MX2011000872A - Compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y los usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y los usos de los mismos.

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Jiangchao Yao
Kouki Fuchino
W F Whitehead John
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y métodos para tratar o prevenir una condición, tales como dolor, que comprende administrar a un animal que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida.

Description

MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere a Compuestos de Quinoxalina sustituida tipo piperidina puenteada, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de a Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y a los métodos para tratar o prevenir una condición, tal como dolor, que comprende administrar a un animal que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor crónico es la principal contribución a la incapacidad física y es la causa de mucho sufrimiento. El tratamiento exitoso del dolor crónico y severo es el primer objetivo del médico tratante, siendo los analgésicos opioides las drogas preferidas para ello.
Recientemente, se encontró evidencia de las tres principales clases de receptores opioides en el sistema nervioso central (CNS) , donde cada clase posee receptores subtipo. Estas clases de receptor son conocidas como µ, ? y d. Como los opiáceos poseen una elevada afinidad por estos receptores mientras que no son endógenos al organismo, se ha investigado para poder identificar y aislar a los ligandos endógenos de estos receptores. Estos ligandos fueron identificados como encefaliñas, endorfinas y dinorfinas.
La reciente experimentación ha conducido a la identificación de un ADNc que codifica un receptor tipo receptor opioide (ORL-1) con un alto grado de homología con las clases de receptor conocidas. El receptor ORL-1 se clasificó como un receptor opioide basado solo en un fundamento estructural, ya que el receptor no exhibió homología farmacológica. Inicialmente se demostró que los ligandos no selectivos que poseen una elevada afinidad por los receptores µ, K y d poseían baja afinidad por el receptor ORL-1. Esta característica, junto al hecho que un ligando endógeno aun no había sido descubierto, condujo a la expresión "receptor huérfano" .
La posterior investigación condujo al aislamiento y la estructura del ligando endógeno del receptor ORL-1 (es decir, nociceptina) . Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos estructuralmente similar a los miembros de la familia de péptidos opioides.
El descubrimiento del receptor ORL-1 presenta una oportunidad en el descubrimiento de drogas para compuestos nuevos que se pueden administrar para el manejo del dolor u otros síndromes modulados por este receptor.
La publicación Internacional PCT No. WO 99/46260 Al describe derivados de quinoxalinona como inhibidores de la proteína quinasa C.
La publicación Internacional PCT No. WO 99/50254 Al describe derivados de quinoxalinona como inhibidores de la serina proteasa.
La publicación Internacional PCT No. WO 01/90102 A2 describe 6-heterociclil-3-oxo-3, 4-dihidro-quinoxalinas para ser utilizadas como herbicidas.
La publicación Internacional PCT No. WO 2003/062234 Al describe derivados de quinoxalina para uso en mejorar enfermedades en las cuales participa la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) .
La solicitud de patente publicada US 2005/0256000 de Schaper et al. describe derivados de quinoxalin-2-ona para uso como protectores para plantas.
La publicación Internacional PCT No. O 2005/028451 Al describe derivados de tetrahidroquinoxalina para uso como agonistas del receptor M2 de acetilcolina .
La publicación Internacional PCT No. WO 2009/027820 A2 describe compuestos tipo piperidina sustituidos por quinoxalina para uso en el tratamiento o prevención, por ejemplo, del dolor.
La mención de cualquier referencia en la sección de antecedentes de la invención de esta solicitud no es para ser interpretada como que dicha referencia es arte previo para la presente solicitud.
DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la invención proveer nuevos compuestos que exhiban afinidad por el receptor ORL-1.
En ciertas modalidades de la invención, tales nuevos compuestos exhiben actividad agonista en el receptor ORL-1.
En ciertas modalidades de la invención, tales nuevos compuestos exhiben actividad agonista parcial en el receptor ORL-1.
En ciertas modalidades diferentes de la invención, tales nuevos compuestos exhiben actividad antagonista en el receptor ORL-1.
En ciertas modalidades de la invención, dichos nuevos compuestos exhiben afinidad por el receptor ORL-1, y también por uno o más de los receptores µ, o d. En una modalidad particular, un nuevo compuesto de la invención exhibe afinidad por ambos el receptor ORL-1 y el receptor µ. En otra modalidad, un nuevo compuesto de la invención actúa como un agonista del receptor ORL-1 y como un agonista del receptor µ. En otra modalidad, un nuevo compuesto de la invención actúa como un agonista parcial del receptor ORL-1 y como un agonista del receptor µ. En otra modalidad, un nuevo compuesto de la invención actúa como un agonista parcial del receptor ORL-1 y como un antagonista del receptor µ. En otra modalidad, un nuevo compuesto de la invención actúa como un antagonista del receptor ORL-1 y como un agonista del receptor µ.
Ciertos nuevos compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar a un animal que sufre de dolor crónico y agudo.
Es un objetivo adicional de la invención proveer métodos para tratar dolor agudo o crónico en un animal administrando uno o más Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención a un animal que necesita de dicho tratamiento. En ciertas modalidades, tales nuevos compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tratan de manera efectiva el dolor agudo o crónico en el animal, mientras que producen algunos o pocos efectos secundarios reducidos al compararse con los compuestos previamente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 358 , 361 , y 362 poseen de manera sorprendente y de manera deseable efectos secundarios anormales reducidos sobre el comportamiento, tal como sedación reducida, hiperactividad y/o hipoactividad reducidas. Adicionalmente y de manera sorprendente, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituid362 posee efectos secundarios cardiovasculares reducidos. Estos efectos secundarios fueron determinados utilizando métodos conocidos: un ensayo hERG (gen humano éter a-go-go) in vitro tal como se describe en Z. Zhou et al., "Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Células Studied at Physiological Temperature, " Biophysical J. 7_4: 230-241 (1998); y APD (duración potencial de la acción) en fibras de purkinje de cobayos como se describe en J.A. Hey, "The Guinea Pig odel for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines, " Arzneimittelforschung 46(8) :834-837 (1996).
La invención abarca compuestos de la Fórmula (I) : (i) o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo donde : cada R2 es independientemente seleccionado de -halógeno; a es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2; b es un número entero seleccionado de 0 o 1; cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -OH alquilo (C1-C3) , -C (halo) 3 , o -halógeno; Ri es -cicloalquilo (C9-Ci4 ) o -bicicloalquilo (C9-C14) ; y cada halógeno es independientemente seleccionado de -F Cl, -Br, o -I.
La invención también comprende a los compuestos de Fórmula ( I ' ) : o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo donde : cada R2 es independientemente seleccionado de -halógeno; a es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2; b es un número entero seleccionado de 0 o 1; cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -OH, -alquilo (C1-C3) , -C (halo) 3 , o -halógeno; Ri es -cicloalquilo (C9-Ci4) o -bicicloalquilo (C9-C1 ) , cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos R3 independientemente seleccionados ; Cada R3 es independientemente seleccionado de -alquilo (Ci-C4), -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , o -cicloalquilo (C3-C6) · La invención también comprende compuestos de la Fórmula (II) : (?) o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo donde Ri, R2, R5, y b se encuentran definidos arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de las Fórmulas (I) o (I1)· Un compuesto de la Fórmula (I), la Fórmula (I1) o la Fórmula (II) o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo (un "Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida") es útil, por ejemplo, como un analgésico, un antiinflamatorio, diurético, agente anestésico, agente neuroprotector, anti-hipertensivo, un agente ansiolitico, un agente para el control del apetito, un regulador de la audición, un antitusivo, un antiasmático, un modulador de la actividad motora, un modulador del aprendizaje y la memoria, un regulador de la liberación de neurotransmisores, un regulador de la liberación de hormonas, un modulador de la función renal, un anti-depresivo, un agente para tratar la pérdida de memoria debido a la enfermedad de Alzheimer y/o otras demencias, un anti-epiléptico, un anti-convulsivante, un agente para tratar el retiro del alcohol, un agente para tratar el retiro de droga (s) adictivas, un agente para controlar el balance hidrico, un agente para controlar la excreción de sodio, y/o un agente para controlar un desorden de la presión arterial sanguínea . ün compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida que es útil para tratar y/o prevenir el dolor, ansiedad, tos, diarrea, presión sanguínea elevada, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria, abuso de drogas, un desorden de la memoria, obesidad, constipación, depresión, demencia, o Parkinsonismo (cada una siendo una "Condición") en un animal.
La invención también se refiere a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una condición en un animal.
La invención además se refiere a métodos para tratar una condición, que comprenden administrar a un animal que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida.
La invención además se refiere a métodos para prevenir una condición, que comprende administrar a un animal que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida.
La invención además se refiere al uso de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, por ejemplo, de las Fórmulas (I), (?') y/o (II), para la preparación de un medicamento útil para tratar una condición.
La invención además se refiere al uso de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, por ejemplo, de las Fórmulas (I), (?') y/o (II), para la preparación de un medicamento útil para prevenir una condición.
Además, incluso la invención se refiere a métodos para inhibir la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar al receptor ORL-1 con una cantidad inhibidora de la función del receptor ORL-1 de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida.
También, la invención incluso se refiere a métodos para activar la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprende poner en contacto ana célula capaz de expresar al receptor ORL-1 con una cantidad activadora de la función del receptor ORL-1 de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida.
La invención incluso se refiere además a métodos para preparar compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y/o derivados farmacéuticamente aceptables de lo mismo. Tales métodos se ilustran en los esquemas de síntesis y en los ejemplos aquí contenidos.
La invención además también se refiere a métodos para preparar una composición, que comprende la etapa de mezclar un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención incluso también se refiere a un kit que comprende un envase que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida.
La invención también provee nuevos intermediarios para ser utilizados en la preparación de compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida.
La invención se puede entender de manera más completa en referencia a la siguiente descripción detallada y a los ejemplos ilustrativos, los cuales se pretende ejemplifiquen modalidades no limitantes de la invención. Otros objetivos y ventajas de la invención se volverán aparentes a partir de al siguiente descripción detallada de la misma.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 1 Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I) Tal como se declaró antes, la invención abarca compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I) : (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo donde Ri, í½, R5, a, y b se definen anteriormente para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I) .
En una modalidad, Ri es -cicloalquilo (C9-C14 ) .
En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo (Cn-Ci4) .
En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo (C ) .
En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo (C12) .
En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo ( C13 ) .
En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo ( u) .
En otra modalidad, Ri es -bicicloalquilo (C10-C14) .
En otra modalidad, Ri es -indanilo, -1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftalenilo, -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalenilo, -perhidro-naftalenilo, biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, biciclo [ .2.1] nonilo, biciclo [ 3.3.2 ] decilo, biciclo [4.2.2] decilo, biciclo [ 4.3.1] -decilo, biciclo [3.3.3] undecilo, biciclo [4.3.2] undecilo, o biciclo [ .3.3] dodecilo.
En otra modalidad, Ri es biciclo [3.3.1 ] nonilo .
En otra modalidad, Ri no es 1-biciclo [3.3.1] nonilo, cuando Ri está unido a 9-azabiciclo [3.3.1] nonan-l-ilo.
En otra modalidad, Ri no es 9-biciclo [3.3.1] nonilo, cuando Ri está unido a 9-azabiciclo [3.3.1] nonan-l-ilo.
En otra modalidad, Ri no es 9-biciclo [3.3.1] nonilo, cuando Ri está unido a 8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-l-ilo .
En otra modalidad, Ri es 2-biciclo [3.3.1] nonilo, o 3-biciclo [3.3.1] nonilo .
En otra modalidad, Rx no es 9-biciclo [ 3.3.1 ] onilo .
En otra modalidad, Ri no es 1-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo .
En otra modalidad, RL es -cicloalquilo ( Cn -Ci4 ) o bicicloalquilo ( C10-C14) .
En otra modalidad, Ri es 1-biciclo [3.3.1 ] nonilo, 2-biciclo [3.3.1] nonilo, 3-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, o bicicloalquilo (Ci0-Ci4) En otra modalidad, Ri es 1-biciclo [3.3.1 ] nonilo, 2-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, 3-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, o cicloalquilo ( C11-C14) .
En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo ( C11-C14 ) , 1-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, 2-biciclo [3.3.1] nonilo, 3-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, o -bicicloalquilo ( C10-C14) .
En otra modalidad, cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -alquilo ( C1-C3) , -C (halo) 3, o -halógeno.
En otra modalidad, cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -CH3, -CF3, o -F.
En otra modalidad, cada R5 es -H, es decir, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es un compuesto de la Fórmula (IA) : (IA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo donde Ri, R2, a, y b están definidos arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula ( I ) .
En otra modalidad, a es un número entero seleccionado de 0 o 1.
En otra modalidad, R2 es -halógeno.
En otra modalidad, R2 es -F.
En otra modalidad, a es 0.
En otra modalidad, la porción de ácido 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está en la conformación endo- o exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada .
En otra modalidad, la porción de ácido 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está en la conformación endo- con respecto del puente de la piperidina puenteada. otra modalidad, la porción de ácido 3-oxo dihidroquinoxalina-2-carboxí lico del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está en la conformación exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo (C9-C12 ) o -bicicloalquilo (C9-C12 ) .
En otra modalidad, Ri es -bicicloalquilo (C9-C12 ) .
En otra modalidad, R-x está en la conformación endo- o exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Ri está en la conformación endo-con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Ri está en la conformación exo-con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Ri es: En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo ( C9-C12 ) .
En otra modalidad, Ri es -ciclounde En otra modalidad, b es 0, por ejemplo, para un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida en donde cada R5 es -H, la piperidina puenteada es: En otra modalidad, b es 1, por ejemplo, para un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida donde cada R5 es -H, la piperidina puenteada es: En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IB) : Donde Rlf R2/ y a son como se han definido arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I) .
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IB1) : es decir, un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IB) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación endo- con respecto del puente (-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IB2) : (??2) es decir, un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IB) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación exo- con respecto del puente (-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IC) : (IC) donde Ri, R2, y a son como se han definido arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I) .
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IC1) : (ICl) es decir, un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IC) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación endo- con respecto del puente (-CH2-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (IC2) : (1C2) es decir, un compuesto de Piperidina puenteada tipo inoxalina sustituida de la Fórmula (IC) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación exo- con respecto del puente (-CH2-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el derivado farmacéuticamente aceptable es un hidrato.
En otra modalidad, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido p-toluenosulfónico, una sal sulfato, una sal de ácido fosfórico, o una sal clorhidrato.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido p-toluenosulfónico, una sal sulfato, o una sal de ácido fosfórico.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido p-toluenosulfónico .
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida no es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida no es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida no es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida no es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida no es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida no es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida no es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida no es ácido 4- (9-(biciclo [ 3.3.1] nonan-l-il) -9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il ) -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalina~2-carboxilico o ácido 4- (9-ciclodecil- 9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -3-oxo-3, -dihidro-quinoxalina-2-carboxilico o ácido 4- ( 9-ciclononil-9-azabiciclo-[3.3.1] nonan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico o ácido 4- ( 9- (biciclo [3.3.1] nonan-9-il) -9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il ) -3-OXO-3 , 4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico o ácido 4- (8-ciclodecil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidro-quinoxalina-2-carboxílico o ácido 4- ( 8- (biciclo [3.3.1 ] nonan-9-il ) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il ) -3-oxo-3, 4-dihidro-quinoxalina-2-carboxílico o ácido 4- ( 8-ciclononil-8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il ) -3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico .
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida no es ácido 4- ( (endo) -9-(biciclo [3.3.1] nonan-l-il) -9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico o ácido 4- ( (endo) -9- ciclodecil- 9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidro-quinoxalina-2-carboxilico o ácido 4- (( endo) - 9-ciclononil- 9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico o ácido 4- ( (endo) - 9 - ( (exo) -biciclo [3.3. l]nonan- 9-il) - 9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidro-quinoxalina-2-carboxilico o ácido 4- (( endo) - 8-ciclodecil- 8 -azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) -3-oxo-3 , -dihidroquinoxalina-2-carboxilico o ácido 4- (( endo) - 8 - (( exo) -biciclo [ 3.3.1 ] nonan- 9-il) - 8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidro-quinoxalina-2-carboxilico o ácido 4- (( endo) - 8-ciclononil- 8 -azabiciclo[3.2.1] octan-3-il ) -3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico . 4.2 Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (?') Como se estableció antes, la invención abarca compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I1) : (D o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo donde Ri, R2, R5, a, y b están definidos arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I ' ) .
En una modalidad, cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -alquilo (C1-C3) , -C (halo) 3, o -halógeno.
En otra modalidad, cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -CH3, -CF3, o -F.
En otra modalidad, cada R5 es -H, es decir, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es un compuesto de la Fórmula (I'A): (G?) o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo donde Ri, R2, a, y b está definidos arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I ' ) .
En otra modalidad, a es un número entero seleccionado de 0 o 1.
En otra modalidad, R2 es -halógeno.
En otra modalidad, R2 es -F.
En otra modalidad, a es 0.
En otra modalidad, la porción de ácido 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está en la conformación endo- o exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada .
En otra modalidad, la porción de ácido 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está en la conformación endo- con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, la porción de ácido 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está en la conformación exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Rx es -cicloalquilo (C9-C12) o -bicicloalquilo (C9-C12) .
En otra modalidad, Ri es -bicicloalquilo (Cg-Cia) .
En otra modalidad, Ri es biciclo [ 3.3.1 ] nonilo .
En otra modalidad, Ri es 1-biciclo [3.3.1] nonilo, 2-biciclo [ 3.3.1] nonilo, o 3-biciclo [3.3.1] nonilo.
En otra modalidad, Ri está en la conformación endo- o exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Ri está en la conformación endo-con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Ri está en la conformación exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, existen tres grupos R3 seleccionados de manera independiente.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 seleccionados de manera independiente.
En otra modalidad, existe un grupo R3.
En otra modalidad, cada grupo R3 es metilo.
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -alquilo (C1-C4) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , y -cicloalquilo (C3-C6) · En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , y -cicloalquilo (C3-C6) .
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -alquilo (C1-C4) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , o cicloalquilo (C3-C6) .
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -alquilo (C1-C ) , -alquenilo (C2-C6) , y -alquinilo (C2-C6) .
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-Ce) , y -alquinilo (C2-C6) .
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -alquilo (C1-C4) , -alquenilo (C2-C6) , o -alquinilo (C2-C6) .
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -alquilo (C1-C ) y -cicloalquilo (C3-C6) .
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -alquilo (C1-C4) y -cicloalquilo (C3-C6) .
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -alquilo (C1-C4) o -cicloalquilo (C3-C6) .
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -ter-butilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo .
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -iso-butilo, -ter-butilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo.
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -iso-butilo, -ter-butilo, ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo.
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -ter-butilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo.
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -sec-butilo, -iso-butilo, y -ter-butilo.
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -iso-butilo, y -ter-butilo.
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -iso-propilo, -iso-butilo, y -ter-butilo.
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo y etilo .
En otra modalidad, existen tres grupos R3 cada uno de los cuales es -metilo.
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo .
En otra modalidad, existen tres grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -ter-butilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, y ciclohexilo .
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -iso-butilo, -ter-butilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -iso-butilo, -ter-butilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo .
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -ter-butilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -sec-butilo, -iso-butilo, y -ter-butilo.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -iso-butilo, y -ter-butilo.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo, -etilo, -iso-propilo, -iso-butilo, y -ter-butilo.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -metilo y -etilo.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 cada uno de los cuales es -metilo.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -ciclopropilo, ciclobutilo, -ciclopentilo, y -ciclohexilo.
En otra modalidad, existen dos grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -ciclobutilo, ciclopentilo, y -ciclohexilo.
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es - metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -ter-butilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, o -ciclohexilo .
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -iso-butilo, -ter-butilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, ciclopentilo, o -ciclohexilo.
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -metilo, -etilo, -n-propilo, --iso-propilo, -iso-butilo, -ter-butilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, o -ciclohexilo.
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -metilo, -etilo, -ter-butilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, o -ciclohexilo .
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -sec-butilo, -iso-butilo, o -ter-butilo.
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -iso-butilo, o -ter-butilo.
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -metilo, -etilo, -iso-propilo, -iso-butilo, o -ter-butilo.
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, o -ciclohexilo.
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -ciclobutilo, -ciclopentilo, o -ciclohexilo.
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es -etilo .
En otra modalidad, existe un grupo R3 el cual es metilo .
En otra modalidad, el átomo de carbono del grupo Ri que está unido al átomo de nitrógeno de la piperidina puenteada no está sustituido por un grupo R3.
En otra modalidad, Ri y R3 juntos son: En otra modalidad, Ri y R3 juntos son: En otra modalidad, Ri y R3 juntos son: En otra modalidad, Ri y R3 juntos son: En otra modalidad, Ri y R3 juntos son: En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo (C9-C12) .
En otra modalidad, Ri es -cicloundecilo .
En otra modalidad, b es 0, por ejemplo, para un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida donde cada R5 es -H, la piperidina puenteada es: En otra modalidad, b es 1, por ejemplo, para un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida donde cada R5 es -H, la piperidina puenteada es: En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'A) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I ' B) : donde Ri, R2, y a son como se definió arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula ( I ' ) · En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'A) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I ' Bl) : (G?1) es decir, un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'B) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación endo- con respecto del puente (-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (??) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'B2): (I'B2) es decir, un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'B) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación exo- con respecto del puente (-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada .
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (??) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'C) : (I'C) donde Ri, R2, y a son como se definió arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I1)· En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'A) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I ' Cl) : (l'Cl) es decir, un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'C) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación endo- con respecto del puente (-CH2-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'A) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I 'C2) : es decir, un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (I'C) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación exo- con respecto del puente (-CH2-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es: o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, el derivado farmacéuticamente aceptable es un hidrato.
En otra modalidad, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido p-toluenosulfónico, una sal sulfato, una sal de ácido fosfórico, o una sal clorhidrato.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido p-toluenosulfónico, una sal sulfato, o una sal de ácido fosfórico.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido p-toluensulfónico . 4.3 Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (II) Como se indicó arriba, la invención comprende compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (II) : (II) o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo donde Ri, í½, R5, y b están definidos arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de las Fórmulas ( I ) o ( I ' ) · En una modalidad, cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -alquilo (C1-C3) , -C (halo) 3, o -halógeno.
En otra modalidad, cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -CH3, -CF3, o -F.
En otra modalidad, cada R5 es -H, es decir, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es un compuesto de la Fórmula (IIA) : (IIA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo donde Ri, R2, y b se definen arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (II)¦ En otra modalidad, R2 es -halógeno.
En otra modalidad, R2 es -F.
En otra modalidad, la porción de ácido 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxi lico del Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está en la conformación endo- o exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada .
En otra modalidad, la porción de ácido 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico del Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está en la conformación endo- con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, la porción de ácido 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está en la conformación exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo (C9-C12 ) o -bicicloalquilo (C9-C12 ) .
En otra modalidad, Ri es -bicicloalquilo (C9-C12 ) · En otra modalidad, Ri es biciclo [3.3.1] nonilo .
En otra modalidad, Ri es 1-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, 2-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, o 3-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo .
En otra modalidad, Rj. n o es 9-biciclo [3.3.1] nonilo.
En otra modalidad, Rx está en la conformación endo- o exo- con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Ri está en la conformación endo-con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Rx está en la conformación exo-con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, Ri es: En otra modalidad, Ri es -cicloalquilo (C9-C12 ) .
En otra modalidad, Rx es -cicloundecilo .
En otra modalidad, b es 0, por ejemplo, para un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida donde cada R5 es -H, la piperidina puenteada es: En otra modalidad, b es 1, por ejemplo, para un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida donde cada R5 es -H, la piperidina puenteada es: En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIB) : (IIB) donde Ri y R2 son como se definió arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (II) .
En " otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (UBI) : es decir, a Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIB) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación endo- con respecto del puente (-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (HA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIB2) : es decir, a Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIB) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación exo- con respecto del puente (-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIA) es un Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIC) : (IIC) donde Ri y R2 son como se definió arriba para los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la Fórmula (II) .
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIC1) : (IICl) es decir, un Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIC) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación endo- con respecto del (-CH2-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIA) es un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIC2) : (IIC2) es decir, un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de fórmula (IIC) donde el anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado al benzo está en la conformación exo- con respecto del (-CH2-CH2-CH2-) de la piperidina puenteada.
En otra modalidad, el derivado farmacéuticamente aceptable es un hidrato.
En otra modalidad, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido p-toluenosulfónico, una sal sulfato, una sal de ácido fosfórico, o una sal clorhidrato.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido p-toluenosulfónico, una sal sulfato, o una sal de ácido fosfórico.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido p-toluensulfónico . 4.4 Definiciones En relación con los correspondientes compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, los términos que se emplean en la presente descripción tienen los siguientes significados : "Alquilo (C1-C4) " significa un hidrocarburo no cíclico, de cadena lineal o ramificada, que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Alquilos (C1-C4) de cadena ramificada representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo y. n-butilo. Alquilos (C1-C4) de cadena ramificada representativos incluyen iso-propilo, sec-butilo, iso-butilo y ter-butilo.
"Alquilo (C1-C3) " significa un hidrocarburo no cíclico, de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono. Alquilos (C1-C3) de cadena ramificada representativos incluyen metilo, etilo y n-propilo. Alquilo (C1-C3) representativo de cadena ramificada incluye iso-propilo.
"Alquenilo (C2-C6) " significa un hidrocarburo no cíclico, de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono e incluye al menos un enlace doble carbono-carbono. Alquenilos (C2-C6) de cadena ramificada representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, iso-butilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2 , 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo y similares.
"Alquinilo (C2-C6) " significa un hidrocarburo no cíclico, de cadena lineal o ramificada, que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono e incluye al menos un enlace triple carbono-carbono. Alquinilo (C2-C6) de cadena ramificada representativo incluye acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentínilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo y similares.
"Cicloalquilo (C9-Ci ) " significa un hidrocarburo monociclico saturado que tiene entre 9 y 14 átomos de carbono. Cicloalquilos (C9-C14) representativos con ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo y ciclotetradecilo .
"Cicloalquilo (Cn-C14) " significa un hidrocarburo monociclico saturado que tiene entre 11 y 14 átomos de carbono. Cicloalquilos (C11-C14) representativos son cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo y ciclotetradecilo.
"Cicloalquilo (C9-C12) " significa un hidrocarburo monociclico saturado que tiene entre 9 y 12 átomos de carbono. Cicloalquilos (C9-C12) representativos son ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo.
"Cicloalquilo (C3-C6) " significa un hidrocarburo monociclico saturado que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono. Cicloalquilos (C3-C6) representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Bicicloalquilo (C9--CM ) " significa un sistema de anillo de hidrocarburo bicliclico que tiene entre 9 y 14 átomos de carbono y al menos un anillo de alquilo cíclico y saturado. Bicicloalquilos (C9-C14) representativos incluyen indanilo, biciclo [3, 3, 1] nonilo, tales como 1-biciclo [3, 3, 1] nonilo, 2-biciclo [3, 3, 1] nonilo, 3-bi-ciclo [3, 3, 1] nonilo y 9-biciclo [3, 3, 1] nonilo, biciclo- [4, 2, 1] nonilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalenilo, perhidronaftalenilo, biciclo [3,3,2] decilo, biciclo [ 4 , 2 , 2 ] decilo, biciclo [ 4 , 3, 1 ] decilo, biciclo- [ 3 , 3 , 3 ] undecilo, biciclo [4, 3, 2] undecilo, biciclo- [ 6, 2, 1] undecilo, biciclo [ , 3, 3] dodecilo, biciclo- [6, 3, l]dodecilo, biciclo [ 6, 3 , 1 ] dodeca-8 , 10-dienilo, biciclo-[7, 3, 1] tridecilo, biciclo [7, 2, 2] tridecilo, biciclo- [7, 2, 2] trideca-1 (11) , 9-dienilo, biciclo [ 9, 1, 1] tridecilo, bi-ciclo [8, 2, 1] tridecilo, biciclo [7, 3, 2] tetradecilo, biciclo-[·8 , 3, 1 ] tetradecilo y similares.
"Bicicloalquilo (C9-Ci2) " significa un sistema de anillo de hidrocarburo bicliclico que tiene entre 9 y 12 átomos de carbono y al menos un anillo de alquilo cíclico y saturado. Bicicloalquilos (C9-C12) representativos incluyen indanilo, biciclo [3, 3, 1] nonilo, tales como 1-biciclo [3, 3, l]nonilo, 2-biciclo [3, 3, 1] nonilo, 3-biciclo [3, 3, 1] nonilo y 9-biciclo [ 3 , 3 , 1 ] nonilo, biciclo- [ 4 , 2 , 1 ] nonilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7, 8-tetra-hidronaftalenilo, perhidronaftalenilo, biciclo [ 3 , 3 , 2 ] decilo, biciclo [ , 2 , 2 ] decilo, biciclo [ , 3, 1] decilo, biciclo [3, 3, 3] -undecilo, biciclo [ , 3, 2 J undecilo, biciclo [ 6, 2 , 1 ] undecilo, biciclo [4, 3, 3] dodecilo, biciclo [6, 3, 1] dodecilo, bieldóla, 3, 1 ] dodeca-8 , 10-dienilo y similares.
"Bicicloalquilo (Cxo-Ci4 ) " significa un sistema de anillo de hidrocarburo bicliclico que tiene entre 10 y 14 átomos de carbono y, al menos, un anillo de alquilo cíclico y saturado. Bicicloalquilos (C10-C14) representativos incluye 1,2,3, -tetrahidronaftalenilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftalenilo, perhidronaftalenilo, biciclo- [ 3 , 3 , 2 ] decilo, biciclo[4,2,2]decilo, biciclo [ 4 , 3 , 1 ] decilo, biciclo [ 3 , 3 , 3 ] undecilo, biciclo [ 4 , 3 , 2 ] undecilo, biciclo- [6, 2, l]undecilo, biciclo [4 , 3 , 3] dodecilo, bieldóla, 3, l]dodecilo, biciclo [ 6, 3, 1] dodeca-8 , 10-dienilo, biciclo- [7, 3, 1] tridecilo, biciclo [7, 2, 2] tridecilo, biciclo- [7, 2, 2] trideca-1 (11) , 9-dienilo, biciclo [ , 1 , 1 ] tridecilo, biciclo [8, 2, 1] tridecilo, biciclo [7, 3, 2] tetradecilo, biciclo-[ 8 , 3, 1 ] tetradecilo y similares.
"C (halo) 3 " significa un grupo metilo, dinde cada uno de los hidrógenos del grupo metilo ha sido reemplazado por un halógeno. Grupos C(halo)3 representativos incluyen -CF3, -CCI3, -CBr3 y -CI3.
"Halógeno" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
"Oxo", "=0" y similares, tal como se emplean en la presente descripción, significan un átomo de oxigeno doblemente unido a un carbono u otro elemento.
"Puente (C2-C3) " , tal como se emplea en la presente descripción, significa una cadena de hidrocarburo que contiene 2 ó 3 átomos de carbono que se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina; por simplicidad, en algunas estructuras químicas que aquí se describen, A y B se ilustran como sustituyentes del anillo de piperidina, entendiéndose que A-B juntos forman el puente (C2-C3) . Compuestos ejemplares de la invención incluyen aquéllos con un puente (C2) insustituido, es decir, -CH2-CH2- uniendo posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (A-B juntos forman un puente (C2) insustituido) y un puente (C3) insustituido, es decir, -CH2-CH2-CH2-, uniendo posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (A-B juntos forman un puente (C3) insustituido). Ejemplos de compuestos, donde A-B pueden formar juntos un puente (C2-C3) incluyen compuestos que comprenden los siguientes sistemas de anillo: 8-aza-biciclo [ 3 , 2 , 1 ] octano y 9-aza- biciclo[3,3,l] nonano .
En los compuestos de la invención que comprenden biciclo [3, 3, 1] nonilo como Ri, el biciclo [3, 3, 1] nonilo puede estar unido al átomo de nitrógeno de la piperidina puenteada, en las siguientes formas: 2-bicyclo[3.3. l ]nonanyl 9-bicyclo[3.3.1]nonanyl 3-bicyclo[3.3.1]nonanyl En los compuestos de la invención, el puente endo ejemplar En dichos compuestos endo, la porción de ácido 3-oxo -dihidroquinoxalina-2-carboxí lico del compuesto, es decir: está en la conformación endo con respecto del puente de la piperidina puenteada.
En los compuestos de la invención, el puente exo e emplar En tales compuestos exo, la porción de ácido 3-oxo-3, -dihidroquinoxalina-2-carboxilico del compuesto está en la conformación exo con respecto del puente de la piperidina puenteada .
En los compuestos de la invención dondel grupo Ri comprende un grupo biciclico, ese grupo biciclico puede tener dos orientaciones. Por ejemplo, para un grupo Ri que es un bicicloalquilo (C9-C14 ) , por ejemplo, biciclo [3, 3, 1] nonilo, directamente unido al nitrógeno del anillo de piperidina, son posibles las siguientes orientaciones: En dichos compuestos endo, el grupo Ri grupo del compuesto está en la conformación endo con respecto al puente de la piperidina puenteada. En dichos compuestos exo, el grupo Ri del compuesto está en la conformación exo con respecto al puente de la piperidina puenteada.
Cuando un primer grupo se encuentra "sustituido con uno o más" segundos grupos, uno o más átomos de hidrógeno del primer grupo se reemplazan con un número correspondiente de segundos grupos. Cuando el número de segundos grupos es 2 o mayor, cada segundo grupo puede ser similar o diferente.
En una modalidad, un primer grupo se sustituye con hasta tres segundos grupos.
En otra modalidad, un primer grupo se sustituye con uno o dos segundos grupos.
En otra modalidad, un primer grupo se sustituye con sólo un segundo grupo.
El término "animal" incluye, pero no restringe a, un animal humano o no humano, tales como un animal de compañía o de cría, por ejemplo, una vaca, mono, mandril, chimpancé, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, conejo o cobayo.
La frase "derivado farmacéuticamente aceptable", tal como se emplea en la presente descripción, incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato, prodroga, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otras formas estereoisoméricas, mezcla racémica, isómero geométrico y/o tautómero, por ejemplo, de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. En una modalidad, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otras formas estereoisoméricas, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero, por ejemplo, de un compuesto de piperidina puenteada t.ipo quinoxalina sustituida. En otra modalidad, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, según la invención.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se emplea en la presente descripción, es cualquier sal farmacéuticamente aceptable que se puede preparar a partir del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida I ¡ incluyendo una sal formada a partir de un ácido y un grupo j funcional básico, tal como un grupo nitrógeno, de un compuesto i de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, según la I invención. Sales ilustrativas incluyen, pero no se restringen 5 a, sales de sulfato, citrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, ¡ fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, i ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, I 10 gluconato, glucoronato, saccarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p- toluensulfonato y pamoato (es decir, 1 , 1 ' -metilen-bis- ( 2- hidroxi-3-naftoato) ) . El término "sal farmacéuticamente ¡ aceptable" también incluye una sal preparada a partir de un 15 compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, ! que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxilico, y una base orgánica o inorgánica ( farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se restringen a, hidróxidos de metales alcalinos, tales 20 como sodio, potasio, cesio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amonio y aminas i orgánicas, tales como mono-, di- o trialquiloaminas insustituidas o sustituidas con hidroxilo; diciclohexilamina ; 25 tributilamina; piridina; picolina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, di-, o tri- ( 2-hidroxi- ! alquilo (C1-C3) aminas ) , tales como mono-, di-, o tri- (2- hidroxietil) amina, 2-hidroxi- ter-butilamina o tri- ' (hidroximatil ) metilamina, M , -di- [alquil (C1-C3) ] -N- (hidroxi- 30 alquil (C1-C3) ) -aminas, tales como N, N-dimetil-N- (2- - 59 - 1 hidroxietil ) amina, o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Un experto en el arte reconocerá que, por ejemplo, las sales de adición ácidas de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se pueden preparar por medio de la reacción de compuestos con el ácido adecuado, a través de varios métodos conocidos.
La invención que acá se describe también está destinada a incluir todos los solvatos de los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. "Solvatos" son conocidos en el arte y se consideran como una combinación, asociación física y/o solvacio de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida con una molécula de solvente, por ejemplo, un disolvato, monosolvato o hemisolvato, cuando la relación entre la molécula de solvente y el compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es 2:1, 1:1 ó .1:2, respectivamente. Esta asociación física involucra varios grados de enlaces iónicos y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato se puede aislar, por jemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan , a la red cristalina de un sólido cristalino. Por ello, el "solvato", tal como se emplea en la presente descripción, comprende tanto la fase en solución como los solvatos que se pueden aislar. Un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, según la invención, puede estar presente como una forma solvatada con un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, metanol, etanol y similares, y se asume que la invención incluye tanto formas solvatas como no solvatadas del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. Puesto que con "hidrato" se hace referencia a un subgrupo particular de solvatos, es decir, donde la molécula de solvente es agua, los hidratos se encuentran incluidos dentro de los solvatos de la invención. La preparación de solvatos es conocida en el arte. Por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceut. Sci., 93(3) : 601-611 (2004), describe la preparación de solvatos de fluconazol con ¡etilacetato y con agua. Preparaciones análogas de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares son descritas por E.C. van Tonder et al., en AAPS Pharm. Sci. Tech., 5 (1) :Article 12 (2004), y A.L. Bingham et al., Chem. Commun. , 603-604 (2001). Un proceso típico y no restrictivo involucra la disolución del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, en una cantidad deseada del solvente deseado (orgánico, agua o sus mezclas) a temperaturas por sobre alrededor de 20°C y alrededor de 25°C, el enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales y el aislamiento de los cristales a través de métodos conocidos, por ejemplo, filtración. Técnicas analíticas, por ejemplo, la espectroscopia infrarroja, se pueden utilizar para mostrar la presencia del solvente en un cristal del solvato.
La invención que acá se describe también está destinada a incluir todas las prodrogas de los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. Las "prodrogas" son conocidas en el arte y, mientras como tales no posean necesariamente alguna actividad farmacéutica, se consideran como cualquier vehículo (s) covalentemente unido, que libera (n) la droga activa original in vivo. En general, tales prodrogas serán un derivado funcional de un compuesto de piperidma puenteada tipo quinoxalina sustituida de Fórmula (I), Fórmula (?') o Fórmula (II) que se puede convertir fácilmente in vivo, por ejemplo, al ser metabolizada en el compuesto requerido de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, de Fórmula (I), Fórmula (I1) o Fórmula (II). Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados adecuados de prodroga se describen, por ejemplo, en Design of Prodrogas, H. Bundgaard ed. , Elsevier (1985); "Drug & Enzyme Targeting, Part A," K. Widder et al. eds., Vol. 112 en Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design & Application of Prodrogas, " Chapter 5 (págs. 113-191) en A Textbook of Drug Design & Development, P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al., Adv. Drug Delivery Revs. 8^:1-38 (1992); Bundgaard et al., J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988); y Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984).
Además, uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otro átomo de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se pueden reemplazar por un isótopo de los átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos. Dicho "radiomarcado" , "forma radiomarcada" y similares de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida -cada una de los cuales está incluido en la presente invención- es útil como una herramienta de investigación y/o diagnóstico en estudios farmacocinéticos sobre metabolismo y en ensayos de unión. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, según la invención, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36C1, respectivamente. Los compuestos radiomarcados de la invención se pueden preparar a través de métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, compuestos tritiados de la Fórmula I se pueden preparar al introducir tritio en el compuesto particular de Fórmula I, por ejemplo, mediante la dehalogenación catalítica con tritio. Este método puede incluir la reacción de un precursor adecuadamente sustituido por halógeno de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (I1) o Fórmula (II), con gas de tritio, en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo, Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Otros métodos adecuados para preparar compuestos tritiados se pueden encontrar en Filer, Isótopos in the Physical & Biomedical Sciences , Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). Compuestos marcados con 14C se pueden preparar al utilizar materiales de partida que tienen un carbono 14C.
Un compuesto piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida puede contener uno o más centros asimétricos y así pueden dar origen a enantiomeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas . La invención también está destinada a abarcar todas las formas estereoisoméricas posibles y también sus formas racémicas y resueltas o cualquier mezcla de las mismas. Cuando un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida contiene un enlace olefínico doble u otro centro de asimetría geométrica, y a menos de que se especifique lo contrario, está destinado a incluir todos los "isómeros geométricos", por ejemplo, los isómeros geométricos E y Z. Todos los "tautómeros" , por ejemplo, tautómeros cetona-enol, ácido imídico-amida , lactam-lactim (ceto-enol) , enamina- ? i ! imina, amina-imina y enamina-enimina , están también destinados i a incluirse en la presente invención. j Tal como se emplean en la presente descripción, los términos "estereoisómero" , "forma estereoisomérica" y similares ' 5 son términos generales para todos los isómeros de moléculas j individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos j en el espacio. Se incluyen enantiómeros e isómeros de ! compuestos con más de un centro quiral, que no son imágenes reflejas entre si ( "diastereómeros" ) . 10 El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono, al cual se le unen cuatro grupos diferentes.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no se puede superponer a su imagen refleja > y, por ello, es óptimamente activa, dondel enantiómero hace ¡ 15 girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen ' refleja hace girar el plazo de luz polarizada en la dirección \ opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros que son óptimamente inactivos. 20 El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o reducción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
Los isómeros ópticos de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se pueden obtener , 25 mediante técnicas conocidas, tales como la cromatografía quiral I o la formación de sales diastereomeroicas a partir de una base ! o ácido óptimamente activo.
! La frase "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación con un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, corresponde a una cantidad efectiva para: (a) tratar o prevenir una condición; (b) inhibir en forma perceptible la función del receptor ORL-1 en una célula; o (c) activar en forma perceptible la función del receptor ORL-1 en una célula.
La frase "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación con un segundo agente terapéutico, significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del agente terapéutico .
Los términos "modular", "modulado" y similares -tal como se emplean en la presente descripción en relación con el receptor ORL-1- corresponden a la mediación de una respuesta farmacodinámica (por ejemplo, analgesia) en un animal, a partir de (i) la inhibición o activación del receptor, o (ii) afectar directa o indirectamente la regulación normal de la actividad del receptor. Los compuestos que modulan la actividad del receptor incluyen agonistas, agonistas parciales, antagonistas, agonistas/antagonistas combinados, agonistas/antagonistas combinados y parciales y compuestos que directa o indirectamene afectan la regulación de la actividad del receptor.
Tal como se emplea en la presente descripción, un compuesto que se une a un receptor e imita los efectos regulatorios of un ligando endógeno se define como un "agonista". Tal como se emplea en la presente descripción, un compuesto que se une a un receptor y es sólo parcialmente eficaz como un agonista se define como un "agonista parcial". Tal como se emplea en la presente descripción, un compuesto que se une a un receptor, pero no produce un efecto regulatorio, sino que más bien bloquea la unión de otro agente al receptor, se define como un "antagonista". {Véase Ross y Kenakin, Pharmacodynamics : Mechanisms of Drug Action & the Relationship Between Drug Concentration & Effect, Chapter 2 en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32 (J.G. Hardman, L.E. Limbird y A. Goodman-Gilman eds., 10th Ed. 2001).
El término "MeOH" significa metanol, es decir, alcohol metílico.
El término "EtOH" significa etanol, es decir, alcohol etílico .
El término "Et20" significa dietiléter, es decir, etoxietano .
El término "THF" significa tetrahidrofurano .
El término "DMF" significa N, W-dimetilformamida .
El término "DCM" significa cloruro de metileno, es decir, diclorometano o CH2C12.
El término "DCE" significa dicloroetano, es decir, 1, 1-dicloroetano .
El término "EtOAc" significa etilacetato.
El término "MeCN" significa acetonitrilo .
El término "DME" significa dimetoxietano, es decir, 1, 2-dimetoxietano .
El término "DMSO" significa dimetilsulfóxido, es decir, metilsulfinilmetano .
El término "AcOH" significa ácido acético.
El término "TEA" significa trietilamina .
El término "NaH" significa hidruro de sodio.
El término "TsOH" significa ácido p-toluensulfónico, es decir, ácido toluen-4-sulfónico .
El término "DPPA" significa difenil fosforazidato, es decir, azida de difenil-fosforilo .
El término "TFA" significa ácido trifluoroacético, es decir, ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético .
El término "TFAA" significa anhídrido trifluoroacético, es decir, anhídrido 2, 2, 2-trifluoroacético.
El término "Bn" significa bencilo, es decir El término "BOC" significa ter-butiloxicarbonilo, El término "CBZ" significa benciloxicarbonilo, El término "IBD" significa enfermedad de colon irritable .
El término "IBS" significa síndrome de color irritable .
El término "ALS" significa esclerosis lateral amiotrófica .
Las frases "tratamiento de", "tratar" y similares incluyen la mejora o el ceso de una condición o un síntoma de la misma. En una modalidad, "tratar" incluye la inhibición, por ejemplo, reducción de la frecuencia total de episodios de una condición o un síntoma de la misma.
Las frases "prevención de", "prevenir" y similares incluyen el acto de evitar la aparición de una condición o un síntoma de la misma.
Un "desorden" incluye, pero no restringe a, las condiciones que se definieron anteriormente. 4.5 Métodos para preparar los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida La invención se relaciona con métodos para preparar compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y/o sus derivados farmacéuticamente aceptables, tal como se ilustra en los siguientes Esquemas de síntesis. Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se pueden preparar por medio del uso de síntesis orgánica convencional, a la luz de la presente descripción, e incluyendo los métodos ilustrativos que se exhiben en los Esquemas que se detallan más adelante, donde Ri, R2 y a son tal como se definieron anteriormente, A y B son como se definieron en relación con un puente (C2-C3) , L es un grupo halógeno de salida, tal como I, L' es F o Cl y R es alquilo (C1-C4) o -CF3.
Esquema A En el Esquema A y en los otros Esquemas, "Lit 1" se refiere a los procedimientos descritos en las publicaciones de D.A. Tortolini y M. A. Poss, Org. Lett. 1:1261 (1999) y/o la publicación Internacional PCT No. O 2005/075459 Al de Euro-Celtique S.A., y "Lit 2" se refiere a los procedimientos descritos en la patente U.S. No. 6.635.653 de Goehring et al.
Los compuestos de la Fórmula Al y A2 se encuentran disponibles en el comercio o se pueden preparar a través de métodos conocidos en el arte.
Una sal de piperidinio de la estructura Al se puede hacer reaccionar con una amina primaria en un solvente adecuado, tal como EtOH, con condiciones de reflujo, en presencia de una base, tal como K2CO3, de la forma que se describió en la referencia "Lit 1" para proporcionar el compuesto 1- (sustituida) piperidina puentada-4-ona A3. Tal como se describió en referencia a "Lit 2," el compuesto A3 también se puede preparar mediante la alquilación de una piperidina puenteada-4-ona de la estructura A2, con un bromuro de alquilo o un yoduro de alquilo, en un solvente adecuado, tal como DMF, MeCN o DMSO, en presencia de una base inorgánica, tal como K2CO3 o una base orgánica, tal como diisopropiloetilamina . Tal como se describió en referencia a "Lit 2, " el compuesto A3 también se puede preparar mediante la afinación reductiva de un compuesto A2 con un aldehido o acetona, por medio del uso de triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un solvente adecuado, tal como DCM o MeOH, respectivamente. El compuesto A3 puede ser luego aminado, de forma reduccionista, con una 1 , 2-fenilendiamina sustituida o insustituida, por medio del uso de triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente adecuado, tal como DCM o MeOH, respectivamente, para proporcionar el compuesto A4, tal como se describió en referencia a "Lit 2." Esquema F El compuesto AA_ y 2-oxomalonato de dietilo se pueden disolver en un solvente con un punto de ebullición alto, tal como tolueno o xileno, y se calientan bajo condiciones de reflujo, con remoción azeotrópica de agua, para proporcionar el compuesto Fl. El compuesto Fl se puede hidrolizar al ácido carboxilico F2 a través del tratamiento con una base, tal como NaOH acuoso, en un solvente bajo condiciones adecuadas, tal como MeOH o EtOH, a una temperatura entre alrededor de 0°C y alrededor de 25°C. Una vez que se completa la hidrólisis, la mezcla de reacción se neutraliza, por ejemplo, con HCl diluido, para proporcionar el compuesto F2.
Esquema H En el Esquema H y en los otros Esquemas, "Lit 8" se refiere a "Un procedimiento modificado de aminación reductiva catalizado por paladio" {"A Modified Paladio Catalyzed Reductive Amination Procedure," M. Allegretti et al., Tetrahedron Let., 58:5669-5674 (2002)) y "Lit 9" se refiere a "Características moleculares asociadas a la moldulaciñon de poliamina de los receptores NMDUn" ["Molecular Features Associated with Polyamína Modulation of NMDUn receptors"," A.H. Lewin et al., J. Med. Chem. 4_l:988-995 (1998)).
El compuesto de Fórmula í , donde los grupos sustituyentes A y B forman juntos un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, se encuentra disponible en el comercio o se puede preparar por métodos conocidos en el arte.
Cuando los grupos sustituyentes A y B forman juntos un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, el compuesto Hl se puede convertir en el compuesto H2, el isómero "endo", bajo condiciones de aminación reductiva, por medio del uso de, por ejemplo, formato de amonio y un catalizador de metal noble, por ejemplo, paladio sobre carbono, en un solvente, tal como EtOH o MeOH, tal como se describió en referencia a "Lit 8." De forma similar, donde los grupos sustituyentes A y B forman juntos un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, el compuesto Hl se puede hacer reaccionar con hidroxilamina acuosa, en un solvente, tal como hexanos, para formar una hidroxilamina intermediaria, que se puede convertir en su oxima a través de la deshidratación en un solvente con un punto de ebullición alto, tal como tolueno, bajo condiciones de Dean-stark. La oxima intermediaria se puede convertir en el compuesto H3, el isómero " exo" , mediante reducción, por medio del uso de, por ejemplo, sodio en propanol, tal como se describió en referencia a "Lit 9." Esquema I 16 En el Esquema I y en los otros Esquemas, "Lit 4" se refiere a la referencia de P.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, 104-116 (1994), que proporciona una revisión de los métodos disponibles para la reducción de grupos nitro; "Lit 5" se refiere a los procedimientos de reducción de Zinin, descritos en la referencia de Porter, Organic Reactions, 20:455-481 (1973), y "Lit 10" se refiere a los procedimientos descritos por R.A. Olofson et al. en J. Org. Chem. , 49: 2081- 2082 (1984) y a R.A. Olofson et al. en Tetrahedron Let. , 18:1571 (1977).
Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, tales como I_6, donde los grupos sustituyentes A y B forman juntos un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, se pueden preparar de la forma que se describe en el Esquema I. El Compuesto H2 (el isómero " endo" ) o H3 (el isómero "exo") (donde los grupos sustituyentes A y B forman juntos un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos) se pueden convertir en el compuesto I_l por medio de la reacción con un 2-halo-l-nitrobenceno sustituido o insustituido (dondel halo es fluoruro o cloruro) y una base, tal como K2C03, en un solvente adecuado, tal como DMF o MeCN, a una temperatura entre alrededor de 20°C y alrededor de 100°C. El compuesto I_l se puede desmetilar para dar el compuesto I_2 por medio del uso de, por ejemplo, 1-clorometilcloroformato, en un solvente, tal como 1 , 2-dicloroetano, seguido por el tratamiento con MeOH, tal como se describe en "Lit 10." El compuesto I_2 se puede convertir en el compuesto I_3 (de forma similar a las etapas descritas en referencia a "Lit 2", en el Esquema A) . El compuesto I_3 se puede convertir en el compuesto 14 mediante hidrogenación, por medio del uso de un catalizador, bajo una atmósfera de hidrógeno o por medios químicos, utilizando un agente de reducción, en forma similar a las etapas descritas en "Lit 4" y "Lit 5". El compuesto L4 se puede convertir en el compuesto G5 por medio de la reacción con dietil 2-oxomalonato, en un solvente con un punto de ebullición alto, tal como tolueno o xileno, bajo condiciones de reflujo. El compuesto I_5 se puede convertir en el derivado de ácido carboxílico I_6 por hidrólisis, por medio del uso de una base, tal como NaOH acuoso, en un solvente adecuado, tal como eOH o EtOH, seguido por neutralización, utilizando un ácido, tal como HC1 diluido.
Esquema L El compuesto I_4 se puede preparar, como se exhibe en el Esquema L, a partir del compuesto Al (en forma similar a las etapas descritas en el Esquema A) , donde los grupos sustituyentes A y B del compuesto I_4 forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, donde los dos isómeros, " exo" y "endo, " se pueden separar por cromatografía y se pueden convertir por separado en compuestos tales como Fl, F2, y de forma similar a la descrita anteriormente en el Esquema F.
Esquema N Como se exhibe en el Esquema N, el compuesto NI, que puede comprender un grupo Ri; se puede preparar a través de diversas vias de síntesis. Por ejemplo, al considerar los procedimientos divulgados en "Improved synthetic methods for biciclo [3.3.1] nonan-3-one, " de T. osose y 0. uraoka, Chem. Pharmaceut. Bull. 26 ( 1 ): 288-295 (1978), el compuesto N2 se puede hacer reaccionar con etil 3-oxobutanoato y una base, tal como etóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, que se forma opcionalmente a partir de sodio metálico y el correspondiente alcohol, en un solvente alcohólico, tal como MeOH o EtOH, con reflujo por entre alrededor de 24h y alrededor de 48h, para proporcionar el compuesto N3. El compuesto N3 se puede convertir en el compuesto N_4 por medio del uso de una base, tal como NaOH o KOH, en un solvente, tal como MeOH o EtOH, y agua a una temperatura entre alrededor de 70°C y alrededor de 100°C, por entre alrededor de 4h y alrededor de 6h. El compuesto 4_ se puede hacer reaccionar con tribromuro fosfórico en un solvente no polar, tal como DCM, 1 , 2-dicloroetano o CHC13, a una temperatura entre alrededor de 0°C y alrededor de 25°C para proporcionar el compuesto ??5, que inmediatamente puede tratarse con níquel Raney y diisopropílamina en un solvente, tal como THF o DME, bajo una atmósfera de hidrógeno, para proporcionar el compuesto N6.
Posteriormente, el compuesto N6 se puede hacer reaccionar con hidroxilamina o su sal y una base, tal como de acetato de sodio, en un solvente, tal como EtOH, para proporcionar el compuesto N7 (exhibido como "(A)" en el Esquema N) . En forma alternativa, el compuesto N7_ se puede preparar a partir del compuesto N6, por medio del uso de una solución acuosa de hidroxilamina y un ácido débil, tal como ácido acético, en un solvente, tal como THF, DME o 1,4-dioxano (exhibido como " (B) " en el Esquema N) . El compuesto N_7 se puede convertir en el compuesto NI por medio del uso de un metal alcalino, tal como sodio o potasio, y un alcohol, tal como EtOH o isopropanol, en un solvente inerte, tal como tolueno o xileno, a una temperatura entre alrededor de 100°C y alrededor de 130°C.
Si se desea, considerando los procedimientos proporcionados por H.K. Hall, en J. Org. Chem. 28 : 3213-3214 (1963), el compuesto NÉ> se puede preparar a partir del compuesto N_8, ácido 2 , 21 - ( 1 , 3-fenilen) diacético . El compuesto N8 se puede convertir en el dietiléster por medio del uso de, por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o ácido sulfúrico, en un solvente inerte, tal como DCM, seguido por el tratamiento con EtOH. El compuesto éster N9 se puede disolver en un solvente, tal como ácido acético, y tratar con un catalizador, tal como a catalizador metálico de platino, por ejemplo, óxido de platino, bajo una presión de gas de hidrógeno de alrededor de latm y alrededor de lOatm, para proporcionar el compuesto N10 como una mezcla de isómeros cis y trans, con una preponderancia del isómero cis. El compuesto N10 se puede disolver en un solvente, tal como THF, DME o 1, 4-dioxano, y hacer reaccionar con una base fuerte, tal como hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio, a una temperatura entre alrededor de 50°C y alrededor de 100°C para proporcionar el compuesto Nll, que se puede convertir en el compuesto N_6 por medio del uso de una base fuerte, tal como NaOH o KOH, en un solvente, tal como MeOH o EtOH.
En forma alternativa, el compuesto NI se puede preparar a partir del compuesto N12 , adamantan-2-ona . A través de una via, el compuesto N12 se puede convertir en el compuesto N15 a través de los compuestos N13 y N14 , por medio del uso de los procedimientos proporcionados por J.A. Peters, J.M. Van Der Toorn y H. Van Bekkumm, en Tetrahedron 31:2273-2281 (1975). El compuesto N15 se puede convertir en el compuesto N17 por medio del uso del procedimiento de redisposición de Curtius, proporcionado en "Difenilphosphoryl azide a new convenient reagent for a modified Curtius rearrangement & for peptide synthesis," por T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, en J. Amer. Chem. Soc. 9^:6202-6205 (1972), dondel compuesto N15 se hace reaccionar con azida de difenilfosforilo y una base orgánica, tal como trietilamina, en un solvente inerte, tal como benceno o tolueno, a una temperatura de alrededor de 70°C, para proporcionar un compuesto intermediario de isocianato N16 el cual, después de la reacción con alcohol bencílico, provee el compuesto N17. El compuesto N17 se puede convertir en el compuesto NI por hidrogenólisis , utilizando un catalizador, tal como a catalizador metálico del grupo platino, por ejemplo, paladio en carbón, en un solvente, tal como MeOH o EtOH, bajo una atmósfera de hidrógeno.
Si se desea, el compuesto NI se puede preparar a partir del compuesto N15, a través de la síntesis del compuesto intermediario isocianato N16, tal como se describió anteriormente, y luego se hace reaccionar con una base, tal como NaOH acuoso o KOH acuoso, en un solvente, tal como THF, a una temperatura entre alrededor de -5°C y alrededor de 0°C para proporcionar el compuesto Ni, que se puede aislar como su clorhidrato o sal de difenilfosfato.
Si se desea, el compuesto N18 se puede preparar a partir del compuesto N12 por la reacción del¦ compuesto N12 con ácido 3-clorobenzoperoxoico, en un solvente, tal como CHCI3 o DCM, a una temperatura de alrededor de 25°C (exhibido como " (C) " en el Esquema N) . En forma alternativa, el compuesto N18 se puede preparar a partir del compuesto N12 por medio del uso de percarbonato de sodio en ácido trifluoroacético como solvente y reactivo, a una temperatura entre alrededor de 25°C y alrededor de 40°C (exhibido como "(D)" en el Esquema N) . El compuesto N18 se puede convertir en el compuesto N19 por medio del uso de una base, tal como NaOH o KOH, en agua y un solvente, tal como MeOH, EtOH o 2-metoxietanol, con reflujo, por entre alrededor de 24h y alrededor de 48h. El compuesto N19 se puede convertir en el compuesto N20 por deshidratación catalizada ácida, por medio del uso de, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico o ácido metansulfónico, en un solvente, tal como tolueno o xileno. El compuesto N20 se puede convertir en el compuesto N15 por hidrogenación, a través del uso de un catalizador, tal como paladio en carbón, en MeOH, seguido por el tratamiento del producto con NaOH o KOH en agua.
Esquema 0 Como se exhibe en el Esquema O, un compuesto ejemplar de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, que comprende un grupo Ri formado a partir del compuesto NI, se puede preparar por varias vías de síntesis. Sólo con fines de e emplificación, mientras el producto que se ilustra en el Esquema 0 sea el compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362, aquellos expertos en el arte reconocerán este Esquema como uno no restrictivo y aplicable a la preparación de otros compuestos piperidina puenteada tipo quinoxalina. Por ejemplo, el compuesto NI, su clorhidrato o su sal de difenilfosfato se puede hacer reaccionar con el compuesto 01, sal de pseudopeletierina bencilbromuro, en un solvente, tal como EtOH y agua, y una base, tal como K2C03 o Na2C03, a una temperatura entre alrededor de 25°C y alrededor de 100°C, para proporcionar el compuesto 02. El compuesto 02 se puede convertir en el compuesto 03 por el tratamiento con exceso de 1 , 2-fenilendiamina y un agente de reducción estéricamente impedido, tal como tri-(2-etilhexanoil) borohidruro de sodio, en un solvente, tal como DCM, a una temperatura entre alrededor de 25°C y alrededor de 40°C. El compuesto 03 se puede convertir en el compuesto 04_ por medio de la reacción con 2-oxomalonato de dietilo y ácido acético en un solvente, tal como tolueno o xileno, a una temperatura entre alrededor de 80°C y alrededor de 110°C. El compuesto 04 se puede convertir en el compuesto ejemplar de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362 por medio del uso de una base, tal como NaOH o KOH, en agua y un solvente, tal como MeOH, EtOH o THF.
En forma alternativa, el compuesto 03 se puede preparar a partir del compuesto 02, en un procedimiento de cuatro etapas que se detalla a continuación. El compuesto 02 se puede hacer reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina en una base, tal como una base inorgánica, por ejemplo, de acetato de sodio, o una base orgánica, por ejemplo, piridina, en un solvente, tal como EtOH, para proporcionar el compuesto oxima 05. El compuesto 05 se puede reducir al compuesto amina isómero endo 06, con una buena estereoselectividad, por medio del uso de un catalizador, tal como un catalizador metálico del grupo platino, por ejemplo, óxido de platino o paladio en carbón, en un solvente, tal como ácido acético, bajo una atmósfera de hidrógeno de entre alrededor de latm y alrededor de 5atm. El compuesto 06 se puede convertir en el compuesto 07 por medio de la reacción con un l-halo-2-nitrobenceno, tal como 2-fluoro-nitrobenceno o 2-cloro-nitrobenceno, y una base, tal como K2C03 o TEA, en un solvente, tal como DMF, W-metilpirrolidona, MeCN o 1,4-dioxano, a una temperatura entre alrededor de 100°C y alrededor de 110°C. El compuesto 07 se puede convertir en el compuesto 03, bajo condiciones de hidrogenación, por medio del uso de un catalizador, tal como níquel Raney, paladio en carbón u óxido de platino, en un solvente, tal como eOH o EtOH.
Esquema P 03 04 362 En forma alternativa, como se exhibe en el Esquema P, un compuesto ejemplar de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida que comprende un grupo Rl formado a partir del compuesto NI, se puede prep¿5rar por un método que comienza on un procedimiento de dos etapas en "un recipiente", para convertir el compuesto 02 en el compuesto 03. Sólo con fines de ejemplificación, mientras el producto ilustrado en el Esquema P sea el compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362, aquellos expertos en el arte reconocerán este Esquema como uno no restrictivo y aplicable a la preparación de otros compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. El compuesto 02_ se puede hacer reaccionar con un exceso de 1 , 2-fenilendiamina, entre 1,2 y 3,0 equivalentes, y ácido acético en un solvente, tal como THF o DME (diglime) , y la imina intermediaria (que comprende un grupo C=N) se puede hacer reaccionar inmediatamente con un agente de reducción, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, para proporcionar el compuesto 0_3. El compuesto 03 se puede convertir en el compuesto 04 por medio de la reacción con 2-oxomalonato de dietilo y ácido fórmico en un solvente, tal como tolueno o xileno, a una temperatura entre alrededor de 80°C y alrededor de 110°C. El compuesto 04 se puede convertir en el compuesto ejemplar de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362 , por medio de la reacción con una base, tal como NaOH o K0H, en agua y un co-solvente, tal como THF o DME. Después de completar la reacción, se puede agregar un exceso de TsOH en THF para proporcionar la sal de tosilato del compuesto ejemplar de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362.
Usos terapéuticos de los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, según la invención De acuerdo con la invención, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se administran a un animal que necesita tratar o prevenir una condición.
En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se puede utilizar para tratar o prevenir cualquier condición que se pueda tratar o prevenir al inhibir la actividad del receptor 0RL-1. Ejemplos of condicones que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de la actividad del receptor ORL-1 incluyen, pero no se restringen a, dolores (efecto del SNC) , desórdenes de memoria, obesidad, constipación, depresión, demencia y enfermedad de Parkinson.
En otra modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se puede utilizar para tratar o prevenir cualquier condición que se pueda tratar o prevenir al activar el receptor ORL-1. Ejemplos of condiciones que se pueden tratar o prevenir al activar el receptor ORL-1 incluyen, pero no se restringen a, dolores (efecto del SNP) , ansiedad, tos, diarrea, desorden de presión sanguínea (por vasodilatación y diuresis), epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria y abuso de drogas.
Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se pueden utilizar para tratar o prevenir dolor agudo o crónico. Ejemplos de dolores que se pueden tratar o prevenir por medio del uso de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida incluyen, pero no se restringen a, dolor por cáncer, dolor neuropático, contracciones, dolor de infarto al miocardio, dolor pancreático, dolor cólico, dolor post-operatorio, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor artrítico y dolor asociado con enfermedades periodontales , incluyendo gingivitis y periodontitis .
Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida también se pueden emplear tratar o prevenir el dolor asociado con la inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un animal. Dicho dolor se puede producir donde exista una inflamación del tejido corporal, que puede ser una respuesta inflamatoria local o una inflamación sistémica. Por ejemplo, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se puede utilizar para tratar o prevenir el dolor asociado con enfermedades inflamatorias, incluyendo, pero no restringiéndose a, rechazo por trasplante de órganos, heridas de reoxigenación producidas por trasplante de órganos (Véase Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluyendo, pero no restringiéndose a, trasplante de corazón, pulmón, rinón o hígado; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoidea, osteoartritis y enfermedades a los huesos asociadas a un aumento en la resorción ósea; enfermedades de colon irritable, tales como ileitis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett y enfermedad de Crohn; enfermedades pulmonares inflamatorias, tales como asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocercosis , uveitis, oftalmitis simpática y endoftalmitis ; enfermedad inflamatoria crónica de la encía, incluyendo gingivitis y periodontitis ; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedad inflamatoria de la piel, incluyendo esclerodermatitis , soriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades de desmielinizacion crónica del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneracion relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes melitus Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero no restringiéndose a, catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tales como microalbuminuria y nefropatia diabética progresiva) , gangrena del pie, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma no cetónico hiperglicémico-hiperosmolar, úlceras del pie, problemas articulares, y una complicación a la piel o a la membrana mucosa (tal como una infección, una espinilla, una infección por cándida o necrobiosis lipoidica diabetj.corum) , vasculitis por complejo inmune, y lupus eritematoso sistémico (SLE) ; enfermedad inflamatoria cardiaca, tal como cardiomiopatia, enfermedad cardiaca isquémica, hipercolesterolemia, y arteroesclerosis ; asi como varias otras enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios importantes, incluyendo preeclampsia, falla hepática crónica, trauma cerebral y de la brain y médula espinal, y cáncer. Un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida también se pueden utilizar para tratar o prevenir el dolor asociado con la enfermedad inflamatoria que, por ejemplo, puede ser una inflamación sistémica del organismo, ejemplificada por un shock gram-positivo o gram negativo, un shock hemorrágico o anafiláctico, o un shock inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo, un shock asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Tales tipos de shock pueden ser inducidos, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico que es administrado como el tratamiento para cáncer.
Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida también se pueden utilizar para tratar o prevenir el dolor asociado con heridas nerviosas (es decir, dolor neuropático) . El dolor neuropático crónico es una enfermedad heterogénea con una etiología poco clara. En el dolor neuropático crónico, el dolor puede estar mediado por múltiples mecanismos. Este tipo de dolor generalmente surge de heridas en los tejios nerviosos centrales o periféricos. Los síndromes incluyen dolor asociado a daños en la médula espinal, esclerosis múltiple, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor fantasma, causalgia y distrofia simpatética refleja y dolor lumbar. El dolor crónico se diferencia del dolor agudo en que los pacientes que sufren de dolor neuropático crónico padecen de sensaciones de dolor anormales que pueden ser descritas como dolor espontáneo, quemaduras superficiales continuas y/o dolor constante profundo. El dolor puede ser provocado por hiperalgesia al calor, al frío y mecánica o alodinia al calor, al frío y mecánica.
El dolor neuropático crónico puede ser causado por herdas o infecciones de los nervios sensoriales periféricos. Esto incluye, pero no restringe a, dolor de traumas nerviosos periféricos, infección por virus del herpes, diabetes mellitas, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputaciones y vasculitis. El dolor neuropático también puede ser causado por daños nerviosos producidos por alcoholismo crónico, infección por virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o carencia de vitaminas. Apoplejía (medular o cerebral) y daños en la médula espinal también pueden inducir dolor neuropático. El dolor neuropático relacionado con el cáncer es producto de la compresión del crecimiento de tumores de nervios adyacentes, cerebrales o medulares. Además, los tratamientos contra el cáncer, incluyendo quimioterapia y radioterapia pueden causar daños en los nervios. El dolor neuropático incluye, pero no se restringe al dolor causado por daños o lesiones a los nervios, tales como, por ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos.
Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se pueden utilizar para tratar o prevenir una migraña, incluyendo, pero no restringiéndose a, migraña sin aura ("migraña común"), migraña sin aura ("migraña clásica"), migraña sin dolor de cabeza, migraña basilar, migraña hemiplégica familiar, infarto migrañoso y migraña con aura prolongada .
De acuerdo con la invención, algunos de los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida son agonistas al receptor ORL-1, algunos de los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida son agonistas parciales al receptor ORL-1, y algunos de los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida son antagonistas al receptor ORL-1. En otra modalidad, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es un agonista al receptor ORL-1 y un agonista al receptor opioide µ, y/o d, particularmente a un receptor opioide µ. En otra modalidad, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es un agonista parcial al receptor ORL-1 y un agonista al receptor opioide µ, ? y/o d, particularmente al receptor opioide µ. En otra modalidad, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es un antagonista al receptor ORL-1 y un agonista al receptor opioide µ, K y/o d, particularmente al receptor opioide µ. En otra modalidad, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es un agonista al receptor ORL-1 y un antagonista al receptor opioide µ, ? y/o d, particularmente al receptor opioide µ. En otra modalidad, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es un agonista parcial al receptor ORL-1 y un antagonista al receptor opioide µ, y/o d, particularmente al receptor opioide µ. En otra modalidad, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es un antagonista al receptor ORL-1 y un antagonista al receptor opioide µ, y/o d, particularmente al receptor opioide µ.
La invención también proporciona métodos para inhibir la función del receptor ORL-1 en una célula, lo cual comprende contactar una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, eficaz para inhibir eficientemente la función del receptor ORL-1 en la célula. Este método se puede adaptar para su uso in vitro como parte de un ensayo para seleccionar compuestos que puedan ser útiles para tratar o prevenir una condición una condición en un animal. En forma alternativa, este método se puede adaptar para su uso in vivo, (es decir, en un animal tal como un ser humano) mediante el contacto de una célula en el animal, con una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. En una modalidad, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que necesite tal tratamiento o prevención. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un desorden de memoria, obesidad, constipación, depresión, demencia, o enfermedad de Parkinson, en un animal que necesite dicho tratamiento o prevención.
La invención también se relaciona con métodos para activar la función del receptor ORL-1 en una célula, lo cual comprende contactar una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, eficaz para activar la función del receptor ORL-1 en la célula. Este método se puede adaptar para su uso in vitro como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir dolores, ansiedad, tos, diarrea, desorden de presión sanguínea, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria o abuso de drogas. En forma alternativa, el método se puede adaptar para su uso in vivo (es decir, en un animal tal como un ser humano) , al contactar una célula en el animal con una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. En una modalidad, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que necesite dicho tratamiento o prevención. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir ansiedad, tos, diarrea, desorden de presión sanguínea, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria o abuso de drogas, en un animal que necesite dicho tratamiento o prevención .
Ejemplos de tejidos que comprenden células capaces de expresar el receptor ORL-1 incluyen, pero no se restringen a, tejido cerebral, medular, del conducto deferente y tejido del tracto gastrointestinal. Métodos para probar las células que expresan el receptor ORL-1 son conocidos en el arte; por ejemplo, véase Y. Shimohigashi et al., en "Sensitivity of receptor opioide-like receptor 0RL1 for chemical modification on nociceptin, a naturally occurring nociceptive peptide, " J.
Biol. Chem. 211 (39) : 23642-23645 (1996); M . Narita et al . , "Identification of the G-protein coupled 0RL1 receptor in the mouse spinal cord by [35S]-GTPYS binding y immunohistochemistry, " Brit. J. Pharmacol. 128:1300-1306 (1999); G. Milligan, "Principies: Extending then utility of [35S]GTPyS binding assays," TIPS 14:110-112 (2003): y S. Lazareno, "Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPyS binding to cell membranes," Methods in Molecular Biology Vol. 106: 231245 (1999) . 4.7 Administración terapéutica/profiláctica y composiciones de la invención Debido a su actividad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida son ventajosamente útiles en medicina humana y veterinaria. Tal como se describió anteriormente, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida son útiles para tratar o prevenir una condición en un animal que lo necesite. Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención se pueden administrar a cualquier animal que requiera la modulación de los receptores opioides y/u ORL-1.
Cuando se administra a un animal, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se puede administrar como un componente de una composición que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones según la invención, que comprenden un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, se pueden administrar oralmente. Un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida también se puede administrar por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o por inyección en bolo, por absorción a través del recubrimiento epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, de la mucosa de la boca, recto e intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con un segundo agente terapéuticamente activo. La administration puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de entrega o liberación, por ejemplo, encapsulación en liposomas, microparticulas, microcápsulas, multiparticulados, cápsulas, etc. y se pueden utilizar para administrar un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida.
Los métodos de administración incluyen, pero no se restringen a, administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, parenteral, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral , intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos o piel. El método de administración se deja a discreción del profesional. En la mayoría de los casos, la administración da como resultado la liberación de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, al torrente sanguíneo.
En modalidades específicas, es conveniente administrar localmente un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. Esto se puede lograr, por ejemplo, sin la intención de ser restrictivo, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunto con un vendaje de heridas después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema o por medio de un implante, donde dicho implante corresponde a un material gelatinoso, poroso o no poroso, incluyendo membranas, tales como membranas de Silastic o fibras .
En ciertas modalidades, puede ser conveniente introducir un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina' sustituida, en el sistema nervioso central o el tracto gastrointestinal, por cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular , intratecal y epidural y enema. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya.
También se puede emplear la administración por vía pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador y la formulación con un agente en aerosol o mediante perfusión en un surfactante pulmonar sintético o fluorocarburo . En ciertas modalidades, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se puede formular como un supositorio, con aglomerantes tradicionales y excipientes, tales como triglicéridos .
Cuando un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención se incorpora, para administración pareteral, mediante inyección (por ejemplo, por infusión continua o inyección en bolo) , la formulaciñon para administración parenteral se puede realizar en la forma de una suspensión, solución, emulsión en un vehículo oleoso o acuoso y tales formulaciones pueden comprender, además, aditivos farmacéuticamente necesarios, tales como uno o más agentes estabilizadores, agentes de suspensión, agentes dispersantes y similares. Un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención también se puede encontrar en la forma de polvos para su reconstitución como una formulación inyectable.
En otra modalidad, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida puede ser suministrado en una vesícula, en particular, un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990); y Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease & Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)).
En otra modalidad, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida puede ser suministrado en un sistema de liberación controlada o sostenida (véase, por ejemplo, Goodson, en "Dental Applications" (págs. 115-138) en Medical Applications of Controlled Reléase, Vol. 2, Applications & Evaluation, R.S. Langer y D.L. ise eds., CRC Press (1984)). Se pueden utilizar otros sistemas de liberación sostenida o controlada, que se discutieron en la revisión de Langer, en Science 249:1527-1533 (1990). En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Langer, en Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase (Langer y Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design & Performance (Smolen & Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, en J. Macromol. Sci . Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228 : 190 (1985); During et al., Ann . Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 7J1 : 105 (1989)). En otra modalidad, un sistema de liberación controlada o sostenida se puede ubicar cerca de un objetivo de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, por ejemplo, la columna vertebral, el cerebro o el tracto gastrointestinal tract, requiriendo asi sólo una fracción de la dosis sistémica.
Las composiciones según la invención pueden comprender, opcionalmente, una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable, de modo de proporcionar la forma para la administración adecuada al animal. Dicho excipiente farmacéutico puede ser un diluyente, un agente de suspensión, un solubilizante, un aglomerante, un desintegrante, un preservante, un colorante, un lubricante y otros agentes similares. El excipiente farmacéutico puede ser un liquido, tal como agua o un aceite, incluyendo aquéllos de petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, y aceites similares. El excipiente farmacéutico puede ser salino, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, silica coloide, urea y similares. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una modalidad, el excipiente farmacéuticamente aceptable se encuentra estéril cuando se administra a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil excipient cuando un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se administra intravenosamente. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerina también se pueden utilizar como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, silica gel, estearato de sodio, monoestearato de glicerina, talco,, cloruro de sodio, leche en polvo descremada, glicerina, propilenglicol, agua, etanol y similares. Si se desea, las composiciones según la invención también pueden contener pequeñas cantidades de agentes de humectación o emulsificantes o agentes de tampón pH. Ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para formular formas de dosificación oral se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipiente, American Pharmaceutical Association (1986).
Las composiciones según la invención pueden presentarse en forma ' de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelets, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, aerosoles, sprays, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una modalidad, la composición se encuentra en la forma de una cápsula (véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 5.698.155). Otros ejemplos de excipientes farmacéuticamente adecuados se describen en Remington ' s Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995), que aquí se incorpora como referencia.
En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida son formulados de acuerdo con procedimientos rutinarios, como una composición adaptada para la administración oral a seres humanos. Un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, para ser suministrado oralmente, se puede encontrar en la forma de tabletas, cápsulas, cápsulas blandas, grageas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, gránulos, polvos, emulsiones, jarabes o elíxires, por ejemplo. Cuando un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se incorpora en tabletas orales, tales tabletas pueden ser tabletas comprimidas, trituradas, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento de película, comprimida en múltiples capas o con varias capas. Las técnicas y composiciones para prepar formas de dosificación sólidas orales se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, eds., 2da ed.) publicado por Marcel Dekker, Inc. Técnicas y composiciones para preparar tabletas (comprimidas y moldeadas) , cápsulas (de gelatina dura y blanda) y pildoras también se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16va ed., Mack Publishing, Easton, PA 1980) .
Formas de dosificación orales líquidas incluyen soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que opcionalmente contienen uno o más solventes adecuados, agentes preservantes, emulsificantes, de suspensión, diluyentes, endulzantes, colorantes, saborizantes y agentes similares. Técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación orales líquidas se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger y Banker, eds.) publicado por Marcel Dekker, Inc.
Cuando un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se debe inyectar parenteralmente, se puede preparar, por ejemplo, en forma de una solución isotónica estéril. En forma alternativa, cuando un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se debe inhalar, se puede formular en un aerosol seco o se puede formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa.
Un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, administrado oralmente, puede contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes, tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes saborizantes agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o guinda; agentes colorantes; y agentes preservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente sabrosa. Además, cuando se encuentran en forma de tabletas o pildoras, las composiciones pueden estar recubiertas para evitar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, otorgando asi una acción sostenida durante un periodo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto que se conduce por osmosis activa, son también adecuadas para las composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido proveniente del ambiente que rodea la cápsula es permeado por el compuesto, que se dilata o hincha para desplazar al agente o composición del agente, a través de una abertura. Estas plataformas de liberación o suministro pueden proporcionar un perfil de suministro del orden de esencialmente cero, en oposición a los perfiles en punta de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material con entrega retrasada, tal como monoestearato de glicerina o estearato de glicerina. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándares, tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son the excipients son de calidad farmacéutica .
En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida pueden ser formulados para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden soluciones tampón acuosas, isotónicas y estériles. En caso necesario, las composiciones pueden incluir también un agente solubilizante . Un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida para administración intravenosa puede incluir opcionalmente un anestésico local, tal como benzocaína o prilocaína para aminorar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes son suministrados en forma separada o combinados en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como polvo liofilizado o concentrados libres de agua, en recipientes herméticamente sellados, tales como una ampolla o un sachet, donde se indica la cantidad de agente activo. Cuando un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se debe administrar por infusión, se puede dispensar it can be suministrar, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o una solución salina estéril, de calidad farmacéutica. Cuando un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se administra por inyección, se puede proveer una ampolla de agua esterilizada para inyección o una solución salina, de modo que los ingredientes se puedan mezclar antes de su administración.
Un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se puede administrar por medio de liberación sostenida o controlada o mediante dispositivos de entrega, conocidos por los expertos en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se restringen 'a, aquéllos que se describen en las patentes U.S. Patent Nos.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556 y 5.733.566, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Dichas formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar una liberación sostenida o controlada de uno o más ingredientes activos, por medio del uso de, por ejemplo, hidropropilometilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas de osmosis, recubrimientos de varias capas, microparticulas , multiparticulados , liposomas, microesferas o una combinación de las mismas, para proporcionar el perfil de liberación deseado, en distintas proporciones. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida, conocidas por aquellos expertos en el arte, incluyendo aquéllas que se han descrito aquí, se pueden seleccionar fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. La i-nvención abarca asi formas de dosificación unitarias, adecuadas para la administración oral, tales como, pero no restringiéndose a, tabletas, cápsulas, cápsulas en gel, que se adaptan para la liberación controlada o sostenida.
Las composiciones farmacéuticas de 1 liberación controlada o sostenida pueden tener como objetivo común el hecho de mejorar la terapia de droga, por sobre aquélla lograda por su contraparte de liberción no controlada o no sostenida. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, para tratar o prevenir la condición o su síntoma, en un periodo mínimo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la actividad prolongada de la droga, la reducción de la frecuencia de la dosis y una mejor conformidad. Además, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente el periodo de aparición de la acción u otras características, tales como los niveles en la sangre del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, y así puede reducir la aparición de los efectos colaterales adversos.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden inicialmente liberar una cantidad de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, que rápidamente produce el efecto terapéutico o profiláctico deseado y en forma gradual y continua libera otras cantidades del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo prolongado. Para mantenr un nivel constante del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida en el cuerpo, el compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se puede liberar a partir de una forma de dosificación, a una velocidad que reemplazará la cantidad del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, que está siendo metabolizada y expulsada del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede verse estimulada por varias condiciones, incluyendo pero no restringiéndose a, cambios en el valor de pH, cambios de temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
La cantidad del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida que es eficaz para el tratamiento o prevención de una condición se puede determinar por técnicas clínicas estándares. Además, se pueden utilizar opcionalmente ensayos in vitro y/o in vivo para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptima. La dosis precisa que se debe utilizar también dependerá de, por ejemplo, la vía de administración y la seriedad de la condición, y se puede determinan según el juico del profesional y/o las circunstancias de cada animal. En otros ejemplos relacionados, las variaciones se llevarán a cabo necesariamente en virtud de del peso y la condición física (por ejemplo, la función hepática y renal) del animal que está siendo tratado, la aflicción a tratar, la severidad de los síntomas, la frecuencia de los intervalos de dosificación, la presencia de cualquier efecto secundario nocivo y el compuesto en particular a utilizar, entre otras cosas.
Sin embargo, las cantidades adecuadas de dosificación eficaz fluctúan entre alrededor de 0,01mg/kg de peso corporal y alrededor de 3000mg/kg de peso corporal del animal por día, aunque típicamente fluctúan entre alrededor de 0,01mg/kg de peso corporal y alrededor de 2.500mg/kg de peso corporal del animal por día o entre alrededor de 0,01mg/kg de peso corporal y alrededor de l.OOOmg/kg de peso corporal del animal por día. En una modalidad, la cantidad de dosificación eficaz es de alrededor de 100mg/kg de peso corporal del animal por día o menos. En otra modalidad, la cantidad de dosificación eficaz fluctúa entre alrededor de 0,01mg/kg de peso corporal y alrededor de 100mg/kg de peso corporal del animal por día, de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida; en otra modalidad, alrededor de 0,02mg/kg de peso corporal y alrededor de 50mg/kg de peso corporal del animal por día, y en otra modalidad, alrededor de 0, 025mg/kg de peso corporal y alrededor de 20mg/kg de peso corporal del animal por día .
La administración puede corresponder a una dosis única o una dosis dividida. En una modalidad, una cantidad de dosis eficaz es administrada alrededor de cada 24hr hasta mitigar la condición. En otra modalidad, una cantidad de dosis eficaz es administrada alrededor de cada 12hr hasta mitigar la condición. En otra modalidad, una cantidad de dosis eficaz es administrada alrededor de cada 8hr hasta mitigar la condición. En otra modalidad, una cantidad de dosis eficaz es administrada alrededor de cada 6hr hasta mitigar la condición. En otra modalidad, una cantidad de dosis eficaz es administrada alrededor de cada 4hr hasta mitigar la condición. Las cantidades de dosificación eficaces que aqui se describen se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, la cantidad de dosificación eficaz corresponde a la cantidad 'total administrada.
Cuando una célula capaz de expresar el receptor ORL-1, el receptor opioide µ, el receptor opioide ? y/o el receptor opioide d, se pone en contacto con un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida in vitro, la cantidad efectiva para inhibir o activar dicha función receptora en una célula fluctuará típicamente entre alrededor de 10"12 mol/L y alrededor de 10~4 mol/L; en una modalidad, entre alrededor de 1CT12 mol/L y alrededor de 1CT5 mol/L; en otra modalidad, entre alrededor de 10"12 mol/L y alrededor de 10~6 mol/L y en otra modalidad, entre alrededor de 10~12 mol/L y alrededor de 10*9 mol/L de una solución o suspensión de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el volumen de la solución o suspensión que comprendel compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida fluctuará entre alrededor de ?,??µ , y alrededor de lmL. En otra modalidad, el volumen de la solución o suspensión fluctuará entre alrededor de 200 L.
Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán una afinidad de unión (Ki) para el receptor humano ORL-1 de alrededor de lOOOnM o menos en una modalidad, o alrededor de 500nM o menos en otra modalidad, alrededor de ????? o menos en otra modalidad, alrededor de 50nM o menos en otra modalidad, o alrededor de 20nM o menos en otra modalidad, o alrededor de 5nM o menos en otra modalidad. La afinidad de unión Ki se puede medir en varias formas conocidas en el arte, por ejemplo, a través de un ensayo que utiliza membranas de células HEK-293 recombinantes que expresean el receptor ORL-1.
Típicamente, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (n ) de alrededor de 300 o menos, para la unión a Receptores ORL-1. En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 100 o inferior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 35 o inferior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 20 o inferior. En otra . modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 15 o inferior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 10 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 4 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 1 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 0,4 o inferior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 0,1 o menos.
EC50 GTP en ORL-1 es ia concentración de un compuesto, que proporciona 50% de la respuesta máxima para el compuesto, en un receptor ORL-1. Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida típicamente tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 5000 o menos para estimular la función del receptor ORL-1. En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 1000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 80 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC5o GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 50 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 35 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 15 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 10 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 4 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 1 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 (nM) de alrededor de 0,4 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP en ORL-1 nM) de alrededor de 0,1 o menos.
Emáx GTP de ORL-1 (%) es el efecto máximo producido como respuesta por parte de un compuesto, en relación con el efecto producido por la nociceptina, un agonista de ORL-1 estándar. Típicamente, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención que actúa como un agonista tendrá un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) de alrededor de 50% o superior. En una modalidad, los compuestos agonistas de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas tendrán un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) de alrededor de 75% o superior. En otra modalidad, los compuestos agonistas de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas tendrán un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) de alrededor de 85% o superior. En otra modalidad, los compuestos agonistas de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas tendrán un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) de alrededor de 95% o superior. En otra modalidad, los compuestos agonistas de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas tendrán un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) de alrededor de 100% o superior. Típicamente, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención que a'ctúa como agonista parcial tendrá un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) inferior a alrededor de 10%. En una modalidad, los compuestos parcialmente agonistas de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas tendrán, un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) inferior a alrededor de 20%. En otra modalidad, los compuestos parcialmente agonistas de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas tendrán un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) inferior a alrededor de 30%. En otra modalidad, los compuestos parcialmente agonistas de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas, tendrán un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) inferior a alrededor de 40%. En otra modalidad, los compuestos parcialmente agonistas de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas, tendrán un valor Emáx GTP de ORL-1 (%) inferior a alrededor de 50%.
Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán una afinidad de unión (Ki) por el receptor opioide humano µ de alrededor de 3000nM o menos en una modalidad, o alrededor de lOOOnM o menos en otra modalidad, o alrededor de 525nM o menos en otra modalidad, o alrededor de l.OOnM o menos en otra modalidad, o alrededor de 50nM o menos en otra modalidad, o alrededor de 20nM o menos en otra modalidad, o alrededor de 5nM o menos en otra modalidad.
Típicamente, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 3000 o menos, para la unión a receptores opioides humanos µ. En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 1000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 650 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 525 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 250 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 10 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 1 o menos.
EC5o GTP µ es la concentración de un compuesto, que proporciona 50% de la respuesta máxima para el compuesto, en un receptor opioide µ. El compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas típicamente tendrá un valor EC5o GTP µ (nM) de alrededor de 5000 o menos, para estimular la función del receptor opioide µ. En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC5o GTP µ (nM) de alrededor de 4.100 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC50 GTP µ (nM) de alrededor de 3.100 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC50 GTP µ (nM) de alrededor de 2.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC50 GTP µ (nM) de alrededor de 1.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor EC50 GTP µ (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP µ (nM) de alrededor de 10 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP µ (nM) de alrededor de 1 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP µ (nM) de alrededor de 0,4 o menos.
Emáx de GTP µ (%) es el efecto máximo producido como respuesta por parte de un compuesto, en relación con el efecto producido por DAMGO, un agonista µ estándar. Típicamente, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Emáx de GTP µ (%) de alrededor de 10% o superior. En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP µ (%) de alrededor de 20% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP µ (%) de alrededor de 50% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP µ (%) de alrededor de 65% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP µ (%) de alrededor de 75% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP µ (%) de alrededor de 88% o superior.
Típicamente, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 20.000 o menos para los receptores . En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida sustancialmente no tendrán actividad. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 10.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 5.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 1.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 500 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 300 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 50 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 20 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 15 o menos.
EC50 GTP K es la concentración de un compuesto, que proporciona 50% de la respuesta máxima para el compuesto, en un receptor . El compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas típicamente tendrá un valor EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 20.000 o menos, para estimular la función opioide del receptor ?. En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC5o GTP ? (nM) de alrededor de 10.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 5.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 2.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 1.500 o menos. En otra modalidad, los . compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP (nM) de alrededor de 800 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 500 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP (nM) de alrededor de 300 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 50 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 25 o menos.
Emáx de GTP ? (%.) es el efecto máximo producido como respuesta por parte de un compuesto, en relación con el efecto producido por U69,593. Típicamente, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención tendrán un valor Emáx de GTP (%) de alrededor de 10% o superior. En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP K (%) de alrededor de 15% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP ? (%) de alrededor de 30% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP ? (%) de alrededor de 40% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP ? (%) de alrededor de 45% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP (%) de alrededor de 75% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP ? (%) de alrededor de 90% o superior.
Típicamente, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 20.000 o menos para los receptores d. En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida sustancialmente no tendrán actividad. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 10.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 9.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 7.500 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 6.500 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 5.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un. valor Ki (nM) de alrededor de 3.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 2.500 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 1.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 500 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 350 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 250 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Ki (nM) de alrededor de 100 o menos .
EC50 GTP d es la concentración de un compuesto, que proporciona 50% de la respuesta máxima para el compuesto, en un receptor d. El compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas típicamente tendrá un valor EC50 GTP d (nM) de alrededor de 20.000 o menos para estimular la función opioide de d . En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP d (nM) de alrededor de 10.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP d (nM) de alrededor de 1.000 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP d (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP d (nM) de alrededor de 90 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC50 GTP d (nM) de alrededor de 50 o menos. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor EC5o GTP d (nM) de alrededor de 25 o menos.
Emáx de GTP d (%) es el efecto máximo producido como respuesta por parte de un compuesto, en relación con el efecto producido por met-encefaliña . Típicamente, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida según la invención, tendrán un valor Emáx de GTP d (%) de alrededor de 10% o superior. En una modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP d (%) de alrededor de 30% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP d (%) de alrededor de 50% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP d (%) de alrededor de 75% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP d (%) de alrededor de 90% o superior. En otra modalidad, los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida tendrán un valor Emáx de GTP d (%) de alrededor de 100% o superior.
Los compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida se pueden probar in vitro o in vivo, con respecto a la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de usarse en humanos.. Los sistemas de modelo animal se pueden utilizar para demostrar la seguriad y eficacia.
Los métodos para tratar o prevenir una condición en un animal que lo necesite pueden, además, comprender la coadministración al animal que se le suministra un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida (es decir, un primer agente terapéutico) de un segundo agente terapéutico. En una modalidad, el segundo agente terapéutico se administra en una cantidad efectiva.
Aquellos expertos en el arte conocerán una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico, dependiendo del agente. Sin embargo, dentro del ámbito del experto en el arte se puede determinar el rango óptimo de la cantidad del segundo agente terapéutico. En una modalidad de la invención, donde un segundo agente terapéutico se- administra a un animal para el tratamiento de una condición (por ejemplo, dolor), la cantidad mínima efectiva del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida será inferior a la cantidad mínima del mismo que se emplearía si el segundo agente terapéutico no es administrado. En esta modalidad, el compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y el segundo agente terapéutico pueden actuar sinérgicamente para tratar o prevenir una condición.
El segundo agente terapéuticopuede ser, pero no restringe a, un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente anti-inflamatorio no esteroide, un agente anti-migraña, un inhibidor Cox-II, un inhibidor 5-lipogenasa, un antiemético, un bloqueador adrenérgico ß, un anticonvulsionante, un antidepresivo, un bloqueador del canal Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tratar o prevenir IU, un agente para tratar o prevenir la ansiedad, un agente para tratar o prevenir un desorden de memoria, un agente para tratar o prevenir la obesidad, un agente para tratar o prevenir la constipación, un agente para tratar o prevenir la tos, un agente para tratar o prevenir la diarrea, un agente para tratar o prevenir la presión sanguínea alta, un agente para tratar o prevenir la epilepsia, un agente para tratar o prevenir anorexia/caquexia, un agente para tratar o prevenir el abuso de drogas, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir IBD, un agente para tratar o prevenir IBS, un agente para tratar o prevenir un desorden adictivo, un agente para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson, un agente para tratar o prevenir una apoplejía, un agente para tratar o prevenir una convulsión, un agente para tratar o prevenir una condición prurítica, un agente para tratar o prevenir la psicosis, un agente para tratar o prevenir la enfermedad de Huntington, un agente para tratar o prevenir ALS, un agente para tratar o prevenirun desorden cognitivo, un agente para tratar o prevenir una migraña, un agente para inhibir los vómitos, un agente para tratar o prevenir disquinesia, un agente para tratar o prevenir la depresión o cualquier mezcla de los mismos.
Ejemplos of agonistas opioides útiles incluyen, pero no se restringen a, al.fenta.nilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodone, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos o cualquiera de sus mezclas .
En ciertas modalidades, el agonista opioide se selecciona entre codeina, hidrornorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeina, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos o cualquiera de sus mezclas.
Ejemplos analgésicos no opioides útiles incluyen, pero no se restringen a, agentes anti-inflamatorios no esteroides, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismo o cualquiera de sus mezclas. Otros analgésicos no opioides útiles incluyen las siguientes clases químicas de drogas anti-inflamatorias no esteroides, antipiréticas y analgésicas: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina-magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsaliciclico, sulfasalazina y olsalazina; derivados de para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos acéticos de indol e indeno, incluyendo indometacina, sulindac, y etodolac; ácidos acéticos de heteroarilo, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y cetorolaco; ácidos antranilicos (fenamatos) , incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicam (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidindionas ( fenilbutazona, oxyfentartazona) ; alcanonas, incluyendo nabumetona; un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; o cualquiera de sus mezclas. Para una descripción más detallada de los NSAIDs, véase Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic & Anti-inflammatory Agents & Drugs Employed in the Treatment of Gout, en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (P.B. Molinhoff y R.W. Ruddon éds., 9th ed 1996), y G.R. Hanson, Analgesic, Antipyretic & Anti-inflammatory Drugs in Remington : The Science y Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995), que se incorporan aquí en su totalidad como referencia.
Ejemplos de inhibidores Cox-II y 5-lipoxigenasa útiles, asi como sus combinaciones, se describen en la patente U.S. No. 6.136.839, que se incorpora aqui en su totalidad como referencia. Ejemplos de nhibidores Cox-II útiles incluyen, pero no se restringen a, celecoxib, DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, rofecoxib, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de sus mezclas.
Ejemplos de agentes antimigraña útiles incluyen, pero no se restringen a, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, flumedroxona acetato, fonazina, ketanserina, lisurido, lomerizina, metilergonovine, metisergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano, un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de sus mezclas .
Ejemplos de anticonvulsionantes útiles incluyen, pero no se restringen a, acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutirico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoina, mefobar.bital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5- (3-fenantril) -hidantoina, 3-metil-5-fenilhidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital , feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato de sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estrontio, suclofenida, sultiamo, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, zonisamida, un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de sus mezclas .
Ejemplos de bloqueadores de canal Ca2+ incluyen, pero no se restringen a, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, perhexilina, un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de sus mezclas.
Ejemplos de agente terapéuticos útiles para tratar o prevenir IU incluyen, pero no se restringen a, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, diciclomina, un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de sus mezclas .
Ejemplos de agente terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ansiedad incluyen, pero no se restringen a, benzodiazepinas , tales como alprazolam, brotizolam, clordiazepoxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, d'iazepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam y triazolam; agentes no benzodiazepinicos, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem y zaleplon; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y tiopental; carbamatos de propanodiol, tales como meprobamato y tibamato; a derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de sus mezclas.
Ejemplos de agente terapéuticos útiles para tratar o prevenir la diarrea incluyen, pero no se restringen a, difenoxilato, loperamida, un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de sus mezclas.
Ejemplos de agente terapéuticos útiles para tratar o prevenir la epilepsia incluyen, pero no se restringen a, carbamazepina , etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital , fenitoina, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiazepinas , GABA vinilico ?, acetazolamida, felbamato, un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de sus mezclas.
Ejemplos de agente terapéuticos útiles para tratar o prevenir el abuso de drogas incluyen, pero no se restringen a, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina , un agonista de opio, 3-fenoxipiridina, clorhidrato de levometadilo acetato, antagonistas de serotoninas, un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de sus mezclas .
Ejemplos de agentes anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores 5-lipoxigenasa, anti-eméticos , bloqueadores adrenérgicos ß, antidepresivos y agentes anti-cancerigenos son conocidos en el arte y pueden ser seleccionados por aquellos expertos en el arte. Ejemplos de agente terapéuticos útiles para tratar o prevenir desórdenes de memoria, obesidad, constipación, tos, alta presión sanguínea, anorexia/caquexia, úlceras, IBD, IBS, desórdenes adictivos, enfermedad de Parkinso, apoplejía, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, enfermedad de Huntington, ALS, un desorden cognitivo, migraña, disquinesia, depresión y/o tratar, prevenir o inhibir vómitos, incluyen aquéllos conocidos en el arte y que pueden ser seleccionados por un experto en el arte.
Un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y el segundo agente terapéutico combinado pueden actuar por adición o sinérgicamente para tratar la misma condición o pueden actuar independientemente entre sí, de modo que el compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida trate o prevenga una primera condición y el segundo agente terapéutico trate o prevenga un segundo desorden, que puede ser similar a la primera condición u otro desorden. En una modalidad, un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es administrada en conjunto con un segundo agente terapéutico, como una composición única que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico. En forma alternativa, una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y una segunda composición que comprende una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico se administran en conjunto. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es administrada antes o después de la administración de una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico. En esta modalidad, el compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida es administrada, mientras el segundo agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el segundo agente terapéutico es administrado, mientras el compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida ejerce su efecto terapéutico, para tratar o prevenir una condición.
Una composición de la invención se prepara por un método que comprende la mezcla de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla se puede realizar por medio del uso de métodos conocidos para mezclar un compuesto (o derivado) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida está presente en la composición, en una cantidad efectiva. 4.8 Kits La invención proporciona además un kit que puede simplificar el manejo y la administración de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, a un animal.
Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria comprende un primer recipiente, que puede ser estéril, que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede, además, comprender una etiqueta o instrucciones impresas acerca del uso del compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida para tratar o prevenir una condición. El kit puede, además, comprender una forma de dosificación unitaria de un segundo agente terapéutico, por ejemplo, un segundo recipiente que contiene una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el kit comprende un recipiente que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida, una cantidad efectiva de un segundo agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de segundos agentes terapéuticos incluyen, pero no se restringen a aquéllos que se enumeraron anteriormente .
El kit de la invención puede, además, comprender un dispositivo es útil para administrar las formas de dosificación unitarias. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se restringen a, una jeringa, una bolsa de suero, un parche, un inhalador y una bolsa de enema.
La invención se relaciona con métodos para preparar compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituidas y/o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma, tales como se ilustra en los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a la comprensión de la presente invención y no se deben interpretar como particularmente restrictivos de la invención que se describe y reivindica. Las variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes conocidos hasta la fecha o que se desarrollarán con posterioridad, que estarían comprendidas en el ámbito de los expertos en el arte, y los cambios en las formulaciones o diseño experimental, deben considerarse dentro del alcance de la presente invención. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la invención, y en absoluto se consideran una limitación a las reivindicaciones de cualquier manera. 5.1 Ejemplo 1 Una mezcla del compuesto de fórmula LA (lO.OOg, 65,4mmol, Trans World Chemicals, Inc., Rockville, MD) y el compuesto de fórmula EB, (bromometil ) benceno (17 g, 65,4 ramol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) se sometió a reflujo en acetona (150mL) durante 3 horas, se enfrió, se filtró, se lavo dos veces con Et20 (30 mL por cada lavado), se lavó dos veces con hexanos (30 mL por cada lavado), y se secó bajo presión reducida para proporcionar lOg del compuesto de fórmula LB, bromuro de 9-metil-9-bencil-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-ona, como un sólido blanco (rendimiento 47%). 362 QC2 A una mezcla del compuesto de fórmula QA ( (exo) -biciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-amina, 1222 mg, 8,78 mmol), K2CO3 (121,3 mg, 0, 878 mmol), EtOH (10 mL) , y agua (3 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó una mezcla del compuesto de fórmula LB (2846 mg, 8,78 mmol), EtOH (14mL), y agua (16 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 90 °C y se agitó durante 4 horas. Después de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se vertió hielo-agua (50 mL) sobre la mezcla de reacción para proporcionar un precipitado incoloro. Se agregó al precipitado NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . La mezcla se sonicó; se formó un precipitado. Se filtró el precipitado, se lavó dos veces con agua (8 mL por cada lavado) , y se secó a 70°C durante 8 horas bajo presión reducida para proporcionar 1020 mg del compuesto de fórmula QB como un sólido incoloro (rendimiento 45%) .
La identidad del compuesto de fórmula QB, 9-((exo)-biciclo[3.3.1] nonan-3-il ) -9-azabiciclo[3.3.1] nonan-3-ona, se confirmó utilizando XH NMR y LC/MS.
Compuesto QB: lH NMR : d? (400MHz, CDC13) : 1,26 (s, 1H) , 1, 43-1, 69 (m, 13H) , 1,85 (m, 2H) , 2,01 (m, 4H) , 2,22 (d, 2H) , 2,63 (dd, J=16, 42, 6, 32Hz, 2H) , 3,35-3,41 (m, 1H) , 3,69 (s, 2H) ; LC/MS: m/z=262,l [M+H]+ (Cale: 261).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QB (1020 mg, 3,90 mmol) en CH2C12 (15 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó 1,2-fenilendiamina (1266 mg, 11,71 mmol, Sigma-Aldrich) y ácido 2-etilhexanoico (0,938 mL, 5,85 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 30 minutos para proporcionar mezcla de reacción 1.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de tetrahidroborato de sodio (590 mg, 15,61 mmol, Sigma-Aldrich) en CH2CI2 (lOmL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó ácido 2-etilhexanoico (8,75 mL, 54,6 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 30 minutos para proporcionar mezcla de reacción 2.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a la mezcla de reacción 1 a 0°C se agregó la mezcla de reacción 2 mediante gotas a lo largo de un periodo de 15 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de alrededor de 25 °C y se agitó durante 30 minutos. Luego de ello, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60°C y se agitó durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a una temperatura alrededor de 25°C, se agregó NaHC03 acuoso saturado (20mL) , la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se extrajo dos veces con K2C03 1M acuoso/EtOAc (200mL por cada extracción) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido color café. El sólido se cromatografió con una columna de gel amino-silica (Yamazen Corp. W091-01) se eluyó con una gradiente de EtOAc.-n-hexano 0%:100% a EtOAc : n-hexano 30%: 70% para proporcionar 815 mg del compuesto de fórmula QC1 como un sólido incoloro (rendimiento 59%) .
La identidad del compuesto de fórmula QC1, N1- ( (endo) -9- ( ( exo) -biciclo [3.3.1] nonan-3-il) -9-azabiciclo [ 3.3.1]-nonan-3-il) benceno-1, 2-diamina, se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS.
Compuesto QC1: ? NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1, 02-1, 83 (m, 17H) , 2,01 (m, 5H) , 2, 40-2, 48 (m, 2H) , 3, 06-3, 45 (m, 6H) , 3,76 (br, 1H) , 6,61-6,82 (m, 4H) ; LC/MS: m/z=354,l [M+H]+ (Cale: 353) .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó a una solución del compuesto de fórmula QC1 (815 mg, 2,305 mmol) en tolueno (16 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C, 2-oxomalonato de dietilo (0,407 mL, 2,54 mmol, Sigma-Aldrich) y AcOH (0,145 mL, 2,54 mmol) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 130°C y se agitó durante 1 hora. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite pegajoso. El aceite se diluyó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo dos veces con CHC13:H20 (100 mL por cada extracción), se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido se cromatografió con una columna de gel amino-silica (Yamazen Corp. W091-01) se eluyó con una gradiente desde EtOAc : n-hexano 0%:100% a EtOAc : n-hexano 20%:80% para proporcionar 560 mg del compuesto de fórmula QC2 como un sólido incoloro (rendimiento 52%) .
La identidad del compuesto de fórmula QC2 , 4-((endo)-9- ( ( exo) -biciclo [3.3.1] nonan-3-il) -9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -3-???-3, 4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó utilizando 1R NMR y LC/MS.
Compuesto QC2: :H NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1,04-1,11 (m, 2H) , 1,35-1,86 (m, 17H) , 1,92-2,02 (m, 6H) , 2,37-2,47 (m, 1H) , 2,67-2,79 (m, 1H) , 3,46-3,56 (m, 3H) , 4,51 (q, J=7,07Hz, 2H) , 5,20 (m, 1H), 7, 34-7, 37 (m, 1H) , 7,63 (t, J=6,57Hz, 2H) , 7,92 (d, J=8,08Hz, 1H) ; LC/MS: m/z=464,2 [M+H]+ (Cale: 463).
A una suspensión del compuesto de fórmula QC2 (561 mg, 1,21 mmol) en EtOH (15mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó NaOH acuoso 2N (1,812 mL, 3,62 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 1 hora. Luego de ello, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con agua (10 mL) para formar una solución incolora, se neutralizó con HC1 acuoso 2N (2,3 mL) , y se sónico para proporcionar un precipitado blanco. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a 75°C durante 5 horas bajo presión reducida para proporcionar 396 mg del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362 como un sólido incoloro (rendimiento 75%) .
La identidad del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362, ácido 4- ( ( endo) -9- ( ( exo) -biciclo [3.3.1] nonan-3-il) -9-azabiciclo [3.3.1 ] nonan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico, se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362: lti NMR: d? (400MHz, CDC13) : 0,83 (dq, J=8,72, 2,78Hz, 1H), 1,22 (s, 1H) , 1,38 (br, 1H) , 1,54 (d, J=12,63Hz, 1H), 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 4H) , 2,05 (t, J=13,89Hz, 2H) , 2,22 (s, 2H), 2,51 (dd, J=19,71, 11,12Hz, 2H) , 2,70 (m, 3H) , 2,98 (t, J=12,38Hz, 2H) , 4,11-4,22 (m, 3H) , 6,65 (br, 1H) , 7,51-7,62 (m, 4H), 7,93 (t, J=7,83Hz, 1H) , 8,16 (d, J=8,08Hz, 1H) , 8,96 (dd, J=7, 83, 6, 32Hz, 1H) , 10,89 (s, 1H) ; LC/MS (100%, tr=l,55 min) : m/z=436,2 [M+H]+ (Cale: 436).
Teniendo en cuenta los procedimientos descritos en J.A. Peters, J.M. Van Der Toorn and H. Van Bekkumm, Tetrahedron 3_1: 2273-2281 (1975) y " Diphenylfosforyl azide a new convenient reagent for a modified Curtius rearrangement and for peptide synthesis," T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J. Amer. Chem. Soc. ^4:6202-6205 (1972), se preparó el compuesto de la fórmula QA como sigue.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QD (adamantan-2-ona, 60 g, 399 mmol, Sigma-Aldrich) en AcOH (251 mL, 4394 mmol) y ácido metano sulfónico (182,00 mL, 2803 mmol, Sigma-Aldrich) a una temperatura de 20°C se agregó azida de sodio (29,9 g, 459 mmol) en porciones durante 45 min. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 20°C a 25°C. Luego de ello, se vertió hielo-agua (1L) en la mezcla de reacción para proporcionar un precipitado blanco que se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (400 mL) , y se secó a 60°C durante 4 horas bajo presión reducida para proporcionar 40, 78 g del compuesto de fórmula QE como un sólido incoloro (rendimiento 69%) .
La identidad del compuesto de fórmula QE, biciclo [ 3.3.1 ] non-6-en-3-carbonitrilo, se confirmó utilizando 1H NMR.
Compuesto QE: *H NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1,53 (d, J=12,67Hz, 1H), 1,72-2,05 (m, 5H) , 2,23 (dt, J=17,91Hz, 8,11Hz, 2H) , 2,41-2,50 (m, 2?) , 2,96 (dd, J=9,63, 4, 06Hz, 1H) , 5,85-5, 95 (m, 2H) .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla del compuesto de fórmula QE (5260 mg, 35,7 mmol) , paladio al 10% en carbono (570 mg, 0,536 mmol, Sigma-Aldrich) , y MeOH (150mL) a una temperatura de alrededor de 25°C durante 4 horas. Después de retirar mediante filtrado el Pd/C, la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se cromatografió con una columna de silica gel se eluyó con una gradiente de EtOAc : n-hexano 3%: 97% a EtOAc : n-hexano 20%: 80% para proporcionar 3.500 mg del compuesto de fórmula QF como un sólido incoloro (rendimiento 66%) .
La identidad del compuesto de fórmula QF, biciclo [3.3.1] nonan-3-carbonitrilo, se confirmó utilizando 1H NMR .
Compuesto QF: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1,22 (m, 1H) , 1,38-1,59 (m, 8H) , 1,72-1,82 (m, 1H) , 2,04-2,08 (m, 2H) , 2,20-2,28 (m, 2H) , 2,60-2, 69 (m, 1H) .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó a una solución del compuesto de fórmula QF (2530 mg, 16, 95 mmol) en 2-metoxietanol (26,9 mL, 339 mmol) a una temperatura de alrededor de 25°C, KOH (4280 mg, 76 mmol) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 120°C y se agitó durante 16h. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C, HC1 acuoso 2N se agregó de modo que el pH se encontró entre 3 a 4, y se formó un precipitado café claro. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a 70°C durante 3 horas bajo presión reducida para proporcionar un sólido color café claro, cuyo 1H NMR demostró ser una mezcla 1:9 de isómeros endo: exo.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de la anterior mezcla de isómero endo: exo en 2-metoxietanol (73,5 mL, 932 mmol) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó KOH (4756 mg, 85 mmol) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 120°C y se agitó durante 16 h. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C, HC1 acuoso 2N se agregó de modo que el pH se encontró entre 3 a 4, y se formó un precipitado café claro. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a 70°C durante 3 horas bajo presión reducida para proporcionar 2187 mg del compuesto de fórmula QG como un sólido color café claro, con un punto de fusión de 126-128°C y presente solo como el isómero exo (rendimiento 77%) .
La identidad del compuesto de fórmula QG, ácido ( exo) -biciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-carboxilico, se confirmó utilizando 1 NMR.
Compuesto QG: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1, 52-1, 85 (m, 10H), 1,96 (t, J=6,59Hz, 4H) , 3,10-3,19 (m, 1H) .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó a una solución del compuesto de fórmula QG (2680 mg, 15,93 mmol) en tolueno (25 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C TEA (2,65 mL, 19,12 mmol, Sigma-Aldrich) y DPPA (4,51 mL, 19,12 mmol, Sigma-Aldrich) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 70°C y se agitó durante 1 hora. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro, el cual se secó bajo presión reducida a una temperatura de alrededor de 25°C. Al aceite se agregó fenilmetanol (4,77 mL, 45,9 mmol, Sigma-Aldrich) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 90°C y se agitó durante 1,5 hora. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se cromatografió con una columna de silica gel que se eluyó con una gradiente desde EtOAc : n-hexano 2%: 98% a EtOAc : n-hexano 10%: 90% para proporcionar 4270 mg del compuesto de fórmula QH como un sólido incoloro (rendimiento 98%) .
La identidad del compuesto de fórmula QH, (exo) -biciclo [3.3.1] nonan-3-ilcarbamato de bencilo, se confirmó utilizando XH NMR y LC/MS.
Compuesto QH: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1,32 (td, J=12,25, 3,71Hz, 2H) , 1, 44-1, 80 (m, 8H) , 1, 97-2, 09 (m, 4H) , 4, 28-4, 46 (m, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 7, 26-7, 35 (m, 5H) ; LC/MS: Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula QH (4456. mg, 16,30 mmol), paladio al 10% en carbono (694 mg, 0,652 mmol), y EtOH (50mL) se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 3 horas. Luego de retirar mediante filtración y lavar con EtOH, la mezcla se concentró bajo presión reducida a un volumen de 20 mL. La solución de EtOH contenia 2270 mg (16,30 mmol) del compuesto de fórmula QA.
Alternativamente, el compuesto de fórmula QG se preparó a partir del compuesto de fórmula QD como sigue.
El compuesto de fórmula QD (200g, 1.33mol) se disolvió en ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético (1 L, Sigma-Aldrich) y enfriado a 0°C mediante un baño de hielo/ eOH. A esta mezcla agitada mecánicamente se agregó percarbonato de sodio (417,64 g, 2,66 mol) en porciones de modo que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 5°C. Se retiró el baño de hielo y se permitió que la mezcla de reacción se temperara a una temperatura alrededor de 25°C. Después de 2,5 horas agitando a alrededor de 25°C, se agregó agua desionizada (1L) a lo largo de 5 minutos seguido de la adición de DCM (2L) . Se separó la capa de DCM, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró hasta estar seca bajo presión reducida para proporcionar 209 g del compuesto de fórmula QN como un sólido cristalino blanco (rendimiento 95%) .
La identidad del compuesto de fórmula QN, 4-oxa-triciclo [ 4.3.1.1*3, 8* ] undecan-5-ona, se confirmó utilizando 1ñ NMR y TLC.
Compuesto QN: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 4,48 (1H, s), 3,06 (1H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,00 (3H, m) , 1,95 (2H, m) , 1,81 (2H, m) , 1,70 (2H, m) ; TLC (Si02, EtOAc : hexanos 1:1) Rf=0,8 (visualizado con spray de reactivo de azul de molibdeno azul) .
A una mezcla del compuesto de fórmula Q (165, 52g, 1,0 mol) y MeOH (200 mL) se agregó NaOH 10 (600 mL) . Luego de ello, la mezcla de reacción resultante en agitación se calentó a reflujo durante 24h. Luego de enfriar a una temperatura alrededor de 25°C, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se agregó agua desionizada (4L). La solución resultante se agitó y se acidificó con HC1 concentrado a un pH de alrededor de 2,5. El precipitado blanco que se formó se dejó en agitación con enfriamiento de baño de hielo durante 1 hora y luego se filtró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto parcialmente seco de fórmula QO.
La identidad del compuesto de fórmula QO, ácido exo-7-hidroxibiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxílico, se confirmó utilizando XH N R y TLC.
Compuesto QO: XH NMR: d? (400MHz, DMSO-d6) : 11,88 (1H, s), 4,44 (1H, s), 3,73 (1H, m) , 1,95 (4H, m) , 1,63 (2H, m) , 1,41 (3H, m) , 1,22 (2H, m) , 1,16 (1H, m) ; TLC (Si02, EtOAc:hexanos:AcOH 2:1:0,1) Rf=0,3 (visualizado con spray de reactivo de azul de molibdeno azul) . El 1H-NMR indicó que el compuesto de fórmula QO estaba alrededor de 97% a 98% puro y la espectroscopia NMR nuclear de incremento Overhauser ("NOESY") solo indicó que estaba presente el isómero exo.
El compuesto de fórmula QO de la etapa anterior se suspendió en tolueno (1,2 L) y a esto se agregó TsOH (35,6 mL, 0,5 mol, Sigma-Aldrich) . La mezcla de reacción resultante en agitación se calentó a reflujo con remoción azeotropica de agua durante 2 horas. Luego de enfriar a una temperatura alrededor de 25°C, se agregó agua desionizada (1L) . Se separó la capa de tolueno, se secó ( gS04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula QP, el cual si se desea puede ser recristalizado desde ciclohexano, pero no lo fue.
La identidad del compuesto de fórmula QP, ácido exo-biciclo [3.3.1] non-6-en-3-carboxilico, se confirmó utilizando 1ti NMR y TLC.
Compuesto QP: 2H NMR: d? (400MHz, CDC13) : 10,45 (1H, bs) , 5,85 (1H, m) , 5,70 (1H, m) , 2,79 (1H, m) , 2,37 (2H, m) , 2,11 (1H, m) , 1,81 (3H, m) , 1,61 (4H, m) ; TLC (Si02, 1:1:0,1 EtOAc : hexanos : AcOH) Rf=0,8 (visualizado con spray de reactivo de azul de molibdeno azul) . El 1H-NMR indicó que el compuesto de fórmula QP estaba alrededor de 97% a 98% puro y la espectroscopia NOESY indicó que solo estaba presente el isómero exo.
El compuesto de fórmula QP de la etapa anterior se agregó a EtOAcrMeOH 6:1 (700 mL) . Esta mezcla se dividió en dos lotes y a cada lote se agregó paladio al 10% en carbono (0,01 mol) . Bajo una atmósfera de hidrógeno de 50psi, se agitó cada lote a una temperatura de alrededor de 25°C durante 2 horas. Se combinaron los lotes, se filtraron a través de CELITE, y se concentró hasta estar secos bajo presión reducida a 50°C para proporcionar un sólido pegajoso color crema el cual se determinó era una mezcla del producto deseado y su metil ester. Se agregó MeOH (600 mL) y NaOH 3M (300 mL) al sólido. La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre agua desionizada (3L) y se agregó HC1 concentrado hasta que el pH fue de alrededor de 2. Luego se agregó DCM (3 L) . Se separaron las capas resultantes y se lavó la capa acuosa con DCM (2 L) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron hasta estar secas bajo presión reducida para proporcionar 147,34 g del compuesto de fórmula QG como un sólido cristalino blanco (rendimiento 88% para tres etapas) .
La identidad del compuesto de fórmula QG se confirmó utilizando 1ti NMR y TLC.
Compuesto QG: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 9,25 (1H, bs), 3,13 (1H, m) , 1,97 (4H, m) , 1,80 (2H, m) , 1,70 (5H, m) , 1,57 (3H, m) ; TLC (Si02, EtOAc : hexanos : AcOH 1:1:0,1) Rf=0,8 (visualizado con spray de reactivo de azul de molibdeno azul) .
Alternativamente, el compuesto de fórmula QA se preparó a partir del compuesto de fórmula QG como sigue.
Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto de fórmula QG (5,23 g, 31,13 mmol) en tolueno (50mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó TEA (4,77 mL, 34,24 mmol) y DPPA (7,40 mL, 34,24 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 75°C y se agitó durante 1 hora. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 70°C y se concentró hasta estar seca bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se enfrió a 5°C y se agregó THF (50 mL) . Mientras se agitaba, la mezcla fue además enfriada a 0°C y se agregó una solución de NaOH (3,73 g, 93,39 mmol) en agua desionizada (25mL) mediante goteo a lo largo de 15 minutos mientras que se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C luego se trató con HC1 concentrado hasta que el pH fue de alrededor de 8. Se agregó agua desionizada (100 mL) ; se formó un precipitado blanco. La mezcla se agitó por 30 minutos adicionales a 0°C. El precipitado se recolectó mediante filtración bajo presión reducida luego se suspendió en NaOH lM:Et20 1:1 (500 mL) . La mezcla se agitó hasta que desaparecieron todos los sólidos. Al terminar la agitación, las capas que se formaron fueron separadas y la capa acuosa se lavó con Et20 (250 mL) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y se filtraron. Al filtrado se agregó HC1 2M en Et20 (38 mL, 77, 83 mmol); se formó un sólido blanco. La mezcla se enfrió a -5°C y se agitó por 1 hora más. El sólido se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida a 50°C para proporcionar 4,1 g del compuesto de fórmula QA como la sal difenilfosfato (rendimiento 75%).
La identidad del compuesto de fórmula QA se confirmó utilizando XH NMR y TLC.
Compuesto QA: *H NMR: d? (400MHz, CD3OD) : 3,91 (1H, m) , 2,08 (4H, m) , 1,71 (4H, m) , 1,59 (6H, m) ; TLC (Si02, DCM:MeOH:NH3 1:1:0,1) Rf=0,4 (visualizado con spray de reactivo de azul de molibdeno azul) .
Alternativamente, teniendo en cuenta los procedimientos provistos en F.I. Carroll, M.S. Melvin, M.C. Nuckols, S.W. Mascarella, H.A. Navarro, y J.B. Thomas, J. Med. Chem. 4_9: 1781-1791 (2006), se preparó el compuesto de fórmula QA a partir del compuesto de fórmula QQ como sigue.
QQ Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QQ (biciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-ona, 975 mg, 7,05 mmol) en EtOH (40 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó acetato de sodio (1,157 mg, 14,11 mmol, Sigma-Aldrich) y clorhidrato de hidroxilamina (980 mg, 14,11 mmol, Sigma-Aldrich) . La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 2 horas. Luego de ello, la mezcla se diluyó con NaHC03 acuoso saturado luego se extrajo tres veces con EtOAc (30 mL por cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secó (MgS04), y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 800 mg del compuesto de fórmula QR como un sólido amarillo (rendimiento 76%).
La identidad del compuesto de fórmula QR, biciclo [3.3.1] nonan-3-ona oxima, se confirmó utilizando 1H NMR.
Compuesto QR: 1ti NMR: d? (CDC13) : 1,40 (m, 1H) , 1,50-1,80 (m, 8H), 1,99-2,17 (m, 3H) , 2,40 (d, J=8,0Hz, 2H) , 3,20 (d, J=16Hz, 1H) .
Alternativamente, el compuesto de fórmula QR se preparó a partir del compuesto de fórmula QQ como sigue. A una solución del compuesto de fórmula QQ (390 g, 2,822 mol) en THF seco (2L) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó 50% hidroxilamina acuosa (207,5 mL, 3,386 mol, Sigma-Aldrich) seguido por ácido acético (204 mL, 3,386 mol); luego de ello, la temperatura de la mezcla de reacción resultante ascendió a 35°C. Mientras se agitaba, la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre agua (2 L) y se neutralizó con bicarbonato de sodio. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 L) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSC ) , y se concentró hasta estar seco bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se secó a 50°C durante 16 horas bajo presión reducida en un horno de vacio para proporcionar 417 g del compuesto de fórmula QR como un sólido blanco (rendimiento 96,5%).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión en reflujo de sodio (2,401 g, 104 mmol, Sigma-Aldrich) en tolueno (20 mL) a 115°C se agregó una mezcla del compuesto de fórmula QR (1,60 g, 10,44 mmol) y 2-propanol (8 mL) por goteo a lo largo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Se agregó 2-propanol (3 mL) adicional por goteo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo hasta gue se consumió el sodio. Luego de ello, la mezcla se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se detuvo la reacción mediante la adición de agua (20mL) . La porción orgánica se separó y se lavó dos veces con HC1 1N (30 mL por cada lavado) . La solución ácida se alcalinizó mediante la adición de NaOH 2N (50 mL) y se extrajo tres veces con Et20 (50 m por cada extracción) . Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula QA.
La identidad del compuesto de fórmula QA se confirmó utilizando 1ti NMR.
Compuesto QA: XH NMR: d? (CDC13) : 3,38 (m, 1H) , 1,90 (m, 4H) , 1, 70-1, 20 (m, 10H) .
Teniendo en consideración los procedimientos proporcionados en "Improved synthetic methods for bicycle [3.3.1] nonan-3-one, " T. Mosose and O. Muraoka, Chem. Pharmaceut. Bull. 26 ( 1) : 288-295 (1978), se preparó el compuesto de fórmula QQ como sigue.
QS QI QU QQ Bajo una atmósfera de nitrógeno y con agitación mecánica, se agregó a EtOH (2 L) pequeños trozos de sodio (63,2 g, 2,746 mol). La suspensión resultante se calentó a reflujo y se agitó bajo condiciones de reflujo suaves hasta la disolución del sodio (alrededor de 1 hora) . Luego de ello, se agregó 3-oxobutanoato de etilo (357,4 g, 2,746 mol, Sigma-Aldrich) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Luego de ello, el compuesto de fórmula QS (ciclohex-2-enona, 220 g, 2,288 mol, Sigma-Aldrich) se agregó en gotas a lo largo de 30 minutos. La mezcla de reacción color naranja resultante se agitó bajo reflujo durante 48 horas. El primer lote de la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta alcanzar alrededor de la mitad de su volumen original y se vertió sobre hielo picado (alrededor de 2 kg) . Se repitió el procedimiento anterior para proporcionar un segundo lote. Los dos lotes se combinaron, la mezcla se acidificó a un pH de 5 con HC1 concentrado, y se extrajo dos veces con EtOAc (2 L por cada extracción) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y se concentró hasta estar seco bajo presión reducida para proporcionar un aceite color naranja. El aceite se adsorbió sobre silica gel (1 kg) y se aplicó a una cromatografía ultrarrápida con una columna de sílica gel (2kg) se eluyó con una gradiente desde EtOAc : hexanos 0%:100% a EtOAc : hexanos 50%: 50% para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en hexanos (1L) . Con agitación mecánica, la solución se enfrió a -10°C mediante un baño de hielo/ eOH, se sembró con un cristal del producto deseado, se agitó por alrededor de 1 hora, luego se filtró y se secó bajo presión reducida para proporcionar 753 g del compuesto de fórmula QT, 5-hidroxi-3-oxobiciclo [3.3.1 ] nonan-2-carboxilato de etilo, como un sólido blanco (rendimiento 73%) .
El compuesto de fórmula QT (500g, 2,210 mol) fue disuelto en EtOH (2,5 L) . Se agregó KOH (371,8 g, 6,63 mol) en agua (2,5 L) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo con agitación durante 5,5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida hasta alcanzar alrededor de la mitad de su volumen original , se vertió sobre agua (3 L) , y se extrajo dos veces con DC (3 L por cada extracción) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y se concentró hasta estar seco bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en tolueno (2 L) . La solución se agitó de manera mecánica durante 1 hora luego se filtró para proporcionar 300 g del compuesto de fórmula QU, 1-hidroxibiciclo [3.3.1] nonan-3-ona, como un sólido amarillo claro (rendimiento 88%).
Con agitación mecánica, el compuesto de fórmula QU (500g, 3,2425mol) se disolvió en DCM seco (2 L) y enfriado a -30°C. Se agregó tribromuro de Fósforo (965,5 g, 3,5667 mol, S.igma-Aldrich) en DCM (1L) en porciones a lo largo de 30 minutos. La solución resultante naranja roja permitió calentar lentamente a 10°C a lo largo de 3 horas. Con agitación mecánica, la mezcla se vertió sobre hielo molido (3 kg) , se diluyó con hexanos (3L), y la porción orgánica se separó. Se lavó la porción orgánica con agua (4L), se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (4L), se secó (MgS04) , y se evaporó hasta estar seco bajo presión reducida para proporcionar 570, 5g del compuesto de fórmula QV, 1-bromobiciclo [3.3.1] nonan-3-ona, como cristales amarillo claro los cuales se secaron bajo presión reducida y luego se almacenaron bajo una temperatura de 0°C bajo argón (rendimiento 81%). Como es relativamente inestable, es importante que la porción orgánica sea adecuadamente alcalinizada e incluso que sea bien secada o el compuesto de fórmula QV podría descomponerse en el reposo. Si se forma una emulsión al utilizar DCM, se puede realizar la reacción en tolueno seco en lugar de facilitar el desarrollo.
Se lavó dos veces el níquel Raney (alrededor de lOg, Sigma-Aldrich) con THF seco (50mL por cada lavado) luego se suspendió en THF seco (50 mL) . A esto se agregó una mezcla del compuesto de fórmula QV (100 g, 0, 4604 mol) y THF seco. Luego de ello, se agregó diisopropilamina (DIPA, 71mL, Sigma-Aldrich) y bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se agitó en un Hidrogenador de Parr a 60psi durante alrededor de 3 horas hasta que no se capturó más hidrógeno. Es importante asegurar que la reacción ha llegado de manera sustancial hasta el final antes de proseguir. Esto se puede realizar utilizando TLC (Si02, hexanos:DCM 1:1) donde el compuesto de fórmula QQ posee un Rf levemente menor que el compuesto de fórmula QV. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla fue cuidadosamente filtrada a través de CELITE, el lecho del filtro se lavó con EtOAc (250 mL) , y el filtrado se evaporó hasta estar seco bajo presión reducida para proporcionar una goma amarilla clara. La goma se sometió a cromatografía ultra rápida con una columna de sílica gel que se eluyó con hexanos : EtOAc 5:1 para proporcionar un sólido blanco. El sólido fue cristalizado a -30°C a partir de hexanos (100 mL) para proporcionar 60 g del compuesto de fórmula QQ como un sólido blanco (rendimiento 95%) .
Alternativamente, teniendo en consideración los procedimientos proporcionados en H.K. Hall, J. Org. Chem. 2_8: 3213-3214 (1963), se preparó el compuesto de fórmula QQ como sigue .
A una solución del compuesto de fórmula QW ácido (2, 2 ' - (1, 3-fenilen) diacético, 50 g, 0,26 mol, TCI-US, Portland, OR) en EtOH (500mL) a una temperatura de alrededor de 25°C, se agregó ácido sulfúrico concentrado (2 mL) . La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24 horas. Luego de enfriar a una temperatura alrededor de 25°C, la mezcla se concentró hasta alrededor de 200 mL bajo presión reducida y se diluyó con tolueno (400 mL) . La mezcla se lavó con agua (100 mL) , se lavó con salmuera (100 mL) , y se concentró hasta estar seco bajo presión reducida para proporcionar 63 g del compuesto de fórmula QX como un aceite incoloro (rendimiento 98%).
La identidad del compuesto de fórmula QX, 2,2'- (1,3-fenilen) diacetato de dietilo, se confirmó utilizando 1H NMR.
Compuesto QX: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 7,26-7,3 (m, 1H) , 7,18-7,21 (m, 3H) , 4,15 (q, J=7,lHz, 4H) , 3,6 (s, 4H) , 1,25 (t, J=7, 2Hz, 6H) .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula QX (63 g, 0,25 mol), dióxido de platino (2 g, 0,09 mol, Sigma-Aldrich) , y ácido acético (250 mL) a 30°C se desgasificó y se agitó durante 15 horas. La mezcla se lavó con argón y se diluyó con agua (40mL) . Se retiró el catalizador mediante filtración. La mezcla se concentró bajo presión reducida hasta alrededor de (200 mL) luego se diluyó con tolueno (400 mL) . La mezcla se lavó dos veces con agua (100 mL por cada lavado), se lavó dos veces con NaHCC>3 (100 mL por cada lavado), y se lavó con salmuera (100 mL) . La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula QY como un aceite incoloro.
La identidad del compuesto de fórmula QY, 2,2'-(( cis) -ciclohexano-1, 3-diil ) diacetato de dietilo, se confirmó utilizando XH NMR.
Compuesto QY: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 4,15 (q, J=7,2Hz, 4H) , 2,17 (d, J=7,0Hz, 4H) , 1,4-1,9 (m, 6H) , 1,25 (t, J=7,lHz, 6H) , 0,83-0,92 (m, 2H) , 0,71 (dd, J=ll,8, 11,9Hz, 2H) .
El compuesto de fórmula QY de la etapa anterior se disolvió en DME seco (300 mL) . Se agregó hidruro de sodio (15 g, Sigma-Aldrich) y se calentó la suspensión resultante a 94°C y se agitó durante 16 horas. Luego de enfriar a una temperatura alrededor de 25°C, la mezcla se vertió lentamente sobre hielo-agua (500 mL) . La mezcla fue luego extraída cuatro veces con E'tOAc (200 mL por cada extracción) . Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y' se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula QZ, 3-oxobiciclo [3.3.1 ] nonano-2-carboxilato de etilo.
El compuesto de fórmula QZ de la etapa anterior se disolvió en EtOH (150 mL) . Se agregó NaOH (30 g, 0,75 mol) en agua (150 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C durante 8 horas. Luego de ello, la mezcla se concentró bajo presión reducida, se diluyó con salmuera (150mL), y se extrajo tres veces con Et20 (150 mL por cada extracción) . Las porciones orgánicas se combinaron y se concentró hasta estar seca bajo presión reducida para proporcionar 18g del compuesto de fórmula QQ como un sólido blanco (rendimiento 51% durante tres etapas) .
La identidad del compuesto de fórmula QQ se confirmó utilizando 1H NMR.
Compuesto QQ: XH NMR: d? (CDC13) : 2,52-1,31 (m, 6H) , 1,82 (m, 2H) , 1,70-1,56 (m, 5H) , 1,54-1,32 (m, 2H) . 5.2 Ejemplo 2 También se preparó el Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362 como sigue.
QB Na+ QC1 362 Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QB (15 g, 57,38 mmol) y 1, 2-fenilendiamina (18, 62 g, 172,14 mmol) en DME (38 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó se agregó ácido acético (15 mL) . La mezcla se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 16 horas para proporcionar mezcla de reacción 3. A una suspensión de triacetoxi borohidruro de sodio (42,56 g, 200,53 mmol) en DME (75 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó en gotas la mezcla de reacción 3 a lo largo de 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con más DME (23 mL) luego se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 5 horas. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y luego se agregó agua (75mL) en gotas a lo largo de 30 minutos mientras que la temperatura de la mezcla de reacción ascendió de 0°C a una temperatura alrededor de 25°C. La mezcla fue entonces extraída con CHC13:H20 (225 mL:75 mL) y el extracto de CHC13 se lavó con AcOH acuoso 10% (75 mL) . Las porciones acuosas fueron combinadas y extraídas con CHC13 (75 mL) . Luego de ello, las porciones de CHCI3 fueron combinadas, secadas (Na2S04), y se las concentró hasta estar secas bajo presión reducida para proporcionar un aceite. Al aceite se agregó MeOH; la mezcla fue luego concentrada bajo presión reducida. Se calentó el producto a 40°C y se agregó MeOH (45 mL) y NaOH 8N (38 mL) de modo que el pH se encontró entre 8 a 9 para proporcionar una solución negra . Luego de sembrar con una pequeña cantidad del producto deseado (el compuesto de fórmula QC1 ) , se formó un precipitado blanco. Se agregó agua (150mL) y MeCN (45mL) a la suspensión que contenía el precipitado y se agitó la suspensión a una temperatura de alrededor de 25°C por alrededor de 1,5 hora. Después de la filtración, se lavó el sólido resultante con MeCN:H20 1:1 (75 mL) y se secó bajo presión reducida a una temperatura de alrededor de 25°C para proporcionar 12,05 g del compuesto de fórmula QCl (rendimiento 59,4%). Se agregó NaOH 8N (1,5 mL) al filtrado a una temperatura de alrededor de 25°C y el filtrado se agitó durante 1 hora para proporcionar un precipitado blanco el cual se recolectó mediante filtración y se lavó con MeCN:H20 1:1 (75 mL) para proporcionar 3,93 g adicionales del compuesto de fórmula QC1 (rendimiento 19,4%; rendimiento total 78,8%).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 2-oxomalonato de dietilo (8,28 g, 47,52 mmol) y ácido fórmico (3,34 mL, 87,12 mmol) a una suspensión del compuesto de fórmula QC1 (14 g, 39,6 mmol) en tolueno (140 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura dentro del rango desde 100°C a 110°C y se agitó durante alrededor de 75 minutos. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 50°C y se agregó EtOAc (98 mL) , seguido por la adición de NaHC03 acuoso 5% (112 mL) y THF (15 mL) de modo que el pH de la mezcla se encontró dentro de 6 a 7. La porción orgánica se separó y se extrajo la porción, acuosa con EtOAc (102 mL) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentró hasta estar seco bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (50 mL) a una temperatura dentro del rango desde 50°C a 55°C. Se agregó MeOH (280 mL) a la solución; se formó un precipitado amarillo claro a una temperatura dentro del rango de 40°C a 45°C. Luego de enfriar hasta alrededor de 25°C, se agregó agua (70 mL) a la suspensión que contenia el precipitado. Después de la filtración, el sólido resultante se lavó con MeOH (70 mL) para proporcionar un sólido blanco el cual se secó bajo presión reducida a una temperatura de alrededor de 25°C para proporcionar 13, 69 g del compuesto de fórmula QD (rendimiento 80,3%).
A una solución del compuesto de fórmula QC2 (500 mg, 1, 078 mmol) en THF (5 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó KOH 8N (0,202 mL, 1,618 mmol) en agua (0,5 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de 80°C durante 1 hora de modo que se tornó transparente. Después de enfriar la mezcla de reacción a una temperatura entre 40°C y 50°C, se agregó ácido para-tolueno sulfónico monohidratado (615 mg, 3,24 mmol, Sigma-Aldrich) en THF (2 mL) . Se agitó la mezcla transparente a una temperatura de 50°C durante 1 hora; se formó un precipitado amarillo claro. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó dos veces con THF:H20 4:1 (5 mL por cada lavado) , y se secó bajo presión reducida a 100°C durante 8 horas para proporcionar 539 mg de la sal tosilato del Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362 como un sólido amarillo claro (rendimiento 82%) . 5.3 Ejemplo 3 También se preparó el Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362 como sigue.
A una solución del compuesto de fórmula LA (20, 00 g, 130,5 mmol) en acetona (100 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó el compuesto de fórmula EB (15,5 mL, 130,55 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo y se refluyó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se filtró para proporcionar 34g del compuesto de fórmula LB como un sólido blanco (rendimiento 81%) .
QC2 QC1 QB4 A una solución del compuesto de fórmula QA (1,453 g, 10,44 mmol) en EtOH (3,1 mL) y agua (0,7 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó una mezcla de K2C03 (144 mg, 1,04 mmol), el compuesto de fórmula LB (4,06 g, 12,53 mmol), EtOH (29 mL) , y agua (18 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 90°C y se agitó durante 5 horas. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C; se formó un precipitado blanco. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, y se recolectó para proporcionar 1,58 g del compuesto de fórmula QB como un sólido blanco (rendimiento 58%) .
La identidad del compuesto de fórmula QB se confirmó utilizando H NMR.
Compuesto QB: XH NMR: d? (CDC13) : 1, 50-1, 70 (m, 14H) , 1, 75-1,90 (m, 2H) , 1,90-2,10 (m, 4H) , 2,20 (d, J=15,0Hz, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,66 (m, 2H) .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (4,29 g, 61,8 mmol) y acetato de sodio (5,07 g, 61,8 mmol) a una suspensión del compuesto de fórmula QB (10,77 g, 41,2 mmol) en EtOH (215 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 1,5 horas. Luego de ello, la mezcla se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C, se detuvo la reacción mediante la adición de agua (50mL), luego se extrajo dos veces con una mezcla de NaHC03 acuoso saturado : CHC13 (200 mL por cada e.xtracción) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 11,39 g del compuesto de fórmula QB2 como sólido amarillo claro (rendimiento > 99,5%).
La identidad del compuesto de fórmula QB2 , 9-((exo)-biciclo[3.3.1] nonan-3-il) -9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-ona oxima, se confirmó utilizando LC/MS.
Compuesto QB2: LC/MS: 45 [M+H]+ (Cale: 276, 42).
A una solución del compuesto de fórmula QB2 (11,39 g, 41,2 mmol) en AcOH (203 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C, se agregó óxido de platino (IV) (1,871 g, 8,24 mmol, Sigma-Aldrich) . Bajo una atmósfera de nitrógeno a una presión de 5 atm, la mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 24 horas. Luego de ello, la mezcla se filtró, se lavó con EtOAc (100 mL) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo pegajoso. Se agregó agua al aceite y la mezcla se neutralizó con amoniaco acuoso al 28% para proporcionar un precipitado blanco tipo gel. Luego, se extrajo dos veces la mezcla con una mezcla de CHCI3 : MeOH : H20 (700 mL por cada extracción), se secó (MgS04) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 9,07 g de la forma endo-azabiciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-amina del compuesto de fórmula QB3 como un sólido incoloro (rendimiento 84%) .
La identidad del compuesto de fórmula QB3 , 9-(exo-biciclo[3.3.1] nonan-3-il ) -9-endo-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-amina, se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS.
Compuesto QB3: JH NMR: d? (400MHz, DMS0-d6) : 0,92-0,99 (m, 4H), 1, 23-1, 65 (m, 16H) , 1,98 (m, 7H) , 3,12 (s, 1H) , 3,28 (s, 2H) ; LC/MS: m/z=263,15 [M+H]+ (Cale: 262,43).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QB3 (9,07 g, 34,6 mmol) en DMF (136 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó K2CO3 (7,16 g, 51,8 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (3,65 mL, 34,6 mmol, Sigma-Aldrich) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C y se agitó durante 2 horas. Luego de ello, la mezcla se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se detuvo la reacción mediante la adición de hielo-agua (100 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL) ; se formó un precipitado amarillo. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó dos veces con agua (50mL por cada lavado), y se secó a 70°C durante 8 horas bajo presión reducida para proporcionar ll,98g del compuesto de fórmula QB4 como un sólido amarillo (rendimiento 90%) .
La identidad del compuesto de fórmula QB , 9-((exo)-biciclo [3.3.1] nonan-3-il) -N- ( 2-nitrofenil ) -9- {endo) -azabiciclo- [3.3.1] onan-3-amina, se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS.
Compuesto QB4: 1ti NMR: d? (400MHz, CDC13) : 0,85-2, 02 (m, 26H), 2,45 (m, 2H) , 3,49 (m, 3H) , 4,03 (t, J=3,79Hz, 1H) , 6,58 (t, J=7,58Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,08Hz, 1H) , 7,40 (t, J=7,33Hz, 1H) , 8,09 (dd, J=48, 50, 7, 58Hz, 2H) ; LC/MS: ra/z=384,2 [M+H] + (Cale: 383,5).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión del compuesto de fórmula QB4 (11,98 g, 31,2 mmol) en MeOH (50 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó paladio al 10% en carbono (1,330 g, 1, 249 mmol) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 1,5 horas. Luego de ello, se agregó CHCI3 (150mL) y la mezcla se filtró, se lavó con CHCI3, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 11,04 g del compuesto de fórmula QC1 como un sólido verde claro (rendimiento > 99,5%). La identidad del compuesto de fórmula QC1 se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QC1 (11,04 g, 31,2 mmol) en tolueno (220 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó 2-oxomalonato de dietilo (6,02 mL, 37,5 mmol) y AcOH (2,143 mL, 37,5). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 130°C y se agitó durante 1 hora. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite pegajoso. El aceite se diluyó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo dos veces con CHC13 (600 mL por cada extracción), se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido fue sonicado utilizando n-hexano : Et20 4:1, se recolectó mediante filtración, y se secó bajo presión reducida a 65°C durante 8 horas para proporcionar una primera porción del compuesto de fórmula QC2 como un sólido amarillo claro. El filtrado restante se cromatografió con una columna de silica gel se eluyó con una gradiente desde CHCl3:MeOH 100% : 0% a CHCl3: eOH 95%: 5% para proporcionar una segunda porción del compuesto de fórmula QC2 como un sólido amarillo claro; se obtuvo un total de 9,83 g (rendimiento combinado 67%). La identidad del compuesto de fórmula QC2 se confirmó utilizando XH NMR y LC/MS.
Luego de ello, se preparó el Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362 a partir del compuesto de fórmula QC2 como se describe en el Ejemplo 1. La identidad del Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362 se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS. 5.4 Ejemplo 4 El compuesto de fórmula EB (6,5 g, 38 mmol) se agregó a una mezcla del compuesto de fórmula EA, 8-metil-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-3-ona (5 g, 36 mmol, Sigma-Aldrich) , en acetona (100 mL) a lo largo de 30 minutos a una temperatura de alrededor de 25°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 1 hora, y luego a 38°C durante 2 horas. Luego de ello, la mezcla se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C, se filtró, y se lavó dos veces con hexanos (10 mL por cada lavado) para proporcionar 10 g del compuesto de fórmula EC, bromuro de 8-bencil-8-metil-3-???-8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, como un sólido blanco (rendimiento 85%).
A una mezcla del compuesto de fórmula QA (2270 mg, 16,30 mmol), K2C03 (225, 3 mg, 1,63 mmol), EtOH (20 mL) , y agua (5 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó en gotas una mezcla del compuesto de fórmula EC (5058 mg, 16,30 mmol), EtOH (20 mL) , y agua (27 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 90°C y se agitó durante 4 horas. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C, se diluyó con NaHCC>3 acuoso saturado, luego se extrajo dos veces con EtOAc:H20 (100 mL por cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se cromatografió con una columna de silica gel se eluyó con una gradiente desde EtOAc : n-hexano 20%:80% a EtOAc: n-hexano 80%:20% para proporcionar 2030 mg del compuesto de fórmula RA como un sólido incoloro (rendimiento 50%).
La identidad del compuesto de fórmula RA, 8-((exo)-biciclo[3.3.1] nonan-3-il ) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ona, se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS.
Compuesto RA: *H NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1,79 (m, 12H) , 2,26 (m, 8H) , 2,87 (d, J=13, 64Hz, 2H) , 3,52 (td, J=ll,12, 5,56Hz, 1H), 3,99 (s, 2H) ; LC/MS: [M+H]+ (Cale: 247) .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula RA (2029 mg, 8,20 mmol) en CH2C12 (25 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C, se agregó 1,2-fenilendiamina (2661 mg, 24,61 mmol) y ácido 2-etilhexanoico (1,971 mL, 12,30 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 30 minutos para proporcionar mezcla de reacción 1.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de tetrahidroborato de sodio (1241 mg, 32,8 mmol) en CH2C12 (17 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó ácido 2-etilhexanoico (18,40 mL, 115 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 30 minutos para proporcionar mezcla de reacción 2.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a la mezcla de reacción 1 a 0°C se agregó mezcla de reacción 2 en gotas a lo largo de un periodo de 15 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de alrededor de 25°C y se agitó durante 30 minutos. Luego de ello, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60°C y se agitó durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a una temperatura alrededor de 25°C, se agregó NaHC03 acuoso saturado (20 mL) , la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se extrajo dos veces con K2C03 1M acuoso/EtOAc (150 mL por cada extracción) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SC ) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar a aceite amarillo. El aceite se cromatografió con una columna de silica gel se eluyó con una gradiente desde CHC13: (10% NH3 en MeOH) 97%: 3% a. CHC13: (10% NH3 en MeOH) 80%:20% para proporcionar 874 mg del compuesto de fórmula RB como un sólido amorfo amarillo claro (rendimiento 31%) .
La identidad del compuesto de fórmula RB, ?G1- ( (endo) -8- ( ( exo) -biciclo [3.3.1] nonan-3-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) benceno-1, 2-diamina, se confirmó utilizando XH NMR y LC/ S.
Compuesto RB: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 0,91 (m, 3H) , 1,26-2,10 (m, 20H) , 2,35 (m, 2H) , 3, 28-3, 33 (m, 1H) , 3,69 (m, 3H) , 6,57 (d, J=7,58Hz, 1H) , 6,75 (m, 3H) ; LC/MS: m/z=340,6 [M+H]+ (Cale: 339) .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula RB (870 mg, 2,56 mmol) en xileno (15 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó 2-oxomalonato de dietilo (0, 494 mL, 3,07 mmol) y AcOH (0,176 mL, 3,07 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 130 °C y se agitó durante 1 hora.
Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C, se diluyó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL por cada extracción), se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite de color naranja. El aceite se cromatografió con una columna de gel amino-sílica (Yamazen Corp. W091-01) se eluyó con una gradiente desde EtOAc: n-hexano 5%: 95% a EtOAc : n-hexano 30%:70% para proporcionar un sólido amarillo claro. El sólido se trituró con Et20 : n-hexano 1:4 y se secó bajo presión reducida a 70°C para proporcionar 343 mg del compuesto de fórmula RC como un sólido incoloro (rendimiento 30%) .
La identidad del compuesto de fórmula RC, 4-((endo)-8- ( ( exo) -biciclo [3.3.1] nonan-3-il ) -8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il) -3-OXO-3, 4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó utilizando XH NMR y LC/MS.
Compuesto RC: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : ' 0,83-0,88 (m, 1H), 1,26 (dd, J=33, 09, 17, 94Hz, 3H) , 1,51 (m, 11H) , 1,91 (m, 8H), 2,20 (s, 3H) , 2,79 (dt, J=ll,62Hz, 3,66Hz, 1H) , 3,70 (s, 2H) , 4,50 (q, J=7,07Hz, 2H) , 5,20 (br, 1H),' 7,34 (t, J=7,07Hz, 1H) , 7,61 (q, J=7,92Hz, 2H) , 7,91 (d, J=7,58Hz, 1H) ; LC/MS: [M+H]+ (Cale: 449).
A una solución del compuesto de fórmula RC (343 mg, 0,763 mmol) en EtOH (10 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó NaOH acuoso 2N (1,144 mL, 2,289 mmol).' La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 1 hora. Luego de ello, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con agua (2mL) para formar una solución amarillo clara, se neutralizó con HC1 acuoso 2N (1,144 mL) , y se sónico para proporcionar un precipitado blanco. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a 75°C durante 8 horas bajo presión reducida para proporcionar 312 mg de Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 361 corno un sólido incoloro (rendimiento 97%) .
La identidad del Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 361 , ácido 4- ( ( endo) -8- ( ( exo) -biciclo[3.3.1] nonan-3-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico, se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS.
El Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 361: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 0,86 (m, 2H) , 1,64 (m, 6H) , 1,89 (m, 1H) , 2,03 (dq, J=9,09, 2,44Hz, 2H) , 2,42 (m, 9H), 3,01 (m, 2H) , 3,49 (s, 1H) , 4,26 (d, J=l,01Hz, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 7,55 (t, J=7,33Hz, 1H) , 7,92 (dd, J=9,85, 5,81Hz, 1H) , 8,18 (d, J=7,58Hz, 1H) , 8,40 (d, J=8,59Hz, 1H) , 11,41 (s, 1H) ; LC/MS (100%, tr=l,38min): m/z=422,5 [M+H]+ (Cale: 421,5). 5.5 Ejemplo 5 zc El compuesto de fórmula EC se mezcló con EtOH:H20 2:1. A lo largo de 30 minutos, esta mezcla se agregó a una mezcla del compuesto de fórmula ZA (cicloundecanamina, Sigma-Aldrich) y K2C03 en EtOH a 70°C. Después de 3 horas a 70°C, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua y se extrajo tres veces con CHC13. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula ZB.
La identidad del compuesto de fórmula ZB, 8-cicloundecil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ona, se confirmó utilizando XH NMR.
Compuesto ZB: 1H NMR: 6H (400MHz, CDC13) : 1, 46-1, 77 (m, 22H) , 1,97 (m, 2H) , 2,14 (d, J=16,22Hz, 2H) , 2,64 (d, J=16,22Hz, 2H), 2,73 (m, 1H) , 3,77 (s, 2H) .
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (Sigma-Aldrich) a una mezcla del compuesto de fórmula ZB y 1,2-fenilendiamina en CH2C12 a una temperatura de alrededor de 25°C. Luego de ello, se agregó ácido acético. La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C por alrededor de 16 horas. LuecfO de ello, se agregaron MeOH y agua y se neutralizó la mezcla con amoniaco acuoso al 28% para ajusfar el pH hasta alrededor de 8. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se concentró bajo presión reducida, y se cromatografió con una columna de silica gel que se eluyó con EtOAc : eOH : TEA 10:1:1 para proporcionar una mezcla de los isómeros endo y exo del compuesto de fórmula ZC .
La identidad del compuesto de fórmula ZC, WJ-(8-cicloundecil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il ) benceno-1, 2-diamina, se confirmó utilizando XH NMR y LC/MS.
Compuesto ZC: ½ NMR: d? (CDC13) : 1,57 (m, 22H) , 2,00 (m, 4H), 2,23 (m, 2H) , 2,47 (m, 1H) , 3,33 (m, 2H) , 3,48 (m, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 6,57 (d, J=7,72Hz, 1H) , 6,69 (t, J=7,72Hz, 1H) , 6,76 (d, J=7,55Hz, 1H) , 6,84 (t, J=7,55Hz, 1H) ; LC/MS: m/z=370 [M+H]+ (Cale: 369,6).
Se agregó 2-oxomalonato de dietilo en gotas a una suspensión del compuesto de fórmula ZC en tolueno a 25°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 130°C durante 4 horas. Luego de enfriar a una temperatura alrededor de 25°C y de concentrar bajo presión reducida, se obtuvo un aceite. El aceite se cromatografió con una columna de silica gel se eluyó con una gradiente desde CHCl3:MeOH 99%: 1% a CHCl3:MeOH 95%: 5% para proporcionar un sólido amorfo. El sólido se cromatografió con una columna de silica gel se eluyó con una gradiente desde EtOAc : MeOH 95%: 5% a EtOAc : MeOH 90%: 10% para proporcionar el compuesto de fórmula ZD .
La identidad del compuesto de fórmula ZD, 4-((endo)-8-cicloundecil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3-oxo-3, 4-di-hidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó utilizando lH NMR y LC/MS.
Compuesto ZD: 1H NMR: d? (CDC13) : 1, 30-1,70 (m, 24H) , 1,83 (m, 2H), 2,00 (m, 2.H) , 2,25 (m, 5H, ) , 3,66 (m, 2H) , 4,50 (d, J=7,14Hz, 2H), 5,20 (br, 1H) , 7,36 (t, J=7,60Hz, 1H) , 7,56 (d, J=7,60Hz, 1H) , 7,60 (t, J=7,60Hz, 1H) , 7,91 (d, J=7,60Hz, 1H) ; LC/MS: m/z=480 [M+H]+ (Cale: 479,6).
A una mezcla del compuesto de fórmula ZD en MeOH a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó NaOH acuoso 2N. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas a una temperatura de alrededor de 25°C. Después de concentrar bajo presión reducida, la mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc. Se neutralizó la porción acuosa agregando un primer tratamiento de HC1 acuoso 2N a una . temperatura de 0°C. Luego de ello, la mezcla se extrajo dos veces con CHCI3. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 358.
La identidad del Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 358 , ácido 4- ( (endo) -8-cicloundecil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidro-quinoxalina-2-carboxilico, se confirmó utilizando 1H N R y LC/MS.
El Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 358: XH NMR: d? (CDC13) : 1, 30-1, 60 (m, 14H) , 1,75 (m, 2H), 2,13 (m, 6H) , 2,39 (m, 4H) , 2,61 (m, 1H) , 3,04 (m, 2H) , 4,12 (m, 2H) , 5,83 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7, 85-7, 94 (m, 2H) ; LC/MS (99%, tr=2,06min): m/z=452 [M+H] + (Cale: 451,6). 5.6 Ej emplo 6 De una manera similar al Ejemplo 5, se prepararon el compuesto de fórmula SA y el Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 356 a partir del compuesto de fórmula EC utilizando ciclododecanamina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ZD.
SA 356 La identidad del compuesto de fórmula SA, 4-((endo)-8-ciclododecil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3-oxo-3, 4-di-hidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS.
Compuesto SA: 1H NMR: d? (CDC13) : 1,35 (m, 25, OH), 1,82 (m, 2, OH), 2,02 (m, 2, OH), 2,26 (m, 5, OH), 3,68 (m, 2, OH), 4,49 (q, J = 7,10 Hz, 2, OH), 5,20 (br, 1,0H), 7,34 (t, J = 7,60 Hz, 1,0H), 7,54 (d, J = 7,60 Hz, 1,0H), 7,62 (t, J = 7,60 Hz, 1,0H), 7,91 (d, J = 7,60 Hz, 1,0H); LC/MS: m/z=49 [M+H] + (Cale: 493, 6) .
La identidad del Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 356, ácido 4- ( (endo) -8-ciclododecil-8-azabiciclo [ 3.2.1] octan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidro-quinoxalina-2-carboxílico, se confirmó utilizando XH NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 356: 1ti NMR: d? (CDC13) : 1,42 (m, 16, OH), 1,60-2,60 (m, 12, OH), 2,72 (s, 1,0H), 3,06 (m, 2, OH), 4,16 (s, 2, OH), 6,00 (br, ?,??), 7,32 (t, J = 7,35 Hz, 1,0H), 7,60 (m, 1,0H), 7,93 (d, J = 8,11 Hz, 1, OH), 8, 10 (ra, 1,0H) ; LC/MS (100%, tr=2,20min) : m/z=466 [M+H]+ (Cale: 465,6) . 5.7 Ejemplo 7 De una manera similar al Ejemplo 1, se preparó el siguiente Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida a partir del compuesto de fórmula LB. 369 El compuesto de fórmula TA (rendimiento 8% para tres etapas) y Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 369 (rendimiento 91%) fueron preparadas a partir del compuesto de fórmula LB utilizando ( endo) -biciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-amina (QI) en lugar del compuesto de fórmula QA.
La identidad del compuesto de fórmula TA, 4- ((endo) -9- ( (endo) -biciclo [3.3.1] nonan-3-il) -9-azabiciclo[3.3.1] nonan-3-il) -3-???-3, 4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó utilizando 1H NMR y LC/MS.
Compuesto TA: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 0,98-1,12 (m, 5H) , 1,26 (s, 1?), 1,43 (m, 7H) , 1,57 (m, 1H) , 1, 75-1, 85 (m, 5H) , 2,10 (ra, 5H), 2,40-2,45 (ra, 1H) , 2,72 (br, 2H) , 3,00-3,07 (m, 1H), 3,53 (d, J=10,llHz, 2H) , 4,51 "(q, J=7,07Hz, 2H) , 5,20 (br, 1H), 7,36 (t, J=3,54Hz, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 7,93 (d, J=8,08Hz, 1H) ; LC/MS: m/z=464,l [M+H]+ (Cale: 463).
La identidad del Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 369, ácido 4- ( ( endo) -9- ( ( endo) -biciclo [3.3.1 ] nonan-3-il ) -9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico, se confirmó utilizando 1ti NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 369: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 0, 84-0, 89 (m, 1H) , 1,27 (m, 4H), 1, 40-1,52 (m, 2H) , 1,66 (m, 5H) , 1,85 (m, 1H) , 2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 4H) , 2,50 (m, 2H) , 2,76 (m, 1H) , 3,00 (t, J=12,63Hz, 2H) , 3,69-3,74 (m, 1H) , 4,16 (d, J=10,llHz, 2H) , 6,78 (s, 1H), 7,56 (t, J=7,58Hz, 1H) , 7,93 (t, J=7,83Hz, 1H) , 8,19 (d, J=8,08Hz, 1H) , 9,07 (t, J=7,58Hz, 1H) , 11,08 (s, 1H) ; LC/MS (100%, [M+H]+ (Cale: 436).
El compuesto de fórmula QI_ se preparó como sigue.
Ql QM DPPA QL Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QD (6,0 g, 39,9 mmol) en ácido metano sulfónico (33,7 mL, 519 mmol) a una temperatura de 20°C se agregó azida de sodio (2,726 g, 41,9 mmol) en porciones a lo largo de 2,5 horas. Después de la adición, la :mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 días a 20°C. Luego de ello, se vertió hielo-agua (300 mL) en la mezcla de reacción para proporcionar un precipitado blanco que se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a 40°C durante 6 horas bajo presión reducida para proporcionar 5,63 g del compuesto de fórmula QJ como un sólido incoloro con un punto de fusión de 69-72°C (rendimiento 58%) .
La identidad del compuesto de fórmula QJ, 4-oxo-adamantan-2-il ester de ácido metano sulfónico, se confirmó utilizando 1H NMR.
Compuesto QJ: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1,75-2,12 (m, 9H) , 2,31 (m, 1H) , 2,41-2,50 (m, 2H) , 2,58 (s, 1H) , 2,88 (s, 1H) , 3,05 (d, J=6,59Hz, 3H) , 4,80 (t, J=3, 55Hz, ,1H) .
A una solución del compuesto de fórmula QJ (5,63 g, 23,04 mmol) en EtOH (100 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó una solución de KOH (8,469 g, 151 mmol) en agua (67mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 110°C y se agitó durante 12 horas. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C, 10% HC1 acuoso se agregó de modo que el pH estaba entre 3 a 4, y se formó un precipitado incoloro. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, se concentró bajo presión reducida, y se secó a 50°C durante 8 horas bajo presión reducida para proporcionar 3,61 g del compuesto de fórmula QK como un sólido incoloro con un punto de fusión de 189-192°C (rendimiento 94%) .
La identidad del compuesto de fórmula QK, ácido (endo) -biciclo [3.3.1] non-6-en-3-carboxilico, se confirmó utilizando XH NMR.
Compuesto QK: ?? NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1,64 (m, 4H) , 2, 07-2, 42 (m, 6H) , 2,58 (t, J=6,32Hz, 1H) , 5, 57-5, 68 ,(mf 2H) .
De una manera similar a la preparación del compuesto anterior de fórmula QF, el compuesto de fórmula QL se preparó a partir del compuesto de fórmula QK (rendimiento 99%) .
La identidad del compuesto de fórmula QL, ácido {endo) -biciclo [3.3.1] nonano-3-carboxí lico, se confirmó utilizando 1li NMR.
Compuesto QL: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : ! 1,17 (d, J=13,18Hz, 1H), 1,37-1,82 (m, 10H) , 2,12 (m, 4H) , 2,51-2,60 (m, 1H) .
De una manera similar a la preparación del compuesto anterior de fórmula QH, el compuesto de fórmula N se preparó a partir del compuesto de fórmula QL (rendimiento 90%) ., ! La identidad del compuesto de fórmula QM, {endo) - I biciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-ilcarbamato de bencilo, se; confirmó utilizando XH NMR y LC/MS. \ Compuesto QM: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 1,3.1 (m, 2H) , 1, 44-1, 76 (m, 9H) , 2,04 (s, 2H) , 2,09 (s, 2H) , 4,30.-4,40 (m, i 2H) , 5,08 (s, 2H), 7,28-7,39 (m, 5H) ; LC/MS: m/z=274,2 [M+H]+ (Cale: 273) . ! Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula QM (4,11 g, 15,03 mmol) , paladio al 10% en carbono (0,64 g, 0,601 mmol), y EtOH (45 mL) se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 3 horas. Luego de retirar mediante filtración y lavar con EtOH, la 1 mezcla se concentró bajo presión reducida a un volumen de 10 mL. La solución de EtOH contenia 2,093 g (15,03 mmol) del compuesto de fórmula QI. j 5.8 Ejemplo 8 De una manera similar al Ejemplo 4, el compuesto de fórmula UA (rendimiento 4% para tres etapas) y Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 360 (rendimiento 87%) fueron preparados a partir del compuesto de fórmula EC utilizando el compuesto de fórmula QI en' lugar del compuesto de fórmula QA.
UA 360 I La identidad del compuesto de fórmula UA, :4-((endo)-8- ( ( endo ) -biciclo [3.3.1] nonan-3-il ) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3-???-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxilato de etilo, se confirmó utilizando XH NMR y LC/ S.
Compuesto UA: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : .0,86 (dq, J=10,ll, 2,69Hz, 1H), 1,07 (m, 3H) , 1,21-1,45 (m, l'OH) , 1,65-2,37 (m, 15H), 3,67 (t, J=2,53Hz, 2H) , 4,50 (q, J=7,07Hz, 2H) , 5,18 (br, 1H) , 7,35 (t, J=7,33Hz, 1H) , 7,60 (t, J=9,¡60Hz, 2H) , 7,91 (d, J=8,08Hz, 1H) ; LC/MS: ;n/z=450,2 [M+H]+ (Cale: 449).
La identidad del Compuesto de Piperidinai puenteada tipo quinoxalina sustituida 360, 4- (( endo) -|8- (( endo) -biciclo[3.3.1] nonan-3-il ) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -ácido 3-0X0-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico, se , confirmó utilizando 1li NMR y LC/MS. , Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 360: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 0,8-4-0,88 (m, 4H) , 1,38-1, 46 (m, 1H) , 1, 54-1, 65 (m, 3H) , 2,27 (m, 6H) , 2,46 (dt, J=12,80Hz, 4,93Hz, 3H) , 2,95 (br, 3H) , 4,25 (s,: 2H) , 6,61 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,08Hz, 1H) , 7,88 (dd, J=9,60, 5,05Hz, 1H) , 8,14 (d, J=8,59Hz, 1H) , 8,44 (d, J=4,04Hz, 1H) , 11,55 (s, 1H) ; LC/MS (100%, [ +H]+ (Cale: 421,5). 405 VH VG A una solución del compuesto de fórmula VA (1,3-dihidroxiadamantano, 50,0 g, 297,3mmol, Sigma-Aldrich) en piridina (150 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó cloruro de 4-metilbenceno-l-sulfonilo (62,4' g, 327,0 mmol, Sigma-Aldrich) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C durante 6 horas. Luego de enfriar a una temperatura alrededor de 25°C, la mezcla se vertió sobre solución de salmuera acuosa saturado (1 L) y esa mezcla se extrajo dos veces con Et20:hexanos 1:1 (1L por cada extracción) . Las porciones orgánicas se combinaron, se lavó con salmuera (1L), se secó (MgS04) , y se concentró hasta 'estar seco bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo claro. El residuo se cromatografió con una columnaj de silica gel se eluyó con hexanos : EtOAc : TEA 100:10:1 para proporcionar I 29,0 g del compuesto de fórmula VB como un sólido blanco (rendimiento 65%).
La identidad del compuesto de fórmula VB, 7-metilenbiciclo [3.3.1] nonan-3-ona, se confirmó utilizando ? NMR.
Compuesto VB: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 4,70 (2H, s), 2,40-2,13 (12H, m) , 1,87 (2H, m) . ' Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una sojlución del compuesto de fórmula VB (5,0 g, 38,29 mmol) en ciclohexano (100 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó negro de platino (250 mg, Sigma-Aldrich) . La mezcla de reacción resultante se agitó vigorosamente a una temperatura de alrededor de 25°C durante 24 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta estar seco bajo presión reducida para i proporcionar el compuesto de fórmula ' VC, 7-metilbiciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-ona, como un aceite amarillo claro.
A una solución del compuesto de fórmula VC de la etapa previa in ácido acético (20 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó 50% hidroxilamina acuosa . (5 mL) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C 'durante 2 ¡ horas. Luego de ello, la ; mezcla se vertió sobre una solución acuosa al 8% de bicarbonato de sodio (250 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (250 mL por cada extracción) , se secó (MgS0 ) , y se evaporó hasta estar seco bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se recristalizó a partir de hexanos (50mL) a -10°C para proporcionar 1,90 g de una primera porción del compuesto de fórmula VD. El filtrado s concentró i hasta estar seco bajo presión reducida y se cromato,grafió con una columna de silica gel se eluyó con hexanos : EtOAc 1:1 para proporcionar 2,15 g de una segunda porción del compuesto de fórmula VD.
La identidad del compuesto de fórmula VD, 7-metilbiciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-ona oxima, se confirmó utilizando 1H NMR y TLC.
Compuesto VD: XH NMR: d„ (400MHz, CDC13) : 7,8 (1H, bs) , 3,2 (1H, d, J=12Hz), 2,40-2,10 (4H, m) , 2, 00-1, 73 (4H, m) , 1,55 (1H, m) , 1,32 (1H, d, J=12Hz) , 0,80 (4H, m) , 0,62 (2H, m) ; TLC (S1O2, 1:10 EtOAc : hexanos ) Rf=0,20 (visualizado con ácido molibdofosfórico) .
Bajo una atmósfera de nitrógeno y con agitación, se agregó pequeños trozos de sodio (3,0 g, 130,4 mmol) a tolueno seco (25 mL) . La suspensión resultante se calentó a reflujo y a ella se agregó en gotas una mezcla del compuesto de fórmula VD (2,15 g, 12,86 mmol), tolueno (25 mL) , e isopropanol (10 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C, se detuvo la reacción con MeOH (10 mL) seguido de agua (5 mL) , y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La mezcla se particionó entre KOH acuoso 1 M (200 mL) y Et20 (200 mL) . La porción orgánica se separó, se secó (MgS04) , y se filtró. Se trató el filtrado con HC1 2M en Et20 (20 mL) y la mezcla se filtró para proporcionar un 1,12 g de una primera porción del compuesto de fórmula VE como un sólido cristalino. El filtrado se evaporó hasta estar seco bajo presión reducida, se agregó Et20 (100 mL) , y la mezcla se filtró para proporcionar 0,44 g de una segunda porción del compuesto de fórmula VE; se obtuvo un total de 1,56 g (rendimiento combina do 63%) . [ La identidad del compuesto de fórmula VE, clorhidrato de (exo, endo) -7-metilbiciclo [3.3.1] nonan-3-amina, s'e confirmó utilizando 1H NMR.
Compuesto VE: XH NMR: d? (400MHz, CDC13) : 8,20 (3H, bs),3,43 (1H, m) , 2,10 (2H, m) , 1,85 (4H, m) , 1,65-1,43 (5H, m) , 1,00 (1H, d, J=12Hz), 0,75 (3H, d, J=6Hz) , 0,65 (2H, dt, J=12Hz, 2Hz) .
El compuesto de fórmula VE (1,56 g, 8,22, mmol), el compuesto de fórmula LB (3,20 g, 9,87 mmol), y K2C03 (1,25 g, 9,04 mmol) se suspendieron en una mezcla de EtOH (10·p?) y agua (6 mL) . La mezcla de reacción resultante se calentó con agitación bajo reflujo durante 6 horas, luego se la dejó enfriar a una temperatura alrededor de 25°C a lo largo de 18 horas. La mezcla se filtró para proporcionar 2,' 00 g del compuesto de fórmula VF como agujas blancas largas (rendimiento 87%). Se debe hacer notar que en el esquema de reacción anterior para el compuesto de fórmula VF y los compuestos preparados a partir de ello, con la finalidad de simplificar se ha omitido la notación "CH3" para el sustituyente 7-metilo.
La identidad del compuesto de fórmula :VF, (exo, endo) -9- ( -metilbiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -9-azabiciclo [3.3.1]-nonan-3-ona, se confirmó utilizando 1H N R.
Compuesto VF: ?? NMR: d? (400MHz, CDC13) : 3, 7j0 (2H, m) , 3,05 (1H, m) , 3,66 (2H, m) , 3,04 (1H, m) , 2,62 (2H, dd, J=16,7, i 6,7Hz), 2,22 (4H, m) , 2,03-1,45 (13H, m) , 1,26¡ (2H, dt, J=13,3Hz, 3,3Hz), 1,06 (1H, dt, J=13,3Hz, 3,3Hz), 0,|86 (3H, d, J=6,7Hz), 0,79 (2H, t, J= 13,3Hz). ' El compuesto de fórmula VF (1,00 g, 3,63 mmol) y 1,2-fenilendiamina (0,471 g, 4,36 mmol) se disolvieron en DME (2,5 mL) . A una temperatura de alrededor de 25°C, se agregó ácido acético (1 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas. Luego, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2,69 g, 12,71 mmol) y la mezcla de reacción ¡resultante se agitó durante 6 horas a una temperatura de alrededor de 25°C. Luego de ello, la mezcla de reacción se detuvo con agua (5mL) luego se particionó entre CHC13 (250 mL) y agua (250 mL) . La porción orgánica se separó, se lavó con ácido acético acuoso al 10% (250 mL) , se secó (MgS04) , y se evaporó hasta estar seco bajo presión reducida para proporcionar 1,20 g del compuesto de fórmula VG, (exo, endo, endo) -N1- (7-metilbiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -benceno-1, 2-diamina, como una goma color naranja la cual se utilizó de inmediato en la siguiente etapa. ; Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula VG (1,10 g, 2,99 mmol) en tolueno (10 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó ácido fórmico (0,34 mL, 8,97 mmol) seguido de 2-oxomalonato de dietilo (0,55 mL, 3,59 mmol). Después de la adición, la mezcla dé reacción resultante se calentó a una temperatura de 110°C y se agitó durante 1 hora. Luego de ello, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 25°C y se agregó EtOAc (100 mL) . Se lavó esa mezcla con solución acuosa de Na2C03 1 M (100 mL) , se secó (MgS04) , y se evaporó hasta estar j seco bajo presión reducida para proporcionar una goma color naranja. La goma color naranja se cromatografió con una columna! de silica gel se eluyó con hexanos : EtOAc : MeOH : amoniaco 900 : 100j : 20 : 1 para proporcionar una goma amarilla. La goma amarilla se recristalizó a partir de Et20:hexanos 1:1 (10 ! mL) para proporcionar 400 mg del compuesto de fórmula VH como' un sólido amarillo claro. Mediante análisis de espectrometría de masa, se encontró que este producto contiene alrededor de 10% de una impureza de [M+H]+ igual a 451, lo cual puede haber sido el ácido carboxílico libre del compuesto de fórmula VH. Por lo cual, el sólido se disolvió en MeOH caliente (25 mL) , se enfrió a' 0°C con agitación durante 1 hora, y se filtró para I proporcionar 313 mg del compuesto de fórmula VH relativamente puro como un sólido blanco (rendimiento 22% para dos etapas) .
La identidad del compuesto de fórmula VH, (exo, endo, endo) -4- ( 9- ( 7-metilbiciclo [3.3.1] nonan-3-il ) -9-azabiciclo-[3.3.1] nonan-3-il ) -3-oxo-3 , -dihidroquinoxalin-2-carbpxilato de etilo, se confirmó utilizando XH NMR y TLC.
Compuesto VH: 1H NMR: d? (400MHz, CDCI3) : 7, '88 (1H, d, J=8Hz), 7,55 (2H, m) , 7,30 (1H, t, J=8Hz), 5,05 (1H, bs) , 4,47 (2H, q, J=10Hz), 3,43 (2H, m) , 3,05 (1H, m) , 2,65 (2H, m) , 2,37 (1H, m) , 2,13 (2H, m) , 1,96-1,50 (12H, m) , 1,38 (3H, t, J=10Hz), 1,10 (4H, m) , 0,95 (1H, m) , 0,80 (5H, m) ; ' TLC (Si02, 900:100:20:1 hexanos : EtOAc : MeOH : amoníaco) Rf=0,2 (detección ultravioleta, yodoplatinato de potasio) . ¦ A una solución del compuesto de fórmula VH (300 mg, 0,628 mmol) en THF (5 mL) a una temperatura de alrededor de 25°C se agregó una solución de KOH (106 mg) en agua '(1 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de alrededor de 25°C durante 3 horas. Luego de ello, la; mezcla de reacción se concentró hasta estar seco bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL) y la mezcla resultante se filtró, se lavó con agua (5 mL) , y se secó a 50°C durante 48 horas bajo presión reducida para proporcionar 300 mg de la sal de potasio del Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 405 como un sólido blanco (rendimiento > 99,5%).
La identidad del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 405, sal potásica del álcido (exo, endo,endo) -4- (9- (7-metilbiciclo [3.3.1 ] nonan-3-il ) -9-a'zabiciclo- [3.3.1] nonan-3-il ) - 3-oxo-3, 4 -dihidroquinoxalina-2-carboxílico, se confirmó utilizando lH NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 405: 1ñ NMR: d? (400MHz, DMSO-d6) : 7,170 (1H, d, J=10Hz), 7,50 (2H, m) , 7,28 (1H, m) , 4,90 (1H, m),! 3,46 (2H, m) , 3,08 (1H, m) , 2,38 (1H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,00-1,80 (6H, m) , 1,75-1,50 (5H, m) , 1,16 (4H, m) , 1,00 (1H, m),' 0,90 (5H, m) ; LC/MS (100%): m/z=450 [M+H]+ (Cale: 451). 5.10 Ejemplo 10: Ensayo de unión al receptor ORL-1, In vitro Procedimientos de ensayo de unión al receptor ORL-1: Se prepararon membranas de células recombinantes HEK-293 que expresan al receptor tipo receptor opioide humano (ORL-1) (Biología de receptor) , lisando células en un tampón ;hipotónico enfriado en hielo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4)j (disco de 10 mL/10 cm) seguido por la homogeneización con un moledor de tejido/mortero de teflón. Se recolecto las membrana's mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a¡ 4°C y se resuspendió los precipitados en un tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/mL. Se determino las concentraciones de proteínas utilizando el reactivO| de ensayo de proteína BioRad con seroalbumina de bovino como el estándar. Se almacenaron alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 a -80°C. ! Los ensayos de unión de radioligando (Monitoreo y desplazamiento de dosis) utilizaron 0,1 nM de [3H] -nociceptina (NEN; 87,7 Ci/mmol) con 10-20 µq de proteína de membrana en un volumen final de 500 µ?_ de tampón de unión ( gCl2 10 mM, EDTA I lmM, DMSO 5%, HEPES 50mM, pH 7,4). Se determinó la unión no específica en presencia de nociceptina 10 nM no marcada (American Peptide Company) . Se realizaron todas las : reacciones en placas de polipropileno de 96 pocilios profundos durante 1 hora a alrededor de 25°C. Las reacciones de unión se terminaron por filtración rápida sobre placas filtro de 96 pocilios Unifilter GF/C (Packard) pre inmersas en polietilenimina 0,5% (Sigma) . Se realizo la cosecha utilizando un coséchador de I tejido de 96 pocilios (Packard) seguido por tres lavados de filtración con 500 µL de tampón de unión enfriado; en hielo. Posteriormente se secaron las placas filtro a 50 °C durante 2-3 horas. Se agregó cincuenta microlitros de coctel de centelleo/pocilio (BetaScint; Wallac) y se contó las- placas en un contador Packard Top-Count para 1 minuto/pocilio. Los datos de monitoreo y los experimentos de desplazamiento, de dosis fueron analizados utilizando Microsoft Excel y las funciones de ajuste de curva contenidas en GraphPad PRISM™,I v. 3.0, respectivamente, o una función propia para ajuste de curva de competencia de un sitio. 1 Datos de Unión al Receptor ORL-1: En general, los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina ¡sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 300 o menos par¡a la unión a los receptores ORL-1. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina 'sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 35 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de 'Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 20 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 15 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de ; Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 10 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida i de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 4 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de ; Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 1 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina ¡sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor, de 0,4 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de .Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 0,1 o menos. i 5.11 Ejemplo 11: Ensayo funcional del receptor ORL-1 In vi tro i i I Procedimientos del ensayo de unión del receptor ORL-1 i [35S] GTPyS : Se preparó membranas de células recombinantes HEK- 293 (Biología de receptor) , lisando células en tampón í hipotónico enfriado en hielo ( gCl2 2,5 mM, HEPES !50 mM, pH 7,4) (disco de 10 mL/10 cm) seguido por la homogeni|zación con un moledor de tejido/mortero de teflón. Se recolecto las membranas mediante centrifugación a 3.000 x g durante 15 minutos a 4°C, y los pellets se resuspendieron 'en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/mL. Se determino las concentraciones de proteína utilizando el reactivo de ensayo de proteína BioRad con seroalbumina de bovino como el estándar. Se almacenó las alícuotas de las membranas de receptor ORL-1 a -80°C. ¡ Los ensayos de unión funcional fueron realizados como sigue. Se preparo una solución de membrana ORL-1 agregando de manera secuencial concentraciones finales de proteína de membrana ORL-1 0,066 g/ L, saponina 10 µg/mL, GDP 3 µ? y [35S]GTPyS 0,20 nM al tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 L/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocilios poco profundos conteniendo 10 µ?? de soluciones de reserva concentradas : 20x de agonistas/nociceptina preparado en DMSO. Las placas fueron incubadas durante 30 minutos a alrededor de 25°C con 1 agitación . Se terminó las reacciones mediante filtración rápida sobre i placas filtro Unifilter GF/B de 96 pocilios 1 (Packard) utilizando un cosechador de tejido para 96 pocilios (Packard) y seguido de tres lavados de filtración con 200 L de- tampón de unión enfriado en hielo (NaH2P04 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4) . Las placas filtro fueron posteriormente secadas a SO^C durante 2-3 horas. Se agregó cincuenta microlitros de coctel de centelleo por pocilio (BetaScint; Wallac) y se contó las placas en un contador Packard Top-Count para 1 minuto/pocilio. Se i analizo los datos utilizando las funciones de ajuste de curva dosis-respuesta sigmoidal en GraphPad PRISM v. 3;.0, o una i función propia para un ajuste de curva dosis-respuesta sigmoidal no lineal.
¡ Datos funcionales del receptor ORL-1: EC50 GTP ORL-1 es la concentración de un compuesto que provee el 50% de la respuesta i máxima para el compuesto en un receptor ORL-1. Los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida generalmente poseerán un EC5o GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 5.000 o menos para estimular a función del receptor ORL-1. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo i quinoxalina sustituida de la invención poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 1.000 o menos. En otra 'modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 80 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de ¡Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 50 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 35 o menos. En otra modajlidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 15 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de ! Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 10 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un EC50 GTP ORL-Í (nM) de alrededor de 4 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 1 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 0,4 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un EC50 GTP ORL-1 (nM) de alrededor de 0,1 o menos.
La Emax GTP ORL-1 (%) es el efecto máximo que produce un compuesto respecto del efecto que produce la nociceptina, un agonista ORL-1 estándar. En general, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán un Emax GTP ORL-1 (%) de más dé alrededor de 50%. En una modalidad, los Compuestos de 'Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP ORL-1 (%) de más que alrededor de 75%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina 'sustituida poseerán un Emax GTP ORL-1 (%) de más que alrededor 'de 85%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP ORL-1 (%) de más que alrededor de 95%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP ORL-1 (%) de alrededor de 100% o mayor'. En otra modalidad, los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP ORL-1 (%) de alrededor de 110% o mayor. Generalmente, un Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención que actúa como un agonista parcial poseerá un Emax GTP ORL-1 (%) de menos que alrededor de 10%. En una modalidad, el agonista parcial Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerá un Emax GTP ORL-1 (%) de menos que alrededor de 20%. En otra modalidad, el agonista parcial Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerá un Emax GTP ORL-1 (%) de menos que alrededor de 30%. En otra modalidad, el agonista parcial Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerá un Emax GTP ORL-1 (%) de menos que alrededor de 40%. En otra modalidad, el agonista parcial Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerá un Emax GTP ORL-1 (%>) de menos que alrededor de 50%. 5.12 Ejemplo 12: Ensayos de unión de receptor opioide-MU In vi tro Procedimientos de ensayo de unión del receptor µ-Opioide: Se realizó ensayos de unión de Radioligando dosis/desplazamiento para receptores µ-opioide que utilizaron [3H] -diprenorfina 0,2 nM (NEN, Boston, Mass.), con 5-20 mg de proteina de membrana/pocilio en un volumen final de 500 L de tampón de unión (MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, DMSO 5%, HEPES 50 mM, pH 7,4). Las reacciones se realizaron en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de naloxona no marcada. Todas las reacciones fueron realizadas en placas de polipropileno de 96 pocilios profundos durante 1-2 horas a una temperatura de alrededor de 25°C. Las reacciones de unión fueron ¡terminadas mediante filtración rápida sobre placas filtro Unifilter GF/C de 96 pocilios (Packard, Meriden, Conn.), preinmersas en polietilenimina 0,5% utilizando un cosechador de tejido para 96 pocilios (Brandel, Gaithersburg, d. ) seguido por la realización de tres lavados de filtración con 500 pL: de tampón de unión enfriado en hielo. Las placas filtro fueron posteriormente secadas a 50°C durante 2-3 horas. Se agregó coctel de centelleo BetaScin (Wallac, Turku, Finland) (50 pL/pocillo) , y las placas se contaron utilizando un contador Packard Top-Count para un 1 minuto/pocilio. Se analizo los datos utilizando funciones de ajuste de curva de un sitio en GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, Calif.), o una función propia para ajuste de curva de competencia de un sitio.
Datos de unión del receptor µ-Opioide: Generalmente, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 3.000 o menos para la unión a los receptores µ-opioides. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina .sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 1.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 650 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Kj. (nM) de alrededor de 525 o menos. En ! otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de I alrededor de 250 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una , Ki (nM) de alrededor de 10 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Kj. (nM) de alrededor de 1 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Ki (nM) de alrededor de 0,1 o menos. 5.13 Ejemplo 13: Ensayos funcionales del receptor MU- Opioide In vitro Procedimientos de ensayos funcional del receptor µ-Opioide : Se realizaron ensayos funcionales [35S]GTPyS utilizando membranas µ-receptor recién descongeladas. Se prepararon las reacciones de ensayo agregando de manera secuencial los siguientes reactivos al tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl2 lOmM, HEPES 20mM, pH 7,4) en hielo (las concentraciones finales indicadas) : proteina de membrana (0, 026 mg/mL) , saponina (10 mg/mL) , GDP (3 mM) y [35S]GTPyS (0,20 nM; NEN) . La solución de membrana preparada (190 L/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocilios poco profundos que contenían 10 soluciones de reserva concentradas 20x del agonista DAMGO ([D-Ala2, N-metil-Phe4 Gly-ol5] -encefaliña) preparado en DMSO. Las placas fueron incubadas durante 30 minutos a alrededor de 25°C en agitación.
Se detuvieron las reacciones mediante filtración rápida sobre placas filtro Unifilter GF/B de 96 pocilios (Packard, Meriden, Conn.) utilizando un cosechador de tejido para 96 pocilios (Brandel, Gaithersburg, Md. ) seguido por tres lavados de filtración con 200 L de tampón de lavado enfriado en hielo (NaH2P04 10 mM, Na2HP0 10 mM, pH 7,4). Las placas filtro fueron posteriormente secadas a 50°C durante 2-3 horas. Se agrego coctel de centelleo BetaScint (Wallac, Turku, Finland) se agregó ( 50 L/pocillos ) y se contó las placas utilizando un contador Packard Top-Count para 1 minuto/pocilio. Se analizo los datos utilizando las funciones de curva dosis-respuesta sigmoidal en GraphPad PRISM v. 3.0, o una función propia para un ajuste de curva de dosis-respuesta sigmoidal no lineal.
Datos funcionales del receptor µ-Opioide: Emax GTP µ es la concentración de un compuesto que proporciona el ¡50% de la respuesta máxima para el compuesto en el receptor µ-opioide. Los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida generalmente poseen una Emax GTP µ (nM) de alrededor de 5000 o menos para estimular la función del receptor µ-opioide. En una modalidad, ios Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Emax GTP µ nM) de alrededor de 4100 o menos. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Emax GTP µ (nM) de alrededor de 3100 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Emax GTP µ (nM) de alrededor de 2000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Emax GTP µ (n ) de alrededor de 1.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Emax GTP µ (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Emax GTP µ (nM) de alrededor de 10 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP µ (nM) de alrededor de 1 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP µ (nM) de alrededor de 0,4 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP µ (nM) de alrededor de 0,1 o menos.
La Emax GTP µ (%) es el efecto máximo que despierta un compuesto respecto del efecto que se oriqina por DAMGO, un µ agonista estándar. Generalmente, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Emax GTP µ (%) de más que alrededor de 10%. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP µ (%) de más que alrededor de 20%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP µ (%) de más que alrededor de 50%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP µ (%) de más que alrededor de 65%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP µ (%) de más que alrededor de 75%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP µ (%) de más que alrededor de 88%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP µ (%) de alrededor de 100% o mayor . 5.14 Ejemplo 14: Ensayos de unión del receptor Kappa- opioide In vitro Procedimientos del ensayo de unión del receptor -Opioide: Se prepararon membranas de células recombinantes HEK-293 que expresan al receptor kappa opioide humano (kappa) (clonado en el laboratorio) Usando las células en tampón hipotónico enfriado en hielo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50mM, pH 7,4) (disco de 10 mL/10 cm) seguido por la homogeneización con un moledor de tejido/Mortero de teflón. Las membranas se recolectaron por centrifugación a 30.000 x g durante 15min a 4°C y los precipitados se resuspendieron en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/mL. Las concentraciones de proteina se determinaron utilizando el reactivo de ensayo para proteina BioRad con serró-albúmina de bovino como un estándar. Se almacenó las alícuotas de las membranas de receptor kappa a -80 °C.
Los ensayos de desplazamiento de dosis de Radioligando utilizaron 0,4-0,8 nM de [3H]-U69,593 (NEN; 40 Ci/mmol) con 10-20 µg de proteína de membrana (receptor kappa opioide recombinante expresado en células HEK 293; preparado en el laboratorio) en un volumen final de 200 ?? tampón de unión (DMSO 5%, Trizma base 50 mM, pH 7, 4). Se determino la unión no específica en presencia de naloxona 10 µ? no marcada o de U69,593. Todas las reacciones fueron realizadas en placas de polipropileno de 96 pocilios durante 1 hora a una temperatura de alrededor de 25°C. Las reacciones de unión se determinaron por filtración rápida sobre placas filtro Unifilter GF/C de 96 pocilios (Packard) preinmersas en polietilenimina 0,5% (Sigma) . Se realizo la cosecha utilizando un cosechador de tejido para 96 pocilios (Packard) seguido por cinco lavados de filtración con 20C^L de tampón de unión enfriado en hielo. Las placas filtro fueron posteriormente secadas a 50°C durante 1-2 horas. Se agregó cincuenta microlitros de coctel de centelleo por pocilio (MicroScint20, Packard) y se contó las placas en un contador Packard Top-Count para 1 minuto/pocilio.
Datos de unión del receptor ?-Opioide: Generalmente, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 20.000 o menos para los receptores ?. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 1.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 5.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 1.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 500 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 300 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 50 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 20 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 15 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 10 o menos. 5.15 Ejemplo 15: Ensayos funcionales del receptor Kappa- Opioide In vitro Los procedimientos de ensayo funcionales del receptor ?-Opioide : Los ensayos de unión funcionales para [35S]GTPYS fueron realizados como sigue. La solución de membrana de receptor kappa opioide se preparo agregando secuencialmente concentraciones finales de 0,026 g/pL de proteina kappa de membrana (preparada en el laboratorio) , saponina 10 g/mL, GDP 3 µ? y [35S]GTPyS 0,20 nM al tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20mM, pH 7 , ) en hielo. La solución de membrana preparada ( 190pL/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocilios poco profundos que contenían 10pL de soluciones de reserva concentradas 20x del agonista preparado en DMSO. Las placas fueron incubadas durante 30 minutos a una temperatura de alrededor de 25°C con agitación. Se terminó las reacciones mediante filtración rápida sobre placas filtro Unifilter GF/B de 96 pocilios (Packard) utilizando un cosechador de tejido para 96 pocilios (Packard) y seguido de tres lavados de filtración con 200pL de tampón de unión enfriado en hielo (NaH2P04 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4). Las placas filtro fueron posteriormente secadas a 50°C durante 2-3 horas. Se agregó cincuenta µ?, de coctel de centelleo por pocilio (MicroScint20 , Packard) y se contó las placas en un contador Packard Top-Count para 1 min/pocillo.
Datos funcionales del receptor ?-Opioide: La EC50 GTP ? es la concentración de un compuesto que proporciona el 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor ?. Los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida generalmente poseerán una EC^o GTP ? (nM) de alrededor de 20.000 o menos para estimular la función del receptor ? opioide. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 10.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 G P K (nM) de alrededor de 5.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 2.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP (nM) de alrededor de 1.500 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP (nM) de alrededor de 800 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP (nM) de alrededor de 500 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 300 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP ? (nM) de alrededor de 50 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP (nM) de alrededor de 25 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP (nM) de alrededor de 10 o menos.
La Emax GTP ? (%) es el efecto máximo que inicia un compuesto relativo respecto del efecto que es iniciado por U69,593. Generalmente, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán un Emax GTP K (%) de más que alrededor de 10%. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP ? (%) de más que alrededor de 15%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP (%) de más que alrededor de 30%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP ? (%) de más que alrededor de 40%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP ? (%) de más que alrededor de 45%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP (%) de más que alrededor de 75%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP ? (%) de más que alrededor de 90%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán un Emax GTP ? (%) de alrededor de 100% o mayor . 5.16 Ejemplo 16: Ensayos de unión del receptor Delta- opioide In vitro Procedimientos del ensayo de unión del receptor d-Opioide : Los ensayos de dosis-desplazamiento de radioligando utilizaron [3H] -Naltrindol 0,2 nM (NEN; 33,0 Ci/mmol) con 10-20 µ? de proteina de membrana (receptor delta opioide de recombinante expresado en células CHO-K1; Perkin Elmer) en un volumen final de 500 L tampón de unión (MgCl2 5 mM, D SO 5%, Trizma base 50 mM, pH 7,4). La unión no específica se determinó en presencia de naloxona no marcada 25 µ?. Todas las reacciones fueron realizadas en placas de polipropileno de 96 pocilios profundos durante 1 hora a una temperatura de alrededor de 25°C. Las reacciones de unión se determinaron por filtración rápida sobre placas filtro Unifilter GF/C de 96 pocilios (Packard) preimersas en polietilenimina al 0,5% (Sigma) . Se realizó la cosecha utilizando un cosechador de tejido para 96 pocilios (Packard) seguido por cinco lavados de filtración con 500 pL tampón de unión enfriado en hielo. Las placas filtro fueron posteriormente secadas a 50 °C durante 1-2 horas. Se agregó cincuenta pL de coctel de centelleo por pocilio (MicroScint20, Packard) y se contó las placas en un contador Packard Top-Count para 1 min/pocillo .
Datos de unión del receptor d-Opioide: Generalmente, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 20.000 o menos para los receptores d. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 10.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 7.500 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 6.500 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 5.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 5.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 2.500 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 1.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 500 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 350 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 250 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Ki (nM) de alrededor de 10 o menos. 5.17 Ejemplo 17: Ensayos funcionales del receptor Delta- Opioide In vitro Procedimientos de ensayos funcional al receptor d-Opioide: Fueron realizados ensayos de unión funcionales [ S]GTPyS como sigue. Se preparo una solución de membrana de receptor Delta opioide agregando secuencialmente concentraciones finales de proteina de membrana delta 0,026 pg/uL (Perkin Elmer) , saponina 10 ug/mL; GDP 3 µ? y [35S]GTPYS 0,20 nM al tampón de unión (NaCl 100 mM, gCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 uL/posillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocilios poco profundos que contenían 10pL de soluciones de reserva concentradas 20x del agonista preparado en DMSO. Las placas fueron incubadas durante 30 minutos a una temperatura de alrededor de 25°C con agitación. Se terminó las reacciones mediante filtración rápida sobre placas filtro Unifilter GF/B de 96 pocilios (Packard) utilizando un cosechador de tejido para 96 pocilios (Packard) y seguido de tres lavados de filtración con 200 L tampón de unión enfriado en hielo (NaH2P04 10 mM, Na2HP0 10 mM, pH 7,4). Las placas filtro fueron posteriormente secadas a 50°C durante 1-2 horas. Se agregó cincuenta µL de coctel de centelleo por pocilio (MicroScint20, Packard) y se contó las placas en un contador Packard Top-Count para 1 min/pocillo.
Datos funcionales del receptor d-Opioide: La EC50 GTP d es el concentración de un compuesto que proporciona el 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor d. Los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida generalmente poseerán una F.C50 GTP d (nM) de alrededor de 20.000 o menos para estimular la función del receptor d opioide. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP d (nM) de alrededor de 10.000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP d (nM) de alrededor de 100 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP d (nM) de alrededor de 1000 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP d (nM) de alrededor de 90 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP d (nM) de alrededor de 50 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP d (nM) de alrededor de 25 o menos. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una EC50 GTP d (nM) de alrededor de 10 o menos.
La Emax GTP d (%) es el efecto máximo iniciado por un compuesto respecto del efecto que se inicia por la met-encefalina. Generalmente, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida de la invención poseerán una Emax GTP d (%) de más que alrededor de 10%. En una modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP d (%) de más que alrededor de 30%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP d (%) de más que alrededor de 50%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP d (%) de más que alrededor de 75%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP d (%) de más que alrededor de 90%. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo qumoxalina sustituida poseerán una Emax GTP d (%) de alrededor de 100% o más. En otra modalidad, los Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida poseerán una Emax GTP d (%) de alrededor de 110% o más . 5.18 Ejemplo 18: Eficacia de la unión al receptor y respuesta a la actividad Las siguientes tablas proporcionan resultados acerca de la eficacia de unión y la respuesta de actividad de diversos Compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida al receptor ORL-1 y, para ciertos compuestos de Quinoxalina sustituida tipo piperidina puenteada, el receptor D-opioide, el receptor D-opioide, y/o el receptor D-opioide.
En la tabla 1, la eficacia de unión al receptor ORL-1 se determinó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. La eficacia de unión al receptor D-opioide se determinó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 12. La eficacia de unión al receptor D-opioide se determinó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 14. La eficacia de unión al receptor D-opioide se determinó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
En la tabla 2, la respuesta de actividad al receptor ORL-1 se determinó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 11. Actividad la respuesta de actividad al receptor D-opioide se determinó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 13. Actividad la respuesta de actividad al receptor D-opioide se determinó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 15. Actividad la respuesta de actividad al receptor D- opioide se puede determinar mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.
Tabla 1: Eficacia de la unión al receptor de los compuestos de Quinoxalina sustituida tipo Piperidina puenteada Tabla 2: Respuesta de actividad de los compuestos Quinoxalina sustituida tipo Piperidina puenteada GTPyS (EC50: n , Emax: %) [media ± SE ] Receptor Opioide ORL-1 ef Mu Kappa No. EC5 Em EC5 Ema EC50 Emax 0 ax 0 X 1667, 1 57, 3 60 ±18, 4 ±4,1 57,2±3 58, 7 > > 9, 0 61 ,1 ±2,4 20.000 20.000 7±5, 6 4, 03+0 47,8 > > 3, 0 62 ,86 ±1,3 20.000 20.000 0±0, 6 37, 7 545±85 69 ±0,7 0, 55±0 47,5 > > 0 0 05 ,1 ±3,5 20.000 20.000 5.19 Ejemplo 19: Ensayos In Vivo para prevención o tratamiento del dolor Animales de ensayo: Cada experimento utilizo ratas que pesaban entre 200-260 g al inicio del experimento. Las ratas fueron albergadas en grupos y tuvieron libre acceso al alimento y agua en todo momento, excepto antes de la administración de un Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida cuando se retiro el alimento durante 16 horas antes de la dosificación. Un grupo control actúo como la comparación para las ratas tratadas con un Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. Al grupo control se le administro el vehículo para el Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. El volumen de vehículo administrado al grupo control fue el mismo que el volumen de vehículo administrado al grupo de ensayo que recibió el compuesto Quinoxalina de sustituida tipo Piperidina puenteada.
Dolor agudo: Para evaluar las acciones de de un Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida para el tratamiento o prevención del dolor agudo, se puede utilizar el ensayo del coletazo en ratas. Las ratas son delicadamente retenidas de forma manual en la cola expuesta a un haz focalizado de calor radiante en un punto de 5 cm desde la punta utilizando una unidad flick (Modelo 7360, comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia) . Las latencias del coletazo se definen como el intervalo entre el establecimiento del estimulo térmico y el golpe de la cola. Los animales que no responden dentro de 20 segundos se retiran de la unidad del coletazo y se asigna una latencia de retiro de 20 segundos. Las latencias del coletazo se miden inmediatamente antes (pre-tratamiento) y a la 1, 3, y 5 horas luego de la administración de un Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida. Los datos se expresan como la latencia (s) del coletazo y el porcentaje del efecto máximo posible (% MPE) , es decir, 20 segundos, el cual se calcula como sigue: [ (latencia post administración) - (latencia pre administración) ] ¾ (latencia MPE = administ ación) Un ensayo del coletazo en ratas se describe en F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
Dolor inflamatorio: Para evaluar las acciones de un Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida para el tratamiento o prevención de dolor inflamatorio, se utilizó el modelo de dolor inflamatorio del adyuvante completo de Freund ("FCA") . La inflamación inducida por FCA de la extremidad trasera de la rata se asocia con el desarrollo de hiperalgesia mecánica y térmica inflamatoria persistente y provee una predicción confiable de la acción anti-hiperalgesica de drogas analgésicas clínicamente útiles (L. Bartho et al., "Involvement of Substituted Quinoxaline-Type Bridged-Piperidine Compounds Inflammation, " Naunyn-Schmiedeberg' s Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). A la extremidad trasera izquierda de cada animal se administró una inyección intraplantar de 50 µ?_ de FCA 50%. A las 24 horas después de la inyección, se evaluó al animal en cuanto a la respuesta frente a un estímulo mecánico nocivo determinando el P T, o frente al estímulo térmico nocivo determinando el P L, como se describe más adelante. Luego . se administró a las ratas una única inyección de 0,1, 0,3, 1, 3, 10 o 30 mg/kg ya sea de un Compuesto de Piperidina puente¿ada tipo quinoxalina sustituida; 30 mg/kg de un control seleccionado de Celebrex, indometacina o naproxeno; o un vehículo. Luego se determinó las respuestas al estímulo mecánico nocivo a las 1, 3, 5 y 24 horas después de la administración se definió el porcentaje de reversión de hiperalgesia para cada animal como: [ (post administración PWT/PWL) - (pre- %Reve administración PWT/PWL) ] rsión = [(línea basal PWT) - (pre-administración 100 PWT) ] Las evaluaciones de las acciones de los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida que fueron probados revelaron que estos compuestos eran eficaces, por ejemplo, los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida redujeron de manera importante la hiperalgesia térmica inducida por FCA, con valores de ED50 desde alrededor de 0,1 mg/kg hasta alrededor de 20 mg/kg y valores de % de reversión máximo desde alrededor de 20% hasta alrededor de 100%. Por ejemplo, para el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362, el valor ED50 para la reversión de hiperalgesia térmica fue de 0,8 mg/kg a la Ia hora después de la administración, 1,5 mg/kg a las 3 horas después de la administración, y 3,0 mg/kg a las 5 horas después de la administración del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 3_6_2. Adicionalmente, el % de reversión de la hiperalgesia térmica después de la administración de una dosis de 3 mg/kg fue de 86% a la Ia hora después de la administración, 51% a las 3 horas después de la administración, y 27% a las 5 horas después de la administración del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362. Y, para el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 361, frente a la administración de una dosis de 5mg/kg, el % de reversión de la hiperalgesia térmica fue de 36% de reversión a la Ia hora después de la administración, 90% de reversión a las 3 horas después de la administración, y 70% de reversión a las 5 horas después de la administración del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 361. Y, para el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 358 , frente a la administración de una dosis de 5mg/kg, el % de reversión de la hiperalgesia térmica fue de un 34% de reversión a la Ia hora después de la administración, 46% de reversión a las 3 horas después de la administración, y 79% de reversión a las 5 horas después de la administración del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 358.
Los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 358 , 361, y 362 también poseen efectos sorprendentes y deseables reduciendo los efectos secundarios de comportamiento anormal, tales como la reducción de la sedación, de la hiperactividad y/o de la hipoactividad. Además y de manera sorprendente, el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362 posee efectos secundarios cardiovasculares reducidos. Estos efectos secundarios fueron determinados utilizando métodos conocidos: un ensayo in vitro hERG (gen humano éter a-go-go) como se describe en Z. Zhou et al., "Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature, " Biophysical J. 7_4:230-241 (1998); y APD (duración potencial de la acción) en fibras de purkinje de cobayo como se describe en J.A. Hey, "The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines, " Arzneimittelforschung 4-6(8) : 834-837 (1996).
Dolor neuropático: Para evaluar las acciones de un Compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida para el tratamiento o prevención de dolor neuropático, se pueden utilizar el modelo Seltzer o el modelo Chung.
En el modelo Seltzer, se utilizó el modelo de dolor neuropático con ligazón parcial del nervio ciático para producir la hiperalgesia neuropática en ratas (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Neuropathic Pain Model Disorders Produced in Rats by Partial Ciatic Nerve Injury, " Pain 43 : 205-218 (1990)). La ligazón parcial del nervio ciático izquierdo se realizó bajo anestesia por inhalación de isoflurano/02. Luego de la inducción de la anestesia, se rasuró el muslo izquierdo de la rata y se expuso el nervio ciático a una nivel elevado del muslo a través de una pequeña incisión y se limpió cuidadosamente de los tejidos conectivos que le rodean en un sitio cerca del trocanther justo distal al punto en el cual se bifurcan los nervios semitendinosos del bíceps posterior del nervio ciático común. Se insertó una sutura de seda 7-0 en el nervio con una mini aguja 3/8 curvada, de corte reverso y se ligó firmemente de modo que el 1/3 a ½ dorsal del grosor del nervio se mantuvo dentro de la ligadura. Se cerró la herida con una única sutura de músculo (4-0 nylon (Vicril) ) y adhesivo de tejido vetbond. Luego de la cirugía, se espolvoreó el área de la herida con antibiótico en polvo. En las ratas que se simulo el tratamiento, se las sometió a un procedimiento quirúrgico idéntico con la excepción que el nervio ciático no se manipuló. Luego de la cirugía, se peso a los animales y se les colocó en una almohadilla tibia hasta que se recuperaron de la anestesia. Se devolvió los animales a sus jaulas hasta que se inició el ensayo de comportamiento. Se evaluó a los animales en cuanto a la respuesta a un estímulo mecánico nocivo determinando el PWT, como se describe más abajo, antes de la cirugía (línea basal) , luego inmediatamente antes de y a las 1, 3, y 5 horas después de la administración de la droga a la pata trasera del animal. Se definió el porcentaje de reversión de hiperalgesia neuropática como: [ (post administración PWT) - (pre-administración PWT) ] Reversión [ (línea basal PWT) - (pre- administración PWT) ] Las evaluaciones de las acciones de los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida que fueron probados revelaron que estos compuestos eran eficaces, por ejemplo los compuestos de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida redujeron de manera importante la hiperalgesia mecánica inducida por daño nervioso, con valores de ED50 desde alrededor de 0,3 mg/kg hasta alrededor de 20 mg/kg y valores de % de reversión máxima desde alrededor de 20% hasta alrededor de 70%. Por ejemplo, para le compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 362, el % de reversión de hiperalgesia mecánica después de la administración de 3 mg/kg fue de 60% y a la 1 y 3 horas después de la administración, 50% a las 5 horas, y 40% a las 7 horas. Y, para el compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 405, frente a la administración de una dosis de 3 mg/kg, el % de reversión de hiperalgesia mecánica fue de 70% a las 1, 3 y 5 horas después de la administración del compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida 405.
También se puede utilizar el modelo Chung para evaluar la hiperalgesia neuropática. En el modelo Chung, se utiliza el modelo de dolor neuropático de ligazón del nervio espinal para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en ratas. Se realiza la cirugía bajo anestesia con inhalación de isoflurano/02. Luego de la inducción de la anestesia, se realiza una incisión de 3 cm y se separan los músculos paraespinales izquierdos del proceso espinoso en los niveles L4-S2. El proceso transverso L6 es retirado de manera cuidadosa con un par de pequeñas pinzas para identificar de manera visual los nervios espinales L4-L6. Se aisla el nervio espinal izquierdo L5 (o L5 y L5) y se liga firmemente con hilo de seda. Se confirma una hemostasis completa y se sutura la herida utilizando suturas no absorbibles, tales como suturas de nylon o corchetes de acero inoxidable. En aquellas ratas en las cuales se simuló el tratamiento se las sometió a un procedimiento quirúrgico idéntico a excepción que el/los nervio (s) espinal (es) no se manipula (n). Luego de la cirugía se pesó a los animales, se les administró una inyección subcutánea (s.c.) se suero fisiológico o ringer lactato, se espolvoreó el área de la herida con antibiótico en polvo y se las mantuvo sobre una almohada tibia hasta que se recuperaron de la anestesia. Luego se devolvió a los animales a sus jaulas hasta el inicio del ensayo de comportamiento. Se evaluó a los animales en cuanto a la respuesta frente a un estímulo mecánico nocivo determinando el PWT, como se describió antes, antes de la cirugía (línea basal) , luego inmediatamente antes de y 1, 3, y 5 horas después de administrar un compuesto de Piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida a la extremidad trasera izquierda del animal. También se puede evaluar al animal en cuanto a una respuesta frente a un estímulo térmico nocivo o para la alodinia táctil, como se describe mas adelante. El modelo Chung para el dolor neuropático se describe en S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 5_0 ( 3 ): 355-363 (1992) .
Respuesta al Estímulo Mecánico como una evaluación de Hiperalgesia Mecánica: Se utilizó el ensayo de presión de la extremidad para evaluar la hiperalgesia mecánica. Para este ensayo, se determinaron los umbrales de retiro de la pata trasera (PWT) frente a un estímulo mecánico nocivo utilizando un analgesímetro (Modelo 7200, comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia) como se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol. Biochem. and Behavior 31 : 451-455 (1988) . Se fijó el peso máximo que se puede aplicar a la extremidad trasera en 250 g y se consideró como punto final el retiro completo de la extremidad. Se determinó el PWT una vez para cada rata en cada punto de tiempo y se probó ya sea solo la extremidad afectada (ipsilateral) , o ambas la ipsilateral y la contralateral (no dañada) .
Respuesta al Estímulo térmico como una evaluación de Hiperalgesia térmica: Se puede utilizar el ensayo plantar para evaluar la hiperalgesia térmica. Para este ensayo, se determinaron las latencias del retiro de la extremidad trasera (PWL) frente a un estímulo térmico nocivo utilizando un aparato de ensayo plantar (comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia, " Pain 32_(l):77-88 (1988). Se fijó el tiempo máximo de exposición a los 32 segundos para evitar el daño del tejido y se consideró como el punto final a cualquier retiro dirigido desde la fuente de calor. Se determinó tres latencias en cada punto de tiempo y se las promedió. Se probó ya sea solo la extremidad afectada (ipsilateral), o ambas la ipsilateral y la contralateral (no dañada) .
Evaluación de la Alodinia Táctil: Para evaluar la alodinia táctil, se colocó a las ratas en compartimentos transparentes de Plexiglás con un piso de malla de alambre y se les permitió habituarse por un periodo de al menos 15 minutos. Luego de la ambientación, fueron expuestos una serie de monofilamentos von Frey a la superficie plantar del pie izquierdo (operado) de cada rata. Las series de monofilamentos von Frey consisten en seis monofilamentos de diámetro creciente, donde la fibra de menor diámetro es primero expuesta. Se realizó cinco ensayos con cada filamento y con cada ensayo separado por aproximadamente 2 minutos. Cada exposición dura un periodo de 4-8 segundos o hasta que se observa un comportamiento de retiro nociceptivo. El retroceso por temor, el retiro de la extremidad o el lamido de la extremidad son consideradas respuestas de comportamiento nociceptivo .
La invención no debe ser limitada en su espectro a través de las modalidades específicas declaradas en los ejemplos que se pretende representen ilustraciones para varios aspectos de la invención y cualquier modalidad que se sea funcionalmente equivalente se encuentra dentro del espectro de esta invención. Ciertamente, varias modificaciones de la invención en adición a aquellos mostrados y descritos aquí se volverán aparentes a aquellos expertos en el arte y se pretende estén comprendidos dentro del espectro de las reivindicaciones anexas .
Se han citado un número de referencias, de las cuales se incorpora la declaración completa en la presente descripción a modo de referencia para todos los propósitos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (?'): (D o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque; cada R2 es independientemente seleccionado de -halógeno; a es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2; b es un número entero seleccionado de 0 o 1; cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -OH, -alquilo (C1-C3) , -C (halo) 3 , o -halógeno; Ri es -cicloalquilo (C9-C14 ) o -bicicloalquilo (C9-C14 ) , cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos R3 independientemente seleccionados ; cada R3 es independientemente seleccionado de alquilo- (Ci-C4) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , o cicloalquilo (C3-C6) . compuesto de Fórmula (i) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque: cada R2 es independientemente seleccionado de -halógeno; a es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2; b es un número entero seleccionado de 0 o 1; cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -OH, -alquilo (Ci-C3) , -C (halo) 3 , o -halógeno; Ri es -cicloalquilo (C9-C14 ) o bicicloalquilo- (C9-C14 ) ; y cada halógeno es independientemente seleccionado de -F, -Cl, -Br, o -I. 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, CARACTERIZADO porque cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -alquilo (C1-C3) , -C (halo) 3 , o -halógeno 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, CARACTERIZADO porque cada R5 es independientemente seleccionado de -H, -CH3, -CF3, o -F , y preferentemente cada R5 es -H. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, CARACTERIZADO porque a es un número entero seleccionado de 0 o 1 y preferentemente es 0. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADO porque el compuesto es un compuesto de Fórmula (II): (?) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, CARACTERIZADO porque R2 es -F. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, CARACTERIZADO porque la porción de ácido 3-oxo-3 , 4 -dihidroquinoxalina-2-carboxílico del compuesto está en la conformación endo- o exo- con respecto del puente de piperidina unida por puente, y preferentemente está en nformación endo 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, CARACTERIZADO porque Ri es cicloalquilo (C9-C12) o -bicicloalquilo (C9-C12) , y porque preferentemente (i) Ri es -bicicloalquilo (C9-C12) , o (ii) Ri es -indanilo, -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalenilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalenilo, -perhidronaftalenilo, biciclo[3.3.1] nonilo, biciclo[4.2.1] -nonilo, biciclo [ 3.3.2 ] decilo, biciclo [4.2.2] decilo, biciclo[4.3.1] decilo, biciclo [3.3.3] undecilo, biciclo [4.3.2] undecilo, o biciclo [ .3.3] dodecilo, o (üi) Ri es -cicloundecilo 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, CARACTERIZADO porque Ri es biciclo [3.3.1] nonilo y preferentemente Ri es 2-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, o 3-biciclo [3.3. l]nonilo. 11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, CARACTERIZADO porque Ri está en la conformación endo- o exo- con respecto del puente de la piperidina unida por puente, y preferentemente está en la conformación exo-. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, CARACTERIZADO porque Ri es: 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, CARACTERIZADO porque b es 0 o b es 1. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-11 o 13, CARACTERIZADO porque en un compuesto de Fórmula (?') hay 1, 2 o 3 grupos R3 y cada grupo R3 es independientemente seleccionado de (i) -alquilo (Ci-C4) , -alquenilo (C2-C6) , y -alquinilo (C2-C6) , o (ii) -alquilo (Ci-C4) y -cicloalquilo (C3-Ce) . 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-11 o 13-14, CARACTERIZADO porque en un compuesto de Fórmula (I1) cada grupo R3 es metilo. 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-11 o 13-15, CARACTERIZADO porque en un compuesto de Fórmula (?') está presente un grupo R3. 17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-11, 13-14 o 16, CARACTERIZADO porque en un compuesto de Fórmula (?') hay un grupo R3 el cual es (i) -alquilo (C1-C4) , -alquenilo (C2-C6) , o -alquinilo (C2-Ce) , o (ii) -alquilo (C1-C4) o -cicloalquilo (C3-C6) · 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-11, 13-14 o 16-17, CARACTERIZADO porque en un compuesto de Fórmula (?') hay un grupo R3 el cual es (i) -metilo, -etilo, -n-propilo, -iso-propilo, -n-butilo, -sec-butilo, -iso-butilo, o -ter-butilo, o (ii) -metilo, -etilo, -iso-propilo, -iso-butilo, o -ter-butilo; y preferentemente el grupo R3 es etilo o metilo. 19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque en un compuesto de Fórmula (I1) el átomo de carbono del grupo Ri que está unido al átomo de nitrógeno de la piperidina unida por puente no está sustituido por un grupo R3. 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-11, 13-17, la reivindicación 18 opciones (i), (ii) y opción R3 como -metilo, o la reivindicación 19, CARACTERIZADO porque en un compuesto de Fórmula (?') Ri y R3 juntos son: más preferentemente son: y mucho más preferentemente son: 21. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADO porque tiene la Fórmula: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, CARACTERIZADO porque tiene la Fórmula: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, CARACTERIZADO porque el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable, y preferentemente es una sal de ácido p-toluenosulfonico, una sal sulfato o una sal de ácido fosfórico y preferentemente es una sal de ácido p-toluenosulfonico . 24. Una composición, CARACTERIZADA porque comprende una cantidad efectiva del compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable 25. Un método para modular la función del receptor ORL-1 en una célula, CARACTERIZADO porque comprende poner en contacto una célula capaz de expresar al receptor ORL-1 con una cantidad efectiva del compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, CARACTERIZADO porque el compuesto o el derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto actúa como un agonista en el receptor ORL-1, como un agonista parcial en el receptor ORL-1, o como un antagonista en el receptor ORL-1. 27. Un kit CARACTERIZADO porque comprende un envase que contiene una cantidad efectiva del compuesto o de un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 28. Un método para preparar una composición, CARACTERIZADO porque comprende la etapa de mezclar un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 29. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, CARACTERIZADO porque sirve para la preparación de un medicamento útil para tratar dolor, un desorden de la memoria, obesidad, constipación, depresión, demencia, Parkinsonismo, ansiedad, tos, diarrea, presión sanguínea elevada, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria, o abuso de drogas. 30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 23, CARACTERIZADO porque el compuesto no es ácido 4- ( 9- (biciclo [3.3.1 ] nonan-l-il) -9-azabiciclo [3.3.1] -nonan-3-il) -3-???-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico o ácido 4- ( 9-ciclodecil-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -3-oxo-3, 4-di-hidroquinoxalina-2-carboxílico o ácido 4- ( 9-ciclononil-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il ) -3-oxo-3 , -dihidroquinoxalina-2-c.arboxilico o ácido 4- ( 9- (biciclo [3.3.1] nonan-9-il) -9-azabiciclo[3.3.1] nonan-3-il ) -3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico o ácido 4- ( 8-ciclodecil-8-azabiciclo [ 3.2.1] octan-3-il) -3-???-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico o ácido 4- (8-(biciclo[3.3.1] nonan-9-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il ) -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxilico o ácido 4-(8-ciclo-nonil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico .
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