JP2001158760A - フマル酸モノアルキルエステルおよびそのナトリウム塩の製造法 - Google Patents
フマル酸モノアルキルエステルおよびそのナトリウム塩の製造法Info
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 マレイン酸モノアルキルエステルの異性化に
より、高純度のフマル酸モノアルキルエステルおよびそ
のナトリウム塩を高収率で得ることができる工業的に有
利な方法を提供する。 【解決手段】 マレイン酸モノアルキルエステルをカル
ボン酸クロライドの存在下で異性化して対応するフマル
酸モノアルキルエステルを製造する方法において該異性
化反応を、トルエンおよびキシレンよりなる群から選ば
れた少なくとも一種の芳香族炭化水素媒体中で行うこと
を特徴とするフマル酸モノアルキルエステルの製造法お
よびこのエステルを水酸化ナトリウム水溶液で中和する
そのナトリウム塩の製造法。
より、高純度のフマル酸モノアルキルエステルおよびそ
のナトリウム塩を高収率で得ることができる工業的に有
利な方法を提供する。 【解決手段】 マレイン酸モノアルキルエステルをカル
ボン酸クロライドの存在下で異性化して対応するフマル
酸モノアルキルエステルを製造する方法において該異性
化反応を、トルエンおよびキシレンよりなる群から選ば
れた少なくとも一種の芳香族炭化水素媒体中で行うこと
を特徴とするフマル酸モノアルキルエステルの製造法お
よびこのエステルを水酸化ナトリウム水溶液で中和する
そのナトリウム塩の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マレイン酸モノア
ルキルエステルを異性化して、高品質のフマル酸モノア
ルキルエステルおよびそのナトリウム塩を高収率で製造
する方法に関する。
ルキルエステルを異性化して、高品質のフマル酸モノア
ルキルエステルおよびそのナトリウム塩を高収率で製造
する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】フマル酸モノアルキルエステルは、抗菌
剤および種々の化合物の中間体として有用である。殊に
その金属塩（例えばナトリウム塩）は、でん粉の改質
剤、医薬品や栄養剤の錠剤のための表面潤滑剤として有
用である。
剤および種々の化合物の中間体として有用である。殊に
その金属塩（例えばナトリウム塩）は、でん粉の改質
剤、医薬品や栄養剤の錠剤のための表面潤滑剤として有
用である。
【０００３】フマル酸モノアルキルエステルを製造する
には、脂肪族アルコールとフマル酸またはフマル酸クロ
ライドを反応させる方法が一般的である。しかしフマル
酸を使用する場合、反応が遅く低収率であり、モノアル
キルエステルを選択的に得ることは困難である。一方フ
マル酸クロライドを使用すると、反応は速やかに進行す
るが、ジアルキルエステルの生成が避けられず、モノア
ルキルエステルの選択率は低くなる。
には、脂肪族アルコールとフマル酸またはフマル酸クロ
ライドを反応させる方法が一般的である。しかしフマル
酸を使用する場合、反応が遅く低収率であり、モノアル
キルエステルを選択的に得ることは困難である。一方フ
マル酸クロライドを使用すると、反応は速やかに進行す
るが、ジアルキルエステルの生成が避けられず、モノア
ルキルエステルの選択率は低くなる。
【０００４】またマレイン酸モノアルキルエステルを触
媒の存在下、異性化させることによって対応するフマル
酸モノアルキルエステルを得る方法が提案されている
（米国特許第３９５３６１６号明細書）。この原料とし
てのマレイン酸モノアルキルエステルは、無水マレイン
酸と脂肪族アルコールとの反応により比較的容易に製造
することができる。
媒の存在下、異性化させることによって対応するフマル
酸モノアルキルエステルを得る方法が提案されている
（米国特許第３９５３６１６号明細書）。この原料とし
てのマレイン酸モノアルキルエステルは、無水マレイン
酸と脂肪族アルコールとの反応により比較的容易に製造
することができる。
【０００５】前記提案方法において、異性化触媒として
カルボン酸クロライドまたはラジカル発生剤とハロゲン
が使用される。また異性化は無溶媒下あるいはハロゲン
化炭化水素溶媒を使用して行われる。無溶媒下では反応
をスムースに実施することは困難でありまた高純度のフ
マル酸モノアルキルエステルを得ることは容易ではな
い。ハロゲン化炭化水素を溶媒として使用した場合、環
境衛生上好ましくなく、その上目的とするフマル酸モノ
アルキルエステル中に溶媒が混入することは避けられ
ず、一方その除去には煩雑な手段を必要とする。
カルボン酸クロライドまたはラジカル発生剤とハロゲン
が使用される。また異性化は無溶媒下あるいはハロゲン
化炭化水素溶媒を使用して行われる。無溶媒下では反応
をスムースに実施することは困難でありまた高純度のフ
マル酸モノアルキルエステルを得ることは容易ではな
い。ハロゲン化炭化水素を溶媒として使用した場合、環
境衛生上好ましくなく、その上目的とするフマル酸モノ
アルキルエステル中に溶媒が混入することは避けられ
ず、一方その除去には煩雑な手段を必要とする。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、望ま
しくないハロゲン化炭化水素溶媒を使用しないで、高品
質のフマル酸モノアルキルエステルを高収率で得ること
を目的とする。
しくないハロゲン化炭化水素溶媒を使用しないで、高品
質のフマル酸モノアルキルエステルを高収率で得ること
を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記本発
明の目的を達成するため研究を進めたところ、触媒とし
てカルボン酸クロライドを使用し、溶媒として特定の芳
香族炭化水素を使用して異性化反応を行うと、反応が速
やかに進み、目的物を高収率で得ることができるばかり
でなく、未反応原料や他の不純物が溶媒中に溶解して除
去し易くなり、結果として高品質の目的物が得られるこ
とが見出され、本発明に到達した。
明の目的を達成するため研究を進めたところ、触媒とし
てカルボン酸クロライドを使用し、溶媒として特定の芳
香族炭化水素を使用して異性化反応を行うと、反応が速
やかに進み、目的物を高収率で得ることができるばかり
でなく、未反応原料や他の不純物が溶媒中に溶解して除
去し易くなり、結果として高品質の目的物が得られるこ
とが見出され、本発明に到達した。
【０００８】すなわち、本発明は、マレイン酸モノアル
キルエステルをカルボン酸クロライドの存在下で異性化
して対応するフマル酸モノアルキルエステルを製造する
方法において該異性化反応を、トルエンおよびキシレン
よりなる群から選ばれた少なくとも一種の芳香族炭化水
素媒体中で行うことを特徴とするフマル酸モノアルキル
エステルの製造法である。以下、さらに詳細に本発明を
説明する。
キルエステルをカルボン酸クロライドの存在下で異性化
して対応するフマル酸モノアルキルエステルを製造する
方法において該異性化反応を、トルエンおよびキシレン
よりなる群から選ばれた少なくとも一種の芳香族炭化水
素媒体中で行うことを特徴とするフマル酸モノアルキル
エステルの製造法である。以下、さらに詳細に本発明を
説明する。
【０００９】本発明の異性化に使用されるマレイン酸モ
ノアルキルエステルは、炭素数１０〜２０の脂肪族アル
コール、好ましくは炭素数１４〜１８の脂肪族アルコー
ルと無水マレイン酸とのエステルである。具体的な態様
としては、テトラデシルアルコール、セチルアルコール
およびステアリルアルコールと無水マレイン酸とをほぼ
等モルの割合で反応させることによって得ることができ
る。
ノアルキルエステルは、炭素数１０〜２０の脂肪族アル
コール、好ましくは炭素数１４〜１８の脂肪族アルコー
ルと無水マレイン酸とのエステルである。具体的な態様
としては、テトラデシルアルコール、セチルアルコール
およびステアリルアルコールと無水マレイン酸とをほぼ
等モルの割合で反応させることによって得ることができ
る。
【００１０】このエステル化工程は、例えば、ベンゼ
ン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素溶
媒中、無水の条件下で、４０〜１５０℃、好ましくは５
０〜１４０℃の温度で実施される。好ましい溶媒は、ト
ルエンまたはキシレンである。
ン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素溶
媒中、無水の条件下で、４０〜１５０℃、好ましくは５
０〜１４０℃の温度で実施される。好ましい溶媒は、ト
ルエンまたはキシレンである。
【００１１】前記エステル化工程により、高収率により
目的とするマレイン酸モノアルキルエステルが得られ
る。得られたマレイン酸モノアルキルエステルは、望ま
しくは反応混合液を冷却して濾過することにより、高純
度のエステルを得ることができる。
目的とするマレイン酸モノアルキルエステルが得られ
る。得られたマレイン酸モノアルキルエステルは、望ま
しくは反応混合液を冷却して濾過することにより、高純
度のエステルを得ることができる。
【００１２】得られたマレイン酸モノアルキルエステル
は、次に異性化してフマル酸モノアルキルエステルとす
る。この異性化工程は、カルボン酸クロライドを触媒と
し、トルエンおよびキシレンよりなる群から選ばれた少
なくとも一種の芳香族炭化水素溶媒中で実施される。
は、次に異性化してフマル酸モノアルキルエステルとす
る。この異性化工程は、カルボン酸クロライドを触媒と
し、トルエンおよびキシレンよりなる群から選ばれた少
なくとも一種の芳香族炭化水素溶媒中で実施される。
【００１３】異性化工程において、触媒としてのカルボ
ン酸クロライドは脂肪族または芳香族カルボン酸のクロ
ライドであり、具体的にはシュウ酸ジクロライド、フマ
ル酸ジクロライド、モノアルキル（例えばテトラデシ
ル、セチル、ステアリル）フマル酸クロライド、アジピ
ン酸ジクロライド、安息香酸クロライド、テレフタル酸
ジクロライド等が好適である。
ン酸クロライドは脂肪族または芳香族カルボン酸のクロ
ライドであり、具体的にはシュウ酸ジクロライド、フマ
ル酸ジクロライド、モノアルキル（例えばテトラデシ
ル、セチル、ステアリル）フマル酸クロライド、アジピ
ン酸ジクロライド、安息香酸クロライド、テレフタル酸
ジクロライド等が好適である。
【００１４】カルボン酸クロライドは、マレイン酸モノ
アルキルエステル１００重量部当たり、０.０５〜５重
量部、好ましくは０.１〜３重量部の割合で使用するの
が適当である。
アルキルエステル１００重量部当たり、０.０５〜５重
量部、好ましくは０.１〜３重量部の割合で使用するの
が適当である。
【００１５】異性化工程において使用される溶媒は、ト
ルエンまたはキシレンであり、これらは混合物であって
もよく、この溶媒は、マレイン酸モノアルキルエステル
に対して１〜２０重量倍、好ましくは１〜１０重量倍使
用される。異性化反応は５０〜１５０℃、好ましくは８
０〜１２０℃の温度で実施するのが有利であり、反応時
間は２〜２０時間で充分である。
ルエンまたはキシレンであり、これらは混合物であって
もよく、この溶媒は、マレイン酸モノアルキルエステル
に対して１〜２０重量倍、好ましくは１〜１０重量倍使
用される。異性化反応は５０〜１５０℃、好ましくは８
０〜１２０℃の温度で実施するのが有利であり、反応時
間は２〜２０時間で充分である。
【００１６】異性化工程により得られた反応混合物は、
冷却することにより、フマル酸モノアルキルエステルを
析出させ、析出物の濾過により分離することができる。
かくして未反応原料や不純物は、溶媒中に除去されるこ
とになる。析出物は、芳香族炭化水素溶媒で洗浄するこ
とにより、より高純度のフマル酸モノアルキルエステル
とすることができる。
冷却することにより、フマル酸モノアルキルエステルを
析出させ、析出物の濾過により分離することができる。
かくして未反応原料や不純物は、溶媒中に除去されるこ
とになる。析出物は、芳香族炭化水素溶媒で洗浄するこ
とにより、より高純度のフマル酸モノアルキルエステル
とすることができる。
【００１７】得られたフマル酸モノアルキルエステル
は、それ自体製品としてあるいは中間体として利用する
ことができる。また所望によりフマル酸モノアルキルエ
ステルは、中和してナトリウム塩とすることができる。
は、それ自体製品としてあるいは中間体として利用する
ことができる。また所望によりフマル酸モノアルキルエ
ステルは、中和してナトリウム塩とすることができる。
【００１８】この中和工程において水酸化ナトリウムを
水溶液として使用し、アセトン、メチルエチルケトンの
如き有機溶媒中で反応させることが望ましい。水酸化ナ
トリウムはフマル酸モノアルキルエステルとほぼ等モル
使用するのが有利である。過剰使用すると副反応が起こ
り望ましくない。中和反応は１０〜６０℃、好ましくは
１５〜５５℃の範囲で実施するのが適当である。反応終
了後、フマル酸モノアルキルエステルのナトリウム塩
は、濾過して分離することができる。
水溶液として使用し、アセトン、メチルエチルケトンの
如き有機溶媒中で反応させることが望ましい。水酸化ナ
トリウムはフマル酸モノアルキルエステルとほぼ等モル
使用するのが有利である。過剰使用すると副反応が起こ
り望ましくない。中和反応は１０〜６０℃、好ましくは
１５〜５５℃の範囲で実施するのが適当である。反応終
了後、フマル酸モノアルキルエステルのナトリウム塩
は、濾過して分離することができる。
【００１９】
【実施例】実施例の「部」とあるのは「重量部」を意味
する。 実施例１ 冷却器、攪拌機を付した反応器にマレイン酸モノステア
リルエステル２００部、トルエン３００部、フマル酸ジ
クロライド２部を入れ、９０〜１００℃で５時間加熱し
た。その後室温まで冷却して析出した結晶を濾別し、ト
ルエン３００部で洗浄した後減圧下５０℃で３時間乾燥
した。得られたフマル酸モノステアリルエステルの収量
１８１部、収率９０.５％、純度９９.８％であった。
する。 実施例１ 冷却器、攪拌機を付した反応器にマレイン酸モノステア
リルエステル２００部、トルエン３００部、フマル酸ジ
クロライド２部を入れ、９０〜１００℃で５時間加熱し
た。その後室温まで冷却して析出した結晶を濾別し、ト
ルエン３００部で洗浄した後減圧下５０℃で３時間乾燥
した。得られたフマル酸モノステアリルエステルの収量
１８１部、収率９０.５％、純度９９.８％であった。
【００２０】比較例 実施例１と同じ反応器にマレイン酸モノステアリルエス
テル２００部、フマル酸ジクロライド２部および四塩化
炭素８００部を入れ、実施例１と同様、反応および処理
した。結晶を四塩化炭素３００部で洗浄した後実施例１
と同様に乾燥し１７０部（収率８５％）を得た。純度９
９.０％であった。
テル２００部、フマル酸ジクロライド２部および四塩化
炭素８００部を入れ、実施例１と同様、反応および処理
した。結晶を四塩化炭素３００部で洗浄した後実施例１
と同様に乾燥し１７０部（収率８５％）を得た。純度９
９.０％であった。
【００２１】実施例２〜６ 実施例１と同じ反応器に下記表に示すものマレイン酸モ
ノアルキルエステルおよびトルエンまたはキシレンを表
に示す重量入れ、温度９０〜１００℃で５時間加熱し
た。反応液を冷却し生成した結晶を濾別し、結晶を実施
例１と同様、乾燥して目的とするフマル酸モノアルキル
エステルを得た。その結果を表に示した。
ノアルキルエステルおよびトルエンまたはキシレンを表
に示す重量入れ、温度９０〜１００℃で５時間加熱し
た。反応液を冷却し生成した結晶を濾別し、結晶を実施
例１と同様、乾燥して目的とするフマル酸モノアルキル
エステルを得た。その結果を表に示した。
【００２２】
【表１】
【００２３】実施例７ ［マレイン酸モノステアリルエステルの合成］冷却器、
攪拌機を付した反応器に無水マレイン酸３８部、ステア
リルアルコール１０５部およびトルエン１７５部を仕込
み、１００℃で２時間攪拌下反応させた後、室温まで冷
却した。
攪拌機を付した反応器に無水マレイン酸３８部、ステア
リルアルコール１０５部およびトルエン１７５部を仕込
み、１００℃で２時間攪拌下反応させた後、室温まで冷
却した。
【００２４】［フマル酸モノステアリルエステルの合
成］上記の反応液にフマル酸ジクロライド１.３部を加
え９０〜１００℃で５時間加熱した。その後室温まで冷
却して析出した。結晶を濾別しトルエン１９０部で洗浄
した後、減圧下４０℃で３時間乾燥した。得られたフマ
ル酸モノステアリルエステルの収量１３０部、収率９１
％、純度９９.８％であった。
成］上記の反応液にフマル酸ジクロライド１.３部を加
え９０〜１００℃で５時間加熱した。その後室温まで冷
却して析出した。結晶を濾別しトルエン１９０部で洗浄
した後、減圧下４０℃で３時間乾燥した。得られたフマ
ル酸モノステアリルエステルの収量１３０部、収率９１
％、純度９９.８％であった。
【００２５】［フマル酸モノステアリルエステルのナト
リウム塩の合成］上記フマル酸モノステアリルエステル
１３０部とアセトン５７５部を攪拌機、冷却器を付した
反応器入れ、１５％ＮａＯＨ水９４部を４０℃で４時間
かけて添加して中和反応させた。反応後室温まで冷却し
て濾別し、アセトン１００部で洗浄して８０℃で５時間
減圧乾燥した。収量１２４部、収率９０％、純度９９.
５％であった。
リウム塩の合成］上記フマル酸モノステアリルエステル
１３０部とアセトン５７５部を攪拌機、冷却器を付した
反応器入れ、１５％ＮａＯＨ水９４部を４０℃で４時間
かけて添加して中和反応させた。反応後室温まで冷却し
て濾別し、アセトン１００部で洗浄して８０℃で５時間
減圧乾燥した。収量１２４部、収率９０％、純度９９.
５％であった。
【００２６】
【発明の効果】マレイン酸モノアルキルエステルの異性
化反応によって高品質、高収率の対応するフマル酸モノ
アルキルエステルが容易に得られる。
化反応によって高品質、高収率の対応するフマル酸モノ
アルキルエステルが容易に得られる。
Claims (4)
- 【請求項１】 マレイン酸モノアルキルエステルをカル
ボン酸クロライドの存在下で異性化して対応するフマル
酸モノアルキルエステルを製造する方法において該異性
化反応を、トルエンおよびキシレンよりなる群から選ば
れた少なくとも一種の芳香族炭化水素媒体中で行うこと
を特徴とするフマル酸モノアルキルエステルの製造法。 - 【請求項２】 マレイン酸モノアルキルエステルおよび
フマル酸モノアルキルエステルにおけるアルキル基が、
炭素数１４〜１８のアルキル基である請求項１記載の製
造法。 - 【請求項３】 カルボン酸クロライドが、脂肪族または
芳香族のモノカルボン酸あるいはジカルボン酸のクロラ
イドである請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】 下記工程 （１）無水マレイン酸と脂肪族モノアルコールとをほぼ
等モルの割合で反応させてマレイン酸モノアルキルエス
テルを得るエステル化工程 （２）得られたマレイン酸モノアルキルエステルを、カ
ルボン酸クロライドの存在下、トルエンおよびキシレン
よりなる群から選ばれた少なくとも一種の芳香族炭化水
素媒体中、異性化させてフマル酸モノアルキルエステル
を得る異性化工程および （３）次いで得られたフマル酸モノアルキルエステルを
水酸化ナトリウム含有水性媒体中で中和させて、フマル
酸モノアルキルエステルのナトリウム塩を得る中和工程 よりなることを特徴とするフマル酸モノアルキルエステ
ルのナトリウム塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34229599A JP2001158760A (ja) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | フマル酸モノアルキルエステルおよびそのナトリウム塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34229599A JP2001158760A (ja) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | フマル酸モノアルキルエステルおよびそのナトリウム塩の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001158760A true JP2001158760A (ja) | 2001-06-12 |
Family
ID=18352633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34229599A Withdrawn JP2001158760A (ja) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | フマル酸モノアルキルエステルおよびそのナトリウム塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001158760A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014197860A1 (en) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9416096B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-08-16 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| US9452972B2 (en) | 2008-08-19 | 2016-09-27 | Xenoport, Inc. | Methods of using prodrugs of methyl hydrogen fumarate and pharmaceutical compositions thereof |
| US9597292B2 (en) | 2012-08-22 | 2017-03-21 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
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-
1999
- 1999-12-01 JP JP34229599A patent/JP2001158760A/ja not_active Withdrawn
Cited By (13)
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