CN102325754A - 含杂原子的环状化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供具有促骨形成作用的新型低分子量化合物。解决手段是由通式(I)代表的化合物或其药用盐。

Description

含杂原子的环状化合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗与骨代谢有关的疾病的含杂原子的环状化合物或其药用盐，所述疾病例如骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进)、骨软化和佩吉特氏病。
背景技术
通常在正常骨代谢中，破骨细胞的骨吸收和造骨细胞的骨生成处于平衡状态，藉此保持动态平衡。假定当骨吸收和骨生成之间的平衡被打破时，与骨代谢有关的疾病产生。所述疾病包括骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进)、骨软化、佩吉特氏病等。特别地，骨质疏松症通常在绝经后的妇女和老年人中产生，伴随诸如下背疼等疼痛综合症、骨折等。特别地，老年男性的骨折很严重，因为其导致一般性衰弱和痴呆。对于与骨代谢有关的所述疾病而言，已采用用***的激素替代疗法和诸如二膦酸盐类和降钙素等治疗剂，二者都抑制破骨细胞的活性。
然而，尽管报道很多这些治疗剂具有抑制骨吸收的作用等，但它们中还没有一个明确地被证明有促骨生成的作用。特别地，据报道，由于减少了骨转换(bone turnover)，受损的生骨能力是老年性骨质疏松症的主要原因(非专利文献1)，由此认为促进骨生成的药物有效。
根据以上所述，需要开发临床高度有效的口服给予的骨生成促进剂。
最近报道，具有诱导碱性磷酸酶活性的苯并硫杂
Figure BPA00001423540300011
(benzothiepine)衍生物(专利文献1和2)、N-喹啉基邻氨基苯甲酸衍生物(专利文献3)、***并哒嗪衍生物(专利文献4)和噻吩并吡啶衍生物(专利文献5)用于促进骨生成，并用于治疗与骨代谢有关的疾病。然而，其临床效用尚不清楚。
引文名单
专利文献
专利文献1：美国专利号6346521
专利文献2：美国专利号6632807
专利文献3：日本专利公开号9-188665
专利文献4：美国专利号7173033
专利文献5：日本专利公开号2007-131617
非专利文献
非专利文献1：New Eng.J.Med.314，1976(1986)
发明概述
技术问题
为了在诸如骨质疏松症等与骨代谢有关的疾病中降低骨折的疼痛与风险，需要加强骨量和骨强度。作为加强骨量和骨强度的手段，认为通过造骨细胞促进骨生成很重要，因为认定这是确定有效的。因此，本发明的目的是提供高度安全的口服给予的新的低分子化合物，其表现出促进骨生成的作用。
解决问题的方法
为了开发具有促进骨生成作用的治疗药物，本发明人进行了深入研究。结果，他们发现了本发明优异化合物，其表现出有效的促骨生成作用，可能能够用作预防或治疗与骨代谢有关的疾病的治疗药物，藉此完成本发明。
也就是说，本发明如下。
(1)具有通式(I)的化合物或其药用盐：
[化学式1]
Figure BPA00001423540300031
其中各取代基如下定义：
A代表3-元到10-元杂环基，任选被选自A1的一个或多个基团取代；和
所述3-元到10-元杂环基代表选自以下的基团：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1，4-二
Figure BPA00001423540300032
烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl group)、1，4-二氮杂环庚烷基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和十氢异喹啉基；
A1：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C3-C6环烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C6-C10芳基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C6-C10芳氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C6-C10芳基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基。
A2：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6环烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C3-C6环烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷基羰基；
卤代C1-C6烷基；
卤代C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基磺酰基。
A3：
卤素原子、氨基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基甲酰基和C1-C6烷基磺酰基。
B代表选自以下取代基群的任意一种取代基：
任选被选自B1的一个或多个基团取代的氨基；和
任选被选自B1的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基。
B1：
羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基；和
X代表-N＝或-CH＝。
此外，本发明优选实施例如下：
(2)(1)的化合物或其药用盐，其中A为任选被选自A1的一个或多个基团取代的哌啶基、任选被选自A1的一个或多个基团取代的哌嗪基或任选被选自A1的一个或多个基团取代的吗啉基。
(3)(1)或(2)的化合物或其药用盐，其中A1为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的环己基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基。
(4)选自(1)-(3)中任一项的化合物或其药用盐，其中A2为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环己氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
卤代C1-C6烷基；
卤代C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基磺酰基。
(5)选自(1)-(4)中任一项的化合物或其药用盐，其中A3代表以下取代基群：
卤素原子、氨基、羟基、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基和甲基磺酰基。
(6)选自(1)-(5)中任一项的化合物或其药用盐，其中B为任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基。
(7)选自(1)-(5)中任一项的化合物或其药用盐，其中B为氨基、甲基氨基或乙基氨基。
(8)选自(1)-(7)中任一项的化合物或其药用盐，其中X为-N＝。
(9)选自(1)-(7)中任一项的化合物或其药用盐，其中通式(I)为通式(I-a)：
[化学式2]
Figure BPA00001423540300071
其中各取代基代表与通式(I)中相同的含义；
A1-1和A1-2相同或不同，并代表氢原子或选自取代基A1的基团，Y代表-CH-、-CH2-、-NH-、-N-或-O-。
(10)(9)的化合物或其药用盐，其中A1-2为氢原子。
(11)(9)或(10)的化合物或其药用盐，其中A1-1为选自以下取代基群的基团：
羟基、卤素原子、氰基、二甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的环己基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基。
(12)(9)或(10)的化合物或其药用盐，其中A1-1为选自以下取代基群的基团：
二甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；和
任选被选自A2的一个或多个取代基取代的3元到10元杂环基。
(13)选自(9)-(12)中任一项的化合物或其药用盐，其中A2为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环己氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基磺酰基。
(14)选自(9)-(12)中任一项的化合物或其药用盐，其中A2代表以下取代基群：
二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；和
任选被选自A3的一个或多个取代基取代的环己氧基。
(15)选自(9)-(14)中任一项的化合物或其药用盐，其中A3为以下取代基群：
卤素原子、氨基、羟基、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基和甲基磺酰基。
(16)选自(9)-(14)中任一项的化合物或其药用盐，其中A3为以下取代基群：
卤素原子、氨基、羟基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、叔丁氧基羰基氨基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、二甲基氨基甲酰基和甲基磺酰基。
(17)选自(9)-(14)中任一项的化合物或其药用盐，其中A3为以下取代基群：
3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、甲基磺酰基、甲氧基和二氟甲氧基。
(18)选自(9)-(16)中任一项的化合物或其药用盐，其中Y为-CH-、-CH2-、-NH-或-N-。
(19)(9)或(10)的化合物或其药用盐，其中A1-1为选自以下取代基群的基团：
苯基、甲氧基、甲氧基甲基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基、2-(环丙氧基)乙氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、二甲基氨基甲酰基、2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基、2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基、2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基、噻唑基、2-[(4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基羰基。
(20)选自(9)-(19)中任一项的化合物或其药用盐，其中B为任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基。
(21)选自(9)-(19)中任一项的化合物或其药用盐，其中B为氨基、甲基氨基或乙基氨基。
(22)选自(9)-(21)中任一项的化合物或其药用盐，其中X为-N＝。
(23)选自以下化合物或其药用盐群的化合物：
8-哌啶-1-基-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-吗啉-4-基-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(环丙氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-[4-(2-乙氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-(4-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-{2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-(4-{2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-{4-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺
4-哌啶-1-基-异喹啉-6-甲酰胺；
4-(4-苯基哌嗪-1-基)异喹啉-6-甲酰胺；
4-吗啉-4-基异喹啉-6-甲酰胺；
4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}异喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[2-(环丙氧基)乙氧基]哌啶-1-基}异喹啉-6-甲酰胺；
反式-8-(4-{2-[(4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基}哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；和
4-(2-氨基甲酰基-1，6-萘啶-8-基)哌嗪-1-甲酸2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酯。
(24)包含选自(1)-(23)中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物。
(25)(24)的药物组合物，其中将药物组合物用于促进骨生成。
(26)(24)的药物组合物，其中将药物组合物用于改进骨代谢。
(27)(24)的药物组合物，其中将药物组合物用于预防或治疗与骨代谢有关的疾病.
(28)(27)的药物组合物，其中所述与骨代谢有关的疾病为骨质疏松症。
(29)用于改进骨代谢的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的(24)的药物组合物。
(30)用于预防或治疗与骨代谢有关的疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的(24)的药物组合物。
(31)用于预防或治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的(24)的药物组合物。
发明的有益效果
本发明化合物高度安全，并表现出有利分布。其亦有极好的促骨生成作用，并因此用于预防或治疗与相对于骨吸收能力降低的降低骨生成能力有关的代谢骨病。所述代谢骨病的实例包括骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进)、骨软化和进一步的佩吉特氏病，这些疾病影响骨代谢的***参数。特别地，本发明化合物用于与受损害的生骨能力有关的老年性骨质疏松症。此外，预期本发明骨生成促进剂在以下领域的应用：整形外科领域以促进骨折痊愈、骨质缺损和例如骨关节炎的骨病；以及牙科领域以治疗牙周病、稳定人造牙根等。
实施方案说明
以下详细阐述本发明。
将解释前述通式(I)的取代基。
A代表任选被选自A1的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；和
所述3元到10元杂环基代表选自以下的基团：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1，4-二
Figure BPA00001423540300121
烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和十氢异喹啉基。
优选A为任选被选自A1的一个或多个基团取代的哌啶基、任选被选自A1的一个或多个基团取代的哌嗪基或任选被选自A1的一个或多个基团取代的吗啉基。
A1代表以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C3-C6环烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C6-C10芳基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C6-C10芳氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C6-C10芳基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基。
优选A1为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、二甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的环己基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基。
更优选A1代表以下取代基群：
二甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；和
任选被选自A2的一个或多个取代基取代的3元到10元杂环基。
A2代表以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰氧基、二C1-C6烷基氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6环烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C3-C6环烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷基羰基；
卤代C1-C6烷基；
卤代C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基磺酰基。
优选A2为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环己氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
卤代C1-C6烷基；
卤代C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基磺酰基。
更优选A2为以下取代基群：
二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；和
任选被选自A3的一个或多个取代基取代的环己氧基。
A3代表以下取代基群：
卤素原子、氨基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基甲酰基和C1-C6烷基磺酰基。
优选A3为以下取代基群：
卤素原子、氨基、羟基、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基和甲基磺酰基。
更优选A3为以下取代基群：
3元到10元杂环氧基、甲基磺酰基、甲基和二氟甲氧基。
B代表以下取代基群：
任选被选自B1的一个或多个基团取代的氨基；和
任选被选自B1的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基。
优选B为任选被选自B1的一个或多个基团取代的氨基。
更优选B为氨基、甲基氨基或乙基氨基。
B1代表以下取代基群：
羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基。
优选B1为C1-C6烷基。
将解释前述通式(Ia)中的取代基。
在上述式中，各取代基代表与通式(I)中相同的含义。
A1-1和A1-2相同或不同，并代表氢原子或选自A1的基团。
优选A1-2为氢原子。
优选A1-1为选自以下取代基群的基团：
羟基、卤素原子、氰基、二甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的环己基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基。
更优选A1-1为选自以下取代基群的基团：
二甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；和
任选被选自A2的一个或多个取代基取代的3元到10元杂环基。
特别并进一步优选，A1-1为选自以下取代基群的基团：
苯基、甲氧基、甲氧基甲基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基、2-(环丙氧基)乙氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、二甲基氨基甲酰基、2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基、2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基、2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基、噻唑基、2-[(4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基羰基。
优选具有以下详述的各取代基的具有通式(I)的化合物：
A为任选被选自A1的一个或多个基团取代的哌啶基、任选被选自A1的一个或多个基团取代的哌嗪基或任选被选自A1的一个或多个取代基取代的吗啉基；
A1为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的环己基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个取代基取代的3元到10元杂环基羰基；
A2为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环己氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
卤代C1-C6烷基；
卤代C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；和
任选被选自A3的一个或多个取代基取代的3元到10元杂环基磺酰基；
A3为以下取代基群：
卤素原子、氨基、羟基、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基和甲基磺酰基；
B为氨基、甲基氨基或乙基氨基；和
X为-N＝。
优选具有以下详述的各取代基的具有通式(Ia)的化合物：
A1-2为氢原子；
A1-1为选自以下取代基群的基团：
二甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
A2为选自以下取代基群的基团：
二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环己氧基；
A3为选自以下取代基群的基团：
3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、甲基磺酰基、甲氧基和二氟甲氧基；
Y为-CH-、-CH2-、-NH-或-N-；
B为氨基、甲基氨基或乙基氨基；和
X为-N＝。
作为具有通式(I)的化合物，特别优选在实施例中显示的那些化合物。特别更优选以下化合物。
8-哌啶-1-基-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-吗啉-4-基-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(环丙氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-[4-(2-乙氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-(4-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-{2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-(4-{2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-{4-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
4-哌啶-1-基-异喹啉-6-甲酰胺；
4-(4-苯基哌嗪-1-基)异喹啉-6-甲酰胺；
4-吗啉-4-基异喹啉-6-甲酰胺；
4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}异喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[2-(环丙氧基)乙氧基]哌啶-1-基}异喹啉-6-甲酰胺；
反式-8-(4-{2-[(4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基}哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；和
4-(2-氨基甲酰基-1，6-萘啶-8-基)哌嗪-1-甲酸2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酯。
短语″任选被取代″优选指不被取代或被1-3个取代基取代。
″3元到10元杂环基″指氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1，4-二
Figure BPA00001423540300211
烷基、六氢氟[3.2.b]呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基或十氢异喹啉基。
″3元到10元杂环氧基″为结合了氧原子的前述3元到10元杂环基，指氮杂环丁烷氧基、吡咯烷氧基、哌啶氧基、吗啉氧基、哌嗪氧基、氮杂环庚烷氧基、1，4-二氮杂环庚烷氧基、吡咯氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、四氢吡啶氧基、四氢吡喃氧基、四氢呋喃氧基、四氢异喹啉氧基或十氢异喹啉氧基。
″3元到10元杂环基羰基″为结合了羰基的前述3元到10元杂环基，指氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、1，4-二
Figure BPA00001423540300212
烷基羰基、氮杂环庚烷基羰基、1，4-二氮杂环庚烷基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、吡啶基羰基、四氢吡啶基羰基、四氢吡喃基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢异喹啉基羰基或十氢异喹啉基羰基。
″3元到10元杂环基磺酰基″为结合了磺酰基的前述3元到10元杂环基，指氮杂环丁烷基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、吗啉基磺酰基、哌嗪基磺酰基、氮杂环庚烷基磺酰基、1，4-二氮杂环庚烷基磺酰基、吡咯基磺酰基、噻唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、四氢吡啶基磺酰基、四氢吡喃基磺酰基、四氢呋喃基磺酰基、四氢异喹啉基磺酰基或十氢异喹啉基磺酰基。
″C1-C6烷基″为具有1-6个碳原子数的直链或支链烷基，并优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
″C1-C6烷氧基″为结合了氧原子的前述C1-C6烷基，并优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
″C1-C6烷氧基羰基″为结合了羰基的前述C1-C6烷氧基，并优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
″C1-C6烷基羰基″为结合了羰基的前述C1-C6烷基，并优选为乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基或丁基羰基。
″C1-C6烷基磺酰基″为结合了磺酰基的前述C1-C6烷基，并优选为甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基，其中更优选为甲磺酰基或乙磺酰基。
″羟基C1-C6烷基″为结合了羟基的前述C1-C6烷基，并优选为羟基甲基、羟基乙基和羟基丙基，其中更优选为羟基甲基和羟基乙基。
″C3-C6环烷基″为具有3-6个碳原子数的环状烷基，并优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
″C3-C6环烷氧基″为结合了氧原子的前述C3-C6环烷基，并优选为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
″C6-C10芳基″为苯基、茚基和萘基，其中优选为苯基。
″C6-C10芳氧基″为结合了氧原子的前述C6-C10芳基，并为苯氧基、茚氧基和萘氧基，其中优选为苯氧基。
″C6-C10芳基羰基″为结合了羰基的前述C6-C10芳基，并为苯甲酰基、茚基羰基和萘基羰基，其中优选为苯甲酰基。
″二C1-C6烷基氨基甲酰基″为结合了氨基甲酰基的前述C1-C6烷基，并优选为二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基或乙基甲基氨基甲酰基。
″二C1-C6烷基氨基磺酰基″为结合了氨基磺酰基的前述C1-C6烷基，并优选为二甲基氨基磺酰基。
″C1-C6烷氧基羰基氨基″为结合了羰酰胺的前述C1-C6烷氧基，并优选为叔丁氧基羰基氨基。
″C1-C6烷基氨基″为结合了前述C1-C6烷基之一的氨基，并优选为甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基或丁基氨基。
″卤代C1-C6烷基″为被一个或多个卤素原子取代的前述C1-C6烷基。其实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、氟戊基、二氟戊基、三氟戊基、氟己基、二氟己基、三氟己基、五氟乙基、六氟丙基、九氟丁基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基、二氯丙基和三氯丙基。
″卤代C1-C6烷氧基″被一个或多个卤素原子取代的前述C1-C6烷氧基。其实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基、氟戊氧基、二氟戊氧基、三氟戊氧基、氟己氧基、二氟己氧基、三氟己氧基、五氟乙氧基、六氟丙氧基、九氟丁氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基、三氯乙氧基、氯丙氧基、二氯丙氧基或三氯丙氧基。
″卤素原子″可为例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，其中优选为氟原子或氯原子。
术语″治疗″指治愈或改善疾病或症状，或抑制症状。
″其药用盐″指可作为药物的盐(例如，在J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)中所列举的盐)。具有酸性基团或碱性基团的本发明化合物，可通过分别与碱或酸反应作为碱性盐或酸性盐来获得；因此，所述盐被称为″其药用盐″。
本发明化合物的药用″碱性盐″优选实例包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；有机碱性盐，例如N-甲基吗啉盐、三基胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙基胺盐、二环己基胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷并吡啶盐和皮考啉盐；或氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐，其中优选碱金属盐。
本发明化合物药用″酸性盐″的优选实例包括：氢卤化物，例如氢氟化物、盐酸盐、氢溴化物和氢碘化物；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如低级烷基磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐，其中最优选氢卤化物。
当使本发明化合物或其药用盐留置在大气中或遭受重结晶时，可吸收水，含有吸湿水或形成水合物。本发明亦包含呈所述水合物、溶剂合物和晶体多晶型物各种形式的化合物。
本发明化合物、其盐或其溶剂合物可作为各种异构体出现，例如几何异构体(包括顺式-形式、反式-形式等)、互变异构体或对映异构体(例如D-形式和L-形式)，这视取代基的种类和组合而定。除非另外明确限制，否则本发明化合物包含所有这些异构体和立体异构体及以任何比率含有这些异构体和立体异构体的混合物。可通过公开的已知分配手段(means of partitioning)来分离这些异构体混合物。
本发明化合物亦包含标记的化合物，即本发明化合物中的一个或多个原子可被放射性或非放射性同位素(例如2H、3H、13C、14C和35S)取代。
另外，本发明亦包含本发明化合物的所谓药用前药。药用前药为具有以下基团的化合物，所述基团可通过水解或在生理条件下转化为本发明化合物的氨基、羟基、羧基等。形成所述前药的基团实例包括以下文献中所述的基团：Prog.Med.，Vol.5，第2157-2161页，1985；Iyakuhin no kaihatu(照字面翻译：药物产品的开发)(HirokawaShoten Ltd.)第7卷，Bunshi Sekkei(照字面翻译：分子设计)，第163-198页；Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)：115 to130；等等。更具体地，具有氨基的本发明化合物前药实例包括：氨基被酰化、烷化或磷酸化的化合物(例如，氨基被转化为花生酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolene)-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰氧基甲基和叔丁基的化合物)。亦更具体地，具有羟基的本发明化合物前药实例包括：羟基被酰化、烷化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，羟基被转化为乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、特戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基和二甲基氨基甲基羰基的化合物)。亦更具体地，具有羧基的本发明化合物的前药实例包括羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，羧基被乙基-酯化、苯基-酯化、羧基甲基-酯化、二甲基氨基甲基-酯化、新戊酰氧基甲基-酯化、乙氧基羰氧基乙基-酯化、酰胺化或甲基酰胺化的化合物)。
(制备方法)
可施用各种公开已知的制备方法，并同时利用基于化合物的基本结构或取代基种类的特性，来制备本发明化合物。公开已知的方法实例包括以下文献中所述的方法：″ORGANIC FUNCTIONALGROUP PREPARATIONS″，第二版，ACADEMIC PRESS，INC.，1989；和″Comprehensive Organic Transformations″，VCH PublishersInc.，1989；等等。
在制备本发明化合物时，视官能团种类而定，可从制备技术观点出发，用适当保护基有效保护原料或中间体化合物的官能团，或预先通过易于转换的基团来取代所述官能团。
官能团的实例包括氨基、羟基和羧基，其保护基的实例包括由T.W.Greene和P.G.Wuts所写的″Protective Groups in OrganicSynthesis(第3版，1999)″中所述的那些保护基。可按照其反应条件来适当地选择这些保护基。按照这些方法，根据需要，可通过引入取代基并实施反应，然后除去保护基或将所述取代基转化为所需基团，来获得所需化合物。
另外，可通过与前述保护基相似的方法，将特定基团引入到原料或中间体化合物中，或用本发明制备的化合物实施反应，来制备本发明化合物的前药。可通过施用本领域技术人员已知的公开方法来实施反应，例如通常实施的方法例如酯化、酰胺化、脱水及氢化。
下文将阐述本发明化合物的制备方法。然而，制备方法以任何方式不限于下述方法。
以下所示为本发明化合物制备方法的概述。也就是说，可用化合物(I′)作为原料，通过包括以下组成步骤的方法来制备本发明化合物(I)：(1)在钯催化剂存在下引入杂环基″A″；和(2)用B-H实施酰胺化反应。
[化学式3]
Figure BPA00001423540300261
另外，以下将详述杂环基″A″含有作为杂原子的氮原子的制备方法。
[化学式4]
萘啶衍生物合成方法
方法A
制备方法A为用于制备本发明萘啶化合物(4)的方法，所述方法包括以下步骤：
A-1：通过用酸催化剂等在醇溶剂中使羧基酯化的反应来将化合物(1)转化为化合物(2)；
A-2：使环胺化合物与化合物(2)在钯催化剂存在下反应，以由环状氨基取代化合物(2)的萘啶环上的卤素，来制备化合物(3)；和
A-3：在化合物(3)的酯基和胺之间进行酰胺化反应，以产生本发明化合物的化合物(4)。
[化学式5]
萘啶衍生物的合成方法
Figure BPA00001423540300272
制备方法B为用于制备本发明萘啶化合物(6)的方法，所述方法包括以下步骤：
B-1a或B-1b：制备酰胺化合物(5)，和
B-2：在季铵盐(例如四丁基碘化铵)和碱(例如碳酸钾)存在下，在环胺化合物和酰胺化合物(5)之间实施偶联反应，来制备本发明化合物萘啶化合物(6)。
B-1a为使化合物(1)与胺缩合以制备酰胺化合物(5)的步骤。
B-1b为使化合物(2)与胺反应以由酰胺基团来代替酯基团以制备酰胺化合物(5)的步骤。
[化学式6]
异喹啉衍生物的合成方法
方法C
Figure BPA00001423540300281
制备方法C为用于制备本发明化合物的异喹啉化合物(12)的方法，所述方法包括以下步骤：
C-1：使化合物(7)与碱作用以将其转化为化合物(8)；
C-2：在钯催化剂存在下，使一氧化碳和醇与化合物(8)反应，以制备酯化合物(9)；
C-3：使化合物(9)的酚羟基三氟甲烷磺酰基化以制备化合物(10)；
C-4：与A-2相似，在钯催化剂存在下使化合物(10)发生反应以制备化合物(11)；和
C-5：水解化合物(11)的酯基，以产生羧基，并在胺和羧基之间进行缩合反应，来制备本发明化合物的异喹啉化合物(12)。
以下将解释步骤A-2和C-4中在钯催化剂存在下实施的偶联反应。
[化学式7]
其中A1-1、A1-2、B、X和Y指与上述相同的基团。R7指氢原子或羧基的保护基。Z指在偶联反应期间可作为离去基团的基团。
将市购化合物或按照文献(例如，Journal of Medicinal Chemistry，42，16，1999，第3023-3025页；Journal of Medicinal Chemistry，40，18，1997，第2910-2921页；Bioorg.Med.Chem.11(2003)第1451-1464页；和Tetrahedron，61(2005)第8282-8287页)所述方法制备的化合物用作具有通式(II-a)的化合物。市购化合物或按照公开已知的方法制备的化合物可用作具有通式(III-a)的化合物。
可通过具有通式(II-a)的化合物和具有通式(III-a)的化合物之间的偶联反应，制备具有通式(IV-a)的化合物。该偶联反应在钯催化剂、配体、碱和溶剂存在下加热进行。该偶联反应可按照例如以下文献中所述方法来实施：Journal of Organic Chemistry，71，10，2006，第3816-3821页；Chemistry A European Journal，12，19，2006，第5142-5148页；Organic Letters，5，6，2003，第815-818页；和Journal ofOrganic Chemistry，73，4，2008，第1429-1434页。
以下将解释步骤A-3、B-1a、B-1b和C-5中的酰胺化反应。
[化学式8]
Figure BPA00001423540300301
用具有通式(IV-a)的化合物和B-H进行酰胺化反应。该酰胺化反应可按照例如以下文献中所述方法进行：Chem.Rev.，1948，45，203，J.Am.Chem.Soc.，1950，72，1888；Org.Biol.Chem.，1962，84，4457；J.Am.Chem.Soc.，1973，95，875；和J.Am.Chem.Soc.，1981，103，7090。
以下将解释步骤B-2中的偶联反应。
[化学式9]
Figure BPA00001423540300302
其中A1-1、A1-2、B、X、Y和Z指与上述相同的基团。
将市购化合物或按照文献所述方法制备的化合物用作具有通式(II-b)的化合物。将市购化合物或按照公开已知的方法制备的化合物用作具有通式(III-a)的化合物。
通过具有通式(II-b)的化合物和具有通式(III-a)的化合物之间的偶联反应，可制备具有通式(I-a)的化合物。在碱、季铵盐和溶剂存在下或没有溶剂存在下，在加热的同时进行该偶联反应。该偶联反应可按照例如Journal of Medicinal Chemistry，48，7，2005，第2388-2406页中所述方法进行。
可通过公开已知的方法来分离及纯化前述方法制备的本发明化合物，例如萃取、沉淀、蒸馏、色谱法、分步结晶和重结晶。
同样地，在具有本发明通式(I)的化合物或其制备中间体含有不对称碳的情况下，存在对映异构体。可通过标准方法例如分步结晶(盐分级分离)和柱色谱法来分离及纯化这些对映异构体中的每一种，其中所述分步结晶是用合适的盐使对映异构体重结晶。对于从消旋物分离对映异构体的方法的参考文献实例包括：J.Jacques等，″Enantiomers，Racemates and Resolution，John Wiley和Sons，Inc.″。
本发明化合物高度安全，并表现出有利的分布，亦具有极好的促骨生成作用。因此，可将本发明化合物用于预防或治疗(尤其是治疗)与骨代谢有关的疾病，例如骨质疏松症、骨的佩吉特氏病和骨关节炎，其结果有用。
当将本发明化合物或其药用盐给予哺乳动物(尤其是人)时，可通过口服或胃肠外途径全身给予或局部给予。
视给药方法选择本发明药物组合物的剂型，并且可通过各种制剂通常采用的制备方法来生产所述剂型。
口服药物组合物的剂型实例包括：片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、药液、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可通过标准方法，根据需要使用从那些通常用作添加剂的物质中合适选择的任何药剂，来制备这些剂型中的药物，所述添加剂例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、膨胀剂、膨胀辅助物质、涂层剂、可塑剂、稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、稀释剂和保湿剂。
用于胃肠外的药物组合物剂型实例包括：注射剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、膏状药、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂、滴鼻剂和栓剂。可通过标准方法，根据需要使用从那些通常用作添加剂的物质中合适选择的任何药剂，来制备这些剂型药物，所述添加剂例如稳定剂、抗菌剂、助溶剂、保湿剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、胶凝剂、中和剂、助溶剂、缓冲剂、等渗剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增粘剂、保湿剂、填充剂、促吸收剂、助悬剂和粘合剂。
具有通式(I)的化合物或其药用盐的剂量，可视症状、年龄、体重、拟联合给予的药物的种类、剂量而变化。然而，通常就通式(I)的化合物的量而言，优选每个成年人(假定重量大约为60kg)每剂以0.001mg-1000mg的范围给予具有通式(I)的化合物或其药用盐，在全身或局部经口或胃肠外一个月给药1次到几次、一周给1次到几次或一天给1次到几次，或经由静脉途径1天连续给药1-24小时。
另外，根据需要，其它活性成分可与本发明药物组合物联合使用，只要所述活性成分不损害本发明的功效即可。
本发明亦包含用于预防/治疗前述疾病的方法，所述方法包括给予本发明化合物或其药用盐。
本发明进一步包含本发明化合物或其药用盐用于制备前述药物组合物的用途。
(制剂实施例1)散剂
通过搅拌机将5克本发明化合物、895g乳糖和100g玉米淀粉混合，得到散剂。
(制剂实施例2)颗粒剂
将5克本发明化合物、865g乳糖和100g低取代的羟基丙基纤维素混合，接着加入300g的10％羟基丙基纤维素水溶液。将得到的混合物捏合，用挤出制粒设备制粒，然后干燥得到颗粒剂。
(制剂实施例3)片剂
通过搅拌机使5克本发明化合物、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁混合，接着用压片机制片，得到粉剂。
(检测实施例)
(检测实施例1)造骨细胞分化检测
使用ST2细胞、鼠骨髓源基质细胞(自RIKEN获得)。
在本检测中，使用含有10％(v/v)灭活小牛血清(自HycloneLaboratories，Inc.获得)和1％(v/v)青霉素(Penicillin)-链霉素(Streptomycin)液体(自GIBCO BRL获得，货号15140-122)的α-MEM培养基(自GIBCO BRL获得，货号10370-021)(下文缩写为10％-FBS-αMEM)。在本检测中，所有培养在CO2培养箱(37℃、95％湿度、5％CO2)中进行。
用2mL的0.25％胰蛋白酶溶液(自GIBCO BRL获得，货号15050-065)使前述细胞分离，分散在10mL的10％-FBS-αMEM中。随后通过离心(25℃，800rpm，5分钟)收集细胞。然后，制备含有40000细胞/mL的10％-FBS-αMEM的细胞混悬液。然后将细胞混悬液以4000细胞/孔的密度分配到96-孔板(Falcon产品)中，每孔100μL，接着培养24小时。向下述含有对照组的孔之外的各孔中以终浓度0.01、0.03、0.1和0.3μg/ml分配化合物。向对照组孔中分配终浓度0.1％(v/v)的DMSO。培养4天后，在各组中测量碱性磷酸酶(ALP)的活性。
ALP活性测量如下进行。也就是说，完全移走培养板各孔中的培养基，然后通过分配100μL的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(自GIBCOBRL获得，货号14190-144)接着移走来洗涤各孔。制备含有10mMMgCl2和2％(v/v)TritonX-100(Sigma)的细胞裂解液，以50μL/孔分配，接着于室温搅拌5分钟。制备含有50mM二乙醇胺(Wako purechemical industries，Ltd.，货号099-03112)和20mM对硝基苯基磷酸盐(Wako pure chemical industries，Ltd.，货号147-02343)的ALP底物溶液，以50μL/孔分配，使板在室温静置10分钟。随后，通过微型板读数器(Bio-Rad Laboratories，Inc.)来测量吸光率。将每板的对照组的测量值设定为100％，计算测试化合物-添加组中的碱性磷酸酶活性的增加(％)，用其评定造骨细胞分化程度。
在本测定中，实施例1-12、15-21、23、24、28、32、34-50、52-57、59-85、87、89、91-95、97、99、100、102-106和108-117的化合物，在0.03μg/mL时表现出碱性磷酸酶活性增加200％或更高。
(检测实施例2)破骨细胞形成-抑制检测
18天龄的ICR小鼠购自Japan SLC，Inc.，将其用于以下实验中。用颈脱位法来处死小鼠，切下左右股骨和胫骨。在除掉周围组织后，用剪刀剪碎由此切下的股骨和胫骨。向由此剪碎的股骨和胫骨中加入10mL的15％-FBS-αMEM，接着搅拌1分钟。随后收集上清液，使其通过细胞滤器(Becton，Dickinson and Company)过滤。然后，制备500000细胞/mL 15％-FBS-αMEM的混悬液。然后以50000细胞/孔的密度将细胞混悬液分配到96-孔微型板中，每孔100μL，接着培养24小时。将活化的维生素D3(Sigma，货号D1530)以20nM的终浓度分配到各孔中。向含有对照组的下述孔之外的各孔中以终浓度0.01、0.03、0.1和0.3μg/ml分配化合物。向对照组孔以终浓度0.1％(v/v)分配DMSO。培养5天后，在各组中测量抗酒石酸的磷酸酶(TRAP)的活性。
TRAP活性测量如下进行。也就是说，完全移走培养板各孔中的培养基，然后通过分配100μL的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(自GIBCOBRL获得，货号14190-144)接着移走来洗涤各孔。将丙酮∶乙醇混合物(1∶1)加入到孔中，固定1分钟。然后移走固定的混合物，用白细胞酸性磷酸酶试剂盒(Sigma，货号387-A)在37℃染色30分钟。移走染色液后，分配100μL的10％十二烷基硫酸钠(Wako pure chemicalindustries，Ltd.，货号191-07145)，接着搅拌5分钟。随后，在微型板读数器(Bio-Rad Laboratories，Inc.)中测量吸光率。将各板的对照组测量值设定为100％，计算测试化合物-添加组中的TRAP活性的降低(％)，用其评定破骨细胞形成-抑制活性。
(检测实施例3)对骨密度的影响
8-12周龄的雌性F344大鼠购自Charles River Laboratories，将其用于以下实验中。用腹膜内给予40mg/kg戊巴比妥(somnopentyl)(Kyoritsu Seiyaku Corporation)来麻醉大鼠，然后进行卵巢切除术或假手术。从手术后那天开始，1天1次每周6天经口给予测试化合物的0.5％甲基纤维素溶液(Wako pure chemical industries，Ltd.，货号133-14255)混悬液。给予6-8周后，通过在戊巴比妥麻醉下从低位腹主动脉取走全血来对大鼠实施安乐死，然后切下左右股骨。
在除去软组织后，由DXA仪器DCS-600R(Aloka Co.，Ltd.)测量由此切下的股骨的骨密度。以整个股骨以及整个股骨的三个相同部分(即最近端、骨干和最远端)来评估骨密度。
在本测定中，实施例3、4、7、12、15和17中的化合物在3mg/kg时显著增加骨密度。
(检测实施例4)对骨折康复的影响
12周龄的雌性F344大鼠购自Charles River Laboratories，用于以下实验中。在用戊巴比妥麻醉下，按照Li等(J.Bone Miner.Res1999，14：969 to 979)的方法进行骨手术。从手术后那天起，每天1次1周6天经口给予测试化合物的0.5％甲基纤维素溶液(Wako purechemical industries，Ltd.，货号133-14255)混悬液。给予后6-86周后，在戊巴比妥麻醉下从低位腹主动脉取走全血对大鼠实施安乐死，切下股骨。
除去软组织后，通过骨强度测量仪器MZ-500D(MarutoInstrument Co.，Ltd.)测量由此切下的股骨的骨密度。进行三点弯曲试验，以最大负载来评估强度。
实施例
<实施例1>
8-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺
(1a)8-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯
[化学式10]
Figure BPA00001423540300351
将4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶(239mg，1.50毫摩尔)溶解于甲苯(1.0mL)中，然后向其中加入8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(281mg，1.00毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(91.6mg，0.100毫摩尔)、2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(78.7mg，0.200毫摩尔)和碳酸钾(粉末，415mg，3.00毫摩尔)，接着在氮气氛下于100℃搅拌3小时。
冷却后，使得到的反应液体在抽吸下过滤，同时用二氯甲烷洗涤。减压下浓缩得到的有机层。通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，30∶70-0∶100，V/V；乙酸乙酯∶甲醇，100∶0-95∶5，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(159mg，产率44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，dt，J＝12.8，5.8Hz)，1.96-2.05(2H，m)，2.15-2.22(2H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.42(3H，s)，3.58-3.61(2H，m)，3.61-3.67(1H，m)，3.69-3.72(2H，m)，3.91-3.97(2H，m)，4.49(2H，q，J＝7.0Hz)，8.25(1H，d，J＝8.5Hz)，8.33(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.5Hz)，8.90(1H，s)。
(1b)8-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式11]
Figure BPA00001423540300361
向实施例1制备的8-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(158mg，0.440毫摩尔)中加入7M氨水/甲醇溶液(25mL，175毫摩尔)，接着于65℃搅拌1小时。
冷却后，减压下浓缩得到的反应液体，通过碱性硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，30∶70-0∶100，V/V；乙酸乙酯∶甲醇，100∶0-95∶5，V/V)纯化由此获得的残留物。将***加入到由此获得的非晶态物质中。通过过滤收集固态沉淀，得到所需的标题化合物(126mg，产率87％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.72-1.81(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.28(3H，s)，3.46-3.49(2H，m)，3.53-3.60(1H，m)，3.59-3.63(2H，m)，3.74-3.81(2H，m)，7.82(1H，br s)，8.00(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝8.3Hz)，8.31(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.3Hz)，9.00(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：331(M+H)+
<实施例2>
8-[4-(2-乙氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式12]
Figure BPA00001423540300371
用4-(2-乙氧基乙氧基)哌啶(1.66g，9.56毫摩尔)和8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(2.07g，7.35毫摩尔)，通过与实施例1(1a)和实施例1(1b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(1.31g，产率52％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，1.72-1.82(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.47(2H，q，J＝7.1Hz)，3.50-3.62(5H，m)，3.75-3.81(2H，m)，7.82(1H，br s)，8.00(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，8.31(1H，s)，8.68(1H，d，J＝8.5Hz)，9.00(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：345(M+H)+
<实施例3>
8-(4-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式13]
Figure BPA00001423540300372
用4-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶(1.56g，7.27毫摩尔)和8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(1.57g，5.59毫摩尔)，通过与实施例1(1a)和实施例1(1b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(838mg，产率38％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.73-1.81(2H，m)，1.85-1.99(2H，m)，2.05-2.11(2H，m)，3.11-3.17(2H，m)，3.50-3.81(11H，m)，4.14-4.18(1H，m)，7.82(1H，br s)，8.00(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝8.6Hz)，8.31(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.6Hz)，9.00(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：387(M+H)+
<实施例4>
8-(4-{2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式14]
Figure BPA00001423540300381
用4-{2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶(1.52g，7.07毫摩尔)和8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(1.53g，5.44毫摩尔)，通过与实施例1(1a)和实施例1(1b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(842mg，产率40％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.73-1.81(2H，m)，1.85-1.98(2H，m)，2.05-2.11(2H，m)，3.11-3.17(2H，m)，3.50-3.80(11H，m)，4.14-4.18(1H，m)，7.82(1H，br s)，8.00(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝8.6Hz)，8.31(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.6Hz)，9.00(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：387(M+H)+
<实施例5>
8-{4-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式15]
Figure BPA00001423540300391
用4-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基]哌啶(1.52g，6.16毫摩尔)和8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(1.33g，4.73毫摩尔)，通过与实施例1(1a)和实施例1(1b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(688mg，产率37％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.48-1.55(1H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.87-1.95(1H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.40-2.47(1H，m)，3.15-3.21(2H，m)，3.31-3.36(1H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.53-3.63(6H，m)，3.67-3.72(2H，m)，3.76-3.82(2H，m)，7.83(1H，br s)，8.02(1H，br s)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，s)，8.71(1H，d，J＝8.5Hz)，9.04(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：401(M+H)+
<实施例6>
8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式16]
Figure BPA00001423540300392
用4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶(1.00g，4.37毫摩尔)和8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(812mg，2.91毫摩尔)，通过与实施例1(1a)和实施例1(1b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(400mg，产率34％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.35-1.44(2H，m)，1.73-1.89(4H，m)，2.05-2.11(2H，m)，3.10-3.19(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.49-3.63(6H，m)，3.73-3.83(4H，m)，7.82(1H，br s)，7.99(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.31(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.5Hz)，9.00(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：401(M+H)+
<实施例7>
8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺盐酸
[化学式17]
Figure BPA00001423540300401
将实施例6中制备的8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺(400mg，1.00毫摩尔)溶解于乙醇(8mL)中，然后向其中慢慢加入4M盐酸/二
Figure BPA00001423540300402
烷溶液(1.0mL，4.0毫摩尔)，接着于室温搅拌10分钟。减压下浓缩得到的反应液体，从乙醇和***结晶由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(368mg，产率84％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.32-1.47(2H，m)，1.74-1.90(4H，m)，2.04-2.16(2H，m)，3.26-3.38(4H，m)，3.47-3.69(6H，m)，3.76-3.84(2H，m)，3.85-3.94(2H，m)，7.90(1H，br s)，8.11(1H，s)，8.34(1H，br s)，8.35(1H，d，J＝8.5Hz)，8.84(1H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：401(M+H)+
<实施例8>
8-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式18]
Figure BPA00001423540300411
用4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]哌啶(5.3g，28.4毫摩尔)和8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(4g，14.2毫摩尔)，通过与实施例1(1a)和实施例1(1b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(1.05g，产率21％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.75-1.88(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.83(3H，s)，2.97(3H，s)，3.09-3.20(2H，m)，3.58-3.68(1H，m)，3.71-3.84(2H，m)，4.21(2H，s)，7.81(1H，br s)，7.99(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.5Hz)，9.00(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：358(M+H)+
<实施例9>
8-(4-{2-[甲基(甲磺酰)氨基]乙氧基}哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式19]
Figure BPA00001423540300412
用4-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙氧基}哌啶(1.0g，4.25摩尔)和8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(600mg，2.14毫摩尔)，通过与实施例1(1a)和实施例1(1b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(115mg，产率13％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.74-1.85(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.85(3H，s)，2.91(3H，s)，3.11-3.22(2H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.56-3.68(3H，m)，3.74-3.83(2H，m)，7.82(1H，br s)，7.98(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.5Hz)，9.00(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：408(M+H)+
<实施例10>
8-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式20]
用4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪(560mg，3.56毫摩尔)和8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(500mg，1.78毫摩尔)，通过与实施例1(1a)和实施例1(1b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(97mg，产率17％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.80(6H，s)，3.39-3.50(8H，m)，7.83(1H，br s)，7.96(1H，br s)，8.25(1H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，s)，8.69(1H，d，J＝8.5Hz)，9.04(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：329(M+H)+
<实施例11>
8-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式21]
Figure BPA00001423540300422
用3-(甲氧基甲基)哌啶(416mg，3.22毫摩尔)和8-溴-1，6-萘啶-2-甲酸乙酯(600mg，2.13毫摩尔)，通过与实施例1(1a)和实施例1(1b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(160mg，产率25％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.08-1.31(1H，m)，1.72-1.91(3H，m)，2.15-2.27(1H，m)，2.64-2.74(1H，m)，2.91-3.06(1H，m)，3.27(3H，s)，3.30-3.38(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)，7.94(1H，br s)，8.06(1H，br s)，8.25(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.5Hz)，8.97(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：301(M+H)+
<实施例12>
8-哌啶-1-基-1，6-萘啶-2-甲酰胺
(12a)8-溴-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式22]
Figure BPA00001423540300431
将8-溴-1，6-萘啶-2-羧酸(25.0g，98.8毫摩尔)悬浮于二氯甲烷(900mL)中，然后向其中加入1，1′-羰二咪唑(24.0g，148毫摩尔)。将得到的混合物搅拌6小时直至均一。向得到的反应液体中加入0.5M氨水/二烷溶液(988mL)，接着于室温搅拌12小时。
减压下蒸发掉溶剂，加入水(400ml)。通过过滤收集固态沉淀。干燥得到的固体，然后悬浮在甲醇(400ml)中，得到粉末。通过再次过滤收集该粉末，然后干燥，得到所需的标题化合物(22.8g，产率92％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.09(1H，br s)，8.14(1H，br s)，8.38(2H，d，J＝8.4Hz)，8.86(2H，d，J＝8.4Hz)，9.11(1H，s)，9.50(1H，s)。
MS(EI+)m/z：251，253(M)+
(12b)8-哌啶-1-基-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式23]
Figure BPA00001423540300441
将实施例12(12a)中制备的8-溴-1，6-萘啶-2-甲酰胺(22.4g，99毫摩尔)溶解于哌啶(152g，1.78摩尔)中，然后向其中加入碳酸钾(36.9g，267毫摩尔)和四丁基碘化铵(TBAI)(11.8g，99毫摩尔)，接着于110℃搅拌4小时。减压下蒸发掉哌啶。将甲苯和水加入到由此获得的残留物中，使得到的混合物分配(将水层pH调整为弱碱性)。再用二氯甲烷萃取水层，然后与甲苯层合并。经无水硫酸钠干燥得到的混合物，减压下蒸发掉溶剂。通过正相硅胶柱色谱((使己烷∶乙酸乙酯以50∶50流过后，施用乙酸乙酯∶甲醇，100∶0-90∶10，V/V)、碱性硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-0∶100，V/V)和反相硅胶柱色谱(水∶乙腈，90∶10-60∶40，V/V)，序贯纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(15.7g，产率69％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.60-1.69(2H，m)，1.76-1.85(4H，m)，3.37-3.45(4H，m)，7.80(1H，br s)，8.03(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.29(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.5Hz)，8.99(1H，s)。
MS(EI+)m/z：256(M)+
<实施例13>
8-吗啉-4-基-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式24]
Figure BPA00001423540300442
用实施例12(12a)制备的8-溴-1，6-萘啶-2-甲酰胺(2.02g，8.0毫摩尔)，通过与实施例12(12b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(1.10g，产率53％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.43-3.49(4H，m)，3.88-3.93(4H，m)，7.82(1H，br s)，7.96(1H，br s)，8.25(1H，d，J＝8.4Hz)，8.31(1H，s)，8.69(1H，d，J＝8.4Hz)，9.05(1H，s)。
MS(FAB+)m/z  259(M+H)+
<实施例14>
8-(氮杂环庚烷-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式25]
Figure BPA00001423540300451
用实施例12(12a)中制备的8-溴-1，6-萘啶-2-甲酰胺(201mg，0.8毫摩尔)，通过与实施例12(12b)中相同的方法，获得所需的标题化合物(55mg，产率26％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.53-1.66(4H，m)，1.83-1.96(4H，m)，3.80(4H，t，J＝5.7Hz)，7.64(1H，br s)，7.96(1H，br s)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.6Hz)，8.69(1H，s)。
MS(FAB+)m/z 259(M+H)+
<实施例15>
4-(4-苯基哌嗪-1-基)异喹啉-6-甲酰胺
(15a)6-溴-4-羟基异喹啉
[化学式26]
Figure BPA00001423540300452
按照Tetrahedron 61(2005)第8282-8287页中所述方法，从4-溴苄基溴制备6-溴-2-(苯基磺酰基)-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(29g，79.2毫摩尔)，然后悬浮在乙醇(300ml)中。向得到的混合物中加入21％乙氧基钠/乙醇溶液(88.6ml，238毫摩尔)，接着室温搅拌1小时。向得到的反应液体中加入5M盐酸(大约50ml)中和，然后减压下蒸发掉乙醇。通过过滤收集固态沉淀。干燥固体，然后通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇，100∶0-50∶50，V/V)纯化，得到所需的标题化合物(13.2g，产率75％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.79(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，8.11(1H，s)，8.25-8.27(1H，m)，8.82(1H，s)，10.62(1H，s).
(15b)4-羟基异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯
[化学式27]
Figure BPA00001423540300461
将实施例15(15a)中制备的6-溴-4-羟基异喹啉(15.7g，70.0毫摩尔)溶解于二甲基甲酰胺(100mL)中，然后向其中加入2-三甲硅烷基乙醇(100mL)、二异丙基乙基胺(27.1g，210毫摩尔)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(8.67g，21.0毫摩尔)和氯化钯(3.72g，21.0毫摩尔)，接着在一氧化碳气氛下于60℃搅拌8小时。减压下蒸发掉溶剂。将水加入到由此获得的残留物中，用二氯甲烷萃取得到的混合物。经无水硫酸钠干燥得到的有机层，减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法((己烷∶乙酸乙酯-1∶1)∶甲醇，100∶0-70∶30，V/V混合溶剂)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(17.3g，产率85.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.11(9H，s)，1.11-1.24(2H，m)，4.46-4.55(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.38(1H，s)，8.87(1H，s)，9.09(1H，s)。
(15c)4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯
[化学式28]
Figure BPA00001423540300471
将实施例15(15b)中制备的4-羟基异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯(15.0g，51.8毫摩尔)溶解于二氯甲烷(300mL)中，然后向其中加入吡啶(10.2g，130毫摩尔)。使得到的反应液体冷却到-25℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(16.8g，59.6毫摩尔)。使混合物经1小时升到室温，同时搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤得到的反应液体，然后经无水硫酸钠干燥。减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-75∶25，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(17.0g，产率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.12(9H，s)，1.16-1.28(2H，m)，4.48-4.63(2H，m)，8.17(1H，d，J＝8.6Hz)，8.35(1H，d，J＝8.6Hz)，8.66(1H，s)，8.79(1H，s)，9.35(1H，s)。
(15d)4-(4-苯基哌嗪-1-基)异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯
[化学式29]
Figure BPA00001423540300472
将4-苯基哌嗪(1.90mL，12.5毫摩尔)溶解于甲苯(8.5mL)，然后向其中加入实施例15(15c)制备的4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯(3.50g，8.30毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(760mg，0.83毫摩尔)、2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(654mg，1.66毫摩尔)和碳酸钾(3.44g，24.9毫摩尔)。在氮气氛下将得到的混合物回流加热1.5小时。冷却后过滤反应液体，蒸发掉溶剂。通过碱性硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-50∶50，V/V)和正相硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，80∶20-20∶80，V/V)序贯纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(2.37g，产率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.11(9H，s)，1.16-1.21(2H，m)，3.36-3.41(4H，m)，3.49-3.54(4H，m)，4.49-4.53(2H，m)，6.93(1H，t，J＝7.2Hz)，7.05(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，dd，J＝8.2，7.2Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，s)，8.89(1H，s)，9.05(1H，s)。
MS(ESI+)m/z：434(M+H)+
(15e)4-(4-苯基哌嗪-1-基)异喹啉-6-甲酰胺
[化学式30]
将实施例3(3d)中制备的4-(4-苯基哌嗪-1-基)异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯(2.37g，5.47毫摩尔)溶解于四氢呋喃(27mL)中，然后向其中加入1.0M氟化正四丁铵/四氢呋喃溶液(16.4mL，16.4毫摩尔)，接着于室温搅拌1.5小时。减压下蒸发掉溶剂。在氮气氛下将由此获得的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(47mL)中，向其中加入氯化铵(2.92g，54.7摩尔)、三乙基胺(9.14mL，65.6毫摩尔)、1-羟基苯并***(251mg，1.64毫摩尔)和N-[3-二甲基氨基丙基]-N′-乙基碳亚二胺盐酸(5.24g，27.3毫摩尔)，接着于室温搅拌13小时。过滤得到的反应液体，减压下蒸发掉溶剂。通过碱性硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，50∶50-0∶100，V/V)纯化由此获得的残留物，从乙醇-二氯甲烷混合溶剂中重结晶，得到所需的标题化合物(1.13g，产率62％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.28-3.32(4H，m)，3.44-3.48(4H，m)，6.84(1H，t，J＝7.2Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.3，7.2Hz)，7.65(1H，br s)，8.08(1H，d，J＝8.2Hz)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz)，8.31(1H，s)，8.33(1H，br s)，8.58(1H，s)，9.10(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：333(M+H)+
<实施例16>
4-(哌啶-1-基)异喹啉-6-甲酰胺
[化学式31]
用哌啶(2.4ml，24毫摩尔)和实施例15(15c)中制备的4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯(5g，12毫摩尔)，通过与实施例15(15d)和实施例15(15e)中相同的方法，获得所需的标题化合物(1.18g，产率39％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.61-1.68(2H，m)，1.79-1.84(4H，m)，3.06-3.12(4H，m)，7.60(1H，br s)，8.04(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)，8.28(1H，br s)，8.51(1H，s)，9.02(1H，s)。
MS(EI+)m/z：255(M+.)
<实施例17>
4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]异喹啉-6-甲酰胺
[化学式32]
Figure BPA00001423540300492
用3-(甲氧基甲基)哌啶(185mg，1.43毫摩尔)和实施例15(15c)中制备的4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯(300mg，0.71毫摩尔)，通过与实施例15(15d)和15(15e)中相同的方法，获得所需的标题化合物(57mg，产率27％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.15-1.29(1H，m)，1.76-1.91(3H，m)，2.13-2.25(1H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.79-2.88(1H，m)，3.25(3H，s)，3.27-3.39(4H，m)，7.61(1H，br s)，8.05(1H，d，J＝8.5Hz)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)，8.25(1H，br s)，8.51(1H，s)，9.03(1H，s)。
MS(EI+)m/z  299(M+.)
<实施例18>
4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]异喹啉-6-甲酰胺
[化学式33]
Figure BPA00001423540300501
用(1，3-噻唑-2-基)哌嗪(241mg，1.42毫摩尔)和实施例15(15c)中制备的4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯(400mg，0.949毫摩尔)，通过与实施例15(15d)和15(15e)中相同的方法，获得所需的标题化合物(127mg，产率41％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.25-3.31(4H，m)，3.69-3.75(4H，m)，6.92(1H，d，J＝3.4Hz)，7.24(1H，d，J＝3.4Hz)，7.67(1H，br s)，8.09(1H，d，J＝8.7Hz)，8.19(1H，d，J＝8.7Hz)，8.30(1H，s)，8.35(1H，br s)，8.56(1H，s)，9.11(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：340(M+H)+
<实施例19>
4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}异喹啉-6-甲酰胺
[化学式34]
Figure BPA00001423540300511
用4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶(545mg，2.38毫摩尔)和实施例15(15c)中制备的4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯(668mg，1.59毫摩尔)，通过与实施例15(15d)和15(15e)中相同的方法，获得所需的标题化合物(330mg，产率61％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.42-1.53(4H，m)，1.59-1.68(1H，m)，1.70-1.89(3H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.36-3.41(2H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.51-3.66(4H，m)，3.72-3.84(2H，m)，4.62-4.65(1H，m)，7.64(1H，br s)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，s)，8.33(1H，br s)，8.51(1H，s)，9.04(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：400(M+H)+
<实施例20>
4-[4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基]异喹啉-6-甲酰胺
[化学式35]
Figure BPA00001423540300512
将实施例19中制备的4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}异喹啉-6-甲酰胺(330mg，0.83毫摩尔)溶解于甲醇-水(90∶10，V/V，15mL)中，然后向其中加入对甲苯磺酸单水合物(213mg，1.24毫摩尔)，接着于室温搅拌24小时。在加入三乙基胺(300μL)后，减压下蒸发掉溶剂。通过碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇，100∶0-80∶20，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(160mg，产率61％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.76-1.86(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.50-3.61(5H，m)，4.58-4.61(1H，m)，7.63(1H，br s)，8.05(1H，d，J＝8.5Hz)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，s)，8.31(1H，br s)，8.50(1H，s)，9.03(1H，s)。
MS(FAB+)m/z：316(M+H)+
<实施例21>
(2-{[1-(6-氨基甲酰基异喹啉-4-基)哌啶-3-基]甲氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式36]
Figure BPA00001423540300521
用[2-(哌啶-3-基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(572mg，2.21毫摩尔)和实施例15(15c)中制备的4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯(733mg，1.74毫摩尔)，通过与实施例15(15d)和15(15e)中相同的方法，获得所需的标题化合物(497mg，产率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(11H，s)，1.79-1.94(2H，m)，2.21-2.34(1H，m)，2.87(1H，br s)，2.97-3.07(1H，m)，3.20-3.41(4H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.53-3.61(1H，m)，3.73(1H，br s)，4.84(1H，br s)，5.90(1H，brs)，6.86(1H，br s)，7.95-8.08(2H，m)，8.24(1H，s)，8.53(1H，s)，8.99(1H，s)。
MS(EI+)m/z：429(M+H)+
<实施例22>
4-{3-[(2-氨基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}异喹啉-6-甲酰胺盐酸
[化学式37]
将实施例21中制备的(2-{[1-(6-氨基甲酰基异喹啉-4-基)哌啶-3-基]甲氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(158mg，0.368毫摩尔)溶解于二
Figure BPA00001423540300532
烷(5mL)中，向其中加入4M盐酸/二烷溶液(2mL，接着室温搅拌过夜。反应完成后，减压下蒸发掉溶剂，得到所需的标题化合物(148mg，产率100％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.19-1.38(1H，m)，1.78-1.96(2H，m)，2.13-2.29(1H，m)，2.75-3.05(4H，m)，3.44-3.67(8H，m)，7.89(1H，s)，7.98(2H，s)，8.24-8.33(1H，m)，8.46-8.64(2H，m)，9.48(1H，s)。
MS(EI+)m/z：329(M+H)+
<实施例23>
4-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)异喹啉-6-甲酰胺
[化学式38]
Figure BPA00001423540300534
用4-羟基-4-苯基哌啶(193mg，1.09毫摩尔)和实施例15(15c)中制备的4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲硅烷基)乙酯(314mg，0.746毫摩尔)，通过与实施例15(15d)和15(15e)中相同的方法，获得所需的标题化合物(200mg，产率60％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.79-1.87(2H，m)，2.30-2.41(2H，m)，3.24-3.38(4H，m)，5.07(1H，s)，7.26(1H，t，J＝7.3Hz)，7.39(2H，dd，J＝7.7，7.3Hz)，7.62(1H，br s)，7.63(2H，d，J＝7.7Hz)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，8.16(1H，d，J＝8.5Hz)，8.30(1H，s)，8.32(1H，br s)，8.57(1H，s)，9.04(1H，s)。
MS(EI+)m/z：348(M+H)+
<实施例24>
4-(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)异喹啉-6-甲酰胺
[化学式39]
Figure BPA00001423540300541
将实施例23中制备的4-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)异喹啉-6-甲酰胺(134mg，0.386毫摩尔)溶解于三氟乙酸(1mL)/二氯甲烷(1.5mL)中，使得到的混合物回流加热过夜。反应完成后，减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，50∶50-0∶100，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(108mg，产率85％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.74-2.84(2H，m)，3.35-3.54(2H，m)，3.88-3.98(2H，m)，6.42(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40(2H，dd，J＝7.7，7.3Hz)，7.56(2H，d，J＝7.7Hz)，7.62(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，8.33(1H，s)，8.34(1H，s)，8.57(1H，s)，9.07(1H，s)。
MS(EI+)m/z：330(M+H)+
<参考实施例1>
4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶
(1a)4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸苄酯
[化学式40]
Figure BPA00001423540300551
将4-甲基苄基磺酸2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酯(49.8g，166毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中，然后向其中加入4-羟基-1-哌啶甲酸苄酯(31.1g，132毫摩尔)。此外，马上加入氢化钠(含量55％)(7.23g，166毫摩尔)，接着在氮气氛下于室温搅拌2小时。
向得到的反应液体中加入二氯甲烷和水，用二氯甲烷萃取得到的混合物。经硫酸钠干燥得到的有机层，减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-50∶50，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(45.6g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.62(6H，m)，1.69-1.75(1H，m)，1.78-1.88(3H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.45-3.66(5H，m)，3.74-3.90(4H，m)，4.64(1H，t，J＝3.7Hz)，5.12(2H，s)，7.29-7.38(5H，m)。
(1b)4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[化学式41]
将参考实施例1(1a)中制备的4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(45.6g，125毫摩尔)溶解于甲醇中，向其中加入对甲苯磺酸单水合物(11.9g，62.7毫摩尔)，接着于室温搅拌2.5小时。
向得到的反应液体中加入碳酸氢钠(粉末)，减压下蒸发掉溶剂。过滤掉固态沉淀，同时用乙酸乙酯洗涤。减压下浓缩滤出物。通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，60∶40-0∶100，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(29.1g，产率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.60(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.98(1H，t，J＝6.0Hz)，3.18-3.24(2H，m)，3.50-3.55(1H，m)，3.58(3H，t，J＝4.6Hz)，3.73(2H，dt，J＝6.0，4.6Hz)，3.79-3.86(2H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.38(5H，m)。
(1c)4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[化学式42]
Figure BPA00001423540300561
将参考实施例1(1b)中制备的4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(20.0g，71.6毫摩尔)溶解于二氯甲烷(360mL)中，向其中加入N，N-二甲基氨基吡啶(875mg，7.16毫摩尔)和三乙基胺(20.0mL，143毫摩尔)。另外，缓慢加入对甲苯磺酰氯(17.7g，93.1毫摩尔)，接着室温搅拌2.5小时。
向得到的反应液体中加入水，用二氯甲烷萃取得到的混合物。经硫酸镁干燥得到的有机层，减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-50∶50，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(30.7g，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.51(2H，m)，1.70-1.77(2H，m)，2.44(3H，s)，3.19-3.24(2H，m)，3.44-3.48(1H，m)，3.65(2H，t，J＝4.7Hz)，3.66-3.70(2H，m)，4.15(2H，t，J＝4.7Hz)，5.12(2H，s)，7.30-7.38(7H，m)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)。
(1d)4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸酯
[化学式43]
Figure BPA00001423540300571
将在参考实施例1(1c)中制备的4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.64g，3.79毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入四氢-2H-吡喃-4-醇(540μL，5.69毫摩尔)和氢化钠(含量55％)(248mg，5.69毫摩尔)，接着室温搅拌20小时。向得到的反应液体中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸钠干燥。减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷，0∶100-40∶60，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(510mg，产率37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.60(4H，m)，1.86-1.89(4H，m)，3.20-3.23(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.51-3.53(2H，m)，3.60-3.63(4H，m)，3.80-3.82(2H，m)，3.92-3.94(2H，m)，5.12(2H，s)，7.34-7.35(5H，m)。
MS(FAB)m/z：364(M+H)+
(1e)4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶
[化学式44]
Figure BPA00001423540300572
将在参考实施例1(1e)中制备的4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(505mg，1.39毫摩尔)溶解于甲醇(15mL)中，向其中加入氢氧化钯(50mg)，接着在氢气氛下于室温搅拌18小时。通过硅藻土过滤得到的反应液体，减压下蒸发掉溶剂，得到所需的标题化合物(318mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.52(2H，m)，1.58-1.61(2H，m)，1.85-1.96(4H，m)，2.61-2.67(2H，m)，3.09-3.11(2H，m)，3.40-3.46(3H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.61-3.62(4H，m)，3.93-3.96(2H，m)。
MS(FAB)m/z：230(M+H)+
<参考实施例2>
4-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶
[化学式45]
Figure BPA00001423540300581
通过与参考实施例1(1d)和1(1e)相同的方法，用在参考实施例1(1c)中制备的苄基4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸酯(4.00g，9.23毫摩尔)和(3R)-四氢呋喃-3-醇(1.05g，12.0毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.56g，产率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39-1.46(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，3.06-3.10(2H，m)，3.36-3.42(1H，m)，3.54-3.63(4H，m)，3.77-3.84(3H，m)，3.90(1H，q，J＝7.8Hz)，4.16-4.19(1H，m)。
MS(FAB)m/z：216(M+H)+
<参考实施例3>
4-{2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶
[化学式46]
通过与参考实施例1(1d)和1(1e)相同的方法，用在参考实施例1(1c)中制备的4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(4.00g，9.23毫摩尔)和(3S)-四氢呋喃-3-醇(1.05g，12.0毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.52g，产率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39-1.46(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，3.06-3.10(2H，m)，3.36-3.42(1H，m)，3.55-3.63(4H，m)，3.77-3.84(3H，m)，3.90(1H，q，J＝7.8Hz)，4.16-4.19(1H，m)。
MS(FAB)m/z：216(M+H)+
<参考实施例4>
4-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基]哌啶
[化学式47]
Figure BPA00001423540300591
通过与参考实施例1(1d)和1(1e)相同的方法，用在参考实施例1(1c)中制备的4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(4.00g，9.23毫摩尔)和四氢呋喃-3-基甲氧基(tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)(1.23g，12.0毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.41g，产率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.49(2H，m)，1.57-1.63(1H，m)，1.90-1.96(2H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.50-2.58(1H，m)，2.59-2.65(2H，m)，3.07-3.12(2H，m)，3.37-3.42(2H，m)，3.43-3.49(1H，m)，3.57-3.63(5H，m)，3.70-3.75(1H，m)，3.81-3.85(2H，m)。
MS(FAB)m/z：230(M+H)+
<参考实施例5>
4-{2-[(二甲基氨基)磺酰基]乙氧基}哌啶
(5a)4-{2-[(二甲基氨基)磺酰基]乙氧基}哌啶-1-甲酸苄酯
[化学式48]
Figure BPA00001423540300601
将4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(5.0g，21.2毫摩尔)溶于四氢呋喃(100ml)中，同时用冰冷却，加入氢化钠(含量55％)(1.0g，22.9毫摩尔)。将得到的混合物搅拌30分钟，同时用冰冷却，经5分钟向其中逐滴加入20mL N，N-二甲基乙磺酰胺的四氢呋喃(3.0g，22.2毫摩尔)溶液。将得到的混合物搅拌30分钟，同时用冰冷却，然后在室温3小时。将得到的反应液体倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水及饱和盐水序贯洗涤得到的有机层，然后经硫酸钠干燥。减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱纯化由此获得的残留物(己烷∶乙酸乙酯，50∶50-0∶100，V/V)，得到所需的标题化合物(4.9g，产率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48-1.61(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.14-3.25(4H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.79-3.89(4H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.42(5H，m)。
(5b)4-{2-[(二甲基氨基)磺酰基]乙氧基}哌啶
[化学式49]
通过与参考实施例1(1e)相同的方法，用在参考实施例5(5a)中制备的4-{2-[(二甲基氨基)磺酰基]乙氧基}哌啶-1-甲酸苄酯(4.9g，13.2毫摩尔)，获得所需的标题化合物(3.1g，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.50(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.56-2.66(2H，m)，2.88(6H，s)，3.04-3.14(2H，m)，3.22(2H，t，J＝6.2Hz)，3.37-3.46(1H，m)，3.84(2H，t，J＝6.2Hz).
<参考实施例6>
3-[(二氟甲氧基)甲基]哌啶
(6a)3-[(二氟甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄酯
[化学式50]
Figure BPA00001423540300611
将3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.49g，10.0毫摩尔)溶解于乙腈(100mL)中，向其中加入碘化亚铜(I)(2.86g，15.0毫摩尔)和2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(2.66g，15.0毫摩尔)，接着在80℃搅拌20分钟。使混合物到室温，向其中加入适当量的己烷和乙酸乙酯，接着用2M氨水/甲醇溶液中和。过滤掉杂质，减压下蒸发掉溶剂。通过碱性硅胶柱色谱纯化由此得到的残留物(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-0∶100，V/V)，得到所需的标题化合物(1.82g，产率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.34(1H，m)，1.41-1.55(1H，m)，1.64-1.73(1H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.59-2.97(2H，m)，3.64-3.77(2H，m)，3.93-4.21(2H，m)，5.13(2H，s)，6.18(1H，t，J＝74.5Hz)，7.28-7.41(5H，m)。
(6b)3-[(二氟甲氧基)甲基]哌啶
[化学式51]
Figure BPA00001423540300612
通过与参考实施例1(1e)相同的方法，用在参考实施例6(6a)中制备的3-[(二氟甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(1.97g，6.58毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.00g，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.20(1H，m)，1.43-1.52(1H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.77-1.85(2H，m)，2.35-2.40(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.98-3.03(1H，m)，3.10-3.14(1H，m)，3.64-3.71(2H，m)，6.18(1H，t，J＝75.0Hz).
<参考实施例7>
2-(甲氧基甲基)吗啉
(7a)4-苄基-2-(甲氧基甲基)吗啉
[化学式52]
将(4-苄基吗啉-2-基)甲醇(1.00g，4.83毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，然后向其中加入氢化钠(含量55％，255mg，5.85毫摩尔)，同时用冰冷却。将得到的混合物搅拌20分钟，同时用冰冷却。随后，将碘代甲烷(0.364mL，5.85毫摩尔)加入到得到的反应液体中，接着在室温搅拌2小时。
将水和乙酸乙酯加入到反应液体中，接着用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥得到的有机层。减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱纯化由此获得的残留物(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-80∶20，V/V)，得到所需的标题化合物(1.06g，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.94-1.99(1H，m)，2.16-2.22(1H，m)，2.64-2.74(2H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.36(3H，s)，3.46-3.54(2H，m)，3.67-3.76(2H，m)，3.87-3.90(1H，m)，7.22-7.35(5H，m)。
(7b)2-(甲氧基甲基)吗啉
[化学式53]
Figure BPA00001423540300631
通过与参考实施例1(1e)相同的方法，用在参考实施例7(7a)中制备的4-苄基-2-(甲氧基甲基)吗啉(1.06g，4.79毫摩尔)，获得所需的标题化合物(554mg，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.65(1H，dd，J＝12.0，10.3Hz)，2.78-2.82(1H，m)，2.86-2.92(2H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.38(3H，s)，3.60-3.68(2H，m)，3.89-3.92(1H，m)。
<参考实施例8>
4-[2-(1，4-二
Figure BPA00001423540300632
烷-2-基甲氧基)乙氧基]哌啶
[化学式54]
Figure BPA00001423540300633
通过与参考实施例1(1d)和1(1e)相同的方法，用在参考实施例1(1c)中制备的4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(7.8g，18.0毫摩尔)和1，4-二烷-2-基甲醇(1.78g，15.1毫摩尔)，获得所需的标题化合物(4.4g，产率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.54(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，3.05-3.14(2H，m)，3.37-3.83(14H，m)。
<参考实施例9>
4-(2-{[反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]氧基}乙氧基)哌啶
(9a)4-{2-[(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基}哌啶-1-甲酸苄酯
[化学式55]
Figure BPA00001423540300641
将参考实施例1(1b)中制备的4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(6.70g，24.0毫摩尔)和3，4-环氧四氢呋喃(1.03g，12.0毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中。于室温向得到的混合物这加入三氟化硼***复合物(0.34g，2.4毫摩尔)，接着搅拌16小时。加入更多三氟化硼***复合物(0.34g，2.4毫摩尔)，接着再搅拌2小时。然后加入三乙基胺(1.82g，18.0毫摩尔)，通过碱性硅胶柱色谱直接纯化得到的反应液体(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-0∶100；乙酸乙酯∶甲醇，100∶0-95∶5，V/V)，得到所需的标题化合物(2.14g，产率49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51-1.59(2H，m)，1.80-1.88(2H，m)，1.90(1H，d，J＝5.2Hz)，3.16-3.23(2H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.58-3.64(2H，m)，3.66-3.70(2H，m)，3.70-3.76(2H，m)，3.78-3.87(2H，m)，3.93-3.97(2H，m)，4.04-4.09(1H，m)，4.29-4.33(1H，m)，5.12(2H，s)，7.29-7.38(5H，m)。
MS(EI+)m/z：366(M+H)+
(9b)4-{2-[(反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基}哌啶-1-甲酸苄酯
[化学式56]
Figure BPA00001423540300642
通过与参考实施例7(7a)相同的方法，用在参考实施例9(9a)中制备的4-{2-[(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基}哌啶-1-甲酸苄酯(2.28g，6.25毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.95g，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.61(2H，m)，1.78-1.89(2H，m)，3.17-3.25(2H，m)，3.37(3H，s)，3.48-3.55(1H，m)，3.58-3.67(4H，m)，3.75-3.88(5H，m)，3.90-3.96(2H，m)，3.98-4.02(1H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.40(5H，m)。
MS(EI+)m/z：380(M+H)+
(9c)反式-4-(2-{[4-甲氧基四氢呋喃-3-基]氧基}乙氧基)哌啶
[化学式57]
Figure BPA00001423540300651
通过与参考实施例1(1e)相同的方法，用在参考实施例9(9b)中制备的4-(2-{[反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.90g，5.01毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.23g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.48(2H，m)，1.89-1.95(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.37(3H，s)，3.37-3.42(1H，m)，3.60-3.67(4H，m)，3.77-3.80(2H，m)，3.86-3.88(1H，m)，3.92-3.96(2H，m)，4.01-4.03(1H，m)。
MS(FAB+)m/z：246(M+H)+
<参考实施例10>
4-(2-{[反式-4-(二氟甲氧基)四氢呋喃-3-基]氧基}乙氧基)哌啶
(10a)4-(2-{[反式-4-(二氟甲氧基)四氢呋喃-3-基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[化学式58]
Figure BPA00001423540300661
通过与参考实施例6(6a)相同的方法，用在参考实施例9(9a)中制备的4-{2-[(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基}哌啶-1-甲酸苄酯(2.65g，7.25毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.19g，产率40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.61(2H，m)，1.77-1.90(2H，m)，3.17-3.26(2H，m)，3.47-3.55(1H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.75-3.87(4H，m)，3.96-4.05(2H，m)，4.10-4.16(1H，m)，4.73-4.77(1H，m)，5.12(2H，s)，6.26(1H，t，J＝73.4Hz)，7.29-7.40(5H，m)。
MS(EI+)m/z：416(M+H)+
(10b)4-(2-{[反式-4-(二氟甲氧基)四氢呋喃-3-基]氧基}乙氧基)哌啶
[化学式59]
Figure BPA00001423540300662
通过与参考实施例1(1e)相同的方法，用在参考实施例10(10a)中制备的4-(2-{[反式-4-(二氟甲氧基)四氢呋喃-3-基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.88g，4.53毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.20g，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.50(2H，m)，1.82(1H，br s)，1.89-1.95(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，3.06-3.12(2H，m)，3.36-3.43(1H，m)，3.59-3.62(2H，m)，3.67-3.70(2H，m)，3.78-3.85(2H，m)，3.98-4.04(2H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.75-4.77(1H，m)，6.27(1H，t，J＝73.6Hz).
MS(FAB+)m/z：282(M+H)+
<参考实施例11>
顺式-4-{2-[(4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基}哌啶
[化学式60]
Figure BPA00001423540300671
通过与参考实施例1(1d)和1(1e)相同的方法，用在参考实施例1(1c)中制备的4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.50g，5.77毫摩尔)和4-甲氧基四氢呋喃-3-醇(820mg，6.94毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.20g，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.52(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，3.05-3.13(2H，m)，3.38-3.44(1H，m)，3.45(3H，s)，3.64-3.99(9H，m)，4.08-4.16(1H，m)。
<参考实施例12>
甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸哌啶-4-基甲酯
(12a)4-({[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
[化学式61]
将4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.14g，8.57毫摩尔)溶解于二氯甲烷(26mL)中，向其中加入吡啶(1.04mL，12.9毫摩尔)和对硝基苯基氯甲酸酯(2.07g，12.9毫摩尔)，接着在氮气氛下于室温搅拌35分钟。随后加入N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸(1.30g，8.57毫摩尔)和三乙基胺(3.59mL，25.7毫摩尔)，接着再搅拌4.5小时。将水加入到得到的反应液体中，用二氯甲烷萃取得到的混合物。经硫酸钠干燥得到的有机层，减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱纯化由此得到的残留物(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-50∶50，V/V)，得到所需的标题化合物(2.22g，产率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.28(2H，br m)，1.53-1.60(3H，m)，1.66-1.89(5H，br m)，2.73-2.86(5H，br m)，3.39-3.52(2H，m)，3.94-3.99(2H，m)，4.00-4.04(2H，m)，4.16-4.29(3H，br m)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)。
MS(FAB+)m/z：391(M+H)+
(12b)甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸哌啶-4-基甲酯
[化学式62]
Figure BPA00001423540300681
通过与参考实施例1(1e)相同的方法，用在参考实施例12(12a)中制备的4-({[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.76g，8.62毫摩尔)，获得所需的标题化合物(1.54g，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.31(2H，m)，1.55-1.61(2H，m)，1.62-1.98(7H，m)，2.59-2.65(2H，m)，2.77-2.82(3H，br m)，3.09-3.13(2H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.93-3.96(2H，m)，4.00-4.04(2H，m)。
MS(FAB+)m/z：257(M+H)+
<参考实施例13>
哌啶-1-甲酸2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酯
(13a)1，4，8-三氧螺[4.5]癸烷
[化学式63]
将四氢-4H-吡喃(6.00g，60.0毫摩尔)溶于苯(120mL)中，向其中加入乙二醇(11.2g，180毫摩尔)和对甲苯磺酸单水合物(1.14g，6.00毫摩尔)。用Dean-Stark管将得到的混合物回流2小时，同时除去产生的水。向得到的反应液体中加入碳酸氢钠饱和水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，经硫酸钠干燥。减压下蒸发掉溶剂。通过碱性硅胶柱色谱纯化由此获得的残留物(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-0∶100，V/V)，得到所需的标题化合物(7.79g，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(4H，t，J＝5.5Hz)，3.74-3.80(4H，m)，3.98(4H，s).
(13b)2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙醇
[化学式64]
Figure BPA00001423540300692
将在参考实施例13(13a)中所制备的1，4，8-三氧螺[4.5]癸烷(0.43g，3.0毫摩尔)溶解于四氢呋喃(1.0mL)，使得到的混合物冷却到-50℃。随后，加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃(3.6mL)溶液和三甲硅烷基三氟甲磺酸盐(33mg，0.15毫摩尔)。使得到的混合物升到室温，接着搅拌18小时。加入少量水，然后通过碱性硅胶柱色谱纯化得到的混合物(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-0∶100，V/V)，得到所需的标题化合物(0.39g，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.65(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.01(1H，t，J＝6.3Hz)，3.40-3.48(2H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.57-3.61(2H，m)，3.71-3.77(2H，m)，3.92-3.99(2H，m)。
(13c)哌嗪-1，4-二甲酸苄酯·2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酯
[化学式65]
Figure BPA00001423540300701
通过与实施例12(12a)相同的方法，用参考实施例13(13a)制备的2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙醇(1.46g，10.0毫摩尔)和1-哌嗪甲酸苄酯(2.68g，13.0毫摩尔)，得到所需的标题化合物(3.42g，产率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51-1.64(2H，m)，1.85-1.93(2H，m)，3.39-3.55(11H，m)，3.68(2H，t，J＝5.0Hz)，3.90-3.97(2H，m)，4.25(2H，t，J＝5.0Hz)，5.15(2H，s)，7.30-7.42(5H，m)。
MS(EI+)m/z：393(M+H)+
(13d)哌啶-1-甲酸2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酯
[化学式66]
通过与参考实施例1(1e)相同的方法，用参考实施例11(11c)制备的哌啶-1，4-二甲酸苄酯·2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酯(3.50g，8.92毫摩尔)，获得所需的化合物(2.26g，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.63(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.80-2.85(4H，br m)，3.41-3.47(6H，m)，3.50-3.55(1H，m)，3.68(2H，t，J＝4.9Hz)，3.92-3.96(2H，m)，4.24(2H，t，J＝4.9Hz)。
MS(FAB+)m/z：259(M+H)+
<参考实施例14>
1，4:3，6-双脱水-2-O-[2-({1-[2-(乙氧基羰基)-1，6-萘啶-8-基]哌啶-4-基}氧基)乙基]-5-O-甲基己糖醇
(14a)1，4:3，6-双脱水-2-O-[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)乙基]-5-O-甲基-D-甘露醇
[化学式67]
Figure BPA00001423540300711
通过与实施例1(1d)相同的方法，用参考实施例1(1c)制备的4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(6.80g，15.7毫摩尔)和1，4:3，6-双脱水-2-O-甲基-D-甘露醇(2.10g，13.1毫摩尔)，获得所需的标题化合物(3.6g，产率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.61(2H，m)，1.77-1.89(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.46(3H，s)，3.48-3.56(1H，m)，3.61-3.73(5H，m)，3.75-3.86(3H，m)，3.91-3.98(1H，m)，4.01-4.17(3H，m)，4.54-4.60(2H，m)，5.12(2H，s)，7.29-7.40(5H，m)。
(14b)1，4:3，6-双脱水-2-O-甲基-5-O-[2-(哌啶-4-基氧基)乙基]-D-甘露醇
[化学式68]
Figure BPA00001423540300712
通过与实施例1(1e)相同的方法，用参考实施例14(14a)制备的苄基1，4:3，6-双脱水-2-O-[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)乙基]-5-O-甲基-D-甘露醇(3.60g，5.77毫摩尔)，获得所需的标题化合物(2.4g，产率98％)。该化合物未经分离而用于随后的反应中。
(14c)1，4:3，6-双脱水-2-O-[2-({1-[2-(乙氧基羰基)-1，6-萘啶-8-基]哌啶-4-基}氧基)乙基]-5-O-甲基-D-甘露醇
[化学式69]
通过与实施例1(1a)相同的方法，用参考实施例14(14b)制备的1，4:3，6-双脱水-2-O-甲基-5-O-[2-(哌啶-4-基氧基)乙基]-D-甘露醇(2.0g，6.96毫摩尔)，获得需的标题化合物(683mg，产率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，t，J＝7.1Hz)，1.93-2.04(2H，m)，2.13-2.22(2H，m)，3.25-3.33(2H，m)，3.47(3H，s)，3.61-3.76(6H，m)，3.81-4.00(4H，m)，4.04-4.22(3H，m)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，4.56-4.63(2H，m)，8.25(1H，d，J＝8.5Hz)，8.33(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.5Hz)，8.90(1H，s).
根据前述生产方法A、B或C制备如下所示实施例25-117。在以下表格中，″Ex.No.″指实施例编号，″结构″指所述实施例化合物的结构式。″数据″指所述实施例化合物的物理和化学数据。″方法″特指制备所述实施例化合物所用的制备方法A、B或C。
[表1]
Figure BPA00001423540300731
[表2]
[表3]
[表4]
Figure BPA00001423540300761
[表5]
Figure BPA00001423540300771
[表6]
Figure BPA00001423540300781
[表7]
Figure BPA00001423540300791
[表8]
Figure BPA00001423540300801
[表9]
Figure BPA00001423540300811
[表10]
Figure BPA00001423540300821
[表11]
Figure BPA00001423540300831
[表12]
[表13]
Figure BPA00001423540300861
[表14]
[表15]
Figure BPA00001423540300881
[表16]
[表17]
Figure BPA00001423540300901

Claims (31)

1.具有通式(I)的化合物或其药用盐：
其中各个取代基如下定义：
A代表任选被一个或多个选自A1的基团取代的3元到10元杂环基，而所述3元到10元杂环基代表选自以下的基团：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1，4-二
Figure FPA00001423540200012
烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和十氢异喹啉基；
A1：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C3-C6环烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C6-C10芳基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C6-C10芳氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C6-C10芳基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；
A2：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基，
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6环烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C3-C6环烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C6烷基羰基；
卤代C1-C6烷基；
卤代C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基磺酰基；
A3：
卤素原子、氨基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、氨基甲酰基、二C1-C6烷基氨基甲酰基和C1-C6烷基磺酰基；
B代表选自以下取代基的任一取代基：
任选被选自B1的一个或多个基团取代的氨基；和
任选被选自B1的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
B1：
羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基；和
X代表-N＝或-CH＝。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中A为任选被选自A1的一个或多个基团取代的哌啶基、任选被选自A1的一个或多个基团取代的哌嗪基或任选被选自A1的一个或多个基团取代的吗啉基。
3.权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中A1为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的环己基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基。
4.权利要求1-3的化合物或其药用盐，其中A2为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环己氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
卤代C1-C6烷基；
卤代C1-C6烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基磺酰基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药用盐，其中A3为以下取代基群：
卤素原子、氨基、羟基、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基和甲基磺酰基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药用盐，其中B为任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其药用盐，其中B为氨基、甲基氨基或乙基氨基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，其中X为-N＝。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，其中所述通式(I)为通式(I-a)：
Figure FPA00001423540200051
其中各个取代基代表与所述通式(I)中同样的含义；
A1-1和A1-2相同或不同，代表氢原子或选自A1的基团，Y代表-CH-、-CH2-、-NH-、-N-或-O-。
10.权利要求9的化合物或其药用盐，其中A1-2为氢原子。
11.权利要求9或10的化合物或其药用盐，其中A1-1为选自以下取代基群的基团：
羟基、卤素原子、氰基、二甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的环己基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基。
12.权利要求9或10的化合物或其药用盐，其中A1-1为选自以下取代基群的基团：
二甲基氨基甲酰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基羰基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯基；
任选被选自A2的一个或多个基团取代的苯氧基；和
任选被选自A2的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基。
13.权利要求9-12中任一项的化合物或其药用盐，其中A2为以下取代基群：
羟基、卤素原子、氰基、硝基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环己氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基羰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基羰基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的3元到10元杂环基磺酰基。
14.权利要求9-12中任一项的化合物或其药用盐，其中A2为以下取代基群：
二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基磺酰基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的氨基甲酰氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基氨基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的C1-C3烷氧基；
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环丙氧基；和
任选被选自A3的一个或多个基团取代的环己氧基。
15.权利要求9-14中任一项的化合物或其药用盐，其中A3为以下取代基群：卤素原子、氨基、羟基、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基和甲基磺酰基。
16.权利要求9-14中任一项的化合物或其药用盐，其中A3为以下取代基群：卤素原子、氨基、羟基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、叔丁氧基羰基氨基、3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、二甲基氨基甲酰基和甲基磺酰基。
17.权利要求9-14中任一项的化合物或其药用盐，其中A3为以下取代基群：3元到10元杂环基、3元到10元杂环氧基、甲基磺酰基、甲氧基和二氟甲氧基。
18.权利要求9-16中任一项的化合物或其药用盐，其中Y为-CH-、-CH2-、-NH-或-N-。
19.权利要求9或10的化合物或其药用盐，其中A1-1选自以下取代基群的基团：
苯基、甲氧基、甲氧基甲基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基、2-(环丙氧基)乙氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、二甲基氨基甲酰基、2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基、2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基、2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基、噻唑基、2-[(4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基羰基。
20.权利要求9-19中任一项的化合物或其药用盐，其中B为任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基。
21.权利要求9-19中任一项的化合物或其药用盐，其中B为氨基、甲基氨基或乙基氨基。
22.权利要求9-21中任一项的化合物或其药用盐，其中X为-N＝。
23.选自以下化合物或其药用盐的化合物：
8-哌啶-1-基-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-吗啉-4-基-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(环丙氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙氧基}哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-[4-(2-乙氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-(4-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-(4-{2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-(4-{2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]乙氧基}哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
8-{4-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
N-乙基-8-{4-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)乙氧基]哌啶-1-基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺；
4-哌啶-1-基-异喹啉-6-甲酰胺；
4-(4-苯基哌嗪-1-基)异喹啉-6-甲酰胺；
4-吗啉-4-基异喹啉-6-甲酰胺；
4-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-1-基}异喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[2-(环丙氧基)乙氧基]哌啶-1-基}异喹啉-6-甲酰胺；
反式-8-(4-{2-[(4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧基]乙氧基}哌啶-1-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺；和
4-(2-氨基甲酰基-1，6-萘啶-8-基)哌嗪-1-甲酸2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酯。
24.包含权利要求1-23中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物。
25.权利要求24的药用组合物，其中所述药用组合物用于促进骨生成。
26.权利要求24的药用组合物，其中所述药用组合物用于改进骨代谢。
27.权利要求24的药用组合物，其中所述药用组合物用于预防或治疗与骨代谢有关的疾病。
28.权利要求27的药用组合物，其中所述与骨代谢有关的疾病为骨质疏松症。
29.用于改进骨代谢的方法，所述方法包括将有效量的权利要求24的药用组合物给予哺乳动物。
30.用于预防或治疗与骨代谢有关疾病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求24的药用组合物给予哺乳动物。
31.用于预防或治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括将有效量的权利要求24的药用组合物给予哺乳动物。
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