MXPA06002657A - Uso de derivados de acido fumarico para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y asma. - Google Patents

Abstract

De acuerdo con un primer aspecto, la invencion se relaciona con el uso de derivados de acido fumarico seleccionados del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrogeno y monoalquilo, sales de monoalquilester del acido fumarico, monoamidas de acido fumarico, sales del acido monoamido fumarico, diamidas del acido fumarico, monoamido fumaratos de monoalquilo, oligomeros carbociclicos y oxacarbociclicos de estos compuestos y mezclas de los mismos para preparar un farmaco para el tratamiento o prevencion de insuficiencia cardiaca, en particular insuficiencia del ventriculo izquierdo, infarto miocardiaco y angina de pecho. De acuerdo con un segundo aspecto, la invencion se relaciona con el uso de derivados de acido fumarico, seleccionados del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrogeno y monoalquilo, sales de monoalquilester del acido fumarico, acido fumarico, sales del acido monoamido fumarico, diamidas del acido fumarico, monoamido fumaratos de monoalquilo, oligomeros carbociclicos y oxocarbociclicos de estos compuestos y mezclas de los mismos para preparar un farmaco para el tratamiento de asma y enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, en especial asma provocado por alergias, infecciones, analgesicos, condiciones laborales o esfuerzo fisico, formas mezcladas de asma, o asma cardiale.

Description

USO DE DERIVADOS DE ÁCIDO FUMÁRICO PARA TRATAMIENTO DE INSUFICIENCIA CARDIACA Y ASMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de derivados de ácido fumárico para preparar un fármaco para el tratamiento de insuficiencia cardiaca, y asma.

TÉCNICA. ANTERIOR Los dialquilésteres del ácido fumárico y monoalquilésteres del ácido fumárico y las sales de los mismos se han utilizado exitosamente para el tratamiento de psoriasis durante un largo tiempo. El uso se ha descrito en varias patentes, véanse por ejemplo, DE 25 30 372, DE 26 21 214 o EP-B-0 312 697. También, se ha descrito el uso de mono- y di-ésteres del ácido fumárico para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, poliartritis o el esclerosis múltiple (véanse, DE 197 21 099.6 y DE 198 53 487.6), aunque también para utilizarse en medicina de trasplantes (véanse, DE 198 53 487.6 y DE 198 39 566.3). Además, el uso de mono- y di-ésteres del ácido fumárico para el tratamiento de enfermedades provocadas por NFkappaB asi como también el tratamiento de enfermedades mitocondriales y/o como inhibidor de NFkappaB se conoce a partir de 101 01 307.8 .y DE 100 00 577.2. Todas las publicaciones mencionadas describen mono- y di- ésteres del ácido fumárico, opcionalmente en la forma de ciertas sales. También, a partir de la DE 101 33 004.9 se conoce el uso de mono- y di-amidas del ácido fumárico para el tratamiento de estas indicaciones. Estas amidas se forman con aminoácidos y de preferencia con péptidos específicos. Por último, a partir de la DE 10217 314.1 se conocen los oligomeros del ácido fumárico y su utilización para el tratamiento de estas enfermedades. Se entiende por asma (asma bronquial) un distrés respiratorio marcado, paroxístico del cual padecen aproximadamente entre el 4 y 5% de la población de las naciones industriales, y existe una tendencia a aumentar. Este distrés respiratorio se basa en una obstrucción variable y reversible del tracto respiratorio debido a un sistema bronquial hiper-reactivo, que se activa por estímulos exogénicos y endogénicos. Éstos incluyen factores provocativos químicos o físicos, infecciones, esfuerzo físico y/o factores emocionales. Después de una larga duración de la enfermedad, usualmente se presentan enfermedades secundarias tales como por ejemplo, una bronquitis crónica, un enfisema pulmonar, bronquihectaseas, atelectasia o una enfermedad cardiaca pulmonar o una insuficiencia cardiaca respiratoria. Dependiendo en la causa, se realiza una diferenciación entre las siguientes variantes de asma, a saber asma provocado alergias, infecciones, analgésicos, condiciones laborales o esfuerzo físico, formas mezcladas de asma o asma cardiale (asma cardiaco) , asma nasal y asma aremicum. En particular, el asma cardiale puede dar por resultado en distrés respiratorio debido a la congestión aumentada en la circulación menor en el caso de una insuficiencia del ventrículo izquierdo. Hoy en día, beta-2 simpatomiméticos , corticoesteroides, parasímpatolíticos , teofílina, agentes anti-inflamatorios y agentes anti-alérgicos , por ejemplo, se administran en el tratamiento con fármacos y/o para aliviar el asma, además de los medios todavía probados para evitar el estímulo que la provoca. A nivel molecular, el asma parece estar caracterizada por una actividad aumentada de los linfocitos Th2 en el pulmón, lo cual a su vez, da por resultado en una liberación aumentada de algunas citosinas Th2 que, por último, provoca las características conocidas de asma tales como por ejemplo, intercambio del isotipo IgE, producción de moco y reclutamiento y activación de eosinófilos. Además, la citosina Th2 parece dar por resultado en la diferenciación de células Th2 adicionales a través de la trayectoria para transducción de señal conocida como JAK-STAT de la cual resulta un circulo auto- intensificador . También se ha observado una proliferación aumentada de células mesenquimatosas, en particular células del músculo liso bronquial. La denominada trayectoria para transducción de señal JAK-STAT ¦ ( JAnus Kinase Signal Transducer and Activator of Transcription pathway) es una trayectoria para transmitir información que será transmitida por los péptidos de señal tales como por ejemplo, citosinas al interior de la célula y/o el núcleo. La transducción de señal se lleva a cabo a través de las proteínas STAT que están presentes en el citoplasma y están en primer lugar inactivas; se conocen en el hombre 7 diferentes proteínas STAT. Como resultado de una unión del ligando receptor sobre la superficie celular, estas proteínas STAT se activan rápidamente por medio de fosforilación, por ejemplo, por medio de la quinasa Janus . La fosforilación da por resultado en la homo- o hetero-dimerización de las proteínas STAT, los dímeros que se transportan rápidamente dentro del núcleo donde se unen a un promotor blanco y mejoran drásticamente la velocidad de trascripción de este promotor . Una incapacidad aguda o crónica del corazón para suministrar la salida de la sangre requerida para el metabolismo y/o recibir el regreso venoso bajo estrés (insuficiencia por estrés) o ya en reposo (= insuficiencia en reposo) se entienden por insuficiencia cardiaca. La insuficiencia puede presentarse como una insuficiencia del ventrículo izquierdo o el ventrículo derecho, aunque también puede afectar ambos ventrículos. El cuadro clínico de la insuficiencia cardiaca se puede atribuir a diversas causas en los términos de etiología, después . de todo a cambios inflamatorios y degenerativos del miocardio y endocardio, trastornos circulatorios coronarios, infarto miocárdico y lesiones. Posteriormente, la insuficiencia cardiaca da por resultado en cambios en la circulación periférica, trastornos de respiración, en particular asma cardiaca, insuficiencia renal y trastornos del metabolismo electrolítico y edemas y una capacidad funcional reducida de los músculos esqueléticos . En lo que se refiere a la indicación, se realiza una diferenciación entre la insuficiencia cardiaca aguda, la insuficiencia cardiaca energética, la insuficiencia cardiaca energética-dinámica y la insuficiencia cardiaca hipodinámica, también denominada síndrome II de HEGGLIN, la insuficiencia cardiaca excitomotórica, la insuficiencia cardiaca como resultado de arritmias cardiacas, insuficiencia hipoxémica latente primaria compensada, relacionada o por tensión y/o insuficiencia del ventrxculo izquierdo . En el presente, se utilizan sustancias promotoras de contracción para el tratamiento con fármacos de la insuficiencia cardiaca, glucósidos (sobre todo digoxina y digitoxina) que todavía se están utilizando hoy en dia para el tratamiento de las formas crónicas. Sin embargo, desde hace unos cuantos años, han cobrado importancia los vasodilatadores (nitro-compuestos y dihidralazina, alfa-bloqueadores , antagonistas de calcio y sobre todo inhibidores ACE) los inhibidores ACE son los más importantes para el tratamiento a largo plazo. Además, se utilizan diuréticos, las formas agudas se tratan con catecolaminas, posiblemente también con amrinone . ün objetivo de la invención es proporcionar un agente adicional para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y asma. En particular, un objetivo de la invención es proporcionar un agente terapéutico tanto para asma cardiaca como para insuficiencia del ventrículo izquierdo en el área en la cual se traslapen entre sí. Otro objetivo de la invención es proporcionar un agente terapéutico tanto para indicaciones individuales o en el área en la cual se traslapen entre sí, lo cual, debido a su buena tolerancia, es adecuado para una terapia a largo plazo . El objetivo presente se alcanza mediante el uso de derivados de ácido fumárico para la preparación de productos farmacéuticos o preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de asma y/o insuficiencia cardiaca, en particular en el ser humano.

SUMRRIO DE IA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto, la invención se relaciona con el uso de derivados de ácido fumárico seleccionados del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, sales de monoalquiléster del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico, sales del ácido monoamido fumárico, diamidas del ácido fumárico, monoamido fumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos y oxacarbociclico de estos compuestos y mezclas de los mismos para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardiaca, en particular la insuficiencia del ventrículo izquierdo, infarto miocardiaco y angina de pecho. De acuerdo con un segundo aspecto, la invención se relaciona con el uso de derivados de ácido fumárico, seleccionados del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno de monoalquilo, sales de monoalquiléster del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico, sales del ácido monoamidofumárico , diamidas del ácido fumárico, monoamidofumaratos de monoalquilo, oiigómeros carboxiclicos y oxocarbociclicos de estos compuestos y mezclas de los mismos para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, en especial asma provocada por alergias, infecciones, analgésico, condiciones laborales o esfuerzo físico, formas mezcladas de asma, o asma cardiale. La presente invención asimismo se relaciona con un método para inhibir la absorción de 3H-timidina mediante las células de músculo liso bronquial, y un método para inhibir la proliferación de estas células según se describirá más adelante y en las reivindicaciones anexas . La presente invención por último se relaciona con el uso de los derivados de ácido fumárico anteriores para inhibir la activación de STATl inducida por PDGF.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama de barras que muestra el grado de los infartos después de la administración de DMF, isquemia y para controles . La Figura 2 muestra la inhibición porcentual de la incorporación de 3H-timidina inducida por PDGF en células de músculo liso bronquial, cuando se agrega DMF. La Figura 3 es un diagrama de barras que muestra el porcentaje de la proliferación celular de células de músculo liso bronquial en la estimulación de PDGF en ausencia o presencia de DMF y/o dexametasona . La Figura 4 es un diagrama de barras que muestra los diámetros diastólicos extremos del ventrículo izquierdo en ratas Dahl antes y después de 8 semanas de una dieta con alto contenido de sal en ausencia y presencia de DMF.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la misma, la presente invención se relaciona con el uso de derivados de ácido fumárico para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas en general. De preferencia, esta asma está provocada por alergias, infecciones, analgésicos, condiciones laborales o esfuerzo físico, en particular asma cardiale. De acuerdo con un segundo aspecto de la misma, la invención también se relaciona con el uso de derivados de ácido fumárico para preparar una formulación farmacéutica para el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardiaca, infarto miocardiaco y angina de pecho. La insuficiencia cardiaca se puede relacionar con cualquier tipo de insuficiencia cardiaca sin importar su forma y/o etiología. Los ejemplos de insuficiencia cardiaca que se tratarán de acuerdo con la invención son insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca energética, insuficiencia cardiaca energética-dinámica e insuficiencia cardiaca hipodinámica, también denominada síndrome II de HEGGLIN, insuficiencia cardiaca excitomotora, insuficiencia cardiaca como resultado de irregularidades cardiacas, insuficiencia hípoxémica, latente, primaria, compensada, descompensada, relativa, o por tensión y/o insuficiencia del ventrículo izquierdo de mayor preferencia, insuficiencia del ventrículo izquierdo. Las composiciones también son eficaces para prevenir estas enfermedades y/o infartos miocardiacos, incluyendo primero, segundo o más infartos. Estos usos se basan en el hallazgo de que los derivados de ácido fumárico inhiben la activación de STATl inducida por PDGF (factor del crecimiento derivado de plaquetas) . Como se describió anteriormente, se supone que, en asma, la activación STAT da por resultado en una desviación del patrón de citosinas y, al final, en un circulo vicioso con una actividad de células Th2 aumentada y la consecuencia de secreción mucosa, producción de IgE y reclutamiento de eosinófilos (A.B. Pernis, P.B. Rothman, "JAK-STAT signalling in asthma" in: The J. of Clin. Investigation, vol. 10, No. 1, mayo del 2002). La desviación del patrón de citosina de Thl a Th2 que se describe en la literatura para la clase de sustancias de derivados de ácido fumárico (véanse las especificaciones de patente mencionadas anteriormente) podría dar surgimiento a la espera de una intensificación de este círculo vicioso. Por consiguiente, los mismos podrían no ser adecuados para el tratamiento de asma. De manera sorprendentemente, se deduce que los derivados de ácido fumárico pueden inhibir la proliferación de células de músculo liso del tracto respiratorio. Parece que se lleva a cabo a través de la inhibición del factor de transcripción inducible por PDGF STAT1. Fue posible mostrar específicamente que los derivados de ácido fumárico pueden inhibir la activación STAT1 inducida por PDGF y la incorporación de timidina estimulada por PDGF en células BSM (músculo liso bronquial) . Sin desear estar vinculados a la teoría, este efecto de proliferación-inhibición puede ser la causa para la eficacia de los derivados de ácido fumárico en la terapia del asma. Los derivados de ácido fumárico a se utilizarán de acuerdo con la invención pueden ser uno o varios seleccionados del grupo que consiste de fumaratos de dialguilo (dialquilésteres del ácido fumárico, respectivamente) fumaratos de hidrógeno y monoalquilo (monoalquílésteres del ácido fumárico, respectivamente) , sales del ácido monoalquiléster fumárico (sales de monoalquiléster del ácido fumárico, respectivamente) de cationes fisiológicamente aceptables, en particular cationes de metal alcalino o alcalinotérreo o cationes de metales de transición tales como por ejemplo, Li+, Na+, K+, NH4+, Mg2+, Ca2+, Fe2+, Mn2+, y Zn2+, monoamidas de ácido fumárico y diamidas de ácido fumárico y sus sales, oligómeros carbociclicos y oxacarbociclicos de estos compuestos y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el derivado de ácido fumárico se selecciona del grupo gue consiste de dialquilésteres del ácido fumárico sustituidos opcionalmente y monoalquílésteres de ácido fumárico en la forma de ácido libre o sus sales y mezclas de los mismos. En particular se prefiere en este caso el uso de dialquilésteres del ácido fumárico de la fórmula (I) según se describen en la DE 198 53 487.6, en donde ¾ y í que pueden ser iguales o diferentes representan independientemente un radical Ci_24alquilo o un radical C5_2oarilo y estos radicales se sustituyen opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , hidroxi, Ca-^alcoxi, nitro o ciano. Con preferencia especial, el fumarato de dialquilo es fumarato de dimetilo, fumarato de dietilo y/o fumarato de metiletilo. En general, se debe entender un grupo alquilo como un grupo de hidrocarburo ramificado o cíclico, de cadena recta, saturado o insaturado que tiene de 1 hasta 24 átomos de carbono de acuerdo con la invención, que se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes . De preferencia, el grupo alquilo es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, 2-etilhexilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo, cicloheptilo, octilo, vinilo, alilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo o 2, 3-dimetoxipropilo . Se prefieren en mayor medida metilo o etilo. De acuerdo con la invención, se debe entender un grupo arilo como un grupo arilo sustituido opcionalmente, arilo o aralquilo sustituido con alquilo que tiene de 5 hasta 20 átomos de carbono, de preferencia, un grupo arilo, arilo o aralquilo sustituido con alquilo que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos de ejemplo, son fenilo, bencilo, fenetilo, metilfenilo, etilfenilo, propilfenilo y butilfenilo, t-butilfenilo, fenilo y bencilo que se prefieren especialmente. Los sustituyentes de los grupos de preferencia se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, (F, Cl, Br, I), hidroxi, Ci_4alcoxi, nitro y ciano. Monoalquilésteres del ácido fumárico de la fórmula (II) según se describen en la DE 197 21 099.6 también se pueden utilizar ventajosamente, en donde ¾ es como se definió anteriormente, A es hidrógeno, un catión de metal alcalino o alcalinotérreo o un catión de metal de transición fisiológicamente aceptable, de preferencia seleccionado de Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, y Mn2+, y n es igual a 1 ó 2 y corresponde a la valencia de A. Los compuestos de ejemplo de las fórmulas son (I) y (II) son dimetiléster del ácido fumárico, dietiléster del ácido fumárico, metiletiléster del ácido fumárico, fumarato de hidrógeno de metilo, fumarato de hidrógenoetilo, metilfumarato de calcio, etilfumarato de calcio, metilfumarato de magnesio, etilfumarato de magnesio, metilfumarato de zinc, etilfumarato de zinc, metilfumarato de hierro y etilfumarato de hierro. Los mismos se pueden utilizar individualmente o como mezclas. De preferencia, las amidas de ácido fumárico que serán utilizadas de acuerdo con la invención son aquellas descritas en la DE 101 33 004.9. Las mismas corresponden a la fórmula general (III) O CH - C b (III) Ra - C - CH II O en donde Ra representa OR3 o un radical D- o L-aminoácido -NH-CHR4-COOH unido via un enlace amida, en donde R3 es hidrógeno, un radical C1_24alquilo sustituido opcionalmente, de cadena recta o ramificado, un radical fenilo o un radical C6-io rilo o aralquilo y R es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético; y Rb representa un radical D- o L-aminoácido -NH-CHR5-COOH unido via un enlace amida, en donde R5 es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético, o un radical peptidico con 2 a 100 aminoácidos unidos via un enlace amida, en donde cada aminoácido puede ser igual o diferente . La cadena lateral de un aminoácido natural o sintético típicamente es una cadena lateral seleccionada del grupo que consiste de las cadenas laterales de Ala, Val, Leu, lie, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrulline, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar, y Me-Gly. Se prefieren las cadenas laterales de Gly, Ala, Val, lie, Leu, y Me-Gly. Si Ra es un radical L-aminoácido -NH-CHR4-COOH y Rb es un radical L-aminoácido -NH-CHR5-COOH, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes. De mayor preferencia, R4 y R5 son iguales, de mayor preferencia Ra y Rb cada uno son glicina. Alternativamente, Ra puede ser el radical -OR3, y Rb puede ser un radical L-aminoácido -NH-CHR5-COOH o un radical peptidico, R5 tiene el significado indicado anteriormente. En este caso, el derivado de ácido fumárico es un monoamidofumarato de monoalquilo. El radical peptidico se une vía un enlace amida y tiene de 2 hasta 100, de preferencia 2 hasta 30, de mayor de preferencia 2 hasta 15 aminoácidos que pueden ser iguales o diferentes. El radical peptidico Rb de mayor preferencia se selecciona del grupo que consiste de hormonas peptidicas, factores de crecimiento, citosinas, neurotransmisores, neuropéptidos, fragmentos de anticuerpos, factores de coagulación y ciclosporinas y derivados y fragmentos de los mismos- De preferencia, Ra es metoxi o etoxi y R es Gly, Ala, Val, lie, Leu y e-Gly. Las amidas de ácido fumárico según se definió anteriormente se pueden utilizar individualmente o en combinación o también en mezcla con los monoalquilo dialquilésteres del ácido fumárico definidos anteriormente . Por último, también se pueden utilizar los oligómeros del ácido carbocíclico u oxacarbociclico fumárico según se describen en la DE 102 17 314.1. Los mismos contienen de 2 hasta 10, de preferencia 2 hasta 6 y de mayor preferencia de 2 hasta 3 unidades derivadas de ácido fumárico y/o sus ésteres y/o amidas según se definió anteriormente como unidades repetitivas. Estos oligómeros de ácido fumárico de preferencia obtenidos por medio de la polimerización (olefinica) de los dobles enlaces C-C (para los oligómeros carbociclicos ) y/o los dobles enlaces C-C y los carbonil-oxigenos de las unidades (para los oligómeros oxacarbociclicos) . De preferencia, las unidades derivadas de ácido fumárico se derivan de monómeros seleccionados del grupo que consiste de ácido fumárico y los fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, monoamidas del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico, monoamidofuitiaratos de monoalquilo y sus sales y mezclas de los mismos, los cuales se definieron anteriormente. De mayor preferencia, el oligómero sólo contiene unidades derivadas de uno o dos monómeros. De mayor preferencia, el oligómero contiene exclusivamente unidades monoméricas idénticas. Los oligómeros carbociclicos se componen de unidades derivadas del ácido fumárico de tal forma que las unidades se enlazan a los átomos de carbono 2 y 3 de la estructura del ácido fumárico por medio de enlaces C-C covalentes de tal forma que se constituya un oligómero carbociclico . La estructura de oligómeros comprende un número igual de átomos de carbono y no contiene ningún otro monómero y/o heteroátomos . Esta estructura se sustituye en cada átomo de carbono con uno del ácido carboxiclico ylo grupos amida del ácido carboxilico de las unidades monoméricas de ácido fumárico, de las cuales se constituye. Los oligómeros oxacarboxilicos se componen de los monómeros de ácido fumárico de tal forma que las unidades se enlazan entre si en los átomos de carbono 1 y 3 via puentes de éter. Al mismo tiempo, la instauración etilénica de los átomos C2 y C3 se desvia a Ci y C2. De esta forma, el anillo contiene unidades de polioxipropeno en el caso de los oligómeros oxacarboxiciclicos de acuerdo con la invención. El término ""oligómero" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se relaciona con un número de al menos dos unidades monoméricas de ácido fumárico. Habitualmente, el oligómero del ácido carboxiclicofumárico contiene de 2 hasta 10, de preferencia 2 hasta 6 y de mayor preferencia 2 hasta 3 unidades derivadas de ácido fumárico. De preferencia, el ácido carboxilico y/o los grupos amida del ácido carboxilico como sustituyentes del ciclo todos están en una posición trans entre si. En una modalidad preferida, se utiliza un oligómero de ácido fumárico carbociclicos que corresponde a la siguiente fórmula (IVa) en donde los radicales Rc y Rd son iguales o diferente y se seleccionan entre radicales amina (-NR1R2) , radicales aminoácido -NH-C (COOH) -R5, radicales peptidicos que tienen de 2 hasta 100 aminoácidos, radicales alcoxi (-ORi) y un radical hidróxilo, Ra, R2 y R5 son como se definieron anteriormente y n es un número entero de 2 hasta 10 inclusive, de preferencia 2 hasta 6 inclusivamente. De preferencia, los radicales Rc y Rd cada uno son independientemente un radical alcoxilo o hidróxilo, Rc y Rd no quiere decir hidróxilo al mismo tiempo con la mayor preferencia. De esta forma, los monómeros de preferencia son uno o varios fumaratos de hidrógeno y monoalquilo. En otra modalidad, ambos radicales Rc y Rd pueden representar un radical alcoxi -ORi, que, todavía se prefiere en mayor medida, es idéntico. En este caso, los monómeros son fumaratos de dialquilo. Con preferencia muy especial de acuerdo con otra modalidad se utiliza el r-1, t-2, c-3, t-4-tetrakis (metoxicarbonil) cxclobutano, o el r-1, t-2, c-3, t-4, c-5, t-6-hexa (alcoxicarbonil) ciclohexano, de preferencia es r-1, t-2, c-3, t-4-tetrakis (metoxicarbonil) ciclobutano y/o el r-1, t-2, c-3, t-4, c-5, t-6-hexa (metoxicarbonil) ciclohexano.. Alternativamente, se utiliza el oligómero oxacarbocíclico de la fórmula (IVb) : n = 2 hasta 10 en donde ¾ y í son como se definieron anteriormente y n es un número entero de 2 hasta 10 inclusive, de mayor preferencia de 2 hasta 6 inclusivamente . Los derivados de ácido fumárico que se utilizarán de acuerdo con la invención se pueden preparar de acuerdo con procesos conocidos según se describen por ejemplo en las DE 197 21 099.6, DE 101 33 004.9 ó DE 102 17 314.1. El contenido de estas publicaciones se incorpora en la presente como referencia. La preparación farmacéutica puede estar presente en una forma adecuada para aplicación oral, rectal, transdérmica, dérmica, oftalmológica, nasal, pulmonar o parenteral. De preferencia, la preparación farmacéutica es adecuada para administración oral. Luego puede estar presente en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, granulados, soluciones para beber, liposomas, nano-particulas , nano-cápsulas, micro-cápsulas, micro-tabletas, gránulos o polvos y en la forma de granulado relleno en cápsulas o bolsitas, micro-tabletas rellenas en cápsulas o bolsitas, gránulos rellenos en cápsulas o bolsitas, nano-particulas rellenos en cápsulas o bolsitas o polvo relleno en cápsulas o bolsitas. De preferencia, el fármaco está presente en la forma de nano-particulas, gránulos o micro-tabletas que se pueden rellenar opcionalmente en bolsitas o cápsulas. De preferencia, todas las formas de dosificación oral sólida se pueden proporcionar con un recubrimiento entérico. Éste, por ejemplo, se puede aplicar sobre las tabletas, micro-tabletas, gránulos, etc., aunque también se puede aplicar sobre las cápsulas que las contengan. Las formas f rmacéuticas orales de acuerdo con la invención básicamente se pueden preparar de acuerdo con el método de compactación clásica y también mediante compactación directa y como dispersiones sólidas de acuerdo con el método de combinación o por medio del método de atomización. Si se desea, se puede vaciar o rociar en porciones un recubrimiento entérico sobre los núcleos de la tableta en una charola para recubrimiento clásico o se puede aplicar por medio de un aparato de lecho fluidizado de acuerdo con los procesos conocidos. Posteriormente, después de que se haya completado el secado, en el mismo aparato se puede aplicar un recubrimiento de película. De preferencia, los derivados de ácido fumárico para preparar las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se utilizan en tal cantidad que esta separación farmacéutica contenga una cantidad de uno o más derivados de ácido fumárico por unidad de dosificación que corresponda y/o sea equivalente a una cantidad de 1 hasta 500 mg, de preferencia de 10 hasta 300 mg, y con la máxima preferencia de 10 hasta 200 mg de ácido fumárico . En el caso de una administración parenteral vía una inyección (iv, im, se, ip) la preparación está presente en la forma adecuada para este propósito. Se pueden utilizar todos los portadores líquidos habituales adecuados para la inyección. De acuerdo con una modalidad preferida, el fármaco que será producido de acuerdo con la invención puede contener lo siguiente individualmente o en combinación: 10 hasta 500 mg de fumarato de dialquilo, en particular fumarato de dimetilo y/o fumarato de dietilo, 10 hasta 500 mg de fumarato de calcio-alquilo, en particular fumarato de calcio-metilo y/o fumarato de calcio-etilo, 0 hasta 250 mg de fumarato de zinc y alquilo, en particular fumarato de zinc y metilo y/o fumarato de zinc y etilo, 0 hasta 250 mg de fumarato de hidrógeno de alquilo, en particular fumarato de hidrógeno y metilo y/o fumarato de hidrógeno y etilo y de 0 hasta 250 mg de fumarato de magnesio-alquilo, en particular fumarato de magnesio-metilo y/o fumarato de magnesio-etilo, la suma de las cantidades corresponden a un equivalente de 1 hasta 500 mg, de preferencia 10 hasta 300 mg y de mayor preferencia 10 hasta 200 mg de ácido fumárico .

Las preparaciones de acuerdo con la invención que se utilizan con especial preferencia contienen exclusivamente fumarato de dimetilo en una cantidad de 10 hasta 300 mg. De acuerdo con una modalidad especialmente preferida, la preparación farmacéutica está presente en la forma de micro-tabletas o gránulos . Los mismos de preferencia pueden tener un tamaño y/o un diámetro mediano de < 5000 micrómetros, de preferencia 300 hasta 2500 micrómetros, en particular 300 hasta 1000 micrómetros para los gránulos y 1000 hasta 2500 micrómetros para las micro-tabletas. Debido a la administración de los derivados de ácido fumárico en la forma de micro-tabletas, lo cual se prefiere de acuerdo con la invención, se pueden reducir adicionalmente las irritaciones gastrointestinales y/o efectos secundarios que no se pueden excluir en la administración de las tabletas de dosis unitaria individual convencionales. Probablemente, esto se basa en el hecho de que las micro-tabletas, de preferencia micro-tabletas recubiertas entéricas, se distribuyen fácilmente en el estómago y de esta forma se absorben en el bolo intestinal, en donde las sustancias activas se liberan en dosis más pequeñas localmente con la dosificación total que será la misma. Debido a esto, se puede evitar la irritación local de las células epiteliales del intestino, dando por resultado a partir de esto en una mejor tolerancia gastrointestinal de las micro-tabletas en comparación con las tabletas convencionales.

Ejemplos de preparación Para explicar el uso de acuerdo con la invención, enseguida se proporcionan diversos ejemplos para la elaboración de las preparaciones f rmacéuticas preferidas. Los ejemplos únicamente tienen fines de ilustración, y no restringen la invención.

Ejemplo 1 Preparación de tabletas con película con un recubrimiento entérico que contiene 100.0 mg de fumarato de monometilo-sal de Ca, que corresponde a 78 mg de ácido fumárico . Tomando las precauciones necesarias (mascarilla para respirar, guantes, vestimenta protectora, etc.), 10 kg de fumarato de monometilo-sal de Ca se trituran, se mezclan intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800. Luego se prepara una mezcla de excipientes de la siguiente composición: 21 kg de un derivado de almidón (STA-RX: 1500®), 2 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel PH 101®), 0.6 kg de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon® 25) , 4 kg de Primogel®, 0.3 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil®).. El ingrediente activo se agrega a la mezcla en polvo total, se mezcla, se homogeniza por medio de un tamiz 200 y se procesa con una solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon® 25) en la forma usual dentro de los gránulos aglutinantes, y luego se mezcla con la fase externa en un estado en seco. Lo último consiste de 2 kg de un denominado complejo FST que contiene 80% de talco, 10% de ácido silícico y 10% de estearato magnésico. Después de esto, la mezcla se presiona en tabletas convexas con un peso de 400 mg y un diámetro de 10.0 mm mediante el método usual. En lugar de estos métodos de compactación clásicos, para preparar las tabletas también se pueden utilizar otros métodos tales como por ejemplo, compactación directa o dispersiones sólidas de acuerdo con el método de fusión y el método de atomizació .

Recubrimiento entérico: Una solución de 2.250 kg de ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) se disuelve en una mezcla de solventes que consistió de 2.50 1 de agua desmineralizada, 13 1 de acetona Ph. Helv. VII y 13 1 de etanol (94% en peso) y luego se agregaron a la solución 0.240 kg de aceite de resino (Ph. Bur . II).

La solución se vacia o se rocía en porciones sobre los núcleos de tabletas en una charola para recubrimiento de una forma convencional. Después de un secado correspondiente, el recubrimiento de película se aplica posteriormente. El recubrimiento consiste de una solución de Eudragit® 12.5% 4.8 kg, talco Ph. Eur. II 0. 34 kg, óxido de titanio (VI) Cronus RN 560® 52 kg, laqueador ZLT-2 azul colorado (Siegle) 0.21 kg, y polietilenglicol 6000 Ph. Helv. VII 0.12 kg en una mezcla de solventes de 8.2 kg de 2-propanol Ph. Helv. VII, 0.06 kg de triacetato de glicerina (Triacetin®) y 0.2 kg de agua desmineralizada. La distribución homogénea en la charola para recubrimiento o el lecho fluidizado, se siguió por secado y pulido en la forma usual.

Ejemplo 2 Preparación de cápsulas recubiertas entéricas que contienen 86.5 mg de fumarato de monoetilo-sal de Ca y 110.0 mg de fumarato de dimetilo, que corresponde a un total de 150 mg de ácido fumárico. Tomando las precauciones necesarias (mascarilla para respiración, guantes, vestimenta protectora, etc.), 8.65 kg de fumarato de monoetilo-sal de Ca y 11 kg de fumarato de dimetilo se mezclaron intensamente con una mezcla que consistió de 15 kg de almidón, 6 kg de lactosa Ph. Helv. VII, 2 kg de celulosa micro-cristalina (Avicelt®) , 1 kg de polivinilpirrolidona (Kollidon® 25) y 4 kg de Primogel® y se homogeneizaron por medio de un tamiz 800. Junto con una solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (Kollidon® 25) , la mezcla total de polvo se procesó en la forma usual en un granulado aglutinante y se mezcló con la fase externa en el estado seco. La fase externa consistió de 0.35 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil®) , 0.5 kg de estearato de magnesio y 1.5 kg de talco Ph. Helv. VII. La mezcla homogénea luego se rellenó en porciones de 500.0 mg en cápsulas adecuadas que luego se proporcionaron con un recubrimiento entérico (resistente a ácidos gástricos) que consistió de ftalato de hidroxipropiletilcelulosa y aceite de resino como el agente suavizante en una forma habitual.

Ejemplo 3 Preparación de micro-tabletas entéricas en cápsulas que contienen 87.0 de fumarato de monoetil-sal de Ca, 120 mg de fumarato de dimetilo, 5.0 mg de fumarato de monoetilo-sal de Mg y 3.0 mg de fumarato de monoetilo-sal de Zn lo cual corresponde a un total de 164 mg de ácido fumárico (tabletas "forte") .

Tomando las precauciones necesarias (mascarilla para respiración, guantes, vestimenta protectora, etc.), 8:7 kg de fumarato de monoetilo-sal de Ca, 12 kg de fumarato de dimetilo, 0.5 kg de fumarato de monoetilo-sal de Mg y 0.3 kg de fumarato de monoetilo-sal de Zn se trituraron, se mezclaron intensamente y se omogeneizaron por medio de un tamiz 800. Se preparó una mezcla de excipientes de la siguiente composición: 18 kg de un derivado de almidón (STA-RX 1500), 0.3 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel PH 101), 0.75 kg de PVP (Kollidon 120), 4 kg de Primogel, 0.25 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil) . A la mezcla de ingredientes activos se agregó la mezcla total de polvo, se homogeneizó por medio de un tamiz 200, y se procesó de la manera usual con una solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (Kollidon K25) para obtener un granulado aglutinante y se mezcló en un estado seco con la fase externa que consistió de 0.5 kg de estearato de magnesio y 1.5 kg de talco. Luego la mezcla en polvo se presionó mediante el método convencional en micro-tabletas convexas con una masa en bruto de 10.0 mg y un diámetro de 2.0 mm. El recubrimiento entérico (resistencia a los ácidos gástricos) se aplicó en un aparato de lecho fluidizado. Con el fin de alcanzar una resistencia al ácido gástrico, se disolvieron porciones de una solución de 2.250 kg de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP 50) en una mezcla de los siguientes solventes: acetona 13 1, etanol 94% en peso desnaturalizado con cetona al 2% 13.5 1 y agua desmineralizada 2.5 1. se agregaron 0.240 kg de aceite de resino como el agente suavizante a la solución terminada y se aplicó en porciones sobre los núcleos de la tabletas en la forma usual. Recubrimiento de película: Después de que terminó el secado, luego se aplicó una suspensión de la siguiente composición como un recubrimiento de película en el mismo aparato: talco 0.340 kg, óxido de titanio (VI) Cronus RN 56 0.4 kg, laqueador coloreado L rojo, laqueador 86837 0.324 kg, Eudragit E 12.5% 4.8 kg de politilenglicol 6000 pH 11 XI 0.12 kg en una mezcla de solventes de la siguiente composición: 2-propanol 8.17 kg, agua desmineralizada 0.2 kg y triacetato de glicerina (Triacetin) 0.6 kg. Las micro-tabletas resistentes al ácido gástrico se analizaron con respecto a sus ingredientes y luego se rellenaron en cápsulas de gelatina duras a un peso neto correspondiente y se sellaron.

Ejemplo 4 Preparación de micro-tabletas entéricas en cápsulas que contienen 120.0 mg de fumarato de dimetilo que corresponde a 96 mg de ácido fumárico. Tomando las precauciones necesarias (mascarilla para respiración, guantes, vestimenta protectora, etc.) 12 kg de fumarato de dimetilo se trituraron y se homogeneizaron por medio de un tamiz 800. Se preparó una mezcla de excipientes de la siguiente composición: 17.5 kg de un derivado de almidón (STA-RX® 1500), 0.30 kg de celulosa microcristlina (Avicel® PH 101), 0.75 kg de PVP (Kollidon® 120), 4 kg de Primogel®, 0.25 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil®) . La mezcla total en polvo se agregó a la mezcla de ingredientes activos, se mezcló, se homogeneizó por medio de un tamiz 200, se procesó en la forma usual con una solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (Kollidon® K25) para obtener un granulado aglutinante y se mezcló en un estado seco con la fase externa que consistió de 0.5 kg de estearato de Mg y 1.5 kg de talco. Luego, la mezcla en polvo se presionó mediante el método convencional en micro-tabletas convexas con una masa en bruto de 10.0 mg y un diámetro de 2.0 rain. Para alcanzar la resistencia al ácido gástrico, porciones de una solución de 2.25 kg de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, Phannacoat® HP 50) por ejemplo, se disolvieron en una mezcla de los siguientes solventes: acetona 13 1, etanol (94% en peso desnaturalizado con cetona al 2%) 13.5 1 y agua desmineralizada 1.5 1. Se agregó aceite de resino (0.24 kg) como el agente suavizante a la solución terminada y se aplicó en porciones sobre los núcleos de tableta en la forma usual . Después de que se terminó el secado, luego se aplicó una suspensión de la siguiente composición como un recubrimiento de película en el mismo aparato: talco 0.34 kg, óxido de titanio (VI) Cronus RN 56 0.4 kg, laqueador coloreado L rojo laqueador 86837 0.324 kg, Eudragit E 12.5% 4.8 kg y polietilenglicol 6000 pH 11 XI 0.12 kg en una mezcla de solventes de la siguiente composición: 2-propanol 8.17 kg, agua desmineralizada 0.2 kg y triacetato de glicerina (Triacetin) 0.6 kg. Las micro-tabletas resistentes al ácido gástrico se analizaron con respecto a sus ingredientes y luego se rellenaron en cápsulas de gelatina dura a un peso neto correspondiente y se sellaron.

Ejemplo 5 Preparación de micro-tabletas entéricas en cápsulas que contienen 120.0 mg de diamida del ácido diglicinfumárico, que corresponden a 96 mg de ácido fumárico . 12 kg de diamida del ácido diglicinfumárico se trituraron y se homogeneizaron según se indicó nteriormente . Se preparó una mezcla de excipientes de la siguiente composición: 23.2 kg de celulosa microcristalina (Avicel® PH 200), 3 kg de sodio croscarmelosa (AC-Di-SOL-SD-711) , 2.5 kg de talco, 0.1 kg de ácido silícico anhidro Aerosil® 200) y 1 kg de estearato de Mg. La mezcla total en polvo se agregó a la mezcla de ingredientes activos y se mezcló homogéneamente. Luego, la mezcla en polvo se presionó mediante la compactación directa en micro-tabletas convexas con una masa en bruto de 10.0 mg y un diámetro de 2.0 mm. Posteriormente, se preparó una solución de 0.94 Eudragit® en isopropanol la cual, adicionalmente, contuvo 0.07 kg de ftalato de dibutilo. Esta solución se roció sobre los núcleos de tabletas. Luego, se preparó y se roció sobre los núcleos una dispersión de 17.32 kg Eudragit®; L D-55 y una mezcla de 2.8 kg de micro-talco, 2 kg de Macrogol 6000 y 0.07 kg de Dimeticon en agua. Posteriormente, las micro-tabletas entéricas se analizaron con respecto a sus ingredientes y se rellenaron en cápsulas de gelatina dura a un peso neto correspondiente y se sellaron.

Ejemplo 6 Preparación de micro-tabletas entéricas en cápsulas que contienen 60.0 mg de r-1, t-2, c-3, t-4-tetrakis (metoxicarbonil) ciclobutano y 30.0 mg de r-1, t-2, c-3, t-4, c-5, t-6-hexa (metoxicarbonil) ciclohexano . 60 kg de r-1, t-2, c-1, t-4-tetrakis (metoxicarbonilo) tetrametileno y 3.0 kg de r-1, t-2, c-3, t-4, c-5, t-6-hexa (metoxicarbonilo) ciclohexano se trituraron, se mezclaron intensamente y se homogeneizaron por medio de un tamiz 800. Se preparó una mezcla de excipientes de la siguiente composición: 18 kg de un derivado de almidón ( STA-RX1500®) , 0.30 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel PH 101), 0.75 kg de PVP (Kollidon 120), 4.00 kg de Primogel, 0.25 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil) . El ingrediente activo se agregó a la mezcla total en polvo y se homogeneizó por medio de un tamiz 200 y se procesó con una solución acuosa al 2% de polivilpirolidona (Kollidon K25) en la forma usual en gránulos aglutinantes, y luego se mezcló con la fase externa en un estado en seco. Lo último consistió de 0.50 kg de estearato de Mg y 1.50 kg de talco. Después de esto, la mezcla en polvo se presionó en micro-tabletas convexas con una masa en bruto de 10.0 mg y un diámetro de 2.0 mm mediante el método usual . El recubrimiento entérico (resistente al ácido gástrico) se vació sobre los núcleos de tableta en una charola para recubrimiento clásico. Con el fin de alcanzar una resistencia al ácido gástrico, las porciones de una solución de 2.250 kg de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP 50) se disolvieron en una mezcla de los siguientes solventes: acetona 13.001, etanol 94% en peso desnaturalizado con cetona al 2% 13.50 1 y el agua desmineralizada 2.50 1. Se agregaron 0.240 kg de aceite resino como el agente suavizante a la solución terminada y se aplicó en porciones a los núcleos de tableta en la forma usual. Recubrimiento de película: Después de que se completó el secado, se aplicó una suspensión de la siguiente composición como un recubrimiento de película en el mismo aparato: talco 0.340 kg, óxido de titanio (VI) Cronus RN 56 0.400 kg, laqueador coloreado L rojo laqueador 86837 0.324 kg, Eudragit E 12.5% 4.800 kg y polietilenglicol el 6000 pH 11 XI 0.120 kg en una mezcla de solventes de la siguiente composición: 2-propanol 8.170 kg, agua desmineralizada 0.200 kg y triacetato de glicerina (Triacetin) 0.600 kg. Posteriormente, las micro-tabletas entéricas se analizaron con respecto a sus ingredientes activos y se rellenaron en cápsulas de gelatina dura a un peso neto correspondiente y se sellaron.

Ejemplo 7 Preparación de una suspensión para aplicación parenteral 60.0 mg de r-1, t-2, c-4, t-4-tetrakis (metoxicarbonil) ciclobutano y 30.0 mg r-1, t-2, c- 3, t-4, c-5, t-6-hexa (metoxicarbonil) ciclohexano .

Ingredientes mg/ml r-1, t-2, c-3, t-4-tetrakis (metoxicarbonil) ciclobutano 60.00 r-1, t-2, c-3, t-4, c-5, t-6-exa (metoxicarbonil) ciclohexano 30.00 metilcelulosa 0.25 citrato de sodio, dihidratado 30.00 alcohol bencílico 9.00 ácido metil p-hidroxibenzoico 1.80 ácido propil p-hidroxibenzoico 1.20 agua para fines de inyección q.b.p. 1.00 Los ingredientes mencionados anteriormente se procesaron a una suspensión parenteral utilizando técnicas estándar.

Ejemplos de aplicación Ejemplo A Datos in vivo con respecto al tratamiento de insuficiencia cardiaca con DMF utilizando un modelo de rata .

Se examinaron los efectos del fumarato de dimetilo en el presente experimento utilizando el modelo de isquemia aguda y reperfusion de la rata. Para este fin, ratas macho, sanas, se dividieron en tres grupos con 17 animales cada uno. En las pruebas, se provocó una isquemia durante 45 minutos a través de una oclusión de una arteria con el corazón expuesto y, posteriormente, se llevó a cabo la repercusión durante 120 minutos. Por último, se activó un infarto miocardiaco por medio de una reoclusión y se determinó el área de riesgo por medio de tensión con azul de ftalocianina . La administración de la sustancia de prueba se llevó, a cabo iv al inicio de la primera oclusión. El grupo control recibió 0.02% DMSO (0.5 ml/kg de peso corporal), el grupo DMF recibió 10 mg de fumarato de dimetilo en 0.02% DMSO (0.5 ml/kg de peso corporal). Los animales se pre-acondicioraron isquémicamente en el segundo grupo (2 veces durante 5 minutos en cada isquemia y reperfusión) . Los resultados se representan en el Figura 1. Evidentemente, tanto el fumarato de dimetilo (DMF, por sus siglas en inglés) como el preacondicionamiento isquémico (IPC, por sus siglas en inglés) limitaron la intensidad del infarto a un grado estadisticamente significativo en los experimentos. El área de riesgo fue similar en todos los 3 grupos. De esta forma,, los datos pruebas que el fumarato de dimetilo utilizado puede reducir significativamente la intensidad del infarto y de esta forma evitar una insuficiencia cardiaca.

Ejemplo B Inhibición de la incorporación de timidita inducida por PDGF El tratamiento exitoso de asma implica tres trayectorias diferentes: (1) la liberación reducida de provocadores de inflamación en respuestas alérgicas, (2) la inhibición de la invasión de linfocitos T, y (3) la inhibición de la proliferación de células mesenquimatosas . Se ha mostrado que los glucocorticoides, que son el tratamiento de elección en asma, inhiben la proliferación de células mesenquimatosas. De esta forma, la prueba se puede utilizar para seleccionar otras posibles sustancias activas para el tratamiento de asma. Se cultivaron células BSM (músculo liso bronquial) en RPMI, albúmina al 0.3% y DMSO al 0.1% a 37 °C en presencia de 0, 1, 5, 10 y 20 ng/ml en PDGF con y sin fumarato de dimetilo 10"5 . Después de un período de tiempo predeterminado, se agregó 5 Ci en 3H-timidina al medio de cultivo y la incubación se continuó durante 24 horas más. La incorporación se detuvo por último por medio de centrifugación, la eliminación del sobrenadante, lavado y lisis de la célula. La incorporación en 3H-timidina se midió al determinar la radioactividad en los lisados en un dispositivo de centelleo para líquidos en comparación con el control. Los resultados se muestran en la Figura 2 como valores porcentuales en comparación con el control (100%) . La adición de PDGF evidentemente aumentó la incorporación de 3H-timidina y, de esta forma, la proliferación celular, mientras que este aumento se redujo significativamente con la adición -de fumarato de dimetilo.

Ejemplo C Se desarrollaron células de músculo liso bronquial en placas de 96 cavidades hasta que alcanzaron una confluencia del 60-70%. Las células luego se sub-alimentaron durante 48 horas en suero libre, un medio RPMI que contenía albúmina al 0.3%. Una hora antes de la estimulación de la proliferación celular con 10 ng/ml de PDGF, las células se trataron con (a) DMF 10~5 M, (b) dexametasona 10~8 M (dexa) , o (c) DMF 10"5 M y dexa 10"8 M. Como un control se utilizaron células sin tratar (únicamente amortiguador) . Las células se trataron durante 36 horas, después de esto se agregó durante 8 horas más 4µ?? de 3 horas de timidita. Las células se Usaron, se incorporó ADN 3H-timidina unido a las membranas de filtro, y el cpm incorporado medido en un dispositivo para centelleo de líquidos. Los resultados se muestran en la Figura 3' en porcentaje de control (100%) y se comparan con la proliferación inducida por PDGF. Cuando se trataron las células con dexa sola (10~8 M) que es una dosificación terapéuticamente relevante, la proliferación celular se redujo a aproximadamente 116 ± 11%. Se observó una reducción comparable con DMF a 10~5 M (117 ± 4%) . La administración combinada de DMF y dexa en estas concentraciones dio por resultado en una disminución sinérgica de la proliferación celular a los niveles casi iniciales (95 ± 11%). Estos resultados muestran que DMF puede ser útil en el tratamiento de asma, ya sea por si misma, como también en combinación con dexametasona y glucocorticoides en general . En una modalidad preferida específicamente para el tratamiento de asma y enfermedades pulmonares crónicamente obstructivas, este tratamiento de esta forma está en combinación con un glucocorticoide . La administración puede ser en la misma unidad de dosificación o en unidades de dosificación por separado. La administración también puede ser en paralelo o secuencialmente . De preferencia, el glucocorticoide se selecciona del grupo que consiste de dexametasona, cortisona, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona, fluocortolona, triamcinolona, betametasona, beclometasona, budenoside, flunisonide, fluticasona y las sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos. De mayor preferencia el glucocorticoide es dexametasona.

Ejemplo D A ratas Dahl, que son sensibles a la sal, se les administraron dosificaciones variables de DMF sobre una base diaria y se les aplicó una dieta con alto contenido de sal. Después de 8 semanas de tratamiento, se midieron los diámetros diastólicos extremos del ventrículo izquierdo para grupos de prueba y control mediante análisis ecocardiográficos . Los grupos medidos fueron control (0 mg DMF; n = 9) ; grupo 1 (2 x 5 mg DMF/kg/d; n = 9) y grupo 2 (2 x 15 mg DMF/kg/d; n = 11) . En el análisis ecocardiográfico, DMF evitó la dilatación del ventrículo izquierdo después de 8 semanas de una dieta con alto contenido de sal en una forma dependiente de la dosis. Específicamente, en los grupos DMF, el diámetro interno del ventrículo izquierdo permaneció en la misma variación como en los valores iniciales (véase la Figura 4) . Por el contrario, los animales en el grupo control mostraron un ventrículo izquierdo agrandado indicando dilatación del ventrículo izquierdo. De manera importante, la dilatación del ventrículo izquierdo marca la transición de la hipertrofia compensada a la deficiencia cardiaca descompensada. Por consiguiente, DMF retarda la transición a la deficiencia cardiaca, y de esta forma evita infartos miocárdicos.

Claims (26)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. El uso de derivados de ácido fumárico seleccionados del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, sales de monoalquilésteres de ácido fumárico, monoamidas de ácido fumárico, sales de ácido monoamido fumárico, diamidas de ácido fumárico, monoamido fumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos y oxacarbociclicos de estos compuestos y mezclas de los anteriores para preparar un fármaco para el tratamiento o prevención de insuficiencia cardiaca, en particular insuficiencia del ventrículo izquierdo, infarto miocardiaco y angina de pecho.
2. 2. El uso de los derivados de ácido fumárico seleccionados del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, sales de monoalquiléster de ácido fumárico, monoamidas de ácido fumárico, sales de ácido monoamido fumárico, diamidas de ácido fumárico, monoamido fumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos y oxacarbociclicos de estos compuestos y mezclas de los anteriores para preparar un fármaco para el tratamiento de asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, en general, en especial asma provocada por alergias, infecciones, analgésico, condiciones laborales o esfuerzo físico, formas mezcladas de asma, o asma cardiale.
3. 3. El uso según la reivindicación 2, en combinación con un glucocorticoide, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de dexametasona, cortisona, idrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona, fluocortolona, triamcinolona, beclometasona, budenoside, flunisonide, fluticasone, betametasona y sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos .
4. 4. El uso según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el derivado de ácido fumárico se selecciona de uno o más dialquilésteres de ácido fumárico de la fórmula I : en donde ¾ y R2 que pueden ser iguales o diferentes representan independientemente un radical Ci_24alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, o un radical C5_2oa.rilo y en donde los radicales opcionalmente se pueden sustituir con halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, C^alcoxi, Ci_4alquilo, nitro o ciano .
5. 5. El uso según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el derivado de ácido fumárico se selecciona de uno o más monoalquilésteres de ácido fumárico de la fórmula II: H COO" A R.,OOC H en donde Ri representa un radical Ci-24 lquilo lineal ramificado o cíclico, saturado o insaturado, o un radical C5_2oarilo; A representa hidrógeno, un catión de metal alcalino o alcalinotérreo o un catión de metal de transición fisiológicamente aceptable, de preferencia seleccionado de Li+, Na+, K+, g2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, y Mn2+, y n es igual a 1 ó 2 y corresponde a la valencia de A.
6. 6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado de ácido fumárico se selecciona de uno o más compuestos de las fórmulas (I) y (II) y mezclas de los mismos .
7. 7. El uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el derivado del ácido fumárico se selecciona del grupo que consiste de dimetiléster de ácido fumárico, dietiléster de ácido fumárico, metiletiléster de ácido fumárico, fumarato de hidrógeno y metilo, fumarato de hidrógeno y etilo, fumarato de calcio-metilo, fumarato de calcio-etilo, fumarato de magnesio-metilo, fumarato de magnesio-etilo, fumarato de zinc-metilo, fumarato de zinc-etilo, fumarato hierro-metilo, fumarato de hierro-etilo y mezclas de los mismos.
8. 8. El uso según la reivindicación 1, 2, ó 3, caracterizado porque el derivado de ácido fumárico se selecciona de una o más amidas de ácido fumárico de la fórmula general III: O Ra - C - CH en donde Ra representa 0R3 o un radical D- o L-aminoácido CHR4-COOH unido via un enlace amida, en donde R3 es hidrógeno, un radical Ci_24alquilo de cadena recta o ramificado, sustituido opcional mente, un radical fenilo o un radical C6-ioaralquilo y R4 es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético; y ¾ representa un radical D- o L-aminoácido -NH-CHR5-COOH unido via un enlace amida, en donde R5 es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético, que puede ser igual o diferente de R4, o un radical peptidico con 2 a 100 aminoácidos unidos vía un enlace amida, los aminoácidos pueden ser iguales o diferentes.
9. 9. El uso según la reivindicación 8, caracterizado porque la cadena lateral de un aminoácido natural o sintético se selecciona del grupo que consiste de las cadenas laterales de Ala, Val, Leu, lie, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrulline, Eh, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar, y Me-Gly, de preferencia Gly, Ala, Val, lie, Leu, y Me-Gly.
10. 10. El uso según la reivindicación 8, caracterizado porque Ra es el radical -OR3 y Rb es un radical L-aminoácido -NH-CHR5-COOH o un radical peptidico, R5 es como se definió en la reivindicación 8.
11. 11. El uso según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el derivado de ácido fumárico es un oligómero carbocíclico que consta de 2 hasta 10 entidades de ácido fumárico como entidades repetitivas, en donde las entidades de ácido fumárico se derivan de monómeros seleccionados del grupo que consiste de ácido fumárico, fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, monoamidas de ácido fumárico, diamidas de ácido fumárico, monoamidofumaratos de monoalquilo y sales y mezclas de los mismos.
12. 12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los radicales alquilo que tienen de 1 hasta 24 átomos de carbono se seleccionan del grupo que consiste metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, 2-etilhexilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo, cicloheptilo, octilo, vinilo, alilo, 2-hidroxietilo, 2 ó 3 hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo o 2, 3-dimetoxipropilo, de preferencia metilo o etilo.
13. 13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fármaco se proporciona en una forma adecuada para aplicación oral, rectal, transdérmica, dérmica, oftalmológica, nasal, pulmonar o parenteral.
14. 14. El uso según la reivindicación 13, caracterizado porque el fármaco se proporciona en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, granulados, soluciones para beber, liposomas, nano-particulas, nano- cápsulas, micro-cápsulas, micro-tabletas, gránulos o polvos y en la forma de gránulos rellenados en cápsulas o bolsitas, micro-tabletas rellenas en cápsulas o bolsitas, gránulos rellenos en cápsulas o bolsitas, nano-particulas rellenas en cápsulas o bolsitas o polvos rellenos en cápsulas o bolsitas.
15. 15. El uso según la reivindicación 14, caracterizado porque el fármaco está presente en la forma de nano-particulas, gránulos o micro-tabletas que se pueden rellenar opcionalmente en bolsitas o cápsulas.
16. 16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizado porque las formas de dosificación oral sólidas se proporcionan con un recubrimiento entérico .
17. 17. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fármaco contiene una cantidad de derivados de ácido fumárico que corresponde a 1 hasta 500 mg de ácido fumárico .
18. 18. Un método para inhibir la absorción de timidina inducida por PDGF de células de músculo liso bronquial, caracterizado porque el método incluye el paso de cultivar las células en presencia de una cantidad de un derivado de ácido fumárico suficiente para inhibir la absorción, el derivado de ácido fumárico seleccionado del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, sales de monoalquiléster de ácido fumárico, monoamidas de ácido fumárico, sales de ácido monoamidofumárico, diamidas de ácido fumárico, monoamido fumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y mezclas de los anteriores .
19. 19. Un método para inhibir la proliferación de células de músculo liso bronquial, caracterizado porque el método incluye el paso de poner en contacto las células de músculo liso bronquial directa o indirectamente con una cantidad inhibidora de proliferación de un derivado de ácido fumárico seleccionado del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, sales de monoalquiléster de ácido fumárico, monoamidas de ácido fumárico, sales de ácido monoamidofumárico, diamidas de ácido fumárico, monoamido fumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y mezclas de los anteriores .
20. 20. El método según la reivindicación 18 ó 19, caracterizado porque el derivado de ácido fumárico se selecciona de uno o más dialquilésteres de ácido fumárico de la fórmula I : en donde ¾ y í½ que pueden ser iguales o diferentes representan independientemente un radical Ci-24alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, o un radical C5_2oarilo y en donde los radicales se pueden sustituir opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , hidroxi, Ci_4alcoxi, Ci_4alquilo, nitro o ciano .
21. 21. El método según la reivindicación 18 ó 19, caracterizado porque el derivado de ácido fumárico se selecciona de uno o más monoalquilésteres de ácido fumárico de la fórmula II: en donde Ri representa un radical Ci_24alquilo lineal ramificado o cíclico, saturado o insaturado o un radical C5-2oarilo; A representa hidrógeno, un catión de metal alcalino o alcalinotérreo o un catión de metal de transición fisiológicamente aceptable, de preferencia seleccionado de Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, y Mn2+, y n es igual a 1 ó 2 y corresponde a la valencia de A.
22. 22. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22, caracterizado porque el derivado de ácido fumárico se selecciona de uno o más compuestos de las formulas (I) y (II) y mezclas de los mismos.
23. 23. El método según la reivindicación 19, caracterizado porque se lleva a cabo in vivo, al administrar el derivado de ácido fumárico a un sujeto.
24. 24. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque la administración es una administración oral.
25. 25. El uso de un derivado de ácido fumárico seleccionado del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, sales de monoalquiléster de ácido fumárico, monoamidas de ácido fumárico, sales de ácido monoamidofumárico, diamidas de ácido fumárico, monoamidofumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos y oxacarbociclicos de estos compuestos y mezclas de los anteriores, para inhibir la proliferación de células de músculo liso bronquial.
26. 26. El uso de un derivado de ácido fumárico seleccionado del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, sales de monoalquiléster de ácido fumárico, monoamidas de ácido fumárico, sales de ácido monoamidofumárico, diamidas de ácido fumárico, . monoamidofumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos y oxacarbociclicos de estos compuestos y mezclas de los anteriores, para inhibir la activación STATl inducida por PDGF. RESDMEN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto, la invención se relaciona con el uso de derivados de ácido fumárico seleccionados del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, sales de monoalquiléster del ácido fumárico, monoamidas de ácido fumárico, sales del ácido monoamido fumárico, diamidas del ácido fumárico, monoamido fumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos y oxacarbociclicos de estos compuestos y mezclas de los mismos para preparar un fármaco para el tratamiento o prevención de insuficiencia cardiaca, en particular insuficiencia del ventrículo izquierdo, infarto miocardiaco y angina de pecho. De acuerdo con un segundo aspecto, la invención se relaciona con el uso de derivados de ácido fumárico, seleccionados del grupo que consiste de fumaratos de dialquilo, fumaratos de hidrógeno y monoalquilo, sales de monoalquiléster del ácido fumárico, ácido fumárico, sales del ácido monoamido fumárico, diamidas del ácido fumárico, monoamido fumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos y oxocarbocíclicos de estos compuestos y mezclas de los mismos para preparar un fármaco para el tratamiento de asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, en especial asma provocado por alergias, infecciones, analgésicos, condiciones laborales o esfuerzo físico, formas mezcladas de asma, o asma cardiale.