KR20110110183A - 헤테로 원자를 갖는 고리형 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는 골형성 촉진 작용을 갖는 신규 저분자 화합물을 제공하는 것이다.
해결 수단은 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
[식 중, 각 치환기는 아래와 같이 정의된다. A 는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기 등. B 는 아미노기 등. X 는 N 등]
해결 수단은 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
[식 중, 각 치환기는 아래와 같이 정의된다. A 는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기 등. B 는 아미노기 등. X 는 N 등]
Description
본 발명은 골대사에 관련된 질환, 예를 들어, 골다공증, 섬유성 골염 (부갑상선 기능 항진증), 골연화증, 파제트병 등의 예방 또는 치료를 위해서 유용한 헤테로 원자를 갖는 고리형 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
일반적으로 정상적인 골대사는 파골 세포에 의한 골흡수와 골아 세포에 의한 골형성이 평형 상태에 있어 항상성 (恒常性) 이 유지되고 있다. 이 골흡수와 골형성의 평형 상태에 치우침이 생긴 경우에, 골대사에 관련된 질병에 걸리는 것으로 생각되고 있다. 이 질환에는, 골다공증, 섬유성 골염 (부갑상선 기능 항진증), 골연화증, 파제트병 등이 포함된다. 특히 골다공증은, 폐경 후의 여성이나 노인에게서 많고, 증상으로는 요통 등의 동통 및 골절 등이 있으며, 특히 노인의 골절은 전신의 쇠약이나 치매를 일으키기 때문에 매우 심각하다. 이러한 골대사에 관련된 질환에 대해서는 에스트로겐 등의 호르몬 보충 요법이나 파골 세포의 활동을 억제하는 비스포스포네이트류 및 칼시토닌류 등의 치료제 등이 사용되고 있다.
그러나, 이들 치료제의 대부분에서는, 골흡수를 억제하는 작용 등은 보고되어 있지만, 골형성을 촉진시키는 작용을 명확히 나타낸 것은 없다. 특히 노인성 골다공증은 골대사 회전의 저하에 의한 골형성능의 저하가 주된 요인으로 되고 있는 것이 보고되어 있어 (비특허문헌 1), 골형성을 촉진시키는 약제가 유효한 것으로 생각된다.
그래서, 높은 임상 효과를 갖는 경구 투여 가능한 골형성 촉진제의 개발이 요망되고 있다.
최근들어, 알칼리포스파타아제 유도 활성을 갖는 벤조티에핀 유도체 (특허문헌 1, 2), N-퀴놀릴안트라닐산 유도체 (특허문헌 3), 트리아졸로피리다진 유도체 (특허문헌 4), 티에노피리딘 유도체 (특허문헌 5) 가 골형성 촉진이나 골대사에 관련된 질환의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다. 그러나, 그 임상상의 유용성은 불분명하다.
(비특허 문헌 1) New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)
골다공증 등의 골대사에 관련된 질환에 있어서의 동통 및 골절의 위험을 감소시키기 위해서는, 골량 및 골강도를 증가시키는 것이 필요하다. 골량 및 골강도를 증가시키는 수단으로서 효과가 확실한 것으로 생각되는 골아 세포에 의한 골형성을 촉진시키는 것이 중요하다고 생각된다. 따라서, 본 발명에서는, 골형성 촉진 작용을 나타내고, 또한 안전성이 높고 경구 투여가 가능한 신규 저분자 화합물을 제공하는 것이 과제이다.
본 발명자들은 골형성 촉진 작용을 갖는 치료약의 개발을 목적으로 예의 연구한 결과, 강한 골형성 촉진 작용을 나타내고, 골대사에 관련된 질환의 예방 또는 치료약이 될 수 있는 본 발명의 우수한 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은,
(1) 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
[화학식 1]
[식 중, 각 치환기는 아래와 같이 정의된다.
A 는,
A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기를 나타낸다.
3-10 원자 고리 헤테로시클릴기는,
아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 1,4-디옥사닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 1,4-디아제파닐기, 피롤릴기, 티아조일기, 피리딜기, 테트라하이드로피리딜기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로이소퀴놀릴기 및 데카하이드로이소퀴놀릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
A1 :
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 카르바모일기, 디 C1-C6 알킬카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기
A2 :
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 카르바모일기, 디 C1-C6 알킬카르바모일기, 디 C1-C6 알킬아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 시클로알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기,
할로게노 C1-C6 알킬기,
할로게노 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기
A3 :
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐아미노기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 카르바모일기, 디 C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기
B 는 이하의 치환기군에서 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타낸다.
B1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
B1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기
B1 :
하이드록시기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시 C1-C6 알킬기
X 는 -N= 또는 -CH= 를 나타낸다]
또한, 본 발명으로서, 바람직하게는 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
(2)
A 가 A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기, A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기 또는 A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 모르폴리닐기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(3)
A1 이 이하의 치환기군인 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기
(4)
A2 가 이하의 치환기군인 (1) 내지 (3) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
할로게노 C1-C6 알킬기,
할로게노 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기
(5)
A3 이 이하의 치환기군인 (1) 내지 (4) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, t-부톡시카르보닐아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로게노 C1-C3 알콕시기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 메틸술포닐기
(6)
B 가 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인 (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7)
B 가 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기인 (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(8)
X 가 -N= 인 (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9)
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅰ-a) 인 (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 2]
[식 중, 각 치환기는 일반식 (Ⅰ) 의 경우와 동일한 의의를 나타낸다.
A1-1 및 A1-2 는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환기군 A1 에서 선택되는 기를 나타낸다. Y 는 -CH-, -CH2-, -NH-, -N- 또는 -O- 를 나타낸다]
(10)
A1-2 가 수소 원자인 (9) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(11)
A1-1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 (9) 또는 (10) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 디메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기
(12)
A1-1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 (9) 또는 (10) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
디메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기
(13)
A2 가 이하의 치환기군인 (9) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 디메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기
(14)
A2 가 이하의 치환기군인 (9) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
디메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기
(15)
A3 이 이하의 치환기군인 (9) 내지 (14) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, t-부톡시카르보닐아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로게노 C1-C3 알콕시기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 메틸술포닐기
(16)
A3 이 이하의 치환기군인 (9) 내지 (14) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, 메틸기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, t-부톡시카르보닐아미노기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 디메틸카르바모일기, 메틸술포닐기
(17)
A3 이 이하의 치환기군인 (9) 내지 (14) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 메틸술포닐기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기
(18)
Y 가 -CH-, -CH2-, -NH- 또는 -N- 인 (9) 내지 (16) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(19)
A1-1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 (9) 또는 (10) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
페닐기, 메톡시기, 메톡시메틸기, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시기, 2-(시클로프로필옥시)에톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 디메틸카르바모일기, 2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시기, 2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시기, 2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시기, 티아조일기, 2-[(4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시기, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시카르보닐기
(20)
B 가 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인 (9) 내지 (19) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(21)
B 가 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기인 (9) 내지 (19) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(22)
X 가 -N= 인 (9) 내지 (21) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(23)
이하의 화합물군에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
8-피페리딘-1-일-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-모르폴린-4-일-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-페닐피페라진-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(시클로프로필옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-[4-(디메틸카르바모일)피페라진-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-[4-(2-에톡시에톡시)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-(4-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-{2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-(4-{2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-피페리딘-1-일-이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(4-페닐피페라진-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-모르폴린-4-일이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[(3S)-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[(3R)-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-{4-[2-(시클로프로필옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
trans-8-(4-{2-[(4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시}피페리딘-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸 4-(2-카르바모일-1,6-나프티리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
(24)
(1) 내지 (23) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(25)
골형성을 촉진시키기 위해서 사용되는 (24) 에 기재된 의약 조성물.
(26)
골대사를 개선하기 위해서 사용되는 (24) 에 기재된 의약 조성물.
(27)
골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 (24) 에 기재된 의약 조성물.
(28)
골대사에 관련된 질환이 골다공증인 (27) 에 기재된 의약 조성물.
(29)
포유동물에게 (24) 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사의 개선 방법.
(30)
포유동물에게 (24) 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사에 관련된 질환의 예방 방법 또는 치료 방법.
(31)
포유동물에게 (24) 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골다공증의 예방 방법 또는 치료 방법.
본 발명의 화합물은 안전성이 높고, 양호한 체내 동태를 나타내며, 우수한 골형성을 촉진시키는 작용을 가지고 있고, 골흡수능에 비하여 골형성능이 저하된 것에 따른 대사성 골질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 이러한 대사성 골질환으로는, 골다공증, 섬유성 골염 (부갑상선 기능 항진증), 골연화증, 추가로 전신성 골대사 파라미터에 영향을 주는 파제트병을 들 수 있다. 특히 골형성능이 저하된 노인성 골다공증에 유용하다. 또한, 본 발명의 골형성 촉진제는 정형외과 영역의 골절, 골결손 및 변형성 관절증 등의 골질환의 치유 촉진, 및 치과 영역에서의 치주병 치료나 인공 치근의 안정 등에도 응용을 기대할 수 있다.
이하에 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
상기 일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 치환기에 대해서 설명한다.
A 는,
A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기를 나타내고,
3-10 원자 고리 헤테로시클릴기는,
아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 1,4-디아제파닐기, 피롤릴기, 티아조일기, 피리딜기, 테트라하이드로피리딜기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로이소퀴놀릴기 및 데카하이드로이소퀴놀릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
A 로서 바람직하게는, A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기, A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기 또는 A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 모르폴리닐기이다.
A1 은 이하의 치환기군을 나타낸다.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 카르바모일기, 디 C1-C6 알킬카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기
A1 로서 바람직하게는, 이하의 치환기군이다.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 디메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기
A1 로서 더욱 바람직하게는, 이하의 치환기군이다.
디메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기
A2 는 이하의 치환기군을 나타낸다.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 카르바모일기, 디 C1-C6 알킬카르바모일기, 디 C1-C6 알킬아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 시클로알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기,
할로게노 C1-C6 알킬기,
할로게노 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기
A2 로서 바람직하게는, 이하의 치환기군이다.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
할로게노 C1-C6 알킬기,
할로게노 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기
A2 로서 더욱 바람직하게는, 이하의 치환기군이다.
디메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기
A3 은 이하의 치환기군을 나타낸다.
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐아미노기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 카르바모일기, 디 C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기
A3 으로서 바람직하게는, 이하의 치환기군이다.
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, t-부톡시카르보닐아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로게노 C1-C3 알콕시기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 메틸술포닐기
A3 으로서 더욱 바람직하게는, 이하의 치환기군이다.
3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 메틸술포닐기, 메틸기, 디플루오로메톡시기,
B 는 이하의 치환기군에서 선택되는 치환기를 나타낸다.
B1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
B1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기
B 로서 바람직하게는, B1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기이고,
더욱 바람직하게는, 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이다.
B1 은 이하의 치환기군을 나타낸다.
하이드록시기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시 C1-C6 알킬기
B1 로서 바람직하게는, C1-C6 알킬기이다.
상기 일반식 (Ⅰa) 에 있어서의 치환기에 대해서 설명한다.
식 중, 각 치환기는 일반식 (Ⅰ) 의 경우와 동일한 의의를 나타낸다.
A1-1 및 A1-2 는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 A1 에서 선택되는 기를 나타낸다.
A-2 로서 바람직하게는, 수소 원자이다.
A1-1 로서 바람직하게는, 이하의 치환기군에서 선택되는 기이다.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 디메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기
A1-1 로서 더욱 바람직하게는, 이하의 치환기군에서 선택되는 기이다.
디메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기
A1-1 로서 특히 더욱 바람직하게는, 이하의 치환기군에서 선택되는 기이다.
페닐기, 메톡시기, 메톡시메틸기, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시기, 2-(시클로프로필옥시)에톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 디메틸카르바모일기, 2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시기, 2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시기, 2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시기, 티아조일기, 2-[(4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시기, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시카르보닐기
일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물로서 바람직하게는, 각 치환기가 이하인 경우이다.
A 가 A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기, A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기 또는 A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 모르폴리닐기이고,
A1 이 이하의 치환기군이고,
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기
A2 가 이하의 치환기군이고,
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
할로게노 C1-C6 알킬기,
할로게노 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기
A3 이 이하의 치환기군이고,
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, t-부톡시카르보닐아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로게노 C1-C3 알콕시기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 메틸술포닐기
B 가 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이고,
X 가 -N= 이다.
일반식 (Ⅰa) 를 갖는 화합물로서 바람직하게는, 각 치환기가 이하인 경우이다.
A1-2 가 수소 원자이고,
A1-1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기이고,
디메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기
A2 가 이하의 치환기군에서 선택되는 기이고,
디메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기
A3 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기이고,
3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 메틸술포닐기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기
Y 가 -CH-, -CH2-, -NH- 또는 -N- 이고,
B 가 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이고,
X 가 -N= 이다.
일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물로서, 특히 바람직하게는 실시예에 나타내는 화합물이고, 특히 더욱 바람직하게는 이하의 화합물이다.
8-피페리딘-1-일-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-모르폴린-4-일-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-페닐피페라진-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(시클로프로필옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-[4-(디메틸카르바모일)피페라진-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-[4-(2-에톡시에톡시)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-(4-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-{2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-(4-{2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-피페리딘-1-일-이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(4-페닐피페라진-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-모르폴린-4-일이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[(3S)-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[(3R)-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-{4-[2-(시클로프로필옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
trans-8-(4-[2-[(4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시}피페리딘-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸 4-(2-카르바모일-1,6-나프티리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
「치환되어 있어도 되는」이란, 바람직하게는 무치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
「3-10 원자 고리 헤테로시클릴기」는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 1,4-디옥사닐기, 헥사하이드로푸로[3.2.b]푸라닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 1,4-디아제파닐기, 피롤릴기, 티아조일기, 피리딜기, 테트라하이드로피리딜기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로이소퀴놀릴기 또는 데카하이드로이소퀴놀릴기를 나타낸다.
「3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기」란, 상기 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기에 산소 원자가 결합된 기이고, 아제티디닐옥시기, 피롤리디닐옥시기, 피페리디닐옥시기, 모르폴리닐옥시기, 피페라지닐옥시기, 아제파닐옥시기, 1,4-디아제파닐옥시기, 피롤릴옥시기, 티아조일옥시기, 피리딜옥시기, 테트라하이드로피리딜옥시기, 테트라하이드로피라닐옥시기, 테트라하이드로푸라닐옥시기, 테트라하이드로이소퀴놀릴옥시기 또는 데카하이드로이소퀴놀릴옥시기를 나타낸다.
「3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기」란, 상기 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기에 카르보닐기가 결합된 기이고, 아제티디닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페리디닐카르보닐기, 모르폴리닐카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기, 1,4-디옥사닐카르보닐기, 아제파닐카르보닐기, 1,4-디아제파닐카르보닐기, 피롤릴카르보닐기, 티아조일카르보닐기, 피리딜카르보닐기, 테트라하이드로피리딜카르보닐기, 테트라하이드로피라닐카르보닐기, 테트라하이드로푸라닐카르보닐기, 테트라하이드로이소퀴놀릴카르보닐기 또는 데카하이드로이소퀴놀릴카르보닐기를 나타낸다.
「3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기」란, 상기 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기에 술포닐기가 결합된 기이고, 아제티디닐술포닐기, 피롤리디닐술포닐기, 피페리디닐술포닐기, 모르폴리닐술포닐기, 피페라지닐술포닐기, 아제파닐술포닐기, 1,4-디아제파닐술포닐기, 피롤릴술포닐기, 티아조일술포닐기, 피리딜술포닐기, 테트라하이드로피리딜술포닐기, 테트라하이드로피라닐술포닐기, 테트라하이드로푸라닐술포닐기, 테트라하이드로이소퀴놀릴술포닐기 또는 데카하이드로이소퀴놀릴술포닐기를 나타낸다.
「C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬 알킬기이고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 t-부틸기이다.
「C1-C6 알콕시기」란, 상기 C1-C6 알킬기에 산소 원자가 결합된 기이고, 바람직하게는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 t-부톡시기이다.
「C1-C6 알콕시카르보닐기」란, 상기 C1-C6 알콕시기에 카르보닐기가 결합된 기이고, 바람직하게는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기이다.
「C1-C6 알킬카르보닐기」란, 상기 C1-C6 알킬기에 카르보닐기가 결합된 기이고, 바람직하게는, 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기 또는 부틸카르보닐기이다.
「C1-C6 알킬술포닐기」란, 상기 C1-C6 알킬기에 술포닐기가 결합된 기이고, 바람직하게는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기 또는 부틸술포닐기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기이다.
「하이드록시 C1-C6 알킬기」란, 상기 C1-C6 알킬기에 하이드록시기가 결합된 기이고, 바람직하게는, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기이고, 더욱 바람직하게는, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기이다.
「C3-C6 시클로알킬기」란, 탄소수 3 내지 6 개의 고리형 알킬기이고, 바람직하게는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이다.
「C3-C6 시클로알콕시기」란, 상기 C3-C6 시클로알킬기에 산소 원자가 결합된 기이고, 바람직하게는, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기 또는 시클로헥실옥시기이다.
「C6-C10 아릴기」란, 페닐기, 인데닐기, 나프틸기이고, 바람직하게는 페닐기이다.
「C6-C10 아릴옥시기」란, 상기 C6-C10 아릴기에 산소 원자가 결합된 기이고, 페녹시기, 인데닐옥시기, 나프틸옥시기이고, 바람직하게는 페녹시기이다.
「C6-C10 아릴카르보닐기」란, 상기 C6-C10 아릴기에 카르보닐기가 결합된 기이고, 벤조일기, 인데닐카르보닐기, 나프틸카르보닐기이고, 바람직하게는 벤조일기이다.
「디 C1-C6 알킬카르바모일기」란, 상기 C1-C6 알킬기에 카르바모일기가 결합된 기이고, 바람직하게는, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기 또는 에틸메틸카르바모일기이다.
「디 C1-C6 알킬아미노술포닐기」란, 상기 C1-C6 알킬기에 아미노술포닐기가 결합된 기이고, 바람직하게는 디메틸아미노술포닐기이다.
「C1-C6 알콕시카르보닐아미노기」란, 상기 C1-C6 알콕시기에 카르보닐아미드기가 결합된 기이고, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐아미노기이다.
「C1-C6 알킬아미노기」란, 아미노기에 상기 C1-C6 알킬기가 하나 결합된 기이고, 바람직하게는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기 또는 부틸아미노기이다.
「할로게노 C1-C6 알킬기」란, 상기 C1-C6 알킬기에 할로겐 원자가 치환된 기이고, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 디플루오로프로필기, 트리플루오로프로필기, 플루오로부틸기, 디플루오로부틸기, 트리플루오로부틸기, 플루오로펜틸기, 디플루오로펜틸기, 트리플루오로펜틸기, 플루오로헥실기, 디플루오로헥실기, 트리플루오로헥실기, 펜타플루오로에틸기, 헥사플루오로프로필기, 노나플루오로부틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 클로로에틸기, 디클로로에틸기, 트리클로로에틸기, 클로로프로필기, 디클로로프로필기, 트리클로로프로필기이다.
「할로게노 C1-C6 알콕시기」란, 상기 C1-C6 알콕시기에 할로겐 원자가 치환된 기이고, 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 디플루오로프로폭시기, 트리플루오로프로폭시기, 플루오로부톡시기, 디플루오로부톡시기, 트리플루오로부톡시기, 플루오로펜틸옥시기, 디플루오로펜틸옥시기, 트리플루오로펜틸옥시기, 플루오로헥실옥시기, 디플루오로헥실옥시기, 트리플루오로헥실옥시기, 펜타플루오로에톡시기, 헥사플루오로프로폭시기, 노나플루오로부톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 클로로에톡시기, 디클로로에톡시기, 트리클로로에톡시기, 클로로프로폭시기, 디클로로프로폭시기 또는 트리클로로프로폭시기이다.
「할로겐 원자」란, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자일 수 있고, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
「치료한다」란, 병 또는 증상을 치유시키는 것 또는 개선시키는 것 혹은 증상을 억제시키는 것을 의미한다.
「그 약리상 허용되는 염」이란, 의약으로서 사용할 수 있는 염 (예를 들어, J. Pharm. Sci., 66 : 1-19 (1977) 에 기재되어 있다) 을 나타낸다. 본 발명의 화합물에서는, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써 염기성염 또는 산성염으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 약리상 허용되는 「염기성염」으로서 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기 염기염류 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 바람직하게는 알칼리 금속염이다.
본 발명의 화합물의 약리상 허용되는 「산성염」으로서 바람직하게는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 가장 바람직하게는, 할로겐화수소산염이다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되거나 수화물이 되거나 하는 경우가 있어, 본 발명에는 그와 같은 각종 수화물, 용매화물 및 결정 다형의 화합물도 포함된다.
본 발명의 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물은, 치환기의 종류나 조합에 따라, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명의 화합물은 특별히 한정하고 있지 않은 경우에는 그 모든 이성체, 입체 이성체 및 어떠한 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다. 이들 이성체의 혼합물은 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 라벨체, 즉 본 발명의 화합물의 1 또는 2 이상의 원자를 방사성 또는 비방사성 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S 등) 로 치환한 화합물도 포함된다.
또한 본 발명에는, 본 발명의 화합물의 약리상 허용되는, 이른바 프로드러그도 포함된다. 약리상 허용되는 프로드러그란, 가수분해에 의해, 혹은 생리학적 조건하에서, 본 발명의 화합물의 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이고, 이러한 프로드러그를 형성하는 기로는, Prog. Med., 제5권, 2157-2161 페이지, 1985년 ; 의약품의 개발 (요코가와 서점, 1990년) 제7권, 분자 설계 163-198 페이지 ; Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) : 115-130 등에 기재된 기이다. 당해 프로드러그로서 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물에 아미노기가 존재하는 경우에는, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있고, 본 발명의 화합물에 수산기가 존재하는 경우에는, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 카르복시기가 존재하는 경우에는, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
(제조 방법)
본 발명의 화합물은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 각종 공지된 제조 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 공지된 방법으로는, 예를 들어, 「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」, 제2판, ACADEMIC PRESS, INC., 1989년, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers Inc., 1989년 등에 기재된 방법이 있다.
그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호, 또는 당해 관능기로 용이하게 전화 (轉化) 가능한 기로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다.
이러한 관능기로는, 예를 들어 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이 있고, 그들의 보호기로는, 예를 들어 T. W. Greene 및 P. G. Wuts 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제3판, 1999년)」에 기재된 보호기가 있으며, 이들의 반응 조건에 따라서 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이러한 방법에 의하면, 당해 치환기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거, 혹은 원하는 기로 전화함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 혹은 얻어진 본 발명의 화합물을 사용하여 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수, 수소 첨가 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관해서 서술한다. 단, 제조 방법은 하기 방법에 하등 한정되는 것이 아니다.
이하에는, 먼저 본 발명 화합물의 제조 방법의 개략을 나타내었다. 즉, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 화합물 (Ⅰ') 를 원료로 하여, (1) 팔라듐 촉매의 존재하에서, 헤테로시클릴기「A」를 도입하는 공정과, (2) B-H 를 사용하여 아미드화 반응을 실시하는 공정을 주된 공정으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 3]
또한, 헤테로시클릴기「A」가 헤테로 원자로서 질소 원자를 갖는 경우의 제조 방법에 관해서, 이하에 상세히 서술한다.
[화학식 4]
제조 방법 A 는 본 발명의 화합물인 나프티리딘 화합물 (4) 를 제조하는 방법으로,
A-1 공정 : 알코올 용매 중, 산 촉매 등을 사용하여 실시하는 카르복시기의 에스테르화 반응에 의해, 화합물 (1) 을 화합물 (2) 로 변환하는 공정,
A-2 공정 : 팔라듐 촉매의 존재하에, 고리형 아민 화합물과 화합물 (2) 를 반응시켜, 화합물 (2) 의 나프티리딘 고리 상의 할로겐기를 고리형 아미노 화합물과 치환하여, 화합물 (3) 을 제조하는 공정,
A-3 공정 : 화합물 (3) 의 에스테르기를 아민과 반응시킴으로써 아미드화 반응을 실시하여 본 발명의 화합물인 화합물 (4) 를 제조하는 공정,
으로 이루어지는 제조 방법이다.
[화학식 5]
제조 방법 B 는 본 발명의 화합물인 나프티리딘 화합물 (6) 을 제조하는 방법으로,
B-1a 공정 또는 B-1b 공정 : 아미드 화합물 (5) 를 제조하는 공정,
B-2 공정 : 요오드화테트라부틸암모늄 등의 4 급 암모늄염과 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에, 고리형 아민 화합물과 아미드 화합물 (5) 를 커플링 반응시킴으로써 본 발명의 화합물인 나프티리딘 화합물 (6) 을 제조하는 공정,
으로 이루어지는 제조 방법이다.
B-1a 공정은 화합물 (1) 과 아민을 축합시킴으로써 아미드 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다.
B-1b 공정은 화합물 (2) 과 아민을 반응시킴으로써 에스테르를 아미드로 교환하여, 아미드 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다.
[화학식 6]
제조 방법 C 는 본 발명의 화합물인 이소퀴놀린 화합물 (12) 를 제조하는 방법으로,
C-1 공정 : 화합물 (7) 을 염기로 처리함으로써 화합물 (8) 로 변환하는 공정,
C-2 공정 : 화합물 (8) 에 대하여, 팔라듐 촉매의 존재하에, 일산화탄소 및 알코올을 반응시킴으로써 에스테르 화합물 (9) 를 제조하는 공정,
C-3 공정 : 화합물 (9) 의 페놀성 수산기를 트리플루오로메탄술포닐화함으로써 화합물 (10) 을 제조하는 공정,
C-4 공정 : 화합물 (10) 에 대하여, A-2 공정과 동일하게, 팔라듐 촉매의 존재하에 반응을 실시하여, 화합물 (11) 을 제조하는 공정,
C-5 공정 : 화합물 (11) 의 에스테르기를 가수분해하여 카르복시기로 한 후, 아민과의 축합 반응에 의해 본 발명의 화합물인 이소퀴놀린 화합물 (12) 를 제조하는 공정,
으로 이루어지는 제조 방법이다.
A-2 공정, C-4 공정의 팔라듐 촉매 존재하에 실시되는 커플링 반응에 관해서 이하에 설명한다.
[화학식 7]
(식 중, A1-1, A1-2, B, X 및 Y 는 상기와 동일한 것을 나타낸다. R7 은 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기를 나타낸다. Z 는 커플링 반응을 실시할 때에 탈리기로서 반응할 수 있는 기를 나타낸다)
일반식 (Ⅱ-a) 를 갖는 화합물은 시판되는 화합물 또는 문헌에 기재된 방법 (예를 들어, Journal of Medicinal Chemistry, 42, 16, 1999, 3023-3025, Journal of Medicinal Chemistry, 40, 18, 1997, 2910-2921, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003) 1451-1464, Tetrahedron, 61 (2005) 8282-8287) 에 준하여 제조한 화합물을 사용한다. 일반식 (Ⅲ-a) 를 갖는 화합물은 시판되고 있는 화합물 또는 공지된 방법에 의해서 제조한 것을 사용할 수 있다.
일반식 (Ⅱ-a) 를 갖는 화합물과 일반식 (Ⅲ-a) 를 갖는 화합물을 사용하여 커플링 반응을 실시함으로써, 일반식 (Ⅳ-a) 를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 커플링 반응은 팔라듐 촉매, 리간드, 염기, 용매의 존재하에 가열함으로써 행해진다. 본 커플링 반응은, 예를 들어, Journal of Organic Chemistry, 71, 10, 2006, 3816-3821, Chemistry A European Journal, 12, 19, 2006, 5142-5148, Organic Letters, 5, 6, 2003, 815-818, Journal of Organic Chemistry, 73, 4, 2008, 1429-1434 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
A-3 공정, B-1a 공정, B-1b 공정, C-5 공정의 아미드화 반응에 관해서 이하에 설명한다.
[화학식 8]
일반식 (Ⅳ-a) 를 갖는 화합물과 B-H 를 사용하여 아미드화 반응을 실시함으로써 행해진다. 본 아미드화 반응은, 예를 들어, Chem. Rev., 1948, 45, 203, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888, Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7090 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
B-2 공정의 커플링 반응에 관해서 이하에 설명한다.
[화학식 9]
(식 중, A1-1, A1-2, B, X, Y, Z 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
일반식 (Ⅱ-b) 를 갖는 화합물은 시판되는 화합물 또는 문헌에 기재된 방법에 준하여 제조한 화합물을 사용한다. 일반식 (Ⅲ-a) 를 갖는 화합물은 시판되고 있는 화합물 또는 공지된 방법에 의해서 제조한 것을 사용할 수 있다.
일반식 (Ⅱ-b) 를 갖는 화합물과 일반식 (Ⅲ-a) 를 갖는 화합물을 사용하여 커플링 반응을 실시함으로써, 일반식 (Ⅰ-a) 를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 커플링 반응은 염기, 4 급 암모늄염, 용매의 존재하 또는 용매의 비존재하에, 가열함으로써 실시된다. 본 커플링 반응은, 예를 들어, Journal of Medicinal Chemistry, 48, 7, 2005, 2388-2406 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
상기한 방법으로 제조된 본 발명의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 분별 재결정, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 제조의 중간체가 부제 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 적절한 염과 재결정하는 분별 재결정 (염 분할) 이나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해서, 각각의 이성체를 단리, 정제할 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성체를 분할하는 방법의 참고 문헌으로는, J. Jacques 들의 「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 안전성이 높고, 양호한 체내 동태를 나타내며, 우수한 골형성 촉진 작용을 갖는 점에서, 골다공증, 골파제트병, 변형성 관절증 등의 골대사에 관련된 질환의 예방 또는 치료 (특히 치료) 를 위해서 사용할 수 있기 때문에 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유동물 (특히 인간) 에게 투여하는 경우에는, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 투여 방법에 따라서 적당한 형태를 선택하여, 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법에 의해 제조할 수 있다.
경구용 의약 조성물의 형태로는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 수제 (水劑), 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약의 조제는 첨가제로서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 팽윤제, 팽윤 보조제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 항산화제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 보존제, 완충제, 희석제, 습윤제 등으로부터 필요에 따라서 적절히 선택한 것을 사용하여, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
비경구용 의약 조성물의 형태로는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제 (貼付劑), 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 점비제, 좌제, 흡입제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약의 조제는 첨가제로서 통상적으로 사용되고 있는 안정화제, 방부제, 용해 보조제, 보습제, 보존제, 항산화제, 착향제, 겔화제, 중화제, 용해 보조제, 완충제, 등장제, 계면 활성제, 착색제, 완충화제, 증점제, 습윤제, 충전제, 흡수 촉진제, 현탁화제, 결합제 등으로부터 필요에 따라서 적절히 선택한 것을 사용하여, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 증상, 연령, 체중, 조합하여 투여하는 약제의 종류나 투여량 등에 따라 상이한데, 통상은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 환산량으로 성인 1 인 (체중 약 60 ㎏ 으로 하여) 1 회 당 0.001 ㎎ ∼ 1000 ㎎ 의 범위에서, 전신적 또는 국소적으로, 월 1 회에서 수 회, 주 1 회에서 수 회 1 일 1 회에서 수 회, 경구 또는 비경구 투여되거나, 혹은 1 일 1 시간 ∼ 24 시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 의약 조성물에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에 있어서, 필요에 따라 그 밖의 유효 성분을 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에는, 본 발명 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 질환의 방지 방법 및/또는 치료 방법도 포함된다.
그리고 본 발명에는, 상기 의약 조성물을 제조하기 위한 본 발명 화합물, 그 약리상 허용되는 염의 사용도 포함된다.
(제제예 1) 산제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 옥수수전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제를 얻을 수 있다.
(제제예 2) 과립제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 865 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 반죽한다. 이것을 압출 조립기를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
(제제예 3) 정제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써, 정제 (錠劑) 가 얻어진다.
(시험예)
(시험예 1) 골아 세포 분화 시험
마우스 골수 유래의 스트로마 세포인 ST2 세포 (입수처 : 리카가쿠 연구소) 를 사용하였다.
본 시험에 있어서, 비동화 (非動化) 된 소 태아 혈청 (입수처 : Hyclone 사, FBS) 을 10 ％(v/v), Penicillin-Streptomycin, Liquid (입수처 : GIBCO BRL Cat. No. 15140-122) 를 1 ％(v/v) 가 되도록 혼합한 α-MEM 배지 (입수처 : GIBCO BRL Cat. No. 10370-021) (이하 10 ％-FBS-α MEM 으로 약기한다) 를 사용하였다. 본 시험에서의 배양은 모두 CO2 인큐베이터 안 (37 ℃, 95 ％ 습도, 5 ％ CO2) 에서 실시하였다.
상기한 세포를 0.25 ％ 트립신 용액 (입수처 : GIBCO BRL Cat. No. 15050-065) 2 ㎖ 로 박리시키고, 10 ％-FBS-α MEM 10 ㎖ 를 첨가하여 세포를 분산시킨 후, 원심 분리에 의해 (25 ℃, 800 rpm, 5 분간) 세포를 회수하였다. 회수한 세포를 10 ％-FBS-α MEM 을 사용하여, 4만 cells/㎖ 의 세포 현탁액을 조제하였다. 세포 현탁액을 96 웰 마이크로 플레이트 (Falcon 사) 에, 4,000 개/well 이 되도록 100 ㎕ 씩 각 웰에 분주(分注)하고, 24 시간 배양하였다. 하기의 컨트롤군을 제외한 웰에는, 화합물을 최종 농도 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 ㎍/㎖ 가 되도록 분주하였다.
컨트롤군의 웰에는 최종 농도 0.1 ％(v/v) 의 DMSO 를 분주하였다. 4 일간 배양한 후, 각 군에 대하여 알칼리포스파타아제 (ALP) 활성의 측정을 실시하였다.
ALP 활성의 측정은 다음과 같이 실시하였다. 즉, 배양 플레이트의 각 웰의 배지를 전량 제거한 후, Dulbecco's 인산 버퍼 (입수처 : GIBCO BRL Cat. No. 14190-144) 100 ㎕ 로 분주하여 제거함으로써, 각 well 을 세정하였다. 10 mM MgCl2, 2 ％(v/v) TritonX-100 (Sigma 사) 을 함유하는 세포 용해액을 제조하고, 세포 용해액을 50 ㎕/well 로 분주하여 실온에서 5 분, 교반하였다. 50 mM 디에탄올아민 (와코 쥰야쿠 Cat. No. 099-03112), 20 mM p-니트로페닐포스파이트 (와코 쥰야쿠 Cat. No. 147-02343) 를 함유하는 ALP 기질 용액을 작성하여, ALP 기질 용액을 50 ㎕/well 분주하고. 실온에서 10 분간 방치 후, 마이크로 플레이트 리더 (Bio-rad 사) 를 사용해서 흡광도를 측정하였다. 각 플레이트의 컨트롤군의 측정치를 100 ％ 로 했을 때의, 피험 화합물 첨가군의 알칼리포스파타아제 활성 증가율 (％) 을 산출하여, 골아 세포의 분화도로서 평가하였다.
본 시험에 있어서, 실시예 1-12, 15-21, 23, 24, 28, 32, 34-50, 52-57, 59-85, 87, 89, 91-95, 97, 99, 100, 102-106, 108-117 의 화합물은, 0.03 ㎍/㎖ 에서, 200 ％ 이상의 알칼리포스파타아제 활성 증가율을 나타내었다.
(시험예 2) 파골 세포 형성 억제 시험
18 일령 ICR 마우스를 일본 SLC 로부터 구입하여, 이하의 실험에 제공한다. 마우스를 경추 탈구사시켜, 좌우 대퇴골 및 경골을 적출한다. 적출한 대퇴골 및 경골 주위의 조직을 제거한 후, 가위로 잘게 민싱한다. 민싱한 대퇴골 및 경골에 15 ％-FBS-α MEM 10 ㎖ 을 첨가하여 1 분간 교반 후, 상청을 채취하고, 셀 스트레이너 (Becton Dickinson 사) 로 여과한다. 15 ％-FBS-α MEM 을 사용하여, 50만 cells/㎖ 의 세포 현탁액을 조제하였다. 세포 현탁액을 96 웰 마이크로 플레이트 (Falcon 사) 에, 5만 개/well 이 되도록 100 ㎕ 씩 각 웰에 분주하여, 24 시간 배양한다. 각 웰은 최종 농도 20 nM 의 활성형 비타민 D3 (Sigma 사, Cat. No. D1530) 을 분주한다. 하기 컨트롤군을 제외한 웰에는, 화합물을 최종 농도 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 ㎍/㎖ 가 되도록 분주한다. 컨트롤군의 웰에는 최종 농도 0.1 ％(v/v) 의 DMSO 를 분주한다. 5 일간 배양 후, 각 군에 대하여 타르타르산 저항성 산성 포스파타아제 (TRAP) 활성을 측정한다.
TRAP 활성의 측정은 아래와 같이 실시한다. 즉, 배양 플레이트의 각 웰의 배지를 전량 제거한 후, Dulbecco's 인산 버퍼 (GIBCO BRL Cat. No. 14190-144) 100 ㎕ 로 분주하여 제거함으로써, 각 well 을 세정한다. 아세톤·에탄올 혼합액 (1 : 1) 으로 1 분간 고정 후, 고정액을 제거하고, Lewkocyte acid phosphatase 키트 (Sigma 사, Cat. No. 387-A) 를 사용하여 37 도에서 30 분간 염색한다. 염색액을 제거 후, 10 ％ sodium dodecylsulfate (와코 쥰야쿠 Cat. No. 191-07145) 100 ㎕ 를 분주하여 5 분간 교반 후, 마이크로 플레이트 리더 (Bio-rad 사) 를 사용하여 흡광도를 측정한다. 각 플레이트의 컨트롤군의 측정치를 100 ％ 로 했을 때의, 피험 화합물 첨가군의 TRAP 활성 저하율 (％) 을 산출하여, 파골 세포 형성 억제 활성으로서 평가한다.
(시험예 3) 골밀도에 대한 영향
8-12 주령 암컷 F344 래트를 찰스 리버로부터 구입하여 이하의 실험에 사용하였다. 솜노펜틸 (Somnopentyl) (쿄리츠 제약 주식회사) 40 ㎎/㎏ 으로 복강내 투여하여 마취시킨 후, 난소 적출 또는 샴 수술 (sham surgery) 을 실시하였다. 수술 다음날로부터 0.5 ％ methyl cellulose 용액 (와코 쥰야쿠 Cat. No. 133-14255) 에 현탁한 피험 화합물을 1 일 1 회, 주 6 일 경구 투여하였다. 투여 6-8 주 후, 솜노펜틸 마취하 복부 대동맥으로부터 전량 채혈하여 안락사시키고, 좌우 대퇴골을 적출하였다.
적출한 대퇴골은, 연부 조직을 제거한 후, DXA 장치 DCS-600R (알로카 주식회사) 을 사용하여 골밀도 측정하였다. 골밀도는 대퇴골 전체, 그리고, 전체를 3 등분하여 근위단, 골간부 (骨幹部) 및 원위단 부분으로 나눠서 평가하였다.
본 시험에 있어서, 실시예 3, 4, 7, 12, 15, 17 의 화합물은 3 ㎎/㎏ 에서 유의하게 골밀도를 증가시켰다.
(시험예 4) 골절 치유에 대한 영향
12 주령 암컷 F344 래트를 찰스 리버로부터 구입하여 이하의 실험에 사용한다. 솜노펜틸 마취하에 Li 들의 방법 (J. Bone Miner. Res 1999, 14 : 969-979) 에 준하여 골절술을 실시한다. 수술 다음날로부터 0.5 ％ methyl cellulose 용액 (와코 쥰야쿠 Cat. No. 133-14255) 에 현탁한 피험 화합물을 1 일 1 회, 주 6 일 경구 투여하였다. 투여 6 ∼ 86 주 후, 솜노펜틸 마취하 복부 대동맥으로부터 전량 채혈하여 안락사시키고, 대퇴골을 적출한다.
적출한 대퇴골은, 연부 조직을 제거한 후, 골강도 측정 장치 MZ-500D (주식회사 마루토) 를 사용하여 측정한다. 3 점 굴곡 시험을 실시하여 최대 하중으로 평가한다.
실시예
<실시예 1>
8-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
(1a) 에틸 8-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트
[화학식 10]
4-(2-메톡시에톡시)피페리딘 (239 ㎎, 1.50 m㏖) 을 톨루엔 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (281 ㎎, 1.00 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (91.6 ㎎, 0.100 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (78.7 ㎎, 0.200 m㏖) 및 탄산칼륨 (분말, 415 ㎎, 3.00 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
냉각 후, 반응액을 디클로로메탄으로 세정하면서 흡인 여과하고, 얻어진 유기층을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 30 : 70 - 0 : 100, V/V, 아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 95 : 5, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (159 ㎎, 수율 44 ％) 을 얻었다.
(1b) 8-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 11]
실시예 1 (1a) 에서 제조한 에틸 8-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (158 ㎎, 0.440 m㏖) 에 7 M 암모니아/메탄올 용액 (25 ㎖, 175 m㏖) 을 첨가하여, 65 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
냉각 후, 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 30 : 70 - 0 : 100, V/V, 아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 95 : 5, V/V) 를 사용하여 정제하였다. 얻어진 아모르퍼스에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써 표기 목적 화합물 (126 ㎎, 수율 87 ％) 을 얻었다.
<실시예 2>
8-[4-(2-에톡시에톡시)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 12]
4-(2-에톡시에톡시)피페리딘 (1.66 g, 9.56 m㏖) 과 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (2.07 g, 7.35 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 및 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 목적 화합물 (1.31 g, 수율 52 ％) 을 얻었다.
<실시예 3>
8-(4-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 13]
4-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘 (1.56 g, 7.27 m㏖) 과 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (1.57 g, 5.59 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 및 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 목적 화합물 (838 ㎎, 수율 38 ％) 을 얻었다.
<실시예 4>
8-(4-{2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 14]
4-{2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘 (1.52 g, 7.07 m㏖) 과 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (1.53 g, 5.44 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 및 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 목적 화합물 (842 ㎎, 수율 40 ％) 을 얻었다.
<실시예 5>
8-{4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 15]
4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시]피페리딘 (1.52 g, 6.16 m㏖) 과 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (1.33 g, 4.73 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 및 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 목적 화합물 (688 ㎎, 수율 37 ％) 을 얻었다.
<실시예 6>
8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 16]
4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘 (1.00 g, 4.37 m㏖) 과 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (812 ㎎, 2.91 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 및 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 목적 화합물 (400 ㎎, 수율 34 ％) 을 얻었다.
<실시예 7>
8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드 염산염
[화학식 17]
실시예 6 에서 제조한 8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드 (400 ㎎, 1.00 m㏖) 를 에탄올 (8 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 4 M 염산/디옥산 용액 (1.0 ㎖, 4.0 m㏖) 을 천천히 첨가하여, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축 후, 잔류물을 에탄올 및 디에틸에테르로부터 결정화시켜, 표기 목적 화합물 (368 ㎎, 수율 84 ％) 을 얻었다.
<실시예 8>
8-{4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 18]
4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]피페리딘 (5.3 g, 28.4 m㏖) 과 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (4 g, 14.2 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 및 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 목적 화합물 (1.05 g, 수율 21 ％) 을 얻었다.
<실시예 9>
8-(4-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 19]
4-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에톡시}피페리딘 (1.0 g, 4.25 ㏖) 과 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (600 ㎎, 2.14 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 및 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 목적 화합물 (115 ㎎, 수율 13 ％) 을 얻었다.
<실시예 10>
8-[4-(디메틸카르바모일)피페라진-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 20]
4-(디메틸카르바모일)피페라진 (560 ㎎, 3.56 m㏖) 과 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.78 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 및 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 목적 화합물 (97 ㎎, 수율 17 ％) 을 얻었다.
<실시예 11>
8-[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 21]
3-(메톡시메틸)피페리딘 (416 ㎎, 3.22 m㏖) 과 에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트 (600 ㎎, 2.13 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 및 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 목적 화합물 (160 ㎎, 수율 25 ％) 을 얻었다.
<실시예 12>
8-피페리딘-1-일-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
(12a) 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 22]
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실산 (25.0 g, 98.8 m㏖) 을 디클로로메탄 (900 ㎖) 에 현탁시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (24.0 g, 148 m㏖) 을 첨가하여, 균일 용액이 될 때까지 6 시간 교반하였다. 반응액에 0.5 M 암모니아/디옥산 용액 (988 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다.
감압하에 용매를 증류 제거하고, 물 (400 ㎖) 을 첨가하여 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 건조 후, 메탄올 (400 ㎖) 에 현탁시켜 분말상으로 한 후, 재차 여과 채취하고, 건조시켜, 표기 목적 화합물 (22.8 g, 수율 92 ％) 을 얻었다.
(12b) 8-피페리딘-1-일-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 23]
실시예 12 (12a) 에서 제조한 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드 (22.4 g, 99 m㏖) 를 피페리딘 (152 g, 1.78 ㏖) 에 현탁시키고, 탄산칼륨 (36.9 g, 267 m㏖), 테트라부틸암모늄아이오다이드 (TBAI) (11.8 g, 99 m㏖) 를 첨가하여, 110 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 감압하에 피페리딘을 증류 제거한 후, 잔류물에 톨루엔과 물을 첨가하여 분액하였다 (수층의 pH 를 약염기성으로 조정). 수층을 디클로로메탄으로 재차 추출하고, 톨루엔층과 합하여 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 순층 (順層) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 ((헥산 : 아세트산에틸, 50 : 50 으로 흘린 후, 아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 90 : 10, V/V), 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 0 : 100, V/V), 역층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (물 : 아세토니트릴, 90 : 10 - 60 : 40, V/V) 를 사용해서 순차적으로 정제하여, 표기 목적 화합물 (15.7 g, 수율 69 ％) 을 얻었다.
<실시예 13>
8-모르폴린4-일-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 24]
실시예 12 (12a) 에서 제조한 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드 (2.02 g, 8.0 m㏖) 를 사용하고, 실시예 12 (12b) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.10 g, 수율 53 ％) 을 얻었다.
<실시예 14>
8-(아제판-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 25]
실시예 12 (12a) 에서 제조한 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드 (201 ㎎, 0.8 m㏖) 를 사용하고, 실시예 12 (12b) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (55 ㎎, 수율 26 ％) 을 얻었다.
<실시예 15>
4-(4-페닐피페라진-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드
(15a) 6-브로모-4-하이드록시이소퀴놀린
[화학식 26]
4-브로모벤질브로마이드로부터 Tetrahedron 61 (2005) 8282-8287 에 기재된 방법에 준하여 제조한 6-브로모-2-(페닐술포닐)-2,3-디하이드로이소퀴놀린-4(1H)-온 (29 g, 79.2 m㏖) 을 에탄올 (300 ㎖) 에 현탁시키고, 21 ％ 나트륨에톡사이드/에탄올 용액 (88.6 ㎖, 238 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 5 M 염산 (약 50 ㎖) 을 첨가하여 중화 후, 에탄올을 감압하에 증류 제거하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올, 100 : 0 - 50 : 50, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (13.2 g, 수율 75 ％) 을 얻었다.
(15b) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-하이드록시이소퀴놀린-6-카르복실레이트
[화학식 27]
실시예 15 (15a) 에서 제조한 6-브로모-4-하이드록시이소퀴놀린 (15.7 g, 70.0 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 에 용해시키고, 2-트리메틸실릴에탄올 (100 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (27.1 g, 210 m㏖), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (8.67 g, 21.0 m㏖) 및 염화팔라듐 (3.72 g, 21.0 m㏖) 을 첨가하여, 일산화탄소 분위기하에서, 60 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 ((헥산 : 아세트산에틸 - 1 : 1 혼합 용매) : 메탄올, 100 : 0 - 70 : 30, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (17.3 g, 수율 85.4 ％) 을 얻었다.
(15c) 2-(트리메틸실릴)에틸4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복실레이트
[화학식 28]
실시예 15 (15b) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-하이드록시이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (15.0 g, 51.8 m㏖) 를 디클로로메탄 (300 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (10.2 g, 130 m㏖) 을 첨가하였다. 반응액을 -25 ℃ 로 냉각 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (16.8 g, 59.6 m㏖) 을 첨가하고, 교반하면서 1 시간에 걸쳐 실온까지 승온시켰다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 75 : 25, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (17.0 g, 수율 78 ％) 을 얻었다.
(15d) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-페닐피페라진-1-일)이소퀴놀린-6-카르복실레이트
[화학식 29]
4-페닐피페라진 (1.90 ㎖, 12.5 m㏖) 을 톨루엔 (8.5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 실시예 15 (15c) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (3.50 g, 8.30 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (760 ㎎, 0.83 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (654 ㎎, 1.66 m㏖) 및 탄산칼륨 (3.44 g, 24.9 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하에서 1.5 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액을 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 50 : 50, V/V), 순층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 80 : 20 - 20 : 80, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (2.37 g, 수율 66 ％) 을 얻었다.
(15e) 4-(4-페닐피페라진-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 30]
실시예 3 (3d) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-페닐피페라진-1-일)이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (2.37 g, 5.47 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (27 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M n-테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액 (16.4 ㎖, 16.4 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 질소 분위기하에 N,N-디메틸포름아미드 (47 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 염화암모늄 (2.92 g, 54.7 ㏖), 트리에틸아민 (9.14 ㎖, 65.6 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (251 ㎎, 1.64 m㏖) 및 N-[3-디메틸아미노프로필]-N'-에틸카르보디이미드염산염 (5.24 g, 27.3 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 50 : 50 - 0 : 100, V/V) 를 사용하여 정제하고, 에탄올-디클로로메탄 혼합 용매로부터 재결정함으로써 표기 목적 화합물 (1.13 g, 수율 62 ％) 을 얻었다.
<실시예 16>
4-(피페리딘-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 31]
피페리딘 (2.4 ㎖, 24 m㏖) 과 실시예 15 (15c) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (5 g, 12 m㏖) 를 사용하고, 실시예 15 (15d) 및 실시예 15 (15e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.18 g, 수율 39 ％) 을 얻었다.
<실시예 17>
4-[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 32]
3-(메톡시메틸)피페리딘 (185 ㎎, 1.43 m㏖) 과 실시예 15 (15c) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (300 ㎎, 0.71 m㏖) 를 사용하고, 실시예 15 (15d) 및 실시예 15 (15e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (57 ㎎, 수율 27 ％) 을 얻었다.
<실시예 18>
4-[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 33]
(1,3-티아졸-2-일)피페라진 (241 ㎎, 1.42 m㏖) 과 실시예 15 (15c) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (400 ㎎, 0.949 m㏖) 를 사용하고, 실시예 15 (15d) 및 실시예 15 (15e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (127 ㎎, 수율 41 ％) 을 얻었다.
<실시예 19>
4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 34]
4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘 (545 ㎎, 2.38 m㏖) 과 실시예 15 (15c) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (668 ㎎, 1.59 m㏖) 를 사용하고, 실시예 15 (15d) 및 실시예 15 (15e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (330 ㎎, 수율 61 ％) 을 얻었다.
<실시예 20>
4-[4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 35]
실시예 19 에서 제조한 4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-6-카르복사미드 (330 ㎎, 0.83 m㏖) 를 메탄올-물 (90 : 10, V/V, 15 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (213 ㎎, 1.24 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 트리에틸아민 (300 ㎕) 을 첨가한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 80 : 20, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (160 ㎎, 수율 61 ％) 을 얻었다.
<실시예 21>
tert-부틸(2-{[1-(6-카르바모일이소퀴놀린-4-일)피페리딘-3-일]메톡시}에틸)카르바메이트
[화학식 36]
tert-부틸[2-(피페리딘-3-일에톡시)에틸]카르바메이트 (572 ㎎, 2.21 m㏖) 와 실시예 15 (15c) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (733 ㎎, 1.74 m㏖) 를 사용하고, 실시예 15 (15d) 및 실시예 15 (15e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (497 ㎎, 수율 54 ％) 을 얻었다.
<실시예 22>
4-{3-[(2-아미노에톡시)메틸]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-6-카르복사미드 염산염
[화학식 37]
실시예 21 에서 제조한 tert-부틸(2-{[1-(6-카르바모일이소퀴놀린-4-일)피페리딘-3-일]메톡시}에틸)카르바메이트 (158 ㎎, 0.368 m㏖) 를 디옥산 (5 ㎖) 에 용해시키고, 4 M 염산/디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (148 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
<실시예 23>
4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 38]
4-하이드록시-4-페닐피페리딘 (193 ㎎, 1.09 m㏖) 과 실시예 15 (15c) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (314 ㎎, 0.746 m㏖) 를 사용하고, 실시예 15 (15d) 및 실시예 15 (15e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (200 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.
<실시예 24>
4-(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 39]
실시예 23 에서 제조한 4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드 (134 ㎎, 0.386 m㏖) 를 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)/디클로로메탄 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 밤새 가열 환류하였다. 반응 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 50 : 50 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (108 ㎎, 수율 85 ％) 을 얻었다.
<참고예 1>
4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘
(1a) 벤질 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 40]
2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (49.8 g, 166 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (500 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 벤질 4-하이드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (31.1 g, 132 m㏖) 를 첨가하였다. 추가로 수소화나트륨 (함량 55 ％) (7.23 g, 166 m㏖) 을 한꺼번에 첨가하고, 질소 분위기하에, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응액에 디클로로메탄과 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 50 : 50, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (45.6 g, 수율 95 ％) 을 얻었다.
(1b) 벤질 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 41]
참고예 1 (1a) 에서 제조한 벤질 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (45.6 g, 125 m㏖) 를 메탄올에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물 (11.9 g, 62.7 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간반 교반하였다.
반응액에 탄산수소나트륨 (분말) 을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 석출된 고체를 아세트산에틸로 세정하면서 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 60 : 40 - 0 : 100, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (29.1 g, 수율 83 ％) 을 얻었다.
(1c) 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 42]
참고예 1 (1b) 에서 제조한 벤질 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.0 g, 71.6 m㏖) 를 디클로로메탄 (360 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 N,N-디메틸아미노피리딘 (875 ㎎, 7.16 m㏖) 및 트리에틸아민 (20.0 ㎖, 143 m㏖) 을 첨가하였다. 또한 p-톨루엔술포닐클로라이드 (17.7 g, 93.1 m㏖) 를 조금씩 첨가하여, 실온에서 2 시간반 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 50 : 50, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (30.7 g, 수율 99 ％) 을 얻었다.
(1d) 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 43]
참고예 1 (1c) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.64 g, 3.79 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (540 ㎕, 5.69 m㏖) 및 수소화나트륨 (함량 55 ％) (248 ㎎, 5.69 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산, 0 : 100 - 40 : 60, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (510 ㎎, 수율 37 ％) 을 얻었다.
(1e) 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘
[화학식 44]
참고예 1 (1e) 에서 제조한 벤질 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (505 ㎎, 1.39 m㏖) 를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 수산화팔라듐 (50 ㎎) 을 첨가하여 수소 분위기하에, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표기 목적 화합물 (318 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
<참고예 2>
4-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘
[화학식 45]
참고예 1 (1c) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.00 g, 9.23 m㏖) 및 (3R)-테트라하이드로푸란-3-올 (1.05 g, 12.0 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1d) 및 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.56 g, 수율 79 ％) 을 얻었다.
<참고예 3>
4-{2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘
[화학식 46]
참고예 1 (1c) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.00 g, 9.23 m㏖) 및 (3S)-테트라하이드로푸란-3-올 (1.05 g, 12.0 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1d) 및 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.52 g, 수율 77 ％) 을 얻었다.
<참고예 4>
4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시]피페리딘
[화학식 47]
참고예 1 (1c) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.00 g, 9.23 m㏖), 및 테트라하이드로푸란-3-일메톡시 (1.23 g, 12.0 m㏖) 를 사용하고, 참고예 1 (1d) 및 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.41 g, 수율 67 ％) 을 얻었다.
<참고예 5>
4-〔2-[(디메틸아미노)술포닐]에톡시〕피페리딘
(5a) 벤질 4-〔2-[(디메틸아미노)술포닐]에톡시〕피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 48]
벤질4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 21.2 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에, 수소화나트륨 (55 ％ 함량) (1.0 g, 22.9 m㏖) 을 첨가하였다. 빙랭하에 30 분 교반 후 N,N-디메틸에텐술폰아미드 (3.0 g, 22.2 m㏖) 의 20 ㎖ 테트라하이드로푸란 용액을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 빙랭하에 30 분, 실온에서 3 시간 교반한 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 50 : 50 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (4.9 g, 수율 62 ％) 을 얻었다.
(5b) 4-〔2-[(디메틸아미노)술포닐]에톡시〕피페리딘
[화학식 49]
참고예 5 (5a) 에서 제조한 벤질 4-〔2-[(디메틸아미노)술포닐]에톡시〕피페리딘-1-카르복실레이트 (4.9 g, 13.2 m㏖) 를 사용하고, 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (3.1 g, 수율 99 ％) 을 얻었다.
<참고예 6>
3-[(디플루오로메톡시)메틸]피페리딘
(6a) 벤질 3-[(디플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 50]
벤질 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.49 g, 10.0 m㏖) 를 아세토니트릴 (100 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화구리 (Ⅰ) (2.86 g, 15.0 m㏖), 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (2.66 g, 15.0 m㏖) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 20 분 교반하였다. 실온으로 되돌려, 헥산, 아세트산에틸을 적량 첨가하고, 2 M 암모니아/메탄올 용액으로 중화시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.82 g, 수율 61 ％) 을 얻었다.
(6b) 3-[(디플루오로메톡시)메틸]피페리딘
[화학식 51]
참고예 6 (6a) 에서 제조한 벤질 3-[(디플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.97 g, 6.58 m㏖) 를 사용하고, 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.00 g, 수율 92 ％) 을 얻었다.
<참고예 7>
2-(메톡시메틸)모르폴린
(7a) 4-벤질-2-(메톡시메틸)모르폴린
[화학식 52]
(4-벤질모르폴린2-일)메탄올 (1.00 g, 4.83 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (15.0 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에, 수소화나트륨 (함량 55 ％, 255 ㎎, 5.85 m㏖) 을 첨가하여, 그대로 20 분간 교반하였다. 그 후, 반응액에 요오드메탄 (0.364 ㎖, 5.85 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에 2 시간 교반하였다.
반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 80 : 20, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.06 g, 수율 99 ％) 을 얻었다.
(7b) 2-(메톡시메틸)모르폴린
[화학식 53]
참고예 7 (7a) 에서 제조한 4-벤질-2-(메톡시메틸)모르폴린 (1.06 g, 4.79 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (554 ㎎, 수율 88 ％) 을 얻었다.
<참고예 8>
4-[2-(1,4-디옥산-2-일메톡시)에톡시]피페리딘
[화학식 54]
참고예 1 (1c) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.8 g, 18.0 m㏖), 및 1,4-디옥산-2-일메탄올 (1.78 g, 15.1 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1d) 및 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (4.4 g, 수율 61 ％) 을 얻었다.
<참고예 9>
4-(2-{[trans-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일]옥시}에톡시)피페리딘
(9a) 벤질 4-{2-[(trans-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 55]
참고예 1 (1b) 에서 제조한 벤질 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.70 g, 24.0 m㏖) 와 3,4-에폭시테트라하이드로푸란 (1.03 g, 12.0 m㏖) 을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 3불화붕소디에틸에테르 착물 (0.34 g, 2.4 m㏖) 을 첨가하여 16 시간 교반하였다. 3불화붕소디에틸에테르 착물 (0.34 g, 2.4 m㏖) 을 추가한 다음, 다시 2 시간 교반하였다. 트리에틸아민 (1.82 g, 18.0 m㏖) 을 첨가하고, 반응액을 그대로 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 0 : 100, 아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 95 : 5, V/V) 를 사용해서 정제하여 표기 목적 화합물 (2.14 g, 수율 49 ％) 을 얻었다.
(9b) 벤질 4-{2-[(trans-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 56]
참고예 9 (9a) 에서 제조한 벤질 4-{2-[(trans-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시}피페리딘-1-카르복실레이트 (2.28 g, 6.25 m㏖) 를 사용하고, 참고예 7 (7a) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.95 g, 수율 82 ％) 을 얻었다.
(9c) trans-4-(2-{[4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일]옥시}에톡시)피페리딘
[화학식 57]
참고예 9 (9b) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[trans-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.90 g, 5.01 m㏖) 를 사용하고, 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.23 g, 수율 100 ％) 을 얻었다.
<참고예 10>
4-(2-{[trans-4-(디플루오로메톡시)테트라하이드로푸란-3-일]옥시}에톡시)피페리딘
(10a) 벤질 4-(2-{[trans-4-(디플루오로메톡시)테트라하이드로푸란-3-일]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 58]
참고예 9 (9a) 에서 제조한 벤질 4-{2-[(trans-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시}피페리딘-1-카르복실레이트 (2.65 g, 7.25 m㏖) 를, 참고예 6 (6a) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.19 g, 수율 40 ％) 을 얻었다.
(10b) 4-(2-{[trans-4-(디플루오로메톡시)테트라하이드로푸란-3-일]옥시}에톡시)피페리딘
[화학식 59]
참고예 10 (10a) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[trans-4-(디플루오로메톡시)테트라하이드로푸란-3-일]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.88 g, 4.53 m㏖) 를 사용하고, 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.20 g, 수율 94 ％) 을 얻었다.
<참고예 11>
cis-4-{2-[(4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시}피페리딘
[화학식 60]
참고예 1 (1c) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 5.77 m㏖), 및 4-메톡시테트라하이드로푸란-3-올 (820 ㎎, 6.94 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1d) 및 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.20 g, 수율 85 ％) 을 얻었다.
<참고예 12>
피페리딘-4-일메틸 메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
(12a) 벤질 4-({[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바모일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 61]
벤질 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.14 g, 8.57 m㏖) 를 디클로로메탄 (26 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 피리딘 (1.04 ㎖, 12.9 m㏖) 및 클로로포름산 p-니트로페닐 (2.07 g, 12.9 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하에, 실온에서 35 분 교반 후, N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민염산염 (1.30 g, 8.57 m㏖) 및 트리에틸아민 (3.59 ㎖, 25.7 m㏖) 을 첨가하여 다시 4 시간 30 분 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 50 : 50, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (2.22 g, 수율 66 ％) 을 얻었다.
(12b) 피페리딘-4-일메틸 메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
[화학식 62]
참고예 12 (12a) 에서 제조한 벤질 4-({[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바모일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.76 g, 8.62 m㏖) 를 사용하고, 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (1.54 g, 수율 96 ％) 을 얻었다.
<참고예 13>
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸 피페리딘-1-카르복실레이트
(13a) 1,4,8-트리옥사스피로[4.5]데칸
[화학식 63]
테트라하이드로-4H-피란 (6.00 g, 60.0 m㏖) 을 벤젠 (120 ㎖) 에 용해시키고, 에틸렌글리콜 (11.2 g, 180 m㏖) 및 p-톨루엔술폰산-일수화물 (1.14 g, 6.00 m㏖) 을 첨가하고, Dean-Stark 관을 이용하여 생성되는 물을 제거하면서 2 시간 환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 0 : 100, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (7.79 g, 수율 90 ％) 을 얻었다.
(13b) 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에탄올
[화학식 64]
참고예 13 (13a) 에서 제조한 1,4,8-트리옥사스피로[4.5]데칸 (0.43 g, 3.0 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, -50 ℃ 로 냉각한 후, 1.0 M 보란-테트라하이드로푸란 착물의 테트라하이드로푸란 용액 (3.6 ㎖) 과 트리플로로메탄술폰산트리메틸실릴 (33 ㎎, 0.15 m㏖) 을 첨가하였다. 실온까지 승온시켜, 18 시간 교반하였다. 소량의 물을 첨가한 후, 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 0 : 100, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (0.39 g, 수율 88 ％) 을 얻었다.
(13c) 벤질 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸 피페라진-1,4-디카르복실레이트
[화학식 65]
참고예 13 (13a) 에서 제조한 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에탄올 (1.46 g, 10.0 m㏖) 과 1-피페라진카르복실산벤질 (2.68 g, 13.0 m㏖) 을 사용하고, 참고예 12 (12a) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (3.42 g, 수율 87 ％) 을 얻었다.
(13d) 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸 피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 66]
참고예 11 (11c) 에서 제조한 벤질 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (3.50 g, 8.92 m㏖) 를 사용하고, 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (2.26 g, 수율 98 ％) 을 얻었다.
<참고예 14>
1,4 : 3,6-디안하이드로-2-O-[2-({1-[2-(에톡시카르보닐)-1,6-나프티리딘-8-일]피페리딘-4-일}옥시)에틸]-5-O-메틸헥시톨
(14a) 1,4 : 3,6-디안하이드로-2-O-[2-({1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}옥시)에틸]-5-O-메틸-D-만니톨
[화학식 67]
참고예 1 (1c) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.80 g, 15.7 m㏖), 및 1,4 : 3,6-디안하이드로-2-O-메틸-D-만니톨 (2.10 g, 13.1 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1d) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (3.6 g, 수율 65 ％) 을 얻었다.
(14b) 1,4 : 3,6-디안하이드로-2-O-메틸-5-O-[2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]-D-만니톨
[화학식 68]
참고예 14 (14a) 에서 제조한 벤질 1,4 : 3,6-디안하이드로-2-O-[2-({1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}옥시)에틸]-5-O-메틸-D-만니톨 (3.60 g, 5.77 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1e) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (2.4 g, 수율 98 ％) 을 얻어, 단리하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
(14c) 1,4 : 3,6-디안하이드로-2-O-[2-({1-[2-(에톡시카르보닐)-1,6-나프티리딘-8-일]피페리딘-4-일}옥시)에틸]-5-O-메틸-D-만니톨
[화학식 69]
실시예 14 (14b) 에서 제조한 1,4 : 3,6-디안하이드로-2-O-메틸-5-O-[2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]-D-만니톨 (2.0 g, 6.96 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (1a) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (683 ㎎, 수율 65 ％) 을 얻었다.
이하에 기재된 실시예 25-117 은 상기 서술한 제조 방법 A, B 또는 C 에 의해서 제조하였다. 이하의 표 중, 「Ex. No.」는 실시예 번호를 나타내고, 「Structure」는 실시예 화합물의 구조식을 나타내고, 「Data」는 실시예 화합물의 물리 화학적 데이터를 나타내고, 「Mthd」는 실시예 화합물이 제조 방법 A, B 또는 C 중 어느 것에 의해 제조되었는가를 나타낸다.
Claims (31)
- 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 1]
[식 중, 각 치환기는 아래와 같이 정의된다.
A 는,
A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기를 나타낸다.
3-10 원자 고리 헤테로시클릴기는,
아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 1,4-디옥사닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 1,4-디아제파닐기, 피롤릴기, 티아조일기, 피리딜기, 테트라하이드로피리딜기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로이소퀴놀릴기 및 데카하이드로이소퀴놀릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
A1 :
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 카르바모일기, 디 C1-C6 알킬카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기
A2 :
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 카르바모일기, 디 C1-C6 알킬카르바모일기, 디 C1-C6 알킬아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 시클로알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기,
할로게노 C1-C6 알킬기,
할로게노 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기
A3 :
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐아미노기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 카르바모일기, 디 C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기
B 는 이하의 치환기군에서 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타낸다.
B1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
B1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기
B1 :
하이드록시기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시 C1-C6 알킬기
X 는 -N= 또는 -CH= 를 나타낸다] - 제 1 항에 있어서,
A 가 A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기, A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기 또는 A1 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
A1 이 이하의 치환기군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기 - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
A2 가 이하의 치환기군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
할로게노 C1-C6 알킬기,
할로게노 C1-C6 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기 - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
A3 이 이하의 치환기군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, t-부톡시카르보닐아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로게노 C1-C3 알콕시기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 메틸술포닐기 - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
B 가 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
B 가 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
X 가 -N= 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅰ-a) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 2]
[식 중, 각 치환기는 일반식 (Ⅰ) 의 경우와 동일한 의의를 나타낸다.
A1-1 및 A1-2 는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 A1 에서 선택되는 기를 나타낸다. Y 는 -CH-, -CH2-, -NH-, -N- 또는 -O- 를 나타낸다] - 제 9 항에 있어서,
A1-2 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
A1-1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 디메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기 - 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
A1-1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
디메틸카르바모일기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시카르보닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
A2 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기 - 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
A2 가 이하의 치환기군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 디메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴카르보닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원자 고리 헤테로시클릴술포닐기 - 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
A2 가 이하의 치환기군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
디메틸카르바모일기, 디메틸아미노술포닐기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬아미노기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필옥시기,
A3 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실옥시기 - 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
A3 이 이하의 치환기군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, t-부톡시카르보닐아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로게노 C1-C3 알콕시기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 메틸술포닐기 - 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
A3 이 이하의 치환기군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, 메틸기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, t-부톡시카르보닐아미노기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 디메틸카르바모일기, 메틸술포닐기 - 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
A3 이 이하의 치환기군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
3-10 원자 고리 헤테로시클릴기, 3-10 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 메틸술포닐기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기 - 제 9 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y 가 -CH-, -CH2-, -NH- 또는 -N- 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
A1-1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
페닐기, 메톡시기, 메톡시메틸기, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시기, 2-(시클로프로필옥시)에톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 디메틸카르바모일기, 2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시기, 2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시기, 2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시기, 티아조일기,
2-[(4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시기, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시카르보닐기 - 제 9 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
B 가 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 9 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
B 가 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 9 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
X 가 -N= 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 이하의 화합물군에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
8-피페리딘-1-일-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-모르폴린-4-일-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-페닐피페라진-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(시클로프로필옥시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-[4-(디메틸카르바모일)피페라진-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-[4-(2-에톡시에톡시)피페리딘-1-일]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-(4-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-(4-{2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-(4-{2-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에톡시}피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)에톡시]피페리딘-1-일}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-피페리딘-1-일-이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(4-페닐피페라진-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-모르폴린-4-일이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[(3S)-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[(3R)-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-{4-[2-(시클로프로필옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
trans-8-(4-{2-[(4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시]에톡시}피페리딘-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸 4-(2-카르바모일-1,6-나프티리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트 - 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
- 제 24 항에 있어서,
골형성을 촉진시키기 위해서 사용되는 의약 조성물. - 제 24 항에 있어서,
골대사를 개선하기 위해서 사용되는 의약 조성물. - 제 24 항에 있어서,
골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 의약 조성물. - 제 27 항에 있어서,
골대사에 관련된 질환이 골다공증인 의약 조성물. - 포유동물에게 제 24 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사의 개선 방법.
- 포유동물에게 제 24 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사에 관련된 질환의 예방 방법 또는 치료 방법.
- 포유동물에게 제 24 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골다공증의 예방 방법 또는 치료 방법.
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