JPH09188665A - 新規置換ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規置換ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びその製造法Info
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- JPH09188665A JPH09188665A JP1712596A JP1712596A JPH09188665A JP H09188665 A JPH09188665 A JP H09188665A JP 1712596 A JP1712596 A JP 1712596A JP 1712596 A JP1712596 A JP 1712596A JP H09188665 A JPH09188665 A JP H09188665A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨芽細胞による強い骨形成促進作用を有する
新規Ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びそれらの製
造法を提供する。 【解決手段】 一般式（１） ［式中Ｒ1 がフッ素原子の場合、Ｒ2 は水素又はハロゲ
ン原子、Ｒ3 は水素を示し、Ｒ1 、Ｒ2 が共に水素を示
す場合、Ｒ3 はアセチル基、炭素数３〜５のアルキル基
を示し、Ｒ4 は水素、低級アルキル基又は２，３−ジヒ
ドロキシプロピル基を示す］で表されるＮ−キノリルア
ントラニル酸誘導体及びそれらの製造法に関する。
新規Ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びそれらの製
造法を提供する。 【解決手段】 一般式（１） ［式中Ｒ1 がフッ素原子の場合、Ｒ2 は水素又はハロゲ
ン原子、Ｒ3 は水素を示し、Ｒ1 、Ｒ2 が共に水素を示
す場合、Ｒ3 はアセチル基、炭素数３〜５のアルキル基
を示し、Ｒ4 は水素、低級アルキル基又は２，３−ジヒ
ドロキシプロピル基を示す］で表されるＮ−キノリルア
ントラニル酸誘導体及びそれらの製造法に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なＮ−キノリ
ルアントラニル酸誘導体又は製薬学的に許容される塩並
びにこれらを有効成分とする代謝性骨疾患治療剤に関す
るものである。
ルアントラニル酸誘導体又は製薬学的に許容される塩並
びにこれらを有効成分とする代謝性骨疾患治療剤に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収
量と骨芽細胞による骨形成量が平衡状態にあり、恒常性
が維持されている。この骨吸収と骨形成のバランスに破
綻が生じた場合代謝性骨疾患になると考えられている。
この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢
進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに
影響を与えるページェット病などが含まれる。特に骨粗
鬆症は、老人病の一つであり、閉経後の女性に多い。症
状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがあり、特に大
腿骨頚部の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤で
ある。
量と骨芽細胞による骨形成量が平衡状態にあり、恒常性
が維持されている。この骨吸収と骨形成のバランスに破
綻が生じた場合代謝性骨疾患になると考えられている。
この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢
進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに
影響を与えるページェット病などが含まれる。特に骨粗
鬆症は、老人病の一つであり、閉経後の女性に多い。症
状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがあり、特に大
腿骨頚部の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤で
ある。
【０００３】このような骨疾患の治療及び予防には、カ
ルシウム製剤、活性型ビタミンＤ3製剤、カルシトニン
製剤及びエストロゲン製剤等が用いられている。
ルシウム製剤、活性型ビタミンＤ3製剤、カルシトニン
製剤及びエストロゲン製剤等が用いられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の従来の治療剤の
多くは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているもの
の、骨形成を促進する作用を明確に示したものはない。
更に投与対象が限定されたり、効果が不確実な場合もあ
り、十分な効果が得られていないのが現状である。
多くは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているもの
の、骨形成を促進する作用を明確に示したものはない。
更に投与対象が限定されたり、効果が不確実な場合もあ
り、十分な効果が得られていないのが現状である。
【０００５】以上のことからも骨粗鬆症等の代謝性骨疾
患における腰痛等の疼痛及び骨折の危険を減少させるた
めには、骨量及び骨強度を増加させることが必要であ
り、より効果が確実と考えられる骨芽細胞による骨形成
を促進させる作用を持つ薬剤の開発が強く求められてい
る。
患における腰痛等の疼痛及び骨折の危険を減少させるた
めには、骨量及び骨強度を増加させることが必要であ
り、より効果が確実と考えられる骨芽細胞による骨形成
を促進させる作用を持つ薬剤の開発が強く求められてい
る。
【０００６】また本発明化合物と置換基を異にするＮ−
キノリルアントラニル酸誘導体としては、抗炎症、解熱
鎮痛作用を有するものが米国特許 3376195 (1968) 及び
ケミカルアブストラクト、80巻、51u (1973)に記載され
ているが骨芽細胞による骨形成促進作用については全く
触れられていない。
キノリルアントラニル酸誘導体としては、抗炎症、解熱
鎮痛作用を有するものが米国特許 3376195 (1968) 及び
ケミカルアブストラクト、80巻、51u (1973)に記載され
ているが骨芽細胞による骨形成促進作用については全く
触れられていない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、骨芽細胞
の機能を促進させることによる骨形成促進作用を有する
治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、下記一般式
（１）で表されるＮ−キノリルアントラニル酸誘導体又
は製薬学的に許容される塩が骨芽細胞による強い骨形成
促進作用を示し、更に憂慮されるシクロオキシゲナーゼ
阻害作用が弱く安全性も高いことが確認されより優れた
代謝性骨疾患治療薬になり得ることを見出し本発明を完
成した。 ［式中Ｒ1 がフッ素原子の場合、Ｒ2 は水素又はハロゲ
ン原子、Ｒ3 は水素を示し、Ｒ1 、Ｒ2 が共に水素を示
す場合、Ｒ3 はアセチル基、炭素数３〜５のアルキル基
を示し、Ｒ4 は水素、低級アルキル基又は２，３−ジヒ
ドロキシプロピル基を示す］
の機能を促進させることによる骨形成促進作用を有する
治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、下記一般式
（１）で表されるＮ−キノリルアントラニル酸誘導体又
は製薬学的に許容される塩が骨芽細胞による強い骨形成
促進作用を示し、更に憂慮されるシクロオキシゲナーゼ
阻害作用が弱く安全性も高いことが確認されより優れた
代謝性骨疾患治療薬になり得ることを見出し本発明を完
成した。 ［式中Ｒ1 がフッ素原子の場合、Ｒ2 は水素又はハロゲ
ン原子、Ｒ3 は水素を示し、Ｒ1 、Ｒ2 が共に水素を示
す場合、Ｒ3 はアセチル基、炭素数３〜５のアルキル基
を示し、Ｒ4 は水素、低級アルキル基又は２，３−ジヒ
ドロキシプロピル基を示す］
【０００８】本発明の前記一般式（１）で表されるＮ−
キノリルアントラニル酸誘導体は、以下のようにして製
造することができる。例えば一般式（２） ［式中Ｒ4 は水素、低級アルキル基又は２，３−ジヒド
ロキシプロピル基を示す］で表されるアントラニル酸誘
導体と一般式（３） ［式中Ｒ1 がフッ素原子の場合、Ｒ2 は水素又はハロゲ
ン原子、Ｒ3 は水素を示し、Ｒ1 、Ｒ2 が共に水素を示
す場合、Ｒ3 はアセチル基、炭素数３〜５のアルキル基
を示し、Ｒ5 はハロゲン原子を示す］で表されるキノリ
ン誘導体を無溶媒又は不活性溶媒中好ましくは 0.5〜１
Ｎ希塩酸中加熱攪拌、また必要ならば金属触媒好ましく
はパラジウム炭素を用いた接触還元による脱ハロゲン
化、又は酸もしくは塩基の存在下加水分解することによ
り製造することができる。
キノリルアントラニル酸誘導体は、以下のようにして製
造することができる。例えば一般式（２） ［式中Ｒ4 は水素、低級アルキル基又は２，３−ジヒド
ロキシプロピル基を示す］で表されるアントラニル酸誘
導体と一般式（３） ［式中Ｒ1 がフッ素原子の場合、Ｒ2 は水素又はハロゲ
ン原子、Ｒ3 は水素を示し、Ｒ1 、Ｒ2 が共に水素を示
す場合、Ｒ3 はアセチル基、炭素数３〜５のアルキル基
を示し、Ｒ5 はハロゲン原子を示す］で表されるキノリ
ン誘導体を無溶媒又は不活性溶媒中好ましくは 0.5〜１
Ｎ希塩酸中加熱攪拌、また必要ならば金属触媒好ましく
はパラジウム炭素を用いた接触還元による脱ハロゲン
化、又は酸もしくは塩基の存在下加水分解することによ
り製造することができる。
【０００９】ここで「低級アルキル」とは、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルの炭素数１〜３のアルキ
ル基を示し、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭
素又はヨウ素原子を示し、「炭素数３〜５のアルキル」
とは、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペ
ンチル等の直鎖、分岐もしくは不飽和のアルキル基を示
す。
チル、プロピル、イソプロピルの炭素数１〜３のアルキ
ル基を示し、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭
素又はヨウ素原子を示し、「炭素数３〜５のアルキル」
とは、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペ
ンチル等の直鎖、分岐もしくは不飽和のアルキル基を示
す。
【００１０】本製造方法において、原料として使用する
前記一般式（２）で表される化合物は、いずれも公知化
合物であり、市販品として入手できるかあるいは文献記
載の方法又はその類似方法に従い製造することができ
る。また一般式（３）で表される化合物は、先に開示し
たケミカルアブストラクト、80巻、51u (1973)の方法に
より製造できる。
前記一般式（２）で表される化合物は、いずれも公知化
合物であり、市販品として入手できるかあるいは文献記
載の方法又はその類似方法に従い製造することができ
る。また一般式（３）で表される化合物は、先に開示し
たケミカルアブストラクト、80巻、51u (1973)の方法に
より製造できる。
【００１１】更に本発明の前記一般式（１）で表される
化合物は、常法に従い薬理学的に許容できる塩とするこ
とができる。かかる塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無
機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミ
ンなどの有機塩基等があげられる。
化合物は、常法に従い薬理学的に許容できる塩とするこ
とができる。かかる塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無
機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミ
ンなどの有機塩基等があげられる。
【００１２】
【実施例】本発明を更に詳述するために以下に実施例を
挙げる。なお融点は総て熱板法で測定し、未補正であ
る。
挙げる。なお融点は総て熱板法で測定し、未補正であ
る。
【００１３】［実施例１］ Ｎ−（６−フルオロ−４−キノリル）アントラニル酸
２，３−ジヒドロキシプロピルエステル
２，３−ジヒドロキシプロピルエステル
【００１４】グリセロール2.93ｇ、水酸化ナトリウム
0.157ｇ、無水イサトン酸 0.510ｇの混合物を攪拌下ゆ
っくり60℃に加熱した後、更に80℃に加熱して１時間加
熱攪拌した。４−クロル−６−フルオロキノリン 0.201
ｇ、 0.5Ｎ塩酸 6.7mlを加え、更に80℃にて２時間加熱
攪拌した。反応液を氷水に加え、炭酸カリウムでアルカ
リ性とした後、析出結晶を濾取した。得られた結晶を加
熱乾燥後、クロロホルムで再結晶、白色粉末晶として
0.203ｇの目的物を得た。融点 173〜 174℃
0.157ｇ、無水イサトン酸 0.510ｇの混合物を攪拌下ゆ
っくり60℃に加熱した後、更に80℃に加熱して１時間加
熱攪拌した。４−クロル−６−フルオロキノリン 0.201
ｇ、 0.5Ｎ塩酸 6.7mlを加え、更に80℃にて２時間加熱
攪拌した。反応液を氷水に加え、炭酸カリウムでアルカ
リ性とした後、析出結晶を濾取した。得られた結晶を加
熱乾燥後、クロロホルムで再結晶、白色粉末晶として
0.203ｇの目的物を得た。融点 173〜 174℃
【００１５】
【００１６】［実施例２］ Ｎ−（７−クロル−６−フルオロ−４−キノリル）アン
トラニル酸エチル
トラニル酸エチル
【００１７】４，７−ジクロル−６−フルオロキノリン
1.13ｇ、アントラニル酸エチル0.956ｇ、 0.5Ｎ塩酸15m
lの混合物を80℃で４時間加熱攪拌した。冷却後重曹水
で中和、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄、芒硝にて乾燥後溶媒を減圧留去し
た。得られた結晶をエタノールで再結晶、淡黄色針状晶
として 0.910ｇの目的物を得た。マススペクトル：m/z
344 （Ｍ+ ）、融点167.5〜 169℃
1.13ｇ、アントラニル酸エチル0.956ｇ、 0.5Ｎ塩酸15m
lの混合物を80℃で４時間加熱攪拌した。冷却後重曹水
で中和、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄、芒硝にて乾燥後溶媒を減圧留去し
た。得られた結晶をエタノールで再結晶、淡黄色針状晶
として 0.910ｇの目的物を得た。マススペクトル：m/z
344 （Ｍ+ ）、融点167.5〜 169℃
【００１８】［実施例３、４］実施例２と同様にして表
１に示した化合物を得た。
１に示した化合物を得た。
【００１９】
【表１】
【００２０】［実施例５］ Ｎ−（６−フルオロ−４−キノリル）アントラニル酸エ
チル
チル
【００２１】実施例２で得られたＮ−（７−クロル−６
−フルオロ−４−キノリル）アントラニル酸エチル 0.5
02ｇ、10％パラジウム炭素 0.100ｇ、エタノール70mlの
混合物を水素圧 3.0kg／cm2 で室温攪拌下約５時間還元
した。不溶物を濾去、濾液を減圧濃縮し黄色油状物とし
て目的物 0.530ｇを得た。マススペクトル：m/z 311
［Ｍ＋Ｈ］+
−フルオロ−４−キノリル）アントラニル酸エチル 0.5
02ｇ、10％パラジウム炭素 0.100ｇ、エタノール70mlの
混合物を水素圧 3.0kg／cm2 で室温攪拌下約５時間還元
した。不溶物を濾去、濾液を減圧濃縮し黄色油状物とし
て目的物 0.530ｇを得た。マススペクトル：m/z 311
［Ｍ＋Ｈ］+
【００２２】［実施例６］ Ｎ−（６−フルオロ−４−キノリル）アントラニル酸
【００２３】実施例５で得られたＮ−（６−フルオロ−
４−キノリル）アントラニル酸エチル 0.447ｇ、2.53Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液５ml、メタノール10mlの混合物
を約３時間80℃にて加熱攪拌した。冷却後酢酸で弱酸性
とし、析出した結晶を濾取、得られた結晶を水、エタノ
ール、塩化メチレンで順次洗浄後乾燥し、黄色プリズム
晶として 0.402ｇの目的物を得た。融点： 307〜 308℃
４−キノリル）アントラニル酸エチル 0.447ｇ、2.53Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液５ml、メタノール10mlの混合物
を約３時間80℃にて加熱攪拌した。冷却後酢酸で弱酸性
とし、析出した結晶を濾取、得られた結晶を水、エタノ
ール、塩化メチレンで順次洗浄後乾燥し、黄色プリズム
晶として 0.402ｇの目的物を得た。融点： 307〜 308℃
【００２４】
【００２５】［実施例７〜９］実施例６と同様にして表
２に示した化合物を得た。
２に示した化合物を得た。
【００２６】
【表２】
【００２７】［実験例１］ 骨形成促進作用 骨芽細胞の表現形質としては、アルカリホスファターゼ
（ＡＬＰ−ase)活性、骨基質蛋白質（コラーゲン、オス
テオカルシン、オステオネクチン、オステオポンチン
等）の産生、活性型ビタミンＤ3 レセプター、副甲状腺
ホルモンレセプター、エストロゲンレセプター、アンド
ロゲンレセプターの存在が挙げられる（モレキュラー・
メディシン、30巻、10号、1232 (1993))。ＡＬＰ−ase
は骨芽細胞の機能発現初期より上昇する（ジャーナル・
オブ・セルラー・フィジオロジー、143巻、 420 (199
0))。骨芽細胞による骨形成に対するＡＬＰ−ase の役
割は、骨形成部局所のリン酸イオン濃度を押し上げるこ
と及び石灰化阻害物質であるピロリン酸を分解すること
であるとされている（細胞工学、13巻、12号、1062(199
4))。またＡＬＰ−ase とコラーゲンシートを共有結合
させたものをラットの皮下に移植すると石灰化が起こる
ことが示されている（ジャーナル・オブ・クリニカル・
インベスティゲーション、89巻、1974 (1992))。従っ
て、骨芽細胞のＡＬＰ−ase 活性上昇を骨形成促進の評
価系として使用することが可能である。そこで、本発明
化合物の骨形成促進作用を骨芽細胞のＡＬＰ−ase 活性
上昇を指標として評価した。以下にその試験方法及び試
験結果を掲記する。
（ＡＬＰ−ase)活性、骨基質蛋白質（コラーゲン、オス
テオカルシン、オステオネクチン、オステオポンチン
等）の産生、活性型ビタミンＤ3 レセプター、副甲状腺
ホルモンレセプター、エストロゲンレセプター、アンド
ロゲンレセプターの存在が挙げられる（モレキュラー・
メディシン、30巻、10号、1232 (1993))。ＡＬＰ−ase
は骨芽細胞の機能発現初期より上昇する（ジャーナル・
オブ・セルラー・フィジオロジー、143巻、 420 (199
0))。骨芽細胞による骨形成に対するＡＬＰ−ase の役
割は、骨形成部局所のリン酸イオン濃度を押し上げるこ
と及び石灰化阻害物質であるピロリン酸を分解すること
であるとされている（細胞工学、13巻、12号、1062(199
4))。またＡＬＰ−ase とコラーゲンシートを共有結合
させたものをラットの皮下に移植すると石灰化が起こる
ことが示されている（ジャーナル・オブ・クリニカル・
インベスティゲーション、89巻、1974 (1992))。従っ
て、骨芽細胞のＡＬＰ−ase 活性上昇を骨形成促進の評
価系として使用することが可能である。そこで、本発明
化合物の骨形成促進作用を骨芽細胞のＡＬＰ−ase 活性
上昇を指標として評価した。以下にその試験方法及び試
験結果を掲記する。
【００２８】マウス骨芽細胞株を６ウエル・プレートに
５×104 ／ウエルずつ播種し、10％牛胎児血清を含むα
−ＭＥＭ培地で培養した。６日後に試験化合物を添加し
て１％牛胎児血清を含むα−ＭＥＭ培地で４日間培養し
た。細胞層をＰＢＳ（−）（リン酸緩衝生理食塩水）で
洗浄後、１ｍＭ塩化マグネシウムを含む 0.2％ノニデッ
トＰ−40を加え超音波で処理することで細胞を可溶化し
た。これを 3000rpm、４℃、10分間遠心した後、上清中
のＡＬＰ−ase 活性及び蛋白質量を測定した。ＡＬＰ−
ase 活性は、ｐ−ニトロフェニルホスフェイトを基質と
して、酵素反応により37℃、30分間で遊離したｐ−ニト
ロフェノール量をＯＤ410nm の吸光度で測定することに
より求めた。蛋白質量は、プロテインアッセイ（Bio-Ra
d 社製）を用いて測定した。
５×104 ／ウエルずつ播種し、10％牛胎児血清を含むα
−ＭＥＭ培地で培養した。６日後に試験化合物を添加し
て１％牛胎児血清を含むα−ＭＥＭ培地で４日間培養し
た。細胞層をＰＢＳ（−）（リン酸緩衝生理食塩水）で
洗浄後、１ｍＭ塩化マグネシウムを含む 0.2％ノニデッ
トＰ−40を加え超音波で処理することで細胞を可溶化し
た。これを 3000rpm、４℃、10分間遠心した後、上清中
のＡＬＰ−ase 活性及び蛋白質量を測定した。ＡＬＰ−
ase 活性は、ｐ−ニトロフェニルホスフェイトを基質と
して、酵素反応により37℃、30分間で遊離したｐ−ニト
ロフェノール量をＯＤ410nm の吸光度で測定することに
より求めた。蛋白質量は、プロテインアッセイ（Bio-Ra
d 社製）を用いて測定した。
【００２９】ＡＬＰ−ase 活性値は下式に従って計算し
た。
た。
【００３０】実施例化合物の測定結果を表３に示した。
【００３１】
【表３】
【００３２】［実験例２］シクロオキシゲナーゼ阻害作
用の測定 ウサギ血小板のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）生成を指
標としてシクロオキシゲナーゼ活性に対する作用を評価
した。日本白色種雄性家兎の0.38％クエン酸ナトリウム
含有血液から血小板富血漿を調製した。15ｍＭトリス−
塩酸緩衝生理食塩水（ｐＨ 7.4）に 1.1×109 血小板／
mlとなるように浮遊させた。血小板浮遊液 0.9mlに化合
物液 0.1mlを加え37℃で５分間培養した。 2.5ｍＭアラ
キドン酸ナトリウム20μｌを加え37℃で３分間培養し
た。 0.8％２−チオバルビツール酸水溶液１mlを加え反
応を停止させた。 100℃で10分間煮沸後、流水で急冷さ
せた。 3000rpmで10分間遠心した後、上清の 532nmにお
ける吸光度を測定した。生成したＭＤＡ量を検量線から
ｎ mol／109 血小板として求めた。シクロオキシゲナー
ゼ活性抑制率を以下の式から算出した。
用の測定 ウサギ血小板のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）生成を指
標としてシクロオキシゲナーゼ活性に対する作用を評価
した。日本白色種雄性家兎の0.38％クエン酸ナトリウム
含有血液から血小板富血漿を調製した。15ｍＭトリス−
塩酸緩衝生理食塩水（ｐＨ 7.4）に 1.1×109 血小板／
mlとなるように浮遊させた。血小板浮遊液 0.9mlに化合
物液 0.1mlを加え37℃で５分間培養した。 2.5ｍＭアラ
キドン酸ナトリウム20μｌを加え37℃で３分間培養し
た。 0.8％２−チオバルビツール酸水溶液１mlを加え反
応を停止させた。 100℃で10分間煮沸後、流水で急冷さ
せた。 3000rpmで10分間遠心した後、上清の 532nmにお
ける吸光度を測定した。生成したＭＤＡ量を検量線から
ｎ mol／109 血小板として求めた。シクロオキシゲナー
ゼ活性抑制率を以下の式から算出した。
【００３３】
【００３４】
【表４】
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１） ［式中Ｒ1 がフッ素原子の場合、Ｒ2 は水素又はハロゲ
ン原子、Ｒ3 は水素を示し、Ｒ1 、Ｒ2 が共に水素を示
す場合、Ｒ3 はアセチル基、炭素数３〜５のアルキル基
を示し、Ｒ4 は水素、低級アルキル基又は２，３−ジヒ
ドロキシプロピル基を示す］で表されるＮ−キノリルア
ントラニル酸誘導体又は製薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】 一般式（１） ［式中Ｒ1 がフッ素原子の場合、Ｒ2 は水素又はハロゲ
ン原子、Ｒ3 は水素を示し、Ｒ1 、Ｒ2 が共に水素を示
す場合、Ｒ3 はアセチル基、炭素数３〜５のアルキル基
を示し、Ｒ4 は水素、低級アルキル基又は２，３−ジヒ
ドロキシプロピル基を示す］で表されるＮ−キノリルア
ントラニル酸誘導体又は製薬学的に許容される塩を有効
成分として含有することを特徴とする代謝性骨疾患治療
剤。 - 【請求項３】 化合物がＮ−（６−フルオロ−４−キノ
リル）アントラニル酸２，３−ジヒドロキシプロピルエ
ステルである請求項１記載のＮ−キノリルアントラニル
酸誘導体及び製薬学的に許容される塩。 - 【請求項４】 一般式（２） ［式中Ｒ4 は水素、低級アルキル基又は２，３−ジヒド
ロキシプロピル基を示す］で表されるアントラニル酸誘
導体と一般式（３） ［式中Ｒ1 がフッ素原子の場合、Ｒ2 は水素又はハロゲ
ン原子、Ｒ3 は水素を示し、Ｒ1 、Ｒ2 が共に水素を示
す場合、Ｒ3 はアセチル基、炭素数３〜５のアルキル基
を示し、Ｒ5 はハロゲン原子を示す］で表されるキノリ
ン誘導体を反応させ、相当するエステル体を製造し、必
要ならば脱ハロゲン化もしくは加水分解することを特徴
とする一般式（１） ［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前述の通り］で表さ
れるＮ−キノリルアントラニル酸誘導体又は製薬学的に
許容される塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1712596A JPH09188665A (ja) | 1996-01-05 | 1996-01-05 | 新規置換ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1712596A JPH09188665A (ja) | 1996-01-05 | 1996-01-05 | 新規置換ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09188665A true JPH09188665A (ja) | 1997-07-22 |
Family
ID=11935323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1712596A Pending JPH09188665A (ja) | 1996-01-05 | 1996-01-05 | 新規置換ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09188665A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010082563A1 (ja) | 2009-01-19 | 2010-07-22 | 第一三共株式会社 | ヘテロ原子を有する環状化合物 |
| WO2010116915A1 (ja) | 2009-04-06 | 2010-10-14 | 第一三共株式会社 | 置換フェニル基を有する環状化合物 |
| WO2011136264A1 (ja) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | 第一三共株式会社 | ［５，６］複素環化合物 |
| WO2015030189A1 (ja) | 2013-08-29 | 2015-03-05 | 京都薬品工業株式会社 | 新規芳香族化合物およびその用途 |
-
1996
- 1996-01-05 JP JP1712596A patent/JPH09188665A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010082563A1 (ja) | 2009-01-19 | 2010-07-22 | 第一三共株式会社 | ヘテロ原子を有する環状化合物 |
| WO2010116915A1 (ja) | 2009-04-06 | 2010-10-14 | 第一三共株式会社 | 置換フェニル基を有する環状化合物 |
| EP2418203A1 (en) * | 2009-04-06 | 2012-02-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cyclic compound having substituted phenyl group |
| EP2418203A4 (en) * | 2009-04-06 | 2012-08-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | CYCLIC CONNECTION WITH A SUBSTITUTED PHENYL GROUP |
| CN102803223A (zh) * | 2009-04-06 | 2012-11-28 | 第一三共株式会社 | 具有取代苯基的环状化合物 |
| US8410273B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-04-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cyclic compound having substituted phenyl group |
| WO2011136264A1 (ja) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | 第一三共株式会社 | ［５，６］複素環化合物 |
| WO2015030189A1 (ja) | 2013-08-29 | 2015-03-05 | 京都薬品工業株式会社 | 新規芳香族化合物およびその用途 |
| US10059663B2 (en) | 2013-08-29 | 2018-08-28 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Aromatic compound and use thereof |
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