EA030034B1 - Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения - Google Patents

Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения Download PDF

Info

Publication number
EA030034B1
EA030034B1 EA201790156A EA201790156A EA030034B1 EA 030034 B1 EA030034 B1 EA 030034B1 EA 201790156 A EA201790156 A EA 201790156A EA 201790156 A EA201790156 A EA 201790156A EA 030034 B1 EA030034 B1 EA 030034B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
oxy
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201790156A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790156A1 (ru
Inventor
Гари Г. Денг
Данвэнь Хуан
Синтия Даршини Джесудейсон
Джошуа О. Одинго
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54140711&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030034(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201790156A1 publication Critical patent/EA201790156A1/ru
Publication of EA030034B1 publication Critical patent/EA030034B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описаны конкретные азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения, в частности соединения формулы I, и их фармацевтические композиции. В изобретении также описаны способы применения соединений формулы I для лечения гиперактивности мочевого пузыря.

Description

Настоящее изобретение также обеспечивает конкретные соединения дейтерия в качестве ингибиторов ФДЭ4, которые считаются применимыми в качестве нерадиоактивных стабильных изотопных индикаторов при исследовании состояний, связанных с ФДЭ4. Содержащие дейтерий соединения можно отличать от их эквивалентов, содержащих протий, на основании различий по массе, в частности, с использованием масс-спектрометрии.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I
где К представляет собой
К1 представляет собой СН3, СО3, ΟΝ, С1 или СР3, при условии, что когда К1 представляет собой СН3, он не присоединен в положении 5;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Конкретное соединение формулы I представляет собой соединение, в котором К представляет собой
- 1 030034
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Конкретное соединение формулы I представляет собой соединение, в котором К1 представляет собой С1 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Конкретное соединение формулы I представляет собой соединение, в котором К представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Согласно конкретному варианту реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более других терапевтических агентов, таких как тадалафил. Т аким образом, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая первый компонент, который представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и второй компонент, который представляет собой тадалафил, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения гиперактивности мочевого пузыря.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения гиперактивности мочевого пузыря.
Конкретное соединение формулы I представляет собой соединение формулы !а
где К представляет собой
К1 представляет собой СН3, СБ3, СК, С1 или СР3, при условии, что когда К1 представляет собой СН3,
- 2 030034
он не присоединен в положении 5;
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Конкретное соединение формулы Та представляет собой соединение, в котором К представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Конкретное соединение формулы 1а представляет собой соединение, в котором К1 представляет собой С1, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Конкретное соединение формулы 1а представляет собой соединение, в котором К представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Конкретное соединение формулы I или 1а представляет собой (28)-3-[(38,48)-3-[(1К)-1гидроксиэтил] -4-(4-метокси-3 -{[1-(5 -хлорпиридин-2-ил)азетидин-3 -ил] окси} фенил)-3-метилпирролидин1-ил]-3-оксопропан-1,2-диол или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения гиперактивности мочевого пузыря, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно конкретному варианту реализации изобретения предложен способ лечения гиперактивности мочевого пузыря, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества первого компонента, который представляет собой соединение формулы 1а или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой тадалафил.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предложено одновременное, раздельное или последовательное применение соединения согласно изобретению в комбинации с тадалафилом для лечения гиперактивности мочевого пузыря.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1а или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1а или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения гиперактивности мочевого пузыря.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения гиперактивности мочевого пузыря.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения гиперактивности мочевого пузыря, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества (28)-3[(38,48)-3-[(1К)-1-гидроксиэтил]-4-(4-метокси-3-{[1-(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-3-ил]окси}фенил)-3метилпирролидин-1-ил]-3-оксопропан-1,2-диола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с эффективным количеством тадалафила.
Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров. Варианты реализации настоящего изобретения включают все энантиомеры, диастереомеры и их смеси. Предпочтительные варианты реализации изобретения относятся к одному диастерео- 3 030034
меру, более предпочтительные варианты реализации изобретения относятся к одному энантиомеру.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает соль присоединения кислоты, которая находится в комплексе с основной частью соединения формулы I. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли, например соли, перечисленные в источнике НапйЬоок о£ Рйаттасеийса1 δαίΐκ: Ргорег0С5. §е1есйоп апй Ике, Р.Н. §1аЫ апй С.С. ХУегтиШ (Ейк.), ^йеу-УСН, Ие\у Уогк, 2002, известном специалистам в данной области техники.
Согласно изобретению помимо фармацевтически приемлемых солей предполагается использование других солей. Они могут служить в качестве промежуточных соединений в процессе очистки соединений или в способах получения других фармацевтически приемлемых солей или могут использоваться для идентификации, характеристики или очистки соединений согласно изобретению.
При использовании в настоящей заявке термин "пациент" относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, и включает человека. Человек является предпочтительным пациентом.
Также следует понимать, что специалист в данной области техники может лечить гиперактивность мочевого пузыря путем введения пациенту, имеющему на данный момент симптомы указанного заболевания, эффективного количества соединения формулы I. Таким образом, предполагается, что термины "лечение" и "лечить" относятся ко всем процессам, которые могут приводить к замедлению, прерыванию, сдерживанию, контролированию или остановке прогрессирования имеющегося расстройства и/или его симптомов, но не обязательно указывают на полное устранение всех симптомов.
Также следует понимать, что специалист в данной области техники может лечить гиперактивность мочевого пузыря путем введения эффективного количества соединения формулы I пациенту, имеющему риск развития симптомов. Таким образом, предполагается, что термин "лечение" включает профилактическое лечение указанных симптомов.
При использовании в настоящей заявке термин "эффективное количество" соединения формулы I относится к количеству, которое представляет собой дозу, эффективную для лечения расстройства, такого как гиперактивность мочевого пузыря, описанная в настоящей заявке. Лечащий врач-диагност, как специалист в данной области техники, легко может определить эффективное количество путем использования общепринятых методов и анализа результатов, полученных при аналогичных условиях. При определении эффективного количества или дозы соединения формулы I учитывается ряд факторов, включая, но не ограничиваясь указанными, соединение формулы I, подлежащее введению; совместное введение других агентов при их использовании; вид млекопитающего; его размер, возраст и общее состояние здоровья; степень поражения или тяжесть расстройства, такого как гиперактивность мочевого пузыря; ответ конкретного пациента на лечение; способ введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; сопутствующее применение другого лекарственного средства и другие соответствующие условия.
Соединение формулы I можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения/предотвращения/подавления или облегчения заболеваний или состояний, при которых соединения формулы I оказывают полезное действие, включая гиперактивность мочевого пузыря. Указанное другое лекарственное средство (средства) можно вводить с помощью такого способа и в таком количестве, которое обычно используется для этих целей, включая одновременное или последовательное введение с соединением формулы I. Когда соединение формулы I используют одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, фармацевтическая стандартная лекарственная форма, содержащая помимо соединения формулы I указанные другие лекарственные средства, является предпочтительной. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают композиции, содержащие один или более других активных ингредиентов в дополнение к соединению формулы I. Другие активные ингредиенты, эффективные для лечения гиперактивности мочевого пузыря, которые можно комбинировать с соединением формулы I путем раздельного введения или введения в одном фармацевтическом препарате, включают ингибитор ФДЭ5, такой как тадалафил.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в виде фармацевтической композиции в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, относительное содержание и природа которых определяется в соответствии с показателями растворимости и химическими свойствами, включая стабильность, выбранное соединение, выбранный способ введения и стандартную методику получения фармацевтического препарата. Несмотря на то что соединения согласно настоящему изобретению сами по себе обладают эффективностью, их также можно получать и вводить в виде их фармацевтически приемлемых солей для возможности кристаллизации, повышения растворимости и т.п.
Специалист в области получения лекарственных форм легко может выбрать подходящую форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, подлежащего лечению расстройства или состояния, стадии указанного расстройства или состояния и других соответствующих условий (см., например, РетйщЮп: Тйе 8с1епсе апй Ртасйсе о£ Рйагтасу, Ό.Β. Тгоу, Еййот, 2151 Еййюп., Прршсой, ^ййатк & Айкшк, 2006).
Анализ ингибирования ФДЭ4 ш уйто.
- 4 030034
Анализы активности фосфодиэстераз проводили, по существу, в соответствии со способом, описанным в источнике ЬоидЬпеу, К., е! а1., Σ. Вю1. СНет., 271, рр. 796-806 (1996). Осуществляли экспрессию и выделение человеческих рекомбинантных белков ФДЭ4А, ФДЭ4В, ФДЭ4С, ФДЭ4И и ФДЭ5 из дрожжей ЗассНаготусез сегеу131ае, у которых отсутствуют эндогенные фосфодиэстеразы. Фосфодиэстеразы разводили на льду с помощью буфера для разведения ферментов (25 мМ Тг13, рН 7,5, 0,1 мМ ДТТ, 5,0 мМ МдС12, 100 мМ ИаС1, 5 мкМ ΖηδΟ4, 100 мкг/мл БСА) с достижением концентрации, обеспечивающей гидролиз примерно 20-40% циклических нуклеозидмонофосфатов (цНМФ) в отсутствие ингибитора.
Исходный раствор исследуемого соединения разводили с помощью рабочей установки Весктап ВюМек™ 1000 с достижением диапазона концентрации 4,5 1од единиц с шагом повышения концентрации 0,5 1од. Концентрация ДМСО в конечной аналитической системе составляла 2,5% для всех ферментов ФДЭ. Конечная анализируемая концентрация исследуемого соединения варьировала от 0,03 нМ до 1 мкМ.
Анализ проводили в 96-луночном титрационном микропланшете на роботизированной установке Весктап ВюМек™ 1000. Каждому ряду лунок планшета соответствовала кривая зависимости эффекта от дозы с 10 точками, включающими плацебо-контроль (без фермента), контроль без ингибитора и разведения ингибитора в концентрации, находящейся в пределах 4,5 1од единиц, с шагом повышения концентрации 0,5 1од. Исходные аналитические растворы (вода, разбавитель ингибитора [2,5% или 10% ДМСО], 5-кратный аналитический буфер для ФДЭ, субстрат, растворы ингибитора, растворы фермента, нуклеотидаза змеиного яда и суспензия древесного угля) наносили в емкости системы Вютек™. Реакцию инициировали с помощью фермента и реакционную смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 30°С. Затем добавляли нуклеотидазу яда змеи Сго!а1из а!гох в избытке (5 мкл/лунка) и смесь инкубировали в течение дополнительных 3 мин. Реакцию останавливали путем добавления 200 мкл суспензии активированного древесного угля, после чего планшет центрифугировали в течение 5 мин при 750хд. Запускали программу переноса, которая обеспечивала забор и перенос в новый планшет 200 мкл супернатанта. Количество радиоактивной энергии, высвобождаемой в виде фосфата, определяли с помощью счетчика А'а11ас М1сгоВе!а Р1а!е™.
Обработанные данные для каждой концентрации ингибитора анализировали с использованием четырех-, трех- или двухпараметрической логистической модели дозозависимого эффекта с получением значения 1С50. Для анализа наборов данных, для которых было показано >95%-ное ингибирование при максимальной концентрации ингибитора, использовали четырехпараметрическую логистическую модель дозозависимого эффекта.
Соединения из таблицы исследовали, по существу, как описано выше. Указанные соединения проявляли показанную далее активность.
Указанные данные демонстрируют, что соединения примеров 2-8 и 12-14 являются ингибиторами ФДЭ4В.
Модель гиперактивности мочевого пузыря ιη У1уо.
Эффект ингибиторов ФДЭ4 на ГМП ίη У1уо исследовали на мышиной модели хронической вызванной циклофосфамидом (ЦФА) гиперактивности мочевого пузыря, адаптированной на основе материалов источника Воибез е! а1., №игоиго1. Игобупат. 2011. В типичном исследовании использовали самок мышей линии С57/В16 с массой тела примерно 20 г (Наг1ап ЬаЪогаФпез, 1пс., Индианаполис, Индиана). Мышей распределяли на группы случайным образом на основе массы тела за день до начала исследования. Мышей помещали отдельно друг от друга и содержали при температуре 22°С с поддержанием 12часового светотемнового цикла и обеспечением свободного доступа к пище (корм ТО 2014, содержаний 0,72% Са и 0,61% Р, 990 МЕ/г Ώ3, Тек1аб™, Мэдисон, Висконсин) и воде. На 1, 3, 5 и 7 сутки животным вводили внутрибрюшинно циклофосфамид (растворенный в физиологическом растворе) в концентрации 100 мг/кг для хронической индукции ГМП. Животным контрольной группы, получающей носитель, еже- 5 030034
дневно вводили пероральным путем носитель (1% ГЭЦ/0,25% Т\\ееп 80/0,05% антивспениватель). Всем остальным группам ежедневно вводили пероральным путем тадалафил в концентрации 10 мг/кг в комбинации с исследуемым соединением в концентрации 0,1, 1,0 или 10,0 мг/кг в объеме 200 мкл/мышь. На 8 сутки мышей помещали в камеры для сбора мочи с фильтровальной бумагой, расположенной на дне камеры. До сбора мочи каждой мыши принудительно давали 1 мл воды. Мочу собирали с 6 до 10 ч вечера (т.е. в течение 4 ч). Во время 4-часового периода в качестве источника воды использовали гелевые капсулы (ΩίοίΟοΓ™ 76А). Фильтровальную бумагу меняли каждый час. Частоту мочеиспускания и объем мочи на каждое мочеиспускание рассчитывали с использованием программы 1таде 1 (ΝΙΗ). Статистический анализ данных проводили с помощью программы 1МР8® (Сагу, ΝΌ).
Через 8 суток после обработки ЦФА у животных развивалась ГМП, о чем свидетельствует повышенная частота мочеиспускания (плацебо: 6,66±0,91 мочеиспусканий за 4-часовой период по сравнению с введением носителя: 16,5±1,65 мочеиспусканий за 4-часовой период) и сниженный объем мочи на каждое мочеиспускание (плацебо: 173,36±38,39 мл по сравнению с введением носителя: 31,93±4,16 мл). Все лечебные группы получали фиксированную дозу тадалафила 10 мг/кг. Указанная доза тадалафила не оказывает существенного влияния на частоту мочеиспусканий или объем мочи на каждое мочеиспускание. В соответствии с протоколом, по существу, описанным выше, предполагается, что соединение согласно изобретению при введении совместно с тадалафилом значительно снижает частоту мочеиспусканий дозозависимым образом. Кроме того, предполагается дозозависимое повышение объема мочи на каждое мочеиспускание.
Соединения формулы Ι могут быть получены с помощью методов, известных в области химии, или с помощью нового способа, описанного в настоящей заявке. Процесс получения соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии со способом и новые промежуточные соединения для получения соединения формулы Ι обеспечивают дополнительные признаки изобретения и проиллюстрированы с помощью следующих далее схем, где значение заместителя К является таким, как определено выше, если иное специально не указано.
В целом, соединение формулы 1а может быть получено из соединения формулы II, где 1,2-диольная группа содержит подходящую защитную группу, такую как ацетонид (схема 1). Более конкретно, соединение формулы II подвергают реакции с кислотой, например водным раствором соляной или уксусной кислоты, в подходящем растворителе с получением соединения формулы ка Подходящие растворители включают воду, метанол и ацетонитрил. Соединение формулы II может быть получено путем проведения реакции между соединением формулы III и соединением формулы IV, где Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как фтор или хлор, в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают карбонат калия и карбонат цезия. Реакцию удобно проводить в растворителе, таком как ^метил-2-пирролидон или ацетонитрил.
Соединение формулы III может быть получено из соединения формулы V, где азетидинамин содержит подходящую защитную группу, такую как дифенилметил. Более конкретно, соединение формулы V подвергают реакции с газообразным водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на углеродном носителе, с получением соединения формулы III. Реакцию удобно проводить в растворителе, таком как метанол или этанол.
Соединение формулы V может быть получено путем проведения реакции между соединением формулы VI и 1-(дифенилметил)азетидин-3-илметансульфонатом в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают карбонат калия и карбонат цезия. Реакцию удобно осуществлять в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил.
- 6 030034
Схема 1
νΐ
Альтернативно, соединение формулы II может быть получено непосредственно из соединения формулы VI (схема 2). Более конкретно, соединение формулы VI подвергают реакции с соединением формулы VII в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, при этом ОМз представляет собой уходящую группу метансульфонил. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил.
Соединение формулы VII может быть получено путем проведения реакции между соединением формулы VIII и метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид. Соединение формулы VIII может быть получено путем проведения реакции между соединением формулы IV, где 1. представляет собой подходящую уходящую группу, такую как фтор или хлор, и 3-гидроксиазетидином в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают карбонат калия. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе.
Соединение формулы VI может быть получено с помощью методов, известных специалисту в данной области техники, включая методы, описанные в международной публикации заявки АО 01/47905, а
- 7 030034
также показанные на схеме 3 со ссылкой на источник ΝΐοΗοΙδ, Р.1.; ОеМайец Ι.Α.; Батей, В.К.; БеРиг, Ν.Α.; Сйиапд, Т.; Ρίδοορίο, Α.Ό.; Коек, К. Огд. Бей. 2006, 8, 1495-1498.
Схема 3
Альтернативно, соединение формулы II может быть получено из соединения формулы XIII (схема 4). Более конкретно, соединение формулы XIII подвергают реакции с (3)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4карбоновой кислотой в ацилирующих условиях с получением соединения формулы II. Соединение формулы XIII может быть получено путем удаления защитной группы от соединения формулы XIV, где Рд представляет собой подходящую защитную группу амина. Подходящие защитные группы амина включают трет-бутилоксикарбонил (ΐ-ВОС). Соединение формулы XIV, где Рд представляет собой подходящую защитную группу амина, может быть получено из соединения формулы XV. Более конкретно, соединение формулы XV подвергают реакции с соединением формулы VII, где ΟΜδ представляет собой уходящую группу метансульфонил, в присутствии подходящего основания, такого как н-гидрат трехосновного фосфата калия. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Соединение формулы XV может быть получено из соединения формулы X с помощью стандартных методов.
Схема 4
При использовании в настоящей заявке "ДМСО" относится к диметилсульфоксиду; "Τπδ" относится к трис-гидроксиметиламинометану; "ДТТ" относится к дитиотреитолу; "ГЭЦ" относится к гидрокси- 8 030034
этилцеллюлозе, и "1С50" относится к концентрации агента, приводящей к 50%-му ингибированию от максимально возможного ингибирующего эффекта для данного агента.
Способ получения 1. Синтез (1К)-1-[(33,43)-1-[(43)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]карбонил}-4(3-{[1 -(дифенилметил)азетидин-З -ил] окси} -4 -метоксифенил)-3 -метилпирролидин-3 -ил] этанола
К суспензии (1К)-1-[(33,43)-1-{[(43)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]карбонил}-4-(4-метокси-3гидроксифенил)-3-метилпирролидин-3-ил]этанола (2,0 г) и карбоната калия (1,46 г) в ацетонитриле (30 мл) добавляли 1-(дифенилметил)азетидин-3-илметансульфонат (2,51 г). Смесь нагревали при температуре 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и выливали в этилацетат (100 мл), промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали фильтрат до высыхания. Полученный осадок очищали (силикагель, 60% этилацетат/гексаны - этилацетат) с получением 0,6 г указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР+) = 601 (М+1).
Способ получения 2. Синтез (1К)-1-[(33,43)-1-{[(43)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]карбонил}-4-
В сосуд Парра (Рагг™), содержащий раствор (1К)-1-[(33,43)-1-{[(43)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]карбонил}-4-(3-{[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]окси}-4-метоксифенил)-3-метилпирролидин-3ил]этанола (0,6 г) в метаноле (20 мл), добавляли гидроксид палладия на углеродном носителе (60 мг, 20 мас.% Рб на основе сухой массы углерода). Суспензию гидрировали газообразным водородом под давлением 30 фунтов/кв.дюйм до прекращения поглощения газообразного водорода. Реакционную смесь фильтровали через фильтр Се1йе™ и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г). МС (ИЭР+) = 435 (М+1).
Способ получения 3. Синтез (1К)-1-[(33,43)-1-{[(43)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]карбонил}-4(4 -метокси-3 -{[1 -пиридин-2 -илазетидин-3 -ил] окси} фенил)-3 -метилпирролидин-3 -ил] этанола.
Смесь (1К)-1-[(33,43)-1-{[(43)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]карбонил}-4-(4-метокси-3-{[1(азетидин-3-ил]окси}фенил)-3-метилпирролидин-3-ил]этанола (50 мг), 2-фторпиридина (11,8 мг) и карбоната калия (31,8 мг) в Ы-метил-2-пирролидоне (3 мл) нагревали при температуре 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, выливали в метиленхлорид (40 мл) и промывали водой (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали до 3 мл. Добавляли ацетонитрил и раствор неочищенного продукта очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (5-95% ацетонитрил/вода). Соответствующие фракции собирали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (22,1 мг). МС (ИЭР+) = 512 (М+1).
Следующие далее соединения получали, по существу, с помощью метода, описанного в способе получения 3.
- 9 030034
Способ получения № Название Структура МС (ИЭР+)
(1К)-1-[(35, 48)-1{[(48)-2,2-диметил 1,3-диоксолан-4- НО,,./
4 ил] карбонил} -4 -(4 метокси-3-{[1пиридин-3илазетидин-3ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол Л ш : Ν=/ Ύ 0х4 о Ν-Ζ V НзС^СН 512 (М+1)
(1К)-1-[(38,45)-1{[(48)-2,2-диметил 1,3-диоксолан-4- НО,,./
5 ил] карбонил} -4 -(4 метокси-3-{[1- Ν^>— Ογ ю о Ν—Ζ' 512
пиридин-4- V Н3с СН (М+1)
илазетидин-3- 1
ил] окси} фенил)-3 -
метилпирролидин-
3-ил]этанол
(1К)-1-[(35,45)-1{[(48)-2,2-диметил1,3-диοκсοлан-4- НО,,./
6 ил] карбонил } -4 -(4метокси-3-{[1пиразин-2 илазетидин-3 ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол -л о Ν—Ζ V Н3с/Хсн 513 (М+1)
(1К)-1-[(35,45)-1{[(45)-2,3-диметилСЗ-диоксоланА- но,,./
7 ил] карбонил } -4 -(4метокси-3-{[1пиримидин-2илазетидин-3ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол -Λ 0 Ν— °У° н3сг\н 513 (М+1)
(1К)-1-[(35,45)-1{[(45)-2,3-диметилСЗ-диоксоланА- НО,
8 ил] карбонил } -4 -(4метокси-3 - {[ 1 -(5 цианопиридин-2ил)азетидин-3ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол О' 1 Гл о 1 Ν—ά' V н3с СН 537 (М+1)
- 10 030034
9 (1Κ)-1-[(3δ, 48)-1{[(48)-2,2-диметил1,3-диοκсοлан-4ил] карбонил } -4-(4метокси-3-{[ 1-(4цианопиридин-2ил)азетидин-3ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол ΗΟ„./ 537 (М+1)
\=Ν Ζ Ϋ —ο ο Ό -л о Ν—.У °/° Н3С/ХСН
(1К)-1-[(33,43)-1{[(48)-2,2-диметил1,3-диοκсοлан-4ил]карбонил}-4-(4- /—Ν ΗΟ„./ -\ о
10 метокси-3-{[1-(6- А 547
хлорпиримидин-4ил)азетидин-3ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол С1 СУ' 1 У Н3С (ЗН (М+1)
(1К)-1-[(33,43)-1{[(48)-2,2-диметил1,3-диοκсοлан-4ил]карбонил}-4-(4- Н3С \=Ν НО,,./ -Ά О
11 метокси-3 - {[ 1 -(4 - Гт 526
метилпиридин-2 ил)азетидин-3 ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол οχ 1 О Г) НзС^СН (М+1)
(1К)-1-[(33,43)-1{[(48)-2,2-диметил1,3-диοκсοлан-4ил] карбонил } -4 -(4- )= Ν -Ά0- НО,,./ -А О
12 метокси-3 - {[ 1 -(6 - Гт Ά 526
метилпиридин-2 ил)азетидин-3 ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол Н3с οχ 1 У н3с/хсн (М+1)
(1К)-1-[(33,43)-1{[(48)-2,2-диметил1,3-диοκсοлан-4ил] карбонил } -4 -(4- ΟΝ Ή но,,./ Λ о
13 метокси-3 - {[ 1 -(3 - СУ-и \=Ν >°γ Ν—& 537
цианопиридин-2ил)азетидин-3ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол 1 О о X Н3с СН (М+1)
(1К)-1-[(33,43)-1{[(48)-2,2-диметил1,3-диοκсοлан-4ил] карбонил } -4 -(4- НО „у -Ά О
14 метокси-3 - {[ 1 -(5 - Ο Λ -Ν>°- νΑ' 546
хлорпиридин-2 ил)азетидин-3ил] окси} фенил)-3 метилпирролидин3-ил]этанол Ο' 1 о О Н3С/ХСН (М+1)
- 11 030034
Референсный пример 1. Синтез (28)-3-[(38,48)-3-[(1К)-1-гидроксиэтил]-4-{4-метокси-3-[(1пиридин-2-илазетидин-3-ил)окси] фенил} -3 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -оксопропан-1,2-диола
К раствору (1К)-1-[(38,48)-1-{ [(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]карбонил}-4-(4-метокси-3-{[1 пиридин-2-илазетидин-3-ил]окси}фенил)-3-метилпирролидин-3-ил]этанола (22,1 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1,0М водный раствор НС1 (1 мл). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 1,0М водный раствор НС1 (1 мл) и перемешивали в течение дополнительных 8 ч. Нейтрализовали 1,0М водным раствором ΝαΟΗ, экстрагировали этилацетатом, сушили и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (18,2 мг). МС (ИЭР+) = 472 (М+1).
Следующие соединения получали, по существу, с помощью метода, описанного в референсном примере 1.
- 12 030034
6 (2δ)-3-[(3δ,4δ)-3[(1Κ)-1гидроксиэтил] -4-(4метокси-3-{[1-(5цианопиридин-2ил)азетидин-3 ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин1 -ил] -3 -оксопропан1,2-диол НО,,./ 0А> НО он 1 497 (М+1)
7 (2δ)-3-[(3δ,4δ)-3[(1К)-1гидроксиэтил] -4-(4метокси-3 - {[ 1 -(4 цианопиридин-2 ил)азетидин-3 ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин1 -ил] -3 -оксопропан1,2-диол НО„ / N0 < ОА^ НО он 1 497 (М+1)
8 (2δ)-3-[(3δ,4δ)-3[(1К)-1гидроксиэтил] -4-{4метокси-3 -[(1 -(6хлорпиримидин-4ил)азетидин-3 ил)окси] фенил } -3 метилпирролидин1 -ил] -3 -оксопропан1,2-диол но,, / С1 но он 1 507 (М+1)
9 (2δ)-3-[(3δ,4δ)-3[(1К)-1гидроксиэтил] -4-(4метокси-3-{[1-(4метилпиридин-2 ил)азетидин-3ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин1 -ил] -3 -оксопропан1,2-диол НО он 1 486 (М+1)
10 (2δ)-3-[(3δ,4δ)-3[(1К)-1гидроксиэтил] -4-(4метокси-3-{[1-(6метилпиридин-2 ил)азетидин-3ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин1 -ил] -3 -оксопропан1,2-диол НО,,./ Н3С но он 1 486 (М+1)
11 (2δ)-3-[(3δ,4δ)-3[(1К)-1гидроксиэтил] -4-(4метокси-3-{[1-(3цианопиридин-2ил)азетидин-3ил] окси} фенил)-3 метилпирролидин1 -ил] -3 -оксопропан1,2-диол НО,, / ΟΝ < 0А> НО он 1 497 (М+1)
- 13 030034
(2δ)-3-[(3δ,4δ)-3[(1К)-1гидроксиэтил] -4-(4метокси-3-{[1-(5- НО„.у
12 хлорпиридин-2 ил)азетидин-3ил] окси } фенил)-3 метилпирролидин- 1 -Λ О но он 506 (М+1)
1 -ил] -3 -оксопропан-
1,2-диол
Пример 13. Синтез (28)-3-[(38,48)-3-[(1К)-1-гидроксиэтил]-4-(4-метокси-3-{[1-(пиримидин-4ил)азетидин-3-ил]окси}фенил)-3-метилпирролидин-1-ил]-3-оксопропан-1,2-диола
К раствору (28)-3-[(38,48)-3-[(1К)-1 -гидроксиэтил] -4-(4-метокси-3- {[ 1 -(6-хлорпиримидин-4ил)азетидин-3-ил]окси}фенил)-3-метилпирролидин-1-ил]-3-оксопропан-1,2-диола (0,017 г) и 60% водному раствору Ρά/С в метаноле добавляли водород. Гидрировали в течение ночи при комнатной температуре. Результаты ЖХ/МС указывали на то, что реакция не завершилась. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, полученный осадок подвергали гидрированию. Результаты ЖХ/МС указывали на то, что исходный материал был израсходован. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали с помощью стандартного способа с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР+) = 473.
Пример 14. Синтез (8)-2,3-дигидрокси-1-((38,48)-3-((К)-1-гидроксиэтил)-4-(4-метокси-3-((1-(5(метил-О3)пиридин-2-ил)азетидин-3 -ил)окси)фенил)-3-метилпирролидин-1 -ил)пропан-1 -она.
В колбу на 4 мл с магнитной мешалкой добавляли (28)-3-[(38,48)-3-[(1К)-1-гидроксиэтил]-4-(4метокси-3- {[1-(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-3-ил]окси}фенил)-3 -метилпирролидин-1 -ил]-3 -оксопропан-1,2-диол (82 мг), метил-Э3 трифторборат калия (20 мг, очищенный путем растирания со смесью метанола и ацетона (1:1)), карбонат калия (71 мг), метансульфонат-(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(11) (13 мг) и 2-дициклогексилфосфино2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (11 мг) в атмосфере азота. Добавляли толуол (1,2 мл) и воду (0,12 мл) и колбу закрывали. Колбу нагревали при температуре 75°С при перемешивании в течении 110 мин. Реакционную смесь объединяли со второй смесью, полученной в результате аналогичной реакции, которая начиналась с 20 мг (8)-1-((38,48)-4-(3-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-3-ил)окси)-4-метоксифенил)-3((К)-1-гидроксиэтил)-3-метилпирролидин-1 -ил)-2,3-дигидроксипропан-1 -она. Объединенный материал добавляли в делительную воронку с хлороформом (20 мл), изопропанолом (2 мл) и водой (10 мл). Смесь перемешивали. Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали. Осадок очищали на колонке С18 (30 г) при элюировании смесью ацетонитрила с водой, содержащей 0,1%-ную муравьиную кислоту. Значение рН содержащего продукт элюента доводили до рН 10 с помощью карбоната натрия, затем полученную смесь экстрагировали хлороформом (3x40 мл). Объединенные экстракты хлороформа сушили над сульфатом магния и затем концентрировали с получением 49 мг указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР+) = 489 (т+1).
1. Соединение формулы

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    где К представляет собой
    - 14 030034
    К1 представляет собой СН3, СБ3, СК, С1 или СР3;
    при условии, что, когда К1 представляет собой СН3, он не присоединен в положении 5; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  2. 2. Соединение или соль по п.1 формулы
  3. 4. Соединение или соль по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что К1 представляет собой С1.
  4. 5. Соединение или соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что К представляет собой
  5. 6. Соединение, представляющее собой (28)-3-[(38,48)-3-[(1К)-1-гидроксиэтил]-4-(4-метокси-3-{[1(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-3-ил] окси} фенил)-3 -метилпирролидин-1 -ил]-3 -оксопропан-1,2-диол.
  6. 7. Фармацевтическая композиция для лечения гиперактивности мочевого пузыря, содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
  7. 8. Фармацевтическая композиция для лечения гиперактивности мочевого пузыря, содержащая первый компонент, который представляет собой соединение по любому из пп. 1 -6 или его фармацевтически приемлемую соль, и второй компонент, который представляет собой тадалафил, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
  8. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гиперактивности мочевого пузыря.
  9. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с тадалафилом для лечения гиперактивности мочевого пузыря.
EA201790156A 2014-09-12 2015-09-03 Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения EA030034B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462049485P 2014-09-12 2014-09-12
PCT/US2015/048267 WO2016040083A1 (en) 2014-09-12 2015-09-03 Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790156A1 EA201790156A1 (ru) 2017-06-30
EA030034B1 true EA030034B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=54140711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790156A EA030034B1 (ru) 2014-09-12 2015-09-03 Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения

Country Status (34)

Country Link
US (2) US10781202B2 (ru)
EP (1) EP3191466B1 (ru)
JP (1) JP6285610B2 (ru)
KR (1) KR101857931B1 (ru)
CN (1) CN106795137B (ru)
AP (1) AP2017009778A0 (ru)
AR (1) AR101696A1 (ru)
AU (1) AU2015315533B2 (ru)
BR (1) BR112017002852A2 (ru)
CA (1) CA2955634A1 (ru)
CL (1) CL2017000484A1 (ru)
CO (1) CO2017001389A2 (ru)
CR (1) CR20170050A (ru)
DK (1) DK3191466T3 (ru)
EA (1) EA030034B1 (ru)
EC (1) ECSP17014972A (ru)
ES (1) ES2770047T3 (ru)
HR (1) HRP20200119T1 (ru)
HU (1) HUE047551T2 (ru)
IL (1) IL250378A0 (ru)
LT (1) LT3191466T (ru)
MX (1) MX2017003138A (ru)
NZ (1) NZ729087A (ru)
PE (1) PE20170328A1 (ru)
PH (1) PH12017500459A1 (ru)
PL (1) PL3191466T3 (ru)
PT (1) PT3191466T (ru)
RS (1) RS59845B1 (ru)
SG (1) SG11201701225YA (ru)
SI (1) SI3191466T1 (ru)
TN (1) TN2017000047A1 (ru)
TW (1) TW201625591A (ru)
WO (1) WO2016040083A1 (ru)
ZA (1) ZA201700555B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108707140B (zh) 2013-03-14 2022-07-22 勃林格殷格翰国际有限公司 蛋白酶c抑制剂
EA031376B1 (ru) 2014-09-12 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спироциклические ингибиторы катепсина с
CN111333637B (zh) * 2018-12-18 2022-07-29 武汉人福创新药物研发中心有限公司 苯基吡咯烷类衍生物及其制备方法
CN111333625B (zh) * 2018-12-18 2022-10-18 武汉人福创新药物研发中心有限公司 苯基吡咯烷类化合物及其用途
CA3123995C (en) * 2018-12-18 2023-05-23 Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Limited Company Phenylpyrrolidine compound and use thereof
CN112409333A (zh) * 2019-08-23 2021-02-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 苯基吡咯烷类化合物
KR20240004495A (ko) 2021-04-29 2024-01-11 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드 이소퀴놀론 화합물과 이의 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047905A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Icos Corporation Pyrrolidine derivatives as cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2014159012A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Eli Lilly And Company Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200300362A (et) * 2001-01-31 2003-12-15 Pfizer Products Inc. PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad tiasolüül-, oksasolüül-, pürrolüül- ja imidasolüülhappeamiidi derivaadid
US20090186896A1 (en) 2005-09-29 2009-07-23 Bayer Healthcare Ag PDE Inhibitors and Combinations Thereof for the Treatment of Urological Disorders
TW201206440A (en) 2010-04-28 2012-02-16 Astellas Pharma Inc Prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with pains in urinary organs
WO2016033776A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Eli Lilly And Company Crystalline (2s) -3- [ (3s, 4s) -3- [ (1r) -1-hydroxyethyl] -4- (4-methoxy-3- { [1- (5-methylpyridin-2-yl) azetidin-3-yl] oxy} phenyl) -3-methylpyrrolidin-1-yl] -3-oxopropane-1, 2-diol

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047905A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Icos Corporation Pyrrolidine derivatives as cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2014159012A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Eli Lilly And Company Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LT3191466T (lt) 2020-02-25
MX2017003138A (es) 2017-05-23
ECSP17014972A (es) 2018-03-31
AU2015315533B2 (en) 2018-03-15
PE20170328A1 (es) 2017-04-19
IL250378A0 (en) 2017-03-30
HUE047551T2 (hu) 2020-04-28
CN106795137A (zh) 2017-05-31
TW201625591A (zh) 2016-07-16
EP3191466A1 (en) 2017-07-19
US10781202B2 (en) 2020-09-22
TN2017000047A1 (en) 2018-07-04
DK3191466T3 (da) 2020-01-20
JP2017527587A (ja) 2017-09-21
SG11201701225YA (en) 2017-03-30
CN106795137B (zh) 2020-08-25
HRP20200119T1 (hr) 2020-04-03
AP2017009778A0 (en) 2017-03-31
EA201790156A1 (ru) 2017-06-30
BR112017002852A2 (pt) 2017-12-26
SI3191466T1 (sl) 2020-02-28
CA2955634A1 (en) 2016-03-17
EP3191466B1 (en) 2019-12-04
US20200002318A1 (en) 2020-01-02
CL2017000484A1 (es) 2017-11-10
ES2770047T3 (es) 2020-06-30
AR101696A1 (es) 2017-01-04
PT3191466T (pt) 2020-02-17
NZ729087A (en) 2018-07-27
JP6285610B2 (ja) 2018-02-28
PL3191466T3 (pl) 2020-05-18
ZA201700555B (en) 2018-12-19
KR20170040803A (ko) 2017-04-13
CO2017001389A2 (es) 2017-05-10
US20170240532A1 (en) 2017-08-24
AU2015315533A1 (en) 2017-02-23
PH12017500459A1 (en) 2017-07-31
RS59845B1 (sr) 2020-02-28
KR101857931B1 (ko) 2018-05-14
CR20170050A (es) 2017-04-25
WO2016040083A1 (en) 2016-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030034B1 (ru) Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения
JP2022043078A (ja) 抗菌化合物
EA039783B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
EA021755B1 (ru) ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ENaC БЛОКАТОРОВ
JP6204557B2 (ja) アゼチジニルオキシフェニルピロリジン化合物
CN106536491B (zh) 作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺
AU2012233246B2 (en) Novel furanone derivative
CA2927153A1 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
KR101072796B1 (ko) 치환된 페닐 메탄온 유도체
JP6364545B2 (ja) 結晶性（２ｓ）−３−［（３ｓ，４ｓ）−３−［（１ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオ−ル
TW201625588A (zh) 環狀胺衍生物
EP2784065B1 (en) Glycine reuptake inhibitor and use thereof
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
NZ717556A (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU