JP2012505885A - レボドパエステルプロドラッグを合成する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネート(1)の合成
ステップ1:Boc-L-ドーパテトラブチルアンモニウム塩(3)
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネート(1)の再結晶
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネート(1)(19.3g, 42mmol)をアセトニトリル(CH3CN)(400mL)中に懸濁し、水浴中、80℃で加熱した。その後、脱イオン水(4mL)を加えると、大部分が溶解した。溶液を、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、未溶解の固体を除去した。溶液を攪拌し、15℃/時の速度で徐々に冷却した。約60℃で、溶液は結晶化し始めた。温度が21℃に達した際、固体を濾過により回収し、アセトニトリル(CH3CN)(100mL)とtert-ブチルメチルエーテル(MTBE)(100mL)で洗浄した。その後、固体を真空下で24時間乾燥すると、結晶の(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネート(1) 14.7g(32.3mmol)がオフホワイトの固体として得られた。
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネート(1)の合成
ステップ1:Boc-L-ドーパテトラブチルアンモニウム塩(3)
下側の水層を200Lポリエチレンドラム缶に30Lの分液漏斗を使用して移し、上側の有機層を380Lの反応器に移した。水層を1900Lの反応器に戻し、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(77kg, 2部)を加えた。温度を22℃(19〜25℃)に調節し、混合物を約1時間穏やかに攪拌した。攪拌を止め、層を約60分かけて分離させた。下側の水層を30Lの分液漏斗を使用して排出した。有機生成物を1,900Lの反応器に移し、1,900Lの反応器中のメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)有機層と合わせた。380Lの反応器とポンプラインをメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)約20kgですすいで1,900Lの反応器へ移した。水(271kg, 7.0部)中の重炭酸ナトリウム(21.3kg, 0.55部)溶液を、反応器の温度を30℃未満に保持しながら有機層に加えた。温度を22℃(19〜25℃)に調節し、約1時間穏やかに攪拌した。
Claims (28)
- (2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートを合成する方法であって、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-(2S)-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートテトラアルキルアンモニウム塩を(1R)-2-ハロゲン-イソプロピルベンゾエートと第1溶媒中で反応させ、(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートを提供することを含む、前記方法。
- 第1溶媒がN-メチル-2-ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサンおよびこれらの混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- (1R)-2-ハロゲン-イソプロピルベンゾエートが(1R)-2-クロロ-イソプロピルベンゾエートである、請求項1に記載の方法。
- 第1溶媒がN-メチル-2-ピロリドンである、請求項3に記載の方法。
- 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-(2S)-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートテトラアルキルアンモニウム塩を(1R)-2-クロロ-イソプロピルベンゾエートと第1溶媒中で反応させ、(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートを提供するステップを約70℃〜約80℃の範囲の温度で行う、請求項3に記載の方法。
- (2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートを酸と第2溶媒中で反応させ、対応する(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩を提供するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- (2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートをメタンスルホン酸と第2溶媒中で反応させ、(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネートを提供するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 第2溶媒がアセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、トルエン、イソプロパノール、ジクロロメタンおよびこれらの混合物から選択される、請求項7に記載の方法。
- 第2溶媒がアセトニトリルおよびジクロロメタンから選択される、請求項8に記載の方法。
- (2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートをメタンスルホン酸と第2溶媒中で反応させ、(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネートを提供するステップを約30℃〜約50℃の範囲の温度で行う、請求項7に記載の方法。
- 第2溶媒を冷却し、結晶性(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネートを形成するステップを含む、請求項7に記載の方法。
- 結晶性(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネートを、冷却した第2溶媒にシードするステップを含む、請求項11に記載の方法。
- (2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネートを再結晶するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- (2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネートを再結晶するステップが:
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネートを第3溶媒に溶解するステップ、
第3溶媒を冷却し、結晶性(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメタンスルホネートを形成するステップ、
を含む、請求項13に記載の方法。 - 第3溶媒がアセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、水およびこれらの混合物から選択される、請求項14に記載の方法。
- 第3溶媒がアセトニトリルおよび、アセトニトリルと水との混合物から選択される、請求項15に記載の方法。
- (1R)-2-ハロゲン-イソプロピルベンゾエートの調製が:
N,N-ジメチルベンズアミドをハロゲン化ホスホリルと第4溶媒中で反応させ、ジメチルベンズアミドビルスマイヤー塩を提供するステップ、
ジメチルベンズアミドビルスマイヤー塩を(2R)-プロパン-1,2-ジオールと反応させ、(1R)-2-ハロゲン-イソプロピルベンゾエートを提供するステップを含む、請求項1に記載の方法。 - ハロゲン化ホスホリルが塩化ホスホリルであり、(1R)-2-ハロゲン-イソプロピルベンゾエートが(1R)-2-クロロ-イソプロピルベンゾエートである、請求項17に記載の方法。
- N,N-ジメチルベンズアミドを塩化ホスホリルと反応させ、ジメチルベンズアミドビルスマイヤー塩を提供するステップを約70℃〜約95℃の範囲の温度で行う、請求項18に記載の方法。
- 第4溶媒がジクロロメタンである、請求項18に記載の方法。
- ジメチルベンズアミドビルスマイヤー塩を(2R)-プロパン-1,2-ジオールと反応させ、(1R)-2-クロロ-イソプロピルベンゾエートを提供するステップを約0℃〜約10℃の範囲の温度で行う、請求項18に記載の方法。
- 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-(2S)-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートテトラアルキルアンモニウム塩の調製が:
(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸を二炭酸ジ-tert-ブチルおよび水酸化テトラアルキルアンモニウムと反応させ、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-(2S)-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートテトラアルキルアンモニウム塩を提供するステップを含む、請求項1に記載の方法。 - (2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸を二炭酸ジ-tert-ブチルおよび水酸化テトラアルキルアンモニウムと反応させ、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-(2S)-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートテトラアルキルアンモニウム塩を提供するステップをアルコールと水との混合物中で行う、請求項22に記載の方法。
- アルコールと水との混合物が約0%b.v.〜約4%b.v.の水を含む、請求項23に記載の方法。
- アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびこれらの混合物から選択される、請求項23に記載の方法。
- (2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸を二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させ、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-(2S)-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートテトラアルキルアンモニウム塩を提供するステップを約30℃〜約50℃の範囲の温度で行う、請求項22に記載の方法。
- 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-(2S)-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートテトラアルキルアンモニウム塩を合成する方法であって、(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸を二炭酸ジ-tert-ブチルおよび水酸化テトラアルキルアンモニウムと、アルコールと水との混合物中、約20℃〜約60℃の範囲の温度で、不活性雰囲気下で反応させ、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-(2S)-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートテトラアルキルアンモニウム塩を提供するステップを含む、前記方法。
- 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-(2S)-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートテトラアルキルアンモニウム塩化合物。
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