CN102105465A - 取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物、包含有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的组合物以及治疗或预防诸如疼痛的病症的方法，其包括向需要其的动物施用有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
Description
1.发明领域
本发明涉及取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物、包含有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的组合物以及治疗或预防诸如疼痛的病症的方法，其包括向需要其的动物施用有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
2.发明背景
慢性疼痛为失能的主要促成因素且为许多痛苦的原因。成功地治疗严重的慢性疼痛为医师的主要目标，阿片类止痛药是治疗疼痛的优选药物。
直到最近证实了在中枢神经***(central nervous system，CNS)中存在三种主要类别的阿片类受体，每个类别都具有亚型受体。这些受体类别已知为μ、κ及δ。当阿片对这些受体具有高亲和性而不内源于体内时，则进行研究以识别并分离这些受体的内源性配体。这些配体被识别为脑啡肽、脑啡肽及强啡肽。
近来的实验已经识别了编码与已知受体类别具高度同源性的阿片类受体样(ORL-1)受体的cDNA。仅基于结构基础将ORL-1受体分类为阿片类受体，这是因为该受体未表现出药理同源性。初步证明对μ、κ及δ受体具有高亲和性的非选择性配体对ORL-1受体具有低的亲和性。此特性与尚未发现内源性配体的事实一起导致术语″孤儿受体″。
后续研究导致ORL-1受体的内源性配体(即孤啡肽)的分离及结构。此配体为结构上类似于阿片类肽家族成员的第17氨基酸肽。
ORL-1受体的发现提供了可有助于疼痛处理或通过该受体调节的其它综合征的新化合物之药物发现的机会。
国际PCT公开第WO 99/46260 A1号描述了作为蛋白激酶C抑制剂的喹喔啉酮衍生物。
国际PCT公开第WO 99/50254 A1号描述了作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的喹喔啉酮衍生物。
国际PCT公开第WO 01/90102 A2号描述了用作为除草剂的6-杂环基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉。
国际PCT公开第WO 2003/062234 A1号描述了用于医治其中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)参与的疾病的喹喔啉衍生物。
Schaper等人的已公开的美国专利申请第US 2005/0256000号描述了用作为植物安全剂的喹喔啉-2-酮衍生物。
国际PCT公开第WO 2005/028451 A1号描述了用作M2乙酰胆碱受体激动剂的四氢喹喔啉衍生物。
国际PCT公开第WO 2009/027820 A2号描述了用于治疗或预防例如疼痛的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
在本申请第2部分引用的任何参考文献不被理解为承认该参考文献为本发明的现有技术。
3.发明内容
本发明的一个目的是提供对ORL-1受体具有亲和性的新化合物。
在本发明的某些实施方案中，这类新化合物对ORL-1受体表现出激动剂活性。
在本发明的某些实施方案中，这类新化合物对ORL-1受体表现出部分激动剂活性。
在本发明的某些其它实施方案中，这类新化合物对ORL-1受体表现出拮抗剂活性。
在本发明的某些实施方案中，这类新化合物对ORL-1受体并且也对μ、κ或δ受体中的一种或多种具有亲和性。在一个特定的实施方案中，本发明的新化合物对ORL-1受体及μ受体具有亲和性。在另一个实施方案中，本发明的新化合物作为ORL-1受体激动剂及作为μ受体激动剂。在另一个实施方案中，本发明的新化合物作为ORL-1受体部分激动剂及作为μ受体激动剂。在另一个实施方案中，本发明的新化合物作为ORL-1受体部分激动剂及作为μ受体拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明的新化合物作为ORL-1受体拮抗剂及作为μ受体激动剂。
本发明的某些新化合物可用于治疗患有慢性或急性疼痛之动物。
本发明的另一目的是提供治疗动物的慢性或急性疼痛的方法，通过向需要此治疗之动物施用本发明的一种或多种取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。在某些实施方案中，这类新的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物有效治疗动物的慢性或急性疼痛，而与先前可得的化合物相比产生较少或减轻的副作用。例如，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物358、361及362具有出人意料且期望地减轻的异常行为副作用，诸如减轻的镇静作用、活动过度和/或活动减退。另外且出人意料地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362具有减轻的心血管副作用。这些副作用利用已知方法确定：如在Z.Zhou等人的“Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature”，Biophysical J.74：230-241(1998)中所批露的体外hERG(人类ether a-go-go基因)测定；以及如在J.A.Hey，“The Guinea Pig Model for Assessing C ardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines”，Arzneimittelforschung 46(8)：834-837(1996)中所批露的在豚鼠普恳雅(Purkinj e)纤维中的APD(action potential duration，动作电位持续时间)。
本发明包含式(I)化合物或其可药用衍生物：
其中：
每个R2独立地选自-卤素；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0或1的整数；
每个R5独立地选自-H、-OH、-(C1-C3)烷基、-C(卤素)3或-卤素；
R1为-(C9-C14)环烷基或-(C9-C14)双环烷基；
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
本发明包含式(I’)化合物或其可药用衍生物：
其中：
每个R2独立地选自-卤素；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0或1的整数；
每个R5独立地选自-H、-OH、-(C1-C3)烷基、-C(卤素)3或-卤素；
R1为-(C9-C14)环烷基或-(C9-C14)双环烷基，其中每个被1、2或3个独立选择的R3基团取代；
每个R3独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C3-C6)环烷基。
本发明还包含式(II)化合物或其可药用衍生物：
其中R1、R2、R5及b如上述式(I)或(I’)取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
式(I)、式(I’)或式(II)化合物或其可药用衍生物(″取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物″)可用作例如止痛药、消炎药、利尿剂、麻醉剂、神经保护剂、抗高血压药、抗焦虑剂、食欲控制剂、听觉调节剂、镇咳剂、平喘药、运动活性调节剂、学***衡的药物、控制钠***的药物和/或控制动脉血压病症的药物。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可用于治疗和/或预防动物的疼痛、焦虑症、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫症、厌食症/恶病质、尿失禁、药物滥用、记忆障碍、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症或帕金森氏症(每种都为″病症″)。
本发明还涉及包含有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物及可药用载体或赋形剂的组合物。该组合物可用于治疗或预防动物的病症。
本发明还涉及治疗病症的方法，其包括以有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物施用需要其之动物。
本发明还涉及预防病症的方法，其包括以有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物施用需要其之动物。
本发明还涉及例如式(I)、(I’)和/或(II)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物用于制备可用于治疗病症的药物的用途。
本发明还涉及例如式(I)、(I’)和/或(II)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物用于制备可用于预防病症的药物的用途。
本发明还涉及抑制细胞中的ORL-1受体功能的方法，其包括使能够表达ORL-1受体的细胞与ORL-1受体功能抑制量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物接触。
本发明还涉及活化细胞中的ORL-1受体功能的方法，其包括使能够表达ORL-1受体的细胞与ORL-1受体功能活化量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物接触。
本发明还涉及制备取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物和/或其可药用衍生物的方法。这类方法在本文的合成方案及实施例中示出。
本发明还涉及制备组合物的方法，其包括将取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物与可药用载体或赋形剂混合的步骤。
本发明还涉及一种试剂盒，其包括容纳有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的容器。
本发明还提供用于制备取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的新中间体。
可以参照下面的详细描述和说明性实施例更充分地理解本发明，所述实施例旨在举例说明本发明的非限制性实施方案。本发明的其它目的及优点由下面的详细描述而变得明显。
4.发明详述
4.1 式(I)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物
如上所述，本发明包含式(I)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物或其可药用衍生物：
其中R1、R2、R5、a及b如上述式(I)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在一个实施方案中，R1为-(C9-C14)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C11-C14)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C11)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C12)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C13)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C14)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C10-C14)双环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-茚满基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基或双环[4.3.3]十二烷基。
在另一个实施方案中，R1为双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，当R1连接到9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-1-基时，则R1不为1-双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，当R1连接到9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-1-基时，则R1不为9-双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，当R1连接到8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-基时，则R1不为9-双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，R1为2-双环[3.3.1]壬基或3-双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，R1不为9-双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，R1不为1-双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，R1为-(C11-C14)环烷基或-(C10-C14)双环烷基。
在另一个实施方案中，R1为1-双环[3.3.1]壬基、2-双环[3.3.1]壬基、3-双环[3.3.1]壬基或-(C10-C14)双环烷基。
在另一个实施方案中，R1为1-双环[3.3.1]壬基、2-双环[3.3.1]壬基、3-双环[3.3.1]壬基或-(C11-C14)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C11-C14)环烷基、1-双环[3.3.1]壬基、2-双环[3.3.1]壬基、3-双环[3.3.1]壬基或-(C10-C14)双环烷基。
在另一个实施方案中，每个R5独立地选自-H、-(C1-C3)烷基、-C(卤素)3或-卤素。
在另一个实施方案中，每个R5独立地选自-H、-CH3、-CF3或-F。
在另一个实施方案中，每个R5为-H，即取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IA)化合物或其可药用衍生物：
其中R1、R2、a及b如上述式(I)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，a是选自0或1的整数。
在另一个实施方案中，R2为-卤素。
在另一个实施方案中，R2为-F。
在另一个实施方案中，a为0。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于内构象或外构象。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于内构象。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于外构象。
在另一个实施方案中，R1为-(C9-C12)环烷基或-(C9-C12)双环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C9-C12)双环烷基。
在另一个实施方案中，R1相对于桥连哌啶的桥处于内构象或外构象。
在另一个实施方案中，R1相对于桥连哌啶的桥处于内构象。
在另一个实施方案中，R1相对于桥连哌啶的桥处于外构象。
在另一个实施方案中，R1为：
在另一个实施方案中，R1为-(C9-C12)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-环十一烷基。
在另一个实施方案中，b为0，例如对于其中每个R5为-H的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物，桥连哌啶为：
在另一个实施方案中，b为1，例如对于其中每个R5为-H的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物，桥连哌啶为：
在另一个实施方案中，式(IA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IB)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
其中R1、R2及a如上述式(I)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(IA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IB1)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-)桥处于内构象的式(IB)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，式(IA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IB2)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-)桥处于外构象的式(IB)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，式(IA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IC)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
其中R1、R2及a如上述式(I)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(IA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IC1)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-CH2-)桥处于内构象的式(IC)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，式(IA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IC2)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-CH2-)桥处于外构象的式(IC)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，可药用衍生物为水合物。
在另一个实施方案中，可药用衍生物为可药用盐。
另一实施方案中，可药用盐为对甲苯磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐。
在另一个实施方案中，可药用盐为对甲苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
在另一个实施方案中，可药用盐为对甲苯磺酸盐。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不为：4-(9-双环[3.3.1]壬烷-1-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-(9-环癸基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-(9-环壬基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-(9-(双环[3.3.1]壬烷-9-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-(8-环癸基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-(8-(双环[3.3.1]壬烷-9-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-(8-环壬基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不为：4-((内)-9-(双环[3.3.1]壬烷-1-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-((内)-9-环癸基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-((内)-9-环壬基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-((内)-9-((外)-双环[3.3.1]壬烷-9-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-((内)-8-环癸基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-((内)-8-((外)-双环[3.3.1]壬烷-9-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-((内)-8-环壬基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
4.2 式(I’)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物
如上所述，本发明包含式(I’)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物或其可药用衍生物：
其中R1、R2、R5、a及b如上述式(I’)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在一个实施方案中，每个R5独立地选自-H、-(C1-C3)烷基、-C(卤素)3或-卤素。
在另一个实施方案中，每个R5独立地选自-H、-CH3、-CF3或-F。
在另一个实施方案中，每个R5为-H，即取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(I’A)化合物或其可药用衍生物：
其中R1、R2、a及b如上述式(I’)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，a是选自0或1的整数。
在另一个实施方案中，R2为-卤素。
在另一个实施方案中，R2为-F。
在另一个实施方案中，a为0。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于内构象或外构象。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于内构象。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于外构象。
在另一个实施方案中，R1为-(C9-C12)环烷基或-(C9-C12)双环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C9-C12)双环烷基。
在另一个实施方案中，R1为双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，R1为1-双环[3.3.1]壬基、2-双环[3.3.1]壬基或3-双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，R1相对于桥连哌啶的桥处于内构象或外构象。
在另一个实施方案中，R1相对于桥连哌啶的桥处于内构象。
在另一个实施方案中，R1相对于桥连哌啶的桥处于外构象。
在另一个实施方案中，存在三个独立选择的R3基团。
在另一个实施方案中，存在两个独立选择的R3基团。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团。
在另一个实施方案中，每个R3基团为甲基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基及-(C3-C6)环烷基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基及-(C3-C6)环烷基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C3-C6)环烷基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基及-(C2-C6)炔基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-(C1-C4)烷基及-(C3-C6)环烷基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-(C1-C4)烷基及-(C3-C6)环烷基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-(C1-C4)烷基或-(C3-C6)环烷基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-环丙基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-叔丁基、-环丙基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-异丁基、-叔丁基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-叔丁基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-仲丁基、-异丁基及-叔丁基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基及-叔丁基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-异丙基、-异丁基及-叔丁基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基及-乙基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团，每个为-甲基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-环丙基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在三个R3基团且每个R3基团独立地选自-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-环丙基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-叔丁基、-环丙基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-异丁基、-叔丁基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-叔丁基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-仲丁基、-异丁基及-叔丁基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基及-叔丁基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基、-乙基、-异丙基、-异丁基及-叔丁基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-甲基及-乙基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团，每个为-甲基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-环丙基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在两个R3基团且每个R3基团独立地选自-环丁基、-环戊基及-环己基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-叔丁基、-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-异丁基、-叔丁基、-环丁基、-环戊基或-环己基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-甲基、-乙基、-叔丁基、-环丁基、-环戊基或-环己基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-仲丁基、-异丁基或-叔丁基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基或-叔丁基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-甲基、-乙基、-异丙基、-异丁基或-叔丁基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-环丁基、-环戊基或-环己基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-乙基。
在另一个实施方案中，存在一个R3基团，其为-甲基。
在另一个实施方案中，连接到桥连哌啶的氮原子的R1基团的碳原子未被R3基团取代。
在另一个实施方案中，R1与R3一起为：
在另一个实施方案中，R1与R3一起为：
在另一个实施方案中，R1与R3一起为：
在另一个实施方案中，R1与R3一起为：
在另一个实施方案中，R1与R3一起为：
在另一个实施方案中，R1为-(C9-C12)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-环十一烷基。
在另一个实施方案中，b为0，例如对于其中每个R5为-H的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物，桥连哌啶为：
在另一个实施方案中，b为1，例如对于其中每个R5为-H的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物，桥连哌啶为：
在另一个实施方案中，式(I’A)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(I’B)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
其中R1、R2及a如上述式(I’)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I’A)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(I’B1)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-)桥处于内构象的式(I’B)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，式(I’A)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(I’B2)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-)桥处于外构象的式(I’B)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，式(I’A)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(I’C)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
其中R1、R2及a如上述式(I’)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I’A)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(I’C1)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-CH2-)桥处于内构象的式(I’C)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，式(I’A)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(I’C2)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-CH2-)桥处于外构象的式(I’C)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为：
或其可药用衍生物。
在另一个实施方案中，可药用衍生物为水合物。
在另一个实施方案中，可药用衍生物为可药用盐。
在另一个实施方案中，可药用盐为对甲苯磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐。
在另一个实施方案中，可药用盐为对甲苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
在另一个实施方案中，可药用盐为对甲苯磺酸盐。
4.3 式(II)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物
如上所述，本发明包含式(II)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物或其可药用衍生物：
其中R1、R2、R5及b如上述式(I)或(I’)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在一个实施方案中，每个R5独立地选自-H、-(C1-C3)烷基、-C(卤素)3或-卤素。
在另一个实施方案中，每个R5独立地选自-H、-CH3、-CF3或-F。
在另一个实施方案中，每个R5为-H，即取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IIA)化合物或其可药用衍生物：
其中R1、R2及b如上述式(II)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，R2为-卤素。
在另一个实施方案中，R2为-F。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于内构象或外构象。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于内构象。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于外构象。
在另一个实施方案中，R1为-(C9-C12)环烷基或-(C9-C12)双环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(C9-C12)双环烷基。
在另一个实施方案中，R1为双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，R1为1-双环[3.3.1]壬基、2-双环[3.3.1]壬基或3-双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，R1不为9-双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，R1相对于桥连哌啶的桥处于内构象或外构象。
在另一个实施方案中，R1相对于桥连哌啶的桥处于内构象。
在另一个实施方案中，R1相对于桥连哌啶的桥处于外构象。
在另一个实施方案中，R1为：
在另一个实施方案中，R1为-(C9-C12)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-环十一烷基。
在另一个实施方案中，b为0，例如对于其中每个R5为-H的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物，桥连哌啶为：
在另一个实施方案中，b为1，例如对于其中每个R5为-H的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物，桥连哌啶为：
在另一个实施方案中，式(IIA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IIB)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
其中R1及R2如上述式(II)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(IIA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IIB1)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-)桥处于内构象的式(IIB)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，式(IIA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IIB2)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-)桥处于外构象的式(IIB)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，式(IIA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IIC)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
其中R1及R2如上述式(II)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(IIA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IIC1)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-CH2-)桥处于内构象的式(IIC)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，式(IIA)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为式(IIC2)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物：
即其中与苯并稠合的6元含氮环相对于桥连哌啶的(-CH2-CH2-CH2-)桥处于外构象的式(IIC)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
在另一个实施方案中，可药用衍生物为水合物。
在另一个实施方案中，可药用衍生物为可药用盐。
在另一个实施方案中，可药用盐为对甲苯磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐。
在另一个实施方案中，可药用盐为对甲苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
在另一个实施方案中，可药用盐为对甲苯磺酸盐。
4.4 定义
当与本文中取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物结合使用时，本文所用的术语具有如下含义：
″-(C1-C4)烷基″是指具有1至4个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性直链-(C1-C4)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基及-正丁基。代表性支链-(C1-C4)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基及-叔丁基。
″-(C1-C3)烷基″是指具有1至3个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性直链-(C1-C3)烷基包括-甲基、-乙基及-正丙基。代表性支链-(C1-C3)烷基包括-异丙基。
″-(C2-C6)烯基″是指具有2至6个碳原子并包括至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。代表性直链及支链(-C2-C6)烯基包括-乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
″-(C2-C6)炔基″是指具有2至6个碳原子并包括至少一个碳-碳三键的直链或支链非环状烃。代表性直链及支链(C2-C6)炔基包括-乙炔基、丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、2-己炔基、-5-己炔基等。
″-(C9-C14)环烷基″是指具有9至14个碳原子的饱和单环状烃。代表性(C9-C14)环烷基为-环壬基、-环癸基、-环十一烷基、-环十二烷基、-环十三烷基及-环十四烷基。
″-(C11-C14)环烷基″是指具有11至14个碳原子的饱和单环状烃。代表性(C11-C14)环烷基为-环十一烷基、-环十二烷基、-环十三烷基及-环十四烷基。
″-(C9-C12)环烷基″是指具有9至12个碳原子的饱和单环状烃。代表性(C9-C12)环烷基为-环壬基、-环癸基、-环十一烷基及-环十二烷基。
″-(C3-C6)环烷基″是指具有3至6个碳原子的饱和单环状烃。代表性(C3-C6)环烷基为-环丙基、-环丁基、-环戊基及-环己基。
″-(C9-C14)双环烷基″是指具有9至14个碳原子及至少一个饱和环状烷基环的双环状烃环体系。代表性-(C9-C14)双环烷基为-茚满基、-双环[3.3.1]壬基(如-1-双环[3.3.1]壬基、-2-双环[3.3.1]壬基、-3-双环[3.3.1]壬基和-9-双环[3.3.1]壬基)、-双环[4.2.1]壬基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基、-双环[3.3.2]癸基、-双环[4.2.2]癸基、-双环[4.3.1]癸基、-双环[3.3.3]十一烷基、-双环[4.3.2]十一烷基、-双环[6.2.1]十一烷基、-双环[4.3.3]十二烷基、-双环[6.3.1]十二烷基、-双环[6.3.1]十-二-8，10-二烯基、-双环[7.3.1]十三烷基、-双环[7.2.2]十三烷基、-双环[7.2.2]十三-1(11)，9-二烯基、-双环[9.1.1]十三烷基、-双环[8.2.1]十三烷基、-双环[7.3.2]十四烷基、-双环[8.3.1]十四烷基等。
″-(C9-C12)双环烷基″是指具有9至12个碳原子及至少一个饱和环状烷基环的双环状烃环体系。代表性-(C9-C12)双环烷基为-茚满基、-双环[3.3.1]壬基(诸如-1-双环[3.3.1]壬基、-2-双环[3.3.1]壬基、-3-双环[3.3.1]壬基和-9-双环[3.3.1]壬基)、-双环[4.2.1]壬基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基、-双环[3.3.2]癸基、-双环[4.2.2]癸基、-双环[4.3.1]癸基、-双环[3.3.3]十一烷基、-双环[4.3.2]十一烷基、-双环[6.2.1]十一烷基、-双环[4.3.3]十二烷基、-双环[6.3.1]十二烷基、-双环[6.3.1]十二-8，10-二烯基等。
″-(C10-C14)双环烷基″是指具有10至14个碳原子及至少一个饱和环状烷基环的双环状烃环体系。代表性-(C10-C14)双环烷基为-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基、-双环[3.3.2]癸基、-双环[4.2.2]癸基、-双环[4.3.1]癸基、-双环[3.3.3]十一烷基、-双环[4.3.2]十一烷基、-双环[6.2.1]十一烷基、-双环[4.3.3]十二烷基、-双环[6.3.1]十二烷基、-双环[6.3.1]十二-8，10-二烯基、-双环[7.3.1]十三烷基、-双环[7.2.2]十三烷基、-双环[7.2.2]十三-1(11)，9-二烯基、-双环[9.1.1]十三烷基、-双环[8.2.1]十三烷基、-双环[7.3.2]十四烷基、-双环[8.3.1]十四烷基等。
″-C(卤素)3″是指其中甲基的每个氢已被卤素取代的甲基。代表性-C(卤素)3包括-CF3、-CCl3、-CBr3及-CI3。
″卤素″是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用的″氧代″、″＝O″等是指与碳或另一元素双键键合的氧原子。
如本文所用的″(C2-C3)桥″是指与哌啶环的2位和6位上的碳原子相连的含2或3个碳原子的烃链；简化起见，在本文的一些化学结构中，A和B作为哌啶环的取代基示出，可理解为A-B一起形成(C2-C3)桥。本发明的示例性化合物包括具有连接哌啶环的2位和6位的未经取代的(C2)桥，即-CH2-CH2-(A-B一起形成未经取代的(C2)桥)以及相连接哌啶环的2位和6位的未经取代的(C3)桥，即-CH2-CH2-CH2-(A-B一起形成未经取代的(C3)桥)的那些化合物。其中A-B可一起形成(C2-C3)桥的化合物的实例包括包含下列环体系的化合物：8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷及9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷。
在包含双环[3.3.1]壬基作为R1的本发明化合物中，双环[3.3.1]壬基可以以下列方式连接到桥连哌啶的氮原子：
在本发明化合物中，示例性内桥
在这类内-化合物中，该化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分，即：
相对于桥连哌啶的桥处于内构象。
在本发明化合物中，示例性外桥
在这类外-化合物中，该化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于外构象。
在其中-R1基团包含双环基团的本发明化合物中，双环基团可具有两种取向。例如，对于直接连接到哌啶环氮的-(C9-C14)双环烷基(例如双环[3.3.1]壬基)的-R1基团，可能具有下列取向：
内：
外：
在这类内-化合物中，化合物的-R1基团相对于桥连哌啶的桥处于内构象。在这类外-化合物中，化合物的-R1基团相对于桥连哌啶的桥处于外构象。
当第一基团被″一个或多个″第二基团″取代″时，所述第一基团的一个或多个氢原子被相应数量的第二基团替代。当第二基团的数量为2或更多时，则每个第二基团可相同或不同。
在一个实施方案中，第一基团被至多三个第二基团取代。
在另一个实施方案中，第一基团被一个或两个第二基团取代。
在另一个实施方案中，第一基团仅被一个第二基团取代。
术语″动物″包括但不限于人或非人动物，例如宠物或家畜，如牛、猴子、狒狒、黑猩猩、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子或豚鼠。
如本文所用的术语″可药用衍生物″包括本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的例如任何可药用盐、溶剂化物、前药、放射性标记物、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其它立体异构体形式、外消旋混合物、几何异构体和/或互变异构体。在一个实施方案中，可药用衍生物为本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的例如可药用盐、溶剂化物、放射性标记物、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其它立体异构体形式、外消旋混合物、几何异构体和/或互变异构体。在另一个实施方案中，可药用衍生物为本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的例如可药用盐。
如本文所用的术语″可药用盐″为可由取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物制备的任何可药用盐，包括由取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的酸及碱性官能团(诸如氮基团)所形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。术语″可药用盐″也包括由具有酸性官能团(诸如羧酸官能团)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物和可药用无机或有机碱所制备的盐。适合的碱包括但不限于碱金属(诸如钠、钾、铯和锂)的氢氧化物；碱土金属(诸如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(诸如铝和锌)的氢氧化物；氨和有机胺(诸如未经取代或经羟基取代的单-、二-或三烷基胺)；双环己胺；三丁胺；吡啶；甲基吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)(诸如单-、二-或三-(2-羟乙基)胺)、2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺)、N，N-二-[(C1-C3)烷基]-N-(羟基-(C1-C3)烷基)-胺(诸如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺)或三-(2-羟乙基)胺)；N-甲基-D-葡糖胺；及氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)。本领域技术人员会认识到例如取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的酸加成盐可通过化合物与适当的酸经由各种已知的方法反应而制备。
本文所批露的本发明还包含取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的所有溶剂化物。″溶剂化物″在本领域中是已知的且被认为是取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，例如当溶剂分子∶取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的分子比为2∶1、1∶1或1∶2时，则分别为二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物。此物理缔结涉及不同程度的离子及共价键合，包括氢键合。在某些情况下，可将溶剂化物分离，例如当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。因此，如本文所用的″溶剂化物″包含溶液相及可分离溶剂化物。本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可以作为与可药用溶剂(诸如水、甲醇、乙醇等)的溶剂化形式存在，且本发明意在包括溶剂化及非溶剂化的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物形式。当″水合物″涉及特定的溶剂化物亚组时，即其中溶剂分子为水，则水合物包括在本发明的溶剂化物范围内。溶剂化物的制备在本领域中是已知的。例如，M.Caira等人的J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)描述了用乙酸乙酯和用水制备氟康唑的溶剂化物。类似的溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的制备由E.C.van Tonder等人的AAPS Pharm.Sci.Tech.，5(1)：Article 12(2004)及A.L.Bingham等人的Chem.Commun.，603-604(2001)描述。典型的非限制性方法包括：在大于约20℃至约25℃的温度下将取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物溶解在期望量的期望溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度冷却溶液以及通过已知方法例如过滤分离晶体。可使用分析技术(例如，红外光谱)来显示溶剂在溶剂化物晶体中的存在。
本文所批露的本发明还意在包含取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的所有前药。″前药″在本领域中是已知的且被认为是本身不必具有任何药物活性而在体内释放活性母体药物的任何共价键合的载体。通常这类前药为式(I)、式(I’)或式(II)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的官能性衍生物，其可容易地在体内例如通过代谢转化成所需的式(I)、式(I’)或式(II)的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。适合的前药衍生物的选择及制备的常规步骤在例如H.Bundgaard编辑的Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；K.Widder等人编辑的“Drug and Enzyme Targeting，Part A”，Vol.112 in Methods in Enzymology，Academic Press (1985)；P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard编辑的Bundgaard 的“Design and Application of Prodrugs”，Chapter 5(pp.113-191)in A Textbook of Drug Design and Development，Harwood Academic Publishers(1991)；Bundgaard等人的Adv.Drug Delivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard等人的J.Pharmaceut.Sci.77：285(1988)；及Kakeya等人的Chem.Pharm.Bull.32：692(1984)中描述。
另外，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的一个或多个氢、碳或其它原子可被氢、碳或其它原子的同位素替代。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的此″放射性标记物″、″放射标记形式″等(每个皆包含于本发明中)可用作代谢药物动力学研究及结合测定中的研究和/或诊断工具。可引入本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。本发明的放射性标记的化合物可通过本领域中已知的方法制备。例如，式I的氚化化合物可通过将氚引入特定的式I化合物中而制备，例如通过用氚催化脱卤。此方法可包括在适合的催化剂(例如，Pd/C)存在下及在碱存在或不存在下使式(I)、式(I’)或式(II)化合物的经卤素适当取代的前体与氚气反应。其它适合于制备氚化化合物的方法可见于Filer的Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.l，Labeled Compounds (Part A)，Chapter 6(1987)中。经14C标记的化合物可通过使用具有14C碳的起始材料而制备。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可得到对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体形式。本发明还意在包含所有这类可能的形式，以及它们的外消旋及拆分形式或其任意混合物。当取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物含有烯属双键或其它几何对称中心时，除非另外说明，否则意欲包括所有的″几何异构体″，例如E及Z几何异构体。所有的″互变异构体″，例如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺、胺-亚胺及烯胺-烯亚胺互变异构体也意欲包含于本发明中。
如本文所用的术语″立体异构体″、″立体异构体形式″等为仅原子空间取向不同的各分子的所有异构体的一般术语。其包括对映异构体及具有一个以上不互为镜像的手性中心的化合物的异构体(″非对映异构体″)。
术语″手性中心″是指连接4个不同基团的碳原子。
术语″对映异构体″是指无法重叠在其镜像上且因此具有光学活性的分子，其中对映异构体使偏振光平面向一个方向旋转，而其镜像使偏振光平面向相反方向旋转。
术语″外消旋″是指等份对映异构体的混合物，其不具光学活性。
术语″拆分″是指分离或浓缩或贫化分子的两种对应异构体形式之一。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的光学异构体可通过已知技术诸如手性色谱或从光学活性酸或碱形成非对应异构性盐而获得。
当与取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物结合使用时，术语″有效量″是指有效：(a)治疗或预防病症；(b)以可检测方式抑制细胞中的ORL-1受体功能；或(c)以可检测方式活化细胞中的ORL-1受体功能的量。
当与第二治疗剂结合使用时，术语″有效量″是指提供所述治疗剂的治疗效果的量。
如本文关于ORL-1受体所用的术语″调节″等是指从(i)抑制或活化受体，或(ii)直接或间接影响受体活性的正常调理来介导动物中的药效应答(例如，止痛)。调节受体活性的化合物包括激动剂、部分激动剂、拮抗剂、混合型激动剂/拮抗剂、混合型部分激动剂/拮抗剂及直接或间接影响受体活性调理的化合物。
如本文所用的，与受体结合并模拟内源性配体的调理效应的化合物被定义为″激动剂″。如本文所用的，与受体结合且作为激动剂仅部分有效的化合物被定义为″部分激动剂″。如本文所用的，与受体结合但是不产生调理效应，反而却阻止另一试剂与该受体结合的化合物被定义为″拮抗剂″。(参见Ross and Kenakin的Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect，Chapter 2 in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32(J.G Hardman，L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman编辑的第10版，2001))。
术语″MeOH″是指甲醇，即甲基醇。
术语″EtOH″是指乙醇，即乙基醇。
术语″Et2O″是指二***，即乙氧基乙烷。
术语″THF″是指四氢呋喃。
术语″DMF″是指N，N-二甲基甲酰胺。
术语″DCM″是指亚甲基氯化物，即二氯甲烷或CH2Cl2。
术语″DCE″是指二氯乙烷，即1，1-二氯乙烷。
术语″EtOAc″是指乙酸乙酯。
术语″MeCN″是指乙腈。
术语″DME″是指二甲氧基乙烷，即1，2-二甲氧基乙烷。
术语″DMSO″是指二甲基亚砜，即甲基亚磺酰基甲烷。
术语″AcOH″是指乙酸。
术语″TEA″是指三乙胺。
术语″NaH″是指氢化钠。
术语″TsOH″是指对甲苯磺酸，即甲苯-4-磺酸。
术语″DPPA″是指叠氮磷酸二苯酯，即二苯基磷酰基叠氮化物。
术语″TFA″是指三氟乙酸，即2，2，2-三氟乙酸。
术语″TFAA″是指三氟乙酸酐，即2，2，2-三氟乙酸酐。
术语″Bn″是指苯甲基，即
术语″BOC″是指叔丁氧基羰基，即
术语″CBZ″是指苯甲氧基羰基，即
术语″IBD″是指发炎性肠疾病。
术语″IBS″是指肠易激综合征。
术语″ALS″是指肌萎缩性侧索硬化症。
术语″治疗″等包括改善或终止病症或其症状。在一个实施方案中，治疗包括抑制，例如降低病症或其症状发作的总频率。
术语″预防″等包括避免病症或其症状的开始。
″病症″包括但不限于上述定义的病症。
4.5 用于制备取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的方法
本发明涉及制备取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物和/或其可药用衍生物的方法，例如下述合成方案中所示。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可使用常规有机合成法按本发明的公开内容制备，且包括在下述方案中所示的下列示例性方法，其中R1、R2及a如上述所定义，A及B如关于(C2-C3)桥所定义，L为卤素离去基，诸如Br或I，L’为F或Cl，R为-(C1-C4)烷基或-CF3。
方案A
在方案A及其它方案中，″文献1″是指在出版物D.A.Tortolini and M.A.Poss的Org.Lett.1：1261(1999)和/或Euro-Celtique S.A.的国际PCT公开第WO 2005/075459 A1中所述的程序，而″文献2″是指在Goehring等人的美国专利第6,635,653号中所述的程序。
式A1及A2化合物为市售商品或可以本领域中已知的方法制备。
结构A1的哌啶盐可与伯胺在适合的溶剂中(诸如EtOH)在回流条件下在碱(诸如K2CO3)存在下反应，如参考资料″文献1″中所述，以提供1-(取代的)桥连哌啶-4-酮化合物A3。如参考资料″文献2″中所述，化合物A3也可通过结构A2的桥连哌啶-4-酮与烷基溴或烷基碘在适合的溶剂中(诸如DMF、MeCN或DMSO)在无机碱(诸如K2CO3)或有机碱(诸如二异丙基乙胺)存在下的烷基化反应而制备。如参考资料″文献2″中所述，化合物A3也可通过化合物A2以醛或酮分别使用三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在适合的溶剂中(诸如DCM或MeOH)的还原胺化反应而制备。化合物A3接着可以经取代或未经取代的1，2-苯二胺分别使用三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在适合的溶剂中(诸如DCM或MeOH)还原胺化，以提供化合物A4，如参考资料″文献2″中所述。
方案F
可将化合物A4及2-氧代丙二酸二乙酯溶解在具有高沸点的溶剂(诸如甲苯或二甲苯)中且在以共沸移除水的回流条件下加热，以提供化合物F1。化合物F1可通过以碱(诸如NaOH水溶液)，在适当条件下的溶剂中(诸如MeOH或EtOH)在从约0℃至约25℃的温度下处理而水解成羧酸F2。在水解完成时，将反应混合物以例如稀HCl中和，以提供化合物F2。
方案H
在方案H及其它方案中，″文献8″是指M.Allegretti等人的“A Modified Palladium Catalyzed Reductive Amination Procedure”，Tetrahedron Let.，58：5669-5674(2002)，″文献9″是指A.H.Lewin等人的“Molecular Features Associated with Polyamine Modulation of NMDA Receptors”，J.Med.Chem.41：988-995(1998)。
其中取代基A与B一起形成桥(例如，两个碳的桥)的式H1化合物为市售商品或可以本领域中已知的方法制备。
当取代基A与B一起形成桥(例如，两个碳的桥)时，则化合物H1可在还原胺化条件下使用例如甲酸铵及贵金属催化剂(例如钯/碳)在溶剂中(诸如EtOH或MeOH)中转化成化合物H2，″内″异构体，如参考资料″文献8″中所述。类似地，当取代基A与B一起形成桥(例如，两个碳的桥)时，则化合物H1可与水性羟胺在溶剂(诸如己烷)中反应，以形成中间体羟胺，其可通过在具有高沸点的溶剂(诸如甲苯)中在Dean-stark条件下的水解反应而转化其肟。该肟中间体可通过使用例如钠在丙醇中的还原反应而转化成化合物H3，″外″异构体，如参考资料″文献9″中所述。
方案I
在方案I及其它方案中，″文献4″是指参考资料P.N.Rylander的Hydrogenation Methods，Academic Press，104-116(1994)，其提供可用于还原硝基的方法的综述，″文献5″是指在Porter的Organic Reactions，20：455-481(1973)文献中所述的Zinin还原程序，″文献10″是指由R.A.Olofson等人的J.Org.Chem.，49：2081-2082(1984)及R.A.Olofson等人的Tetrahedron Let.，18：1571(1977)中所述的程序。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物，诸如其中取代基A与B一起形成桥(例如，两个碳的桥)的I6可如方案I中所述制备。化合物H2(″内″异构体)或H3(″外″异构体)(其中取代基A与B一起形成桥，例如两个碳的桥)可通过与经取代或未经取代的2-卤素-1-硝基苯(其中卤素为氟或氯)及碱(诸如K2CO3)在适合的溶剂中(诸如DMF或MeCN)在从约20℃至约100℃的温度下反应而转化成化合物I1。化合物I1可使用例如氯甲酸1-氯甲酯在溶剂中(诸如1，2-二氯乙烷)，接着以MeOH处理而去甲基化，得到化合物I2，如″文献10″中所述。化合物I2可转化成化合物I3(类似于方案A中的参考资料″文献2″中所述的步骤)。化合物I3可通过使用催化剂在氢气下的氢化反应或通过使用还原剂以类似于″文献4″及″文献5″中所述的步骤的化学方式而转化成化合物I4。化合物I4可通过与2-氧代丙二酸二乙酯在具有高沸点的溶剂中(诸如甲苯或二甲苯)在回流条件下反应而转化成化合物I5。化合物I5可通过使用碱(诸如NaOH水溶液)在适合的溶剂中(诸如MeOH或EtOH)水解，接着使用酸(诸如稀HCl)中和而转化成羧酸衍生物I6。
方案L
化合物I4可如方案L中所示从化合物A1制备(类似于方案A中所述的步骤)。当化合物I4的取代基A及B形成桥(例如，两个碳的桥)时，则两种异构体(″外″及″内″)可以通过色谱分离且可单独转化成化合物(诸如F1，F2)等，如先前的方案F中所述。
方案N
如方案N中所示，可包含R1基团的化合物N1可以许多合成途径制备。例如，考虑在T.Mosose and O.Muraoka的“Improved synthetic methods for bicyclo[3.3.1]nonan-3-one”，Chem.Pharmaceut.Bull.26(1)：288-295(1978)中所批露的程序，化合物N2可与3-氧代丁酸乙酯及碱(诸如乙醇钠或叔丁醇钾，其任选从金属钠及对应的醇形成)在醇溶剂中(诸如MeOH或EtOH)在回流下反应从约24小时至约48小时，以提供化合物N3。化合物N3可使用碱(诸如NaOH或KOH)在溶剂(诸如MeOH或EtOH)及水中在从约70℃至约100℃的温度下经从约4小时至约6小时转化成化合物N4。化合物N4可与三溴化磷在非极性溶剂(诸如DCM、1，2-二氯乙烷或CHCl3)中在从约0℃至约25℃的温度下反应，以提供化合物N5，其可立即与Raney镍及二异丙胺在溶剂中(诸如THF或DME)在氢气氛下反应，以提供化合物N6。
随后化合物N6可与羟胺或其盐及碱(诸如乙酸钠)在溶剂中(诸如EtOH)反应，以提供化合物N7(如在方案N中以″(A)″所示)。或者，化合物N7可使用羟胺水溶液及弱酸(诸如乙酸)在溶剂中(诸如THF、DME或1，4-二烷)而从化合物N6制备(如在方案N中以″(B)″所示)。化合物N7可使用碱金属(诸如钠或钾)及醇(诸如EtOH或异丙醇)在惰性溶剂中(诸如甲苯或二甲苯)在从约100℃至约130℃的温度下转化成化合物N1。
根据需要，考虑在H.K.Hall的J.Org.Chem.28：3213-3214(1963)中所提供的程序，化合物N6可从化合物N8，2，2’-(1，3-亚苯基)二乙酸制备。化合物N8可使用例如草酰氯、磺酰氯或硫酸在惰性溶剂中(诸如DCM)，接着以EtOH处理而转化成二乙酯。酯化合物N9可溶解在溶剂中(诸如乙酸)且以催化剂(诸如铂金属催化剂，例如氧化铂)在从约1atm至约10atm的氢气压力下处理，以提供作为顺式与反式异构体的混合物的化合物N10，以顺式异构体占优势。化合物N10可溶解在溶剂中(诸如THF、DME或1，4-二
烷)且与强碱(诸如氢化钠或叔丁醇钾)在从约50℃至约100℃的温度下反应，以提供化合物N11，其可使用强碱(诸如NaOH或KOH)在溶剂中(诸如MeOH或EtOH)转化成化合物N6。
或者，化合物N1可从化合物N12，金刚烷-2-酮制备。化合物N12可通过一种使用在J.A.Peters，J.M.Van Der Toorn and H.Van Bekkumm的Tetrahedron 31：2273-2281(1975)中所提供的程序的途径而经由化合物N13及N14转化成化合物N15。化合物N15可使用在T.Shioiri，K.Ninomiya，S.Yamada的“ Diphenylphosphoryl azide a new convenient reagent for a modified Curtius rearrangement and for pe
根据需要，化合物N1可通过如上述的合成中间体异氰酸酯化合物N16，接着其与碱(诸如NaOH水溶液或KOH水溶液)在溶剂中(诸如THF)在从约-5℃至约0℃的温度下反应而从化合物N15制备，以提供化合物N1，其可分离成其盐酸盐或二苯基磷酸盐。
根据需要，化合物N18可通过化合物N12与3-氯过苯甲酸在溶剂(诸如CHCl3或DCM)中在约25℃的温度下反应而从化合物N12制备(如方案N中以″(C)所示″)。或者，化合物N18可使用过碳酸钠在作为溶剂及试剂的三氟乙酸中在从约25℃至约40℃的温度下从化合物N12制备(如方案N中的″(D)″所示)。化合物N18可通过使用碱(诸如NaOH或KOH)在水及溶剂中(诸如MeOH、EtOH或2-甲氧基乙醇)在回流下从约24小时至约48小时而转化成化合物N19。化合物N19可通过使用例如对甲苯磺酸或甲磺酸在溶剂中(诸如甲苯或二甲苯)的酸催化的脱水反应而转化成化合物N20。化合物N20可通过使用催化剂(诸如钯/碳)在MeOH中的氢化反应，接着以NaOH或KOH在水中处理产物而转化成化合物N15。
方案O
如方案O中所示，从化合物N1所形成的包含R1基团的示例性取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可以许多合成途径制备。仅以举例为目的，虽然在方案O中所示的产物为取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362，但是本领域技术人员应理解此方案当然没有限制且可适用于制备其它的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。例如，化合物N1、其盐酸盐或其二苯基磷酸盐可与化合物O1，伪石榴碱苯甲基溴盐在溶剂(诸如EtOH)及水中及碱(诸如K2CO3或Na2CO3)在从约25℃至约100℃的温度下反应，以提供化合物O2。化合物O2可通过以过量1，2-苯二胺及位阻还原剂(诸如三-(2-乙基己酰基)硼氢化钠)在溶剂中(诸如DCM)在从约25℃至约40℃的温度下处理而转化成化合物O3。化合物O3可通过与2-氧代丙二酸二乙酯及乙酸在溶剂中(诸如甲苯或二甲苯)在从约80℃至约110℃的温度下反应而转化成化合物O4。化合物O4可使用碱(诸如NaOH或KOH)在水及溶剂中(诸如MeOH、EtOH或THF)而转化成示例性取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362。
或者，化合物O3可以如下的四个步骤程序而从化合物O2制备。可使化合物O2与羟胺盐酸盐在碱中(诸如无机碱，例如乙酸钠，或有机碱，例如吡啶)在溶剂中(诸如EtOH)反应，以提供肟化合物O5。化合物O5可通过使用催化剂(诸如铂族金属催化剂，例如氧化铂或钯/碳)在溶剂中(诸如乙酸)在从约1atm至约5atm的氢气下以良好的立体选择性还原成内胺异构体化合物O6。化合物O6可通过与1-卤素-2-硝基苯(诸如2-氟-硝基苯或2-氯-硝基苯)及碱(诸如K2CO3或TEA)在溶剂中(诸如DMF、N-甲基吡咯烷酮、MeCN或1，4-二
烷)在从约100℃至约110℃的温度下反应而转化成化合物O7。化合物O7可在氢化条件下使用催化剂(诸如Raney镍、钯/碳或氧化铂)在溶剂中(诸如MeOH或EtOH)转化成化合物O3。
方案P
或者，如方案P中所示，从化合物N1所形成的包含R1基团的示例性取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可以用于转化化合物O2成为化合物O3的两步骤，″一锅″程序开始的方法制备。仅以举例为目的，虽然在方案P中所示的产物为取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362，但是本领域技术人员应理解此方案当然没有限制且可适用于制备其它的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。化合物O2可与1.2至3.0当量过量的1，2-苯二胺及乙酸在溶剂中(诸如THF或DME(二甘醇二甲醚))反应，且中间体亚胺(包含C＝N基团)可立即与还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)反应，以提供化合物O3。化合物O3可通过与2-氧代丙二酸二乙酯及甲酸在溶剂中(诸如甲苯或二甲苯)在从约80℃至约110℃的温度下反应而转化成化合物O4。化合物O4可通过与碱(诸如NaOH或KOH)在水及共溶剂(诸如THF或DME)中反应而转化成示例性取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。在反应完成之后，可加入过量在THF中的TsOH，以提供示例性取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362的甲苯磺酸盐。
4.6 取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的治疗用途
依照本发明，将取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物施用需要治疗或预防病症的动物中。
在一个实施方案中，可使用有效量取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防任何可通过抑制ORL-1受体活性治疗或预防的病症。可通过抑制ORL-1受体活性治疗或预防的病症的实例包括但不限于疼痛(CNS效应)、记忆障碍、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症及帕金森氏症。
在另一个实施方案中，可使用有效量取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防任何可通过活化ORL-1受体治疗或预防的病症。可通过活化ORL-1受体治疗或预防的病症的实例包括但不限于疼痛(PNS效应)、焦虑症、咳嗽、腹泻、血压异常(经由血管扩张及经由利尿)、癫痫症、厌食症/恶病质、尿失禁及药物滥用。
可使用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防急性或慢性疼痛。可使用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防的疼痛的实例包括但不限于癌症疼痛、神经性疼痛、产痛、心肌梗塞疼痛、胰脏疼痛、绞痛、手术后疼痛、头痛、肌肉痛、关节疼痛及与牙周病有关的疼痛(包括齿龈炎及牙周炎)。
也可使用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防动物中与发炎或与发炎疾病有关的疼痛。这类疼痛可在身体组织发炎处引起，其可为局部发炎反应或全身发炎。例如，可使用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防与发炎疾病有关的疼痛，所述发炎疾病包括但不限于：器官移植排斥；由器官移植引起的复氧损伤(参见Grupp等人的J.Mol，Cell Cardiol.31：297-303(1999))，包括但不限于心脏、肺、肝或肾移植；慢性关节发炎疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与增加的骨再吸收有关的骨疾病；发炎性肠疾病，包括回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特氏(Barrett’s)综合征和克罗恩(Crohn’s)病；发炎性肺疾病，诸如气喘病、成人呼吸压迫综合征和慢性阻塞性呼吸道疾病；发炎性眼部疾病，包括角膜营养不良症、沙眼、蟠尾线虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；慢性发炎性齿龈疾病，包括齿龈炎及牙周炎；结核病；癞病；发炎性肾疾病，包括***并发症、肾丝球肾炎和肾变性病；发炎性皮肤疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；发炎性中枢神经***疾病，包括神经***的慢性脱髓鞘症、多发性硬化症、AIDS-相关的神经退化症及阿耳茨海默氏病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿氏(Huntington’s)病、肌萎缩性侧索硬化症和病毒或自体免疫性脑炎；自体免疫性疾病，包括I型及II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病变、肾病变(诸如微量白蛋白尿及渐进式糖尿病肾病变)、足部坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周动脉疾病、非酮酸高甘氨酸血性-高渗透压昏迷、足部溃疡、关节问题和皮肤或黏膜并发症(诸如感染、胫点、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进坏死)、免疫复合性血管炎和***性红斑性狼疮(SLE)；发炎性心脏疾病，诸如心肌症、缺血性心脏疾病、高胆固醇症和动脉硬化症；以及可具有显著的发炎部位的各种其它疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑及脊髓创伤和癌症。也可使用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防与发炎性疾病有关的疼痛，该发炎性疾病可为例如***性发炎，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克或由反应促发炎细胞激素的癌症化疗法所诱发的休克，例如与促发炎细胞激素有关的休克。这类休克可由例如作为癌症治疗所施用的化疗剂诱发。
也可使用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防与神经损伤有关的疼痛(即神经性疼痛)。慢性神经性疼痛为具有病因不明的异质性疾病。在慢性神经性疼痛中，疼痛可由多重机制介导。此类型疼痛通常源自外周或中枢神经组织的损伤。综合征包括与脊髓损伤、多发性硬化症、疱疹后神经性疼痛、三叉神经性疼痛、幻痛、灼痛及反射***感神经性营养不良症和腰痛有关的疼痛。慢性疼痛与急性疼痛的不同之处在于：慢性神经性疼痛患者遭受异常的疼痛感觉，可被描述为自发性疼痛、连续表浅灼痛和/或深层酸痛。疼痛可由热-、冷-及机械-痛觉过敏或由热-、冷-或机械-触摸痛所诱发。
慢性神经性疼痛可由外周感觉神经的损伤或感染所引起。其包括但不限于来自外周神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、丛神经撕脱、神经瘤、肢切除及血管炎的疼痛。神经性疼痛也可由来自慢性酒精中毒、人类免疫缺乏病毒感染、甲状腺低功能症、***或维它命缺乏症的神经损害所引起。中风(脊髓或脑)及脊髓损伤也可诱发神经性疼痛。癌症相关神经性疼痛是由邻近神经、脑或脊髓的肿瘤生长压迫所引起。另外，癌症治疗，包括化疗法及放射疗法可引起神经损伤。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤所引起的疼痛，诸如糖尿病遭受的疼痛。
使用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防偏头痛，包括但不限于没有前兆的偏头痛(″一般型偏头痛″)、有前兆的偏头痛(″前兆型偏头痛″)、没有头痛的偏头痛、基底动脉偏头痛、家族遗传性偏头痛、偏头痛脑梗塞及具有延长性前兆的偏头痛。
根据本发明，一些取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为ORL-1受体的激动剂，一些取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为ORL-1受体的部分激动剂，一些取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为ORL-1受体的拮抗剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为ORL-1受体的激动剂及μ、κ和/或δ阿片类受体、特别为μ阿片类受体的激动剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为ORL-1受体的部分激动剂及μ、κ和/或δ阿片类受体、特别为μ阿片类受体的激动剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为ORL-1受体的拮抗剂及μ、κ和/或δ阿片类受体、特别为μ阿片类受体的激动剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为ORL-1受体的激动剂及μ、κ和/或δ阿片类受体、特别为μ阿片类受体的拮抗剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为ORL-1受体的部分激动剂及μ、κ和/或δ阿片类受体、特别为μ阿片类受体的拮抗剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物为ORL-1受体的拮抗剂及μ、κ和/或δ阿片类受体、特别为μ阿片类受体的拮抗剂。
本发明也提供用于抑制细胞中的ORL-1受体功能的方法，其包括使能够表达ORL-1受体的细胞与有效量抑制细胞中的ORL-1受体功能的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物接触。此方法可适应于体外使用，作为选择可用于治疗或预防动物的病症的化合物的测定的一部分。或者，此方法可适应于体内使用(即于动物中，诸如人)，其是以动物中的细胞与有效量取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物接触。在一个实施方案中，此方法可用于治疗或预防需要这类治疗或预防的动物的疼痛。在另一个实施方案中，此方法可用于治疗或预防需要这类治疗或预防的动物的记忆障碍、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症或帕金森氏症。
本发明还涉及活化细胞中的ORL-1受体功能的方法，其包含将能够表达ORL-1受体的细胞与有效量活化细胞中的ORL-1受体功能的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物接触。此方法可适应于体外使用，作为测定的一部分用于选择治疗或预防疼痛、焦虑症、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫症、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用的化合物。或者，此方法可适应于体内使用(即于动物中，诸如人)，其是以动物中的细胞与有效量取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物接触。在一个实施方案中，此方法可用于治疗或预防需要这类治疗或预防的动物的疼痛。在另一个实施方案中，此方法可用于治疗或预防需要这类治疗或预防的动物的焦虑症、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫症、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用。
包含能够表达ORL-1受体的细胞的组织的实例包括但不限于脑、脊髓、输精管及胃肠道组织。用于测定表达ORL-1受体的细胞的方法在本领域中是已知的；例如参见Y.Shimohigashi等人的“Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociceptin，a naturally occurring nociceptive peptide”，J.Biol.Chem.271(39)：23642-23645(1996)；M.Narita等人的“Identification of the G-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by [35S]-GTPγS binding and immunohistochemistry”，Brit.J.Pharmacol.128：1300-1306(1999)；G.Milligan的“Principles：Extending then utility of[35S]-GTPγS binding assays”，TIPS 14：110-112(2003)；及S.Lazareno的“Measurement of agonist-stimulated[35S]-GTPγS binding to cell membranes”，Methods in Molecular Biology Vol.106：231245(1999)。
4.7 治疗/预防性施用及本发明的组合物
由于取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的活性，故其可有利地用于人及兽医学药物中。如上所述，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可用于治疗或预防需要其的动物的病症。本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可施用至需要调节阿片类和/或ORL-1受体的任何动物。
在施用于动物时，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可以作为包含可药用载体或赋形剂的组合物的组分施用。包含取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的本发明组合物可经口服施用。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物也可以任何其它方便的途径施用，例如以灌注或推注，经由上皮或黏膜皮肤内衬吸收(例如，经口服、直肠及肠黏膜等)，且可与第二治疗活性剂一起施用。施用可为***性或局部。已知各种递送体系，例以脂质体、微颗粒、微胶囊、多重微粒、胶囊等包封，且可用于施用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
施用方法包括但不限于皮肤内、肌肉内、腹膜内、胃肠外、静脉内、皮下、鼻内、硬膜上、口服、舌下、大脑内、***内、穿透皮肤、直肠、以吸入或局部，特别为耳、鼻、眼或皮肤。施用方法听任于医师的判断。在大部分的例子中，施用会导致取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物释放于血流中。
在一个特定的实施方案中，可能希望以局部施用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。这可以例如通过在手术期间的局部灌注、以局部施予(例如，在手术后结合创伤敷料)、以注射、以导管方式、以栓剂或灌肠剂方式或以植入剂方式达成，并不以此为限制方式，该植入剂为多孔、非多孔或凝胶状材料，包括薄膜(诸如硅橡胶膜)或纤维。
在某些实施方案中，可能希望将取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物以任何适合的途径引入中枢神经***或胃肠道中，包括以心室内、椎管内和硬膜上注射及以灌肠剂。心室内注射可以例如连接到储存槽(诸如Ommaya储存槽)的心室内导管促进。
肺部施用也可通过使用吸入器或喷雾器且与气雾剂配制而使用，或经由灌注在氟碳或合成的肺表面活性剂中而使用。在某些实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可与传统粘合剂及赋形剂(诸如三酸甘油酯)配制成栓剂。
当本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物经并入而以注射(例如，连续灌注或推注)胃肠外施用时，则胃肠外施用的制剂可呈在油性或水性载体中的悬浮液、溶液、乳液形式，且这类制剂还可包含药学上必要的添加剂，诸如一种或多种稳定剂、悬浮剂、分散剂等。本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物也可呈用于再构成可注射制剂的粉末形式。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可于载体中递送，特别于脂质体中(参见Langer的Science 249：1527-1533(1990)；及Treat等人的Liposomes in th Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))递送。
在又一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可以受控释放***或持续释放***递送(参见例如Goodson的“Dental Applications”(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release，Vol.2，Applications and Evaluation，R.S.Langer and D.L.Wise eds.，CRC Press(1984))。可使用在由Langer于Science 249：1527-1533(1990)的综述中所讨论的其它受控-或持续-释放***。在一个实施方案中，可使用泵(Langer的Science 249：1527-1533(1990)；Sefton的CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人的Surgery 88：507(1980)；及Saudek等人的N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas的J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等人的Science 228：190(1985)；During等人的Ann.Neurol.25：351(1989)；及Howard等人的J.Neurosurg.71：105(1989))。在又一个实施方案中，受控-或持续-释放***可放置在取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的标靶附近，例如脊柱、脑或胃肠道，因此仅需要全身剂量的一部分。
本发明组合物可任选地包含适量的可药用赋形剂，以为动物提供适当施用的形式。此药用赋形剂可为稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。药用赋形剂可为液体，诸如水或油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用赋形剂可为盐水、***树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态硅石、尿素等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂及着色剂。在一个实施方案中，当施用于动物时，可药用赋形剂为无菌的。当取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物是经静脉内施用时，则水为特别有用的赋形剂。也可使用盐水溶液及右旋糖和甘油水溶液作为液体赋形剂，特别用于可注射溶液。适合的药用赋形剂也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂牛奶、甘油、丙二醇、水、乙醇等。根据需要，本发明组合物也可含有少量湿润或乳化剂，或pH缓冲剂。可用于配制口服剂型的可药用载体及赋形剂的具体实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986)。
本发明组合物可采取溶液、悬浮液、乳液、片剂、药丸、丸剂、胶囊、含液体胶囊、粉剂、持续释放制剂、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、悬浮液形式或任何适合使用的其它形式。在一个实施方案中，组合物呈胶囊形式(参见例如美国专利第5,698,155号)。适合的药用赋形剂的其它实例描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)中，通过引用并入本文。
在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物是依照常规程序配制成适应于口服施用于人的组合物。欲口服递送的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可呈例如片剂、胶囊、胶囊锭、药锭、锭剂、水性或油性溶液、悬浮液、粒剂、粉剂、乳液、糖浆或酏剂形式。当取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物引入口服片剂时，这类片剂可经压缩、片剂研磨、肠衣包衣、糖包衣、膜包衣、多重压缩或多重层化。用于制造固体口服剂型的技术及组合物描述于Marcel Dekker，Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman and Schwartz eds.，2nd ed.)中。用于制造片剂(压缩及压模)、胶囊(硬或软胶囊)及药丸的技术及组合物也描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol，ed.，16th ed.，Mack Publishing，Easton，PA 1980)中。
液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳液、悬浮液及从非泡腾粒剂再构的溶液和/或悬浮液，任选地含有一种或多种适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。用于制造液体口服剂型的技术及组合物描述于Marcel Dekker，Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems(Lieberman，Rieger and Banker，eds.)中。
当取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物以胃肠外注射时，其可呈例如等渗无菌溶液形式。或者，当取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物是经吸入时，其可配制成干燥气雾剂或可配制成水性或部分水性溶液。
经口服施用的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可含有一种或多种试剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；及防腐剂，以提供药学上可口的制剂。而且，在呈片剂或药丸形式时，组合物可经包衣以延迟在胃肠道中崩解及吸收，藉此提供经延长期间的持续作用。围绕渗透活性驱动化合物的选择性可渗透薄膜也适合于经口服施用的组合物。在这些后者平台中，来自围绕胶囊的环境的流体被驱动化合物吸收，其膨胀而迫使试剂或试剂组合物通过隙缝。这些递送平台可提供基本上零级递送分布，与立即释放制剂的尖峰分布相反。也可使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包含标准的赋形剂，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素及碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂为药用级。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可经配制而以静脉内施用。典型地，以静脉内施用的组合物包含无菌等渗水性缓冲剂。在必要时，组合物也可包含增溶剂。用于静脉施用的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可任选地包含局部麻醉剂，诸如苯佐卡因或丙胺卡因，以减轻注射位置的疼痛。通常成分是单独供给或以单位剂型混合在一起，例如作为在密封的容器(诸如标示活性剂量的安瓿或药袋)中的干燥冷冻粉末或无水浓缩剂。当取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物是经灌注施用时，其可以例如用含有无菌药用级水或盐水的灌注瓶配药。当取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物是经注射施用时，可提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿，使得成分可在施用之前混合。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可以以本领域技术人员已知的受控-释放或持续-释放方式或递送装置施用。实例包括但不限于那些在美国专利编号：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566中所述的，将每个通过引用并入本文。可使用这类剂型提供受控-或持续-释放的一种或多种活性成分，使用例如羟丙基纤维素、其它聚合物基体、凝胶、可渗透薄膜、渗透***、多层包衣、微颗粒、多重微粒、脂质体、微球或其组合提供不同比例的期望的释放分布。可容易地选择本领域技术人员已知适合的受控-或持续-释放制剂(包括本文所述的那些)与本发明的活性成分使用。本发明因此包含适合于口服施用的单一单位剂型，诸如但不限于片剂、胶囊、胶囊锭及药锭，其适应于受控-或持续-释放。
受控-或持续-释放药用组合物与由其未经受控-或未经持续-释放的相对应物所获得的相比，可具有改进药物治疗的共同目标。在一个实施方案中，受控-或持续-释放组合物包含最少量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物以最短时间治疗或预防病症或其症状。受控-或持续-释放组合物的优点包括延长药物活性、降低剂量频率及增加顺从性。另外，受控-或持续-释放组合物可有利地影响作用的开始时间或其它特性，诸如取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的血液水平，且可因此降低相反的副作用出现。
受控-或持续-释放组合物可于初期释放适当地产生期望的治疗或预防效应的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物量，并逐渐且连续释放其它的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物量，以经延长的期间维持此治疗或预防效应水平。为了维持取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物在体内的恒定水平，故取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可以以替代从身体代谢且***的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物量的速度从剂型释放。可以通过各种条件刺激活性成分的受控-及持续-释放，包括但不限于改变pH、改变温度、酶的浓度及可得性、水的浓度及可得性或其它生理条件或化合物。
有效治疗或预防病症的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物量可以标准的临床技术确定。另外，体外和/或体内测定可任选地用于帮助确定最优选的剂量范围。所使用的精确剂量也取决于例如施用途径及病症的严重性，且可根据医师的判断和/或每个动物的环境来决定。除此之外，在其它实例中，有必要根据欲治疗的动物的体重及身体状况(例如，肝及肾功能)、欲治疗的痛苦、症状的严重性、剂量间隔的频率、任何不利副作用的出现及所使用的特定化合物而进行改变。
然而，适合的有效剂量是每天从约0.01毫克/每千克动物体重至约3000毫克/每千克动物体重，但是其典型地是每天从约0.01毫克/每千克动物体重至约2500毫克/千克动物体重或每天从约0.01毫克/每千克动物体重至约1000毫克/每千克动物体重。在一个实施方案中，有效剂量是每天约100毫克/每千克动物体重或更少。在另一个实施方案中，有效剂量是每天从约0.01毫克/每千克动物体重至约100毫克/每千克动物体重的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物，在另一个实施方案中，每天约0.02毫克/每千克动物体重至约50毫克/每千克动物体重，而在另一个实施方案中，每天约0.025毫克/每千克动物体重至约20毫克/每千克动物体重。
可以单一剂量或分次剂量施用。在一个实施方案中，有效剂量是以约每24小时施用，直到病症减轻为止。在另一个实施方案中，有效剂量是以约每12小时施用，直到病症减轻为止。在另一个实施方案中，有效剂量是以约每8小时施用，直到病症减轻为止。在另一个实施方案中，有效剂量是以约每6小时施用，直到病症减轻为止。在另一个实施方案中，有效剂量是以约每4小时施用，直到病症减轻为止。本文所述的有效剂量是指所施用的总量，即若施用超过一次的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物，则有效剂量对应于所施用的总量。
当能够表达ORL-1受体、μ-阿片类受体、κ-阿片类受体和/或δ-阿片类受体的细胞与取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物在体外接触时，则有效抑制或活化细胞中的此受体功能的量典型地是从约10-12摩尔/升至约10-4摩尔/升可药用载体或赋形剂的溶液或悬浮液为范围，在一个实施方案中，从约10-12摩尔/升至约10-5摩尔/升，在另一个实施方案中，从约10-12摩尔/升至约10-6摩尔/升，而在另一个实施方案中，从约10-12摩尔/升至约10-9摩尔/升。在一个实施方案中，包含取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的溶液或悬浮液体积是从约0.01微升至约1毫升。在另一个实施方案中，溶液或悬浮液体积为约200微升。
在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物对人ORL-1受体具有约1000nM或更少的结合亲和性(Ki)，或在另一个实施方案中，约500nM或更少，在另一个实施方案中，约100nM或更少，在另一个实施方案中，约50nM或更少，或在另一个实施方案中，约20nM或更少，或在另一个实施方案中，约5nM或更少。结合亲和性Ki可以本领域已知的方式测量，例如通过利用表达ORL-1受体的重组体HEK-293细胞的膜的测定。
典型地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约300或更少与ORL-1受体结合的Ki(nM)。在一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约35或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约20或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约15或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约4或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.4或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.1或更少的Ki(nM)。
ORL-1 GTP EC50为在ORL-1受体上提供50％的化合物最大应答的化合物浓度。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物典型地具有约5000或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)，以刺激ORL-1受体功能。在一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约80或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约35或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约15或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约4或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.4或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.1或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。
ORL-1 GTP Emax(％)为相对于由孤啡肽(标准的ORL-1激动剂)所诱发的效应由化合物所诱发的最大效应。典型地，作为激动剂的本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50％或更大的ORL-1 GTP Emax(％)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物激动剂具有约75％或更大的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物激动剂具有约85％或更大的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物激动剂具有约95％或更大的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物激动剂具有约100％或更大的ORL-1 GTP Emax(％)。典型地，作为部分激动剂的本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有少于约10％的ORL-1 GTP Emax(％)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物部分激动剂具有少于约20％的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物部分激动剂具有少于约30％的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物部分激动剂具有少于约40％的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物部分激动剂具有少于约50％的ORL-1 GTP Emax(％)。
在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物对人μ-阿片类受体具有约3000nM或更少的结合亲和性(Ki)，或在另一个实施方案中，约1000nM或更少，或在另一个实施方案中，约525nM或更少，或在另一个实施方案中，约100nM或更少，或在另一个实施方案中，约50nM或更少，或在另一个实施方案中，约20nM或更少，或在另一个实施方案中，约5nM或更少。
典型地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约3000或更少与μ-阿片类受体结合的Ki(nM)。在一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约650或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约525或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约250或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1或更少的Ki(nM)。
μGTP EC50为在μ-阿片类受体上提供50％的化合物最大应答的化合物浓度。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物典型地具有约5000或更少的μGTP EC50(nM)，以刺激μ-阿片类受体功能。在一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约4100或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约3100或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约2000或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.4或更少的μGTP EC50(nM)。
μGTP Emax(％)为相对于由DAMGO(标准的μ激动剂)所诱发的效应由化合物所诱发的最大效应。典型地，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10％或更大的μGTP Emax(％)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约20％或更大的μGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50％或更大的μGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约65％或更大的μGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约75％或更大的μGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约88％或更大的μGTP Emax(％)。
典型地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物对κ受体具有约20,000或更少的Ki(nM)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10,000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约5000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约300或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约20或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约15或更少的Ki(nM)。
κGTP EC50为在κ受体上提供50％的化合物最大应答的化合物浓度。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物典型地具有约20,000或更少的κGTP EC50(nM)，以刺激κ阿片类受体功能。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10,000或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约5000或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约2000或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1500或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约800或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约500或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约300或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约25或更少的κGTP EC50(nM)。
κGTP Emax(％)为相对于由U69,593所诱发的效应由化合物所诱发的最大效应。典型地，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10％或更大的κGTP Emax(％)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约15％或更大的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约30％或更大的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约40％或更大的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约45％或更大的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约75％或更大的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约90％或更大的κGTP Emax(％)。
典型地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物对δ受体具有约20,000或更少的Ki(nM)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物不具有活性。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10,000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约9000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约7500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约6500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约5000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约3000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约2500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约350或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约250或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的Ki(nM)。
δGTP EC50为在δ受体上提供50％的化合物最大应答的化合物浓度。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物典型地具有约20,000或更少的δGTP EC50(nM)，以刺激δ阿片类受体功能。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10,000或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约90或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约25或更少的δGTP EC50(nM)。
δGTP Emax(％)为相对于由甲硫氨酸脑啡肽所诱发的效应由化合物所诱发的最大效应。典型地，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10％或更大的δGTP Emax(％)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约30％或更大的δGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50％或更大的δGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约75％或更大的δGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约90％或更大的δGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100％或更大的δGTP Emax(％)。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物可在人使用之前进行期望的治疗或预防活性的体外或体内测定。可使用动物模型***来证明安全性及效率。
用于治疗或预防需要其的动物的病症的方法还可包括将取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物(即第一治疗剂)与第二治疗剂共同施用于欲施用的动物中。在一个实施方案中，第二治疗剂以有效量施用。
第二治疗剂的有效量将取决于此试剂而为本领域技术人员已知。然而，决定第二治疗剂的最优选有效量范围完全在本领域技术人员的范围内。在本发明的一个实施方案中，在第二治疗剂以治疗病症(例如，疼痛)而施用于动物时，则取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物最少有效量的将少于其在不施用第二治疗剂时的最少有效量。在该实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物与第二治疗剂可以协同方式起作用，以治疗或预防病症。
第二治疗剂可为但不限于阿片类激动剂、非阿片类止痛剂、非固醇类消炎药、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素阻断剂、抗惊厥药、抗抑郁药、Ca2+-通道阻断剂、抗癌剂、治疗或预防UI的药剂、治疗或预防焦虑症的药剂、治疗或预防记忆障碍的药剂、治疗或预防肥胖症的药剂、治疗或预防便秘的药剂、治疗或预防咳嗽的药剂、治疗或预防腹泻的药剂、治疗或预防高血压的药剂、治疗或预防癫痫症的药剂、治疗或预防厌食症/恶病质的药剂、治疗或预防药物滥用的药剂、治疗或预防溃疡的药剂、治疗或预防IBD的药剂、治疗或预防IBS的药剂、治疗或预防成瘾病症的药剂、治疗或预防帕金森病的药剂、治疗或预防中风的药剂、治疗或预防癫痫发作的药剂、治疗或预防搔痒症的药剂、治疗或预防精神病的药剂、治疗或预防亨廷顿氏舞蹈症的药剂、治疗或预防ALS的药剂、治疗或预防认知障碍的药剂、治疗或预防偏头痛的药剂、抑制呕吐的药剂、治疗或预防运动困难症的药剂、或治疗或预防抑郁症的药剂或其任何混合物。
有用的阿片类激动剂的实例包括但不限于阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苯甲***(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、克罗尼他净(clonitazene)、可待因(codeine)、二氢脱氧***(desomorphine)、右旋吗拉密特(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二乙酰***酮(diamorphone)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢***(dihydromorphine)、狄门诺沙多(dimenoxadol)、狄美菲坦诺(dimepheptanol)、二甲胺二噻吩丁烯(dimethylthiambutene)、吗福二苯丁酸乙酯(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘浓(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、甲乙胺二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基***(ethylmorphine)、爱托尼他净(etonitazene)、吩坦尼(fentanyl)、***(heroin)、二氢可待因酮(hydrocodone)、二氢***酮(hydromorphone)、羟基配西汀(hydroxypethidine)、异美沙冬(isomethadone)、酚派丙酮(ketobemidone)、左旋吗泛(levorphanol)、左旋吩纳西吗泛(levophenacylmorphan)、罗芬太尼(lofentanil)、配西汀(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他唑新(metazocine)、美沙冬(methadone)、美托邦(metopon)、***(morphine)、密罗啡因(myrophine)、纳布芬(nalbuphine)、那碎因(narceine)、烟酰***(nicomorphine)、左旋原吗泛(norlevorphanol)、原美沙冬(normethadone)、纳洛芬(nalorphine)、原***(normorphine)、原匹潘浓(norpipanone)、***(opium)、羟二氢可待因酮(oxycodone)、羟二氢***酮(oxymorphone)、***全碱(papaveretum)、潘他唑新(pentazocine)、芬那多松(phenadoxone)、吩诺吗泛(phenomorphan)、吩那唑新(phenazocine)、吩诺配立汀(phenoperidine)、匹密诺汀(piminodine)、匹立屈密特(piritramide)、普鲁亥他净(proheptazine)、普鲁米多(promedol)、普鲁配立汀(properidine)、普鲁匹兰(propiram)、普帕西芬(propoxyphene)、苏吩坦尼(sufentanil)、痛立定(tilidine)、特拉吗窦(tramadol)、其可药用衍生物或其任何混合物。
在某些实施方案中，阿片类激动剂选自可待因、二氢***酮、二氢可待因酮、羟二氢可待因酮、二氢可待因、二氢***、***、特拉吗窦、羟二氢***酮、其可药用衍生物或其任何混合物。
有用的非阿片类止痛药的实例包括但不限于非固醇类消炎药，诸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、那普洛辛(naproxen)、苯
洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、菲诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡氯布洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、
丙嗪(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、咪洛芬(muroprofen)、硫
洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、硫茚酸(sulindac)、痛灭定(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、奥西平酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼酸(nifiumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(difiurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、其可药用衍生物或其任何混合物。其它适合的非阿片类止痛药包括下列的非限制性的止痛药、解热药、非固醇类抗发炎药的化学类别：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三柳胆镁、双水杨酸酯(salsalate)、二氟尼柳(difiunisal)、柳酰水杨酸(salicylsalicylic acid)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)及奥色拉秦(olsalazin)；对-胺苯酚衍生物，包括乙酰胺酚(acetaminophen)及非那西汀(phenacetin)；吲哚及茚乙酸，包括吲哚美辛(indomethacin)、硫茚酸(sulindac)及依托多雷(etodolac)；杂芳基乙酸，包括痛灭定(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)及酮咯酸(ketorolac)；邻胺苯甲酸(芬那酸(fenamates))，包括甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；烯醇酸(enolic acids)，包括昔康类(oxicams)(吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam))及吡唑啶二酮类(pyrazolidinediones)(保泰松(phenylbutazone)、羟基保泰松(oxyphenthartazone))；烷酮类(alkanones)，包括萘丁美酮(nabumetone)；其可药用衍生物；或其任何混合物。更详细的NSAID描述参见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(P.B.Molinhoff and R.W.Ruddon eds.，9th ed 1996)及G.R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，由此通过引用将其整体并入本文。
有用的Cox-II抑制剂及5-脂肪氧合酶抑制剂以及其组合物是描述于美国专利第6,136,839号中，由此通过引用将其整体并入本文。有用的Cox-II抑制剂的实例包括但不限于希乐葆(celecoxib)、DUP-697、氟舒胺(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、6-MNA、L-745337、罗非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺(flosulide)、D-1367、SC-5766、PD-164387、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、其可药用衍生物或其任何混合物。
有用的抗偏头痛剂的实例包括但不限于阿吡必利(alpiropride)、麦角碱衍生物(bromocriptine)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、多拉司琼(dolasetron)、麦角柯宁碱(ergocornine)、麦角异柯宁碱(ergocorninine)、麦角克普汀(ergocryptine)、麦角新碱(ergonovine)、麦角(ergot)、麦角胺(ergotamine)、氟美烯酮乙酸盐(flumedroxone acetate)、二甲替嗪(fonazine)、酮色林(ketanserin)、麦角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麦角新碱(methylergonovine)、美西麦角(methysergide)、美托洛尔(metoprolol)、诺拉曲坦(naratriptan)、奥昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、***(propranolol)、利培酮(risperidone)、雷射曲坦(rizatriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、噻吗洛尔(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲坦(zolmitriptan)、其可药用衍生物或其任何混合物。
有用的抗惊厥药的实例包括但不限于乙酰苯丁酰脲(acetylpheneturide)、阿布妥因(albutoin)、阿洛双酮(aloxidone)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、4-胺基-3-羟基丁酸、苯乳胺(atrolactamide)、贝克拉胺(beclamide)、布拉胺酯(buramate)、溴化钙、卡巴氮平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、癸氧酰胺(decimemide)、地沙双酮(diethadione)、二甲双酮(dimethadione)、脱氧苯妥英(doxenitroin)、依特比妥(eterobarb)、依沙双酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥因(ethotoin)、非胺酯(felbamate)、氟苯乙砜(fluoresone)、加巴喷丁(gabapentin)、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪(lamotrigine)、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美替妥英(methetoin)、甲琥胺(methsuximide)、5-甲基-5-(3-菲基)-尿囊素、3-甲基-5-苯尿囊素、那可比妥(narcobarbital)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、对甲双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、非沙比妥(phenetharbital)、苯丁醯脲(pheneturide)、***(phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯甲比妥(phenylmethylbarbituric acid)、苯妥英(phenytoin)、苯噻妥英钠(phethenylate sodium)、溴化钾、普瑞巴林(pregabaline)、扑米酮(primidone)、普罗加比(progabide)、溴化钠、索拉纽(solanum)、溴化锶、琥氯非尼(suclofenide)、硫噻嗪(sulthiame)、替群妥英(tetrantoin)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲双酮(trimethadione)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酰胺(valpromide)、胺己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)、其可药用衍生物或其任何混合物。
有用的Ca2+-通道阻断剂的实例包括但不限于苄普地尔(bepridil)、可兰替阿简(clentiazem)、迪耳替阿简(diltiazem)、芬地林(fendiline)、加若巴米(gallopamil)、米贝弗拉地(mibefradil)、心可定(prenylamine)、谢莫提迪(semotiadil)、提洛地灵(terodiline)、异博停(verapamil)、胺若地平(amlodipine)、阿兰尼地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、席尼地平(cilnidipine)、约逢尼地平(efonidipine)、业哥地平(elgodipine)、非若地平(felodipine)、爱斯拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、勒肯尼地平(lercanidipine)、曼尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼瓦地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼兰地平(nitrendipine)、月桂林嗪(cinnarizine)、氟纳利嗪(flunarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、苯甲环庚烷(bencyclane)、约塔吩酮(etafenone)、泛托发酮(fantofarone)、哌克昔林(perhexiline)、其可药用衍生物或其任何混合物。
可用于治疗或预防UI的治疗剂的实例包括但不限于丙泛西林(propantheline)、丙咪嗪(imipramine)、天仙子胺(hyoscyamine)、氧丁炔宁(oxybutynin)、双环洛明(dicyclomine)、其可药用衍生物或其任何混合物。
可用于治疗或预防焦虑症的治疗剂的实例包括但不限于苯二吖庚因类(benzodiazepines)，诸如阿普***(alprazolam)、溴替***(brotizolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、地莫西泮(demoxepam)、***(diazepam)、艾司***(estazolam)、氟马西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达***(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)和***仑(triazolam)；非苯二吖庚因剂，诸如丁螺旋酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、依沙匹隆(ipsapirone)、噻斯匹隆(tiospirone)、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡坦(zolpidem)和扎来普隆(zaleplon)；镇静剂，诸如巴比妥盐类，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、***(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)和硫喷妥(thiopental)；胺甲酸丙二醇酯，诸如甲丙胺酯(meprobamate)和泰巴胺酯(tybamate)、其可药用衍生物或其任何混合物。
可用于治疗或预防腹泻的治疗剂的实例包括但不限于地芬诺酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide)、其可药用衍生物或其任何混合物。
可用于治疗或预防癫痫症的治疗剂的实例包括但不限于卡马西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、***(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、扑米酮(primidone)、丙戊酸(valproic acid)、三甲双酮(trimethadione)、苯二吖庚因类(benzodiazepines)、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺(acetazolamide)、非胺酯(felbamate)、其可药用衍生物或其任何混合物。
可用于治疗或预防药物滥用的治疗剂的实例包括但不限于美沙冬(methadone)、地昔帕明(desipramine)、金刚胺(amantadine)、氟西汀(fluoxetine)、似普罗啡(buprenorphine)、***激动剂、3-苯氧吡啶、左美沙朵乙酸盐酸盐(levomethadyl acetate hydrochloride)、血清素拮抗剂、其可药用衍生物或其任何混合物。
非固醇类消炎药、5-脂肪氧合酶抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素阻断剂、抗抑郁药及抗癌剂的实例在本领域中是已知的且可由本领域技术人员选择。可用于治疗或预防记忆障碍、肥胖症、便秘、咳嗽、高血压、厌食症/恶病质、溃疡、IBD、IBS、成瘾病症、帕金森氏症、中风、癫痫发作、搔痒症、精神病、亨丁顿氏舞蹈症、ALS、认知障碍、偏头痛、运动困难症、抑郁症和/或治疗、预防或抑制呕吐的治疗剂的实例包括那些本领域中已知且可由本领域技术人员选择的药剂。
经组合的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物与第二治疗剂可以以叠加或协同方式起作用，以治疗相同的病症，或它们可彼此单独起作用，使得取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防第一病症，第二治疗剂治疗或预防可与第一病症相同或为另一病症的第二病症。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物与第二治疗剂作为包含有效量取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物及有效量第二治疗剂的单一组合物同时施用。或者，降包含有效量取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的组合物及包含有效量第二治疗剂的第二组合物同时施用。在另一个实施方案中，有效量取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物在施用有效量第二治疗剂之前或之后施用。在该实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物在第二治疗剂发挥其治疗效果的同时施用，或第二治疗剂在取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物发挥其治疗或预防病症的治疗效果的同时施用。
本发明的组合物通过包括将取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物或其可药用衍生物与可药用载体或赋形剂混合的方法来制备。混合可采用已知用于混合化合物(或衍生物)与可药用载体或赋形剂的方法而完成。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物以有效量存在于组合物中。
4.8 试剂盒
本发明还提供可简化取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的处理和施用于动物的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包含取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的单位剂型。在一个实施方案中，单位剂型包含第一容器，其为无菌的且含有效量取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物及可药用载体或赋形剂。试剂盒还可包含说明取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗或预防病症的用途的标签或打印的说明书。试剂盒还可包含第二治疗剂的单位剂型，例如含有效量第二治疗剂及可药用载体或赋形剂的第二容器。在另一个实施方案中，试剂盒包含含有效量取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物、有效量第二治疗剂及可药用载体或赋形剂的容器。第二治疗剂的实例包括但不限于上面所列那些。
本发明试剂盒还可包含可用于施用单位剂型的装置。此装置的实例包括但不限于注射器、滤袋、贴片、吸入器及灌肠袋。
本发明涉及制备取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物和/或其可药用衍生物的方法，诸如在下列实施例中所示。提出下列实施例以帮助理解本发明，而不应被解释为具体限制本文所述和所要求保护的发明。本发明的这类变化(包括在本领域技术人员范围内的现今已知或稍后开发的所有等同方案的替代)及制剂的改变或实验设计的改变被认为落在本文并入本发明的范围内。
5.实施例
下列实施例说明本发明的各个方面，而不被理解为无论以任何方式限制权利要求。
5.1 实施例1
将式LA化合物(10.00克，65.4毫摩尔，Trans World Chemicals，Inc.，Rockville，MD)与式EB化合物(溴甲基)苯(17克，65.4毫摩尔，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的混合物在丙酮(150毫升)中回流3小时，冷却，过滤，以Et2O清洗两次(各以30毫升清洗)，以己烷清洗两次(各以30毫升清洗)且在减压下干燥，以提供10克呈白色固体的式LB化合物9-甲基-9-苯甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮溴化物(产率47％)。
将式LB化合物(2846毫克，8.78毫摩尔)、EtOH(14毫升)与水(16毫升)的混合物加入在约25℃的温度下的式QA化合物((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-胺，1222毫克，8.78毫摩尔)、K2CO3(121.3毫克，0.878毫摩尔)、EtOH(10毫升)与水(3毫升)的混合物中。在加入之后，将所得反应混合物加热至90℃的温度且搅拌4小时。随后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，并将冰水(50毫升)倒入反应混合物中，以提供无色沉淀物。将饱和NaHCO3水溶液(10毫升)加入沉淀物中。将混合物经声波处理，形成沉淀物。将沉淀物过滤，以水清洗两次(各以8毫升清洗)且在70℃及减压下经8小时干燥，以提供呈无色固体的1020毫克式QB化合物(产率45％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式QB化合物9-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮)。
化合物QB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.26(s，1H)，1.43-1.69(m，13H)，1.85(m，2H)，2.01(m，4H)，2.22(d，2H)，2.63(dd，J＝16.42，6.32Hz，2H)，3.35-3.41(m，1H)，3.69(s，2H)；LC/MS：m/z＝262.1[M+H]+(计算值：261)。
在氮气氛下，将1，2-苯二胺(1266毫克，11.71毫摩尔，Sigma-Aldrich)及2-乙基己酸(0.938毫升，5.85毫摩尔，Sigma-Aldrich)加入在约25℃的温度下在CH2Cl2(15毫升)中的式QB化合物(1020毫克，3.90毫摩尔)的溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟，以提供反应混合物1。
在氮气氛下，将2-乙基己酸(8.75毫升，54.6毫摩尔)加入在约25℃的温度下在CH2Cl2(10毫升)中的四氢硼酸钠(590毫克，15.61毫摩尔，Sigma-Aldrich)的溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟，以提供反应混合物2。
在氮气氛下，将反应混合物2经15分钟期间逐滴加入在0℃下的反应混合物1中。在加入之后，将所得反应混合物加热至约25℃的温度且搅拌30分钟。随后将反应混合物加热至60℃的温度且搅拌16小时。在将反应混合物冷却至约25℃的温度之后，加入饱和NaHCO3水溶液(20毫升)，将混合物搅拌10分钟，接着以1M水性K2CO3/EtOAc萃取两次(各以200毫升萃取)。将有机部分合并，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩，以提供棕色固体。将固体以从0％∶100％的EtOAc∶正己烷至30％∶70％的EtOAc∶正己烷的梯度洗脱的氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)层析，以提供815毫克呈无色固体的式QC1化合物(产率59％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式QC1化合物N1-((内)-9-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物QC1：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.02-1.83(m，17H)，2.01(m，5H)，2.40-2.48(m，2H)，3.06-3.45(m，6H)，3.76(br，1H)，6.61-6.82(m，4H)；LC/MS：m/z＝354.1[M+H]+(计算值：353)。
在氮气氛下，将2-氧代丙二酸二乙酯(0.407毫升，2.54毫摩尔，Sigma-Aldrich)及AcOH(0.145毫升，2.54毫摩尔)加入在约25℃的温度下在甲苯(16毫升)中的式QC1化合物(815毫克，2.305毫摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至130℃的温度且搅拌1小时。随后将反应混合物冷却至25℃的温度且在减压下浓缩，以提供黏性油。将油以饱和NaHCO3水溶液稀释，以CHCl3∶H2O萃取两次(各以100毫升萃取)，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩，以提供橙色固体。将固体以从0％∶100％的EtOAc∶正己烷至20％∶80％的EtOAc∶正己烷的梯度洗脱的氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)层析，以提供呈无色固体的560毫克式QC2化合物(产率52％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式QC2化合物，4-((内)-9-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
化合物QC2：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.04-1.11(m，2H)，1.35-1.86(m，17H)，1.92-2.02(m，6H)，2.37-2.47(m，1H)，2.67-2.79(m，1H)，3.46-3.56(m，3H)，4.51(q，J＝7.07Hz，2H)，5.20(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.63(t，J＝6.57Hz，2H)，7.92(d，J＝8.08Hz，1H)；LC/MS：m/z＝464.2[M+H]+(计算值：463)。
将2N NaOH水溶液(1.812毫升，3.62毫摩尔)加入在约25℃的温度下在EtOH(15毫升)中的式QC2化合物(561毫克，1.21毫摩尔)的悬浮液中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌1小时。随后将反应混合物在减压下浓缩，以提供残余物。将残余物以水(10毫升)稀释，形成无色溶液，以2N HCl水溶液(2.3毫升)中和且经声波处理，以提供白色沉淀物。将沉淀物以过滤收集，以水清洗且在75℃及减压下经5小时干燥，以提供呈无色固体的396毫克取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362(产率75％)。
使用1H NMR及LC/MS确认取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362，4-((内)-9-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.83(dq，J＝8.72，2.78Hz，1H)，1.22(s，1H)，1.38(br，1H)，1.54(d，J＝12.63Hz，1H)，1.69(s，6H)，1.87(m，4H)，2.05(t，J＝13.89Hz，2H)，2.22(s，2H)，2.51(dd，J＝19.71，11.12Hz，2H)，2.70(m，3H)，2.98(t，J＝12.38Hz，2H)，4.11-4.22(m，3H)，6.65(br，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.93(t，J＝7.83Hz，1H)，8.16(d，J＝8.08Hz，1H)，8.96(dd，J＝7.83，6.32Hz，1H)，10.89(s，1H)；LC/MS(100％，tr＝1.55分钟)：m/z＝436.2[M+H]+(计算值：436)。
考虑在J.A.Peters，J.M.Van Der Toorn and H.Van Bekkumm，Tetrahedron 31：2273-2281(1975)及“Diphenylphosphoryl azide a new convenient reagent for a modified Curtius rearrangement and for peptide synthesis”，T.Shioiri，K.Ninomiya，S.Yamada，J.Amer.Chem.Soc.94：6202-6205(1972)中所提供的程序，式QA化合物以如下述方式制备。
在氮气氛下，将叠氮化钠(29.9克，459毫摩尔)经45分钟分批加入在20℃的温度下在AcOH(251毫升，4394毫摩尔)及甲磺酸(182.00毫升，2803毫摩尔，Sigma-Aldrich)中的式QD化合物(金刚烷-2-酮，60克，399毫摩尔，Sigma-Aldrich)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物在20℃至25℃的温度下搅拌30分钟。随后将冰水(1升)倒入反应混合物中，以提供白色沉淀物，以过滤收集，以水(400毫升)清洗且在60℃及减压下经4小时干燥，以提供呈无色固体的40.78克式QE化合物(产率69％)。
使用1H NMR确认式QE化合物，双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲腈。
化合物QE：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.53(d，J＝12.67Hz，1H)，1.72-2.05(m，5H)，2.23(dt，J＝17.91Hz，8.11Hz，2H)，2.41-2.50(m，2H)，2.96(dd，J＝9.63，4.06Hz，1H)，5.85-5.95(m，2H)。
在氢气氛下，将式QE化合物(5260毫克，35.7毫摩尔)、10％钯/碳(570毫克，0.536毫摩尔，Sigma-Aldrich)与MeOH(150毫升)的混合物在约25℃的温度下搅拌4小时。在将Pd/C滤出之后，将混合物在减压下浓缩，以提供无色油。将油以3％∶97％的EtOAc∶正己烷至20％∶80％的EtOAc∶正己烷的梯度洗脱的硅胶柱层析，以提供呈无色固体的3500毫克式QF化合物(产率66％)。
使用1H NMR确认式QF化合物，双环[3.3.1]壬烷-3-甲腈。
化合物QF：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.22(m，1H)，1.38-1.59(m，8H)，1.72-1.82(m，1H)，2.04-2.08(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.60-2.69(m，1H)。
在氮气氛下，将KOH(4280毫克，76毫摩尔)加入在约25℃的温度下在2-甲氧基乙醇(26.9毫升，339毫摩尔)中的式QF化合物(2530毫克，16.95毫摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至120℃的温度且搅拌16小时。随后将反应混合物冷却至约25℃的温度，加入2N HCl水溶液，使得pH在3至4之间，并形成淡棕色沉淀物。将沉淀物以过滤收集，以水清洗且在70℃及减压下经3小时干燥，以提供淡棕色固体，其1H NMR显示为1∶9的内∶外异构体的混合物。
在氮气氛下，将KOH(4756毫克，85毫摩尔)加入在约25℃的温度下在2-甲氧基乙醇(73.5毫升，932毫摩尔)中的上述内：外异构体混合物的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至120℃的温度且搅拌16小时。随后将反应混合物冷却至约25℃的温度，加入2N HCl水溶液，使得pH在3至4之间，并形成淡棕色沉淀物。将沉淀物以过滤收集，以水清洗且在70℃及减压下经3小时干燥，以提供呈淡棕色固体的2187毫克式QG化合物，具有126-128℃的熔点且仅以外异构体存在(产率77％)。
使用1H NMR确认式QG化合物，(外)-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸。
化合物QG：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.52-1.85(m，10H)，1.96(t，J＝6.59Hz，4H)，3.10-3.19(m，1H)。
在氮气氛下，将TEA(2.65毫升，19.12毫摩尔，Sigma-Aldrich)及DPPA(4.51毫升，19.12毫摩尔，Sigma-Aldrich)加入在约25℃的温度下在甲苯(25毫升)中的式QG化合物(2680毫克，15.93毫摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至70℃的温度且搅拌1小时。随后将反应混合物冷却至约25℃的温度且在减压下浓缩，以提供淡黄色油，将其在减压及约25℃的温度下干燥。将苯基甲醇(4.77毫升，45.9毫摩尔，Sigma-Aldrich)加入油中。在加入之后，将所得反应混合物加热至90℃的温度且搅拌1.5小时。随后将反应混合物冷却至约25℃的温度且以2％∶98％的EtOAc∶正己烷至10％∶90％的EtOAc∶正己烷的梯度洗脱的硅胶柱层析，以提供呈无色固体的4270毫克式QH化合物(产率98％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式QH化合物，(外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基氨基甲酸苯甲酯。
化合物QH：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.32(td，J＝12.25，3.71Hz，2H)，1.44-1.80(m，8H)，1.97-2.09(m，4H)，4.28-4.46(m，2H)，5.08(s，2H)，7.26-7.35(m，5H)；LC/MS：m/z＝274.2[M+H]+(计算值：273)。
在氢气氛下，将式QH化合物(4456毫克，16.30毫摩尔)、10％钯/碳(694毫克，0.652毫摩尔)与EtOH(50毫升)的混合物在约25℃的温度下搅拌3小时。在滤出Pd/C及以EtOH清洗之后，将混合物在减压下浓缩成20毫升体积。EtOH溶液含有2270毫克(16.30毫摩尔)式QA化合物。
或者，式QG化合物是从式QD化合物以下述方式制备。
将式QD化合物(200克，1.33摩尔)溶解在2，2，2-三氟乙酸(1升，Sigma-Aldrich)中且以冰/MeOH浴中冷却至0℃。将过碳酸钠(417.64克，2.66摩尔)以使得反应混合物的温度维持在5℃以下的分批方式加入此机械搅拌的混合物中。移走冷却浴且将反应混合物温热至约25℃的温度。在约25℃下搅拌2.5小时之后，经5分钟加入去离子水(1升)，接着加入DCM(2升)。将DCM层分开，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩至干，以提供呈白色结晶固体的209克式QN化合物(产率95％)。
使用1H NMR及TLC确认式QN化合物，4-氧杂-三环[4.3.1.1*3，8*]十一烷-5-酮。
化合物QN：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：4.48(1H，s)，3.06(1H，m)，2.09(2H，m)，2.00(3H，m)，1.95(2H，m)，1.81(2H，m)，1.70(2H，m)；TLC(SiO2，1∶1的EtOAc∶己烷)Rf＝0.8(以钼蓝喷雾试剂显现)。
将10M NaOH(600毫升)加入式QN化合物(165.52克，1.0摩尔)与MeOH(200毫升)的混合物中。随后将所得反应混合物在回流下以搅拌加热24小时。在冷却至约25℃的温度之后，将混合物在减压下浓缩且加入去离子水(4升)。将所得溶液搅拌且以浓HCl酸化成约2.5的pH。将所形成的白色沉淀物以冰浴冷却搅拌1小时且接着在减压下过滤，以提供部分干燥的式QO化合物。
使用1H NMR及TLC确认式QO化合物，外-7-羟基双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸。
化合物QO：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：11.88(1H，s)，4.44(1H，s)，3.73(1H，m)，1.95(4H，m)，1.63(2H，m)，1.41(3H，m)，1.22(2H，m)，1.16(1H，m)；TLC(SiO2，2∶1∶0.1的EtOAc∶己烷∶AcOH)Rf＝0.3(以钼蓝喷雾试剂显现)。1H-NMR显示式QO化合物具有约97％至98％的纯度，且核奥弗豪泽(Overhauser)强化光谱(″NOESY″)NMR显示仅有外-异构体存在。
将来自上述步骤的式QO化合物悬浮在甲苯(1.2升)中且将TsOH(35.6毫升，0.5摩尔，Sigma-Aldrich)加入其中。将所得反应混合物以搅拌加热至回流，经2小时以共沸移除水。在冷却至约25℃的温度之后，加入去离子水(1升)。将甲苯层分开，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，以提供式QP化合物，根据需要，其可以，但是不必从环己烷再结晶。
使用1H NMR及TLC确认式QP化合物，外-双环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸。
化合物QP：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：10.45(1H，bs)，5.85(1H，m)，5.70(1H，m)，2.79(1H，m)，2.37(2H，m)，2.11(1H，m)，1.81(3H，m)，1.61(4H，m)；TLC(SiO2，1∶1∶0.1的EtOAc∶己烷∶AcOH)Rf＝0.8(以钼蓝喷雾试剂显现)。1H-NMR显示式QP化合物具有约97％至98％的纯度，且NOESY显示仅有外-异构体存在。
将来自上述步骤的式QP化合物加入6∶1的EtOAc∶MeOH(700毫升)中。将此混合物分成两批，并将10％钯/碳(0.01摩尔)加入每一批中。在50psi氢气氛下，将每一批在约25℃的温度下搅拌2小时。将这两批合并，经由CELITE过滤且在减压及50℃下浓缩至干，以提供乳白色黏性固体，其经测定为期望产物与其甲酯的混合物。将MeOH(600毫升)及3M NaOH(300毫升)加入固体中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌1小时。将混合物倒入去离子水(3升)中且加入浓HCl，直到pH约2为止。接着加入DCM(3升)。将所得层分开且将水层以DCM(2升)清洗。将有机部分合并，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩至干，以提供呈白色结晶固体的147.34克式QG化合物(三步产率88％)。
使用1H NMR及TLC确认式QG化合物。
化合物QG：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：9.25(1H，bs)，3.13(1H，m)，1.97(4H，m)，1.80(2H，m)，1.70(5H，m)，1.57(3H，m)；TLC(SiO2，1∶1∶0.1的EtOAc∶己烷∶AcOH)Rf＝0.8(以钼蓝喷雾试剂显现)。
或者，式QA化合物是从式QG化合物以下述方式制备。
在氩气下，将TEA(4.77毫升，34.24毫摩尔)及DPPA(7.40毫升，34.24毫摩尔)加入在约25℃的温度下在甲苯(50毫升)中的式QG化合物(5.23克，31.13摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至75℃的温度且搅拌1小时。随后将反应混合物冷却至70℃的温度且在减压下浓缩至干，以提供黄色油。将油冷却至5℃且加入THF(50毫升)。在搅拌的同时，将混合物进一步冷却至0℃，并经15分钟逐滴加入在去离子水(25毫升)中的NaOH(3.73克，93.39毫摩尔)的溶液，同时维持反应混合物的温度低于5℃。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着以浓HCl处理，直到pH约8为止。加入去离子水(100毫升)，形成白色沉淀物。将混合物在0℃下再搅拌30分钟。将沉淀物在减压下以过滤收集，接着悬浮在1∶1的1M NaOH∶Et2O(500毫升)中。将混合物搅拌，直到固体消失为止。在结束搅拌时，所形成的层分开且将水层以Et2O(250毫升)清洗。将有机部分合并，干燥(MgSO4)且过滤。将在Et2O中的2M HCl(38毫升，77.83毫摩尔)加入滤液中，形成白色固体。将混合物冷却至-5℃且再搅拌1小时。将固体以过滤收集且在减压及50℃下干燥，以提供作为二苯基磷酸盐的4.1克式QA化合物(产率75％)。
使用1H NMR及TLC确认式QA化合物。
化合物QA：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：3.91(1H，m)，2.08(4H，m)，1.71(4H，m)，1.59(6H，m)；TLC(SiO2，1∶1∶0.1的DCM∶MeOH∶NH3)Rf＝0.4(以钼蓝喷雾试剂显现)。
或者，考虑在F.I.Carroll，M.S.Melvin，M.C.Nuckols，S.W.Mascarella，H.A.Navarro，and J.B.Thomas，J.Med.Chem.49：1781-1791(2006)中所提供的程序，式QA化合物是从式QQ化合物以下述方式制备。
在氮气氛下，将乙酸钠(1,157毫克，14.11毫摩尔，Sigma-Aldrich)及羟胺盐酸盐(980毫克，14.11毫摩尔，Sigma-Aldrich)加入在约25℃的温度下在EtOH(40毫升)中的式QQ化合物(双环[3.3.1]壬烷-3-酮，975毫克，7.05毫摩尔)的溶液中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌2小时。然后将混合物以饱和NaHCO3水溶液稀释，接着以EtOAc萃取三次(各以30毫升萃取)。将有机部分合并，以饱和NaCl水溶液清洗，干燥(MgSO4)且在减压下蒸发，以提供呈黄色固体的800毫克式QR化合物(产率76％)。
使用1H NMR确认式QR化合物，双环[3.3.1]壬烷-3-酮肟。
化合物QR：1H NMR：δH(CDCl3)：1.40(m，1H)，1.50-1.80(m，8H)，1.99-2.17(m，3H)，2.40(d，J＝8.0Hz，2H)，3.20(d，J＝16Hz，1H)。
或者，式QR化合物是从式QQ化合物以下述方式制备。将50％羟胺水溶液(207.5毫升，3.386摩尔，Sigma-Aldrich)加入在约25℃的温度下在无水THF(2升)中的式QQ化合物(390克，2.822摩尔)的溶液中，接着加入乙酸(204毫升，3.386摩尔)；随后所得反应混合物的温度上升至35℃。在搅拌的同时，将反应混合物在40℃下加热2小时。将混合物倒入水(2升)中且以碳酸氢钠中和。将有机部分分开且将水性部分以EtOAc(2升)萃取。将有机部分合并，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩至干，以提供残余物。将残余物在真空烘箱中以50℃及减压下经16小时干燥，以提供呈白色固体的417克式QR化合物(产率96.5％)。
在氮气氛下，将式QR化合物(1.60克，10.44毫摩尔)与2-丙醇(8毫升)的混合物经30分终逐滴加入在115℃下在甲苯(20毫升)中的钠(2.401克，104毫摩尔，Sigma-Aldrich)的回流悬浮液中。将反应混合物在回流下搅拌2小时。逐滴加入额外的2-丙醇(3毫升)。将反应混合物回流，直到钠消耗为止。随后将混合物冷却至约25℃的温度，接着通过加入水(20毫升)而中止。将有机部分分开且以1N HCl清洗两次(各以30毫升清洗)。将酸性溶液通过加入2N NaOH(50毫升)而成为碱性且以Et2O萃取三次(各以50毫升萃取)。将有机部分合并，以饱和NaCl水溶液(50毫升)清洗，干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩，以提供式QA化合物。
使用1H NMR确认式QA化合物。
化合物QA：1H NMR：δH(CDCl3)：3.38(m，1H)，1.90(m，4H)，1.70-1.20(m，10H)。
考虑在“Improved synthetic methods for bicyclo[3.3.1]nonan-3-one”，T.Mosose and O.Muraoka，Chem.Pharmaceut.Bull.26(1)：288-295(1978)中所提供的程序，式QQ化合物以如下述方式制备。
在氮气氛及机械搅拌下，将小片钠(63.2克，2.746摩尔)加入EtOH(2升)中。将所得悬浮液加热至回流且在温和的回流条件下搅拌，直到钠溶解为止(约1小时)。随后加入3-氧代丁酸乙酯(357.4克，2.746摩尔，Sigma-Aldrich)且将混合物搅拌5分钟。随后经30分钟逐滴加入式QS化合物(环己-2-烯酮，220克，2.288摩尔，Sigma-Aldrich)。将所得橙色反应混合物在回流下搅拌48小时。将此第一批混合物在减压下浓缩成约其原体积的一半且倒入碎冰(约2千克)中。重复上述程序，以提供第二批。将两批合并，将混合物以浓HCl酸化至pH 5且以EtOAc萃取两次(各以2升)。将有机部分合并，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩至干，以提供橙色油。将油吸附在硅胶(1千克)上且应用从0％∶100％的EtOAc∶己烷至50％∶50％的EtOAc∶己烷的梯度洗脱的硅胶柱(2千克)的快速色谱，以提供黄色油。将油溶解在己烷(1升)中。将溶液通过冰/MeOH浴以机械搅拌冷却至-10℃，以期望产物的晶体接种，搅拌约1小时，接着过滤且在减压下干燥，以提供呈白色固体的753克式QT化合物，5-羟基-3-氧代双环[3.3.1]壬烷-2-羧酸乙酯(产率73％)。
将式QT化合物(500克，2.210摩尔)溶解在EtOH(2.5升)中。加入在水(2.5升)中的KOH(371.8克，6.63摩尔)且将所得反应混合物以搅拌回流5.5小时。将混合物在减压下浓缩成约其原体积的一半，倒入水(3升)中且以DCM萃取两次(各以3升萃取)。将有机部分合并，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩至干，以提供黄色固体。将固体溶解在甲苯(2升)中。将溶液以机械搅拌1小时，接着过滤，以提供呈淡黄色固体的300克式QU化合物，1-羟基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(产率88％)。
将式QU化合物(500克，3.2425摩尔)以机械搅拌溶解在无水DCM(2升)中且冷却至-30℃。经30分钟分批加入在DCM(1升)中的三溴化磷(965.5克，3.5667摩尔，Sigma-Aldrich)。允许所得橙红色溶液经3小时缓慢温热至10℃。将混合物以机械搅拌倒入碎冰(3千克)中，以己烷(3升)稀释且将有机部分分开。将有机部分以水(4升)清洗，以碳酸氢钠水溶液(4升)清洗，干燥(MgSO4)且在减压下蒸发至干燥，以提供呈淡黄色晶体的570.5克式QV化合物，1-溴双环[3.3.1]壬烷-3-酮，将其在减压下干燥且接着储存在0℃以下的氩气下(产率81％)。因为其相对不稳定，所以重要的是将有机部分适当地碱化且也完全干燥，或式QV化合物可在放置时分解。如果使用DCM时形成乳液，则反应可在替代的无水甲苯中进行，以有利于处理。
将Raney镍(约10克，Sigma-Aldrich)以无水THF清洗两次(各以50毫升清洗)，接着悬浮在无水THF(50毫升)中。将式QV化合物(100克，0.4604摩尔)及无水THF的混合物加入其中。随后加入二异丙胺(DIPA，71毫升，Sigma-Aldrich)，并在氢气氛下，将所得反应混合物在帕尔(Parr)氢化器中在60psi下振荡约3小时，直到氢不再吸收为止。重要的是确保反应在继续进行之前实际上已完成。这可使用TLC(SiO2，1∶1的己烷∶DCM)确认，其中式QQ化合物具有比式QV化合物略低的Rf。在氮气氛下，将混合物经由CELITE小心过滤，将滤饼以EtOAc清洗(250毫升)且将滤液在减压下蒸发至干燥，以提供浅黄色胶。将胶以5∶1的己烷∶EtOAc洗脱的硅胶柱快速层析，以提供白色固体。将固体在-30℃下从己烷(100毫升)结晶，以提供呈白色固体的60克式QQ化合物(产率95％)。
或者，考虑在H.K.Hall，J.Org.Chem.28：3213-3214(1963)中所提供的程序，式QQ化合物以如下述方式制备。
将浓硫酸(2毫升)加入在约25℃的温度下在EtOH(500毫升)中的式QW化合物(2，2’-(1，3-亚苯基)二乙酸，50克，0.26摩尔，TCI-US，Portland，OR)的溶液中。将所得反应混合物回流24小时。在冷却至约25℃的温度之后，将混合物在减压下浓缩成约200毫升且以甲苯(400毫升)稀释。将混合物以水(100毫升)清洗，以盐水(100毫升)清洗且在减压下浓缩至干，以提供呈无色油的63克式QX化合物(产率98％)。
使用1H NMR确认式QX化合物，2，2’-(1，3-亚苯基)二乙酸二乙酯。
化合物QX：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.26-7.3(m，1H)，7.18-7.21(m，3H)，4.15(q，J＝7.1Hz，4H)，3.6(s，4H)，1.25(t，J＝7.2Hz，6H)。
在氢气氛下，将式QX化合物(63克，0.25摩尔)、二氧化铂(2克，0.09摩尔，Sigma-Aldrich)与乙酸(250毫升)的混合物在30℃下脱气且搅拌15小时。将混合物以氩气冲洗且以水(40毫升)稀释。将催化剂以过滤移除。将混合物在减压下浓缩成约(200毫升)，接着以甲苯(400毫升)稀释。将混合物以水清洗两次(各以100毫升清洗)，以NaHCO3清洗两次(各以100毫升清洗)及以盐水(100毫升)清洗。将混合物在减压下浓缩，以提供呈无色油的式QY化合物。
使用1H NMR确认式QY化合物，2，2’-((顺)-环己烷-1，3-二基)二乙酸二乙酯。
化合物QY：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：4.15(q，J＝7.2Hz，4H)，2.17(d，J＝7.0Hz，4H)，1.4-1.9(m，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，6H)，0.83-0.92(m，2H)，0.71(dd，J＝11.8，11.9Hz，2H)。
将来自上述步骤的式QY化合物溶解在无水DME(300毫升)中。加入氢化钠(15克，Sigma-Aldrich)，并将所得悬浮液在94℃下加热且搅拌16小时。在冷却至约25℃的温度之后，将混合物缓慢倒入冰-水(500毫升)中。接着将混合物以EtOAc萃取四次(各以200毫升萃取)。将有机部分合并，以盐水清洗且在减压下浓缩，以提供式QZ化合物，3-氧代双环[3.3.1]壬烷-2-羧酸乙酯。
将来自上述步骤的式QZ化合物溶解在EtOH(150毫升)中。加入在水(150毫升)中的NaOH(30克，0.75摩尔)且将所得反应混合物在70℃下加热8小时。随后将混合物在减压下浓缩，以盐水(150毫升)稀释且以Et2O萃取三次(各以150毫升萃取)。将有机部分合并且在减压下浓缩至干，以提供呈白色固体的18克式QQ化合物(三步产率51％)。
使用1H NMR确认式QQ化合物。
化合物QQ：1H NMR：δH(CDCl3)：2.51-1.31(m，6H)，1.82(m，2H)，1.70-1.56(m，5H)，1.54-1.32(m，2H)。
5.2 实施例2
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362还如下述方式制备。
在氮气氛下，将乙酸(15毫升)加入在约25℃的温度下在DME(38毫升)中的式QB化合物(15克，57.38毫摩尔)及1，2-苯二胺(18.62克，172.14毫摩尔)的溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌16小时，以提供反应混合物3。将反应混合物3在约25℃的温度下经1小时逐滴加入在DME(75毫升)中的三乙酰氧基硼氢化钠(42.56克，200.53毫摩尔)的悬浮液中。将反应混合物以额外的DME(23毫升)稀释，接着在约25℃的温度下搅拌5小时。随后将反应混合物冷却至0℃，接着经30分钟逐滴加入水(75毫升)，同时将反应混合物的温度从0℃上升至约25℃的温度。接着将混合物以CHCl3∶H2O(225毫升∶75毫升)萃取且将CHCl3萃取液以10％ AcOH水溶液(75毫升)清洗。将水性部分合并且以CHCl3(75毫升)萃取。随后将CHCl3部分合并，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩至干，以提供油。将MeOH加入油中，接着将混合物在减压下浓缩。将产物加热至40℃且加入MeOH(45毫升)及8N NaOH(38毫升)，使得pH在8至9之间，以提供黑色溶液。在以少量期望产物(式QC1化合物)接种之后，形成白色沉淀物。将水(150毫升)及MeCN(45毫升)加入含有沉淀物的悬浮液中且将悬浮液在约25℃的温度下搅拌约1.5小时。在过滤之后，将所得固体以1∶1的MeCN∶H2O(75毫升)清洗且在减压及约25℃的温度下干燥，以提供12.05克式QC1化合物(产率59.4％)。将8N NaOH(1.5毫升)加入在约25℃的温度下的滤液中且将滤液搅拌1小时，以提供白色沉淀物，将其以过滤收集且以1∶1的MeCN∶H2O(75毫升)清洗，以提供额外的3.93克式QC1化合物(产率19.4％；总产率78.8％)。
在氮气氛下，将2-氧代丙二酸二乙酯(8.28克，47.52毫摩尔)及甲酸(3.34毫升，87.12毫摩尔)加入在约25℃的温度下在甲苯(140毫升)中的式QC1化合物(14克，39.6毫摩尔)的悬浮液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至100℃至110℃的温度且搅拌约75分钟。随后将反应混合物冷却至50℃的温度且加入EtOAc(98毫升)，接着加入5％的NaHCO3水溶液(112毫升)及THF(15毫升)，使得混合物的pH在6至7之间。将有机部分分开且将水性部分以EtOAc萃取(102毫升)。将有机部分合并，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩至干。将残余物在从50℃至55℃的温度下溶解在THF(50毫升)中。将MeOH(280毫升)加入溶液中，在从40℃至45℃的温度下形成黄色沉淀物。在冷却至约25℃之后，将水(70毫升)加入含有沉淀物的悬浮液中。在过滤之后，将所得固体以MeOH(70毫升)清洗，以提供白色固体，将其在减压及约25℃的温度下干燥，以提供13.69克式QD化合物(产率80.3％)。
将在水(0.5毫升)中的8N KOH(0.202毫升，1.618毫摩尔)加入在约25℃的温度下在THF(5毫升)中的式QC2化合物(500毫克，1.078毫摩尔)的溶液中。将所得反应混合物在80℃的温度下搅拌1小时，使其澄清。在将反应混合物冷却至40℃与50℃之间的温度之后，加入在THF(2毫升)中的对甲苯磺酸单水合物(615毫克，3.24毫摩尔，Sigma-Aldrich)。将澄清混合物在50℃的温度下搅拌1小时，形成淡黄色沉淀物。将沉淀物以过滤收集，以4∶1的THF∶H2O清洗两次(各以5毫升清洗)且在减压及100℃下经8小时干燥，以提供呈淡黄色固体的539毫克取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362的甲苯磺酸盐(产率82％)。
5.3 实施例3
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362还如下述方式制备。
将式EB化合物(15.5毫升，130.55毫摩尔)加入在约25℃的温度下在丙酮(100毫升)中的式LA化合物(20.00克，130.5毫摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至回流且回流24小时。将混合物冷却至约25℃的温度且过滤，以提供呈白色固体的34克式LB化合物(产率81％)。
将K2CO3(144毫克，1.04毫摩尔)、式LB化合物(4.06克，12.53毫摩尔)、EtOH(29毫升)与水(18毫升)的混合物加入在约25℃的温度下在EtOH(3.1毫升)及水(0.7毫升)中的式QA化合物(1.453克，10.44毫摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至90℃的温度且搅拌5小时。随后将反应混合物冷却至0℃的温度，形成白色沉淀物。将沉淀物过滤，以水冲洗且收集，以提供呈白色固体的1.58克式QB化合物(产率58％)。
使用1H NMR确认式QB化合物。
化合物QB：1H NMR：δH(CDCl3)：1.50-1.70(m，14H)，1.75-1.90(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，2.20(d，J＝15.0Hz，2H)，2.60(m，2H)，3.35(m，1H)，3.66(m，2H)。
在氮气氛下，将羟胺盐酸盐(4.29克，61.8毫摩尔)及乙酸钠(5.07克，61.8毫摩尔)加入在约25℃的温度下在EtOH(215毫升)中的式QB化合物(10.77克，41.2毫摩尔)的悬浮液中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌1.5小时。随后将混合物冷却至约25℃的温度，通过加入水(50毫升)中止，接着以饱和NaHCO3水溶液∶CHCl3的混合物萃取两次(各以200毫升萃取)。将有机部分合并，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩，以提供呈淡黄色固体的11.39克式QB2化合物(产率＞99.5％)。
使用LC/MS确认式QB2化合物，9-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮肟。
化合物QB2：LC/MS：m/z＝277.45[M+H]+(计算值：276.42)。
将氧化铂(IV)(1.871克，8.24毫摩尔，Sigma-Aldrich)加入在约25℃的温度下在AcOH(203毫升)中的式QB2化合物(11.39克，41.2毫摩尔)的溶液中。在5atm压力的氢气氛下，将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌24小时。随后将混合物过滤，以EtOAc清洗(100毫升)且在减压下浓缩，以提供黏性黄色油。将水加入油中且将混合物以28％氨水中和，以提供白色凝胶样沉淀物。接着将混合物以CHCl3∶MeOH∶H2O的混合物萃取两次(各以700毫升萃取)，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩，以提供呈无色固体的9.07克式QB3化合物的内-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺形式(产率84％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式QB3化合物，9-(外-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-内-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺。
化合物QB3：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d4)：0.92-0.99(m，4H)，1.23-1.65(m，16H)，1.98(m，7H)，3.12(s，1H)，3.28(s，2H)；LC/MS：m/z＝263.15[M+H]+(计算值：262.43)。
在氮气氛下，将K2CO3(7.16克，51.8毫摩尔)及1-氟-2-硝基苯(3.65毫升，34.6毫摩尔，Sigma-Aldrich)加入在约25℃的温度下在DMF(136毫升)中的式QB3化合物(9.07克，34.6毫摩尔)的溶液中。将所得反应混合物在100℃下加热且搅拌2小时。随后将混合物冷却至约25℃的温度且通过加入冰-水(100毫升)及饱和NaHCO3水溶液(10毫升)而中止，形成黄色沉淀物。将沉淀物以过滤收集，以水清洗两次(各以50毫升清洗)且在70℃及减压下经8小时干燥，以提供呈黄色固体的11.98克式QB4化合物(产率90％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式QB4化合物，9-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-N-(2-硝基苯基)-9-(内)-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺。
化合物QB4：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.85-2.02(m，26H)，2.45(m，2H)，3.49(m，3H)，4.03(t，J＝3.79Hz，1H)，6.58(t，J＝7.58Hz，1H)，6.93(d，J＝8.08Hz，1H)，7.40(t，J＝7.33Hz，1H)，8.09(dd，J＝48.50，7.58Hz，2H)；LC/MS：m/z＝384.2[M+H]+(计算值：383.5)。
在氢气氛下，将10％钯/碳(1.330克，1.249毫摩尔)加入在约25℃的温度下在MeOH(50毫升)中的式QB4化合物(11.98克，31.2毫摩尔)的悬浮液中。在加入之后，将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌1.5小时。随后加入CHCl3(150毫升)且将混合物过滤，以CHCl3清洗且在减压下浓缩，以提供呈淡绿色固体的11.04克式QC1化合物(产率＞99.5％)。使用1H NMR及LC/MS确认式QC1化合物。
在氮气氛下，将2-氧代丙二酸二乙酯(6.02毫升，37.5毫摩尔)及AcOH(2.143毫升，37.5)加入在约25℃的温度下在甲苯(220毫升)中的式QC1化合物(11.04克，31.2毫摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至130℃的温度且搅拌1小时。随后将反应混合物冷却至约25℃的温度且在减压下浓缩，以提供黏性油。将油以饱和NaHCO3水溶液稀释，以CHCl3萃取两次(各以600毫升萃取)，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩，以提供橙色固体。将固体使用4∶1的正己烷∶Et2O经声波处理，以过滤收集且在减压及65℃下经8小时干燥，以提供呈淡黄色固体的第一份式QC2化合物。将其余滤液以100％∶0％的CHCl3∶MeOH至95％∶5％的CHCl3∶MeOH的梯度洗脱的硅胶柱层析，以提供呈淡黄色固体的第二份式QC2化合物；总共获得9.83克(合并的产率67％)。使用1H NMR及LC/MS确认式QC2化合物。
随后，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362是从式QC2化合物如实施例1中所述方式制备。使用1H NMR及LC/MS确认取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362。
5.4 实施例4
将式EB化合物(6.5克，38毫摩尔)在约25℃的温度下经30分钟加入在丙酮(100毫升)中的式EA化合物，8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮(5克，36毫摩尔，Sigma-Aldrich)的混合物中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌1小时，接着在38℃下搅拌2小时。随后将混合物冷却至约25℃的温度，过滤且以己烷清洗两次(各以10毫升清洗)，以提供呈白色固体的10克式EC化合物，8-苯甲基-8-甲基-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴化物(产率85％)。
将式EC化合物(5058毫克，16.30毫摩尔)、EtOH(20毫升)与水(27毫升)的混合物逐滴加入在约25℃的温度下的式QA化合物(2270毫克，16.30毫摩尔)、K2CO3(225.3毫克，1.63毫摩尔)、EtOH(20毫升)与水(5毫升)的混合物中。在加入之后，将所得反应混合物加热至90℃的温度且搅拌4小时。随后将反应混合物冷却至约25℃的温度，以饱和NaHCO3水溶液稀释，接着以EtOAc∶H2O萃取两次(各以100毫升萃取)。将有机部分合并，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩，以提供油。将油以20％∶80％的EtOAc∶正己烷至80％∶20％的EtOAc∶正己烷的梯度洗脱的硅胶柱层析，以提供呈无色固体的2030毫克式RA化合物(产率50％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式RA化合物，8-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮。
化合物RA：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.79(m，12H)，2.26(m，8H)，2.87(d，J＝13.64Hz，2H)，3.52(td，J＝11.12，5.56Hz，1H)，3.99(s，2H)；LC/MS：m/z＝248.5[M+H]+(计算值：247)。
在氮气氛下，将1，2-苯二胺(2661毫克，24.61毫摩尔)及2-乙基己酸(1.971毫升，12.30毫摩尔)加入在约25℃的温度下在CH2Cl2(25毫升)中的式RA化合物(2029毫克，8.20毫摩尔)的溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟，以提供反应混合物1。
在氮气氛下，将2-乙基己酸(18.40毫升，115毫摩尔)加入在约25℃的温度下在CH2Cl2(17毫升)中的四氢硼酸钠(1241毫克，32.8毫摩尔)的溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟，以提供反应混合物2。
在氮气氛下，将反应混合物2经15分钟逐滴加入在0℃下的反应混合物1中。在加入之后，将所得反应混合物加热至约25℃的温度且搅拌30分钟。随后将反应混合物加热至60℃且搅拌16小时。在将反应混合物冷却至约25℃的温度之后，加入饱和NaHCO3水溶液(20毫升)，将混合物搅拌10分钟，接着以1M K2CO3水溶液/EtOAc萃取两次(各以150毫升萃取)。将有机部分合并，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩，以提供黄色油。将油以从97％∶3％的CHCl3∶(在MeOH中的10％NH3)至80％∶20％的CHCl3∶(在MeOH中的10％NH3)的梯度洗脱的硅胶柱层析，以提供呈淡黄色非晶固体的874毫克式RB化合物(产率31％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式RB化合物，N1-((内)-8-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物RB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.91(m，3H)，1.26-2.10(m，20H)，2.35(m，2H)，3.28-3.33(m，1H)，3.69(m，3H)，6.57(d，J＝7.58Hz，1H)，6.75(m，3H)；LC/MS：m/z＝340.6[M+H]+(计算值：339)。
在氮气氛下，将2-氧代丙二酸二乙酯(0.494毫升，3.07毫摩尔)及AcOH(0.176毫升，3.07毫摩尔)加入在约25℃的温度下在二甲苯(15毫升)中的式RB化合物(870毫克，2.56毫摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至130℃的温度且搅拌1小时。随后将反应混合物冷却至约25℃的温度，以饱和NaHCO3水溶液稀释，以EtOAc萃取两次(各以100毫升萃取)，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩，以提供橙色油。将油以从5％∶95％的EtOAc∶正己烷至30％∶70％的EtOAc∶正己烷的梯度洗脱的氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)层析，以提供淡黄色固体。将固体以1∶4的Et2O∶正己烷研磨且在减压及70℃下干燥，以提供呈无色固体的343毫克式RC化合物(产率30％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式RC化合物，4-((内)-8-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
化合物RC：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.83-0.88(m，1H)，1.26(dd，J＝33.09，17.94Hz，3H)，1.51(m，11H)，1.91(m，8H)，2.20(s，3H)，2.79(dt，J＝11.62Hz，3.66Hz，1H)，3.70(s，2H)，4.50(q，J＝7.07Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.34(t，J＝7.07Hz，1H)，7.61(q，J＝7.92Hz，2H)，7.91(d，J＝7.58Hz，1H)；LC/MS：m/z＝450.1[M+H]+(计算值：449)。
将2N NaOH水溶液(1.144毫升，2.289毫摩尔)加入在约25℃的温度下在EtOH(10毫升)中的式RC化合物(343毫克，0.763毫摩尔)的溶液中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌1小时。随后将反应混合物在减压下浓缩，以提供残余物。将残余物以水(2毫升)稀释，形成淡黄色溶液，以2N HCl水溶液(1.144毫升)中和且经声波处理，以提供白色沉淀物。将沉淀物以过滤收集，以水清洗且在75℃及减压下经8小时干燥，以提供呈无色固体的312毫克取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物361(产率97％)。
使用1H NMR及LC/MS确认取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物361，4-((内)-8-((外)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物361：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.86(m，2H)，1.64(m，6H)，1.89(m，1H)，2.03(dq，J＝9.09，2.44Hz，2H)，2.42(m，9H)，3.01(m，2H)，3.49(s，1H)，4.26(d，J＝1.01Hz，2H)，6.55(s，1H)，7.55(t，J＝7.33Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.85，5.81Hz，1H)，8.18(d，J＝7.58Hz，1H)，8.40(d，J＝8.59Hz，1H)，11.41(s，1H)；LC/MS(100％，tr＝1.38分钟)：m/z＝422.5[M+H]+(计算值：421.5)。
5.5 实施例5
将式EC化合物与2∶1的EtOH∶H2O混合。将此混合物经30分钟加入在70℃下在EtOH中的式ZA化合物(环十一烷胺，Sigma-Aldrich)与K2CO3的混合物中。在70℃下3小时之后，将反应混合物冷却至约25℃的温度且在减压下浓缩。将残余物以水处理且以CHCl3萃取三次。将合并的有机部分以盐水清洗且在减压下浓缩，以提供式ZB化合物。
使用1H NMR确认式ZB化合物，8-环十一烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮。
化合物ZB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.46-1.77(m，22H)，1.97(m，2H)，2.14(d，J＝16.22Hz，2H)，2.64(d，J＝16.22Hz，2H)，2.73(m，1H)，3.77(s，2H)。
将三乙酰氧基硼氢化钠(Sigma-Aldrich)加入在约25℃的温度下在CH2Cl2中的式ZB化合物与1，2-苯二胺的混合物中。随后加入乙酸。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌约16小时。随后加入MeOH及水且将混合物以28％氨水中和，以调整pH至约8。将有机部分分开，以盐水清洗，在减压下浓缩且以10∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶TEA洗脱的硅胶柱层析，以提供式ZC化合物的内与外异构体的混合物。
使用1H NMR及LC/MS确认式ZC化合物，N1-(8-环十一烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物ZC：1H NMR：δH(CDCl3)：1.57(m，22H)，2.00(m，4H)，2.23(m，2H)，2.47(m，1H)，3.33(m，2H)，3.48(m，3H)，3.68(m，1H)，6.57(d，J＝7.72Hz，1H)，6.69(t，J＝7.72Hz，1H)，6.76(d，J＝7.55Hz，1H)，6.84(t，J＝7.55Hz，1H)；LC/MS：m/z＝370[M+H]+(计算值：369.6)。
将2-氧代丙二酸二乙酯逐滴加入在25℃下在甲苯中的式ZC化合物的悬浮液中。将所得反应混合物在130℃下搅拌4小时。在冷却至约25℃的温度且在减压下浓缩之后，获得油。将油以从99％∶1％的CHCl3∶MeOH至95％∶5％的CHCl3∶MeOH的梯度洗脱的硅胶柱层析，以提供非晶固体。将固体以从95％∶5％的EtOAc∶MeOH至90％∶10％的EtOAc∶MeOH的梯度洗脱的硅胶柱层析，以提供式ZD化合物。
使用1H NMR及LC/MS确认式ZD化合物，4-((内)-8-环十一烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
化合物ZD：1H NMR：δH(CDCl3)：1.30-1.70(m，24H)，1.83(m，2H)，2.00(m，2H)，2.25(m，5H)，3.66(m，2H)，4.50(d，J＝7.14Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.36(t，J＝7.60Hz，1H)，7.56(d，J＝7.60Hz，1H)，7.60(t，J＝7.60Hz，1H)，7.91(t，J＝7.60Hz，1H)；LC/MS：m/z＝480[M+H]+(计算值：479.6)。
将2N NaOH水溶液加入在约25℃的温度下在MeOH中的式ZD化合物的混合物中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌2小时。在减压下浓缩之后，将混合物以水稀释，接着以EtOAc萃取。将水性部分在0℃的温度下通过加入2N HCl水溶液的第一次处理而中和。随后将混合物以CHCl3萃取两次。将有机部分合并，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，以提供取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物358。
使用1H NMR及LC/MS确认取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物358，4-((内)-8-环十一烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物358：1H NMR：δH(CDCl3)：1.30-1.60(m，14H)，1.75(m，2H)，2.13(m，6H)，2.39(m，4H)，2.61(m，1H)，3.04(m，2H)，4.12(m，2H)，5.83(m，1H)，7.25(m，1H)，7.44(m，1H)，7.85-7.94(m，2H)；LC/MS(99％，tr＝2.06分钟)：m/z＝452[M+H]+(计算值：451.6)。
5.6 实施例6
在类似于实施例5的方式中，式SA化合物及取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物356是从式EC化合物使用环十二烷胺(Sigma-Aldrich)代替式ZD化合物而制备。
使用1H NMR及LC/MS确认式SA化合物，4-((内)-8-环十二烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
化合物SA：1H NMR：δH(CDCl3)：1.35(m，25.0H)，1.82(m，2.0H)，2.02(m，2.0H)，2.26(m，5.0H)，3.68(m，2.0H)，4.49(q，J＝7.10Hz，2.0H)，5.20(br，1.0H)，7.34(t，J＝7.60Hz，1.0H)，7.54(d，J＝7.60Hz，1.0H)，7.62(t，J＝7.60Hz，1.0H)，7.91(t，J＝7.60Hz，1.0H)；LC/MS：m/z＝494[M+H]+(计算值：493.6)。
使用1H NMR及LC/MS确认取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物356，4-((内)-8-环十二烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物356：1H NMR：δH(CDCl3)：1.42(m，16.0H)，1.60-2.60(m，12.0H)，2.72(s，1.0H)，3.06(m，2.0H)，4.16(s，2.0H)，6.00(br，1.0H)，7.32(t，J＝7.35Hz，1.0H)，7.60(m，1.0H)，7.93(d，J＝8.11Hz，1.0H)，8.10(m，1.0H)；LC/MS(100％，tr＝2.20分钟)：m/z＝466[M+H]+(计算值：465.6)。
5.7 实施例7
在类似于实施例1的方式中，下列取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物是从式LB化合物制备的。
式TA化合物(三步产率8％)及取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物369(产率91％)是从式LB化合物使用(内)-双环[3.3.1]壬烷-3-胺(QI)代替式QA化合物而制备。
使用1H NMR及LC/MS确认式TA化合物，4-((内)-9-((内)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
化合物TA：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.98-1.12(m，5H)，1.26(s，1H)，1.43(m，7H)，1.57(m，1H)，1.75-1.85(m，5H)，2.10(m，5H)，2.40-2.45(m，1H)，2.72(br，2H)，3.00-3.07(m，1H)，3.53(d，J＝10.11Hz，2H)，4.51(q，J＝7.07Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.36(t，J＝3.54Hz，1H)，7.65(s，2H)，7.93(d，J＝8.08Hz，1H)；LC/MS：m/z＝464.1[M+H]+(计算值：463)。
使用1H NMR及LC/MS确认取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物369，4-((内)-9-((内)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物369：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.84-0.89(m，1H)，1.27(m，4H)，1.40-1.52(m，2H)，1.66(m，5H)，1.85(m，1H)，2.11(m，2H)，2.28(s，4H)，2.50(m，2H)，2.76(m，1H)，3.00(t，J＝12.63Hz，2H)，3.69-3.74(m，1H)，4.16(d，J＝10.11Hz，2H)，6.78(s，1H)，7.56(t，J＝7.58Hz，1H)，7.93(t，J＝7.83Hz，1H)，8.19(d，J＝8.08Hz，1H)，9.07(t，J＝7.58Hz，1H)，11.08(s，1H)；LC/MS(100％，tr＝1.55分钟)：m/z＝436.2[M+H]+(计算值：436)。
式QI化合物以如下述方式制备。
在氮气氛下，将叠氮化钠(2.726克，41.9毫摩尔)经2.5小时分批加入在20℃的温度下在甲磺酸(33.7毫升，519毫摩尔)中的式QD化合物(6.0克，39.9毫摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物在20℃下搅拌3天。随后将冰-水(300毫升)倒入反应混合物中，以提供白色沉淀物，以过滤收集，以水清洗且在40℃及减压下经6小时干燥，以提供呈无色固体的5.63克式QJ化合物，具有69-72℃的熔点(产率58％)。
使用1H NMR确认式QJ化合物，甲磺酸4-氧代-金刚烷-2-酯。
化合物QJ：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.75-2.12(m，9H)，2.31(m，1H)，2.41-2.50(m，2H)，2.58(s，1H)，2.88(s，1H)，3.05(d，J＝6.59Hz，3H)，4.80(t，J＝3.55Hz，1H)。
将在水(67毫升)中的KOH(8.469克，151毫摩尔)加入在约25℃的温度下在EtOH(100毫升)中的式QJ化合物(5.63克，23.04毫摩尔)的溶液中。在加入之后，将所得反应混合物加热至110℃的温度且搅拌12小时。随后将反应混合物冷却至约25℃的温度，加入10％ HCl水溶液，使得pH在3至4之间，并形成无色沉淀物。将沉淀物以过滤收集，以水清洗，在减压下浓缩且在50℃及减压下经8小时干燥，以提供呈无色固体的3.61克式QK化合物，具有189-192℃的熔点(产率94％)。
使用1H NMR确认式QK化合物，(内)-双环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸。
化合物QK：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.64(m，4H)，2.07-2.42(m，6H)，2.58(t，J＝6.32Hz，1H)，5.57-5.68(m，2H)。
以类似于上述制备式QF化合物的方式，式QL化合物从式QK化合物制备(产率99％)。
使用1H NMR确认式QL化合物，(内)-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸。
化合物QL：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.17(d，J＝13.18Hz，1H)，1.37-1.82(m，10H)，2.12(m，4H)，2.51-2.60(m，1H)。
以类似于上述制备式QH化合物的方式，式N化合物从式QL化合物制备(产率90％)。
使用1H NMR及LC/MS确认式QM化合物，(内)-双环[3.3.1]壬烷-3-基氨基甲酸苯甲酯。
化合物QM：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.31(m，2H)，1.44-1.76(m，9H)，2.04(s，2H)，2.09(s，2H)，4.31-4.40(m，2H)，5.08(s，2H)，7.28-7.39(m，5H)；LC/MS：m/z＝274.2[M+H]+(计算值：273)。在
在氢气氛下，将式QM化合物(4.11克，15.03毫摩尔)、10％钯/碳(0.64克，0.601毫摩尔)与EtOH(45毫升)的混合物在约25℃的温度下搅拌3小时。在滤出Pd/C且以EtOH清洗之后，将混合物在减压下浓缩成10毫升体积。EtOH溶液含有2.093克(15.03毫摩尔)式QI化合物。
5.8 实施例8
以类似于实施例4的方式，式UA化合物(三步产率4％)及取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物360(产率87％)是从式EC化合物使用式QI化合物代替式QA化合物而制备。
使用1H NMR及LC/MS确认式UA化合物，4-((内)-8-((内)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
化合物UA：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.86(dq，J＝10.11，2.69Hz，1H)，1.07(m，3H)，1.21-1.45(m，10H)，1.65-2.37(m，15H)，3.67(t，J＝2.53Hz，2H)，4.50(q，J＝7.07Hz，2H)，5.18(br，1H)，7.35(t，J＝7.33Hz，1H)，7.60(t，J＝9.60Hz，2H)，7.91(d，J＝8.08Hz，1H)；LC/MS：m/z＝450.2[M+H]+(计算值：449)。
使用1H NMR及LC/MS确认取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物360，4-((内)-8-((内)-双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物360：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.84-0.88(m，4H)，1.38-1.46(m，1H)，1.54-1.65(m，3H)，2.27(m，6H)，2.46(dt，J＝12.80Hz，4.93Hz，3H)，2.95(br，3H)，4.25(s，2H)，6.61(s，1H)，7.51(d，J＝8.08Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.60，5.05Hz，1H)，8.14(d，J＝8.59Hz，1H)，8.44(d，J＝4.04Hz，1H)，11.55(s，1H)；LC/MS(100％，tr＝1.48分钟)：m/z＝422.2[M+H]+(计算值：421.5)。
5.9 实施例9
将4-甲苯-1-磺酰氯(62.4克，327.0毫摩尔，Sigma-Aldrich)加入在约25℃的温度下在吡啶(150毫升)中的式VA化合物(1，3-二羟基金刚烷，50.0克，297.3毫摩尔，Sigma-Aldrich)的溶液中。将所得反应混合物在70℃下加热6小时。在冷却至约25℃的温度之后，将混合物倒入盐水饱和溶液(1升)中且将该混合物以1∶1的Et2O∶己烷萃取两次(各以1升萃取)。将有机部分合并，以盐水(1升)清洗，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩至干，以提供淡黄色固体。将残余物以100∶10∶1的己烷∶EtOAc∶TEA洗脱的硅胶柱层析，以提供呈白色固体的29.0克式VB化合物(产率65％)。
使用1H NMR确认式VB化合物，7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮。
化合物VB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：4.70(2H，s)，2.40-2.13(12H，m)，1.87(2H，m)。
在氢气氛下，将铂黑(250毫克，Sigma-Aldrich)加入在约25℃的温度下在环己烷(100毫升)中的式VB化合物(5.0克，38.29毫摩尔)的溶液中。将所得反应混合物在约25℃的温度下剧烈搅拌24小时。将混合物过滤且将滤液在减压下蒸发至干燥，以提供呈淡黄色油的式VC化合物，7-甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮。
将50％羟胺水溶液(5毫升)加入在约25℃的温度下在乙酸(20毫升)中来自先前步骤的式VC化合物的溶液中。将所得反应混合物在70℃下加热2小时。随后将混合物倒入8％碳酸氢钠水溶液(250毫升)中，以EtOAc萃取两次(各以250毫升萃取)，干燥(MgSO4)且在减压下蒸发至干燥，以提供残余物。将残余物在-10℃下从己烷(50毫升)再结晶，以提供1.90克第一份式VD化合物。将滤液在减压下浓缩至干且以1∶1的己烷∶EtOAc洗脱的硅胶柱层析，以提供2.15克第二份式VD化合物。
使用1H NMR及TLC确认式VD化合物，7-甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮肟。
化合物VD：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.8(1H，bs)，3.2(1H，d，J＝12Hz)，2.40-2.10(4H，m)，2.00-1.73(4H，m)，1.55(1H，m)，1.32(1H，d，J＝12Hz)，0.80(4H，m)，0.62(2H，m)；TLC(SiO2，1∶10的EtOAc∶己烷)Rf＝0.20(以钼磷酸显现)。
在氮气氛及搅拌下，将小片钠(3.0克，130.4毫摩尔)加入无水甲苯(25毫升)中。将所得悬浮液加热至回流且逐滴加入式VD化合物(2.15克，12.86毫摩尔)、甲苯(25毫升)与异丙醇(10毫升)的混合物。将所得反应混合物在回流下搅拌3小时。将混合物冷却至约25℃的温度，以MeOH(10毫升)及接着以水(5毫升)中止，并将所得混合物搅拌15分钟。使混合物在1M KOH水溶液(200毫升)与Et2O(200毫升)之间分配。将有机部分分开，干燥(MgSO4)且过滤。将滤液以在Et2O中的2M HCl(20毫升)处理且将混合物过滤，以提供呈白色结晶固体的1.12克第一份式VE化合物。将滤液在减压下蒸发至干燥，加入Et2O(100毫升)且将混合物过滤，以提供0.44克第二份VE化合物；获得总共1.56克(合并产率63％)。
使用1H NMR确认式VE化合物，(外，内)-7-甲基双环[3.3.1]壬烷-3-胺盐酸盐。
化合物VE：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.20(3H，bs)，3.43(1H，m)，2.10(2H，m)，1.85(4H，m)，1.65-1.43(5H，m)，1.00(1H，d，J＝12Hz)，0.75(3H，d，J＝6Hz)，0.65(2H，dt，J＝12Hz，2Hz)。
将式VE化合物(1.56克，8.22毫摩尔)、式LB化合物(3.20克，9.87毫摩尔)及K2CO3(1.25克，9.04毫摩尔)悬浮在EtOH(10毫升)与水(6毫升)的混合物中。将所得反应混合物在回流下以搅拌加热6小时，接着经18小时冷却至约25℃的温度。将混合物过滤，以提供呈白色针状的2.00克式VF化合物(产率87％)。应注意在式VF化合物及由其所制备的化合物的上述反应方案图中，为了简化起见，已省略7-甲基取代基的″CH3″标记。
使用1H NMR确认式VF化合物，(外，内)-9-(7-甲基双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮。
化合物VF：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：3.70(2H，m)，3.05(1H，m)，3.66(2H，m)，3.04(1H，m)，2.62(2H，dd，J＝16.7，6.7Hz)，2.22(4H，m)，2.03-1.45(13H，m)，1.26(2H，dt，J＝13.3Hz，3.3Hz)，1.06(1H，dt，J＝13.3Hz，3.3Hz)，0.86(3H，d，J＝6.7Hz)，0.79(2H，t，J＝13.3Hz)。
将式VF化合物(1.00克，3.63毫摩尔)及1，2-苯二胺(0.471克，4.36毫摩尔)溶解在DME(2.5毫升)中。在约25℃的温度下，加入乙酸(1毫升)且将所得反应混合物搅拌24小时。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.69克，12.71毫摩尔)且将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌6小时。随后将混合物以水(5毫升)中止，并接着在CHCl3(250毫升)与水(250毫升)之间分配。将有机部分分开，以10％乙酸水溶液(250毫升)清洗，干燥(MgSO4)且在减压下蒸发至干燥，以提供呈橙色胶的1.20克式VG化合物，(外，内，内)-N1-(7-甲基双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-苯-1，2-二胺，其立即用于下列步骤中。
在氮气氛下，将甲酸(0.34毫升，8.97毫摩尔)加入在约25℃的温度下在甲苯(10毫升)中的式VG化合物(1.10克，2.99毫摩尔)的溶液中，接着加入2-氧代丙二酸二乙酯(0.55毫升，3.59毫摩尔)。在加入之后，将所得反应混合物加热至110℃的温度且搅拌1小时。随后将反应混合物冷却至25℃的温度且加入EtOAc(100毫升)。将此混合物以1M Na2CO3水溶液(100毫升)清洗，干燥(MgSO4)且在减压下蒸发至干燥，以提供橙色胶。将橙色胶以900∶100∶20∶1的己烷∶EtOAc∶MeOH∶氨洗脱的硅胶柱层析，以提供黄色胶。将黄色胶1∶1的Et2O∶己烷(10毫升)再结晶，以提供呈淡黄色固体的400毫克式VH化合物。以质谱法分析发现此产物含有约10％的[M+H]+等于451的杂质，其可能为式VH化合物的游离羧酸。因此，将固体溶解在热MeOH(25毫升)中，以搅拌经1小时冷却至0℃且过滤，以提供呈白色固体的313毫克相对纯的式VH化合物(两步产率22％)。
使用1H NMR及TLC确认式VH化合物，(外，内，内)-4-(9-(7-甲基双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
化合物VH：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.88(1H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，m)，7.30(1H，t，J＝8Hz)，5.05(1H，bs)，4.47(2H，q，J＝10Hz)，3.43(2H，m)，3.05(1H，m)，2.65(2H，m)，2.37(1H，m)，2.13(2H，m)，1.96-1.50(12H，m)，1.38(3H，t，J＝10Hz)，1.10(4H，m)，0.95(1H，m)，0.80(5H，m)；TLC(SiO2，900∶100∶20∶1的己烷∶EtOAc∶MeOH∶氨)Rf＝0.2(紫外线检测，碘铂酸钾)。
将在水(1毫升)中的KOH(106毫克)的溶液加入在约25℃的温度下在THF(5毫升)中的式VH化合物(300毫克，0.628毫摩尔)的溶液中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌3小时。随后将反应混合物在减压下浓缩至干，以提供残余物。将残余物以水(15毫升)稀释且将所得混合物过滤，以水(5毫升)清洗且在50℃及减压下经48小时干燥，以提供呈白色固体的300毫克取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物405的钾盐(产率＞99.5％)。
使用1H NMR及LC/MS确认取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物405，(外，内，内)-4-(9-(7-甲基双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸钾盐。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物405：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.70(1H，d，J＝10Hz)，7.50(2H，m)，7.28(1H，m)，4.90(1H，m)，3.46(2H，m)，3.08(1H，m)，2.38(1H，m)，2.15(2H，m)，2.00-1.80(6H，m)，1.75-1.50(5H，m)，1.16(4H，m)，1.00(1H，m)，0.90(5H，m)；LC/MS(100％)：m/z＝450[M+H]+(计算值：451)。
5.10 实施例10：体外ORL-1受体结合测定
ORL-1受体结合测定程序：来自表达人阿片类受体样受体(ORL-1)的重组体HEK-293细胞的膜(Receptor Biology)是通过将细胞溶解在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10厘米培养皿)中，接着以组织研磨机/特氟龙(Teflon)研棒均质化而制备的。此膜通过在4℃下以30,000xg离心15分钟而收集且将沉淀物再悬浮在低渗缓冲液至1-3毫克/毫升的最终浓度。蛋白质浓度是使用BioRad蛋白质测定试剂确定，以牛血清白蛋白作为标准物。将ORL-1受体膜的等份试样储存于-80℃下。
放射配体结合测定(筛选及剂量置换)使用在500微升最终体积的结合缓冲液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5％DMSO、50mM HEPES，pH 7.4)中具有10-20微克膜蛋白的0.1nM[3H]-孤啡肽(NEN；87.7Ci/毫摩尔)。非特异性结合是在10nM的未标记的孤啡肽(American Peptide Company)存在下测定的。所有反应皆在96-深孔聚丙烯板中以约25℃进行1小时。结合反应是通过快速过滤至预浸泡在0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中的96-孔Unifilter GF/C过滤板(Packard)上而终止。使用96-孔组织收成器(Packard)进行收成，接着以500微升冰冷的结合缓冲液进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃下经2-3小时干燥。每一孔加入50微升闪烁混合液(BetaScint；Wallac)且将过滤板在Packard Top-Count中计数，每孔1分钟。得自筛选及剂量置换实验的数据分别利用Microsoft Excel及GraphPad PRISMTM v.3.0中的曲线拟合函数，或单点竞争曲线拟合的自制函数予以分析。
ORL-1受体结合数据：典型地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约300或更少与ORL-1受体结合的Ki(nM)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约35或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约20或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约15或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约4或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.4或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.1或更少的Ki(nM)。
5.11 实施例11：体外ORL-1受体功能测定
ORL-1受体[35S]GTPγS结合测定程序：来自表达人阿片类受体样(ORL-1)(Receptor Biology)的重组体HEK-293细胞的膜是通过将细胞溶解在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10厘米培养皿)中，接着以组织研磨机/特氟龙研棒均质化而制备的。此膜是通过在4℃下以30,000xg离心15分钟而收集且将沉淀物再悬浮在低渗缓冲液至1-3毫克/毫升的最终浓度。蛋白质浓度是使用BioRad蛋白质测定试剂确定，以牛血清白蛋白作为标准物。将ORL-1受体膜的等份试样储存于-80℃下。
功能结合测定以如下述方式进行。ORL-1膜溶液是通过将0.066微克/微升的最终浓度的ORL-1膜蛋白、10微克/毫升的皂素、3μM GDP及0.20nM[35S]GTPγS依序加入在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH 7.4)中而制备的。将制备的膜溶液(190微升/孔)转移至含有10微升在DMSO中制备的激动剂/孤啡肽的20倍浓缩储存溶液的96-浅孔聚丙烯板中。将该板在约25℃下以震荡培养30分钟。反应是通过使用96-孔组织收成器(Packard)快速过滤至96-孔Unifilter GF/B过滤板(Packard)上而终止，并接着以200微升冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4，pH 7.4)进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃下经2-3小时干燥。每一孔加入50微升闪烁混合液(BetaScint；Wallac)且将过滤板在Packard Top-Count中计数，每孔1分钟。数据是利用GraphPad PRISM v.3.0中的S形剂量应答曲线拟合函数或非线性S形剂量应答曲线拟合的自制函数予以分析。
ORL-1受体功能数据：ORL-1GTP EC50为在ORL-1受体上提供50％的化合物最大应答的化合物浓度。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物典型地具有约5000或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)，以刺激ORL-1受体功能。在一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约80或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约35或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约15或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约4或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.4或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.1或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。
ORL-1 GTP Emax(％)为相对于由孤啡肽(标准的ORL-1激动剂)所诱发的效应由化合物所诱发的最大效应。典型地，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约50％的ORL-1 GTP Emax(％)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约75％的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约85％的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约95％的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100％或更大的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约110％或更大的ORL-1 GTP Emax(％)。典型地，作为部分激动剂的本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有少于约10％的ORL-1 GTP Emax(％)。在一个实施方案中，部分激动剂：取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有少于约20％的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，部分激动剂：取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有少于约30％的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，部分激动剂：取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有少于约40％的ORL-1 GTP Emax(％)。在另一个实施方案中，部分激动剂：取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有少于约50％的ORL-1 GTP Emax(％)。
5.12 实施例12：体外μ-阿片类受体结合测定
μ-阿片类受体结合测定程序：用于μ-阿片类受体的放射配体剂量置换结合测定使用每一孔在500微升最终体积的结合缓冲液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5％DMSO、50mM HEPES，pH 7.4)中具有5-20毫克膜蛋白的0.2nM[3H]-环丙诺啡(diprenorphine)(NEN，Boston，Mass.)。反应是在浓度增加的未标记的纳洛酮(naloxone)不存在或存在下进行。所有反应皆在96-深孔聚丙烯板中以约25℃进行1-2小时。结合反应通过使用96-孔组织收成器(Brandel，Gaithersburg，Md.)快速过滤至预浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中的96-孔Unifilter GF/C过滤板(Packard，Meriden，Conn.)上而终止，接着以500微升冰冷的结合缓冲液进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃下经2-3小时干燥。加入BetaScient闪烁混合液(Wallac，Turku，Finland)(50微升/孔)且过滤板利用Packard Top-Count计数，每孔1分钟。数据是利用GraphPad PRISM v.3.0(San Diego，Calif.)中的单点竞争曲线拟合函数或单点竞争曲线拟合的自制函数予以分析。
μ-阿片类受体结合数据：典型地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约3000或更少与μ-阿片类受体结合的Ki(nM)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约650或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约525或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约250或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.1或更少的Ki(nM)。
5.13 实施例13：体外μ-阿片类受体功能测定
μ-阿片类受体功能测定程序：[35S]GTPγS功能测定使用新鲜解冻的μ-受体膜进行。测定反应是通过将下列试剂依序加入在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH 7.4)中而制备(显示最终浓度)：膜蛋白(0.026毫克/毫升)、皂素(10毫克/毫升)、GDP(3mM)及[35S]GTPγS(0.20nM，NEN)。将制备的膜溶液(190微升/孔)转移至含有10微升在DMSO中制备的激动剂DAMGO([D-Ala2，N-甲基-Phe4-Gly-ol5]-脑啡)的20倍浓缩储存溶液的96-浅孔聚丙烯板中。将该板在约25℃下以震荡培养30分钟。反应是通过使用96-孔组织收成器(Brandel，Gaitherburg，Md.)快速过滤至96-孔Unifilter GF/B过滤板(Packard，Meriden，Conn.)上而终止，接着以200微升冰冷的清洗缓冲液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4，pH 7.4)进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃下经2-3小时干燥。加入BetaScient闪烁混合液(Wallac，Turku，Finland)(50微升/孔)且过滤板是利用Packard Top-Count计数，每孔1分钟。数据是利用GraphPad PRISM v.3.0中的S形剂量应答曲线拟合函数或非线性S形剂量应答曲线拟合的自制函数予以分析。
μ-阿片类受体功能数据：μGTP EC50为在μ-阿片类受体上提供50％的化合物最大应答的化合物浓度。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物典型地具有约5000或更少的μGTP EC50(nM)，以刺激μ-阿片类受体功能。在一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约4100或更少的μGTP EC50(nM)。在一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约3100或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约2000或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.4或更少的μGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约0.1或更少的μGTP EC50(nM)。
μGTP Emax(％)为相对于由DAMGO(标准的μ激动剂)所诱发的效应由化合物所诱发的最大效应。典型地，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约10％的μGTP Emax(％)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约20％的μGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约50％的μGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约65％的μGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约75％的μGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约88％的μGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100％或更大的μGTP Emax(％)。
5.14 实施例14：体外κ-阿片类受体结合测定
κ-阿片类受体结合测定程序：来自表现人κ-阿片类受体(κ)(自制选殖)的重组体HEK-293细胞的膜是通过将细胞溶解在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10厘米培养皿)中，接着以组织研磨机/特氟龙研棒均质化而制备。此膜是通过在4℃下以30,000xg离心15分钟而收集且将沉淀物再悬浮在低渗缓冲液至1-3毫克/毫升的最终浓度。蛋白质浓度是使用BioRad蛋白质测定试剂确定，以牛血清白蛋白作为标准物。将κ受体膜的等份试样储存于-80℃下。
放射配体剂量置换测定是使用在200微升最终体积的结合缓冲液中(5％DMSO、50mM Trizma base，pH 7.4)具有10-20微克膜蛋白(表现在HEK 293细胞中的重组体κ阿片类受体；自制剂)的0.4-0.8nM[3H]-U69,593(NEN；40Ci/毫摩尔)。非特异性结合是在10μM的未标记的纳洛酮或U69,593存在下测定。所有反应皆在96-孔聚丙烯板中以约25℃的温度进行1小时。结合反应是通过快速过滤至预浸泡在0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中的96-孔Unifilter GF/C过滤板(Packard)上而测定。使用96-孔组织收成器(Packard)进行收成，接着以200微升冰冷的结合缓冲液进行五次过滤清洗。接着将过滤板在50℃下经1-2小时干燥。每一孔加入50微升闪烁混合液(MicroScint20，Packard)且将过滤板在Packard Top-Count中计数，每孔1分钟。
κ-阿片类受体结合数据：典型地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物对κ受体具有约20,000或更少的Ki(nM)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10,000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约5000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约300或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约20或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约15或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的Ki(nM)。
5.15 实施例15：体外κ-阿片类受体功能测定
κ-阿片类受体功能测定程序：功能性[35S]GTPγS结合测定以如下述方式进行。κ-阿片类受体膜溶液是通过将0.026微克/微升的最终浓度的κ-膜蛋白(自制)、10微克/毫升的皂素、3μMGDP及0.20nM[35S]GTPγS依序加入在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH 7.4)中而制备。将制备的膜溶液(190微升/孔)转移至含有10微升在DMSO中制备的激动剂的20倍浓缩储存溶液的96-浅孔聚丙烯板中。将该板在约25℃的温度下以震荡培养30分钟。反应是通过使用96-孔组织收成器(Packard)快速过滤至96-孔Unifilter GF/B过滤板(Packard)上而终止，且接着以200微升冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4，pH 7.4)进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃下经2-3小时干燥。每一孔加入50微升闪烁混合液(MicroScient20，Packard)且将过滤板在Packard Top-Count中计数，每孔1分钟。
κ-阿片类受体功能数据：κGTP EC50为在κ受体上提供50％的化合物最大应答的化合物浓度。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物典型地具有约20,000或更少的κGTP EC50(nM)，以刺激κ阿片类受体功能。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10,000或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约5000或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约2000或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1500或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约800或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约500或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约300或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约25或更少的κGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的κGTP EC50(nM)。
κGTP Emax(％)为相对于由U69,593所诱发的效应由化合物所诱发的最大效应。典型地，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约10％的κGTP Emax(％)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约15％的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约30％的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约40％的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约45％的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约75％的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约90％的κGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100％或更大的κGTP Emax(％)。
5.16 实施例16：体外δ-阿片类受体结合测定
δ-阿片类受体结合测定程序：放射配体剂量置换测定是使用在500微升最终体积的结合缓冲液(5mM MgCl2、5％DMSO、50mM Trizma base，pH 7.4)中具有10-20微克膜蛋白(表达在CHO-K1细胞中的重组体δ阿片类受体；Perkin Elmer)的0.2nM[3H]-纳曲吲哚(Naltrindole)(NEN；33.0Ci/毫摩尔)。非特异性结合是在25μM的未标记的纳洛酮存在下测定。所有反应皆在96-深孔聚丙烯板中以约25℃的温度进行1小时。结合反应是通过快速过滤至预浸泡在0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中的96-孔Unifilter GF/C过滤板(Packard)上而测定。使用96-孔组织收成器(Packard)进行收成，接着以500微升冰冷的结合缓冲液进行五次过滤清洗。接着将过滤板在50℃下经1-2小时干燥。每一孔加入50微升闪烁混合液(MicroScint20，Packard)且将过滤板在Packard Top-Count中计数，每孔1分钟。
δ-阿片类受体结合数据：典型地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物对δ受体具有约20,000或更少的Ki(nM)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10,000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约7500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约6500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约5000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约3000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约2500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约500或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约350或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约250或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的Ki(nM)。
5.17 实施例17：体外δ-阿片类受体功能测定
δ-阿片类受体功能测定程序：功能性[35S]GTPγS结合测定以如下述方式进行。δ阿片类受体膜溶液是通过将0.026微克/微升的最终浓度的δ膜蛋白(Perkin Elmer)、10微克/毫升的皂素、3μM GDP及0.20nM[35S]GTPγS依序加入在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH 7.4)中而制备。将制备的膜溶液(190微升/孔)转移至含有10微升在DMSO中制备的激动剂的20倍浓缩储存溶液的96-浅孔聚丙烯板中。将该板在约25℃的温度下以震荡培养30分钟。反应是通过使用96-孔组织收成器(Packard)快速过滤至96-孔Unifilter GF/B过滤板(Packard)上而终止，且接着以200微升冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4，pH 7.4)进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃下经1-2小时干燥。每一孔加入50微升闪烁混合液(MicroScient20，Packard)且将过滤板在Packard Top-Count中计数，每孔1分钟。
δ-阿片类受体功能数据：δGTP EC50为在δ受体上提供50％的化合物最大应答的化合物浓度。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物典型地具有约20,000或更少的δGTP EC50(nM)，以刺激δ阿片类受体功能。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10,000或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约100或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约1000或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约90或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约50或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约25或更少的δGTP EC50(nM)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约10或更少的δGTP EC50(nM)。
δGTP Emax(％)为相对于由甲硫氨酸脑啡肽所诱发的效应由化合物所诱发的最大效应。典型地，本发明的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约10％的δGTP Emax(％)。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约30％的δGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约50％的δGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约75％的δGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约90％的δGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有大于约100％的δGTP Emax(％)。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物具有约110％或更大的δGTP Emax(％)。
5.18 实施例18：受体结合效力及活性应答
下表提供若干取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物与ORL-1受体，及某些取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物与μ-阿片类受体、κ-阿片类受体和/或δ-阿片类受体的结合效力及活性应答。
在表1中，与ORL-1受体的结合效力以实施例10的程序测定。与μ-阿片类受体的结合效力以实施例12的程序测定。与κ-阿片类受体的结合效力以实施例14的程序测定。与δ-阿片类受体的结合效力以实施例16的程序测定。
在表2中，与ORL-1受体的活性应答以实施例11的程序测定。与μ-阿片类受体的活性应答以实施例13的程序测定。与κ-阿片类受体的活性应答以实施例15的程序测定。与δ-阿片类受体的活性应答以实施例17的程序测定。
表1：取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的受体结合效力
表2：取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的活性应答
5.19 实施例19：预防或治疗疼痛的体内测定
试验动物：每一实验使用实验开始前重达200-260克之间的大鼠。使大属群居且随时自由取得食物及水，除了在口服施用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物之前，在给药之前16小时取走食物。对照组充当以取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物治疗的动物的比较用。向对照组施用用于取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的载体。施用于对照组的载体体积与施用于试验组的载体及取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的体积相等。
急性疼痛：为了评估取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物用于治疗或预防急性疼痛的作用，可采用大鼠闪尾试验。以手温和地压住大鼠，并使用闪尾装置(7360型，市场上可购自Ugo Basile of Italy)，使尾部从顶端起5厘米的点曝露于辐射热聚焦光束。闪尾潜伏期被定义为热刺激开始与闪尾之间的间隔。将20秒之内没有反应的动物移出闪尾装置且被分配为20秒的缩回潜伏期。闪尾潜伏期在施用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物之前即刻(预处理)与施用后1、3及5小时测量。数据以闪尾潜伏期表示，且最大可能效应的百分比(MPE％)，即20秒，以如下述方式计算：
大鼠闪尾试验描述于F.E.D’Amour等人的“A Method for Determining Loss of Pain Sensation”.J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)中。
发炎性疼痛：为了评估取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物用于治疗或预防发炎性疼痛的作用，故使用发炎性疼痛的Freund氏完全佐剂(″FCA″)模型。以FCA诱发的大鼠后足掌发炎与持续发炎性机制及热痛觉过敏的发展有关，且提供临床上有用的止痛药物的抗痛觉过敏作用的可靠预测(L.Bartho等人的“Involvement of Substituted-Quinoxaline-Type Bridged-Piperidine Compound Inflammation”，Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。将每只动物的左后足掌以足底内注射施用50微升50％FCA。在注射后24小时，通过测定下述PWT或测定下述PWL来评估动物对有害的机械刺激物或有害的热刺激物的反应。接着向大鼠施用单一注射的0.1、0.3、1、3、10或30毫克/千克的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物；30毫克/千克的选自希乐葆(Celebrex)、吲哚美辛或那普洛辛的对照组；或载体。接着测定在施用后1、3、5及24小时对有害的机械刺激物的反应。每只动物的痛觉过敏逆转百分比被定义为：
经测试的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的作用评估揭露这些化合物是有效的，例如取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物显著降低以FCA诱发的热痛觉过敏，具有从约0.1毫克/千克至约20毫克/千克的ED50值及从约20％至约100％的最大逆转％值。例如，关于取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362，热痛觉过敏逆转的ED50值在施用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362后1小时为0.8毫克/千克，在施用后3小时为1.5毫克/千克及在施用后5小时为3.0毫克/千克。另外，在取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362以3毫克/千克的剂量施用之后，热痛觉过敏逆转％在施用后1小时为86％，在施用后3小时为51％及在施用后5小时为27％。而且关于取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物361，在施用5毫克/千克的剂量时，热痛觉过敏逆转％在施用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物361后1小时为36％逆转，在施用后3小时为90％逆转及在施用后5小时为70％逆转。而且关于取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物358，在施用5毫克/千克的剂量时，热痛觉过敏逆转％在施用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物358后1小时为34％逆转，在施用后3小时为46％逆转及在施用后5小时为79％逆转。
取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物358、361及362也出人意料且满意地降低异常行为的副作用，诸如降低镇静作用、活动过度和/或活动减退。取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362另外且出人意料地降低心血管副作用。这些副作用是使用已知的方法测定：体外hERG(人类ether a-go-go基因)测定，如Z.Zhou等人的“Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature”，Biophysical J.74：230-241(1998)中所批露；及在豚鼠普金氏纤维中的APD(动作电位持续时间)，如在J.A.Hey，“The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines”，Arzneimittelforschung 46(8)：834-837(1996)中所批露。
神经性疼痛：为了评估取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物用于治疗或预防神经性疼痛的作用，可使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神经性疼痛的部分坐骨神经结扎模型在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Z.Seltzer等人的“A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial SciaticNerve Injury”，Pain 43：205-218(1990))。左边坐骨神经的部分结扎在异氟烷/O2吸入麻醉下进行。在诱发麻醉之后，将大鼠的左大腿刮毛，并经由小切口暴露出大腿上层的坐骨神经，且小心地去除接近于正好在后二头半腱肌神经与共同坐骨神经的分枝点的外周处的大腿骨上部突起的位置处的周围***。将7-0丝缝合线以3/8弯曲逆切微小针头***神经中且紧密结扎，使得神经厚度的背侧1/3至1/2被固定在结扎线内。将伤口以单一肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl))与兽医黏结组织胶封闭。在手术之后，以抗生素粉涂撒伤口区域。假治疗的大鼠进行相同的手术程序，除了坐骨神经未经处理以外。在手术之后，将动物秤重且放置在温热垫片上，直到其从麻醉恢复为止。接着动物返回其居住的笼子，直到开始行为测试为止。通过在手术之前(基线)，接着在以药物施用动物后足掌之前即刻与施用后1、3及5小时测定下述PWT而评估对物对有害的机械刺激物的反应。神经性痛觉过敏的逆转百分比被定义为：
经测试的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的作用评估揭露这些化合物是有效的，例如取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物显著降低以损伤诱发的机械痛觉过敏，具有从约0.3毫克/千克至约20毫克/千克的ED50值及从约20％至约70％的最大逆转％值。例如，关于取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物362，在施用3毫克/千克之后，机械痛觉过敏逆转％在施用后1及3小时为60％，在施用后5小时为50％及在施用后7小时为40％。而且关于取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物405，在施用3毫克/千克的剂量施用时，机械痛觉过敏逆转％在施用取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物405后1、3及5小时为70％。
也可使用Chung模型评估神经性痛觉过敏。在Chung模型中，使用神经性疼痛的脊髓神经结扎模型在大鼠中产生机械痛觉过敏、热痛觉过敏及触摸痛。手术是在异氟烷/O2吸入麻醉下进行。在诱发麻醉之后，弄出一个3厘米切口且将左脊髓旁肌肉与棘突在L4-S2阶层分离。将L6横突以一对小骨钳小心地移出，以目视方式鉴证L4-L6脊髓神经。将左L5(或L5与L6)脊髓神经分离且以丝线紧密结扎。确认完全止血且将伤口使用不可吸收缝合线(诸如尼龙缝合线或不锈钢短纤维)缝合。假治疗的大鼠进行相同的手术程序，除了脊髓神经未经处理以外。在手术之后，将动物秤重，经皮下(s.c.)注射施用盐水或林格(ringers)乳酸盐，以抗生素粉涂撒伤口区域且使其持续在温热垫片上，直到其自麻醉恢复为止。接着动物返回其居住的笼子，直到开始行为测试为止。通过在手术之前(基线)，接着在以取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物施用动物左后足掌之前即刻与施用后1、3及5小时测定下述PWT而评估动物对有害的机械刺激物的反应。也可评估动物对有害的热刺激物或触摸痛的反应，如下述。神经性疼痛的Chung模型是描述于S.H.Kim的“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat”，Pain 50(3)：355-363(1992)中。
对机械刺激物的反应作为机械痛觉过敏的评估：可使用足掌压力测定评估机械痛觉过敏。关于此测定，对有害的机械刺激物之后足掌缩回阀值(PWT)是使用痛觉缺失计(7200型，市场上可购自Ugo Basile of Italy)测定，如C.Stein的“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds”，Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中所述。可施加至后足掌的最大重量设定在250克且采取的终点是足掌完全缩回。PWT是在每个时间点对每个大鼠测定一次，且仅测试受影响(同侧)的足掌，或同时测试同侧及对侧(未损伤)足掌。
对热刺激物的反应作为热痛觉过敏的评估：可使用足底试验评估热痛觉过敏。关于此试验，对有害的热刺激物之后足掌缩回潜伏期(PWL)是使用足底试验装置(市场上可购自Ugo Basile of Italy)依照由K.Hargreaves等人的“A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia”，Pain 32(1)：77-88(1988)所述的技术测定。最大曝露时间设定在32秒，以避免组织伤害，且采取从热源的任何引导的足掌缩回为终点。三种潜伏期是在每个时间点测定且平均。仅测试受影响(同侧)的足掌，或同时测试同侧及对侧(未损伤)足掌。
触摸痛的评估：为了评估触摸痛，将大鼠放置于底部有金属网的透明塑料玻璃隔室中且允许其经至少15分钟期间习惯。在习惯之后，将一系列von Frey单纤丝施加于每个大鼠的左脚(操作)的足底表面。一系列von Frey单纤丝是由6根直径逐渐增加的单纤丝所组成，第一次施加最小直径的纤维。每个纤丝进行5次试验，每次试验间隔约2分钟。每次施加持续4-8秒期间，或直到发现感受伤害的缩回行为为止。退缩、足掌缩回或舔足掌被认为是感受伤害的行为反应。
本发明不以意欲作为本发明一些方面的示例的实例中所批露的特定实施方案限制其范围，且功能性相当的任何实施方案在本发明的范围内。事实上，除了那些本文中所示及所描述的以外，本发明的各种修改对本领域技术人员来说是明显的，且意欲落在所附的权利要求的范围内。
已引用许多参考文献，通过引用将其整体内容并入本文。
Claims (53)
1.一种式(I’)的化合物或其可药用衍生物：
其中：
每个R2独立地选自-卤素；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0或1的整数；
每个R5独立地选自-H、-OH、-(C1-C3)烷基、-C(卤素)3或-卤素；
R1为-(C9-C14)环烷基或-(C9-C14)双环烷基，其中每个被1、2或3个独立选择的R3基团取代；
每个R3独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C3-C6)环烷基。
2.一种式(I)化合物或其可药用衍生物：
其中：
每个R2独立地选自-卤素；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0或1的整数；
每个R5独立地选自-H、-OH、-(C1-C3)烷基、-C(卤素)3或-卤素；
R1为-(C9-C14)环烷基或-(C9-C14)双环烷基；
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中每个R5独立地选自-H、-(C1-C3)烷基、-C(卤素)3或-卤素。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地选自-H、-CH3、-CF3或-F。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中每个R5为-H。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中a是选自0或1的整数。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物或其可药用衍生物：
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中R2为-F。
9.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中a为0。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中所述化合物的3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于内构象或外构象，优选处于内构象。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中R1为-(C9-C12)环烷基或-(C9-C12)双环烷基。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中R1为-(C9-C12)双环烷基。
13.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中R1为-茚满基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基或双环[4.3.3]十二烷基。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物，其中R1为双环[3.3.1]壬基。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，其中R1为2-双环[3.3.1]壬基或3-双环[3.3.1]壬基。
16.根据权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中R1相对于桥连哌啶的桥处于内构象或外构象，优选处于外构象。
17.根据权利要求2到16中任一项所述的化合物，其中R1为：
18.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中R1为-(C9-C12)环烷基，更优选R1为-环十一烷基。
19.根据权利要求1到18中任一项所述的化合物，其中b为0。
20.根据权利要求1到18中任一项所述的化合物，其中b为1。
21.根据权利要求1、3-16或18-20中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中存在1、2或3个R3基团，且每个R3基团独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基。
22.根据权利要求1、3-16或18-20中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中存在1、2或3个R3基团，且每个R3基团独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C3-C6)环烷基。
23.根据权利要求1、3-16或18-22中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中，每个R3基团为甲基。
24.根据权利要求1、3-16或18-23中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中，存在1个R3基团。
25.根据权利要求1、3-16、18-22或24中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中存在1个R3基团，其为-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基。
26.根据权利要求1、3-16、18-22或24中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中存在1个R3基团，其为-(C1-C4)烷基或-(C3-C6)环烷基。
27.根据权利要求1、3-16、18-22或24-26中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中存在1个R3基团，其为-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-仲丁基、-异丁基或-叔丁基。
28.根据权利要求1、3-16、18-22或24-27中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中存在1个R3基团，其为-甲基、-乙基、-异丙基、-异丁基或-叔丁基。
29.根据权利要求1、3-16、18-22或24-28中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中存在1个R3基团，其为-乙基。
30.根据权利要求1、3-16或18-28中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中存在1个R3基团，其为-甲基。
31.根据权利要求1到30中任一项所述的化合物，其中在式(I’)化合物中，与桥连哌啶的氮原子连接的R1基团的碳原子未被R3基团取代。
32.根据权利要求1、3-16、18-28、30或31中任一项所述的化合物，其中在式(I’)化合物中，R1与R3基团一起为：
更优选为：
最优选为：
33.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物：
34.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物：
35.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物：
36.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物：
37.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物：
38.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物：
39.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物：
40.根据权利要求1到39中任一项所述的化合物，其中所述可药用衍生物为可药用盐。
41.根据权利要求1到40中任一项所述的化合物，其中所述可药用衍生物为对甲苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐，优选为对甲苯磺酸盐。
42.一种组合物，其包含有效量的根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或所述化合物的可药用衍生物和可药用载体或赋形剂。
43.一种用于调节细胞中ORL-1受体功能的方法，其包括使能够表达ORL-1受体的细胞与有效量的根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或所述化合物的可药用衍生物接触。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物或所述化合物的可药用衍生物作为ORL-1受体的激动剂。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物或所述化合物的可药用衍生物作为ORL-1受体的部分激动剂。
46.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物或所述化合物的可药用衍生物作为ORL-1受体的拮抗剂。
47.一种用于治疗动物疼痛的方法，其包括向需要其的动物施用有效量的根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或所述化合物的可药用衍生物。
48.一种用于治疗动物的记忆障碍、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症、帕金森氏症、焦虑症、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫症、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用的方法，其包括向需要其的动物施用有效量的根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或所述化合物的可药用衍生物。
49.一种试剂盒，其包括容纳有效量的根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或所述化合物的可药用衍生物的容器。
50.一种制备组合物的方法，其包括将根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或所述化合物的可药用衍生物与可药用载体或赋形剂混合的步骤。
51.根据权利要求1到41中任一项所述的化合物用于制备可用于治疗疼痛、记忆障碍、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症、帕金森氏症、焦虑症、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫症、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用的药物的用途。
52.根据权利要求1到41中任一项所述的化合物，其用于治疗疼痛、记忆障碍、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症、帕金森氏症、焦虑症、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫症、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用。
53.根据权利要求2到41中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是
4-(9-双环[3.3.1]壬烷-1-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或
4-(9-环癸基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或
4-(9-环壬基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或
4-(9-(双环[3.3.1]壬烷-9-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或
4-(8-环癸基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或
4-(8-(双环[3.3.1]壬烷-9-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或
4-(8-环壬基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
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