TWI486339B - □啉烷基反丁烯二酸化合物、醫藥組成物以及使用之方法 - Google Patents

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Description

啉烷基反丁烯二酸化合物、醫藥組成物以及使用之方法
本申請案主張2012年2月7日申請之美國臨時專利申請案第61/595,835號之權益,該臨時專利申請案以全文引用的方式併入本文中。
本文揭示反丁烯二酸啉烷基酯、包含該等反丁烯二酸啉烷基酯之醫藥組成物以及使用該等反丁烯二酸啉烷基酯及其醫藥組成物來治療神經退化性疾病、發炎性疾病及自體免疫性疾病之方法,該等疾病包括多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
反丁烯二酸酯(FAE)在德國已被批准用於治療牛皮癬,在美國正評估用於治療牛皮癬及多發性硬化症,且已提議用於治療多種免疫性、自體免疫性及發炎性疾病及病狀。
已提議將FAE及其他反丁烯二酸衍生物用於治療涉及免疫、自體免疫及/或發炎過程之多種疾病及病狀,包括牛皮癬(Joshi及Strebel,WO 1999/498.58;US 6,277,882;Mrowietz及Asadullah,Trends Mol Med 2005,111(1) ,43-48;及Yazdi及Mrowietz,Clinics Dermatology 2008,26 ,522-526);哮喘及慢性阻塞性肺病(Joshi等人,WO 2005/023241及US 2007/0027076);心臟功能不全,包括左心室功能不全、心肌梗塞及心絞痛(Joshi等人,WO 2005/023241;Joshi等人,US 2007/0027076);粒線體性疾病及神經退化性疾病,諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病、色素性視網膜病及粒線體性腦肌病(Joshi及Strebel,WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6,509,376、US 6,858,750及US 7,157,423);移植(Joshi及Strebel,WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6,359,003、US 6,509,376及US 7,157,423;及Lehmann等人,Arch Dermatol Res 2002,294 ,399-404);自體免疫性疾病(Joshi及Strebel,WO 2002/055063、US 6,509,376、US 7,157,423及US 2006/0205659),包括多發性硬化症(MS)(Joshi及Strebel,WO 1998/52549及US 6,436,992;Went及Lieberburg,US 2008/0089896;Schimrigk等人,Eur J Neurology 2006,13 ,604-610;及Schilling等人,Clin Experimental Immunology 2006,145 ,101-107);局部缺血及再灌注損傷(Joshi等人,US 2007/0027076);晚期糖基化終點產物(AGE)誘導之基因體損傷(Heidland,WO 2005/027899);發炎性腸病,諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎;關節炎;及其他疾病(Nilsson等人,WO 2006/037342;及Nilsson及Muller,WO 2007/042034)。
據信,反丁烯二酸酯之作用機制係由與免疫反應相關之路徑介導。舉例而言,FAE引起自Th1向Th2免疫反應變化,從而有利地改變細胞因子特徵;抑制細胞因子誘導之黏附分子(諸如VCAM-1、ICAM-1及E-選擇素(selectin))表現,從而減少免疫細胞外滲;且經由細胞凋亡機制消耗淋巴球(Lehmann等人,J Investigative Dermatology 2007,127 ,835-845;Gesser等人,J Investigative Dermatology 2007,127 , 2129-2137;Vandermeeren等人,Biochm Biophys Res Commun 1997,234 ,19-23;及Treumer等人,J Invest Dermatol 2003,121,1383-1388)。
最近的研究表明,FAE為NF-κ B活化之抑制劑,該NF-κ B為調節促發炎性介體之誘導性表現的轉錄因子(D'Acquisto等人,Molecular Interventions 2002,2(1),22-35)。因此,已提議將FAE用於治療NF-κ B介導之疾病(Joshi等人,WO 2002/055066;及Joshi及Strebel,WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 7,157,423及US 6,509,376)。NF-κ B活化之抑制劑亦已展示適用於血管抑制療法(Tabruyn及Griffioen,Angiogenesis 2008,11 ,101-106)、發炎性腸病(Atreya等人,J Intern Med 2008,263(6) ,591-6);及涉及炎症之疾病的動物模型,該等疾病包括嗜中性肺泡炎、哮喘、肝炎、發炎性腸病、神經退化、局部缺血/再灌注、敗血性休克、絲球體腎炎及類風濕性關節炎(D'Acquisto等人,Molecular Interventions 2002,2(1) ,22-35)。
研究亦表明,藉由FAE抑制NF-κ B可由與腫瘤壞死因子(TNF)信號傳導之相互作用來介導。反丁烯二酸二甲酯抑制TNF誘導之組織因子mRNA及蛋白質表現以及TNF誘導之DNA結合NF-κ B蛋白,且抑制TNF誘導之活化NF-κ B蛋白進入細胞核,從而抑制發炎性基因活化(Loewe等人,J Immunology 2002,168,4781-4787)。TNF信號傳導路徑牽涉免疫介導之發炎性疾病之發病,該等發炎性疾病為諸如類風濕性關節炎、克羅恩氏病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、青少年特發性關節炎及僵直性脊椎炎(Tracey等人,Pharmacology & Therapetuics 2008,117,244-279)。
在1994年,含反丁烯二酸氫乙酯(ethyl hydrogen fumarate)及反丁烯二酸二甲酯(DMF)(2)之鹽混合物的腸溶錠劑FUMADERM®在德國已被批准用於治療牛皮癬,該反丁烯二酸二甲酯在活體內快速水解成反丁烯二酸氫甲酯(MHF)(1)且被視為主要生物活性代謝物。
FUMADERM®以1至2公克/天劑量每天投予三次以用於治療牛皮癬。FUMADERM®在藥物吸收方面展現高度的患者間變化性,且食 物大幅降低生物可用率。認為吸收發生在小腸中,且在經口投藥後5至6小時達到峰值水準。在70%至90%患者中發生顯著副作用(Brewer及Rogers,Clin Expt'l Dermatology 2007,32 ,246-49;及Hoefnagel等人,Br J Dermatology 2003,149 ,363-369)。當前FAE療法之副作用包括胃腸不適,包括心、嘔吐、腹瀉及暫時性皮膚潮紅。此外,DMF展現不良水溶性。
已開發出反丁烯二酸衍生物(Joshi及Strebel,WO 2002/055063、US 2006/0205659及US 7,157,423(醯胺化合物及蛋白質-反丁烯二酸酯結合物);Joshi等人,WO 2002/055066以及Joshi及Strebel,US 6,355,676(單烷基酯及二烷基酯);Joshi及Strebel,WO 2003/087174(碳環及氧雜碳環化合物);Joshi等人,WO 2006/122652(硫代丁二酸酯);Joshi等人,US 2008/0233185(二烷基酯及二芳基酯))及鹽(Nilsson等人,US 2008/0004344)以試圖克服當前FAE療法之缺點。Nilsson及Müller,WO 2007/042034揭示包含反丁烯二酸酯之控制釋放型醫藥組成物。Nielsen及Bundgaard,J Pharm Sci 1988,77(4) ,285-298描述了羥乙醯胺酯前藥。
Flachsmann等人,美國專利7,638,118揭示具有以下化學式之化合物: 其中:Z為-OR2 或-Y-(R-NR3 R4 )n ;R可為直鏈或分支鏈C2-9 烷基;R2 可為直鏈或分支鏈C1-8 烷基;R3 及R4 與其所鍵結之氮原子一起可形成芳族雜環,諸如啉基環;且當n為1時,Y可為氧。
所揭示之該等化合物適用於中和氣。
非類固醇消炎藥尼氟酸(niflumic acid)之啉烷基酯前藥展現與母酸藥物相比出乎意料地高的針對胃刺激及潰瘍發生之防護作用(Talath及Gadad,Arzneimittelforschung 2006,56(11),744-52)。據信該防護作用涉及完整前藥之吸收,由此減少局部胃暴露。雖然已合成尼氟酸之羥乙醯胺酯來試圖改良尼氟酸之生物相容性,但似乎尚未報導對人體中胃腸刺激的作用(Talath等人,Arzneimittelforschung 2006,56(9),631-9;Gadad等人,Arzneimittelforschung 2002,52(11),817-21;Benoit等人,Rev.Odontostomatol Midi Fr. 1975,4,249-61;及Los等人,Farmaco Sci .198136(5),372-85)。然而,已鑑別尼氟酸之啉烷基酯且特定言之啉丙基酯及啉丁基酯在大鼠中展現穩定性、活體內消炎活性及低潰瘍發生之最佳組合(Talath及Gadad,Arzneimittelforschung 2006,56(11),744-52)。
Gangakhedkar等人,美國專利公開案第2010/0048651號揭示具有以下化學式之化合物: 其中:R1 及R2 獨立地選自氫、C1-6 烷基及經取代之C1-6 烷基;R3 及R4 與其所鍵結之氮一起可形成C5-10 雜芳基環,諸如啉基環;且R5 可為氫、甲基、乙基及C3-6 烷基;及含有該等化合物之醫藥組成物,其係用於治療疾病,包括牛皮癬、多發性硬化症、發炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性肺病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)及關節炎。-NR3 R4啉基環的化合物揭示於實施例3((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯2-啉-4-基-2-側氧基乙 酯)、實施例28((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯1-甲基-2-啉-4-基-2-側氧基乙酯)、實施例31((2E)丁-2-烯-1,4-二酸(1S)-1-甲基-2-啉-4-基-2-側氧基乙酯甲酯)及實施例47((2E)-3-[(2-啉-4-基-2-側氧基乙基)氧基羰基]丙-2-烯酸)中。
需要具有高胃腸滲透性及/或吸收、改良之溶解度、有序水解(亦即,優先裂解前體部分(promoiety))及在腸內腔或腸上皮細胞細胞質中極少裂解的反丁烯二酸啉烷基酯。提供較高經口生物可用率以及母體化合物,反丁烯二酸氫烷基酯(例如MHF)及/或反丁烯二酸啉烷基酯之其他代謝物血漿含量的該等反丁烯二酸啉烷基酯可以:與現有反丁烯二酸酯相比,增強功效/反應率;有助於使用較低劑量、減少給藥頻率及使給藥方案標準化;降低食物影響;降低胃腸副作用/毒性;及降低患者間治療變化性。
揭示具有減少之胃腸副作用的反丁烯二酸氫烷基酯及反丁烯二酸氫酯之啉烷基酯。
在第一態樣中,提供醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之媒劑及治療有效量之式(I)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中:n為2至6之整數;R1 選自甲基、乙基、C3-6 烷基及;且m為2至6之整數。
該等醫藥組成物適用於治療神經退化性、發炎性及自體免疫性疾病及病症,包括例如多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
在第二態樣中,提供治療患者之疾病的方法,該等方法包含向需要該治療之患者投予包含治療有效量之式(I)化合物的醫藥組成物。在某些具體實例中,該疾病選自神經退化性疾病、發炎性疾病及自體免疫性疾病,包括例如多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
在第三態樣中,提供醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之媒劑及治療有效量之式(II)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中n為2至6之整數。
在第四態樣中,提供治療患者之疾病的方法,該等方法包含向需要該治療之患者投予包含治療有效量之式(II)化合物的醫藥組成物。在某些具體實例中,該疾病選自神經退化性疾病、發炎性疾病及自體免疫性疾病,包括例如多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊 髓側索硬化症。
在一個特定態樣中,本文提供根據式(I)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽;其中:n為2至6之整數;R1 選自H、甲基、乙基、C3-6 烷基及;且m為2至6之整數;其限制條件為i)當n為2且R1時,則m為3、4、5或6;及ii)當R1 為H時,則n為4、5或6。
該等化合物適用於治療神經退化性、發炎性及自體免疫性疾病及病症,包括例如多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
在一個特定具體實例中,就醫藥組成物及根據式(I)之化合物而言,該化合物為根據式(IIIc)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個更特定的具體實例中,就醫藥組成物及根據式(I)之化合物而言,該化合物為根據式(IIIc)之化合物的鹽酸鹽。
圖1:本發明化合物之GI效應 -圖1描述在大鼠中持續4天每天給予180毫克當量/公斤口服劑量之例示性化合物以及比較化合物(CC-1及DMF)的GI刺激評分。
定義
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示一個部分或取代基之連接點。舉例而言,-CONH2 係經由碳原子鍵結。
「烷基(alkyl)」係指藉由自母體烷烴、烯烴或炔烴之單個碳原子移除一個氫原子而得到的飽和或不飽和分支鏈或直鏈單價烴基。烷基之實例包括例如甲基;乙基,諸如乙烷基、乙烯基及乙炔基;丙基,諸如丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等;丁基,諸如,丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等;以及其類似基團。
術語「烷基」包括具有任何飽和度或飽和程度的基團,亦即,僅具有碳-碳單鍵之基團、具有一或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一或多個碳 -碳三鍵之基團以及具有碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵及碳-碳三鍵之組合的基團。在預定特定飽和程度的情況下,使用術語烷烴基(alkanyl)、烯基或炔基。在某些具體實例中,烷基可具有1至10個碳原子(C1-10 ),在某些具體實例中具有1至6個碳原子(C1-6 ),在某些具體實例中具有1至4個碳原子(C1-4 ),在某些具體實例中具有1至3個碳原子(C1-3 ),且在某些具體實例中具有1至2個碳原子(C1-2 )。在某些具體實例中,烷基為甲基,在某些具體實例中為乙基,且在某些具體實例中為正丙基或異丙基。
本文所揭示之式(I)及式(II)之「化合物(Compound)」包括在此化學式範圍內的任何特定化合物。化合物可藉由其化學結構及/或化學名稱來標識。化合物係使用Chemistry 4-D Draw Pro 7.01c版(ChemInnovation Software,Inc.,San Diego,CA)來命名。當化學結構與化學名稱相矛盾時,化學結構決定化合物之身分。本文所述之化合物可包含一或多個手性中心及/或雙鍵,且因此可以立體異構體,諸如雙鍵異構體(亦即,幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體的形式存在。因此,在本說明書範疇內用相對構型完整或部分描繪的任何化學結構涵蓋所說明之化合物的所有可能的對映異構體及立體異構體,包括立體異構純形式(例如幾何純、對映異構純或非對映異構純)以及對映異構體及立體異構體混合物。對映異構體及立體異構體混合物可使用熟習此項技術者所熟知的分離技術或手性合成技術解析成其組分對映異構體或立體異構體。式(I)及式(II)化合物包括例如式(I)及式(II)化合物之光學異構體、其外消旋物及其他混合物。在該等具體實例中,單一對映異構體或非對映異構體(亦即,光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由解析外消旋物來獲得。解析外消旋物可例如藉由諸如在解析劑存在下進行結晶或使用例如手性固定相進行層析之方法來實現。儘管存在上述情況,但在式(I)及式(II)化合物中,所說明之雙鍵的構型僅呈E構型(亦即,反式構型)。
式(I)及式(II)化合物亦包括經同位素標記之化合物,其中一或多個原子具有不同於自然界中常見之原子質量的原子質量。可併入本文所揭示之化合物中的同位素之實例包括例如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O等。化合物可以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式(包括水合物形式)及N-氧化物形式存在。一般而言,本文所揭示之化合物可為自由酸、水合物、溶劑合物或N-氧化物。某些化合物可以多結晶、共晶或非晶形的形式存在。式(I)及式(II)化合物包括其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之自由酸形式之醫藥學上可接受的溶劑合物,以及上述任一者之結晶形式。
式(I)及式(II)化合物亦包括溶劑合物。溶劑合物係指化合物與一或多個溶劑分子以化學計算量或非化學計算量之分子複合物。該等溶劑分子包括醫藥技術中常用且已知對患者無害的溶劑分子,例如水、乙醇及其類似物。化合物或化合物之部分與溶劑的分子複合物可藉由諸如靜電力、凡得瓦爾力(van der Waals force)或氫鍵之非共價分子內力來穩定。術語「水合物」係指一或多個溶劑分子為水的溶劑合物。
此外,當說明化合物之部分結構時,星號(*)指示該部分結構與分子其餘部分之連接點。
「疾病(Disease)」係指疾病、病症、病狀或上述任一者之症狀。
如根據21 U.S.C.§321(g)(1)所定義之「藥物(Drug)」意謂「(A)法定美國藥典(United States Pharmacopoeia)、法定美國順勢療法藥典(Homeopathic Pharmacopoeia of the United States)或法定國家處方集(National Formulary)或其中任一者之任何附錄中認可之物品;及(B)意欲用於診斷、治癒、緩解、治療或預防人或其他動物之疾病的物品;及(C)預期會影響人或其他動物之身體結構或任何功能的物品(除食物以外)…」。
「離去基」具有在合成有機化學中慣常與其相關之含義,亦即,能夠被親核試劑置換之原子或基團,且包括鹵素,諸如氯基、溴基、氟基及碘基;醯氧基,諸如乙醯氧基及苯甲醯氧基、烷氧基羰基芳氧基羰基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯基氧基及三氟甲烷磺醯基氧基;芳氧基,諸如2,4-二硝基苯氧基、甲氧基、N,O -二甲基羥基胺基、對硝基酚酸酯、咪唑基以及其類似基團。
「MHF」係指反丁烯二酸氫甲酯,即具有以下化學結構之化合物: 此化合物有時亦稱為反丁烯二酸單甲酯。
「母體雜芳族環系統(parent heteroaromatic ring systems)」係指這樣一種芳族環系統,其中一或多個碳原子(及任何相關氫原子)獨立地經相同或不同雜原子以維持芳族系統及許多平面外π-電子之連續π-電子系統特徵的方式置換且對應於休克爾規則(Htickel rule)(4n+2)。用於置換碳原子之雜原子的實例包括例如N、P、O、S及Si等。「母體雜芳族環系統」之定義內特定地包括一或多個環為芳族環且一或多個環為飽和或不飽和環的稠合環系統,諸如砷哚(arsindole)、苯并二、苯并呋喃、烷、烯、吲哚、吲哚啉、二苯并哌喃等。母體雜芳族環系統之實例包括例如砷哚、咔唑、β-咔啉、烷、烯、啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚、異苯并呋喃、異烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異唑、啶、二唑、唑、呸啶(perimidine)、啡啶、啡啉、吩、酞、喋啶、嘌呤、哌喃、吡、吡唑、噠、吡啶、嘧啶、吡咯、吡、喹唑啉、喹啉、喹、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、 二苯并哌喃、噻唑啶、唑啶以及其類似物。
「患者(Patient)」係指哺乳動物,例如人類。
「醫藥學上可接受(Pharmaceutically acceptable)」係指由聯邦政府或州政府之管理機構已批准或可批准或者列於美國藥典或其他一般認可之藥典中可用於動物且更特定言之用於人類。
「醫藥學上可接受之鹽(Pharmaceutically acceptable salt)」係指具有母體化合物之所要藥理學活性的化合物之鹽。該等鹽包括與無機酸形成的酸加成鹽,該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及其類似酸;或與有機酸形成的酸加成鹽,該等有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸以及其類似酸;及當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N -甲基葡萄胺以及其類似物)配位時形成的鹽。在某些具體實例中,醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。在某些具體實例中,醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
「醫藥學上可接受之媒劑(Pharmaceutically acceptable vehicle)」係指醫藥學上可接受之稀釋劑、醫藥學上可接受之佐劑、醫藥學上可接受之賦形劑、醫藥學上可接受之載劑或上述任一者之組合,其可與本發明所提供之化合物一起投予患者,不破壞該化合物之藥理學活性,且當以足以提供治療有效量之該化合物或其藥理學活性代謝物之劑量投予時 無毒。
「醫藥組成物(Pharmaceutical composition)」係指式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投予患者的至少一種醫藥學上可接受之媒劑。
「治療(Treating或treatment)」任何疾病係指逆轉、減輕、停滯或改善疾病或疾病之至少一種臨床症狀、降低罹患疾病或疾病之至少一種臨床症狀的風險、抑制疾病或疾病之至少一種臨床症狀的進展,或降低發生疾病或疾病之至少一種臨床症狀的風險。「治療」亦指在身體上(例如使可辨別之症狀穩定)、生理學上(例如使身體參數穩定)或兩方面抑制疾病,並且抑制患者之可辨別或不可辨別之至少一個身體參數。在某些具體實例中,「治療」係指延遲疾病或其至少一或多種症狀在可能暴露於或易患疾病之患者中發作,縱使該患者尚未經歷或顯現疾病之症狀。
「治療有效量(Therapeutically effective amount)」係指當投予個體以治療疾病或疾病之至少一種臨床症狀時足以實現該疾病或其症狀之該治療的化合物之量。「治療有效量」可視例如化合物、疾病及/或疾病之症狀、疾病及/或疾病之症狀的嚴重程度、欲治療患者之年齡、體重及/或健康狀況以及開處方醫師之判斷而變化。任何指定化合物的適當量可由熟習此項技術者確定及/或能夠藉由常規實驗確定。
「治療有效劑量(Therapeutically effective dose)」係指對患者之疾病提供有效治療的劑量。治療有效劑量可因化合物及/或因患者而異,且可視諸如患者之病狀及遞送途徑之因素而定。治療有效劑量可根據熟習此項技術者已知的常規藥理學程序確定。
現詳細提及化合物、組成物及方法之某些具體實例。所揭示之具體實例不意欲限制申請專利範圍。相反,申請專利範圍意欲涵蓋所有 替代方案、修改及等效物。
化合物
某些具體實例提供式(I)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中:n為2至6之整數;R1 選自甲基、乙基、C3-6 烷基及;且m為2至6之整數。
某些具體實例提供式(I)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中:n為2至6之整數;且R1 選自甲基、乙基及C3-6 烷基。
某些具體實例提供一種醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之媒劑及治療有效量之式(I)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中:n為2至6之整數;R1 選自甲基、乙基、C3-6 烷基及;且m為2至6之整數。
某些具體實例提供一種醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之媒劑及治療有效量之式(I)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中:n為2至6之整數;且R1 選自甲基、乙基及C3-6 烷基。
在式(I)化合物之某些具體實例中,n為2,n為3,n為4,n為5,且在某些具體實例中,n為6。
在式(I)化合物之某些具體實例中,m為2,m為3,m為4,m為5,且在某些具體實例中,m為6。
在式(I)化合物之某些具體實例中,n為2且m為2;n為2且m為3;n為2且m為4;n為2且m為5;且在某些具體實例中,n為 2且m為6。
在式(I)化合物之某些具體實例中,n為3且m為2;n為3且m為3;n為3且m為4;n為3且m為5;且在某些具體實例中,n為3且m為6。
在式(I)化合物之某些具體實例中,n為4且m為2;n為4且m為3;n為4且m為4;n為4且m為5;且在某些具體實例中,n為4且m為6。
在式(I)化合物之某些具體實例中,n為5且m為2;n為5且m為3;n為5且m為4;n為5且m為5;且在某些具體實例中,n為5且m為6。
在式(I)化合物之某些具體實例中,n為6且m為2;n為6且m為3;n為6且m為4;n為6且m為5;且在某些具體實例中,n為6且m為6。
在式(I)化合物之某些具體實例中,R1 選自甲基及乙基。
在式(I)化合物之某些具體實例中,R1 為甲基。
在式(I)化合物之某些具體實例中,R1 為乙基。
在式(I)化合物之某些具體實例中,R1 為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、異戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、第三戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基,且在某些具體實例中為3,3-二甲基丁基。
在式(I)化合物之某些具體實例中,R1
在式(I)化合物之某些具體實例中,R1且m選自2及3。
在式(I)化合物之某些具體實例中,R1且m選自4、5及6。
在式(I)化合物之某些具體實例中,該化合物為醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)化合物之某些具體實例中,該化合物為鹽酸鹽。
在某些具體實例中,式(I)化合物具有式(Ia)之結構: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中n為2至6之整數,且R1 為C1-6 烷基。
在式(Ia)化合物之某些具體實例中,n為2。在n為2的式(Ia)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸甲酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸乙酯(啉乙基)酯;反丁烯二酸(啉乙基)酯丙酯;反丁烯二酸異丙酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸丁酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸第二丁酯(2-啉乙基)酯; 反丁烯二酸異丁酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸第三丁酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸(2-啉乙基)酯戊酯;反丁烯二酸(2-啉乙基)酯戊-2-基酯;反丁烯二酸2-甲基丁酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸異戊酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸3-甲基丁-2-基酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸2-啉乙酯新戊酯;反丁烯二酸2-啉乙酯第三戊酯;反丁烯二酸己酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸己-2-基酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸2-甲基戊酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊-2-基酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊-2-基(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸2,3-二甲基丁酯(2-啉乙基)酯;及反丁烯二酸3,3-二甲基丁酯(2-啉乙基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ia)化合物之某些具體實例中,n為3。在n為3的式(Ia)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸甲酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸乙酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸(3-啉丙基)酯丙酯;反丁烯二酸異丙酯(3-啉丙基)酯; 反丁烯二酸丁酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸第二丁酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸異丁酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸第三丁酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸(3-啉丙基)酯戊酯;反丁烯二酸(3-啉丙基)酯戊-2-基酯;反丁烯二酸2-甲基丁酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸異戊酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸3-甲基丁-2-基酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸3-啉丙酯新戊酯;反丁烯二酸3-啉丙酯第三戊酯;反丁烯二酸己酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸己-2-基酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸2-甲基戊酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊-2-基酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊-2-基酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸2,3-二甲基丁酯(3-啉丙基)酯;及反丁烯二酸3,3-二甲基丁酯(3-啉丙基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ia)化合物之某些具體實例中,n為4。在n為4的式(Ia)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸甲酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸乙酯(4-啉丁基)酯; 反丁烯二酸(4-啉丁基)酯丙酯;反丁烯二酸異丙酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸丁酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸第二丁酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸異丁酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸第三丁酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸(4-啉丁基)酯戊酯;反丁烯二酸(4-啉丁基)酯戊-2-基酯;反丁烯二酸2-甲基丁酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸異戊酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸3-甲基丁-2-基酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸4-啉丁酯新戊酯;反丁烯二酸4-啉丁酯第三戊酯;反丁烯二酸己酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸己-2-基酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸2-甲基戊酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊-2-基酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊-2-基酯(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸2,3-二甲基丁酯(4-啉丁基)酯;及反丁烯二酸3,3-二甲基丁酯(4-啉丁基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ia)化合物之某些具體實例中,n為5。在n為5的式(Ia)化合物之某些具體實例中,該化合物選自: 反丁烯二酸甲酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸乙酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸(5-啉戊基)酯丙酯;反丁烯二酸異丙酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸丁酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸第二丁酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸異丁酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸第三丁酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸(5-啉戊基)酯戊酯;反丁烯二酸(5-啉戊基)酯戊-2-基酯;反丁烯二酸2-甲基丁酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸異戊酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸3-甲基丁-2-基酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸5-啉戊酯新戊酯;反丁烯二酸5-啉戊酯第三戊酯;反丁烯二酸己酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸己-2-基酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸2-甲基戊酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊-2-基酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊-2-基酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸2,3-二甲基丁酯(5-啉戊基)酯;及反丁烯二酸3,3-二甲基丁酯(5-啉戊基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ia)化合物之某些具體實例中,n為6。在n為6的式(Ia)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸甲酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸乙酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸(6-啉己基)酯丙酯;反丁烯二酸異丙酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸丁酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸第二丁酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸異丁酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸第三丁酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸(6-啉己基)酯戊酯;反丁烯二酸(6-啉己基)酯戊-2-基酯;反丁烯二酸2-甲基丁酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸異戊酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸3-甲基丁-2-基酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸6-啉己酯新戊酯;反丁烯二酸6-啉己酯第三戊酯;反丁烯二酸己酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸己-2-基酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸2-甲基戊酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸3-甲基戊-2-基酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸4-甲基戊-2-基酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸2,3-二甲基丁酯(6-啉己基)酯;及 反丁烯二酸3,3-二甲基丁酯(6-啉己基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ia)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸甲酯(啉乙基)酯;反丁烯二酸乙酯(2-啉乙基)酯;及反丁烯二酸丙酯(啉乙基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在某些具體實例中,先前段落中所提供之式(Ia)化合物中之任一者或多者為鹽酸鹽。
在某些具體實例中,式(I)化合物具有式(Ib)之結構: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中n為2至6之整數;且m為2至6之整數。
在式(Ib)化合物之某些具體實例中,n為2。在n為2的式(Ib)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸雙(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸2-啉乙酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸4-啉丁酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸2-啉乙酯(5-啉戊基)酯;及反丁烯二酸2-啉乙酯(6-啉己基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ib)化合物之某些具體實例中,n為3。在n為3的式(Ib)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸2-啉乙酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸雙(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸4-啉丁酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸5-啉戊酯(3-啉丙基)酯;及反丁烯二酸6-啉己酯(3-啉丙基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ib)化合物之某些具體實例中,n為4。在n為4的式(Ib)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸4-啉丁酯(2-啉乙基)酯;反丁烯二酸4-啉丁酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸雙(4-啉丁基)酯;反丁烯二酸4-啉丁酯(5-啉戊基)酯;及反丁烯二酸4-啉丁酯(6-啉己基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ib)化合物之某些具體實例中,n為5。在n為5的式(Ib)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸2啉乙酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸5-啉戊酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸4-啉丁酯(5-啉戊基)酯;反丁烯二酸雙(5-啉戊基)酯;及反丁烯二酸6-啉己酯(5-啉戊基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ib)化合物之某些具體實例中,n為6。在n為6的 式(Ib)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸2-啉乙酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸6-啉己酯(3-啉丙基)酯;反丁烯二酸4-啉丁酯(6-啉己基)酯;反丁烯二酸6-啉己酯(5-啉戊基)酯;及反丁烯二酸雙(6-啉己基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ib)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:反丁烯二酸2-啉乙酯(啉丙基)酯;及反丁烯二酸雙(2-啉乙基)酯;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在某些具體實例中,先前段落中所提供之式(Ib)化合物中之任一者或多者為鹽酸鹽。
式(I)化合物可具藥理學活性,或可在活體內代謝以產生藥理學活性代謝物。
本發明所提供之化合物包括式(II)化合物。式(II)化合物可視情況藉由相應式(I)化合物之活體內代謝,亦即,藉由相應R1 部分之裂解而產生。或者,式(II)化合物可直接投予患者,例如藉由將該化合物置於投予患者之醫藥製劑或劑型中投予患者。因此,式(II)化合物本身具藥理學活性,且不需要進一步代謝而變為具藥理學活性。
因此,某些具體實例提供式(II)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中n為2至6之整數。
某些具體實例提供一種醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之媒劑及治療有效量之式(II)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中n為2至6之整數。
在式(II)化合物之某些具體實例中,n為2,n為3,n為4,n為5,且在某些具體實例中,n為6。
在式(II)化合物之某些具體實例中,該化合物為醫藥學上可接受之鹽。
在式(II)化合物之某些具體實例中,該化合物為鹽酸鹽。
在式(II)化合物之某些具體實例中,該化合物選自:(E )-4-(2-啉乙氧基)-4-側氧基丁-2-烯酸;(E )-4-(3-啉丙氧基)-4-側氧基丁-2-烯酸;(E )-4-(4-啉丁氧基)-4-側氧基丁-2-烯酸;(E )-4-(5-啉戊氧基)-4-側氧基丁-2-烯酸;及(E )-4-(6-啉己氧基)-4-側氧基丁-2-烯酸;或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定態樣中,本文提供根據式(I)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽;其中:n為2至6之整數;R1 選自H、甲基、乙基、C3-6 烷基及;且m為2至6之整數;其限制條件為:i)當n為2且R1時, 則m為3、4、5或6;且ii)當R1 為H時,則n為4、5或6。
在一個具體實例中,就式(I)化合物而言,該化合物為根據式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽;且其中R1 如關於式(I)所描述。
在一個具體實例中,就式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)之化合物而言,R1 為甲基、乙基或C3-6 烷基。在另一具體實例中,R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、異戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、第三戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。在一個特定具體實例中,R1 為甲基。
在一個具體實例中,就式(I)化合物而言,R1 n為2;且m為3、4、5或6。
在另一具體實例中,就式(I)化合物而言,R1;且n為3、4、5或6;且m為2、3、4、5或6。
在另一具體實例中,就式(I)化合物而言,R1 為H;且n為4、5或6。
在另一具體實例中,就式(I)化合物而言,該化合物為根據式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一具體實例中,就式(I)化合物而言,該化合物為根據式(IVc)、(IVd)或(IVe)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一具體實例中,就式(I)、(IIa)至(IIe)、(IIIa)至(IIIe)及(IVc)至(IVe)之化合物而言,該化合物為醫藥學上可接受之鹽。在一個特定具體實例中,該化合物為鹽酸鹽。
在一個特定具體實例中,就式(I)化合物而言,該化合物 為表1中所列化合物中之任一種。
在一個特定具體實例中,就式(I)化合物而言,該化合物為根據式(IIIc)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個更特定的具體實例中,就式(I)化合物而言,該化合物為(IIIc)之鹽酸鹽。
在另一特定態樣中,本文提供醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之媒劑及治療有效量之式(I)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽;其中:n為2至6之整數;R1 選自H、甲基、乙基、C3-6 烷基及;且m為2至6之整數。
在一個具體實例中,就醫藥組成物而言,該化合物為根據式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽;且其中R1 如關於式(I)所描述;且式(IIa)至(IIe)如上文所描述。
在一個具體實例中,就式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)之醫藥組成物而言,R1 為甲基、乙基或C3-6 烷基。在另一具體實例中,R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、異戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、第三戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。在一個特定具體實例中,R1 為甲基。
在一個具體實例中,就式(I)之醫藥組成物而言,R1 且m為2、3、4、5或6。
在另一具體實例中,就式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)之醫藥組成物而言,R1 為H。在一個具體實例中,R1 為H;且n為2。在另一具體實例中,R1 為H;且n為3。在另一具體實例中,R1 為H;且n為4、5或6。
在另一具體實例中,就式(I)之醫藥組成物而言,該化合物為根據式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽;且各式如上文所描述。
在另一具體實例中,就式(I)、(IIa)至(IIe)及(IIIa)至(IIIe)之醫藥組成物而言,該化合物為醫藥學上可接受之鹽。在一個特定具體實例中,該化合物為鹽酸鹽。
在一個特定具體實例中,就式(I)之醫藥組成物而言,該化合物為表1中所列化合物中之任一種。
在一個特定具體實例中,就式(I)之醫藥組成物而言,該 化合物為根據式(IIIc)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個更特定的具體實例中,就式(I)之醫藥組成物而言,該化合物為(IIIc)之鹽酸鹽。
在另一特定態樣中,本文提供用於預防或治療有需要之哺乳動物之疾病或病狀的方法,該方法包含向該哺乳動物投予疾病治療或病狀治療有效量之根據式(I)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽;其中:n為2至6之整數;R1 選自H、甲基、乙基、C3-6 烷基及;且m為2至6之整數。
在一個具體實例中,就該等方法而言,該化合物為根據式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽;且R1 如關於式(I)所描述;且式(IIa)至(IIe)如上文所描述。
在一個具體實例中,就該等方法而言,該化合物為根據式 (I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)之化合物,且R1 為甲基、乙基或C3-6 烷基。在另一具體實例中,R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、異戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、第三戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。在一個特定具體實例中,R1 為甲基。
在一個具體實例中,就該等方法而言,該化合物為根據式(I)之化合物,R1 且m為2、3、4、5或6。
在另一具體實例中,就該等方法而言,該化合物為根據式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)之化合物,且R1 為H。在一個具體實例中,R1 為H;且n為2。在另一具體實例中,R1 為H;且n為3。在另一具體實例中,R1 為H;且n為4、5或6。
在另一具體實例中,就該等方法而言,該化合物為根據式(I)之化合物,且該化合物為根據式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽;且式(IIIa)至(IIIe)如上文所描述。
在另一具體實例中,就該等方法而言,該化合物為根據式(I)、(IIa)至(IIe)及(IIIa)至(IIIe)之化合物,且該化合物為醫藥學上可接受之鹽。在一個特定具體實例中,該化合物為鹽酸鹽。
在一個特定具體實例中,就該等方法而言,該化合物為表1中所列化合物中之任一種。
在一個特定具體實例中,就該等方法而言,該化合物為根據 式(IIIc)之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個更特定的具體實例中,就該等方法而言,該化合物為(IIIc)之鹽酸鹽。
在一個具體實例中,就該等方法而言,該疾病或病狀選自神經退化性疾病、發炎性疾病及自體免疫性疾病。在某些具體實例中,該疾病或病狀選自多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
合成
本文所揭示之化合物可經由流程1至9中所說明之合成方法來獲得。另外,適用於合成本文所述之化合物的一般合成方法可得自此項技術。適用於製備化合物及其中間物及/或實行本文所述之方法的起始物質可商購,或可藉由熟知合成方法來製備。本發明所提供之流程中所呈現之方法為說明性的而非全面的。熟習此項技術者將顯而易知,可在不背離本發明範疇的情況下對物質及方法兩者實行許多修改。
適用於製備本發明化合物之某些鹵烷基啉可得自商業來源。適用於製備本發明化合物及其中間物之非商購的鹵烷基啉可藉由熟知合成方法(諸如流程1及2中所述者)來製備。
適用於製備本發明化合物反丁烯二酸啉烷基酯的官能化1-鹵烷基啉可根據流程1製備: 其中X及Y為離去基,諸如鹵素;且n如式(I)及式(II)中所定義。在流程1之某些具體實例中,X為氯且Y選自氯及O -醯基異脲。
如流程1中所示將醇化學活化成相應氯化物可藉由視情況在諸如N,N -二甲基甲醯胺之適合催化劑存在下,且在物質中(不存在溶劑)或在諸如二氯甲烷(DCM)之惰性有機溶劑中,在諸如約0℃至約70℃之適當溫度下,與諸如亞硫醯氯(SOCl2 )、乙二醯氯(C2 O2 Cl2 )或五氯化磷(PCl5 )之氯化劑反應來達成。醇之化學活化可在後續胺解步驟之前就地進行且不分離經活化之基質。視情況,可使用此項技術中熟知的方法(亦即,分餾)來分離及/或純化經活化之醇。
或者,可採用諸如N,N' -二異丙基碳化二亞胺(DIC)、N,N' -二環己基碳化二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDAC、EDC)之碳化二亞胺脫水劑,視情況在催化量或化學計算量之諸如4-(N,N -二甲胺基吡啶)(DMAP)(施特格利希酯化(Steglich esterification)條件)、1-羥基苯并***(HOBt)、1-羥基-7-氮雜-苯并***(HOAt)或N -羥基丁二醯亞胺(NHS)之適合添加劑存在下;諸如六氟磷酸N -[(1H )-苯并***-1-基)(二甲基胺基)亞甲基]-N -二甲銨(HBTU)、六氟磷酸N -[(二甲基胺基)-1H -1,2,3-***并[4,5-b ]吡啶-1-基亞甲基]-N -二甲銨N -氧化物(HATU)、四氟硼酸N -[(1H -苯并***-1-基)(二甲基胺基)亞甲基]-N -二甲銨(TBTU)或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(PyBOP)之具有非親核性陰離子之鹽或鏻鹽,來形成經活化羧酸衍生物。視情況亦可採用有機三級鹼,諸如三乙胺(TEA)或二異丙基乙胺(DIEA)。經活化羧酸衍生物之形 成可在諸如二氯甲烷(DCM)、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N -二甲基乙醯胺(DMA、DMAc)或任何上述之混合物的惰性溶劑中,在諸如約0℃至約40℃之適當溫度下進行。
就地產生或分離之經活化羧酸衍生物用適當官能化之胺衍生物(啉)進行之胺解(流程2)可在諸如有機三級鹼(亦即,三乙胺(TEA)、二乙基胺基乙胺(DIEA)、吡啶或任何上述之混合物)之適合鹼存在下,視情況在諸如親核性醯化催化劑(亦即,4-(N ,N -二甲胺基吡啶)(DMAP))之適合添加劑存在下,且在與用於活化步驟相同或其他惰性溶劑(諸如二氯甲烷(DCM)、N ,N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、N ,N -二甲基乙醯胺(DMA、DMAc)或任何上述之混合物)中,在諸如約0℃至約70℃之適當溫度下進行。
適用於製備本發明化合物反丁烯二酸啉烷基酯的官能化1-羥基烷基啉亦可根據流程2製備:
其中PG為羥基保護基;Y為離去基,諸如氯或衍生自O-異脲之基團;且n如式(I)及式(II)中所定義。
某些經官能化且經活化之二醇可商購。用於引入羥基保護基(PG)之方法在此項技術中為熟知的。適用於暫時阻斷官能化二醇之羥基的保護基包括某些烷基醚,諸如(經取代之)二甲苯醚、第三丁醚、三苯甲醚,或各種矽烷基醚,諸如第三丁基二甲基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚 或第三丁基二苯基矽烷基醚。
某些經保護、經官能化且經活化之二醇可商購。或者,經保護且經官能化之二醇化學活化成相應經活化醇(亦即,醇氯化物)可使用與流程1中關於官能化1-鹵基醇之活化所述相似的反應程序及條件來達成。
就地產生或分離之經保護、經官能化且經活化之1-羥基衍生物用啉進行之胺解可使用與流程1中關於經官能化、經保護且經活化之1-鹵基醇之胺解所述相似的反應程序及條件來進行。
經保護之1-羥基乙酸衍生物的正交(orthogonal)(或有序)脫除保護基將釋放相應自由羥基。脫除保護基的方法、程序及實踐在此項技術中為熟知的。
在某些具體實例中,保護基可為烷基,諸如第三丁基。脫除保護基可藉由在諸如二氯甲烷(DCM)、***(Et2 O)、1,4-二或任何上述之混合物之惰性溶劑中,在諸如約0℃至約40℃之適當溫度下使經第三丁基保護之官能化1-羥基乙醯胺衍生物與過量的諸如三氟乙酸(TFA)或氯化氫(HCl)之強布龍酸(Brnsted acid)接觸來進行。
在某些具體實例中,保護基可選自烷基,諸如苯甲基。當保護基為苯甲基時,脫除保護基可藉由在非均相催化劑,亦即5-10 wt%鈀/活性碳(活性炭或濕炭)存在下,在諸如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)或任何上述之混合物之溶劑中,視情況在少量的諸如1 N鹽酸水溶液之活化劑存在下,在諸如約0℃至約40℃之適當溫度下且在壓力為約15 psi至約60 psi之氫氣氛圍下,使官能化1-羥基乙醯胺衍生物與氫氣(H2 )反應來進行。
可根據流程3製備式(I)及式(II)之反丁烯二酸啉烷基酯: 其中X為離去基,諸如鹵素,且R1 及n如式(I)中所定義,或R1 為氫,如式(II)中所定義。在流程3之某些具體實例中,X為氯基且R1 為C1-6 烷基,諸如甲基或乙基。
如流程3中所示反丁烯二酸單烷基酯用官能化1-鹵基烷基啉(流程1)進行之親核置換可在諸如鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸氫銫(CsHCO3 )、碳酸銫(Cs2 CO3 )或碳酸鉀(K2 CO3 ))之無機鹼存在下進行。視情況可採用有機三級鹼,諸如三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)或脒;基於胍之鹼,諸如1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,1,3,3-四甲基胍(TMG);銀鹽,諸如氧化銀(I)(Ag2 O)或碳酸銀(I)(Ag2 CO3 );或此項技術中已知的其他鹵化物清除劑。反丁烯二酸單烷基酯之相應鹼金屬鹽、三烷基銨鹽及四烷基銨鹽、脒鹽或胍鹽可就地產生,或者可獨立地製備。該反應可在諸如約室溫至約70℃之適當溫度下,在諸如N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N -二甲基乙醯胺(DMA、DMAc)、二甲亞碸(DMSO)、四氫呋喃(THF)、甲苯或任何上述之混合物之惰性溶劑中進行。
亦可根據流程4製備式(I)及式(II)之反丁烯二酸啉烷基酯: 其中Y為適合離去基,諸如鹵素、O -醯基異脲、各種***醇酯或其他;且R1 及n如本文所定義。在流程4之某些具體實例中,Y為氯基且對於式(I)化合物而言,R1 為C1-6 烷基,諸如甲基或乙基,或對於式(II)化合物而言,R1 為氫。
如流程4中所示將羧酸化學活化成相應羧酸氯化物可藉由視情況在諸如N,N -二甲基甲醯胺之催化劑存在下,且在物質中(不存在溶劑)或在諸如二氯甲烷(DCM)之惰性有機溶劑中,在諸如約0℃至約70℃之適當溫度下與諸如亞硫醯氯(SOCl2 )、乙二醯氯(C2 O2 Cl2 )、五氯化磷(PCl5 )或其他之氯化劑反應來實現。如流程4中所示之羧酸之化學活化可在隨後之醇解步驟之前就地進行且不分離經活化之基質。視情況,可使用此項技術中熟知的方法(亦即,分餾)來分離及/或純化經活化之羧酸氯化物。
或者,可採用諸如N,N' -二異丙基碳化二亞胺(DIC)、N,N' -二環己基碳化二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDAC、EDC)之碳化二亞胺脫水劑,視情況在催化量或化學計算量之諸如4-(N,N -二甲胺基吡啶)(DMAP)(施特格利希酯化條件)、1-羥基苯并***(HOBt)、1-羥基-7-氮雜-苯并***(HOAt)或N -羥基丁二醯亞胺(HOSu)之添加劑存在下;諸如六氟磷酸N -[(1H )-苯并***-1-基)(二甲基胺基)亞甲基]-N -二甲銨(HBTU)、六氟磷酸N -[(二甲基胺基)-1H -1,2,3-***并[4,5-b ]吡 啶-1-基亞甲基]-N -二甲銨N -氧化物(HATU)、四氟硼酸N -[(1H -苯并***-1-基(二甲基胺基)亞甲基]-N -二甲銨(TBTU)或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(PyBOP)之具有非親核性陰離子之鹽或鏻鹽,來形成經活化反丁烯二酸單烷基酯衍生物。視情況亦可採用有機三級鹼,諸如三乙胺(TEA)或二乙基胺基乙胺(DIEA)。經活化反丁烯二酸單烷基酯衍生物之形成可在諸如二氯甲烷(DCM)、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N -二甲基乙醯胺(DMA、DMAc)或任何上述之混合物之惰性溶劑中,在諸如約室溫至約70℃之適當溫度下進行。
如流程4中所示經活化反丁烯二酸單烷基酯衍生物用官能化羥基烷基啉衍生物(流程2)進行之醇解可在例如有機三級鹼(諸如三乙胺(TEA)、二乙基胺基乙胺(DIEA)或吡啶)之鹼存在下,視情況在諸如親核性醯化催化劑(亦即,4-(N,N -二甲胺基吡啶)(DMAP)(施特格利希酯化條件))之添加劑存在下,且在與用於活化步驟相同或其他惰性溶劑(諸如二氯甲烷(DCM)、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N -二甲基乙醯胺(DMA、DMAc)或任何上述之混合物)中,在諸如約0℃至約70℃之適當溫度下進行。
醫藥組成物
本發明所提供之醫藥組成物可包含治療有效量之式(I)或式(II)化合物以及適量的一或多種醫藥學上可接受之媒劑,以便提供適當投予患者之組成物。適合醫藥媒劑描述於此項技術中。
在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物可併入經口投予之醫藥組成物中。經口投予該等醫藥組成物可引起在整個腸中吸收式(I)或式(II)化合物及該等化合物進入體循環。該等口服組成物可用製藥技術中已知的方式來製備,且包含式(I)或式(II)化合物及至少一種醫藥學上可接受之媒劑。口服醫藥組成物可包括治療有效量之式(I)或式(II) 化合物及適量醫藥學上可接受之媒劑,以便提供經口投予患者之適當形式。
式(I)或式(II)化合物可併入由任何適當投藥途徑投予之醫藥組成物中,該投藥途徑包括皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、腦內、***內、經皮、經直腸、吸入或局部投予。在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物可併入經口投予之醫藥組成物中。
包含式(I)或式(II)化合物之醫藥組成物可利用習知混合、溶解、造粒、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、覆埋或凍乾方法來製造。醫藥組成物可用習知方式,使用有助於將式(I)、式(II)化合物或其結晶形式及一或多種醫藥學上可接受之媒劑加工成醫藥學上可使用之調配物的一或多種生理學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑來調配。適當調配物部分視所選投藥途徑而定。本發明所提供之醫藥組成物可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、丸粒、膠囊、含液體之膠囊、粉劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液形式或適合投予患者之任何其他形式。
本發明所提供之醫藥組成物可經調配為單位劑型。單位劑型係指適合作為單一劑量用於正在進行治療之患者的物理離散單元,其中各單元含有經計算可產生所要治療效果之預定量之式(I)或式(II)化合物。單位劑型可為每天投藥2次的單次日劑量,或為多次日劑量(例如每天3次或3次以上)之一。當使用多次日劑量時,每次給藥之單位劑型可相同或不同。一或多種劑型可包含可在單一時間點或在時間間隔期間投予患者之劑量。
包含式(I)或式(II)化合物之醫藥組成物可經調配以便立即釋放。
在某些具體實例中,本發明所提供之口服劑型可為控制釋放 劑型。控制遞送技術可改良胃腸道之一或多個特定區域中的藥物吸收。控制藥物遞送系統可經設計而用以下方式遞送藥物:將藥物含量維持在治療上有效之窗口內,並且維持有效且安全之血液含量一段時期,只要該系統在胃腸道中以特定釋放特徵持續遞送藥物即可。與在立即釋放劑型的情況下所觀察到的波動相比,控制藥物遞送可在一段時間內產生實質上恆定之血液藥物含量。對於一些藥物,在整個療法過程中維持藥物之恆定血液及組織濃度為最合乎需要之治療模式。藥物之立即釋放可使血液含量達到高於引起所要反應所需之含量的峰值,此舉可能浪費藥物及/或可能導致或加重毒性副作用。控制藥物遞送可得到最佳療法,並且不僅可降低給藥頻率,而且亦可降低副作用之嚴重程度。控制釋放劑型之實例包括溶解控制系統、擴散控制系統、離子交換樹脂、滲透性控制系統、可侵蝕基質系統、pH無關性調配物及胃滯留系統。
用於本發明所提供之特定醫藥組成物之適當口服劑型可至少部分視式(I)或式(II)化合物之胃腸吸收性質、式(I)或式(II)化合物在胃腸道中之穩定性、式(I)或式(II)化合物之藥物動力學及預定治療特徵而定。可針對特定式(I)或式(II)化合物來選擇適當控制釋放的口服劑型。舉例而言,胃滯留口服劑型可適用於主要自上胃腸道吸收之化合物,而持續釋放口服劑型可適用於主要自下胃腸道吸收之化合物。某些化合物主要自小腸吸收。一般而言,化合物在約3至5小時內橫過小腸之長度。對於不容易被小腸吸收或不容易溶解之化合物,在小腸中之活性劑吸收窗口可能過短而無法提供所要治療效應。
在某些具體實例中,本發明所提供之醫藥組成物可用適於在經口投藥後提供式(I)或式(II)化合物之持續釋放的劑型來實行。持續釋放口服劑型可用於在較長時期內釋放藥物,且在需要將藥物或藥物形式遞送至下胃腸道時適用。持續釋放口服劑型包括在諸如血漿、血液、腦脊 液之生物流體中或在組織或器官中維持藥物之治療濃度較長時期的任何口服劑型。持續釋放口服劑型包括擴散控制系統,諸如儲集器裝置及基質裝置;溶解控制系統;滲透系統;及侵蝕控制系統。持續釋放口服劑型及其製備方法在此項技術中為熟知的。
式(I)或式(II)化合物或者包含式(I)或式(II)化合物之醫藥組成物的適當劑量可根據若干公認方案中之任一種來確定。舉例而言,動物研究,諸如使用小鼠、大鼠、狗及/或猴之研究,可用於確定醫藥化合物之適當劑量。可推斷來自動物研究之結果以確定用於其他物種(諸如人類)中的適當劑量。
用途
式(I)化合物為反丁烯二酸氫單烷基酯之衍生物。式(II)化合物為反丁烯二酸之啉烷基酯。因此,式(I)或式(II)化合物及其醫藥組成物可投予罹患已知或此後發現反丁烯二酸氫單烷基酯及/或反丁烯二酸酯在治療上有效之任何疾病(包括病症、病狀或症狀)之患者。已開具反丁烯二酸氫甲酯(MHF)處方且因此亦預期式(I)或式(II)化合物或其醫藥組成物將有效之適應症包括牛皮癬。式(I)或式(II)化合物可能在治療上有效之其他適應症包括多發性硬化症、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
本發明所提供之治療患者之疾病的方法包含向需要該治療之患者投予治療有效量或劑量之式(I)或式(II)化合物。式(I)或式(II)化合物或其醫藥組成物可在投予患者後提供治療性或預防性血漿及/或血液反丁烯二酸酯濃度。
式(I)或式(II)之反丁烯二酸啉烷基酯可包括在適於經口投藥之醫藥組成物及/或劑型中,但式(I)或式(II)化合物亦可由任何 其他適當途徑來投予,諸如藉由注射、輸注、吸入、經皮或者經上皮或黏膜吸收(例如經口、經直腸及/或經腸黏膜)。
式(I)或式(II)之反丁烯二酸啉烷基酯可以一定量且使用適於治療特定疾病之給藥時程來投予。式(I)或式(II)化合物之日劑量可在約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、約0.1 mg/kg至約50 mg/kg、約1 mg/kg至約50 mg/kg範圍內,且在某些具體實例中為約5 mg/kg至約25 mg/kg。在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物可隨時間以每天約1 mg至約5 g、每天約10 mg至約4 g且在某些具體實例中以每天約20 mg至約2 g之劑量投予。式(I)或式(II)化合物之適當劑量可基於若干因素來確定,包括例如所治療患者之體重及/或病狀、所治療疾病之嚴重程度、副作用之發生率及/或嚴重程度、投藥方式及開處方醫師之判斷。適當劑量範圍可藉由熟習此項技術者已知的方法來確定。
在用於人類之前,可試管內及活體內分析式(I)或式(II)化合物之所要治療或預防活性。舉例而言,使用適當動物模型之活體內分析亦可用於確定投予式(I)或式(II)化合物在治療上是否有效。
在某些具體實例中,治療有效劑量之式(I)或式(II)化合物可提供治療益處而不造成實質性毒性,包括不良副作用。式(I)或式(II)化合物及/或其代謝物之毒性可使用標準醫藥程序來確定,且可由熟習此項技術者確定。毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數。式(I)或式(II)化合物之劑量可在能夠建立並維持展現極小毒性或不展現毒性之式(I)或式(II)化合物之治療有效循環血漿及/或血液濃度的範圍內。
式(I)或式(II)化合物可用於治療已知反丁烯二酸氫烷基酯(諸如MHF)提供或以後發現其會提供治療益處之疾病、病症、病狀及上述任一者之症狀。已知MHF可有效治療牛皮癬、多發性硬化症、發炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性肺病及關節炎。因此,式(I)或式(II)化合物 亦可用於治療此等疾病及病症中之任一者。所治療之上述任何疾病的根本病因可具有多個起源。此外,在某些具體實例中,治療有效量之一或多種式(I)或式(II)化合物可作為針對各種疾病或病症之預防措施投予患者,諸如人類。因此,治療有效量之一或多種式(I)或式(II)化合物可作為預防措施投予具有免疫性疾病、自體免疫性疾病及/或發炎性疾病素因及/或病史之患者,該等疾病包括牛皮癬、關節炎、哮喘及慢性阻塞性肺病;心臟功能不全,包括左心室功能不全、心肌梗塞及心絞痛;粒線體性疾病及神經退化性疾病,諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化症、色素性視網膜病及粒線體性腦肌病;移植排斥反應;自體免疫性疾病,諸如多發性硬化症;局部缺血及再灌注損傷;AGE誘發之基因體損傷;發炎性腸病,諸如克羅恩氏病、大腸急躁症及潰瘍性結腸炎;及NF-κ B介導之疾病。
牛皮癬
牛皮癬之特徵在於過度角化及表皮變厚以及真皮中發炎性細胞之血管分佈及浸潤增加。尋常性牛皮癬表現為典型地在頭皮、肘部、膝蓋及臀部上出現之銀色鱗狀紅色斑塊。點狀牛皮癬以淚滴大小之病變的形式存在。
公認反丁烯二酸酯可用於治療牛皮癬,且在德國已批准反丁烯二酸二甲酯用於全身性治療牛皮癬(Mrowietz及Asadullah,Trends Mol Med 2005,11(1) ,43-48;及Mrowietz等人,Br J Dermatology 1999,141 ,424-429)。
式(I)或式(II)化合物用於治療牛皮癬之功效可使用動物模型且在臨床試驗中確定。
發炎性關節炎
發炎性關節炎包括諸如類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎(青少年特發性關節炎)、牛皮癬性關節炎及僵直性脊椎炎之產生關節 炎症之疾病。據信,包括發炎性關節炎在內之免疫介導之發炎性疾病的發病機制涉及TNF及NF-κ B信號傳導路徑(Tracey等人,Pharmacology & Therapeutics 2008,117,244-279)。DMF已顯示可抑制TNF及發炎性疾病,包括發炎性關節炎,據信該等疾病涉及TNF及NK-κ B信號傳導,且因此可適用於治療發炎性關節炎(Lowewe等人,J Immunology 2002,168,4781-4787)。
式(I)或式(II)化合物用於治療發炎性關節炎之功效可使用動物模型且在臨床試驗中確定。
多發性硬化症
多發性硬化症(MS)為由針對中樞神經系統之絕緣軸突髓鞘的自體免疫性攻擊所致之中樞神經系統之發炎性自體免疫性疾病。脫髓鞘引起傳導破壞以及伴隨局部軸突破壞及不可逆神經元細胞死亡之嚴重疾病。MS之症狀高度隨展現特定運動、感覺及感官紊亂模式之每一個別患者而變化。MS在病理學上以腦及脊髓內之多個發炎性病灶、脫髓鞘斑塊、神經膠樣變性及軸突病變(均引起神經功能障礙之臨床表現)為代表(參看例如Wingerchuk,Lab Invest 2001,81 ,263-281;及Virley,NeuroRx 2005,2(4) ,638-649)。雖然不充分瞭解促成MS之病因性事件,但證據牽涉自體免疫病因學與環境因素,以及特定遺傳素因。功能損害、失能及缺陷表現為麻痹、感官及octintive障礙、痙攣狀態、顫抖、缺乏協調性及視覺缺陷,由此影響個體之生活品質。MS之臨床過程可因個體而異,但該疾病之不變性可分類為三種形式:復發-緩解型、繼發進展型及原發進展型。
研究支持反丁烯二酸酯治療MS之功效,該等研究目前正進行II期臨床測試(Schimrigk等人,Eur J Neurology 2006,13 ,604-610;以及Wakkee及Thio,Current Opinion Investigational Drugs 2007,8(11) ,955-962)。
在臨床試驗中MS治療功效之評估可使用諸如以下之工具 來實現:擴展殘疾狀態量表(Expanded Disability Status Scale)及MS功能以及磁共振成像病變負載、生物標記及自身報導之生活品質。經顯示適用於鑑別及驗證潛在治療劑之MS之動物模型包括模擬MS之臨床及病理性表現的實驗用自體免疫性/過敏性腦脊髓炎(EAE)齧齒動物模型及非人類靈長類動物EAE模型。
發炎性腸病(克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)
發炎性腸病(IBD)為大腸且在一些情況下為小腸之一組發炎性病狀,其包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。以炎症區域之間襯有正常區域為特徵之克羅恩氏病可影響自口腔至肛門之胃腸道之任何部分。主要胃腸症狀為腹痛、腹瀉、便秘、嘔吐、體重減輕及/或體重增加。克羅恩氏病亦可導致皮疹、關節炎及眼部炎症。潰瘍性結腸炎以大腸或結腸中之潰瘍或瘡口為特徵。潰瘍性結腸炎之主要症狀典型地為逐漸發作之混合有血液之持久腹瀉。其他類型腸道疾病包括膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、缺血性結腸炎、分流性結腸炎、貝赫切特氏結腸炎(Bechet's colitis)及不確定性結腸炎。
FAE為NF-κ B活化抑制劑,且因此可適用於治療發炎性疾病,諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎(Atreya等人,J Intern Med 2008,263(6) ,59106)。
式(I)或式(II)化合物用於治療發炎性腸病之功效可使用動物模型且在臨床試驗中評估。發炎性腸病之適用動物模型為已知的。
大腸急躁症候群
大腸急躁症候群為影響大腸之病症且典型地以腹痛或腹部絞痛、臌脹感、胃腸氣脹、腹瀉或便秘及/或大便中存在黏液為特徵。
式(I)或式(II)化合物用於治療大腸急躁症之功效可使用動物模型且在臨床試驗中評估。發炎性腸病之適用動物模型為已知的。
哮喘
哮喘為可逆氣道阻塞,其中氣道偶爾收縮、變得發炎且襯有過量黏液。哮喘之症狀包括呼吸困難、喘息、胸悶及咳嗽。哮喘急性發作可能由空氣傳播之過敏原、食物過敏、藥物處理、吸入性刺激劑、體育鍛煉、呼吸道感染、心理應力、激素變化、寒冷氣候或其他因素誘導。
作為NF-κ B活化之抑制劑且如動物研究(Joshi等人,US 2007/0027076)中所顯示,FAE可適用於治療肺病,諸如哮喘及慢性阻塞性肺病。
式(I)或式(II)化合物用於治療哮喘之功效可使用動物模型且在臨床試驗中評估。
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病(COPD)亦稱為慢性阻塞性氣道疾病,其為以氣管中氣流之不完全可逆之病理性限制為特徵的一組疾病,且包括諸如慢性支氣管炎、肺氣腫以及其他肺病(諸如石棉肺、肺塵症及肺部贅瘤)之病狀(參看例如Barnes,Pharmacological Reviews 2004,56(4) ,515-548)。氣流限制通常為進行性的且與肺對有毒顆粒及氣體之異常發炎性反應相關。COPD之特徵在於持續數月或數年、可能伴隨有喘息之呼吸短促及產生痰之持續咳嗽。COPD最通常由吸菸導致,但其亦可由其他空氣傳播之刺激劑(諸如煤粉塵、石棉、都市污染或溶劑)導致。COPD涵蓋伴隨小氣道纖維化及阻塞之慢性阻塞性細支氣管炎,及伴隨空隙增大及肺實質破壞、肺彈性損失及小氣道閉合之肺氣腫。
投予至少一種式(I)或式(II)化合物用於治療慢性阻塞性肺病之功效可使用慢性阻塞性肺病之動物模型且在臨床研究中評估。舉例而言,慢性阻塞性肺病之鼠類模型為已知的。
神經退化性病症
諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症之神經退化性疾病以進行性功能障礙及神經元死亡為特徵。已提議NF-κ B抑制作為神經退化性疾病之治療目標(Camandola及Mattson,Expert Opin Ther Targets 2007,11(2) ,123-32)。
帕金森氏病
帕金森氏病為神經系統之緩慢進展性退化性病症,其特徵在於當肌肉處於休息狀態時顫抖(靜止性顫抖)、隨意動作緩慢及肌張力(剛度)增加。在帕金森氏病中,基底神經節(例如黑質)中之神經細胞退化,且從而減少多巴胺之產生及基底神經節中之神經細胞之間的連接數目。因此,基底神經節不能控制平滑肌運動及正常協調姿勢變化,從而導致顫抖、不協調及減緩、減少之運動(運動徐緩)(Blandini等人,Mol.Neurobiol. 1996,12 ,73-94)。
式(I)或式(II)化合物用於治療帕金森氏病之功效可使用帕金森氏病之動物及人類模型且在臨床研究中評估。
阿茲海默氏病
阿茲海默氏病為以腦組織退化(包括神經細胞損失以及老年斑及神經原纖維纏結之發展)為特徵的進行性心理功能損失。在阿茲海默氏病中,腦中多部分退化,從而損壞神經細胞且減少維持神經元對神經傳遞質之反應性。腦組織異常由老年斑或神經炎性斑組成,例如含有稱為類澱粉之異常不溶蛋白之死亡神經細胞的凝塊,及神經原纖維纏結(即,神經細胞中不溶蛋白之纏繞股)。
式(I)或式(II)化合物用於治療阿茲海默氏病之功效可使用阿茲海默氏病之動物及人類模型且在臨床研究中評估。
亨廷頓氏病
亨廷頓氏病為常染色體顯性神經退化性病症,其中特定細胞 死亡發生在新紋狀體及皮層中(Martin,N Engl J Med 1999,340 ,1970-80)。發作通常發生在壽命之第四十年或第五十年期間,且在發作年齡時之平均存活時間為14至20年。亨廷頓氏病在全世界範圍內為致死性疾病,且不存在有效治療。症狀包括特徵性運動障礙(亨廷頓氏舞蹈病)、認知功能障礙及精神病症狀。該疾病由編碼亨廷頓蛋白(huntingtin)中CAG編碼之聚麩醯胺酸重複之異常延伸的突變導致。
式(I)或式(II)化合物用於治療亨廷頓氏病之功效可使用亨廷頓氏病之動物及人類模型且在臨床研究中評估。
肌萎縮性脊髓側索硬化症
肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)為以腦、腦幹及脊髓中之進行性及特異性運動神經元損失為特徵的進行性神經退化性病症(Rowland及Schneider,N Engl J Med 2001,344 ,1688-1700)。ALS通常以手部且較少以足部虛弱開始,一般向上進展至臂部或腿部。虛弱隨時間增加,且發展以肌肉抽搐及繃緊為特徵之痙攣狀態,隨後為肌肉痙攣且可能發生顫抖。平均發作年齡為55歲,且臨床發作後之平均壽命預期值為4年。ALS之唯一公認的療法為利魯唑(riluzole),其僅可使存活時間延長約3個月。
式(I)或式(II)化合物用於治療ALS之功效可使用ALS之動物及人類模型且在臨床研究中評估。
其他
式(I)或式(II)化合物可適用於治療之其他疾病及病狀包括風濕、環狀肉芽腫、狼瘡、自體免疫性心臟炎、濕疹、肉狀瘤病及自體免疫性疾病,包括急性播散性腦脊髓炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、斑形脫髮、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳疾病、大皰性類天疱瘡、貝赫切特氏病、乳糜瀉、恰加斯式病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、克羅恩氏病、皮 肌炎、I型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、古立安-白瑞症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、化膿性汗腺炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、IgA神經病、特發性血小板減少性紫癜、間質性膀胱炎、紅斑狼瘡、混合型結締組織病、硬斑病、多發性硬化症、重症肌無力、嗜眠發作、神經性肌強直、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、類風濕性關節炎、精神***症、硬皮病、史格倫症候群(Sjogren's syndrome)、僵人症候群、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑病、急性播散性腦脊髓炎、重症肌無力及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。
投藥
式(I)或式(II)化合物及其醫藥組成物可經口或藉由任何其他適當途徑投予,例如藉由輸注或快速注射、藉由經上皮或黏膜與皮膚襯層(例如口腔黏膜、直腸及腸黏膜等)吸收來投予。其他適合投藥途徑包括例如皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、腦內、***內、經皮、經直腸、吸入或局部。
投藥可為全身性或局部的。已知各種遞送系統,例如,囊封於可用於投予化合物及/或醫藥組成物之脂質體、微粒、微膠囊、膠囊等中。
將有效用於治療患者之疾病的式(I)或式(II)化合物之量將部分視病狀之性質而定,且可藉由此項技術中已知的標準臨床技術來確定。另外,可採用試管內或活體內分析來輔助鑑別最佳劑量範圍。欲投予之式(I)或式(II)化合物之治療有效量亦可視所治療個體、個體之體重、疾病之嚴重程度、投藥方式及開處方醫師之判斷以及其他因素而定。
對於全身性投藥,可根據試管內分析初步估計治療有效劑量。舉例而言,可在動物模型中調配劑量以獲得有利的循環組成物濃度範 圍。亦可根據活體內資料,例如動物模型,使用此項技術中已知的技術來估計初始劑量。可使用此種資訊更準確地確定適用於人類之劑量。一般熟習此項技術者可基於動物資料最佳化對人類之投藥。
劑量可以單一劑型或多劑型投予。當使用多劑型時,各劑型內所含之化合物之量可相同或不同。劑量中所含之式(I)或式(II)化合物之量可視投藥途徑及患者之疾病是否因短期投藥、長期投藥或短期與長期投藥之組合而得到有效治療而定。
在某些具體實例中,所投予之劑量小於有毒劑量。本文所述之組成物的毒性可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定,例如藉由測定LD50 (50%群體之致死劑量)或LD100 (100%群體之致死劑量)。毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數。在某些具體實例中,化合物或其代謝物可展現高治療指數。可使用獲自此等細胞培養物分析及動物研究之資料來調配用於人類時不具毒性之劑量範圍。式(I)或式(II)化合物之劑量可在例如血液、血漿或中樞神經系統中之循環濃度範圍內,該等循環濃度包括有效劑量且展現極小毒性或不展現毒性。劑量可視所採用之劑型及所利用之投藥途徑而在此範圍內變化。在某些具體實例中,可投予逐步增加之劑量。
組合療法
除式(I)或式(II)之反丁烯二酸啉烷基酯之外,本發明所提供之方法進一步包含投予一或多種醫藥學活性化合物。可提供該等化合物以治療與用式(I)或式(II)化合物治療之疾病相同的疾病或不同的疾病。
在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物可與至少一種其他治療劑組合使用。在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物可與用於治療涉及免疫性、自體免疫性及/或發炎過程之疾病及病狀的另一化合 物一起投予患者,該等疾病及病狀包括:多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化症及其他疾病。在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物可與用於治療多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病或肌萎縮性脊髓側索硬化症之另一化合物一起投予患者。
式(I)或式(II)化合物及至少一種其他治療劑可相加或在某些具體實例中協同作用。該至少一種其他治療劑可與式(I)或式(II)化合物包括在同一劑型中,或可以提供於獨立的劑型中。除投予式(I)或式(II)化合物以外,本發明所提供之方法可進一步包括投予一或多種有效治療與式(I)或式(II)化合物所治療之疾病相同或不同的疾病的治療劑。本發明所提供之方法包括投予式(I)或式(II)化合物及一或多種其他治療劑,其限制條件為組合投藥不抑制式(I)或式(II)化合物或其任何藥理學活性代謝物之治療功效,及/或典型地不產生顯著及/或實質性不利的組合效應。
在某些具體實例中,包含式(I)或式(II)化合物之劑型可與投予另一治療劑同時投予,該另一治療劑可為與包含式(I)或式(II)化合物之劑型相同之劑型的一部分或在不同劑型中。式(I)或式(II)化合物可在投予另一治療劑之前或之後投予。在某些具體實例中,組合療法可包含投予式(I)或式(II)化合物與投予另一治療劑交替進行,例如用於將與特定藥物相關之不利藥物作用減至最小。當式(I)或式(II)化合物與可能產生不利藥物作用(包括例如毒性)之另一治療劑同時投予時,該另一治療劑可以低於引起不利藥物作用之臨限值的劑量投予。
在某些具體實例中,包含式(I)或式(II)化合物之劑型可與一或多種用於增強、調節及/或控制式(I)或式(II)化合物之釋放、生 物可用率、治療功效、治療效力、穩定性以及其類似特性之物質一起投予。舉例而言,為了增強式(I)或式(II)化合物之治療功效,式(I)或式(II)化合物可與一或多種用於增加式(I)或式(II)化合物自胃腸道向體循環吸收或擴散或者抑制式(I)或式(II)化合物在患者血液中降解的活性劑共投予,或者包含式(I)或式(II)化合物之劑型可包含一或多種用於增加式(I)或式(II)化合物自胃腸道向體循環吸收或擴散或者抑制式(I)或式(II)化合物在患者血液中降解的活性劑。在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物可與具有增強式(I)或式(II)化合物之治療功效的藥理學效應的活性劑共投予。
在某些具體實例中,式(I)化合物、式(II)化合物或其醫藥組成物可與已知或據信在治療牛皮癬方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療牛皮癬。適用於治療牛皮癬之藥物包括例如類固醇,諸如氟氫縮松(flurandrenolide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、阿氯米松(alclometasone)、安西奈德(amcinonide)、***(desonide)、哈西奈德(halcinonide)、曲安西龍(triamcinolone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、莫米松(mometasone)、去羥米松(desoximetasone)及鹵貝他索(halobetasol);抗風濕藥,諸如依那西普(etanercept)、英夫昔單抗(infiximab)及阿達木單抗(adalimumab);免疫抑制劑,諸如環孢黴素(cyclosporine)、阿法賽特(alefacept)及依法利株單抗(efalizumab);補骨脂素,諸如甲氧沙林(methoxsalen);及其他,諸如鈣泊三醇(calcipotriene)、甲胺喋呤(methotrexate)、氫化可的松(hydrocortisone)/普莫卡因(pramoxine)、阿曲汀(acitretin)、倍他米松(betamethasone)/鈣泊三醇、他紮羅汀(tazaraotene)、苯佐卡因(benzocaine)/吡拉明(pyrilamine)/氧化鋅及優特克單抗(ustekinumab)。
在某些具體實例中,式(I)化合物、式(II)化合物或其醫 藥組成物可與已知或據信在治療諸如類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎及僵直性脊椎炎之發炎性關節炎方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療發炎性關節炎,諸如類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎及僵直性脊椎炎。
適用於治療類風濕性關節炎之藥物包括例如非類固醇消炎劑,諸如布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、水楊酸酯、雙氯芬酸(diclofenac)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、美洛昔康(meloxicam)、舒林酸(sulindac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、托美丁(tolmetin)、吡羅昔康(piroxicam)、非諾洛芬(fenoprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)及依託度酸(etodolac);抗風濕藥,諸如恩那西普(entanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、英利昔單抗(infliximab)、羥氯喹、來氟米特(leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、青黴胺(penicillamine)、甲胺喋呤、阿那白滯素(anakinra)、金諾芬(auranofin)、利妥昔單抗(rituximab)、金硫葡糖(aurothioglucose)、托珠單抗(tocilizumab)及戈利木單抗(golimumab);COX-2抑制劑,諸如塞內昔布(celecoxib)及伐地昔布(vadecoxib);皮質類固醇,諸如曲安西龍;糖皮質激素,諸如甲潑尼龍(methylprednisolone)及潑尼松(prednisone);及其他,諸如柳氮磺吡啶(sulfasalazine)。
適用於治療青少年類風濕性關節炎之藥物包括例如阿達木單抗、阿巴西普(abatacept)及英利昔單抗。
適用於治療牛皮癬性關節炎之藥物包括例如依那西普、阿達木單抗、曲安西龍、可的松(cortisone)、英利昔單抗及戈利木單抗。
適用於治療僵直性脊椎炎之藥物包括例如阿達木單抗、塞內昔布、雙氯芬酸、依那西普、戈利木單抗、吲哚美辛、英利昔單抗、萘普生、奧沙拉(olsalazine)、水楊酸酯、舒林酸及曲安西龍。
在某些具體實例中,式(I)化合物、式(II)化合物或其醫藥組成物可與已知或據信在治療牛皮癬性關節炎方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療牛皮癬性關節炎。適用於治療牛皮癬性關節炎之藥物包括例如依那西普、阿達木單抗、曲安西龍、可的松、英利昔單抗及戈利木單抗。
在某些具體實例中,式(I)化合物、式(II)化合物或其醫藥組成物可與已知或據信在治療諸如狼瘡之自體免疫性疾病方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療諸如狼瘡之自體免疫性疾病。適用於治療狼瘡之藥物包括例如羥氯喹、曲安西龍、水楊酸酯、硫唑嘌呤及阿貝莫司(abetimus)。
在某些具體實例中,式(I)化合物、式(II)化合物或其醫藥組成物可與已知或據信在治療多發性硬化症方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療多發性硬化症。適用於治療多發性硬化症之藥物包括例如干擾素β-1a、干擾素β-1b、格拉替美(glatiramer)、莫達非尼(modafinil)、硫唑嘌呤、潑尼龍、黴酚酸啉乙酯(mycophenolate mofetil)、米托蒽醌(mitoxantrone)及那他珠單抗(natalizumab)。適用於治療MS之藥物的其他實例包括例如皮質類固醇,諸如甲潑尼龍;IFN-β,諸如IFN-β1a及IFN-β1b;醋酸格拉替美;結合於極晚期抗原-4(VLA-4)整合素之單株抗體,諸如那他珠單抗;免疫調節劑,諸如FTY 720鞘胺醇-1磷酸調節劑及COX-2抑制劑,諸如BW755c、吡羅昔康及菲尼酮(phenidone);及神經保護治療劑,包括麩胺酸興奮性毒性抑制劑及iNOS、自由基淨化劑及陽離子通道阻斷劑;美金剛(memantine);AMPA拮抗劑,諸如托吡酯(topiramate);及甘胺酸位點NMDA拮抗劑。
在某些具體實例中,式(I)化合物、式(II)化合物或其醫藥組成物可與已知或據信在治療發炎性腸病方面有效之療法或另一治療劑 組合投予患者用於治療發炎性腸病。適用於治療發炎性腸病之藥物包括例如色甘酸(cromolyn)及巰基嘌呤;且更特定言之,適用於治療克羅恩氏病之藥物包括培塞珠單抗(certolizumab)、布***(budesonide)、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、甲硝噠唑(metronidazole)、阿達木單抗、巰基嘌呤、英利昔單抗、美沙拉(mesalamine)及那他珠單抗;且用於治療潰瘍性結腸炎之藥物包括巴柳氮(balsalazide)、英利昔單抗、硫唑嘌呤、美沙拉及環孢黴素。
在某些具體實例中,式(I)化合物、式(II)化合物或其醫藥組成物可與已知或據信在治療大腸急躁症候群方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療大腸急躁症候群。適用於治療大腸急躁症候群之藥物包括例如嗜酸乳桿菌(lactobacillus acidophilus)、雙環胺(dicylmine)、阿托品(atropine)、莨菪鹼(hyoscyamine)、***(phenobarbital)、東莨菪鹼(scopolamine)、文拉法辛(venlafaxine)、利眠寧(chloridazepoxide)、克立溴銨(clidinium)、阿洛司瓊(alosetron)、車前草(psyllium)、消膽胺(cholestyramine)、利福昔明(rifaximin)及替加色羅(tegaserod)。
在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物及其醫藥組成物可與已知或據信在治療哮喘方面或在某些具體實例中在治療與哮喘相關之疾病、病症或病狀方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療哮喘。適用於治療哮喘之藥物的實例包括例如舒喘寧(albuterol)、胺茶鹼(aminophylline)、倍氯米松(beclomethasone)、比托特羅(bitolterol)、布***、色甘酸、麻黃鹼(ephedrine)、腎上腺素、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、福莫特羅(formoterol)、氫化可的松、異丙基腎上腺素、左旋舒喘寧(levalbuterol)、甲潑尼龍、潑尼龍、潑尼松、吡布特羅(pirbuterol)、羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、消旋腎上腺素(racepinephrine)、奧馬珠單抗(omalizumab)、膽茶鹼(oxytriphylline)、莫米松(mometusone)、孟魯司特(montelukast)、奈多羅米(nedocromil)、膽茶 鹼、吡布特羅、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、茶鹼、曲安西龍、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton)。
在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物及其醫藥組成物可與已知或據信在治療慢性阻塞性肺病方面或在某些具體實例中在治療與慢性阻塞性肺病相關之疾病、病症或病狀方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療慢性阻塞性肺病。適用於治療慢性阻塞性肺病之藥物的實例包括例如舒喘甯、阿福特羅(arformoerol)、阿奇黴素(azithromycin)、比托特羅、腎上腺素、氟替卡松、福莫特羅、異丙托銨(ipratropium)、異丙基腎上腺素、左旋舒喘寧、羥異丙腎上腺素、吡布特羅、消旋腎上腺素、沙美特羅及噻托銨(tiotropium)。適用於治療慢性阻塞性肺病之藥物進一步包括例如支氣管擴張劑,諸如β2促效劑,諸如沙丁胺醇(salbutamol)、班布特羅(bambuterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)及福莫特羅;M3抗毒蕈鹼劑,諸如異丙托銨;白三烯拮抗劑,諸如孟魯司特、普魯司特(pranlukast)及紮魯司特;克羅酮(cromone),諸如色甘酸鹽(cromoglicate)及奈多羅米;黃嘌呤,諸如茶鹼;皮質類固醇,諸如倍氯米松、莫米松及氟替卡松;及TNF拮抗劑,諸如英利昔單抗、阿達木單抗及依那西普。用於慢性阻塞性肺病之其他療法包括氧氣療法及肺部康復。
在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物及其醫藥組成物可與已知或據信在治療血管生成方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療血管生成。適用於治療血管生成之藥物包括例如血管生長抑素、內皮生長抑素(endostatin)、維他欣(vitaxin)、貝伐單抗(bevacizumab)、沙立度胺(thalidomide)、巴馬司他(batimastat)、馬立馬斯他(marimastat)、羧胺***、TNP-470、CM101、IFN-α、IL-12、血小板因子4、蘇拉明(suramin)、SU5416、凝血酶敏感蛋白(thrombospondin)、VEGFR、血管抑制性類固醇、 來源於軟骨之血管生成抑制因子、基質金屬蛋白酶抑制劑、2-甲氧基***、替康蘭(tecogalan)、凝血酶敏感蛋白、促乳素(prolactin)、αv β3 抑制劑及力諾米德(linomide)。
在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物及其醫藥組成物可與已知或據信在治療移植物排斥方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療移植物排斥。適用於治療移植物排斥之藥物包括例如鈣調素抑制劑,諸如環孢黴素及他克莫司(tacrolimus);mTOR抑制劑,諸如西羅莫司(sirolimus)及依維莫司(everolimus);抗增殖劑,諸如硫唑嘌呤及黴酚酸;單株抗IL2Rα受體抗體,包括巴利昔單抗(basiliximab)及達利珠單抗(daclizumab);及多株抗T細胞抗體,包括抗胸腺細胞球蛋白及抗淋巴細胞球蛋白。
在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物及其醫藥組成物可與已知或據信在治療移植排斥反應方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療移植排斥反應。適用於移植排斥反應之藥物的實例包括例如皮質類固醇,諸如***(dexamethasone)、潑尼龍及潑尼松;球蛋白,諸如抗淋巴細胞球蛋白及抗胸腺細胞球蛋白;大環內酯類免疫抑制劑,諸如西羅莫司、他克莫司及依維莫司;有絲***抑制劑,諸如硫唑嘌呤、環磷醯胺及甲胺喋呤;單株抗體,諸如巴利昔單抗、達利珠單抗、英利昔單抗、莫羅莫單抗(muromonoab);真菌代謝物,諸如環孢黴素;及其他,諸如格拉替美及黴酚酸酯。
在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物及其醫藥組成物可與已知或據信在治療心臟功能不全方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療心臟功能不全。適用於治療心臟功能不全之藥物包括例如抗緊張素調節劑;利尿劑,諸如呋塞米(furosemide)、布米他奈(bumetanie)、氫氯噻(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯 噻(chlorthiazide)、螺內酯、依普利酮(eplerenone);β阻斷劑,諸如比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvedilol)及美托洛爾(metroprolol);正性心肌收縮藥(positive inotropes),諸如地高辛(digoxin)、米力農(milrinone)及多巴酚丁胺(dobutamine);替代性血管舒張劑,諸如二硝酸異山梨酯/肼屈(hydralazine);醛固酮受體拮抗劑;重組神經內分泌激素,諸如奈西立肽(nesiritide);及加壓素受體拮抗劑,諸如托伐普坦(tolvaptan)及考尼伐坦(conivaptan)。
在某些具體實例中,式(I)或式(II)化合物及其醫藥組成物可與已知或據信在治療諸如神經退化性疾病之粒線體性疾病方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者用於治療諸如神經退化性疾病之粒線體性疾病。在某些具體實例中,神經退化性疾病選自阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
適用於治療帕金森氏病之治療劑包括例如多巴胺前驅物,諸如左旋多巴(levodopa);多巴胺促效劑,諸如溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)及羅匹尼羅(ropinirole);MAO-B抑制劑,諸如司來吉蘭(selegiline);抗膽鹼激導性藥物,諸如苯紮托品(benztropine)、苯海索(trihexyphenidyl);三環抗抑鬱藥,諸如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、丙米(imipramine)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、金剛烷胺(amantadine)及曲米帕明(trimipramine);一些抗組織胺,諸如苯海拉明(diphenhydramine);抗病毒藥物,諸如金剛烷胺;及β阻斷劑,諸如普萘洛爾(propranolol)。
適用於治療阿茲海默氏病之藥物包括例如羅洛昔芬(roloxifene)、維他命E、冬尼培唑(donepezil)、他克林(tacrine)、利凡斯替 敏(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)及美金剛。
適用於治療亨廷頓氏病之症狀的藥物包括例如用於控制幻覺、妄想及暴力爆發之抗精神病藥,諸如氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙(chlorpromazine)及奧氮平(olanzapine);用於控制抑鬱及強迫行為之抗抑鬱劑,諸如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)及去甲替林;用於控制焦慮症及舞蹈病之安神劑,諸如苯并二氮呯、帕羅西汀(paroxetine)、萬拉法新(venflaxin)及β阻斷劑;用於控制躁症及躁鬱症之情緒穩定劑,諸如鋰、丙戊酸鹽及卡馬西平(carbamzepine);及用於控制肌張力不全及牙關緊閉之肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)。適用於治療亨廷頓氏病之症狀的藥物進一步包括選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI),諸如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、依地普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvosamine);去甲腎上腺素;血清素再吸收抑制劑(NSRI),諸如文拉法辛及度洛西汀(duloxetine);苯并二氮呯,諸如氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、安定(diazepam)及勞拉西泮(lorazepam);三環抗抑鬱藥,諸如阿米替林、去甲替林及丙米(imipramine);用於治療焦慮症及抑鬱之症狀的非典型抗抑鬱劑,諸如布斯哌隆(busipirone)、布普品(bupriopion)及米氮平(mirtazepine);用於治療冷漠症狀之阿托西汀(atomoxetine)、右旋***及莫達非尼(modafinil);用於治療舞蹈病症狀之金剛烷胺、美金剛及丁苯那(tetrabenazine);用於治療認知症狀之西酞普蘭、阿托西汀、美金剛、利凡斯替敏及冬尼培唑;用於治療失眠症之勞拉西泮及曲唑酮(trazedone);用於治療煩躁症之症狀的丙戊酸鹽、痛痙寧(carbamazepine)及拉莫三(lamotrigine);SSRI抗抑鬱劑,諸如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林及氟伏沙明;NSRI抗抑鬱劑,諸如文拉法辛;用於治療強迫症之症狀的其他藥劑,諸如米氮平、氯米帕明、拉莫三、加巴噴丁(gabapentin)、丙戊酸鹽、痛痙寧、奧氮平、利培酮(rispiridone)及喹硫平 (quetiapine);用於治療精神病之氟哌啶醇、喹硫平、氯氮平(clozapine)、利培酮、奧氮平、齊拉西酮(ziprasidone)及阿立哌唑(aripiprazole);以及用於治療僵硬症之普拉克索(pramipexole)、左旋多巴及金剛烷胺。
適用於治療ALS之藥物包括例如利魯唑(riluzole)。可能用於治療ALS之其他藥物包括例如美金剛、他莫昔芬、沙立度胺、頭孢曲松(ceftriaxone)、丁酸苯鈉、塞內昔布、醋酸格拉替美、布斯哌隆、肌酸、米諾環素(minocycline)、輔酶Q10、氧雄龍(oxandrolone)、IGF-1、托吡酯(topiramate)、紮利羅登(xaliproden)及茚地那韋(indinavir)。諸如巴氯芬(baclofen)及安定之藥物可適用於治療與ALS相關之痙攣。
在某些具體實例中,式(I)化合物、式(II)化合物或其醫藥組成物可與已知或據信在抑制TNF功能方面有效之療法或另一治療劑組合投予患者。
已知可抑制TNF功能之藥物的實例包括例如英利昔單抗、阿達木單抗、依那西普、培塞珠單抗、戈利木單抗、己酮可可鹼(pentoxifylline)、脒腙(quanylhydrozone)、沙立度胺;類黃酮,諸如柚皮素(narigenin)、白藜蘆醇(resveratol)及槲皮素(quecetin);生物鹼,諸如石蒜鹼(lycorine);萜類,諸如刺五加酸(acanthoic acid);脂肪酸,諸如13-HOA;及類視黃素,諸如視黃酸。
實施例
以下實施例詳細描述式(I)或式(II)之反丁烯二酸啉烷基酯之合成、式(I)或式(II)化合物之性質及式(I)或式(II)化合物之用途。熟習此項技術者將顯而易知,可在不背離本發明範疇的情況下對物質及方法兩者實行許多修改。
一般實驗方案
購自商業供應商之所有試劑及溶劑均不經進一步純化或操 作程序即使用。
在裝備自動取樣器及數據處理軟體之Varian AS 400 NMR光譜儀上記錄質子NMR(400 MHz)及碳NMR光譜(125 MHz)。除非另外說明,否則使用CDCl3 (99.8% D)、DMSO-d6 (99.9% D)或MeOH-d4 (99.8+% D)及乙腈-d3 作為溶劑。使用CHCl3 、DMSO-d5 或MeOH-d3 溶劑信號來校準個別光譜。使用Whatman,Schleicher & Schuell TLC及MK6F矽膠板(2.5×7.5 cm,250 μm層厚度)來進行分析型薄層層析(TLC)。利用玻璃毛細管,使用Stanford Research Systems(SRS)Optimelt自動熔點系統S/N 78047記錄熔點。在裝備Waters Micromass QZ質譜儀、Waters 996光電二極體偵測器及Merck Chromolith UM2072-027或Phenomenex Luna C-18分析柱之Waters 2790分離模組上進行分析型LC/MS。使用裝備Waters 600控制器、ZMD Micromass光譜儀、Waters 2996光電二極體陣列偵測器及Waters 2700樣品管理器之儀器對最終化合物進行質量導引之製備型HPLC純化。使用含0.05%甲酸之乙腈/水梯度作為分析型及製備型HPLC實驗中之洗提劑。藉由在減壓下在室溫下使用裝備高真空泵之諸如Heto Drywinner DW 6-85-1、Heto FD4或VIRTIS Freezemobile 25 ES之歧管式冷凍乾燥器將冷凍溶液初步凍乾(冷凍乾燥)而自例如乙腈/水/0.05%甲酸之水性溶劑混合物中分離化合物。當所分離之化合物具有諸如胺基或羧酸之可離子化官能基時,在稍微過量之一莫耳濃度(1 M)鹽酸存在下進行凍乾以產生呈相應鹽酸鹽(HCl鹽)或相應質子化自由羧酸形式之純化化合物。當所分離之化合物具有諸如羧酸之可離子化官能基時,在等莫耳量之碳酸氫鈉(NaHCO3 )存在下進行凍乾以產生呈相應鈉鹽(Na鹽)形式之純化化合物。視情況藉由急驟矽膠管柱層析法(視情況採用Biotage預包裝矽膠濾筒)來進一步純化所分離之物質。使用諸如乙酸乙酯(EtOAc)、己烷(Hxn)、正庚烷(Hptn)或其混合物及/或梯度之適合有機溶劑作為洗提劑,在蒸發溶劑後產生呈無色黏稠油狀或固體狀之 目標化合物。用得自Chemlnnovation Software公司(San Diego,USA)之Chemistry 4-D Draw Pro第7.01c版(Draw Chemical Structures Intelligently© 1993-2002)來生成化學名稱。
非商購起始物質係由可商購之起始物質且藉由改編此項技術中熟知的方法來合成。
一般程序A 用反丁烯二酸單烷基酯對1-鹵烷基 啉衍生物進行親核取代
將(2E )-3-(烷氧基羰基)丙-2-烯酸(反丁烯二酸氫烷基酯)、(2E )-3-(第三丁氧基羰基)丙-2-烯酸(反丁烯二酸氫第三丁酯)或反丁烯二酸(FA)(1.0當量)溶解於5至10 mL/3.0 mmol惰性溶劑中,該惰性溶劑為諸如N -甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺(DMA、DMAc)、乙腈(MeCN)、二甲亞碸(DMSO)、四氫呋喃(THF)、甲苯或其混合物。向溶液中添加0.8至1.2當量適當無機鹼,諸如碳酸氫銫(CsHCO3 )、碳酸銫(Cs2 CO3 )或碳酸鉀(K2 CO3 )。或者,可採用0.8至1.2當量銀鹽,諸如氧化銀(I)(Ag2 O)或碳酸銀(I)(Ag2 CO3 );有機二級或三級鹼,諸如二環己胺(DCHA)、三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、氫氧化四丁基銨(TBAOH)、脒;或基於胍之鹼,諸如1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,1,3,3-四甲基胍(TMG)。亦可預先形成反丁烯二酸單烷基酯之相應鹼金屬鹽、銀鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽及四烷基銨鹽、脒鹽或胍鹽。在室溫下將溶液攪拌10至60分鐘,隨後添加0.8至1.2當量適當官能化之1-鹵烷基啉。在40℃至100℃之間之溫度下將反應混合物攪拌隔夜。在冷卻至室溫後,可視情況濾出不溶物質,且用水及諸如甲基第三丁基醚(MTBE)、***(Et2 O)、乙酸乙酯(EtOAc)或其混合物之適當有機溶劑稀釋反應混合物。在相分離後,用相同溶劑將水相萃取若干次。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物,且經無水硫酸鎂 (MgSO4 )脫水。過濾後,使用旋轉蒸發器在減壓下移除有機溶劑。需要時,藉由諸如矽膠急驟管柱層析法(亦即,Biotage)、質量導引之逆相製備型HPLC/凍乾、沈澱或結晶之熟知純化技術進一步純化粗反應產物。
一般程序B1 用脫水劑活化羧酸衍生物以供胺解或醇解
使反丁烯二酸單烷基酯(1.0當量)在約0℃(冰浴)至室溫之溫度下與含1.0至1.5當量諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDAC、EDC)、N,N' -二異丙基碳化二亞胺(DIC)、N,N' -二環己基碳化二亞胺(DCC)之碳化二亞胺脫水劑的諸如二氯甲烷(DCM)、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮(NMP)或N,N -二甲基乙醯胺(DMA、DMAc)之惰性溶劑(約3 mL/mmol)反應。視情況在催化量或化學計算量之4-(N,N -二甲胺基吡啶)(DMAP)存在下,在約0℃至室溫之溫度下添加溶解於相同溶劑中之1.0至1.5當量1-羥烷基啉。當胺為鹽形式時,可在偶合步驟之前添加等莫耳量之有機三級鹼,諸如三乙胺(TEA)或二異丙基乙胺(DIEA),以使胺鹼自由。在室溫下將反應混合物攪拌4至12小時。視情況在減壓下使用旋轉蒸發器移除有機溶劑,且用諸如***(Et2 O)、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)或其他之適當萃取溶劑來稀釋殘餘物。可採用程序A中所述之用於產物分離及純化之程序。
一般程序B2 用氯化劑活化羧酸衍生物並且胺解
在約0℃(冰浴)之溫度下,在催化量之N,N -二甲基甲醯胺存在下,使反丁烯二酸單烷基酯(1.0當量)與含乙二醯氯(1.0至1.5當量)之無水二氯甲烷(DCM)(約3 mL/mmol)反應1至3小時。在減壓下使用旋轉蒸發器移除溶劑,且將粗物質溶解於無水二氯甲烷(DCM)(約3 mL/mmol)中。在約0℃(冰浴)下,視情況在催化量之4-(N,N -二甲基胺基) 吡啶(DMAP)存在下逐滴添加含1.0至1.5當量1-羥烷基啉之無水二氯甲烷(DCM)(約3 mL/mmol)。當1-羥烷基啉為鹽形式時,在偶合步驟之前添加等莫耳量之鹼,諸如三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)或其他。攪拌反應隔夜,同時升溫至室溫,視情況在減壓下使用旋轉蒸發器移除溶劑,接著用諸如***(Et2 O3 )、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)或其他之適當萃取溶劑進行稀釋。可採用程序A中所述之用於產物分離及純化之程序。
一般程序C 製備反丁烯二酸單酯 啉-4-基烷基-1-醇與反丁烯二酸之偶合反應
將反丁烯二酸(1.0當量)溶解於諸如二氯甲烷(DCM)、N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)或N,N -二甲基乙醯胺(DMA、DMAc)之惰性溶劑(約3 mL/mmol)中,且在約0℃(冰浴)至室溫之溫度下,使溶液與1.0至1.5當量諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺(EDAC、EDC)、N,N -二異丙基羰化二醯亞胺(DIC)、N,N -二環己基-碳化二亞胺(DCC)之碳化二亞胺脫水劑反應。接著使混合物與適當官能化之啉-4-基烷基-1-醇(1.0至1.5當量)於相同溶劑中之溶液反應。視情況在約0℃至室溫之溫度下向混合物中添加催化量或化學計算量之4-(N,N -二甲胺基吡啶(DMAP)。當胺呈鹽形式時,可在偶合步驟之前添加等莫耳量之有機三級鹼,諸如三乙胺(TEA)或二異丙基乙胺(DIEA),以使胺鹼自由。在室溫下將反應混合物攪拌4至12小時。視情況在減壓下使用旋轉蒸發器移除有機溶劑,且用諸如***(Et2 O)、甲基第三丁基醚 (MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)或其他之適當萃取溶劑來稀釋殘餘物。向反應混合物中添加水,使用1N鹽酸將水相酸化,直至水溶液pH值達到約pH 2。在相分離後,用相同溶劑將水相萃取若干次。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物,且經無水硫酸鎂(MgSO4 )脫水。過濾後,使用旋轉蒸發器在減壓下移除有機溶劑。需要時,藉由諸如矽膠急驟管柱層析法(亦即,Biotage)、質量導引之逆相製備型HPLC/凍乾、沈澱或結晶之熟知純化技術進一步純化粗反應產物,產生純所要產物。
一般程序D 製備雙酯 啉-4-基烷基-1-醇與反丁烯二酸之偶合反應
將反丁烯二酸(1.0當量)溶解於諸如二氯甲烷(DCM)、N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)或N,N -二甲基乙醯胺(DMA、DMAc)之惰性溶劑(約3 mL/mmol)中,且在約0℃(冰浴)至室溫之溫度下使溶液與2.0至2.5當量諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDAC、EDC)、N,N -二異丙基碳化二亞胺(DIC)、N,N -二環己基碳化二亞胺(DCC)之碳化二亞胺脫水劑反應。在約0℃至室溫之溫度下,向以上混合物中添加適當官能化之啉-4-基烷基-1-醇(2.0至2.5當量)於相同溶劑中之溶液且視情況添加催化量或化學計算量之4-(N,N -二甲胺基吡啶(DMAP)。當胺呈鹽形式時,可在偶合步驟之前添加等莫耳量之有機三級鹼,諸如三乙胺(TEA)或二異丙基乙胺(DIEA),以使胺鹼自由。接著在室溫下將反應混合物攪拌4至12小時或直至反應完成(TLC或HPLC)。在 減壓下使用旋轉蒸發器移除有機溶劑,且用諸如***(Et2 O)、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)或其他之適當萃取溶劑來稀釋殘餘物。在相分離後,用相同溶劑將水相萃取若干次。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物,且經無水硫酸鎂(MgSO4 )脫水。過濾後,使用旋轉蒸發器在減壓下移除有機溶劑。需要時,藉由諸如矽膠急驟管柱層析法(亦即,Biotage)、質量導引之逆相製備型HPLC/凍乾、沈澱或結晶之熟知純化技術進一步純化粗反應產物,得到純雙酯。
實施例1 反丁烯二酸甲酯(2- 啉乙基)酯 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯2-啉-4-基乙酯)(1)
按照一般程序A,在約0℃下,用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(47.75 g,0.25 mol)在200 mL二氯甲烷(DCM)中活化反丁烯二酸氫甲酯(MHF)(26 g,0.2 mol)。向經活化之羧酸中添加2-啉-4-基乙-1-醇(26.2 g,0.2 mol)及4-N,N -二甲胺基吡啶(DMAP)(1 g,0.008 mol)。合成後,分離出38 g(81%產率)呈黏稠油狀之標題化合物。
1 HNMR(CDCl3 ,400 MHz):δ 6.88(m,2H),4.35-4.33(m,2H),3.82(s,3H),3.72-3.70(m,4H),2.699-2.68(m,2H),2.67-2.51(m,4H);MS(ESI):m/z 245.11(M+H)+
實施例2 反丁烯二酸甲酯(2- 啉乙基)酯鹽酸鹽 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯2-啉-4-基乙酯鹽酸鹽)(2)
按照一般程序B,將(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯2-啉-4-基乙酯(38 g,0.156 mol)溶解於甲基第三丁基醚(200 mL)中。將所得澄清反應混合物冷卻至0℃(冰浴)。經30分鐘之時期緩慢添加1.1當量之鹽酸之二口山溶液(4 M)。在此期間,產物開始以灰白色固體形式沈澱/結晶析出。藉由過濾分離固體產物,且用甲基第三丁基醚(100 mL)洗滌濾餅。在真空烘箱中在40℃下將濾餅乾燥,得到38 g(82.5%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
1 H NMR(MeOH-D3 ,400 MHz):δ 6.93(m,2H),4.61-4.58(m,2H),3.95-3.89(寬單峰,4H),3.81(s,3H),3.57-3.55(m,2H),3.31-3.29(m,4H);MS(ESI):m/z 245.11(M+H)+ 。熔點:214.3℃。
實施例3 反丁烯二酸甲酯(3- 啉丙基)酯 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯3-啉-4-基丙酯)(3)
按照一般程序A,在約0℃下用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(15.28 g,0.08 mol)於200 mL二氯甲烷(DCM)中活化反丁烯二酸氫甲酯(MHF)(8.9 g,0.068 mol)。向經活化之羧酸中添加3-啉-4-基丙-1-醇(10 g,0.068 mol)及4-N,N -二甲胺基吡啶(DMAP)(500 mg,0.004 mol)。合成後,得到9 g(50.8%產率)呈黏稠油狀之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz):δ 6.87-6.86(m,2H),4.28-4.26(m,2H),3.82(s,3H),3.72-3.70(m,4H),2.44(m,4H),1.89-1.86(m,2H),1.63(m,2H);MS(ESI):m/z 259.13(M+H)+
實施例4 反丁烯二酸甲酯(3- 啉丙基)酯鹽酸鹽 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯3-啉-4-基丙酯鹽酸鹽)(4)
按照一般程序B,將(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯3-啉-4-基丙酯(9 g,0.035 mol)溶解於甲基第三丁基醚(50 mL)中。將所得澄清反應混合物冷卻至0℃(冰浴)。經30分鐘之時期緩慢添加1.2當量之鹽酸之二口山溶液(4 M)。在此期間,產物開始以灰白色固體形式沈澱/結晶析出。藉由過濾分離固體產物,且用甲基第三丁基醚(50 mL)洗滌濾餅。在真空烘箱中在40℃下將濾餅乾燥,得到10 g(98.0%產率)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(MeOH-D3 ,400 MHz):δ 6.88-6.88(m,2H),4.34-4.31(m,2H),3.95-3.89(寬單峰,4H),3.82(s,3H),3.30-3.27(m,6H),3.31-3.29(m,2H);MS(ESI):m/z 259.13(M+H)+ 。熔點:185.2℃。
實施例5 反丁烯二酸甲酯(4- 啉丁基)酯 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯4-啉-4-基丁酯)(5)
按照一般程序A,在約0℃下用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基) 碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(47.75 g,0.25 mol)於200 mL二氯甲烷(DCM)中活化反丁烯二酸氫甲酯(MHF)(26 g,0.2 mol)。向經活化之羧酸中添加4-啉-4-基丁-1-醇(31.8 g,0.2 mol)及4-N,N二甲基胺基吡啶(DMAP)(1 g,0.008 mol)。處理並分離後,得到45 g(83.3%產率)呈黏稠油狀之標題化合物。
1 HNMR(CDCl3 ,400 MHz):δ 6.86-6.86(m,2H),4.24-4.21(m,2H),3.81(s,3H),3.71-3.69(m,4H),2.43-2.34(m,6H),1.74-1.69(m,2H),1.60-1.56(m,2H);MS(ESI):m/z 272.14(M+H)+
實施例6 反丁烯二酸甲酯(4- 啉丁基)酯鹽酸鹽 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯4-啉-4-基丁酯鹽酸鹽)(6)
按照一般程序B,將(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯4-啉-4-基丁酯(45 g,0.166 mol)溶解於甲基第三丁基醚(200 mL)中。將所得澄清反應混合物冷卻至0℃(冰浴)。經30分鐘之時期緩慢添加1.0當量之鹽酸之二口山溶液(4 M)。在此期間,產物開始以灰白色固體形式沈澱/結晶析出。藉由過濾分離固體產物,且用甲基第三丁基醚(200 mL)洗滌濾餅。在真空烘箱中在40℃下將濾餅乾燥,得到38 g(65.0%產率)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz):δ 6.90-6.82(m,2H),4.34-4.24(m,4H),4.01-3.97(m,2H),3.82(s,3H),3.48-3.45(m,2H),3.06-3.03(m,2H),3.00-2.84(m,2H),2.09-1.81(m,2H),1.79-1.77(m,2H);MS(ESI):m/z 272.14(M+H)+ 。熔點:145.5℃。
實施例7 反丁烯二酸甲酯(5- 啉戊基)酯 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯5-啉-4-基戊酯)(7)
按照一般程序A,在約0℃下用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(22.9 g,0.12 mol)於50 mL二氯甲烷(DCM)中活化反丁烯二酸氫甲酯(MHF)(13.0 g,0.1 mol)。向經活化之羧酸中添加5-啉-4-基戊-1-醇(17.3 g,0.1 mol)及4-N,N -二甲胺基吡啶(DMAP)(100 mg)。處理並分離後,得到11 g(28.5%產率)呈黏稠油狀之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz):δ 6.86(m,2H),4.24-4.21(m,2H),3.81(s,3H),3.71-3.69(m,4H),2.43-2.34(m,6H),1.74-1.69(m,2H),1.60-1.56(m,4H);MS(ESI):m/z 287.16(M+H)+
實施例8 反丁烯二酸甲酯(5- 啉戊基)酯鹽酸鹽 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯5-啉-4-基戊酯鹽酸鹽)(8)
按照一般程序B,將(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯5-啉-4-基戊酯(11 g,0.0385 mol)溶解於甲基第三丁基醚(100 mL)中。將所得澄清反應混合物冷卻至0℃(冰浴)。經30分鐘之時期緩慢添加含1.2當量之鹽酸之二口山溶液(4 M)。在此期間,產物開始以灰白色固體形式沈澱/結晶析出。藉由過濾分離固體產物,且用甲基第三丁基醚(100 mL)洗滌濾餅。在真空烘箱中在40℃下將濾餅乾燥,得到10 g(81.3%產率)呈白色固 體狀之標題化合物。1 H NMR(MeOH-D3 ,400 MHz):δ 6.82-6.81(m,2H),4.26-4.22(m,2H),4.08-4.03(寬單峰,2H),3.79(s,3H),3.50-3.31(寬單峰,2H),3.30-3.29(m,2H),3.18-3.14(m,4H),1.85-1.74(m,4H),1.52-1.45(m.2H);MS(ESI):m/z 287.16.13(M+H)+ 。熔點:150.0℃。
實施例9 反丁烯二酸甲酯(6- 啉己基)酯 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯6-啉-4-基己酯)(9)
按照一般程序A,在約0℃下用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(3.82 g,20.0 mmol)於25 mL二氯甲烷(DCM)中活化反丁烯二酸氫甲酯(MHF)(2.0 g,15.3 mmol)。向經活化之羧酸中添加6-啉-4-基己-1-醇(3 g,16.0 mmol)及4-N,N -二甲胺基吡啶(DMAP)(100 mg)。處理並分離後,得到3 g(62.6%產率)呈黏稠油狀之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz):δ 6.86(m,2H),4.24-4.21(m,2H),3.81(s,3H),3.71-3.69(m,4H),2.43-2.34(m,6H),1.74-1.69(m,4H),1.60-1.56(m,4H);MS(ESI):m/z 301.18(M+H)+
實施例10 反丁烯二酸甲酯(6- 啉己基)酯鹽酸鹽 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯6-啉-4-基己酯鹽酸鹽)(10)
按照一般程序B,將(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯6-啉-4-基己酯(3 g,10 mmol)溶解於甲基第三丁基醚(25 mL)中。將所得澄清反應 混合物冷卻至0℃(冰浴)。經30分鐘之時期緩慢添加含1.2當量之鹽酸之二口山溶液(4 M)。在此期間,產物開始以灰白色固體形式沈澱/結晶析出。藉由過濾分離固體產物,且用甲基第三丁基醚(25 mL)洗滌濾餅。在真空烘箱中在40℃下將濾餅乾燥,得到3 g(93.75%產率)呈白色固體狀之標題化合物。1 HNMR(MeOH-D3 ,400 MHz):δ 6.82-6.81(m,2H),4.24-4.20(m,2H),4.23-4.08(寬單峰,2H),3.79(s,3H),3.55-3.45(寬單峰,2H),3.31-3.29(m,2H),3.17-3.12(m,4H),1.77-1.72(m,4H),1.47-1.45(m.4H);MS(ESI):m/z 301.18(M+H)+ 。熔點:104.1℃。
實施例11 反丁烯二酸乙酯(2- 啉乙基)酯(11)
按照實施例1之程序,且用反丁烯二酸氫乙酯替換反丁烯二酸氫甲酯,得到標題化合物(11)。使自由鹼與HCl在二口山中反應,隨後進行實施例2之程序,得到相應鹽酸鹽。
實施例12 反丁烯二酸丙酯(2- 啉乙基)酯(13)
按照實施例1之程序,且用反丁烯二酸氫丙酯替換反丁烯二酸氫甲酯,得到標題化合物(13)。使自由鹼與HCl在二中反應,隨後進行實施例2之程序,得到相應鹽酸鹽。
實施例13 反丁烯二酸丁酯(2- 啉乙基)酯(15)
按照實施例1之程序,且用反丁烯二酸氫丙酯替換反丁烯二酸氫甲酯,得到標題化合物(15)。使自由鹼與HCl在二中反應,隨後進行實施例2之程序,得到相應鹽酸鹽。
實施例14 反丁烯二酸戊酯(2- 啉乙基)酯(17)
按照實施例1之程序,且用反丁烯二酸氫戊酯替換反丁烯二酸氫甲酯,得到標題化合物(17)。使自由鹼與HCl在二中反應,隨後進行實施例2之程序,得到相應鹽酸鹽。
實施例15 反丁烯二酸(4- 啉丁基)酯(39)
按照一般程序C,在約0℃下用1-乙基-3-(3-二第三丁基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(47.75 g,0.25 mol)於200 mL二氯甲烷(DCM)中活化反丁烯二酸氫第三丁酯(MHF)(0.2 mol)。向經活化之羧酸中添加4-啉-4-基丁-1-醇(31.8 g,0.2 mol)及4-N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)(1 g,0.008 mol)。處理並分離後,使粗物質與含50%(vol%)三氟乙酸之DCM反應。藉由質量導引之製備型HPLC純化自由酸,得到標題化合物 (40)。
實施例16 反丁烯二酸(5- 啉戊基)酯(40)
按照實施例15之程序,且用5-啉-4-基戊-1-醇替換4-啉-4-基丁-1-醇,得到標題化合物(40)。
實施例17 反丁烯二酸甲酯(6- 啉己基)酯 ((2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯6-啉-4-基己酯)(9)
按照實施例15之程序,且用6-啉-4-基己-1-醇替換4-啉-4-基丁-1-醇,得到標題化合物(41)。
實施例18 反丁烯二酸雙(3- 啉丙基)酯(42)
按照一般程序D,在約0℃下用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(0.25 mol)於200 mL二氯甲烷(DCM)中活化反丁烯二酸(0.2 mol)。向經活化之羧酸中添加3-啉-4-基丙-1-醇(0.2 mol)及4-N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)(1 g,0.008 mol)。處理並分離後,藉由質量導引之製備型HPLC純化粗產物,得到標題化合物(42)。
實施例19 反丁烯二酸(4- 啉丁基)酯(43)
按照實施例18之程序,且用5-啉-4-基丁-1-醇替換3-啉-4-基丙-1-醇,得到標題化合物(43)。
實施例20 反丁烯二酸(5- 啉戊基)酯(44)
按照實施例18之程序,且用5-啉-4-基戊-1-醇替換3-啉-4-基丙-1-醇,得到標題化合物(44)。
實施例21 反丁烯二酸(5- 啉戊基)酯(45)
按照實施例18之程序,且用6-啉-4-基己-1-醇替換3-啉-4-基丙-1-醇,得到標題化合物(45)。
提供本申請案中所描述之合成及生物實施例以說明本文所提供之化合物、醫藥組成物及方法,且其不應被視為以任何方式限制本發明之範疇。在該等實施例中,所有溫度均為攝氏度(除非另外指示)。可根據本文所提供之方法製備的化合物以及其生物及PK數據提供於下表中。根據上文所述之方法進行此等代表性化合物之合成。
本文所提供之例示性化合物
已根據本文所述之合成方法或可根據本文所述之合成方法製備以下化合物。
說明1 用於試管內測定反丁烯二酸 啉烷基酯之穩定性的方法
本發明之某些反丁烯二酸啉烷基酯本身可具有或可不具有藥理學活性,且在活體內代謝以產生藥理學活性代謝物。對於前藥,可能需要前藥在體循環中時保持完整(亦即,未裂解)而在目標組織中裂解(亦即,釋放母體藥物)。或者,可能需要前藥在胃腸道中時保持完整(亦即,未裂解),而在自胃腸內腔中,例如在胃腸內腔內襯之腸上皮細胞中或在血液中吸收或攝取後裂解(亦即,釋放母體藥物)。對於藥理學活性化合物,可能需要化合物在胃腸道中保持完整。
有用的穩定性水準可至少部分由前藥或活性化合物之機制及藥物動力學確定。一般而言,在胰酶或結腸洗滌物分析中較穩定而在大 鼠血漿、人類血漿、大鼠肝臟S9及/或人類肝臟S9製劑中較不穩定之前藥或活性化合物可用作經口投予之前藥或活性化合物。一般而言,在大鼠血漿、人類血漿、大鼠肝臟S9及/或人類肝臟S9製劑中較穩定且在細胞勻漿製劑(諸如CaCo2 S9製劑)中較不穩定之前藥或活性化合物可用作全身投予之前藥或活性化合物,及/或可在向目標組織遞送前藥或活性化合物方面更有效。一般而言,在生理緩衝液pH值範圍(pH 6.0至pH 8.5)內較穩定之前藥或活性化合物可更適用作經口投予之前藥或活性化合物。一般而言,在細胞勻漿製劑(諸如CaCo2 S9製劑)中較不穩定之前藥或活性化合物可在細胞內代謝。用於試管內測定化合物之酶促裂解或化學裂解之測試結果,諸如此實施例中所述之測試結果,可用於選擇前藥供活體內測試。
可按照此項技術中已知的方法,在一或多種試管內系統中使用多種製劑評估前藥或活性化合物之穩定性。舉例而言,本文描述了用於測定前藥在Caco2 S9勻漿、大鼠肝臟S9、大鼠血漿、豬胰酶、大鼠結腸洗滌物及pH 8.0緩衝液中之穩定性的方法。
使用以下程序製備CaCo2 S9勻漿。使CaCo2細胞在培養物中生長21天,接著收集。自培養容器中移除培養基,且用10至15 mL冷磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)緩衝液將單層沖洗兩次。將PBS緩衝液(7至10 mL)添加至燒瓶中,且將細胞自生長表面刮下並轉移至離心管中。藉由在4℃下以1,500 rpm離心5分鐘使細胞集結。移除上層清液且用冰冷PBS洗滌細胞集結粒並且藉由離心再集結。移除上層清液且使集結粒再懸浮於細胞溶解緩衝液(0.15 M KCl及10 mM磷酸鈉緩衝液,pH 7.4)中。藉由在4℃下使用探針式音波處理器進行音波處理來溶解細胞。接著,將溶解之細胞轉移至小瓶中且在4℃下以1,600 rpm離心10分鐘以移除完整細胞、細胞核及大的細胞碎屑。移出上層清液且轉移至管中以在4℃下以8,600 rpm離心20分鐘。離心後,小心地移出所得代表CaCo2細胞勻漿S9部分之上層清液, 且等分至小瓶中以在-80℃下儲存待用。使用時,在0.1 M Tris緩衝液(pH 7.4)中將CaCo2 S9溶胞物稀釋至0.5 mg/mL。
在0.1 M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)及1 mM NADPH輔因子中將大鼠肝臟S9(XenoTech,Lenexa,KS;R1000.S9,20 mg/mL)稀釋至0.5 mg/mL。
依獲自供應商之形式使用大鼠血漿(Pel-Freez® Biologicals,Rogers,AR;36150)。
在0.1 M Tris緩衝液(pH 7.4)中將豬胰酶(Sigma Aldrich,St.Louis,MO;P1625-100G)稀釋至10 mg/mL。
為了製備大鼠結腸洗滌物,自施以安樂死之大鼠切除介於盲腸與直腸之間的結腸。將5至10 mL PBS pH 7.4緩衝液(視大鼠體重而定)沖入大腸內腔中且在0℃(冰浴)下收集至250 mL玻璃燒杯中。使用裝有過濾器之10 mL注射器將結腸洗滌物轉移至10 mL錐形管中。將0.5 mL結腸洗滌物樣品儲存在-80℃下待用。結腸洗滌物不經稀釋即使用。
使用以下程序進行化合物在CaCo2 S9、大鼠肝臟S9、大鼠血漿、豬胰酶及大鼠結腸洗滌物中之酶促穩定性分析。將九十(90)μL溶胞物等分至群集盤(cluster plate)上之指定管中。在37℃下將溶胞物預先培育10分鐘。除t(0)時間點外,將10 μL測試化合物於0.1M Tris緩衝液pH 7.4中之400 μM溶液添加至代表不同培育時間的多個孔中。在37℃下培育樣品。在各時間點,藉由添加300 μL 100%乙醇中止反應。將樣品充分混合,將管轉移至V形底之盤中且在-20℃下儲存。對於t(0)時間點,用300 μL冰冷的100%乙醇中止溶胞物,充分混合,添加10 μL 400 μM測試化合物並混合,且將樣品管轉移至V形底之盤中並在-20℃下儲存。對於分析而言,將180 μL各樣品轉移至96孔V形底之盤中並密封。在所有時間點進行收集後,在4℃下以5600 rpm將盤離心10分鐘。接著將各孔中之一百五十(150) μL轉移至96孔圓底盤中。使用LC/MS/MS分析樣品以測定化合物及/或其代謝物之濃度。
對於pH 8.0穩定性研究,將190 μL 150 mM NaH2 PO4 緩衝液pH 8.0添加至各樣品管中。將十(10)μL 20 mM測試化合物添加至各管中並混合。在37℃下將樣品培育60分鐘。培育後,將樣品轉移至室溫下且向各管中添加800 μL 50%乙腈/水。使用LC/MS/MS分析樣品以測定化合物及/或其代謝物之濃度。
使用裝備Agilent 1100 HPLC及Leap Technologies自動取樣器之API 4000進行針對MHF之LC/MS/MS分析。使用HPLC Phenomenex Onyx Monolithic C18(CH0-7644)管柱,35℃之溫度,2.0 mL/min之流速,30 μL之注射體積及3分鐘運行時間。移動相AI為0.1%甲酸/水,且移動相AII為0.1%甲酸/乙腈。梯度為:時間0時,98% AI/2% AII;時間0.1分鐘時,98% AI/2% AII;時間1.4分鐘時,5% AI/95% AII;時間2.2分鐘時,5% AI/95% AII;時間2.3分鐘時,98% AI/2% AII;及時間3.0分鐘時,98% AI/2% AII。使用負離子模式測定MHF含量(Q1 128.94;Q2 71)。
說明2 經口投予反丁烯二酸 啉烷基酯後反丁烯二酸氫甲酯之生物可用率
大鼠係自市面上獲得且在頸靜脈中預先***導管。動物在實驗時有意識。使所有動物禁食隔夜且直至給予本發明化合物後4小時。
在給藥前及在給藥後不同時間點(至多24小時),自所有動物收集血液樣品(0.3毫升/樣品)至含EDTA之管中。用300 μL甲醇中止兩份等分試樣(各100 μL)且在分析之前儲存在-20℃下。
為了製備分析標準物,用300 μL甲醇,隨後用10 μL加強標準物(spiking standard)及/或20 μL內標物中止90 μL大鼠血液。使樣品管渦旋至少2分鐘,接著以3,400 rpm離心20分鐘。接著將上層清液轉移 至注射小瓶或盤中以藉由LC-MS-MS進行分析。
為了製備用於分析之樣品,向每一經中止之樣品管中添加20 μL內標物。使樣品管渦旋至少2分鐘,接著以3,400 rpm離心20分鐘。接著將上層清液轉移至注射小瓶或盤中以藉由LC/MS/MS進行分析。
可使用裝備Agilent 1100 HPLC及Leap Technologies自動取樣器之API 4000(MS12)進行LC/MS/MS分析。使用以下HPLC管柱條件:HPLC管柱:Onyx Monolithic C18 Phenomex(PN CH0-7644),35℃;流速2.0 mL/min;注射體積30 μL;運行時間3分鐘;移動相A:0.1%甲酸/水;移動相B:0.1%甲酸/乙腈(ACN);梯度:0.0分鐘時,98%A/2%B;0.1分鐘時,98%A/2%B;1.4分鐘時,5%A/95%B;2.2分鐘時,5%A/95%B;2.3分鐘時,98%A/2%B;及3.0分鐘時,98%A/2%B。以負離子模式監測MHF。
使用WinNonlin軟體(v.3.1 Professional Version,Pharsight公司,Mountain View,California)對個別動物曲線進行非隔室分析。針對Cmax (給藥後之觀察到的峰值濃度)、Tmax (達到最大濃度之時間為觀察到峰值濃度之時間)、AUC(0-t) (自時間零點至最後一個收集時間之血漿濃度-時間曲線下面積,使用對數-線性梯形法加以估算)、AUC(0-∞) (自時間零點至無限之血漿濃度-時間曲線下面積,使用對數-線性梯形法估算至最後一個收集時間且外推至無限)及t½,z (終點半衰期),對主要參數估算值進行彙總統計。
藉由經口管飼法將本發明化合物投予每組四至六隻雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠(約250 g)。動物在實驗時有意識。本發明化合物於3.4% Phosal中以70毫克當量MHF/公斤體重之劑量經口或經結腸投予。
藉由比較分別基於正規化劑量之經口或經結腸投予本發明化合物後之各別濃度-時間曲線下面積(AUC)與經靜脈內投予本發明化合物後之濃度-時間曲線之AUC來確定所投予化合物或其代謝物之相對生物 可用率百分比(F%)。
%F可報導為以規定水準經口給予本發明化合物之所有動物之平均%F。
測試化合物以及比較化合物DMF在大鼠及猴子中之經口生物可用率(%F)值闡述於下表2中。
實施例3 用於評估反丁烯二酸 啉烷基酯對於治療多發性硬化症之治療功效的動物模型
動物及實驗自體免疫性腦脊髓炎誘導
用經完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant,CFA)(含4 mg/mL結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis ))乳化之200 μg髓磷脂寡樹突神經膠質細胞醣蛋白肽35-55(MOG35-55 )(由Invitrogen合成)經皮下在側腹及肩胛間區中對8至10週齡雌性C57BL/6小鼠(Harlan Laboratories,Livermore,CA)進行免疫。利用由三通旋塞連接的兩個玻璃製魯爾鎖(Luer-Lock)注射器藉由注射器擠壓法製備乳液。亦在免疫當天及免疫後第2天對小鼠經腹膜內注射200 ng百日咳毒素(pertussis toxin;List Biological Laboratories公司,Campbell,CA)。每日對小鼠稱重且檢查實驗自體免疫性腦脊髓炎(EAE)之臨床徵象。任意提供食物及水,且在動物開始顯示疾病後,即在籠子底部提供食物。所有實驗均由機構動物照顧與使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准。
臨床評估
在免疫後第7天開始每日對小鼠評分。臨床評分量表如下(Miller及Karplus,Current Protocols in Immunology 2007,15.1.1-15.1.18):0=正常;1=尾巴下垂或後肢虛弱(由行走時在籠頂部條桿之間的足部滑動定義);2=尾巴下垂及後肢虛弱;3=部分後肢麻痹(由後肢上不承載體重但仍可在一定程度上移動一或兩個後肢定義);4=完全後肢麻痹;5=假死狀態(包括前肢麻痹)或死亡。
治療
將本發明化合物溶解於含0.5%甲基纖維素/0.1% Tween 80之蒸餾水中,且自免疫後第3天開始每日兩次藉由經口管飼法投予,直至終止。將***溶解於1×PBS緩衝液中且每日一次經皮下投予。舉例而言,治療組為如下:單獨媒劑、15 mg/kgDMF、20 mg/kg本發明化合物及1 mg/kg***。
多發性硬化症之替代動物模型
以下實驗確定MHF為MHF前藥DMF及本發明化合物之活 性部分,且研究在多發性硬化症(MS)之動物模型中MHF暴露與效應之間的關係。在多發性硬化症之MOG35-55小鼠EAE模型中比較代表性本發明化合物與DMF之功效。對C57BL/6小鼠(6隻,雌性)經皮下注射含MOG35-55肽且含結核分枝桿菌之CFA。在免疫後第0天及第2天經靜脈內注射百日咳毒素(200 mg)。動物在第3天至第29天接受口服測試化合物或DMF(90毫克當量MHF/公斤,每日兩次)或媒劑。記錄每日EAE臨床疾病評分(5點量表)。研究結束時,由LC/MS/MS確定MHF血液含量。
說明4 使用動物模型評估在治療牛皮癬方面之功效
可使用嚴重複合型免疫缺陷(SCID)小鼠模型評估化合物用於治療人類牛皮癬之功效(Boehnckc,Ernst Schering Res Found Workshop 2005,50 ,213-34;及Bhagavathula等人,J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008,324(3) ,938-947)。
使用SCID小鼠作為組織接受者。將每位正常或患牛皮癬志願者(人類)之一片活組織切片移植至接受小鼠之背側面上。在移植後1至2週起始治療。將具有人類皮膚移植物之動物分成多個治療組。每日對動物治療兩次,持續14天。在治療結束時,對動物照相,接著施以安樂死。將所移植之人類組織以及周圍小鼠皮膚用手術移除且在10%福馬林(formalin)中固定,並且獲得樣品用於顯微術。量測表皮厚度。用針對增殖相關抗原Ki-67之抗體及抗人類CD3+ 單株抗體對組織切片染色以偵測所移植之組織中的人類T淋巴細胞。亦用針對c-myc及β-索烴素之抗體探測切片。對治療之陽性反應係由牛皮癬皮膚移植物之平均表皮厚度減小體現。陽性反應亦與角質細胞中之Ki-67表現減少相關。
多發性硬化症及牛皮癬之替代動物模型
皮膚炎症之咪喹莫特(Imidquimod)模型(Fits等人,The Journal of Immunology ,2009,182:5836-5845)。向10至12週齡BALB/c、Il17c+/+或Il17c-/-或者Il17re+/+或Il17re-/-小鼠之剃毛背部及右耳每日投予50 mg艾達樂(Aldara)乳膏(5%咪喹莫特,Graceway,3M),持續5天。每日進行臨床評分及耳厚度量測。評分係基於牛皮癬症狀之表現,諸如紅疹、鱗屑及厚度:0,無疾病。1,極輕微紅疹與極輕微變厚,且鱗屑涉及較小面積。2,輕微紅疹與輕微變厚,且鱗屑涉及較小面積。3,中度紅疹與中度變厚,且鱗屑(不規則且片狀的)涉及較小面積(<25%)。4,嚴重紅疹與顯著變厚,且鱗屑(不規則且片狀的)涉及中等面積(25%至50%)。5,嚴重紅疹與顯著變厚,且鱗屑(不規則且片狀的)涉及較大面積(>50%)。在第15天採集耳部及背部組織用於組織學評估。
在牛皮癬之咪喹莫特(IMQ)小鼠模型中比較本發明化合物與DMF之功效。如上文所述,使Balb/c小鼠(10隻雄性/組)在剃毛背部及右耳上每日接收局部IMQ(5%乳膏),持續5天。動物自第-5天至第5天接收代表性本發明化合物或DMF(45或90毫克當量MMF/公斤,每日兩次)或媒劑之口服劑量。紅疹評分為初步結果量度。
在雄性Balb/c小鼠中用90毫克當量MMF/公斤BID之口服劑量測試化合物持續10天的紅疹評分值闡述於下表3中。資料顯示,本發明化合物等效於DMF。
*在雄性Balb/c小鼠中,90毫克當量MMF/公斤BID之口服劑量,持續 10天
說明5 用於評估反丁烯二酸 啉烷基酯對於治療多發性硬化症之治療功效的動物模型
對屬於C57BL/6品系且體重為17至20 g之4至6週齡雌性小鼠進行實驗。使用95%純合成髓磷脂寡樹突神經膠質細胞醣蛋白肽35-55(MOG35-55 )(由Invitrogen合成)主動誘導實驗自體免疫性腦脊髓炎(EAE)。使每隻小鼠麻醉且接收在100 μL磷酸鹽緩衝生理鹽水中乳化之200 μgMOG35-55 肽及15 μg來自皂樹皮(Quilija bark)之皂素提取物。在四個側腹區域上經皮下注射25 μL體積。亦對小鼠經腹膜內注射含200 ng百日咳毒素之200 μL PBS。在48小時後提供百日咳毒素之第二次相同注射。
以不同劑量投予本發明化合物。對照動物接收25 μL DMSO。每日治療自免疫後第28天延續至第36天。自免疫後第0天開始每日獲得臨床評分直至第60天。使用以下方案對臨床徵象進行評分:0,無可偵測徵象;0.5,尾末端下垂、弓背外觀且舉止安靜;1,尾巴完全下垂;1.5,尾巴下垂且後肢虛弱(步態不穩且後肢抓握不良);2,單側部分後肢麻痹;2.5,雙側後肢麻痹;3,完全雙側後肢麻痹;3.5,完全後肢麻痹及單側前肢麻痹;4,後肢及前肢全部麻痹(Eugster等人,Eur J Immunol 2001,31 ,2302-2312)。
藉由組織學法評估來自EAE小鼠之CNS之切片的炎症及脫髓鞘。30天或60天後將小鼠處死,且移出完整脊髓並在4℃下置於0.32 M蔗糖溶液中隔夜。準備組織並切片。使用勒克司固藍(Luxol fast blue)染色來觀察脫髓鞘區域。使用蘇木精(Haematoxylin)及伊紅(eosin)染色,藉由將單核細胞之細胞核染成深色,來突出炎症區域。以不知情方式在光學 顯微鏡下對經H & E染色之免疫細胞進行計數。將切片分成灰色及白色物質,且在組合前對各部分進行人工計數以得到切片之總數。用抗CD3+單株抗體對T細胞進行免疫標記。洗滌後,將切片與山羊抗大鼠HRP二級抗體一起培育。接著洗滌切片且用甲基綠進行對比染色。將免疫後30天及60天自小鼠分離之脾細胞用溶解緩衝液處理以移除紅血球。接著將細胞再懸浮於PBS中並計數。將細胞以約3×106 個細胞/毫升之密度與20 μg/mL MOG肽一起培育隔夜。使用適當小鼠IFN-γ免疫分析系統分析來自受刺激細胞之上層清液的IFN-γ蛋白質含量。
說明6 使用動物模型評估在治療發炎性腸病方面之功效
Jurjus等人,J Pharmaocol Toxico lMethods 2004,50 ,81-92;Villegas等人,Int'l Immunopharmacol 2003,3,1731-1741;及Murakami等人,Biochemical Pharmacol 2003,66 ,1253-1261描述了發炎性腸病之動物模型。舉例而言,可用以下方案評估本發明化合物用於治療發炎性腸病之功效。
使用雌性ICR小鼠。將小鼠分成多個治療組。向各組提供水(對照組);在實驗開始時提供含5% DSS之自來水以誘發結腸炎;或提供各種濃度之測試化合物。投予測試化合物1週後,亦向接收測試化合物之組投予含5% DSS之自來水,持續1週。在實驗結束時,將所有小鼠處死且移出大腸。獲得結腸黏膜樣品且將其均質化。對促發炎介體(例如IL-1α、IL-1β、TNF-α、PGE2及PGF2α)及蛋白質濃度進行定量。對每一切除的大腸進行組織學研究且對結腸損傷進行評分。
說明7 用於評估在治療哮喘方面之功效的臨床試驗
登記患有穩定輕度至中度哮喘之成年個體(不抽菸者)(參看例如Van Schoor及Pauwels,Eur Respir J 2002,19 ,997-1002)。使用隨機、雙 盲安慰劑對照之二週期交叉設計。在篩選第1天,患者經歷乙醯甲膽鹼攻擊(<8 mg/mL)。每次後續攻擊前的基線第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second,FEV1)必須在第一次隨訪時所獲得之篩選基線FEV1之15%範圍內。隨後在篩選第2天進行神經激肽(neurokinin)攻擊(1×10-6 mol/mL)24至72小時。研究週期一係在第二次隨訪後10天內開始。首先,分別在第1天及第0天進行乙醯甲膽鹼及神經激肽A(NKA)攻擊。在第四次隨訪時,以適當劑量投予測試化合物且持續適當時期。在治療週期之最後2天,重複乙醯甲膽鹼及NKA攻擊。在治療週期一之後,存在約5週之清除週期,此後患者在與週期一相同之研究週期二中交叉至另一藥物處理或安慰劑。使用肺活量計進行肺功能測試。如Cockcroft等人,Clin Allergy 1977,7,235-243所描述,藉由吸入濃度逐漸加倍之乙醯甲膽鹼直至FEV1下降該日稀釋劑後基線FEV1之>20%來進行乙醯甲膽鹼攻擊。如Van Schoor等人,Eur Respir J1998,12,17-23所描述,藉由吸入遞增濃度之NKA來進行NKA攻擊。使用適當統計方法確定治療對氣道反應性之作用。
說明8 使用動物模型評估在治療慢性阻塞性肺病方面之功效
使用長期暴露於香菸煙霧之小鼠的動物模型可用於評估在治療肺氣腫方面之功效(參看例如Martorana等人,Am J Respir Crit Care Med 2005,172 ,848-835;及Cavarra等人,Am J Respir Crit Care Med 2001,164 ,886-890)。使用6週齡C57B1/6J雄性小鼠。在短期研究中,使小鼠暴露於室內空氣或五隻香菸之煙霧達20分鐘。在長期研究中,使小鼠暴露於室內空氣或三隻香菸/菸之煙霧,5天/週,持續7個月。
對於短期研究,將小鼠分成三組,每組40隻動物。接著如下將此三組分成4個亞組,每個亞組10隻小鼠:(1)無治療/空氣暴露;(2)無治療/煙霧暴露;(3)測試化合物之第一劑量加煙霧暴露;及(4)測試化 合物之第二劑量。在第一組中,在暴露結束時,於支氣管肺泡灌洗液中評估曲洛克當量抗氧化能力(trolox equivalent antioxidant capacity)。在第二組中,在4小時之時,使用市售細胞因子盤測定支氣管肺泡灌洗液中之細胞因子及趨化因子;且在24小時之時,評估第三組支氣管肺泡灌洗液中之細胞計數。
對於長期研究,使用五組動物:(1)無治療/空氣暴露;(2)測試化合物之第一劑量加空氣暴露;(2)無治療/煙霧暴露;(4)測試化合物之第二劑量加煙霧暴露;及(5)測試化合物之第一劑量加煙霧暴露。長期暴露於室內空氣或香菸煙霧後7個月,將每組之5至12隻動物處死並且用福馬林將肺經氣管內固定。藉由排水量來量測肺容量。將肺染色。肺氣腫之評估包括平均線性截距及內表面積。藉由點計數來測定經抗小鼠Mac-3單株抗體免疫組織學標記之巨噬細胞的體積密度。當至少一或多個中等大小之支氣管/肺顯示陽性希氏高碘酸染色時,小鼠被視為具有杯狀細胞化生。為了測定鎖鏈素(desmosine),將新鮮肺均質化,處理,並藉由高壓液相層析加以分析。
說明9 用於評估反丁烯二酸 啉烷基酯對於治療帕金森氏病之治療功效的動物模型
MPTP誘導之神性毒性
MPTP或1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶為在人類及實驗動物中產生類帕金森氏病症候群(Parkinsonian syndrome)的神經毒素。MPTP神經毒性機制研究顯示,其涉及產生MPTP上由單胺氧化酶之活性形成的主要代謝物MPP+ 。在小鼠及靈長類動物中,單胺氧化酶抑制劑阻斷MPTP之神經毒性。MPP+ 對多巴胺激導性神經元之神經毒性效應的特異性似乎由於突觸多巴胺轉運體吸收MPP+ 所致。此轉運體之阻斷劑預防MPP+ 神經毒 性。已顯示MPP+ 為粒線體複合物I活性之相對特異性抑制劑,其在魚藤酮(retenone)結合位點處結合複合物I且損害氧化磷酸化。活體內研究已顯示MPTP可消耗小鼠中之紋狀體ATP濃度。已證實經紋狀體內投予大鼠之MPP+ 在注射部位處產生僅限於紋狀體之ATP顯著消耗以及乳酸鹽濃度增加。在小鼠中,增強ATP產生之化合物可防止MPTP毒性。
在用MPTP治療前投予諸如小鼠或大鼠之動物本發明化合物持續3週。以適當劑量、給藥間隔及投藥模式投予MPTP持續1週,接著處死。對照組僅接收生理鹽水或MPTP鹽酸鹽。在處死後,快速解剖兩個紋內體且置於經冷卻之0.1 M過氯酸中。隨後對組織進行音波處理且使用螢光計分析來分析等分試樣的蛋白質含量。亦定量多巴胺3,4-二羥基苯基乙酸(DOPAC)及高香草酸(HVA)。多巴胺及代謝物之濃度表示為nmol/mg蛋白質。
防止由MPTP、HVA及/或多巴胺消耗誘導之DOPAC消耗的本發明化合物具有神經保護作用且因此可用於治療帕金森氏病。
氟哌啶醇誘導之運動減少(hypolocomotion)
化合物逆轉多巴胺拮抗劑(諸如氟哌啶醇)在齧齒動物中之行為鎮定效應的能力被視為篩選具有抗帕金森氏病作用之藥物的有效方法(Mandhane等人,Eur.J.Pharmacol 1997,328,135-141)。因此,式(I)或式(II)化合物阻斷小鼠中之氟哌啶醇誘導之運動活動缺失的能力可用於評估活體內及潛在抗帕金森氏病功效。
將用於實驗之小鼠圈養在受控制環境中且在實驗使用前使其適應環境。測試前一個半(1.5)小時,向小鼠投予0.2 mg/kg氟哌啶醇,此劑量將基線運動活動降低至少50%。在測試前5至60分鐘投予測試化合物。接著將動物個別地置於具有平坦穿孔蓋板之清潔透明的聚碳酸酯籠中。藉由將籠子置於含有3×6光電池陣列之框架內來測定水平運動活動, 該框架對接至電腦以便將光束中斷列表。使小鼠不受干擾以研究1小時,且此時期內進行之光束中斷的次數用作運動活動之指標,將此資料與對照動物之資料相比較以得到統計學上顯著之差異。
6-羥基多巴胺動物模型
可藉由在含有黑質紋狀體神經元之細胞體或軸突纖維的腦部區域中局部注射多巴胺激導性神經毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA)來再現帕金森氏病中可見之神經化學缺失。藉由僅在腦部的一側上使黑質紋狀體路徑單側病變,觀察到運動抑制之行為不對稱性。雖然單側病變之動物仍可運動且能夠自理,但病變側上之剩餘多巴胺敏感性神經元變得對刺激超敏感。此現象由全身性投予多巴胺促效劑(諸如阿撲嗎啡(apomorphine))後之觀察結果來證明,動物顯示在病變側之對側方向上明顯旋轉。已顯示化合物在6-OHDA病變大鼠中誘導對側旋轉之能力為用於預測在治療帕金森氏病方面之藥物功效的敏感模型。
將雄性史泊格多利大鼠圈養在受控制環境中且在實驗使用前使其適應環境。在手術前15分鐘,向動物經腹膜內注射去甲腎上腺素激導性吸收抑制劑地昔帕明(desipramine)(25 mg/kg)以防止損傷非多巴胺神經元。接著將動物置於麻醉室中且使用氧氣與異氟烷之混合物進行麻醉。在失去意識後,即將動物轉移至立體定位框架,在其中經由遮罩維持麻醉。對頭頂部剃毛且使用碘溶液滅菌。在乾燥後,即沿頭皮中線製造2 cm長的切口,且皮膚縮回並將其夾回以暴露顱骨。接著在注射部位上方鑽通顱骨,產生小孔。為使黑質紋狀體路徑病變,將注射套管緩慢放下至在右內側前腦束上方距前囟前後位-3.2 mm、內外位-1.5 mm之位置處且達到硬膜下7.2 mm之深度。放下套管後兩分鐘,經4分鐘以0.5 μL/min之速率輸注6-OHDA,以提供8 μg之最終劑量。將套管再留在原地5分鐘以促進擴散,接著緩慢抽出。接著縫合皮膚,將動物自立體定位框中移出,且恢復對其 圈養。使大鼠自手術恢復兩週,接著進行行為測試。
使用具有密閉在透明塑膠玻璃(Plexiglas)罩中之不鏽鋼碗(45 cm直徑×15 cm高度)的轉子流速計系統量測旋轉行為,該塑膠玻璃罩包圍該碗邊緣且延伸至29 cm之高度。為了評估旋轉,將大鼠置於附接至彈簧繩之布套中,該彈簧繩連接至位於碗上方之光學轉子流速計,該光學轉子流速計將向左或向右運動評估為部分(45°)或完全(360°)旋轉。
為了降低在投予測試化合物期間之應力,連續4天使大鼠在開始習慣該設備15分鐘。在測試當天,向大鼠給予測試化合物,例如式(I)或式(II)化合物。即將測試前,向大鼠經皮下注射亞臨限劑量之阿撲嗎啡,接著將其置於輓具中且記錄旋轉數,持續一小時。在該一小時測試期間的完全對側旋轉總數用作抗帕金森氏病藥物功效之指標。
說明10 用於評估反丁烯二酸 啉烷基酯對於治療阿茲海默氏病之治療功效的動物模型
將表現瑞典AD突變基因hAPPK670N之異種接合轉殖基因小鼠M671L(Tg2576;Hsiao,Learning & Memory 2001,8,301-308)用作阿茲海默氏病之動物模型。將動物圈養在具有12:12亮/暗循環之標準條件下,且任意取用食物及水。自9個月大時開始,將小鼠分成三組。前兩組動物接收遞增劑量之式(I)或式(II)化合物,持續6週。剩餘對照組每日接收生理鹽水注射液,持續6週。
在所有實驗組中,在每一藥物劑量下使用相同順序進行兩週的行為測試:(1)空間反轉學習;(2)運動;(3)條件性恐懼(fear conditioning);及(4)衝擊敏感性。
如Bardgett等人,Brain Res Bull 2003,60 ,131-142所述,在投予測試化合物之頭5天期間,使用T型水迷宮測試空間學習範例及反轉學 習之獲取。在1至3天期間,使小鼠習慣T型水迷宮,且在第4天開始任務獲取。在第4天,訓練小鼠發現在迷宮之一個選擇臂中的逃逸平台,直至對連續蹤跡作出6至8次正確選擇。接著,在第5天進行反轉學習期。在反轉學習階段期間,在第4天訓練小鼠發現在與逃逸平台位置相對之選擇臂中的逃逸平台。在任務獲取期間使用相同效能準則及試驗間間隔。
評估大幅步行移動以確定空間反轉學習範例之結果不受走動能力影響。在兩天之休息期後,在第8天在裝備動作敏感性(motion-sensitive)偵測器之柵格的腔室中評估水平步行移動,不包括垂直及細小的運動動作。量測在一小時期間伴隨在水平維度上偵測器之同時阻擋及未阻擋的運動次數。
在第9天開始,使用條件性恐懼範例測試動物之情景及提示記憶能力。在含有浸泡於散發氣味之溶液(諸如薄荷提取物)中且置於格形地面下方之一片脫脂棉的腔室中進行測試。在第9天投予5分鐘、三試驗80 db、2800 Hz音調之足部衝擊序列以訓練動物。在第10天,藉由使每一小鼠返回腔室中且不暴露於音調及足部衝擊來測試情景記憶,且每10秒記錄存在或不存在僵立行為(freezing behavior),持續8分鐘。僵立定義為除呼吸以外無運動,諸如步行、嗅或重複言動。
在第11天,測試動物對替代情景及聽覺提示之反應。將椰子提取物置於杯中且提供80 dB音調,但不遞送足部衝擊。接著在試驗的頭2分鐘期間確定存在或不存在響應替代情景之僵立行為。接著在試驗之剩餘8分鐘內連續提供音調,且確定存在或不存在響應音調之僵立行為。
在第12天,測試動物以評估其對條件性刺激(亦即,足部衝擊)之敏感性。
在行為測試之最後一天,將動物麻醉且移出腦部,固定後隔夜,且穿過海馬體切成切片。將切片染色以使β-類澱粉斑塊成像。
使用適當統計方法分析資料。
說明11 用於評估反丁烯二酸 啉烷基酯對於治療亨廷頓氏病之治療功效的動物模型
在亨廷頓氏病之轉殖基因小鼠模型中的神經保護作用
自10週齡開始,用式(I)化合物、式(II)化合物或媒劑治療N171-82Q品系轉殖基因HD小鼠及非轉殖基因同窩小鼠。將小鼠置於正在旋轉之桿(「旋轉桿(rotarod)」)上。記錄小鼠自旋轉桿上掉落時之持續時間作為運動協調之量度。亦記錄小鼠行進之總距離作為總體運動之量度。投予在N171-82Q轉殖基因HD小鼠模型中具有神經保護作用之本發明化合物的小鼠與投予媒劑之小鼠相比在旋轉桿上保持較長時間且行進較遠。
亨廷頓氏病之丙二酸鹽模型
已使用能量產生路徑中所涉及之酶的一系列可逆及不可逆抑制劑來產生神經退化性疾病(諸如帕金森氏病及亨廷頓氏病)之動物模型。詳言之,已使用丁二酸去氫酶(影響細胞能量恆定之酶)之抑制劑產生亨廷頓氏病模型。
為了評估式(I)或式(II)化合物在此亨廷頓氏病丙二酸模型中之作用,以適當劑量、給藥間隔及途徑向雄性史泊格多利大鼠投予(I)或式(II)化合物。在投予丙二酸鹽之前,投予式(I)或式(II)化合物持續兩週,接著再持續一週,之後將其處死。將丙二酸鹽溶解於去離子蒸餾水中且用0.1 M HCl將pH值調節至7.4。將1.5 μL 3 μmol丙二酸鹽經紋狀體內注射至左紋狀體中在前囟水平處,在中線外側2.4 mm且在硬膜下面4.5 mm。在7天時藉由斬首將動物處死,且快速移出腦部並置於冰冷的0.9%生理鹽水溶液中。在腦部模具中以2 mm間隔將腦部切片。接著將切片後部向 下置於2%氯化2,3,5-三苯基四唑鎓中。在黑暗中在室溫下將切片染色30分鐘,接著移出並置於4%三聚甲醛pH 7.3中。評估每一切片之後表面上的病變(由淺染色指示)。藉由與在相鄰尼氏(Nissl)染色切片上獲得之量測結果相比較來驗證量測結果。展現神經保護作用且因此可能適用於治療亨廷頓氏病之化合物顯示丙二酸鹽誘導之病變減少。
說明12 用於評估反丁烯二酸 啉烷基酯對於治療肌萎縮性脊髓側索硬化症之治療功效的動物模型
已開發SOD1突變相關性ALS的鼠類模型,其中小鼠表現殘基93處之人類過氧化物歧化酶(SOD)突變甘胺酸→丙胺酸(SOD1)。此等SOD1小鼠展現SOD之不利性質顯著增加且發展與人類ALS相似之運動神經元退化及功能障礙。SOD1轉殖基因小鼠在約3個月大時顯示後肢虛弱徵象且在4個月時死亡。與人類ALS共有之特徵包括星形細胞增生、小膠質細胞增生(microgliosis)、氧化應力、環加氧酶/***素含量增加及隨著疾病進展,發生明顯運動神經元損失。
對過度表現人類Cu/Zn-SOD G93A突變之轉殖基因小鼠(B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1 Gur)及非轉殖基因B6/SJL小鼠及其野生同窩小鼠進行研究。將小鼠圈養在12小時白天/光亮週期下,且(在45天大時開始)允許任意取用補充有測試化合物之食物,或作為對照,加工成相同球粒之常規配方之冷壓食物。如Gurney等人,Science 1994,264(5166) ,1772-1775所述,可在21天大時進行基因分型。將SOD1小鼠分成多組且用例如式(I)或式(II)化合物之測試化合物處理,或用作對照組。
每日觀察小鼠且每週稱重。為評估健康狀態,對小鼠每週稱重且檢查流淚/流涎、眼瞼閉合、耳部顫動及瞳孔反應、鬍鬚定向、體態及翻正反射以及總體身體狀況評分之變化。在處死時進行全面病理檢查。
可藉由熟習此項技術者已知的一或多種方法來評估動物之運動協調效能。舉例而言,可使用神經學評分方法來評估運動協調性。在神經學評分中,監測每一肢體之神經學評分且根據所定義之4點量表加以記錄:0-後肢正常反射(在由尾部將動物提起時,其將展開其後肢);1-後肢異常反射(當由尾部將動物提起時,後肢沒有展開);2-四肢異常反射及麻痹跡象;3-缺乏反射及完全麻痹;及4-當側面置放時在30秒內不能翻正或發現死亡。主要終點為存活,且次要終點為神經學評分及體重。每週五天進行神經學評分觀察及體重檢查並記錄。使用適當統計方法進行資料分析。
旋轉桿測試評估動物留在正在旋轉之定位栓上能力,從而允許評估運動協調性及本體感受敏感度。該設備為以例如12圈/分鐘轉動之3 cm直徑自動桿。旋轉桿測試量測小鼠可將自身維持於桿上而不掉落的時間。可在任意限制後,例如在120秒時終止測試。若動物在120秒前掉落,則記錄效能並再進行兩次試驗。計算3次試驗之平均時間。行走時間減少指示運動缺失。
在柵格測試中,將小鼠置於位於平面支撐物上方的柵格(長度:37 cm,寬度:10.5 cm,孔眼尺寸:1×1 cm2 )上。對小鼠將爪子穿過柵格之次數進行計數且用作運動協調性之量度。
懸掛測試評估動物懸掛於線上之能力。設備為在工作台上方40 cm處水平拉伸之線。將動物前爪附著於線上。記錄動物在三次連續試驗期間用其後爪抓住線所需之時間(最大值60秒)。
亦可用電生理學量測(EMG)評估運動活動情況。使用肌電描記設備進行電生理學記錄。在EMG監測期間,將小鼠麻醉。所量測之參數為化合物肌肉動作電位(CMAP)之幅度及潛伏時間(latency)。在刺激坐骨神經後,量測腓腸肌中之CMAP。將參考電極***跟腱附近,且將作 用針置於尾巴根部處。將磨細的針插在小鼠下背部上。用單次0.2毫秒脈衝以超大強度(12.9 mA)刺激坐骨神經。量測反應之幅度(mV)及潛伏時間(ms)。幅度表明活動運動單元之數目,而遠端潛伏時間體現運動神經傳導速度。
亦可使用生物標記分析來評估測試化合物之功效。為了評估在運動損害發作期間蛋白質生物標記在SOD1小鼠中之調節作用,將腰部脊髓樣品(蛋白質提取物)塗覆於具有不同表面化學/生物化學性質之ProteinChip Arrays上,並且藉由例如表面增強雷射脫附電離飛行時間質譜(surface enhanced laser desorption ionization time of flight mass spectrometry)加以分析。接著,使用整合蛋白質質量特徵分析法,使用資料比較各種治療組之蛋白質表現特徵。可使用適當統計方法進行分析。
說明13 用於評估反丁烯二酸 啉烷基酯之GI刺激的動物模型
已知至少一種MMF前藥,例如反丁烯二酸二甲酯,可導致胃腸刺激。Annamalai-Ma胃腸刺激大鼠模型預示MMF前藥在人類中之胃腸刺激。此動物模型具有其他公開GI刺激動物模型之若干共同特徵,該等GI刺激動物模型包括Models of Inflammation:Measuring Gastrointestinal Ulceration in the Rat,Pharmacology(1998)10.2.1-10.2.4中所述之Whiteley-Dalrymple模型;以及Joseph J.Bertone,DVM,MS,DipACVIM.Prevalence of Gastric Ulcers in Elite,Heavy Use Western Performance Horses,AAEP Proceedings/第46卷/2000及Ïsbíl Büyükcoskun N.,Central Effects of Glucagon-like Peptide-I on Cold Restraint Stress-induced Gastric Mucosal Lesions,Physiol.Res.48:451-455,1999中所揭示之動物模型。
為使用此模型評估胃腸刺激,用媒劑或180毫克當量MMF/公斤動物體重之本發明之MMF前藥經口治療大鼠(n=10隻/組),每天給藥 一次,持續4天,隨後在最後一次劑量後24小時進行屍檢及胃腸評估。經靜脈內注射伊文思藍(Evans Blue)染料以直觀突出胃腸組織中之任何病變。
因此,每天一次以180 mg當量MMF/公斤體重/天向大鼠給藥,連續4天。使動物禁食隔夜,接著屍檢。在第5天,為輔助檢驗病變,在施以安樂死前30分鐘將1 mL含1%伊文思藍之生理鹽水注入尾靜脈中。藉由吸入二氧化碳對動物施以安樂死。接著進行部分屍檢(限於腹腔)。移出胃及小腸。使用填充生理鹽水之沖洗器洗出殘餘物質。沿較大彎曲度切割胃且用生理鹽水小心洗滌,且檢查任何病變。根據表4中概述之評分系統對胃進行評分。
測試化合物之GI刺激分值闡述於下表5及圖1中。以下提供之GI資料明顯顯示優於反丁烯二酸二甲酯(DMF)及比較化合物之若干倍改良。此外,代表性本發明化合物顯示正常黏膜或幾乎無胃刺激。
最後,應注意存在實施本文所揭示之具體實例的替代性方式。因此,本發明之具體實例應被視為說明性的而非限制性的,且申請專利範圍不限於本文所提供之細節,而且可在該範疇及其等效物內加以修改。
根據以上說明,熟習此項技術者將瞭解對本發明組成物及方法之各種修改及改變。在所附申請專利範圍之範疇內的所有該等修改意欲包括在所附申請專利範圍之範疇內。
本說明書中所引用之所有出版物(包括但不限於專利及專利申請案)均以引用的方式併入本文中,如同特定且個別地指示各個別出版物係如同充分闡述一般以引用的方式併入本文中。
本申請案中所提供及闡述之本發明化合物化學名稱中至少有一些可能為使用商購的化學命名軟體程式自動生成且並未獨立地驗證。在所指示之化學名稱與所描述之結構不同的情況下,以所描述之結構為準。
本文顯示之化學結構係使用ChemDraw或ISIS® /DRAW製備。在本文之結構中的碳、氧或氮原子上所出現之任何開放原子價指示存在氫原子。在結構中存在手性中心而未顯示針對該手性中心之特定立體化 學的情況下,該結構涵蓋與該手性結構相關之兩種對映異構體。

Claims (29)

  1. 一種根據式(I)之化合物, 或其醫藥學上可接受之鹽;其中:n為2至6之整數;R1 係選自H、甲基、乙基及C3-6 烷基;其限制條件為當R1 為H時,則n為4、5或6。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、異戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、第三戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之化合物,其中R1 為甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物為醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物為鹽酸鹽。
  6. 一種化合物,其係選自以下
  7. 一種根據式(IIIc)之化合物, 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物,其中該化合物為鹽酸鹽。
  9. 一種醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之媒劑及治療有效量之式(I)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽;其中:n為2至6之整數;R1 係選自H、甲基、乙基及C3-6 烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物,其中R1 為甲基。
  11. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物,其中R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、異戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、第三戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。
  12. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物,其中該化合物為醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物,其中該化合物為鹽酸鹽。
  14. 一種醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之媒劑及治療有效量之選自以下的化合物
  15. 一種醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之媒劑及治療有效量之式(IIIc)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物,其中該化合物為鹽酸鹽。
  17. 如申請專利範圍第9項至第16項中任一項之醫藥組成物,其中該組成物適合經口投藥。
  18. 如申請專利範圍第9項至第16項中任一項之醫藥組成物,其中該化合物係以有效治療選自神經退化性疾病、發炎性疾病及自體免疫性疾病之疾病的量存在。
  19. 如申請專利範圍第9項至第16項中任一項之醫藥組成物,其中該化合物係以有效治療選自多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及肌萎縮性脊髓側索硬化症之疾病的量存在。
  20. 一種根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製造用於治療有需要之哺乳動物之疾病或病狀的醫藥品,該疾病或病狀 係選自由神經退化性疾病、發炎性疾病及自體免疫性疾病所組成之群: 其中:n為2至6之整數;R1 係選自H、甲基、乙基及C3-6 烷基。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途,其中R1 為甲基。
  22. 如申請專利範圍第20項之用途,其中R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、異戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、第三戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基及在某些具體實例中或為3,3-二甲基丁基。
  23. 如申請專利範圍第20項或第21項中任一項之用途,其中該化合物為醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如申請專利範圍第20項之用途,其中該化合物為鹽酸鹽。
  25. 一種根據式(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製造用於治療有需要之哺乳動物之疾病或病狀的醫藥品,該疾病或病狀係選自由神經退化性疾病、發炎性疾病及自體免疫性疾病所組成之群:
  26. 如申請專利範圍第25項之用途,其中該化合物為鹽酸鹽。
  27. 如申請專利範圍第25項之用途,其中該疾病或病狀係選自多發性硬 化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
  28. 一種如申請專利範圍第1項之式(I)化合物,其係用於治療疾病或病狀,其中該疾病或病狀係選自神經退化性疾病、發炎性疾病及自體免疫性疾病。
  29. 一種如申請專利範圍第1項之式(I)化合物,其係用於治療疾病或病狀,其中該疾病或病狀係選自多發性硬化症、牛皮癬、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
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