JP5670331B2 - メチル水素フマレートのプロドラッグ、その医薬組成物及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は2008年8月19日に出願された、「メチル水素フマレートのプロドラッグ、その医薬組成物及び使用方法(Prodrugs of Methyl Hydrogen Fumarate, Pharmaceutical Compositions Thereof, and Methods of Use)」という発明の名称の米国仮出願第61/090,163号による優先権を主張し、その全体を参照により本明細書中に取り込む。
メチル水素フマレートのプロドラッグ、メチル水素フマレートのプロドラッグを含む医薬組成物、乾癬、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び関節炎などの疾患を治療するための、メチル水素フマレートのプロドラッグ及びその医薬組成物の使用方法は本明細書中に開示される。
フマル酸エステル(FAE)は乾癬の治療のためにドイツ国において認可されており、乾癬及び多発性硬化症の治療のために米国において評価されており、そして広い範囲の免疫学的、自己免疫性及び炎症性疾病及び症状の治療での使用が提案されてきた。
高い消化器浸透性及び/又は吸収性を有し、改良された溶解度を有し、秩序だった加水分解(すなわち、プロ部分(promoieties)の優先的な開裂)を起こし、そして腸管内腔又は腸細胞細胞質において開裂を最小限にしたMHFプロドラッグは望ましい。高い経口生体利用能及びMHF, DMF及び/又は他の代謝物の血漿中濃度を提供する、このようなMHF プロドラッグは現在のフマル酸エステルと比較して効力/応答速度を向上することができ、低用量の使用を容易にし、投与頻度を低減しそして標準化投与計画を減らし、食事効果を低減し、消化器副作用/毒性を低減し、そして患者間治療変動を低減することができる。
R3 及びR4 は水素、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、C1-6 ヘテロアルキル、置換 C1-6 ヘテロアルキル、C4-12 シクロアルキルアルキル、置換C4-12 シクロアルキルアルキル、C7-12 アリールアルキル及び置換C7-12 アリールアルキルから独立に選ばれ、又は、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、C5-10 ヘテロアリール、置換C5-10 ヘテロアリール、C5-10 ヘテロシクロアルキル及び置換C5-10 ヘテロシクロアルキルから選ばれる環を形成し、そして
R5 はメチル、エチル及びC3-6 アルキルから選ばれ、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2 から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれ、
ただし、R5 がエチルである場合には、R3 及びR4 は水素、C1-6 アルキル及び置換 C1-6 アルキルから独立に選ばれる)。
R7 及びR8 は水素、C1-6 アルキル及び置換C1-6 アルキルから独立に選ばれ、そして
R9 はC1-6 アルキル及び置換 C1-6 アルキルから選ばれ、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2 から独立に選ばれ、そして各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれる)。
R3 及びR4 は水素、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6 ヘテロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、置換C4-12シクロアルキルアルキル、C7-12 アリールアルキル及び置換C7-12アリールアルキルから独立に選ばれ、又は、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、C5-10 ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、C5-10ヘテロシクロアルキル及び置換C5-10ヘテロシクロアルキルから選ばれる環を形成し、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれる)。
R7 及びR8 は水素、C1-6 アルキル及び置換C1-6アルキルから独立に選ばれ、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2 から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4アルキルから独立に選ばれ、
ただし、R7 及びR8 の1つがエチル及びメチルから選ばれ、R7 及びR8 のもう一方が水素である場合には、R6 は-C(CH3)=CH2でなく、そして
各R7 及びR8 が水素である場合には、R6 は-CH=CH2 及び4-カルボキシフェニルから選ばれない)。
定義
2つの文字又は符号の間にないダッシュ「-」は部分又は置換基の結合点を示すために使用される。たとえば、-CONH2 は炭素原子を介して結合している。
21 U.S.C. § 321(g)(1)に規定されるとおりの「医薬」は 「(A)公式米国薬局方、米国ホメオパシー薬局方、又は、公式国内処方集、又は、それらのいずれかの捕捉集のいずれかにおいて認識されている製品、及び(B)ヒト又は他の動物において疾患の診断、治療、緩和、処置又は予防に使用することが予定された製品、及び、(C) ヒト又は他の動物の体の構造又はいずれかの機能のに影響を及ぼすことが意図された製品(食品以外)」を意味する。
ある実施形態は式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
R3 及びR4 は水素、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、C1-6 ヘテロアルキル、置換 C1-6 ヘテロアルキル、C4-12 シクロアルキルアルキル、置換 C4-12 シクロアルキルアルキル、C7-12 アリールアルキル及び置換C7-12 アリールアルキルから独立に選ばれ、又は、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、C5-10 ヘテロアリール、置換C5-10 ヘテロアリール、C5-10 ヘテロシクロアルキル及び置換C5-10 ヘテロシクロアルキルから選ばれる環を形成し、そして
R5 はメチル、エチル及びC3-6 アルキルから選ばれ、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2 から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれ、
ただし、R5 がエチルである場合には、R3 及びR4 は水素、C1-6 アルキル及び置換 C1-6 アルキルから独立に選ばれる)。
R1 及びR2 のもう一方は水素及びC1-6 アルキルから選ばれ、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、モルホリン、ピペラジン及びN-置換ピペラジンから選ばれる環を形成し、そしてR5 はメチルである。
(N,N-ジエチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル [N-ベンジルカルバモイル]メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N-ブチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}酢酸;
4-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸 ;
メチル(N-(1,3,4-チアジアゾール-2イル)カルバモイル)メチル(2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
(N,N-ジメチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート; ビス-(2-メトキシエチルアミノ)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N-(メトキシカルボニル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
4-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸、ナトリウム塩;
メチル 2-オキソ-2-ピペラジニルエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-オキソ-2-(2-オキソ(1,3-オキサゾリジン-3イル)エチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-(4-メチルピペラジニル)-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1.4-ジオエート;
メチル {N-[(プロピルアミノ)カルボニル]カルバモイル}メチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
2-(4-アセチルピペラジニル)-2-オキソエチルメチル(2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N,N-ビス[2-(メチルエトキシ)エチル]カルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル2-(4-ベンジルピペラジニル)-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1.4-ジオエート;
[N,N-ビス(2-エトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{(2S)-2-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピロリジニル}-2-オキソエチル メチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
1-{2-{(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチル}(2S)ピロリジン-2-カルボン酸;
(N-{[tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}-N-メチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N-(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}メチル メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチル メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]-N-メチルアセチルアミノ}酢酸;
(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (N-メチル-N-{[(メチルエチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(1S)-1-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(1R)-1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート; 及び、
上記のもののいずれかの医薬上許容される塩。
(N,N-ジエチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル [N-ベンジルカルバモイル]メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N-ブチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}酢酸;
XP24-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸 ;
メチル(N-(1,3,4-チアジアゾール-2イル)カルバモイル)メチル(2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
(N,N-ジメチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
ビス-(2-メトキシエチルアミノ)カルバモイル]メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N-(メトキシカルボニル)カルバモイル]メチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-オキソ-2-ピペラジニルエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-オキソ-2-(2-オキソ(1,3-オキサゾリジン-3イル)エチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4 ジオエート;
(N-[(メトキシカルボニル)エチル]カルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}プロピオン酸; 及び、
上記のもののいずれかの医薬上許容される塩。
R7 及びR8 は水素、C1-6 アルキル及び置換C1-6 アルキルから独立に選ばれ、そして
R9 はC1-6 アルキル及び置換C1-6 アルキルから選ばれ、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2 から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれる)。
式(II)の化合物のある実施形態において、R7 及びR8 の一方は水素であり、R7 及びR8 のもう一方はC1-4 アルキルである。
式(II)の化合物のある実施形態において、R9 はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチルから選ばれる。
式(II)の化合物のある実施形態において、R10 はC1-4 アルキル、シクロヘキシル及びフェニルから選ばれる。
エトキシカルボニルオキシエチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (メチルエトキシカルボニルオキシ)エチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;及び
上記のもののいずれかの医薬上許容される塩。
メチル (2-メチルプロパノイルオキシ)エチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチルフェニルカルボニルオキシエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
シクロヘキシルカルボニルオキシブチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-メチル-1-フェニルカルボニルオキシプロピル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;及び
上記のもののいずれかの医薬上許容される塩。
エトキシカルボニルオキシエチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (メチルエトキシカルボニルオキシ)エチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (2-メチルプロパノイルオキシ)エチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチルフェニルカルボニルオキシエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
シクロヘキシルカルボニルオキシブチル メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]エチル メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-メチル-1-フェニルカルボニルオキシプロピル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-アミノプロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)-2-アミノプロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-(2-アミノアセチルアミノ)プロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)-2-アミノプロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-{[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2エノイルオキシ]エトキシカルボニルオキシ}(2S)-2-アミノプロピオン酸、塩化物、及び、
上記のもののいずれかの医薬上許容される塩。
R3 及びR4 は水素、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、C1-6 ヘテロアルキル、置換C1-6 ヘテロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、置換C4-12 シクロアルキルアルキル、C7-12 アリールアルキル及び置換C7-12 アリールアルキルから独立に選ばれ、又は、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、C5-10 ヘテロアリール、置換C5-10 ヘテロアリール、C5-10 ヘテロシクロアルキル及び置換C5-10 ヘテロシクロアルキルから選ばれる環を形成し、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2 から独立に選ばれ、ここで、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれる。
(2E)-3-[(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N,N-ジエチルカルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-({[N-ベンジルカルバモイル]メチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N-ブチルカルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E-3-{[N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
ビス-(2-メトキシエチルアミノ)カルバモイル]メチルプロプ-2-エノン酸;
N,N-ジメチルカルバモイル)メチルプロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-({[N-(3-カルボキシプロピル)カルバモイル]メチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
メチル (N-(1, 3, 4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)メチルプロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[(2-{(2S)-2-[tert-ブチル)オキシカルボニル]ピロリジニル}-2-オキソエチル)オキシカルボニル]プロプ-2エノン酸;
1-[2-((2E)-3-カルボキシプロプ-2-エノイルオキシ)アセチル](2S)ピロリジン-2-カルボン酸;
(2E)-3-[([N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}メチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}-N-メチルカルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-({[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[({N,N-ビス[2-メチルエトキシ)エチル]カルバモイル}メチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-({[N,N-ビス(2-エトキシエチル)カルバモイル]メチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[2-(4-アセチルピペラジニル)-2-オキソエチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-({2-オキソ-2-[4-ベンジルピペラジニル]エチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N-メチル-N-{[(メチルエチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}メチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}エチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}エチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸、及び、
上記のいずれかのものの医薬上許容される塩。
R7 及びR8 は水素、C1-6 アルキル及び置換C1-6 アルキルから選ばれ、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2 から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれ、
ただし、
R7 及びR8 の一方がエチル及びメチルから選ばれる、そしてR7 及びR8 のもう一方が水素である場合に、R6 は-C(CH3)=CH2でなく、そして
R7 及びR8 の各々が水素である場合に、R6 は-CH=CH2 及び4-カルボキシフェニルから選ばれない)。
式(IV)の化合物のある実施形態において、R6 は-OR10である。
(2E)-3-{[(2-メチルプロパノイルオキシ)エチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-({[(メチルエチル)オキシカルボニルオキシ]エチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル) プロプ-2-エノイルオキシ]酢酸、及び、
上記の化合物のいずれかのものの医薬上許容される塩。
本明細書中に開示される化合物は、スキーム1〜9に例示される合成方法により得ることができる。本明細書中に記載される化合物の合成に有用な一般合成方法は当該技術分野において入手可能である。化合物及びその中間体を調製し及び/又は本明細書中に記載された方法を実施するのに有用な出発材料は市販されているか又はよく知られた合成方法により調製可能である、本開示により与えられるスキームに示されている方法は包括的なものでなく、例示である。本開示の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に多くの変更を行うことができることは当業者に理解されるであろう。
本開示により提供される医薬組成物は治療有効量の式(I)〜(IV)の化合物を適切な量の1種以上の医薬上許容されるビヒクルとともに含むことができ、それにより、患者に適切な投与を行う組成物が提供される。適切な医薬ビヒクルは当該技術分野において記載されている。
式(I)〜(IV)の化合物はMHFのプロドラッグである。このため、式(I)〜(IV)の化合物及びその医薬組成物は、MHF が治療に有効であることが知られている又は将来発見される、疾患、容態又は症状を含むあらゆる病気に苦しんでいる患者に投与されうる。MHFが処方され、そのため、式(I)〜(IV)の化合物、又は、その医薬組成物も有効であることが期待される適応症としては乾癬を含む。式(I)〜(IV)の化合物が治療上有効でありうる他の適応症としては多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び関節炎が挙げられる。
乾癬は角質増殖及び表皮の肥厚、ならびに血管増生及び真皮の炎症細胞を特徴とする。尋常性乾癬は、通常、頭皮、肘、膝及び臀部に銀色のうろこ状の紅斑性プラークとして顕在化する。滴状乾癬は涙滴サイズ病変として発症する。
炎症性関節炎としては、関節リウマチ、若年性関節リウマチ(若年性特発性関節炎)、乾癬性関節炎などの疾患が挙げられ、そして強直性脊椎炎は関節の炎症を発生させる。炎症性関節炎を含む免疫媒介性炎症性疾患の発症機序は、TNF及びNK-κBシグナル経路が関与していると考えられている (Traceyら, Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244-279)。DMFはTNFを阻害することが示されておりそして炎症性関節炎を含む炎症性疾患はTNF及びNK-κBシグナルが関与していると考えられるので、炎症性関節炎の治療に有用である可能性がある (Loweweら, J Immunology 2002, 168, 4781-4787)。
多発性硬化症(MS)は中枢神経系の軸索ミエリンシートを分離することに対する自己免疫攻撃に起因する中枢神経系の炎症性自己免疫疾患である。脱髄により、電気伝導が破壊され、そして局所軸索の破壊及び非可逆的神経細胞死を伴う深刻な疾患をもたらす。MSの症状は、特定のパターンの運動、知覚、感覚障害を示す個々の患者毎に非常に変化する。MSは、多発性炎症病巣、脱髄斑、グリオーシス、脳及び脊髄内の軸索病態によって病理学的に典型化され、そのすべてが神経障害の臨床症状に寄与している(たとえば、Wingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263-281; 及びVirley, NeuroRx 2005, 2(4), 638-649を参照されたい)。MSを誘発する原因となる事象は完全に理解されていないが、環境要因だけでなく、特定の遺伝的素因とともに自己免疫病因が関係している証拠がある。機能障害、身体障害及びハンディキャップは麻痺、感覚及び認知障害による痙攣、振戦、協調の欠如及び視覚障害として現れ、それらは個人の生活の質へ影響を及ぼす。MSの臨床経過は個人毎に異なることがあるが、つねに、その疾患は3つの形式で分類することができる:再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症及び一次性進行型多発性硬化症に分類される。
炎症性腸疾患 (IBD)はクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む、大腸及びある場合には小腸の炎症性状態の群に属する。正常ライニングの領域の間にある炎症領域を特徴とするクローン病は口から肛門までの消化管のいずれの部分にも影響を及ぼすことがある。主な消化器症状は腹痛、下痢、便秘、嘔吐、体重減少及び/又は体重増加である。クローン病は、また、皮膚の発疹、関節炎及び眼の炎症であることがある。潰瘍性大腸炎は大腸又は結腸における潰瘍又は開口傷(open sores)を特徴とすることができる。潰瘍性大腸炎の主な症状は、典型的には、徐々に始まる血液の混入とともに定常的な下痢である。他のタイプの腸疾患としては、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、転換性大腸炎、ベーチェット性大腸炎及び不確定性大腸炎が挙げられる。
喘息は可逆性気道閉塞であり、気道は時折、狭窄し、炎症を起こしそして過剰の粘膜によりライニングされる。喘息の症状としては、呼吸困難、喘鳴、胸部絞扼感及び咳が挙げられる。喘息の発症は風媒性アレルゲン、食物アレルギー、医薬、吸入刺激物質、身体運動、呼吸器感染、心理的ストレス、ホルモン変化、寒空又はその他により誘発されうる。
慢性閉塞性気道疾患とも呼ばれる慢性閉塞性肺疾患 (COPD)は、完全には可逆性でない気道中の空気流の病理学的限定を特徴とする疾患の群に属し、そして慢性肺炎、気腫などの症状、ならびに、石綿肺、じん肺症及び肺新生物などの肺疾患が挙げられる (たとえば、Barnes, Pharmacological Reviews 2004, 56(4), 515-548を参照されたい)。空気流限定は、通常、進行性でありそして侵害性粒子及び気体に対する肺の異常炎症性応答に関連する。COPDは息切れ、数ヶ月又は数年にわたり、可能性として、喘鳴及び痰産生を伴うしつこい咳を伴うものを特徴とする。COPD は最もしばしば、喫煙により発症するが、炭塵、アスベスト類、都市公害又は溶剤などの他の刺激物質によっても発症しうる。COPD は末梢気道の線維症及び閉塞症を伴う慢性閉塞性肺炎、及び、気腔の増大及び肺の実質の破壊を伴う気腫、肺の弾力の喪失、末梢気道の閉塞を包含する。
パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病などの神経変性疾患、及び、筋萎縮性側索硬化症は、進行性機能障害及び神経細胞死を特徴とする。NF-κB 阻害は神経変性疾患の治療目標として提案されている(Camandola及びMattson, Expert Opin Ther Targets 2007, 11(2), 123-32)。
パーキンソン病は筋肉が休んでいるときの振戦(安静時振戦)、随意運動の緩慢及び高められた筋緊張(硬直)を特徴とする神経系のゆっくりとした進行性変性疾患である。パーキンソン病において、基底核、たとえば、黒質において、神経細胞は変性し、それにより、ドーパミンの産生を低減し、基底核における神経細胞間の結合の数を低減する。結果として、基底核は滑らかな筋肉運動を行うことができず、そして正常の姿勢の協調的変化を行うことができず、振戦を引き起こし、協調運動障害及びゆっくりとした、低減した運動を引き起こす(bradykinesia) (Blandiniら, Mol. Neurobiol. 1996, 12, 73-94)。式パーキンソン病を治療するための式(I)〜(IV)の化合物の効力は動物及びヒトモデルを用い、また、臨床試験において評価されうる。
アルツハイマー病は精神機能の進行性喪失であり、神経細胞の喪失、老人斑の発生及び神経原線維変化を含む脳組織の変性を特徴とする。アルツハイマー病において、脳の一部が変性し、神経細胞を破壊し、そして神経伝達物質への維持神経細胞の応答を低減する。脳組織における異常は老人斑(senile plaques )又は老人斑(neuritic plaques)、たとえば、アミロイドと呼ばれる異常な不溶性のタンパク質を含む死亡神経細胞の凝集塊及び神経原線維変化、神経細胞中の不溶性タンパク質の撚りストランドからなる。
アルツハイマー病を治療するための式(I)〜(IV)の化合物の効力はアルツハイマー病の動物モデル及びヒトモデルを用い、また、臨床試験において評価されうる。
ハンチントン病は常染色体優位神経変性疾患であって、特定の細胞死が新線条体及び皮層において起こるものである(Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970-80)。発症は人生の40年目又は50年目の間に起こり、発症時の年齢での平均生存年数は14〜20年である。ハンチントン病は一般に致命的であり、有効な治療法は存在しない。症状としては、特徴的な運動障害 (ハンチントンコレア)、認知障害及び精神症状が挙げられる。病気はタンパク質であるハンチンチンにおいてCAG-エンコードされたポリグルタミン繰り返しの異常な増加を突然変異エンコードすることが原因である。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は進行性神経変性疾患であり、脳、脳幹及び脊髄中の運動神経細胞の進行性でかつ特定の喪失を特徴とする(Rowland及びSchneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688-1700)。ALSはしばしば手及びより低い頻度で足における弱さから始まり、それは一般に腕及び脚へと進行していく。時間の経過とともに、弱さは増し、痙攣が生じ、筋単収縮及び緊張、次いで、筋肉の痙攣及び可能性として振戦を特徴とする。開始の平均年齢は55才であり、そして臨床的発症の後の平均寿命は4 年である。唯一の認知されているALSのための治療はリルゾールであり、それはわずかに約3ヶ月のみ生存を延長することができる。
式(I)〜(IV)の化合物が治療に有用であり得る他の疾患及び症状としてはリューマチ、環状肉芽腫、ループス、自己免疫性心臓炎、湿疹、サルコイドーシス及び自己免疫疾患、たとえば、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン(Crhon)病、皮膚筋炎、糖尿病I型、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギランバレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、IgA神経障害、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
式(I)〜(IV)のMHFプロドラッグ及びその医薬組成物は、経口投与されてよく、又は、たとえば、輸液又はボーラス注入、上皮又は皮膚粘膜層(たとえば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など)介した吸収などの他のいずれかの適切な経路によって投与されうる。他の適切な投与経路としては、限定するわけではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入又は局所が挙げられる。
本開示により提供れる方法は、また、式(I)〜(IV)のMHFプロドラッグに加えて、1種以上の医薬活性化合物を投与することを含む。このような化合物は、式(I)〜(IV)のMHFプロドラッグにより治療される疾患と同一の疾患又は異なる疾患を治療するために提供されうる。
下記の実施例は式(I)〜(IV)のMHFプロドラッグの合成、式(I)〜(IV)のMHFプロドラッグの性質及び式(I)〜(IV)のMHFプロドラッグの使用を詳細に記載する。本開示の範囲を逸脱することなく材料及び方法の両方に対して多くの変更がなされうることは当業者に明らかであろう。
市販供給者から購入したすべての試薬及び溶剤はさらなる精製又は操作手順を行うことなく使用した。
プロトンNMR (400 MHz)及び炭素NMRスペクトル (125 MHz)を、オートサンプラー及びデータ処理ソフトウエアを装備したVarian AS 400 NMR分光計に記録した。特に指示がない限り、CDCl3 (99.8% D), DMSO-d6 (99.9% D)又はMeOH-d4 (99.8+% D)、及び、アセトニトリル-d3 を溶剤として用いた。CHCl3, DMSO-d5又はMeOH-d3 溶剤シグナルを個々のスペクトルの検量のために用いた。分析用薄層クロマトグラフィー (TLC)処理を、Whatman, Schleicher & Schuell TLC及びMK6Fシリカゲルプレート (2.5 × 7.5 cm, 250 μm 層厚さ)を用いて行った。ガラス細管中でStanford Research Systems (SRS) Optimelt Automated Melting Point System, S/N 78047を用いて、融点を記録した。分析用LC/MS処理を、Waters Micromass QZ 質量分光計、Waters 996 フォトダイオードディテクタ及びMerck Chromolith UM2072-027又はPhenomenex Luna C-18 分析用カラムを装備したWaters 2790 分離モジュールで行った。最終化合物のマスガイド(Mass-guided)分取HPLC 精製を、Waters 600コントローラ、ZMDマイクロマス分光計、Waters 2996 フォトダイオードアレイディテクタ及びWaters 2700サンプルマネージャを装備した装置を用いて行った。0.05%のギ酸を含むアセトニトリル/水の勾配液を溶離剤として、分析用及び分取HPLC実験の両方で用いた。水性溶剤混合物、たとえば、アセトニトリル/水/0.05%のギ酸からの化合物の分離は、高真空ポンプを装備したHeto Drywinner DW 6-85-1, Heto FD4又はVIRTIS Freezemobile 25 ESなどのマニホールド凍結乾燥機を用いて室温で減圧下に、凍結溶液の一次凍結乾燥により行った。分離した化合物がアミノ基又はカルボキシル基などのイオン化可能な基を有するときには、凍結乾燥は若干過剰量の1モル濃度(1M)の塩酸の存在下に行い、対応する塩酸塩(HCl-塩)又は対応するプロトン化遊離カルボン酸として、精製された化合物を得た。分離された化合物がカルボン酸などのイオン化可能な官能基を有するときには、等モル量の炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の存在下に凍結乾燥を行い、対応するナトリウム塩(Na-塩)として、精製された化合物を生じた。場合により、分離された材料をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、場合によりBiotage プレパックシリカゲルカートリッジを用いてさらに精製した。酢酸エチル(EtOAc)、ヘキサン(Hxn)、n-ヘプタン (Hptn)又はそれらの混合物及び/又は勾配液などの適切な有機溶剤を溶離剤として用いて、溶剤の蒸発後に、無色で粘性のオイル又は固形分として目標化合物を得た。化学名はChemInnovation Software, Inc., San Diego, USAのChemistry 4-D Draw Pro Version 7.01c (Draw Chemical Structures Intelligently 1993-2002)で生成した。
一般手順A:モノメチルフマレートによる1-ハロアセトアミド又は1-ハロ酢酸誘導体の求核置換:
(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エン酸(メチル水素フマレート, MHF), (2E)-3-(tert-ブトキシカルボニル)プロプ-2-エン酸 (tert-ブチル水素フマレート)又はフマル酸 (FA)(1.0当量)を5〜10 mL/3.0 mmolの不活性溶剤、たとえば、N-メチルピロリドン (NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA, DMAc)、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン又はそれらの混合物に溶解させる。その溶液に、0.8〜1.2当量の適切な無機塩基、たとえば、炭酸水素セシウム(CsHCO3)、炭酸セシウム(Cs2CO3)又は炭酸カリウム(K2CO3)を添加する。又は、0.8〜1.2当量の銀塩、たとえば、酸化銀(I)(Ag2O)又は炭酸銀(I) (Ag2CO3)、有機第二級もしくは第三級塩基、たとえば、ジシクロヘキシルアミン(DCHA)、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド(TBAOH)、アミジン、又は、グアニジンをベースとする塩基、たとえば、1,5-ジアザビシクロ [4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン (DBU)又は1,1,3,3-テトラメチルグアニジン (TMG)を用いることができる。対応するモノアルキルフマレートのアルカリ、銀、ジ-、トリ-及びテトラアルキルアンモニウム、アミジン又はグアニジン塩を予備生成させることもできる。溶液を室温で10〜60分間攪拌し、次いで、0.8〜1.2当量の適切に官能化された1-ハロアセトアミド、1-ハロ酢酸誘導体、アシルオキシアルキルハロゲン化物、又は、アルキル-もしくはアリールオキシカルボニルオキシアルキルハロゲン化物を添加する。反応混合物を40〜100°Cの温度で一晩攪拌する。室温に冷却した後に、不溶解物を、場合により、ろ過により除去し、そして反応混合物を、1モル濃度(1M)の塩酸(HCl)及び適切な有機溶剤、たとえば、メチルtert-ブチルエーテル (MTBE)、ジエチルエーテル (Et2O)、酢酸エチル (EtOAc)又はその混合物で希釈しうる。相分離の後に、水性相を同溶剤で数回抽出する。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥する。ろ過後に、有機溶剤をロータリーエバポレータを用いて減圧下に除去する。必要ならば、粗反応生成物をよく知られている精製技術、たとえば、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(すなわち、Biotage)、マスガイド(mass-guided)逆相分取HPLC/凍結乾燥、沈殿又は結晶化を用いてさらに精製する。
(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エン酸 (メチル水素フマレート, MHF)、2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]酢酸(23) 又は2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]プロパン酸(24)(1.0 当量)を、約0°C (アイスバス)〜室温の温度で1.0〜1.5当量のカルボジイミド脱水剤、たとえば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC, EDC)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)と、ジクロロメタン(DCM)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)又はN,N-ジメチルアセトアミド (DMA, DMAc) (約3 mL/mmol)などの不活性溶剤中で反応させる。同溶剤中に溶解させ、そして場合により、触媒量又は化学量論量の4-(N,N-ジメチルアミノピリジン (DMAP)の存在下の、1.0〜1.5 当量の適切に官能化されたアミン又は2-ヒドロキシアセトアミドを約0°C〜室温で添加する。アミンが塩の形態である場合には、カップリング工程の前に、等モル量の有機第三級塩基、たとえば、トリエチルアミン(TEA)又はジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を添加して、アミン塩基を遊離させてもよい。反応混合物を室温で4〜12時間攪拌する。場合により、ロータリーエバポレータを用いて有機溶剤を減圧下に除去し、残留物を、ジエチルエーテル(Et2O)、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、 酢酸エチル(EtOAc)又はその他などの適切な抽出溶剤により希釈する。生成物分離及び精製のために手順Aに記載した手順を用いてよい。
2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]酢酸(23)又は2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]プロパン酸(24)(1.0当量)を、無水ジクロロメタン(DCM)中の塩化オキサリル(1.0〜1.5当量)(約3 mL/mmol)と、約0°C(アイスバス)〜室温の温度で、触媒量のN,N-ジメチルアミド (DMF) の存在下に1〜3時間反応させる。ロータリーエバポレータを用いて減圧下に溶剤を除去し、そして粗材料を無水ジクロロメタン (DCM)中に溶解させる(約3 mL/mmol)。無水ジクロロメタン(DCM)中の1.0〜1.5当量の適切に官能化された求核種 (第一級もしくは第二級アミン又はアルコール)(約3 mL/mmol)を約0°C (アイスバス)で、場合により、触媒量の4-(N,N-ジメチルアミノピリジン (DMAP)の存在下に滴下して添加する。アミン成分が塩の形態である場合には、カップリング工程の前に、等モル量の塩基、たとえば、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)又はその他、を添加して、アミンを遊離させる。反応混合物を室温に温めながら一晩攪拌し、場合により、ロータリーエバポレータを用いて溶剤を減圧下に除去し、その後、ジエチルエーテル(Et2O)、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、 酢酸エチル(EtOAc)又はその他などの適切な抽出溶剤により希釈する。生成物分離及び精製のために手順Aに記載した手順を用いてよい。
2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]酢酸(23)
一般手順Aにしたがって、NMP中に溶解したメチル水素フマレート(MHF) (6.91 g, 53.12 mmol)を、約55°Cでtert-ブチル2-クロロ酢酸 (9.48 mL, 10.0 g, 66.4 mmol)と、CsHCO3 (15.41 g, 79.68 mmol)の存在下に反応させ、濃ジエチルエーテル(Et2O)溶液からの沈殿の後に、13.11 g (81%収率)の中間体エステルを白色固形分として提供した。この材料は次の工程で使用するのに十分な純度であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.95-6.92 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。この材料を50 mLの50 vol.-% のトリフルオロ酢酸 (TFA)(ジクロロメタン (DCM)中)に溶解させ、室温で一晩反応させた。溶剤の除去後に、粗材料を、アセトンとヘキサンとの混合物 (1:3)から沈殿させ、12.3 g (92%収率)の題記の化合物 (23)を白色固形分として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.02-6.90 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 189.07 (M+H)+。MS (ESI): m/z 189.07 (M+H)+
rac-2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]プロパン酸(24)
一般手順Aにしたがって、NMP中に溶解したメチル水素フマレート(MHF) (4.68 g, 36.0 mmol)を、約55°Cでrac-tert-ブチル2-ブロモプロピオン酸(4.98 mL, 6.27 g, 30.0 mmol)と、CsHCO3(6.40 g, 33.0 mmol)の存在下に反応させ、中間体エステルを生じた。この材料は次の工程で使用するのに十分な純度であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.93-6.88 (m, 2H), 5.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H)。この材料を25 mLの50 vol.-% のトリフルオロ酢酸 (TFA)(ジクロロメタン (DCM)中)に溶解させ、室温で一晩反応させた。溶剤の除去後に、題記の化合物 (24)を白色固形分として得た。これは次の工程において使用するのに十分な純度であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.97-6.92 (m, 2H), 5.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, すべてロタマー): δ 6.95-6.69 (m, 2H), 6.63 (br. m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。MS (ESI): m/z 324.05 (M+Na+)+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, すべてロタマー): δ 7.37-7.20 (m, 5H), 6.97-6.86 (m, 2H), 4.94-4.83 (2s, 2H), 4.63-4.55 (2s, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.04-3.88 (2s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H)。MS (ESI): m/z 364.15 (M+H)+
一般手順Aにしたがって、NMP (4 mL)中のメチル水素フマレート(0.22 g, 1.7 mmol)を、CsHCO3 (0.38 g, 1.9 mmol)及びクロロエチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート (0.27 g, 1.4 mmol)と反応させて、酢酸エチル (EtOAc)及びヘキサンの混合物 (1:3)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Biotage)による精製の後に、0.068 g (17%収率)の題記の化合物 (45)を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.03 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.60 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
アルコキシ-及びアリールオキシ-カルボニルオキシアルキルアルキル水素フマレート
下記のアルコキシ-及びアリールオキシ-カルボニルオキシアルキル水素フマレートを例1〜50に記載された方法を用い、そして一般合成手順A、B1及びB2を採用して調製した。
(2E)-3-({[N-ベンジルカルバモイル]メチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N-ブチルカルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E-3-{[N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
ビス-(2-メトキシエチルアミノ)カルバモイル]メチルプロプ-2-エノン酸;
N,N-ジメチルカルバモイル)メチルプロプ-2-エノン酸;
2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]酢酸;
(2E)-3-({[N-(3-カルボキシプロピル)カルバモイル]メチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
メチル (N-(1, 3, 4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)メチルプロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[(2-{(2S)-2-[tert-ブチル)オキシカルボニル]ピロリジニル}-2-オキソエチル)オキシカルボニル]プロプ-2エノン酸;
1-[2-((2E)-3-カルボキシプロプ-2-エノイルオキシ)アセチル](2S)ピロリジン-2-カルボン酸;
(2E)-3-[([N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}メチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}-N-メチルカルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-({[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[({N,N-ビス[2-メチルエトキシ)エチル]カルバモイル}メチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-({[N,N-ビス(2-エトキシエチル)カルバモイル]メチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[2-(4-アセチルピペラジニル)-2-オキソエチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-({2-オキソ-2-[4-ベンジルピペラジニル]エチル}オキシカルボニル)プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-{[(N-メチル-N-{[(メチルエチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル]オキシカルボニル}プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}メチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}エチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸;
(2E)-3-[({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}エチル)オキシカルボニル]プロプ-2-エノン酸。
生体外でのプロドラッグの安定性を決定する方法
プロドラッグでは、プロドラッグが全身循環の間に無傷であり(すなわち、開裂せず)、そして標的組織において開裂される(すなわち、親医薬を解放する)ことが望ましいことがある。又は、プロドラッグでは、プロドラッグが消化管にある間に無傷であり(すなわち、開裂せず)、そして消化管から吸収し又は取り込んだ後に、たとえば、消化管腔をライニングしている腸細胞中又は血液中のいずれかにおいて開裂される(すなわち、親医薬を解放する)ことが望ましいことがある。安定性の有用なレベルは少なくとも部分的には、プロドラッグの機構及び薬物速度論により決定されうる。一般に、パンクレアチン又は結腸ウォッシュアッセイでより安定であり、そしてラットの血漿、ヒトの血漿、ラットの肝臓S9及び/又はヒトの肝臓S9製剤中でより不安定であるプロドラッグは経口投与プロドラッグとして有用であることができる。一般に、ラットの血漿、ヒトの血漿、ラットの肝臓S9及び/又はヒトの肝臓S9製剤中でより安定であり、CaCo2 S9製剤などの細胞ホモジネート製剤中でより不安定であるプロドラッグは全身投与用プロドラッグとして有用であることができ、及び/又は、標的組織にプロドラッグを送達するのにより有効であることができる。一般に、pH生理学的緩衝剤の範囲(pH6.0〜pH8.5)でより安定であるプロドラッグはプロドラッグとしてより有用であることがある。一般に、CaCo2 S9製剤などの細胞ホモジネート製剤中でより不安定なプロドラッグは細胞内部で開裂されて、親医薬を標的組織に解放することができる。生体外でのプロドラッグの酵素又は化学開裂を決定するための本例において記載されるような試験の結果を用いて、生体内試験のためのプロドラッグを選択することができる。
メチル水素フマレートプロドラッグの経口投与後のメチル水素フマレートの生物学的利用能
ラットを市販入手し、そして頚静脈に予備カニューレ処理した。動物は実験の時には意識があった。すべての動物を一晩、そして式(I)のプロドラッグの投与の4時間後まで絶食させた。ラットの血液サンプル (0.3 mL/サンプル)を、投与前及び投与後24時間まで異なる時刻にすべての動物からEDTAを含むチューブに回収した。2つのアリコート (各100 μL)を300 μLのメタノールでクエンチし、そして分析の前に-20°Cで貯蔵した。
多発性硬化症を治療するためのMHFプロドラッグの治療効力を評価するための EAE動物モデル
動物及びEAE誘導
雌のC57BL/6 マウス、週齢8-10週間 (Harlan Laboratories, Livermore, CA)を、 200μgのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド(MOG35-55) (Invitrogenにより合成) で、完全フロイントアジュバント (CFA) (4 mg/mLの結核菌を含む)で乳化されたもの(1:1 体積比)により、横腹及び中央肩甲領域に皮下で免疫化した。エマルジョンは3方コックにより連結された2つのガラスルアーロックシリンジによりシリンジ押出法により調製した。また、免疫化の日及び免疫化後の2日目に、200 ng の百日咳毒素 (List Biological Laboratories, Inc, Campbell, CA)の腹腔注射をマウスに与えた。マウスを体重計量し、そして実験自己免疫脳脊髄炎(EAE)の臨床的兆候について毎日調べた。食物及び水を適宜与え、一旦、動物が疾患を示し始めたら、食物をかごの底に提供した。すべての実験は動物管理使用委員会 (Institutional Animal Care and Use Committee)により許可された。
免疫化7日後にマウスに毎日のスコアリングを始めた。臨床スコアリングスケールは以下のとおりである(Miller and Karplus, Current Protocols in Immunology 2007, 15.1.1-15.1.18): 0 =正常; 1 = 弱々しいしっぽ又は後ろ足の弱さ (歩行中のケージ上部のバーの間で足の滑りによって規定される); 2 = 弱々しい尾又は後ろ足の弱さ; 3 = 部分的な後ろ足の麻痺 (後足で体重を支持できないが、なおも一方又は両方の後ろ足をある程度動かすことができる); 4 = 完全な後ろ足麻痺; 5 = 瀕死状態 (前足の麻痺を含む)又は死亡。
DMF又はMHFプロドラッグを蒸留水中の0.5% メトセルロース/0.1% Tween80に溶解させ、口からの経管栄養によって免疫化3日から始めて終了まで1日2回投与した。 デキサメタゾンを1X PBS 緩衝剤中に溶解させ、1日1回皮下で投与した。治療群は以下のとおりであった: ビヒクルのみ、15 mg/kg DMF、20 mg/kg MHF プロドラッグ及び1 mg/kg デキサメタドン。
乾癬の治療における効力を評価するための動物モデルの使用
重度の複合免疫不全(SCID)のマウスモデルを用いてヒトにおける乾癬の治療のための化合物の効力を評価することができる (Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; 及びBhagavathulaら, J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947)。
多発性硬化症の治療のためのMHFプロドラッグの治療効力を評価するための動物モデル
C57BL/6系統で体重17〜20 gに属する週齢4〜6週間の雌のマウスに対して実験を行う。≧95% 純度の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35-55 (MOG35-55, MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)を用いて実験用自己免疫性脳脊髄炎 (EAE)を積極的に誘発させる。各マウスを麻酔し、そして200 μgのMOG ペプチド、及び、100 μL of リン酸塩緩衝塩類溶液中で乳化されたキラヤバーク(Quilija bark)からのサポニン抽出物15 μgを受けさせる。25 μL体積を4つの腹部領域にわたって皮下注射する。また、マウスに、200 μLのPBS中の200 ngの百日咳毒素を腹腔内に注射する。百日咳毒素の第二の同一の注射を48時間後に与える。
炎症性腸疾患の治療における効力を評価するための動物モデルの使用
炎症性腸疾患の動物モデルはJurjusら, J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas ら, Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; 及びMurakami ら, Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261に記載されている。たとえば、下記のプロトコールを用いて、炎症性腸疾患を治療するための化合物の効力を評価することができる。
雌のICR マウスを用いる。マウスを複数の治療群に別ける。それらの群に、水(対照)、水道水中5% DSS又は様々な濃度の試験化合物を、大腸炎を誘発させる実験の最初に与える。試験化合物を1週間投与した後に、水道水中5% DSSも、1週間試験化合物を受けた群に投与する。実験の最後に、すべてのマウスを屠殺し、大腸を取り出す。大腸粘膜サンプルを得てそして均一化する。炎症誘発性媒介物質(たとえば、IL-1α, IL-1β, TNF-α, PGE2及びPGF2α)及びタンパク質濃度を定量化する。各切除した大腸を組織的に調べ、そして大腸への損傷をスコアリングする。
喘息の治療における効力を評価するための臨床試験
安定した軽度から中程度の喘息をもった成人の対照(非喫煙者)を登録する(たとえば、Van Schoor及びPauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002を参照されたい)。ランダム化二重盲検プラセボ対照試験2期クロスオーバーデザインを用いる。スクリーニングの第1日に、患者はメタコリンチャレンジを経験する(< 8 mg/mL)。各々の続いて行うチャレンジの前に、ベースライン1秒強制呼気容量(FEV1)は、第1回来診時に得られるスクリーニングベースラインFEV1の15%以内でなければならない。スクリーニングの第2日に、ニューロキニンチャレンジ (1×10-6 mol/mL) を24〜72時間後に行う。試験期間1は第2回来診後10日以内に開始する。まず、メタコリン及びニューロキニン-A (NKA) チャレンジをそれぞれ第1日及び第2日に行う。第4回来診時に、試験化合物を適切な用量で適切な期間投与する。治療期間の最後の2日に、メタコリン及びNKA チャレンジを繰り返す。治療期間1の後に、約5週間の休薬期間があり、その後に、期間1と同一である試験期間2に、患者を、別の医薬又はプラセボでクロスオーバー試験する。肺機能試験を肺活量計を用いて行う。Cockcroftら, Clin Allergy 1977, 7, 235-243により記載されるとおり、FEV1がその日の希釈後ベースラインFEV1から20%低下するまで、倍加濃度メタコリンチャレンジを吸入することでメタコリンチャレンジを行う。Van Schoorら, Eur Respir J 1998, 12, 17-23により記載されるとおり、漸増濃度のNKAを吸入することでNKAチャレンジを行う。気道応答に対する治療の効果は適切な統計法を用いて決定される。
慢性閉塞性肺疾患の治療における効力を評価するための動物モデルの使用
たばこの煙に慢性的に暴露されたマウスを用いた動物モデルを用いて肺気腫の治療における効力を評価することができる (たとえば、Martoranaら, Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; 及びCavarraら, Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890を参照されたい)。週齢6週間のC57B1/6J雄マウスを用いる。急性試験では、マウスを、20分間、室内空気に暴露するか又は5本のたばこの煙に暴露する。慢性試験では、7ヶ月間、5日/週で、室内空気に暴露するか又は3本のたばこの煙/日に暴露する。
パーキンソン病の治療におけるMHFプロドラッグの治療効力を評価するための動物モデル
MPTP 誘導神経毒性
MPTP、すなわち、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンは神経毒であり、それは男性及び実験動物の両方にパーキンソン病を発症させる。MPTP 神経毒の機構の研究は、それがMPTPに対するモノアミンオキシダーゼの活性により形成される主要代謝物質MPP+の発生に関与していることを示している。モノアミンオキシダーゼ阻害剤はマウス及び霊長類の両方において神経毒をブロックする。ドーパミン作動性ニューロンのためのMPP+の神経毒効果の特異性はシナプス性ドーパミン輸送体による MPP+の吸収の基づくようである。この輸送体のブロッカーはMPP+ 神経毒性を阻害する。MPP+ は、レテノン結合サイトで錯体Iに結合しそして酸化的リン酸化を阻害するミトコンドリア錯体I活性を有する比較的に特異的な阻害剤であることが示されている。生体内研究は、MPTPはマウスにおける線条体ATP濃度を枯渇させることができることを示している。ラットに気管内投与されたMPP+ が有意なATP枯渇を生じ、また、注入サイトの線条体に閉じ込められた増加したラクテート濃度を生じることを示した。ATP産生を向上させる化合物はマウスにおけるMPTP 毒性に対して保護することができる。
げっ歯類におけるハロペリドールなどのドーパミンアンタゴニストの行動抑制効果を逆行させる化合物の能力は潜在的抗パーキンソン効果により医薬をスクリーニングするための有効な方法と考えられている(Mandhaneら, Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141)。それゆえ、マウスの自発運動活性におけるハロぺリドール誘導欠損をブロックする式(I)〜(IV)のプロドラッグの能力は、生体内及び潜在抗パーキンソン病効力の両方を評価するために使用できる。
パーキンソン病に見られる神経化学的欠損はドーパミン神経毒である6-ヒドロキシドーパミン (6-OHDA)を黒質線条体ニューロンの細胞体又は軸索線維のいずれかを含む脳の領域に局所注入することにより再現することができる。脳の片側のみで黒質線条体経路を一側性障害することにより、運動抑制の行動非対称を観測する。一側性障害された動物はなおも動くことが可能でありそして自己維持することができるが、残りの障害された側のドーパミン感受性ニューロンは刺激に対して過敏になる。このことは、アポモルフィンなどのドーパミンアゴニストの全身投与の後に、動物が障害側とは反対側の方向(対側性)に顕著な回転を示すことが観測されることにより示される。6-OHDA障害ラットにおいて対側性回転を誘発する化合物の能力はパーキンソン病の治療の医薬効力を予測するのに感受性のあるモデルであることを示した。
アルツハイマー病の治療のためのをMHFプロドラッグの治療効力を評価するための動物モデル
スエーデンAD突然変異遺伝子を発現するヘテロ接合トランスジェニックマウスhAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308)をアルツハイマー病の動物モデルとして使用する。動物を12:12 明/暗サイクルで、食物及び水が適宜入手可能な標準条件下に収容する。9ヶ月の月齢で始めて、マウスを2つの群に別ける。動物の第一の2つの群は6ヶ月にわたってMHFプロドラッグの漸増用量を受ける。残りの対照の群は6ヶ月間、毎日の塩類溶液注射を受ける。
データを適切な統計法を用いて分析する。
ハンチントン病の治療のためのMHF プロドラッグの治療効力を評価するための動物モデル
ハンチントン病のトランスジェニックマウスにおける神経保護効果
N171-82Q 系のトランスジェニックHDマウス及び非トランスジェニック同腹仔を式(I)〜(IV)のプロドラッグ又はビヒクルで週齢10週間から処置する。マウスを回転ロッド(ロタロッド)上に置く。マウスがロタロッドから落ちる時間長さを運動協調性の測定値として記録する。マウスが移動する合計距離も全体の自発運動の測定値として記録する。N171-82Q のトランスジェニックHD マウスモデルにおいて神経保護性である式(I)〜(IV)のプロドラッグを投与したマウスは、ビヒクルを投与したマウスよりも長い時間ロタロッド上にあり、そしてさらに遠くに移動する。
エネルギー発生経路に関与する酵素の一連の可逆性及び非可逆性阻害剤を用いて、パーキンソン病及びハンチントン病などの神経変性疾患のための動物モデルを生成する。特に、スクシネートデヒドロゲナーゼの阻害剤は細胞エネルギーホメオスタシスに影響を及ぼす酵素を用いて、ハンチントン病のモデルを生成した。
筋萎縮性側索硬化症の治療のためのMHFプロドラッグの治療効力を評価するための動物モデル
マウスが、ヒトスーパーオキシドディスミューターゼ(SOD)突然変異グリシン→アラニンをレシデュー93(SOD1)で発現する、SOD1 突然変異関連ALSのマウスモデルを開発した。これらのSOD1 マウスはSODの有害特性の優性獲得を示し、そして運動神経細胞の変性を発生し、そしてヒトALSと同様の機能不全を発生する。SOD1トランスジェニックマウスは、月齢約3ヶ月で後肢が弱いという症状を示し、4ヶ月で死ぬ。ヒトALSに共通の特徴としてはアストロサイト増加、ミクログリオーシス、酸化ストレス、シクロオキシゲナーゼ/プロスタグランジンのレベル増加、そして病気が進行すると、重度の運動神経細胞の損失が挙げられる。
Claims (42)
- 式(I)
R3 及びR4 は水素、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、C1-6 ヘテロアルキル、置換 C1-6 ヘテロアルキル、C4-12 シクロアルキルアルキル、置換C4-12 シクロアルキルアルキル、C7-12 アリールアルキル及び置換C7-12 アリールアルキルから独立に選ばれ、又は、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、C5-10 ヘテロアリール、置換C5-10 ヘテロアリール、C5-10 ヘテロシクロアルキル及び置換C5-10 ヘテロシクロアルキルから選ばれる環を形成し、そして
R5 はメチルであり、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2 から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれる)の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1 及びR2 の各々は水素である、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 の一方は水素であり、そしてR1 及びR2 の他方はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n -ブチル、イソブチル、sec -ブチル及びtert-ブチルから選ばれる、請求項1記載の化合物。
- R3 及びR4 は水素及びC1-6 アルキルから独立に選ばれる、請求項1記載の化合物。
- R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、C5-10 ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項1記載の化合物。
- R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、ピペラジン、1,3−オキサゾリジニル、ピロリジン、及びモルホリン環から選択される環を形成している、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 の一方は水素であり、そしてR1 及びR2 のもう一方は水素及びC1-6アルキルから選ばれ、そしてR3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、ピペラジン及びN-置換ピペラジンから選ばれる環を形成する、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 の一方は水素であり、そしてR1 及びR2 のもう一方は水素及びC1-6 アルキルから選ばれ、R3 は水素であり、R4 は水素、C1-6 アルキル及びベンジルから選ばれる、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 の一方は水素であり、R1 及びR2 のもう一方は水素及びC1-6 アルキルから選ばれ、R3 及びR4 が各々C1-6 アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 が各々水素であり、R3 及びR4 が各々C1-6 アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 の一方は水素であり、R1 及びR2 のもう一方は水素及びC1-4 アルキルから選ばれ、R3 は水素であり、R4 はC1-4 アルキル及び置換C1-4 アルキルから選ばれ、ここで置換基は=O、-OR11、-COOR11、及び-NR11 2から選ばれ、R11 は各々独立に水素及びC1-4 アルキルから選ばれる、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 の一方は水素であり、R1 及びR2 のもう一方はメチルであり、R3 は水素であり、R4 はC1-4 アルキル及び置換C1-4 アルキルから選ばれ、ここで置換基は=O、-OR11、-COOR11、及び-NR11 2から選ばれ、R11 は各々独立に水素及びC1-4 アルキルから選ばれる、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 が各々水素であり、R3 が水素であり、R4 はC1-4 アルキル及び置換C1-4 アルキルから選ばれ、ここで置換基は=O、-OR11、-COOR11、及び-NR11 2から選ばれ、R11 は各々独立に水素及びC1-4 アルキルから選ばれる、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 の一方は水素であり、R1 及びR2 のもう一方は水素及びC1-6 アルキルから選ばれ、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒になって、C5-6 ヘテロシクロアルキル、置換C5-6 ヘテロシクロアルキル、C5-6 ヘテロアリール、及び置換C5-6 ヘテロアリール環から選択される環を形成している、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 の一方は水素であり、R1 及びR2 のもう一方はメチルであり、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒になって、C5-6 ヘテロシクロアルキル、置換C5-6 ヘテロシクロアルキル、C5-6 ヘテロアリール、及び置換C5-6 ヘテロアリール環から選択される環を形成している、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 が各々水素であり、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒になって、C5-6 ヘテロシクロアルキル、置換C5-6 ヘテロシクロアルキル、C5-6 ヘテロアリール、及び置換C5-6 ヘテロアリール環から選択される環を形成している、請求項1記載の化合物。
- R1 及びR2 の一方は水素であり、R1 及びR2 のもう一方は水素及びC1-6 アルキルから選択され、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、及びN-置換ピペラジンから選択される環を形成している、請求項1記載の化合物。
- (N,N-ジエチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル [N-ベンジルカルバモイル]メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N-ブチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}酢酸;
4-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸 ;
(N,N-ジメチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[ビス-(2-メトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N-(メトキシカルボニル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-オキソ-2-ピペラジニルエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-オキソ-2-(2-オキソ(1,3-オキサゾリジン-3イル)エチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-(4-メチルピペラジニル)-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1.4-ジオエート;
メチル {N-[(プロピルアミノ)カルボニル]カルバモイル}メチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
2-(4-アセチルピペラジニル)-2-オキソエチルメチル(2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N,N-ビス[2-(メチルエトキシ)エチル]カルバモイル}メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル2-(4-ベンジルピペラジニル)-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N,N-ビス(2-エトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{(2S)-2-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピロリジニル}-2-オキソエチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
1-{2-{(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチル}(2S)ピロリジン-2-カルボン酸;
(N-{[tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}-N-メチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N-(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N,N-ジメチルカルバモイル)エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシル]-N-メチルアセチルアミノ}酢酸;
(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (N-メチル-N-{[(メチルエチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(1S)-1-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(1R)-1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N-[(メトキシカルボニル)エチル]カルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}プロピオン酸; 及び、上記のもののいずれかの医薬上許容される塩から選ばれる、請求項1記載の化合物。 - (N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエートである、請求項1記載の化合物。
- メチル2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル(2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエートである、請求項1記載の化合物。
- (N,N−ジメチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエートである、請求項1記載の化合物。
- [ビス−(2−メトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート又は医薬的に許容されるその塩である請求項1記載の化合物。
- 式(II)
R7 及びR8 は水素、C1-6 アルキル及び置換C1-6 アルキルから独立に選ばれ、そして
R9 はメチルであり、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR11 2 から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれる)の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R7 及びR8 の一方は水素であり、R7 及びR8 のもう一方はメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルから選ばれる、請求項23記載の化合物。
- R9 は置換C1-6 アルキルから選ばれ、そして各置換基は-OR11であり、ここで、各R11 はC1-4 アルキルである、請求項23記載の化合物。
- R6 はC1-6 アルキルであり、R7 及びR8 の一方は水素であり、R7 及びR8 のもう一方はC1-6 アルキルである、請求項23記載の化合物。
- R6 は-OR10であり、R10 はC1-4 アルキル、シクロヘキシル及びフェニルから選ばれる、請求項23記載の化合物。
- R6 はメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルから選ばれ、R7 及びR8 の一方は水素であり、R7 及びR8 のもう一方はメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルから選ばれる、請求項23記載の化合物。
- エトキシカルボニルオキシエチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (メチルエトキシカルボニルオキシ)エチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (2-メチルプロパノイルオキシ)エチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチルフェニルカルボニルオキシエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
シクロヘキシルカルボニルオキシブチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル2-メチル-1-フェニルカルボニルオキシプロピル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-アミノプロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)-2-アミノプロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-(2-アミノアセチルアミノ)プロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)-2-アミノプロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸; 及び、
上記のもののいずれかの医薬上許容される塩から選ばれる、請求項23記載の化合物。 - 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、及び、少なくとも1種の医薬上許容されるビヒクル、を含む、医薬組成物。
- 経口用製剤である、請求項30記載の医薬組成物。
- 経口制御放出製剤である、請求項30記載の医薬組成物。
- 経口持続放出製剤である、請求項30記載の医薬組成物。
- 更に他の治療剤を含有する、請求項30〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記他の治療剤が、前記化合物の有害作用を最小化する作用を有する、請求項34記載の医薬組成物。
- 前記化合物は乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び関節炎から選ばれる疾患の治療に有効である量で存在している、請求項30〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、又は関節炎を治療するための医薬の製造における、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、又は、請求項30〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 乾癬、喘息、慢性閉塞性肺疾患、心不全、左心室不全、心筋梗塞、狭心症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、網膜色素変性症、ミトコンドリア脳筋症、移植拒絶反応、多発性硬化症、虚血、再潅流障害、AGE誘導性ゲノム損傷、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、又はNF−κB介在性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、又は、請求項30〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- リウマチ、環状肉芽腫、紅斑、自己免疫心臓炎、湿疹、サルコイドーシス、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、I型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、IgAニューロパシー、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、モルヘア、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ様関節炎、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、又はウェゲナー肉芽腫を治療するための医薬の製造における、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、又は、請求項30〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 乾癬を治療するための医薬の製造における、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、又は、請求項30〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 多発性硬化症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、又は、請求項30〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 円形脱毛症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、又は、請求項30〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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SG11201404705YA (en) * | 2012-02-07 | 2014-10-30 | Biogen Idec Inc | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
WO2013119791A1 (en) * | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Xenoport, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
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CA2873096A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
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CN104603097A (zh) * | 2012-05-23 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法 |
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EP2854795A1 (en) * | 2012-05-30 | 2015-04-08 | XenoPort, Inc. | Treatment of multiple sclerosis and psoriasis using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
WO2014020480A2 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases |
CA2882713A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
US20200000758A1 (en) * | 2012-08-22 | 2020-01-02 | Xenoport, Inc. | Oral Dosage Forms Of Methyl Hydrogen Fumarate And Prodrugs Thereof |
US20140057918A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of Use for Monomethyl Fumarate and Prodrugs Thereof |
WO2014031897A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of (n,n- diethylcarbamoyl)methyl methyl|(2e)but-2-ene-1,4-dioate |
WO2014037833A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
WO2014037834A2 (en) | 2012-09-08 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders |
WO2014071371A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate |
EP2742855A1 (en) * | 2012-12-11 | 2014-06-18 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Brain functional magnetic resonance activity is associated with response to tumor necrosis factor inhibition |
US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
WO2014096425A2 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Ratiopharm Gmbh | Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf) |
ES2733961T3 (es) * | 2012-12-21 | 2019-12-03 | Biogen Ma Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
DK2970101T3 (en) * | 2013-03-14 | 2018-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | PRO-DRUGS OF FUMARATES AND THEIR USE IN TREATING DIFFERENT DISEASES |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US20140275250A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Xenoport, Inc. | Methods of Administering Monomethyl Fumarate |
WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
WO2014195961A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
EP3027767A1 (en) * | 2013-08-01 | 2016-06-08 | XenoPort, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
US9153024B2 (en) * | 2013-08-02 | 2015-10-06 | CRIXlabs, Inc. | Method and system for predicting spatial and temporal distributions of therapeutic substance carriers |
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EP3049074A1 (en) * | 2013-09-27 | 2016-08-03 | ratiopharm GmbH | Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf) |
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US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
ES2795326T3 (es) * | 2014-04-17 | 2020-11-23 | Wolfgang Albrecht | Derivados de MMF de etilenglicoles |
WO2015172083A1 (en) | 2014-05-08 | 2015-11-12 | Biogen Ma Inc. | Dimethylfumarate and prodrugs for treatment of multiple sclerosis |
CA2956788A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Fumarate analogs and uses thereof in the treatment of an autoimmune disease or an inflammatory disease |
CA2976314C (en) | 2014-09-26 | 2021-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
ES2799309T3 (es) | 2014-09-29 | 2020-12-16 | Cellix Bio Private Ltd | Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple |
WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
CA2965449C (en) | 2014-10-27 | 2020-11-10 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
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WO2016088132A1 (en) * | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
MA41139A (fr) | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1 |
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US9409872B1 (en) * | 2015-02-16 | 2016-08-09 | Mark Quang Nguyen | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
MA41785A (fr) | 2015-03-20 | 2018-01-23 | Biogen Ma Inc | Procédés et compositions pour l'administration intraveineuse de fumarates pour le traitement de maladies neurologiques |
JP6487752B2 (ja) * | 2015-03-31 | 2019-03-20 | 大阪瓦斯株式会社 | ジカルボン酸又はエステル及びそれを用いた樹脂並びにそれらの製造方法 |
US9598354B2 (en) * | 2015-05-03 | 2017-03-21 | Mark Quang Nguyen | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
WO2016182898A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Xenoport, Inc. | Methods of use for monomethyl fumarate and prodrugs thereof |
US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
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MX2019005568A (es) * | 2016-11-11 | 2019-09-27 | Cellix Bio Private Ltd | Composiciones y metodos para el tratamiento de polipos gastrointestinales. |
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WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
AU2019392784A1 (en) * | 2018-12-06 | 2021-06-10 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Monomethyl fumarate-carrier conjugates and methods of their use |
KR20200094485A (ko) | 2019-01-30 | 2020-08-07 | (주)애거슨바이오 | 모노메틸 푸마레이트 전구체 약물 화합물 및 이들의 약학적 조성물 |
KR20200101200A (ko) | 2019-02-19 | 2020-08-27 | 틴트리바이오 (주) | 모노메틸 푸마레이트 유도체 및 이들의 약학적 조성물 |
WO2020214693A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Ixchel Pharma, Llc | Prodrugs of monomethyl fumarate |
US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
MX2022010962A (es) | 2020-03-06 | 2022-10-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Metodos para ralentizar la perdida de volumen cerebral. |
EP4118066A4 (en) * | 2020-03-13 | 2023-09-06 | The University of Adelaide | TREATMENT OF DISEASES RELATED TO OXIDATIVE STRESS AND COMPOUNDS THEREOF |
WO2022038365A2 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Sitryx Therapeutics Limited | Novel compounds |
US11951097B2 (en) | 2021-10-11 | 2024-04-09 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating multiple sclerosis |
CA3220702A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of slowing an increase in brain ventricular volume |
WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
CN116307280B (zh) * | 2023-05-18 | 2023-08-01 | 成都理工大学 | 一种酸性气藏气井储层硫堵损伤量化评估方法 |
Family Cites Families (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3139395A (en) | 1961-01-09 | 1964-06-30 | American Cyanamid Co | Photodimerization of fumaric acid derivatives |
DE1165586B (de) | 1961-07-13 | 1964-03-19 | Dr Walter Schliesser | Verfahren zur Herstellung von Fumarsaeuremonoalkylestern durch Isomerisieren von Maleinsaeurehalbestern |
US3336364A (en) | 1964-05-19 | 1967-08-15 | Monsanto Co | Di(allyloxymethyl)butyl bis esters |
GB1153927A (en) | 1966-08-25 | 1969-06-04 | Wilhelm Hoerrmann | Medicinal Composition Suitable For Treating Diseases Of The Retina |
DE2163060A1 (de) | 1971-12-18 | 1973-06-20 | Basf Ag | Waesserige dispersionen von mischpolymerisaten von monoestern olefinisch ungesaettigter dicarbonsaeuren |
JPS60181047U (ja) | 1984-05-10 | 1985-12-02 | 九州日本電気株式会社 | リ−ドフレ−ム |
CH664150A5 (de) | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
US5149695A (en) | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
DE3617626A1 (de) | 1986-05-26 | 1987-12-03 | Bayer Ag | Substituierte 6-hydroxymethyl-carbapenem-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DK406686D0 (da) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | Hans Bundgaard | Carboxylsyrederivater |
US5424332A (en) | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
PL153592B1 (pl) | 1988-07-08 | 1991-05-31 | Politechnika Wroclawska | SPOSÓB OTRZYMYWANIA NOWEGO 2-/2'-ffYDROKSY-3'-/l"-KARBONYLOKSY-2"- KARBOBUTOKSY-E-ETENO/ACBTAMIDOMETYLO-5 *-METYLOFENYLO/-2H-BENZOTRlAZOLU-1, 2,3 |
JP2850471B2 (ja) | 1990-04-11 | 1999-01-27 | 日本油脂株式会社 | 不飽和ジカルボン酸モノエステルの製造方法 |
PH31064A (en) | 1990-09-07 | 1998-02-05 | Nycomed As Of Nycoveten | Polymers containing diester units. |
JP2964607B2 (ja) * | 1990-10-11 | 1999-10-18 | 日産自動車株式会社 | 油圧供給装置 |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5932214A (en) | 1994-08-11 | 1999-08-03 | Biogen, Inc. | Treatment for inflammatory bowel disease with VLA-4 blockers |
CH681891A5 (ja) | 1992-10-09 | 1993-06-15 | Marigen Sa | |
GB9411115D0 (en) | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Secr Defence | Stabilisation of photosensitive material |
WO1996036613A1 (fr) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides |
US6130248A (en) | 1996-12-30 | 2000-10-10 | Bar-Ilan University | Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof |
EP0961614A4 (en) | 1996-12-30 | 2002-07-24 | Univ Bar Ilan | OXYALKYLESTERS CONTAINING TRICARBOXYLIC ACID AND USES THEREOF |
DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
SE9702000D0 (sv) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
DE19814358C2 (de) * | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
US6126949A (en) | 1998-04-06 | 2000-10-03 | Bernel Chemical Company, Inc. | Di-behenyl fumarate and its use in dermatological products |
AU4261699A (en) | 1998-05-29 | 1999-12-20 | Infineum Usa Lp | Wax crystal modifiers formed from dialkyl phenyl fumarate |
ATE281161T1 (de) | 1998-08-18 | 2004-11-15 | Takara Bio Inc | Heilmittel und vorbeugende mittel die cyclopentenonverbindungen als wirksamen stoff enthalten |
DE19839566C2 (de) | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
JP2001158760A (ja) | 1999-12-01 | 2001-06-12 | Nisso Yuka Kogyo Kk | フマル酸モノアルキルエステルおよびそのナトリウム塩の製造法 |
SE9904850D0 (sv) | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
EP1130112A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-09-05 | Epidauros Biotechnologie AG | Method for detecting the presence of at least one single allele of a deletion mutant |
DE10101307A1 (de) | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
PL392748A1 (pl) | 2001-01-12 | 2011-05-09 | Fumapharm Ag | Amidy kwasu fumarowego |
PE20030323A1 (es) | 2001-08-31 | 2003-05-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
US6613800B1 (en) | 2001-12-03 | 2003-09-02 | Steven A. Smith | Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis |
AU2003211560A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel phenylalanine derivative |
DE10217314A1 (de) | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
US6709868B2 (en) | 2002-05-20 | 2004-03-23 | Portascience Inc. | Method and apparatus for measuring white blood cell count |
US20040102525A1 (en) | 2002-05-22 | 2004-05-27 | Kozachuk Walter E. | Compositions and methods of treating neurological disease and providing neuroprotection |
US7959914B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-06-14 | Acorda Therapeutics, Inc. | Methods of reducing extravasation of inflammatory cells |
GB0320441D0 (en) | 2003-09-02 | 2003-10-01 | Givaudan Sa | Organic compounds |
DE10360869A1 (de) | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
ES2297461T3 (es) | 2003-09-09 | 2008-05-01 | Fumapharm Ag | Uso de derivados del acido fumarico para tratar la insuficiencia cardiaca y el asma. |
DE10342423A1 (de) | 2003-09-13 | 2005-04-14 | Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden |
CN1874767A (zh) | 2003-10-29 | 2006-12-06 | 惠氏公司 | 包含aplindore和其衍生物的缓释药物组合物 |
US20050096369A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-05 | Hoang Ba X. | Compositions and methods for treating cellular proliferation disorders |
CN100537513C (zh) | 2004-09-23 | 2009-09-09 | 李文佳 | 反丁烯二酸单甲酯的制备工艺 |
ES2523796T1 (es) | 2004-10-08 | 2014-12-01 | Forward Pharma A/S | Composición farmacéutica de liberación controlada que comprende éster de ácido fumárico |
TWI279403B (en) | 2004-10-20 | 2007-04-21 | Eternal Chemical Co Ltd | Cyclobutanetetracarboxylate compound and preparation method thereof |
EP1812374A1 (en) | 2004-11-10 | 2007-08-01 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
US20080004344A1 (en) | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
DE102005022845A1 (de) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Fumapharm Ag | Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung |
US20060269925A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | The General Hospital Corporation | Methods for determining glutathione S-transferase theta-1 genotype |
EP1915334A2 (en) | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
EP1915387B1 (en) | 2005-07-07 | 2010-01-20 | Aditech Pharma AG | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use |
EP1940382A2 (en) | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
US20080299196A1 (en) | 2005-10-07 | 2008-12-04 | Aditech Pharma Ab | Controlled Release Pharmaceutical Compositions Comprising a Fumaric Acid Ester |
KR20080107408A (ko) * | 2006-03-07 | 2008-12-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 아닐린 전구약물화합물 |
EP2019671B1 (en) | 2006-05-05 | 2014-09-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Intermediates for the preparation of bivalent smac mimetics |
US20080089861A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-04-17 | Went Gregory T | Combination therapy for treatment of demyelinating conditions |
US20110112196A1 (en) | 2007-02-08 | 2011-05-12 | Matvey E Lukashev | Nrf2 screening assays and related methods and compositions |
EP2139467B1 (en) | 2007-02-08 | 2016-09-21 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
EP1985697A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-10-29 | AM-Pharma B.V. | Modified phosphatases |
PL2182977T4 (pl) | 2007-08-21 | 2017-01-31 | Midwestern University | Kompozycje do leczenia udaru lub incydentów mózgowo-naczyniowych za pomocą agonisty receptora endoteliny B |
CN101318901A (zh) | 2008-06-17 | 2008-12-10 | 健雄职业技术学院 | 一种富马酸二甲酯的合成新工艺 |
US20140193386A1 (en) | 2008-06-18 | 2014-07-10 | Lifebond Ltd. | Method for enzymatic cross-linking of a protein |
ES2477884T3 (es) | 2008-08-19 | 2014-07-18 | Xenoport, Inc. | Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso |
CN102186804A (zh) | 2008-10-20 | 2011-09-14 | 克塞诺波特公司 | 合成左旋多巴酯前药的方法 |
JP5608167B2 (ja) | 2008-10-23 | 2014-10-15 | ヘンケル コーポレイション | 加工デンプンを含む医薬ペレット、およびそれの治療への応用 |
KR20100052262A (ko) | 2008-11-10 | 2010-05-19 | (주)아모레퍼시픽 | 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법, 그에의해 제조된 분말 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
DK2564839T3 (en) | 2009-01-09 | 2016-07-25 | Forward Pharma As | A pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
CN102369000A (zh) | 2009-01-09 | 2012-03-07 | 前进制药公司 | 包含一种或多种富马酸酯的药用组合物 |
EP2403481A1 (en) | 2009-03-06 | 2012-01-11 | XenoPort, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of a gabapentin prodrug |
US20100260755A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Medicinova, Inc. | Ibudilast and immunomodulators combination |
JP2012525385A (ja) | 2009-04-29 | 2012-10-22 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 神経変性および神経炎症の治療 |
EP2343075A1 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-13 | Neurotec Pharma, S.L. | Diazoxide for use in the treatment a central nervous system (CNS) autoimmune demyelinating disease |
WO2011085211A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid fumarate derivatives and their uses |
CN101774913B (zh) | 2010-01-08 | 2013-05-29 | 河南大学 | 一种富马酸单甲酯的制备方法 |
BR112013030169A2 (pt) | 2011-05-26 | 2016-08-09 | Biogen Idec Inc | métodos de tratamento de esclerose múltipla e preservação e/ou aumento do teor de mielina |
SG195227A1 (en) | 2011-06-08 | 2013-12-30 | Biogen Idec Inc | Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate |
WO2013022882A1 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Combination therapy for treatment of inflammatory demyelinating disease |
LT2751279T (lt) | 2011-08-31 | 2017-12-11 | St. Jude Children`S Research Hospital | Būdai ir kompozicijos lizosominės egzocitozės aktyvumo lygio nustatymui ir panaudojimo būdai |
WO2013076216A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-30 | Synthon Bv | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
US9421273B2 (en) | 2011-12-16 | 2016-08-23 | Biogen Ma Inc. | Silicon-containing fumaric acid esters |
US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
SG11201404705YA (en) | 2012-02-07 | 2014-10-30 | Biogen Idec Inc | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
WO2013119791A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Xenoport, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
WO2013134530A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Amicus Therapeutics, Inc. | High concentration alpha-glucosidase compositions for the treatment of pompe disease |
US20130259856A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate |
EP2854795A1 (en) | 2012-05-30 | 2015-04-08 | XenoPort, Inc. | Treatment of multiple sclerosis and psoriasis using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
EP2692343A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-05 | Forward Pharma A/S | Combination therapy for treatment of multiple sclerosis |
CA2882713A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
US20140057918A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of Use for Monomethyl Fumarate and Prodrugs Thereof |
WO2014031897A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of (n,n- diethylcarbamoyl)methyl methyl|(2e)but-2-ene-1,4-dioate |
WO2014071371A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate |
ES2733961T3 (es) | 2012-12-21 | 2019-12-03 | Biogen Ma Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
WO2014096425A2 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Ratiopharm Gmbh | Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf) |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
DK2970101T3 (en) | 2013-03-14 | 2018-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | PRO-DRUGS OF FUMARATES AND THEIR USE IN TREATING DIFFERENT DISEASES |
US20140275250A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Xenoport, Inc. | Methods of Administering Monomethyl Fumarate |
WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
EP2999482A4 (en) | 2013-05-21 | 2017-08-09 | Biogen MA Inc. | Prodrugs and drugs |
WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
EP3027767A1 (en) | 2013-08-01 | 2016-06-08 | XenoPort, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
JP2016528302A (ja) | 2013-08-26 | 2016-09-15 | フォーワード・ファルマ・アクティーゼルスカブForward Pharma A/S | 低1日用量で投与するためのフマル酸ジメチルを含む医薬組成物 |
TW201516020A (zh) | 2013-09-06 | 2015-05-01 | Xenoport Inc | (n,n-二乙基胺甲醯基)甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形、合成方法及用途 |
US20150079180A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
-
2009
- 2009-08-19 ES ES09791679.5T patent/ES2477884T3/es active Active
- 2009-08-19 EP EP13176359.1A patent/EP2650279A3/en not_active Withdrawn
- 2009-08-19 WO PCT/US2009/054349 patent/WO2010022177A2/en active Application Filing
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