MX2011001341A - Prodrogas de metil hidrogeno fumarato, sus composiciones farmaceuticas, y metodos de uso. - Google Patents

Prodrogas de metil hidrogeno fumarato, sus composiciones farmaceuticas, y metodos de uso.

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Abstract

Se describen prodrogas de metil hidrógeno fumarato, composiciones farmacéuticas que comprenden prodrogas de metil hidrógeno fumarato, y métodos para utilizar prodrogas de metil hidrógeno fumarato y sus composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades tales como psoriasis, asma, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis.

Description

PRODROGAS DE METIL HIDRÓGENO FUMARATO, SUS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, Y MÉTODOS DE USO Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional de Patente de los E.U.A. Número de Serie 61/090,163 presentada en agosto 19, 2008, con título í "Prodrugs de Méthyl Hydrogen Fumarate, Pharmaceutical Compositions Thereof, and Methods de Use", que se incorpora por referencia en su totalidad.
Campo Se describen aquí prodrogas de metil hidrógeno fumarato, composiciones farmacéuticas que comprenden pródrogas de metil hidrógeno fumarato, y métodos para utilizar prodrogas de metil hidrógeno fumarato y sus composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades tales como psoriasis, asma, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria y artritis.
Antecedentes Los ésteres de ácido fumárico (FAEs = Fumaric acid Esters) es án . aprobados en Alemania para el tratamiento de psoriasis, se evalúan en los E.U.A. para el tratamiento de psoriasis y esclerosis múltiple, y se han propuesto para uso en el tratamiento de un amplio intervalo de enfermedades y condiciones inmunológicas , autoinmunes e inflamatorias.
Se ha propuesto el uso de los FAEs y otros derivados de ácido fumárico para tratar una amplia variedad de enfermedades y condiciones que involucran procesos inmunológicos , autoinmunes y/o inflamatorios incluyendo psoriasis (Joshi y Strebel, WO 1999/49858; Patente de los E.U.A. Número 6,277,882; Mrowxetz y Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; y Yazdi y Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526) ; asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (Joshi et al., WO 2005/023241 y Patente de los E.U.A. Número 2007/0027076) ; insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, infarto al miocardio y angina de pecho (Joshi et al., WO 2005/023241; Joshi et al., Patente de los E.U.A. Número 2007/0027076) ; enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, retinopatía pigmentosa y encefalomiopatía mitocondrial (Joshi y Strebel, WO 2002/055063, Patente de los E.U.A. Número 2006/0205659, Patente de los E.U.A. Número 6,509,376, Patente de los E.U.A. Número 6,858,750, y Patente de los E.U.A. Número 7,157,423) ; trasplante (Joshi y Strebel, WO 2002/055063, Patente de los E.U.A. Número 2006/0205659, Patente de los E.U.A. Número 6,359,003, Patente de los E.U.A. Número 6,509,376, y Patente de los E.U.A. Número 7,157,423; y Lehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404) ; enfermedades autoinmunes (Joshi y Strebel, WO 2002/055063, Patente de los E.U.A. Número 6,509,376, Patente de los E.U.A.
Número' 7,157,423, y Patente de los E.U.A. Número 2006/0205659) incluyendo esclerosis múltiple (MS) (Joshi y Strebel, WO 1998/52549 y Patente de los E.U.A. Número 6,436,992; Went y Lieberburg, Patente de los E.U.A. Número 2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; y Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); isquemia y lesión de repercusión (Joshi et al., Patente de los E.U.A. Número 2007/0027076); daño a genoma inducido por AGE (Heidland, WO 2005/027899); enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; artritis; y otras (Nilsson et al., WO 2006/037342 y Nilsson y Muller, WO 2007/042034).
El mecanismo de acción de los ásteres de ácido fumárico se considera que está mediado por rutas asociadas con la respuesta inmunologica. Por ejemplo, FAEs invocan un cambio de una respuesta inmune Thl a Th2 , alterando favorablemente el perfil de citoquina; inhibiendo la expresión inducida por citoquina de moléculas de adhesión tales como VCA -1, ICAM-1 y E-selectina, de esta manera reduciendo la extravasación de células inmune; y agotar linfocitos a través de mecanismos apoptósicos (Lehmann et al., J Investigative Dermatology 2007, 127, 835-845; Gesser et al., J Investigative Dermatology 2007, 127, 2129-2137; Vandermeeren et al., Biochm Biophys Res Commun 1997, 234, 19-23 ; y Treumer et al., J Invest Der atol 2003, 121, 1383-1388) .
Recientes estudios sugieren que FAEs son inhibidores de activación NF-zcB, un factor de transcripción que regula la expresión inducible de mediadores proinflamatorios (D'Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2 (1), 22-35) . De acuerdo con esto, FAEs se han propuesto para utilizar en tratar enfermedades mediadas por NF-x-B (Joshi et al., WO 2002/055066; y Joshi y Strebel, WO 2002/055063, Patente de los E.U.A. Número 2006/0205659, Patente de los E.U.A. Número 7,157,423 y Patente de los E.U.A. Número 6,509,376) . Inhibidores de activación NF-KB también se han mostrado que son útiles en terapia angiostática (Tabruin y Griffioen, Angiogenesis 2008, 11, 101-106) , enfermedad intestinal inflamatoria (Atreya et al., J Intern Med 2008, 263(6), 591-6) ; y en modelos de animales de enfermedades que involucran inflamación incluyendo alveolitis neutrof lica, asma, hepatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, neurodegeneración, isquemia/reperfusión, choque séptico, glomerulonefritis , y artritis reumatoide (D'Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35) .
Estudios también sugieren que la inhibición de NF-t B por FAEs puede ser mediada por interacción con señalización de factor de necrosis de tumor (TNF) . El dimetil fumarato inhibe mRNA de factor de tejido inducido por TNF y expresión de proteína y enlace de DNA inducido por TNF de proteínas NF- ?, e inhibe la entrada nuclear inducida por TNF de proteínas NF-?G? activadas, de esta manera inhibiendo la activación de genes inflamatorios (Loewe et al., J Immunology 2002, 168, 4781-4787) . Están implicadas rutas de señalización TNF en la patogénesis de enfermedades inflamatorias inmuno mediadas tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil y espondilitis anquilosante (Tracey et al., Pharmacology & Therapetuics 2008, 117, 244-279).
Fumaderm®, una tableta de revestimiento entérico que contiene una mezcla de sales de monoetil fumarato y dimetilfumarato (DMF) (2) que se hidrolizan rápidamente en monometil fumarato (MHF) (1) , se considera como el metabolito bioactivo principal, fue aprobado en Alemania en 1994 para el tratamiento de psoriasis.
Fumaderm® es TID dosificado con 1-2 gramos /día administrado para el tratamiento de psoriasis. Fumaderm® exhibe un alto grado de variabilidad entre pacientes con respecto a absorción de droga y el alimento reduce fuertemente la biodisponibilidad. La absorción se considera que ocurre en el intestino delgado con niveles pico que se logran 5 a 6 horas después de administración oral . Efectos secundarios significantes ocurren en 70-90% de pacientes (Brewer y Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49; y Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). Efectos secundarios de terapia FAE actual incluyen trastornos gastrointestinales incluyendo nausea, vómito y diarrea; eritema o enrojecimiento transitorio de la piel. También, DMF exhibe deficiente solubilidad acuosa .
Los derivados de ácido fumárico (Joshi y Strebel, WO 2002/055063, Patente de los E.U.A. Número 2006/0205659, y Patente de los E.U.A. Número 7,157,423 (compuestos amida y conjugados de proteína-fumarato) ; Joshi et al., WO 2002/055066 y Joshi y Strebel, Patente de los E.U.A. Número 6,355,676 (mono y dialquil ésteres) ; Joshi y Strebel, WO 2003/087174 (compuestos carbocíclicos y oxacarbocílieos ) ; Joshi et al., WO 2006/122652 (thiosuccinates) ; Joshi et al., Patente de los E.U.A. Número 2008/0233185 (dialquil y diaril ésteres) y sales (Nilsson et al., Patente de los E.U.A. Número 2008/0004344) se han desarrollado en un esfuerzo por superar las deficiencias de la terapia actual .de FAE. Composiciones farmacéuticas para liberación controlada que comprende ésteres de ácido fumárico se describen por Nilsson y Müller, WO 2007/042034. Prodrogas de glicolamida éster se describen por Nielsen y Bundgaard, J Pharm Sel 1988, 77(4), 285-298.
Compendio Prodrogas MHF tienen alta permeabilidad y/o absorción gastrointestinal, mejorada solubilidad, hidrólisis ordenada (es decir, rompimiento preferencial de las partes activas del profármaco) , y rompimiento mínimo en el lumen intestinal o citoplasma de enterocitos son deseables . Estas prodrogas MHF que proporcionan superior biodisponibilidad oral y nivel de plasma de MHF, DMF, y/u otros metabolitos pueden mejorar la eficacia/proporción de respuesta en comparación con los actuales ésteres de ácido fumárico; facilitan el uso de menores dosis, reducida frecuencia de dosis y regímenes de dosificación estandarizados; reducidos efectos de alimentos; reduce la toxicidad/efectos secundarios gastrointestinales; y reducida variabilidad de tratamiento entre pacientes .
En un primer aspecto, compuestos de la Fórmula (I) se proporcionan: (I) o su sal farmacéutica aceptable, en donde: R1 y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, y Ci-6 alquilo substituido; R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo substituido, Ci_6 heteroalquilo , Ci-6 heteroalquilo substituido, C4-i2 cicloalquilalquilo, C4-i2 cicloalquilalquilo substituido, C7-12 arilalquilo, y C7-i2 arilalquilo substituido; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de un C5-10 heteroarilo, C5-10 heteroarilo substituido, C5-10 heterocicloalquilo y C5_i0 heterocicloalguilo substituido; y R5 se elige de metilo, etilo y C3-6 alquilo; en donde cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -C(0)NR1:12, -R11, -0R11, -C(0)Rn, -COOR11, y -NRn2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo; con la condición de que cuando R5 es etilo; entonces R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, y Ci_6 alquilo substituido.
En un segundo aspecto, se proporcionan compuestos de la Fórmula (II) : (ID o su sal farmacéutica aceptable, en donde: R6 se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituido, Ci-6 heteroalquilo, Ci-6 heteroalquilo substituido, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquilo substituido, C6-8 arilo, C6-8 arilo substituido, y -OR10 en donde R10 se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituido, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquilo substituido, C6-10 arilo y C6-io arilo substituido; R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, y C1-6 alquilo substituido; y R9 se elige de Ci_6 alquilo y Ci_6 alquilo; substituido; en donde cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -CÍONR1^, -R11, -OR11, -C(0)R , -C00R11, y -NRn2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo .
En un tercer aspecto, se proporcionan compuestos de la Fórmula (III) : (III) o su sal farmacéutica aceptable, en donde: R1 y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, y Cis alquilo substituido; y R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, C!-6 alquilo, Ci_6 alquilo substituido, Ci-6 heteroalquilo, Ci-6 heteroalquilo substituido, C4-12 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo substituido, C7-12 arilalquilo, y C7-i2 arilalquilo substituido; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de un C5-10 heteroarilo, C5-10 heteroarilo substituido, C5-10 heterocicloalquilo y C5-i0 heterocicloalquilo substituido; en donde cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencil, -C(0)NRu2, -R11, -0R11, -C(0)Ru, -C00R11, y -NRn2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En un cuarto aspecto, se proporcionan compuestos de la Fórmula (IV) : (IV) o su sal farmacéutica aceptable, en donde: R6 se elige de C1-6 alquilo, C1-6 alquilo substituido, C1-6 heteroalquilo, C1-6 heteroalquilo substituido, C3_s cicloalquilo, C3-8 cicloalquilo substituido, C6-e arilo, C6-s arilo substituido, y -OR10, en donde R10 se elige de C1-6 alquilo, Ci_6 alquilo substituido, C3-10 cicloalquilo, C3-i0 cicloalquilo substituido, Ce-io arilo y C6-io arilo substituido; Y R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, y Ci-6 alquilo substituido; en donde cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencil, -C(0)NR 2, -R11 , -0R11, -C(0)Rn, -C00R11, y -NRU2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y Ci_4 alquilo; con las condiciones que: cuando uno de R7 y R8 se elige de etilo y metilo, y el otro de R7 y R8 es hidrógeno; entonces R6 no es -C(CH3)=CH2; y cuando cada uno de R7 y R8 es hidrógeno; entonces R6 no se elige de -CH=CH2 y 4-carboxifenilo .
En un quinto aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) y al menos un vehículo farmacéutico aceptable.
En un sexto aspecto, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad en un paciente que comprenden administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I)- (IV) . En ciertas modalidades, la enfermedad se elige de psoriasis, esclerosis múltiple, una enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y artritis.
En un séptimo aspecto, se proporcionan métodos para inhibir la activación de NF-jrB en un paciente que comprenden administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV).
En un octavo aspecto, se proporcionan métodos para inhibir la función TNF en un paciente, que comprenden administrar a un paciente, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV).
Descripción Detallada Definiciones Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se emplea para indicar un punto de conexión para una porción o sustituyente . Por ejemplo, -CO H2 se une a través del átomo de carbono .
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado o de cadena recta, derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino precursor. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo y etinilo; propilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo , etc.; butilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-il , but-3-in-l-il , etc.; y semejantes.
El término "alquilo" se pretende específicamente que incluya grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tiene enlaces carbono-carbono sencillos exclusivamente, grupos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono, y grupos que tienen combinaciones de enlaces carbono-carbono sencillos, dobles y triples. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se emplean los términos alcanilo, alquenilo y alquinilo. En ciertas modalidades, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (C1-20) en ciertas modalidades, de 1 a 10 átomos de carbono (Ci-io) , en ciertas modalidades de 1 a 8 átomos de carbono (Ci-a) , en ciertas modalidades, de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-6) , en ciertas modalidades de 1 a 4 átomos de carbono (Ci-4) , y en ciertas modalidades, de 1 a 3 átomos de carbono (Ci-3) .
"Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático precursor. Aril benceno; sistemas de anillo bicíclico en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillos tric clicos en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno. Arilo abarca sistemas de anillos múltiples que tienen cuando menos un anillo aromático carbocíclico fusionados cuando menos a un anillo aromático carbocíclico, anillo cicloalquilo o anillo heterocicloalquilo . Por ejemplo, arilo incluye una anillo fenilo fusionado a un anillo heterocicloalquilo de 5- a 7-miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Para estos sistemas de anillo bicíclico fusionados en donde solo uno de los anillos es un anillo aromático carbocíclico, el átomo de carbono radical puede estar en el anillo aromático carbocíclico o en el anillo heterocicloalquilo. Ejemplos de grupo arilos incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados de acentrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y semejantes. En ciertas modalidades, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono (C6-2o) , de 6 a 12 átomos de carbono (C6-i2) . de 6 a 10 átomos de carbono (?ß-??) / Y en ciertas modalidades de 6 a 8 átomos de carbono (C6-s) · Arilo, sin embargo, no abarco o se superpone en forma alguna con heteroarilo, definido aquí por separado .
"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico, en donde uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo arilo. Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen pero no están limitados a bencilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo , naf ilmetilo , 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo , naf obencilo , 2-naftofeniletan-l-ilo y semejantes. Cuando se pretenden porciones alquilo específicas, se utiliza la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo o arilalquinilo . En ciertas modalidades, un grupo arilalquilo es C7-30 arilalquilo, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es Ci-io y la porción arilo es Ce-20/ en ciertas modalidades, un grupo arilalquilo es C6-is arilalquilo, por ejemplo la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es Ci-a y la porción arilo es C6-io- En ciertas modalidades, un grupo arilalquilo es C7-i2 arilalquilo.
Los "Compuestos" de las fórmulas (I) -(IV) aquí descritos incluyen cualesquiera compuestos específicos dentro de estas fórmulas. Los compuestos pueden identificarse ya sea por su estructura química y/o nombre químico. Los compuestos se nombran utilizando el programa Chemistry 4-D Draw Pro, versión 7.01c (Chemlnnovation Software, Inc., San Diego, CA) . Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos aquí descritos pueden comprender uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros tales como isómeros de doble enlace (es decir isómeros geométricos) , enantiómeros o diasterómeros . De acuerdo con esto, cualesquiera estructuras químicas dentro del alcance de la especificación ilustrada, total o parcialmente, con una configuración relativa abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados incluyendo la forma pura estereoisomérica (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diasteroméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas para la persona con destreza en la especialidad. Compuestos de las Fórmulas (I)- (IV) incluyen pero no están limitados a isómeros ópticos de los compuestos de las Fórmulas (I)-(IV), sus racematos y otras mezclas de los mismos. En estas modalidades, un solo enantiómero o diasterómero, es decir forma ópticamente activa puede obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. Resolución de los racematos puede lograrse por ejemplo por métodos convencionales, tales como cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía utilizando por ejemplo fases estacionarias, quirales . No obstante lo anterior, en compuestos de las Fórmulas (I)-(IV), la configuración del doble enlace ilustrado solo es en la configuración E (es decir la configuración trans) .
Compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) también pueden existir en varias formas tautoméricas incluyendo la forma enol, la forma ceto y sus mezclas. De acuerdo con esto, las estructuras químicas aquí ilustradas abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) también incluyen compuestos isotópicamente etiquetados, en donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada convencionalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos aquí descritos incluyen pero no están limitados a 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, etc. Pueden existir compuestos en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas y como N-óxidos . En general, compuestos como aquí se refiere pueden ser de ácido libre, hidratados, solvatados o N-óxidos . Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas, co-cristalinas o amorfas. Compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) incluyen sus sales farmacéuticas aceptables, o solvatos farmacéuticos aceptables de la forma de ácido libre de cualquiera de los anteriores así como formas cristalinas de cualquiera de los anteriores.
Compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) también incluyen solvatos. Un solvato se refiere a un complejo molecular de un compuesto con una o más moléculas solventes en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica . Estas moléculas solventes son aquellas comúnmente empleadas en la técnica farmacéutica que se conocen como inocuas para un paciente, por ejemplo agua, etanol y semejantes. Un complejo molecular de un compuesto o porción de un compuesto y un solvente puede estabilizarse por fuerzas intramoleculares no covalentes tales como por ejemplo fuerzas electrostáticas, fuerzas de van der Waals, o enlaces de hidrógeno. El término "hidrato" se refiere a un solvato en donde la una o más moléculas solventes son agua.
Además, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, un asterisco (*) indica el punto de conexión de la estructura parcial con el resto de la molécula.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se emplea la nomenclatura cicloalcanilo o cicloalquenilo . Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen pero no están limitados a grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo exano y semejantes. En ciertas modalidades, un grupo cicloalquilo es C3-15 cicloalquilo, C3-i2 cicloalquilo y en ciertas modalidades, C3_8 cicloalquilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo cicloalquilo. Cuando se pretenden porciones alquilo específicas, se emplea la nomenclatura cicloalquilalcanilo, cicloalquilalquenilo o cicloalquilalquinilo . En ciertas modalidades, un grupo cicloalquilalquilo es C4-30 cicloalquilalquilo, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo cicloalquilalquilo es C1-10 y la porción cicloalquilo es C3-20, y en ciertas modalidades, un grupo cicloalquilalquilo es C3-20 cicloalquilalquilo, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo cicloalquilalquilo es Ci_8 y la porción cicloalquilo es C3-12. En ciertas modalidades, un grupo cicloalquilalquilo es C4-12 cicloalquilalquilo.
"Enfermedad" se refiere a una enfermedad, desorden, condición o síntoma de cualquiera de los anteriores.
"Droga" como se define bajo 21 U.S.C. § 321(g)(1) significa " (A) artículos reconocidos en la Farmacopea de los E.U.A. oficial, Farmacopea Homeopática oficial de los E.U.A. , o Formulario Nacional oficial o cualquier suplemento de cualquiera de ellos; (B) artículos pretendidos para utilizar en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad en humanos u otros animales; (C) artículos (diferentes a alimentos) pretendidos para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo de humanos u otros animales . . ." "Halógeno" se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. En ciertas modalidades, halógeno se refiere a un grupo cloro .
"Heteroarquilo" por sí mismo como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono (y ciertos átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan independientemente con los mismos o diferentes grupos heteroatómicos. Ejemplos de grupos heteroatómicos incluyen pero no están limitados a -O-, -S-, -0-0-, -S-S-, -O-S-, -NR13, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR13-, -PR13-, -P(0)2-, -POR13-, -0-P(0)2-, -SO-, -S02-, -Sn(R13)2-, y semejantes, en donde cada R13 se elige independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo sustituido, C6-i2 arilo, C6-i2 arilo sustituido, C7-is arilalquilo, C7-i8 arilalquilo sustituido, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo sustituido, C3_ 7 heterocicloalquilo, C3.7 heterocicloalquilo sustituido, C1-6 heteroalquilo, Ci-6 heteroalquilo sustituido, C6-i2 heteroarilo, C6-12 heteroarilo sustituido, C7-ia heteroarilalquilo, o C7_i8 heteroarilalquilo sustituido. Por ejemplo referencia a Ci-6 heteroalquilo significa un grupo Ci-6 alquilo en donde al menos uno de los átomos de carbono (y ciertos átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan con un heteroátomo. Por ejemplo, Ci-6 heteroalquilo incluye grupos que tienen cinco átomos de carbono y un heteroátomo, grupos que tienen cuatro átomos de carbono y dos heteroátomos , etc. En ciertas modalidades, cada R13 se elige independientemente de hidrógeno y Ci-3 alquilo. En ciertas modalidades, un grupo heteroatómico se elige de -O-, -S-, - H-, -N(CH3)-, y -S02-; y en ciertas modalidades el grupo heteroatómico es -0-.
"Heteroarilo" se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillos heteroaromático precursor. Heteroarilo abarca sistemas de anillos múltiples que tienen al menos un anillo heteroaromático fusionado a cuando menos otro anillo, que puede ser aromático o no aromático. Por ejemplo, heteroarilo abarca anillos bicíclicos en donde un anillo es heteroaromático y el segundo anillo es un anillo heterocicloalquilo . Para estos sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos fusionados, en donde solo uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el radical carbono puede estar en el anillo aromático o en el anillo heterocicloalquilo . En ciertas modalidades, cuando el número total de átomos de N, S, y 0 en el grupo heteroarilo excede uno, los heteroátomos no son adyacentes entre sí. En ciertas modalidades, el número total de heteroátomos en el grupo heteroarilo no es mayor a dos .
Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero' no están limitados a grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno', cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, - perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol , tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, tiazolidina, oxazolidina y semejantes. En ciertas modalidades, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 4- a 20-miembros (C4-20) y en ciertas modalidades heteroarilo de 4- a 12-miembros (C4-10) . En ciertas modalidades, grupos heteroarilo son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol o pirazina. Por ejemplo, en ciertas modalidades, .heteroarilo C5 puede ser furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado en donde uno o más átomos de carbono (y ciertos átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroátomo; o a un sistema de anillo aromático precursor en donde uno o más átomos de carbono (y ciertos átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroátomo tal que el sistema de anillo no contenga más cuando menos un anillo aromático. Ejemplos de heteroátomos para reemplazar el o los átomos de carbono incluyen pero no están limitados a N, P, O, S, Si, etc. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pero no están limitados a grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina y semejantes. En ciertas modalidades, un grupo heterocicloalquilo es C5-10 heterocicloalquilo, C5_8 heterocicloalquilo y en ciertas modalidades C5-6 heterocicloalquilo.
"Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con él en química orgánica sintética, es decir un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halógeno tal como cloro, bromo, .fluoro y yodo, aciloxi (alcoxicarbonilo) tal como acetoxi y benzoiloxi, ariloxicarbonilo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanesulfoniloxi, ariloxi tal como 2,4-dinitrofenoxi, metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino, p-nitrofenolato, imidazolilo y semejantes.
"Sistema de anillo aromático precursor" se refiere a un sistema de anillo cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones p (pi) conjugado. Incluidos dentro de la definición de "sistema de anillo aromático precursor" se encuentran sistemas de anillo en donde uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados e insaturados, tales como por ejemplo fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Ejemplos de sistemas de anillos aromáticos precursores incluyen pero no están limitados a aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y semejantes.
"Sistema de anillo heteroaromático precursor" se refiere a un sistema de anillo aromático en donde uno o más átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroátomo de manera tal que se mantenga la característica de sistema de electrones p continuo de los sistemas aromáticos y una cantidad de electrones p fuera-del-plano correspondientes a la regla de Hückel (4n +2) . Ejemplos de heteroátomos para reemplazar los átomos de carbono incluyen pero no están limitados a N, P, 0, S, y Si, etc. Se incluye específicamente dentro de la definición de "sistemas de anillo heteroaromático precursor" los sistemas de anillos fusionados en donde uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tales como por ejemplo arsindol, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Ejemplos de sistemas de anillos heteroaromáticos precursores incluyen pero no están limitados a arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano , isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, tiazolidina, oxazolidina y semejantes .
"Paciente" se refiere a un mamífero, por ejemplo un humano .
"Farmacéutico aceptable" se refiere a aprobado o para aprobación por una agencia regulatoria del Gobierno Federal o estatal o citado en la Farmacopea de los E.U.A. u otra Farmacopea generalmente reconocida para uso en animales y más particularmente en humanos.
"Sal farmacéutica aceptable" se refiere a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Estas sales incluyen sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y semejantes; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico , ácido 1 , 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido benzensulfónico, ácido 4-clorobenzensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2 ] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutáraico, ácido' hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y semejantes; y sales . formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ión de metal, por ejemplo ión de metal alcalino, un ión alcalino térreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base . orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, y semejantes. En ciertas modalidades, una sal farmacéutica aceptable es la sal hidrocloruro . En ciertas modalidades, una sal farmacéutica aceptable en la sal sodio.
"Vehículo farmacéutica aceptable" se refiere a un diluyente farmacéutico aceptable, un adyuvante farmacéutico aceptable, un excipiente farmacéutico aceptable, un portador farmacéutico aceptable, o una, combinación de cualquiera de los anteriores con la cual un compuesto que se proporciona por la presente descripción puede ser administrado a un paciente y que no destruye su actividad farmacológica y que no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para proporcionar una cantidad terapéutica efectiva del compuesto.
"Composición farmacéutica" se refiere a un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) y al menos un vehículo farmacéutico aceptable, con el cual se administra al paciente el compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) .
"Sustituido" se refiere a un grupo en que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente con el o los mismos grupo o sustituyentes . En ciertas modalidades, cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -C(0)NH2, -R11, -OR11, -C(0)Rn, -COOR11, y -NR1^ en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo. En ciertas modalidades, cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, -N02, bencilo, -R11, -OR11, y -NRn2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo. En ciertas modalidades, cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -C(0)NR 2, -R11 , -OR11, -C(0)Ru, -COOR11, y -NRn2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo. En ciertas modalidades, cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de -OH, C1-4 alquilo, y -NH2.
"Tratar" o " tratamiento" de cualquier enfermedad se refiere a invertir, aliviar, frenar o mejorar una enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad, reducir el riesgo de adquirir una enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad, inhibir el avance de una enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad. "Tratar" o "tratamiento" también se refiere a inhibir la enfermedad, ya sea en forma física, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible) , en forma fisiológica, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambas, e inhibir al menos un parámetro físico que puede o no ser discernible para el paciente. En ciertas modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere al retraso del inicio de la enfermedad o cuando menos uno o más síntomas de la misma en un paciente que puede estar expuesto a o predispuesto a una enfermedad aun cuando ese paciente todavía no experimenta o exhibe los síntomas de la enfermedad.
"Cantidad terapéutica efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad, es suficiente para afectar este tratamiento de la enfermedad o su síntoma. La "cantidad terapéutica efectiva" puede variar dependiendo, por ejemplo del compuesto, la enfermedad y/o síntomas de la enfermedad, severidad de la enfermedad y/o síntomas de la enfermedad o desorden, la edad, peso, y/o salud del paciente a tratar y el juicio del médico que receta. Una cantidad apropiada en cualquier instancia determinada puede evaluarse por aquellos con destreza en la técnica o capaz de determinación por experimentación rutinaria.
"Dosis terapéutica efectiva" se refiere a una dosis que proporciona tratamiento efectivo de una enfermedad o desorden en un paciente. Una dosis terapéutica efectiva puede variar de compuesto en compuesto y de paciente a paciente, y puede depender de factores tales como la condición del paciente y la ruta de suministro. Una dosis terapéutica efectiva puede determinarse de acuerdo con procedimientos farmacológicos rutinarios que se conocen por aquellos con destreza en la técnica.
Ahora se hace referencia en detalle a ciertas modalidades de compuestos, composiciones y métodos. Las modalidades descritas no se pretenden limitantes de las reivindicaciones. Por el contrario, se pretende las reivindicaciones que cubran todas las alternativas, modificaciones y equivalentes.
Compuestos Ciertas modalidades proporcionan un compuesto de la Fórmula (I) : (i) o su sal farmacéutica aceptable, en donde: R1 y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, y Ci-6 alquilo substituido; R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo substituido, Ci-6 heteroalquilo, Ci-6 heteroalquilo substituido, C4-12 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo substituido, C7-12 arilalquilo, y C7-12 arilalquilo substituido; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de un C5-10 heteroarilo, C5-10 heteroarilo substituido, C5-10 heterocicloalquilo y C5-10 heterocicloalquilo substituido; y R5 se elige de metilo, etilo y C3.6 alquilo; en donde cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -CÍOJ R1^, -R11/ -0R11, -C(0)Rn, -C00R11, y -NR1X2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo; con la condición de que cuando R5 es etilo; entonces R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, y Ci-6 alquilo substituido.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, -R11, -OR11, y -NR1:L2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y Ci_4 alquilo. En ciertas modalidades, cada grupo sustituyente se elige independientemente de -OH y -G00H.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada grupo sustituyente se elige independientemente de =0, C1-4 alquilo, y -C00R11 en donde R11 se elige de hidrógeno y C-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de^ R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 y R4 se elige independientemente de hidrógeno y Ci_6 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno y Ci- alquilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, metilo y etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada uno de R3 y R4 es hidrógeno; en ciertas modalidades, cada uno de R3 y R4 es metilo; y en ciertas modalidades, cada uno de R3 y R4 es etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 es hidrógeno; y R4 se elige de C1-4 alquilo, C1-4 alquilo sustituido en donde el grupo sustituyente se elige de =0, -0R11, -C00R11, y -NR1^, en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 es hidrógeno; y R4 se elige de C1-4 alquilo, bencilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, carboxipropilo, 1,2,4-tiadoxolilol , metoxi , 2-metoxicarbonilol , 2-oxo(l,3-oxazolidinilo) , 2- (metiletoxi) etilo, 2-etoxietilo, ( ter-butiloxicarbonil )'metilo , ( etoxicarbonil ) metilo , carboximetilo, (metiletil ) oxicarbonilmetilo y etoxicarbonilmetilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo sustituido, C5_6 heteroarilo, y anillo C5-e heteroarilo sustituido. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de C5 heterocicloalquilo, C5 heterocicloalquilo sustituido, C5 heteroarilo y anillo C5 heteroarilo sustituido. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de un C6 heterocicloalquilo, C6 heterocicloalquilo sustituido, C6 heteroarilo, y un anillo C6 heteroarilo sustituido. En ciertas modalidades de un compuesto de Fórmula (I) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de anillo de piperazina, 1, 3-oxazolidinilo, pirrolidina y morfolina.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo C5-i0 heterocicloalquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es C3-6 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 se elige de metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y üer-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 se elige de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es Ci-6 alquilo; R3 es hidrógeno; R4 se elige de hidrógeno, Ci-6 alquilo y bencilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es Ci- 6 alquilo; R3 es hidrógeno; R4 se elige de hidrógeno, Ci_6 alquilo y bencilo; y R5 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y Ci-6 alquilo; y cada uno de R3 y R4 es Ci- 6 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y Ci-6 alquilo; cada uno de R3 y R4 es Ci- 6 alquilo; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; cada uno de R3 y R4 es Ci-6 alquilo; y R5 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y Ci_4 alquilo; R3 es hidrógeno; R4 se elige de Ci-4 alquilo, Ci_ alquilo sustituido en donde el grupo sustituyente se elige de =0, -0R11, -C00R11, y -NR112, en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y Ci-4 alquilo; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 se elige de Ci_4 alquilo, Ci-4 alquilo sustituido en donde el grupo sustituyente se elige de =0, -OR11, -CO0R11, y -NR112, en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y Ci-4 alquilo; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 se elige de C1- alquilo, C1-4 alquilo sustituido en donde el grupo sustituyente se elige de =0, -OR11, -C00R11, y -NR 2, e donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1- alquilo,- y R5 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo C5-10 heterocicloalquilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , uno- de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y Ci-6 alquilo; R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de C5-6 heterocicloalquilo, C5_6 heterocicloalquilo sustituido, C5-6 heteroarilo y C5-6 heteroalquilo sustituido; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; R3 y R4 junto con nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de anillo C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo sustituido, C5-6 heteroarilo y C5-6 heteroarilo sustituido; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo sustituido, C5_6 heteroarilo y C5-6 heteroarilo sustituido; y R5 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula, (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se eligen de hidrógeno y C1-6 alquilo; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de morfolina, piperazina y piperazina N-sustituida .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y C1-6 alquilo; R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de morfolina, piperazina y piperazina N-sustituida; y R5 es metilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 no es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R1 es hidrógeno, y en ciertas modalidades, R2 es hidrógeno .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), el compuesto se elige de: (N,i\7-dietilcarbamoil) metil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil [N-bencilcarbamoil] metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato,- metil 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-en-l , 4-dioato; (N-butilcarbamoil) metil metil (2E) ut-2-en-l , 4-dioato; [?- (2 -metoxietil) carbamoillmetil metil (2E)but-2-en-1 , 4-dioato; ácido 2-{2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil )prop-2-enoiloxi] -acetilamino} acético; ácido 4-{2-[(2E)-3- (metoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi ] acetilamino}butanoico; metil (N- (1,3, 4-tiadiazol-2il) carbamoil) metil (2E) -but-2-en-l , 4-dioato ;: (N,N-dimetilcarbamoil) metil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; (N-metoxi-N-metilcarbamoil) metil metil (2E)but-2-en-1 , -dioato ; bis- (2-metoxietilamino) carbamoillmetil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; [N- (metoxicarbonil ) carbamoil ] metil metil (2E)but-2-en-1 , 4-dioato; Sal sodio de ácido 4-{2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi1 acetilamino}butanoico ; metil 2-oxo-2-piperaziniletil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; metil 2-???-2- (2-oxo (1, 3-oxazolidin-3il ) etil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; {N- [2- (dimetilamino) etil] carbamoil}metil metil (2E)but-2-en-l, 4 dioato; metil 2- (4-metilpiperazinil) -2-oxoetil (2E)but-2-en-1.4-dioato ; metil {N- [ (propilamino) carbonil] carbamoil }metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; 2- (4-acetilpiperazinil ) -2-oxoetil metil (2E)but-2-en-1, 4-dioato; {N,N- is [2- (metiletoxi) etil] carbamoil}metil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; metil 2- (4-bencilpiperazinil) -2-oxoetil (2E)but-2-en-1.4-dioato ; [N,N-bis (2-etoxietil) carbamoil]metil metil (2E)but-2-en-l , 4-dioato; 2-{ (2S) -2- [ ( er-butil) oxicarbonil]pirrolidinil}-2-oxoetil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; Ácido 1-{2-{(2?)-3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] acetil} (2S)pirrolidin-2-carboxílico; (N-{ [ ter-butil) oxicarbonil]metil}-iV-metilcarbamoil) metil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; {N- (etoxicarbonil) metil] -N-metilcarbamoil }metil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; metil l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-en-1, 4-dioato ; [N,N-bis (2-metoxietil) carbamoil] etil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; (N,N-dimetilcarbamoil) etil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato ; Ácido 2- {2- [ (2E) -3- (metoxi carbonil)prop-2-enoiloxil] -N-metilacetilamino}acético; {N-{ [ (ter-butil) oxicarbonil]metil}carbamoil)metil metil (2E)but-2-en-l, -dioato; X Metil (N-metil-N- { [ (metiletil) oxicarbonil]metil}-carbamoil ) metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; {N- [ (etoxicarbonil)metil] -N-bencilcarbamoil}metil metil (2E)but-2-en-l,4-dioato; {N- [ (etoxicarbon.il )metil] -N-bencilcarbamoil } etil metil (2E)but-2-en-l,4-dioato; {N- [ (etoxicarbonil)metil] -N-metilcarbamoil}etil metil (2E)but-2-en-l,4-dioato; (1S) -l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil metil (2E)but-2-en-l, -dioato; (1S) -1- [N,iV-bis (2-metoxietil ) carbamoil] etil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; (1R) -1- (N/iV-dietilcarbamoil) etil metil (2E)but-2-en-1 , 4-dioato; y una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los anteriores .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), el compuesto se elige de: (N,N-dietilcarbamoil) metil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil [N-bencilcarbamoil]metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-en-l,4-dioato; (N-butilcarbamoil) metil metil . (2E) but-2-en-l , 4-dioato; [N- ( 2-metoxietil) carbamoil ] metil metil (2E)but-2-en-1 , 4-dioato; Ácido 2- {2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil )prop-2-enoiloxi ] acetilamino}acético ; Ácido XP24-{2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] -acetilamino}butanoico; metil (N- (1,3, 4-tiadiazol-2il ) carbamoil ) metil (2E) -but-2-en-l , 4-dioato; (N,N-dimetilcarbamoil) metil metil (2E) büt-2-en-l , 4-dioato; (N-metoxi-N-metilcarbamoil) metil metil (2E)but-2-en-1, 4-dioato ; bis- (2-metoxietilamino) carbamoil]metil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; [N- (metoxicarbonil) carbamoillmetil metil (2E)but-2-en-1 , 4-dioáto; metil 2-oxo-2-piperaziniletil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil 2-OXO-2- (2-oxo (1, 3-oxazolidin-3il) etil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; {N- [2- (dimetilamino) etil] carbamoil}metil metil (2E)but-2-en-l,4 dioato; (N- [ (metoxicarbon.il) etil] carbamoil)metil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; Ácido 2-{2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] acetilamino}propanoico; y una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los anteriores .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo sustituido, Ce-?? arilo, C6-io arilo sustituido, C4.-12 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo sustituido, C7-12 arilalquilo, C7_i2 arilalquilo sustituido, C1-6 heteroalquilo, C1-6 heteroalquilo sustituido, Cg-10 heteroarilo, Ce-?? heteroarilo sustituido, C4_ 12 heterocicloalquilalquilo, C4-12 heterocicloalquilalquilo sustituido, C7-12 heteroarilalquilo, C7-i2 heteroarilalquilo sustituido; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de C5-10 heteroarilo, C5-10 heteroarilo sustituido, C5-10 heterocicloalquilo y C5-10 heterocicloalquilo sustituido.
Ciertas modalidades, proporcionan un compuesto de la Fórmula (II) : (II) o su sal farmacéutica aceptable, en donde: R6 se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo sustituido, Ci-6 heteroalquilo, Ci_6 heteroalquilo sustituido, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquilo sustituido, C6-8 arilo, Ce-8 arilo sustituido y -OR10 en donde R10 se elige de Ci-6 alquilo, C1-6 alquilo sustituido, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquilo sustituido, Ce-io arilo, y Ce-io arilo sustituido; R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, y Ci-6 alquilo sustituido; y R9 se elige de C1-6 alquilo y Ci-6 alquilo sustituido; en donde cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -CÍOJNR1^, -R11 , -OR11, -CÍOJR11, -COOR11, y -NRn2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, -R11, -0R11, y -NR 2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y Ci_4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , cada grupo sustituyente se elige independientemente de =0, C1-4 alquilo, y-COOR11 en donde Ru se elige de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es Ci-6 alquilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se elige de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , cada uno de R7 y R8 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , R9 se elige de Ci-6 alquilo sustituido y -0R11 en donde R11 es independientemente C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II), R9 es Ci_6 alquilo, en ciertas modalidades, R9 es Ci_3 alquilo; y en ciertas modalidades, R9 se elige de metilo y etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II), R9 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , R? se elige de etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , R9 se elige de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II), R6 es Ci-6 alquilo; uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es Ci-6 alquilo; y R9 se elige de Gis alquilo y Ci-6 alquilo substituido.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (ll)> R6 es -0R10.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , R10 se elige de C1-4 alquilo, ciclohexilo y fenilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II), R6 se elige de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se elige de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , R6 es C1-2 alquilo substituido, en donde cada uno del uno o más grupos sustituyentes se eligen de -COOH, -NHC(0)CH2NH2, y -NH2.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II), R6 se elige de etoxi, metiletoxi, isopropilo, fenilo, ciclohexilo, ciclohexiloxi , -CH (NH2) CH2COOH, CH2CH(NH2)COOH, -CH ( HC (0) CH2NH2) -CH2C00H, y CH2CH(NHC (0)CH2NH2) -C00H.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II), R9 se elige de metilo y etilo; uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se elige de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; y R6 se elige de Ci-3 alquilo, Ci-2 alquilo substituido en donde cada uno del uno o más grupos sustituyentes se eligen -C00H, -NHC (0) CH2NH2 , y -NH2, -OR10 en donde R10 se elige de C1-3 alquilo y ciclohexilo, fenilo y ciclohexilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II) , el compuesto se elige de: etoxicarboniloxietil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil (metiletoxicarboniloxi ) etil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; (ciclohexiloxicarboniloxi ) etil metil (2E) but-2-en-1, 4-dioato; y una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los anteriores .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II), el compuesto se elige de: metil (2-metilpropanoiloxi) etil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil fenilcarboniloxietil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; ciclohexilcarboniloxibutil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; [ (2É) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] etil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; metil 2-metil-l-fenilcarboniloxipropil (2E)but-2-en-l , 4-dioato; y una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los anteriores .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (II), el compuesto se elige de: etoxicarboniloxietil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil (metiletoxicarboniloxi) etil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil (2-metilpropanoiloxi ) etil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil fenilcarboniloxietil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; ciclohexilcarboniloxibutil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] etil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato,· (ciclohexiloxicarboniloxi ) etil metil (2E) ut-2-en-1, 4-dioato ; metil 2-metil-l-fenilcarboniloxipropil (2E)but-2-en-1 , 4-dioato ; ácido 3- ( { [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] metil}oxicarbonil) (3S) -3-aminopropanoico, ácido 2,2,2-trifluoroacético; ácido 3- ( { [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] metil}oxicarbonil) (2S) -2-aminopropanoico, ácido 2,2,2-tri luoroacético; ácido 3- ( { [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]metil}oxicarbonil) (3S) -3- (2-aminoacetilamino) propanoico, ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético; ácido 3- ( { [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]metil}oxicarbonil) (2S) -2-aminopropanoico, ácido 2,2, 2-trifluoroacético; cloruro de ácido 3- { [ (2E) -3- (metoxicarbonil )prop-2-enoiloxi] etoxicarboniloxi } (2S) -2-aminopropanoico; y una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los anteriores .
Los compuestos que se proporcionan por la presente descripción incluyen compuestos de la Fórmula (III) y Fórmula (IV) . Los compuestos de la Fórmula (III) y Fórmula (IV) pueden producirse por metabolismo in vivo de compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (II) , respectivamente; o pueden administrarse a un paciente.
De acuerdo con esto, ciertas modalidades proporcionan un compuesto de la Fórmula (III) : (III) o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde : R1 y R2 independientemente se eligen de hidrógeno, Ci-6 alquilo y Ci-6 alquilo substituido; y R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituido, Ci-6 heteroalquilo substituido, Ci-6 heteroalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo, substituido C4-12 cicloalquilalquilo, C7-i2 arilalquilo y substituido C7-i2 arilalquilo; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se ligan forman un anillo seleccionado de un C5-10 heteroarilo, C5_io heteroarilo substituido, C5-10 heterocicloalquilo y C5-10 heterocicloalquilo substituido; en donde cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -NO2, bencilo, -C(0)NRu2, -R11, -OR11, -C(0)R , -COOR11, y -NR1X2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, -R11, -OR11, y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1- alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , cada grupo sustituyente se elige independientemente de =0, C1-4 alquilo y -COOR11 en donde R11 se elige de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III), cada de R1 y R2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metil.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 y R4 independientemente se eligen de hidrógeno y Ci-6 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, metil y etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , cada de R3 y R4 es hidrógeno; en ciertas modalidades, cada uno de R3 y R4 es metilo; y en ciertas modalidades, cada uno de R3 y R4 es etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 es hidrógeno; y R4 se elige de C1-4 alquilo, substituido Ci-4 alquilo en donde el grupo sustituyante se elige de =0, -0R11, -COOR11 y -NRn2, en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 es hidrógeno; y R4 se elige de C1-4 alquilo, bencilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, carboxipropilo, 1,2,4-tiadoxolilo, metoxi, 2-metoxicarbonilo, 2-oxo(l,3-oxazolidinilo) , 2- (metiletoxi ) etilo, 2-etoxietilo, (ter-butiloxicarbonil) metilo, (etoxicarbonil )metilo, carboximetilo, (metiletil) oxicarbonilmetilo y etoxicarbonilmetilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se ligan forman un anillo seleccionado de un C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituido, C5-6 heteroarilo, y un anillo C5-6 heteroarilo substituido. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de un C5 heterocicloalquilo , C5 heterocicloalquilo substituido, C5 heteroarilo y un anillo C5 heteroarilo substituido. En ciertas modalidades de ún compuesto de la Fórmula (III), R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se ligan forman- un anillo seleccionado de un C6 heterocicloalquilo, Ce heterocicloalquilo substituido, . C6 heteroaril y un anillo C6 heteroarilo substituido. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado piperazina, 1 , 3-oxazolidinilo, pirrolidina y morfolina.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo C5-10 heterocicloalquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es C1-6 alquilo; R3 es hidrógeno; R4 se elige de hidrógeno, C1-6 alquilo y bencilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y Ci_6 alquilo; y cada uno de R3 y R4 es C1-6 alquilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , cada de R1 y R2 es hidrógeno; y cada de R3 y R4 es C1-6 alquilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , cada uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y C1-4 alquilo; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de C1-4 alquilo, substituido C1-4 alquilo en donde el grupo sustituyente se elige de =0, -0R11, -COOR11, y -NR112, en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y Ci_4 alquilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de C1-4 alquilo, C1-4 alquilo substituido en donde el grupo sustituyente se elige de =0, -0R11, -COOR11, y -NR1^, en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III), cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de C1-4 alquilo, C1-4 alquilo substituido en donde el grupo sustituyente se elige de =0, -OR11, -COOR11, y -NRn2, en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo C5-10 heterocicloalquilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (ni), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y Ci-6 alquilo; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de un anillo C5_6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituido, C5-6 heteroarilo y C5-6 heteroarilo substituido. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de anillo C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituido, C5-6 heteroarilo y C5-6 heteroarilo substituido. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de un anillo C5.6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituido, C5-6 heteroarilo y C5-6 heteroarilo substituido.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y Ci-6 alquilo; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de morfolina, piperazina y piperazina N-substituída .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , RJ y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, substituido Ci_6 alquilo, C6-io arilo, substituido C6-io arilo, C4-12 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo substituido, C7-i2 arilalquilo, C7-12 arilalquilo substituido, C1-6 heteroalquilo, C1-6 heteroalquilo substituido, C6-10 heteroarilo, C6-io heteroarilo substituido, C4-12 heterocicloalquilalquilo, C4-12 heterocicloalquilalquilo substituido, C7-12 heteroarilalquilo, C7-12 heteroarilalquilo substituido; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de un C5-10 heteroarilo, C5-10 heteroarilo substituido, C5-10 heterocicloalquilo y C5-10 heterocicloalquilo substituido.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III), R1 es hidrógeno, y en ciertas modalidades, R2 es hidrógeno .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (III) , el compuesto se elige de: ácido {2E) -3- [ (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) oxicarbonil] prop-2 -enoico; ácido (2E) -3-{ [ (N,N-dietilcarbamoil) metil] oxicarbonil }prop-2 -enoico ; ácido (2E) -3- ( { [N-bencilcarbamoil] metil} oxicarbonil) prop-2-enoico; ácido (2E) -3- [ (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) oxicarbonil] prop-2-enoico; ácido {2E) -3-{ [ (N-butilcarbamoil) metil] oxicarbonil} prop-2 -enoico; ácido (2E-3- { [i\J-metoxi-N-metilcarbamoil ) metil] oxicarbonil} prop-2-enoico; ácido bis- (2-metoxietilamino) carbamoil] metil prop-2-enoico; ácido N, N-dimetilcarbamoil) metil pro-2 -enoico,- ácido (2E) -3- ( { [N- (3-carboxipropil) . carbamoil] metil} oxicarbonil) prop-2-enoico; ácido metil (N- (1,3, 4-tiadiazol-2il) carbamoil) metil prop-2-enoico ; ácido (2E) -3-[ (2-{ (2S) -2- [ter-butil) oxicarbonil ] pirrolidinil } -2 -oxoetil ) oxicarbonil ] prop-2-enoico; ácido 1- [2- ( (2E) -3-carboxiprop-2-enoiloxi) acetil ] ( 2_?)??GG?????3-2-?3????lico ; ácido (2E) -3- [ ( [N- [ ( etoxicarbonil) metil ] -N-metilcarbamoil} metil) oxicarbonil] prop-2-enoico; ácido (2E)-3-{ [ (N-{ [ (ter-butil) oxicarbonil] metil }-N-metilcarbamoil) metil] oxicarbonil} prop-2-enoico; ácido (2E) -3- [ (l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil) oxicarbonil] prop-2-enoico; ácido (2E) -3- ({ [N,N-bis (2-metoxietil) carbamoil] etil } oxicarbonil ) rop-2-enoico ; ácido (2E) -3-{ [ (iV,N-dimetilcarbamoil) etil] oxicarboni1 }prop-2-enoico ; ácido (2E) -3- [ ( {N,N-bis [2-metiletoxi ) etil] carbamoil }metil ) oxicarbonil ]prop-2-enoico ; ácido {2E) -3- ( { [N,N-bis (2 -etoxietil) carbamoil] metil } oxicarbonil ) prop-2-enoico ; ácido (2B) -3-{ [2- (4-acetilpiperazinil) -2-oxoetil] oxicarbonil }prop-2-enoico; ácido (2£) -3- ( {2-OXO-2- [4-bencilpiperazinil] eti1 } oxicarboni1 ) prop-2 -enoico ; ácido (2E) -3-{ [ (N-{ [ ( ter-butil) oxicarbonií] metil } carbamoil ) metil] oxicarbonil }prop-2 -enoico ; ácido (2E) -3-{ [ (N-metil-N-{ [ (metiletil) oxicarbonil] metil} carbamoil) metil] oxicarbonil }prop-2 -enoico;: ácido \2E) -3-[ {{N-[ (etoxicarbonil) metil] -N-bencilcarbamoil}metil) oxicarbonil ]prop-2 -enoico; ácido {2E) -3- [ ( {N- [ (etoxicarbonil) metil] -N-bencilcarbamoil}etil) oxicarbonil ]prop-2 -enoico; ácido {2E) -3- [ ( {N- [ (etoxicarbonil)metil] -N-metilcarbamoil }etil ) oxicarbonil ] rop-2 -enoico ; y una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los anteriores .
Ciertas de las modalidades proporcionan a compuesto de la Fórmula (IV) : (IV) o su sal farmacéutica aceptable, en donde: R6 se elige de Ci_6 alquilo, substituido Ci-6 alquilo, Ci-6 heteroalquilo, Ci_6 heteroalquilo substituido, C3-8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquilo substituido, Ce-8 arilo, C6-8 arilo substituido, y -OR10, en donde R10 se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituido, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquilo substituido, C6-10 arilo y Ce-?? arilo substituido; y R7 y R8 independientemente se eligen de hidrógeno, C1-6 alquilo, y C1-6 alquilo substituido; en donde cada grupo sustituyente se. elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -NO2, bencilo, -C(0)NRn2, -R11 , -OR11, -C(0)Ru, -COOR11, y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo; con las condiciones que: cuando uno de R7 y R8 se elige de etilo y metilo y el otro de R7 y R8 es hidrógeno; entonces R6 no es-C (CH3) =CH2; y cuando cada uno de R7 y R8 es hidrógeno; entonces R6 no es elige de -CH=CH2 y 4-carboxifenilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, -R11, -OR11, y -NRU2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , cada grupo sustituyente se elige independientemente de =0, C1-4 alquilo, y -C00R en donde R se elige de hidrógeno y C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es C1-6 alquilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es C1-4 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se elige de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , cada de R7 y R8 es hidrógeno .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , R6 es C1-6 alquilo; y uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es Qx-6 alquilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV), R6 es -OR10.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , R10 se elige de C1-4 alquilo, ciclohexilo y fenilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , R6 se elige de metilo, etilo, n-propilo y isopropilo; uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se elige de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , R6 es Ci-2 alquilo substituido, en donde cada uno del uno o más grupos sustituyentes se eligen de -COOH, -NHC(0)CH2NH2/ y -NH2.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , R6 se elige de etoxi, metiletoxi, isopropilo, fenilo, ciclohexilo, ciclohexiloxi , -CH (NH2) CH2COOH, CH2CH(NH2)COOH, -CH ( HC (O) CH2 H2) -CH2COOH, y CH2CH(NHC (0)CH2NH2) -COOH.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se elige de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; y R6 se elige de C1-3 alquilo, Ci-2 alquilo substituido en donde cada uno del uno o más grupos sustituyentes se eligen de -COOH, -NHC (0)CH2 H2, y -NH2, -OR10 en donde R10 se elige de C1-3 alquilo y ciclohexilo, fenilo y ciclohexilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (IV) , el compuesto se elige de: ácido (2E) -3-{ [ (2-metilpropanoiloxi) etil] oxicarbonil}prop-2-enoico ; ácido (2E) -3- ( { [ (metiletil) oxicarboniloxi] etil } oxicarbonil ) prop-2-enoico ; ácido 2- [ ( 2£7) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] acético; y una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los anteriores .
Síntesis Compuestos descritos aquí pueden obtenerse mediante métodos sintéticos ilustrados en los Esquemas 1 a 9. Métodos sintéticos generales útiles en la síntesis de compuestos aquí descritos están disponibles en la técnica. Materiales de partida útiles para preparar compuestos y sus intermediarios y/o métodos para practicar aquí descritos están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos sintéticos bien conocidos. Los métodos presentados en los esquemas que se proporcionan por la presente descripción son ilustrativos en vez de extensos. Será aparente para aquellos con destreza en la técnica, que muchas modificaciones, tanto los materiales y métodos, pueden practicarse sin apartarse del alcance de la descripción.
Ciertas de las halo acetamidas sin substituir, 1-mono-substituida o 1 , 1-bis-substituida útiles para preparar compuestos de la Fórmula (I) , están disponibles de fuentes comerciales. Halo acetamidas no substituidas, 1-mono-substituidas o 1 , 1-bis-substituidas no comercialmente disponibles útiles para preparar compuestos de la Fórmula (I) y sus intermediarios, pueden prepararse por métodos sintéticos bien conocidos tales como aquellos descritos en los Esquemas 1 y 2. 1-halo acetamidas funcionalizadas útiles para la preparación de prodrogas MHF acetamida de la Fórmula (I) , pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 : activado Esquema 1 en donde X e Y son grupos salientes tales como halógeno, y R1, R2, R3, y R4 son como se define aquí. En ciertas modalidades del Esquema 1, X es cloro e Y es cloro o una O-acilisourea .
Activación química del ácido carboxilico al cloruro de ácido carboxilico correspondiente como se muestra en el Esquema 1 puede lograrse por reacción con agentes de cloración tales como cloruro de tionilo (SOCl2) , cloruro oxalilo (C2O2CI2) o pentacloruro de fósforo (PCI5) , opcionalmente en la presencia de un catalizador conveniente tal como N, N-dimetilformamida (DMF) , y ya sea en substancia (ausencia de solvente) o en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano (DCM) a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente 0 grados C a aproximadamente 70 grados C. Activación química del ácido carboxilico puede realizarse in situ y sin aislamiento del substrato activado antes de la siguiente etapa de aminólisis. Opcionalmente, el ácido carboxílico activado puede aislarse y/o purificarse utilizando métodos bien conocidos en la técnica, es decir destilación fraccional .
En forma alterna, los agentes de deshidratación carbodiimida tales como ?,?' -diisopropilcarbodiimida (DIC) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , o l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC, EDC) , opcionalmente en la presencia de la cantidad catalítica o estequiométrica de un aditivo conveniente tal -como 4- {N, N-dimetilaminopiridina (DMAP) (condiciones de esterificación Steglich) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , l-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) , o N-hidroxisuccinimida (NHS) ; sales de uronio o fosfonio con aniones no nucleofílieos tales como hexafluorofosfato N- [ (lff-benzotriazol-1-il ) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (HBTU) , hexafluorofosfato N-óxido de N- [ (dimetilamino) -1H-1 , 2 , 3-triazolo [4 , 5-Jb]piridin-l-ilmetilen] -iV-metilmetanaminio (HATU) , tétrafluoroborato de N- [ ( l/í-benzotriazol-l-il) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (TBTU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (PiBOP), pueden emplearse para formar un derivado de ácido carboxílico activado. Opcionalmente, bases terciarias orgánicas tales como trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIEA) también pueden emplearse. La formación del derivado de ácido carboxílico activado puede llevarse a cabo en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , N, N-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) , N, N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , o mezclas de cualquiera de los anteriores, a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente 0 grados C a aproximadamente 40 grados C.
Aminólisis de derivados de ácido carboxílicos activados, aislados o generados in si tu con el derivado amina funcionalizado apropiado (HNR3R4) (Esquema 2) puede llevarse a cabo en la presencia de una base conveniente tal como una base terciaria orgánica, es decir, trietilamina (TEA) , dietilaminoetilamina (DIEA) , piridina o mezcla de cualquiera de los anteriores, opcionalmente en la presencia de aditivos convenientes tales como catalizador de acilación nucleofílica, es decir, 4- (N, N-dimetilaminopiridina (DMAP) , y en el mismo u otro solvente inerte como se emplea para la etapa de activación tal como diclorometano (DCM) , N,N-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) , N,N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , o mezclas de cualquiera de los anteriores, a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente 0 grados C a aproximadamente 70 grados C. 1-hidroxi acetamidas funcionalizadas útiles para la preparación de prodrogas MHF acetamida de la Fórmula (I) , pueden también prepararse de acuerdo con el Esquema 2 : Protección de O Activación de grupo hidroxilo PGC X ácido carboxílico .R4 HN Desproteccion R3 de grupo hidroxilo Aminólisis de intermediario activado Esquema 2 en donde PG es un grupo protector hidroxilo; Y es un grupo saliente tal como cloro o un radical derivado de O-isourea; y R1, R2, R3 y R4 son como se define aquí.
Ciertos de los derivados de ácido 1-hidroxi acético funcionalizados y activados están comercialmente disponibles, es decir ácido benciloxiacético y ácido ter-butiloxi láctico. Métodos para introducir grupos protectores hidroxilo (PGs) son bien conocidos en la técnica. Grupos protectores útiles para bloquear temporalmente el grupo hidroxilo de ácidos 1-hidroxi acéticos funcionalizados incluyen ciertos alquilos tales como bencil éteres (substituidos), ter-butil éteres, tritil éter o diversos silil éteres tales como ter-butil dimetilsilil éter, triisopropilsilil éter o ter-butildifenilsilil éteres.
Ciertos derivados de ácido 1-hidroxi acético funcionalizados protegidos y activados están comercialmente disponibles, es decir cloruro de benciloxiacetilo . En forma alterna, la activación química del derivado de ácido 1-hidroxi acético protegido y funcionalizado al derivado de ácido carboxilico activado correspondiente, es decir cloruro de ácido carboxilico, O-acilisourea, ésteres activados, etc. puede lograrse utilizando procedimientos y condiciones de reacción como aquellos descritos en el Esquema 1 para la activación de derivados de ácido 1 haloacético funcionalizado.
La aminólisis de derivados 1-hidroxiacéticos generados o aislados in si tu protegidos funeionalizados y activados con aminas funcionalizadas (HNR3R4) , puede llevarse a cabo utilizando procedimientos y condiciones de reacción similares a aquellos descritos en el Esquema 1 para la aminólisis de derivados de ácido · 1-haloacético funcionalizados protegidos y activados.
Desprotección ortogonal (u ordenada) del derivado ácido 1-hidroxiacético protegido desprende el grupo hidroxilo libre correspondiente. Métodos, procedimientos y prácticas de desprotección son bien conocidos en la técnica.
En ciertas modalidades, el grupo protector puede ser un grupo alquilo tal como un grupo ter-butilo. La desprotección puede llevarse a cabo al poner en contacto un derivado 1-hidroxiacetamida funcionalizado protegido con ter-. butilo con un exceso de ácido de Brónsted fuerte- tal como ácido trifluoroacético (TFA) o cloruro de hidrógeno (HCl) en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , dietil éter (Et20) , 1,4-dioxano, o mezclas de cualquiera de los anteriores, a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C.
En ciertas modalidades, el grupo protector puede seleccionarse de un grupo alquilo tal como un grupo bencilo. Cuando el grupo protector es un grupo bencilo, la desprotección se puede llevar a cabo al reaccionar el derivado 1-hidroxiacetamida funcionalizado con hidrógeno gaseoso (H2) en la presencia de un catalizador heterogéneo, es decir 5-10 por ciento en peso de paladio en (carbón activado o húmedo) , en un solvente tal como metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , etil acetato (EtOAc )¦, o mezclas de cualquiera de los anteriores, opcionalmente en la presencia de una pequeña cantidad de un activador tal como ácido clorhídrico 1 N ac . , a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C y bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de aproximadamente 103.4 a aproximadamente 3,447.5 kPa (aproximadamente 15 a aproximadamente 60 psi) .
Prodrogas de acetamida MHF de la Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3 : Desplazamiento Nucleofílico N' Base, Solvente, Temperatura Esquema 3 en donde X es un grupo saliente tal como halógeno y R1, R2, R3, R4, y R5 son como se define aquí. En ciertas modalidades del Esquema 3, X es cloro y R5 es alquilo tal como metilo.
Desplazamiento nucleofílico del ácido monoalquil fumárico con 1-halo acetamida funcionalizada (Esquema 1) como se muestra en el Esquema 3, puede llevarse a cabo en la presencia de una base inorgánica tal como carbonato alcalino tal como hidrógeno carbonato de cesio (CsHC03) , carbanato de cesio (CS2CO3) , o carbonato de potasio (K2C03) . Opcionalmente, bases terciarias orgánicas tales como trietilamina (TEA) , diisopropiletilamina (DIEA) , o amidina; bases basadas en guanidina tales como 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , o l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , 1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG) ; sales de plata tales como óxido de plata (I) (Ag20) o carbonato de plata (I) (Ag2C03) ; u otros depuradores de haluro conocidos en la técnica, pueden emplearse. Las sales correspondientes de álcali, tri- y tetra-alquilamonio, amidina o guanida del monoalquil fumarato, pueden generarse in si tu o en forma alterna pueden prepararse por separado. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) , N, N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , dimetilsulfoxido (DMSO) , tetrahidrofurano (THF) , tolueno, o mezclas de cualquiera de los anteriores a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70°C.
Prodrogas acetamida MHF de la Fórmula (I) también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 4 : Activación de . ácido carboxílico Esquema 4 en donde Y es un grupo saliente conveniente tal como halógeno, o una O-acilisourea, diversos triazolol ésteres u otros; y R1, R2, R3, R4, y R5 son como se define aquí. En ciertas modalidades del Esquema 4, Y es cloro y R5 es alquilo tal como metilo.
La activación química del ácido carboxílico al cloruro de ácido carboxílico correspondiente como se muestra en el Esquema 4, puede lograrse por reacción con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo (S0C12) , cloruro de oxalilo (C2O2CI2) , pentacloruro de fósforo (PC15) , u otros opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como N, N-dimetilformamida (DMF) , y ya sea en sustancia (ausencia de solvente) o en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano (DCM) a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C. La activación química del ácido carboxílico como se muestra en el Esquema 4 puede realizarse in si tu sin aislamiento del sustrato activado antes de la etapa de alcohólisis subsecuente. Opcionalmente, el cloruro de ácido carboxílico activado puede aislarse y/o purificarse utilizando métodos bien conocidos en la técnica, es decir destilación fraccional.
En forma alterna, los agentes de deshidratación carbodiimida tales como N, N' -diisopropilcarbodiimida (DIC) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , o l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC, EDC) , opcionalmente en ( la presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de un aditivo tal como 4- (N, N-dimetilaminopiridina (DMAP). (condiciones de esterificación Steglich) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , l-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) , o N-hidroxisuccinimida (HOSu) ; una sal de uronio o fosfonio con aniones no nucleofílieos tales como hexafluorofosfato de N-óxido de N- [ (líí-benzotriazol-1-il) (dimetilamino)metilen] -N-raetilmetanaminio (HBTU) , N- [ (dimetilamino) -1H-1 , 2 , 3-triazolo [4 , 5-jb]piridin-l-ilmetilen] -N-metilmetanaminio (HATU) , tetrafluoroborato de N-[(1H-benzotriazol-l-il) (dimetilamino)metilen] -N-metilmetanaminio (TBTU) , o hexafluorofosfato benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) , pueden emplearse para formar un derivado monoalquil fumarato activado. Opcionalmente, bases terciarias orgánicas tales como trietilamina (TEA) o dietilaminoetilamina (DIEA) también pueden emplearse. La formación de derivados monoalquil fumarato activados puede llevarse a cabo en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , N, N-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) , N, N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , o mezclas de cualquiera de los anteriores, a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70°C.
La alcohólisis del derivado monoalquil fumarato activado con un derivado hidroxiacetamida funcionalizado (Esquema 2), puede llevarse a cabo en la presencia de una base, por ejemplo una base terciaria orgánica tal como trietilamina (TEA) , dietilaminoetilamina' (DIEA) , o piridina, opcionalmente en la presencia de un aditivo tal como un catalizador - de acilación nucleofílica (es decir, 4-(N,iV-dimetilaminopiridina. (DMAP) (condiciones de esterificación Steglich) , y en el mismo u otro solvente inerte, como se emplea para la etapa de activación tal como diclorometano (DCM) , N, N-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) , N, N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , o mezclas de cualquiera de los anteriores a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C.
Prodrogas acetamida MHF de la Fórmula (I) también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5: Desplazamiento Nucleofílico o Activación y alcohólisis activado Esquema 5 en donde A ya es un grupo saliente tal como halógeno o un grupo de acoplamiento nucleofílico tal como hidroxilo; Y es un grupo saliente tal como halógeno, una O-acilisourea, diversos triazolol ásteres, u otros; PG es un grupo protector carboxilo; y R1, R2, R3, R4, y R5 son como se define aquí. En ciertas modalidades del Esquema 5 , X es bromo, PG es ter-butilo, cada uno de R1 y R2 es hidrógeno y el electrófilo es ter-butil bromoacetato . En ciertas modalidades del Esquema 5 , Y es cloro o O-acilisourea derivado de 1-etil-3 - ( 3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC) , y R5 es alquilo tal como metilo.
La reacción de desplazamiento nucleofílico del ácido monoalquil fumárico con un derivado de ácido 1-halo acético protegido y funcionalizado, es decir ter-butil bromoacetato comercialmente disponible u otros, puede llevarse a cabo utilizando procedimientos y condiciones de reacción similares a aquellas descritos en el Esquema 3, para la formación directa de prodrogas acetamida MHF funcionalizadas de la Fórmula (I) , a partir" de un ácido monoalquil fumárico y una 1-halo acetamida apropiadamente funcionalizada .
La alcohólisis de un derivado de ácido monoalquil fumárico activado intermedio y un derivado de ácido 1-hidroxi acético protegido y funcionalizado, puede llevarse a cabo utilizando procedimientos y condiciones de reacción similares a aquellos empleados en el Esquema 4 para la formación directa de prodrogas acetamida MHF funcionalizadas de la Fórmula (I) a partir de ácido monoalquil fumárico y una 1-hidroxi acetamida apropiadamente funcionalizada .
Desprotección ortogonal (u ordenada) de un derivado de ácido acético funcionalizado-ácido monoalquil fumárico protegido libera el intermediario monoalquil fumarato éster libre correspondiente que contiene una porción ácido carboxílico libre. Cuando el grupo protector es un grupo ter-butil, la desprotección puede llevarse a cabo por contacto del derivado de ácido fumárico fcer-butil protegido con un exceso de un ácido de Brónsted fuerte tal como ácido trifluoroacético (TFA) o cloruro de hidrógeno (HCl) en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , dietil éter (Et20) , 1,4-dioxano, o mezclas de cualquiera de los anteriores a una temperatura apropiada tal como de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C.
La activación química del derivado hidroxiacético (ácido carboxílico) monoalquil fumarato funcionalizado liberado al derivado de ácido carboxílico activado correspondiente (es decir cloruro de ácido carboxílico, O-acilisourea, esteres activados, etc., puede lograrse utilizando procedimientos y condiciones de reacción similares a aquellos descritos en el Esquema 4 para la activación de la formación directa de ácido monoalquil fumárico de prodrogas acetamida MHF funcionalizadas de la Fórmula (I) a partir de ácido monoalquil fumárico y la hidroxilacetamida funcionalizada correspondiente.
La aminólisis de derivados hidroxiacéticos funcionalizados con monoalquil fumarato activados, aislados o generados in situ con aminas funcionalizadas (HNR3R4) puede llevarse a cabo utilizando procedimientos y condiciones de reacción similares a aquellos descritos en los Esquemas 1 y 2 para la aminólisis de derivados de ácido hidroxiacético protegidos, convenientemente funcionalizados y activados.
Ciertos de los 1-haloalquil carboxilatos (1-aciloxialquil haluros) funcionalizados o 1-alcoxicarboniloxialqu.il haluros funcionalizados útiles para preparar compuestos de la Fórmula (II) están disponibles de fuentes comerciales. 1-haloalquil carboxilatos (1-aciloxialquil haluros) o 1-alcoxicarboniloxialquil haluros funcionalizados no comercialmente disponibles puede prepararse por métodos bien conocidos en la técnica y se describen brevemente en los Esquemas 6 y 7. 1-Aciloxialquil haluros útiles para la preparación de prodrogas HF de la. Fórmula (II) , pueden prepararse de acuerdo con el Esquema.6 : Esquema 6 en donde X es un grupo saliente tal como halógeno; y R6, R7, R8 son como se define aquí. En ciertas modalidades del Esquema 6, X es cloro y R6 es 2-[metil (2£)but-2-en-4-ato]ilo; uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es alquilo. 1-haloalquil carboxilatos funcionalizados (1-aciloxialquil haluros) pueden prepararse al poner en contacto un haluro de ácido carboxílico funcionalizado tal como cloruro de ácido carboxílico con un compuesto carbonilo funcionalizado tal como un aldehido en la presencia de un catalizador de ácido de Lewis tal como cloruro de zinc anhidro (ZnCl2) en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) a una temperatura desde aproximadamente -10°C a temperatura ambiente. Los 1-cloroalquil carboxilatos (1-aciloxialquil cloruros) pueden emplearse directamente o pueden aislarse y purificarse por métodos bien conocidos en la técnica tales como por destilación fraccional o cromatografía en columna de gel de sílice.
Haluros 1-alcoxi- y 1-ariloxicarboniloxialquilo útiles para preparación de prodrogas MHF de la Fórmula (II) , pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 7 : Esquema 7 en donde X es un grupo saliente tal como halógeno y R7, R8, y R10 son como se define aquí. En ciertas modalidades del Esquema 7, X es cloro y R10 junto con el átomo de oxígeno al cual se unen es equivalente a R6, que se define aquí.
Haluros 1-alcoxi- o ariloxicarboniloxialquilo funcionalizados pueden prepararse al poner en contacto un haloalquil halo formiato funcionalizado tal como cloro alquil- o aril cloroformiato funcionalizado con un alcohol o fenol (HOR10) funcionalizado en la presencia de una base tal como una base secundaria y terciaria orgánica, es decir diciclohexil amina (DCHA) , trietilamina (TEA) , diisopropiletilamina (DIEA, base de Hünigs) , piridina en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) a una temperatura desde aproximadamente -10°C a la temperatura ambiente. Los 1-alcoxi- o ariloxicarboniloxialquil haluros pueden emplearse directamente o pueden aislarse y purificarse por métodos bien conocidos en la técnica tales como por destilación fraccional o cromatografía en columna de gel de sílice .
Prodrogas aciloxialquilo y alcoxicarboniloxialquilo MHF de la Fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 8 : Desplazamiento X O. Nucleofílico 7' Base, Solvente, R7 R Temperatura Esquema 8 en donde X es un grupo saliente tal como halógeno y R6, R7, R8, y R9 son como se define aquí.
Desplazamiento nucleofílico del ácido monoalquil fumárico con 1-halo funcionalizado (Esquema 1) como se muestra en el Esquema 8, puede llevarse a cabo en la presencia de una base inorgánica tal como carbonato alcalino, es decir bicarbonato de cesio (CsHC03) , carbonato de cesio (Cs2C03) , o carbonato de potasio (K2C03) . En forma alterna, bases secundarias y terciarias orgánicas tales como diciclohexil amina (DCHÁ) , trietilamina (TEA) , diisopropiletilamina (DIEA) , bases basadas en amidina o guanidina tales como 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , o 1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG) ; sales de plata tales como óxido de plata (I) (Ag20) o carbonato de plata (I) (Ag2C03) ; u otros depuradores de haluro conocidos en la técnica, pueden ser empleados. Las sales correspondientes alcalinas, tri y tetra-alquil amonio, amidina o guanidina del monoalquil fumarato pueden generarse in si tu o en forma alterna pueden prepararse por separado. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte tal como N, iV-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona ( MP) , N, N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , dimetilsulfóxido (DMSO) , o tetrahidrofurano (THF) , tolueno, o mezclas de cualquiera de los anteriores a temperatura apropiada tal como de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 70°C.
Glicolamida monoésteres de ácido fumárico de la Fórmula (III) o monoésteres de ácido aciloxialquil- y alcoxi-o ariloxicarboniloxialquil fumárico de la Fórmula (IV) , pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 9 : Esquema 9 en donde X es un grupo saliente conveniente tal como cloro; y R1, R2, R3 , R4, R6, R7, R8 y R9 son como se define aquí. En ciertas modalidades del Esquema 9, X es cloro, y R9 se elige de hidrógeno o ter-butil (tBu) y el derivado de ácido fumárico ya es ácido fumárico o mono ter-butil fumarato .
El acoplamiento de ácido fumárico o monoalquil fumaratos, es decir mono ter-butil fumarato, con derivados 1-halo acetamida funcionalizados , 1-haloalquil carboxilatos (1-aciloxialquil haluros) , o 1-alcoxi- o ariloxicarboniloxialquil haluros, puede llevarse a cabo utilizando procedimientos y condiciones de reacción similares a aquellos descritos en los Esquemas 3 y 8 para la formación directa de prodrogas de acetamida MHF funcionalizadas de la Fórmula (I) (Esquema 3) o prodrogas aciloxialquil o alcoxi-ariloxicarboniloxialquil MHF de la Fórmula (II) (Esquema 8).
En ciertas modalidades en donde R9 es alquilo, tal como ter-butilo, desprotección ortogonal (u ordenada) (o liberación del ácido carboxílico libre) de la acetamida o aciloxialquil o alcoxi-/ariloxicarboniloxialquil ter-butil fumaratos funcionalizados correspondientes pueden lograrse utilizando procedimientos y condiciones de reacción similares a aquellos descritos en el Esquema 5.
Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan por la presente descripción, pueden comprender una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) junto con una cantidad conveniente de uno o más vehículos farmacéuticos aceptables para proporcionar una composición para adecuada administración a un paciente. Vehículos farmacéuticos convenientes se describen en la técnica.
En ciertas modalidades, un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV), puede incorporarse en composiciones farmacéuticas para administrarse en forma oral. La administración oral de estas composiciones farmacéuticas puede resultar en captación de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) a través del intestino y entrada a la circulación sistémica. Estas composiciones orales pueden prepararse en una forma conocida en la técnica farmacéutica y comprenden un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) y al menos un vehículo farmacéutico aceptable. Composiciones farmacéuticas orales pueden incluir una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) y una cantidad conveniente de un vehículo farmacéutico aceptable, para proporcionar una forma apropiada para administración a un paciente.
Compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas a administrarse por cualquier otra ruta apropiada de administración incluyendo intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral , intravaginal, transdérmica, rectal, inhalación o tópica.
Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) pueden fabricarse mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, liberación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares farmacéuticos aceptables, que facilitan el procesamiento de los compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) o sus formas cristalinas y uno o más vehículos farmacéuticos aceptables en formulaciones que pueden emplearse farmacéuticamente. Una formulación adecuada depende de la ruta de administración selecta. Composiciones farmacéuticas que se proporción por la presente descripción pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles,, rocíos, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para administración a un paciente.
Composiciones farmacéuticas que se proporción por la presente descripción pueden formularse en una forma de dosis unitaria. Una . forma de dosis unitaria se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como una dosis unitaria para pacientes que se someten a tratamiento, con cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) . calculada para producir un efecto terapéutico pretendido. Una forma de dosis unitaria puede ser para una sola dosis diaria, para administración 2 veces al día, o una de múltiples dosis diarias, por ejemplo 3 o más veces al día. Cuando se utilizan múltiples dosis diarias, una forma de dosis unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis. Una o más formas de dosis pueden comprender una dosis, que puede administrarse a un paciente en un solo punto en tiempo o durante un intervalo de tiempo.
Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) pueden formularse para liberación inmediata.
En ciertas modalidades, una forma de dosis oral que se proporciona por la presente descripción puede ser una forma de dosis de liberación controlada. Tecnologías de suministro controlado pueden mejorar, la absorción de una droga en una región o regiones particulares del tracto gastrointestinal. Pueden diseñarse sistemas para suministróde droga controlado para suministrar una droga de manera tal que el. nivel de droga se mantenga dentro de una ventana terapéutica efectiva y se mantengan niveles en sangre efectivos y seguros por un periodo tan largo conforme el sistema continué suministrando la droga con un perfil de liberación particular en el tracto gastrointestinal. Un suministro de droga controlado puede producir niveles en sangre substancialmente constantes de una droga sobre un periodo de tiempo en comparación con fluctuaciones que se observan con formas de dosis de liberación inmediata. Para algunas drogas, mantener una concentración en tejido, y sangre constantes a través del curso de la terapia es el modo de tratamiento más deseable. Una liberación inmediata de drogas puede provocar que niveles en sangre alcancen pico sobre el nivel requerido para producir una respuesta deseada, que puede desperdiciar la droga y puede provocar o exacerbar efectos secundarios tóxicos . Un suministro controlado de droga puede resultar en terapia óptima, y no solo puede reducir la frecuencia de dosis sino también reducir la severidad de los efectos secundarios. Ejemplos de formas de dosis de liberación controlada incluyen sistemas de disolución controlada, sistemas de difusión controlada, resinas de intercambio iónico, sistemas osmóticamente controlados, sistemas de matriz erosionable, formulaciones independientes de pH, sistemas de retención gástrica y semejantes.
Una forma de dosis oral apropiada para una composición farmacéutica particular que se proporciona por la presente descripción puede depender al menos en parte de las propiedades de absorción gastrointestinal de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV), la estabilidad de un compuesto de la Fórmulas (I)-(IV) en el tacto gastrointestinal, la farmacocinética de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) y el perfil terapéutico pretendido. Una forma de dosis oral de liberación controlada apropiada puede seleccionarse para un compuesto particular de las Fórmulas (I)-(IV) . Por ejemplo, formas de dosis oral de retención gástrica pueden ser apropiadas para compuestos que se absorben primordialmente del tracto gastrointestinal superior, y formas de dosis oral de liberación sostenida pueden ser apropiadas para compuestos que se absorben primordialmente del tracto gastrointestinal inferior. Ciertos compuestos se absorben primordialmente del intestino delgado. En general, los compuestos recorren la longitud del intestino delgado en aproximadamente 3 a 5 horas. Para compuestos que no se absorben fácilmente por el intestino delgado y que no se disuelven fácilmente, la ventana para absorción de agente activo en el intestino delgado puede ser muy corta para proporcionar un efecto terapéutico deseado.
En ciertas modalidades, composiciones farmacéuticas que se proporcionan por la presente descripción pueden practicarse con formas de dosis adaptadas para proporcionar liberación sostenida de un compuesto de las Fórmulas (I.)-(IV) ante administración oral. Formas de dosis oral de liberación sostenida pueden utilizarse para liberar drogas sobre un periodo de tiempo prolongado y son útiles cuando se desea que una droga o forma de droga se suministre al tracto gastrointestinal inferior. Formas de dosis oral de liberación sostenida incluyen cualquier forma de dosis oral que mantenga concentraciones terapéuticas de una droga en un fluido biológico tal como plasma, sangre, fluido cerebroespinal o un tejido u órgano por un periodo de tiempo prolongado. Formas de dosis oral de liberación sostenida incluyen sistemas de difusión controlada tales como dispositivos de depósito y dispositivos de matriz, sistemas de disolución controlada, sistemas osmóticos y sistemas de erosión controlada. Formas de dosis oral de liberación sostenida y métodos para preparar las mismas son bien conocidas en la técnica.
Una dosis apropiada de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) o composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV), pueden determinarse de acuerdo con cualquiera de varios protocolos bien establecidos. Por ejemplo, estudios en animales tales como estudios que utilizan ratones, ratas, perros y/o monos pueden emplearse para determinar una dosis apropiada de un compuesto farmacéutico. Resultados de estudios en animales pueden extrapolarse para determinar dosis para uso en otras especies, tales como por ejemplo en humanos.
USOS Compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) son prodrogas o profármacos de MHF . De esta manera, compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) y sus composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente que sufre de cualquier enfermedad incluyendo un desorden, condición o síntoma para lo cual MHF se conoce o posteriormente se descubra que es terapéuticamente efectivo. Indicaciones para que sea recetado MHF y por lo tanto para lo cual un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) o sus composiciones farmacéuticas también se esperan efectivas, incluyen psoriasis. Otras indicaciones para las cuales compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) pueden ser terapéuticos efectivos incluyen esclerosis múltiple, una enfermedad intestinal inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y artritis.
Métodos para tratar una enfermedad en un paciente que se proporciona por la presente descripción, comprenden administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento, una cantidad terapéutica efectiva de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV). Compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) o sus composiciones farmacéuticas pueden proporcionar concentraciones de MHF en plasma/sangre terapéuticas o profilácticas después de administración a un paciente.
Prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) pueden incluirse en una composición farmacéutica y/o una forma de dosis adaptada para administración oral, aunqué una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) también puede administrarse por cualquier otra ruta apropiada, tal como por ejemplo por inyección, infusión, inhalación, transdérmica o absorción a través de membranas epiteliales o mucosales (por ejemplo, oral, rectal y/o mucosa intestinal) .
Prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) pueden administrarse en una cantidad y utilizando una programación de dosis como sea apropiado para el tratamiento de una enfermedad particular. Dosis diarias de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) pueden estar en el intervalo desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, y en ciertas modalidades, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. En ciertas modalidades, prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) pueden administrarse a una dosis con el tiempo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 g por día, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 4 g por día, y en ciertas modalidades de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 2 g por día. Una dosis apropiada de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede determinarse con base en varios factores incluyendo por ejemplo el peso corporal y/o condición del paciente que se trata, la severidad de la enfermedad que se trata, la incidencia y/o severidad de efectos secundarios, la forma de administración y el juicio del médico que receta. Intervalos de dosis apropiados pueden determinarse por métodos conocidos por aquellos con destreza en la técnica.
Prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) pueden ensayarse in vitro y in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de uso en humanos. Ensayos in vivo por ejemplo utilizando modelos en animales apropiados, también pueden emplearse para determinar si la administración de una prodroga MHF de las Fórmulas . (I)-(IV) es terapéuticamente efectiva.
En ciertas modalidades, una dosis terapéutica efectiva de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede proporcionar beneficio terapéutico sin provocar substancial toxicidad incluyendo efectos secundarios adversos. La toxicidad de prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) y/o sus metabolitos puede determinarse utilizando procedimientos farmacéuticos estándar y puede evaluarse por aquellos con destreza en el técnica. La proporción de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el incide terapéutico. Una dosis de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede estar dentro de un intervalo capaz de establecer y mantener una concentración circulante en plasma y/o en sangre terapéuticamente efectiva de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) que exhibe poca o ninguna toxicidad.
Prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) pueden emplearse para tratar enfermedades, desordenes, condiciones y síntomas de cualquiera de los anteriores para los cuales MHF se conoce que proporciona o posteriormente se encuentra que proporciona beneficio terapéutico. MHF se conoce que es efectivo para tratar psoriasis, esclerosis múltiple, una enfermedad intestinal inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y artritis. Por lo tanto, prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) pueden emplearse para tratar cualquiera de las enfermedades y desordenes anteriores. La etiología subyacente de cualquiera de las enfermedades anteriores que se trata puede tener una multiplicidad de orígenes. Además, en ciertas modalidades, una cantidad terapéutica efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (1) -(IV) pueden administrarse a un paciente, tal como un humano, como una medida preventiva contra diversas enfermedades o desordenes. De esta manera, una cantidad terapéutica efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) puede administrarse a un paciente como una medida preventiva que tiene predisposición para y/o historia de enfermedades inmunológicas , autoinmunes y/o inflamatorias incluyendo psoriasis, asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, angina de pecho e infarto al miocardio, enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, retinopatía pigmentosa y encefalomiopatía mitocondrial, rechazo a trasplante, enfermedades autoinmunes incluyendo esclerosis múltiple, isquemia y lesión de reperfusión, daño a genoma inducido por AGE, enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; y enfermedades mediadas por NF-?G?.
Psoriasis La psoriasis se caracteriza por hiperqueratosis y engrosamiento de la epidermis así como por incrementada vascularidad e infiltración de células inflamatorias en la dermis. Psoriasis vulgaris se manifiesta como placas plateadas, escamosas, eritematosas típicamente en el cuero cabelludo, los codos, rodillas y nalgas. Psoriasis en gotas ocurre como lesiones con tamaño de lágrimas.
Esteres de ácido fumárico se reconocen para el tratamiento de psoriasis y dimetil fumarato está aprobado para el tratamiento sistémico de psoriasis en Alemania (Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 11 (1) , 43-48 ; y Mrowietz et al., Br J Dermatology 1999, 141, 424-429) .
La eficacia de prodrogas MHF para tratar psoriasis, puede determinarse utilizando modelos en animales y en pruebas clínicas .
Artritis Inflamatoria La artritis inflamatoria incluye enfermedades tales como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil (artritis idiopática juvenil) , artritis psoriásica, y espondilitis anquilosante, producen inflamación de articulaciones . La patogénesis de enfermedades inflamatorias inmunomediadas incluyendo artritis inflamatoria se considera que involucra rutas de señalización ??-?? TNF (Tracey et al., Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244-279) . DMF se ha mostrado que inhibe TNF y enfermedades inflamatorias incluyendo artritis inflamatoria se considera que involucran señalización ??- ? y TNF y por lo tanto pueden ser- útiles para tratar artritis inflamatoria (Lowewe et al.. J Immunology 2002, 168, 4781-4787).
La eficacia de prodrogas MHF para tratar artritis inflamatoria puede determinarse utilizando modelos de animales y en pruebas clínicas.
Esclerosis Múltiple La esclerosis múltiple (MS= Múltiple sclerosis) es una enfermedad autoinmune inflamatoria del sistema nervioso central provocada por ataque autoinmune contra las hojas o láminas de mielina axonal , aislantes del sistema nervioso central. La desmielinación lleva a la interrupción de conducción y a severa enfermedad con destrucción de axones locales y muerte celular neuronal irreversible. Los síntomas de MS son altamente variados con cada paciente individual que exhibe un patrón particular de perturbaciones motrices sensibles y sensoriales. MS es tipificada patológicamente por múltiples sitios inflamatorios, placas de desmielinación, gliosis y patología axonal dentro del cerebro y médula espinal, todos los cuales contribuyen a manifestaciones clínicas de incapacidad neurológica (ver, por ejemplo, Wingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263-281; y Virley, NeuroRx 2005, 2(4), 638-649). Aunque los efectos causales que precipitan la MS no se comprenden completamente, la evidencia implica una etiología autoinmune' junto con factores ambientales así como predisposiciones genéticas específicas. Deterioro funcional, incapacidad y deficiencia o impedimento se expresan como parálisis, perturbaciones sensoriales y cognitivo espasticidad, temblor, falta de coordinación y deterioro visual, que impactan en la calidad de vida del individuo. El curso clínico de MS puede variar de individuo a individuo, pero invariablemente la enfermedad puede ser categorizada en tres formas: relapso-remisión, progresiva secundaria y progresiva primaria.
Estudios soportan la eficacia de FAEs para tratar MS y están sometiéndose a pruebas clínicas fase II (Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610;. y Wakkee and Thio, Current Opinión Investigational Drugs 2007, 8(11), 955-962) .
La evaluación de la eficacia del tratamiento de MS en pruebas clínicas puede lograrse utilizando herramientas tales como Escala de Estado de Incapacidad Expandido y Funcional MS así como carga de lesión por imagen de resonancia magnética, biomarcadores y calidad de vida auto-reportada. Modelos en animales de MS muestran que es útil para identificar y validar agentes terapéuticos potenciales incluyendo . modelos de roedores experimentales de encefalomielitis autoinmune/alérgica (EAE= Experimental Autoimmune/allergic Encephalomyelitis) que simulan las manifestaciones clínicas y patológicas de MS y modelos de EAE en primates no humanos .
Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerativa) La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD = Inflammatory Bowel Disease) es un grupo de condiciones inflamatorias del intestino grueso y en algunos casos el intestino delgado, que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn que se caracteriza por áreas de inflamación con áreas de revestimiento normal intermedias puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano. Los síntomas I gastrointestinales principales son dolor abdominal, diarrea, constipación, vómito, pérdida de peso y/o ganancia de peso. La enfermedad de Crohn también puede provocar sarpullidos de la piel, artritis e inflación del ojo. Colitis ulcerativa se caracteriza por úlceras o llagas abiertas en el intestino grueso o el colón. El síntoma principal de colitis ulcerativa típicamente es diarrea constante con sangre mezclada de inicio gradual. Otros tipos de enfermedad intestinal inflamatoria incluyen colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis de diversión, colitis de Behcet, y colitis indeterminada.
Los FAEs son inhibidores de activación NF- ? y por lo tanto pueden ser útiles para tratar enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (Atreya et al., J Intern Med 2008, 263(6), 59106).
La eficacia de prodrogas MHF para tratar enfermedad intestinal inflamatoria puede evaluarse utilizando modelos en animales y pruebas clínicas. Modelos en animales útiles de enfermedad intestinal inflamatoria se conocen.
Asma El asma es obstrucción reversible de las vías respiratorias en donde se estrecha ocasionalmente la vía respiratoria, se inflama y se reviste con cantidades excesivas de moco. Síntomas de asma incluyen disnea, jadeo, estrechez en el pecho y tos. Episodios de asma pueden ser inducidos por alérgenos transportados por el aire, alergias a alimentos, medicamentos, irritantes inhalados, ejercicio físico, infección respiratoria, tensión sicológica, cambios hormonales, ambiente frío u otros factores.
Como un inhibidor de activación NF-?? y como se muestras en estudios en animales (Joshi et al., US 2007/0027076) FAEs pueden ser útiles para tratar enfermedades pulmonares tales como asma y desorden pulmonar obstructivo crónico .
La eficacia de prodrogas MHF de las Fórmulas (I)- (IV) para tratar asma puede estimarse utilizando modelos en animales y en pruebas clínicas.
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease) también conocida como enfermedad de vía respiratoria obstructiva crónica, es un grupo de enfermedades caracterizado por la limitación patológica de flujo de aire en la vía respiratoria que no es totalmente reversible e incluye condiciones tales como bronquitis crónica, enfisema, así como otros desórdenes pulmonares tales como asbestosis, neumoconiosis y neoplasmas pulmonares (ver, por ejemplo, Barnes, Pharmacological Reviews 2004, 56(4), 515-548). La limitación de flujo de aire usualmente es progresiva y asociada con respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas nocivas y gases. COPD se caracteriza por falta de aliento por los últimos meses o años, posiblemente acompañado por jadeo y una tos persistente con producción de esputo. COPD más a menudo se provoca por fumar tabaco, aunque también puede ser provocado por otros irritantes transportados por el aire tales como polvo de carbón, asbestos, contaminación urbana o solventes . COPD abarca bronquiolitis obstructiva crónica con fibrosis y obstrucción de pequeñas vías respiratorias, y enfisema con. agrandamiento de espacios aéreos y destrucción de parénquima pulmonar, pérdida de elasticidad pulmonar y cierre de las vías respiratorias pequeñas.
La eficacia para administrar cuando menos un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, puede estimarse utilizando modelos de animales de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en estudios clínicos. Por ejemplo, se conocen modelos murinos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Desordenes Neurodegenerativos Enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esclerosis ' lateral amiotrófica se caracterizan por disfunción progresiva y muerte neuronal . Inhibición de NF-?? se ha propuesto como un objetivo terapéutico para enfermedades neurodegenerativas (Camandola and Mattson, Expert Opin Ther Targets 2007, 11 (2), 123-32) .
Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es un desorden degenerativo lentamente progresivo del sistema nervioso, caracterizado por temblores cuando los músculos están en reposo, (temblor en reposo) lentitud . de movimientos voluntarios e incrementado tono muscular (rigidez) . En la enfermedad de Parkinson, las células nerviosas en los ganglios básales, es decir la sustancia negra, se degeneran y por lo tanto reducen la producción de dopamina y el número de conexiones entre las células nerviosas en los ganglios básales. Como resultado, los ganglios básales' son incapaces de movimientos de músculos lisos y coordinar cambios en postura como movimiento normal, que llevan a temblor, falta de coordinación y movimiento reducido, lento (bradiquinesia) (Blandini, et al., Mol. Neurobiol . 1996, 12, 73-94) .
La eficacia de los compuestos de las Fórmulas (I)- (IV) para tratar la enfermedad de Parkinson puede estimarse utilizando modelos en animales y en humanos de la enfermedad de Parkinson y en estudios clínicos .
Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer es una pérdida progresiva de función mental caracterizada por degeneración de tejido del cerebro, incluyendo pérdida de células nerviosas y el desarrollo de placas seniles y marañas u ovillos neurofibrilares . En la enfermedad de Alzheimer,. se degeneran partes del cerebro, destruyendo células nerviosas y reduciendo la respuesta de las neuronas de mantenimiento a neurotransmisores . Anormalidades en el tejido del cerebro consisten en placas seniles o neuríticas, por ejemplo grupos de células nerviosas muertas que contienen una proteína anormal insoluble denominada amiloide, y ovillos neurofibrilares , hebras torcidas de proteínas insolubles en las células nerviosas.
La eficacia de los compuestos de las Fórmulas (I)- (IV) para tratar la enfermedad de Alzheimer, puede estimarse utilizando modelos en animales y humanos de la enfermedad de Alzheimer y en estudios clínicos.
Enfermedad de Huntington La enfermedad de Huntington es un desorden neurodegenerativo dominante autosomal en el que ocurre muerte celular específica en neoestriado y corteza (Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970-80). El inicio usualmente ocurre durante la cuarta o quinta década de la vida, con una supervivencia promedio a la edad de inicio de 14 a 20 años. La enfermedad de Huntington es universalmente fatal y por lo tanto no hay tratamiento efectivo. Los síntomas incluyen un desorden del movimiento característico (corea de Huntington) , disfunción cognoscitiva y síntomas psiquiátricos. La enfermedad es provocada por una mutación que codifica una expansión anormal de repeticiones de poliglutamina codificada por CAG en la proteína, huntingtina.
La eficacia de los compuestos de las Fórmulas (I)- (IV) para tratar la enfermedad de Huntington, puede estimarse utilizando modelos en animales y humanos de la enfermedad de Huntington y en estudios clínicos.
Esclerosis Lateral Amiotrófica La esclerosis lateral amiotrófica (ALS = Amyotrophic Lateral Sclerosis) es un desorden neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida progresiva y específica de neuronas motrices en el cerebro, tronco cerebral y médula espinal (Rowland and Schneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688-1700) . ALS empieza con una debilidad, a menudo en las manos y menos frecuentemente en los pies que progresa generalmente ascendiendo por un brazo o pierna. Con el tiempo, la debilidad se incrementa y surge espasticidad caracterizada por estirones y estrechamiento, seguido por espasmos musculares y posibles temblores. La edad promedio del inicio es 55 años, y la expectativa promedio de vida después del inicio clínico es de 4 años. El único tratamiento reconocido para ALS es riluzol, que puede prolongar la supervivencia por solo aproximadamente tres meses .
La eficacia de los compuestos de las Fórmulas (I)- (IV) para tratar ALS puede estimarse utilizando modelos de animales y humanos de ALS y en estudios clínicos.
Otros Otras enfermedades y condiciones para las cuales los compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) pueden ser útiles para tratamiento, incluyen reumática, granuloma anular, lupus, carditis autoinmune, eczema, sarcoidosis y enfermedades autoinmunes incluyendo encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpo antifosfolípido, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de oído interno autoinmune, penfigoide bullosa o ampollar, enfermedad de Behcet, enfermedad celiaca, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis , diabetes mellitus tipo I, endometriosis , enfermedad de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, enfermedad de Kawasaki, neuropatía IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial, lupus eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mixto, morfea, esclerosis múltiple, miastenia gravis, narcolepsia, neuromiotonia, pemphigus vulgaris, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriásica, polimiositis , cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, esquizofrenia, escleroderma, síndrome de Sjogren, síndrome del hombre rígido o de rigidez muscular, arteritis temporal, colitis ulcerativa, vasculitis, vitíligo, y granulomatosis de Wegener.
Administración Prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) y composiciones farmacéuticas de las mismas, pueden administrarse en forma oral o por cualquier otra ruta apropiada, por ejemplo por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, oral, mucosal, rectal, y mucosa intestinal, etc.). Otras rutas convenientes de administración incluyen pero no están limitadas a intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral , intravaginal , transdérmica, rectal, inhalación o tópica.
La administración puede ser sistémica o local. Diversos sistemas de suministro se conocen, por ejemplo encapsulación de liposomas, micropartículas , microcápsulas , cápsulas, etc.), que pueden emplearse para administrar un compuesto y/o composición farmacéutica.
La cantidad de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) que será efectiva en el tratamiento de una enfermedad en un paciente, dependerá en parte de la naturaleza de la condición y puede determinarse por técnicas clínicas estándar conocidas en la especialidad. Además, ensayos in vi tro o in vivo pueden emplearse para ayudar a identificar intervalos de dosis óptimos. Una cantidad terapéutica efectiva de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) a administrarse también puede depender, entre otros factores del sujeto a tratar, el peso del sujeto, la severidad de la enfermedad, la forma de administración y el juicio del médico que receta.
Para administración sis émica, una dosis terapéutica efectiva puede estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, una dosis puede formularse en modelos de animales para lograr un intervalo dé concentración de la composición en circulación benéfico. Dosis iniciales también pueden estimarse a partir de datos in vivo, por ejemplo modelos en animales, utilizando técnicas conocidas en la especialidad. Esta información puede emplearse para determinar en forma más precisa dosis útiles para humanos. Una persona con destreza ordinaria en la especialidad puede optimizar la administración a humanos con base en datos de animales .
Una dosis puede administrarse en una forma de dosis sencilla o en formas de dosis múltiples. Cuando se emplean formas de dosis múltiples, la cantidad del compuesto contenido dentro de cada forma de dosis puede ser la misma o diferente. La cantidad de una prodroga HF de las Fórmulas (i)-(iv) contenida en una dosis puede depender de la ruta de administración y si la enfermedad en un paciente se trata efectivamente por administración aguda crónica o una combinación de aguda y crónica.
En ciertas modalidades, una dosis administrada es menos que una dosis tóxica. La toxicidad de las composiciones aquí descritas puede determinare por procedimientos f rmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo al determinar la LD50 (la dosis letal al 50% de la población) o la LDi00 (la dosis letal al 100% de la población) . La proporción de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. En ciertas modalidades, una prodroga MHF puede exhibir un alto índice terapéutico. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden emplearse para formular un intervalo de dosis que no es tóxico para uso en humanos . Una dosis de una prodroga MHF que se proporciona por la presente descripción puede estar dentro de un intervalo de concentraciones en circulación por ejemplo en sangre, .plasma o sistema nervioso central, que incluye la dosis efectiva y que exhibe poca o nada de toxicidad. Una dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosis empleada y la ruta de administración utilizada. En ciertas modalidades, puede administrarse una dosis intensificada.
Terapia de Combinación Métodos que se proporcionan por la presente descripción además comprenden administrar uno o más compuestos farmacéuticos activos además de una prodroga MHF de las Fórmulas (I) -(IV) . Estos compuestos pueden proporcionarse para tratar la misma enfermedad o una enfermedad diferente que la enfermedad que se trata con la prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) .
En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede emplearse en combinación con al menos otro agente terapéutico. En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede administrarse a un paciente junto con otro compuesto para tratar enfermedades y condiciones que involucran procesos inmunológicos autoinmunes y/o inflamatorios incluyendo: psoriasis; asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y artritis; insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, infarto al miocardio y angina de pecho; enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, retinopatía pigmentosa y encefalomeopatía mitocondrial ; rechazo a trasplante; enfermedades autoinmunes, incluyendo esclerosis múltiple (MS) ; isquemia y lesión de reperfusión (daño de genoma inducido por AGE); y otros. En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (I)- (IV) puede administrarse a un paciente junto con otro compuesto para tratar psoriasis, esclerosis múltiple, una enfermedad intestinal inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y artritis .
Una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) y el otro agente terapéutico como mínimo pueden actuar en forma aditiva o y en ciertas modalidades, sinergísticamente. El agente terapéutico adicional como mínimo puede incluirse en la misma forma de dosis que una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) o puede proporcionarse en una forma de dosis separada. Métodos que se proporcionan por la presente descripción además pueden incluir, además de administrar una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV), administrar uno o más agentes terapéuticos efectivos para tratar la misma o diferente enfermedad que la enfermedad que se trata por una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV). Métodos que se proporcionan por la presente descripción incluyen administración de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) siempre que la administración combinada no inhiba la eficacia terapéutica de la prodroga MHF y/o no produce significativamente efectos de combinación adversos significantes y/o sustanciales.
En ciertas modalidades, las formas de dosis que comprenden una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede administrarse concurrentemente con la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma forma de dosis que, o en una forma de dosis diferente a aquella que comprende una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV). Una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede administrarse antes o subsecuente a la administración de otro agente terapéutico. En ciertas modalidades de la terapia de combinación, la terapia de combinación puede comprender alternar entre administrar una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) y una composición que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo para reducir al mínimo efectos de droga adversos asociados con una droga particular. Cuando una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) se administra en forma concurrente con otro agente terapéutico que potencialmente pueda producir un efecto adverso de la droga incluyendo pero no limitado a toxicidad, el otro agente terapéutico puede administrarse ventajosamente a una dosis que cae por debajo del umbral en el cual se produce la reacción adversa de la droga .
En ciertas modalidades, formas de dosis que comprenden una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV), pueden administrarse con una o más sustancias para mejorar, modular y/o controlar la liberación, biodisponibilidad, eficacia terapéutica, potencia terapéutica, estabilidad y semejantes de una prodroga. MHF de las Fórmulas (l)-(IV) . Por ejemplo, para mejorar la eficacia terapéutica de un ligando de' prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV), la prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede ser administrado en forma concurrente con o una forma de dosis que comprende una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede comprender uno o más agentes activos para incrementar la absorción o difusión de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) desde el tracto gastrointestinal a la circulación sistémica, o para inhibir la degradación de la prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) en la sangre de un paciente. En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) puede ser administrada en forma conjunta con un agente activo que tiene efectos farmacológicos que mejoran la eficacia terapéutica de una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) .
En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) o una composición farmacéutica de la misma puede administrarse a un paciente para tratar psoriasis en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o considera que es efectivo para tratar psoriasis . Drogas útiles para tratar psoriasis incluyen esteroides tales como flurandrenolida, fluocinonida, alclometasona, amcinonida, desonida, halcinonida, triamcinolona, clobetasol,. clocortolona, mometasona, desoximetasona y halobetasol ; agentes antirreumáticos tales como etanercept, infiximab, y adalimumab; agentes inmunosupresores tales como ciclosporina, alefacept y efalizumab; psoralenos tales como metoxsalen; y otro tal. como calcipotrieno, metotrexato, hidrocortisona/pramoxina, ' acitretina, betametasona/calcipotrieno, tazaraoteno, benzocaina/pirilamina/óxido de zinc y ustekinumab.
En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) o una composición farmacéutica de la misma puede administrarse a un paciente para tratar artritis inflamatoria tal como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o considera que es efectivo para tratar artritis inflamatoria tal como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.
Drogas útiles para tratar artritis reumatoide incluyen agentes antiinflamatorios no esteroidales tales como ibuprofen, cetoprofen, salicilato, diclofenac, nabumetona, naproxen, meloxicam, sulindac, flurbiprofen, indometacina, tolmetina, piroxicam, fenoprofen, oxaprozina y etodolac; antirreumáticos tales como entanercept, adalimumab, infliximab, hidroxicloroquina, leflunomida, azatioprina, penicilamina, metotrexato, anakinrá, auranofina, rituximab, aurotioglucosa, tocilizumab y golimumab; inhibidores cox-2 tales como celecoxib y vadecoxib; corticoesteroides tales como triamcinolona; glucocorticoides tales como metilprednisolona y prednisona; y otros tales como sulfasalazina .
Drogas útiles para tratar artritis reumatoide juvenil incluyen adalimumab, abatacept y infliximab.
Drogas útiles para tratar artritis psoriásica incluyen etanercept, adalimumab, triamcinolona, cortisona, infliximab y golimumab.
Drogas útiles para tratar espondilitis anquilosante incluyen adalimumab, celecoxib, diclofenac, etanercept, golimumab, indomethacin infliximab, naptoxen, olsalazine, salicilatos, sulfindac y triamcinolona.
En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) o una composición farmacéutica de la misma puede administrarse a un paciente para tratar artritis psoriásica en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o considera que es efectivo para tratar artritis psoriásica. Drogas útiles para tratar artritis psoriásica incluyen etanercept, adalimumab, triamcinolona, cortisona, infliximab y golimumab.
En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (i)-(iv) o una composición farmacéutica de la misma puede administrarse a un paciente para tratar enfermedades autoinmunes tales como lupus, en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o se considera que es efectivo para tratar enfermedades autoinmunes tales como lupus. Drogas útiles para tratar lupus incluyen hidroxicloroquina, triamcinolona, salicilato, azatioprina y abetimus .
.En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) o una composición farmacéutica de la misma puede . administrarse a un paciente para tratar esclerosis múltiple en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o se considera que es efectivo para tratar esclerosis múltiple. Drogas útiles para tratar esclerosis múltiple incluyen interferona ß-la, interferona ß-Ib, glatiramer, modafinil, azatioprina, predisolona, micofenolato mofetil, mitoxantrona y natalizumab. Otros ejemplos de drogas útiles para tratar MS incluyen ejemplos de drogas útiles para tratar MS incluyen corticoesteroides tales como metilprednisolona; IFN-ß tal como IFN-pla y IFN-pib; glatiramer acetato; anticuerpos monoclonales que ligan al antígeno, antígeno muy tardío-4 (VLA-4) integrina tal como natalizumab; agentes inmunomoduladores tales como modulador FTY 720 esfinogosie-1 fosfato e inhibidores COX-2 tales como BW755c, piroxicam y fenidona; y tratamientos neuroprotectores incluyendo inhibidores de excitotoxicidad de glutamato y iNOS, depuradores de radicales libres y bloqueadores de canal catiónico; memantina; antagonistas AMPA tales como topiramato; y antagonistas NMDA de sitio glicina.
En ciertas modalidades, una prodroga MHF de las Fórmulas (I)-(IV) o una composición farmacéutica de la misma puede administrarse a un paciente para tratar enfermedad intestinal inflamatoria en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o considera que es efectivo para tratar enfermedad intestinal inflamatoria. Drogas útiles para tratar enfermedad intestinal inflamatoria incluyen cromolin y mercaptopurina; y más particularmente para tratar enfermedad de Crohn incluyen certolizumab, budesonida, azatioprina, sulfasalazina, metronidazol , adalimumab, mercaptopurina, infliximab, mesalamina y natalizumab; y para tratar colitis ulcerativa incluyen balsalazida, infliximab, azatioprina, mesalamina y ciclosporina.
En ciertas modalidades, prodrogas MHF que se proporcionan por la presente descripción y composiciones farmacéuticas de las mismas, pueden administrarse a un paciente para tratar asma en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o se considera que es efectivo para tratar asma o en ciertas modalidades, una enfermedad, desorden o condición asociada con asma. Ejemplos de drogas útiles para tratar asma incluyen albuterol, aminofilina, beclometasona, bitolterol, budesonida, cromolin, efedrina, epinefrina, flunisolida, fluticasona, formoterol, hidrocortisona, isoproterenol, levalbuterol , me ilprednisolona, prednisolona, prednisona, pirbuterol, metaproterenol, racepinefriña, omalizumab, oxitrifilina, mometusona, montelukast, nedocromil, oxtrifilina, pirbuterol, salmeterol, terbutalina, teofilina, triamcinolona, zafirlukast y zileuton.
En ciertas modalidades, prodrogas MHF que se proporcionan por la presente descripción y sus composiciones farmacéuticas, pueden administrarse a un paciente para tratar" enfermedad pulmonar ' obstructiva crónica en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o se considera que es efectivo para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o en ciertas modalidades una enfermedad, desorden o condición asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Ejemplos de drogas útiles para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyen albuterol, arformoterol , azitromicina , bitolterol, epinefrina, fluticasona, formoterol, ipratropio, isoproterenol, levabuterol, metaproterenol, pirbuterol, racepinefriña, salmeterol y tiotropio. Drogas útiles para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica además incluyen broncodilatadores tales como agonistas ß2 tales como salbutamol, bambuterol, clenbuterol, fenoterol, y formoterol; antimuscarínicos M3 tales como ipratropio; antagonistas de leucotrieno tales como montelukast, pranlukast y zafirlukast; cromonenos tales como cromoglicato y nedocromil; xantinas tales como teofilina; corticoesteroides tales como beclometasona, mometasona y fluticasona; y antagonistas TNF tales como infliximab, adalimumab y etanercept. Otros tratamientos para enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyen terapia de oxígeno y rehabilitación pulmonar.
En ciertas modalidades, prodrogas que se proporcionan por la presente descripción y composiciones farmacéuticas de las mismas pueden administrarse a un paciente para tratar angiogénesis en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o considera que es efectivo para el tratar angiogénesis. Drogas útiles para tratar angiogénesis incluyen angiostatina, endostatina, vitaxina, bevacizumab, talidomida, batimastat, marimastat, carboxia idotriazol, TNP-470, CM101, IFN-a, IL-12, factor de plaquetas-4, suramina, SU5416, trombospondina, VEGFR, esteroides angiostáticos , factor inhibidor de , angiogénesis derivada de cartílago, inhibidores de matriz metaloproteinasa, 2-metoxiestradiol , tecogalan, trombospondina, prolactina, inhibidores a?ß3 y linomida.
En ciertas modalidades, prodrogas que se proporcionan por la presente descripción y sus composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente para tratar rechazo a trasplante en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o considera que es efectivo para tratar rechazo a trasplante. Drogas útiles para tratar rechazo a trasplante incluyen inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina y tacrolimus, inhibidores mTOR tales como sirolimus y everolimus, anti-proliferativos tales como azatioprina y ácido micofenólico; corticoesteroides tales como anticuerpos receptores monoclonales anti-IL2Ra incluyendo basiliximab y daclizumab; y anticuerpos anticélula T policlonales incluyendo globulina anti-timocitos y globulina anti-linfocitos .
En ciertas modalidades, prodrogas que se proporcionan por la presente descripción y sus composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente para tratar rechazo a trasplante, en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o se considera que sea efectivo para tratar rechazo a trasplante. Ejemplos de drogas útiles en rechazo a trasplante incluyen corticoesteroides tales como dexametasona, prednisolona y prednisona; globulinas tales como globulina antilinfocitos y globulina antitimocitos ; inmunosupresores de macrolida tales como sirolimus, tacrolimus y everolimus; inhibidores mitóticos tales como azatiprina, cilofosfamida y metotrexato; anticuerpos monoclonales tales como basiliximab, daclizumab, infliximab, muromonoab; metabolitos fúngales tales como ciclosporina; y otros tales como glatiramer y micofenolato .
En ciertas modalidades, prodrogas que se proporcionan por la presente descripción y sus composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente para tratar insuficiencia cardiaca en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o considera que sea efectivo para tratar insuficiencia cardiaca. Drogas útiles para tratar insuficiencia cardiaca incluyen agentes moduladores de antitensina, diuréticos tales como furosemida, bumetanie, hidroclorotiazida, clortalidona, clortiazida, espironolactona, eplerenona: bloqueadores beta tales como bisoprolol, carvedilol y metroprolol; inótropos positivos tales como digoxina, milrinona y dobutamina; vasodilatadores alternos tales como isosorbida dinitrato/hidralazina; antagonistas receptores de aldosterona; hormonas neuroendocrinas recombinantes tales como nesiritida; y antagonistas receptores de vasopresina tales como tolvaptan y conivaptan .
En ciertas modalidades, prodrogas que se proporcionan por la presente descripción y sus composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente para tratar una enfermedad mitocondrial tal como un desorden neurodegenerativo en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se conoce o considera que es efectivo para tratar una enfermedad mitocondrial tal como un desorden neurodegenerativo. En ciertas modalidades, un desorden neurodegenerativo se elige de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.
Agentes terapéutico útiles para tratar enfermedad de Parkinson incluyen precursores de dopamina tales como levodopa, agonistas de dopamina tales como bromocriptina, pergolida, pramipexol y -ropinirol, inhibidores MAO-B tales como selegilina, drogas anticolinergicas tales como benztropina, trihexifenidil , antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, amantadina y trimipramina, algunas antihistaminas tales como difenhidramina; drogas antivirales tales como amantadina; y bloqueadores beta tales como propranolol .
Drogas útiles para tratar enfermedad de Alzheimer incluyen rosiglitazbna, roloxifen, vitamina E, donepezil, tacrina, rivas igmina, galantamina y memantina.
Drogas útiles para tratar síntomas de la enfermedad de Huntington incluyen antisicoticos tales como haloperidol, clorpromazina y olanzapina para controlar alucinaciones, delirios y arranques violentos; antidepresivos tales como fluoxetina, sertralina y nortriiptilina para controlar depresión y comportamiento obsesivo-compulsivo; tranquilizantes tales como benzodiazepinas , paroxetina,. venflaxina y bloqueadores beta para controlar ansiedad y corea; estabilizadores de ánimo tales como litio, valproato y carbamzepina para controlar manía y desorden bipolar; y toxina botulínica para controlar distonía y trabar o apretar las mandíbulas. Drogas útiles para tratar síntomas de enfermedad de Huntington además incluyen inhibidores de reabsorción serotonina selectiva (SSRI) tales como noroepinefri a y serotonina fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram, citalopram, fluvosamina; inhibidores de reabsorción de norepinefriña y serotonina (NSRI) tales como venlafaxina y duloxetina, benzodiazepinas tales como clonazepam, alprazolam, diazepam, y lorazepam, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, nortriptilina y imipramina; y antidepresivos atipicos tales como busipirona, bupriopion y mirtazepina para tratar los síntomas de ansiedad y depresión; atomoxetina, dextroamfetamina y modafiriil para tratar síntomas de apatía; amantadina, memantina, y tetrabenazina para tratar síntomas de corea; citalopram, atomoxetina, memantina, rivastigmina y donepezil para tratar síntomas cognitivos; lorazepam y trazedona para tratar insomnio; valproato, carbamazepina y lamotrigina para tratar síntomas de irritabilidad; antidepresivos SSRI tales como fluoxetina, paroxetina, sertalina y fluvoxamina, antidepresivos NSRI tales como venlafaxina, y otros tales como mirtazepina, clomipramina, lomotrigina, gabapentina, valproato, carbamazepina, olanzapina, rispiridona y quetiapina para tratar síntomas de desorden obsesivo-compulsivo ; haloperidol, quetiapina, clozapina, risperidona, olanzapina, ziprasidona y aripiprazol para tratar psicosis;, y pramipexol, levodopa y amantadina para tratar rigidez .
Drogas útiles para tratar ALS incluyen riluzol. Otras drogas de uso potencial para tratar ALS incluyen memantina, tamoxifen, talidomida, ceftriáxona, catanil butirato de sodio, celecoxib, glatiramer acetato, busipirona, creatina, minociclina, coenzima Q10, oxandrolona, IGF-1, topiramato, xaliproden e indinavir. Drogas tales como baclofen y diazepam pueden ser útiles para tratar espasicidad asociada con ANLS .
En ciertas modalidades, una prodroga HF de las Fórmulas (I)-(IV) o una composición farmacéutica de la misma pueden administrarse a un paciente en combinación con la terapia u otro agente terapéutico que se conoce o considera que es efectivo para inhibir función TNF.
Ejemplos de drogas que se conoce inhiben función TNF incluyen infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab, goliimumáb, pentoxifilina, quanilhidrozona, talidomida, flavonoides tales como narigenina, resveratol y quecetina, alcaloides tales como licorina, terpenos tales como ácido acantoico, ácidos grasos tales como 13-HOA y retinoides tales como ácido retinoico.
Ejemplos Los siguientes ejemplos describen en detalle la síntesis de prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV), propiedades de prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV), y usos de prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) . Será aparente para aquellos con destreza en la técnica que muchas modificaciones, tanto para materiales y métodos pueden practicarse sin apartarse del alcance de la descripción.
Protocolos Experimentales Generales Todos los reactivos y solventes que se adquirieron de proveedores comerciales se emplearon sin mayores procesos de purificación o manipulación.
Espectros de RMN de protones (400 MHz) y RMN de carbono (125 MHz) se registraron en un espectrómetro Varian AS 400 RMN equipado con un automuestreador y programa para procesamiento de datos. CDC13 (99.8% D) , 'DMSO-d6 (99.9% D) , o MeOH-d4 (99.8+% D) , y acetonitrilo-d3 se emplearon como solventes a menos que se anote de otra forma. Las señales de solventes CHC13, DMSO-d5, o MeOH-d3 se emplearon para calibración de los espectros individuales . Cromatografía de capa delgada analítica (TLC) se realizó utilizando un Whatman, Schleicher & Schuell TLC y placas de gel de sílice MK6F (2.5 x 7.5 cm, 250 µt de espesor de capa) . Puntos de fusión se registraron en capilares de vidrio utilizando un Sistema de Stanford Research (SRS) Optimelt Automated Melting Point System, S/N 78047. LC/MS analíticos se realiza en un modulo de separación water 2790 equipado con un espectrómetro de masas Water Micromass QZ, un detector de fotodiodo Waters 996, y una columna analítica Merck Chromolith UM2072-027 o Phenomenex Luna C-18. Purificación HPLC preparativa guiada por masas de. los compuestos finales se realizó utilizando un instrumento equipado con un controlador Water 600, espectrómetro de micro masa ZMD, un detector de matriz de fotodiodos wáter 2996, y un administrador de muestras water 2700. Gradientes de acetonitrilo/agua que contienen ácido fórmico al 0.05% se emplearon como eluyentes tanto en experimentos de HPLC analítica como preparativa. El aislamiento de compuestos de mezclas de solventes acuosos por ejemplo acetonitrilo/agua/ácido fórmico 0.05%, se logro por liofilización primaria (secado por congelamiento) de las soluciones congeladas bajo presión reducida a temperatura ambiente utilizando secadores por congelamiento múltiples tales como Heto Drywinner DW 6-85-1, a Heto FD4 o un VIRTIS Freezemobile 25 ES equipado con bombas de alto vació. Cuando el compuesto aislado tuvo grupos funcionales ionizables tales como un grupo amino o un ácido carboxílico, se realizó la liofilización en la presencia de un ligero exceso de ácido clorhídrico uno molar (1 M) para dar por resultado los compuestos purificados como las sales hidrocloruro correspondientes (HCl-sals) o los ácido carboxílicos libres protonados correspondientes . Cuando el compuesto aislado tuvo grupos funcionales ionizables tales como un ácido carboxílico, se realizó liofilización en la presencia de cantidades equimolares de hidrógeno carbonato de sodio (NaHC03) para dar por resultado los compuestos purificados como las sales de sodio correspondientes salas (sales de Na) . Opcionalmente, los. materiales aislados se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea, empleando opcionalmente cartuchos de gel de sílice preempacados Biotage. Solventes orgánicos convenientes tales como etil acetato (EtOAc) , hexano (Hxn) , n-heptano (Hptn) o mezclas y/o gradientes de los mismos se emplearon como eluyentes para dar por resultado los compuestos objetivo como sólidos o aceites viscosos incoloros después de evaporación de los solventes . Se generaron nombres químicos con el programa Chemistry 4-D Draw Pro Versión 7.01c (Draw Chemical Structures Intelligently® 1993-2002) de Chemlnnovación Software, Inc., San Diego, USA). 2-haloacetamidas apropiadamente, funcionalizadas o substituidas no comercialmente disponibles, derivados de ácido 2-halo acético, 2-hidroxi acetamidas, derivados de ácido 2-hidroxi acético, aciloxialquil haluros, o alcoxi- o ariloxicarboniloxialquil haluros se sintetizaron a partir de materiales de partida comercialmente disponibles y al adaptar métodos bien conocidos en la técnica.
Procedimientos Sintéticos Generales Procedimiento General ?: Substitución nucleofílica de 1-haloacetamidas o derivados de ácido 1-halo acético con monometi1 umarato : ácido (2E) -3- ( etoxicarbonil ) rop-2-enoico (metil hidrógeno fumarato, MHF) , ácido (2E) -3- ( ter-butoxicarbonil)prop-2-enoico (ter-butil hidrógeno fumarato), o ácido fumárico (FA) (1.0 equivalentes) se disuelve en 5 -10 mL/3.0 mmol de un solvente inerte tal como N-metil pirrolidona (NMP) , N, N-dimetilformamida (DMF) , N,N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , acetonitrilo (MeCN) , dimetilsulfóxido (DMSO) , tetrahidrofurano (THF) , tolueno, o mezclas de los mismos. A la solución, se agregan 0.8 a 1.2 equivalentes de una base inorgánica apropiada tal como hidrógeno carbonato de cesio (CsHC03), carbonato de cesio (Cs2C03) , o carbonato de potasio (K2C03) . En forma alterna, 0.8 bis 1.2 equivalentes de una sal de plata tal como óxido de plata (I) (Ag20) o carbonato de plata (I) (Ag2C03) ; una base secundaria o terciaria orgánica tal como dicielohexilamina (DCHA) , trietilamina (TEA) , diisopropiletilamina (DIEA) , hidróxido de tetrabutilamonio (TBAOH) , amidina; o una base basada en guanidina tal como 1, 5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno (DBN) , 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU) , o 1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG) , puede emplearse. La sal correspondiente alcalina, de plata,, di-, tri- y tetra-alquilamonio , amidina, o guanida de monoalquil fumarato también puede revisarse. La solución se agita por 10 - 60 min a temperatura ambiente seguido por la adición de 0.8-1.2 equivalente de una 1-haloacetamida apropiadamente funcionalizada, derivado de ácido 1-halo acético, aciloxialquil haluro, o alquil- o ariloxicarboniloxialquil haluro. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura entre 40 a 100 grados C. Después de enfría a temperatura ambiente, los insolubles pueden filtrarse opcionalmente y la mezcla de reacción diluye con ácido clorhídrico (HC1) uno molar (1.0 M) y un solvente^ orgánico apropiado tal como metil ter-butil éter (MTBE) , dietil éter (Et20) , etilacetato (EtOAc) o mezclas de los mismos. Después de separación de fases, la fase acuosa se extrae varias veces con el mismo solvente. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera y secan sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) . Después de filtración, los solventes orgánicos se retiran bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. Si se requiere, los productos de reacción crudos se purifican adicionalmente por técnicas de purificación bien conocidas tales como cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (i.e., Biotage) , liofilización/HPLC preparativa en fase inversa guiada por masa, precipitación o cristalización.
Procedimiento General Bl: Activación de derivados de ácido carboxílico con agentes de deshidratación para aminólisis o alcohólisis Ácido (2E) -3- (Metoxicarbonil ) prop-2-enoico (metil hidrógeno fumarato, MHF) , ácido 2-[(2.E)-3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] acético (23) o ácido 2-[(2J3)-3- (metoxicarbonil )prop-2-enoiloxi]propanoico (24), (1.0 equivalentes) se reaccionan a temperatura desde aproximadamente 0°C (baño de hielo) a temperatura ambiente con 1.0-1.5 equivalentes de un agente de deshidratación carbodiimida tal como l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC , EDC) , ?,?' -diisopropilcarbodiimida (DIC) , N, N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , N, N-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) , o N, N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) (ca. 3 mL/mmol) . 1.0-1.5 Equivalentes de una amina o 2-hidroxi acetamida apropiadamente funcionalizada disueltos en el mismo solvente y opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de 4-{N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) se agrega a una temperatura desde aproximadamente 0 grados C a temperatura ambiente . Cuando la amina es una forma sal, una cantidad equimolar de una base terciaria orgánica, tal como trietilamina (TEA) , o diisopropiletilamina (DIEA) puede agregarse para liberar la base amina antes de la etapa de acoplamiento. La mezcla de reacción se agita por 4 a 12 horas a temperatura ambiente. Opcionalmente los solventes orgánicos se retiran bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el residuo se diluye con un solvente de extracción apropiado tal como dietil éter (Et20) , metil ter-butil éter (MTBE) , etil acetato (EtOAc) u otros. Los procedimientos descritos en el Procedimiento A para aislamiento y purificación de producto pueden emplearse.
Procedimiento General B2: Activación de derivados de ácido carboxílico con agentes de cloración y aminolisis Ácido 2- [ (2E) -3- (Metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) o ácido 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil )prop-2-enoiloxi]propanoico (24) (1.0 equivalentes) se reaccionan con cloruro de oxalilo (1.0 - 1.5 equivalentes) en diclorometano anhidro (DCM) , ca. 3 mL/mmol, a una temperatura de aproximadamente 0 grados C (baño de hielo) en la presencia de una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida (DMF) por 1 a 3 horas. Los solventes se retiran bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el material crudo se disuelve en diclorometano anhidro (DCM), ca. 3 mL/mmol. 1.0 1.5 Equivalentes de un nucleofilo funcionalizado apropiadamente (amina primaria o secundaria, o alcohol) en diclorometano anhidro (DCM) , ca. 3 mL/mmol, se agregan por gotas a ca. 0 grados C (baño de hielo), opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino )piridina (DMAP) . Cuando el componente amina es una forma sal, una cantidad equimolar de una base, tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA) , u otros, se agregan para liberar la base amina antes de la etapa de acoplamiento. La reacción se agita durante la noche con calentamiento a temperatura ambiente, los solventes opcionalmente se retiran bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio, y después diluyen con un solvente de extracción apropiado tal como dietil éter (Et20) , metil ter-butil éter (MTBE) , etil acetato (EtOAc) u otros. Los procedimientos descritos en Procedimiento A para aislamiento y purificación del producto pueden emplearse.
Ejemplo 1 (IV, -V-Dietilcarbamoil)metil metil (2g)but-2-eno-l# 4-dioato (1) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.39 g, 3.00 mmol) disuelto en NMP se reacciona a ca. 55 grados C con 2-cloro-N, N-dietilacetamida (0.44 g, 3.00 mmol) en la presencia de CsHC03 (0.69 g, 3.60 mmol) para dar por resultado 0.37 g (51% rendimiento) del compuesto titular (1) después purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage) utilizando una mezcla de etil acetato (EtOAc) y hexanos (1:1) como eluyente M.p.: 53-56 grados C. XH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.99-6.90 (m, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26 (g, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI): m/z 244.13 (M+H)+.
Ejemplo 2 Metil [N-bencilcarbamoil]metil (2E)but-2-en-1, 4-dioato (2) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.85 mmoles) disuelto en MP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con N-bencil cloroacetamida (0.84 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CSHCO3 (0.89 g, 4.61 mmoles) para dar por resultado 0.56 g (53% rendimiento) del compuesto titular (2) como un sólido blanco después de purificación por HPLC preparativa guiada por masa y liofilización. 1H RMN (CDCI3 , 400 MHz): d 7.36-7.26 (m, 5H) , 6.94-6.88 (m, 2H) , 6.19 (br s, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.51 (d, J-· = 5.6 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) . MS (ESI): m/z 278.04 (M+H)+.
Ejemplo 3 Metil 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-en-l,4-dioato Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con 4- (cloroacetil ) morfolina (0.75 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) para dar por resultado 0.34 g (35% rendimiento) del compuesto titular (3) como un sólido blanco después de purificación por HPLC preparativa guiada por masas y liofilización. P.f.: 124 A 126 grados C; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 6.97-6.91 (m, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.72-3.70 (m, 4H) , 3.64-3.62 (m, 2H) , 3.46-3.41 (m, 2H) . MS (ESI): miz 258.04 (M+H)+.
Ejemplo 4 (-V-Butilcarbamoil)metil metil (2g)but-2-en-l/4-dioato (4) Siguiendo- el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con N-butil cloroacetamida (0.69 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) para dar por resultado 0.19 g (21% rendimiento) del compuesto titular (4) como un sólido blanco después de purificación por HPLC preparativa guiada por masas y liofilización. XH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.98-6.92 (m, 2H) , 6.09 (br s, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.34 -3.29 (g, 2H, J = 6.4Hz), 1.54-1.48 (m, 2H) , 1.38-1.32 (m, 2H) , 0.956-0.920 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . MS (ESI): miz 244.04 (M+H)+.
Ejemplo 5 [N- (2-Metoxietil)carbamoil]metil metil (2g)but-2-en-l,4-aioato (5) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximada.7ie.nte 55 grados C con N- {2-metoxietil) cloroacetamida (0.69 g, 4.60 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) para dar por resultado 0.07 g (8% rendimiento) del compuesto titular (5) como un sólido blanco después de purificación por HPLC preparativa guiada por masas y liofilización . -"? RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.94-6.92 (m, 2H) , 6.46 (br s, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.52-3.46 (m, 4H) , 3.36 (s, 3H) . MS (ESI) : m/z 245.98 (M+H)+.
Ejemplo 6 Ácido 2-{2- [ (2E) -3- (Metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi] cetilamino}acético (6) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.68 g, 5.26 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con ter-butil 2- (2-cloroacetilamino) acetato (0.91 g, 4.38 mmoles) en la presencia de CsHC03 (1.19 g, 6.13 mmoles) del intermediario ter-butil-protegido y después purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage) utilizando una mezcla de etil acetato (EtOAc) y hexanos (1:2 a 2:3 a 1:1) como eluyente. El producto purificado se trata con ácido trifluoroacético al 50% (TFA) en diclorometano (DCM) . La eliminación de los solventes dio por resultado 0.13 g (12% rendimiento) del compuesto titular (6) . 1H RM (CD3OD, 400 MHz): d 6.96-6.93 (m, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 3.98-3.95 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) .MS (ESI): miz 246.00 (M+H)\ 244.02 (M-H) .
Ejemplo 7 Ácido 4-{2- [ (2E) -3- ( etoxicarbonil)prop-2- enoiloxi] acetilamino}butanoico (7) Siguiendo el procedimiento general . A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.56 g, 4.33 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con ter-butil 4- (2-cloroacetilamino) butanoato (0.85 g, 3.61 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.98 g, 5.05 mmoles) de ter-butil-protegido y después purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage) utilizando una mezcla de etil acetato (EtOAc) y hexanos (1:1) como eluyente. El producto purificado se trata con 50% de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) . La eliminación de los solventes dio por resultado 0.45 g (46% rendimiento) del compuesto titular (7). ½ RM (CD3OD, 400 MHz) : d 6.94-6.91 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.33 (t, J - 7.2 Hz, 2H) , 1.81 (p, J = 7.1 Hz, 2H) . MS (ESI): miz 274.03 (M+H)+ 272.06 (M-H) ~ .
Ejemplo 8 Metil (N- (1,3 , 4-tiadiazol-2il )carbamoil )metil (2g)but-2-en-l,4-dioato (8) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF), (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con 2-cloro-N-1 , 3 , 4-tiadiazol-2-ilacetamida (0.81 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles). El material crudo precipitó y se lavó varias veces con diclorometano (DCM) para mayor purificación para dar por resultado 0.12 g (12% rendimiento) del compuesto titular (8) como un sólido blanco. :H RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 9.06 (s, 1H) , 6.95-6.91 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) . MS (ESI) : miz 272.07 (M+H)+.
Ejemplo 9 N,_V-Dimetilcarbamoil)metil metil (2ü?)but-2-en-l, 4-dioato (9) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con N, N-dimetil cloroacetamida (0.56 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 inmoles) . El material crudo se precipitó de una mezcla de etil acetato (EtOAc) y hexanos (Hxn) (1:1) para proporcionar un sólido blanco. Este sólido se disolvió adicionalmente en diclorometano (DCM) y la capa orgánica se lavó con agua. Después de retirar los solventes 0.55 g (67% rendimiento) del compuesto titular (9) se obtuvo como un sólido blanco. ½ RM (CDC13, 400 MHz) : d 6.98- 6.90 (m, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.99-2.97 (2s, 6H) . MS (ESI) : miz 216 (M+H)+.
Ejemplo 10 (jV-Metoxi-iy-metilcarbamoil) metil metil (2E) but-2-en-l,4-dioato (10) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con iV-metil, itf-hidroximetil cloroacetamida (0.63 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) . El material crudo precipitó de una solución concentrada de etil acetato (EtOAc) . El sólido se filtró y secó al vacío para proporcionar 0.54 g (61% rendimiento) del compuesto titular (10) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 6.92-6.89 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.20 (s, 3H) .
MS (ESI): m/z 232.06 (M+H)+.
Ejemplo 11 bis- (2- etoxietilamino)carbamoil]metil metil (2g)but-2-en-l#4-dioato (11) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en MP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con bis- (2-metoxietil ) -cloroacetamida (0.96 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CSHCO3 (0.89 g, 4.61 mmoles) para dar por resultado 0.53 g (46% rendimiento) del compuesto titular (11) como un sólido blanco después de purificación por HPLC preparativa guiada por masas y liofilización. P.f.: 79-82 grados C; aH RMN (CDC13; 400 MHz): d 6.98-6.88 (m, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.57-3.50 (m, 8H) , 3.41 (s, 3H) , 3.31 (S, 3H) . MS (ESI): miz 304.14 (M+H)+.
Ejemplo 12 [N- (Metoxicarbonil) carbamoil]metil metil (2E)but-2-en-1, 4-dioato (12) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 inmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con metil-N-(2-cloroacetil) carbamato (0.69 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles). El material crudo precipitó a partir de una solución de dietil éter (Et20) . El sólido se separó por filtración, lavó varias veces con diclorometano (DC ) , y seco al vacío para proporcionar 0.19 g (21% rendimiento) del compuesto titular (12) como un sólido blanco. ? RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.99-6.91 (m, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 3.81 (s, 6H) . MS (ESI): miz 246.09 (M+H)+, 268.00 (M+Ná+) + .
Ejemplo 13 [A7-(2-{2- [ (2£) -3- (Metoxicarbonil )prop-2- enoiloxi] acetilamino}etil) carbamoil]metil metil (2S)but-2-en-l,4-dioato (13) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.73 g, 5.61 minóles) disuelto en MMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con N-(2-[(2-cloroacetil] aminoetil) -2-cloroacetamida (0.50 g, 2.34 inmoles) en la presencia de CsHC03 (1.08 g, 5.61 mmoles) . El material crudo precipitó de una solución concentrada de dietil éter (Et20) . El sólido se separó por filtración, lavó varias veces con diclorometano (DCM) , y secó al vacío para proporcionar 0.90 g (96% rendimiento) del compuesto titular (13) como un sólido blanco. ?? RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.23 (br s, 2H) , 6.96-6.92 (m, 4H) , 4.58 (s, 4H) , 3.79 (s, 6H) , 3.16 (m, 4H) . S (ESI): miz 401.05 (M+H)+.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de metil 2-oxo-2-piperaziniletil (2iS)but-2-en-l,4-dioato (14) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (1.00 g, 7.68 mmoles) disuelto en MP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con l-(ter-butiloxicarbonil) -4-cloroacetil piperazina (2.42 g, 9.22 mmoles) en la presencia de CsHC03 (1.78 g, 9.22 mmoles). Después de procesar y retirar el solvente, el material crudo se obtiene como un sólido blanco. El sólido se reaccionó a temperatura ambiente con 15 mL de- una solución 4 molar (4 M) de cloruro de hidrógeno (HC1)~ en 1,4-dioxano. Después de retirar los solventes, la sal hidrocloruro sólida se purifica adicionalmente por HPLC preparativa guiada por masas para proporcionar 0.93 g (41% rendimiento) del compuesto titular (14) como un sólido blanco después de liofilización de los solventes en la presencia de un exceso de ácido clorhídrico 1 normal (1 N) . , H RM (D20, 400 MHz) : d 6.93-6.86 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 3.70-3.63 (m, 7H) , 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.17 (t, J" = 6 Hz, 2H) . MS (ESI): miz 257.13 (M+H)+.
Ejemplo 15 Metil 2- (4-bencilpiperazinil) -2-oxoetil (2E) but-2-en-1.4-dioato (15) Hidrocloruro metil 2-oxo-2-piperaziniletil but-2-en-l, 4-dioato (0.50 g, 1.71 mmoles) se reaccionó a aproximadamente 0 grados C con bromuro de bencilo (BnBr) (0.243 mL, 0.35 g, 2.05 mmoles) y diisopropiletilamina (DIEA) (1.00 mL, 0.74 g, 5.76 mmoles) en diclorometano (DCM) seguido por calentamiento a temperatura ambiente: Después de procesamiento acuoso, el producto crudo se purifica por HPLC preparativa guiada por masas para dar por resultado 0.18 g (27% rendimiento) del compuesto titular (15) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 7.08-7.01 (m, 5H) , 6.72-6.71 (m, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.58-3.57 (s, 3H) , 3.23-3.19 (br S, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.1.19-3.11 (br S, 2H) , 2.23 (br S, 4H) ; MS (ESI) miz 347.13 (M+H)+.
Ejemplo 16 2- (4-Acetilpiperazinil) -2oxoetil metil (2E)but-2en-l,4-dioato (16) Hidrocloruro de metil 2-oxo-2-piperaziniletil (2E) but-2-en-l , 4-dioato (14) (0.20 g, 0.68 mmol) se reacciona con cloruro de acetilo (AcCl) (0.60 mL, 0.66 g, 0.84 mmol) y diisopropiletilamina (0.70 mL, 0.52 g, 4.0 mmoles) en diclorometano (DCM) . Después de procedimiento acuoso, el producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar por resultado 0.12 g (54% rendimiento) del compuesto titular (16) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 , 400 MHz) : d 6.98-6.93 (m, 2H) , 4.86 (S, 2H) , 3.83 (s, 3H), 3.66 3.63 (m, 4H) , 3.50-3.40 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) . MS (ESI): miz 299.12 (M+H)+.
Ejemplo 17 etil 2-oxo-2- (2-oxo( 1, 3-oxazolidin-3il ) etil (2E)but-2-en.-l,4-dioato (17) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en MP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con 3- (cloroacetil ) -1 , 3-oxazolidin-2-ona (0.75 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) para dar por resultado 0.30 g (30% rendimiento) del compuesto titular (17) como un sólido blanco después de purificación por HPLC preparativa guiada por masas y liofilización. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 6.97-6.92 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.53 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) . MS (ESI); m/z 258.20 (M+H)+.
Ejemplo 18 {N- [2- (Dimetilamino)etil]carbamoil}metil metil (2£)but-2en-l,4 dioato (18) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato ( HF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con N,N-dimetiletilenediamino cloroacetamida (0.75 g, 4.61 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) para proporcionar 0.02 g (2% rendimiento) del compuesto titular (18) como un sólido blanco después de purificación por HPLC preparativa guiada por masas y liofilización . -"? RM (D20, 400 MHz) : d 8.27, (s, 1H) , 6.87-6.78, (m, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.76 (s, 6H) . MS (ESI); m/z 259.14 (M+H)+.
Ejemplo 19 Metil {N- [ (propilamino) carbonil] carbamoil}metil (2E)but-2-en-1, 4-dioato (19) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con 1- (2-cloroacetil) -3-propil urea (0.82 g, 4.60 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) para proporcionar 0.02 g (2% rendimiento) del compuesto titular (19) como un sólido blanco. Adición de metanol ( eOH) dio por resultado 0.49 g (48% rendimiento) de sólido blanco. XH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.90-6.99 (m, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.25-3.24 (q, 2H, J = 5.6 Hz) , 1.57-1.55 (q, 2HJ" = 7.2 Hz) , 0.95-0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): miz 273.08 (M+H)+.
Ejemplo 20 2-{ (25) -2- [(ter-Butil)oxicarbonil]pirrolidinil}-2-oxoetil metil (2_S)but-2-en-l,4-dioato (20) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno · fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con ter-butil (2S) -1- (2-cloroacetil)pirrolidin-2-carboxilato (0.82 g, 4.60 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) para proporcionar 0.44 g (34% rendimiento) del compuesto titular (20) como un sólido blanco después de purificación .por HPLC preparativa guiada por masas y liofilización . XH RM (CDC13, 400 MHz , todos los rotámeros) : d 6.97-6.90 (m, 2H) , 4.91-4.55 (m, 2H), 4.44-4.29 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.61-3.58 (m, 2H) , 2.23-2.03 (br m, 4H) , 1.54-1.46 (s, 9H) . MS (ESI) : miz 342.16 (M+H)+, 364.09 (M+Na+)\ Ejemplo 21 (N- { [ ter-Butil ) oxicarbonil] metil} -lV-metilcarbamoil )metil metil (2E)but-2-en-l,4-dioato (21) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con ter-butil 2- (2-cloro-N-metilacetilamino) acetato (1.02 g, 4.60 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) para proporcionar. 0.24 g (21% rendimiento) del compuesto titular (21) como un sólido blanco después de purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Biotage) . 1H RMN (CDCI3 , 400 MHz , todos los rotámeros) : d 7.00-6.93 (m, 2H) , 4.90-4.79 (2s, 2H) , 4.03-3.89 (2s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.04-2.99 (2S, 3H) , 1.45 (S, 9H) . MS (ESI) : m/z 316.13 (M+H)+.
Ejemplo 22 {N- (Etoxicarbonil)metil] --V-metilcarbamoil}metil metil (2f?)but-2-en-l,4-dioato (22) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (0.50 -g, 3.84 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con etil 2-(2-cloro-N-metilacetilamino) acetato (0.89 g, 4.60 mmoles) en la presencia de CsHC03 (0.89 g, 4.61 mmoles) para proporcionar 0.30 g (27% rendimiento) del compuesto titular (22) como un sólido blanco después de purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Biotage) . 1H RMN (CDC13, 400 MHz, todos los rotámeros) : d 7.00-6.93 (m, 2H) , 4.90-4.79 (2s, 2H), 4.03-3.89 (2s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.04-2.99 (2s, 3H),.1.45 (s, 9H) . MS (ESI): m/z 316.13 (M+H)+.
Ejemplo 23 Ácido 2- [ (2E) -3- (Metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] acético (23) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (6.91 g, 53.12 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados- C con ácido ter-butil 2-cloroacético (9.48 mL, 10.0 g, 66.4 mmoles) en la presencia de CsHC03 (15.41 g, 79.68 mmoles) para proporcionar 13.11 g (81% rendimiento) del intermediario éster como un sólido blanco después de precipitación a partir de solución concentrada de dietil éter (Et20) . El material fue de suficiente pureza para utilizarse en la siguiente etapa. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.95-6.92 (m, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) . El material se disolvió en 50 mL de ácido trifluoroacético (TFA) al 50% en volumen en diclorometano (DCM) y reaccionó durante la noche a temperatura ambiente. Después de retirar los solventes, el material crudo se precipitó de una mezcla de acetona y hexanos (1:3) para dar por resultado 12.3 g (92% rendimiento) del compuesto titular (23) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.02-6.90 (m, 2H) , 4.79 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) . MS (ESI): mi z 189.07 (M+H) + . MS (ESI): miz 189.07 (M+H)+.
Ejemplo 24 Ácido rae-2- [ (2E) -3- ( etoxicarbonil)prop-2- enoiloxi] propanoico (24) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (MHF) (4.68 g, 36.0 mmoles) disuelto en NMP se reacciona a aproximadamente 55 grados C con ácido rac-ter-butil 2-bromo propiónico (4.98 mL, 6.27 g, 30.0 mmoles) en la presencia de CsHC03 (6.40 g, 33.0 mmoles) para dar por resultado el intermediario éster. El material fue de pureza suficiente para utilizarse en la siguiente etapa. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.93-6.88 (m, 2H) , 5.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H) . El material se disolvió en 25 mL de ácido trifluoroacético (TFA) al 50% en volumen en (DCM) y reaccionó durante la noche a temperatura ambiente. Después de retirar los solventes, el compuesto titular (24) se obtiene como un sólido blanco que fue de pureza suficiente para utilizarse en etapas subsecuentes. ¾ R N (CDC13( 400 Hz): d 6.97-6.92 (m, 2H) , 5.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 25.
Metil 2- (4-metilpiperazinil) -2-oxoetil (2E)but-2-en-1.4-dioato (25) Siguiendo el procedimiento general B2 , ácido 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] acético (23) (0.50 g, 2.65 mmoles) se activa con hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDAC) (0.60 g, 3.18 mmoles) en 10 mL de diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C. N-Metil piperazina (0.353 mL, 0.31 g, 3.18 mmoles) y 4- (N, -dimetil) aminopiridina (DMAP) (0.40 g, 3.18 mmoles) se agregan al ácido carbox lico activado. Después de procesamiento y aislamiento y purificación por HPLC preparativa guiada por masas dio por resultado 0.09 g (13 % rendimiento) del compuesto titular (25) como un sólido blanco después de liofilización. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.93-6.78 (m, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.56-3.54 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.37-2.33 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) . MS (ESI): miz 271.13 (M+H)\ Ejemplo 26 {iV, iV-bis [2- ( etiletoxietil] carbamoil}metil metil (2iS)but-2-en-l 4-dioato Siguiendo el procedimiento general B2, ácido 2- [ (2£) -3- (metoxicarbonil )prop-2-enoiloxy] acético (23) (0.50 g, 2.65 mmoles) se activa con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDAC) (0.60 g, 3.18 mmoles) en 10 mL de diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C. bis (2-Isopropoxietil) amina (0.60 g, 3.18 mmoles) y 4- (N,N-dimetil) aminopiridina (DMAP) (0.40 g, 3.18 mmoles) se agregan al ácido carboxílico activado. Después de procesamiento y aislamiento y purificación por cromatografía en columna instantánea de. gel de sílice (Biotage) utilizando etil acetato (EtOAc) y hexanos (1:1) dio por resultado 0.30 g (32 % rendimiento) del compuesto titular (26) como un sólido blanco después de refrigeración. ½ RM (CDC13( 400 MHz) : d 6.95-6.86 (m, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.50-3.47 (m, 10H) , 1.10-1.05 (m, 12H) . MS (ESI) : miz 360.16 (M+H) + .
Ejemplo 27 [lN^-V-bis (2-Etoxietil)carbamoil]metil metil (2,g)but-2-en-l,4-aioato (27) Siguiendo el procedimiento generál B2, ácido 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]acético (23) (0.80 g, 6.14 mmoles) · se activó con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDAC) (1.40 g, 7.37 mmoles) en 20 mL de diclorómetano (DCM) a aproximadamente 0 grados C. Hidrocloruro de bis (2-etoxietil ) amina (1.18 g, 7.37 mmoles) (1.18 g, 7.37 mmoles) y diisopropiletilamina (DIEA) (1.34 mL, 0.99 g, 7.67 mmóles) se agregaron al ácido carboxílico activado. Después de procesamiento y aislamiento y purificación por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (Biotage) utilizando etil acetato (EtOAc) y hexanos (1:1) dio por resultado 0.30 g (15% rendimiento) del compuesto titular (27) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.56-3.43 (m, 12H) , 1.19 (q, J = 7 .6 Hz, 6H) . MS (ESI): miz 332.20 (M+H)+.
Ejemplo 28 Metil l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-en-l,4-dioato Siguiendo el procedimiento general B2 , ácido 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi] propanoico (24) (0.48 g, 2.40 mmoles) se activó con hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDAC) (0.64 g, 3.36 mmoles) en 10 mL de diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C. Morfolina (0.25 mL, 0.25 g, 2.88 mmoles) se agrega al ácido carboxílico activado. Después de procesamiento y aislamiento y purificación por HPLC preparativa guiada por masas 0.22 g (33% rendimiento) del compuesto titular (28) como un sólido blanco después de liofilización. P.f.: 70-73 grados C. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz):' d 6.95-6.89 (m, 2H) , 5.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.71-3.68 (m, 4H) , 3.58-3.54 (m, 4H) , 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI): m/ z 272.13 (M+H)+.
Ejemplo 29 [iff,W-bis(2- etoxietil)carbamoil]etil metil (2E)but-2-en-l/4-dioato (29) Siguiendo el procedimiento general B2 , ácido 2-[ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] propanoico (24) (0.48 g, 2.40 mmoles) se activa con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDAC) (0.64 g, 3.36 mmoles) en 10 mL de diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C. bis (2-Metoxietil) amina (0.42 mL, 0.37 g, 2.88 mmoles) se agrega al ácido carboxílico activado. Después de procesamiento y aislamiento y purificación por HPLC preparativa guiada por masas dio por resultado 0.29 g (38% rendimiento) del compuesto titular (29) como un sólido blanco después de liofilización. XH RM (CDC13, 400 MHz ) .: d 6.94-6.88 (m, 2H) , 5.52 (q, J" = 6.8 Hz, 1H) , 3.80-3.79 (s, 3H) , 3.57-3.49 (m, 8H) , 3.33-3.31 (2s, 6H) , 1.48 (d, J - 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) : miz 318.13 (M+H)+.
Ejemplo 30 (IV, JV-Dimetilcarbamoil)etil metil (2S)but-2-en-l,4-aioato (30) Siguiendo el procedimiento general B2, ácido 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] propanoico (24) (0.48 g, 2.40 minóles) se activa con hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDAC) (0.64 g, 3.36 mmoles) en 10 mL de diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C. Hidrocloruro de N, N-dimetilamina (0.23 g, 2.88 mmoles) y diisopropiletilamina (DIEA) (0.63 mL, 0.467 g, 3.61 mmoles) se agregan al ácido carboxilico activado. Después de procesamiento y aislamiento, y purificación por HPLC preparativa guiada por masas dio por resultado 0.25 g (46% rendimiento) del compuesto titular (30) como un sólido blanco después de liofilización. XH RM (CDC13, 400 MHz) : d 6.93-6.86 (m, 2H) , 5.46 (q, J = 6.8 Hz 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.06-2.97 (2s, 6H) , 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI): mi z 230.13 (M+H)+.
Ejemplo 31 (lg) -l-Metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil metil ( 2E)but-2-en-1, 4-dioato (31) Siguiendo el procedimiento general B2 ácido (2E) - 3- (metoxicarbonil)prop-2-enoico (metil hidrógeno fumarato, MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) se activó con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDAC) (0.81 g, 4.20 mmoles) en 10 mL de diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C. [2S) -2-Hidroxi-l-morfolin-4-il-propan-l-ona (0.48 g, 3.07 mmoles) y 4-(N,N-dimetil ) aminopiridina (DMAP) (0.40 g, 3.18 mmoles) se agregaron al ácido carboxílico activado. Después de procesamiento y aislamiento, y purificación por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (Biotage) utilizando etil acetato (EtOAc) y hexanos (aproximadamente 3:2) dio por resultado 0.42 g (51% rendimiento) del compuesto titular (31) como un sólido blanco. P.f.: 79-82 grados C; XH RMN (CD3CN, 400 MHz) : d 6.90-6.81 (m, 2H) , 5.44 (q, J" = 6.8 Hz 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.65-3.60 (m, 4H) , 3.51-3.50 (m, 4H) , 1.42 (d, J = 6.8 Hz 3H) . MS(ESI): miz 272.05 (M+H)+.
Ejemplo 32 (1S)-1- [-V,-V-bis(2-Metoxietil)carbamoil]etil metil (2.S)but-2-eii-l,4-dioato (32) Siguiendo el procedimiento general B2 , ácido (21?)-3- (metoxicarbonil)prop-2-enoico (metil hidrógeno fumarato, MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) se activó con hidrocloruro de N-( 3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDAC) (0.88 g, 4.60 mmoles) en 20 mL de diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C. (25) -2-Hidroxi-N,N-bis (2-metoxietil)propanamida (0.63 g, 3.07 mmoles) y -(N,N-dimetil) aminopiridina (DMAP) (0.40 g, 3.18 mmoles) se agregan al ácido carboxílico activado. Después de procesamiento y aislamiento y purificación por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (Biotage) utilizando etil acetato (EtOAc) y hexanos (2:1) dio por resultado 0.16 g (14% rendimiento) del compuesto titular (32) como un aceite claro. XH RM (CDC13, 400MHz): d 6.93-6.77 (m, 2H) , 5.53 (q, J" = 6.4 Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 8H) , 3.47-3.32 (2s, 6H) , 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (ESI): miz 318.05 (M+H)+.
Ejemplo 33 (lS)-l-(N,tf-Dietilcarbamoil)etil metil (2g)but-2-en-l,4-dioato (33) Siguiendo el procedimiento general B2 , ácido (2£)-3- (metoxicarbon.il ) prop-2-enoico (metil hidrógeno fumarato, MHF) (0.50 g, 3.84 mmoles) se activa con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDAC) (0.88 g, 4.60 mmoles) en 12 mL de dielorómetaño (DCM) a aproximadamente 0 grados C. (2S) -N, N-Dietil-2-hidroxipropanamida (0.44 g, 3.07 mmoles) (0.44 g, 3.07 mmoles) y 4- (N,N-dimetil ) aminopiridina (DMAP) (0.40 g, 3.18 mmoles) se agregan al ácido carboxílico activado. Después de procesamiento y aislamiento, y purificación por HPLC preparativa guiada por masas /liofilización y por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (Biotage) utilizando etil acetato (EtOAc) y hexanos dio por resultado 0.17 g (18% rendimiento) del compuesto titular (33) como un aceite claro. ?? RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.95-6.87 (m, 2H) , 5.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H) 3.80 (s, 3H) , 3.50-3.26 (m, 4H) , 1.49 (d, vi = 6.4 Hz, 3H) , 1.26 (t, J" = 6.8, 3H) , 1.12 (t, J" = 7.6 Hz, 3H) . MS (ESI ) :. miz 258.06 (M+H) + .
Ejemplo 34 (iV-{ [ ( ter-Butil)oxicarbonil]metil}carbamoil)nietil metil (2Jg)but-2-en-l,4-dioato Siguiendo el procedimiento general B2 , ácido 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) (0.50 g, 2.65 inmoles) se activó con cloruro de oxalilo (0.30 itiL, 0.40 g, 3.18 mmoles) en diclorometano (DC ) a aproximadamente 0 grados C en la presencia de una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida (DMF) . Una solución de DCM del cloruro de ácido crudo recientemente preparado se reaccionó a aproximadamente 0 grados C (baño de hielo) con ter-butil éster glicina (H-GlyOfcBu) (0.53 g, 3.18 mmoles) en DCM en la presencia de 4- (N, N-dimetil) aminopiridina (DMAP) (0.40 g, 3.18 mmoles). Después de procesamiento acuoso y aislamiento y purificación por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice dio por resultado 0.16 g (20% rendimiento) del compuesto titular (34) como un material semi-sólido. 1H RMN (CDC13, 400 MHz, todos los rotámeros) : d 6.95-6.69 (m, 2H) , 6.63 (br. m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) . MS (ESI): miz 324.05 (M+Na+)+ Ejemplo 35 Metil (M-metil-jy- { [ (metiletil)oxicarbonil]metil}carbamoil)metil (2£)but-2-en-l,4-dioato (35) Siguiendo el procedimiento general B2, ácido 2-[ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi ] acético (23) (0.50 g, 2.65 mmoles) se active con cloruro de oxalilo (0.30 mL, 0.40 g, 3.18 mmoles) en diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C y en la presencia de una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida (DMF) . Una solución de DCM del cloruro ácido crudo recientemente preparado se reacciona aproximadamente a 0 grados C (baño de hielo) con sarcosina isopropil éster (H-Sar-OiPr) (0.41 g, 3.18 mmoles) y diisopropiletilamina (DIEA) (0.41 mL, 0.304 g, 2.35 mmoles) en DCM y en la presencia de 4- (N, N-dimetil ) aminopiridina (DMAP) (0.10 g, 0.82 mmol) . Después de procesamiento acuoso y aislamiento, y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice da por resultado 0.214 g (27% rendimiento) del compuesto titular (35) como un sólido amarillo pálido.
XH RM (CDCI3 , 400 MHz , todos los rotámeros): d 6.94-6.90 (m, 2?) , 5.09-4.99 (m, 1?) , 4.89-4.79 (2s, 2H) , 4.07-3.95 (2s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.04-2.98 (2s, 3H) , 1.27-1.21 (m, 6H) . MS (ESI) : miz 302.04 (M+H)+.
Ejemplo 36 {JV- [ (Etoxicarbonil)metil] -M-bencilcarbamoil}metil metil (2E)but-2-eix-l,4-dioato (36) Siguiendo el procedimiento general B2, ácido 2-[ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) (0.50 g, 2.65 mmoles) se activa con cloruro de oxalilo (0.27 mL, 0.40 g, 3.15 mmoles) en diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C en la presencia de una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida (DMF) . Una solución de DCM del cloruro ácido crudo recientemente preparado se reacciona a aproximadamente 0 grados C (baño de hielo) con N-bencil glicina etil éster (Bn-Gly-OEt) (0.61 g, 3.18 mmoles) en DCM y un exceso de diisopropiletilamina (DIEA) en la presencia de una cantidad catalítica de 4- {N, N-dimetil) aminopiridina (DMAP) . Después de procesamiento acuoso y aislamiento y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice dio por resultado 0.12 g (13% rendimiento) del compuesto titular (36) como un sólido blanco, RM (CDC13; 400 MHz, todos los rotámeros) : d 7.37-7.20 (m, 5H) , 6.97-6.86 (m, 2H) , 4.94-4.83 (2s, 2H) , 4.63-4.55 (2s, 2H) , 4.18-4.14 (m, 2H) , 4.04-3.88 (2s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 1.24-1.20 (m, 3H) . MS (ESI) : miz 364.15 (M+H)+.
Ejemplo 37 {N- [ (Etoxicarbon.il )metil] -iV-bencilcarbamoil}etil metil (2£)but-2-en-l,4-dioato (37) Siguiendo el procedimiento general B2 , ácido 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]propanoico (24) (0.50 g, 2.47 mmoles) se active con cloruro de oxalilo (0.25 mL, 0.35 g, 2.71 mmoles) en diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C y en la presencia de una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida (DMF) . Una ' solución de DCM de cloruro de ácido crudo recientemente preparado se reacciona a aproxiiTjadamente 0 grados C (baño de hielo) con N-bencil glicina etil éster (Bn-Gly-OEt) (0.56 g, 2.90 mmoles) en DCM y diisopropiletilamina (DIEA) (0.506 mL, 0.376 g, 2.90 mmoles) en la presencia de una cantidad catalítica de 4-(iV,_v-dimetil) aminopiridina (DMAP) . Después de procesamiento acuoso y aislamiento y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice da por resultado 0.31 g (33% rendimiento) del compuesto titular (37) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13/ 400 MHz, todos los rotámeros): d 7.37-7.17 (m, 5H) , 6.88-6.77 (m, 2H) , 5.49- (q, J = 6.4 Hz, 0.75H), 5.33 (q, J = 6.4 Hz', 0.25 H) , 4.7-4.27 (m, 3H) , 4.16-4.13 (m, 2H) , 3.83-3.63 (m, 4H) , 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.21 (t, J = 4.0 Hz, 3H) . MS (ESI): m/z 378.10 (M+H)+.
Ejemplo 38 {N- [ (Etoxicarbonil)metil] -jy-metilcarbamoil}etil metil (2B)but-2-en-l,4-dioato (38) Siguiendo el procedimiento general B2 , ácido · 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]propanoico (24) (0.50 g, 2.47 mmoles) se activa con cloruro de oxalilo (0.25 mL, 0.35 g, 2.71 mmoles) en diclorometano (DCM) a aproximadamente 0 grados C y en la presencia de una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida (DMF) . Una solución de DCM de cloruro de ácido crudo recientemente preparado se reacciona a aproximadamente 0 grados C (baño de hielo) con sarcosina etil éster (H-Sar-OEt) (0.43 g, 2.90 mmoles) y diisopropiletilamina (DIEA) (0.506 mL, 0.376 g, 2.90 mmoles) en DCM y en la presencia de una cantidad catalítica de 4-(N, iV-dimetil ) aminopiridina (DMAP) . Después de procesamiento acuoso y aislamiento, y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice da por resultado 0.30 g (39% rendimiento) del compuesto titular (38) como un sólido blanco. 1H RM (CDC13, 400 MHz, todos los rotámeros) : d 6.88-6.81 (m, 2H) , 5.47 (q, 0.75 H, J = 6.8 Hz) , 5.32 (q, 0.25H, J = 6.8 Hz), 4.40-4.33 (m, 1H) , 4.16-4.11 (m, 2H) , 3.94-3.75 (m, 4H) , 3.10 (s, 2.25H), 2.96 (s, 0.75H), 1.50-1.44 (dd, 3H) , 1.26-1.20 (m> 3H) . MS (ESI): miz 302.09 (M+H)+.
Ejemplo 39 Etoxicarboniloxietil metil (2ig)but-2-en-l 4-dioato (39) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (0.39 g, 3.0 mmoles) en MP (8 mL) se reacciona con CsHC03 (0.69 g, 3.6 mmoles) y etil (cloroetoxi) formiato (0.64 g, 4.2 mmoles) para dar por resultado 0.63 g (85% rendimiento) del compuesto titular (39) después de aislamiento y purificación. -"? RM (CDC13, 400 MHz) : d 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.84 (q, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 1.58 · (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI) : miz 247.01 (M+H)\ Ejemplo 40 Metil (metiletoxicarboniloxi ) etil (2g)but-2-en-l,4-dioato (40) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (0.39 g, 3.0 mmoles) en MP (8 mL) se reacciona con CsHC03 (0.69 g, 3.6 mmoles) y metiletil (cloroetoxi) formiato (0.70 g, 4.2 mmoles) para dar por resultado 0.71 g (91% rendimiento) del compuesto titular (40) después de aislamiento y purificación. ? RMN (CDC13, 400 MHz): d 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.84 (q, J = 5.2 Hz, 1H, super-puesto) , 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H, super-puesto) , 4.90 (hepteto, J" = 6.2 Hz, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 1.57 (d, J" = 5.2 Hz, 3H) , 1.32 (d, J- = 6.2 Hz, 3H) , 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) : miz 261.02 (M+H)\ Ejemplo 41 (Cic1ohexiloxicarboni1oxi ) eti1 metil (2.S)but-2-en-l/4-dioato (41) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (0.50 g, 3.85 mmoles) se reacciona con CsHC03 (1.1 g, 5.71 mmoles) y cloroetil ciclohexancarboxilato (1.03 g, 4.99 mmoles) a aproximadamente 55 grados C para dar por resultado 0.94 g (82% rendimiento) del compuesto titular (41) después de purificación por HPLC preparativa guiada por masas y liofilización. 1H RM (CDC13( 400 MHz) : d ...,6.91-6.79 (m, 3H) , 4.67-4.62 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 1.94-1.91 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H) , 1.57 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.53-1.46 (m, 3H) , 1.39-1.33 (m, 3H) . MS (ESI); m/z 301.10 (M+H)+. .
Ejemplo 42 Metil (2-metilpropanoiloxi)etil (2g)but-2-en-l,4-dioato (42) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (0.39 g, 3.0 mmoles) en MP (8 mL) se reacciona con CsHC03 (0.69 g, 3.6 mmoles) y cloroetil 2-metilpropanoato (0.63 g, 4.2 mmoles) para dar por resultado 0.65 g (89% rendimiento) del compuesto titular (42) después de aislamiento y purificación. XH RM (CDC13< 400 MHz) : d 6.93 (q, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.55 (hepteto, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.54 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . MS (ESI): m/z 245.05 (M+H)+.
E emplo 43 Metil fenilcarboniloxietil (2g)but-2-en-l, -dioato (43) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (0.42 g, 3.3. mmoles) en NMP (6 mL) se reacciona con CSHCO3 (0.69 g, 3.6 mmoles) y cloroetil benzoato (0.55 g, 3.0 mmoles) para dar por resultado 0.2 g (24% rendimiento) del compuesto titular (43) después de purificación por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (Biotage) utilizando una mezcla de etil acetato (EtOAc) y hexanos (1:8) como eluyente. ?? RM (CDC13, 400 MHz): d 8.08-8.02 (m, 2H) , 7.63-7.56 (m, 1H) ,' 7. 9-7.42 (m, 2H) , 7.21 (q, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.85 (d, J" = 16.0 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 1.69 (d, J = 5.2 Hz, 3H) . MS (ESI) : m/z 278.99 (M+H)+.
Ejemplo 44 Ciclohexilcarboniloxibutil metil (2E)but-2-en-l,4-dioato (44) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (1.00 g, 7.68 mmoles) se reacciona con CsHC03 (2.22 g, 11.52 mmoles) y clorobutil ciclohexancarboxilato (2.16 g, 9.98 mmoles) a aproximadamente 55 grados G para dar por resultado 1.2 g (50% rendimiento) del compuesto titular (44) como un aceite claro después de purificación por HPLC preparativa guiada por masas y liofi.lización. ½ RM (CDC13, 400 MHz) : d.6.90-6.77 (m, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 2.34-2.28 (m, 1H) , 1.91-1.88 (ra, 2H) , 1.82-1.73 (m, 4H) , 1.65-1.62 (m, 2H) , .1.47-1.39 (m, 4H) , 1.29-1.23 (m, 2H); 0.98-0.94 (t, 3H) .- MS (ESI): miz 313.09 (M+H) + .
Ejemplo 45 [ (2iS)-3- (Metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]etil metil (2g)but-2-en-l, 4-dioato (45) Adoptando métodos y procedimientos de acuerdo con Iyer, et al., Synth. Commun. 1995, 25(18), 2739, cloroetil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato se prepara a partir de metil hidrógeno fumarato (MHF) , acetaldehido y cloruro de zinc (II) anhidro en diclorometano anhidro (DCM) . 1H RMN (CDC13< 40.0 MHz) : d 6.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.60 (q, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 1.83 (d, J = 5.2 Hz, 3H) .
Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (0.22 g, 1.7 inmoles) en MP (4 mL) se reacciona con CsHC03 (0.38 g, 1.9 inmoles) y cloroetil metil (2-E)but-2-en-l, 4-dioato (0.27 g, 1.4 mmoles) para dar por resultado 0.068 g (17% rendimiento) del compuesto titular (45) después de purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Biotage) utilizando una mezcla de etil acetato (EtOAc) y hexanos (1:3). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 7.03 (q, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 5.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 46 Me i1 2-me i1-1-feni1carboni1oxipropi1 (2g)but-2-en-l,4-dioato (46) Siguiendo el procedimiento general A, metil hidrógeno fumarato (0.50 g, 3.82 mmoles) se reacciona con CsHC03 (5.76 mmoles) y cloroisobutil benzoato (1.1 g, 5.17 mmoles) a aproximadamente 55 grados C para dar por resultado 0.18 g (15% rendimiento) del compuesto titular (46) después de purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Biotage) utilizando una mezcla de etil acetato (EtOAc) y hexanos (1:7). ½ RM (CDC13, 400 MHz) : d ..8.04-8.01 (m, 2H) , 7.58-7.55 (m, 1H) , 7.45-7.41 (m, 2H) 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 2.25-2.21 (m, 1H) , 1.10-1.07 (m, 6H) ; MS (ESI): miz 307.11 (M+H)+.
Ejemplo 47 Ácido (2g)-3- [ (2-Morfolin-4-il-2-oxoetil) oxicarboni13 pro -2-enoico (47) Siguiendo el procedimiento general A, ácido fumárico (1.00 g, 8.60 mmoles) se reacciona con cloro acetil morfolina (1.4 g, 8.6 mmoles) y Ag20 (4.2 g, 9.47 mmoles) a aproximadamente 100 grados C en N-metilpirolidinona . La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, filtra sobre Celite®, y la torta filtro se lava con etilacetato (EtOAc) . Los filtrados orgánicos combinados se someten a procesamiento acuoso ac dico y el material crudo se purifica por HPLC preparativa guiada por masas dada por 0.50 g (24% rendimiento) del compuesto titular (47) como un sólido blanco. ?? RM (CD3CN, 400 Hz) : d 6.85-6.80 (m, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 3.64-3.60 (m, 4H) , 3.57-3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.42-3.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H) . MS (ESI): miz 244.06 ( +H) + , 242.07 (M-H)".
Ejemplo 48 Ácido (2E) -3- { [ (2ff,iV-Dietilcarbamoil)metil] oxicarboni1}prop-2-enoico (48) Siguiendo el- procedimiento general A, ácido mono fcer-butil fumárico (0.70 g, 4.06 mmoles) se reacciona con N, N-dietil cloroacetamida (0.55 mL, 0.60 g, 4.06 mmoles) y CSHCO3 (0.93 g, 4.87 mmoles) a aproximadamente 55 grados C en JV-metilpirolidinona (NMP) . Después de aislamiento y purificación, el material crudo se reacciona en ácido trifluoroacético (TFA) al 50% en volumen en diclorometano (DCM) . El ácido libre se purifica por HPLC preparativa guiada por masas para dar por resultado 0.051 g (6% rendimiento) del compuesto titular (48) como un sólido blanco. XH RMN (CD3CN, 400 MHz) : d 6.90-6.82 (m, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 3.40-3.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.31-3.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.22-1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.11-1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (ESI): miz = 230.03 (M+H)+, 228.07 (M-H)".
Ejemplo 49 Ácido (2iS)-3-{ [ (2-Metilpropanoiloxi)etil] oxicarboni1}prop-2-enoico (49) Siguiendo el procedimiento general A, cloroetil 2-metilpropanoato (0.24 g, 1.58 mmoles) se reacciona durante la noche con sal bis-diciclohexilamina preformada (DCHA) de ácido fumárico (FA) (0.50 g, 1.26 mmoles) en N-metilpirrolidinona (NMP) á aproximadamente 100 grados C. El material crudo se purifica por HPLC preparativa guiada por masas para dar por resultado (0.035 g, 12% rendimiento) del compuesto titular (49) como un semi-sólido ceroso, blanco. ¾ RMN (CD3CN, 400 MHz) : d 6.89-6.83 (q, J = 5.6 Hz, 1H) , ' 6.82-6.81 (d, J- = 16.0 Hz, 1H) , 6.73-6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.58-2.49 (hepteto, J" = 6.8 Hz, 1H) , 1.49-1.47 (d, J = 5.6 Hz, 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.09 (d, J" = 6.8 Hz, 6H) ; MS (ESI ) : m/z = 239.01 (M-H) ~ .
Ejemplo 50 Ácido (2E) -3- ( { [ (MetiletiDoxicarboniloxiletil) oxicarbonil) -prop-2-enoico (50) Siguiendo el procedimiento general A, cloroetil (metiletoxi) formiato (0.25 g, 1.50 mmoles) se reacciona durante la noche con una sal bis-diciclohexilamina (DCHA) preformada de ácido fumárico (FA) (0.50 g, 1.26 mmoles) en N- metilpirrolidinona (NMP) a aproximadamente 100 grados C. El material crudo se purifica por HPLC preparativa guiada por masas para dar por resultado (0.030 g, 10% rendimiento) del compuesto titular (50) como un semi-sólido ceroso o blanco. ' XH RM (CD3CN, 400 MHz) : d 6.86 (q, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.73 (d, J" = 16.0 Hz, 1H) , 2.57-2.50 (hepteto, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.48 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.13 (m, 6H) . MS (ESI): miz = 244.99 (M-H) ~ .
Ejemplo 51 Alquiloxi- y Ariloxi-carboniloxialquil Alquil Hidrógeno Fumaratos Los siguientes alquiloxi- y ariloxi- carboniloxialquil hidrógeno fumaratos se prepararon utilizando los métodos descritos en los Ejemplos 1-50 y adaptando procedimientos sintéticos generales A, Bl y B2 : Ácido (2E) -3- ( { [N-bencilcarbamoil] metil} oxicarbonil) prop-2-enoico; Ácido (2£) -3- [ (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) oxicarbonil] prop-2-enoico; Ácido (2E) -3-{ [ (W-butilcarbamoil) metil] oxicarbonil} prop-2-enoico; Ácido (2E-3-{ [N-metoxi-N-metilcarbamoil) metil] oxicarbonil} prop-2-enoico; Ácido bis- (2-metoxietilamino) carbamoil] metil prop-2 -enoico; Ácido N,N-dimetilcarbamoil) metil pro-2-enoico; Ácido 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético; Ácido {2E) -3- ( { [N- (3-carboxipropil) carbamoil] metil} oxicarbonil) prop-2-enoico; Ácido metil (N- (1 , 3, 4-tiadiazol-2il ) carbamoil) metil prop-2-enoico; Ácido (2E)-3-[ (2-{ (2S)-2-[ter-butil) oxicarbonil] pirrolidinil } -2-oxoetil ) oxicarbonil ] rop-2 -enoico ; Ácido 1- [2- ( (2E) -3-carboxiprop-2-enoiloxi) acetil] (2S) pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (2E) -3- [ ( [N- [ (etoxicarbonil) metil ] -N-metilcarbamoil} metil) oxicarbonil] prop-2-enoico ; Ácido (2E) -3-{ [ (N-{ [ ( ter-butil) oxicarbonil] metil } -N-metilcarbamoil ) metil] oxicarbonil} prop-2 -enoico; Ácido {2E) -3- [ (l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil) oxicarbonil] prop-2-enoico; Ácido (2E) -3- ( { [N, N-bis (2-metoxietil) carbamoil] etil} oxicarbonil) prop-2 -enoico; Ácido (2E) -3-{ [ (N,N-dimetilcarbamoil) etil] oxicarbonil} prop-2 -enoico; Ácido (2E) -3- [ ( {N,N-bis [2-metiletoxi) etil] carbamoil} metil) oxicarbonil] prop-2-enoico; Ácido [2E) -3- ( { [N,N-bis (2-etoxietil) carbamoil] metil} oxicarbonil) prop-2-enoico; Ácido (2E) -3-{ [2- (4-acetilpiperazinil) -2-oxoetil] oxicarbonil }prop-2-enoico; Ácido (2E) -3- ( {2-???-2- [4-bencilpiperazinil ] etil}-oxicarboni1 ) prop-2 -enoico ; Ácido (2E) -3-{ [ (N-{ [ (ter-butil) oxicarbonil ] metil }-carbamoi1 ) meti1 ] oxicarboni1 } ro -2 -enoico; Ácido (2E) -3-{ [ (N-metil-N-{ [ (metiletil) -oxicarbonil ] -metil } carbamoil ) metil ] oxicarbonil }prop-2-enoico ; Ácido (2E) -3- [ ( {N- [ ( etoxicarbonil ) metil ] -N-bencilcarbamoil}metil) oxicarbonil ]prop-2-enoico,· Ácido (2£) -3- [ ( {N- [ (etoxicarbonil) metil] -N-bencilcarbamoil }etil ) oxicarbonil ]prop-2-enoico; y Ácido (2E) -3- [ ( {N- [ ( etoxicarbonil ) metil ] -N-metilcarbamoil}etil) oxicarbonil]prop-2-enoico .
Ejemplo 52 Métodos para Determinar Estabilidad de Prodrogas in Vítro Para una prodroga, puede ser conveniente que la prodroga permanezca intacta (es decir, sin romper) mientras que está en la circulación sistémica y que se rompa (es decir, libere la droga precursora) en el tejido objetivo. En forma alterna, puede ser conveniente que la prodroga permanezca intacta (es decir, sin romper) mientras que está en el tracto gastrointestinal y que se rompa (es decir, libere la droga precursora) después de ser absorbida del lumen gastrointestinal, por ejemplo ya sea en los enterocitos que forran el lumen gastrointestinal o en la sangre. Un nivel de estabilidad útil puede, al menos en parte, ser determinado por mecanismo y farmacocinética de la prodroga. En general, prodrogas que son más estables en ensayo de lavado colónico o pancreatina y son más susceptibles en plasma de ratas, plasma humano, hígado de rata S9, y/o preparaciones de hígado humano S9 puede emplearse como una prodroga administrada oralmente. En general, preparaciones de prodrogás que son más estables en plasma de ratas, plasma humano, hígado de rata S9, ylo hígado humano S9 que son más lábiles en preparaciones de homogeneizado celular, tales como preparaciones CaCo2 S9, pueden ser útiles como prodrogas administradas sistémicamente y/o pueden ser más efectivas para suministrar una prodroga a un tejido objetivo. En general, prodrogas que son más estables en un intervalo de amortiguadores de pH fisiológico (pH 6.0 a pH 8.5) pueden ser más útiles como prodrogas. En general, prodrogas que son más lábiles en preparaciones de homogeneizados celulares, tales como preparaciones de CaCo2 S9, pueden ser rotas intracelularmente para liberar la droga precursora a un tejido objetivo. Los resultados de pruebas, tales como aquellos descritos en este . ejemplo, para determinar la ruptura enzimática o química de prodrogas in vitro, pueden emplearse para seleccionar prodrogas para pruebas in vivo.
Las estabilidades de prodrogas pueden evaluarse en uno o más sistemas in vitro utilizando una variedad de preparaciones siguiendo métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, métodos empleados para determinar la estabilidad de prodrógas en homogeneizado Caco2 S9, hígado de rata S9, plasma de rata, pancreatina porcina, lavado colónico de rata, y amortiguador de pH 8.0 se describen aguí .
Homogeneizado de CaCo2 S9 se prepara utilizando el siguiente ' procedimiento . Células CaCo2 se desarrollaron en cultivo por 21 días antes de recolectar. Medio de cultivo se retira del recipiente de cultivo y la monocapa se enjuaga dos veces con 10-15 mL amortiguador de PBS enfriado. Amortiguador PBS (7-10 mL) se agrega al matraz y las células se raspan de la superficie de crecimiento y transfieren . a un tubo de centrífuga. Las células se nodulizan o granulan por centrifugación a 1500 rpm por 5 minutos a 4 grados C. El sobrenadante se retira y el precipitado celular se lava con PBS enfriado por hielo y vuelven a nodulizar por centrifugación. El sobrenadante se retira y ^el' precipitado resuspende en amortiguador de lisis celular (KCl 0.15 M y amortiguador fosfato de sodio 10 mM, pH 7.4). Las células se lisaron por sonicación a 4 grados C utilizando un sonicador de sonda. Las células lisadas después se transfirieron a ampolletas y centrifugaron a 1600 rpm por 10 minutos a 4 grados C para retirar células intactas, núcleos y desechos celulares grandes. El sobrenadante se retira y transfiere a un tubo para centrifugación a 8600 rpm por 20 minutos a 4 grados C. Después de centrifugación, el sobrenadante resultante que representa la fracción de homogeneizado de células CaCo2 S9 se retira cuidadosamente y reparten alícuotas en ampolletas para almacenamiento a -80 grados C hasta el tiempo de uso. Al tiempo de uso, el lisado CaCo2 S9 se diluye a 0.5 mg/mL en amortiguador Tris 0.1 M, pH 7.4.
Hígado de rata S9 (XenoTech, Lenexa, KS; R1000.S9, 20 mg/mL) se diluye a 0.5 mg mL en amortiguador fosfato de potasio 0.1 M a pH 7.4 y cofactor NADPH 1 mM.
Plasma de rata (Pel-Freez® Biologicals, Rogers , AR; 36150) se utiliza como se obtiene del proveedor.
Pancreatina porcina (Sigma Aldrich, St. Louis, MO; P1625-100G) se diluye a 10 mg/mL en amortiguador Tris 0.1 M, pH 7.4.
Para preparar el lavado colónico de rata, el colon entre el ciego y el recto se resecó de una rata sometida a eutanasia. Cinco a 10 mL de amortiguador PBS pH 7.4 (dependiendo del peso de la rata) se descargaron al lumen del intestino grueso y recolectaron en un matraz de vidrio de 250 mL a 0 grados C (baño de hielo) . El lavado colónico se transfiere en tubos cónicos de 10 mL utilizando una jeringa de 10 mL acoplada con un filtro. Muestras de lavado colónico 0.5 mL se almacenan a -80 grados C hasta el tiempo de uso. El colónico se utiliza sin dilución.
Los ensayos de estabilidad enzimática para la prodroga en CaCo2 S9, hígado de rata S9, plasma de rata, pancreatina de cerdo y colónico de rata se realizaron utilizando el siguiente procedimiento. Noventa (90) pL de lisado se separan en alícuotas a tubos designados en placas de agrupamiento . El lisado es preincubado por 10 minutos a 37 grados C. Excepto por el punto en tiempo t(0), 10 \iL, de una solución a 400 uM de un compuesto de prueba en amortiguador Tris 0.1 M, pH 7.4 se agrega a múltiples pozos que representan diferentes tiempos de incubación. Las muestras se incubaron a 37 grados C. En cada punto en tiempo, la reacción se neutralizó al agregar 300 uL de etanol al 100%. Las muestras se mezclaron completamente, los tubos se transfirieron a una placa de fondo V y almacenaron a -20 grados C. Para el punto en tiempo t(0), el lisado se neutralizó con 300 ]iL de etanol al 100% enfriado por hielo, mezcló completamente, 10 ]XL de compuesto de prueba 400 uM se lavó y mezcló, y el tubo de muestra se transfiere a una placa de fondo V y almacena a -20 grados C. Para análisis, 180 ]iL de cada muestra se transfieren a una placa de fondo V de 96 pozos y sella. Después de todos los puntos en tiempo se recolectan, la placa se centrifuga por 10 minutos a 5600 rpm a 4 grados C. Ciento cincuenta (150) pL de cada pozo se transfieren a una placa de fondo redondo de 96 pozos. Muestras se analizaron utilizando LC/MS/MS para determinar las concentraciones de prodroga y droga precursora.
Para los estudios en estabilidad a pH 8.0, 190 uL de amortiguador NaH2P04 150 mM pH 8.0 se agregan a cada tubo de muestra. Diez (10) iL de compuesto de prueba de 20 mM se agregan a cada tubo y mezclan. Las muestras se incubaron por 60 minutos a 37 grados C. Después de incubación, las muestras se transfirieron a temperatura ambiente y 800 µ?. de ACN al 50% en agua se agrega a cada tubo. Muestras se analizan utilizando LC /MS /MS para determinar las concentraciones de prodroga y droga precursora.
Análsis LC-MS/MS para MHF se realiza utilizando un API - 4000 equipado con un Agilent 1100 HPLC y un auto-muestreador de Leap Technologies. Una columna HPLC Phenomenex Onyx Monolithic C18 (CH0-7644) a una temperatura de 35 grados C, gasto de flujo de 2.0 mL/min, volumen de inyección de 30 ih, y un tiempo de operación de 3 min se emplea. La fase móvil AI fue ácido fórmico al 0.1% en agua y la fase Móvil AII fue ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo . El gradiente fue 98% AI /2% AII al tiempo 0; 98% AI / 2% AII al tiempo 0.1 min; 5% AI / 95% AII al tiempo 1.4 min; 5% AI / 95% AII al tiempo 2.2 min; 98% AI / 2% AII al tiempo 2.3 min; y 98% AI / 2% AII al tiempo 3.0 min. Contenido de MHF se determina utilizando modo de ión negativo (Ql 128.94; Q2 71).
La estabilidad de DMF y ciertas prodrogas MHF que se proporciona por la presente descripción en diversos medios, se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1. Estabilidad de prodrogas MHF en medios biológicos .
(CONTINÚA) División de Prodroga Precursora T1 2 (min) Cmpd pPancreatina rLavado Colónico pH 8.05 DMF 0 >60 0 10 4 >60 42 4 2 33 40 2 1 25 17 9 4 >60 47 1 8 >60 63 5 3 >60 53 3 8 >60 53 8 15 27 141 Por ciento de DMF o prodroga que queda después de 60 minutos .
Ejemplo 53 Biodisponibilidad de Metil Hidrógeno Fumarato Después de Administración Oral de Prodrogas de Metil Hidrógeno Fumarato Se obtuvieron ratas comercialmente y fueron pre-canuladas en la vena yugular. Los animales estaban conscientes al tiempo del experimento. Todos los animales ayunaron durante la noche y hasta 4 horas posterior a dosis de una prodroga .de la Fórmula (I) .
Muestras de sangre de rata (0.3 mL/muestra) se recolectaron de todos los animales antes de dosis y en diferentes puntos de tiempo hasta 24 horas posterior a dosis en tubos que contienen EDTA. Dos alícuotas (100 ih cada una) se neutralizaron con 300 ih de metanol y almacenaron a -20°C antes de análisis.
Para preparar normas de análisis, 90 ]iL de sangre de rata se neutralizaron con 300 pL de metanol seguido por 10 µ?_ de norma de adición y/o 20 µL de norma interna. Los tubos de muestra se sometieron a torbellino por al menos 2 minutos y después se centrifugaron a 3400 rpm por 20 minutos. El sobrenadante después se transfirió a una ampolleta o placa de inyección para análisis por LC-MS-MS .
Para preparar muestras para análisis, 20 iL de norma interna se agrega a cada tubo de muestra neutralizado. Los tubos de muestra se sometieron a torbellino por al menos 2 minutos y después centrifugaron a 3400 rpm por 20 minutos. El sobrenadante después se transfirió a una ampolleta o placa de inyección para análisis por LC-MS-MS.
Análisis LC-MS-MS se realiza utilizando un API 4000 (MS12) equipado con Agilent 1100 HPLC y un automuestreador de Leap Technologies . Las siguientes condiciones de columna HPLC se emplearon: columna HPLC: Onyx Monolithic C18 Phenomex (PN CH0-7644), 35C; gasto de flujo 2.0 mL/min; volumen de inyección 30 µL; tiempo de duración 3 minutos; fase móvil A: ácido fórmico al 0.1% en agua; fase móvil B: ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo (ACN) ; gradiente: 98%A / 2%B at 0.0 min; 98%A / 2%B at 0.1 min; 5%A / 95%B a 1.4 minutos; 5%A / 95%B a 2.2 minutos; 98%A / 2%B a 2.3 minutos; y 98%A / 2%B a 3.0 minutos. MHF se supervisó en modo de ión negativo.
Análisis sin división en categorías se realizó utilizando el programa WinNonlin (v.3.1 Professional Versión, Pharsig t Corporation, Mountain View, California) en perfiles de animales individuales. Resumen de estadísticas en estimados de parámetros mayores se realizó para Cmax (concentración observada pico después de dosis), Tmax (tiempo a concentración máxima es el tiempo en el cual se observó la concentración pico) , AUC(o-t) (área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo cero al último tiempo de recolección, estimado utilizando el método trapezoidal log-lineal), AUC(o-8), (área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo del tiempo cero a infinito, estimado utilizando el método trapezoidal log-lineal al último tiempo de recolección con extrapolación a infinito) , y ti/2f Z (vida media terminal) .
Prodroga MHF, DMF o MHF se administró en forma oral a grupos de cuatro a seis ratas Sprague-Dawley macho adulto (aproximadamente 250 g) . Los animales estaban conscientes al tiempo del experimento. La prodroga MHF, DMF o MHF se administró en forma oral o colónica en 3.4% Phosal a una dosis de 70 mg equivalentes de MHF por kg de peso corporal.
El por ciento de biodisponibilidad relativa (F%) de MHF se determina al comparar el área bajo la curva de concentración de MHF contra el tiempo (AUC) después de administración oral o colónica de prodroga DMF, MHF o MHF con AUC de la curva de concentración de MHF contra tiempo después de administración intravenosa de MHF en una base normalizada por dosis.
Las prodrogas MHF (41), (3), (9) , y (11), cuando se administran peroralmente a ratas a una dosis de 30 mg/kg de equivalentes MHF en acetato de sodio 50 mM pH 4.6, exhibieron una biodisponibilidad oral absoluta (respecto a IV) en el intervalo desde aproximadamente 43% a aproximadamente 60% con una biodisponibilidad promedio de aproximadamente 51%.
Ejemplo 54 Modelo de Animal EAE para Estimar Eficacia Terapéutica de Prodrogas MHF para Tratar Esclerosis Múltiple Inducción EAE y Animales Ratones hembra C57BL/6, de 8-10 semanas de edad (Harían Laboratories, Livermore, CA) , se inmunizaron subcutáneamente en los costados y la región media escapular con 200 µg de péptido de mielina oligodendrocito glicoproteína (MOG35-55) (sintetizado por Invitrogen) emulsificado (proporción 1:1 proporción en volumen) con adyuvante completo de Freund (CFA) (que contiene 4 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis) . La emulsión se prepara por método de extrusión de jeringa con dos jeringas de vidrio Luer-Lóck conectadas por una espita o válvula de 3 vías . A los ratones también se les proporcionó una inyección intraperitonial de 200 ng de toxina pertussis (List Biological Laboratories, Inc, Campbell, CA) el día de inmunización y el día dos posterior a inmunización. Ratones fueron pesados y examinaron diariamente para signos clínicos de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) . Alimento y agua se proporcionaron ad libitu y una vez que los animales empiezan a mostrar la enfermedad, se proporciona el alimento al fondo de la jaula. Todos los experimentos fueron aprobados por el Comité de Uso y Cuidado de Animales Institucional (Institutional Animal Care and Use Committee) .
Evaluación Clínica Los ratones fueron calificados diariamente empezando el día 7 posterior a inmunización. La escala de calificación clínica fue como sigue (Miller and Karplus, Current Protocols in Iiwnunology 2007, 15.1.1-15.1.18): 0 = normal; 1 = debilidad de cola floja o pata trasera (definido por resbalado de las patas entre las barras de la parte superior de la jaula al caminar)-; 2 = debilidad de cola floja y pata trasera; 3 = parálisis de pata trasera parcial (definido como que no soporta peso en las extremidades traseras pero todavía puede mover una o ambas extremidades traseras en cierta medida); 4 = parálisis de patas traseras completa; 5 = estado moribundo (incluyendo parálisis de extremidades superiores) o muerte.
Tratamiento Prodroga DMF o MHF se disuelven en 0.5% de metocelulosa/0.1% de Tween80 en agua destilada y administrán en forma oral dos veces diariamente partiendo del día 3 posterior a inmunización hasta terminar. Dexametasona se disuelve en amortiguador de IX PBS y administra en forma subcutánea una vez diariamente. Los grupos de tratamiento fueron como sigue: vehículo solo, 15 mg/kg de DMF, 20 mg/kg de prodroga MHF y 1 mg/kg de dexametasona. '· Descripción 1 üso de un Modelo en Animal para Estimar la Eficacia para Tratar Psoriasis El modelo de inmunodeficiente severo combinado (SCID= Severe, Combined Immuno Deficient) en ratón puede emplearse para evaluar la eficacia de compuestos para tratar psoriasis en humanos (Boehncke, Ernst Scheriúg Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; y Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324 (3), 938-947).
Ratones SCID se emplean como recipientes de tejido. Una biopsia para cada voluntario normal o psoriásico se transplanta en la superficie dorsal de un ratón recipiente. Se inicia tratamiento una o dos semanas después de trasplante. Animales con trasplante de piel humana se dividen en grupos de tratamiento. Los animales se tratan dos veces diariamente por 14 días. Al final del tratamiento, los animales son fotografiados y someten a eutanasia. El tejido humano transplantado junto con la piel de ratón circundante se retira quirúrgicamente y fija en formalina al 10% y muestras se obtienen para microscopía. Se mide el espesor epidérmico. Secciones de tejido se tiñen con un anticuerpo al antígeno asociado a proliferación Ki-67 y con un anticuerpo monoclonal anti-humano _ CD3+ para detectar linfocitos T humanos en el tejido transplantado. Secciones también se sondean con anticuerpos de c-myc y ß-catenina. Una respuesta positiva al tratamiento se refleja por una reducción en el espesor de epidermis promedio de los trasplantes de piel psoriásicos. Una respuesta positiva también se asocia con expresión reducida de Ki-67 en queratinocitos .
Descripción 2 Modelo en Animal para Estimar Eficacia Terapéutica de Prodrogas MHF para Tratar Esclerosis Múltiple Experimentos se realizan en ratones hembra con edades 4-6 semanas que pertenecen a la cepa C57BL/6 con peso de 17-20 g. Encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) se induce activamente utilizando >95% de péptido glicoproteína oligodendrocito de mielina sintético puro 35-55 (MOG35-55, MEVGWYRSPFSRWHLYRNGK) . Cada ratón se anestesia y recibe 200 µg de péptido MOG y 15 µg de extracto de Saponina de corteza Quilija emulsificada en 100 µ?? de salino amortiguado con fosfato. Un volumen de 25 µ?· se inyecta subcutáneamente sobre cuatro áreas de los costados . Ratones también se inyectan intraperitonialmente con 200 ng de toxina pertussis en 200 µ?, de PBS . Una segunda inyección idéntica de toxina pertussis se suministra después de 48 h.
Una prodroga MHF se administra a dosis variantes. Animales de control recibieron 25 µ?. de DMSO. Tratamiento diario se extiende desde el día 26 a día 36 posterior a inmunización. Calificaciones clínicas se obtienen diariamente desde el día cero posterior a inmunización hasta el día 60. Signos clínicos se califican utilizando el siguiente protocolo: 0, sin signos detectables ; 0.5, flacidez de cola distal, apariencia jorobada y conducta tranquila o silenciosa; 1, cola completamente flácida; 1.5, debilidad de patas traseras y cola floja (marcha inestable y poco agarre con las patas traseras); 2, parálisis de patas traseras parcial unilateral; 2.5, parálisis de patas traseras bilateral; 3, parálisis de patas traseras bilateral completa; 3.5, parálisis de patas traseras completa y parálisis de patas delanteras unilateral; 4, parálisis total de patas traseras y patas delanteras (Eugster et al., Bur J Immunol 2001, 31, 2302-2312) .
Inflamación y desmielinación se estiman por histología en las secciones de CNS de ratones EAE. Los ratones se sacrifican después de 30 o 60 días y se retiran médulas espinales enteras y colocan en solución de sacarosa a 0.32 a 4°C durante la noche. Los tejidos se preparan y seccionan. Tinción Luxol fast blué se utiliza para observar áreas de desmielinación. Tinción con eosina y hematoxilina se utilizan para resaltar áreas de inflamación por tinción oscura de los núcleos de células mononucleares . Células inmunes teñidas con H&E se cuentan en una forma ciega bajo un microscopio de luz. Secciones separan en materia gris y blanca y cada sector se cuenta manualmente antes de combinarse para dar un total de la sección. Células T son inmunoetiquetadas con anticuerpo monoclonal anti-CD3+. Después de lavar, las secciones se incuban con anticuerpo secundario HRP cabra anti-rata. Secciones después se lavan y contra-tiñen con verde de metilo. Esplenocitos aislados de ratones a 30 y 60 días posteriores a inmunización, se tratan con amortiguador de lisis para retirar glóbulos rojos. Las células después se re-suspenden en PBS y cuentan. Las células a una densidad de aproximadamente · 3 x 106 células /mL se incuban durante la noche con 20 µg/mL de péptido MOG. Sobrenadantes de células estimuladas se ensayan para niveles de proteína IFN-? utilizando un sistema de inmunoensayo IFN-? de ratón apropiado.
Descripción. 3 uso de Modelo de Animal para Estimar Eficacia en el Tratamiento de Enfermedad Intestinal Inflamatoria Modelos de animales de enfermedad inflamatoria intestinal se describen por Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004 , 50, 81-92 ; Villegas et al., Int'l Imm nopharmacol 2003 , 3, 1731 - 1741 ; y Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003 , 66, 1253 -1261 . Por ejemplo, puede emplearse el siguiente protocolo para estimar la eficacia de un compuesto para tratar enfermedad inflamatoria intestinal.
Se emplean ratones ICR hembra. Ratones se dividen en grupos de tratamiento. Los grupos se les suministra ya sea agua (control) , DSS al 5% en agua corriente se proporciona el inicio del experimento para inducir colitis, o diversas concentraciones del compuesto de prueba. Después de administrar el compuesto de prueba por 1 semana, DSS al 5% en agua corriente también se administra a los grupos que reciben el compuesto de prueba por una semana. Al final del experimento,- todos los ratones son sacrificados y se rétira el intestino grueso. Muestras de mucosa colónica se obtienen y homogene zan. Mediadores pro-inflamatorios (por ejemplo, IL-l , IL-?ß, TNF-OÍ, PGE2 , y PGF2a) y concentración de proteína se cuantifican. Cada intestino grueso cortado se examina histológicamente y se califica el daño al colón.
Descripción 4 Prueba Clínica para Estimar Eficacia en Tratamiento de Asma Sujetos adultos (no fumadores) con asma estable ligero-a-moderado participan (ver, por ejemplo, Van Schoor and Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002) . Se emplea un diseño cruzado de dos periodos, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo. El día de evaluación 1, los pacientes se someten a una prueba con metacolina (< 8 mg/mL) . El volumen expiratorio forzado de línea de referencia en un segundo (FEVl) antes de cada prueba subsecuente debe estar dentro de 15% de la línea de referencia de evaluación FEVl que se obtiene en la primer visita. Una prueba con neuroquinina (lxlO"6 mol/mL) el día de evaluación 2 se realiza 24-72 h posteriormente. Periodo de estudio 1 empieza dentro de 10 días después de la visita dos. Primero, una prueba con metacolina y una de neuroquinina-A (NKA) se realiza los días 1 y 0, respectivamente. En la visita 4, el compuesto de prueba se administra a una dosis apropiada y por un periodo apropiado de tiempo. Los últimos dos días del periodo de tratamiento, pruebas con metacolina y NKA se repiten. Después del periodo de tratamiento uno, hay un periodo de reposo de aproximadamente cinco semanas, después de lo cual los pacientes cruzan a otro medicamento o placebo en el periodo de estudio 2, que es idéntico al periodo 1. Pruebas de función pulmonar se realizan utilizando un espirómetro. En la prueba con metacolina se realiza al inhalar concentraciones dobles de metacolina hasta que FEVl cae en >20% de la línea de referencia post-diluyente FEVl de ese día como se describe por Cockcroft et al., Clin Allergy 1977, 7, 235-243. La prueba con NKA se realiza al inhalar concentraciones crecientes de NKA como se describe por Van Schoor et al., Eur Respir J 1998, 12, 17-23. El efecto de un tratamiento en la respuesta de vías respiratorias se determina utilizando métodos estadísticos apropiados.
Descripción 5 Uso de un Modelo de Animal para Estimar la Eficacia para Tratar Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Puede emplearse un modelo de animal utilizando ratones expuestos crónicamente a humo de cigarrillos para estimar la eficacia en el tratamiento de enfisema (ver, por ejemplo, Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; y Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890) . Ratones macho C57B1/6J de seis semanas de edad se emplean. En el estudio agudo, los ratones se exponen ya sea al aire ambiente o al humo de cinco cigarrillos por 20 minutos. En el estudio crónico, los ratones se exponen ya sea al aire ambiente o al humo de 3 cigarrillos/día por 5 días/semana por siete meses.
Para el estudio agudo, los ratones se dividen en tres grupos de 40 animales cada uno. Estos grupos después se dividen en cuatro sub-grupos de 10 ratones cada uno como sigue: (1) sin tratamiento/expuesto al aire; (2) sin tratamiento/expuesto al humo; (3) una primer dosis del compuesto de prueba más expuesto al humo; y (4) una segunda dosis del compuesto de prueba. En el primer grupo, se estima la capacidad antioxidante equivalente de trolox, al final de la exposición en fluido de lavado broncoalviolar . En el segundo grupo, cito uinas y quimiocinas se determinan en fluido de lavado broncoalviolar utilizando un panel de citoquina comercial a 4 horas; y en el tercer grupo, conteo de células de fluido de lavado broncoalviolar se estima a 24 horas .
Para el estudio crónico, cinco grupos de animales se emplean: (1) sin tratamiento/expuesto al aire; (2) una primer dosis de un compuesto de prueba más expuesto al aire; (3) sin tratamiento/expuesto a humo; (4) una segunda dosis del compuesto de prueba más expuesto al humo; y (5) la primer dosis del compuesto de prueba más expuesto al humo. Siete meses después de la exposición crónica al aire ambiente o humo de cigarrillos, cinco a doce animales de cada grupo se sacrifican y se fijan intratraquealmente los pulmones con formalina. El volumen pulmonar se mide por desplazamiento de agua. Los pulmones se tiñen. La evaluación de enfisema incluye área superficial interna e intersección lineal promedio. La densidad en volumen de macrófagos, marcada inmunoistoguímicamente con anticuerpos monoclonales Mac-3 antiratón se determina por conteo de puntos. Un ratón se considera que tiene metaplasia de células calciformes, cuando al menos uno o más bronquios de tamaño medio/pulmón mostraron una tinción de ácido-Schiff periódica positiva. Para la determinación de desmosina, pulmones frescos se homogenizan procesan y analizan por cromatografía de líquido con alta presión.
Descripción 6 Modelos de Animales para Estimar Eficacia Terapéutica de Prodrogas MHF para Tratar Enfermedad de Parkinson Neurotoxicidad Inducida por MPTP MPTP, o l-metil-4-fenil-1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina es una neurotoxina que produce un síndrome parkinsoniano tanto en humanos como animales experimentales. Estudios del mecanismo de la neurotoxicidad de MPTP mostraron que involucra la generación de un metabolito mayor, MPP+, formado por la actividad de monoamina oxidasa en MPTP. Inhibidores de monoamina bloquean la neutoxicidad de MPTP tanto en ratones como en primates. La especificidad de los efectos neurotóxicos de MPP+ para neuronas dopaminérgicas parece ser debida a la absorción de MPP+ por el transportador de dopamina sináptico. Bloqueadores de este transportador evitan la neurotoxicidad de MPP+. MPP+ se ha mostrado que es un inhibidor relativamente específico de actividad de complejo mitocondrial 1, ligando al complejo I en el sitio de enlace de retenona y deteriorando la fosforilación oxidativa. Estudios in vivo han mostrado que MPTP puede agotar las concentraciones de ATP estriatal. Se ha demostrado que MPP+ administrado en forma intraestriatal a ratas, produce agotamiento significante de ATP así como incrementada concentración de lactato confinado al cuerpo estriado de las inyecciones. Compuestos que mejoran la producción de ATP pueden proteger contra toxicidad de MPTP en ratones.
Un prodroga de las Fórmulas (I)-(IV) se administra a animales tales como ratas o ratones por tres semanas antes de tratamiento con MPTP. MPTP se administra a apropiadas dosis, intervalos de dosis y modo de administración por' una semana antes de sacrificio. Grupos de control reciben ya sea salino normal o hidrocloruro de MPTP solo. Después de sacrificio, los dos cuerpos estriados se disectan rápidamente y colocan en ácido perclórico 0.1 M enfriado. El tejido subsecuentemente se sónica y se analizan alícuotas para contenido de proteína utilizando un ensayo de fluorómetro. Dopamina, ácido 3 , 4-dihidroxifenilacético (DOPAC) , y ácido homovainillínico (HVA) también se cuantifican.
Concentraciones de dopamina y metabolitos se expresan como nmol/mg de proteína.
Prodrogas de las Fórmulas (I)-(IV) que protegen contra agotamiento de DOPAC inducido por MPTP, HVA, y/o agotamiento de dopamina son neuroprotectoras y por lo tanto pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedad, de Parkinson.
Hipolocomoción Inducida Por Haloperidol La capacidad de un compuesto para invertir los efectos depresivos de comportamiento de los antagonistas de dopamina tales como el haloperidol, en roedores y se considera un método válido para seleccionar drogas con efectos anti parkinsonianos potenciales (Mandhane, et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141) . Por lo tanto, la capacidad de prodrogas de las Fórmulas (I)-(IV) para bloquear déficits inducidos por haloperidol en actividad locomotora en ratones, puede emplearse para estimar tanto eficacia anti-parkinsoniana in vivo y potencial.
Ratones empleados en los experimentos se alojan en un ambiente controlado y se deja que se aclimaten antes de uso experimental. Una y media (1.5) horas antes de la prueba, a los ratones se les administra 0.2 mg/kg de haloperidol,- una dosis que reduce la actividad locomotora de línea de referencia en al menos 50%. Un compuesto de prueba se administra 5-60 minutos antes de la prueba. Los animales después se colocan individualmente en jaulas de policarbonato transparente, limpias, con una tapa perforada plana. La actividad locomotora horizontal se determina al colocar las jaulas dentro de un bastidor que contiene una matriz de 3x6 de fotoceldas con interfase con una computadora para tabular interrupciones de los haces. Los ratones se dejan sin perturbar para explorar por una hora, y el número de interrupciones de haces realizadas durante este periodo, sirve como un indicador de actividad locomotora, que se compara con datos para los animales de control para diferencias estadísticamente significantes.
Modelo de Animal de 6-Hidroxidopamina Los déficit neuroquímicos que se ven en la enfermedad de Parkinson pueden reproducirse por inyección local de la neurotoxina dopaminérgica, 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en regiones del cerebro que contienen ya sea a los cuerpos celulares o fibras axonales de las neuronas nigroestriadas . Por lesión unilateral de la ruta nigroestriada en solo un lado del cerebro, se observa una asimetría de comportamiento en inhibición de movimiento. Aunque animales lesionados unilateralmente todavía son móviles y capaces de automantenimiento, las neuronas sensibles a dopamina restantes en el lado lesionado se vuelven supersensibles a estímulo. Esto se demuestra por la observación que siguiendo la administración sistémica de agonistas de dopamina, tales como apomorfina, los animales muestran una rotación pronunciada en una dirección contralateral al lado de la lesión. La capacidad de los compuestos para inducir rotaciones contralaterales en ratas lesionadas con n 6-OHDA se ha mostrado que es un modo sensible para pronosticar eficacia de droga en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Ratas Sprague-Dawley macho se alojan en un ambiente controlado y se deja que se aclimaten antes de uso experimental. Quince minutos antes de cirugía, a los animales se les da una inyección intraperitonial del inhibidor de absorción noradrenérgico desipramina (25 mg/kg) para evitar daño a las neuronas sin dopamina. Los animales después se colocan en una cámara anestésica y anestesian utilizando una mezcla de oxígeno e isofluorano. Una vez inconscientes, los animales se transfieren a un bastidor estereotáxico, en donde la anestesia se mantiene a través de una máscara. La parte superior de la cabeza es rasurada y esterilizada utilizando una solución de yodo. Una vez seca, una incisión de 2 cm de largo se realiza sobre la línea media del cuero cabelludo y la piel se retrae y repliega para exponer el cráneo. Después se taladra un pequeño orificio a través del cráneo sobre el sitio de inyección. A fin de lesionar la ruta nigroestriada, la cánula de inyección se baja lentamente en posición sobre el haz de procencéfalo medio derecho a -3.2 mm anterior posterior, -1.5 mm medio lateral de la bregma y una profundidad de 7.2 mm por debajo de la duramadre. Dos minutos después de bajar la cánula, 6-OHDA se someten a infusión a una velocidad de 0.5 µ?-,/min sobre 4 minutos, para proporcionar una dosis final de 8 µg. La cánula se deja en sitio por adicionales 5 minutos para facilitar difusión antes de retirarse lentamente. La piel después se cierra con sutura, el animal se retira del bastidor estereotáxico, y regresa a su alojamiento. Las ratas se deja que recuperen de cirugía por dos semanas antes de prueba de comportamiento.
El comportamiento rotacional se mide utilizando un sistema de rotámetro que tiene cuencos de acero inoxidable (45 cm de diámetro x 15 cm de altura) circunscritos en una cubierta de Plexiglás transparente alrededor del borde del cuenco y que se extiende a una altura de 29 cm. Para estimar la rotación, se colocan ratas en una chaqueta de tela conectada a una correa con resorte conectada a un rotámetro óptico situado sobre el cuenco, que estima el movimiento a la izquierda o a la derecha ya sea como rotaciones parciales (45°) o completas (360°) .
Para reducir la tensión (estrés) durante administración de un compuesto de prueba, las ratas inicialmente se habitúan al aparato por 15 minutos en cuatro días consecutivos. El día de prueba, a las ratas se les da un compuesto de prueba, por ejemplo una prodroga de las Fórmulas (I) -(IV). Inmediatamente antes de probar, a los animales se les da una inyección subcutánea de una dosis subumbral de apomorfina, y después se colocan en el arnés y el número de rotaciones registradas por una hora. El número total de rotaciones contralaterales completas durante el periodo de prueba de una hora sirve como índice de eficacia de droga anti-parkinsoniana .
Descripción 7 Modelo de Animal para Estimar Eficacia Terapéutica de Prodrogas MHF para Tratar Enfermedad de Alzheimer Ratones transgénicos heterocigotos que expresan el gen mutante Swedish AD, hAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308), se emplean como un modelo de animal de la enfermedad de Alzheimer. Los animales se alojan bajo · condiciones estándar con un ciclo de luz/oscuridad 12:12 y están disponibles alimento y agua ad libitum.. Empezando a los 9 meses de edad, los ratones se dividen en dos grupos . El primer grupo de animales recibe dosis incrementadas de una prodroga MHF durante seis semanas . El grupo de control restante recibe inyecciones de salino diarias por seis semanas .
La prueba de comportamiento se realiza en cada dosis de droga utilizando la misma secuencia durante dos semanas en todos los grupos experimentales: (1) aprendizaje de inversión espacial, (2) locomoción, (3) acondicionamiento al temor y (4) sensibilidad al choque.
La adquisición del paradigma de aprendizaje espacial y aprendizaje de inversión se prueban durante los primeros cinco días de la administración del compuesto de prueba utilizando un laberinto T de agua como se describe por Bardgett et al., Brain Res Bull 2003, 60, 131-142. Los ratones se habitúan al laberinto T de agua durante los días 1-3 y la tarea de adquisición empieza el día 4. El día 4, los ratones se entrenan para encontrar la plataforma de escape en un brazo de selección del laberinto hasta que se hacen seis a ocho selecciones correctas en pruebas consecutivas. La fase de aprendizaje de inversión después se realiza el día 5. Durante la fase de aprendizaje de inversión, los ratones se entrenan para encontrar la plataforma de escape en el brazo de selección opuesto a la ubicación de la plataforma de escape del día 4. El mismo criterio de desempeño " y el intervalo entre pruebas se emplean como durante la tarea de adquisición .
Se estiman grandes movimientos ambulatorios para determinar que los resultados del paradigma de aprendizaje de inversión espacial no se influencian por la^ capacidad por ambular. Después de un periodo de reposo de dos días, los movimientos ambulatorios horizontales, excluyendo movimientos motores verticales y finos se estiman en una cámara equipada con una rejilla de detectores sensibles a movimiento' el día 8. El número de movimientos acompañados por el bloqueo y desbloqueo simultáneo de un detector en la dimensión horizontal, se miden durante un periodo de una hora.
La capacidad de un animal para la memoria contextual y estimulada, se prueba utilizando un paradigma de acondicionamiento al temor que empieza el día 9. La prueba se lleva a cabo en una cámara que contiene un trozo de algodón absorbente impregnado en una solución que emite olor tal como un extracto de menta colocado por debajo del piso de la rejilla. Una secuencia de choque en la pata con tono de 2800 Hz, de 3 pruebas de 80 db, 5-minutos se administran para entrenar el animal el día 9. El día 10, la memoria para el contexto se prueba al regresar a cada ratón a la cámara sin exposición al choque de pata y tono, y registrar la presencia o ausencia de comportamiento de detención o quedarse de lado cada 10 segundos por 8 minutos. La detención se define como nada de movimiento, tal como ambulación, denteo o estereotipia, aparte de respiración.
El día 11, la respuesta del animal a un contexto alterno y el estímulo auditivo se prueban. Se coloca extracto de coco en un recipiente y se presenta el tono de 80 dB, pero sin suministrar choque a la pata. La presencia o ausencia de detención en respuesta al contexto alterno se determina entonces durante los primeros 2 minutos de la prueba. El tono después se presenta continuamente por los 8 minutos restantes de la prueba, y la presencia o ausencia de detención en respuesta al tono, se determinan.
El día 12, los animales se prueban para estimar su sensibilidad al estímulo de acondicionamiento, es decir, choque en la pata.
Después del ultimo día de la prueba de comportamiento, los animales se anestesian y los cerebros se retiran, post-fijan durante la noche, y se cortan secciones a través del hipocampo. Las secciones se tiñen para formar en imagen placas de ß-amiloides.
Los datos se analizan utilizando los métodos estadísticos apropiados.
Descripción 8 Modelo de Animal para Estimar Eficacia Terapéutica de Prodrogas MHF para Tratar Enfermedad de Huntington Efectos Neuroprotectores en un Modelo de Ratón Transgénico de la Enfermedad de Huntington Ratones HD transgénicos de la cepa . N171-82Q y compañeros de jaula no-transgénicos se tartán con una prodroga de las Fórmulas (I)-(IV) o un vehículo a partir de 10 semanas de edad. Los ratones se colocan en una varilla giratoria ("rotarod"). La duración de tiempo en la cual un ratón cae de la varilla giratoria, se registra como una medida de coordinación motriz. La distancia total recorrida por un ratón también se registra como una medida de locomoción total . Ratones a los que se les administraron prodrogas de las Fórmulas (I)-(IV) que son neuroprotectoras en el modelo de ratón HD transgénico N171-82Q, permanecen en la varilla giratoria por un mayor periodo de tiempo y recorren más lejos que los ratones a los que se les administró el vehículo.
Modelo Malonato de Enfermedad de Huntington Una serie de inhibidores reversibles e irreversibles de enzimas involucradas en rutas de generación de energía, se ha empleado para generar modelos de animales para enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Parkinson y Huntington. En particular, inhibidores de succinato dehidrogenasa, una enzima que impacta la homeostasis de energía celular, se han empleado para generar un modelo para la enfermedad de Huntington.
Para evaluar el efecto de prodrogas MHF de las Fórmulas (I)-(IV) en este modelo malonato para la enfermedad de Huntington, una prodroga de las Fórmulas (I)-(IV) se administra a apropiados dosis, intervalo de dosis y ruta a ratas Sprague-Dawley . Una prodroga se administra por dos semanas antes de la administración de malonato y después por una semana adicional antes de sacrificarla. El malonato se disuelve en agua desionizada destilada y el pH se ajusta a 7.4 con HC1 0.1 M. Inyecciones intraestriadas de 1.5 de 3 (¿moles de malonato se realizan en el cuerpo estriado izquierdo al nivel de Bregma 2.4 mm lateral a la línea media y 4.5 mm ventral a la dura. Los animales se sacrifican a 7 días por decapitación y los cerebros rápidamente se retiran y colocan en solución salina a 0.9% enfriada por hielo. Los cerebros se seccionan a intervalos de 2 mm en un molde de cerebro . Las rebanadas después se colocan con el lado posterior hacia abajo en cloruro de 2 , 3 , 5-tifeniltetrazolio al 2%. Las rebanadas se tiñen en la oscuridad a temperatura ambiente por 30 minutos y después retiran y colocan en paraformaldehído al 4% pH 7.3. Lesiones, anotadas por tinción pálida, se evalúan en la superficie posterior de cada sección. Las mediciones se validan por comparación con mediciones que se obtienen en secciones de tinción Nissl adyacentes. Compuestos que exhiben un efecto neuroprotector y por lo tanto potencialmente útiles para tratar la enfermedad de Huntington muestran una reducción en lesiones inducidas por malonato.
Descripción 9 Modelo de Animal para Estimar Eficacia Terapéutica de Prodrogas MHF para Tratar Esclerosis Lateral Amiotrofica Un modelo murino de ALS asociada con mutación S0D1 se ha desarrollado en donde ratones expresan la glicina de mutación superóxido dismutasa humana (SOD) — alanina en el residuo 93 (SODl) . Estos ratones S0D1 exhiben una ganancia dominante de la propiedad adversa dé SOD, y desarrollan degeneración neuronal motriz y disfunción similar a la de ALS humano. Los ratones transgénicos SODl muestran signos de debilidad de extremidad posterior aproximadamente a 3 meses de edad y mueren a los 4 meses. Características comunes de ALS humana incluyen astrocitosis , microgliosis , tensión oxidativa, niveles incrementados de ciclooxigenasa/prostaglandina y conforme avanza la enfermedad, pérdida neuronal motriz profounda.
Se realizan estudios en ratones transgénicos que sobre-expresan mutaciones Cu/Zn-SOD G93A humanas (B6SJL-TgN (SOD1-G93A) 1 Gur) y ratones no transgénicos B6/SJL y sus compañeros de jaula naturales o silvestres. Los ratones se alojan en un ciclo de día/luz de 12-horas y (empezando a 45 días de edad) se les deja acceso ad libitum ya sea al alimento balanceado suplementado con el compuesto de prueba, o como un control, alimento balanceado prensado en frío fórmula regular procesado en gránulos idénticos . El genotipado puede realizarse a 21 días de edad como se describe en Gurney et al., Science 1994, 264(5166), 1772-1775. Los ratones S0D1 se separan en grupos y tratan con un compuesto de prueba, por ejemplo, una prodroga MHF, o sirven como controles .
Los ratones se observan diariamente y pesan semanalmente . Para estimar el estado de salud los ratones se pesan semanalmente y examinan por cambios en lacrimación/salivación, cierre palpebral, respuestas pupilares y contracción de oreja, orientación de bigotes, reflejo de postura y enderezado y calificación de condición de cuerpo total. Un examen patológico general se realiza al tiempo del sacrificio.
El desempeño de coordinación motriz de los animales puede estimarse por uno o más métodos que se conocen por aquellos con destreza en la técnica. Por ejemplo, la coordinación motriz puede estimarse utilizando un método de calificación neurologica. En la calificación neurologica, la calificación neurologica de cada extremidad se supervisa y registra de acuerdo con una escala de 4-puntos definida: 0 -reflejo normal en las patas traseras (el animal estirará sus patas traseras cuando se levanta por la cola) ; 1 - reflejo anormal en patas traseras (falta de estirado de las patas traseras con el peso del animal cuando el animal se levanta por la cola) ; 2 - refle o anormal de patas y evidencia de parálisis; 3 - falta de reflejos y completa parálisis; y 4 -incapacidad de enderezarse cuando se coloca en un lado en 30 segundos o se encontró muerto. El punto extremo primario es supervivencia con puntos extremos secundarios de calificación neurológica y peso corporal. Observaciones de calificación neurológica y peso corporal se realizan y registran cinco días por semana. Análisis de datos se realiza utilizando métodos estadísticos apropiados.
La prueba rotarod o varilla giratoria evalúa la capacidad de un animal para permanecer en una espiga giratoria permitiendo evaluación de coordinación motriz y sensibilidad propioceptiva . El aparato es una varilla automatizada con diámetro de 3 cm que gira por ejemplo a 12 vueltas por minuto. La prueba rotarod mide que tanto tiempo puede mantenerse el ratón sobre la varilla sin caer. La prueba puede detenerse después de un límite arbitrario de 120 seg. En caso de que el animal caiga antes de los 120 seg, se registra el desempeño y se realizan dos pruebas adicionales. El tiempo promedio de 3 pruebas se calcula. Un déficit motriz se indica por una disminución del tiempo de caminar.
En la prueba de rejilla, los ratones se colocan en una rejilla (longitud: 37 cm, ancho: 10.5 era, tamaño de malla: 1 xl cm2) situada sobre un soporte plano. El número de veces que el ratón pasa sus patas a través de la rejilla se cuenta y sirve como una medida de coordinación motriz.
La prueba colgante evalúa la capacidad de un animal para colgar en un alambre. El aparato es un alambre estirado horizontalmente 40 cm sobre una mesa. El animal se conecta o se pone en el alambre con sus patas delanteras . El tiempo requerido por el animal para atrapar el alambre con sus patas traseras se registra (60 seg max) durante tres pruebas consecutivas .
Medidas electrofisiológicas (EMG) también pueden emplearse para estimar la condición de actividad motriz. Registros electromiográficos se realizan utilizando un aparato de electromiográfía . Durante la supervisión EMG los ratones se anestesian. Los parámetros medidos son la amplitud y la latencia del potencial de acción muscular compuesto (CMAP = compound muscle action potential) . CMAP es medido en el músculo gastroenemius después de estímulo del nervio ciático. Un electrodo de referencia se inserta cerca del tendón de Aquiles y una aguja activa se coloca en la base de la cola. Una aguja de tierra se inserta en la espalda inferior del ratón. El nervio ciático se estimula con un solo pulso de 0.2 mseg a intensidad supramáxima (12.9 mA) . La amplitud (mV) y la latencia de la respuesta (ms) se miden.
La amplitud es indicativa del número de unidades motrices activas, mientras que la latencia distal refleja la velocidad de conducción del nervio motriz.
La eficacia de los compuestos de prueba también puede evaluarse utilizando análisis de biomarcador. Para estimar la regulación de biomarcadores de proteínas en ratones SODl durante el inicio del deterioro motriz, muestras de médula espinal lumbar (extractos de proteína) se aplican a Matrices de ProteinC ip con propiedades bioquímicas /químicas de superficie variantes y analizan, por ejemplo por espectrometría de masas de tiempo de vuelo de ionización-desorción láser mejorada en superficie. Después, utilizando métodos de análisis de perfil de masa de proteínas integrado, se emplean datos para comparar perfiles de expresión de proteínas de diversos grupos de tratamiento. El análisis puede realizarse utilizando métodos estadísticos apropiados.
Finalmente, habrá de notarse que hay formas alternas para implementar las modalidades aquí descritas. De acuerdo .con esto, las presentes modalidades habrán de considerarse como ilustrativas y no restrictivas, y las reivindicaciones no habrán de limitarse a los detalles dados aquí, pero pueden modificarse dentro del alcance y sus equivalentes .

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula (i) o su sal farmacéutica aceptable, en donde: R1 y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, y Ci-6 alquilo substituido; R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituido, Ci-6 heteroálquilo, Ci_6 heteroalquilo substituido, C4-12 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo substituido, C7-i2 arilalquilo, y C7-i2 arilalquilo substituido; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de un C5-10 heteroarilo, C5-10 heteroarilo substituido, C5-10 heterocicloalquilo y C5-10 heterocicloalquilo substituido; y R5 se elige de metilo, etilo y C3_6 alquilo; en donde cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -C(0)NRu2, -R11, -0R11, -C(0)Rn, -C00R11, y -NRU2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo; con la condición de que cuando R5 es etilo; entonces R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, y Ci_6 alquilo substituido.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue cada uno de R1 y R2 es hidrógeno .
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y sec-butilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno y Ci-e alquilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo C5-10 heterocicloalquilo .
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y C1-6 alquilo; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado de morfolina, piperazina y piperazina N-sustituida .
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es metilo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R1 y R2 es hidrógeno; y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y C1-6 alquilo; R3 es hidrógeno; R4 se elige de hidrógeno, Ci_6 alquilo, y bencilo; y R5 es metilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige de: [N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; metil [iV-bencilcarbamoil]metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E) but-2-en-l , 4.-dioato; (N-butilcarbamoil ) metil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; [N- (2-metoxietil) carbamoillmetil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; ácido 2- {2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] -acetilamino}acético; ácido 4-{2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil )prop-2-enoiloxi]acetilamino}butanoico; metil (N- (1,3, 4-tiadiazol-2il) carbamoiDmetil (2E) but-2en-l , 4-dioato; (N,N-dimetil-carbamoil) metil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; (N-metoxi-N-metilcarbamoil) metil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; bis-(2-metoxietilamino) carbamoil] metil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; [N- (metoxicarbonil) carbamoil] metil metil (2E)but-2-en-1, -dioato ; sal sodio de ácido 4- {2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] acetilamino}butanoico; metil 2-oxo-2-piperaziniletil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil 2-oxo-2- (2-oxo(l,3-oxazolidin-3il)etil ( 2E) but-2-en-l , 4-dioato; {N- [2- (dimetilamino) etil] carbamoil }metil metil (2E)but-2-en-l, 4 dioato; metil 2- (4-metilpiperazinil) -2-oxoetil (2E) but-2-en-1,4-dioato; metil {N- [ (propilamino) carbonil] carbamoil }metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; 2- (4-acetilpiperazinil) -2-oxoetil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; {N,N-bis [2- (metiletoxi) etil] carbamoil}meti1 metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; metil 2- (4-bencilpiperazinil) -2-oxoetil (2E) but-2-en- 1, 4-dioato; [N, N-bis (2-etoxietil) carbamoil] metil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; 2- { (2S) -2- [ (ter-butil) oxicarbonil] -pirrolidinil}-2-oxoetil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato ; ácido 1- {2-{ (2E) -3- (metoxicarbonil )prop-2-enoiloxi] acetil} (2S) -pirrolidin-2-carboxílico; (N-{ [ter-butil) oxicarboniljmetil}-N-meti1carbamoil) metil metil (2E)but-2-en-l , 4-dioato; {N- (etoxicarbonil ) metil ] -N-metilcarbamoil}metil metil (2E)but-2-en-1, 4-dioato; metil l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-en-l, -dioato; [N,N-bis (2-metoxietil) carbamoil] etil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; (N, N-dimetilcarbamoil ) etil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; ácido 2-{2- [ (2E) -3- (metoxi carbonil)prop-2-enoiloxil] -N-metilacetilamino}acético; (N-{[ (ter-butil) oxicarbonil] metil} carbamoil) metil metil (2E)but- 2-en-l, 4-dioato; metil (N-metil-N- { [ (metiletil) oxicarbonil] -metil }carbamoil ) metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; {N- [ (etoxicarbonil )metil] -iV-bencilcarbamoil}metil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; {N- [ (etoxicarbonil) metil ] -N-bencil-carbamoil}etil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; {N- [ (etoxicarbonil)metil] -iV-metilcarbamoil}etil metil (2E)but-2-en-1, 4-dioato; (1S) -l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; > (1S) -1- [N,N-bis (2-metoxietil) -carbamoil] etil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; ( IR) -1- {N,N-dietilcarbamoil ) etil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; (N-[ (metoxicarbonil) etil] carbamoil) metil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; ácido 2- {2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] -acetilamino}propanoico; y una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los anteriores .
  10. 10. Un compuesto de la Fórmula (II) : o su sal farmacéutica aceptable, en donde: R6 se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituido, Ci_6 heteroalquilo , Ci-6 heteroalquilo substituido, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquilo substituido, C6-8 arilo, C6-8 arilo substituido, y -OR10 en donde R10 se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituido, C3_ 10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquilo substituido, C6-io arilo y C6-10 arilo substituido; R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno, Ci_6 alquilo, y Ci-6 alquilo substituido; y R9 se elige de Ci-6 alquilo y Ci-6 alquilo; substituido; en donde cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -CÍOÍ R1^, -R11, -OR11, -C(0)Ru, -C00R11, y -NRn2 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y C1-4 alquilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se elige de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R9 se elige de Ci-6 alquilo sustituido y cada grupo sustituyente es -OR11, en donde cada R11 es G1-4 alquilo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porgue R9 se elige de metilo y etilo.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R6 es Ci_6 alquile-uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es C1-6 alquilo; y R9 se elige de C1-6 alquilo y C1-6 alquilo sustituido.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R6 es -OR10 en donde R10 se elige de C1-4 alquilo, ciclohexilo y fenilo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R6 se elige de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; y uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se elige de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se elige de: etoxicarboniloxietil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil (metiletoxicarboniloxi) etil (2E) but-2-en-l , 4-dioato ; metil (2-metilpropanoiloxi) etil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; metil fenilcarboniloxietil ( 2E) but-2-en-l , 4-dioato ; ciclohexilcarboniloxibutil metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato ; [ (2E) -3- (metoxicarboniÍ)prop-2-enoiloxi] etil metil (2E)but-2-en-1 , 4-dioato; (ciclohexiloxicarboniloxi) etil metil (2E)but- 2-en-l, -dioato; metil 2-metil-l-fenilcarboniloxipropil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; ácido 3-({[(2E)-3- (metoxicarbonil) prop-2 -enoiloxi] metil} oxicarbonil) (3S)-3-aminopropanoico, ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético; ácido 3- ( { [ (2E) -3- (metoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi ] metil} oxicarbonil) - (2S) -2-aminopropanoico, ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético; ácido 3- ( { [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]metil}-oxicarbonil) (3S) -3- (2-aminoacetilamino)propanoico, ácido 2, 2, 2-trifluoroacético; ácido 3-({[(2E)-3- (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]metil}oxicarbonil) (2S) -2-aminopropanoico, ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético; cloruro de ácido 3- { [ (2E) -3- (metoxicarbonil ) prop-2 -enoiloxi] ethoxicarboniloxi} (2S) -2-aminopropanoico; y una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los anteriores.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéutico aceptable.
  19. 19. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 18, caracterizado porque es una formulación oral .
  20. 20. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de psoriasis, esclerosis múltiple, una enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y artritis.
  21. 21. Método para tratar una enfermedad en un paciente que comprende administrar a un paciente que requiere este tratamiento, una cantidad terapéutica efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 18, en donde la enfermedad se elige de psoriasis, esclerosis múltiple, una enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y artritis.
  22. 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 10 y al menos un vehículo farmacéutico aceptable.
  23. 23. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 22, caracterizada porque es una formulación oral .
  24. 24. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 22, caracterizada porque el compuesto está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de psoriasis, esclerosis múltiple, una enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis.
  25. 25. Un método para tratamiento de una enfermedad en un paciente, que comprende administrar a un paciente que requiere ese tratamiento, una cantidad terapéutica efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 22, en donde la enfermedad se elige de psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y artritis.
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