CN102803223A - 具有取代苯基的环状化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供表现出促进骨生成作用的新的低分子量化合物。该目的是通过具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐实现的:其中各取代基如下定义:R1表示烷基等;R2表示烷基等;R3表示氢原子等;以及Z表示-CH=或-N=。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗与骨代谢相关的疾病例如骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺机能亢进症)、骨软化症和佩吉特氏病(Paget’s disease)的具有取代苯基基团的环状化合物或其药理学上可接受盐。
背景技术
通常,在正常骨代谢中,破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨生成是平衡的,从而维持动态平衡。据推测当骨吸收和骨生成之间的平衡被破坏时则发生与骨代谢相关的疾病。这些疾病包括骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺机能亢进症)、骨软化症、佩吉特氏病等。特别地,骨质疏松症通常发生在绝经后妇女和伴随疼痛症状例如腰痛、骨折等的老人。特别地,老年人骨折是严重的,因为它导致全身乏力和痴呆。对于这些与骨代谢相关的疾病,利用***的激素替代疗法和抑制破骨细胞活动的二膦酸盐和降钙素的治疗药物。
然而,尽管据报道这些治疗药物中许多药物具有骨吸收抑制作用等,但是目前尚未清楚地表明它们具有促进骨生成作用。特别地,据报道由于骨转换降低引起成骨能力受损是老年性骨质疏松症的主要原因(非专利参考文献1),从而促进骨生成的药物被认为是有效的。
鉴于上述情况,需要开发临床疗效高、可口服施用的骨生成促进剂。
最近,据报道具有诱导碱性磷酸酶活性的苯并去甲度硫平(benzothiepine)衍生物(专利文献1和2)、N-喹啉基邻氨基苯甲酸衍生物(专利文献3)、***并哒嗪衍生物(专利参考文献4)和噻吩并吡啶衍生物(专利参考文献5)对于促进骨生成和治疗与骨代谢相关的疾病有用。然而,它们的临床上的有用性仍然未知。
引用列表
专利文献
专利文献1:US6346521
专利文献2:US6632807
专利文献3:日本特开平9-188665
专利文献4:US7173033
专利文献5:日本特开2007-131617。
非专利文献
非专利文献1:New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)。
发明内容
技术问题
为了减轻与骨代谢相关疾病例如骨质疏松症中的疼痛和降低骨折风险,需要增加骨量和骨强度。作为增加骨量和骨强度的方法,通过成骨细胞促进骨生成是重要的,因为这被认为是绝对有效的。因此,本发明的目的是提供表现出促进骨生成作用、高度安全、口服施用的新的低分子量化合物。
待解决问题
本发明人进行了深入的研究以开发具有促进骨生成作用的治疗药物。结果,他们发现了优异的本发明化合物,其表现出强的促进骨生成作用并且可能用作用于预防或治疗与骨代谢相关疾病的治疗药物,从而完成本发明。
也就是说,本发明如下文所述。
(1)具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐:
[化学式1]
其中各取代基如下定义:
R1表示选自取代基组α的基团,
R2表示选自取代基组α的基团,
(或者R1和R2一起形成任选地被选自取代基组β的基团所取代的5至6元杂环基团),
R3表示氢原子或任选地被羟基取代的C1-C6烷基,以及
Z表示-CH=或-N=,
其中
所述取代基组α包括:
氢原子、羟基、卤素、硝基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、二C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基羰基、4-吗啉基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基氨基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的四氢吡啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的乙烯基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的卤代C1-C6烷氧基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基,以及
所述取代基组β包括:
羟基、甲酰基、2-四氢吡喃氧基、3-四氢吡喃氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基磺酰基、4-吗啉基、4-吗啉基羰基、4-吗啉基羰氧基、4-吗啉基磺酰基、4-哌啶基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、二C1-C6烷基膦酸酯基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C1-C6烷氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的4-四氢吡喃氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C3-C6环烷基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C3-C6环烷氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的4-哌啶氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的1-哌啶基磺酰基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的3-四氢呋喃氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的苯氧基和任选地被选自取代基组γ的基团所取代的吡啶基,
其中
所述取代基组γ包括:
羟基、羧基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基、4-吗啉基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基。
而且,本发明的优选方面如下所述。
(2)根据(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R1是选自下述取代基组的基团:
羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基氨基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的四氢吡啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的乙烯基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基。
(3)根据(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R1是选自下述取代基组的基团:
氯、氟、羟基、4-吗啉-1-基、4-乙酰基哌啶-1-基、丙烷-2-基氧基、2-羟基乙氧基、4-氯-2-氟苯基、2,4-二氟苯基、二氟甲氧基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基和2-(2-羟基乙氧基)乙氧基。
(4)根据(1)至(3)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R2是氢原子、氯或氟。
(5)根据(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R1和R2一起形成吡咯基。
(6)根据(1)至(5)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R3是氢原子、甲基或乙基。
(7)根据(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中通式(I)是通式(I-a)。
[化学式2]
其中各取代基如下定义:
R2表示选自取代基组α的基团,
R3表示氢原子或任选地被羟基取代的C1-C6烷基,以及
Z表示-CH=或-N=,以及
R4表示选自取代基组δ的基团,
其中
所述取代基组α包括:
氢原子、羟基、卤素、硝基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、二C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基羰基、4-吗啉基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基氨基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的四氢吡啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的乙烯基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的卤代C1-C6烷氧基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基,
其中
所述取代基组β包括:
羟基、甲酰基、2-四氢吡喃氧基、3-四氢吡喃氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基磺酰基、4-吗啉基、4-吗啉基羰基、4-吗啉基羰氧基、4-吗啉基磺酰基、4-哌啶基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、二C1-C6烷基膦酸酯基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的烷基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的烷氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的4-四氢吡喃氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C3-C6环烷基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C3-C6环烷氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的4-哌啶氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的1-哌啶基磺酰基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的3-四氢呋喃氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的苯氧基和任选地被选自取代基组γ的基团所取代的吡啶基,
其中
所述取代基组γ包括:
羟基、羧基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基、4-吗啉基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基,以及
所述取代基组δ包括:
卤代C1-C6烷基、二C1-C6烷基氨基羰基、苯基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的卤代C1-C6烷基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
(8)根据(7)所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R2是氢原子、氯或氟。
(9)根据(7)或(8)所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R3是氢原子、甲基或乙基。
(10)根据(7)-(9)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R4是选自下述取代基组的基团:
二C1-C6烷基氨基羰基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
(11)根据(7)-(9)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R4是选自下述取代基组的基团:
C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、2-羟基乙基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙基和2-(2-羟基乙氧基)乙基。
(12)根据(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中具有通式(I)的化合物是选自下述化合物组的化合物:
8-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
4-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
8-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
4-(4-氯-2-氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
4-(2,4-二氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
4-[4-(二氟甲氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺,
N-甲基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
N-甲基-4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺,
N-乙基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
8-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺,
4-(4-氯苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
4-(4-氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
8-(4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-(4-羟基苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
8-(3-氟-4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-(1H-吲哚-5-基)异喹啉-6-甲酰胺,和
4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)异喹啉-6-甲酰胺。
(13)根据(12)所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中所述药理学上可接受的盐是盐酸盐。
(14)包含(1)-(13)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
(15)根据(14)所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于促进骨生成。
(16)根据(14)所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于改善骨代谢。
(17)根据(14)所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于预防或治疗与骨代谢相关的疾病。
(18)根据(17)所述的药物组合物,其中所述与骨代谢相关的疾病是骨质疏松症。
(19)用于改善骨代谢的方法,包括向哺乳动物施用有效量的(14)所述的药物组合物。
(20)用于预防或治疗与骨代谢相关的疾病的方法,包括向哺乳动物施用有效量的(14)所述的药物组合物。
(21)用于预防或治疗骨质疏松症的方法,包括向哺乳动物施用有效量的(14)所述的药物组合物。
本发明的有利效果
本发明的化合物毒性低并表现出良好的体内动态。而且,它具有促进骨生长作用,从而用于与相对于骨吸收能力而言骨生成能力降低相关的代谢性骨病的预防或治疗。这种代谢性骨病的实例包括骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺机能亢进症)、骨软化症以及影响全身骨代谢参数的佩吉特氏病。特别地,本发明的化合物用于与骨生成能力受损相关的老年性骨质疏松症。此外,期待本发明的骨生成促进剂应用在矫形外科领域中用于促进骨折、骨缺损和骨病例如骨关节炎的愈合以及应用在牙科领域中用于牙周病的治疗、人工牙根的稳定等。
具体实施方案
下文将详细描述本发明。
在本说明书中,用于化合物的标记的术语例如取代基具有下述意义:
卤素基团:
氟、氯或溴。
C1-C6烷基:
碳原子数为1-6的直链或支链烷基。优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
C1-C6烷基羰基:
其中羰基键合至上文所述C1-C6烷基上的基团。优选乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基或丁基羰基。
C1-C6烷基磺酰基:
其中磺酰基键合至上文所述C1-C6烷基上的基团。优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基或丁基磺酰基,其中甲基磺酰基或乙基磺酰基是更优选的。
C1-C6烷氧基:
其中氧原子键合至上文所述C1-C6烷基上的基团。优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
C1-C6烷氧基羰基:
其中羰基键合至上文所述C1-C6烷氧基上的基团。优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
C1-C6烷基氨基:
其中上文所述C1-C6烷基之一键合至氨基上的基团。优选甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基或丁基氨基。
C1-C6烷氧基羰基氨基:
其中羰基氨基键合至上文所述C1-C6烷氧基上的基团。优选甲氧基羰基氨基或乙氧基羰基氨基。
C1-C6烷基磺酰基氨基:
其中磺酰基氨基键合至上文所述C1-C6烷基上的基团。优选甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基。
卤代C1-C6烷基:
被卤素基团取代的上文所述C1-C6烷基。其实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、氟戊基、二氟戊基、三氟戊基、氟己基、二氟己基、三氟己基、五氟乙基、六氟丙基、九氟丁基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基、二氯丙基或三氯丙基。
卤代C1-C6烷氧基:
被卤素原子取代的上文所述C1-C6烷氧基。其实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基、氟戊氧基、二氟戊氧基、三氟戊氧基、氟己氧基、二氟己氧基、三氟己氧基、五氟乙氧基、六氟丙氧基、九氟丁氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基、三氯乙氧基、氯丙氧基、二氯丙氧基或三氯丙氧基。
C3-C6环烷基:
碳原子数为3-6的环烷基。优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
C3-C6环烷氧基:
其中氧原子键合至上文所述C3-C6环烷基上的基团。优选环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
C1-C6烷氧基C1-C6烷基:
其中上文所述C1-C6烷基键合至上文所述C1-C6烷氧基上的基团。优选甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、乙氧基丙基或丙氧基丙基。
C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基:
其中上文所述C1-C6烷氧基键合至上文所述C1-C6烷氧基上的基团。优选甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基或丙氧基丙氧基。
二C1-C6烷基氨基:
其中两个上文所述C1-C6烷基键合至氨基上的基团。优选二甲基氨基。
二C1-C6烷基氨基羰基:
其中两个上文所述C1-C6烷基键合至氨基羰基上的基团。优选二甲基氨基羰基。
二C1-C6烷基氨基羰氧基:
其中氧原子键合至上文所述C1-C6烷基氨基羰基上的基团。优选二甲基氨基羰氧基。
二C1-C6烷基氨基磺酰基:
其中两个上文所述C1-C6烷基键合至氨基磺酰基上的基团。优选二甲基氨基磺酰基。
二C1-C6烷基膦酸酯基团:
其中膦酸键合至上文所述C1-C6烷基上的基团。优选二乙基磷酸酯基。
5至6元杂环基:
氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、1,4-二氮杂环庚烷基(1,4-diazepanyl)、吡咯基、噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基或十氢异喹啉基。
具有通式(I)的化合物中的优选取代基如下文所述:
R1:羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基氨基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的四氢吡啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的乙烯基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基或者任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基,
R2:氢原子或卤素,
R3:氢原子、甲基或乙基,以及
Z:-CH=或-N=。
更优选的取代基如下文所述:
R1:氯、氟、羟基、4-吗啉-1-基、4-乙酰基哌啶-1-基、丙烷-2-基氧基、2-羟基乙氧基、4-氯-2-氟苯基、2,4-二氟苯基、二氟甲氧基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基或2-(2-羟基乙氧基)乙氧基,
R2:氢原子、氯或氟,
R3:氢原子,以及
Z:-CH=或-N=。
此外,具有通式(I)的化合物优选为具有通式(Ia)的化合物,并且具有通式(Ia)的化合物中取代基的优选实例如下文所述:
R2:氢原子或卤素原子,
R3:氢原子、甲基或乙基,
Z:-CH=或-N=,以及
R4:二C1-C6烷基氨基羰基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基或者任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
所述取代基的进一步更优选的实例如下文所述:
R2:氢原子、氯或氟,
R3:氢原子,
Z:-CH=或-N=,以及
R4:C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、2-羟基乙基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙基或2-(2-羟基乙氧基)乙基。
此外,优选的具有通式(I)的化合物是实施例中所述的那些,并且下述化合物是特别优选的。
8-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
4-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
8-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
4-(4-氯-2-氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
4-(2,4-二氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
4-[4-(二氟甲氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺,
N-甲基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
N-甲基-4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺,
N-乙基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
8-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺,
4-(4-氯苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
4-(4-氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
8-(4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-(4-羟基苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
8-(3-氟-4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-(1H-吲哚-5-基)异喹啉-6-甲酰胺,和
4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)异喹啉-6-甲酰胺。
短语“任选地被取代”指未被取代的或者被1-3个取代基所取代。
术语“治疗”指治愈疾病或症状。
术语“其药理学上可接受的盐”指可用作药物的盐。具有酸性基团或碱性基团的本发明化合物通过与碱或酸反应可获得碱性盐或酸性盐,因此,这种盐被称为“其药理学上可接受的盐”。
本发明化合物的药理学上可接受的“碱性盐”的优选实例包括碱金属盐,例如钠盐、钾盐和锂盐;碱土金属盐,例如镁盐和钙盐;有机碱盐,例如N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷基吡啶盐以及甲基吡啶盐;或者氨基酸盐,例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐,其中碱金属盐是优选的。
本发明化合物的药理上可接受的“酸性盐”的优选实例包括氢卤酸盐,例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐;无机酸盐,例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐;有机酸盐,例如低级烷基磺酸盐,例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐;芳基磺酸盐,例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐;有机酸盐,例如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐;以及氨基酸盐,例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐,其中氢卤酸盐尤其是盐酸盐是最优选的。
当置于大气中或进行重结晶时,本发明化合物或其药理学上可接受的盐可吸收水分、含有湿存水或形成水合物。本发明还包括水合物、溶剂化物和晶体多晶型等多种形式的化合物。
根据取代基的类型或组合,本发明化合物、其药理学上可接受的盐或溶剂化物可以多种异构体存在,例如几何异构体,包括顺式,反式等;互变异构体;或对映体,例如D型和L型。除非另外具体指明,本发明化合物包括所有这些异构体和立体异构体,以及含有任何比例的这些异构体和立体异构体的混合物。这些异构体的混合物可通过众所周知的分离方法来分离。
本发明化合物还包括标记化合物,即其中一个或更多个原子被同位素(例如2H、3H、13C、14C和35S)所取代的本发明化合物。
此外,本发明还包括所谓的本发明化合物的前药。前药是含有通过水解或在生理条件下可转化为本发明化合物的氨基、羟基、羧基的基团的化合物。形成这种前药的基团的实例包括Prog. Med., Vol. 5, 1985第2157-2161页以及“Iyakuhin no kaihatu”(直译:药物产品的开发)(Hirokawa Shoten Ltd.) Vol. 7, Bunshi Sekkei(直译:分子设计)第163-198页所述的那些。更具体而言,具有氨基的本发明化合物前药的实例包括其中所述氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如其中所述氨基被转化为二十烷酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰氧基甲基和叔丁基的化合物)。此外,更具体而言,具有羟基的本发明化合物前药的实例包括其中所述羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如其中所述羟基被转化为乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、新戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基和二甲基氨基甲基羰基的化合物)。此外,更具体而言,具有羧基的本发明化合物前药的实例包括其中所述羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如其中所述羧基被乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、酰胺化或甲基酰胺化的化合物)。
(制备方法)
本发明化合物可应用多种众所周知的制备方法并利用基于所述化合物的基本结构或取代基类型的特性来制备。众所周知的方法的实例包括“ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”,第二版,ACADEMIC PRESS, INC., 1989和“Comprehensive Organic Transformations”,VCH Publishers Inc., 1989等中所述的方法。
就本发明化合物的制备而言,从制备技术观点而言,根据官能团的类型,用合适的保护基保护原料或中间体化合物的官能团或通过易转化基团预先替代所述官能团可能是有效的。
所述官能团的实例包括氨基、羟基和羧基,并且所述保护基的实例包括T.W. Greene和P.G. Wuts 所著“Protective Groups in Organic Synthesis(第三版,1999)”中所述的那些。可根据这些保护基的反应条件对它们进行选择。根据这些方法,可通过引进取代基并进行反应,必要时,除去保护基或将所述取代基转化为所期望基团来获得所期望的化合物。
此外,与上文所述保护基相似,本发明化合物的前药可通过将特定基团引入到原料或中间体化合物中或者利用所制备的本发明化合物进行反应来制得。所述反应可应用本领域技术人员众所周知的方法例如通常进行的方法来实施,例如酯化、酰胺化、脱水和氢化作用。
下文将描述本发明化合物的制备方法。然而,所述制备方法不以任何方式限于下文所述方法。
化学式3
在上图中,R1、R2、R3、R4和Z具有与上文相同的含义,并且L代表羧基保护基。
上述制备方法(A)主要由步骤(A-1):利用钯催化剂的偶联反应和步骤(A-2):酰胺化反应步骤组成。
上述制备方法(B)主要由步骤(B-1):酚化反应、步骤(B-2):苯基醚化反应和步骤(B-3):酰胺化反应组成。
上述制备方法(C)主要由步骤(C-1):利用钯催化剂的偶联反应和步骤(C-2):酰胺化反应步骤组成。
步骤(A-1)
该步骤是所谓的Suzuki偶联,即利用钯催化剂的偶联反应,通过该偶联反应由化合物(II-n)制得化合物(III-n)。该反应是在钯催化剂、配体、碱和溶剂存在下加热进行的。该偶联反应可根据例如Tetrahedron Letters, 32, 20, 1991, 2273-2276;Tetrahedron, 49, 43, 1993, 9713-9720;Synthesis, 18, 2007, 2853-2861;Angewandte Chemie, International Edition, 46, 17, 2007, 3135-3138;Journal of the American Chemical Society, 116, 15, 1994, 6985-6986;Heterocycles, 26, 10, 1987, 2711-2716;Synthetic Communications, 30, 19, 2000, 3501-3510;Tetrahedron Letters, 42, 37, 2001, 6523-6526;Tetrahedron Letters, 42, 33, 2001, 5659-5662;Journal of Organic Chemistry, 68, 24, 2003, 9412-9415;Journal of Organic Chemistry, 68, 20, 2003, 7733-7741;Journal of Organic Chemistry, 70, 6, 2005, 2191-2194;Synlett, 13, 2005, 2057-2061;European Journal of Organic Chemistry, 8, 2006, 1917-1925;Organic Letters, 8, 16, 2006, 3605-3608;Journal of Organic Chemistry, 71, 10, 2006, 3816-3821;Chemistry A European Journal, 12, 19, 2006, 5142-5148;Organic Letters, 5, 6, 2003, 815-818和Journal of Organic Chemistry, 73, 4, 2008, 1429-1434中所述的方法进行。
步骤(A-2)
这是通过酰胺化反应将所述化合物(III-n)转化为化合物(I-n)的步骤。该酰胺化反应可根据例如Chem. Rev., 1948, 45, 203;J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888;Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457;J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875和J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7090中所述的方法进行。
步骤(B-1)
这是将由步骤(A-1)或(C-1)制得的化合物(III-n)或(III-c)转化为化合物(II-a)的步骤。尽管所述化合物(III-n)或(III-c)中酚羟基被保护基保护,但是该步骤将除去所述保护基。酚羟基的脱保护可根据例如T.W. Greene和P.G. Wuts 所著“Protective Groups in Organic Synthesis(第三版,1999)”中所述的方法进行。
步骤(B-2)
该步骤是所谓的Mitsunobu反应,即缩合反应,通过该缩合反应,所述化合物(II-a)被转化为化合物(III-a)而形成苯基醚。
步骤(B-3)
这是通过酰胺化反应将所述化合物(III-a)转化为化合物(I-a)的步骤。该酰胺化反应步骤有两种方法;与所述步骤(A-2)同样地直接将酯基转化为酰胺基的方法,或者其中酯基被水解然后通过与胺的缩合反应进行酰胺化的方法。
步骤(C-1)
该步骤是所谓的Suzuki偶联,即利用钯催化剂的偶联反应,通过该偶联反应由化合物(II-c)制得化合物(III-c)。该步骤可与所述步骤(A-1)同样地进行。
步骤(C-2)
这是通过酰胺化反应将所述化合物(III-c)转化为化合物(I-c)的步骤。该酰胺化反应可与所述步骤(B-3)同样地进行。
通过上文所述方法制得的本发明化合物可通过众所周知的方法进行分离和纯化,例如萃取、沉淀、蒸馏、色谱、分步结晶和重结晶。
此外,在本发明具有通式(I)的化合物或其制备中间体包含不对称碳的情形下,存在对映体。这些对映体中每一种均可通过标准方法例如其中对映体用合适的盐进行重结晶的分步结晶(盐拆分)和柱色谱来分离和纯化。用于从外消旋体分离对映体的方法的参考文献的实例包括J. Jacques 等人的“Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.”。
本发明化合物毒性低并且表现出良好的体内运态,而且,具有优异的促进骨生成作用。因此,本发明化合物可用于预防或治疗(特别是治疗)与骨代谢相关的疾病,例如骨质疏松症、骨Paget病和骨关节炎,因此是有用的。
当将本发明化合物或其药理学上可接受的盐施用给哺乳动物(特别是人)时,其可通过口服或胃肠外途径全身或局部施用。
本发明药物组合物的剂型根据施用方法进行选择,并且可通过通常用于多种制剂的制备方法来制备。
口服药物组合物的剂型的实例包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液体药物、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型中的药物可利用根据需要从那些通常用作添加剂的物质中合适选择的任何物质通过标准方法来制备,所述添加剂例如为赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、膨胀剂、助膨胀剂、包衣剂、增塑剂、稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、稀释剂和湿润剂。
胃肠外药物组合物的剂型的实例包括注射剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、泥敷剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂、滴鼻剂和栓剂。这些剂型中的药物可利用根据需要从那些通常用作添加剂的物质中合适选择的任何物质通过标准方法来制备,所述添加剂例如为稳定剂、抗菌剂、助溶剂、湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、凝胶剂、中和剂、助溶剂、缓冲剂、等张剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增粘剂、湿润剂、填充剂、吸收促进剂、助悬剂和粘合剂。
具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐的剂量根据症状、年龄、体重和待组合施用的药物的类型、剂量等而不同。然而,通常,具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐优选换算为具有通式(I)的化合物的量为0.001mg至1000mg/成人(假设重约60kg)/剂的范围全身或局部施用,每月一次至数次,每周一次至数次,或每天一次至数次,口服或胃肠外施用,或通过静脉内途径连续施用1-24小时/天。
必要时,其它活性成分可与本发明药物组合物相组合使用,只要这种活性成分不影响本发明的效力即可。
本发明还包括用于预防/治疗上文所述疾病的方法,包括施用本发明化合物或其药理学上可接受的盐。
本发明还包括本发明化合物或其药理学上可接受的盐用于制备上文所述药物组合物的用途。
(制剂例1)散剂
通过混合器将5g本发明化合物、895g乳糖和100g玉米淀粉混合得到散剂。
(制剂例2)颗粒剂
将5g本发明化合物、865g乳糖和100g低取代羟丙基纤维素混合,然后加入300g 10%羟丙基纤维素水溶液。利用挤出制粒设备将所得混合物捏合并制粒,然后干燥得到颗粒剂。
(制剂例3)片剂
通过混合器将5g本发明化合物、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁混合,然后利用压片机压片得到片剂。
(试验例)
(试验例1)成骨细胞分化试验
使用ST2细胞,即小鼠骨髓基质细胞(获得自RIKEN)。
在该试验中,使用含10%(v/v)灭活小牛血清(获得自Hyclone Laboratories, Inc.)和1%(v/v)青霉素-链霉素液体(获得自GIBCO BRL Cat. No. 15140-122)的α-MEM培养基(获自GIBCO BRL Cat. No. 10370-021)(下文缩写为10%-FBS-αMEM)。在该试验中,所有培养均在CO2培养箱(37℃,95%湿度,5% CO2)中进行。
用2mL 0.25%胰蛋白酶溶液(获得自GIBCO BRL Cat. No. 15050-065)剥离上文所述的细胞并分散在10mL 10%-FBS-αMEM中。随后,通过离心收集所述细胞(25℃,800rpm,5分钟)。然后,配制含40000个细胞/mL 10%-FBS-αMEM的细胞悬液。然后将细胞悬液分注在96孔板(Falcon产品)中,100μL/孔,密度为4000个细胞/孔,然后培养24小时。除了含对照组的下文所述孔之外,向其它孔中分注终浓度为0.01、0.03、0.1和0.3μg/ml所述化合物。向对照组孔中分注终浓度为0.1%(v/v)的DMSO。培养4天后,测量各组的碱性磷酸酶(ALP)活性。
如下文所述测量ALP活性。也就是说,将培养板每个孔中的培养基完全除去。然后通过分注100μL Dulbecco's磷酸盐缓冲液(获得自GIBCO BRL Cat. No. 14190-144)并然后除去它来清洗每个孔。配制含10mM MgCl2和2%(v/v)TritonX-100(Sigma)的细胞裂解液并以50μL/孔分注,然后室温下搅拌5分钟。配制含50mM二乙醇胺(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Cat. No. 099-03112)和20mM磷酸对硝基苯酯(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Cat. No. 147-02343)的ALP底物溶液并以50μL/孔分注,并将所述板于室温下放置10分钟。随后,通过microplate reader(Bio-Rad Laboratories, Inc.)测量吸光度。将各板的对照组的测量值设定为100%,计算添加测试化合物的组的碱性磷酸酶活性的增加(%),作为成骨细胞分化程度进行评价。
在该试验中,实施例1至105、107至109以及111至118的化合物在0.03μg/mL时表现出碱性磷酸酶活性增加200%或以上。
(试验例2)抑制破骨细胞形成试验
18日龄的ICR小鼠购自日本SLC, Inc.并用在下面的实验中。颈椎脱臼处死小鼠,并切下左侧和右侧的股骨和胫骨。除去周围组织后,用剪刀将切下的股骨和胫骨剪碎。向由此剪碎的股骨和胫骨中添加10 mL 15%-FBS-αMEM,然后搅拌1分钟。随后,收集上清,通过cell srainer(Becton,Dickinson and Company)过滤。然后,配制500000个细胞/mL 15%-FBS-αMEM的混悬液。然后将细胞混悬液分注在96孔微板中,100μL/孔,密度为50000个细胞/孔,然后培养24小时。将活性维生素D3(Sigma, Cat. No. D1530)以终浓度20nM分注在各孔中。除了含对照组的下文所述孔之外,向其它孔中分注终浓度为0.01、0.03、0.1和0.3μg/ml所述化合物。向对照组孔中分注终浓度为0.1%(v/v)的DMSO。培养5天后,测量各组的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)活性。
如下文所述测量TRAP活性。也就是说,将培养板各孔中的培养基完全除去。然后通过分注100μL Dulbecco's磷酸盐缓冲液(获得自GIBCO BRL Cat. No. 14190-144)并然后除去它来清洗各孔。将丙酮:乙醇混合物(1:1)加入所述孔中并放置1分钟来固定。然后除去固定混合物并利用白细胞酸性磷酸酶试剂盒(Sigma, Cat. No. 387-A)于37℃下染色30分钟。除去染色液体后,分注100μL 10%十二烷基硫酸钠(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Cat. No. 191-07145),然后搅拌5分钟。随后,通过microplate reader(Bio-Rad Laboratories, Inc.)测量吸光度。将各板的对照组的测量值设定为100%,计算添加测试化合物的组中TRAP活性的降低(%),作为抑制破骨细胞形成活性进行评价。
(试验例3)对骨密度的影响
8至12周龄雌性F344大鼠是从Charles River Laboratories购买的并且用于下面的实验中。腹膜内施用40mg/kg Somnopentyl(Kyoritsu Seiyaku Corporation)对大鼠麻醉,然后实施卵巢切除术或假手术。从手术第二天起,口服施用测试化合物在0.5%甲基纤维素溶液(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Cat. No.133-14255)中的混悬液,每天一次,每周六天。施用6周后,在Somnopentyl麻醉下从下腹主动脉放全血对所述大鼠实施安乐死,并切下左侧和右侧股骨。
除去软组织后,通过DXA设备DCS-600R(Aloka Co., Ltd.)测量由此切下的股骨的骨密度。评估整个股骨及整个股骨的三等分(即近侧端、骨干和远侧端)的骨密度。
在该试验中,实施例9、33、36和118的化合物在3mg/kg或更低浓度时显著增加骨密度。
(试验实施例4)对骨折愈合的影响
十二周龄雌性F344大鼠是从Charles River Laboratories购买的并且用于下面的实验中。在Somnopentyl麻醉下,根据Li等人的方法(J. Bone Miner. Res 1999, 14: 969至979)进行骨手术。从手术第二天起,口服施用测试化合物在0.5%甲基纤维素溶液(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Cat. No.133-14255)中的混悬液,每天一次,每周六天。施用6周后,在Somnopentyl麻醉下从下腹主动脉放全血对所述大鼠实施安乐死,并切下股骨。
除去软组织后,通过骨强度测量仪MZ-500D(Maruto Instrument Co., Ltd.)测量由此切下的股骨的骨密度。进行三点弯曲试验,并评估最大负荷强度。
实施例
<实施例1>
8-(3-氟-4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式4]
(1a)8-(3-氟-4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酸乙酯
相对于8-溴-1,6-萘啶-2-甲酸乙酯(9.89g,35.2mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(2.47g,3.52mmol)和碳酸钾(14.6g,106mmol),将2-[4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(12.9g,45.7mmol)加入乙醇(300mL)中同时溶解,然后向其中加水(2.53mL)。将所得反应液于氮气气氛下和90℃下搅拌1小时。冷却后,加入乙醇(300mL)和浓硫酸(32mL),然后于90℃下搅拌45分钟。
冷却后,将反应液缓慢加入到饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混悬液中。沉淀出固体,过滤收集所述固体并干燥得到所期望的标题化合物(8.42g,产率77%)。
(1b) 8-(3-氟-4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
将实施例1(1a)中合成的8-(3-氟-4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酸乙酯(100mg,0.32mmol)溶解在7M氨-甲醇溶液(10mL)中,然后搅拌同时于80℃下加热3小时。将所得反应液冷却至室温后,过滤收集沉淀出的固体得到所期望的标题化合物(51mg,产率56%)。
<实施例2>
8-(3-氟-4-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式5]
(2a) 8-[3-氟-4-(2-{2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酸乙酯
将实施例1(1a)中合成的8-(3-氟-4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酸乙酯(300mg,0.961mmol)和2-{2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇(338mg,1.44mmol)溶解在甲苯(3.0mL)中,然后向其中添加氰基亚甲基三正丁基膦烷(348mg,1.44mmol)在甲苯(3.0mL)中的溶液,然后于氮气气氛下和80℃下搅拌1小时。
将所得反应液减压浓缩,并将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,75:25-30:70,V/V)纯化,得到所期望的标题化合物(353mg,产率70%)。
(2b) 8-[3-氟-4-(2-{2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酰胺
利用实施例2(2a)中合成的8-[3-氟-4-(2-{2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酸乙酯(353mg,0.668mmol),通过与实施例1(1a)中相同的方法获得粗的所期望的标题化合物,该标题化合物不需要纯化直接用于下一步反应。
(2c) 8-(3-氟-4-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
向甲醇(7.0mL)中溶解实施例2(2b)中合成的 8-[3-氟-4-(2-{2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酰胺,于0℃下向其中添加对甲苯磺酸一水合物,然后于室温下搅拌过夜。
向所得反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液用于中和,并将所得液体直接减压浓缩。将氯仿和水加入由此获得的残余物中,然后用氯仿萃取。所得有机层用硫酸钠干燥,然后过滤,并将滤液减压浓缩。将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,30:70-0:100,V/V,乙酸乙酯:甲醇,100:0-90:10,V/V)纯化,得到所期望的标题化合物(110mg,产率40%(两个步骤))。
<实施例3>
4-{2-[4-(2-氨基甲酰基-1,6-萘啶-8-基)-2-氟苯氧基]乙氧基}苯甲酸盐酸盐
[化学式6]
通过与实施例2 (2a)和(2b)相同的方法由实施例1 (1a)中合成的8-(3-氟-4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酸乙酯和参考例9中合成的4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸叔丁酯合成4-{2-[4-(2-氨基甲酰基-1,6-萘啶-8-基)-2-氟苯氧基]乙氧基}苯甲酸叔丁酯(174mg,0.346mmol),然后溶解在1,4-二烷(1.0mL)中。0℃下向所得混合物中添加4M HCl/1,4-二烷溶液(8.0mL),然后搅拌过夜。
将所得反应液减压浓缩。向由此获得的残余物中添加甲醇得到混悬液,并通过过滤收集残余物。干燥由此获得的固体得到所期望的标题化合物(116mg,产率70%)。
<实施例4>
4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺
[化学式7]
(4a) {4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
向甲苯(10ml)中溶解4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(500mg,1.2mmol),向其中添加参考例2中合成的4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃(630mg,1.8mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9-二甲基吨(210mg,0.36mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(160mg,0.17mmol)和碳酸钾(500mg,3.6mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时,向其中添加乙酸乙酯。将所得混合物依次用水和饱和盐水清洗,然后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-50:50,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(307mg,产率52%)。
(4b) 4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺
向四氢呋喃(5ml)中溶解实施例4(4a)中合成的[4-(2-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基)苯基]异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(305mg,0.62mmol),向其中添加1M四丁基氟化铵在四氢呋喃(1.2ml,1.2mmol)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时,然后减压浓缩。将由此获得的残余物溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中,向其中添加氯化铵(660mg,12.3mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(590mg,3.1mmol)、1-羟基-1H-苯并***一水合物(470mg,3.1mmol)和三乙胺(2.1ml,15.1mmol)。将所得混合物在室温下过夜搅拌,向其中添加水,然后用二氯甲烷萃取3次。收集所得有机层并用饱和盐水清洗,然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发掉溶剂。将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇,100:0-95:5,V/V)纯化并用甲醇-乙酸乙酯-己烷重结晶得到所期望的标题化合物(108mg,产率45%)。
<实施例5>
4-(4-甲氧基苯基)异喹啉-6-甲酰胺
[化学式8]
在氮气气氛下,将氯化铵(133mg,2.49mmol)混悬在甲苯(2.0mL)中,0℃下向其中滴加三甲基铝(2.0M甲苯溶液,1.13mL,2.26mmol)。将混合物温热至室温,然后搅拌1小时。然后,将通过与实施例4 (4a)相同的方法由4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯合成的4-(4-甲氧基苯基)异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(172mg,0.452mmol)添加到反应液中并溶解在甲苯(2.0mL)中,然后在50℃下搅拌3.5小时。
冷却至0℃后,添加十水硫酸钠,然后在室温下搅拌。将固体沉淀物过滤掉。减压浓缩滤液,并将由此获得的残余物通过碱性硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-90:10,V/V,乙酸乙酯:甲醇,100:0-98:2,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(51mg,产率40%)。
<实施例6>
4-[4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺
[化学式9]
(6a) 4-[4-(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)苯基]异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
利用4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(800mg,1.90mmol)和参考例10中合成的1-乙酰基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-4-醇(983mg,2.85mmol)通过与参考例4(4a)相同的方法获得所期望的标题化合物(931mg,产率100%)。
(6b) 4-[4-(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺
利用实施例6(6a)中合成的4-[4-(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)苯基]异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(600mg,1.22mmol)通过与参考例4(4b)相同的方法获得所期望的标题化合物(331mg,产率69%)。
(6c) 4-[4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺
将三氟乙酸(3.00mL)添加到实施例6(6b)中制得的乙基4-[4-(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺(209mg,0.537mmol)中,然后在50℃下搅拌24小时。
冷却后,减压浓缩所得反应液,并将由此获得的残余物通过碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇,100:0-95:5,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(156mg,产率78%)。
<实施例7>
4-(4-氯苯基)异喹啉-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式10]
(7a) 4-(4-氯苯基)异喹啉-6-甲酰胺
由4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(6.00g,14.2mmol)和4-氯苯硼酸(3.30g,30.0mmol)通过与实施例8(8a)相同的方法获得4-(4-氯苯基)异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(3.90g,产率71%)。此外,利用该化合物(3.90g,9.9mmol),通过与实施例4(4b)相同的方法获得所期望的标题化合物(1.96g,产率70%)。
(7b) 4-(4-氯苯基)异喹啉-6-甲酰胺盐酸盐
向甲醇(250ml)中溶解实施例7(7a)中合成的4-(4-氯苯基)异喹啉-6-甲酰胺(1.9g,6.7mmol),向其中添加4M 盐酸-二烷溶液(5ml,20 mmol)。室温下搅拌30分钟后,减压浓缩所得混合物。对所得产物与二***进行共沸蒸馏,然后由甲醇-二***重结晶得到所期望的标题化合物(2g,产率93%)。
<实施例8>
4-{4-[甲酰基(甲基)氨基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺
[化学式11]
(8a) 4-{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
向N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中溶解4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(1.50g,3.56mmol)、碳酸钾(2.46g,17.8mmol)、甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.78g,5.34mmol)和 [1,1-双(二苯基膦)二茂铁] 二氯化钯-二氯甲烷络合物(291mg,0.356mmol),然后在氮气气氛下于90℃下搅拌1小时。
冷却后,减压浓缩所得反应液,并将固体过滤掉,然后用二氯甲烷清洗。将所得有机层再次减压浓缩。将由此获得的残余物通过碱性硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-80:20,V/V)和中性硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-50:50,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(1.28g,产率75%)。
(8b) [4-(6-氨基甲酰基异喹啉-4-基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
向四氢呋喃(10.0mL)中溶解实施例8(8a)中合成的4-{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(500mg,1.05mmol),在氮气气氛下向其中添加四正丁基氟化铵/1.0M四氢呋喃溶液(1.36mL,1.36mmol)。将所得反应液搅拌1小时后,再次添加四正丁基氟化铵/1.0M四氢呋喃溶液(0.523mL,0.679mmol),然后搅拌1小时。
将所得反应液减压浓缩并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中,向其中添加三乙胺(1.75mL,12.5mmol)、1-羟基苯并***一水合物(42mg,0.314mmol)、氯化铵(559mg,10.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.00g,5.23mmol),然后在氮气气氛下于室温下搅拌4小时。
将反应液减压浓缩,向其中添加氯仿和水,然后用氯仿萃取。将所得有机层用硫酸钠干燥并过滤,并将滤液减压浓缩。将由此获得的残余物通过碱性硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,60:40-0:100,V/V,乙酸乙酯:甲醇,100: 0-95:5,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(202mg,产率51%)。
(8c) 4-[4-(甲基氨基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺
将实施例8(8b)中合成的[4-(6-氨基甲酰基异喹啉-4-基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(151mg,0.402mmol)混悬在二氯甲烷(3.5mL)中,在0℃下向其中添加三氟乙酸(0.53mL),然后室温下搅拌3小时。
将所得反应液冷却至0℃,向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液,然后用氯仿萃取。收集所得有机层并减压浓缩,并将由此获得的残余物通过碱性硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,50:50-0:100,V/V,乙酸乙酯:甲醇,100: 0-95:5,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(102mg,产率92%)。
(8d) 4-{4-[甲酰基(甲基)氨基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺
将甲酸(0.5mL)添加到实施例8(8c)中合成的4-[4-(甲基氨基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺(30mg,0.108mmol)中,0℃下向其中添加无水乙酸(0.15mL),然后在氮气气氛下于室温下搅拌4小时。
将所得反应液减压浓缩,并将由此获得的残余物通过碱性硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,50:50-0:100,V/V,乙酸乙酯:甲醇,100: 0-98:2,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(36mg,产率100%)。
<实施例9>
8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式12]
(9a) 8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酸乙酯
利用8-溴-1,6-萘啶-2-甲酸(447mg,1.77mmol)和参考例2中合成的 4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃(800mg,2.30mmol)通过与实施例1(1a)相同的方法获得所期望的标题化合物(450mg,产率60%)。
(9b) 8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺
利用实施例9(9a)中合成的8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酸乙酯(340mg,0.81mmol),通过与实施例1(1b)相同的方法获得所期望的标题化合物(318mg,产率99%)。
<实施例10>
N-甲基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式13]
将实施例9(9a)的合成过程中的中间产物N-甲基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酸(281mg,0.71mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中,向其中添加甲胺盐酸盐(478mg,7.13mol)、三乙胺(1.2mL,8.56mmol)、1-羟基苯并***(33mg,0.21mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(681mg,3.56mmol),然后室温下搅拌48小时。将所得反应液过滤并减压浓缩。将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,40:60-0:100,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(30mg,产率10%)。
<实施例11>
N-乙基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺
[化学式14]
使用实施例9(9a)的合成过程中产生的N-甲基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酸(300mg,0.76mmol)和乙胺盐酸盐(616mg,7.61mol)通过与实施例10相同的方法获得所期望的标题化合物(100mg,产率31%)。
<实施例12>
4-(6-氨基甲酰基异喹啉-4-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
[化学式15]
(12a) 4-{4-[(二甲基氨基甲酰基)氧基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在二氯甲烷(6.5mL)中溶解通过与实施例8(8a)相同的方法由4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯合成的4-(4-羟苯基)异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(234mg,0.64mmol),向其中添加三乙胺(178μL,1.28mmol)、4-二甲基氨基吡啶(23mg,0.19mmol)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(88μL,0.96mmol),然后室温下搅拌3小时。将所得反应液减压浓缩并将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-50:50,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(260mg,产率93%)。
(12b) 4-(6-氨基甲酰基异喹啉-4-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
利用实施例12(12a)制备的4-{4-[(二甲基氨基甲酰基)氧基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(255mg,0.59mmol)通过与实施例4(4b)相同的方法获得所期望的标题化合物(149mg,产率76%)。
<实施例13>
4-{4-[(1E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙烯-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺
[化学式16]
(13a) 4-(4-甲酰基苯基)异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
利用4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(600mg,1.42mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(320mg,2.14mmol)通过与实施例8(8a)相同的方法获得所期望的标题化合物(427mg,产率79%)。
(13b) 4-{4-[(1E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙烯-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
将[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]膦酸二乙酯(133mg,0.597mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中,在0℃下向其中添加55%氢化钠(21mg,0.48mmol),然后搅拌10分钟。向该溶液中添加实施例13(13a)中合成的4-(4-甲酰基苯基)异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(150mg,0.40mmol),然后搅拌1小时。向所得反应液中添加饱和氯化铵水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和盐水清洗,并用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏掉溶剂。将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-35:65,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(168mg,产率95%)。
(13c) 4-{4-[(1E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙烯-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺
利用实施例13(13b)中制备的4-{4-[(1E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙烯-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(165mg,0.37mmol)通过与实施例4(4b)相同的方法获得所期望的标题化合物(104mg,产率81%)。
<实施例14>
4-{4-[(1E)-3-(吗啉-4-基-3-氧代丙烯-1-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺
[化学式17]
(14a) 4-{4[(1E)-3-吗啉-4-基-3-氧代丙烯-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
利用实施例13(13a)中产生的4-(4-甲酰基苯基)异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(123mg,0.33mmol)和[2-(吗啉-4-基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(130mg,0.49mmol)通过与实施例13(13b)相同的方法获得所期望的标题化合物(155mg,产率99%)。
(14b) 4-{4-[(1E)-3-(吗啉-4-基-3-氧代丙烯-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺
利用实施例14(14a)中制备的4-{4[(1E)-3-吗啉-4-基-3-氧代丙烯-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(155mg,0.32mmol)通过与实施例4(4b)相同的方法获得所期望的标题化合物(94mg,产率76%)。
<实施例15>
4-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺
[化学式18]
(15a) 4-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
利用4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(300mg,0.71mmol)和4-(2-羧基乙基)苯基硼酸(207mg,1.07mmol)通过与实施例8(8a)相同的方法获得羧酸中间体,并且不需要分离出该中间体而通过与实施例10相同的方法获得所期望的标题化合物(199mg,产率57%)。
(15b) 4-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺
利用实施例15(15a)中制备的4-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(195mg,0.39mmol),通过与实施例4(4b)中相同的方法获得所期望的标题化合物(50mg,产率33%)。
<实施例16>
4-{4-[4-乙酰基哌嗪-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺
[化学式19]
(16a) 4-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
利用4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(1.00g,2.38mmol)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(998mg,2.57mmol),通过与实施例4(4a)相同的方法获得所期望的标题化合物(1.01g,产率79%)。
(16b) 4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在二氯甲烷(5mL)中溶解实施例16(16a)中合成的4-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(103mg,0.193mmol),向其中添加三氯乙酸(0.5mL),然后室温下搅拌3小时。浓缩后,将所得混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)中和。将所得有机层用硫酸钠干燥并过滤。减压蒸馏掉溶剂。将由此获得的残余物溶解在吡啶(5mL)中,向其中添加无水乙酸(0.5mL),然后室温下搅拌过夜。浓缩后,将所得混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)中和。将由此获得的溶液用二氯甲烷(20mL)萃取,将所得有机层用硫酸钠干燥并过滤。减压蒸馏掉溶剂,并将所得产物通过薄层色谱(二氯甲烷:甲醇=97:3)纯化得到所期望的标题化合物(54mg,产率58%)。
(16c) 4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺
利用实施例16(16b)中合成的4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]异喹啉-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(54mg,0.11mmol)通过与实施例4(4b)相同的方法获得所期望的标题化合物(38mg,产率90%)。
<参考例1>
2-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[化学式20]
(1a) 4-溴-2-氟-1-(甲氧基甲氧基)苯
在丙酮(300ml)中溶解4-溴-2-氟苯酚(30g,157mmol),向其中添加氯甲基甲基醚(18ml,237mmol)和碳酸钾(43g,235mmol),然后室温下搅拌2小时。将杂质过滤掉并用丙酮清洗滤液。将滤液减压浓缩并将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-85:15,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(36.5g,产率82%)。
(1b) 2-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在二甲基亚砜(200ml)中溶解实施例(8a)中合成的4-溴-2-氟-1-(甲氧基甲氧基)苯(20g,85mmol),向其中添加双联频哪醇硼酸酯(bis (pinacolato) diboron)(28g,110mmol)、 [1,1'-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷络合物(7.0g,8.5mmol)和醋酸钾(25g,255mmol),然后在80℃下搅拌1小时。将混合物恢复至室温,向其中添加水和乙酸乙酯,并利用硅藻土除去杂质。用乙酸乙酯清洗滤液。分离出滤液并依次用水和饱和盐水清洗有机层,并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂,将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-80:20,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(15.8g,产率66%)。
<参考例2>
4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃
[化学式21]
(2a) 2-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃
在二甲基甲酰胺(250mL)中溶解4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(10.0g,45.5mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(10.0g,45.5mmol),向其中添加在油(2.98g,68.3mmol)中的60%氢化钠同时用冰冷却,然后搅拌3小时并用冰冷却,并在室温下继续17小时。然后添加乙酸乙酯,并用1M盐酸中和过量水合钠。此外,添加水并分离所得溶液。用饱和盐水清洗所得有机层,并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂。将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-70:30,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(13.3g,产率84%)。
(2b) 2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙醇
利用参考例2(2a)中合成的2-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃(13.0g,37.3mmol),通过与实施例2(2c)中相同的方法获得所期望的标题化合物(9.45g,产率96%)。
(2c) 苯磺酸2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙酯
在二氯甲烷100ml中溶解实施例2(2b)中合成的2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙醇(4.4g,16.7mmol),向其中依次添加三乙胺(4.6ml,33.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(400mg,3.3mmol)、对甲苯磺酰氯(4.8g,25.2mmol)同时用冰冷却。将所得混合物温热至室温,然后进一步搅拌2小时。将所得反应液依次用水和饱和盐水清洗,并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂。将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-70:30,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(6.1g,产率88%)。
(2d) 4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃
利用四氢吡喃-4-醇(3.7g,36.2mmol)和参考例2(2c)中合成的苯磺酸2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙酯(6g,14.3mmol)通过与参考例2(2a)中相同的方法获得所期望的标题化合物(3.4g,产率68%)。
<参考例3>
{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]甲基}膦酸二乙酯
[化学式22]
(3a) 4-甲基苯磺酸(二乙氧基磷酰基)甲酯
将低聚甲醛(137mg)溶解在甲苯(79.5μL)中,向其中添加三乙胺(52μL,0.369mmol)和亚磷酸二乙酯(466μL,3.62mmol)。将所得溶液在约90℃下搅拌4小时,然后在氮气气氛下于125℃下搅拌1小时。将溶液冷却至0℃,向其中缓慢添加三乙胺(707μL,5.07mmol)和对甲苯磺酰氯(625mg,3.28mmol)。将所得反应液于室温下搅拌过夜,然后过滤掉杂质。
将由此获得的有机层用水和饱和盐水清洗,并用硫酸钠干燥,然后过滤。减压过滤掉溶剂得到所期望的化合物(551mg,产率47%)。
(3b) {[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]甲基}膦酸二乙酯
利用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(313mg,1.42mmol)和4-甲基苯磺酸(二乙氧基磷酰基)甲酯(550mg,1.71mmol),通过与参考例2(2a)相同的方法获得所期望的标题化合物(121mg,产率23%)。
<参考例4>
1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙-2-醇
[化学式23]
(4a) 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙酮
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(770mg,3.50mmol)和碳酸钾(725mg,5.25mmol)溶解在丙酮(8.0mL)中,向其中添加氯丙酮(0.344mL,4.20mmol),然后在氮气气氛下于65℃下搅拌过夜。
将所得反应液冷却至室温,然后减压浓缩。向由此获得的残余物中添加二氯甲烷和水,然后用二氯甲烷萃取。将由此获得的有机层用硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩有机层,然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-70:30,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(530mg,产率55%)。
(4b) 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙-2-醇
在乙醇(5.3mL)中溶解参考例4(4a)中合成的1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙酮(530mg,1.92mmol),0℃下向其中添加硼氢化钠(94mg,2.50mmol),然后室温下搅拌30分钟。向此反应液中添加水,然后用二氯甲烷萃取。将所得有机层用硫酸钠干燥并过滤,然后减压浓缩。将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-70:30,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(483mg,产率91%)。
<参考例5>
3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙-1-醇
[化学式24]
(5a) 4-[3-(苄氧基)丙氧基]四氢-2H-吡喃
利用四氢-4-吡喃醇(pyranol)(0.693mL,7.27mmol)和[(3-溴丙氧基)甲基]苯(1.93mL,10.9mmol),通过与参考例2(2a)相同的方法获得所期望的标题化合物(437mg,产率24%)。
(5b) 3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙-1-醇
在乙醇(1.7mL)中溶解参考例5(5a)中合成的4-[3-(苄氧基)丙氧基]四氢-2H-吡喃(436mg,1.74mmol),并在氮气气氛下添加10%氢氧化钯-炭(44mg)。进行氢取代,然后在45℃下搅拌1小时。
冷却后,通过硅藻土过滤所得反应液,并减压浓缩由此获得的有机层得到所期望的标题化合物(279mg,产率100%)。
<参考例6>
3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙-1-醇
[化学式25]
(6a) 4-甲基苯磺酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯
利用2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙醇(10.0mL,55.2mmol),通过与参考例2(2c)中相同的方法获得所期望的标题化合物(18.7g,产率97%)。
(6b) 4-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃
利用四氢-4-吡喃醇(0.784mL,8.23mmol)和参考例6(6a)中合成的4-甲基苯磺酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯(1.92g,5.48mmol),通过与参考例2(2a)中相同的方法获得所期望的标题化合物(1.31g,产率85%)。
(6c) 2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]乙醇
利用参考例6(6b)中合成的4-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃(1.31g,4.67mmol),通过与参考例5(5b)相同的方法获得所期望的标题化合物(889mg,产率100%)。
<参考例7>
4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸叔丁酯
[化学式26]
(7a) 4-羟基苯甲酸叔丁酯
在叔丁醇(200mL)中溶解4-羟基苯甲酸(10.0g,72.4mmol)和 4-二甲基氨基吡啶(354mg,2.90mmol),向其中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(15.3g,79.6mmol),然后在氮气气氛下搅拌过夜。
减压浓缩所得反应液,向其中添加乙酸乙酯和己烷,然后倾析。将所得液体再次减压浓缩,并将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-70:30,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(5.48g,产率39%)。
(7b) 4-[2-(苄氧基)乙氧基]苯甲酸叔丁酯
利用参考例7(7a)中合成的4-羟基苯甲酸叔丁酯(2.00 g, 10.3 mmol)和[(3-溴乙氧基)甲基]苯(2.44mL,15.5mmol),通过与参考例2(2a)中相同的方法获得所期望的标题化合物(2.49g,产率74%)。
(7c) 4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸叔丁酯
利用参考例7(7b)中合成的4-[2-(苄氧基)乙氧基]苯甲酸叔丁酯 (2.49g,7.58mmol),通过与参考例5(5b)中相同的方法获得所期望的标题化合物(1.81g,产率100%)。
<参考例8>
4-(2-羟基乙氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
[化学式27]
将二甲胺盐酸盐(1.14g,14.0mmol)混悬在甲苯(20.0mL)中,在氮气气氛下于0℃下向其中添加2.0M三甲基铝/庚烷溶液(6.25 mL, 12.5 mmol)。将所得溶液温热至室温,然后在室温下搅拌30分钟。然后,添加 4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(981mg,5.00mmol),然后在55℃下搅拌2小时。
向所得反应液中添加十水硫酸钠,然后搅拌。过滤掉固体沉淀物。减压浓缩所得有机层,并将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-0:100,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(835mg,产率80%)。
<参考例9>
2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]乙醇
[化学式28]
利用吗啉(1.25mL,14.3mmol)和4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(1.00g,5.10mmol),通过与参考例8相同的方法获得所期望的标题化合物(345mg,产率27%)。
<参考例10>
1-乙酰基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-4-醇
[化学式29]
(10a) 1-乙酰基-4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇
在二氯甲烷(40.0 mL)中溶解4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(2.00g,7.81mmol),向其中添加三乙胺(2.72mL,19.5mmol)。0℃下进一步加入乙酰氯(0.833mL,11.7mmol),然后在氮气气氛下于室温下搅拌过夜。
向所得反应液中添加水,然后用二氯甲烷萃取。减压浓缩所得有机层。将由此获得的残余物通过碱性硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,50:50-0:100,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(1.85g,产率80%)。
(10b) 1-乙酰基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-4-醇
利用1-乙酰基-4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(1.74g,5.82mmol),通过与参考例1(1b)相同的方法获得所期望的标题化合物(1.80g,产率89%)。
<参考例11>
2-[4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[化学式30]
利用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(609mg,2.76mmol)和乙二醇单异丙基醚(432mg,4.15mmol),通过与实施例2(2a)相同的方法获得所期望的标题化合物(100 mg,产率31%)。
<参考例12>
2-{2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃
[化学式31]
(12a) 2-[2-{4-溴-3-氟苯氧基}乙氧基]四氢-2H-吡喃
利用4-溴-3-氟苯酚(5.00g,26.2mmol),通过与实施例2(2a)相同的方法获得所期望的标题化合物(7.10g,产率85%)。
(12b) 2-{2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃
利用参考例12(12a)中制备的2-[2-{4-溴-3-氟苯氧基}乙氧基]四氢-2H-吡喃(1.59g,5.00mmol),通过与参考例1(1b)相同的方法获得所期望的标题化合物(1.18mg,产率64%)。
<参考例13>
2-{[4-(吗啉-4-基羰基)环己基]氧基}乙醇
[化学式32]
(13a) 4-({4-[2-(苄氧基)乙氧基]环己基}羰基)吗啉
利用吗啉(2.45mL,28.0mmol)和4-羟基环己烷甲酸乙酯(1.61mL,10.0mmol),通过与实施例5相同的方法获得醇中间体。该中间体未分离面通过与参考例2(2a)相同的方法与4-甲基苯磺酸2-(苄氧基)乙酯(4.0g,13.0mmol)反应,获得所期望的标题化合物(1.96g,产率56%)。
(13b) 2-{[4-(吗啉-4-基羰基)环己基]氧基}乙醇
利用参考例13(13a)中合成的4-({4-[2-(苄氧基)乙氧基]环己基}羰基)吗啉(1.96g,5.65mmol),通过与参考例5(5b)相同的方法获得所期望的标题化合物(1.45g,产率99%)。
<参考例14>
4-(2-羟基乙氧基)-N,N-二甲基环己烷甲酰胺
[化学式33]
(14a) 4-[2-(苄氧基)乙氧基]-N,N-二甲基环己烷甲酰胺
利用乙基4-羟基环己烷甲酰胺(1.61mL,10.0mmol)和二甲胺盐酸盐(2.28g,28.0mmol),通过与参考例13(13a)相同的方法获得所期望的标题化合物(1.43g,产率47%)。
(14b) 4-(2-羟基乙氧基))-N,N-二甲基环己烷甲酰胺
利用参考例14(14a)中制备的4-[2-(苄氧基)乙氧基]-N,N-二甲基环己烷甲酰胺(1.42g,4.64mmol),通过与参考例5(5b)相同的方法获得所期望的标题化合物(996mg,产率99%)。
<参考例15>
4-(2-羟基乙氧基)-N,N-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
[化学式34]
(15a) 1,4,9-三氧杂螺[5.5]十一烷-5-酮
在二氯甲烷(40mL)中溶解1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷(2.75g,19.1mmol),向其中添加三甲基氰化物(4.8mL,38.2mmol)和 碘化锌(609mg,1.91mmol),然后室温下搅拌30分钟。减压浓缩所得反应液。向由此获得的残余物中添加1M氢氧化钠水溶液(40mL),然后于110℃加热3小时。将反应液冷却至室温并用浓盐酸酸化,并减压浓缩。向由此获得的残余物中添加二氯甲烷,然后搅拌。过滤掉固体,并减压浓缩滤液得到所期望的标题化合物(2.71g,产率82%)。
(15b) 4-(2-羟基乙氧基)-N,N-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
利用参考例15(15a)中制备的1,4,9-三氧杂螺[5.5]十一烷-5-酮和二甲胺盐酸盐(659mg,8.14mmol),通过与实施例5相同的方法获得所期望的标题化合物(630mg,产率99%)。
<参考例16>
4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酰基}吗啉
[化学式35]
利用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基乙酸(786mg,3.0mmol)和吗啉(1.3mL,15.0mmol),通过与实施例4(4b)中酰胺化步骤相同的方法获得所期望的标题化合物(346mg,产率35%)。
<参考例17>
2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氧基}乙醇
[化学式36]
(17a) 4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸苄酯
利用4-羟基-1-哌啶甲酸苄酯(1.50g,6.35mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.92mL,12.7mmol),通过与参考例2(2a)中相同的方法获得所期望的标题化合物(1.2g,产率52%)。
(17b) 4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶
利用(17a)中合成的4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(1.50g,3.15mmol),通过与参考例5(5b)相同的方法获得所期望的标题化合物(578mg,产率80%)。
(17c) 1-(甲基磺酰基)-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶
利用(17b)中合成的4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶(561mg, 2.54mml)和甲磺酰氯(375μL,3.06mmol),通过与参考例2(2c)相同的方法获得所期望的标题化合物(618mg,产率83%)。
(17d) 2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氧基}乙醇
利用(17c)中合成的1-(甲基磺酰基)-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]哌啶 (610mg,1.98mmol),通过与参考例2(2b)相同的方法获得所期望的标题化合物(357mg,产率81%)。
<参考例18>
反式-4-(2-羟基乙氧基)四氢呋喃-3-醇
[化学式37]
(18a) 反式-4-[2-(苄氧基)乙氧基]四氢呋喃-3-醇
在二氯甲烷(5.0mL)中溶解2-苄氧基乙醇(7.07g,46.5mmol)和3,4-环氧四氢呋喃(1.0g,11.6mmol),室温下向其中添加三氟化硼-***络合物(0.08g,0.58mmol),然后搅拌3小时。向所得反应液中添加碳酸氢钠饱和水溶液,然后用二氯甲烷萃取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-0:100,V/V)纯化得到所期望的标题化合物(2.28g,产率82%)。
(18b) 反式-4-(2-羟基乙氧基)四氢呋喃-3-醇
将(18a)中合成的反式-4-[2-(苄氧基)乙氧基]四氢呋喃-3-醇(2.20g,9.23mmol)、乙烯基***(3.33g,46.2mmol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(231mg,0.92 mml)溶解在二氯甲烷(22ml)中,然后在室温下搅拌1小时。然后加入三乙胺(187mg,1.84mmol),并将所得混合物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯,100:0-0:100,V/V)直接纯化得到反式-3-[2-(苄氧基)乙氧基]-4-(乙氧基甲氧基)四氢呋喃(2.88g,产率100%)。将该化合物(1.55g,5.00mmol)溶解在甲醇(30ml)中,向其中添加20%氢氧化钯-炭(155mg),然后在氢气气氛下于室温下搅拌1小时。减压浓缩所得溶液得到所期望的标题化合物(725mg,产率98%)。
下文将给出根据上文所述实施例1-16的制备方法在实施例中制备的化合物的结构式和物理化学数据。
“实施例编号”指实施例的号码,“结构”指实施例化合物的结构式,“方法”指实施例中所用的上文所述的一般制备方法,以及“DATA”指实施例中制备的化合物的物理化学数据。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
Claims (21)
1.具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐:
[化学式1]
其中各取代基如下定义:
R1表示选自取代基组α的基团,
R2表示选自取代基组α的基团,
(或者R1和R2一起形成任选地被选自取代基组β的基团所取代的5至6元杂环基团),
R3表示氢原子或任选地被羟基取代的C1-C6烷基,以及
Z表示-CH=或-N=,
其中
所述取代基组α包括:
氢原子、羟基、卤素、硝基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、二C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基羰基、4-吗啉基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基氨基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的四氢吡啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的乙烯基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的卤代C1-C6烷氧基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基,以及
所述取代基组β包括:
羟基、甲酰基、2-四氢吡喃氧基、3-四氢吡喃氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基磺酰基、4-吗啉基、4-吗啉基羰基、4-吗啉基羰氧基、4-吗啉基磺酰基、4-哌啶基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、二C1-C6烷基膦酸酯基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C1-C6烷氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的4-四氢吡喃氧基、
任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C3-C6环烷基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C3-C6环烷氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的4-哌啶氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的1-哌啶基磺酰基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的3-四氢呋喃氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的苯氧基和任选地被选自取代基组γ的基团所取代的吡啶基,
其中
所述取代基组γ包括:
羟基、羧基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基、4-吗啉基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R1是选自下述取代基组的基团:
羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基氨基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的四氢吡啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的乙烯基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R1是选自下述取代基组的基团:
氯、氟、羟基、4-吗啉-1-基、4-乙酰基哌啶-1-基、丙烷-2-基氧基、2-羟基乙氧基、4-氯-2-氟苯基、2,4-二氟苯基、二氟甲氧基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基和2-(2-羟基乙氧基)乙氧基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R2是氢原子、氯或氟。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R1和R2一起形成吡咯基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R3是氢原子、甲基或乙基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中所述通式(I)是通式(I-a),
[化学式2]
其中各取代基如下定义:
R2表示选自取代基组α的基团,
R3表示氢原子或任选地被羟基取代的C1-C6烷基,
Z表示-CH=或-N=,以及
R4表示选自取代基组δ的基团,
其中
所述取代基组α包括:
氢原子、羟基、卤素、硝基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、二C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基羰基、4-吗啉基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基氨基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的四氢吡啶基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的乙烯基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的卤代C1-C6烷氧基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基,
其中
所述取代基组β包括:
羟基、甲酰基、2-四氢吡喃氧基、3-四氢吡喃氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基磺酰基、4-吗啉基、4-吗啉基羰基、4-吗啉基羰氧基、4-吗啉基磺酰基、4-哌啶基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰氧基、二C1-C6烷基膦酸酯基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的烷基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的烷氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的4-四氢吡喃氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C3-C6环烷基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的C3-C6环烷氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的4-哌啶氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的1-哌啶基磺酰基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的3-四氢呋喃氧基、任选地被选自取代基组γ的基团所取代的苯氧基和任选地被选自取代基组γ的基团所取代的吡啶基,
其中
所述取代基组γ包括:
羟基、羧基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基、4-吗啉基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基,以及
所述取代基组δ包括:
卤代C1-C6烷基、二C1-C6烷基氨基羰基、苯基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的卤代C1-C6烷基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R2是氢原子、氯或氟。
9.根据权利要求7或8所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R3是氢原子、甲基或乙基。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R4是选自下述取代基组的基团:
二C1-C6烷基氨基羰基、任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷基和任选地被选自取代基组β的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
11.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R4是选自下述取代基组的基团:
C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、2-羟基乙基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙基和2-(2-羟基乙氧基)乙基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中具有通式(I)的化合物是选自下述化合物组的化合物:
8-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
4-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
8-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
4-(4-氯-2-氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
4-(2,4-二氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
4-[4-(二氟甲氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺,
8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺,
N-甲基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
N-甲基-4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺,
N-乙基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
8-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺,
4-(4-氯苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
4-(4-氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
8-(4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-(4-羟基苯基)异喹啉-6-甲酰胺,
8-(3-氟-4-羟基苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺,
4-(1H-吲哚-5-基)异喹啉-6-甲酰胺,和
4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)异喹啉-6-甲酰胺。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中所述药理学上可接受的盐是盐酸盐。
14.包含权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于促进骨生成。
16.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于改善骨代谢。
17.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于预防或治疗与骨代谢相关的疾病。
18.根据权利要求17所述的药物组合物,其中所述与骨代谢相关的疾病是骨质疏松症。
19.用于改善骨代谢的方法,包括向哺乳动物施用有效量的权利要求14所述的药物组合物。
20.用于预防或治疗与骨代谢相关的疾病的方法,包括向哺乳动物施用有效量的权利要求14所述的药物组合物。
21.用于预防或治疗骨质疏松症的方法,包括向哺乳动物施用有效量的权利要求14所述的药物组合物。
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