CN102123763B - 富马酸氢甲酯的前体药物、其药物组合物、及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了富马酸氢甲酯的前体药物、包括富马酸氢甲酯的前体药物的药物组合物、以及富马酸氢甲酯的前体药物及其药物组合物用于治疗诸如银屑病、哮喘、多发性硬化、炎性肠病、和关节炎的疾病的使用方法。

Description

富马酸氢甲酯的前体药物、其药物组合物、及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年8月19日提交的名称为“Prodrugs ofMethyl Hydrogen Fumarate，Pharmaceutical CompositionsThereof，and Methods of Use”美国临时申请61/090,163的优先权，所述临时申请通过引用被全文并入本申请。
技术领域
本申请公开了富马酸氢甲酯的前体药物、包含富马酸氢甲酯前体药物的药物组合物、以及富马酸氢甲酯的前体药物及其药物组合物用于治疗诸如银屑病、哮喘、多发性硬化、炎性肠病、和关节炎的疾病的用法。
背景技术
富马酸的酯(FAE)在德国被批准用于治疗银屑病，在美国正在被评价用于治疗银屑病和多发性硬化，并且已经被提议用于治疗各种各样的免疫的、自身免疫的和炎性的疾病和病况。
FAE和其它富马酸衍生物已经被建议用于治疗包括免疫的、自身免疫的和/或炎性的过程在内的多种疾病和病况，包括银屑病(Joshi和Strebel，WO 1999/49858；US 6,277,882；Mrowietz和Asadullah，Trends Mol Med 2005，111(1)，43-48；和Yazdi和Mrowietz，Clinics Dermatology 2008，26，522-526)；哮喘和慢性阻塞性肺病(Joshi等人，WO 2005/023241和US 2007/0027076)；包括左心室功能不全、心肌梗死和心绞痛在内的心功能不全(Joshi等人，WO2005/023241；Joshi等人，US 2007/0027076)；诸如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、视网膜着色(retinopathia pigmentosa)和线粒体性脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)在内的线粒体性的和神经变性的疾病(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US2006/0205659、US 6,509,376、US 6,858,750、和US 7,157,423)；移植(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、US6,359,003、US 6,509,376、和US 7,157,423；和Lehmann等人，ArchDermatol Res 2002，294，399-404)；自身免疫疾病(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 6,509,376、US 7,157,423、和US2006/0205659)，包括多发性硬化(MS)(Joshi和Strebel，WO1998/52549和US 6,436,992；Went和Lieberburg，US2008/0089896；Schimrigk等人，Eur J Neurology 2006，13，604-610；和Schilling等人，Clin Experimental Immunology2006，145，101-107)；缺血和再灌注损伤(Joshi等人，US2007/0027076)；老化诱导的基因组损害(Heidland，WO2005/027899)；诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病；关节炎；和其它疾病(Nilsson等人，WO 2006/037342；和Nilsson和Muller，WO 2007/042034)。
富马酸的酯的作用机制被认为是通过与免疫响应有关的通道来介导的。例如，FAE引起Th1到Th2免疫应答的改变，有利地改变细胞因子分布；抑制细胞因子诱导的粘着分子(诸如，VCAM-1、ICAM-1和E-选择蛋白)的表达，从而减少免疫细胞外渗；通过凋亡机制耗尽淋巴细胞(Lehmann等人，J Investigative Dermatology 2007，127，835-845；Gesser等人，J Investigative Dermatology 2007，127，2129-2137；Vandermeeren等人，Biochm Biophys Res Commun 1997，234，19-23；和Treumer等人，J Invest Dermatol 2003，121，1383-1388)。
最近的研究显示，FAE是NF-κB活化的抑制剂，NF-κB是调节促炎症性介质(proinflammatory mediators)的诱导型表达的一种转录因子(D’Acquisto等人，Molecular Interventions 2002，2(1)，22-35)。因此，FAE已经被提议用于治疗NF-κB介导的疾病(Joshi等人，WO 2002/055066；和Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US2006/0205659、US 7,157,423和US 6,509,376)。NF-κB活化的抑制剂也已经被证明可用于血管生成抑制性治疗(angiostatictherapy)(Tabruyn和Griffioen，Angiogenesis 2008，11，101-106)、炎性肠病(Atreya等人，J Intern Med 2008，263(6)，591-6)；和用于疾病的动物模型，包括炎症，包括嗜中性肺泡炎、哮喘、肝炎、炎性肠病、神经变性、缺血/再灌注、脓毒性休克、肾小球肾炎、和类风湿性关节炎(D’Acquisto等人，MolecularInterventions 2002，2(1)，22-35)。
还有研究提示，NF-κB被FAE抑制可能是通过与肿瘤坏死因子(TNF)信号传导相互作用来介导的。富马酸二甲酯抑制TNF-诱导组织因子mRNA和蛋白质表达和TNF-诱导的NF-κB蛋白质对DNA的结合，并且抑制TNF-诱导的活化NF-κB蛋白质进入细胞核，从而抑制炎性的基因活化(Loewe等人，J Immunology 2002，168，4781-4787)。TNF信号传导途径牵连免疫介导的炎性疾病，诸如类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病、牛皮癣性关节炎、少年莱特尔氏综合征、和强直性脊椎炎(Tracey等人，Pharmacology & Therapetuics 2008，117，244-279)。
Fumaderm是一种肠溶片，在1994在德国被批准用于治疗银屑病，其包含富马酸单乙酯和富马酸二甲酯(DMF)(2)的盐混合物，其中富马酸二甲酯迅速地水解为富马酸单甲酯(MHF)(1)，其被认为是主要的生物活性代谢物。
Fumaderm以1-2克/天，TID给药，用于治疗银屑病。Fumaderm在药物吸收方面表现出高程度的患者间变化性，并且食物强烈地降低生物利用度。吸收被认为是发生在小肠中，在口服之后的5-6小时实现最高水平。在70-90％的患者中发生显著的副作用(Brewer和Rogers，Clin Expt′l Dermatology 2007，32，246-49；和Hoefnagel等人，Br J Dermatology 2003，149，363-369)。目前的FAE疗法的副作用包括胃肠道扰动，包括恶心、呕吐、和腹泻；皮肤的短暂潮红。此外，DMF表现出差的水溶性。
已经开发了富马酸衍生物(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、和US 7,157,423(酰胺化合物和蛋白质-富马酸酯缀合物)；Joshi等人，WO 2002/055066和Joshi和Strebel，US6,355,676(单烃基酯和二烃基酯)；Joshi和Strebel，WO2003/087174(碳环和氧杂碳环的化合物)；Joshi等人，WO2006/122652(硫代琥珀酸酯)；Joshi等人，US 2008/0233185(二烃基酯和二芳基酯)和盐(Nilsson等人，US 2008/0004344)以试图克服当前的FAE疗法的缺陷。由Nilsson和Müller在WO 2007/042034中公开了包括富马酸酯的控制释放药物组合物。由Nielsen和Bundgaard在J Pharm Sci 1988，77(4)，285-298中描述了羟基乙酰胺酯前体药物(Glycolamide ester prodrugs)。
发明内容
期望具有高胃肠道的渗透性和/或吸收、改善的溶解度、有序水解(即，前药部分优先裂解)、以及在内脏腔中或肠细胞的细胞质中具有最小裂解的MHF前体药物。提供MHF、DMF、和/或其它代谢物的较高口服生物利用度和血浆水平的这种MHF前体药物与已有的富马酸酯相比可以提高效能/应答者比例；有助于使用较低的剂量，降低剂量给药频率，和使剂量给药方案标准化；减少食物影响；减少胃肠道副作用/毒性；和减少患者间的治疗变化性。
在第一方面中，提供了式(I)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C4-12环烃基烃基、被取代的C4-12环烃基烃基、C7-12芳基烃基、和被取代的C7-12芳基烃基；或者，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-10杂芳基、被取代的C5-10杂芳基、C5-10杂环烃基、和被取代的C5-10杂环烃基的环；和
R5选自甲基、乙基、和C3-6烃基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基；
条件是，在R5是乙基时，则R3和R4独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基。
在第二方面中，提供了式(II)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R6选自C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C3-8环烃基、被取代的C3-8环烃基、C6-8芳基、被取代的C6-8芳基、和-OR10，其中R10选自C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C3-10环烃基、被取代的C3-10环烃基、C6-10芳基、和被取代的C6-10芳基；
R7和R8独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基；和
R9选自C1-6烃基和被取代的C1-6烃基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在第三方面中，提供了式(III)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基；和
R3和R4独立地选自氢、C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C4-12环烃基烃基、被取代的C4-12环烃基烃基、C7-12芳基烃基、和被取代的C7-12芳基烃基；或者R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-10杂芳基、被取代的C5-10杂芳基、C5-10杂环烃基、和被取代的C5-10杂环烃基的环；
其中每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在第四方面中，提供了式(IV)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R6选自C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C3-8环烃基、被取代的C3-8环烃基、C6-8芳基、被取代的C6-8芳基、和-OR10，其中R10选自C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C3-10环烃基、被取代的C3-10环烃基、C6-10芳基、和被取代的C6-10芳基；和
R7和R8独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基；
条件是：
在R7和R8之一选自乙基和甲基且R7和R8中的另一个是氢时，则R6不是-C(CH3)＝CH2；和
在R7和R8都是氢时，则R6不选自-CH＝CH2和4-羧基苯基。
在第五方面中，提供了药物组合物，包括式(I)-(IV)的化合物和至少一种药学可接受的媒介物。
在第六方面中，提供了治疗患者的疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者给予包括治疗有效量的式(I)-(IV)的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，所述疾病选自银屑病、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病、和关节炎。
在第七方面中，提供了抑制患者中的NF-kB活化的方法，包括对患者给予包括治疗有效量的式(I)-(IV)的化合物的药物组合物。
在第八方面中，提供了抑制患者的TNF功能的方法，包括对患者给予包括治疗有效量的式(I)-(IV)的化合物的药物组合物。
发明详述
定义
没有处于两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示部分或取代基的连接点。例如，-CONH2是通过碳原子成键。
“烃基”是指通过从母体烷烃、烯烃、或炔烃的一个碳原子去掉一个氢原子得到的饱和的或不饱和的、支链的或直链的单价烃基团。烃基基团的实例包括但不限于甲基；乙基类，例如乙烷基、乙烯基、和乙炔基；丙基类，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
术语“烃基”具体地包括具有任何程度或水平的饱和度的基团，即，只有碳碳单键的基团、具有一个或多个碳碳双键的基团、具有一个或多个碳碳三键的基团、和具有碳碳单键、碳碳双键和碳碳三键的组合的基团。在指定特定的饱和度水平时，使用术语烷基、烯基、和炔基。在某些实施方案中，烃基基团可以具有1-20个碳原子(C1-20)，在某些实施方案中，1-10个碳原子(C1-10)，在某些实施方案中具有1-8个碳原子(C1-8)，在某些实施方案中具有1-6个碳原子(C1-6)，在某些实施方案中具有1-4个碳原子(C1-4)，和在某些实施方案中具有1-3个碳原子(C1-3)。
“芳基”是指从母体芳环***的一个碳原子去除一个氢原子得到的单价芳烃基团。芳基苯；双环***，其中至少一个环是碳环的且是芳香族的，例如，萘、二氢化茚、和四氢萘；和三环环***，其中至少一个环是碳环的和芳香族的，例如，芴。芳基包括具有至少一个与至少一个碳环芳环、环烃基环、或杂环烃基环稠合的碳环芳环的多环***。例如，芳基包括与包含一个或多个选自N、O、和S的杂原子的5到7元杂环烃基环稠合的苯基环。对于这种其中仅一个环是碳环芳环的稠合双环***，成键碳原子可以在碳环芳环或在杂环烃基环上。芳基基团的实例包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、辛省(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、菲那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘等等。在某些实施方案中，芳基基团可以具有6-20个碳原子(C6-20)、6-12个碳原子(C6-12)、6-10个碳原子(C6-10)，和在某些实施方案中具有6-8个碳原子(C6-8)。然而，芳基不包括杂芳基或以任何方式与杂芳基重叠，杂芳基在本文中单独定义。
“芳基烃基”是指其中结合于碳原子(一般是末端的或sp3碳原子)的一个氢原子被替换为芳基基团的非环烃基原子团。芳基烃基基团的实例包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等等。在表示特定的烃基部分时，使用芳基烷基、芳基烯基、或芳基炔基的命名。在某些实施方案中，芳基烃基基团为C7-30芳基烃基，例如，芳基烃基基团的烷基、烯基或炔基部分为C1-10且芳基部分为C6-20，在某些实施方案中，芳基烃基基团为C6-18芳基烃基，例如，芳基烃基基团的烷基、烯基或炔基部分为C1-8且芳基部分为C6-10。在某些实施方案中，芳基烃基基团为C7-12芳基烃基。
本文中公开的式(I)-(IV)的“化合物”包括这些结构式之内的任何具体化合物。化合物可与通过它们的化学结构和/或化学名称来识别。化合物是用Chemistry 4-D Draw Pro，version7.01c(ChemInnovation Software，Inc.，San Diego，CA)来命名的。在化学结构和化学名称相抵触时，用化学结构来确定化合物。本文中所述的化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双链，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体、或非对映异构体。因此，在所述说明书的范围内整个或部分地具有相对构型的任何化学结构包括所述化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何对映体纯、对映异构体纯、或非对映异构体纯)和对映异构体和非对映异构体混合物。可以使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和非对映异构体混合物拆分为作为它们的组成成分的对映异构体或非对映异构体。式(I)-(IV)的化合物包括但不限于式(I)-(IV)的化合物的光学异构体、其外消旋物、及其其它混合物。在这种实施方案中，可以通过不对称合成或通过外消旋物的拆分获得单一的对映异构体或非对映异构体即，旋光体。外消旋物的拆分可以例如通过常规方法实现，例如在拆分试剂的存在下进行结晶、或使用例如手性固定相进行色层分离。尽管有前述内容，在式(I)-(IV)的化合物中，举例说明的双键的构型只是E构型(即，反式构型)。
式(I)-(IV)的化合物还可以存在有若干互变异构形式，包括烯醇式、酮式、及其混合物。因此，本文中所示的化学结构包括所举例说明的化合物的所有可能的的互变异构形式。式(I)-(IV)的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界通常发现的原子质量不同的原子质量。可以被并入本文中所公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以作为未溶剂化的形式以及作为溶剂化的形式存在，包括水合的形式以及N-氧化物。通常，本文中所述的化合物可以是游离酸、水合物、溶剂化物、或N-氧化物。某些化合物可以作为多重结晶体、共结晶体、或无定形形式存在。式(I)-(IV)的化合物包括其药学可接受的盐，或前述任一种的游离酸形式的药学可接受的溶剂化物、以及前述任一种的结晶形态。
式(I)-(IV)的化合物还包括溶剂化物。溶剂化物是指化合物与一种或多种溶剂分子以化学计量或非化学计量的量形成的分子配合物。这种溶剂分子是通常用于制药领域中的已知对患者无害的那些，例如，水、乙醇等等。化合物或化合物的部分与溶剂的分子配合物可以通过非共价的分子内作用力而被稳定化，所述作用力诸如例如是静电力、范德华力、或氢键。术语“水合物”是指其中所述一种或多种溶剂分子是水的溶剂化物。
另外，在举例说明化合物的部分结构时，星号(*)表示该部分结构连接于分子的其余部分的连接点。
“环烃基”是指饱和或部分不饱和的环状烃基原子团。在表示特定的饱和度水平时，使用命名环烷基或环烯基。环烃基基团的实例包括但不限于衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。在某些实施方案中，环烃基基团为C3-15环烃基、C3-12环烃基，而在某些实施方案中，为C3-8环烃基。
“环烃基烃基”是指非环状的烃基原子团，其中结合于碳原子(一般是末端或sp3碳原子)的一个氢原子被替换为环烃基基团。在表示具体的烃基部分时，使用环烃基烷基、环烃基烯基、或环烃基炔基的命名。在某些实施方案中，环烃基烃基基团为C4-30环烃基烃基，例如，环烃基烃基基团的烷基、烯基、或炔基部分为C1-10，而环烃基部分为C3-20，以及在某些实施方案中，环烃基烃基基团为C3-20环烃基烃基，例如，环烃基烃基基团的烷基、烯基、或炔基部分为C1-8，和环烃基部分为C3-12。在某些实施方案中，环烃基烃基基团为C4-12环烃基烃基。
“疾病”是指疾病、病症、病况，或前述任一种的症状。
“药物”根据21 U.S.C.§321(g)(1)的定义是指“(A)在官方的美国药典、官方的美国同种疗法药典/或官方的国家处方集/或它们任意之一的任何附录中确认的制品；和(B)为用于对人或其它动物的疾病进行诊断、治愈、缓和、治疗、或预防而设计的制品；和(C)用于影响人或其它动物的身体的结构或任何功能的制品(不同于食物)。”
“卤素”是指氟、氯、溴、或碘基团。在某些实施方案中，卤素是指氯。
“杂烃基”自身或者作为另一个取代基的一部分是指其中一个或多个碳原子(以及某些关联氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团所代替的烃基基团。杂原子基团的实例包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR13、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR13-、-PR13-、-P(O)2-、-POR13-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-Sn(R13)2-等等，其中每个R13独立地选自氢、C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C6-12芳基、被取代的C6-12芳基、C7-18芳基烃基、被取代的C7-18芳基烃基、C3-7环烃基、被取代的C3-7环烃基、C3-7杂环烃基、被取代的C3-7杂环烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C6-12杂芳基、被取代的C6-12杂芳基、C7-18杂芳基烃基、或被取代的C7-18杂芳基烃基。例如，C1-6杂烃基是指其中至少一个碳原子(和某些关联的氢原子)被杂原子代替的C1-6烃基基团，例如，C1-6杂烃基包括具有五个碳原子和一个杂原子的基团、具有四个碳原子和两个杂原子的基团等。在某些实施方案中，每个R13独立地选自氢和C1-3烃基。在某些实施方案中，杂原子基团选自-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-、和-SO2-；和在某些实施方案中，杂原子基团为-O-。
“杂芳基”是指通过从母体杂芳基环***的单个原子去除一个氢原子而得到的单价杂芳基原子团。杂芳基包括具有至少一个与至少一个其它环稠合的杂芳基环的多环***，可以是芳香族的或非芳香族的。例如，杂芳基包括其中一个环是杂芳环而第二个环是杂环烃基环的双环。对于这种其中只有一个环包含一个或多个杂原子的稠合的双环杂芳基环***，成键的碳可以在芳环或在杂环烃基环上。在某些实施方案中，在杂芳基基团中的N、S、和O原子的总数大于一时，各杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基基团中的杂原子的总数不超过二。
杂芳基基团的实例包括但不限于衍生自吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、苯并吡喃、1，2-二氮杂萘、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、二氢异吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、1，5-二氮杂萘、二唑、唑、萘嵌二氮苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、2，3-二氮杂萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、氧杂蒽、四氢噻唑、唑烷等的基团。在某些实施方案中，杂芳基基团为4到20元的杂芳基(C4-20)，而在某些实施方案中为4到12元的杂芳基(C4-10)。在某些实施方案中，杂芳基基团是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、唑、或吡嗪的那些。例如，在某些实施方案中，C5杂芳基可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基。
“杂环烃基”是指饱和或不饱和的环状烃基原子团，其中一个或多个碳原子(以及某些关联的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子所代替；或是指其中的一个或多个碳原子(以及某些关联的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子所代替使得所述环***不再包含至少一个芳环的母体芳环***。用于代替碳原子的杂原子的实例包括但不限于N、P、O、S、Si等。杂环烃基基团的实例包括但不限于衍生自环氧化物、氮丙啶(azirines)、硫杂环丙烷、四氢咪唑、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等的基团。在某些实施方案中，杂环烃基基团为C5-10杂环烃基、C5-8杂环烃基，而在某些实施方案中，为C5-6杂环烃基。
“离去基团”具有与其在有机合成化学中通常的含义，即，能够被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素诸如氯、溴、氟、和碘；酰氧基(烷氧羰基)诸如乙酰氧基和苯甲酸基；芳基氧基羰基；甲磺酰氧基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基氧基；芳氧基诸如2，4-二硝基苯氧基；甲氧基；N，O-二甲基羟基氨基；对硝基苯酚盐、咪唑基等等。
“母体芳环***”是指具有共轭π(pi)电子***的不饱和的环状或多环***。在“母体芳环***”的定义内包括其中一个或多个环是芳香族环且一个或多个环是饱和或不饱和环的稠环***，诸如例如，芴、二氢化茚、茚、菲那啉等。母体芳环***的实例包括但不限于醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、辛省(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、菲那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘等等。
“母体杂芳环***”是指其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子所代替的芳环***，其中保持了芳香族***的连续的π-电子***特性以及对应于Hückel规则(4n+2)的平面(out-of-plane)π电子数。用于替代碳原子的杂原子的实例包括但不限于N、P、O、S、和Si等。具体地，在“母体杂芳环***”的定义内包括其中一个或多个环是芳香族环和一个或多个环是饱和或不饱和环的稠环***，诸如例如，砷杂茚、苯并二烷、苯并呋喃、色满、苯并吡喃、吲哚、二氢吲哚、氧杂蒽等。母体杂芳环状***的实例包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、苯并吡喃、1，2-二氮杂萘、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、二氢异吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、1，5-二氮杂萘、二唑、唑、萘嵌二氮苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、2，3-二氮杂萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、氧杂蒽、四氢噻唑、唑烷等等。
“患者”是指哺乳动物，例如，人。
“药学可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准或可批准的或列在美国药典或其它公认的药典上用于动物，更特别是用于人。
“药学可接受的盐”是指具有母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。这种盐包括酸加成盐，与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的，或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的，以及在母体化合物中的酸性质子被金属离子例如，碱金属离子、碱土离子、或铝离子代替或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时所形成的盐。在某些实施方案中，药学可接受的盐是盐酸盐。在某些实施方案中，药学可接受的盐是钠盐。
“药学可接受的媒介物”是指药学可接受的稀释剂、药学可接受的辅助剂、药学可接受的赋形剂、药学可接受的载体、或前述任一种的组合，其可以与本发明公开的化合物对患者给药且不破坏所述化合物的药理学活性，且在足以提供治疗有效量的所述化合物的剂量给予时是无毒的。
“药物组合物”是指式(I)-(IV)的化合物和所述式(I)-(Iv)的化合物与之一起对患者给予的至少一种药学可接受的媒介物。
“被取代的”是指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基所代替的基团。在某些实施方案中，每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NH2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。在某些实施方案中，每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3，-NO2、苄基、-R11、-OR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。在某些实施方案中，每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。在某些实施方案中，每个取代基独立地选自-OH、C1-4烃基、和-NH2。
任何疾病的“治疗”或“处置”是指逆转、缓和、阻滞或改善疾病或疾病的至少一种临床症状，降低罹患疾病或疾病的至少一种临床症状的风险，抑制疾病或疾病的至少一种临床症状的进展或降低发展成疾病或疾病的至少一种临床症状的风险。“治疗”或“处置”还指在物理上(例如，可识别的症状的稳定化)、生理上(例如，生理参数的稳定化)、或在这两个方面上抑制疾病，以及抑制至少一种患者可以或不可以识别的生理参数。在某些实施方案中，“治疗”或“处置”是指延迟疾病或其至少一种或多种症状在可能暴露于或易感染疾病的患者(尽管患者尚未经历或表现出该疾病的症状)中的发作。
“治疗有效量”是指化合物的量，在将其对受试者给予以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，所述量足以实现疾病或其症状的这种治疗。“治疗有效量”可以取决于例如化合物、疾病和/或疾病的症状、疾病和/或该疾病或病症的症状的严重程度，所治疗的患者的年龄、体重和/或健康状况，以及处方医生的判断。在任何给定情况下的适当量可以由本领域技术人员或者能够通过常规实验进行测定的人员来确定。
“治疗有效剂量”是指在患者中提供疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可以随化合物的不同而不同、随不同的患者而不同，并且可以取决于诸如患者的病况和递送途径等因素。治疗有效剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理学操作来确定。
以下具体涉及化合物、组合物、和方法的某些实施方案。以下公开的实施方案并非意在限制权利要求。相反，权利要求意在涵盖所有的可选方案、改进方案和等价方案。
化合物
某些实施方案提供式(I)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C4-12环烃基烃基、被取代的C4-12环烃基烃基、C7-12芳基烃基、和被取代的C7-12芳基烃基；或R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-10杂芳基、被取代的C5-10杂芳基、C5-10杂环烃基、和被取代的C5-10杂环烃基的环；和
R5选自甲基、乙基、和C3-6烃基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基；
条件是，在R5是乙基时，则R3和R4选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、-R11、-OR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。在某些实施方案中，每个取代基独立地选自-OH、和-COOH。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，每个取代基独立地选自＝O、C1-4烃基、和-COOR11，其中R11选自氢和C1-4烃基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个是氢，R1和R2中的另一个为C1-4烃基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢，R1和R2中的另一个选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢，R1和R2中的另一个为甲基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢和C1-6烃基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢、甲基、和乙基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4都是氢；在某些实施方案中，R3和R4都是甲基；和在某些实施方案中，R3和R4都是乙基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3为氢；和R4选自C1-4烃基、被取代的C1-4烃基，其中取代基选自＝O、-OR11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3为氢；和R4选自C1-4烃基、苄基、2-甲氧基乙基、羧基甲基、羧基丙基、1，2，4-硫杂二氧杂环戊烯基(thiadoxolyl)、甲氧基、2-甲氧基羰基、2-氧代(1，3-唑烷基)、2-(甲基乙氧基)乙基、2-乙氧基乙基、(叔丁基氧羰基)甲基、(乙氧基羰基)甲基、羧基甲基、(甲基乙基)氧羰基甲基、和乙氧基羰基甲基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-6杂环烃基、被取代的C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、和被取代的C5-6杂芳基环的环。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5杂环烃基、被取代的C5杂环烃基、C5杂芳基、和被取代的C5杂芳基环的环。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C6杂环烃基、被取代的C6杂环烃基、C6杂芳基、和被取代的C6杂芳基环的环。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自哌嗪、1，3-唑烷基、吡咯烷、和吗啉环的环。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成C5-10杂环烃基环。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R5为甲基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R5为乙基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R5为C3-6烃基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R5选自甲基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个为C1-6烃基；R3为氢；R4选自氢、C1-6烃基、和苄基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个为C1-6烃基；R3为氢；R4选自氢、C1-6烃基、和苄基；和R5为甲基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；和R3和R4都是C1-6烃基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；R3和R4都是C1-6烃基；和R5为甲基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2都是氢；R3和R4都是C1-6烃基；和R5为甲基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-4烃基；R3为氢；R4选自C1-4烃基、被取代的C1-4烃基，其中取代基选自＝O、-OR11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基；和R5为甲基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个为甲基；R3为氢；R4选自C1-4烃基、被取代的C1-4烃基，其中所述取代基选自＝O、-OR11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基；和R5为甲基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2都是氢；R3为氢；R4选自C1-4烃基、被取代的C1-4烃基，其中所述取代基选自＝O、-OR11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基；和R5为甲基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成C5-10杂环烃基环。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-6杂环烃基、被取代的C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、和被取代的C5-6杂芳基环的环；和R5为甲基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个为甲基；R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自的C5-6杂环烃基、被取代的C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、和被取代的C5-6杂芳基环环；和R5为甲基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2都是氢；R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-6杂环烃基、被取代的C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、和被取代的C5-6杂芳基环的环；和R5为甲基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；和R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自吗啉、哌嗪、和N-被取代的哌嗪的环。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自吗啉、哌嗪、和N-被取代的哌嗪的环；和R5为甲基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R5不是甲基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1为氢，而在某些实施方案中，R2为氢。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，所述化合物选自：
(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基[N-苄基氨基甲酰基]甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N-丁基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}乙酸；
4-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丁酸；
甲基(N-(1，3，4-噻二唑-2基)氨基甲酰基)甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
双-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[N-(甲氧基羰基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
4-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丁酸，钠盐；
甲基2-氧代-2-哌嗪基乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-氧代-2-(2-氧代(1，3-唑烷-3-基)乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1.4-二酸酯；
甲基{N-[(丙基氨基)羰基]氨基甲酰基}甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N，N-双[2-(甲基乙氧基)乙基]氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-(4-苄基哌嗪基)-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1.4-二酸酯；
[N，N-双(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-{(2S)-2-[(叔丁基)氧羰基]吡咯烷基}-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
1-{2-{(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基}(2S)吡咯烷-2-甲酸；
(N-{[叔丁基))氧羰基]甲基}-N-甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯1，4-二酸酯；
{N-(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]-N-甲基乙酰基氨基}乙酸；
(N-{[(叔丁基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；X
甲基(N-甲基-N-{[(甲基乙基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(1S)-1-[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(1R)-1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；和
前述任意之一的药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，所述化合物选自：
(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基[N-苄基氨基甲酰基]甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N-丁基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}乙酸；
XP24-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丁酸；
甲基(N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
双-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[N-(甲氧基羰基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-氧代-2-哌嗪基乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-氧代-2-(2-氧代(1，3-唑烷-3-基)乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N-[(甲氧基羰基)乙基]氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丙酸；和
前述任意之一的药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢、C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C6-10芳基、被取代的C6-10芳基、C4-12环烃基烃基、被取代的C4-12环烃基烃基、C7-12芳基烃基、被取代的C7-12芳基烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C6-10杂芳基、被取代的C6-10杂芳基、C4-12杂环烃基烃基、被取代的C4-12杂环烃基烃基、C7-12杂芳基烃基、被取代的C7-12杂芳基烃基；或R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-10杂芳基、被取代的C5-10杂芳基、C5-10杂环烃基、和被取代的C5-10杂环烃基的环。
某些实施方案提供式(II)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R6选自C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C3-8环烃基、被取代的C3-8环烃基、C6-8芳基、被取代的C6-8芳基、和-OR10，其中R10选自C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C3-10环烃基、被取代的C3-10环烃基、C6-10芳基、和被取代的C6-10芳基；
R7和R8独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基；和
R9选自C1-6烃基和被取代的C1-6烃基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、-R11、-OR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，每个取代基独立地选自＝O、C1-4烃基、和-COOR11，其中R11选自氢和C1-4烃基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个为C1-6烃基。在式(II)的化合物的某些实施方案中，R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个为C1-4烃基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个选自甲基、乙基、正丙基、和异丙基。在式(II)的化合物的某些实施方案中，R7和R8都是氢。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R9选自被取代的C1-6烃基和-OR11，其中R11独立地为C1-4烃基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R9为C1-6烃基，在某些实施方案中，R9为C1-3烃基；而在某些实施方案中，R9选自甲基和乙基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R9为甲基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R9选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R6为C1-6烃基；R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个为C1-6烃基；和R9选自C1-6烃基和被取代的C1-6烃基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R6为-OR10。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R10选自C1-4烃基、环己基、和苯基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R6选自甲基、乙基、正丙基、和异丙基；R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个选自甲基、乙基、正丙基、和异丙基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R6为被取代的C1-2烃基，其中所述一个或多个取代基中的每一个选自-COOH、-NHC(O)CH2NH2、和-NH2。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R6选自乙氧基、甲基乙氧基、异丙基、苯基、环己基、环己基氧基、-CH(NH2)CH2COOH、-CH2CH(NH2)COOH、-CH(NHC(O)CH2NH2)-CH2COOH、和-CH2CH(NHC(O)CH2NH2)-COOH。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，R9选自甲基和乙基；R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个选自氢、甲基、乙基、正丙基、和异丙基；和R6选自C1-3烃基、被取代的C1-2烃基，其中所述一个或多个取代基中的每一个选自-COOH、-NHC(O)CH2NH2、和-NH2、-OR10，其中R10选自C1-3烃基和环己基、苯基、和环己基。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，所述化合物选自：
乙氧基羰基氧基乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基(甲基乙氧基羰基氧基)乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(环己基氧羰基氧基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；和
前述任意之一的药学可接受的盐。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，所述化合物选自：
甲基(2-甲基丙酰基氧基)乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基苯基羰基氧基乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
环己基羰基氧基丁基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-甲基-1-苯基羰基氧基丙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；和
前述任意之一的药学可接受的盐。
在式(II)的化合物的某些实施方案中，所述化合物选自：
乙氧基羰基氧基乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基(甲基乙氧基羰基氧基)乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基(2-甲基丙酰基氧基)乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基苯基羰基氧基乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
环己基羰基氧基丁基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(环己基氧羰基氧基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-甲基-1-苯基羰基氧基丙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
3-({[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]甲基}氧羰基)(3S)-3-氨基丙酸，2，2，2-三氟乙酸；
3-({[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]甲基}氧羰基)(2S)-2-氨基丙酸，2，2，2-三氟乙酸；
3-({[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]甲基}氧羰基)(3S)-3-(2-氨基乙酰基氨基)丙酸，2，2，2-三氟乙酸；
3-({[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]甲基}氧羰基)(2S)-2-氨基丙酸，2，2，2-三氟乙酸；
3-{[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙氧基羰基氧基}(2S)-2-氨基丙酸，氯化物；和
前述任意之一的药学可接受的盐。
本发明提供的化合物包括式(III)和式(IV)的化合物。式(III)和式(IV)的化合物可以分别通过式(I)和式(II)的化合物的体内代谢而产生，或可以将其对患者给药。
因此，某些实施方案提供式(III)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基；和
R3和R4独立地选自氢、C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C4-12环烃基烃基、被取代的C4-12环烃基烃基、C7-12芳基烃基、和被取代的C7-12芳基烃基；或R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-10杂芳基、被取代的C5-10杂芳基、C5-10杂环烃基、和被取代的C5-10杂环烃基的环；
其中每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、-R11、-OR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，每个取代基独立地选自＝O、C1-4烃基、和-COOR11，其中R11选自氢和C1-4烃基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个为C1-4烃基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个为甲基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢和C1-6烃基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢、甲基、和乙基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4都是氢；在某些实施方案中，R3和R4都是甲基；和在某些实施方案中，R3和R4都是乙基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3为氢；和R4选自C1-4烃基、被取代的C1-4烃基，其中所述取代基选自＝O、-OR11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3为氢；和R4选自C1-4烃基、苄基、2-甲氧基乙基、羧基甲基、羧基丙基、1，2，4-硫杂二氧杂环戊烯基(thiadoxolyl)、甲氧基、2-甲氧基羰基、2-氧代(1，3-唑烷基)、2-(甲基乙氧基)乙基、2-乙氧基乙基、(叔丁基氧羰基)甲基、(乙氧基羰基)甲基、羧基甲基、(甲基乙基)氧羰基甲基、和乙氧基羰基甲基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-6杂环烃基、被取代的C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、和被取代的C5-6杂芳基环的环。在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5杂环烃基、被取代的C5杂环烃基、C5杂芳基、和被取代的C5杂芳基环的环。在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C6杂环烃基、被取代的C6杂环烃基、C6杂芳基、和被取代的C6杂芳基环的环。在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自哌嗪、1，3-唑烷基、吡咯烷、和吗啉环的环。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成C5-10杂环烃基环。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个为C1-6烃基；R3为氢；R4选自氢、C1-6烃基、和苄基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；和R3和R4都是C1-6烃基。在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2都是氢；和R3和R4都是C1-6烃基。在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-4烃基；R3为氢；和R4选自C1-4烃基、被取代的C1-4烃基，其中所述取代基选自＝O、-OR11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个为甲基；R3为氢；和R4选自C1-4烃基、被取代的C1-4烃基，其中所述取代基选自＝O、-OR11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2都是氢；R3为氢；和R4选自C1-4烃基、被取代的C1-4烃基，其中所述取代基选自＝O、-OR11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮合起来形成C5-10杂环烃基环。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；和R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-6杂环烃基、被取代的C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、和被取代的C5-6杂芳基环的环。在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个为甲基；和R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-6杂环烃基、被取代的C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、和被取代的C5-6杂芳基环的环。在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2都是氢；和R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-6杂环烃基、被取代的C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、和被取代的C5-6杂芳基环的环。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1和R2中的一个为氢而R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；和R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自吗啉、哌嗪、和N-被取代的哌嗪的环。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢、C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C6-10芳基、被取代的C6-10芳基、C4-12环烃基烃基、被取代的C4-12环烃基烃基、C7-12芳基烃基、被取代的C7-12芳基烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C6-10杂芳基、被取代的C6-10杂芳基、C4-12杂环烃基烃基、被取代的C4-12杂环烃基烃基、C7-12杂芳基烃基、被取代的C7-12杂芳基烃基；或R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-10杂芳基、被取代的C5-10杂芳基、C5-10杂环烃基、和被取代的C5-10杂环烃基的环。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，R1为氢、和在某些实施方案中，R2为氢。
在式(III)的化合物的某些实施方案中，所述化合物选自：
(2E)-3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-({[N-苄基氨基甲酰基]甲基}氧羰基)丙-2-烯酸；
(2E)-3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N-丁基氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E-3-{[N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
双-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲酰基]甲基丙-2-烯酸；
N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基丙-2-烯酸；
(2E)-3-({[N-(3-羧基丙基)氨基甲酰基]甲基}氧羰基)丙-2-烯酸；
甲基(N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)甲基丙-2-烯酸；
(2E)-3-[(2-{(2S)-2-[叔丁基)氧羰基]吡咯烷基}-2-氧代乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；
1-[2-((2E)-3-羧基丙-2-烯酰基氧基)乙酰基](2S)吡咯烷-2-甲酸；
(2E)-3-[([N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}甲基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N-{[(叔丁基)氧羰基]甲基}-N-甲基氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-[(1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-({[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙基}氧羰基)丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-[({N，N-双[2-甲基乙氧基)乙基]氨基甲酰基}甲基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-({[N，N-双(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]甲基}氧羰基)丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-({2-氧代-2-[4-苄基哌嗪基]乙基}氧羰基)丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N-{[(叔丁基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N-甲基-N-{[(甲基乙基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-[({N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}甲基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-[({N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-[({N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；和
前述任意之一的药学可接受的盐。
某些实施方案提供式(IV)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R6选自C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C3-8环烃基、被取代的C3-8环烃基、C6-8芳基、被取代的C6-8芳基、和-OR10，其中R10选自C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C3-10环烃基、被取代的C3-10环烃基、C6-10芳基、和被取代的C6-10芳基；和
R7和R8独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基；
条件是：
在R7和R8之一选自乙基和甲基而R7和R8中的另一个为氢时；则R6不是-C(CH3)＝CH2；和
在R7和R8都是氢时，则R6不选自-CH＝CH2和4-羧基苯基。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、-R11、-OR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，每个取代基独立地选自＝O、C1-4烃基、和-COOR11，其中R11选自氢和C1-4烃基。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个为C1-6烃基。在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个为C1-4烃基。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个选自甲基、乙基、正丙基、和异丙基。在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R7和R8都是氢。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R6为C1-6烃基；和R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个为C1-6烃基。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R6为-OR10。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R10选自C1-4烃基、环己基、和苯基。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R6选自甲基、乙基、正丙基、和异丙基；R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个选自甲基、乙基、正丙基、和异丙基。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R6为被取代的C1-2烃基，其中所述一个或多个取代基中的每一个选自-COOH、-NHC(O)CH2NH2、和-NH2。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R6选自乙氧基、甲基乙氧基、异丙基、苯基、环己基、环己基氧基、-CH(NH2)CH2COOH、-CH2CH(NH2)COOH、-CH(NHC(O)CH2NH2)-CH2COOH、和-CH2CH(NHC(O)CH2NH2)-COOH。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，R7和R8中的一个为氢而R7和R8中的另一个选自氢、甲基、乙基、正丙基、和异丙基；和R6选自C1-3烃基、被取代的C1-2烃基，其中所述一个或多个取代基中的每一个选自-COOH、-NHC(O)CH2NH2、和-NH2、-OR10，其中R10选自C1-3烃基和环己基、苯基、和环己基。
在式(IV)的化合物的某些实施方案中，所述化合物选自：
(2E)-3-{[(2-甲基丙酰基氧基)乙基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-({[(甲基乙基)氧羰基氧基]乙基}氧羰基)丙-2-烯酸；
2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸；和
前述任意之一的药学可接受的盐。
合成
本发明公开的化合物可以通过反应路线1-9中举例说明的合成方法来得到。在本领域中存在有可用于合成本文中所述化合物的一般合成方法。可用于制备化合物及其中间体和/或用于实践本文中所述方法的起始原料是市售的或可以通过公知的合成方法来制备。在本发明提供的反应路线中的方法是说明性的而不是详尽的。对于本领域技术人员来说，所述物质和方法的许多改进都是显而易见的，并且可以在不脱离本公开的情况下加以实施。
可用于制备式(I)的化合物的某些未被取代的、1-单取代的或1，1-双-被取代的卤代乙酰胺可得自商业来源。可用于制备式(I)的化合物及其中间体的不可购得的未被取代的、1-单-被取代的或1，1-双-被取代的卤代乙酰胺可以通过公知的合成方法来制备，诸如在反应路线1和2中所述的那些。
可用于制备式(I)的MHF乙酰胺前体药物的官能化的1-卤代乙酰胺可以根据反应路线1来制备：
反应路线1
其中X和Y是离去基团，诸如卤素，和R1、R2、R3和R4如本文中定义的。在反应路线1的某些实施方案中，X为氯和Y为氯或O-酰基异脲。
反应路线1中所示的羧酸到相应的酰氯的化学活化可以通过使用氯化剂进行反应来实现，诸如二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯(C2O2Cl2)，或五氯化磷(PCl5)，任选地在适合的催化剂诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，以及以只有反应物(没有溶剂)或在惰性的有机溶剂诸如二氯甲烷(DCM)中在适当的温度诸如从约0℃-约70℃进行。羧酸的化学活化可以原位进行并且在进行随后的胺解步骤之前不进行活化底物的分离。任选地，可以使用本领域中公知的方法(即，分馏)将活化的羧酸分离和/或纯化。
或者，可以使用碳二亚胺脱水剂诸如N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC、EDC)，任选地在催化量或化学计量量的适合的添加剂诸如4-(N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(Steglich酯化条件)、1-羟基苯并***(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并***(HOAt)或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)；带有非亲核阴离子的脲鎓或鏻盐，诸如N-[(1H-苯并***-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HBTU)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、N-[(1H-苯并***-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(TBTU)，或苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)的存在下来形成活化的羧酸衍生物。任选地，也可以使用有机的叔碱，诸如三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIEA)。活化羧酸衍生物的形成可以在惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA、DMAc)或前述的任何混合物中在诸如约0℃到约40℃的适当温度进行。
用相应的官能化的胺衍生物(HNR3R4)将原位生成的或经过分离的活化羧酸衍生物胺解(反应路线2)可以在适当的碱诸如有机叔碱，即，三乙胺(TEA)、二乙基氨基乙胺(DIEA)、吡啶或前述的任何混合物的存在下，任选地在适当的添加剂诸如亲核的酰化催化剂，即，4-(N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，以及在与用于活化步骤相同的惰性溶剂或其它惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA、DMAc)或前述的任何混合物中，在适当温度诸如约0℃到约70℃进行。
可用于制备式(I)的MHF乙酰胺前体药物的官能化的1-羟基乙酰胺也可以根据反应路线2来制备：
反应路线2
其中PG为羟基保护基；Y为离去基团诸如氯或O-异脲衍生的基团；和R1、R2、R3和R4如本文中定义的。
某些官能化的和活化的1-羟基乙酸衍生物是市售的，即，苄基氧基乙酸和叔丁基氧基乳酸。用于引入羟基保护基(PG)的方法是本领域中公知的。用于暂时阻断官能化的1-羟基乙酸的羟基基团的有用的保护基包括某些烃基，诸如(被取代的)苄基醚、叔丁基醚、三苯甲基醚，或各种甲硅烷基醚诸如叔丁基二甲基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚或叔丁基二苯基甲硅烷基醚。
某些被保护的、官能化的和活化的1-羟基乙酸衍生物是市售的，即，苄氧基乙酰氯。或者，从被保护的和官能化的1-羟基乙酸衍生物得到相应的活化的羧酸衍生物(即，酰氯、O-酰基异脲、活化的酯等)的化学活化可以使用与在反应路线1中描述的用于官能化的1-卤代乙酸衍生物的活化所述那些相类似的反应操作和条件来实现。
用官能化的胺(HNR3R4)将原位生成的或经过分离的被保护的、官能化的和活化的1-羟基乙酸衍生物胺解可以使用与在反应路线1中描述的用于官能化的、被保护的和活化的1-卤代乙酸衍生物的氨解所述的那些相类似的反应操作和条件来进行。
被保护的1-羟基乙酸衍生物的正交(或有序)脱保护释放出相应的分离的羟基基团。脱保护的方法、操作和实践是本领域中公知的。
在某些实施方案中，保护基可以是烃基基团，诸如叔丁基基团。脱保护可以通过使叔丁基保护的官能化的1-羟基乙酰胺衍生物在惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、二***(Et2O)、1，4-二氧杂环己烷或前述的任何混合物中，在适当温度诸如约0℃到约40℃接触过量的强布朗斯台德酸诸如三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl)来进行。
在某些实施方案中，保护基可以选自烃基基团，诸如苄基基团。在保护基为苄基基团时，脱保护可以通过使官能化的1-羟基乙酰胺衍生物与气态的氢(H2)在非均质催化剂(即，含5-10重量％钯的活化的或湿的炭)在溶剂诸如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)或前述的任何混合物中，任选地在少量的活化剂诸如1N盐酸的存在下，在适当温度诸如约0℃到约40℃，和在约15psi到约60psi的压力的氢气气氛下进行。
式(I)的乙酰胺MHF前体药物可以根据反应路线3制备：
反应路线3
其中X为离去基团诸如卤素，和R1、R2、R3、R4和R5如本文中定义。在反应路线3的某些实施方案中，X为氯和R5为烃基诸如甲基。
如反应路线3中所示的用官能化的1-卤代乙酰胺(反应路线1)对富马酸单烃基酯进行亲核取代可以在无机碱的存在下进行，所述无机碱诸如碱金属碳酸盐诸如碳酸氢铯(CsHCO3)、碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)。任选地，可以使用有机的叔碱诸如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)或脒；胍基的碱诸如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)；银盐如氧化银(I)(Ag2O)或碳酸银(I)(Ag2CO3)；或本领域中已知的其它卤化物清除剂。富马酸单烃基酯的相应的碱盐、三烃基铵和四烃基铵盐、脒盐、或胍盐可以原位生成，或者可以单独制备。反应可以在惰性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA、DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、甲苯或前述的任何混合物中，在适当温度诸如约室温到约70℃进行。
式(I)的乙酰胺MHF前体药物也可以根据反应路线4制备：
反应路线4
其中Y为适合的离去基团诸如卤素、O-酰基异脲、各种***酯、或其它离去基团；和R1、R2、R3、R4和R5如本文中定义。在反应路线4的某些实施方案中，Y为氯和R5为烃基诸如甲基。
反应路线4中所示的从羧酸得到相应的酰基氯的化学活化可以通过使用氯化剂诸如二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯(C2O2Cl2)、五氯化磷(PCl5)、或其它氯化剂，任选地在催化剂诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，和在只有反应物(没有溶剂)或在惰性的有机溶剂诸如二氯甲烷(DCM)中，在适当温度诸如约0℃到约70℃进行反应来实现。反应路线4中所示的羧酸的化学活化可以原位进行并且在进行后续的醇解步骤之前不分离活化底物。任选地，可以使用本领域公知的方法(即，分馏)来分离和/或纯化活化的酰基氯。
或者，可以使用碳二亚胺脱水试剂诸如N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC、EDC)，任选地在催化量或化学计量量的添加剂诸如4-(N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(Steglich酯化条件)、1-羟基苯并***(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并***(HOAt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)；带有非亲核阴离子的脲鎓或鏻盐诸如N-[(1H-苯并***-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HBTU)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、N-[(1H-苯并***-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(TBTU)或苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)的存在下来形成活化的富马酸单烃基酯衍生物。任选地，也可以使用有机的叔碱诸如三乙胺(TEA)或二乙基氨基乙胺(DIEA)。活化的富马酸单烃基酯衍生物的形成可以在惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA、DMAc)或前述的任何混合物中，在适当温度诸如约室温到约70℃进行。
将活化的富马酸单烃基酯衍生物用官能化的羟基乙酰胺衍生物醇解(反应路线2)可以在碱的存在下，例如，有机的叔碱，诸如、三乙胺(TEA)、二乙基氨基乙胺(DIEA)，或吡啶，任选地在添加剂诸如亲核性的酰化催化剂(即，4-(N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(Steglich酯化条件))的存在下，和在与用于活化步骤的相同惰性溶剂或其它惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA、DMAc)或前述的任何混合物中，在适当温度诸如约0℃到约70℃进行。
式(I)的乙酰胺MHF前体药物也可以根据反应路线5制备：
反应路线5
其中A为离去基团诸如卤素或亲核偶联基团诸如羟基；Y为离去基团诸如卤素、O-酰基异脲、各种***酯、或其它离去基团；PG为羧基保护基；和R1、R2、R3、R4和R5如本文中定义。在反应路线5的某些实施方案中，X为溴，PG为叔丁基，R1和R2都是氢，和亲电子试剂为溴乙酸叔丁基酯。在反应路线5的某些实施方案中，Y为氯或衍生自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)的O-酰基异脲，和R5为烃基诸如甲基。
被保护的和官能化的1-卤代乙酸衍生物(即，市售的叔丁基溴乙酸酯或其它衍生物)对富马酸单烃基酯进行的亲核取代反应可以使用与反应路线3中对于从富马酸单烃基酯和相应的官能化的1-卤代乙酰胺直接形成式(I)的官能化的乙酰胺MHF前体药物所述那些相类似的反应操作和条件进行。
中间体活化的富马酸单烃基酯衍生物与被保护的和官能化的1-羟基乙酸衍生物的醇解可以使用反应路线4中用于从富马酸单烃基酯和适当官能化的1-羟基乙酰胺直接形成式(I)的官能化的乙酰胺MHF前体药物所述那些相类似的反应操作和条件来进行。
被保护的富马酸单烃基酯-官能化的乙酸衍生物的正交(或有序)脱保护释放出相应的带有游离羧酸部分的游离的富马酸单烃基酯中间体。在保护基为叔丁基基团时，脱保护可以通过使叔丁基保护的富马酸衍生物在惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、二***(Et2O)、1，4-二氧杂环己烷或前述的任何混合物中，在适当温度诸如约0℃到约40℃接触过量的强布朗斯台德酸诸如三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl)来进行。
从被释放的富马酸单烃基酯官能化的羟基乙酸衍生物(羧酸)得到相应的活化的羧酸衍生物(即，酰氯、O-酰基异脲、活化的酯等)的化学活化可以使用反应路线4中用于活化富马酸单烃基酯从富马酸单烃基酯和相应的官能化的1-羟基乙酰胺直接形成式(I)的官能化的乙酰胺MHF前体药物所述那些相类似的反应操作和条件来实现。
用官能化的胺(HNR3R4)将原位生成的或经过分离的富马酸单烃基酯官能化的羟基乙酸衍生物胺解可以使用与在反应路线1和2中描述的用于将被保护的、适当官能化的和活化的羟基乙酸衍生物的胺解所述那些相类似的反应操作和条件来进行。
可用于制备式(II)的化合物的某些官能化的1-卤代烃基羧酸酯(1-酰氧基烃基卤化物)或官能化的1-烷氧羰基氧基烃基卤化物可得自商业来源。非市售的1-卤代烃基羧酸酯(1-酰基氧基烃基卤化物)或官能化的1-烷氧羰基氧基烃基卤化物可以通过本领域中公知的方法来制备并简述在反应路线6和7中。
可用于制备式(II)的MHF前体药物的1-酰氧基烃基卤化物可以根据反应路线6来制备：
反应路线6
其中X为离去基团诸如卤素；和R6、R7、R8如本文中定义。在反应路线6的某些实施方案中，X为氯和R6为2-[甲基(2E)丁-2-烯-4-甲酸酯]基；R7和R8之一为氢而R7和R8中的另一个为烃基。
官能化的1-卤代烃基羧酸酯(1-酰氧基烃基卤化物)可以通过使官能化的羧酰卤诸如酰基氯与官能化的羰基化合物诸如醛在路易斯酸催化剂诸如无水氯化锌(ZnCl2)的存在下在惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)中在约-10℃到室温的温度进行接触来制备。1-氯烃基羧酸酯(1-酰氧基烃基氯化物)可以直接使用或可以通过本领域中公知的方法诸如分馏或硅胶柱色谱来分离和纯化。
可用于制备式(II)的MHF前体药物的1-烃氧基-和1-芳基氧羰基氧基烃基卤化物可以根据反应路线7制备：
反应路线7
其中X为离去基团诸如卤素，和R7、R8和R10如本文中定义。在反应路线7的某些实施方案中，X为氯，以及R10和与之结合的氧原子合起来等于本文中定义的R6。
官能化的1-烃氧基-或芳基氧羰基氧基烃基卤化物可以通过使官能化的卤代烃基卤代甲酸酯诸如官能化的氯烃基-或芳基氯甲酸酯与官能化的醇或酚(HOR10)在碱诸如有机的仲碱和叔碱，即，二环己胺(DCHA)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA、Hünigs-碱)、吡啶的存在下，在惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)中，在-10℃到室温的温度进行接触来制备。1-烃氧基-或芳基氧羰基氧基烃基卤化物可以直接使用或可以通过本领域中公知的方法诸如分馏或硅胶柱色谱来分离和纯化。
式(II)的酰氧基烃基和烃氧羰基氧基烃基MHF前体药物可以根据反应路线8制备：
反应路线8
其中X为离去基团诸如卤素，和R6、R7、R8和R9如本文中定义。
如反应路线8中所示的用官能化的1-卤代物(反应路线1)对富马酸单烃基酯进行亲核取代可以在无机碱的存在下进行所述无机碱诸如碱金属碳酸盐，即，碳酸氢铯(CsHCO3)、碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)。或者，可以使用有机的仲碱和叔碱，诸如二环己基胺(DCHA)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、脒或胍基的碱诸如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍(TMG)；银盐如氧化银(I)(Ag2O)或碳酸银(I)(Ag2CO3)；或本领域中已知的其它卤化物清除剂。富马酸单烃基酯的相应的碱盐、三烃基铵和四烃基铵盐、脒盐、或胍盐可以原位生成，或者可以单独制备。反应可以在惰性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA、DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、甲苯或前述的任何混合物中，在适当温度诸如约室温到约70℃进行。
式(III)的富马酸2-羟乙酰胺单酯或式(IV)的酰氧基烃基-和烃氧基-或芳基氧羰基氧基烃基富马酸单酯可以根据反应路线9制备：
反应路线9
其中X为适合的离去基团诸如氯；和R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9如本文中定义。在反应路线9的某些实施方案中，X为氯、和R9选自氢或叔丁基(tBu)，且该富马酸衍生物是富马酸或富马酸单叔丁基酯。
富马酸或富马酸单烃基酯(即，富马酸单叔丁基酯)与官能化的1-卤代乙酰胺衍生物、官能化的1-卤代烃基羧酸酯(1-酰氧基烃基卤化物)、或1-烃氧基-或芳基氧羰基氧基烃基卤化物的偶联可以使用与反应路线3和8中用于直接形成式(I)的官能化的乙酰胺MHF前体药物(反应路线3)或式(II)的酰氧基烃基或烃氧基-芳基氧羰基氧基烃基MHF前体药物(反应路线8)所述的那些相类似的反应操作和条件来进行。
在其中R9为烃基诸如叔丁基的某些实施方案中，从相应的官能化的乙酰胺或酰氧基烃基或烃氧基-/芳基氧羰基氧基烃基叔丁基富马酸酯的正交(或有序)脱保护(或释放游离的羧酸)可以使用与反应路线5中所述那些相类似的反应操作和条件来实现。
药物组合物
本公开提供的药物组合物可以包括治疗有效量的式(I)-(IV)的化合物以及适量的一种或多种药学可接受的媒介物，以便提供适合对患者给药的组合物。适合的药学可接受的媒介物在本领域中有描述。
在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的化合物混入到要被口服给药的药物组合物中。这种药物组合物的口服给药可以导致式(I)-(IV)的化合物经由肠被吸收并进入***循环。这种口服组合物可以以制药领域已知的方式制备并且包括式(I)-(IV)的化合物和至少一种药学可接受的媒介物。口服药物组合物可以包括治疗有效量的式(I)-(IV)的化合物和适量的药学可接受的媒介物，以便提供对患者给药的适当形式。
可以将式(I)-(IV)的化合物混入到要通过任何其它适当路径给药的药物组合物中，所述给药途径包括皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、脑内、***内、透皮、直肠、吸入、或局部。
式(I)-(IV)的化合物的药物组合物可以借助于常规的混合、溶解、造粒、滚丸(dragee-making)、研磨、乳化、包囊、截留、或冻干工艺方法来生产。药物组合物可以使用一种或多种生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或辅助剂以常规的方式配制，其促进将式(I)-(IV)的化合物或其结晶形态以及一种或多种药学可接受的媒介物的加工为药学上可以使用的配制剂。适合的配制剂取决于所选择的给药途径。本公开提供的药物组合物可以为溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、小药丸、胶囊、包含液体的胶囊、粉末、持续释放配制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、悬浮液的形式，或适合于对患者给药的任何其它形式。
本公开提供的药物组合物可以配制为单元剂型。单元剂型是指适合用于接收治疗的患者的单次剂量的物理上离散的单元，每个单元包含经计算用于产生预定治疗效果的预定量的式(I)-(IV)的化合物。单元剂型可以是用于单个日剂量，用于每天2次给药，或多个日剂量(例如，每天3次或更多次)中的一个。在使用多个日剂量时，对于每个剂量，单元剂型可以是相同或不同的。一个或多个剂型可以包括一定剂量，可以在单独的时间点或以一定的时间间隔将其对患者给药。
包括式(I)-(IV)的化合物的药物组合物可以配制为用于立即释放。
在某些实施方案中，本公开提供的口服剂型可以是控制释放剂型。控制递送技术可以改善药物在胃肠道的个或多个特定区域的吸收。控制药物递送***可以设计为这样递送药物，使得药物水平被保持在治疗有效窗内且在该***在胃肠道中以特定的释放特征递送药物时将有效的和安全的血液水平保持一段时间。与使用立即释放剂型所观察到的波动相比，受控的药物递送可以在一定时间段内产生基本上恒定的药物血液水平。对于一些药物，在治疗的整个过程中保持恒定的血液和组织浓度是最期望的治疗模式。药物的立即释放可以引起血液水平达到高于引起期望的响应的水平的峰，这样可能浪费药物并可能引起或加重毒性副作用。受控的药物递送可以产生最佳的治疗，并且不仅可以降低剂量给药的频率，而且还可以降低副作用的严重程度。控制释放剂型的实例包括溶解控制***、扩散控制***、离子交换树脂、渗透控制***、可侵蚀基质***、不依赖于pH的配制剂、胃保持***等等。
用于本公开提供的特定药物组合物的适合的口服剂型可以至少部分地依赖于式(I)-(IV)的化合物的胃肠吸收性质、式(I)-(IV)的化合物在胃肠道中的稳定性、式(I)-(IV)的化合物的药代动力学和预定的治疗方案。可以为特定的式(I)-(IV)的化合物选择适合的控制释放口服剂型。例如，胃保留口服剂型对于主要从上胃肠道吸收的化合物可能是适合的，而持续释放口服剂型对于主要从下胃肠道吸收的化合物可能是适合的。某些化合物主要从小肠吸收。通常，化合物穿过小肠的长度历时约3-5小时的时间。对于不容易被小肠吸收或不容易溶解的化合物，在小肠中的活性剂吸收的窗口可能太短而不能提供期望的治疗效果。
在某些实施方案中，本公开提供的药物组合物可以配制为适合于在口服给药时提供式(I)-(IV)的化合物的持续释放的剂型。持续释放口服剂型可用于在延长的时间段释放药物并且在期望将药物或药物剂型递送到下胃肠道时是有用的。持续释放口服剂型包括在生物流体诸如血浆、血液、脑脊髓液中或在组织或器官中以延长的时间段保持药物的治疗浓度的任何口服剂型。持续释放口服剂型包括扩散控制***，诸如储库装置和基质装置，溶解控制***、渗透***、和侵蚀控制***。持续释放口服剂型及其制备方法是本领域中公知的。
式(I)-(IV)的化合物或包括式(I)-(IV)的化合物的药物组合物的适当剂量可以根据众多公认规程中的任意一个来确定。例如，动物研究，诸如使用小鼠、大鼠、狗、和/或猴子进行的研究，可用来确定药物化合物的适合的剂量。得自动物研究的结果可以用于外延确定用于其它物种(例如，人)的剂量。
用途
式(I)-(IV)的化合物是MHF的前体药物。因此，可以将式(I)-(IV)的化合物及其药物组合物对患有任何如下疾病的患者给药，包括已知或以后发现MHF对其是治疗有效的病症、病况或症状。已经为其处方MHF并由此预期式(I)-(IV)的化合物或其药物组合物对其有效的适应症包括银屑病。式(I)-(IV)的化合物可能对其是治疗有效的其它适应症包括多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病、和关节炎。
本公开提供的治疗患者的疾病的方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式(I)-(IV)的MHF前体药物。式(I)-(IV)的化合物或其药物组合物可以在对患者给药之后提供治疗性或预防性的MHF血浆和/或血液浓度。
可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物包括在适合于口服给药的药物组合物和/或剂型中，不过式(I)-(IV)的MHF前体药物还可以通过任何其它适当途径给药，诸如例如，通过注射、输注、吸入、透皮、或通过上皮或粘膜的膜(例如，口腔、直肠、和/或肠粘膜)吸收来给药。
式(I)-(IV)的MHF前体药物可以以一定量给药或者对于特定疾病的治疗适合的剂量给药方案。式(I)-(IV)的MHF前体药物的日剂量可以为约0.01mg/kg到约50mg/kg，约0.1mg/kg到约50mg/kg，约1mg/kg到约50mg/kg，且在某些实施方案中，为约5mg/kg到约25mg/kg。在某些实施方案中，式(I)-(IV)的MHF前体药物可以随时间以每天约1mg到约5g，每天约10mg到约4g的剂量给药，在某些实施方案中，为每天约20mg到约2g。式(I)-(IV)的MHF前体药物的适合剂量可以基于若干因素来确定，包括例如，所治疗的患者的体重和/或状况、所治疗的疾病的严重程度、副作用的发生率和/或严重程度、给药方式、和处方医师的裁判。适合的剂量范围可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。
可以在用于人之前在体外和体内测定式(I)-(IV)的MHF前体药物的期望的治疗或预防活性。还可以使用体内测定，例如使用适合的动物模型，来测定式(I)-(IV)的MHF前体药物的给药是否是治疗有效的。
在某些实施方案中，在某些实施方案中，式(I)-(IV)的MHF前体药物的治疗有效剂量可以提供治疗利益而不引起显著的毒性，包括不良副作用。式(I)-(IV)的MHF前体药物和/或其代谢物的毒性可以使用标准的药学操作来测定并且可以由本领域技术人员来确定。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数。式(I)-(IV)的MHF前体药物的剂量可以在能够建立并保持表现出很少毒性或没有毒性的、治疗有效的、式(I)-(IV)的MHF前体药物的循环血浆和/或血液浓度的范围内。
式(I)-(IV)的MHF前体药物可用于治疗已知或以后发现MHF为其提供治疗利益的疾病、病症、病况、和前述任意之一的症状。已知MHF对于治疗银屑病、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病、和关节炎是有效的。因此，式(I)-(IV)的MHF前体药物可用于治疗任何前述的疾病和病症。所治疗的上述疾病的任意之一的潜在病因学可能具有多种起因。另外，在某些实施方案中，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)-(IV)的化合物作为对抗多种疾病或病症的预防措施对患者给药。因此，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)-(IV)的化合物作为预防措施对具有罹患免疫疾病、自身免疫疾病、和/或炎性疾病疾病的倾向和/或病史的患者给药，包括银屑病、哮喘和慢性病阻塞性肺病、心功能不全包括左心室功能不全、心肌梗死和心绞痛、线粒体性和神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、视网膜着色(retinopathia pigmentosa)和线粒体性脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)、移植排斥、自身免疫疾病包括多发性硬化、缺血和再灌注损伤、老化诱导的基因组损害、炎性肠病诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎；和NF-κB介导的疾病。
银屑病
银屑病的特征在于表皮的过度角化和变厚以及真皮中炎性细胞的增加的血管供应和渗透。寻常银屑病表现为在头皮、肘、膝、和臀部上的银色的、鳞片状的、红斑状的斑块。滴状牛皮癣作为泪滴大小的病理损害出现。
富马酸被认为可用于银屑病的治疗，且二甲基富马酸酯在德国被批准用于***治疗银屑病(Mrowietz和Asadullah，Trends Mol Med2005，11(1)，43-48；和Mrowietz等人，Br J Dermatology 1999，141，424-429)。
MHF前体药物用于治疗银屑病的效能可以使用动物模型和在临床试验中来测定。
炎性关节炎
炎性关节炎包括诸如类风湿性关节炎、儿童类风湿性关节炎(儿童特发型关节炎(juvenile idiopathic arthritis))、牛皮癣性关节炎、和强直性脊柱炎，并产生关节炎症。包括炎性关节炎在内的免疫介导的炎性疾病的发病机理被认为涉及TNF和NK-κB信号传导途径(Tracey等人，Pharmacology & Therapeutics 2008，117，244-279)。已经表明DMF抑制TNF，并且包括炎性关节炎在内的炎性疾病被认为涉及TNF和NK-κB信号传导，因此DMF可用于治疗炎性关节炎(Lowewe等人，J Immunology 2002，168，4781-4787)。
MHF前体药物用于治疗炎性关节炎的效能可以使用动物模型和在临床试验中来测定。
多发性硬化
多发性硬化(MS)是一种由自身免疫攻击中枢神经***的隔离的轴突髓鞘引起的中枢神经***的炎性自身免疫性疾病。脱髓鞘作用引起传导故障和局部轴突的破坏以及不可逆的神经元细胞死亡。MS的症状随每名单个患者而显著不同，表现为特定模式的运动、判断、和感觉紊乱。MS的病理学特征在于脑和脊髓内的多个炎性病灶、脱髓鞘的斑块、神经胶质增生、和轴突病变其全部都促进神经学伤残的临床表现(参见例如，Wingerchuk，Lab Invest 2001，81，263-281；和Virley，NeuroRx 2005，2(4)，638-649)。尽管对促成MS的诱因事件尚未充分了解，证据提示涉及自身免疫病因学和环境因素，以及特定的遗传倾向性。功能性的损伤、伤残、和障碍表现为瘫痪、感觉扰乱和octintivedisturbances、痉挛状态、颤动、不协调、和视觉缺陷，MS的临床过程可以随个体而不同，但是不变的是，该疾病可以分类为三种形式：复发-缓解性的、继发进行性的、和原发进行性的。
FAE治疗MS的效能有多项研究支持并且处于I I期临床试验阶段(Schimrigk等人，Eur J Neurology 2006，13，604-610；和Wakkee和Thio，Current Opinion Investigational Drugs 2007，8(11)，955-962)。
在临床试验中评价MS治疗效能可以使用工具来实现，诸如残疾状态扩展评分表和MS功能，以及磁共振成像病灶负载、生物标志物、和自我报告的生活质量。已经证明可用于识别和验证潜在疗法的MS动物模型包括模拟MS的临床和病理学表现的实验性自身免疫/变应性脑脊髓炎(EAE)啮齿动物模型、以及非人类灵长类动物EAE模型。
炎性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)
炎性肠病(IBD)是大肠和有时涉及小肠的一组炎性病况，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病的特征在于炎症区域与正常内层区域彼此交互，可以影响从口到***的胃肠道的任一部分。主要的消化***症状是腹痛、腹泻、便秘、呕吐、体重减少、和/或体重增加。克罗恩病还可以引起皮疹、关节炎、和眼睛的炎症。溃疡性结肠炎的特征在于大肠或结肠中的溃疡或开放疮。溃疡性结肠炎的主要症状一般是持续的腹泻伴有逐渐增加的混有血液。其它类型的肠内肠病包括胶原性结肠炎、淋巴细胞结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、贝切特结肠炎、和不明确性结肠炎。
FAE是NF-κB活化的抑制剂并因此可能用于治疗炎性疾病诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎(Atreya等人，J Intern Med 2008，263(6)，59106)。
MHF前体药物用于治疗炎性肠病的效能可以使用动物模型和在临床试验中来评价。有用的炎性肠病动物模型是已知的。
哮喘
哮喘是可逆性的气道阻塞，其中气道偶尔收缩、发炎、并衬有过量的粘液。哮喘的症状包括呼吸困难、哮鸣、胸闷、和咳嗽。哮喘的急性发作可以由气载变应原、食物变应性、药物、吸入的刺激物、体育活动、呼吸道感染、心理应力、激素改变、冷天气、或其它因素诱导。
作为NF-κB活化的抑制剂且如动物研究(Joshi等人，US2007/0027076)中所示，FAE可能用于治疗肺疾病，诸如哮喘和慢性阻塞性肺病。
式(I)-(IV)的MHF前体药物用于治疗哮喘的效能可以使用动物模型以及在临床试验中来评价。
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病(COPD)也称为慢性阻塞性气道疾病，是一组以气道中的气流的病理学限制(所述限制不是充分可逆的)为特征的疾病，并且包括诸如慢性支气管炎、肺气肿、以及其它肺病诸如石棉肺、尘肺、和肺赘生物的病况(参见例如，Barnes，PharmacologicalReviews 2004，56(4)，515-548)。气流限制通常是进行性的并且涉及肺对有毒的粒子和气体的异常的炎性响应。COPD的特征在于持续数月或数年的呼吸急促，可能伴有哮鸣，以及有痰的持续咳嗽。COPD最经常由抽烟引起，尽管也有可能由其它气载刺激物诸如煤粉、石棉、城市污染、或溶剂引起。COPD包括伴有小气道纤维化和阻塞的慢性阻塞性细支气管炎，以及伴有空隙增大和肺实质破坏、肺弹性损失、和小气道闭合的肺气肿。
给予至少一种式(I)或式(II)的化合物用于治疗慢性阻塞性肺病的效能可以使用慢性阻塞性肺病的动物模型以及在临床研究中来评价。例如，慢性阻塞性肺病的鼠科动物模型是已知的。
神经变性病症
诸如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、和肌萎缩性侧索硬化的神经变性疾病特征在于进行性的功能障碍和神经元死亡。已经提出将NF-κB作为神经变性疾病的治疗靶(Camandola和Mattson，Expert Opin Ther Targets 2007，11(2)，123-32)。
帕金森病
帕金森病是一种神经***的缓慢进展的变性病症，特征在于在肌肉静止时的颤动(静止震颤)、随意运动迟缓、和肌紧张性提高(僵化)。在帕金森病中，基底神经节(例如，黑质)中的神经细胞退化，并从而减少多巴胺的产生以及在基底神经节中的神经细胞之间的接头数。结果，基底神经节不能像正常那样使肌肉运动流畅和调整姿势改变，导致震颤、不协调、以及运动延缓和减少(运动徐缓)(Blandini，等人，Mol.Neurobiol.1996，12，73-94)。
式(I)-(IV)的化合物用于治疗帕金森病的效能可以使用帕金森病的动物和人模型以及在临床研究中来评价。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种以脑组织变性为特征的精神机能的进行性损失，包括神经细胞的损失和衰老斑的进展和神经元纤维缠结。在阿尔茨海默病中，脑的多个部分退化，使神经细胞破坏且维持性神经元对神经递质的应答减少。脑组织中的异常由老年斑或神经炎斑组成，例如，包含被称为淀粉状蛋白的异常不溶性蛋白的死神经细胞的团、和神经元纤维缠结、神经细胞中的不溶性蛋白质的扭曲的链。
式(I)-(IV)的化合物用于治疗阿尔茨海默病的效能可以使用阿尔茨海默病的动物和人模型以及在临床研究中来评价。
亨廷顿舞蹈病
亨廷顿舞蹈病是一种常染色体支配性神经变性病症，其中在新纹状体和皮层中发生特定细胞死亡(Martin，N Engl J Med 1999，340，1970-80)。发作通常在生命的第四或第五个十年发生，平均存活为发病后的14到20年。亨廷顿舞蹈病在全世界都是致命的，没有有效的治疗。症状包括特征性的运动障碍(亨廷顿舞蹈病)、认知功能障碍、和精神病学症状。该疾病由一种突变引起，所述突变编码在蛋白质中的CAG编码的聚谷氨酰胺重复的异常膨胀(huntingtin)。
式(I)-(IV)的化合物用于治疗亨廷顿舞蹈病的效能可以使用亨廷顿舞蹈病的动物和人模型以及在临床研究中来评价。
肌萎缩性侧索硬化
肌萎缩性侧索硬化(ALS)是一种进行性的神经变性病症，特征在于脑、脑干、和脊髓中的运动神经元的进行性的和特异性的损失(Rowland和Schneider，N Engl J Med 2001，344，1688-1700)。ALS从虚弱开始，所述虚弱经常发生于手中以及较不经常发生在脚中并通常向上进展到胳膊或腿。虚弱随时间增加并且发展为以肌颤搐和绷紧为特征的痉挛状态，随后发生肌肉痉挛和可能的震颤。发作的平均年龄为55岁，临床发作之后的平均寿命预期是4年。唯一被确认的用于ALS的治疗是利鲁唑，可以延长存活仅约三个月。
式(I)-(IV)的化合物用于治疗ALS的效能可以使用ALS的动物和人模型以及在临床研究中来评价。
其它
可以使用式(I)-(IV)的化合物治疗的其它疾病和病况包括风湿病、环状肉芽肿、狼疮、自身免疫心肌炎、湿疹、肉状瘤病，和自身免疫疾病包括急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、局限性脱发、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫内耳疾病、大疱性类天疱疮、贝切特病、乳糜泻、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肤肌炎、I型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、传染性神经元炎、桥本病、化脓性汗腺炎、川崎病、IgA神经病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、混合***病、硬斑病、多发性硬化、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、寻常天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病性关节炎、多肌炎、夏科氏肝硬变、类风湿性关节炎、精神***症、硬皮病、舍仑格氏综合征、僵人综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白斑病、和韦格纳肉芽肿病。
给药
式(I)-(IV)的MHF前体药物及其药物组合物可以口服或者通过任何其它适当的途径给药，例如，输注或快速浓注、通过上皮或粘膜皮肤的内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收。其它适合的给药途径包括但不限于皮内给药、肌内给药、腹膜内给药、静脉内给药、皮下给药、鼻内给药、硬膜外给药、经口给药、舌下给药、脑内给药、***内给药、透皮给药、直肠给药、吸入给药、或局部给药。
给药可以是***给药或局部给药。有多种递送***是已知的，例如，包囊在可用于给药化合物和/或药物组合物的脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中等等。
对于治疗患者的疾病有效的式(I)-(IV)的MHF前体药物的量部分地取决于病况的性质，并且可以通过本领域中已知的标准临床技术来确定。另外，可以使用体外或体内试验来帮助确定最佳的剂量范围。要给药的式(I)-(IV)的MHF前体药物的治疗有效量还可以取决于尤其是所治疗的受试者、受试者的体重、疾病的严重程度、给药方式、和处方医生的判断。
对于***给药，最初可以从体外试验估算治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中制定剂量以实现有益的循环组合物浓度范围。还可以使用本领域公知的技术从体内数据(例如，动物模型)估算最初的剂量。这种信息可用于更准确地确定人用剂量。本领域技术人员可以基于动物数据优化对人的给药。
剂量可以以单个剂型或以多个剂型给药。在使用多个剂型时，每个剂型内包含的化合物的量可以相同或不同。剂量所包含的式(I)-(IV)的MHF前体药物的量可以取决于给药途径以及患者的疾病是否通过急性给药、慢性给药、或急性给药和慢性给药的联合而得到有效的治疗。
在某些实施方案中，所给药的剂量低于毒性剂量。本文中所述的组合物的毒性可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学操作来确定，例如，确定LD50(对种群的50％致命的剂量)或LD100(对种群的100％致命的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数。在某些实施方案中，MHF前体药物可以表现出高的治疗指数。得自这些细胞培养试验和动物研究的数据可用于制定对于人用而言没有毒性的剂量范围。本公开提供的MHF前体药物的剂量可以包括有效剂量且表现出很少或没有毒性的、在例如血液、血浆、或中枢神经***中的一定循环浓度范围内。剂量可以在这个范围内有所变化，取决于所使用的剂型和所采用的给药途径。在某些实施方案中，可以给予逐步增加的剂量。
联合治疗
本公开提供的方法另外包括除式(I)-(IV)的MHF前体药物之外给予一种或多种药学活性化合物。可以提供这种化合物来治疗与用式(I)-(IV)的MHF前体药物治疗的疾病相同或不同的疾病。
在某些实施方案中，式(I)-(IV)的MHF前体药物可以与至少一种其它治疗剂联合使用。在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物与用于治疗涉及免疫过程、自身免疫过程、和/或炎性过程的疾病和病况的另一种化合物一起对患者给药，所述疾病和病况包括：银屑病；哮喘、慢性阻塞性肺病、和关节炎；心功能不全包括左心室功能不全、心肌梗死和心绞痛；线粒体性和神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、视网膜着色和线粒体性脑肌病；移植排斥；自身免疫疾病包括多发性硬化(MS)；缺血和再灌注损伤(老化诱导的基因组损害；和其它疾病。在某些实施方案中，式(I)-(IV)的MHF前体药物可以与用于治疗银屑病、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病、和关节炎的另一种化合物一起对患者给药。
式(I)-(IV)的MHF前体药物和至少一种其它治疗剂可以相加地起作用，或者在某些实施方案中，协同地起作用。可以将所述至少一种另外的治疗剂与式(I)-(IV)的MHF前体药物包含在同一剂型中，或者可以在单独的剂型中提供。本公开提供的方法可以进一步包括除了给予式(I)-(IV)的MHF前体药物之外，还给予对于治疗与式(I)-(IV)的MHF前体药物所治疗的疾病相同或不同的疾病有效的一种或多种治疗剂。本公开提供的方法包括式(I)-(IV)的MHF前体药物与一种或多种其它治疗剂的给药，条件是所述联合的给药不抑制MHF前体药物的治疗效能和/或典型地不产生显著的和/或显著的不利的联合作用。
在某些实施方案中，可以将包括式(I)-(IV)的MHF前体药物的剂型与另一种治疗剂同时给药，所述另一种治疗剂可能是同一剂型的一部分，或是与包括式(I)-(IV)的MHF前体药物的剂型不同的剂型。式(I)-(IV)的MHF前体药物可以在另一种治疗剂的给药之前或之后给药。在联合治疗的某些实施方案中，联合治疗可以包括交替给予式(I)-(IV)的MHF前体药物以及包括另一种治疗剂的组合物，例如，用以使与特定药物有关的药物副作用最小化。在将式(I)-(IV)的MHF前体药物与潜在地可能产生药物副作用(包括但不限于，毒性)的另一种治疗剂同时给药时，所述另一种治疗剂可以有利地以降到低于引起不利的药物反应的阈值的剂量给药。
在某些实施方案中，可以将包括剂型与一种或多种物质给药，以提高、调节、和/或控制式(I)-(IV)的MHF前体药物的释放、生物利用度、治疗效能、治疗效力、稳定性等等。例如，为了提高式(I)-(IV)的MHF前体药物配体的治疗效能，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物与一种或多种活化剂共同给药或者包括式(I)-(IV)的MHF前体药物的剂型可以包括一种或多种活化剂，以增强式(I)-(IV)的MHF前体药物从胃肠道的吸收或到***循环的扩散，或抑制式(I)-(IV)的MHF前体药物在患者血液中的降解。在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物与具有增强式(I)-(IV)的MHF前体药物的治疗效能的药理学作用的活化剂共同给药。
在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗银屑病有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗银屑病。可用于治疗银屑病的药物包括甾体类，诸如氟氢缩松、醋酸氟轻松、阿氯米松、安西奈德、地索奈德、哈西奈德、曲安西龙、氯倍他索、氯可托龙、莫米松、去羟米松、和卤倍他索；抗风湿药，诸如依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗；免疫抑制剂，诸如环孢霉素、阿来塞普、和依法利珠单抗；补骨脂素，诸如甲氧沙林；和其它，诸如钙泊三醇、甲氨蝶呤、氢化可的松/普莫卡因、阿曲汀、倍他米松/钙泊三醇、他佐罗汀、氨苯乙酯/美吡拉敏/氧化锌、和ustekinumab。
在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物或其药物组合物以与对于治疗炎性关节炎包括诸如类风湿性关节炎、儿童类风湿性关节炎(儿童特发型关节炎，juvenile idiopathic arthritis)、牛皮癣性关节炎、和强直性脊柱炎而言已知或被认为是有效的疗法或另一种治疗剂联合的方式对患者给药用于治疗炎性关节炎包括诸如类风湿性关节炎、儿童类风湿性关节炎(儿童特发型关节炎，juvenilerheumatoid arthritis)、牛皮癣性关节炎、和强直性脊柱炎。
可用于治疗类风湿性关节炎的药物包括非甾体抗炎药，诸如布洛芬、酮洛芬、水杨酸酯、双氯芬酸、萘丁美酮、萘普生、美洛昔康、舒林酸、氟比洛芬、吲哚美辛、托美丁、吡罗昔康、非诺洛芬、奥沙普秦、和依托度酸；抗风湿药诸如依那西普、阿达木单抗、英利昔单抗、羟氯喹、来氟米特、硫唑嘌呤、青霉胺、甲氨蝶呤、阿那白滞素、金诺芬、利妥西单抗、金硫葡糖、tocilizumab、和戈利木单抗cox-2抑制剂，诸如塞来昔布和伐地昔布；皮质类固醇，诸如曲安西龙；糖皮质激素，诸如甲基氢化***和***；和其它类，诸如柳氮磺吡啶。
可用于治疗儿童类风湿性关节炎的药物包括阿达木单抗、阿巴西普、和英利昔单抗。
可用于治疗牛皮癣性关节炎的药物包括依那西普、阿达木单抗、曲安西龙、可的松、英利昔单抗、和戈利木单抗。
可用于治疗强直性脊柱炎的药物包括阿达木单抗、塞来昔布、双氯芬酸、依那西普、戈利木单抗、吲哚美辛、英利昔单抗、萘普生、奥沙拉秦、水杨酸酯、舒林酸(sulfindac)、和曲安西龙。
在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗牛皮癣性关节炎是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗牛皮癣性关节炎。可用于治疗牛皮癣性关节炎的药物包括依那西普、阿达木单抗、曲安西龙、可的松、英利昔单抗、和戈利木单抗。
在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗狼疮是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗自身免疫疾病诸如狼疮。可用于治疗狼疮的药物包括羟氯喹、曲安西龙、水杨酸酯、硫唑嘌呤、和阿贝莫司。
在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗多发性硬化有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗多发性硬化。可用于治疗多发性硬化的药物包括干扰素β-1a、干扰素β-1b、格拉默、***、硫唑嘌呤、***龙、霉酚酸酯、米托蒽醌、和那他珠他单抗。可用于治疗MS的药物的其它实例包括皮质类固醇，诸如甲基氢化***；IFN-β诸如IFN-β1a和IFN-β1b；乙酸格拉默；结合于最新的抗原-4(VLA-4)整联蛋白的单克隆抗体，诸如那他珠他单抗；免疫调节剂，诸如FTY 720神经鞘氨醇-1磷酸调节剂和COX-2抑制剂，诸如BW755c、吡罗昔康、和菲尼酮；和神经保护治疗，包括谷氨酸兴奋毒性和iNOS的抑制剂、自由基清除剂、和阳离子通道阻断剂；美金刚；AMPA拮抗剂，诸如托吡酯；和甘氨酸-位点NMDA拮抗剂。
在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗炎性肠病有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗炎性肠病。可用于治疗炎性肠病的药物包括色甘酸钠和巯嘌呤；更特别地，源于治疗克罗恩病的药物包括赛妥珠单抗、布***、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、甲硝唑、阿达木单抗、巯嘌呤、英利昔单抗、马沙拉嗪、和那他珠他单抗；用于治疗溃疡性结肠炎的药物包括巴柳氮、英利昔单抗、硫唑嘌呤、马沙拉嗪、和环孢素。
在某些实施方案中，可以将本公开提供的前体药物及其药物组合物与已知或被认为对于治疗哮喘(或者，在某些实施方案中，与哮喘有关的疾病、病症、或病况)有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗哮喘。可用于治疗哮喘的药物的实例包括沙丁胺醇、氨茶碱、倍氯米松、比托特罗、布***、色甘酸钠、麻黄碱、肾上腺素、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、氢化可的松、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、甲基氢化***、氢化***、***、吡布特罗、奥西那林、消旋肾上腺素、奥马佐单抗、茶碱胆碱、莫美他松、孟鲁司特、奈多罗米、胆茶碱、吡布特罗、沙美特罗、特布他林、茶碱、曲安西龙、扎鲁司特、和齐留通。
在某些实施方案中，可以将本公开提供的MHF前体药物及其药物组合物与已知或被认为对于治疗慢性阻塞性肺病有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗慢性阻塞性肺病。可用于治疗慢性阻塞性肺病的药物的实例包括沙丁胺醇、福莫特罗、阿奇霉素、比托特罗、肾上腺素、氟替卡松、福莫特罗、异丙托品、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、奥西那林、吡布特罗、消旋肾上腺素、沙美特罗、和替沃托品。可用于治疗慢性阻塞性肺病的药物另外包括支气管扩张剂，诸如β2激动剂，诸如沙丁胺醇、班布特罗、克仑特罗、非诺特罗、和福莫特罗；M3抗毒蕈碱药，诸如异丙托品；白细胞三烯拮抗剂，诸如孟鲁司特、普仑司特、和扎鲁司特；色酮类(cromones)，诸如色甘酸盐和奈多罗米；黄嘌呤，诸如茶碱；皮质类固醇，诸如倍氯米松、莫米松、和氟替卡松；和TNF拮抗剂，诸如英利昔单抗、阿达木单抗、和依那西普。用于慢性阻塞性肺病的其它治疗包括氧气疗法、和肺疾病康复。
在某些实施方案中，可以将本公开提供的前体药物及其药物组合物与已知和被认为对于治疗血管生成是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗血管生成。可用于治疗血管生成的药物包括血管抑素、血管内皮抑素、整合素αVβ3单抗(vitaxin)、贝伐单抗、沙利度胺、巴马司他、马马司他、羧胺***、TNP-470、CM101、IFN-α、IL-12、血小板因子-4、苏拉明、SU5416、凝血栓蛋白、VEGFR、阻抑血管生成的甾体类、衍生自软骨的血管生成抑制因子、基质金属蛋白酶抑制剂、2-甲氧基***、替可加兰、凝血栓蛋白、催乳激素、αVβ3抑制剂、和利诺胺。
在某些实施方案中，可以将本公开提供的前体药物及其药物组合物与已知和被认为对于治疗移植排斥是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗移植排斥。可用于治疗移植排斥的药物包括钙依赖磷酸酶抑制剂，诸如环孢素和他克莫司；mTOR抑制剂，诸如西罗莫司和依维莫司，抗增殖剂，诸如硫唑嘌呤和霉酚酸；皮质类固醇，诸如单克隆的抗IL2Rα受体抗体，包括巴利西单抗和达利珠单抗；和多克隆的抗T细胞抗体，包括抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白。
在某些实施方案中，可以将本公开提供的前体药物及其药物组合物与已知和被认为对于治疗移植排斥是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗移植排斥。可用于移植排斥的药物的实例包括皮质类固醇，诸如***、氢化***、和***；球蛋白，诸如抗淋巴细胞球蛋白和抗胸腺细胞球蛋白；大环内酯免疫抑制剂，诸如西罗莫司、他克莫司、和依维莫司；有丝***抑制剂，诸如硫唑嘌呤、环磷酰胺、和甲氨蝶呤；单克隆抗体，诸如巴利西单抗、达利珠单抗、英利昔单抗、莫罗单抗；真菌代谢物，诸如环胞素；和其它类，诸如格拉默和麦考酚酯。
在某些实施方案中，可以将本公开提供的前体药物及其药物组合物与已知和被认为对于治疗心功能不全是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗心功能不全。可用于治疗心功能不全的药物包括抗张力蛋白调节剂；利尿药，诸如呋塞米、布美他尼、氢***、氯噻酮、***、螺内酯、依普利酮；β阻断剂，诸如比索洛尔、卡维地洛、和美托洛尔；增强收缩力药，诸如地高辛、米力农、和多巴酚丁胺；选择性的血管扩张剂，诸如硝酸异山梨酯/肼屈嗪；醛甾酮受体拮抗体；重组的神经内分泌激素，诸如奈西立肽；和加压素受体拮抗体，诸如托伐普坦和考尼伐坦。
在某些实施方案中，可以将本公开提供的前体药物及其药物组合物与已知或被认为对于治疗线粒体性疾病(诸如，神经变性病症)有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗线粒体性疾病(诸如，神经变性病症)。在某些实施方案中，神经变性病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、和肌萎缩性侧索硬化。
可用于治疗帕金森病的治疗剂包括多巴胺前体，如左旋多巴；多巴胺激动剂，诸如溴隐亭、培高利特、普拉克索、和罗匹尼洛；MAO-B抑制剂，诸如司来吉兰；抗胆碱能药，诸如苯扎托品、苯海索；三环抗忧郁药，诸如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、马普替林、去甲替林、普罗替林、金刚烷胺、和曲米帕明；一些抗组胺剂，诸如苯海拉明；抗病毒药物，诸如金刚烷胺；和β阻断剂，诸如***。
可用于治疗阿尔茨海默病的药物包括罗格列酮、屈洛昔芬、维生素E、多奈哌齐、他克林、利凡斯的明、加兰他敏、和美金刚。
可用于治疗亨廷顿舞蹈病的症状的药物包括抗精神病药，诸如氟哌啶醇、氯丙嗪和用于控制幻觉、错觉和剧烈爆发的奥氮平；抗抑郁药，诸如氟西汀、舍曲林、和用于控制抑郁症和强迫症的去甲替林；镇静剂，诸如苯二氮卓类、帕罗西汀、文拉法辛和用于控制焦虑症和舞蹈病的β-阻断剂；情绪稳定剂，诸如锂、丙戊酸盐、和用于控制躁狂和双相性精神障碍的卡马西平；和源于控制张力障碍和颌咬紧的肉毒毒素。可用于治疗亨廷顿舞蹈病的症状的药物另外包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，诸如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、依地普仑、西酞普兰、氟伏沙明；去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂(NSRI)，诸如文拉法辛和度洛西汀；苯二氮卓类，诸如氯硝西泮、阿普***、***、和劳拉西泮；三环抗忧郁药，诸如阿米替林、去甲替林、和丙米嗪；和非典型的抗抑郁药，诸如治疗用于治疗焦虑症和抑郁症的症状的丁螺环酮、安非他酮、和米氮平；用于治疗冷漠症状的阿托西汀、右旋苯异丙胺、和***用于治疗舞蹈病症状的；金刚烷胺、美金刚、和丁苯那嗪；源于治疗认知症状的西酞普兰、阿托西汀、美金刚、利凡斯的明、和多奈哌齐；源于治疗失眠的劳拉西泮和曲唑酮；源于治疗兴奋性症状的丙戊酸盐、卡马西平、和拉莫三嗪；SSRI抗抑郁药，诸如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、和氟伏沙明；NSRI抗抑郁药，诸如文拉法辛；和其它类，诸如用于治疗强迫症症状的米氮平、氯米帕明、拉莫三嗪、加巴喷丁、丙戊酸盐、卡马西平、奥氮平、利培酮、和喹硫平；源于治疗精神病的氟哌啶醇、喹硫平、氯氮平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮、和阿立哌唑；和用于治疗僵化的普拉克索、左旋多巴和金刚烷胺。
可用于治疗ALS的药物包括利鲁唑。具有治疗ALS的潜在用途的其它药物包括美金刚、他莫昔芬、沙利度胺、头孢曲松、苯基丁酸钠、塞来昔布、乙酸格拉默、丁螺环酮、肌酸、米诺环素、泛癸利酮、氧雄龙、IGF-1、托吡酯、扎利罗登、和茚地那韦。诸如巴氯芬和***的药物可用于治疗与ALS有关的痉挛状态。
在某些实施方案中，可以将式(I)-(IV)的MHF前体药物或其药物组合物与已知或被认为对于抑制TNF功能有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药。
已知抑制TNF功能的药物的实例包括英利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗、己酮可可碱、丙脒腙、沙利度胺；类黄酮，如柚皮素、白藜芦醇和斛皮素；生物碱，诸如石蒜碱；萜烯，诸如刺五加酸；脂肪酸，诸如13-HOA，和维A酸类，诸如视黄酸。
实施例
以下实施例详细描述式(I)-(IV)的MHF前体药物的合成、性质和应用。对于本领域技术人员来说，所述物质和方法的许多改进都是显而易见的，并且可以在不脱离本公开的情况下加以实施。
一般实验规程
购自商业供应商的所有试剂和溶剂都不经进一步纯化或处理操作使用。
在装备有自动进样器和数据处理软件的Varian AS 400 NMR波谱仪上记录质子NMR(400MHz)和碳NMR谱(125MHz)。除非另作说明，CDCl3(99.8％D)、DMSO-d6(99.9％D)或MeOH-d4(99.8+％D)、和乙腈-d3用作溶剂。将CHCl3、DMSO-d5或MeOH-d3溶剂信号用于各谱图的校准。使用Whatman，Schleicher & Schuell TLC和MK6F硅胶板(2.5×7.5cm，250μm层厚)进行分析性薄层色谱法(TLC)。使用StanfordResearch Systems(SRS)Optimelt Automated Melting Point System，S/N 78047在玻璃毛细管中记录熔点。在装备有Waters Micromass QZ质谱仪、Waters 996光电二极管探测器和Merck ChromolithUM2072-027或Phenomenex Luna C-18分析柱的Waters 2790分离模块上进行分析性LC/MS。最终化合物的质量指导的制备性HPLC纯化使用装备有Waters 600控制器/ZMD Micromass光谱仪、Waters 2996光二极管矩阵检测器、Waters 2700 Sample Manager的装置执行在分析性和制备性HPLC实验中将包含0.05％甲酸的乙腈/水梯度用作洗脱剂。化合物从含水溶剂混合物(例如，乙腈/水/0.05％甲酸)的分离通过冻结溶液在减压下在室温的初级冷冻干燥(冻结干燥)进行，使用装备有高真空泵的歧管冷冻干燥器，诸如Heto Drywinner DW 6-85-1、Heto FD4、或VIRTIS Freezemobile 25 ES。在分离的化合物具有可电离官能团诸如氨基基团或羧酸时，冷冻干燥在略过量的一摩尔(1M)盐酸的存在下进行，得到作为相应盐酸盐(HCl-盐)或相应的质子化的游离羧酸形式的纯化的化合物。在分离的化合物具有可电离的官能团诸如羧酸时，冷冻干燥在等摩尔量的碳酸氢钠(NaHCO3)的存在下进行，得到作为相应钠盐(Na-盐)形式的纯化化合物。任选地，经过分离的材料进一步通过快速硅胶柱色层法纯化，任选地利用Biotage预装配硅胶短柱(cartridges)。使用适合的有机溶剂诸如乙酸乙酯(EtOAc)、己烷(Hxn)、正庚烷(Hptn)或其混合物和/或梯度作为洗脱剂，在溶剂蒸发之后得到作为无色的粘稠的油状物或固体形式的目标化合物。使用得自ChemInnovation Software，Inc.，San Diego，USA)的Chemistry4-D Draw Pro Version 7.01c(Draw Chemical StructuresIntelligently1993-2002)生成化学名称。
非市售的适当官能化的或被取代的2-卤代乙酰胺、2-卤代乙酸衍生物、2-羟基乙酰胺、2-羟基乙酸衍生物、酰氧基烃基卤化物、或烃氧基-或芳基氧羰基氧基烃基卤化物从市售的起始原料和通过采用本领域中公知的方法合成。
一般合成操作
一般操作A：富马酸单甲基酯对1-卤代乙酰胺或1-卤代乙酸衍生物的亲核取代：
将(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酸(富马酸氢甲酯，MHF)、(2E)-3-(叔丁氧羰基)丙-2-烯酸(叔丁基氢富马酸酯)、或富马酸(FA)(1.0当量)溶解于5-10mL/3.0mmol的惰性溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA、DMAc)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、甲苯或其混合物中。向溶液中加入0.8到1.2当量的适当的无机碱诸如碳酸氢铯(CsHCO3)、碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)。或者，可以采用0.8到1.2当量的银盐，如氧化银(I)(Ag2O)或碳酸银(I)(Ag2CO3)；有机的仲碱或叔碱诸如二环己胺(DCHA)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、四丁基氢氧化铵(TBAOH)、脒；或胍-基的碱，诸如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍(TMG)。也可以预先形成单烃基富马酸酯的相应的碱盐、银盐、二-、三-和四-烃基铵、脒盐或胍盐。将溶液在室温搅拌10-60min，随后加入0.8-1.2当量的适当官能化的1-卤代乙酰胺、1-卤代乙酸衍生物、酰氧基烃基卤化物、或烃基-或芳基氧羰基氧基烃基卤化物。将反应混合物在40到100℃的温度搅拌过夜。在冷却到室温之后，可以任选地将不溶物质滤掉并将反应混合物用一摩尔(1.0M)盐酸(HCl)和适合的有机溶剂诸如甲基叔丁基醚(MTBE)、二***(Et2O)、乙酸乙酯(EtOAc)或其混合物稀释。在相分离之后，水相用相同的溶剂提取若干次。合并的有机提取物用水、盐水洗涤并用无水硫酸镁(MgSO4)干燥。在过滤之后，使用旋转蒸发器减压除去有机溶剂。如果需要，粗的反应产物进一步通过公知的纯化技术进行纯化，诸如硅胶快速柱色层法(即，Biotage)、质量指导的反相制备性HPLC/冷冻干燥、沉淀、或结晶。
一般操作B1：用脱水试剂活化羧酸衍生物用于胺解或醇解
使(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酸(富马酸氢甲酯，MHF)、2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸(23)或2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]丙酸(24)(1.0当量)在约0℃(冰浴)到室温的温度与1.0-1.5当量的碳二亚胺脱水剂诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC，EDC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)在惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)(约3mL/mmol)中反应。在约0℃到室温的温度并且任选地在催化量或化学计量量的4-(N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下加入溶解于相同溶剂中的1.0-1.5当量的适当官能化的胺或2-羟基乙酰胺。在胺为盐的形式时，可以在偶联步骤之前加入等摩尔量的有机叔碱诸如三乙胺(TEA)，或二异丙基乙胺(DIEA)来游离所述胺碱。将反应混合物在室温搅拌4到12小时。任选地，使用旋转蒸发器减压除去有机溶剂并将残余物用适合的萃取溶剂诸如二***(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)或其它溶剂稀释。可以采用在操作A中用于产物分离和纯化所述的操作。
一般操作B2：用氯化剂活化羧酸衍生物和胺解
使2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸(23)或2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]丙酸(24)(1.0当量)在无水二氯甲烷(DCM)中(约3mL/mmol)在约0℃(冰浴)的温度下在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下与草酰氯(1.0-1.5当量)反应1-3小时。使用旋转蒸发器减压除去溶剂并将粗物质溶解于无水二氯甲烷(DCM)中(约3mL/mmol)。在约0℃(冰浴)，任选地在催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)的存在下滴加含1.0-1.5当量的适当官能化的亲核试剂(伯胺或仲胺，或醇)的无水的二氯甲烷(DCM)，约3mL/mmol。在胺组分为盐的形式时，可以在偶联步骤之前加入等摩尔量的碱诸如三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIEA)或其它碱来游离所述胺碱。将反应搅拌过夜同时温热到室温，任选地用旋转蒸发器减压除去溶剂并然后用适合的萃取溶剂诸如二***(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)、或其它溶剂稀释。可以采用在操作A中用于产物分离和纯化所述的操作。
实施例1
(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(1)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.39g，3.00mmol)在约55℃与2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(0.44g，3.00mmol)在CsHCO3(0.69g，3.60mmol)的存在下反应，在通过硅胶柱色层法(Biotage)纯化之后(使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(1∶1)作为洗脱剂)得到0.37g(51％收率)的标题化合物(1)。M.p.：53-56℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.99-6.90(m，2H)，4.83(s，2H)，3.80(s，3H)，3.39(q，J＝7.2Hz，2H)，3.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)：m/z244.13(M+H)+。
实施例2
甲基[N-苄基氨基甲酰基]甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(2)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.85mmol)在约55℃与N-苄基氯乙酰胺(0.84g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，在通过质量指导的制备性HPLC纯化和冷冻干燥之后得到0.56g(53％收率)的标题化合物(2)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.36-7.26(m，5H)，6.94-6.88(m，2H)，6.19(br s，1H)，4.73(s，2H)，4.51(d，J＝5.6Hz，2H)，3.81(s，3H)。MS(ESI)：m/z 278.04(M+H)+。
实施例3
甲基2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(3)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与4-(氯乙酰基)吗啉(0.75g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，在通过质量指导的制备性HPLC纯化和冷冻干燥之后得到0.34g(35％收率)的标题化合物(3)，为白色固体。M.p.：124-126℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.97-6.91(m，2H)，4.84(s，2H)，3.82(s，3H)，3.72-3.70(m，4H)，3.64-3.62(m，2H)，3.46-3.41(m，2H)。MS(ESI)：m/z 258.04(M+H)+。
实施例4
(N-丁基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(4)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与N-丁基氯乙酰胺(0.69g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，在通过质量指导的制备性HPLC纯化和冷冻干燥之后得到0.19g(21％收率)的标题化合物(4)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.98-6.92(m，2H)，6.09(brs，1H)，4.68(s，2H)，3.82(s，3H)，3.34-3.29(q，2H，J＝6.4Hz)，1.54-1.48(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，0.956-0.920(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI)：m/z 244.04(M+H)+。
实施例5
[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(5)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与N-(2-甲氧基乙基)氯乙酰胺(0.69g，4.60mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，得到0.07g(8％收率)的标题化合物(5)，为白色固体在通过质量指导的制备性HPLC纯化和冷冻干燥之后。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.94-6.92(m，2H)，6.46(br s，1H)，4.68(s，2H)，3.83(s，3H)，3.52-3.46(m，4H)，3.36(s，3H)。MS(ESI)：m/z 245.98(M+H)+。
实施例6
2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}乙酸(6)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.68g，5.26mmol)在约55℃与叔丁基2-(2-氯乙酰基氨基)乙酸酯(0.91g，4.38mmol)在CsHCO3(1.19g，6.13mmol)的存在下反应，得到叔丁基-保护的中间体，然后通过硅胶柱色层法(Biotage)纯化，使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(1∶2到2∶3到1∶1)作为洗脱剂。纯化的产物用含50％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)处理。除去溶剂得到0.13g(12％收率)的标题化合物(6)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.96-6.93(m，2H)，4.74(s，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.81(s，3H)。MS(ESI)：m/z 246.00(M+H)+，244.02(M-H)-。
实施例7
4-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丁酸(7)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.56g，4.33mmol)在约55℃与4-(2-氯乙酰基氨基)丁酸叔丁基酯(0.85g，3.61mmol)在CsHCO3(0.98g，5.05mmol)的存在下反应，得到叔丁基-保护的中间体，然后通过硅胶柱色谱(Biotage)纯化，使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(1∶1)的混合物作为洗脱剂。纯化的产物用含50％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)处理。除去溶剂得到0.45g(46％收率)的标题化合物(7)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.94-6.91(m，2H)，4.65(s，2H)，3.81(s，3H)，3.28(t，J＝6.8Hz，2H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，1.81(p，J＝7.1Hz，2H)。MS(ESI)：m/z 274.03(M+H)+272.06(M-H)-。
实施例8
甲基(N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二 酸酯(8)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与2-氯-N-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺(0.81g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应。粗物质沉淀析出，并用二氯甲烷(DCM)洗涤若干次用于进一步纯化，得到0.12g(12％收率)的标题化合物(8)，为白色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.06(s，1H)，6.95-6.91(m，2H)，4.99(s，2H)，3.82(s，3H)。MS(ESI)：m/z 272.07(M+H)+。
实施例9
N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(9)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与N，N-二甲基氯乙酰胺(0.56g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应。粗物质从乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(Hxn)(1∶1)的混合物沉淀析出，得到白色固体。进一步将这个固体溶解于二氯甲烷(DCM)并将有机层用水洗涤。在除去溶剂之后得到0.55g(67％收率)的标题化合物(9)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.98-6.90(m，2H)，4.84(s，2H)，3.80(s，3H)，2.99-2.97(2s，6H)。MS(ESI)：m/z 216(M+H)+。
实施例10
(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(10)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与N-甲基，N-羟基甲基氯乙酰胺(0.63g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应。粗物质从浓缩的乙酸乙酯(EtOAc)溶液沉淀析出。将固体滤出并真空干燥，得到0.54g(61％收率)的标题化合物(10)，为白色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.92-6.89(m，2H)，5.01(s，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.20(s，3H)。
MS(ESI)：m/z 232.06(M+H)+。
实施例11
双-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸 酯(11)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与双-(2-甲氧基乙基)-氯乙酰胺(0.96g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，在通过质量指导的制备性HPLC纯化和冷冻干燥之后得到0.53g(46％收率)的标题化合物(11)，为白色固体。M.p.：79-82℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.98-6.88(m，2H)，4.98(s，2H)，3.8(s，3H)，3.57-3.50(m，8H)，3.41(s，3H)，3.31(s，3H)。MS(ESI)：m/z 304.14(M+H)+。
实施例12
[N-(甲氧基羰基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(12)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与甲基-N-(2-氯乙酰基)氨基甲酸酯(0.69g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应。粗物质从二***(Et2O)沉淀析出。将固体滤出，用二氯甲烷(DCM)洗涤若干次并真空干燥，得到0.19g(21％收率)的标题化合物(12)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.99-6.91(m，2H)，5.23(s，2H)，3.81(s，6H)。MS(ESI)：m/z 246.09(M+H)+，268.00(M+Na+)+。
实施例13
[N-(2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}乙基) 氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(13)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.73g，5.61mmol)在约55℃与N-(2-[(2-氯乙酰基]氨基乙基)-2-氯乙酰胺(0.50g，2.34mmol)在CsHCO3(1.08g，5.61mmol)的存在下反应。粗物质从浓缩的二***(Et2O)溶液沉淀析出。将固体滤出，用二氯甲烷(DCM)洗涤若干次，并真空干燥，得到0.90g(96％收率)的标题化合物(13)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23(br s，2H)，6.96-6.92(m，4H)，4.58(s，4H)，3.79(s，6H)，3.16(m，4H)。MS(ESI)：m/z 401.05(M+H)+。
实施例14
甲基2-氧代-2-哌嗪基乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯盐酸盐(14)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(1.00g，7.68mmol)在约55℃与1-(叔丁基氧羰基)-4-氯乙酰基哌嗪(2.42g，9.22mmol)在CsHCO3(1.78g，9.22mmol)的存在下反应。在经过后处理并除去溶剂之后，得到粗物质，为白色固体。使固体在室温与15mL的含4摩尔(4M)盐酸(HCl)的1，4-二氧杂环己烷反应。在除去溶剂之后，将固体盐酸盐进一步通过质量指导的制备性HPLC纯化，在过量的1当量(1N)盐酸的存在下将溶剂冷冻干燥之后得到0.93g(41％收率)的标题化合物(14)，为白色固体。1H NMR(D2O，400MHz)：δ6.93-6.86(m，2H)，4.92(s，2H)，3.70-3.63(m，7H)，3.23(t，J＝5.2Hz，2H)，3.17(t，J＝6Hz，2H)。MS(ESI)：m/z 257.13(M+H)+。
实施例15
甲基2-(4-苄基哌嗪基)-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1.4-二酸酯(15)
使甲基2-氧代-2-哌嗪基乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯盐酸盐(14)(0.50g，1.71mmol)在约0℃与在二氯甲烷(DCM)中的苄基溴(BnBr)(0.243mL，0.35g，2.05mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(1.00mL，0.74g，5.76mmol)反应，随后温热到室温。在含水的后处理之后，粗产物通过质量指导的制备性HPLC纯化，得到0.18g(27％收率)的标题化合物(15)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.08-7.01(m，5H)，6.72-6.71(m，2H)，4.60(s，2H)，3.58-3.57(s，3H)，3.23-3.19(br S，2H)，3.30(s，2H)，3.1.19-3.11(br S，2H)，2.23(br S，4H)；MS(ESI) m/z347.13(M+H)+。
实施例16
2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(16)
使甲基2-氧代-2-哌嗪基乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯盐酸盐(14)(0.20g，0.68mmol)与在二氯甲烷(DCM)中的乙酰氯(AcCl)(0.60mL，0.66g，0.84mmol)和二异丙基乙胺(0.70mL，0.52g，4.0mmol)反应。在含水的后处理之后，粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，得到0.12g(54％收率)的标题化合物(16)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.98-6.93(m，2H)，4.86(s，2H)，3.83(s，3H)，3.663.63(m，4H)，3.50-3.40(m，4H)，2.14(s，3H)。MS(ESI)：m/z 299.12(M+H)+。
实施例17
酸酯(17)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与3-(氯乙酰基)-1，3-唑烷-2-酮(0.75g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，在通过质量指导的制备性HPLC纯化和冷冻干燥之后得到0.30g(30％收率)的标题化合物(17)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.97-6.92(m，2H)，5.32(s，2H)，4.53(t，J＝8Hz，2H)，4.05(t，J＝8.0Hz，2H)，3.82(s，3H)。MS(ESI)；m/z 258.20(M+H)+。
实施例18
{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二 酸酯(18)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与N，N-二甲基亚乙基二氨基氯乙酰胺(0.75g，4.61mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，在通过质量指导的制备性HPLC纯化和冷冻干燥之后得到0.02g(2％收率)的标题化合物(18)，为白色固体。1H NMR(D2O，400MHz)：δ8.27，(s，1H)，6.87-6.78，(m，2H)，4.63(s，2H)，3.68(s，3H)，3.51(t，J＝6.2Hz，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(s，6H)。MS(ESI)；m/z259.14(M+H)+。
实施例19
甲基{N-[(丙基氨基)羰基]氨基甲酰基}甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(19)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与1-(2-氯乙酰基)-3-丙基脲(0.82g，4.60mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，得到0.02g(2％收率)的标题化合物(19)，为白色固体。加入甲醇(MeOH)得到0.49g(48％收率)的白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.90-6.99(m，2H)，4.77(s，2H)，3.82(s，3H)，3.25-3.24(q，2H，J＝5.6Hz)，1.57-1.55(q，2HJ＝7.2Hz)，0.95-0.91(t，3H，J＝7.6Hz)。MS(ESI)：m/z 273.08(M+H)+。
实施例20
2-{(2S)-2-[(叔丁基)氧羰基]吡咯烷基}-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2- 烯-1，4-二酸酯(20)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与(2S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(0.82g，4.60mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，在通过质量指导的制备性HPLC纯化和冷冻干燥之后得到0.44g(34％收率)的标题化合物(20)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz，全部的旋转异构体)：δ6.97-6.90(m，2H)，4.91-4.55(m，2H)，4.44-4.29(m，1H)，3.80(s，3H)，3.61-3.58(m，2H)，2.23-2.03(br m，4H)，1.54-1.46(s，9H)。MS(ESI)：m/z342.16(M+H)+，364.09(M+Na+)+。
实施例21
(N-{[叔丁基)氧羰基]甲基}-N-甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2- 烯1，4-二酸酯(21)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与2-(2-氯-N-甲基乙酰基氨基)乙酸叔丁基酯(1.02g，4.60mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，在通过硅胶急骤色谱(Biotage)纯化后得到0.24g(21％收率)的标题化合物(21)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz，全部的旋转异构体)：δ7.00-6.93(m，2H)，4.90-4.79(2s，2H)，4.03-3.89(2s，2H)，3.80(s，3H)，3.04-2.99(2S，3H)，1.45(S，9H)。MS(ESI)：m/z 316.13(M+H)+。
实施例22
{N-(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯 -1，4-二酸酯(22)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(0.50g，3.84mmol)在约55℃与2-(2-氯-N-甲基乙酰基氨基)乙酸乙基酯(0.89g，4.60mmol)在CsHCO3(0.89g，4.61mmol)的存在下反应，在通过硅胶急骤色谱(Biotage)纯化后得到0.30g(27％收率)的标题化合物(22)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz，全部的旋转异构体)：δ7.00-6.93(m，2H)，4.90-4.79(2s，2H)，4.03-3.89(2s，2H)，3.80(s，3H)，3.04-2.99(2s，3H)，1.45(s，9H)。MS(ESI)：m/z 316.13(M+H)+。
实施例23
2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸(23)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(6.91g，53.12mmol)在约55℃与叔丁基2-氯乙酸(9.48mL，10.0g，66.4mmol)在CsHCO3(15.41g，79.68mmol)的存在下反应，在从浓缩的二***(Et2O)溶液沉淀后得到13.11g(81％收率)的中间体酯，为白色固体。所述物质具有足够用于下一步的纯度。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.95-6.92(m，2H)，4.61(s，2H)，3.81(s，3H)，1.47(s，9H)。将所述物质溶解于50mL的含50体积％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)并在室温反应过夜。在除去溶剂之后，从丙酮和己烷(1∶3)的混合物沉淀析出粗物质，得到12.3g(92％收率)的标题化合物(23)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.02-6.90(m，2H)，4.79(s，2H)，3.82(s，3H)。MS(ESI)：m/z 189.07(M+H)+.MS(ESI)：m/z189.07(M+H)+。
实施例24
rac-2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]丙酸(24)
根据一般操作A，使溶解于NMP的富马酸氢甲酯(MHF)(4.68g，36.0mmol)在约55℃与rac-叔丁基2-溴丙酸(4.98mL，6.27g，30.0mmol)在CsHCO3(6.40g，33.0mmol)的存在下反应，得到中间体酯。材料具有足够用于下一步的纯度。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.93-6.88(m，2H)，5.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，1.44(s，9H)。将所述物质溶解于25mL的含50体积％的三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)并在室温反应过夜。在除去溶剂之后，得到标题化合物(24)，为白色固体，其具有足够用于下一步的纯度。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.97-6.92(m，2H)，5.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.60(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例25
甲基2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1.4-二酸酯(25)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸(23)(0.50g，2.65mmol)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.60g，3.18mmol)在10mL的二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化。将N-甲基哌嗪(0.353mL，0.31g，3.18mmol)和4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)(0.40g，3.18mmol)加入到活化的羧酸。在后处理和分离，并通过质量指导的制备性HPLC纯化后，得到0.09g(13％收率)的标题化合物(25)，在冷冻干燥后为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.93-6.78(m，2H)，4.77(s，2H)，3.73(s，3H)，3.56-3.54(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，2.37-2.33(m，4H)，2.31(s，3H)。MS(ESI)：m/z 271.13(M+H)+。
实施例26
{N，N-双[2-(甲基乙氧基乙基]氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯 -1，4-二酸酯(26)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸(23)(0.50g，2.65mmol)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.60g，3.18mmol)在10mL的二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化。将双(2-异丙氧基乙基)胺(0.60g，3.18mmol)和4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)(0.40g，3.18mmol)加入到活化的羧酸中。在后处理和分离，并通过使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(1∶1)的硅胶急骤柱色谱(Biotage)纯化后，得到0.30g(32％收率)的标题化合物(26)，在冷冻后为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.95-6.86(m，2H)，4.98(s，2H)，3.76(s，3H)，3.50-3.47(m，10H)，1.10-1.05(m，12H)。MS(ESI)：m/z 360.16(M+H)+。
实施例27
[N，N-双(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸 酯(27)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸(23)(0.80g，6.14mmol)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(1.40g，7.37mmol)在20mL的二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化。将双(2-乙氧基乙基)胺盐酸盐(1.18g，7.37mmol)(1.18g，7.37mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(1.34mL，0.99g，7.67mmol)加入到活化的羧酸中。在后处理和分离，并通过使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(1∶1)的硅胶急骤柱色谱(Biotage)纯化后，得到0.30g(15％收率)的标题化合物(27)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.97(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94(d，J＝1.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.80(s，3H)，3.56-3.43(m，12H)，1.19(q，J＝7.6Hz，6H)。MS(ESI)：m/z 332.20(M+H)+。
实施例28
甲基1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]丙酸(24)(0.48g，2.40mmol)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.64g，3.36mmol)在10mL的二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化。将吗啉(0.25mL，0.25g，2.88mmol)加入到活化的羧酸中。在后处理和分离，并通过质量指导的制备性HPLC纯化后，得到0.22g(33％收率)的标题化合物(28)，在冷冻干燥后为白色固体。M.p.：70-73℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.95-6.89(m，2H)，5.45(q，J＝6.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.71-3.68(m，4H)，3.58-3.54(m，4H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)：m/z272.13(M+H)+。
实施例29
[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸 酯(29)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]丙酸(24)(0.48g，2.40mmol)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.64g，3.36mmol)在10mL的二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化。将双(2-甲氧基乙基)胺(0.42mL，0.37g，2.88mmol)加入到活化的羧酸中。在后处理和分离，并通过质量指导的制备性HPLC纯化后，得到0.29g(38％收率)的标题化合物(29)，在冷冻干燥后为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.94-6.88(m，2H)，5.52(q，J＝6.8Hz，1H)，3.80-3.79(s，3H)，3.57-3.49(m，8H)，3.33-3.31(2s，6H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(ESI)：m/z318.13(M+H)+。
实施例30
(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(30)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]丙酸(24)(0.48g，2.40mmol)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.64g，3.36mmol)在10mL的二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化。将N，N-二甲胺盐酸盐(0.23g，2.88mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(0.63mL，0.467g，3.61mmol)加入到活化的羧酸中。在后处理和分离，并通过质量指导的制备性HPLC纯化后，得到0.25g(46％收率)的标题化合物(30)，在冷冻干燥后为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.93-6.86(m，2H)，5.46(q，J＝6.8Hz1H)，3.79(s，3H)，3.06-2.97(2s，6H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(ESI)：m/z 230.13(M+H)+。
实施例31
(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(31)
根据一般操作B2，(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酸(富马酸氢甲酯，MHF)(0.50g，3.84mmol)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.81g，4.20mmol)在10mL的二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化。将(2S)-2-羟基-1-吗啉-4-基-丙烷-1-酮(0.48g，3.07mmol)和4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)(0.40g，3.18mmol)加入到活化的羧酸中。在后处理和分离，并通过使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(约3∶2)的硅胶急骤柱色谱(Biotage)纯化后，得到0.42g(51％收率)的标题化合物(31)，为白色固体。M.p.：79-82℃；1H NMR(CD3CN，400MHz)：δ6.90-6.81(m，2H)，5.44(q，J＝6.8Hz 1H)，3.78(s，3H)，3.65-3.60(m，4H)，3.51-3.50(m，4H)，1.42(d，J＝6.8Hz3H)。MS(ESI)：m/z 272.05(M+H)+。
实施例32
(1S)-1-[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙基甲基(2E)丁-2-烯 -1，4-二酸酯(32)
根据一般操作B2，(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酸(富马酸氢甲酯，MHF)(0.50g，3.84mmol)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.88g，4.60mmol)在20mL的二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化。将(2S)-2-羟基-N，N-双(2-甲氧基乙基)丙酰胺(0.63g，3.07mmol)和4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)(0.40g，3.18mmol)加入到活化的羧酸中。在后处理和分离，并通过使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(2∶1)的硅胶急骤柱色谱(Biotage)纯化后，得到0.16g(14％收率)的标题化合物(32)，为透明油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.93-6.77(m，2H)，5.53(q，J＝6.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.58-3.50(m，8H)，3.47-3.32(2s，6H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)：m/z 318.05(M+H)+。
实施例33
(1S)-1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(33)
根据一般操作B2，(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酸(富马酸氢甲酯，MHF)(0.50g，3.84mmol)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.88g，4.60mmol)在12mL的二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化。将(2S)-N，N-二乙基-2-羟基丙酰胺(0.44g，3.07mmol)(0.44g，3.07mmol)和4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)(0.40g，3.18mmol)加入到活化的羧酸中。在后处理和分离，并通过质量指导的制备性HPLC纯化后/冻干和通过使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的硅胶急骤柱色谱(Biotage)纯化后，得到0.17g(18％收率)的标题化合物(33)，为透明油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.95-6.87(m，2H)，5.43(q，J＝6.8Hz，1H)3.80(s，3H)，3.50-3.26(m，4H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(t，J＝6.8，3H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI)：m/z 258.06(M+H)+。
实施例34
(N-{[(叔丁基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4- 二酸酯(34)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸(23)(0.50g，2.65mmol)用草酰氯(0.30mL，0.40g，3.18mmol)在二氯甲烷(DCM)中在约0℃，并在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下活化。新制备的粗酰基氯的DCM溶液在约0℃(冰浴)与甘氨酸叔丁基酯(H-GlyOtBu)(0.53g，3.18mmol)在DCM中和在4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)(0.40g，3.18mmol)的存在下。在含水后处理和分离，并通过硅胶急骤色谱纯化后得到0.16g(20％收率)的标题化合物(34)，为半固体材料。1H NMR(CDCl3，400MHz，全部的旋转异构体)：δ6.95-6.69(m，2H)，6.63(br.m，1H)，4.73(s，2H)，3.99(d，J＝4.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，1.48(s，9H)。MS(ESI)：m/z 324.05(M+Na+)+。
实施例35
甲基(N-甲基-N-{[(甲基乙基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基(2E)丁 -2-烯-1，4-二酸酯(35)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸(23)(0.50g，2.65mmol)用草酰氯(0.30mL，0.40g，3.18mmol)在二氯甲烷(DCM)中在约0℃和在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下活化。新制备的粗酰基氯的DCM溶液在约0℃(冰浴)与在DCM中的肌氨酸异丙基酯(H-Sar-OiPr)(0.41g，3.18mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(0.41mL，0.304g，2.35mmol)在4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)(0.10g，0.82mmol)的存在下反应。在含水后处理和分离，并通过硅胶急骤色谱纯化后，得到0.214g(27％收率)的标题化合物(35)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz，全部的旋转异构体)：δ6.94-6.90(m，2H)，5.09-4.99(m，1H)，4.89-4.79(2s，2H)，4.07-3.95(2s，2H)，3.78(s，3H)，3.04-2.98(2s，3H)，1.27-1.21(m，6H)。MS(ESI)：m/z 302.04(M+H)+。
实施例36
{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯 -1，4-二酸酯(36)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸(23)(0.50g，2.65mmol)用草酰氯(0.27mL，0.40g，3.15mmol)在二氯甲烷(DCM)中在约0℃和在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下活化。新制备的粗酰基氯的DCM溶液在约0℃(冰浴)与在DCM中的N-苄基甘氨酸乙基酯(Bn-Gly-OEt)(0.61g，3.18mmol)和过量的二异丙基乙胺(DIEA)在催化量的4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)的存在下反应。在含水后处理和分离，并通过硅胶急骤色谱纯化后，得到0.12g(13％收率)的标题化合物(36)，为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz，全部的旋转异构体)：δ7.37-7.20(m，5H)，6.97-6.86(m，2H)，4.94-4.83(2s，2H)，4.63-4.55(2s，2H)，4.18-4.14(m，2H)，4.04-3.88(2s，2H)，3.79(s，3H)，1.24-1.20(m，3H)。MS(ESI)：m/z 364.15(M+H)+。
实施例37
{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}乙基甲基(2E)丁-2-烯 -1，4-二酸酯(37)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]丙酸(24)(0.50g，2.47mmol)用草酰氯(0.25mL，0.35g，2.71mmol)在二氯甲烷(DCM)中在约0℃和在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下活化。新制备的粗酰基氯的DCM溶液在约0℃(冰浴)与在DCM中的N-苄基甘氨酸乙基酯(Bn-Gly-OEt)(0.56g，2.90mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(0.506mL，0.376g，2.90mmol)在催化量的4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)的存在下反应。在含水后处理和分离，并通过硅胶急骤色谱纯化后，得到0.31g(33％收率)的标题化合物(37)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz，全部的旋转异构体)：δ7.37-7.17(m，5H)，6.88-6.77(m，2H)，5.49(q，J＝6.4Hz，0.75H)，5.33(q，J＝6.4Hz，0.25H)，4.7-4.27(m，3H)，4.16-4.13(m，2H)，3.83-3.63(m，4H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(t，J＝4.0Hz，3H)。MS(ESI)：m/z 378.10(M+H)+。
实施例38
{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基甲基(2E)丁-2-烯 -1，4-二酸酯(38)
根据一般操作B2，2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]丙酸(24)(0.50g，2.47mmol)用草酰氯(0.25mL，0.35g，2.71mmol)在二氯甲烷(DCM)中在约0℃和在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下活化。新制备的粗酰基氯的DCM溶液在约0℃(冰浴)与在DCM中的肌氨酸乙基酯(H-Sar-OEt)(0.43g，2.90mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(0.506mL，0.376g，2.90mmol)和在催化量的4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)的存在下反应。在含水后处理和分离，并通过硅胶急骤色谱纯化后，得到0.30g(39％收率)的标题化合物(38)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz，全部的旋转异构体)：δ6.88-6.81(m，2H)，5.47(q，0.75H，J＝6.8Hz)，5.32(q，0.25H，J＝6.8Hz)，4.40-4.33(m，1H)，4.16-4.11(m，2H)，3.94-3.75(m，4H)，3.10(s，2.25H)，2.96(s，0.75H)，1.50-1.44(dd，3H)，1.26-1.20(m，3H)。MS(ESI)：m/z 302.09(M+H)+。
实施例39
乙氧基羰基氧基乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(39)
根据一般操作A，富马酸氢甲酯(0.39g，3.0mmol)在NMP(8mL)中与CsHCO3(0.69g，3.6mmol)和(氯乙氧基)甲酸乙基酯(0.64g，4.2mmol)反应，在分离和纯化后得到0.63g(85％收率)的标题化合物(39)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.89(d，J＝15.6Hz，1H)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H)，6.84(q，J＝5.6Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，3H)，3.81(s，3H)，1.58(d，J＝5.6Hz，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)：m/z 247.01(M+H)+。
实施例40
甲基(甲基乙氧基羰基氧基)乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(40)
根据一般操作A，富马酸氢甲酯(0.39g，3.0mmol)在NMP(8mL)中与CsHCO3(0.69g，3.6mmol)和甲基乙基(氯乙氧基)甲酸酯(0.70g，4.2mmol)反应，在分离和纯化后得到0.71g(91％收率)的标题化合物(40)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.89(d，J＝15.6Hz，1H)，6.84(q，J＝5.2Hz，1H，叠加)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H，叠加)，4.90(七重峰，J＝6.2Hz，3H)，3.81(s，3H)，1.57(d，J＝5.2Hz，3H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。MS(ESI)：m/z 261.02(M+H)+。
实施例41
(环己基氧羰基氧基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(41)
根据一般操作A，富马酸氢甲酯(0.50g，3.85mmol)与CsHCO3(1.1g，5.71mmol)和环己烷甲酸氯乙基酯(1.03g，4.99mmol)在约55℃反应，在通过质量指导的制备性HPLC纯化和冻干后得到0.94g(82％收率)的标题化合物(41)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.91-6.79(m，3H)，4.67-4.62(m，1H)，3.81(s，3H)，1.94-1.91(m，2H)，1.77-1.73(m，2H)，1.57(d，J＝5.6Hz，3H)，1.53-1.46(m，3H)，1.39-1.33(m，3H)。MS(ESI)；m/z 301.10(M+H)+。
实施例42
甲基(2-甲基丙酰基氧基)乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(42)
根据一般操作A，富马酸氢甲酯(0.39g，3.0mmol)在NMP(8mL)中与CsHCO3(0.69g，3.6mmol)和2-甲基丙酸氯乙基酯(0.63g，4.2mmol)反应，在分离和纯化后得到0.65g(89％收率)的标题化合物(42)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.93(q，J＝5.2Hz，1H)，6.88(d，J＝16.0Hz，1H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.55(七重峰，J＝6.8Hz，3H)，1.54(d，J＝5.2Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：m/z 245.05(M+H)+。
实施例43
甲基苯基羰基氧基乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(43)
根据一般操作A，富马酸氢甲酯(0.42g，3.3mmol)在NMP(6mL)中与CsHCO3(0.69g，3.6mmol)和苯甲酸氯乙基酯(0.55g，3.0mmol)反应，在通过使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(1∶8)的混合物作为洗脱剂的硅胶急骤柱色谱(Biotage)纯化后得到0.2g(24％收率)的标题化合物(43)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.08-8.02(m，2H)，7.63-7.56(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.21(q，J＝5.2Hz，1H)，6.92(d，J＝16.0Hz，1H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.69(d，J＝5.2Hz，3H)。MS(ESI)：m/z 278.99(M+H)+。
实施例44
环己基羰基氧基丁基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(44)
根据一般操作A，富马酸氢甲酯(1.00g，7.68mmol)与CsHCO3(2.22g，11.52mmol)和环己烷甲酸氯丁基酯(2.16g，9.98mmol)在约55℃反应，通过质量指导的制备性HPLC纯化和冻干后得到1.2g(50％收率)的标题化合物(44)，为透明油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.90-6.77(m，3H)，3.81(s，3H)，2.34-2.28(m，1H)，1.91-1.88(m，2H)，1.82-1.73(m，4H)，1.65-1.62(m，2H)，1.47-1.39(m，4H)，1.29-1.23(m，2H)，0.98-0.94(t，3H)。MS(ESI)：m/z 313.09(M+H)+。
实施例45
[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙基甲基(2E)丁-2-烯 -1，4-二酸酯(45)
采用Iyer，等人，Synth.Commun.1995，25(18)，2739的方法和过程，从富马酸氢甲酯(MHF)、乙醛和无水氯化锌(II)在无水二氯甲烷(DCM)中制备了氯乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.95(d，J＝16.0Hz，1H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，6.60(q，J＝5.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.83(d，J＝5.2Hz，3H)。
根据一般操作A，富马酸氢甲酯(0.22g，1.7mmol)在NMP(4mL)中与CsHCO3(0.38g，1.9mmol)和氯乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(0.27g，1.4mmol)反应，在通过使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(1∶3)的混合物的硅胶急骤色谱(Biotage)纯化后得到0.068g(17％收率)的标题化合物(45)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.03(q，J＝5.2Hz，1H)，6.90(d，J＝16.0Hz，1H)，6.82(d，J＝16.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，1.60(d，J＝5.2Hz，3H)。
实施例46
甲基2-甲基-1-苯基羰基氧基丙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯(46)
根据一般操作A，富马酸氢甲酯(0.50g，3.82mmol)与CsHCO3(5.76mmol)和氯异丁基苯甲酸酯(1.1g，5.17mmol)在约55℃反应，在通过使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(1∶7)的混合物的硅胶急骤色谱(Biotage)纯化后得到0.18g(15％收率)的标题化合物(46)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04-8.01(m，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)6.98(d，J＝4.8Hz，1H)，6.90(d，J＝16.0Hz，1H)，6.84(d，J＝16.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.25-2.21(m，1H)，1.10-1.07(m，6H)；MS(ESI)：m/z 307.11(M+H)+。
实施例47
(2E)-3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧羰基]丙-2-烯酸(47)
根据一般操作A，富马酸(1.00g，8.60mmol)与氯乙酰基吗啉(1.4g，8.6mmol)和Ag2O(4.2g，9.47mmol)在约100℃在N-甲基吡咯烷酮中反应。将反应混合物冷却到室温，通过Celite过滤，滤饼用乙酸乙酯(EtOAc)洗涤。合并的有机滤液经历酸性含水后处理，将粗物质通过质量指导的制备性HPLC纯化，得到0.50g(24％收率)的标题化合物(47)，为白色固体。1H NMR(CD3CN，400MHz)：δ6.85-6.80(m，2H)，4.85(s，2H)，3.64-3.60(m，4H)，3.57-3.54(t，J＝4.8Hz，2H)，3.42-3.39(t，J＝5.2Hz，2H)。MS(ESI)：m/z 244.06(M+H)+，242.07(M-H)-。
实施例48
(2E)-3-{[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸(48)
根据一般操作A，单叔丁基富马酸(0.70g，4.06mmol)与N，N-二乙基氯乙酰胺(0.55mL，0.60g，4.06mmol)和CsHCO3(0.93g，4.87mmol)在约55℃在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中反应。在分离和纯化后，粗物质在含50体积％的三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)中反应。通过质量指导的制备性HPLC纯化游离酸，得到0.051g(6％收率)的标题化合物(48)，为白色固体。1H NMR(CD3CN，400MHz)：δ6.90-6.82(m，2H)，4.88(s，2H)，3.40-3.32(q，J＝6.8Hz，2H)，3.31-3.27(q，J＝6.8Hz，2H)，1.22-1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，1.11-1.07(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)：m/z ＝230.03(M+H)+，228.07(M-H)-。
实施例49
(2E)-3-{[(2-甲基丙酰基氧基)乙基]氧羰基}丙-2-烯酸(49)
根据一般操作A，2-甲基丙酸氯乙基酯(0.24g，1.58mmol)与预先形成的富马酸(FA)的双-二环己胺盐(DCHA)(0.50g，1.26mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在约100℃反应过夜。通过质量指导的制备性HPLC纯化粗物质，得到(0.035g，12％收率)的标题化合物(49)，为白色、蜡状的半固体。1H NMR(CD3CN，400MHz)：δ6.89-6.83(q，J＝5.6Hz，1H)，6.82-6.81(d，J＝16.0Hz，1H)，6.73-6.69(d，J＝16.0Hz，1H)，2.58-2.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.49-1.47(d，J＝5.6Hz，3H)，1.12(d，J＝7.2Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)：m/z＝239.01(M-H)-。
实施例50
(2E)-3-({[(甲基乙基)氧羰基氧基]乙基}氧羰基)丙-2-烯酸(50)
根据一般操作A，氯乙基(甲基乙氧基)甲酸酯(0.25g，1.50mmol)与预先形成的富马酸(FA)的双-二环己胺盐(DCHA)(0.50g，1.26mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在约100℃反应过夜。通过质量指导的制备性HPLC纯化粗物质，得到(0.030g，10％收率)的标题化合物(50)，为白色、蜡状的半固体。1H NMR(CD3CN，400MHz)：δ6.86(q，J＝5.6Hz，1H)，6.81(d，J＝16.0Hz，1H)，6.73(d，J＝16.0Hz，1H)，2.57-2.50(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.48(d，J＝5.6Hz，3H)，1.13(m，6H)。MS(ESI)：m/z＝244.99(M-H)-。
实施例51
烃基氧基-和芳基氧基-羰基氧基烃基烃基富马酸氢酯
使用实施例1-50中所述的方法并采用一般合成操作A、B1和B2，制备了以下的烃基氧基和芳基氧基-羰基氧基烃基富马酸氢酯。
(2E)-3-({[N-苄基氨基甲酰基]甲基}氧羰基)丙-2-烯酸；
(2E)-3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N-丁基氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)3-{[N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
双-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲酰基]甲基丙-2-烯酸；
N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基丙-2-烯酸；
2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酸；
(2E)-3-({[N-(3-羧基丙基)氨基甲酰基]甲基}氧羰基)丙-2-烯酸；
甲基(N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)甲基丙-2-烯酸；
(2E)-3-[(2-{(2S)-2-[叔丁基)氧羰基]吡咯烷基}-2-氧代乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；
1-[2-((2E)-3-羧基丙-2-烯酰基氧基)乙酰基](2S)吡咯烷-2-甲酸；
(2E)-3-[([N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}甲基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N-{[(叔丁基)氧羰基]甲基}-N-甲基氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-[(1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-({[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙基}氧羰基)丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-[({N，N-双[2-甲基乙氧基)乙基]氨基甲酰基}甲基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-({[N，N-双(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]甲基}氧羰基)丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-({2-氧代-2-[4-苄基哌嗪基]乙基}氧羰基)丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N-{[(叔丁基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-{[(N-甲基-N-{[(甲基乙基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基]氧羰基}丙-2-烯酸；
(2E)-3-[({N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}甲基)氧羰基]丙-2-烯酸；
(2E)-3-[({N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}乙基)氧羰基]丙-2-烯酸；和
(2E)-3-[({N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基)氧羰基]丙-2-烯酸。
实施例52
体外测定前体药物的稳定性的方法
对于前体药物而言，所述前体药物当在体循环中保持完好(即，未裂解)且在靶组织内被裂解(即，从而释放母体药物)是所希望的。或者，所述前体药物当在胃肠道内保持完好(即，未裂解)且在从胃肠道内腔被吸收或接纳后例如在胃肠道内腔的肠上皮细胞衬里内或在血液内裂解(即，从而释放母体药物)是所希望的。有用的稳定性水平至少能够部分地由所述前体药物的机理和药代动力学来确定。通常，在胰酶或结肠洗涤试验(colonic wash assay)中更稳定、且在大鼠血浆、人血浆、大鼠肝S9和/或人肝S9制备物中更不稳定的前体药物，能被用作口服的前体药物。通常，在大鼠血浆、人血浆、大鼠肝S9和/或人肝S9制备物中更稳定、且在细胞匀浆制备物诸如CaCo2 S9制备物中更不稳定的前体药物，能被用作***给药的前体药物和/或能在递送前体药物至靶组织方面更有效。通常，在一定范围的pH生理缓冲剂(pH 6.0到pH 8.5)中更稳定的前体药物更能用作前体药物。通常，在细胞匀浆制备物诸如CaCo2 S9制备物中更不稳定的前体药物能在细胞内裂解以释放母体药物至靶组织。诸如在本实施例中描述的用于体外测定前体药物的酶裂解或化学裂解的试验的那些结果能用于选择体内试验用的前体药物。
前体药物的稳定性能够根据本领域已知的方法在一个或多个体外***中采用多种制备物来进行评价。例如，用于在Caco2 S9匀浆物、大鼠肝S9、大鼠血浆、猪胰酶、大鼠结肠洗涤物和pH 8.0缓冲剂中测定前体药物的稳定性的方法在本文中进行描述。
使用以下过程制备CaCo2 S9匀浆物。CaCo2细胞在培养物中生长21天，然后收获。从培养容器中除去培养基，并用10-15mL冷却的PBS缓冲剂将单层漂洗两次。将PBS缓冲剂(7-10mL)加到烧瓶中，并从生长面刮下细胞并将其转移至离心管。细胞通过在4℃以1500rpm离心5分钟实现沉淀。除去上清液，并将细胞沉淀物用冰冷却过的PBS洗涤，并通过离心再次实现沉淀。除去上清液，并将细胞沉淀物再悬浮在细胞裂解缓冲剂(0.15M KCl和10mM磷酸钠缓冲剂，pH 7.4)中。通过使用探针声波仪在4℃进行声处理使细胞裂解。然后将裂解的细胞转移到小瓶中并在4℃以1600rpm离心10分钟以除去完整的细胞、细胞核以及较大的细胞碎屑。上清液被除去并被转移到管中用于在4℃以8600rpm离心20分钟。离心后，将得到的代表CaCo2细胞匀浆物S9级分的上清液小心地移出并以等分量装入小瓶中用于在-80℃储存直到使用时为止。在使用时，将CaCo2 S9裂解物在0.1M Tris缓冲液pH 7.4中稀释至0.5mg/mL。
大鼠肝S9(XenoTech，Lenexa，KS；R1000.S9，20mg/mL)在0.1M磷酸钾缓冲剂pH 7.4和1mM NADPH辅助因子中被稀释到0.5mg/mL。
大鼠血浆(Pel-FreezBiologicals，Rogers，AR；36150)以从供应商获得时的样子使用。
猪胰酶(Sigma Aldrich，St.Louis，MO；P1625-100G)在0.1MTris缓冲液pH 7.4中被稀释至10mg/mL。
为了制备大鼠结肠洗涤物，从被实施安乐死的大鼠中切除位于盲肠(ceacum)和直肠之间的结肠。将5-10mL的PBS pH 7.4缓冲剂(根据大鼠重量不同而异)冲洗进大肠内腔中并收集到0℃(冰浴)的250mL玻璃烧杯中。使用10mL的装有过滤器的注射器将结肠洗涤物转移到10mL的锥形管中。将0.5mL结肠洗涤物的样品储存在-80℃直到使用时为止。结肠洗涤物不经稀释即可使用。
使用以下过程实施前体药物在CaCo2 S9、大鼠肝S9、大鼠血浆、猪胰酶和大鼠结肠洗涤物中的酶促稳定性。九十(90)μL的裂解物以等分量被分配到位于集束板上的指定的管中。该裂解物在37℃预温育10分钟。除了t(0)时间点之外，将10μL的在0.1M Tris缓冲液pH 7.4中的400μM的供试化合物的溶液加入到代表不同温育时间点的多个孔内。样品在37℃温育。在各时间点，通过加入300μL的100％乙醇将反应猝灭。将样品充分混合，将管转移到V形底的板中，并在-20℃储存。对于t(0)时间点而言，裂解物用300μL用冰冷却的100％乙醇猝灭，充分混合，加入10μL的400μM的供试化合物并混合，并将样品管转移到V形底的板中并在-20℃储存。为了进行分析，将取自各样品的180μL样品转移到96孔V形底的板中并密封。在全部时间点后进行收集，将板在4℃以5600rpm离心10分钟。然后从每孔取一百五十(150)μL并将其转移到96孔的圆底板中。使用LC/MS/MS对样品进行分析从而测定前体药物和母体药物的浓度。
对于pH 8.0的稳定性研究，向各样品管中加入190μL的150mMNaH2PO4缓冲剂pH 8.0。十(10)μL的20mM供试化合物被加入到各管中并混合。样品在37℃温育60分钟。温育后，将样品转移到室温，并向各管中加入800μL的50％ACN的水溶液。使用LC/MS/MS对样品进行分析从而测定前体药物和母体药物的浓度。
使用装备有Agilent 1100 HPLC和Leap Technologies自动进样器的API 4000进行MHF的LC-MS/MS分析。使用了HPLC PhenomenexOnyx Monolithic C18(CH0-7644)柱，柱温35℃，流速2.0mL/min，进样体积30μL和3分钟的运行时间。流动相AI是含0.1％甲酸的水，流动相AII是含0.1％甲酸的乙腈。梯度是：在0时间为98％AI/2％AII；在0.1分钟时间为98％AI/2％AII；在1.4分钟时间为5％AI/95％AII；在2.2分钟时间为5％AI/95％AII；在2.3分钟时间为98％AI/2％AII；和在3.0分钟时间为98％AI/2％AII。使用负离子模式(Q1 128.94；Q271)测定MHF含量。
本公开提供的DMF和某些MHF前体药物在多种介质中的稳定性示于表1中。
表1.MHF前体药物在生物介质中的稳定性。
§60分钟后剩余的DMF或前体药物的百分数。
实施例53
在口服富马酸氢甲酯前体药物之后的富马酸氢甲酯生物利用度
从商业获得大鼠并在颈静脉内进行预插管。动物在实验时是有意识的。全部的动物禁食过夜并直到剂量给药式(I)的前体药物后的4小时为止。
在剂量给药之前以及在不同的时间点直到剂量给药后的24小时，从全部动物收集大鼠的血液样品(0.3mL/样品)到包含EDTA的管内。两等份(各100μL)用300μL甲醇猝灭并储存在-20℃直到分析之前。
为了制备分析标准品，将90μL的大鼠血液用300μL甲醇猝灭，然后是10μL的掺加标准和/或20μL的内标准。将样品管涡流至少2分钟，然后以3400rpm离心20分钟。然后将上清液转移到注射小瓶或板中用于LC-MS-MS分析。
为了制备分析用样品，将20μL的内标准加入到每个猝灭后的样品管中。将样品管涡流至少2分钟，然后以3400rpm离心20分钟。然后将上清液转移到注射小瓶或板中用于LC-MS-MS分析。
使用装备有Agilent 1100 HPLC和Leap Technologies自动进样器的API 4000(MS12)进行LC-MS-MS分析。使用以下的HPLC柱条件：HPLC柱：Onyx Monolithic C18 Phenomex(PN CH0-7644)，35C；流速2.0mL/min；进样体积30μL；运行时间3min；流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％甲酸的乙腈(ACN)；梯度：在0分钟为98％A/2％B；在0.1分钟为98％A/2％B；在1.4分钟为5％A/95％B；在2.2分钟为5％A/95％B；在2.3分钟为98％A/2％B；和在3.0分钟为98％A/2％B。以负离子模式监控MHF。
在单独的动物曲线上使用WinNonlin(v.3.1专业版，PharsightCorporation，Mountain View，California)进行非隔室分析。对Cmax(在剂量给药后观察到的峰值浓度)、Tmax(达到最大浓度的时间是观察到峰值浓度的时间)、AUC(0-t)(从零时到最后收集时间的血浆浓度-时间曲线下的面积，使用log-线性梯形法进行评估)、AUC(0-∞)(从零时到无限大时间的血浆浓度-时间曲线下的面积，使用log-线性梯形法评价直到采用外推到无限大的最后收集时间)、和t1/2，z(终端半衰期)进行基于主要参数评价的主要统计分析。
通过对各组的4-6只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(约250g)进行口服强饲来给予MHF、DMF或MHF前体药物。动物在试验时是有意识的。以70mg MHF等效物/kg体重的剂量经口或经结肠给予在3.4％Phosal中的MHF、DMF或MHF前体药物。
基于剂量归一化，通过将在经口或经结肠给予DMF、MHF或MHF前体药物后的MHF浓度-时间曲线下面积(AUC)与在经静脉内给予MHF之后的MHF浓度-时间曲线下的AUC进行比较，来测定MHF的相对生物利用度百分数(F％)。
当对大鼠以在50mM乙酸钠pH 4.6中的30mg/kg MHF等效物的剂量给药时，MHF前体药物(41)、(3)、(9)和(11)表现出从约43％到约60％的绝对口服生物利用度(相对于IV)，平均生物利用度为约51％。
实施例54
用于评价MHF前体药物治疗多发性硬化的治疗效能的EAE动物模型
动物和EAE诱导
雌性C57BL/6小鼠，8-10周龄(Harlan Laboratories，Livermore，CA)在侧腹和中肩胛区用200μg髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽(MOG35-55)(由Invitrogen合成)进行免疫，所述肽用完全氟氏助剂(CFA)(含4mg/mL结核分枝杆菌)进行乳化(1∶1的体积比)。采用通过3向活检连接的双玻璃Luer锁紧套口注射器通过注射-挤出方法来制备乳液。在免疫当天和在免疫后第二天还对小鼠给予腹膜内注射200ng百日咳毒素(List Biological Laboratories，Inc，Campbell，CA)。每天对小鼠称重并检查实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)的临床征象。随意获取食物和水，一旦动物开始显示疾病，在笼底提供食物。全部的实验得到公共动物使用和保护委员会(Institutional AnimalCare and Use Committee)的批准。
临床估价
在免疫后的第7天开始每日对小鼠进行打分。临床打分等级如下(Miller和Karplus，Current Protocols in Immunology 2007，15.1.1-15.1.18)：0＝常态；1＝尾无力或下肢虚弱(通过步行时在笼的栅条之间的足滑行来定义)；2＝尾无力和下肢虚弱；3＝部分下肢瘫痪(被定义为在后肢上无重量负荷但是仍然能够在某种程度上移动一个或两个后肢)；4＝完全下肢瘫痪；5＝垂死状态(包括前肢瘫痪)或死亡。
处理
将DMF或MHF前体药物溶解于含0.5％甲基纤维素/0.1％土温80的蒸馏水中并从免疫后第3天开始每日两次进行口服强饲直到结束。将***溶解于1X PBS缓冲剂中并每日一次进行皮下给药。处理组如下：单独的媒介物，15mg/kg DMF，20mg/kg MHF前体药物，和1mg/kg***。
说明1
用于评价在治疗银屑病中的效能的动物模型的使用
重症联合免疫缺陷病(SCID)小鼠模型可用于评价化合物在人中治疗银屑病的效能(Boehncke，Ernst Schering Res Found Workshop2005，50，213-34；和Bhagavathula等人，J Pharmacol Expt′lTherapeutics 2008，324(3)，938-947)。
SCID小鼠用作组织受体。用于每名正常或银屑病志愿者的一个活组织被移植到受体小鼠的背面。在移植后1-2周开始进行处理。将具有人皮肤移植物的动物分成处理组。动物每日两次经历处理，历时14天。在处理结束时，将动物照相然后实施安乐死。手术取下被移植的人组织以及周围的小鼠皮肤，并固定在10％***中，获得用于显微镜检术的样品。测量表皮厚度。将组织切片用增殖相关抗原Ki-67的抗体染色和用抗人CD3+单克隆抗体染色，以检测在被移植的组织中的人T淋巴细胞。切片还用c-myc和β-连环蛋白抗体进行探针检测。对治疗的阳性应答通过在银屑病皮肤移植的平均表皮厚度的减少所反映出。阳性应答还与角化细胞中Ki-67的表达降低有关。
说明2
用于评价MHF前体药物治疗多发性硬化的治疗效能的动物模型
使用4-6周龄、重17-20g的雌性C57BL/6小鼠进行实验。使用≥95％纯度的合成髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽35-55(MOG35-55，MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)积极诱导实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)。每只小鼠被麻醉并接受在100μL的磷酸缓冲盐水中的200μg的MOG肽和15μg的得自皂树皮的皂草苷提取物。25μL体积被皮下注射到四各侧腹区域上。还对小鼠腹膜内注射在200μL PBS中的200ng的百日咳毒素。在48小时候进行第二次相同的百日咳毒素注射。
以不同的剂量给予MHF前体药物。对照动物接受25μL的DMSO。每日处理从免疫后的第26天延伸到第36天。从免疫后第0天直到第60天为止每日获得临床打分。使用以下的规程对临床征象进行打分：0，没有可检测的征象；0.5，末梢尾吴立，呈弓起背部外观和安静的行为；1，尾完全无力；1.5，尾无力和后肢虚弱(不稳定步态和后肢夹紧差)；2，单侧的部分后肢瘫痪；2.5，双侧的后肢瘫痪；3，完全的双侧的后肢瘫痪；3.5，完全的后肢瘫痪和单侧的前肢瘫痪；4，前肢和后肢全部瘫痪(Eugster等人，Eur J Immunol 2001，31，2302-2312)。
通过对得自EAE小鼠的CNS切片进行组织学检查来评价炎症和脱髓鞘。小鼠在30天或60天后被处死，整个脊髓被取出并置于4℃的0.32M蔗糖溶液中过夜。制备了组织并制备切片。使用Luxol fast blue染色来观察脱髓鞘区域。使用苏木精和伊红染液通过单核细胞核的暗染色以突出炎症区域。经H&E染色的免疫细胞在光学显微镜下以不知情的方式进行计数。将切片分成灰质和白质，并且每部分在被合并以给出所述切片的总数之前进行手动计数。T细胞用抗CD3+单克隆抗体进行免疫标记。洗涤后，将切片与山羊抗大鼠HRP二次抗体进行温育。然后将切片洗涤并用甲基绿复染色，在免疫后第30天和第60天从小鼠分离的脾细胞用细胞裂解缓冲剂进行处理以除去红细胞。然后将细胞再悬浮在PBS中并计数。细胞以约3×106个细胞/毫升的密度与20μg/mL的MOG肽温育过夜。使用合适的小鼠IFN-γ疫测定体系分析得自经刺激的细胞的上清液的IFN-γ蛋白水平。
说明3
用于评价在治疗炎性肠病中的效能的动物模型的使用
炎性肠病的动物模型由Jurjus等人，J Pharmaocol ToxicolMethods 2004，50，81-92；Villegas等人，Int′l Immunopharmacol2003，3，1731-1741；和Murakami等人，Biochemical Pharmacol2003，66，1253-1261描述。例如，能使用以下的规程来评价化合物治疗炎性肠病的效能。
使用雌性ICR小鼠。将小鼠分成处理组。所述组被给予水(对照)，在实验开始时使用5％的在自来水中的DSS以诱导结肠炎，或不同浓度的供试化合物。在给予供试化合物1周后，还对接受供试化合物的组给予5％的在自来水中的DSS历时1周。在实验结束时，全部小鼠被处死并取出大肠。获得结肠粘膜样品并进行匀桨化。定量表示促炎递质(例如，IL-1α、IL-1β、TNF-α、PGE2和PGF2α)和蛋白浓度。对每个被切除的大肠进行组织学检查并对结肠损害进行打分。
说明4
用于评价在治疗哮喘中的效能的临床试验
具有稳定的轻度到中度哮喘的成年对象(不吸烟对象)入选实验(参见，例如，Van Schoor和Pauwels，Eur Respir J 2002，19，997-1002)。使用随机、双盲、安慰剂-对照、两个周期的交叉设计。在第一天筛选，患者经历乙酰甲胆碱攻击(＜8mg/mL)。在每次随后的攻击之前的基线第一秒呼气肺活量(FEV1)必须处在第一次诊访时所获得的筛选基线FEV1的15％的范围内。稍后在筛选第2天进行神经激肽攻击(1×10-6mol/mL)历时24-72小时。在第二次诊访后的10天内开始研究周期1。首先，分别在第1天和第0天进行乙酰甲胆碱和神经激肽-A(NKA)攻击。在第四次诊访时，以合适的剂量给予供试化合物并历时合适的时段。在处理周期的最后两天，重复进行乙酰甲胆碱和NKA攻击。在处理周期1之后，存在约5周的清洗期，然后患者在研究周期2交叉经历另外的药物或安慰剂，研究周期2与研究周期1相同。使用肺活量计进行肺功能试验。根据Cockcroft等人，Clin Allergy1977，7，235-243所述，通过吸入两倍浓度的乙酰甲胆碱进行乙酰甲胆碱攻击，直到FEV1下降大于当天的后稀释基线FEV1的20％。根据Van Schoor等人，Eur Respir J 1998，12，17-23所述，通过吸入增加浓度的NKA进行NKA攻击。使用合适的统计方法测定处理对气道响应性的影响。
说明5
用于评价在治疗慢性阻塞性肺病中的效能的动物模型的使用
能使用长期暴露于香烟烟雾下的动物模型来评价在治疗肺气肿中的效能(例如，例如，Martorana等人，Am J Respir Crit Care Med2005，172，848-835；和Cavarra等人，Am J Respir Crit Care Med2001，164，886-890)。使用六周龄的C57B1/6J雄性小鼠。在急性研究中，将小鼠暴露于室内空气下或五根香烟的烟雾下历时20分钟。在长期研究中，将小鼠暴露于室内空气下或三根香烟/天的烟雾下，每周暴露5天，历时7个月。
对于急性研究，将小鼠分成每组40只动物的三个组。然后如下将这些组分成每组10只小鼠的4个小组：(1)无处理/暴露于空气下；(2)无处理/暴露于烟雾下；(3)第一剂量的供试化合物+暴露于烟雾下；和(4)第二剂量的供试化合物。在第一组中，在暴露于支气管肺泡灌洗液中结束时评估trolox等效抗氧化能力。在第二组中，使用商购的细胞因子板在4小时测定支气管肺泡灌洗液中的细胞因子和趋化因子；和在第三组中，在24小时评估支气管肺泡灌洗液的细胞计数。
对于长期实验，使用了五组动物：(1)无处理/暴露于空气下；(2)第一剂量的供试化合物+暴露于空气下；(3)无处理/暴露于烟雾下；(4)第二剂量的供试化合物+暴露于烟雾下；和(5)第一剂量的供试化合物+暴露于烟雾下。在长期暴露于室内空气下或香烟烟雾下之后的7个月，将得自每组的5-12只动物处死，并将肺用***进行气管内固定。通过水置换来测量肺体积。肺气肿的评估包括平均线性截距和内表面积。通过点技术测定用抗小鼠Mac-3单克隆抗体进行免疫组织化学标记的巨噬细胞的体积密度。当至少一个或多个中等大小的支气管/肺显示阳性希氏高碘酸染色时，认为小鼠具有杯状细胞组织化生。为了进行锁链赖氨素的测定，将新鲜的肺匀浆化，加工，并通过高压液相色谱法进行分析。
说明6
用于评价MHF前体药物治疗帕金森病的治疗效能的动物模型
由MPTP诱导的神经毒性
MPTP，或1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，是在人和实验动物二者中产生震颤麻痹综合症的神经毒素。MPTP神经毒性的机理研究显示了它参与主要代谢物MPP+的生成，MPP+通过MPTP上的单胺氧化酶的活性所形成。单胺氧化酶抑制剂阻断小鼠和灵长类动物中的MPTP的神经毒性。MPP+对多巴胺能神经元的神经毒性效果的特异性似乎是由于MPP+被突触多巴胺转运蛋白吸收所致。该转运蛋白的阻断剂预防MPP+神经毒性。MPP+已被证明是线粒体配合物I活性的相对特异性抑制剂，在鱼藤酮结合位点与配合物I结合并损伤氧化磷酸化。体内研究已表明MPTP能耗尽小鼠中的纹状体ATP浓度。已经证实纹状体内给予MPP+至大鼠导致ATP的显著耗竭，以及导致限于注射部位处的纹状体的乳酸浓度增加。增强ATP产生的化合物能在小鼠中预防MPTP毒性。
在用MPTP处理前将式(I)-(IV)前体药物给予至动物诸如小鼠或大鼠历时三周。在处死前，以合适的剂量、给药间隔和给药方式给予MPTP历时1周。对照组接受单独的生理盐水或MPTP盐酸盐。在处死后，迅速解剖两个纹状体并将其置于经冷却的0.1M高氯酸中。随后对组织进行声处理并分成等份，使用荧光计检测分析蛋白含量。还定量表示多巴胺、3，4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)。多巴胺和代谢物的浓度用nmol/mg蛋白来表示。
防止由MPTP、HVA和/或多巴胺耗竭诱导的DOPAC耗竭的式(I)-(IV)的前体药物具有神经保护作用，从而可用于治疗帕金森病。
由氟哌啶醇诱导的运动低下(Hypolocomotion)
化合物在啮齿类动物中反转多巴胺拮抗剂诸如氟哌啶醇的行为抑制效果的能力被认为是用于筛选具有潜在的抗帕金森病效果的药物的有效方法(Mandhane，等人，Eur.J.Pharmacol 1997，328，135-141)。因此，式(I)-(IV)的前体药物阻断由氟哌啶醇诱导的小鼠运动活性缺乏的能力能用于评价体内和潜在的抗帕金森病效能。
将实验中所使用的小鼠圈养在受控环境中并允许它们在实验应用之前进行环境适应。在测试前1小时和1.5小时，对小鼠给予0.2mg/kg的氟哌啶醇，该剂量使基线运动活性降低至少50％。在测试前5-60分钟给予供试化合物。然后将动物单独置于具有扁平的有孔盖、洁净、透明的聚碳酸酯笼中。通过将笼置于框架内来测定横向运动活性，所述框架包含3×6列光电池，光电池与将光束中断信号列表显示的电脑相连接。使得小鼠处于无干扰条件下供探查1小时，在此期间的光束中断次数用作运动活性的指标，将其与对照动物的数据进行比较用于统计学显著性差异目的。
6-羟基多巴胺动物模型
通过局部注射多巴胺能神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)进入包含黑质纹状体神经元的细胞体或轴突纤维的脑区域内，能够再产生在帕金森病中所见到的神经化学品缺乏。通过只在脑单侧进行黑质纹状体途径的单侧损害，观察到运动抑制的行为不对称。尽管发生单侧损害的动物仍然可移动并能够自我维持，但是在受损侧上的其余的多巴胺敏感神经元变得对刺激高度敏感。这通过以下观察被证实：在***给予多巴胺激动剂诸如阿扑***后，动物在与受损一侧的对侧方向上表现显著的旋转。化合物在6-OHDA损害大鼠中诱导对侧旋转的能力已被证明是预测药物治疗帕金森病的效能的敏感模型。
将雄性Sprague-Dawley大鼠圈养在受控环境中并允许它们在实验应用之前进行环境适应。在手术前十五分钟，对动物腹膜内注射非胆碱能吸收抑制剂地昔帕明(25mg/kg)以防止对非多巴胺神经元造成损害。然后将动物置于麻醉室内并使用氧气和异氟烷的混合物进行麻醉。一旦无意识后，将动物转移到立体定位框架中，在那里通过面具保持被麻醉。将头顶刮毛并使用碘溶液灭菌。干燥后，沿着头皮中线制造2cm长的切口，并将皮肤收起并反向剪割以暴露颅骨。然后在注射部位上方的颅骨上转通小孔。为了损害黑质纹状体路径，将注射套管慢慢地降低到位于右前脑内侧束上方的位置，在距离前囟前后-3.2mm，距离前囟居中侧-1.5mm，和在硬脑膜下方7.2mm的深度。在降低套管2分钟后，在4分钟内以0.5μL/min的速率注入6-OHDA，得到8μg的最终剂量。将套管留在原地历时另外5分钟，以在被慢慢撤除之前便于扩散。然后将皮肤缝合，将动物从立体定位框架中取下，并使其返回到笼子。允许大鼠在行为测试之前从手术中恢复两周。
使用具有不锈钢碗(45cm直径×15cm高)的旋转流量计***测量旋转行为，所述不锈钢碗被围绕所述碗边缘的透明的有机玻璃盖所包围，所述***延伸到29cm的高度。为了评价旋转，将大鼠置于布夹套中，该布夹套与弹力系绳连接，所述弹力系绳与位于碗上方的光学旋转流量计相连，其将向左或右的运动评价为部分(45°)或完全(360°)旋转。
为了减少在给予供试化合物期间的应激，最初连续四天使大鼠对所述设备习惯15分钟。在测试当天，对大鼠给予供试化合物，例如式(I)-(IV)的前体药物。在即将测试之前，对动物皮下注射亚阈值剂量的阿扑***，然后将其置于挽具中并记录旋转数历时1小时。在测试期间内完全对侧旋转的总数用作抗震颤麻痹药效能的指标。
说明7
用于评价MHF前体药物治疗阿尔茨海默病的治疗效能的动物模型
表达Swedish AD突变基因hAPPK670N，M671L(Tg2576；Hsiao，Learning & Memory 2001，8，301-308)的杂合转基因小鼠用作阿尔茨海默病的动物模型。将动物圈养在标准条件下，使用12∶12的光明/黑暗循环，并随意获得食物和水。在9月龄时开始，将小鼠分成两组。前两组动物接受增加剂量的MHF前体药物，历时6周。剩余的对照组每日接受盐水注射，历时6周。
在所有的实验组中，在两周内，使用相同的程序，在每个药物剂量下进行行为测试：(1)空间反转学习，(2)运动，(3)恐惧试验，和(4)撞击敏感度。
使用由Bardgett等人，Brain Res Bull 2003，60，131-142所述的水T-迷宫，在供试化合物给药的前五天期间测试空间学***台，直到在连续跟踪时实现6-8次正确选择为止。然后在第5天进行反转学***台位置相对的选择臂内找到逃逸平台。在任务获得期间使用相同的行为标准和试验间间隔。
评价了大型走动运动(Large ambulatory movements)，以确定空间反转学***走动运动，不包括垂直运动和精细运动。在1小时期间测量了伴随有检测器在水平方向的同时关闭和开启的运动次数。
在第9天开始，使用恐惧试验范例测试动物对内容和线索记忆的能力。测试在室内进行，所述室包含一块位于栅格地板下方的浸透有散发气味的溶液诸如薄荷提取物的脱脂棉。在第9天，施加一个5分钟、3个试验80db、2800Hz音频电击顺序对动物进行训练。在第10天，通过使小鼠在不暴露于音频和电击的条件下返回到室内，并每10秒记录静止行为的存在或缺乏，历时8分钟，来测试对内容的记忆。静止被定义为与呼吸不同的无运动，诸如没有走动、嗅或行为刻板。
在第11天，测试动物对交替内容和对听觉线索的反应。将椰子提取物置于杯子中并提供80dB的音频，但是没有递送电击。然后在试验的前2分钟期间测定在对交替内容的反应中的静止的存在或缺乏。然后在该试验的剩余8分钟内连续提供音频，并测定在对音频的应答中的静止的存在或缺乏。
在第12天，对动物进行检测，以评价它们对条件刺激即电击的灵敏度。
在行为测试的最后一天之后，将动物麻醉并取出脑，后固定过夜，并通过海马切取切片。将切片进行染色以显示β淀粉状蛋白斑块的图像。
使用合适的统计方法对数据进行分析。
说明8
用于评价MHF前体药物治疗亨廷顿舞蹈病的治疗效能的动物模型
在亨廷顿舞蹈病的转基因小鼠模型中的神经保护效果
从10周龄开始，用式(I)-(IV)的前体药物或媒介物处理N171-82Q株且非转基因同窝仔畜的转基因HD小鼠。将小鼠置于旋转杆(“旋杆”)中。记录小鼠从旋杆掉下时的持续时间作为运动协调的量度。还记录了小鼠行进的总距离作为总体运动的量度。被给予式(I)-(IV)的前体药物(其在N171-82Q转基因HD小鼠模型中具有神经保护作用)的小鼠与给予媒介物的小鼠相比在旋杆上保持更长的时段并行进更长距离。
亨廷顿舞蹈病的丙二酸盐模型
已经使用一系列的在能量产生途径所涉及的酶的可逆的和不可逆的抑制剂来制造用于神经变性疾病诸如帕金森病和亨廷顿舞蹈病的动物模型。特别地，琥珀酸脱氢酶(一种影响细胞能量动态平衡的酶)的抑制剂已被用于制造用于亨廷顿舞蹈病的模型。
为了评价式(I)-(IV)的MHF前体药物在该用于亨廷顿舞蹈病的丙二酸盐模型中的效果，以合适的剂量、剂量给药间隔和给药途径，对雄性Sprague-Dawley大鼠给予式(I)-(IV)的前体药物。在给予丙二酸盐之前两周给予前体药物，然后在处死之前给予另外一周。将丙二酸盐溶解于蒸馏的除去离子水中，然后用0.1M HCl调节pH到7.4。在中线外侧2.4mm和硬膜腹侧4.5mm的前囟水平面处的左纹状体内进行1.5μL的3μmol丙二酸盐的纹状体内注射。在第7天通过断头术处死动物并迅速地取出脑，并将其置于用冰冷却的0.9％的盐水溶液中。将脑在脑模具中以2mm间隔切片。然后将切片以后侧朝下的方式置于2％的2，3，5-三苯基四唑鎓氯化物中。将切片在黑暗中在室温下染色30分钟，然后取出并置于pH 7.3的4％多聚甲醛中。在每个切片的后表面上评价通过苍白染色被显示的病灶。通过与在相邻的尼斯尔氏染色切片上获得的测定法进行比较，来对上述测量进行验证。表现出神经保护效果并从而可潜在地用于治疗亨廷顿舞蹈病的化合物显示由丙二酸盐诱导的病灶的减少。
说明9
用于评价MHF前体药物治疗肌萎缩性侧索硬化的治疗效能的动物模型
已经开发了SOD1突变相关ALS的鼠科动物模型，其中小鼠表达在残基93(SOD1)处甘氨酸→丙氨酸的人过氧化物歧化酶(SOD)突变。这些SOD1小鼠表现出SOD有害性质的显性获得，并发展成与人ALS类似的运动神经元恶化和机能障碍。SOD1转基因小鼠在约3月龄显示出后肢虚弱，并且在第4个月死亡。与人ALS共有的特征包括星形细胞增生，小胶质细胞胶质化(microgliosis)，氧化应激，环氧合酶/***素水平增加，和随着疾病进展，深入的运动神经元损失。
对过度表达人Cu/Zn-SOD G93A突变(B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1Gur)的转基因小鼠和非转基因B6/SJL小鼠以及它们的野生型同窝仔畜进行了研究。将小鼠在12小时白天/光照循环的条件下圈养(在第45日龄开始)，并允许随意摄取补充有取供试化合物的食物，或作为对照的被加工成相同小球的常规配方冷压食物。根据Gurney等人，Science 1994，264(5166)，1772-1775所述在第21日龄进行基因配型。将SOD1小鼠分成各组并用供试化合物例如MHF前体药物进行处理，或用作对照。
每天对小鼠进行观察并每周称重。为了评价健康状态，每周对小鼠称重并考察流泪/流涎的改变，眼睑闭合，耳捻和瞳孔应答，胡须取向，***和正位反射以及总体体况得分。在处死时进行了一般病理检查。
可以通过本领域技术人员公知的一种或多种方法评价动物的运动协调行为。例如，可使用神经学打分方法评价运动协调。在神经学打分中，根据定义的4分标度监控和记录四肢中每一个的神经学得分：0-在后肢上的正常反射(动物当抬起其尾时会倾斜其后肢)；1-后肢的异常反射(当动物抬起尾时缺乏后肢倾斜)；2-四肢的异常反射和瘫痪迹象；3-缺少反射和完全麻痹；和4-当置于一侧时在30秒内不能摆正或发现死亡。初级终点为存活，具有神经学得分和体重的次级终点。每周五天观察和记录神经学得分和体重。使用合适的统计方法进行数据分析
旋杆测试评价了动物在旋转销上停留的能力，允许评估运动协调和本体感受灵敏度。所述设备是以例如每分钟12圈旋转的3cm直径的自动杆。旋杆测试测量了小鼠自身能够保持在杆上多长时间而不掉下。测试可在120秒的任意限度之后停止。如果动物在120秒之前掉下，则记录该行为并进行另外两个试验。计算三次试验的平均时间。通过步行时间的减少来指示运动缺乏。
在栅格测试中，将小鼠置于栅格上(长度：37cm，宽度：10.5cm，网目大小：1×1cm2)，栅格位于平面支撑物上。测量小鼠将它们的爪子穿过栅格的次数，并用作运动协调的量度。
悬挂试验评价了动物挂在丝线上的能力。所述设备是位于桌子上方40cm的水平伸展的丝线。将动物的前爪附着于所述丝线。在三个连续试验中记录动物用其后爪抓住丝线所需的时间(最大60秒)。
可使用电生理学测定法(EMG)来评价运动活动条件。使用肌电描记设备进行肌电图记录。在EMG监控期间，将小鼠麻醉。测量的参数是复合肌动作电位(CMAP)的幅度和等待时间。在坐骨神经刺激之后，测量腓肠肌肌肉中的CMAP。将参考电极***跟腱附近，并将有源针置于尾的基部。接地针***到小鼠的下背上。用在超大强度(12.9mA)下的单次0.2毫秒脉冲刺激坐骨神经。测量了应答的幅度(毫伏)和等待时间(毫秒)。幅度指示了活性运动单位数，而末梢等待时间反映了运动神经传导速度。
还使用生物标志物分析评价了供试化合物的效能。为了评价在运动损伤开始期间SOD1小鼠中蛋白生物标志物的调节，将腰脊髓(蛋白提取物)施用于具有改变的表面化学/生化特性的ProteinChip阵列上，并通过例如飞行质谱法的表面增强激光解吸电离时间进行分析。然后，使用积分蛋白质量曲线分析方法，使用数据来比较多个处理组的蛋白表达曲线。能使用合适的统计方法进行分析。
最终，应该注意到，存在可供选择的实施本文公开的实施方案的方法。因此，本发明的实施方案被认为是说明性的和非限制性的，并且权利要求书不限于本文提供的详述，而是可在其范围和等价物内进行改变。

Claims (14)

1.式(I)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢、C1-6烃基、和被取代的C1-6烃基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烃基、被取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、被取代的C1-6杂烃基、C4-12环烃基烃基、被取代的C4-12环烃基烃基、C7-12芳基烃基、和被取代的C7-12芳基烃基；
或R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自C5-10杂芳基、被取代的C5-10杂芳基、C5-10杂环烃基、和被取代的C5-10杂环烃基的环；和
R5选自甲基和C3-6烃基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、＝O、-NO2、苄基、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、和-NR11 2，其中每个R11独立地选自氢和C1-4烃基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2都是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2中的一个为氢，以及R1和R2中的另一个选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
4.权利要求1的化合物，其中R3和R4独立地选自氢和C1-6烃基。
5.权利要求1的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮合起来形成C5-10杂环烃基环。
6.权利要求1的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自哌嗪、1，3-唑烷基、吡咯烷、和吗啉环的环。
7.权利要求1的化合物，其中R1和R2中的一个为氢，R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；和R3和R4与它们所连接的氮合起来形成选自吗啉、哌嗪、和N-被取代的哌嗪的环。
8.权利要求1的化合物，其中R5为甲基。
9.权利要求1的化合物，其中R1和R2中的一个为氢；以及R1和R2中的另一个选自氢和C1-6烃基；R3为氢；R4选自氢、C1-6烃基、和苄基；和R5为甲基。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基[N-苄基氨基甲酰基]甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N-丁基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}乙酸；
4-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丁酸；
(N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
双-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[N-(甲氧基羰基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-氧代-2-哌嗪基乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-氧代-2-(2-氧代(1，3-唑烷-3-基)乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基{N-[(丙基氨基)羰基]氨基甲酰基}甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N，N-双[2-(甲基乙氧基)乙基]氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基2-(4-苄基哌嗪基)-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[N，N-双(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-{(2S)-2-[(叔丁基)氧羰基]吡咯烷基}-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
1-{2-{(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基}(2S)吡咯烷-2-甲酸；
(N-{[叔丁基)氧羰基]甲基}-N-甲基氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯1，4-二酸酯；
{N-(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]-N-甲基乙酰基氨基}乙酸；
(N-{[(叔丁基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
甲基(N-甲基-N-{[(甲基乙基)氧羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(1S)-1-[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(1R)-1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
(N-[(甲氧基羰基)乙基]氨基甲酰基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1，4-二酸酯；
2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丙酸；和
前述的药学可接受的盐。
11.药物组合物，包括权利要求1-10任一项的化合物和至少一种药学可接受的媒介物。
12.权利要求11的药物组合物，其是一种口服配制物。
13.权利要求11-12任一项的药物组合物，其中所述化合物以对于治疗选自银屑病、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病、和关节炎的疾病而言有效的量存在。
14.根据权利要求1-10任一项的化合物或根据权利要求11-13任一项的药物组合物在制备用于治疗银屑病、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病和关节炎的药物中用途。
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Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06002657A (es) 2003-09-09 2006-06-05 Fumapharm Ag Uso de derivados de acido fumarico para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y asma.
EP2801354B1 (en) 2004-10-08 2017-02-08 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
ES2599227T3 (es) * 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
ES2477884T3 (es) 2008-08-19 2014-07-18 Xenoport, Inc. Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso
KR101699912B1 (ko) 2009-01-09 2017-01-25 포워드 파마 에이/에스 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제
EP2713724A4 (en) * 2011-05-26 2015-03-11 Biogen Idec Inc METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS AND PRESERVING AND / OR INCREASING MYELINE CONTENT
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
CN114146080A (zh) * 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
TWI486339B (zh) * 2012-02-07 2015-06-01 Xenoport Inc □啉烷基反丁烯二酸化合物、醫藥組成物以及使用之方法
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
EP2847169A4 (en) 2012-05-07 2015-09-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
JP2015518854A (ja) * 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
SG11201407319YA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013181451A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Xenoport, Inc. Treatment of multiple sclerosis and psoriasis using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
CA2882730C (en) * 2012-08-22 2019-12-31 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
CA2882713A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
WO2014031901A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of use for monomethyl fumarate and prodrugs thereof
US20200000758A1 (en) * 2012-08-22 2020-01-02 Xenoport, Inc. Oral Dosage Forms Of Methyl Hydrogen Fumarate And Prodrugs Thereof
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
JP2015529218A (ja) 2012-09-08 2015-10-05 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法
WO2014071371A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Xenoport, Inc. Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate
EP2742855A1 (en) * 2012-12-11 2014-06-18 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Brain functional magnetic resonance activity is associated with response to tumor necrosis factor inhibition
US20140171504A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
EP2934507B1 (en) * 2012-12-21 2017-05-31 ratiopharm GmbH Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf)
TW201436790A (zh) * 2012-12-21 2014-10-01 Biogen Idec Inc 經氘取代之反丁烯二酸酯衍生物類
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
SI2970101T1 (sl) * 2013-03-14 2018-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Prozdravila fumaratov in njihova uporaba pri zdravljenju različnih bolezni
WO2014143146A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
WO2015017762A1 (en) * 2013-08-01 2015-02-05 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
WO2015017798A2 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 CRIXlabs, Inc. Method and system for predicting spatial and temporal distributions of therapeutic substance carriers
TW201516020A (zh) 2013-09-06 2015-05-01 Xenoport Inc （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途
EP3049074A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-03 ratiopharm GmbH Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf)
WO2015082588A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Ratiopharm Gmbh Derivatives of tartaric acid
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
ES2753361T3 (es) * 2014-02-24 2020-04-08 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sulfonamida y profármacos de fumaratos de sulfinamida y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades
WO2015128488A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Ratiopharm Gmbh Derivatives of polyhydroxy compounds
EP3766487A1 (en) 2014-02-28 2021-01-20 Banner Life Sciences LLC Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
EP3131633B1 (en) * 2014-04-17 2020-03-04 Wolfgang Albrecht Mmf-derivatives of ethyleneglycols
WO2015172083A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Biogen Ma Inc. Dimethylfumarate and prodrugs for treatment of multiple sclerosis
ES2775433T3 (es) 2014-08-04 2020-07-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Análogos de fumarato y sus usos en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria
CA2976314C (en) 2014-09-26 2021-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
SG11201704282UA (en) * 2014-12-01 2017-06-29 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
MA41139A (fr) * 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
DK3242869T3 (da) 2015-01-06 2022-01-31 Cellix Bio Private Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til behanding af inflammation og smerte
US9409872B1 (en) * 2015-02-16 2016-08-09 Mark Quang Nguyen Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
MA41785A (fr) 2015-03-20 2018-01-23 Biogen Ma Inc Procédés et compositions pour l'administration intraveineuse de fumarates pour le traitement de maladies neurologiques
JP6487752B2 (ja) * 2015-03-31 2019-03-20 大阪瓦斯株式会社 ジカルボン酸又はエステル及びそれを用いた樹脂並びにそれらの製造方法
US9598354B2 (en) * 2015-05-03 2017-03-21 Mark Quang Nguyen Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
WO2016182898A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Xenoport, Inc. Methods of use for monomethyl fumarate and prodrugs thereof
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017108960A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Ratiopharm Gmbh Method for producing monomethyl fumarate compounds
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
RU2749188C2 (ru) * 2016-11-11 2021-06-07 Целликс Био Прайвет Лимитед Композиции и способы лечения желудочно-кишечных полипов
US10703723B2 (en) 2017-03-09 2020-07-07 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
CN111566084B (zh) * 2017-09-05 2022-12-20 北京强新生物科技有限公司 中枢神经***疾病的新疗法
AU2018352362B2 (en) * 2017-10-16 2024-02-01 Dynamic Biologics Inc. Polymeric compositions of monomethyl fumarate in treating relapsing–remitting multiple sclerosis and psoriasis
CN108358852B (zh) * 2018-01-25 2021-07-20 于磊 Sglt2蛋白的抑制剂以及应用
WO2020094767A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections
KR20210100120A (ko) * 2018-12-06 2021-08-13 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. 모노메틸 푸마르산염-담체 접합체 및 그 사용 방법
KR20200094485A (ko) 2019-01-30 2020-08-07 (주)애거슨바이오 모노메틸 푸마레이트 전구체 약물 화합물 및 이들의 약학적 조성물
KR20200101200A (ko) 2019-02-19 2020-08-27 틴트리바이오 (주) 모노메틸 푸마레이트 유도체 및 이들의 약학적 조성물
WO2020214693A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Ixchel Pharma, Llc Prodrugs of monomethyl fumarate
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
WO2021176070A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing brain volume loss
WO2021179049A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 The University Of Adelaide Treatment of disorders associated with oxidative stress and compounds for same
EP4200275A2 (en) * 2020-08-21 2023-06-28 Sitryx Therapeutics Limited Fumarate derivatives and their medical use
CA3221343A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Allitia DIBERNARDO Methods of treating multiple sclerosis
CA3220702A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing an increase in brain ventricular volume
WO2024047248A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease
CN116307280B (zh) * 2023-05-18 2023-08-01 成都理工大学 一种酸性气藏气井储层硫堵损伤量化评估方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055066A1 (de) * 2001-01-12 2002-07-18 Fumapharm Ag Fumarsäurederivate als nf-kappab-inhibitor
US6509376B1 (en) * 1998-11-19 2003-01-21 Fumapharm Ag Utilization of dialkyfumarates
WO2007006308A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3139395A (en) 1961-01-09 1964-06-30 American Cyanamid Co Photodimerization of fumaric acid derivatives
DE1165586B (de) 1961-07-13 1964-03-19 Dr Walter Schliesser Verfahren zur Herstellung von Fumarsaeuremonoalkylestern durch Isomerisieren von Maleinsaeurehalbestern
US3336364A (en) * 1964-05-19 1967-08-15 Monsanto Co Di(allyloxymethyl)butyl bis esters
GB1153927A (en) 1966-08-25 1969-06-04 Wilhelm Hoerrmann Medicinal Composition Suitable For Treating Diseases Of The Retina
DE2163060A1 (de) 1971-12-18 1973-06-20 Basf Ag Waesserige dispersionen von mischpolymerisaten von monoestern olefinisch ungesaettigter dicarbonsaeuren
JPS60181047U (ja) 1984-05-10 1985-12-02 九州日本電気株式会社 リ−ドフレ−ム
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
DE3617626A1 (de) 1986-05-26 1987-12-03 Bayer Ag Substituierte 6-hydroxymethyl-carbapenem-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DK406686D0 (da) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) * 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
PL153592B1 (pl) 1988-07-08 1991-05-31 Politechnika Wroclawska SPOSÓB OTRZYMYWANIA NOWEGO 2-/2'-ffYDROKSY-3'-/l"-KARBONYLOKSY-2"- KARBOBUTOKSY-E-ETENO/ACBTAMIDOMETYLO-5 *-METYLOFENYLO/-2H-BENZOTRlAZOLU-1, 2,3
JP2850471B2 (ja) 1990-04-11 1999-01-27 日本油脂株式会社 不飽和ジカルボン酸モノエステルの製造方法
PH31064A (en) * 1990-09-07 1998-02-05 Nycomed As Of Nycoveten Polymers containing diester units.
JP2964607B2 (ja) * 1990-10-11 1999-10-18 日産自動車株式会社 油圧供給装置
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5932214A (en) * 1994-08-11 1999-08-03 Biogen, Inc. Treatment for inflammatory bowel disease with VLA-4 blockers
CH681891A5 (zh) 1992-10-09 1993-06-15 Marigen Sa
GB9411115D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Secr Defence Stabilisation of photosensitive material
WO1996036613A1 (fr) * 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides
US6130248A (en) 1996-12-30 2000-10-10 Bar-Ilan University Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof
WO1998029114A1 (en) * 1996-12-30 1998-07-09 Bar-Ilan University Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
DE19814358C2 (de) * 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
US6126949A (en) 1998-04-06 2000-10-03 Bernel Chemical Company, Inc. Di-behenyl fumarate and its use in dermatological products
EP1091987A1 (en) 1998-05-29 2001-04-18 Infineum USA L.P. Wax crystal modifiers formed from dialkyl phenyl fumarate
EP1112742B1 (en) 1998-08-18 2004-11-03 Takara Bio Inc. Remedies or preventives containing cyclopentenone compounds as the active ingredient
DE19839566C2 (de) * 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) * 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
JP2001158760A (ja) 1999-12-01 2001-06-12 Nisso Yuka Kogyo Kk フマル酸モノアルキルエステルおよびそのナトリウム塩の製造法
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
EP1130112A1 (en) 2000-02-24 2001-09-05 Epidauros Biotechnologie AG Method for detecting the presence of at least one single allele of a deletion mutant
RU2290946C2 (ru) * 2001-01-12 2007-01-10 Фумафарм Аг Амиды фумаровой кислоты
US20030114527A1 (en) 2001-08-31 2003-06-19 Karnachi Anees Abdulquadar Pharmaceutical composition
US6613800B1 (en) 2001-12-03 2003-09-02 Steven A. Smith Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis
ATE464299T1 (de) 2002-02-20 2010-04-15 Ajinomoto Kk Neues phenylalaninderivat
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
US6709868B2 (en) 2002-05-20 2004-03-23 Portascience Inc. Method and apparatus for measuring white blood cell count
US20040102525A1 (en) * 2002-05-22 2004-05-27 Kozachuk Walter E. Compositions and methods of treating neurological disease and providing neuroprotection
US7959914B2 (en) 2003-05-16 2011-06-14 Acorda Therapeutics, Inc. Methods of reducing extravasation of inflammatory cells
GB0320441D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Givaudan Sa Organic compounds
MXPA06002657A (es) * 2003-09-09 2006-06-05 Fumapharm Ag Uso de derivados de acido fumarico para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y asma.
DE10360869A1 (de) 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
DE10342423A1 (de) 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
RU2376988C2 (ru) 2003-10-29 2009-12-27 Уайт Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные
US20050096369A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-05 Hoang Ba X. Compositions and methods for treating cellular proliferation disorders
CN100537513C (zh) 2004-09-23 2009-09-09 李文佳 反丁烯二酸单甲酯的制备工艺
EP2801354B1 (en) 2004-10-08 2017-02-08 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
TWI279403B (en) 2004-10-20 2007-04-21 Eternal Chemical Co Ltd Cyclobutanetetracarboxylate compound and preparation method thereof
EP1812374A1 (en) 2004-11-10 2007-08-01 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
US20080004344A1 (en) 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
US20060269925A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 The General Hospital Corporation Methods for determining glutathione S-transferase theta-1 genotype
EP1915334A2 (en) * 2005-07-07 2008-04-30 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP1940382A2 (en) 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007042034A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
EA200801945A1 (ru) * 2006-03-07 2009-02-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пирролотриазинанилиновые пролекарственные соединения, полезные в качестве ингибиторов киназы
AU2007248473B2 (en) 2006-05-05 2011-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Bivalent Smac mimetics and the uses thereof
US20080089861A1 (en) * 2006-07-10 2008-04-17 Went Gregory T Combination therapy for treatment of demyelinating conditions
EP2680008A1 (en) * 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
ES2599227T3 (es) * 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
EP1985697A1 (en) 2007-04-27 2008-10-29 AM-Pharma B.V. Modified phosphatases
EP2182977B1 (en) 2007-08-21 2016-05-04 Midwestern University Compositions for the treatment of stroke or cerebrovascular accidents with an endothelin b receptor agonist
CN101318901A (zh) 2008-06-17 2008-12-10 健雄职业技术学院 一种富马酸二甲酯的合成新工艺
US20140193386A1 (en) 2008-06-18 2014-07-10 Lifebond Ltd. Method for enzymatic cross-linking of a protein
ES2477884T3 (es) 2008-08-19 2014-07-18 Xenoport, Inc. Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso
JP2012505885A (ja) 2008-10-20 2012-03-08 ゼノポート，インコーポレーテッド レボドパエステルプロドラッグを合成する方法
WO2010048389A2 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Henkel Corporation Pharmaceutical pellets comprising modified starch and therapeutic applications therefor
KR20100052262A (ko) 2008-11-10 2010-05-19 (주)아모레퍼시픽 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법, 그에의해 제조된 분말 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101699912B1 (ko) 2009-01-09 2017-01-25 포워드 파마 에이/에스 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제
US20120034274A1 (en) 2009-01-09 2012-02-09 Forward Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters
AU2010221167B2 (en) 2009-03-06 2014-04-03 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a gabapentin prodrug
US20100260755A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Medicinova, Inc. Ibudilast and immunomodulators combination
CN104523673A (zh) 2009-04-29 2015-04-22 比奥根艾迪克Ma公司 神经变性和神经炎症的治疗
EP2343075A1 (en) 2010-01-04 2011-07-13 Neurotec Pharma, S.L. Diazoxide for use in the treatment a central nervous system (CNS) autoimmune demyelinating disease
CN101774913B (zh) 2010-01-08 2013-05-29 河南大学 一种富马酸单甲酯的制备方法
WO2011085211A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid fumarate derivatives and their uses
EP2713724A4 (en) 2011-05-26 2015-03-11 Biogen Idec Inc METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS AND PRESERVING AND / OR INCREASING MYELINE CONTENT
NZ618178A (en) 2011-06-08 2016-03-31 Biogen Ma Inc Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate
US20140308244A1 (en) 2011-08-08 2014-10-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination Therapy for Treatment of Inflammatory Demyelinating Disease
EP2751279B1 (en) 2011-08-31 2017-10-04 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions to detect the level of lysosomal exocytosis activity and methods of use
WO2013076216A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Synthon Bv Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
EP2791181A4 (en) 2011-12-16 2015-08-05 Biogen Ma Inc SILICONE-CONTAINING FUMIC ACID ESTERS
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
TWI486339B (zh) 2012-02-07 2015-06-01 Xenoport Inc □啉烷基反丁烯二酸化合物、醫藥組成物以及使用之方法
CN114146080A (zh) 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
JP6236406B2 (ja) 2012-03-07 2017-11-22 アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド ポンペ病の処置のための高濃度α−グルコシダーゼ組成物
US20130259856A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate
WO2013181451A1 (en) 2012-05-30 2013-12-05 Xenoport, Inc. Treatment of multiple sclerosis and psoriasis using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
EP2692343A1 (en) 2012-08-03 2014-02-05 Forward Pharma A/S Combination therapy for treatment of multiple sclerosis
CA2882713A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
WO2014031901A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of use for monomethyl fumarate and prodrugs thereof
CA2882730C (en) 2012-08-22 2019-12-31 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
WO2014071371A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Xenoport, Inc. Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate
EP2934507B1 (en) 2012-12-21 2017-05-31 ratiopharm GmbH Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf)
TW201436790A (zh) 2012-12-21 2014-10-01 Biogen Idec Inc 經氘取代之反丁烯二酸酯衍生物類
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
SI2970101T1 (sl) 2013-03-14 2018-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Prozdravila fumaratov in njihova uporaba pri zdravljenju različnih bolezni
WO2014143146A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US20160115540A1 (en) 2013-05-21 2016-04-28 Biogen Ma Inc. Prodrugs and drugs
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
WO2015017762A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
EP3517102A1 (en) 2013-08-26 2019-07-31 Fwp Ip Aps Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
TW201516020A (zh) 2013-09-06 2015-05-01 Xenoport Inc （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途
WO2015042294A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509376B1 (en) * 1998-11-19 2003-01-21 Fumapharm Ag Utilization of dialkyfumarates
US20070248663A1 (en) * 1998-11-19 2007-10-25 Joshi Rejendra K Utilization of Dialkylfumerates
WO2002055066A1 (de) * 2001-01-12 2002-07-18 Fumapharm Ag Fumarsäurederivate als nf-kappab-inhibitor
WO2007006308A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AkioKamimura等.Stereoselectiveformationofopticallyactive2-oxy-1 3-oxazolidin-4-ones from chiral O-acylmandelamides or lactamides.《Tetrahedron》.2002
Stereoselective formation of optically active 2-oxy-1,3-oxazolidin-4-ones from chiral O-acylmandelamides or lactamides;Akio Kamimura等;《Tetrahedron》;20021021;第58卷(第43期);第8763-8770页 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009282888C1 (en) 2014-01-23
ES2477884T3 (es) 2014-07-18
SI2334378T1 (sl) 2014-07-31
EP2334378A2 (en) 2011-06-22
JP2012500285A (ja) 2012-01-05
RU2554347C2 (ru) 2015-06-27
PL2334378T3 (pl) 2014-09-30
CA2806444C (en) 2016-02-23
CA2730478C (en) 2014-04-15
ZA201100599B (en) 2014-03-26
US20120095003A1 (en) 2012-04-19
DK2334378T3 (da) 2014-07-07
EP2650279A3 (en) 2014-02-12
US20150197486A9 (en) 2015-07-16
AU2009282888A1 (en) 2010-02-25
JP5670331B2 (ja) 2015-02-18
PT2334378E (pt) 2014-07-16
EP2334378B1 (en) 2014-04-09
CY1115203T1 (el) 2017-01-04
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