的制备
Figure BPA00001719669100691
在室温下将碳酸钠固体(4.60g，43.4mmol)加入到L-缬氨酸(10.0g，85.3mmol)的1M的NaOH水溶液(86mL)的溶液中。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，然后历时20分钟逐滴加入氯甲酸甲酯(7.20mL，93.6mmol)。然后将反应混合物升温至室温，并在室温下再额外搅拌4小时。然后将反应混合物用***(100mL)稀释，将得到的溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸(18mL，216mmol)。将反应用EtOAc(3x100mL)萃取并且将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到化合物Int-1a(13.5g，90％)，其不经过进一步纯化地使用。
下列中间体可以按照如上所述通过L-缬氨酸或L-苏氨酸分别与氯甲酸异丙酯、氯甲酸2-甲氧基乙酯反应或与1-甲基环丙基羟基琥珀酰亚胺(1-methylcyclopropyl hydroxysuccinimide)反应来制备。
Figure BPA00001719669100692
实施例2
中间体化合物Int-2a的制备
Figure BPA00001719669100701
在0℃下历时20分钟将氯甲酸甲酯(10.2mL，133mmol)逐滴加入到D-苯基甘氨酸(10.0g，66.1mmol)和NaOH(21.2g，265mmol)的水(60mL)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时，然后用浓盐酸(25mL，300mmol)酸化。将酸性溶液用EtOAc(3x100mL)萃取并且将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到化合物Int-2a(12.6g，91％)，其不经过进一步纯化地使用。
下列中间体可通过使用如上所述的方法分别将甘氨酸、L-丙氨酸和4-F苯基甘氨酸与氯甲酸甲酯(Aldrich Inc.)反应来制备：
Figure BPA00001719669100702
实施例3
中间体化合物Int-3a的制备
Figure BPA00001719669100703
将D-苯基甘氨酸(20.0g，132mmol)、37％甲醛水溶液(66mL，814mmol)和5％钯碳(8.0g，mmol)在甲醇(80mL)和1N HCl(60mL)的混合物中的溶液放置在氢化振动器上，并在35-40psi氢气氛下振摇4小时。然后，反应用氮气吹洗，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，得到白色固体状化合物Int-3a(29.7g，定量)，其不经过进一步纯化地使用。
实施例3A
Figure BPA00001719669100711
在0℃下历时～20分钟将氰基硼氢化钠分批加入到(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸(Int 3b)的MeOH(20mL)溶液中。将得到的混合物搅拌10分钟，然后用注射器历时～10分钟逐滴加入乙醛。在0℃下将得到的溶液搅拌1小时，然后升温至室温。12h后，LC-MS表明Int-3b消失，然后将混合物再冷却至0℃，用水(3mL)小心处理，再历时～40分钟加入浓HCl(pH～2.0)。移除冷却浴，将混合物静置约15小时。经过滤收集沉淀，得到Int-3c。
中间体Int-3d可以使用上面的操作由R-苯基甘氨酸制备。
Figure BPA00001719669100712
实施例4
中间体化合物Int-4f的制备
步骤A-化合物Int-4b的制备
在-20℃下将四甲基胍(4.20mL，33.2mmol)加入到2-(苄氧羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(10.0g，30.2mmol，如Hamada等，Organic Letters；English，20：4664-4667(2009)中的描述制备)的THF(100mL)溶液中。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时，然后加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(4a)(3.1mL，33.2mmol)的THF(5mL)溶液，并将反应混合物升温至室温并搅拌约15小时。加入EtOAc(200mL)，并将有机混合物用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。合并有机层并用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物在ISCO 330gRedi-Sep柱上使用0-35％EtOAc/己烷作为洗脱液，采用快速色谱法纯化，得到白色固体状化合物Int-4b(615mg，45％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，6.00(br s，1H)，5.12(s，2H)，3.80-3.65(m，7H)，2.92(m，2H)，2.52-2.48(m，2H)。
步骤B-化合物Int-4c的制备
在N2下将(-)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)乙烷(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(487mg，0.880mmol)加入到预先用N2吹洗的Int-4b(2.43g，7.96mmol)的甲醇(160mL)溶液中。在50psi H2下将混合物在Parr振动器装置上振摇18小时。抽掉氢气后，将混悬液过滤并将滤液在真空中浓缩，得到白色固体状化合物Int-4c(1.30g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.32(br s，1H)，5.12(s，2H)，4.40-4.30(m，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.75(s，3H)，3.40-3.25(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.50-1.45(m，4H)。
步骤C-化合物Int-4d的制备
在氮气下将Int-4c(1.06g，3.45mmol)加入到50％钯碳(10％湿重，200mg)的无水乙醇(20mL)混悬液中。在搅拌下，将溶液在真空中放置30秒，然后开放给氢气球2小时。抽掉氢气后，将混悬液通过硅藻土垫过滤，然后将硅藻土垫用乙醇(2×20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到无色油状化合物Int-4d(585mg，98％)。1H NMR(CDCl3)δ4.06-3.96(m，2H)，3.73(s，3H)，3.48-3.28(m，3H)，1.92-1.78(m，1H)，1.61-1.47(m，6H)。
步骤D-化合物Int-4e的制备
将氯甲酸甲酯(0.290mL，3.76mmol)加入到化合物Int-4d(585mg，3.37mmol)和三乙胺(0.710mL，5.09mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中。将反应在室温下搅拌约15小时，然后加入水(15mL)并将含水混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物在ISCO 24g Redi-Sep柱上使用0-3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，用快速色谱法纯化，得到无色油状化合物Int-4e(600mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ5.27-5.18(m，1H)，4.38-4.28(m，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.39-3.30(m，2H)，2.09-1.94(m，1H)，1.59-1.48(m，4H)。
步骤E-化合物Int-4f的制备
将氢氧化锂一水合物(218mg，5.19mmol)的水(5mL)溶液加入到化合物Int-4e(600mg，2.59mmol)的THF(5mL)溶液中。将反应在室温下搅拌2小时，再在真空中浓缩至原体积的一半。然后将浓缩后的混合物用6N HCl酸化并用EtOAc(7×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到米色固体化合物Int-4f(485mg，86％)。1H NMR(CD3OD)δ4.09-4.07(m，1H)，3.96-3.92(m，2H)，3.65(s，3H)，3.40-3.34(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)，1.56-1.47(m，4H)。
实施例5
中间体化合物Int-5f的制备
Figure BPA00001719669100731
步骤A-化合物Int-5a的制备
在-20℃下将四甲基胍(625μL，4.98mmol)加入到2-(苄氧羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.50g，4.52mmol)的THF(5mL)溶液中。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时，再加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(992mg，4.97mmol)的THF(2mL)溶液，并将反应混合物升温至室温并搅拌约15小时。加入EtOAc(90mL)，并将有机混合物用水(3×20mL)和盐水(25mL)洗涤。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物在ISCO 40g Redi-Sep柱上使用0-35％EtOAc/己烷作为洗脱液，用快速色谱法纯化，得到白色半固体状化合物Int-5a(1.1g，61％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，6.02(br s，1H)，5.12(s，2H)，3.80-3.40(m，7H)，2.90-2.80(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤B-化合物Int-5b的制备
在N2下将(-)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)乙烷(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(197mg，0.354mmol)加入到预先用N2吹洗的Int-5a(1.30g，3.21mmol)的甲醇(90mL)溶液中。在50psi H2下将混合物在Parr振动器装置上振摇18小时。抽掉氢气后，将混悬液过滤并在真空中浓缩滤液，得到无色油状化合物Int-5b(1.00g，77％)。1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.35-5.25(m，1H)，5.10(s，2H)，4.40-4.35(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.70(s，3H)，2.70-2.55(m，2H)，2.00-1.90(m，1H)，1.65-1.40(m，11H)，1.30-1.20(m，2H)。
步骤C-化合物Int-5c的制备
在氮气下将Int-5b(1.00g，2.46mmol)加入到50％钯碳(10％湿重，250mg)的无水乙醇(20mL)的溶液中。将反应抽真空，然后用充满氢气的气球将反应置于H2气氛下，并搅拌2小时。将氢气抽掉并将得到的混悬液通过硅藻土垫过滤，然后将硅藻土垫用乙醇(2×20mL)洗涤。将滤液和乙醇洗涤液合并，并在真空中浓缩，得到无色油状化合物Int-5c(670mg，定量)。1H NMR(CDCl3)δ4.21-4.08(m，2H)，3.73(s，3H)，3.31(d，J＝6.0Hz，1H)，2.75-2.57(m，2H)，1.84-1.70(m，1H)，1.68-1.56(m，1H)，1.45(s，9H)，1.45-1.20(m，5H)。
步骤D-化合物Int-5d的制备
将氯甲酸甲酯(0.210mL，2.72mmol)加入到化合物Int-5c(670mg，2.46mmol)和三乙胺(0.520mL，3.73mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌约15小时。加入水(15mL)并将含水混合物用CH2Cl2(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物在ISCO 24g Redi-Sep柱上使用0-3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，用快速色谱法纯化，得到米色固体状化合物Int-5d(515mg，63％)。1H NMR(CDCl3)δ5.26-5.17(m，1H)，4.38-4.30(m，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H)，2.71-2.57(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.87-1.48(m，2H)，1.44(s，9H)，1.35-1.18(m，2H)。
步骤E-化合物Int-5e的制备
将化合物Int-5d(300mg，0.908mmol)溶解于TFA(2mL)和CH2Cl2(10mL)的混合物中并将溶液在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。向得到的残留物中先加入三乙胺(0.760mL，5.45mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，再加入乙酸酐(0.086mL，0.915mmol)。将反应在室温下搅拌约15小时，然后在真空中浓缩。将得到的残留物在ISCO 12gRedi-Sep柱上使用0-4％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，用快速色谱法纯化，得到无色油状化合物Int-5e(247mg，99％)。1H NMR(CDCl3)δ5.27-5.21(m，1H)，4.73-4.62(m，1H)，4.42-4.32(m，1H)，3.69(s，3H)，3.18(s，3H)，3.18-3.09(m，1H)，3.07-2.95(m，1H)，2.55-2.41(m，1H)，2.07(s，3H)，1.78-1.49(m，3H)，1.38-1.21(m，2H)。
步骤F-化合物Int-5f的制备
将氢氧化锂一水合物(77mg，1.83mmol)的水(3mL)溶液加入到化合物Int-5e(247mg，2.59mmol)的THF(3mL)溶液中。将反应在室温下搅拌约15小时，然后在真空中浓缩至原体积的50％。然后将浓缩后的溶液用1N HCl酸化至pH 4并用EtOAc(7×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到米色固体化合物Int-5f(106mg，45％)。1H NMR(CD3OD)δ5.52-5.43(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.44-4.31(m，1H)，3.91-3.81(M，1H)，3.70(s，3H)，3.12-2.99(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.10(m，4H)，1.86-1.54(m，2H)，1.50-1.21(m，3H)。
实施例6
中间体化合物Int-6f的制备
Figure BPA00001719669100761
将搅拌着的D-(+)-α-甲基苄胺Int-6a(50.0g，0.412mol)、乙醛酸乙酯(81.5mL，50％甲苯溶液，0.412mol)和PPTS(0.50g，2.00mmol)在苯(600mL)中的混合物在Dean-Stark装置中加热至回流并保持回流直到不再有水(～8mL)从反应中共沸出来(～4小时)。将得到的混合物在真空中浓缩，得到化合物Int-6b，其不经过进一步纯化地使用：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.36-7.24(m，5H)，4.61(q，J＝6.9Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.62(d，J＝6.6Hz，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
在-78℃下将下列物质：TFA(31.0mL，0.416mol)、三氟化硼***配合物(51.3mL，0.416mol)和新鲜蒸馏的环戊二烯(32.7g，0.494mol)在10分钟间隔内加入到搅拌的Int-6b粗品的二氯甲烷(600mL)溶液中。加入环戊二烯不到2分钟后，反应混合物形成厚厚的棕色物质，将其在-78℃下搅拌6小时。然后任由反应混合物自然升温至室温并再额外搅拌15小时。将得到的深棕色反应混合物用饱和Na2CO3水溶液(～900mL)淬灭并搅拌30分钟。将得到的混悬液通过硅藻土
Figure BPA00001719669100771
垫过滤，然后将滤液用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液(2×75mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用快速柱色谱法(硅胶(silica)；8×18cm，10％-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到棕色油状的内型Int-6c(10.9g，9％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.19(m，5H)，6.00-5.95(m，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，3H)，3.47(s，1H)，3.03(s，1H)，2.97(q，J＝6.5Hz，1H)，2.41(s，1H)，1.86(d，J＝8.2Hz，1H)，1.26(t，J＝6.6Hz，3H)，1.17(t，J＝6.6Hz，3H)。也收集到了棕色油状的外型Int-6c(84.3g，74％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.19(m，5H)，6.36-6.33(m，1H)，6.22-6.18(m，1H)，4.37(s，1H)，3.87(q，J＝6.8Hz，2H)，3.10(q，J＝6.5Hz，1H)，2.96(s，1H)，2.27(s，1H)，2.20(d，J＝8.4Hz，1H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，1.00(m，1H)。
步骤B-化合物Int-6d制备的代表性实施例
在H2(50psi)气氛下将外型-Int-6c(15.8g，0.582mol)和10％Pd/C(4.07g，50％湿重)在1∶2的EtOH/EtOAc混合物(150mL)中的混合物在Parr氢化装置上振摇23小时。然后将反应混合物通过硅藻土
Figure BPA00001719669100772
过滤并且将滤液在真空中浓缩。残留物(10.8g)的1H NMR分析显示存在一些芳香族的共振。使用10％Pd/C(2.0g)重复氢化操作，得到棕色油状Int-6d(10.0g，定量)，其不经过进一步纯化地使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.18(q，J＝7.2Hz，3H)，3.54(s，1H)，3.32(s，1H)，2.62(s，1H)，2.23(s，1H)，1.64-1.39(m，5H)，1.31-1.20(m，4H)。
步骤C-化合物Int-6e的制备
在0℃下将二碳酸二叔丁酯(59.0g，0.270mol)加入到Int-6d(36.6g，0.236mol)和饱和Na2CO3水溶液(300mL)的THF(600mL)溶液中。将得到的反应在搅拌下历时6小时缓慢升温至室温，再在室温下搅拌额外的68小时。将反应混合物用EtOAc(250mL)和水(250mL)稀释并且将水层用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液(2×75mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物经使用10-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的快速柱色谱法(硅胶；16×10cm)纯化，得到浅黄色油状化合物Int-6e(49.0g，84％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.35(s，0.6H)，4.22-4.10(m，2.4H)，3.81(s，0.45H)，3.71(s，0.55H)，2.66(s，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.76-1.50(m，3H)，1.55-1.45(m，5H)，1.39(s，5H)，1.30-1.23(m，4H)。
步骤D-化合物2.2.1双环酸中间体Int-6f的制备
将LiOH·H2O(15.3g，0.364mol)加入到搅拌的Int-6e(49.0g，0.182mmol)的1∶1THF/水(600mL)混合物中。将反应混合物加热至60℃并在该温度下搅拌47小时。然后将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，并将得到的残留物用CH2Cl2(200mL)稀释，然后用2N HCl酸化至pH～4。将酸性溶液用CH2Cl2(4×100mL)萃取并将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到米色固体状化合物Int-6f，(1R，3S，4S)-N-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(41.2g，93％)，其不经过进一步纯化地使用：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，4.13(s，0.56H)，4.06(s，0.47H)，3.61(d，J＝4.0Hz，1H)，2.59(s，1H)，1.75-1.45(m，5H)，1.39(s，4H)，1.32(s，5H)，1.23(t，J＝8.4Hz，1H)；旋光度：[α]D 25-169.0°(c＝1.1，CHCl3)。
实施例7
中间体化合物Int-7h的制备
Figure BPA00001719669100781
步骤A-化合物Int-7b的制备
Figure BPA00001719669100782
将草酰氯(130mL，0.26mol)的二氯甲烷(250mL)溶液加入到配有顶部搅拌器和N2入口的2L的3颈圆底烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入DMSO(20mL，0.28mol)的二氯甲烷(30mL)溶液。30分钟后，逐滴加入(S)-N-Boc-脯氨醇，Int-7a(40g，0.20mol)的二氯甲烷(200mL)溶液。30分钟后，向溶液中加入三乙胺(140mL，1.00mol)，然后将烧瓶转移到冰/水浴中再额外搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷(200mL)稀释并依次用H2O、1M的HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到油状(S)-2-甲酰基-吡咯烷-甲酸叔丁酯，Int-7b粗品(40g)，其不经过进一步纯化地使用。
步骤B-化合物Int-7c的制备
Figure BPA00001719669100791
将氨的甲醇溶液(制备自150mL 7N的氨/MeOH和200mL的MeOH，1.05mol，260mol％)加入到(S)-Boc-脯氨醛，Int-7b(粗品，80g，0.4mol)中。观察到放热且内部温度上升至～30℃。将溶液在室温下搅拌0.5小时，然后历时5分钟将乙二醛(76g，0.52mol，130摩尔％)分批加入，伴随内部温度上升至～60℃，然后在1小时后恢复到室温。让反应再额外搅拌15小时，然后将反应混合物在真空中浓缩。将得到的残留物用二氯甲烷(1L)稀释并加入水(0.5L)，并将有机相用水(0.25L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用温热的乙酸乙酯(～100mL)和己烷(100mL)浆化，然后冷却并过滤。将得到的固体用30％乙酸乙酯/己烷洗涤，得到化合物Int-7c(66.2g，70％产率)。
步骤C-化合物Int-7d的制备
Figure BPA00001719669100792
将N-溴代丁二酰亚胺(838.4mg，4.71mmol)历时15分钟分批加入到咪唑Int-7c(1.06g，4.50mmol)的冷却的(冰/水)CH2Cl2(20mL)溶液中。将反应混合物搅拌75分钟并在真空中浓缩至油状。将得到的残留物用硅胶RPLC(乙腈/水/0.1％TFA)纯化，以将单溴化物从其二溴类似物(超量溴化)和初始原料中分离出来。将RPLC洗脱出来的物质用过量的NH3/MeOH中和，并在真空中除去挥发性组分。将得到的残留物在CH2Cl2和水之间分配，并将水层用水萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到白色固体状化合物Int-7d(374mg)。1H NMR(DMSO)δ：12.12(br s，1H)，7.10(m，1H)，4.70(m，1H)，3.31(m，1H；与水信号重叠)，2.25-1.73(m，4H)，1.39/1.17(s，3.8H+5.2H)。
步骤D-Int-7d的可替换的合成方法
Figure BPA00001719669100801
将N-溴代丁二酰亚胺(200g，1.1mol)加入到Int-7b(140g，0.59mol)的THF(2000mL)混悬液中。在室温下在N2下将混合物搅拌约15小时。然后在真空中除去溶剂，并将得到的残留物用硅胶色谱法(乙酸乙酯洗脱液)纯化，得到230g所需的二溴化合物Int-7e。MS(ESI)m/e(M+H+)：396。
Figure BPA00001719669100802
将Na2SO3(733g，5.8mol)加入到Int-7e(230g，0.58mol)的EtOH/H2O(1∶1比例，3000mL)混悬液中。将得到的混合物在温和回流下搅拌约15小时。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷萃取两次并将合并的有机层在真空中浓缩至半固体。将得到的残留物用硅胶色谱法纯化，得到所需化合物Int-7d。MS(ESI)m/e(M+H+)：317。
步骤E-化合物Int-7f的制备
将化合物Int-7e(2.63g，5.0mmol)溶于THF(30mL)中并冷却至-78℃，加入n-BuLi(1M在己烷中，2.2mL，5.5mmol)并将反应搅拌约20分钟。在-78℃下加入N-氟二苯磺酰胺(1.6mL，5.0mmol)并再次将反应混合物缓慢升温至室温。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残留物用快速柱色谱法(梯度：乙酸乙酯∶石油醚，0-20％乙酸乙酯)纯化，得到化合物Int-7f.(63％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+：464，466.19F NMR＝-151.8ppm。
步骤F-化合物Int-7g的制备
Figure BPA00001719669100811
将中间体7d(2.51g，7.94mmol，1.0当量)溶解于20mL的CH2Cl2中并将三氟乙酸(5mL)加入到得到的溶液中。在室温下在N2下将反应混合物搅拌约15小时，并将反应用己烷(15mL)稀释并在真空下浓缩，得到黄色油状物。加入CH2Cl2和甲苯并将溶液在真空中再浓缩。重复该步骤直到除去过量的TFA，得到固体，该固体在真空中干燥1小时，得到3.5g固体Int-7g。MS(ESI)m/z(M+H)+：217/218.1。
步骤G-化合物Int-7h的制备
将Int-7g(3.01g，6.78mmol，1.0当量)和Int-1a(1.202g，6.86mmol，1.01当量)加入到配备有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中。加入DMF，并将烧瓶连接至真空线。将烧瓶在真空和N2之间循环两次，然后在冰甲醇浴中冷却10分钟。先加入HATU(2.75g，7.23mmol，1.07当量)，接着加入二异丙基乙胺(2.80mL)。在-15℃下将反应混合物搅拌20分钟。加入额外的二异丙基乙胺(2.0mL)。将反应混合物搅拌40分钟，然后用水(1.5mL)淬灭。将得到的溶液用EtOAc(100mL)和Et2O(100mL)稀释，然后用水(6x15mL)和盐水(2x25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2.23g的清油。将得到的残留物经由使用80g Isco Gold SiO2筒，以0.5％-2.5％MeOH/CH2Cl2梯度作为流动相的色谱法纯化。收集主峰，得到1.28g白色泡沫状的Int-7h。将该物质经由80g Isco Gold SiO2筒上的sgc(使用45％-65％的(5％甲醇的EtOAc溶液)/己烷梯度)进一步纯化。将1体积％的三乙胺加入到MeOH/EtOAc溶液中。将级分通过使用Hanessian着色剂的TLC进行测定。(Hanessian着色剂的更多信息见下面的实施例13。)收集作为产物的主峰，得到1.18g白色泡沫状Int-7h。MS(ESI)m/z(M+H)+：373.1。
实施例7B
中间体化合物Int-7i的制备
Figure BPA00001719669100821
将N-Moc-(S)-四氢吡喃基甘氨酸(Int-4f)(252mg，1.160mmol)、Int-7g(354mg，1.225mmol)、DMF(6mL)和DIPEA(0.7mL，4.01mmol)加入到40mL配备有搅拌棒的螺纹盖小瓶中。将反应混合物置于N2层(blanket)下并将小瓶盖上盖。将小瓶在冰甲醇浴中冷却10分钟。加入HATU(445mg，1.215mmol)，并将反应混合物在-15℃下搅拌。3小时后，浴温为10℃。将反应混合物用乙酸乙酯和氯化铵水溶液稀释。分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，重力过滤，用MgSO4干燥并再次过滤。在旋转蒸发仪上减压蒸发溶剂，得到清油(458mg)。将粗产物经用MeOH(NH3)/CH2Cl2梯度(0-5％)作为流动相的Isco 24gSiO2 Gold筒快速硅胶柱色谱法纯化，得到清油状Int-7h。重量＝246mg，进行1H NMR和LC/MS。观测到的M+H＝415.1。
Figure BPA00001719669100822
将N-Moc-(S)-四氢吡喃基甘氨酸Int-4f(236mg，1.086mmol)和Int-10g(333mg，1.085mmol)、DMF(5mL)和DIPEA(0.6mL，3.44mmol)加入到40mL配备有搅拌棒的螺纹盖小瓶中。将反应混合物置于N2层下并将小瓶盖上盖。将小瓶在冰甲醇浴中冷却15分钟。加入HATU(418mg，1.141mmol)，并将反应混合物在-15℃下搅拌。3小时后，浴温为10℃。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，重力过滤，用MgSO4干燥并再次过滤。在旋转蒸发仪上减压蒸发溶剂，得到清油。将粗产物溶解在甲醇中并在室温下放置过周末。
将反应混合物在真空中浓缩。粗产物经在Isco 40g SiO2 Gold筒上的快速硅胶柱色谱法纯化。该柱最初用0％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱(错误)，然后用5％(MeOH/(1％NH3(水溶液)))/CH2Cl2冲洗。将级分合并，得到0.50g清油状不纯的产物。
将不纯的产物经在Isco 24g SiO2 Gold筒上，用0％-5％MeOH/CH2Cl2梯度作为流动相的快速硅胶柱色谱法纯化，得到清油状Int-7i(0.306g)。当样品溶解于氘代甲醇时，在烧瓶中形成白色固体。进行1H NMR和LC/MS。观测到的M+H＝433.1。
实施例8
中间体化合物Int-8h的制备
Figure BPA00001719669100831
步骤A-化合物Int-8b的制备
Figure BPA00001719669100832
将Int-8a(11.0g，42.6mmol)的THF(50mL)溶液冷却至0℃并将EtMgBr(82mmol)加入到冷却的溶液中。加完后，将冷却浴除去并将得到的反应在室温下搅拌6小时。然后加入3N HCl并将反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残留物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，得到化合物Int-8b(7.5g，50％产率)。
步骤B-化合物Int-8c的制备
Figure BPA00001719669100841
将Int-8b(7.5g，21.3mmol)溶解于100mL的二氯甲烷中并冷却至0℃。加入TFA(100mL)并历时2h将反应搅拌至室温。将溶剂除去并将得到的残留物再次溶解于EtOAc中，然后先用饱和碳酸氢盐溶液再用盐水洗涤。将萃取液用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到油状化合物Int-8c，其不经过进一步纯化地使用。
步骤C-化合物Int-8d的制备
先将Et3N(4.1g，49mmol)并再将三苯甲基氯(8.7g，40mmol)加入到化合物Int-8c(4.2g，33mmol)的THF(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将得到的残留物在硅胶上用快速色谱法纯化，得到化合物Int-8d(8.7g，71％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+：370。
步骤D-化合物Int-8e的制备
Figure BPA00001719669100843
在0℃下先将LiHMDS(11.0mmol)并再将NBS(1.8g，10mmol)加入到化合物Int-8d(3.6g，10.0mmol)的THF(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将3N HCl加入到混合物中并将得到的溶液用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取液在真空中浓缩并将得到的残留物用色谱法纯化，得到Int-8e(1.98g，44％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+：478，480。
步骤E-化合物Int-8f的制备
Figure BPA00001719669100851
先将LiHMDS(11.0mmol)并再将NBS(1.8g，10mmol)加入到化合物Int-8e(3.6g，10.0mmol)的THF(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将3N HCl加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层在真空中浓缩。将得到的残留物用色谱法纯化，得到Int-8f(1.98g，44％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+：478，480。
步骤F-化合物Int-8g的制备
将NBS(1.76g，10mmol)加入到化合物Int-8f(3.9g，10mmol)的氯仿(30mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残留物用快速色谱法纯化，得到化合物Int-8g(2.2g，47％产率)。
步骤G-化合物Int-8h的制备
Figure BPA00001719669100853
将TFA(10mL)加入到化合物Int-8g(1.28g，2.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物在真空中浓缩并直接用于下一步反应。将得到的残留物溶于THF(20mL)和Et3N(5mL)中并将BOC酸酐(590mg，2.7mmol)加入到得到的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时并在真空中浓缩。将得到的残留物用色谱法纯化，得到化合物Int-8h(600mg，67％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+：331。
实施例9
中间体化合物Int-9g的制备
Figure BPA00001719669100861
步骤A-化合物Int-9b的制备
Figure BPA00001719669100862
在冰水浴中将氯甲酸异丙酯(25g，0.22mol)逐滴加入到化合物Int-9a(50g，0.2mol)的THF(500mL)和Et3N(20mL)溶液中。然后将得到的溶液升温至室温并搅拌1h。然后缓慢加入CH2N2(0.22mol)的***溶液直到注意不到有N2气体放出。加入乙酸(4mL)并将反应混合物搅拌10分钟。然后加入NaHCO3溶液并将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗产物。然后将粗产物用在硅胶上(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)的柱色谱法纯化，得到化合物Int-9b(38g，70％产率)。
步骤B-化合物Int-9c的制备
将HBr水溶液(11.2g，0.14mol)逐滴加入到Int-9b(38g，0.14mol)的HOAc(20mL)溶液中。10分钟后，将混合物倒入到NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水、水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到产物Int-9c(30g，68％产率)。
步骤C-化合物Int-9e的制备
Figure BPA00001719669100864
将K2CO3(18g，126mmol)加入到Int-9c(10g，32mmol)和化合物9d(8.4g，64mmol)的DMF(70mL)溶液中。在100℃下将混合物在密封管中搅拌约15小时。将溶剂除去并将得到的残留物用在硅胶上(二氯甲烷∶MeOH＝20∶1)的柱色谱法纯化，得到产物Int-9e。(6g，59％产率)。
步骤D-化合物Int-9f的制备
Figure BPA00001719669100871
在0℃下将NaH(6.6g，60％的含量，16.17mmol)加入到Int-9e(4g，14.7mmol)的THF(40mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，并逐滴加入SEM-Cl(2.4g，14.7mmol)。在0℃下将得到的混合物搅拌2小时。在真空中将溶剂除去并将得到的残留物用在硅胶上(二氯甲烷∶MeOH＝20∶1)的柱色谱法纯化，得到产物Int-9f。(2g，34％产率)。
步骤E-化合物Int-9g的制备
Figure BPA00001719669100872
在-78℃(浴)下在N2保护下将n-BuLi(2.5mL，6.3mmol)逐滴加入到Int-9f(2g，5mmol)的THF(20mL)溶液中。将得到的溶液在该温度下搅拌30分钟。然后在-78℃下逐滴加入NBS(0.89g，5mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入NH4Cl水溶液。将有机层分离并浓缩得到粗残留物，其用在硅胶上(石油醚∶EA＝3∶1作为洗脱液)的柱色谱法纯化，得到化合物Int-9g(400mg，16.5％产率)。
实施例10
中间体化合物Int-10f的制备
Figure BPA00001719669100881
步骤A-化合物Int-10b的制备
将(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(Int-10a，20g，85.75mmol)溶解在无水THF中并冷却至0℃。将BH3·THF(1M在THF中，171mL，171mmol)通过加料漏斗加入。将溶液逐渐升温至室温并在室温下搅拌约15小时。加入MeOH直到没有气泡冒出。将溶液在真空中浓缩并将得到的残留物用在硅胶上(330g，0％-60％EtOAc的己烷溶液)的快速柱色谱法纯化，得到化合物Int-10b(15.1g，80.3％)。
步骤B-化合物Int-10c的制备
将草酰氯(7.50mL，88.9mmol)和干燥的二氯甲烷(250mL)加入到干燥的1000mL圆底烧瓶中。在将溶液冷却至-78℃后，逐滴加入DMSO(6.80mL，95.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。在-78℃下将溶液搅拌30分钟。将Int-10b(15.0g，68.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液通过注射器加入。在-78℃下将溶液搅拌30分钟后，加入TEA(38.1mL，273.6mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟并在0℃下搅拌1小时。将溶液用二氯甲烷(300mL)稀释并用水、1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物在真空中干燥1小时，得到化合物Int-10c，其不经过进一步纯化地使用。
步骤C-化合物Int-10d的制备
将Int-10c和NH3(7N的MeOH溶液，150mL)加入到1000mL圆底烧瓶中。缓慢加入乙二醛(15mL，40％的水溶液，131mmol)。将溶液在室温下搅拌约15小时。加入额外的乙二醛(5mL，44mmol)并将反应在室温下再搅拌24小时。将溶液在真空中浓缩并将得到的残留物用在硅胶上(240g，0％-5％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH3·H2O)的快速柱色谱法纯化，得到化合物Int-10d(8.5g，48.7％(从2))。
步骤D-化合物Int-10e的制备
将Int-10d(8.5g，33.3mmol)和CH3CN(250mL)加入到100mL圆底烧瓶中。加入更多的CH3CN以形成澄清溶液。一次性加入NBS(11.3g，63.3mmol)并将溶液在室温下搅拌约15小时。将CH3CN在真空中除去并在搅拌下加入二氯甲烷(50mL)。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤两次。将滤液在真空中浓缩至约30mL并再次过滤。将滤液用在硅胶上(120g，20％-80％EtOAc的己烷溶液)的快速柱色谱法纯化，得到化合物Int-10e(11.88g，86.4％)。
步骤E-化合物Int-10f的制备
将Int-10d(11.88g，28.76mmol)、亚硫酸钠(Na2SO3，36.0g，288mmol)、EtOH(270mL)和水(130mL)加入到1000mL圆底烧瓶中。将溶液在回流下搅拌约15小时。加入更多的Na2SO3(10g，79mmol)并将溶液在回流下搅拌额外的24小时。冷却下来后，将固体过滤并用EtOAc洗涤三次。将滤液在真空中浓缩并将得到的残留物溶解于EtOAc(300mL)和水(200mL)的混合物中。分离有机层并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用在硅胶上(240g，0％-33％EtOAc的己烷溶液)的快速柱色谱法纯化，得到化合物Int-10f(5.12g，53.3％)。
实施例11
中间体化合物Int-11c的制备
Figure BPA00001719669100891
步骤A-化合物Int-11b的制备
Figure BPA00001719669100892
醛Int-11a是采用如实施例10所述的方法从可商购得到的醇制备的。
将醛Int-11a(82g，0.35mol)加入到烧瓶中并在良好的搅拌下加入2.33N氨/MeOH溶液(600mL，4.0当量，将200ml 7N氨/MeOH用400mL MeOH稀释制备得到)。然后将反应加热至35℃并在该温度下搅拌2小时，之后历时约15分钟逐滴加入40重量％乙二醛的水(80mL，2.0当量)溶液。搅拌额外的2小时后，加入7N氨/MeOH(100mL，2.0当量)溶液并将反应在35℃下搅拌1小时。然后历时5分钟将额外的乙二醛(40mL，1.0当量)逐滴加入并在35℃下将得到的反应搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温并搅拌约15小时。然后加入额外的7N氨/MeOH(50mL，1.0当量)并将反应重新加热至35℃并在该温度下搅拌1小时。然后加入额外量的乙二醛(20mL，0.5当量)并在35℃下将得到的反应搅拌1小时，然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩并将得到的残留物用二氯甲烷和水(2L，1∶1)稀释。将有机层分离，先用1L水、再用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的棕色泡沫残留物通过短硅胶柱进行进一步纯化，得到化合物Int-11b(60g，62％)。
步骤B-化合物Int-11c的制备
Int-11c是采用如实施例10所述的方法从Int-11b制备得到的。
中间体化合物Int-11d、Int-11e和Int-11f是采用如实施例10和实施例11所述的方法制备得到的。
Figure BPA00001719669100902
实施例12
中间体化合物Int-12i的制备
Figure BPA00001719669100911
步骤A-化合物Int-12b的制备
Figure BPA00001719669100912
在-78℃下将六甲基二硅基胺基锂(82g，0.49mol，1M的THF溶液)在搅拌下加入到化合物Int-12a(60g，0.24mol)的干燥THF(1L)溶液中。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时后，在-78℃下加入溶于干燥THF(1()0mL)的碘甲烷(66g，0.46mol)并将混合物在该温度下搅拌15分钟并在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将产物用在硅胶上的快速柱色谱法纯化，得到化合物Int-12b(18.3g，27％产率)。1H NMR δ：4.38-4.34(m，1H)，4.08-4.05(m，2H)，2.09-2.03(m，1H)，1.77-1.73(m，1H)，1.35(s，9H)，1.12(t，J＝8Hz，3H)，1.06(s，6H)。
步骤B-化合物Int-12c的制备
Figure BPA00001719669100913
将TFA(15mL)加入到化合物Int-12b(18.3g，60mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂除去，得到化合物Int-12c(11.2g，100％产率)。
步骤C-化合物Int-12d的制备
Figure BPA00001719669100921
将LiAIH4(16.2g，0.44mol)和化合物Int-12c(11.2g，54.8mmol)的THF(200mL)混悬液在回流下搅拌8小时。依次加入17mL的水、17mL的10％NaOH水溶液和51mL的水，并过滤之后，将滤液在真空中浓缩，得到化合物Int-12d(6.7g，94％收率)。
步骤D-化合物Int-12e的制备
将化合物Int-12D溶于THF和Et3N中，加入(Boc)2O。将混合物在室温下搅拌2小时并在真空中浓缩。将得到的残留物用色谱法纯化，得到化合物Int-12e(14g，100％产率)。
步骤E-化合物Int-12f的制备
Figure BPA00001719669100923
将Dess-Martin试剂(41.6g，98.1mol)加入到化合物Int-12e(14g，65.4mmol)的二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌约15小时后，将溶剂除去并将得到的残留物用在硅胶上的快速柱色谱法纯化，得到化合物Int-12f(7g，47％产率)。1H NMR δ：9.40(s，1H)，4.05-4.03(m，1H)，3.14-3.11(m，2H)，1.83-1.79(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.36(s，9H)，1.02(s，6H)。
步骤F-化合物Int-12g的制备
Figure BPA00001719669100931
历时11分钟将乙二醛(1.75mL的40％的水溶液)逐滴加入到NH4OH(26mL)和化合物Int-12f(6.1g，28.8mmol)的甲醇溶液中并在室温下搅拌19小时。将挥发性组分在真空中除去并将得到的残留物用在硅胶上的快速色谱法纯化，得到化合物Int-12g(3g，39％产率)。
步骤G-化合物Int-12h的制备
Figure BPA00001719669100932
将化合物Int-12g(2.2g，8.3mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(2.66g，14.9mmol)的无水THF(80mL)混合物在回流下加热约15小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体并将滤液在真空中浓缩并将得到的残留物使用色谱法纯化，得到化合物Int-12h(2.0g，57％产率)。1H NMR(J000120117 H10170-003-1 CDCl3 varian 400MHz)δ：11.03(s，1H)，4.79(t，J＝8Hz，1H)，3.25(t，J＝12Hz，1H)，2.96(t，J＝12Hz，1H)，2.58-2.53(m，1H)，2.95-1.90(m，1H)，1.34(s，9H)，1.05(s，3H)，0.99(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+：422。
步骤H-化合物Int-12i的制备
Figure BPA00001719669100933
将Na2SO3(5.6g，4.5mmol)加入到化合物Int-12h(1.9g，4.5mmol)的H2O/EtOH(40mL/20mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌约15小时。将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留用在硅胶上的色谱法纯化，得到化合物Int-12i(0.75g，48％收率)。1HNMRδ：6.92(s，1H)，4.71-4.67(m，1H)，3.26-3.21(m，2H)，2.01-1.96(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.13(s，9H)，1.00(s，3H)。
实施例12A
中间体化合物Int-12o的制备
Figure BPA00001719669100941
步骤A
在1000mL烧瓶中将酸Int-12j(22.7g，100mmol)溶于干燥THF(400ml)，并用冰水浴冷却。历时80分钟的时间通过加料漏斗逐滴加入硼烷四氢呋喃络合物(1.0M的THF溶液，200ml，200mmol)。在0℃下1小时后，将反应升温至室温并搅拌约15小时。然后通过加料漏斗逐滴加入甲醇(～100ml)，然后将反应在真空中浓缩。将残留物在300g ISCO硅胶柱/Combi-Flash Rf***上用0-70％乙酸乙酯在己烷中的梯度纯化，得到无色油状醇Int-12k(18.2g，85％)。
步骤B
在1000mL烧瓶中将草酰氯(14.08g，111mmol)溶于二氯甲烷(340ml)中并在氮气气氛下冷却至-78℃。历时10分钟时间通过注射器缓慢加入DMSO(9.33g，119mmol)。在-78℃下将得到的溶液搅拌45分钟，然后缓慢加入醇Int-12k(15.2g，85mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，并在加入三乙胺(34.5g，341mmol)之前在氮气下在-78℃下搅拌45分钟。在-78℃40分钟后，然后将反应升温至0℃并在0℃下再搅拌1小时。加入500mL的二氯甲烷后，将有机溶液用水、1N HCl溶液(300ml)和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到无色油状醛Int-12l(18.14g，～100％)。该粗产物不经过纯化而用于下一反应。
步骤C
将醛Int-12l(18.14g，86mmol)溶于甲醇(37ml)中并将得到的溶液用RT水浴冷却。然后历时15分钟的时间通过加料漏斗逐滴加入7N氨的甲醇(31.9ml，223mmol)溶液。在加入40％乙二醛(16.2g，112mmol)水溶液之前将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在室温下搅拌约15小时，然后在真空中浓缩。将残留物用220g ISCO硅胶柱/Combi-Flash Rf***(0-7％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液)纯化，得到浅黄色固体状化合物Int-12m(10.8g，51.5％)。
步骤D
在250mL烧瓶中将中间体Int-12m(10.81g，43.4mmol)溶于THF(200ml)中并在室温下缓慢加入NBS(15.43g，87mmol)。在室温下将得到的溶液搅拌4.5小时并浓缩至半固体。将残留物溶于乙酸乙酯(300ml)中，用盐水(3X100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。用从二氯甲烷中结晶的方法纯化粗产物，得到白色固体状化合物Int-12n(7.68g，43.5％)。将来自母液的混合物用220g ISCO硅胶柱/Combi-Flash Rf***(用0-70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)纯化，得到第二批浅白色固体状Int-12n(7.73g，43.8)。
步骤E
将中间体Int-12n(14.4g，35.4mmol)溶于甲醇(45ml)和水(16ml)中并置于水浴中。然后先加入EDTA(10.34g，35.3mmol)接着加入7N氨的甲醇(20.21ml，141mmol)溶液。然后加入锌粉(2.314g，45.4mmol)并将得到的溶液在室温下搅拌。6小时后，再将反应浓缩并将残留物重新溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水(2x50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物在80g硅胶柱和Combi-Flash Rf***上用0-70％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度纯化，得到白色固体状Int-12o(7.56g，65％)。
实施例13
中间体化合物Int-13d和Int-13e的制备
Figure BPA00001719669100951
步骤A-化合物Int-13c的制备
将Schollkopf手性助剂(Int-13a，200g，1.09mol，1.0当量)、双(氯甲基)二甲基甲硅烷(Int-13b，256g，1.63mol，1.5当量)和THF(2L，Aldrich，无水)加入到配有机械搅拌器、温度探针、加料漏斗和N2入口的5L-3颈圆底烧瓶中。将烧瓶在干冰/2-丙醇浴中冷却直至内部温度达到-75℃。历时1小时通过滴液漏斗加入正丁基锂(Aldrich的2.5M的己烷溶液，478mL，1.19mol，1.09当量)，同时保持内部反应温度在-67℃到-76℃之间。历经约15小时将得到的桔红色溶液逐渐升温至室温。然后将反应混合物重新冷却至0℃并用500mL水淬灭。加入***(2L)并分离各层。将水层用1L***萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到480g桔黄色的油。将该物质置于真空中约15小时，得到420g油。将粗产物分成两批并通过在1.6kg快速柱上的硅胶色谱法纯化。该柱子用0-4％Et2O的己烷溶液梯度洗脱。在等于或低于40℃的浴温下将产物级分在真空中浓缩，得到190克的Int-13c-(60％产率)。
步骤B-化合物Int-13d的制备
将化合物Int-13c(196g，0.643mol，1.0当量)和甲醇(1.5L)加入到配有机械搅拌器、加料漏斗、温度探针、外置水浴和N2入口的5L 3-颈圆底烧瓶中。历时30分钟将HCl水溶液(10体积％，500mL)在室温下加入，并观察到温和的放热。将温度升高至37℃，然后回落。将反应混合物在室温下搅拌3小时并通过TLC和LC/MS进行监测。然后将反应混合物在真空中浓缩至油。加入额外的甲醇(3x200mL)并再次将反应混合物在真空中浓缩。将得到的粗产物在室内真空下干燥约15小时。然后将粗产物溶于CH2Cl2(750mL)和Et2O(1250mL)中并加入碘化钠(96.4g，0.643mol，1.0当量)。历时25分钟在搅拌下缓慢加入二异丙基乙胺(336mL，1.929mol，3.0当量)，导致温度上升至35℃，然后再次降低至室温。将反应混合物在室温下搅拌2小时，之后等分试样的MS显示原料耗尽。将反应混合物再搅拌2小时，然后加入Boc酸酐(281g，1.286mol，2.0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌。两天后，将反应混合物用EtOAc(2L)和水(1L)稀释，并分离各层。将水层用500mL的EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色的油(380g)。为方便起见，将粗产物分成两批180g部分并将每个部分通过快速硅胶色谱法纯化。对于180g部分的粗产物的柱条件如下所示。将粗产物的180g样品装载在191g SiO2筒上并在1.5kgSiO2柱上纯化。该柱子用0％-20％Et2O/己烷梯度作为流动相进行洗脱，得到52克纯的Int-13d和含有少量Boc-缬氨酸杂质的Int-13d的额外的级分。将来自两个柱子的不纯的级分进行重新合并以及重新纯化。色谱法后，得到油状化合物Int-13d，将其静置后固化为白色固体(128g，历经三步的产率为65％。)
步骤C-化合物Int-13e的制备
Figure BPA00001719669100971
将Int-13d(8.5g，31.1mmol)的甲醇(100mL)溶液和1.0M KOH水溶液(48mL，48mmol)在室温下搅拌约15小时。然后将反应用48mL 1.0M的HCl水溶液中和至pH～5，并在真空中部分浓缩。然后将水层用二氯甲烷(2x100mL)萃取两次。将合并的有机溶液在真空中浓缩，得到胶状化合物Int-13e(7.74g，96％)。
注意：上述反应是通过使用Hanessian着色剂的TLC进行监测的。将450mL的H2O、25g钼酸铵、5g的硫酸高铈和50mL的浓HCl或浓H2SO4组合以制备可视化着色剂。
实例14
中间体化合物Int-14d的制备
Figure BPA00001719669100972
步骤A-化合物Int-14a的制备
在0℃下通过加料漏斗将1M BH3的THF(0.17L)溶液加入到0℃的羧酸Int-13e(20g，77mmol)的THF(400mL)混合物中。将混合物升温至室温并搅拌约15小时。通过加入MeOH(～75mL)将反应小心淬灭直到停止冒泡。将反应混合物在真空中浓缩，随后将得到的残留物在EtOAc和H2O之间分配。分离各层并将水层用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到清油状化合物Int-14d(18g，99％)，其不经过进一步纯化地使用。MS(ESI)m/e(M+H+Na)+：268。
步骤B-化合物Int-14b的制备
将草酰氯(8.2mL，96mmol)和CH2Cl2(280mL)加入到干燥的配有搅拌棒的2-颈烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，随后加入DMSO(7.4mL，0.10mol)的CH2Cl2(22mL)溶液并在-78℃下将混合物搅拌30分钟。历时30分钟通过加料漏斗逐滴加入得自步骤A的醇Int-14a(18g，74mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液。在-78℃下将得到的溶液再搅拌30分钟，随后逐滴加入Et3N(42mL，0.30mol)。在-78℃下将混合物搅拌30分钟，升温至0℃，并额外搅拌1.5小时。将混合物用CH2Cl2(400mL)稀释并转移到分液漏斗中。将有机层用饱和NH4Cl(2x100mL)水溶液和盐水(2x100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到清油状化合物Int-14b，18g(99％)，其不经过进一步纯化地使用。
步骤C-化合物Int-14c的制备
在室温下将7N NH3的MeOH溶液(28mL，0.19mol)的甲醇(37mL)溶液加入到装有得自步骤B的醛Int-14b(18g，74mmol)的圆底烧瓶中。将混合物在室温下搅拌30分钟，随后历时5分钟加入乙二醛(14g，96mmol)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌12小时并在真空中浓缩。将得到的残留物用100％CH2Cl2-97.5％CH2Cl2/2.5％MeOH的梯度的柱色谱法纯化，得到黄色油状化合物Int-14c，9.9g(48％)。MS(ESI)m/e(M+H)+：282。
步骤D-化合物Int-14d的制备
通过加料漏斗将NBS(0.44g，2.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液逐滴加入到0℃的得自步骤C的咪唑Int-14c(1.0g，3.6mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。在0℃下将得到的混合物搅拌90分钟，随后将混合物在真空中浓缩。将得到的粗残留物在CHCl3(10mL)和水(3mL)之间分配并分离各层。将有机层用水(3x3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用100％己烷-65％己烷/35％EtOAc的梯度的柱色谱法(80g)纯化，得到白色固体状化合物Int-14d，(0.35g，27％)。MS(ESI)m/e(M+H)+：360/362。
实施例15
中间体化合物Int-15c的制备
步骤A-化合物Int-15a的制备
Figure BPA00001719669100992
在-78℃下将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，18mL，28.4mmol)加入到二氯二茂锆(Cp2ZrCl2)(4.2g，14.2mmol)的40mL THF溶液中。将得到的反应搅拌1小时，然后在-78℃下加入二苯基二烯丙基甲硅烷(2g，14.2mmol)的17mL THF溶液。在-78℃下将反应搅拌1小时并在25℃下搅拌18小时。然后在-78℃下加入碘(9g，35.5mmol)的20mLTHF溶液并将混合物搅拌1小时。将反应用10％H2SO4水溶液淬灭并将有机相用***萃取。将有机溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤后，将滤液在真空中浓缩并将得到的残留物用ISCO 120g柱(己烷)纯化，得到化合物Int-15a，2.75g(49％)。1H NMR(CDCl3)δ3.44(dd，J＝2.2，10.0Hz，2H)，3.33(dd，J＝4.7，10.0Hz，2H)，1.20(m，2H)，0.93(dd，J＝5.9，14.7Hz，2H)，0.63(dd，J＝11.1，14.2Hz，2H)，0.19(s，6H)。
步骤B-化合物Int-15b的制备
Figure BPA00001719669101001
在-78℃下将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.8mL，4.58mmol)加入到(2R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪(0.61g，4.36mmol)的THF(8mL)溶液中。搅拌0.3小时后，加入化合物Int-15a(2.75g，6.98mmol)的2mL THF溶液并将混合物在该温度下搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并将有机层用EtOAc萃取。将合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将得到的残留物用ISCO 40g柱(梯度为0％-2.5％***的己烷溶液)纯化，得到化合物Int-15b，783mg(44％)。1H NMR(CDCl3)δ4.05(m，1H)，3.96(t，J＝3.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.49(dd，J＝2，8，0.4Hz，1H)，3.26(dd，J＝6，9.4Hz，1H)，2.30(m，1H)，1.96(m，1H)，1.60(m，2H)，1.37-1.17(m，3H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，0.99-0.86(m，2H)，0.72(d，J＝6.6Hz，3H)，0.49(dd，J＝11.0，14.4Hz，1H)，0.35(dd，J＝11.0，14.2Hz，1H)，0.16(s，6H)。
步骤C-化合物Int-15c的制备
在0℃下将10％HCl水溶液(3mL)加入到化合物Int-15b(780mg，1.92mmol)的MeOH(9mL)溶液中并在25℃下将混合物搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩并将得到的残留物在真空中与MeOH重新浓缩两次。将得到的白色泡沫溶于***(6mL)和CH2Cl2(9mL)中，并加入二异丙基乙胺(1mL，5.7mmol)。在25℃下搅拌18小时后，加入二碳酸二叔丁酯(922mg，4.22mmol)并在25℃下将得到的混合物搅拌2天。将混合物加入到冷水中并将有机层用EtOAc萃取。将合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。然后将得到的残留物溶于MeOH(8mL)中并用1M KOH水溶液(3.3mL，3.3mmol)处理。在0℃-25℃搅拌后，将反应混合物用10％HCl水溶液酸化并将有机层用CH2Cl2萃取。将合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到化合物Int-15c，其不经过进一步纯化地使用。
实施例16
中间体化合物Int-16e的制备
Figure BPA00001719669101011
步骤A-化合物Int-16b的制备
将1，1-二氯硅杂环戊烷(Int-16a，28.09g，181.1mmol)、溴氯甲烷(23.5mL，362.2mmol)和无水THF(400mL)加入到1000mL火焰干燥的烧瓶中。将溶液冷却至-70℃，然后历时1小时的时间缓慢加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，145mL，362mmol)。在-70---60℃下将得到的反应搅拌20分钟，然后历时1小时升温至室温。然后加入饱和NH4Cl溶液(200mL)和Et2O(200mL)并分离有机层，并将水层用Et2O(100mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用SiO2色谱法(240g，用己烷洗脱)纯化，得到化合物Int-16b(17.2g，51.9％)。
步骤B-化合物Int-16c的制备
将(R)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氢吡嗪(10.0g，54.3mmol)和无水THF(200mL)加入到500mL火焰干燥的烧瓶中。将溶液冷却至-78℃。逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，24.0mL，59.7mmol)。在-78℃下将溶液搅拌30分钟后，逐滴加入化合物Int-16b(在5mL无水THF中)。在-78℃下将溶液搅拌1小时后，在两小时内将其升温至室温。加入水(100mL)和Et2O(150mL)。将有机层分离并将水层用Et2O(100mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用SiO2色谱法(40g，用Et2O的己烷溶液：0％-3％洗脱)纯化，得到化合物Int-16c(10.43g，58.0％)。
步骤C-化合物Int-16d的制备
将化合物Int-16c(11.5g，34.8mmol)和MeOH(80mL)加入到500mL烧瓶中。加入10％HCl(20mL)。将溶液在室温下搅拌5小时并在真空中浓缩。将得到的残留物溶于20mL MeOH中并再次浓缩以除去水和HCl。将该过程重复三次。将得到的残留物溶于二氯甲烷(50mL)和Et2O(70mL)中。加入DIPEA(15.4mL，86.9mmol)和NaI(5.2g，34.75mmol)。将溶液在室温下搅拌约15小时。加入二碳酸二叔丁酯(18.9g，86.9mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时。加入水(100mL)和EtOAc(100mL)。将有机层分离并将水层用EtOAc(100mL)萃取两次。将有机层合并并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用SiO2色谱法(220g，己烷/EtOAC：0％-20％)纯化，得到化合物Int-16d(7.9g，75.9％)。
步骤D-化合物Int-16e的制备
将化合物Int-16d(7.9g，26.4mmol)溶于MeOH(100mL)中并冷却至0℃。加入KOH(1M的水溶液，39.6mL，39.6mmol)。在0℃下将溶液搅拌2小时，然后在室温下搅拌3小时。加入HCl(2N，20mL)，然后缓慢加入额外的HCl以调节溶液至pH 4。将酸性溶液在真空中浓缩并将水(150mL)和EtOAc(200mL)加入到得到的残留物中。将有机层分离并将水层用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物在真空中干燥48小时，得到化合物Int-16e(7.45g，99％)，其不经过进一步纯化地使用。
实施例17
中间体化合物Int-17c和Int-17d的制备
步骤A-化合物Int-17b的制备
Figure BPA00001719669101021
将Int-17a(25.0g，130mmol)、干燥二氯甲烷(250mL)和DIPEA(25.37g，195mmol)加入到500mL烧瓶中。将溶液冷却至0℃并逐滴加入乙酰氯(13.27g，169mmol，在30mL干燥二氯甲烷中)。在0℃下将得到的反应搅拌一小时，然后在室温下搅拌约15小时。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物在硅胶上用快速柱色谱法(330g，0％-50％的EtOAc的己烷溶液)纯化，得到化合物Int-17b(22.58g，74.5％)。
步骤B-化合物Int-17c的制备
Figure BPA00001719669101031
将Int-17b(21.45g，92.05mmol)和干燥二氯甲烷(200mL)加入到500mL烧瓶中。将其冷却至0℃并分批加入三氯化铝(AlCl3，36.82g，276.2mmol)。在0℃下将溶液搅拌30分钟后，将其在真空中浓缩。将得到的半固体残留物在140℃下加热三小时。将其冷却至80℃后，逐滴加入水(10mL)。然后将其冷却至0℃并加入EtOAc(300mL)和水(200mL)。在0℃下将混悬液搅拌直到全部固体溶解。加入更多的EtOAc并将有机层分离。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物在硅胶上用快速柱色谱法(330g，0％-10％的EtOAc的己烷溶液)纯化，得到化合物Int-17c(18.76g，87％)。
步骤C-化合物Int-17d的制备
Figure BPA00001719669101032
化合物Int-17d是采用如上所述的合成化合物Int-17c的方法并用2-溴苯酚代替步骤A中的化合物Int-17a制备得到的。
实施例18
中间体化合物Int-18c的制备
Figure BPA00001719669101033
步骤A-化合物Int-18b的制备
Figure BPA00001719669101041
在惰性气氛下，在0℃下将硅胶(20g)加入到搅拌的(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(Int-18a，10.0g，97.9mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。然后历时2分钟的时间分批加入PCC(29.5g，137mmol)。将溶液缓慢升温至室温并搅拌6.5小时。然后将反应混合物通过硅藻土：硅胶的混合物(1∶1，总计400g)进行过滤并将硅藻土：硅胶用二氯甲烷(4L)洗涤。将滤液和洗涤液合并并在真空中浓缩，得到4.98g(51％)Int-18b，其为在二氯甲烷中的澄清溶液(48.5wt％)。1H NMR(CDCl3500MHz)：δ9.94(s，1H)，4.89-4.83(m，2H)，4.52-4.46(m，2H)，1.48(s，3H)。
步骤B-化合物Int-18c的制备
Figure BPA00001719669101042
在惰性气氛下，在0℃下将溴(1.00mL，19.5mmol)逐滴加入到0℃的搅拌的亚磷酸三苯酯(5.10mL，19.5mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中。然后加入化合物Int-18b(1.00g，9.99mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液并在0℃下将得到的反应搅拌40分钟。将反应混合物用己烷(10mL)稀释并将溶液通过硅胶(4g)塞。将固体用MTBE(20mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并并在真空中浓缩至～10mL并在硅胶上(二氯甲烷/戊烷)用快速柱色谱法纯化，得到1.06g(44％)澄清无色的油状化合物Int-18c。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ5.98(s，1H)，3.76(d，J＝10.5Hz，2H)，3.65(d，J＝10.5Hz，2H)，1.44(s，3H)。
实施例19
中间体化合物Int-19e的制备
步骤A-化合物Int-19a的制备
Figure BPA00001719669101051
将Int-17d(4.2g，20mmol)与4-溴苯基肼盐酸盐(4.4g，20mmol)在AcOH和EtOH(1∶10，100mL)中的混合物加热至回流并在该温度下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩，得到固体状化合物Int-19a，其不经过进一步纯化地使用(9.2g)。MS(ESI)m/e(M+H+)：383。
步骤B-化合物Int-19b的制备
Figure BPA00001719669101052
将Int-19a(9.2g)在PPA中的混合物加热至80℃并在该温度下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中。将得到的溶液用二氯甲烷萃取并将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用柱色谱法纯化，得到化合物Int-19b(4.8g)。MS(ESI)m/e(M+H+)：368。
步骤C-化合物Int-19c的制备
Figure BPA00001719669101053
将Select-F(5.8g，16.3mmol)分批加入到Int-19b(6g，16.3mmol)的DMSO/CH3CN(1∶1，24mL)溶液中。将反应在室温下搅拌1小时，然后将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残留物用HPLC纯化，得到固体状化合物Int-19c(1.0g)。MS(ESI)m/e(M+H+)：386。
步骤D-化合物Int-19d的制备
Figure BPA00001719669101061
将Int-17c(51.6g，221mmol，1.0当量)在910mL无水乙醇和100mL冰醋酸中的混悬液加热至40℃并在搅拌下分批加入4-氯苯基肼盐酸盐(41.66g/232mmol/1.05当量)，随后加入3埃(Angstrom)分子筛(23g)和额外的乙酸(350mL)。将反应混合物置于N2气氛下，加热至70℃并在该温度下搅拌4小时。在N2下，在没有搅拌下，将反应混合物冷却至室温并静置约15小时。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩并将得到的残留物溶于甲苯(230mL)和无水乙醇(100mL)中。然后将得到的溶液在真空中浓缩。将得到的残留物用无水乙醇(400mL)稀释并将所得溶液在54℃水浴中静置45分钟，然后在搅拌下冷却至室温。将得到的沉淀过滤并将收集到的固体用30mL无水乙醇和75mL己烷洗涤，然后在真空中干燥，得到米色固体状化合物Int-19d(50.2克(63％))。该物质不经过进一步纯化地使用。MS(ESI)m/e(M+H+)：357.0，359.0。
步骤E-化合物Int-19e的制备
Figure BPA00001719669101062
将聚磷酸(111.8g)和二甲苯(260mL)加入到1升的3颈烧瓶中。将烧瓶置于100℃油浴中，所述油浴接有N2入口并配有机械搅拌器。将PPA/二甲苯混合物搅拌30分钟以使内部温度最高达100℃。然后历时10分钟分批加入化合物Int-19d。将反应置于N2气氛下，封闭，在100℃搅拌30分钟，然后在110℃下搅拌2.5小时。将烧瓶从油浴中提起并冷却15分钟。在搅拌下将冰(750mL)分批加入到反应混合物中。约15分钟后，将反应混合物在布氏漏斗(Buchner funnel)中通过纤维玻璃滤纸抽滤并收集桔黄色固体。将收集到的固体溶于EtOAc中，并将得到的紫色溶液用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物在345g SiO2柱上用5％-25％EtOAc/己烷梯度进行快速色谱法纯化，得到黄色固体状化合物Int-19e(11.22g)(47％)。
下列的2-芳基吲哚衍生物可以使用如上所述的方法并用合适的反应物进行替换来制备：
实施例19a
中间体化合物Int-19i的制备
Figure BPA00001719669101072
步骤A-化合物Int-19f的制备
将冰醋酸(40mL)加入到Int-17d(14.0g，65.1mmol)、(4-氯苯基)肼(23.3g，130mmol)的EtOH(400mL)溶液中。将反应加热至90℃并在该温度下搅拌约15小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液在真空中浓缩并在真空中干燥15分钟。将得到的残留物用二氯甲烷(600mL)稀释并将得到的混悬液在室温下搅拌30分钟。将固体经过滤除去并用二氯甲烷洗涤五次。将滤液在真空中浓缩并加入MeOH(100mL)。将混悬液在室温下搅拌15分钟并过滤。将固体在真空中干燥两小时，得到化合物Int-19f(17.9g，81.0％)。
步骤B-化合物Int-19g的制备
将聚磷酸(PPA，100g)加入到配有机械搅拌器的250mL三颈烧瓶中。将PPA加热至110℃并分小部分加入Int-19f(10.3g，30.3mmol)。反应混合物逐渐变成暗绿色。将反应混合物在110℃下搅拌两小时。冷却下来后，在搅拌下将碎冰缓慢加入直到暗绿色消失。加水并将混悬液转移至1000mL烧杯(beak)中。将混悬液搅拌10分钟并过滤。将固体用水(100mL)洗涤三次并在60℃下在真空中干燥约15小时，得到化合物Int-19g(9.72g，99.4％)。
步骤C-化合物Int-19h的制备
将Int-19g(2.62g，8.12mmol)、DMSO(15mL)和MeCN(15mL)加入到100mL圆底烧瓶中。将溶液冷却至0℃并分三批加入Select-F(2.3g，6.5mmol)。在0℃下将反应搅拌1.5小时，然后在一小时内逐渐升温至室温。然后将反应混合物用20mL MeOH稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩至约20mL并用C18色谱法(150g，50％-100％的MeCN的水溶液，含有0.05％TFA)纯化，得到化合物Int-19h(964mg，35％)。
步骤D-化合物Int-19i的制备
将Int-19h(2.05g，6.02mmol)、DMF(120mL)、Cs2CO3(10.0g，31.0mmol)和二溴乙烷(5.2mL，60.2mmol)的溶液加热至100℃并在该温度下搅拌约15小时。加入额外的二溴乙烷(4.0ml，46mmol)和Cs2CO3(3.0g，9.2mmol)，然后将反应在100℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(200mL)和EtOAc(250mL)。将有机层分离并将水层用EtOAc(100mL)萃取。将有机层合并，用水(2x100mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用在硅胶上的快速柱色谱法(0％-50％的EtOAc的己烷溶液)纯化，得到化合物Int-19i(1.24g，56.2％)。
实施例20
化合物37的制备
Figure BPA00001719669101091
步骤A-化合物Int-20a的制备
将Int-19i(329mg，0.898mmol)、双联频那醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(228mg，0.898mmol)、Pd(dppf)2Cl2·二氯甲烷(146mg，0.18mmol)和KOAc(264mg，2.7mmol)加入到40mL小瓶中。将小瓶脱气，重新注入N2并加盖。通过注射器加入二噁烷并在90℃下将溶液搅拌2小时。加入(2S，4R)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯果仁糖((2S，4R)-tert-butyl-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate praline)(300mg，0.90mmol)、Pd(dppf)2Cl2·二氯甲烷(83mg，0.1mmol)和K2CO3(1M，3.3mL，3.3mmol)并将反应在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用5mL EtOAc稀释，并将水层分离并用3mL EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用在硅胶上的快速柱色谱法(24g，15％-70％的EtOAc的己烷溶液)纯化，得到化合物Int-20a(387mg，79.7％)。
步骤B-化合物Int-20b的制备
将Int-20a(182mg，0.336mmol)、双联频那醇硼酸酯(89.7mg，0.353mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(35mg，0.034mmol)、X-phos(32mg，0.067mmol)和KOAc(98mg，1.0mmol)加入到40mL小瓶中。将小瓶脱气，重新注入N2并加盖。通过注射器加入二噁烷并在120℃下将溶液搅拌2小时。加入(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(116.9mg，0.37mmol)、Pd(dppf)2Cl2·二氯甲烷(28mg，0.034mmol)和K2CO3(1M，1.0mL，1.0mmol)。将反应在80℃下搅拌约15小时，然后冷却至室温。将水层分离并用5mL EtOAc萃取。将有机萃取液合并并用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用在硅胶上的快速柱色谱法(43g，A：二氯甲烷；B：10％MeOH的EtOAc溶液：A/B：0％-80％)纯化，得到化合物Int-20b(191mg，89.9％)。
步骤C-化合物Int-20c的制备
将Int-20a(190mg，0.256mmol)、MeOH(2mL)和HCl(4M的二噁烷溶液，6mL，24mmol)加入到40mL小瓶中。将溶液在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩并将得到的残留物在真空中干燥30分钟，得到化合物Int-20c，其不经过进一步纯化地使用。
步骤D-化合物37的制备
将Int-20c(～0.256mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(90.0mg，0.512mmol)、HATU(214mg，0.56mmol)和DMF(3mL)加入到40mL小瓶中。将得到的溶液冷却至0℃并加入DIPEA(0.32ml，1.79mmol)。将反应在0℃搅拌2小时，然后用水(0.2mL)稀释并将得到的溶液用C18柱(43g，10％-60％的CH3CN的水溶液，含有0.05％TFA)纯化，得到化合物37(46mg，21.4％(从Int-20b))。MS874.4[M+H]+。
本发明的下列化合物是使用如实施例20所述的方法制备的。
Figure BPA00001719669101111
Figure BPA00001719669101121
实施例21
中间体化合物Int-21a的制备
Figure BPA00001719669101122
将Int-19h(1.16g，3.41mmol)、无水甲苯(15mL)、环丙基甲醛(1.28mL，17.1mmol)和对甲苯磺酰氯(65mg，0.34mmol)加入到20mL微波小瓶中。将小瓶加盖并密封，然后置于微波反应器中并加热至170℃保持三小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将得到的残留物溶于二氯甲烷(40mL)中并通过短的硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并在硅胶(80g，己烷)上用快速柱色谱法纯化，得到化合物Int-21a(778mg，58.1％)。
实施例22
中间体化合物Int-22c的制备
Figure BPA00001719669101123
步骤A-化合物Int-22a的制备
Figure BPA00001719669101131
将Int-19b(5.82g，0.016mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和THF(50mL)中并将混合物在室温下搅拌直到所有固体溶解。将得到的溶液在冰水浴中冷却30分钟，然后历时～10分钟将NCS(2.13g，0.016mmol)分批加入到搅拌的反应混合物中。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到棕色半固体，将其溶于二氯甲烷(～300mL)中。将有机溶液依次用水(1x～200mL)、10％(w/v)硫代硫酸钠水溶液(1x～200mL)和盐水(1x～200mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的固体残留物用柱色谱法(330g Teledyne-Isco
Figure BPA00001719669101132
硅胶柱，0-30％EtOAc/己烷，历经12个柱体积，200mL/min)纯化，得到2.97g棕色固体状Int-22a(47％产率)。MS(ESI)m/e(M+H+)：400。
步骤B-化合物Int-22b的制备
Figure BPA00001719669101133
在20-mL微波管中，将Int-22a(1.075g，2.68mmol)溶于干燥甲苯(13mL)中。加入环丙基甲醛(1.0mL，0.94g，13.4mmol)、对甲苯磺酰氯(51mg，0.27mmol)和磁性搅拌棒。将管密封并在170℃(微波)下在搅拌下将反应混合物加热3小时。将反应混合物冷却至室温，将管打开，并加入环丙基甲醛(1.0mL，0.94g，13.4mmol)和对甲苯磺酰氯(51mg，0.27mmol)各自的进一步的等分试样。将管重新密封并在170℃下将反应再次微波加热4小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩，得到棕色固体残留物。将棕色固体残留物用EtOAc(～100mL)吸附在硅胶(19g)上，接着蒸发溶剂，然后装载到100g
Figure BPA00001719669101134
KP-SilSNAP筒上。用100％己烷在85mL/min下洗脱13个柱体积，得到600mg浅棕色固体Int-22b(50％产率)。MS(ESI)m/e(M+H+)：452。
实施例23
化合物23A的制备
Figure BPA00001719669101141
步骤A-化合物Int-23a的制备
Figure BPA00001719669101142
将化合物Int-19b(1.1g，3mmol)、(二溴甲基)苯(2.25g，9mmol)和K2CO3(1.2g，9mmol)在15mLDMF中的混合物加热至100℃并在该温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩并将得到的残留物溶于二氯甲烷和水中。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用在硅胶上的快速柱色谱法纯化，得到白色固体状化合物Int-23a(380mg，28％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.72(bs，1H)，7.44-7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.09-7.12(m，3H)，7.04(s，1H)，6.99-7.01(bs，J＝6.8Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.63-6.65(d，J＝8.4Hz，1H).MS(ESI)m/e(M+H+)：456。
步骤B-化合物Int-23b的制备
Figure BPA00001719669101143
将硼酸二频那醇酯(bis pinacol borate)(2.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04mmol)和KOAc(4mmol)加入到Int-23a(456mg，1.0mmol)的1，4-二噁烷溶液中。将反应混合物置于N2下，加热至110℃并在该温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩并将得到的残留物用在硅胶上的柱色谱法纯化，得到化合物Int-23b(590mg，87％产率)。1H NMR(CDCl3)：δ8.13(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.14-7.19(m，4H)，6.93-6.95(m，3H)，6.90(s，1H)，1.26-1.29(s，24H).MS(ESI)m/e(M+H+)：550。
步骤C-化合物Int-23c的制备
Figure BPA00001719669101151
在N2下，将Int-23b(550mg，1.0mmol)、2-(2-溴-1H-咪唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(200mg)、Na2CO3(3mmol)在THF/H2O(10∶1，33mL)中的混悬液在回流下搅拌约15小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，并将滤液用水(50mL)洗涤并用EtOAc(100mL)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用在硅胶上的柱色谱法纯化，得到化合物Int-23c(160mg)。MS(ESI)m/e(M+H+)：768。
步骤D-化合物Int-23d的制备
Figure BPA00001719669101152
将Int-23c(0.10g，0.13mmol)加入到HCl/CH3OH(5mL，3M)中并将得到的反应在室温下搅拌约3小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到化合物Int-23d，其不经过进一步纯化地使用。MS(ESI)m/e(M+H+)：568。
步骤E-化合物23A的制备
Figure BPA00001719669101161
将BOP(98mg，0.22mmol)加入到Int-23d(56.8mg，0.10mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(35.0mg，0.20mmol)和DIPEA(0.8mmol)的CH3CN(1mL)溶液中。将得到的反应在室温下搅拌并用LC/MS监测。LC/MS显示初始原料耗尽后，将反应混合物过滤，并将滤液用HPLC纯化，得到白色固体状化合物A。1H NMR(MeOD)：δ7.94(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48(s，1H)，7.35-7.37(m，2H)，7.31(s，1H)，7.17-7.18(m，4H)，7.11(s，1H)，6.96-6.98(d，J＝7.6Hz，2H)，5.09-5.17(m，2H)，4.13(t，J＝8.0Hz，2H)，3.99(bs，2H)，3.78(bs，2H)，3.56(s，6H)，2.44-2.47(m，2H)，1.92-2.19(m，8H)，0.77-0.85(m，12H)。MS(ESI)m/e(M+H+)：882。
将非对映异构体在手性SFC柱上分离：
异构体A：1H NMR(MeOD)：δ8.08(s，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.72(s，1H)，7.56(s，1H)，7.24-7.43(m，7H)，7.19(s，1H)，7.03-7.05(m，2H)，5.16-5.24(m，2H)，3.81-4.21(m，6H)，3.62(s，6H)，2.52-2.54(m，2H)，2.00-2.25(m，8H)，0.84-0.91(m，12H)。MS(ESI)m/z(M+H)+：882。
异构体B：1H NMR(MeOD)：δ7.90(s，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.45(s，1H)，7.14-7.33(m，6H)，7.09(s，1H)，6.93-6.95(m，2H)，5.06-5.14(m，2H)，3.71-4.11(m，6H)，3.52(s，6H)，2.41-2.44(m，2H)，1.90-2.15(m，8H)，0.74-0.86(m，12H)。MS(ESI)m/z(M+H)+：882。
在下表中所示的本发明的化合物是使用如实施例23所述的方法并对步骤A中适当的二溴甲苯衍生物进行替换来制备的。
Figure BPA00001719669101171
实施例24
化合物16的制备
Figure BPA00001719669101181
步骤A-化合物Int-24b的制备
Figure BPA00001719669101182
在-78℃下将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.66mL，4.14mmol)加入到化合物Int-24a(1.48g，3.76mmol)在11mL THF中的溶液中。在-78℃下将反应搅拌30分钟，然后在-78℃下加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.1g，7.52mmol)在2mL THF中的溶液。在-78℃下将反应搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将得到的溶液用EtOAc萃取并将有机萃取液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用ISCO 80g柱(己烷至50％EtOAc-己烷，梯度)纯化，得到化合物Int-24b，503mg(35％)。LRMS：(M+H)+＝390。
步骤B-化合物Int-24d的制备
Figure BPA00001719669101183
将Cs2CO3(163mg，0.50mmol)加入到化合物Int-24b(97mg，0.25mmol)和Int-6f(91mg，0.38mmol)的DMF(2mL)溶液中。将得到的反应加热至40℃，并在该温度下搅拌1小时，然后冷却至25℃。将反应混合物倒入冰水中并将有机相用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用ISCO24g柱(梯度：从己烷至40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到化合物Int-24c，135mg(91％)。
步骤C-化合物Int-24d的制备
Figure BPA00001719669101191
将乙酸铵(107mg，1.38mmol)加入到化合物Int-24c(135mg，0.23mmol)的邻二甲苯(2mL)溶液中并在140℃下将得到的反应搅拌3小时。冷却至25℃后，将反应混合物加入到NaHCO3水溶液中并将有机层用EtOAc萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物用ISCO 24g柱(梯度：从己烷至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到化合物Int-24d，84mg(64％)。LRMS：(M+H)+＝575。
步骤D-化合物Int-24g的制备
Figure BPA00001719669101192
将乙酸钾(41mg，0.42mmol)加入到化合物Int-24d(81mg，0.14mmol)、双联频那醇硼酸酯(bis-pinacolatodiborane)(53mg，0.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2配合物(11.5mg，0.014mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应脱气并在100℃下搅拌2小时。冷却至25℃后，将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩，得到化合物Int-24f，将其与Int-7d(66mg，0.21mmol)和Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2配合物(11.5mg，0.014mmol)合并，并溶于1，4-二噁烷(2mL)中。将得到的溶液用2M Na2CO3水溶液(0.21mL，0.42mmol)处理并将反应混合物脱气并在100℃下搅拌2小时。冷却至25℃后，将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并将得到的残留物用ISCO 24g柱(梯度为从0％至100％的EtOAc己烷溶液)纯化，得到化合物Int-24g(40mg，39％)。LRMS：(M+H)+＝732。
步骤E-化合物Int-24h的制备
Figure BPA00001719669101201
将TFA(0.4mL)加入到0℃的化合物Int-24g(40mg，0.054mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在0℃下将反应搅拌0.5小时，然后升温至25℃并再搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残留物溶于MeOH(2mL)中，接着加入4N HCl的二噁烷(0.3mL)溶液。将溶液在真空中浓缩，得到化合物Int-24h的HCl盐(40mg)，其不经过进一步纯化地使用。LRMS：(M+H)+＝532。
步骤F-化合物16的制备
Figure BPA00001719669101202
将HATU(103mg，0.27mmol)加入到-30℃的化合物Int-24h(41mg，0.068mmol)、化合物Int-1a(36mg，0.20mmol)和二异丙基乙胺(83μL，0.48mmol)的DMF(1.5mL)溶液中。在-30℃至0℃下将混合物搅拌1小时并在0℃下再搅拌2小时。然后通过加入冷水将反应淬灭并将得到的混合物用Gilson HPLC(CH3CN-H2O，0.1％TFA)纯化，得到化合物16。将化合物16溶于MeOH(10mL)中并用4N HCl的二噁烷(0.3mL)溶液处理，接着在真空中浓缩，得到化合物16的HCl盐，其为～1∶1非对映异构体的混合物，16mg(28％)。
非对映异构体通过使用手性OD(Lux Cellulose-1)半制备(Semi-prep)柱(20％EtOH-己烷，0.1％DEA)的手性HPLC进行分离，得到化合物16A(保留时间：44分钟)(6mg)和化合物37B(保留时间：66分钟)(3mg)。
实施例25
化合物17的制备
步骤A-化合物Int-25a的制备
Figure BPA00001719669101212
化合物Int-25a是采用如实施例24，步骤B所述的方法从化合物Int-24b制备得到的(100％)。
步骤B-化合物Int-25b的制备
Figure BPA00001719669101213
化合物Int-25b是采用如实施例24，步骤C所述的方法从化合物Int-25a制备得到的(产率45％)。LRMS(M+H)+＝589。
步骤C-化合物Int-25d的制备
Figure BPA00001719669101214
化合物Int-25d是采用如实施例24，步骤D所述的方法从化合物Int-25b制备得到的(产率44％)。LRMS(M+H)+＝746。
步骤D-化合物Int-25e的制备
Figure BPA00001719669101221
化合物Int-25e是采用如实施例24，步骤E所述的方法从化合物Int-25d制备得到的(产率100％)。
步骤E-化合物17的制备
Figure BPA00001719669101222
化合物17(HCl盐)是采用如实施例24，步骤F所述的方法从化合物Int-25e制备得到的(产率50％)。
非对映异构体通过使用手性Lux C-2半制备(Semi-prep)柱(50％EtOH-己烷，0.1％DEA)的手性HPLC进行分离，得到化合物17A(保留时间：45分钟)和化合物17B(保留时间：59分钟)。
实施例26
化合物23的制备
Figure BPA00001719669101223
步骤A-化合物Int-26a的制备
Figure BPA00001719669101224
化合物Int-26a是采用如实施例24，步骤B所述的方法从化合物Int-24b制备得到的(87％)。
步骤B-化合物Int-26b的制备
化合物Int-26b是采用如实施例24，步骤C所述的方法从化合物Int-26a制备得到的(72％)。LRMS(M+H)+＝585。
步骤C-化合物Int-26d的制备
Figure BPA00001719669101232
将乙酸钾(83mg，0.84mmol)加入到化合物Int-26b(243mg，0.42mmol)、双联频那醇硼酸酯(127mg，0.50mmol)、Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2配合物(34mg，0.042mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液中。将混合物脱气并在100℃下搅拌2小时。冷却至25℃后，加入Int-7d(265mg，0.84mmol)、Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2配合物(34mg，0.042mmol)和K2CO3(1N水溶液，1.2mL，1.2mmol)。将混合物脱气并在90℃下搅拌18小时。冷却至25℃后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并将得到的残留物用制备型TLC(5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到Int-26d，146mg(47％)。LRMS：(M+H)+＝742。
步骤D-化合物Int-26e的制备
Figure BPA00001719669101233
化合物Int-26e是采用如实施例24，步骤E所述的方法从化合物Int-26d制备得到的(100％)。LRMS(M+H)+＝542.6。
步骤E-化合物23的制备
Figure BPA00001719669101241
化合物23(HCl盐)是采用如实施例24，步骤F所述的方法从化合物Int-26e制备得到的(53％)。
非对映异构体通过使用手性Lux C-2半制备(Semi-prep)柱(50％EtOH-己烷，0.1％DEA)的手性HPLC进行分离，得到化合物23A(保留时间：16分钟)和化合物23B(保留时间：27分钟)。
实施例27
化合物26的制备
Figure BPA00001719669101242
步骤A-化合物Int-27a的制备
Figure BPA00001719669101243
化合物Int-27a是采用如实施例24，步骤B所述的方法从化合物Int-24b制备得到的(85％)。
步骤B-化合物Int-27b的制备
Figure BPA00001719669101244
化合物Int-27b是采用如实施例24，步骤C所述的方法从化合物Int-27a制备得到的(75％)。LRMS(M+H)+＝593。
步骤C-化合物Int-27d的制备
化合物Int-27d是采用如实施例24，步骤D所述的方法从化合物Int-27b制备得到的(40％)。LRMS(M+H)+＝750。
步骤D-化合物Int-27e的制备
化合物Int-27e是采用如实施例24，步骤E所述的方法从化合物Int-27d制备得到的(100％)。LRMS(M+H)+＝550。
步骤E-化合物26的制备
Figure BPA00001719669101253
化合物26(HCl盐)是采用如实施例24，步骤F所述的方法从化合物Int-27e制备得到的(50％)。
非对映异构体通过使用手性Lux C-2半制备(Semi-prep)柱(35％EtOH-己烷，0.1％DEA)的手性HPLC进行分离，得到化合物26A (保留时间：38分钟)和化合物26B(保留时间：50分钟)。
实施例28
化合物240的制备
步骤A-化合物Int-28c的制备
Figure BPA00001719669101262
将Int-28a(13.2g，46mM)、Int-28b(9.0g，38mM)、Pd(PPh3)4(4.4g，3.8mM)、K2CO3(13.1g，95mmol)的28mL H2O和140mL DME溶液用氮气吹洗。将反应回流搅拌3小时。加入另一部分的硼酸(0.5当量)、Pd(PPh3)4(0.01当量)并将反应回流搅拌额外的4小时。将反应混合物用EtOAc稀释并通过小的硅藻土塞(Celite plug)过滤。将滤液在真空中浓缩并将得到的残留物用快速LC(0％-10％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物Int-28c(14.5g)。MS(ESI)m/e(M+Na+)：425。
步骤B-化合物Int-28d的制备
Figure BPA00001719669101263
将TFA(4mL)逐滴加入到化合物Int-28c(2g，5mM)的CH2Cl2(8mL)混悬液中并将反应在室温下搅拌14小时。将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残留物悬浮于THF(25mL)、乙醇(6mL)和水(2.5mL)的溶剂混合物中。加入Zn粉(3.25g，50mmol)和NH4Cl(1.3g，25mmol)并将反应回流搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并通过小的硅藻土塞(Celite plug)过滤。将滤液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到化合物Int-28d(1.9g)。MS(ESI)m/e(M+H+)：273。
步骤C-化合物Int-28e的制备
Figure BPA00001719669101271
将Select-F(1.53g，4.3mmol)加入到Int-28d(1g，3.6mM)在DMSO(5mL)/乙腈(5mL)中的混悬液中。将反应搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，并将有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物悬浮于乙酸酐(4mL)中并在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3溶液和水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，并将得到的残留物悬浮于EtOAc(10mL)中。向得到的混悬液中加入4M HCl的二噁烷(4mL)溶液并将反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将收集到的固体用己烷洗涤，然后从乙醇中重结晶，得到化合物Int-28e(200mg)。MS(ESI)m/e(M+H+)：315。
步骤D-化合物Int-28f的制备
Figure BPA00001719669101272
在0℃下将1M BBr3的CH2Cl2(5mL)溶液加入到0℃的Int-28e(200mg，0.63mM)于CH2Cl2(5mL)中的混悬液中。将反应在0℃下搅拌1.5小时，然后加入额外的5mL的1M BBr3的CH2Cl2溶液并将反应加热至40℃并在该温度下搅拌5小时。然后将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并将得到的溶液用NaHCO3溶液和NaOH溶液洗涤。然后将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残留物，随后将其悬浮于在0℃冷却的CH2Cl2(5mL)中。将Et3N(0.6mL)和Tf2O(0.5mL)加入到该溶液中并在0℃下将得到的反应搅拌1.5小时。然后将反应用二氯甲烷稀释并用10％柠檬酸淬灭。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残留物悬浮于二噁烷(8mL)中并向得到的溶液中加入双联频那醇硼酸酯(265mg)、PdCl2(dppf)2CH2Cl2配合物(26mg)和乙酸钾(206mg)。将混合物脱气，用氮气冲洗并在100℃下搅拌1.6小时。将反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并将得到的残留物用快速LC(0-100％EtOAc-己烷)纯化，得到化合物Int-28f(100mg)。
步骤E-化合物240的制备
Figure BPA00001719669101281
化合物240是采用如实施例20所述的方法从化合物Int-28f制备得到的。
实施例29
中间体化合物Int-29a的制备
Figure BPA00001719669101282
将环丙酸酐(2mL)加入到化合物Int-28d(0.51g，1.87mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混悬液中。将得到的反应在室温下搅拌2小时，然后加入4M HCl的二噁烷(3mL)溶液并将反应在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物过滤并将收集到的固体用己烷洗涤并在真空中干燥，得到化合物Int-29a(590mg)。MS(ESI)m/e(M+H+)：323。
实施例30
Figure BPA00001719669101283
步骤A
将可商购的酚Int-30a(125.g，73.3mmol)、肼Int-30b(13.1g，73.3mmol)和甲醇(200mg)装入500mL烧瓶中。将乙酸钾(14.5g，148mmol)加入到混悬液中并将得到反应混合物回流搅拌。3小时后，将反应冷却，并经过滤收集固体，用甲醇(50ml)和水(2x50ml)洗涤，并在真空中干燥，得到浅桔黄色固体状腙Int-30c(18.5g，50％)。
步骤B
将Int-30c(18.5g，62.7mmol)和聚磷酸(50g)加入到配有机械搅拌器的250mL烧瓶中。在120℃下将混合物搅拌30分钟并冷却至室温。将冰和水加入到混合物中。经过滤收集固体，用水(2x100ml)洗涤，然后溶于乙酸乙酯(200ml)中，并用水(2x100ml)再次洗涤。然后将溶液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到固体状吲哚Int-30d(17g，98％)。
步骤C
将吲哚Int-30d(18.3g，65.8mmol)、碳酸铯粉末(356.6g，117mmol)和DMSO(100ml)装入500mL烧瓶中。通过注射器将二碘甲烷(134.4g，36mmol)加入到得到的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌约15小时，用水(300ml)处理并过滤。将固体在120g硅胶柱/Combi-FlashRf***上用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化，得到白色固体状Int-30e(8.5g，45％)。
步骤D
将Int-30e(2.4g，8.27mmol)、NBS(1.47g，8.27mmol)和THF(50ml)加入到100mL烧瓶中并在室温下搅拌。5h后，将反应在真空中浓缩至半固体并将残留物用水(100ml)处理，并在室温下搅拌约15小时，并过滤。将滤饼用水(3X20ml)洗涤并干燥，得到浅白色固体状吲哚Int-30f(2.7g，88％)。
实施例31
化合物1525和化合物1541的制备
步骤A
将Int-30f(500mg，1.36mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(95mg，0.135mmol)、碘化铜(258mg，1.355mmol)和DMF(10mL)加入到35mL微波反应管中。将得到的混悬液脱气并加热至100℃，然后通过注射器分批加入Int-31a。在氮气下在100℃下将得到的混合物再搅拌6小时。冷却后，将溶液用10mL乙酸乙酯稀释，过滤并在真空中浓缩。将残留物用40g硅胶柱/Combi-Flask Rf***(0-15％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液)纯化，得到蜡状Int-31b(370mg，65％)。
步骤B
将Int-31b(120mg，0.286mmol)、双联频那醇硼酸酯(152mg，0.6mmol)、乙酸钾(280mg，2.86mmol)、Pd2(dba)3-CHCl3(59.1mg，0.057mmol)、X-PHOS(54.4mg，0.114mmol)和二噁烷(4ml)加入到35mL微波反应管中。将密封的混合物脱气并在氮气气氛下在110℃下搅拌8小时，然后冷却至室温。将溴化物Int-7h(246mg，0.658mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(46.7mg，0.0057mmol)、1.5M碳酸钠水溶液(1.9ml，2.9mmol)加入到该混合物中。将得到的混合物脱气并在氮气气氛下于95℃下搅拌6小时，冷却至室温，浓缩，用Gilson反相色谱法(10-80％乙腈的水溶液(含有0.1％TFA)为洗脱液)纯化，得到蜡状化合物1525(68mg，20％)。C52H53N9O8的LC/MS分析计算值：935.4；实测值：937.1(M+H)+。
步骤C
将化合物1525(16mg，0.014mmol)和10％在活性碳上的钯(5mg，4.7μM)加入到含有8mL甲醇的250mL压力容器中并在35psi氢气气氛下使用PARR氢化装置将反应在室温下振摇6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，得到固体化合物1541(15mg，93％)。
C52H61N9O8的LC/MS分析计算值：939.4；实测值：939.7(M+H)+。
实施例32
化合物752的制备
将Int-32a(89mg，0.14mmol)、(R)-2-(二乙氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(66mg，0.32mmol)、HATU(58mg，0.153mmol)和2mL DMF装入圆底烧瓶中，得到50mg(34％)的标题化合物752(采用化合物752步骤D中的封端(capping)操作)。LC-MS(M+H)＝946.8。
实施例33
化合物1359的制备
Figure BPA00001719669101321
步骤A
将Cs2CO3(48.5g，150mmol)和二溴乙烷(28g，150mmol)加入到搅拌的Int-19g(9.6g，30mmol)的DMSO(100mL)溶液中并在90℃下将混合物搅拌约15小时。将混合物冷却，用水(～200mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取液和EtOAc洗涤液用盐水(1x80mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将干燥后的层蒸发，将固体残留物固体用二氯甲烷研磨，过滤，得到米色固体状的第一批产物Int-33a(4.33g)。将滤液在硅胶330g柱上用柱色谱法(以己烷/EtOAc(0-10％，然后是20％)洗脱)纯化，得到米色固体状的第二批产物Int-33a(2.5g)，产率62.3％。
步骤B
将Int-33a(6.4g)在SFC(手性AD，30％MeOH/AcCN(2∶1))(在CO2中)上拆分，得到Int-33a’(～3g)和Int-33a”(～2.8g)。
步骤C
将Int-33a”(0.51g，1.463mmol)、双联频那醇硼酸酯(0.446g，1.755mmol)、KOAc(0.431g，4.40mmol)和PdCl2(dppf)2(0.107g，0.146mmol)加入到微波管中。烧瓶用N2吹洗后，加入二噁烷(5mL)。在95℃下将混合物搅拌4小时。粗产物Int-33b不经过进一步纯化地用于下一步。
步骤D
将Int-7d(0.51g，1.61mmol)、PdCl2(dppf)2(0.107g，0.146mmol)和K2CO3(1N水溶液，5ml)加入到上文提到的Int-33b的反应混合物中。将管密封并脱气，然后加热至100℃保持约15小时。冷却后，加入EtOAc(30mL)并将其用盐水(30mL)萃取。将有机层分离并干燥并在真空中浓缩。将粗产物在ISCO柱(40g)上纯化并用己烷∶EtOAc 0％-70％洗脱，得到Int-33c(350mg，45％)。
步骤E
将Int-33c(160mg，0.317mmol)、Pd2(dba)3(44mg，0.048mmol)、X-phos(45.3mg，0.095mmol)、KOAc(93mg，0.950mmol)、双联频那醇硼酸酯(88mg，0.349mmol)和二噁烷(3mL)加入到25mL密封管中。将管在真空中脱气后，接着用N2吹洗3次。在120℃下将混合物搅拌约15小时。LC-MS显示反应完全，粗产物Int-33d不经过进一步纯化地用于下一步。
步骤F
将Int-33d(131mg，0.392mmol)、PdCl2(dppf)2(26mg，0.036mmol)和1M K2CO3(～3mL)加入到上文提到的Int-7e的混合物中。在90℃下将混合物搅拌4小时。冷却后，将水层分离并用10mL EtOAc萃取。将有机层合并并用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩。将产物用SiO2色谱法(24g，溶剂A：DCM；溶剂B：0-50％)纯化，得到所需产物Int-33e(95mg，37％)。
步骤G
将Int-33e(95mg)在二噁烷(10mL)中搅拌。加入HCl(4N的二噁烷溶液，3mL)并将其在室温下搅拌1.5小时。移除溶剂并分离出Int-33f，且无进一步纯化(95mg，100％)。
步骤H
将Int-33f(50mg，0.075mmol)溶于DMF(1.5mL)中并冷却至0℃。先加入HATU(68.2mg，0.179mmol)、化合物10A(34.1mg，0.157mmol)，接着加入Hunig氏碱(0.062mL，0.45mmol)。在0℃将反应搅拌45分钟。加水以淬灭反应。将混合物用RP_HPLC(AcCN/H2O，0-80％)纯化，得到标题化合物1359 11 45mg(52.4％)。
实施例34
化合物851的制备
步骤A
将Int-34a(0.3G，0.773mmol)、碳酸铯(0.755g，2.318mmol)和(1R，3S，5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(0.386g，1.7mmol)在DMF(10ml)中的混合物合并到微波管中并在40℃下加热。4小时后，TLC显示反应完全。将反应用EtOAc(30ml)稀释，用水(3x20ml)、盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到红色油状Int-34b。Int-34b不经过额外的纯化地用于下一步。
步骤B
将Int-34b(0.59g，0.766mmol)、乙酸铵(1.182g，15.33mmol)和二甲苯(15ml)装入微波管中并在120℃下(油浴)加热4小时。(注意：该反应应该在有屏蔽保护的通风橱中进行)。将反应冷却，然后用EtOAc(25ml)和水(25ml)稀释。将有机层用水(2x20ml)、盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物Int-34c，其在ISCO色谱法***中用5％MeOH/CH2Cl2纯化。将相关级分收集并浓缩，得到桔黄色固体状Int-34c。
步骤C
采用如上所述的标准封端操作从Int-34c得到化合物851(41％)。
实施例35
中间体化合物Int-35e的制备
Figure BPA00001719669101351
步骤A
将吲哚酚Int-19-g(10.0g，31.0mmol)、碳酸铯(40.g，123mmol)和DMSO(77ml)加入到配有搅拌棒的500mL圆底耐压烧瓶中。将1，1-二氯丙烷(10.09g，89mmol)加入到反应混合物中，用N2吹扫反应混合物并将烧瓶封口。将烧瓶置于90℃油浴中，然后将油浴加热至110℃。在110℃保持～16小时后，将反应混合物冷却至室温。加入额外的1，1-二氯丙烷(4g，35mmol)，将反应混合物用N2覆盖并重新加热至110℃。4.5小时后，将反应冷却至室温，并倒入300mL水中。加入EtOAc(500mL)并分离各层。将水层用额外的EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，重力过滤并用MgSO4干燥。将混合物过滤并将溶剂在减压下浓缩，得到11.62g黄褐色固体。将粗产物Int-35a溶于CH2Cl2中，加入硅胶(62g)并将混合物在真空中浓缩。将含粗产物的硅胶干加载于已填充了己烷的硅胶柱(262g)上。将柱子用EtOAc/己烷梯度(0％-1.5％)洗脱。收集作为产物的第一个主峰，得到米色固体状Int-35a(3.11g)。LC/MS.观测到的M+H＝361.8。
步骤B
Figure BPA00001719669101352
将Int-35a(1.59g，4.38mmol)、PdCl2(dppf)(0.493g，0.674mmol)、双联频那醇硼酸酯(1.08g，4.26mmol)和乙酸钾(1.49g，15.18mmol)加入到配有搅拌棒的20mL微波小瓶中。将小瓶在真空和氮气间循环五次。通过注射器加入二噁烷(16ml)，并将小瓶在真空和氮气间再循环三次。将小瓶置于预热的反应块中并在85℃下将反应混合物保持搅拌。2.5小时后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，通过硅藻土垫过滤，用MgSO4干燥并再次过滤。将溶剂在减压下蒸发得到黄色油状Int-35b。将粗产物通过在80g Isco Gold SiO2筒上用MeOH/CH2Cl2梯度(0％-5％)作为流动相的硅胶柱色谱法纯化，得到米色泡沫状Int-35b(1.29g)。LC/MS.观测到的M+H＝410.11。
步骤C
Figure BPA00001719669101361
将Int-35b(0.66g，1.611mmol)、Int-10f(0.658g，1.682mmol)和PdCl2(dppf)(0.120g，0.164mmol)加入到配有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。将烧瓶用隔膜封口，通过针和管连接到真空线上并在真空和氮气间循环五次。通过注射器加入二噁烷(8ml)，并将烧瓶在真空和氮气间再循环三次。加入2.0M碳酸钾水溶液(2.8ml，5.60mmol)并将烧瓶在真空和氮气间循环五次，并在85℃下将烧瓶在加热块中加热。16.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释并分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，重力过滤，用MgSO4干燥并再次过滤。将溶剂在减压下蒸发，得到棕色泡沫状Int-35c(1.16g)。将粗产物通过在80g Isco Gold SiO2筒上用MeOH/CH2Cl2(0％-5％)梯度作为流动相的快速硅胶柱色谱法纯化。分离作为产物的主峰，得到黄褐色泡沫状的Int-35c(0.41g)。LC/MS-观测到的M+H＝594.2。
步骤D
Figure BPA00001719669101362
将X-Phos(0.116g，0.243mmol)、Pd2(dba)3氯仿加合物(0.110g，0.106mmol)、双联频那醇硼酸酯(0.175g，0.689mmol)和乙酸钾(0.254g，2.59mmol)加入到配有搅拌棒的5mL微波管中。将管封口并通过针和管连接到真空线上。将管在真空和氮气间循环五次。通过注射器加入二噁烷(0.3mL)并将管在真空和氮气间循环五次。五分钟后，通过注射器加入Int-35c(0.44g，0.741mmol)的2.2mL二噁烷溶液。将管在真空和氮气间再循环五次并在120℃下将管置于加热块上。4小时后，将反应混合物冷却至室温并不经进一步纯化地用于下一步。
步骤E
Figure BPA00001719669101371
将PdCl2(dppf)(81mg，0.111mmol)和Int-7d(246mg，0.777mmol)加入到配有搅拌棒的5mL微波管中。将管封口封口并通过针和管连接到真空线上。将管在真空和氮气间循环五次。将粗品Int-35c通过注射器加入到含有Suzuki反应的管中。将管在真空和氮气间循环三次。通过注射器加入2.0M碳酸钾水溶液(1.480ml，2.96mmol)。将管在真空和氮气间再循环三次。将管置于85℃加热块中并保持搅拌约15小时。～16h后，将反应冷却并通过移液管除去水层。将剩余的有机层用1.5mL DMF和0.3mL水稀释。将得到的物质通过微米注射器式滤器再将其直接注入到ISCO Gold C-18筒上。该筒已经用15％乙腈水溶液调节。将TFA(0.1％)加入到流动相的各个组分中。柱子用乙腈/水梯度洗脱(15％-90％乙腈，并在主峰洗脱时用45％乙腈等度洗脱)。得到的Int-35d为米色固体(262mg)。LC/MS观测到的M+H＝795.3。
步骤F
Figure BPA00001719669101372
将Int-35d(257mg，0.323mmol)和甲醇(15ml)加入到配有搅拌棒的圆底烧瓶中。加入HCl的二噁烷(4.0M)(5ml，20.00mmol)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌。～45分钟后，将反应混合物在真空中浓缩。得到的Int-35e为有色固体(Int-5060。LC/MS.观测到的M+H＝695.3)。该产物不需要进一步纯化地用于随后的反应。
实施例36
化合物814、1450和1451的制备
Figure BPA00001719669101381
将氨基酸Int-4f(44.6mg，0.205mmol)和含有Int-35e(57mg，0.082mmol)、乙腈(410μl)、THF(410μl)和DIPEA(71.6μl，0.410mmol)的溶液加入到配有搅拌棒的1打兰的小瓶中。加入丙基膦酸酐(aka T3P)(164μl，0.246mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌。4小时后，将反应混合物用EtOAc和水稀释并分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至棕色油状物。然后将水层用2.0M碳酸钾碱化并用EtOAc和CH2Cl2萃取。将合并的有机层过滤，用MgSO4干燥，再次过滤并浓缩至干燥。将粗产物通过在ISCO 4g SiO2筒上用MeOH/CH2Cl2梯度作为流动相的硅胶柱色谱法纯化，得到米色固体状化合物814LC/MS.观测到的M+H＝894.3。
Figure BPA00001719669101382
将化合物814(在乙基位置上的异构体混合物)在Chiralcel OD柱上用30％乙醇的己烷溶液作为流动相进行分离。将二乙胺(0.1体积％)加入到流动相的各个组分中。将含有LC/MS中894.4处的分子离子的两个峰分离。LC/MS.观测到的M+H＝895.0。峰A＝化合物1450；峰B＝化合物1451。
实施例37
Figure BPA00001719669101391
将Int-35b(113mg，0.276mmol)、Int-7b(103mg，0.238mmol)和PdCl2(dppf)(26mg，0.036mmol)加入到配有搅拌棒的2mL微波小瓶中。采用实施例35，步骤C的操作，得到129mg清油状Int-37a。LC/MS.观测到的M+H＝636.1。
Figure BPA00001719669101392
将X-Phos(30mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(31mg，0.034mmol)、双联频那醇硼酸酯(47mg，0.185mmol)和乙酸钾(65mg，0.662mmol)加入到配有搅拌棒的2mL微波小瓶中。将小瓶封口并通过针和管连接到真空线上。将小瓶在真空和氮气间循环五次。通过注射器加入Int-37a(125mg，0.197mmol)的二噁烷(800μl)溶液并将小瓶在室内真空和氮气间循环五次。将小瓶置于预热的反应块中并在120℃下将反应混合物保持搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温并在室温下保持搅拌约15小时。将含有中间体化合物Int-37b的粗反应混合物不经过进一步纯化地使用。
实施例38
化合物1453的制备
Figure BPA00001719669101393
将Int-7i(0.063g，0.145mmol)和PdCl2(dppf)(17mg，0.023mmol)装入到含有Int-37b粗反应混合物的微波小瓶中。将小瓶重新封口，并通过注射器针和管连接到真空线上。采用实施例35，步骤C的操作，得到黄褐色固体状化合物1453(43mg)。LC/MS.观测到的M+H＝936.4。
实施例39
化合物1452的制备
Figure BPA00001719669101401
将Int-7i(0.070g，0.169mmol)和PdCl2(dppf)(0.024g，0.033mmol)加入到配有搅拌棒的2mL微波管中。将小瓶封口并通过针和管连接到真空线上。将小瓶在真空和氮气间循环五次。将化合物1453(0.135g，0.185mmol)的二噁烷(0.9mL)溶液通过注射器加入到反应小瓶中。采用实施例35，步骤C的操作，得到黄褐色固体状化合物1452(49mg)。LC/MS.观测到的M+H＝936.4。
实施例40
化合物751的制备
Figure BPA00001719669101402
步骤A
采用如实施例35，步骤B所述的方法将Int-10a(0.34g，0.83mmol)转化为棕色固体状Int-40a(0.24g，40％收率)。LC/MS观测到的M+H＝720.4。
步骤B
采用如实施例35，步骤F所述的方法将Int-40a(78mg，0.11mmol)转化为Int-40b(72mg(99％))的二盐酸盐。LC/MS观测到的M+H＝521.2。
步骤C
采用如实施例36，步骤A所述的方法将Int-40b(72mg，0.11mmol)用Int-2b(49mg，0.23mmol)处理，得到化合物751(80mg，75％产率)的二盐酸盐。LC/MS观测到的M+H＝918.5。
实施例41
化合物1491的制备
步骤A
在20-mL
Figure BPA00001719669101412
微波管中，将环丙基乙醛(2.0g，24mmol)溶解在甲苯(10mL)中，得到乳状固体。加入Int-22a(1.78g，4.43mmol)并将得到的红棕色混悬液在室温下搅拌10分钟。加入对甲苯磺酰氯(85mg，0.443mmol)和甲苯(2mL)并将管用氮气吹洗。将密封的反应在微波条件下(启动器8，反应温度＝170℃；总的加热时间＝12h)加热并搅拌，之后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩(浴温为～50-60℃)，然后与EtOAc(2x100mL)共蒸发，得到暗棕色半固体状粗产物。将粗产物吸附在6.0g硅胶上并用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101414
200g
Figure BPA00001719669101415
Gold硅胶柱；以150mL/min的0-30％EtOAc/己烷梯度为洗脱液)纯化，得到淡桔黄色固体状Int-41a(710mg，34％产率)。
步骤B
在125-mL圆底烧瓶中，将Int-41a(0.707g，1.51mmol)、双联频那醇硼酸酯(0.806g，3.18mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(111mg，0.151mmol)和KOAc(445mg，4.54mmol)混合。加入磁性搅拌棒，将烧瓶密封并交替的抽真空和重新填充氮气(5x)。加入干燥的二噁烷(7.5mL)并将烧瓶浸入预热的90℃油浴中。1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)稀释并用盐水(～50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩(水浴温度为～50-60℃)，得到暗棕色半固体状粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101421
120gGold硅胶柱；以85mL/min的0-70％EtOAc/己烷梯度为洗脱液)纯化，得到浅褐色固体状Int-41b(630mg，74％产率)。
步骤C
在125-mL圆底烧瓶中，将Int-41b(618mg，1.10mmol)、溴-咪唑Int-7d(731mg，2.31mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(81mg，0.110mmol)混合。加入磁性搅拌棒并将烧瓶用橡胶隔膜密封。将烧瓶交替的抽真空和重新填充氮气(5x)。加入二噁烷(11mL)并将反应混合物在室温下搅拌5分钟，之后加入碳酸钾水溶液(5.5mL，1M水溶液，5.5mmol)。在90℃下将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(～100mL)稀释。将得到的溶液倒入含有EtOAc(～50mL)和水(～50mL)的分液漏斗中。将有机层用盐水(～50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到橙棕色粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法(80g
Figure BPA00001719669101424
Gold硅胶柱；60mL/min的0-100％EtOAc-己烷梯度)纯化。将含有产物的级分收集，浓缩并用反相色谱法(
Figure BPA00001719669101425
Phenomenex Gemini 150x21.20mmx5μm柱；以10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度为洗脱液，历时20分钟)重新纯化，得到浅褐色固体状Int-41c(467mg，54％产率)。
步骤D
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-41c(411mg，0.527mmol)溶于甲醇(5.0mL)中并加入盐酸溶液(1.5mL，4M的二噁烷溶液，(1.8g，6mmol))。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到浅褐色Int-41d(396mg，定量的产率)。
步骤E
将Int-4f(85mg，0.392mmol)称取放入到预先涂上焦油(pre-tarred)的小瓶中并借助于干燥的DMF(4x500μL)转移到含有Int-41d(142mg，0.196mmol)的50-mL圆底烧瓶中。通过注射器加入二异丙胺(200μL，148mg，1.15mmol)。将混合物在室温下搅拌～1分钟，在此期间所有固体溶解。在冰水浴中将烧瓶冷却冷却～10分钟。在0℃下将固体HATU(157mg，0.412mmol)一次性加入，但是在冷却浴失效下逐渐升温至室温。24小时后，依次加入甲醇(2mL)、水(0.2mL)和碳酸钾(135mg，0.980mmol)。将反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，将合并的萃取液用盐水(～50mL)洗涤，并用无水MgSO4干燥。过滤后，将有机层在减压下浓缩，得到浅棕色固体状粗产物。通过反相色谱法(
Figure BPA00001719669101431
Gemini 150x21.20mmx5μm柱；10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时15分钟)进一步纯化，得到浅褐色固体状化合物1491(164mg，86％产率)。
实施例42
化合物1490的制备
Figure BPA00001719669101432
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-41d(196mg，0.270mmol)和Int-1a(95mg，0.540mmol)混合。加入磁性搅拌棒并将固体溶于干燥的DMF(2.7mL)中。加入二异丙基乙胺(283μL，209mg，1.62mmol)，将反应混合物冷却至0℃(冰水浴)，然后搅拌15分钟。将固体HATU(216mg，0.567mmol)一次性加入并在0℃下将反应混合物搅拌24小时。加入甲醇(2mL)、水(0.2mL)和碳酸钾(187mg，1.35mmol)并将反应在室温下搅拌18小时。加入水(20mL)并将反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(～50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到浅棕色固体状粗产物。将粗产物通过反相色谱法(Gemini 150x21.20mmx5μm柱；10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时15分钟)直接纯化，得到浅褐色固体状化合物1490(151mg，63％产率)。
实施例43
化合物1499的制备
Figure BPA00001719669101441
在5-mL
Figure BPA00001719669101442
微波管中，将化合物1490(128mg，0.143mmol)、双联频那醇硼酸酯(73mg，0.286mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(15mg，0.014mmol)和X-Phos(14mg，0.029mmol)混合。加入磁性搅拌棒并将管交替的抽真空和重新填充氮气(5x)。加入干燥的二噁烷(1.0mL)并将反应混合物浸入预热的120℃油浴中。2小时后，将反应混合物用EtOAc(～50mL)稀释并用盐水(～25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到橙红色粗产物。将粗产物用反相色谱法(
Figure BPA00001719669101443
Gemini 150x21.20mmx5μm柱；10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时15分钟)纯化，得到浅褐色固体状化合物1499(75mg，61％产率)。
实施例44
化合物1500的制备
Figure BPA00001719669101444
采用如实施例43所述的方法，将化合物1491转化为化合物1500并将粗产物通过反相色谱法(
Figure BPA00001719669101445
Gemini 150x21.20mmx5μm柱；10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时15分钟)直接纯化，得到浅褐色固体状化合物1500(89mg，64％产率)。
实施例45
Int-45a和Int-45b的制备
将Int-23a进行手性SFC分离(手性AD，在CO2中的30％MeOH/AcCN(2∶1))，得到化合物Int-45a和Int-45b。
实施例46
化合物728的制备
Figure BPA00001719669101452
步骤A
在N2下先将二溴吲哚Int-45a(3g，6.6mmol)接着将双联频那醇硼酸酯(3.7g，14.5mmol)、KOAc(1.9g，20mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(1.6g，2.0mmol)加入到配有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中。将二噁烷(～45mL)加入到混合物中，该混合物在室内真空下脱气六次并在每次抽真空后填充N2。反应烧瓶连接有回流冷凝器并将混合物加热至90℃。5小时后，混合物通过LC-MS被视为反应完全，并将粗产物双联硼酸酯(bisboronate)原样使用。
将溴代咪唑Int-4f(4.6g，14.5mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(1.6g，1.98mmol)和1M K2CO3(～20mL)加入到含有上述的粗品双联硼酸酯的冷却的烧瓶中。将烧瓶用N2吹洗，封口，并加热至95℃。在95℃下12小时后，将混合物冷却至室温并将混合物用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释。分离各层并将水层用EtOAc(3x75mL)萃取。将有机层合并并用盐水(1x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗物质用100％CH2Cl2-92/8％CH2Cl2/MeOH的梯度用RS ISCOGold 220gm柱纯化，得到2.0(39％)的棕色固体状Int-46a。
LC-MS M+H＝769.2。
步骤B
在N2下将过量的TFA(1mL)加入到Int-46a(0.11g，0.14mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将反应在真空中浓缩，然后溶于～2-3mL 4.0M HCl的二噁烷溶液中并浓缩至干，得到为HCl盐的Int-46b(75mg，99％产率)。
LC-MS M+＝568.2。
步骤C
在-15℃将(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸Int-4f(60mg，0.28mmol)和HATU(0.105g，0.277mmol)加入到Int-46b(75mg，0.13mmol)的1.5mL DMF(1.5mL)溶液中。将混合物搅拌～15分钟，随后加入DIPEA(0.17mL，0.925mmol)。在-15℃下将混合物搅拌90分钟，随后加入H2O(3mL)和EtOAc(15mL)。将有机层用H2O(3X3mL)、盐水(3x3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质用梯度为0％ACN-90％ACN/10％水(均含有0.1％TFA)的C18柱的反相HPLC(Gilson)纯化，得到120mg(87％)为浅黄色二盐酸盐的标题化合物728(在用HCl处理后)。LC-MS(M+H)＝966.6。
实施例47
化合物538的制备
Figure BPA00001719669101471
步骤A
采用制备Int-46a的操作将Int-45b(2.5g，5.5mmol)转化为2.5g(56％)的棕色固体状Int-47a。LC-MS M+H 768.4。
步骤B
采用制备Int-46b的操作将Int-47a(0.10g，0.14mmol)转化为98mg(99％)的为盐酸盐的Int-47b。LC-MS(M+H)＝568.3。
步骤C
采用如实施例46，步骤C所述的方法，将Int-47b(98mg，0.14mmol)用(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸Int-4f(65mg，0.30mmol)处理，得到39mg(26％)为二盐酸盐的化合物538(在用HCl处理后)。LC-MS M+H 966.4。
实施例48
化合物725的制备
步骤A
按照实施例46，步骤C的操作，将Int-47b(75mg，0.13mmol)用(R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐Int-2c(68mg，0.28mmol)处理，得到0.12g(83％)的标题化合物725。LC-MS(M+H)＝946.8。
实施例49
Figure BPA00001719669101481
将Int-49进行手性SFC分离(手性AD，在CO2中的30％MeOH/AcCN(2∶1))，得到化合物Int-49a和Int-49b。
旋光度：Int-49b[α]D 23-362.4°。
实施例50
化合物758的制备
Figure BPA00001719669101482
步骤A
采用制备Int-46a的操作，将Int-49a(1.0g，2.4mmol)转化为0.73g(49％)的棕色固体状Int-50a。LC-MS M+H 567.2。
步骤B
将MeOH(1mL)加入到装有Int-50a(0.25g，0.44mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中，得到黄色、非均相的混合物。逐滴加入4N HCl的二噁烷(～1mL)溶液并将得到的溶液在室温下搅拌2.5小时。将混合物在减压下浓缩，得到桔黄色固体。将该固体与Et2O(4x4mL)研磨，在减压下浓缩并放置在高真空下，得到浅黄色固体Int-50b(206mg，99％)。LC-MS M+H＝467.2。该物质不经过任何进一步的表征或纯化地使用。
步骤C
在-10℃(冰/丙酮)下将(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸Int-2d(85mg，0.49mmol)、HATU(0.18g，0.49mmol)加入到Int-50b(0.24g，0.44mmol)的DMF(2.5mL)溶液中，接着逐滴加入DIPEA(0.23mL，1.3mmol)，得到桔黄色、均相溶液。在-10℃下将得到的溶液搅拌1小时，随后将反应混合物用水(1.5mL)和EtOAc(4mL)稀释并分离各层。将水层用EtOAc(3x4mL)萃取并将有机层合并。将有机层用盐水(1x3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的桔黄色/棕色半固体置于高真空下，得到黄色半固体。将粗物质溶解在CH2Cl2(2mL)中并装载到40g硅胶gold柱上。在100％CH2Cl2-85％CH2Cl2/15％MeOH的梯度下运行约35分钟。将收集的主要级分在减压下浓缩，得到0.27g(95％)的米色固体状Int-50c。LC-MS(M+H)＝624.2。
步骤D
将Int-50c(0.30g，0.48mmol)的二噁烷(4mL)溶液加入到配有搅拌棒的20mL压力管中。将双联频那醇硼酸酯(0.13g，0.53mmol)、KOAc(0.14g，1.4mmol)和Pd2(dba)3.CHCl3(75mg，0.07mmol)以及X-phos(69mg，0.14mmol)加入到管中，得到非均相混合物。将反应混合物在室内真空下脱气并用N2填充五次。将管封口，将反应加热至120℃。4小时后，LC-MS(M+H 716.2)显示反应完全。将溴代咪唑Int-2a(0.18g，0.58mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(79mg，0.096mmol)和1M K2CO3(1.4mL)加入到含有粗品硼酸酯的冷却的压力管中。将管用N2吹洗，封口，并加热至95℃保持12小时。然后将反应冷却至室温，用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释。分离各层并将水层用EtOAc(3x75mL)萃取。将有机层合并并用盐水(1x50mL)洗涤。干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗物质用100％CH2Cl2-90/10％CH2Cl2/MeOH的梯度的RS ISCO Gold 40gm柱纯化，得到0.16(37％)棕色固体状Int-50d。LC-MS(M+H)＝825.4。
步骤E
采用制备Int-3b的操作将Int-50d(71mg，0.086mmol)转化为71mg(99％)的游离二胺(为盐酸盐)。LC-MS(M+H)＝726.2。
采用如实施例45，步骤C所述的方法，将二胺中间体Int-50d′(71mg，0.086mmol)用(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸Int-4f(20mg，0.094mmol)处理，得到70mg(82％)为二盐酸盐的化合物758(在HCl处理后)。LC-MS(M+H)＝966.4。
化合物734的制备
Figure BPA00001719669101501
采用如实施例7，步骤A-E所述的方法，将化合物Int-49b转化为化合物734。LC-MS(M+H)＝925.3。
实施例51
化合物760的制备
Figure BPA00001719669101511
步骤A
采用如实施例50所述的方法，在初始硼酸酯形成后将Int-50a(0.40g，0.71mmol)用Int-7b(0.32g，0.85mmol)处理，得到0.27g(44％)米色固体状Int-51a。LC-MS(M+H)＝825.2。
步骤B
采用如实施例50所述的方法，将Int-51a(86mg，0.10mmol)转化为86mg(99％)为盐酸盐的Int-51b。LC-MS(M+H)＝725.4。
步骤C
采用如实施例50所述的方法，将Int-51b(86mg，0.10mmol)用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸Int-4f(25mg，0.12mmol)处理，得到65mg(62％)为二盐酸盐的化合物760(在HCl处理后)。LC-MS(M+H)＝924.5。
化合物731的制备
Figure BPA00001719669101512
在类似的操作中，将Int-50a转化为化合物731。LC-MS(M+H)＝924.5。
实施例52
化合物762的制备
Figure BPA00001719669101521
采用如实施例50所述的方法，将Int-51b(86mg，0.10mmol)用(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸Int-1e(22mg，0.12mmol)处理，得到70mg(69％)为二盐酸盐的化合物762(在HCl处理后)。LC-MS(M+H)＝899.4。
实施例53
化合物732的制备
Figure BPA00001719669101522
在与实施例50类似的操作(采用(R)-2-(二乙氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐Int-2c)中，将Int-49b转化为化合物732。LC-MS(M+H)＝914.4。
实施例54
化合物1178和化合物1179的制备
步骤A
将Int-54a(由Int-19i制备，800mg，1.87mmol)、双联频那醇硼酸酯(474mg，1.87mmol)、PdCl2(dppf)2(273mg，0.37mmol)和KOAc(549mg，5.6mmol)加入到100mL烧瓶中。将烧瓶用N2吹洗后，加入干燥的二噁烷(18mL)并在90℃下将反应搅拌2小时。冷却下来后，加入Int-10f(624mg，1.87mmol)、PdCl2(dppf)2(136mg，0.19mmol)和1M K2CO3溶液(1M，5.6mL，5.6mmol)。在90℃下将混合物搅拌4小时并冷却至室温。将水层分离并用10mL EtOAc萃取。将有机层合并并用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将产物用硅胶色谱法(80g，洗脱液：EtOAc的己烷溶液：0％-80％)纯化，得到Int-54b(791mg，70.3％)。
步骤B
将Int-54b(791mg，1.31mmol)、双联频那醇硼酸酯(333mg，1.31mmol)、Pd2(dba)3(120mg，0.13mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(125mg，0.262)和KOAc(386mg，3.93mmol)加入到100mL烧瓶中。将烧瓶用N2吹洗后，加入二噁烷(13mL)。在110℃下将混合物搅拌2小时。冷却下来后，加入化合物Int-10f(438mg，1.31mmol)、PdCl2(dppf)2(96mg，0.13mmol)和1M K2CO3溶液(1M，3.9mL，3.9mmol)。在90℃下将混合物搅拌额外的4小时并冷却至室温。将水层分离并用10mL EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将产物用硅胶色谱法(40g，洗脱液：EtOAC(10％MeOH)的CH2Cl2溶液：0％-80％)纯化，得到Int-54c(364mg，33.8％)。
步骤C
将Int-54c装入到50mL烧瓶中，加入MeOH(0.5mL)并将反应在室温下搅拌1分钟。然后加入HCl(4M的二噁烷溶液，6.6mL，26.4mmol)并将溶液在室温下搅拌。1小时后，将溶液浓缩并将残留物在真空中干燥，得到Int-54d(364mg，100％)，其不经过进一步纯化地用于下一步。
步骤D
将Int-54d(364mg，0.443mmol)(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(155mg.0.886mmol)、HATU(337mg，0.886mmol)和DMF(4.5mL)加入到40mL烧瓶中。将反应混合物冷却至0℃并加入DIPEA(0.55mL，3.1mmol)。1小时后，在0℃下加入水(0.7mL)和TFA(0.7mL)。然后，在浓缩成油状物前，将溶液在室温下搅拌额外的30分钟。将溶液用C18柱(80g，CH3CN/水10％至70％，含有0.05％TFA)纯化，得到Int-54e(312mg，60.5％)。
步骤E
将Int-54e通过手性SFC(Chiracel AS-H，20x250mm，洗脱液：40％MeOH(0.2％DEA)/CO2，50mL/min)拆分，得到异构体A(化合物1178，第1个峰，110mg，35.2％)和B(化合物1179，第2个峰，108mg，34.6％)。
下列化合物通过如上所述的方法制备
。
实施例55
化合物1353的制备
Figure BPA00001719669101561
步骤A
采用如实施例50步骤A所述的方法，将Int-5a(1.0g，2.4mmol)转化为硼酸酯并用Int-7d(0.92g，2.9mmol)处理，得到0.92g(67％)棕色固体状Int-55a。LC-MS(M+H)＝566.7。
步骤B
采用如实施例50所述的方法，将Int-55a(0.70g，0.1.2mmol)转化为中间体硼酸酯，接着用Int-7d(0.53g，1.5mmol)处理，得到0.25g(25％)Int-55b。LC-MS(M+H)＝811.6。
步骤C
采用如实施例50所述的方法，将Int-55b(0.25g，0.31mmol)转化为0.23g(99％)为盐酸盐的Int-55c。LC-MS(M+H)＝611.8。
步骤D化合物1353的制备
采用实施例50步骤E的操作，将Int-55c(23mg，0.31mmol)用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸Int-1a(0.11g，0.65mmol)处理，得到0.19g(66％)为二盐酸盐的化合物1353。LC-MS(M+H)＝926.2。
实施例56
中间体化合物Int-56b的制备
Figure BPA00001719669101571
将亚磷酸三苯酯(31mL，37g，120mmol)、二氯甲烷(250mL)装入到500-mL圆底烧瓶中并在保持在-50至-60℃的干冰-丙酮浴中冷却15分钟。历时15分钟将溴(6.2mL，19g，120mmol)通过加料漏斗逐滴加入。依次加入三乙胺(19mL，13g，132mmol)和3，5-二甲氧基苯甲醛(Int-56a；10.0g，60.2mmol)。在-60℃下将反应混合物搅拌1小时。将冷却浴移去并将反应混合物搅拌另外的18小时，同时温度达到室温。将反应混合物通过旋转蒸发在减压下浓缩(水浴温度～50-60℃)，得到暗棕色粘稠液体，为粗产物。将粗产物溶于EtOAc(～100mL)中并过滤。将滤液在减压下浓缩(水浴温度～50-60℃)，得到暗棕色粗品Int-56b，为粘稠液体。将Int-56b直接加载到预平衡的330gRediSep
Figure BPA00001719669101572
Gold硅胶柱上并用快速色谱法(Isco
Figure BPA00001719669101573
洗脱液：0-5％EtOAc/己烷梯度，至5-70％EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体状Int-56b(12.8g，68％产率)。
下列1，1-二溴中间体以相同的方法由相应的醛制备。
Figure BPA00001719669101574
实施例57
化合物1286的制备
Figure BPA00001719669101581
步骤A
将Int-19g(10.0g，31mmol)、NCS(4.14g，31mmol)、二氯甲烷(300ml)和THF(300ml)加入到1L烧瓶中并在0℃下将得到的混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩至半固体并将残留物在二氯甲烷(150ml)中混悬并过滤。将固体用二氯甲烷(2x15ml)洗涤并干燥，得到固体状Int-57a(6.4g，58％)。
步骤B
将Int-57a(1.0g，2.8mmol)、3-甲氧基苯甲醛(0.572g，0.58mmol)、对甲苯磺酸(0.0053g，0.28mmol)和邻二甲苯(10ml)加入到35mL高压容器中。在170℃下在屏蔽保护下将得到的混合物搅拌约15小时，冷却至室温，并在80g硅胶柱/Combi-Flash Rf***(洗脱液：0-5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱液)上纯化，得到凝胶状Int-57b(0.2g，15％)。
步骤C
将Int-57b(200mg，0.421mmol)、双联频那醇硼酸酯(118mg，0.421mmol)、乙酸钾(207mg，2.1mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(34.4mg，0.042mmol)和二噁烷(5ml)加入到35mL微波反应管中。将密封的管脱气并在95℃下在氮气气氛下搅拌4小时，然后冷却至室温。将溴化物Int-7d(160mg，0.505mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(34.4mg，0.042mmol)、1.5M碳酸钠水溶液(1.4ml，2.1mmol)加入到该混合物中。将得到的混合物脱气并在95℃下在氮气气氛下搅拌6小时，冷却至室温，浓缩，用12g硅胶柱在Combi-Flash Rf***(以0-60％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液)上纯化，得到蜡状Int-57c(114mg，43％)。
步骤D
将Int-57c(65mg，0.103mmol)、双联频那醇硼酸酯(57.5mg，0.226mmol)、乙酸钾(101mg，1.03mmol)、Pd2(dba)3-CHCl3(21.3mg，0.02mmol)、X-PHOS(19.6mg，0.04mmol)和二噁烷(3ml)加入到35mL微波反应管中。将密封的混合物脱气并在110℃下在氮气气氛下搅拌8小时，然后冷却至室温。将溴化物27(85mg，0.258mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(16.8mg，0.02mmol)、1.5M碳酸钠水溶液(0.7ml，1.05mmol)加入到该混合物中。将得到的混合物脱气并在95℃下在氮气气氛下搅拌6小时，冷却至室温，浓缩，用4g硅胶柱/Combi-Flash Rf***(以0-100％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液)纯化，得到固体状Int-57d(39mg，47％)。
步骤E
将Int-57d(39mg，0.048mmol)、TFA(1ml)和二氯甲烷(1ml)加入到25mL烧瓶中并在室温下搅拌4小时并在真空中浓缩。将残留物溶于甲醇(2ml)中，用0.1mL的4.0M HCl(0.4mmol)的二噁烷溶液处理并在真空中再次浓缩，得到白色固体状Int-57e。该粗产物不经过纯化地用于下一步反应。
步骤F
将二胺Int-57e、缬氨酸-MOC酸Int-1a(14.3mg，0.081mmol)和DMF(1ml)加入到50mL烧瓶中并冷却至0℃。将HATU(30mg，0.08mmol)加入到该冷却溶液中并在0℃下将反应搅拌1小时的时间，用水(3滴)淬灭。将反应混合物用反相色谱法(以含有0.1％TFA的0-90％乙腈的水溶液为洗脱液)纯化，得到蜡状化合物1286(13mg，31％)。C51H57N9O8的LC/MS分析计算值：923.4；实测值：924.5(M+H)+。
实施例58
化合物1198和化合物1199的制备
Figure BPA00001719669101601
将化合物1198(20mg，0.020mmol)、三甲基硼氧六环(7.67mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(3.73mg，4.07μmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(3.88mg，8.14μmol)加入到50mL烧瓶中。将烧瓶用N2吹洗后，加入1，4-二噁烷(204μl)和K2CO3(61.1μl，0.061mmol)。在110℃下将混合物搅拌16小时。冷却下来后，将水层分离并用5mL EtOAc萃取。将有机层合并并用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩。将溶液浓缩并用SiO2色谱法(24g，MeOH(洗脱液：10％浓MeOH/NH3·H2O)的CH2Cl2溶液，0％-80％)纯化，得到化合物1199(15mg，77％)。
下列化合物是采用上述实施例中所述的方法制备得到的：
Figure BPA00001719669101602
。
实施例59
化合物1014的制备
步骤A
在250-mL圆底烧瓶中，将Int-19b(2.006g，5.47mmol)溶于DMSO(22mL)中。加入纯净的二溴化物Int-56c(1.710g，6.01mmol)，接着加入碳酸铯固体(5.34g，16.4mmol)。将反应混合物浸入到预热的90℃油浴中并搅拌18小时，然后冷却至室温，并倒入水(～100mL)中，随后沉淀出黄褐色固体。将含水混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(～50mL)洗涤，然后用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄褐色-棕色固体状粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101612
220g
Figure BPA00001719669101613
Gold硅胶柱；洗脱液：0-30％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到浅黄色固体状Int-59a(683mg，26％产率)。
步骤B
将Int-59a(670mg，1.37mmol)、双联频那醇硼酸酯(695mg，2.74mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(68mg，0.083mmol)和乙酸钾(403mg，4.11mmol)加入到装有搅拌棒(stir basr)的20-mL Biotage
Figure BPA00001719669101621
微波管中。将管交替的抽真空和倒填充氮气5次。加入二噁烷(14mL)并将管浸入预热的90℃油浴中。1.5小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(～20mL)稀释并通过硅藻土
Figure BPA00001719669101622
垫过滤。将垫用EtOAc(～50mL)冲洗并将合并的滤液用盐水(～25mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅棕色固体状粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101623
40g
Figure BPA00001719669101624
Gold硅胶柱；洗脱液：0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到浅褐色固体状Int-59b(705mg，88％产率)。
步骤C
将Int-59b(700mg，1.20mmol)、溴代咪唑Int-7d(834mg，2.64mmol)和(dppf)PdCl2·CH2Cl2(49mg，0.060mmol)加入到装有搅拌棒的20-mL Biotage
Figure BPA00001719669101625
微波管中。将管交替的抽真空和再填充氮气(5x)。加入二噁烷(8mL)并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入碳酸钾水溶液(6mL，1M水溶液，6mmol)并将反应浸入预热的90℃油浴中。18小时后，将反应冷却至室温并用EtOAc(～50mL)稀释，通过聚乙烯过滤器玻璃料过滤并将滤液用盐水(～25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到橙棕色固体状粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101626
120g
Figure BPA00001719669101627
Gold硅胶柱；洗脱液：0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，得到浅褐色固体状Int-59c(719mg，75％产率)。
步骤D
将Int-59c(130mg，0.162mmol)、(dba)3Pd2·CHCl3(25mg，0.024mmol)和X-Phos(23mg，0.049mmol)加入到装有搅拌棒的5-mLBiotage
Figure BPA00001719669101628
微波管中。将管密封并交替的抽真空和倒填充氮气(5x)。通过注射器加入溶于二噁烷(1.6mL)的5-甲基噻吩基-2-硼酸酯(5-methylthienyl-2-boronate)(36mg，0.16mmol)和碳酸钾(0.8mL，1M水溶液；0.8mmol)。将管浸入预热的120℃油浴中并搅拌4小时。然后将反应混合物冷却，用EtOAc(～50mL)稀释，过滤并用盐水(～25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到金黄色固体状粗产物。通过反相色谱法(Gemini 150x21.20mmx5μm柱；10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时20分钟)进一步纯化，得到浅褐色固体状Int-59d(26mg，19％产率)。
步骤E
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-59d(20mg，0.03mmol)溶于甲醇(500μL)中并加入HCl溶液(60μL，4M的二噁烷溶液，0.240mmol)。将该清澈的、略为浅黄色溶液在室温下搅拌24小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到浅褐色固体状Int-59e(15.6mg，83％产率)。
步骤F
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-59e(16mg，0.019mmol)和Int-1a(7mg，0.040mmol)溶于DMF(200μL)中。加入二异丙基乙胺(20μL，15mg，0.118mmol)并将反应混合物在冰水浴中冷却15分钟。将固体HATU(15mg，0.039mmol)缓慢加入并将反应缓慢升温至室温。3小时后，将反应通过反相色谱法(Gemini 150x21.20mmx5μm柱；10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时数分钟)直接纯化，得到浅褐色固体状化合物1014(12mg，62％产率)。
实施例60
化合物1005的制备
Figure BPA00001719669101632
步骤A
将Int-59c(254mg，0.317mmol)、苯基硼酸(77mg，0.634mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(66mg，0.063mmol)和X-Phos(61mg，0.127mmol)加入到配有磁性搅拌棒的5-mL
Figure BPA00001719669101633
微波管中。将管密封并交替的抽真空和倒填充氮气(5x)。加入二噁烷(3mL)和碳酸钾(0.78mL，1M水溶液；0.78mmol)并将反应浸入预热的110℃油浴中。22小时后，将反应冷却，用EtOAc(～30mL)稀释，并依次用水(～20mL)和盐水(～20mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到浅棕色固体状粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法(40gGold硅胶柱；洗脱液：0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，得到浅黄橙色固体状Int-60a(134mg，50％产率)。
步骤B
在125-mL圆底烧瓶中，将Int-60a(100mg，0.118mmol)溶于甲醇(1.2mL)中。加入HCl溶液(0.300mL，4M的二噁烷溶液，1.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌。17小时后，将反应混合物在减压下浓缩，得到金棕色固体，其在真空烘箱中(室内真空，～60℃)干燥20小时，得到金棕色固体状Int-60b(99mg，定量产率)。
步骤C
将Int-60b(39mg，0.047mmol)和Int-1a(17mg，0.094mmol)以及干燥的DMF(472μL)加入到配有搅拌棒的50-mL烧瓶中。加入二异丙基乙胺(41μL，31mg，0.236mmol)并将反应混合物在冰水浴中冷却至0℃。～15分钟后，加入固体HATU(40mg，0.104mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌，2小时后，通过加入水(20mL)将反应淬灭，随后沉淀出浅褐色固体。将固体通过真空过滤收集并用水(～50mL)进一步洗涤。将固体溶于EtOAc(～100mL)中并将得到的溶液用盐水(～25mL)洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅褐色粗产物。通过反相C18色谱法(GeminiC18 5μm 150x21.20mm柱，洗脱液：10-70％MeCN/水+0.1％TFA，历时20分钟，20mL/min)进一步纯化，得到浅褐色固体状化合物1005(28.4mg，63％产率)。
实施例61
化合物1166、1171和1173的制备
Figure BPA00001719669101651
步骤A
将化合物Int-61a(150mg，0.179mmol，通过与实施例59类似的路线制备的)、联苯-4-基硼酸(35.4mg，0.179mmol)、Pd2(dba)3(18.5mg，0.018mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(17mg，0.036mmol)加入到40mL烧瓶中。将烧瓶放入真空中并用N2填充。将该过程重复一次。加入二噁烷(1.8mL)和K2CO3(1M，0.9mL，0.9mmol)，并在110℃下将密封的烧瓶搅拌。3小时后，将反应冷却，将水层分离并用3mL EtOAc萃取。将有机层合并并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAC(10％MeOH)的CH2Cl2溶液：0％-80％)进一步纯化，得到化合物Int-61a(137mg，80％)。
采用如实施例50所述的方法进行步骤B-D。
下列化合物是采用如上述实施例中所述的方法制备得到的：
Figure BPA00001719669101661
。
实施例62
化合物1528的制备
Figure BPA00001719669101662
步骤A
将Int-19g(5.0g，15.5mmol)、二溴化物Int-56h(5.8g，80％纯度，15.5mmol)、碳酸铯(25.3g，77mmol)和乙腈(50ml)加入到250mL烧瓶中并在60℃下将得到的混悬液搅拌约15小时。然后加入乙酸乙酯(200ml)，并将有机层用水(2x150ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物在120g硅胶柱/Combi-Flash Rf***(洗脱液：0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)上纯化，得到白色固体状Int-62a(3.7g，52％)。
步骤B
将中间体Int-62a(500mg，1.09mmol)、双联频那醇硼酸酯(304mg，1.2mmol)、乙酸钾(535mg，5.45mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(89mg，0.109mmol)和二噁烷(8ml)加入到35mL微波反应管中。将密封的混合物脱气并在95℃下在氮气气氛下搅拌4小时，然后冷却至室温。将溴化物Int-12o(429mg，1.31mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(89mg，0.109mmol)、1.5M碳酸钠水溶液(3.6ml，5.4mmol)加入到该混合物中。将得到的混合物脱气并在95℃下在氮气气氛下搅拌6小时，冷却至室温，浓缩，得到粗产物。通过40g预先填充的硅胶柱/Combi-FlashRf***(洗脱液：0-90％乙酸乙酯的己烷溶液)实现进一步纯化，得到蜡状Int-62b(530mg，78％)。
步骤C
将Int-62b(130mg，0.207mmol)、双联频那醇硼酸酯(58mg，0.23mmol)、乙酸钾(102mg，1.04mmol)、Pd2(dba)3-CHCl3(21.5mg，0.02mmol)、X-PHOS(19.8mg，0.04mmol)和二噁烷(2ml)加入到35mL微波反应管中。将密封的混合物脱气并在110℃下在氮气气氛下搅拌8小时，然后冷却至室温。将溴化物Int-7b(78mg，0.21mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(14.2mg，0.02mmol)、1.5M碳酸钠水溶液(0.6ml，0.9mmol)加入到该混合物中。将得到的混合物脱气并在95℃下在氮气气氛下搅拌6小时，冷却至室温，浓缩，得到粗产物。在4g预先填充的硅胶柱/Combi-Flash Rf***(洗脱液：0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)上进一步纯化，得到固体状Int-62c(105mg，68％)。
步骤D
将Int-62c(98mg，0.11mmol)、TFA(1ml)和二氯甲烷(1ml)加入到25mL烧瓶中。将得到的溶液在室温下搅拌4小时并在真空中浓缩。将残留物在甲醇(2ml)中溶解，用0.1mL的4.0M HCl(0.4mmol)的二噁烷溶液处理并在真空中再次浓缩，得到固体状Int-62d(99mg，100％)。
步骤E
将Int-62d(30mg，0.034mmol)、酸Int-1a(6.5mg，0.04mmol)和DMF(1ml)加入到25mL烧瓶中并将得到的溶液冷却至0℃。将HATU(13mg，0.034mmol)加入到该冷却的溶液中并将反应在0℃下搅拌，1h后，加水(3滴)并将反应用反相色谱法(以含有0.1％TFA的10-80％乙腈的水溶液为洗脱液)直接纯化，得到白色固体状化合物1528(5mg，13％)。C51H56FN9O8的LC/MS分析计算值：941.4；实测值：942.5(M+H)+。
实施例63
化合物1496的制备
Figure BPA00001719669101681
步骤A
将二溴吲哚Int-19b(4.41g，12.02mmol)、Int-56c(4.47g，14.4mmol)加入到配有搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中并溶解于干燥的DMSO(50mL)中。加入固体碳酸铯(20g，61mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌14小时。将水(～150mL)加入到反应混合物中，随后沉淀出浅褐色固体。将混悬液用EtOAc(3x250mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(～250mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅橙棕色固体状粗产物。将粗产物吸附在硅胶(10.0g)上，然后用快速硅胶色谱法(330gGold硅胶柱；洗脱液：0-10％EtOAc/己烷梯度)进一步纯化，得到浅棕色固体状Int-63a(2.77g，46％产率)。
步骤B
将Int-63a(1.46g，2.90mmol)、双联频那醇硼酸酯(1.55g，6.09mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(106mg，0.145mmol)和KOAc(854mg，8.71mmol)加入到配有搅拌棒的125-mL圆底烧瓶中。将反应密封并交替的抽真空和再填充氮气(5x)。加入干燥的二噁烷(19mL)并将烧瓶浸入预热的90℃油浴中。1小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，通过聚乙烯玻璃料过滤并用盐水(～50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到暗棕色半固体状粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101691
220g
Figure BPA00001719669101692
Gold硅胶柱；洗脱液：0-30％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到Int-63b(1.09g，63％产率)。
步骤C
将Int-63b(707mg，1.184mmol)、溴代咪唑Int-7d(786mg，2.49mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(87mg，0.118mmol)加入到配有搅拌棒的125-mL圆底烧瓶中。将烧瓶交替的抽真空和再填充氮气(5x)。加入二噁烷(12mL)并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入碳酸钾水溶液(6mL，1M水溶液，6mmol)。在90℃下将反应混合物搅拌2.5小时，冷却至室温并用EtOAc(～50mL)稀释。将得到的溶液倒入含有EtOAc(～50mL)和水(～50mL)的分液漏斗中。将有机层用盐水(～50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到橙棕色固体状粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法(120g
Figure BPA00001719669101694
Gold硅胶柱；洗脱液：0-100％{10％MeOH/EtOAc}-己烷梯度)进一步纯化，得到浅棕色固体状Int-63c(644mg，67％产率)。
步骤D
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-63c(633mg，0.776mmol)溶于甲醇(8.0mL)中并加入HCl溶液(2.0mL，4M的二噁烷溶液，(2.4g，8mmol))溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到浅褐色固体状Int-63d(572mg，97％产率)。
步骤E
将Int-4f(57mg，0.263mmol)溶于干燥DMF(1.3mL)中。将得到的溶液加入到含有固体Int-63d(100mg，0.131mmol)的50-mL圆底烧瓶中。加入N，N-二异丙基乙胺(140μL，104mg，0.802mmol)并将混合物通过声裂法(sonication)搅拌直到没有更多固体附着在烧瓶壁上。在0℃(冰水浴)将反应混合物搅拌～15分钟。加入固体HATU(110mg，0.289mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌。1.5小时后，将反应用甲醇(1mL)稀释并依次加入水(～0.1mL)和固体碳酸钾(36mg，0.263mmol)。24小时后，将反应混合物在EtOAc(～100mL)和盐水(～25mL)之间分配。将水层用第二部分的EtOAc(～25mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(～25mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅棕色固体状粗产物。将粗产物通过反相色谱法(Phenomenex Gemini 150x21.20mmx5μm柱；洗脱液：0-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时15分钟)直接纯化，得到白色固体状目标产物化合物1496(84mg，63％产率)。
实施例64
化合物1002、1024和1025的制备
Figure BPA00001719669101702
步骤A
将Int-19b(3g，8.2mmol)和DMSO(35mL)装入到250-mL圆底烧瓶中。加入1，1-二溴化物Int-56g(2.5g，8.1mmol)和碳酸铯(8.0g，25mmol)并在90℃下在搅拌下将混合物加热18小时。将反应混合物倒入水(～300mL)中并用EtOAc(3x250mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(～250mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到棕色油状粗产物。将粗产物吸附在8.5g硅胶上并用快速硅胶色谱法(Isco
Figure BPA00001719669101703
300g RediSep
Figure BPA00001719669101704
Gold硅胶柱；洗脱液：0-50％EtOAc/己烷梯度)进一步纯化，得到Int-64a(751mg，18％产率)。
步骤B
在20-mL微波管中，加入Int-64a(276mg，0.535mmol)、双联频那醇硼酸酯(220mg，0.866mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(34mg，0.042mmol)和KOAc(122mg，1.24mmol)。将管密封并交替的抽真空和再填充氮气(5x)。加入干燥的二噁烷(3.5mL)并将反应混合物搅拌直到达到均相(＜1分钟)。将管浸入预热的90℃油浴中并搅拌45分钟。
将反应混合物冷却，用EtOAc(～10mL)稀释并在冲洗下(EtOAc)通过硅藻土
Figure BPA00001719669101712
垫过滤。将合并的滤液用盐水(～25mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到橙棕色固体状粗产物。通过快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101713
40gGold硅胶柱；洗脱液：0-30％EtOAc/己烷梯度)进一步纯化，得到米色固体状Int-64b(127mg，39％产率)。
步骤C
在20-mL
Figure BPA00001719669101715
微波管中，将Int-64b(122mg，0.200mmol)、溴代咪唑Int-7d(133mg，0.420mmol)和(dppf)PdCl2·CH2Cl2(16mg，0.020mmol)混合。将管密封并交替的抽真空和倒填充氮气(5x)。加入二噁烷(2mL)和碳酸钾(0.60mL，1M水溶液；0.60mmol)并将反应浸入预热的90℃油浴中。17小时后，将反应混合物冷却，用EtOAc(～100mL)稀释并用盐水(～50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅棕色固体。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101716
24g
Figure BPA00001719669101717
Gold硅胶柱；洗脱液：0-60％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，得到浅褐色固体状Int-64c(111mg，67％产率)。
步骤D
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-64d(101mg，0.122mmol)溶于甲醇(2.0mL)中并加入HCl溶液(300μL，4M的二噁烷溶液，1.2mmol)。将浅黄色溶液在室温下搅拌23小时，然后在减压下浓缩，得到浅黄色粉末状中间体900D(100mg，～100％产率)。
步骤E
将Int-64d(55mg，0.072mmol)和Int-1a(25mg，0.143mmol)装入50-mL烧瓶中并溶于干燥DMF(716μL)中。加入二异丙基乙胺(61μL，46mg，0.358mmol)并将反应混合物在冰水浴中冷却至0℃。～15分钟后，加入固体HATU(57mg，0.150mmol)。3小时后，在0℃下通过加入水(20mL)将反应淬灭，随后沉淀出浅褐色固体。将固体通过真空过滤收集并用水(～50mL)再次洗涤。将固体溶于EtOAc(～100mL)中并将得到的溶液用盐水(～25mL)洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。通过反相C18色谱法(Phenomenex Gemini C18 5μm 150x21.20mm柱，洗脱液：10-70％MeCN/水+0.1％TFA)进一步纯化，得到浅褐色固体状化合物1002(26mg，39％产率)。
步骤F：将异构体通过HPLC进行分离。
将化合物1002(48.8mg)溶于无水EtOH(1.0mL)中并将溶液通过Whatman Puradisc 13mm注射器式滤器过滤。将样品注射到Phenomenex Lux Cellulose-2(5μm，150x21.20mm)半制备型柱上；检测波长＝350nm。用50％EtOH/己烷以10mL/min洗脱，得到第一个峰(在t＝0.5分钟和t＝35分钟之间洗脱)，将其收集并浓缩，得到米色固体状化合物1024(15mg)。在t＝120分钟时洗脱溶剂极性增加至60％EtOH/己烷，同时保持10mL的流速。将第二个组分(在t＝125分钟和t＝185分钟之间)收集并浓缩，得到米色固体状化合物1025(15mg)。
实施例65
化合物1019的制备
步骤A
在250-mL圆底烧瓶中，将2-(羟基苯基)吲哚Int-19g(3.03g，9.4mmol)和gem-二溴化物Int-56g(8.7g，28mmol)混合并溶于干燥DMSO(94mL)中。加入固体碳酸铯(21g，66mmol)和磁性搅拌棒。在100℃下将反应混合物搅拌21小时。将水(～500mL)加入到反应混合物中，随后沉淀出浅褐色固体。将混悬液用EtOAc(3x250mL)萃取并将合并的萃取液用盐水(～250mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到暗橙棕色固体状粗产物。将粗产物吸附在硅胶(10g)上，然后用快速硅胶色谱法(120g
Figure BPA00001719669101733
Gold硅胶柱；洗脱液：0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到浅棕色固体状Int-65a(1.80g，41％产率)。
步骤B
在125-mL圆底烧瓶中，将Int-65a(2.644g，6.18mmol)、双联频那醇硼酸酯(1.57g，6.18mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(138mg，0.168mmol)和KOAc(1.65g，16.85mmol)混合。将反应交替的抽真空和再填充氮气(5x)，接着加入干燥二噁烷(38mL)。将烧瓶浸入预热的90℃油浴中并在90℃下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(～300mL)稀释并用盐水(～200mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到暗黄色固体，将其用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101741
120g
Figure BPA00001719669101742
Gold硅胶柱；洗脱液：0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到黄色固体状Int-65b(1.99g，68％产率)。
步骤C
在125-mL圆底烧瓶中，将硼酸酯Int-65b(1.14g，2.21mmol)、溴代咪唑Int-7d(750mg，2.37mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(90mg，0.110mmol)混合。将反应交替的抽真空和再填充氮气(5x)并加入干燥二噁烷(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入碳酸钾水溶液(11mL，1M水溶液，11mmol)。将烧瓶浸入预热的90℃油浴中并在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)稀释并将得到的溶液过滤，并用盐水(～50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到橙棕色固体。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101743
220gGold硅胶柱；洗脱液：0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到金黄色固体状Int-65c(1.06g，76％产率)。
步骤D
在150-mL圆底烧瓶中，将底物Int-65c(754mg，1.202mmol)溶于甲醇(12mL)中并加入HCl溶液(3mL，4M的二噁烷溶液，12mmol)。将该清澈的、浅黄色溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过旋转蒸发在减压下浓缩，得到浅黄色固体状中间体Int-65d(728mg，定量产率)。
步骤E
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-65d(719mg，1.20mmol)和Int-1a(231mg，1.318mmol)溶于干燥DMF(12mL)中。加入二异丙基乙胺(1.0mL，774mg，5.99mmol)，然后将反应混合物冷却至0℃(冰水浴)。15分钟后，一次性加入固体HATU(684mg，1.80mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时。加水(～20mL)并通过真空过滤收集沉淀的固体。将收集的固体用水(～5mL)洗涤并在空气中干燥。随后将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101745
40g
Figure BPA00001719669101746
Gold硅胶柱；洗脱液：0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化。将所有含有产物的级分收集，浓缩并用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101751
80g
Figure BPA00001719669101752
Gold硅胶柱；洗脱液：0-3.5％MeOH/CH2Cl2梯度)再次纯化，得到Int-65e(286mg，35％产率)。
步骤F
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-65e(285mg，0.417mmol)、双联频那醇硼酸酯(127mg，0.500mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(43mg，0.042mmol)、X-Phos(40mg，0.083mmol)和KOAc(123mg，1.25mmol)混合。将烧瓶交替的抽真空和再填充氮气(5x)。加入二噁烷(3mL)并在120℃下将反应搅拌1.5小时。将反应混合物在12小时内缓慢冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(～100mL)稀释并用盐水(～50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到桔黄色固体状粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101753
40g
Figure BPA00001719669101754
Gold硅胶柱；洗脱液：0-9％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，得到桔黄色-黄色泡沫样固体状Int-65f(253mg，78％产率)。
步骤G
在5-mL
Figure BPA00001719669101755
微波管中，将Int-65f(123mg，0.159mmol)、溴代咪唑Int-10f(64mg，0.190mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(13mg，0.016mmol)混合。将管交替的抽真空和再填充氮气(5x)，加入干燥的二噁烷(1.5mL)并在室温下将反应混合物搅拌5分钟。然后加入碳酸钾水溶液(0.800mL，1M水溶液，0.8mmol)。将管浸入预热的90℃油浴中并将反应搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(～50mL)稀释，并通过聚乙烯过滤器玻璃料过滤。将滤液用盐水(～25mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅棕色固体。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101756
24g
Figure BPA00001719669101757
Gold硅胶柱；洗脱液：0-9％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，得到浅褐色固体状Int-65g(92mg，64％产率)。
步骤H：
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-65g(73mg，0.081mmol)溶于甲醇(0.8mL)中并加入HCl溶液(200μL，4M的二噁烷溶液，(240mg，0.800mmol))。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到浅褐色固体状Int-65h(77mg，定量产率)。
步骤I：
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-65h(73mg，0.080mmol)和Int-1a(17mg，0.096mmol)混合并加入干燥DMF(1mL)。加入二异丙基乙胺(70μL，53mg，0.412mmol)并将反应冷却至0℃(冰水浴)。15分钟后，一次性加入固体HATU(46mg，0.120mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时。加入水(～20mL)并通过真空过滤收集沉淀的固体。将收集的固体用水(～5mL)洗涤，短暂的空气干燥，溶于DMF(～1mL)中并用反相C18色谱法(
Figure BPA00001719669101761
Gemini C18 5μm 150x21.20mm柱，洗脱液：10-70％MeCN/水+0.1％TFA)纯化，得到浅褐色固体状化合物1019(21mg，28％产率)。
实施例66
化合物1033的制备
Figure BPA00001719669101762
步骤A
将Int-19c(1.64g，4.26mmol)、Int-56g(2.64g，8.52mmol)、DMSO(17mL)装入到200-mL梨形烧瓶中并搅拌直至均相。加入固体碳酸铯(10g，66mmol)，将烧瓶装上冷凝器，然后浸入预热的100℃油浴中。18小时后，将反应混合物倒入水(～400mL)中并用EtOAc(2x150mL，1x 300mL)萃取。将水层用盐水(～200mL)稀释并用EtOAc(～150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(～100mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到橙红色半固体。将粗产物吸附在硅胶(10.0g)上并用快速硅胶色谱法(220g
Figure BPA00001719669101764
Gold硅胶柱；洗脱液：0-40％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到浅褐色固体状Int-66a(1.09g，48％产率)。
步骤B
在125-mL圆底烧瓶中，将Int-66a(1.03mg，1.93mmol)、双联频那醇硼酸酯(1.08g，4.25mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(158mg，0.193mmol)和KOAc(569mg，5.80mmol)混合。将管密封并交替的抽真空和再填充氮气(5x)并加入干燥的二噁烷(13mL)。将烧瓶浸入预热的90℃油浴中并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，过滤并用盐水(～50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色固体。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101771
120g
Figure BPA00001719669101772
Gold硅胶柱；洗脱液：0-40％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到深褐色Int-66b(1.00g，83％产率)。
步骤C
将中间体Int-66b(992mg，1.58mmol)、溴代咪唑Int-7d(1100mg，3.48mmol)和(dppf)PdCl2·CH2Cl2(129mg，0.158mmol)装入到125-mL圆底烧瓶中。将烧瓶密封并交替的抽真空和再填充氮气(5x)。加入二噁烷(11mL)并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入碳酸钾水溶液(5mL，1M水溶液，5mmol)并将烧瓶浸入预热的90℃油浴中。22小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(～100mL)稀释并将得到的溶液用盐水(～50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅棕色固体。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101773
80g
Figure BPA00001719669101774
Gold硅胶柱；洗脱液：0-6％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，得到桔黄色-黄色固体状Int-66c(867mg，65％产率)。
步骤D
在100-mL圆底烧瓶中，将Int-66c(690mg，0.816mmol)溶于甲醇(8mL)中并加入HCl溶液(2mL，4M的二噁烷溶液，(2.4g，8mmol))。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到浅褐色固体状Int-66d(648mg，定量产率)。
步骤E
将Int-66d(200mg，0.253mmol)和Int-1a(97mg，0.556mmol)以及干燥DMF(2.5mL)装入到50-mL圆底烧瓶中。加入二异丙基乙胺(265μL，196mg，1.5mmol)并将反应冷却至0℃(冰水浴)。15分钟后，一次性加入固体HATU(240mg，0.632mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌10小时。加水(20mL)以淬灭反应。将奶油色悬浮液用EtOAc(2x50mL)萃取并将合并的萃取液用盐水(～25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅黄棕色固体。将粗产物用反相色谱法(
Figure BPA00001719669101781
Gemini 150x21.20mmx5μm柱；洗脱液：10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度)纯化，得到浅褐色固体状化合物1033(79mg，33％产率)。
实施例67
化合物1038的制备
Figure BPA00001719669101782
步骤A
将Int-65f(1.51g，1.95mmol)、溴代咪唑Int-7d(739mg，2.34mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(143mg，0.195mmol)装入到250-mL圆底烧瓶中。将烧瓶交替的抽真空和再填充氮气(5x)并加入干燥的二噁烷(19mL)。5分钟后。加入碳酸钾水溶液(10mL，1M水溶液，10mmol)并将反应浸入预热的90℃油浴中。10小时后，将反应冷却至室温并用EtOAc(～100mL)和水(～50mL)稀释。将有机层用盐水(～50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发在减压下浓缩，得到橙棕色固体。将粗产物用快速硅胶色谱法(220g
Figure BPA00001719669101784
Gold硅胶柱；洗脱液：0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到金黄色固体状Int-67a(1.23g，71％产率)。
步骤B
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-67a(1.222g，1.381mmol)溶于甲醇(14mL)中并加入HCl溶液(3.5mL，4M的二噁烷溶液，(4.20g，14mmol))。将反应混合物在室温下搅拌9小时，然后在减压下浓缩，得到浅褐色固体状Int-67b(1.222g，99％产率)。
步骤C
将Int-67b(155mg，0.73mmol)、Int-4f(45mg，0.208mmol)装入到50-mL圆底烧瓶中，并将固体溶于二异丙基乙胺(151μL，112mg，0.867mmol)的干燥DMF(1.7mL)溶液中。将反应混合物冷却至0℃(冰水浴)并搅拌15分钟。一次性加入固体HATU(99mg，0.260mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌2小时。在室温下依次加入甲醇(1mL)和TFA(56μL)并将反应混合物在室温下搅拌额外的2小时。加入水(20mL)和碳酸氢钠水溶液(～10mL)，并将水相用EtOAc(2x～50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(～25mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅棕色固体。将粗产物通过反相色谱法(
Figure BPA00001719669101792
Gemini 150x21.20mmx5μm柱；运行1：洗脱液：10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度；运行2：10-60％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度)直接纯化，得到浅褐色固体状化合物1038(80mg，47％产率)。
实施例68
化合物1048的制备
Figure BPA00001719669101793
将Int-64d(167mg，0.216mmol)、Int-4f(103mg，0.475mmol)装入到50-mL圆底烧瓶中，并将固体溶于干燥DMF(2mL)溶液中。然后将二异丙基乙胺(226μL，(167mg，1.30mmol)加入到在0℃(冰水浴)下的反应中并搅拌15分钟。然后一次性加入固体HATU(204mg，0.537mmol)并在0℃下将反应搅拌1小时。加入甲醇(1mL)和三氟乙酸(200μL)并将反应在室温下搅拌30分钟。加入水(20mL)以淬灭反应。将反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，将合并的有机相用盐水(～50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅桔黄色-黄色固体。将粗产物通过反相色谱法(
Figure BPA00001719669101801
Gemini 150x21.20mmx5μm柱；洗脱液：10-60％MeCN/水(+0.1％TFA))直接纯化，得到浅褐色固体状化合物1048(135mg，61％产率)。
实施例69
化合物1488的制备
Figure BPA00001719669101802
步骤A
将Int-64b(392mg，0.643mmol)、溴代咪唑Int-10f(451mg，1.35mmol)和(dppf)PdCl2·CH2Cl2(47mg，0.064mmol)装入到20-mL微波小瓶中。将烧瓶交替的抽真空和再填充氮气(5x)并加入干燥的二噁烷(6.5mL)并剧烈搅拌。5分钟后，加入碳酸钾水溶液(3mL，1M水溶液，3mmol)并将反应浸入预热的90℃油浴中。18小时后，将反应冷却至室温并用EtOAc(～100mL)稀释并加入水。将反应用EtOAc(～50mL)萃取三次并将合并的有机相用盐水(～50mL)洗涤。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到橙棕色固体。将粗产物用快速硅胶色谱法(
Figure BPA00001719669101804
40g
Figure BPA00001719669101805
Gold硅胶柱；洗脱液：0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到金黄色固体状Int-69a(409mg，74％产率)。
步骤B
在50-mL圆底烧瓶中，将Int-69a(375mg，0.434mmol)溶于甲醇(4.5mL)中并加入HCl溶液(1.0mL，4M的二噁烷溶液，(1.2g，4mmol))。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到浅褐色固体状Int-69b(344mg，98％产率)。
步骤C
将Int-4f(99mg，0.454mmol)称取放入到预先涂上焦油(pre-tarred)的小瓶中并使用DMF溶剂(4x500μL)转移到含有Int-69b(167mg，0.206mmol))的50-mL圆底烧瓶中。通过注射器加入二异丙基乙胺(220μL，163mg，1.26mmol)。将混合物在室温下搅拌～1分钟，在此期间所有固体溶解。在冰水浴中将烧瓶冷却～15分钟并一次性加入固体HATU(196mg，0.516mmol)。在0℃下1.5小时后，依次加入甲醇(1mL)和TFA(190μL)并将反应混合物搅拌额外的2小时。加入水(～20mL)并将反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，将合并的有机相用盐水(～50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅桔黄色固体。将粗产物通过反相色谱法(
Figure BPA00001719669101811
Figure BPA00001719669101812
Gemini 150x21.20mmx5μm柱；洗脱液：0-60％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时15分钟)直接纯化。洗脱的主要组分为化合物1488和其TFA加合物。终产物的总产量为146mg，67％产率。
实施例70
化合物1492的制备
Figure BPA00001719669101813
将Int-64d(183mg，0.237mmol)和(R)-N，N-二乙基苯基甘氨酸盐酸盐(127mg，0.520mmol)装入到50-mL圆底烧瓶中，并将固体溶于干燥DMF(2.5mL)中。加入二异丙基乙胺(400μL，296mg，2.29mmol)，将反应冷却至0℃(冰水浴)并搅拌15分钟。一次性加入固体HATU(225mg，0.591mmol)。1小时后加入甲醇(1mL)和三氟乙酸(365μL)并将反应在室温下搅拌30分钟。将反应用水(20mL)淬灭并将产物萃取至EtOAc(2x50mL)中。将合并的有机相用盐水(～50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅桔黄色-黄色固体。将粗产物通过反相色谱法(
Figure BPA00001719669101821
Gemini 150x21.20mmx5μm柱；洗脱液：10-60％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时15分钟)直接纯化，得到含有化合物1492和其TFA加合物的级分。按照如上所述将TFA加合物级分用甲醇重新处理，得到额外量的所需化合物。化合物1492的总产量为201mg，74％产率。
实施例71
化合物1044的制备
Figure BPA00001719669101822
将Int-67b(123mg，0.138mmol)和(R)-N，N-二乙基苯基甘氨酸盐酸盐(40mg，0.165mmol)装入到50-mL圆底烧瓶中并将固体溶于二异丙基乙胺(240μL，178mg，1.375mmol)的干燥DMF(1.4mL)溶液中。将反应混合物冷却至0℃(冰水浴)并搅拌15分钟。一次性加入固体HATU(78mg，0.206mmol)。1小时后将反应混合物在减压下浓缩，得到棕色、粘稠油状物，其用反相色谱法(
Figure BPA00001719669101823
Gemini 150x21.20mmx5μm C-18柱；运行1：450μL注射液；10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时15分钟。运行2：600μL注射液；10-60％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时20分钟)纯化，得到浅褐色固体状化合物1044(88mg，66％产率)。
实施例72
化合物1039的制备
Figure BPA00001719669101831
将中间体(Inter)Int-67b(104mg，0.116mmol)、Int-1e(27mg，0.140mmol)和二异丙基乙胺(102μL，75mg，0.581mmol)的干燥DMF(1mL)溶液装入到50-mL圆底烧瓶中。将反应混合物冷却至0℃(冰水浴)并搅拌15分钟。一次性加入固体HATU(66mg，0.174mmol)并将反应混合物搅拌2小时，然后升温至室温。在室温下依次加入甲醇(1mL)和TFA(56μL)并将反应在室温下搅拌2小时。然后先加入水(20mL)接着加入碳酸氢钠水溶液(～10mL)。将反应用EtOAc (2x～50mL)萃取并将合并的萃取液用盐水(～25mL)洗涤。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅棕色固体。将粗产物通过反相色谱法(
Figure BPA00001719669101832
Gemini 150x21.20mmx5μm柱；运行1：10-70％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时20分钟。运行2：10-60％MeCN/水(+0.1％TFA)梯度，历时20分钟)直接纯化，得到浅褐色固体状化合物1039(65mg，82％产率)。
实施例73
化合物959、950和951的制备
步骤A
将Int-22a(1g，2.8mmol)、2-甲基噻吩甲醛(1.06g，8.4mmol)和对甲苯磺酰氯溶于甲苯(10mL)中并在150℃下在压力管中搅拌6小时。冷却后，将粗产物在ISCO硅胶柱(预先填充的，80g)上用EtOAc∶己烷(0％-5％)洗脱进行纯化，得到Int-73a(500mg，38％)。
步骤B
将Int-73a(0.5g，1.08mmol)、双联频那醇硼酸酯(0.3g，1.2mmol)、KOAc(316mg，3.2mmol)和PdCl2(dppf)2(88mg g，0.11mmol)加入到微波管中。将烧瓶用N2吹洗后，加入二噁烷(3mL)。在110℃下将混合物搅拌1小时。含有Int-73b的粗反应不经过进一步纯化地使用。
步骤C
将Int-10f(430mg，1.3mmol)、PdCl2(dppf)2(88mg，0.11mmol)和K2CO3(1N水溶液，3.23ml)加入到装有Int-73b的反应烧瓶中。将管密封，脱气并在90℃下搅拌约15小时。冷却后，加入EtOAc(100mL)，分离各层并将有机相用盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥并浓缩，得到半固体。将粗产物在ISCO柱(预先填充的硅胶，40g)上纯化并用己烷∶EtOAc 0％-70％梯度洗脱，得到产物Int-73c 650mg(94％)。
步骤D
将Int-73c(640mg，1.0mmol)、双联频那醇硼酸酯(508mg，2mmol)、Pd2dba3(155mg，0.15mmol)、X-Phos(143mg，0.3mmol)和KOAc(491mg，5mmol)加入到20mL微波管中。将管密封，脱气并在117℃下将反应搅拌8小时。将Int-10f(259mg，0.78mmol)、PdCl2(dppf)2(106mg，0.13mmol)和K2CO3(1N水溶液，1.9ml)加入到该反应混合物中。将管密封并脱气，并加热至100℃保持额外的24小时。冷却后，加入EtOAc(100mL)，分离各层并将有机相用盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥并浓缩，得到固体。将粗物质在ISCO柱(预先填充的硅胶，24g)上纯化并用DCM：DCM/MeOH/NH3.MeOH(90∶10∶1)0％-80％洗脱，得到产物Int-73d 130mg(24％)。
步骤E
将Int-73d(145mg，0.18mmol)溶于二噁烷(2mL)中并在室温下加入HCl (4N的二噁烷溶液，0.9mL)。1.5小时后，将反应在真空中浓缩。将产物Int-73e不经过进一步纯化地分离(123mg，100％)。
步骤F
将Int-73e(123mg，0.18mmol)溶于DMF(5mL)中并冷却至0℃。先加入HATU(154mg，0.41mmol)、Int-1a(71.1mg，0.41mmol)，接着加入Hunig氏碱(0.19mL，1.06mmol)。在0℃下1.5小时后，加水以淬灭反应。将混合物用EtOAc稀释并用NaCl水溶液萃取。将有机相干燥并浓缩，得到固体。通过硅胶色谱法(预先填充的柱，23g)用DCM和EtOAC/MeOH/NH3.H2O(90∶10∶1)0％-80％洗脱进行进一步纯化，得到化合物959 103mg(62％)。
化合物950和951
将化合物959的非对映异构体(103mg)在AS-H柱(50％MeOH(0.2％DEA)/CO2，50ml/min，100巴(bar))上通过手性SFC分离，得到异构体A化合物950(27mg，35％)和异构体B化合物951(28mg)。
实施例74
化合物1464的制备
Figure BPA00001719669101861
步骤A
将由2-氯噻吩醛(5g，13.62mmol)制备的2-氯-5-二氯甲基噻吩和Cs2CO3(19.97g，61.3mmol)装入到烧瓶中并溶于DMSO(50mL)中。加入Int-19b(5.49g，27.2mmol)并将反应加热至100℃。1小时后，将反应过滤并将滤液用NaCl水溶液萃取。将有机相干燥并在真空中浓缩至半固体。将粗物质在硅胶(220g柱)上用EtOAc的己烷溶液0％-5％洗脱的快速柱色谱法纯化，得到Int-74a(1.35g，20％)。
步骤B
将Int-74a(1.53g，3.09mmol)、双联频那醇硼酸酯(1.8g，7.1mmol)、KOAc(1.52g，15.44mmol)和PdCl2(dppf)2(0.504g，0.62mmol)装入到微波管中。将烧瓶用N2吹洗后，加入二噁烷(20mL)。在95℃下将混合物搅拌4小时。将粗反应用EtOAc(100mL)稀释并将其用NaCl水溶液萃取。将有机相干燥并在真空中浓缩。将粗物质在硅胶上用EtOAc的己烷溶液(0％-20％)洗脱的快速柱色谱法纯化，得到Int-74b(990mg，54％)。
步骤C
将Int-74b(990mg，1.68mmol)、Int-10f(1.35g，4.03mmol)、PdCl2(dppf)2(0.274g，0.342mmol)和K2CO3(1N水溶液，8.4ml)加入到20mL微波管中。将管密封，用氮气脱气并在100℃下搅拌约15小时。冷却后，加入EtOAc(100mL)并将反应用盐水(100mL)萃取。将有机相分离，干燥并在真空中浓缩。将粗物质在ISCO硅胶柱(40g)上采用EtOAc/己烷(0％-70％)洗脱进行纯化，得到产物Int-74c 500mg(33％)。
将Int-74c(504mg)在OD-H柱(IPA(0.05％DEA)/CO2)上经SFC手性分离，得到异构体Int-74c’和Int-74c”(176mg，35％)。
步骤D
将Int-74c”((176mg)溶于二噁烷(10mL)中并加入HCl(4N的二噁烷溶液，0.53mL)并在室温下搅拌。1.5小时后，将溶剂在真空中除去。将Int-74d不经过进一步纯化地分离(167mg，100％)。
步骤E
将Int-74d(非对映异构体B，167mg，0.21mmol)溶于DMF(3mL)中并冷却至0℃。先加入HATU(169mg，0.44mmol)、Int-10f(74.1mg，0.423mmol)，接着加入Hunig氏碱(0.22mL，1.27mmol)并在0℃将反应搅拌。1.5小时后，加入水并将反应用EtOAc稀释并用NaCl水溶液萃取。将有机相干燥并在真空中浓缩，得到固体。通过硅胶色谱法(23g)用DCM和EtOAC/MeOH/NH3(90∶10∶1-0％至100％)洗脱进行纯化，得到标题化合物970(140mg，69.1％)。
化合物1464(非对映异构体B)
将化合物970(60mg，0.063mmol)、环丙基硼酸(81mg，0.94mmol)、Pd2dba3(6.5mg，6.26μmol)、X-Phos(5.97mg，0.013mmol)和K2CO3(1N水溶液，188μl)加入到20mL微波管中。将管密封并用氮气脱气。在110℃下将反应搅拌5小时。将粗物质在硅胶上用DCM至EtOAc/MeOH/NH3.H2O(100∶10∶1-0％至90％)洗脱进行纯化，得到化合物1464(40mg，62％)。
实施例75
化合物1459的制备
Figure BPA00001719669101881
步骤A
将吡啶(0.254ml，3.15mmol)加入到在-20℃下的4-甲基-2-噻唑-2-甲醛(2.0g，15.73mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中，接着加入PCl5(6.55g，31.5mmol)。在-20℃下将混合物搅拌30分钟。将固体NaHCO3(13.2g，10当量)加入到反应混合物中。搅拌额外的30分钟后，将反应通过硅藻土过滤并用2X25mL CH2Cl2洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物。将其重新溶于CH2Cl2中并通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩并干燥，得到棕色油状Int-75a(32％)。
步骤B
将二溴吲哚(Int-19b，0.5g，1.362mmol)、2-(二氯甲基)-4-甲基噻唑(Int-75a，0.496g，2.72mmol)和碳酸铯(0.976g，3.00mmol)合并到在配有冷凝器的50mL圆底烧瓶中的乙腈(10ml)中并在55℃下加热15小时。TLC分析显示起始原料的消耗。将反应用EtOAc稀释，用水(3X20ml)、盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到棕色半固体粗品。将其与***搅拌并过滤，得到黄色固体状Int-75b。将滤液浓缩并用ISCO硅胶柱纯化。4的合并的产量为0.32g(49％)。
步骤C
将中间体Int-75b(0.095g，0.2mmol)、双联频那醇硼酸酯(0.106g，0.419mmol)、乙酸钾(0.117g，1.197mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.065g，0.08mmol)以及二噁烷(2.0ml)合并到微波管中并密封以及用氮气吹洗(3x)。在90℃下将反应加热2小时。TLC显示完全反应。含有Int-75c的反应混合物未经额外的后处理(workup)地使用。
步骤D
将N-Boc脯氨酸咪唑溴化物(Int-7d，0.139g，0.44mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.033g，0.04mmol)和碳酸钾(1.199ml的1M水溶液，1.199mmol)加入到微波管中的上述反应混合物(中间体Int-75c(0.114g，0.2mmol))中。密封并用氮气吹洗(3x)。在90℃下将反应加热4小时。将反应通过用EtOAc(25ml)和水(20ml)稀释进行后处理。将得到的混合物剧烈搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤。将滤液进行分配。将有机相用水(3x15ml)和盐水(1x15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的粗品用制备型硅胶柱色谱法(使用5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需产物Int-75d(79％)。
步骤E
在℃下将三氟乙酸(0.25ml，3.24mmol)加入到中间体Int-75d中。将混合物升温至室温并搅拌额外的1小时。将溶剂在减压下除去。将产物用0.36ml的4MHCl的二噁烷(1.44mmol)溶液处理。10分钟的搅拌后，将过量的酸和溶剂除去并将产物Int-75e干燥约15小时。
化合物1459的制备
将(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(0.022g，0.1mmol)、HATU(0.038g，0.1mmol)加入到中间体Int-75e(0.035g，0.045mmol)的DMF(1.4ml)溶液中。将反应冷却至-15℃并逐滴加入Hunig氏碱(0.051ml，0.363mmol)。在-15℃下将得到的混合物搅拌1.5小时。将反应用水(20ml)淬灭。将产物用EtOAC(3x20ml)萃取。将有机相用水(3x20ml)、盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，其用Gilson反相色谱法使用含有0.1％TFA的0％-90％CH3CN和含有0.1％TFA的水的梯度洗脱进行纯化。将所需级分收集并在减压下浓缩，然后用0.3ml的2MHCl的***溶液处理。将溶剂除去并将样品干燥约15小时，得到橙棕色固体状化合物1459。(32％)。
实施例76
中间体化合物Int-76d的制备
Figure BPA00001719669101901
步骤A-Int-76a的制备
将苯并噻吩2-甲醛(4.7g，29.0mmol)分三批加入到在0℃下的亚硫酰氯(20ml，274mmol)和DMF(0.7ml)的冷却的混合物中并在0℃下搅拌30分钟，然后升温约15小时。将混合物倒入冰和1N碳酸氢钠水溶液中，然后用EtOAc萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到Int-76a(6.1g，28.1mmol，97％产率)。
步骤B-化合物Int-76b的制备
在80℃下将Int-19g(4.5g，13.95mmol)、Int-76a(6.06g，27.9mmol)和碳酸铯(18.18g，55.8mmol)的DMSO(22ml)溶液搅拌2小时。然后将混合物加入到冷水中并将得到的固体滤除，并用水洗涤，得到1.55g固体。将滤液浓缩并将残留物与1∶1MeOH-MC搅拌，得到粗固体物质，其用硅胶色谱法(预先填充的Biotage柱，装载80g固体，洗脱液：1000％己烷-15％EtOAc/己烷)进一步纯化，得到所需产物Int-76b(650mg，产率33.8％)。
步骤C-Int-76c的制备
将Int76b(0.418g，0.90mmol)、双联频那醇硼酸酯(0.25g，0.99mmol)、KOAc(0.176g，1.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.066g，0.09mmol)于1，4-二噁烷(3ml)中的混合物脱气(通过N2吹洗)并加热至100℃。4h后，将反应冷却至室温，并加入Int-10f(329mg，0.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(66mg，0.09mmol)和1N K2CO3(1.8ml，1.8mmol)。将混合物脱气并在100℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc中稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物在ISCO80g gold柱(洗脱液：CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2)上纯化，得到浅黄色固体状Int-76c(503mg，0.785mmol，88％产率)。
LC/MS(M+H)＝641.2。
步骤D-Int-76d的制备
将Int-76c(0.292g，0.455mmol)、双联频那醇硼酸酯(0.127g，0.50mmol)、KOAc(0.089g，0.91mmol)、X-Phos(0.043g，0.091mmol)和Pd2dba3(0.047g，0.046mmol)于1，4-二噁烷(3.5ml)中的混合物脱气(通过N2吹洗)并加热至100℃。18小时后，将反应冷却至室温，将粗混合物用Int-7d(160mg，0.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg，0.046mmol)和1N K2CO3(0.92ml，0.92mmol)处理。将混合物脱气并在100℃下搅拌6小时，冷却至室温，在EtOAc中稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物在ISCO 40g gold柱(洗脱液：己烷-EtOAc 100∶1-85∶15梯度)上纯化，得到浅黄色固体状Int-76d(225mg，58％产率)。LC/MS(M+H)＝842.3。
实施例77
化合物792、422和423的制备
Figure BPA00001719669101921
步骤A
将三氟乙酸(1ml，12.98mmol)加入到搅拌的、0℃冷却的Int-76d(0.171g，0.203mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中。5分钟后，将反应升温至室温并搅拌额外的90分钟。将混合物在真空中浓缩并将残留物溶于MeOH中，接着用2N HCl的***溶液处理。然后将甲醇溶液浓缩至干，得到Int-77a(0.145g，0.203mmol，100％产率)，其不经过进一步纯化地使用。
LC/MS(M+H)＝642.3。
步骤B
将Int-77a(145mg，0.203mmol)、DMF(1.5ml)和Int-4a(88mg，0.406mmol)装入到圆底烧瓶中并冷却至-15℃。将N，N-二异丙基乙胺(0.248ml，1.42mmol)和HATU(154mg，0.406mmol)加入到反应混合物中。10分钟后，将反应升温至0℃。3小时后，将反应通过0.5mL水淬灭并将混合物过滤，并在Gilson HPLC(洗脱液：乙腈/水+0.1％TFA)上纯化，得到为非对映异构体混合物(～1∶1)的化合物792(106mg，41％产率)。
将化合物792的非对映异构体通过SFC分离，得到纯的非对映异构体化合物422和化合物423。
LC/MS(M+H)＝1041.4。SFC分离条件：
仪器：Thar 80SFC；柱子：手性Cel OJ，20μm，Daicel ChemicalIndustries，Ltd 250×30mmI.D.。流动相A：超临界CO2，B：ETOH(含有0.2％DEA)，A∶B＝45∶55，在80ml/min下；柱温：38℃。
实施例78
中间体化合物Int-78a的制备
Figure BPA00001719669101931
Int-78a(248mg，0.288mmol，62％产率)是采用实施例50所述的方法由Int-76c(343mg，0.47mmol)制备的。
LC/MS(M+H)＝860.3。
实施例79
化合物791、703和704的制备
Figure BPA00001719669101932
步骤A
化合物Int-79a(211mg，0.29mmol，100％粗产率)是根据实施例77步骤A所述的方法由Int-78a(248mg，0.29mmol)制备的。LC/MS(M+H)＝660.3。
步骤B
化合物791(112mg，0.087mmol，44％产率)是采用实施例77，步骤B所述的方法由Int-79a(147mg，0.20mmol)制备的。SFC分离得到纯的非对映异构体化合物703和化合物704。LC/MS(M+H)＝1058.2。
SFC分离条件：(Thar 80SFC，手性Pak AS，20μm，DaicelChemical Industries，Ltd 250×30mmI.D.
流动相：A：超临界CO2，B：ETOH(含有0.2％DEA)，A∶B＝60∶40，在80ml/min下)。
实施例80
化合物789的制备
化合物789(106mg，0.084mmol，41％产率)是采用实施例77，步骤B所述的方法使用Int-1a由Int-77a(145mg，0.203mmol)制备的。LC/MS(M+H)＝1041.4。
实施例81
中间体化合物Int-81d的制备
Figure BPA00001719669101942
步骤A
将n-BuLi(5.79ml，14.47mmol)加入到搅拌的、-78℃冷却的7-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(Int-81a，3g，13.15mmol)的THF(24ml)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，逐滴加入DMF(2.037ml，26.3mmol)并历时2小时将混合物缓慢升温至室温。将反应用氯化铵水溶液淬灭并将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下得到绿色固体状Int-81b(2.32g，13.09mmol，100％产率)。
步骤B
将Int-22a(1g，2.491mmol)、Int-81b(1.12g，6.32mmol)、p-TsCl(0.142g，0.747mmol)和甲苯(8ml)装入到0.2-0.5mL微波管中。在170℃下将反应在微波反应器中加热6小时。将混合物冷却，在真空中浓缩并将残留物在ISCO 24g gold柱(洗脱液：100％己烷-50％乙酸乙酯/己烷梯度)上纯化，得到Int-81c(190mg，0.339mmol，13.61％产率)。
步骤C
将Int-81c(350mg，0.624mmol)、双联频那醇硼酸酯(349mg，1.373mmol)、KOAc(245mg，2.497mmol)和Pd(dppf)Cl2(45.7mg，0.062mmol)于1，4-二噁烷(5ml)中的混合物脱气(通过N2吹洗)并加热至100℃。18小时后，将反应冷却至室温，将混合物用Int-10f(438mg，1.310mmol)、1N K2CO3(2.5ml，2.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(45.7mg，0.062mmol)处理。将混合物脱气并加热至100℃保持18小时。将混合物冷却，在EtOAc中稀释并通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到固体。将粗产物用在硅胶上(ISCO 40g gold，洗脱液：己烷-EtOAc 100∶0-85∶15)的快速柱色谱法纯化，得到浅黄色固体状Int-81d(233mg，0.256mmol，41.1％产率)。LC/MS(M+H)＝909.4。
实施例82
化合物793的制备
Figure BPA00001719669101961
步骤A
化合物Int-82a是采用实施例77，步骤A所述的方法由Int-81d(100mg，0.11mmol)制备的(86mg，0.11mmol，100％产率)。LC/MS(M+H)＝709.3。
步骤B
化合物793是采用实施例77，步骤B所述的方法由Int-82a(86mg，0.11mmol)制备的(63mg，0.050mmol，46％产率)。LC/MS(M+H)＝1024.4。
实施例83
化合物794的制备
Figure BPA00001719669101962
将X-Phos(4.27mg，8.95μmol)、化合物793(56mg，0.045mmol)、Pd2dba3(4.63mg，4.47μmol)、KOAc(10.98mg，0.112mmol)和双联频那醇硼酸酯(17.04mg，0.067mmol)在1，4-二噁烷(1ml)中的混合物脱气并加热至100℃保持约15小时。然后将混合物冷却至室温，过滤并将粗反应混合物在Gilson HPLC(洗脱液：乙腈/水+0.1％TFA)上纯化，得到化合物794(30.5mg，0.025mmol，56％产率)。LC/MS(M+H)＝989.5。
实施例84
化合物1051、1061和1062的制备
Figure BPA00001719669101971
步骤A
将Int-22a(1.0g，2.5mmol)、3-苯基丙醛(3.3mL，3.3g，25mmol)和对甲苯磺酰氯(48mg，0.25mmol)和甲苯(8mL)装入到20-mL微波管中。将反应混合物加热并在170℃下在微波中搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物吸附在硅胶上。通过硅胶色谱法(洗脱液：0-15％EtOAc/己烷)纯化，得到黄色油状Int-84a(901mg，70％产率)。
步骤B
将Int-84a(901mg，1.74mmol)、双联频那醇硼酸酯(1.1g，4.4mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(142mg，0.17mmol)和KOAc(512mg，5.22mmol)装入到20-mL微波管中。加入二噁烷(10mL)，并将密封的反应用干燥氮气脱气。在90℃下将反应搅拌2小时，然后冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释。将有机相依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到固体。将粗产物用在硅胶(洗脱液：0-20％EtOAc/己烷)上的快速柱色谱法纯化，得到Int-84b(1.3g)。
步骤C
将Int-84b(572mg，0.93mmol)、Int-10f(687mg，2.05mmol)和(dppf)PdCl2·CH2Cl2(38mg，0.047mmol)装入到20-mL微波管中。将管密封，加入二噁烷(8mL)，用氮气脱气，加入碳酸钾水溶液(6mL，1M，6mmol)。在90℃下将反应混合物加热16小时，冷却至室温并用EtOAc(100mL)稀释。将水层用EtOAc(2x20mL)萃取并将合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物用在硅胶(洗脱液：10∶90-90∶10的EtOAc(含有10％MeOH)∶己烷)上的快速柱色谱法纯化，得到Int-84c(580mg，72％产率)。
步骤D
将Int-84c(411mg，0.47mmol)和甲醇(9mL)装入到125-mL圆底烧瓶中。加入HCl(9.4mL，2M的***溶液，19mmol)并将反应混合物在室温下搅拌约15小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到Int-84d(384mg，定量产率)。
步骤E
在125-mL圆底烧瓶中，将Int-84d(382mg，0.52mmol)和Int-1a(228mg，1.3mmol)溶于DMF(7.5mL)中并加入二异丙基乙胺(0.63mL，0.47g，3.6mmol)。将反应混合物冷却至0℃并搅拌15分钟。加入HATU(395mg，1.04mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入水(30mL)中。将沉淀通过过滤收集，然后溶于二氯甲烷(200mL)中，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的粗产物用反相C18色谱法(Gilson，0-90％CH3CN(+0.1％TFA)-水(+0.1％TFA)，历时15分钟)纯化，得到黄色泡沫状化合物1051(199mg，39％产率)。
步骤F
将化合物1051(247mg，0.251mmol)溶于甲醇(13mL)中并加入钯(268mg，10重量％在碳上，含有50重量％的水)。将反应混合物氢化71小时，在该时间点上LC/MS分析显示所需产物和起始混合物的4∶1混合物。将氢化持续额外的92小时。将反应混合物过滤并将催化剂用甲醇(～100mL)清洗。将滤液浓缩，吸附在硅胶(15mL)上，然后在硅胶(0-10％MeOH(+1％NH4OH)/CH2Cl2)上用快速柱色谱法纯化，得到Int-85e(164mg，69％产率)。
步骤G
将Int-85e的异构体通过HPLC分离。将Int-85e(164mg)溶于无水EtOH(6.0mL)中并将溶液过滤。将样品分成4等份，将每等份注射到Phenomenex Lux Cellulose-2(5μm，150x21.20mm)半制备型柱上；检测波长＝350nm。用25％EtOH/己烷以10mL/min初始洗脱159分钟，得到化合物1061(tR＝83分钟；62mg)。将溶剂极性增加至35％EtOH/己烷，并在10mL/min下进一步洗脱，得到化合物1062(tR＝163分钟；72mg)。
实施例85
化合物1049、1054、1059和1060的制备
Figure BPA00001719669101991
步骤A
在20-mL微波管中，将Int-84b(229mg，0.37mmol)、Int-7d(261mg，0.82mmol)和(dppf)PdCl2·CH2Cl2(15mg，0.019mmol)合并。将管密封，抽真空并置于氮气气氛下。加入二噁烷(4mL)和碳酸钾水溶液(3mL，1M，3mmol)。在90℃下将反应混合物搅拌约15分钟，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在硅胶(0-100％EtOAc(含有10％MeOH)-己烷)上用快速柱色谱法纯化，得到Int-85a(212mg，69％产率)。
步骤B
在125-mL圆底烧瓶中，将Int-85a(456mg，0.55mmol)溶于甲醇(11mL)中。加入HCl(5.5mL，2M的***溶液，11mmol)并将反应混合物在室温下搅拌约15小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到Int-85b(425mg，定量产率)。
步骤C
在125-mL圆底烧瓶中，将Int-85b(439mg，0.62mmol)和Int-1a(274mg，1.56mmol)溶于DMF(8mL)中并加入二异丙基乙胺(0.76mL，0.56g，4.3mmol)。将反应混合物冷却至0℃并搅拌15分钟。加入HATU(475mg，1.24mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中。将沉淀通过过滤收集，然后溶于EtOAc(200mL)中，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的粗产物用反相C18色谱法(Gilson，0-90％CH3CN(+0.1％TFA)-水(+0.1％TFA)，历时15分钟)纯化，得到黄色泡沫状化合物1049(362mg，62％产率)。
步骤D
将化合物1049(362mg，0.383mmol)溶于甲醇(20mL)中并加入钯(163mg，10重量％在碳上，含有50重量％的水)。将反应混合物氢化71小时，在该时间点上LCMS分析显示只有痕量的剩余初始原料。将反应混合物过滤并将催化剂用甲醇(～100mL)清洗。将滤液浓缩，吸附在硅胶(15mL)上，然后在硅胶(0-10％MeOH(+1％NH4OH)/CH2Cl2)上用快速柱色谱法纯化，得到化合物1054(231mg，66％产率)。
步骤E
将包含化合物1054的异构体通过HPLC分离。将化合物1054(222mg)溶于无水EtOH(6.0mL)中并将溶液过滤。将样品分成2等份，将每等份注射到Phenomenex Lux Cellulose-2(5μm，150x21.20mm)半制备型柱上；检测波长＝350nm。用45％EtOH/己烷(+0.1％二乙胺)以10mL/min洗脱，得到级分A：化合物1059(tR＝32分钟；91mg)和级分B：化合物1060(tR＝97分钟；68mg)。
实施例86
化合物1100的制备
Figure BPA00001719669102011
步骤A
将Int-22a(1.0g，2.8mmol)、3-(3′-甲氧基苯基)丙醛(2.3g，14mmol)、对甲苯磺酰氯(53mg，0.280mmol)装入到20-mL微波管中并溶于甲苯(9mL)中。将管密封并在170℃搅拌下在微波中加热。12小时后，将反应在真空中部分浓缩，并将残留物吸附在硅胶(20mL)上。将粗产物在硅胶(洗脱液：0-10％EtOAc∶己烷)上用快速柱色谱法纯化，得到Int-86a(1.39g，99％产率)。
步骤B
将Int-86a(1.39g，2.76mmol)、双联频那醇硼酸酯(772mg，3.04mmol)、(dppf)PdCl2·CH2Cl2(202mg，0.276mmol)和KOAc(813mg，8.29mmol)装入到20-mL微波管中。将管密封，抽真空并置于氮气气氛下。加入二噁烷(11mL)，在90℃下将反应搅拌2小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(40mL)和水(40mL)。将水层用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶(洗脱液：0-30％EtOAc/己烷)上用快速柱色谱法纯化，得到Int-86b(1.07g，70％产率)。
步骤C
将Int-86b(500mg，0.91mmol)、Int-7h(373mg，0.999mmol)和(dppf)PdCl2·CH2Cl2(67mg，0.091mmol)装入到20-mL微波管中。将管密封，抽真空并置于氮气气氛下。加入二噁烷(9mL)和碳酸钾水溶液(2.7mL，1M，2.7mmol)并在80℃下将反应搅拌约15小时。冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和水(50mL)。并分离各层。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取并将合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶(洗脱液：0-100％EtOAc/己烷)上用快速柱色谱法纯化，得到Int-86c(385mg，59％产率)。
步骤D
在20-mL微波管中，将Int-86c(380mg，0.530mmol)、双联频那醇硼酸酯(336mg，1.3mmol)、(dba)3Pd2·CHCl3(55mg，0.053mmol)、X-Phos(51mg，0.106mmol)和KOAc(156mg，1.61mmol)合并。将管密封，抽真空并置于氮气气氛下。加入二噁烷(5.3mL)并在120℃下将反应搅拌1小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并依次用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶(洗脱液：0-100％EtOAc/己烷)上用快速柱色谱法纯化，得到Int-86d(382mg，93％产率)。
步骤E
在20-mL微波管中，将Int-86d(302mg，0.391mmol)、Int-7d(124mg，0.391mmol)和(dppf)PdCl2·CH2Cl2(32mg，0.039mmol)合并。将管密封，抽真空并置于氮气气氛下。加入二噁烷(8mL)和碳酸钾水溶液(1.2mL，1M，1.2mmol)。在80℃下将反应搅拌约15小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶(洗脱液：0-100％EtOAc(含有10％MeOH)-己烷))上用快速柱色谱法纯化，得到Int-86e(78mg，22％产率)。
步骤F
将Int-86e(81mg，0.092mmol)和甲醇(2mL)装入到125-mL圆底烧瓶中。加入HCl(0.84mL，2M的***溶液，1.7mmol)并将反应在室温下搅拌约15小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到Int-86f(109mg，定量产率)。
步骤G
将Int-1e(53mg，0.067mmol)、Int-86f(15.5mg，0.081mmol)和DMF(1mL)装入到25-mL圆底烧瓶中。将二异丙基乙胺(82uL，61mg，0.472mmol)加入到溶液中。将反应混合物冷却至0℃，搅拌15分钟并加入HATU(395mg，1.04mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入额外的二异丙基乙胺(20uL，2当量)并将反应继续进行额外的1小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并倒入水(30mL)中。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的粗产物用反相C18色谱法(Gilson，0-90％CH3CN(+0.1％TFA)-水(+0.1％TFA)，历时15分钟)纯化，得到黄色固体状化合物1100(31mg，48％产率)。
实施例87
化合物1099的制备
Figure BPA00001719669102031
将Int-86f(53mg，0.067mmol)、Int-4f(18mg，0.081mmol)、DMF(1mL)和二异丙基乙胺(82uL，61mg，0.47mmol)装入到25-mL圆底烧瓶中。将反应混合物冷却至0℃并搅拌15分钟。加入HATU(26mg，0.067mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后历时2小时升温至室温。加入额外的Int-4f(8.8mg，0.6当量)、HATU(5mg，0.2当量)和二异丙基乙胺(20uL，2当量)并将反应继续进行额外的1小时。将反应用EtOAc(30mL)稀释并倒入水(30mL)中。将水层用EtOAc(2x 10mL)萃取并将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物用反相C 18色谱法(Gilson，0-90％CH3CN(+0.1％TFA)-水(+0.1％TFA)，历时15分钟)纯化，得到黄色固体状化合物1099(28mg，43％产率)。
实施例88
化合物1502和1505的制备
Figure BPA00001719669102041
将化合物793(如上述实施例57的方法由Int-14d和Int-19j制备)(38mg，0.039mmol)和Int-1a(7.5mg，0.04mmol)采用如实施例57，步骤E所述的方法，得到异构体化合物1502和1505(19mg，46％产率)。
实施例89
基于细胞的HCV复制子测定
为测量所选的本发明的化合物的基于细胞的抗HCV活性，将复制子细胞以5000个细胞/孔接种到在测试化合物存在下的96-孔胶原I-包被的Nunc板上。向测定混合物中添加不同浓度的测试化合物(典型地以10个连续的2倍稀释度)，其中起始浓度范围为250μM至1μM。在测定介质中，DMSO的终浓度为0.5％，胎牛血清的终浓度为5％。在第3天通过添加1×细胞溶解缓冲液(Ambion cat#8721)收获细胞。使用实时PCR(Taqman测定)测量复制子RNA水平。扩增子位于5B中。PCR引物为：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA(SEQID NO.1)；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC(SEQ ID NO.2)；探针序列为FAM-标记的CACGCCATGCGCTGCGG(SEQ ID NO.3)。使用GAPDH RNA作为内源性对照，并使用制造商(PE Applied Biosystem)推荐的引物和VIC-标记的探针将其在与NS5B相同的反应中扩增(多重PCR)。实时RT-PCR反应在ABI PRISM 7900HT序列检测***上使用如下程序进行：48℃持续30分钟，95℃持续10分钟，40个95℃持续15秒、60℃持续1分钟的循环。将ΔCT值(CT5B-CTGAPDH)对测试化合物的浓度作图并使用XLfit4(MDL)拟合至S形剂量-反应模型中。EC50定义为在投影基线上方实现ΔCT＝1所必需的抑制剂浓度；EC90定义为在基线上方实现ΔCT＝3.2所必需的浓度。可替代地，为定量复制子RNA的绝对量，通过在Taqman测定中引入连续稀释的复制子RNA的T7转录物，建立标准曲线。所有Taqman试剂均是来自PE Applied Biosystems。该测定过程在例如Malcolm等，AntimicrobialAgents and Chemotherapy 50：1013-1020(2006)中有详细描述。
使用该方法计算了所选的本发明的化合物的HCV复制子测定EC90数据并将它们提供在面紧接着的表和实施例89中的表2中。
Figure BPA00001719669102051
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实施例90
本发明的其它化合物
本发明的其它示例性化合物如下表2所述。为表2中描述的所选的化合物所提供的复制子数据是用实施例89中所述的方法获得的。
表1
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NA＝不可获得
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本发明不限于意图作为本发明几个方面的举例说明的实施例中所公开的特定实施方案，并且在功能上等同的任何实施方案均在本发明的范围内。实际上，除本文所示和所述的那些外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员将是显而易见的并且意图都落入到所附权利要求书的范围内。
本文已引用了多篇参考文献，其全部公开的内容以引用方式并入本文中。
Figure ISB00001097236900011
Figure ISB00001097236900021

Claims (22)

1.具有下式的化合物：
Figure FPA00001719669000011
或其药学上可接受的盐，其中：
A和A’各自独立地为五元或六元单环杂环烷基，其中所述五元或六元单环杂环烷基可以任选地稠合至芳基；且其中所述五元或六元单环杂环烷基可以在一个或多个环碳原子上任选地和独立地被R13取代，使得任意两个在同一个环上的R13基团可以与其所连接的碳原子一起形成稠合的、桥连的或螺环的三至六元环烷基或稠合的、桥连的或螺环的四至六元杂环烷基，其中所述五元或六元单环杂环烷基含有1-2个环杂原子，其各自独立地选自N(R4)、S、O和Si(R16)2；
G选自-C(R3)2-O-、-C(R3)2-N(R5)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R5)-、-C(O)-C(R3)2-、-C(R3)2-C(O)-、-C(＝NR5)-N(R5)-、-C(R3)2-SO2-、-SO2-C(R3)2-、-SO2N(R5)-、-C(R3)2-C(R3)2-、-C(R14)＝C(R14)-和-C(R14)＝N-；
U选自N和C(R2)；
V和V’各自独立地选自N和C(R15)；
W和W’各自独立地选自N和C(R1)；
X和X’各自独立地选自N和C(R10)；
Y和Y’各自独立地选自N和C(R10)；
R1选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)；
R2每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基-O-(C1-C6卤代烷基)；卤素、-OH、芳基和杂芳基；
R3每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(三至六元环烷基)、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、九元或十元双环杂芳基和苄基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基、所述九元或十元双环杂芳基或所述苄基的苯基部分可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、卤素、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)和-CN的基团取代并且其中连接至同一个碳原子上的两个R3基团可以与其所连接的共用碳原子一起形成羰基、三至六元螺环环烷基或三至六元螺环杂环烷基；
R4每次出现时独立地选自-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)-[C(R7)2]q-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11、-C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11、-C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11和-亚烷基-N(R6)-[C(R7)2]q-N(R6)-C(O)O-R11；
R5每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基和苄基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基部分可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、卤素、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)和-CN的基团取代；
R6每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基，其中所述三至六元环烷基、所述四至六元杂环烷基、所述芳基和所述五元或六元单环杂芳基可以任选地和独立地被至多两个R8基团取代，并且其中连接在相同氮原子上的两个R6基团可以与其所连接的共用氮原子一起形成四至六元杂环烷基；
R7每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-亚烷基-O-(C1-C6烷基)、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基，其中所述三至六元环烷基、所述四至六元杂环烷基、所述芳基和所述五元或六元单环杂芳基可以任选地被至多三个R8基团取代；
R8每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-OH、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)-(C1-C6烷基)；
R9每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基；
R10每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C6烷基)和-CN；
R11每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、三至六元环烷基和四至六元杂环烷基；
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基；
R13每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、-CN、-OR9、-N(R9)2、-C(O)R12、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-NHC(O)R12、-NHC(O)NHR9、-NHC(O)OR9、-OC(O)R12、-SR9和-S(O)2R12，其中两个R12基团可以任选地与其所连接的一或多个碳原子一起形成三至六元环烷基或四至六元杂环烷基；
R14每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、三至六元环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基和苄基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基部分可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代；
R15每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、三至六元环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)；
R16每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6烷基和三至六元环烷基，其中连接在共用硅原子上的两个R16基团可以一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-基团；并且
q每次出现时独立地为0-4的整数；
条件是式(I)的化合物不是：
Figure FPA00001719669000041
2.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001719669000051
及其药学上可接受的盐，其中：
A和A’各自独立地为五元单环杂环烷基，其中所述五元单环杂环烷基可以在一个或多个环碳原子上任选地和独立地被R13取代，使得任意两个在同一个环上的R13基团可以与其所连接的碳原子一起形成稠合的、桥连的或螺环的三至六元环烷基或稠合的、桥连的或螺环的四至六元杂环烷基，其中所述五元单环杂环烷基含有1-2个环杂原子，其各自独立地选自N(R4)和Si(R16)2；
G选自-C(R3)2-O-或-C(R3)2-C(R3)2-
R1表示与R1连接的苯基环上的任选的环取代基，其中所述取代基选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基和卤素；
R2每次出现时独立地选自H、卤代C1-C6烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、苄基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代亚烷基-O-(C1-C6卤代烷基)；-(C1-C6亚烷基)C(＝O)NH-烷基、-(C1-C6亚烷基)芳基和-(C1-C6亚烷基)杂芳基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代；
R3每次出现时独立地选自H、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、九元或十元双环杂芳基、苄基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代亚烷基-O-(C1-C6卤代烷基)；-(C1-C6亚烷基)C(＝O)NH-烷基、-(C1-C6亚烷基)芳基和-(C1-C6亚烷基)杂芳基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基、所述九元或十元双环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代；
R4每次出现时独立地为-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11；
R6每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基和五元或六元单环杂芳基，其中所述三至六元环烷基、所述四至六元杂环烷基、所述芳基和所述五元或六元单环杂芳基可以任选地和独立地被至多三个R8基团取代；
R8每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-OH、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)-(C1-C6烷基)；
R10每次出现时独立地选自H和卤素；
R11每次出现时独立地为C1-C6烷基；
R13每次出现时独立地选自H和卤素，其中两个R13基团可以任选地与所其连接的一或多个碳原子一起形成三至六元环烷基或四至六元杂环烷基；
R14每次出现时独立地选自H、卤代C1-C6烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、苄基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代亚烷基-O-(C1-C6卤代烷基)；-(C1-C6亚烷基)C(＝O)NH-烷基、-(C1-C6亚烷基)芳基和-(C1-C6亚烷基)杂芳基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代；
R15每次出现时独立地选自H、卤代C1-C6烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、苄基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代亚烷基-O-(C1-C6卤代烷基)；-(C1-C6亚烷基)C(＝O)NH-烷基、-(C1-C6亚烷基)芳基和-(C1-C6亚烷基)杂芳基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代；并且
R16每次出现时独立地选自C1-C6烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中基团：
Figure FPA00001719669000071
具有下列结构：
Figure FPA00001719669000072
4.权利要求1或2的化合物，其中基团：
Figure FPA00001719669000073
具有下列结构：
Figure FPA00001719669000074
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中A和A’各自独立地选自：
Figure FPA00001719669000075
Figure FPA00001719669000081
6.权利要求5的化合物，其中A和A’各自独立地选自：
Figure FPA00001719669000082
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中A和A’各自为
Figure FPA00001719669000083
其中Z每次出现时独立地为-Si(R13)2-、-C(R13)2-或-S-，并且R13每次出现时独立地为H、Me、F或者两个R13基团可以与Z一起组合形成螺环的三至六元环烷基或螺环的三至六元含甲硅烷基的杂环烷基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4每次出现时独立地为-C(O)C(R7)2NHC(O)O-R11或-C(O)C(R7)2N(R6)2。
9.权利要求8中任一项的化合物，其中R4每次出现时独立地为-C(O)CH(烷基)-NHC(O)O烷基、C(O)CH(环烷基)-NHC(O)O烷基、C(O)CH(杂环烷基)-NHC(O)O烷基、C(O)CH(芳基)-NHC(O)O烷基或C(O)CH(芳基)-N(烷基)2。
10.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001719669000084
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为H或F；
R3每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、九元或十元双环杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代亚烷基-O-(C1-C6卤代烷基)；-(C1-C6亚烷基)C(＝O)NH-烷基、-(C1-C6亚烷基)芳基和-(C1-C6亚烷基)杂芳基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基、所述九元或十元双环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代；
R4每次出现时独立地选自-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)-CH(R7)N(R6)2和-C(O)-CH(R7)C(O)O-R11；
R6每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基、四至六元杂环烷基和三至六元环烷基；
R11每次出现时独立地为C1-C6烷基；
R13a每次出现时独立地为H、Me或F；或者连接至同一个碳原子上的两个R13a基团与其所连接的共用碳原子一起组合形成螺环的三至六元环烷基；
R13b每次出现时独立地为H，或者一个或两个R13b基团和连接至同一个环上的R13a基团可以与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基；并且
R15表示至多2个取代基，其各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、三至六元环烷基、四至六元杂环烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基、苄基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代亚烷基-O-(C1-C6卤代烷基)-(C1-C6亚烷基)C(＝O)NH-烷基、-(C1-C6亚烷基)芳基和-(C1-C6亚烷基)杂芳基，其中所述芳基、所述五元或六元单环杂芳基或所述苄基的苯基可以任选地被至多三个可以是相同或不同的且选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)的基团取代。
11.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001719669000101
或其药学上可接受的盐，
其中：
R30为C1-C6烷基、芳基、五元或六元单环杂芳基或九元双环杂芳基；
Rw为H，或者Rw和Rx与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基；
Rx为H或F，或者Rw和Rx与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基；
Ry为H，或者Ry和Rz与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基；并且
Rz为H或F，或者Ry和Rz与其所连接的环碳原子一起组合形成稠合的三至六元环烷基。
12.上述说明书中的表1或表2的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-12中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的第三治疗剂。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物在抑制HCV复制或者治疗有此需要的患者的HCV感染中的用途。
17.一种治疗感染HCV的患者的方法，其包括给药有效地治疗所述患者的HCV感染的量的(i)根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或(ii)根据权利要求13-15中任一项所述的组合物的步骤。
18.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括向所述患者给药PEG化的干扰素α和HCV蛋白酶的步骤。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其进一步包括向所述患者给药利巴韦林的步骤。
20.根据权利要求17或18所述的方法，其进一步包括向所述患者给药一至三种额外的治疗剂的步骤，其中所述额外的治疗剂各自独立地选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述一至三种额外的治疗剂包含MK-5172。
22.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述一至三种额外的治疗剂包含PSI-7977。
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