CN102112479B

CN102112479B - 丁丙诺啡类似物

Info

Publication number: CN102112479B
Application number: CN200980129395.2A
Authority: CN
Inventors: 唐纳德·J·凯尔; R·理查德·戈林; 玛丽安·E·丰迪图斯
Original assignee: Purdue Pharma LP
Current assignee: Purdue Pharma LP
Priority date: 2008-07-30
Filing date: 2009-07-30
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2029-07-30
Also published as: NZ590650A; RU2011107440A; EP2326651A1; WO2010014229A1; SMT201400023B; PL2326651T3; CO6341635A2; JP5525524B2; JP2014208640A; HRP20140182T1; PT2326651E; AU2009277095B2; SI2326651T1; DK2326651T3; KR101343395B1; IL210391A0; RU2013106944A; UA104004C2; ES2449222T3; AU2009277095A1

Abstract

本发明涉及以下式I、式II或式III所示丁丙诺啡类似物化合物，其中在本文中定义了R¹、R²、R⁸、R³、R^3a、R^3b、X、Z和Y，R1 H3CO(I) OCH3 OCH3(III)。本发明的化合物用于治疗由阿片类和ORL1受体的活性调节的疼痛和其它病症。

Description

丁丙诺啡类似物

技术领域

本发明涉及药物化学领域。其涉及具有作为阿片类受体激动剂(opioid receptor agonist)活性的新型丁丙诺啡类似物。在某些实施方案中，本发明的化合物具有作为阿片类激动剂(opioid agonist)和ORL1受体拮抗剂的双重活性。

背景技术

疼痛是患者寻求医疗咨询和治疗的最常见的症状。尽管急性疼痛通常能自愈，但慢性疼痛可持续3个月或更长，并导致患者个性、生活方式、功能能力和整体生活质量的显著变化(K.M.Foley，Pain，Cecil Textbook ofMedicine 100-107，J.C.Bennett和F.Plum编，第20版，1996)。

对疼痛的传统治疗为施用非阿片类镇痛药(如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳或萘普生)或阿片类镇痛药(如***、氢***酮、***、左啡诺、芬太尼、氧可酮或氧***酮)。

尽管术语“麻醉剂”经常用于指代阿片类药物，但该术语并非专门适用于阿片类药物。术语“麻醉剂”从希腊词“昏迷(stupor)”衍生而来，起初指代可诱导睡眠的任何药物，后来才与阿片类药物联系起来(GutsteinHoward B.，Akil Huda，″Chapter 21.Opioid Analgesics″(21章)，BruntonLL，Lazo JS，Parker Kl：Goodman & Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第11版：http://www.accessmedicine.com/content.aspx？aID＝940653)。在法律层面上，术语“麻醉剂”是指多种具有滥用或成瘾特性的机理上不相关的物质(Gutstein Howard B.，Akil Huda，″Chapter 21.Opioid Analgesics″(21章)，Brunton LL，Lazo JS，Parker Kl：Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第11版：http://www.accessmedicine.com/content.aspx？aID＝940653)。因此，术语“麻醉剂”不只指代阿片类药物，也指代如***、甲基***、***等的药物，它们通过不同于阿片类受体的受体来发挥它们的药理学作用。此外，由于术语“麻醉剂”指代如此多样的不相关药物，它们中的许多不具有镇痛特性，因此不能假定有“麻醉剂”特性的药物必然为镇痛药。例如，如甲基***和***的药物不是镇痛药，而且不用于治疗疼痛。

直至最近，有证据表明在中枢神经***(CNS)中存在三种主要的阿片类受体类型，每种类型都有受体亚型。已知这些受体类型为μ、δ和κ。由于阿片制剂对这些受体亲和性高且并非机体内源的，所以随后进行研究以鉴定和分离这些受体的内源配体。所鉴定出的这些配体分别为内啡肽、脑啡肽和强啡肽。另外的实验鉴定了阿片类受体样(ORL-1)受体，其与已知的受体类型高度同源。由于这些受体未显示药理学上的同源性，所以只是根据结构的原因将该新发现的受体归为阿片类受体。起初证实对μ、δ和κ受体具有高亲和性的非选择性配体对ORL-1受体的亲和性低。该特性与还未发现其内源性配体的事实一起，导致ORL-1受体被归为“孤儿受体”。

随后的研究分离了ORL-1受体的内源配体并解析了其结构。该配体痛敏肽(也称为孤菲肽FQ(OFQ))为十七氨基酸肽，其结构与阿片类肽家族成员相似。(C.Altier等，″ORL1 receptor-mediated internalizationof N-type calcium channels.″Nature Neuroscience，2005，9：31)。

ORL-1受体和其内源激动剂的发现提供了发现可针对由该受体影响的疼痛治疗或其它症状而施用的新化合物的机会。

许多ORL-1/痛敏肽领域的文献提供了ORL-1受体在脑中的激活可抑制阿片类物质介导的镇痛的证据(例如，D.Barlocco等，″Theopioid-receptor-like 1(ORL-I)as a potential target for new analgesics.″Eur.J.Med.Chem.，2000，35：275；J.S.Mogil等，″Orphanin FQ is afunctional anti-opioid peptide.″Neurosci.，1996，75：333；K.Lutfy等，″Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ onmorphine-induced antinociception in the rat.″NeuroReport，1999，10：103；M.M.Morgan等，″Antinociception mediated by theperiaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ.″NeuroReport，1997，8：3431；以及J.Tian等，″Involvement of endogenous Orphanin FQ inelectroacupuncture-induced analgesia.″NeuroReport，1997，8：497)。

越来越多的证据支持了以下观点，即ORL-1的更普遍调控作用为拮抗μ受体的作用，这可能导致在用传统阿片类制剂治疗的患者中发生μ激动剂耐受(例如，J.Tian等，″Functional studies using antibodies againstorphanin FQ/nociceptin.″Peptides，2000，21：1047；和H.Ueda等，″Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops MorphineTolerance and Dependence.″J.Neurosci.，2000，20：7640)。此外，ORL-1的激活似乎对滥用数种药物(包括μ激动剂)的奖赏特性有抑制作用。

已经描述某些药物至少为ORL-1的部分激动剂(例如，丁丙诺啡(IC₅₀为8.4nM)、芬太奴(IC₅₀为约10000nM)、7-苯亚甲基纳曲酮(IC₅₀约10000nM)(S.Wnendt等，″Agonistic effect of buprenorphine in anociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay.″Molec.Pharmacol，1999，56：334-338)以及埃托啡(IC₅₀为约2000nM)(Hawkinson等，″Opioid activity profiles indicate similarities betweenthe nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors.″Eur.J.Pharmacol，2000，389：107-114))。然而，已公开丁丙诺啡对μ的效力远大于其对ORL-1的效力。

近期的数据显示丁丙诺啡的镇痛作用可通过利用ORL-1受体拮抗剂进行预处理来增强。采用小鼠的甩尾测试，Lutfy等证实丁丙诺啡的典型铃形剂量应答曲线(其中低和高剂量几乎不诱导镇痛作用，而中间范围的剂量可产生最大的镇痛作用)被ORL-1拮抗剂J-113397的预处理所消除，并且提高了更高范围剂量的镇痛效果(K.Lutfy等，″Buprenorphine-induced antinociception is mediated by mu-opioidreceptors and compromised by concomitant activation of opioidreceptor-like receptors.″J.Neurosci.，2003，23：10331-10337)。

最近，药理学、毒理学、疼痛治疗和麻醉学领域的一组多学科专家建议，丁丙诺啡为治疗老年患者的慢性严重疼痛的最佳阿片类药物(Pergolizzi等(2008).Opioids and the Management of Chronic SeverePain in the Elderly：Consensus Statement of an International ExpertPanel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World HealthOrganization step III Opioids(buprenorphine、Fentanyl、Hydromorphone、Methadone、Morphine，Oxycodone.Pain Practice 8(4)：287-313)。已经发现在所研究的阿片类药物中，丁丙诺啡提供了最佳的“镇痛对副作用”特性。丁丙诺啡为治疗神经性疼痛的最有效阿片类药物。丁丙诺啡为唯一的代谢不被受损的肾功能影响的阿片类药物。丁丙诺啡是唯一的被证实对呼吸抑制有天花板效应的阿片类药物，这表明可采用更高的剂量。而且，丁丙诺啡极少可能诱导免疫抑制。专家组将丁丙诺啡增强的治疗效果归功于其独特的药理特性。

还表明丁丙诺啡在动物模型中有改善的副作用特性。一个对最近奖赏和成瘾动物模型中的数据的综述显示，与其它阿片类药物相比，丁丙诺啡有低的成瘾和依赖诱导特性(Tzschentike(2002).Behavioralpharmacology of buprenorphine，with a focus on preclinical models ofreward and addiction.Psychopharmacology 161：1-16.)。

发明内容

本发明提供了可用于治疗多种病症(包括疼痛，尤其是慢性疼痛)的新型丁丙诺啡类似物化合物。更具体而言，本发明提供了以下式I、式II或式III的化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物，它们对ORL-1、μ、δ和/或κ阿片类受体中的一种或更多种显示出亲和性。在下文中将这些化合物统称为“本发明化合物”(在下文中将每种化合物单独地称为“本发明化合物”)。

本发明提供式I的新化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物：

其中

R¹选自-(C₁-C₁₀)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-、((C₄-C₁₂)环烯基)-(C₁-C₆)烷基-、-(5至12-元)芳基、-(5至12-元)杂芳基以及-(3至12-元)杂环；任何其中基团任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、OH、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN和SH；

R²选自氢、-(C₁-C₁₀)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环或-(7-至12-元)双环杂环；任何其中基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、-(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷基-、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、羟基(C₁-C₆)烷基-、C(＝O)、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、SH和OR⁴；

R³选自氢、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、OH、羟基(C₁-C₆)烷基-、C(＝O)、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂和-CH₂(卤素)；

R⁴选自-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、OH、羟基(C₁-C₆)烷基-、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环以及-(7-至12-元)双环杂环；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1、2、3、4、5或6；

n为整数0、1、2、3、4、5或6。

本发明还提供了式II的化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物：

其中

R¹选自-(C₁-C₁₀)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-、((C₄-C₁₂)环烯基)-(C₁-C₆)烷基-、(5-至12-元)芳基、(5-至12-元)杂芳基、(3-至12-元)杂环、苯基以及苄基；任何其中基团任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、OH、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳环、-(5-至12-元)杂环、苯基以及苄基；

R²选自氢、-(C₁-C₁₀)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环、-(7-至12-元)双环杂环、苯基以及苄基；任何其中基团任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、-(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷基-、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、羟基(C₁-C₆)烷基-、苯基、苄基、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、SH、OR⁴、CONR⁵R⁶和COOR⁷；

R^3a和R^3b各自独立地选自氢、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、OH、羟基(C₁-C₆)烷基-、(＝O)、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂和-CH₂(卤素)；

R⁴选自-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、羟基(C₁-C₆)烷基-、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环以及(7-至12-元)双环杂环；

R⁵和R⁶各自独立地为-(C₁-C₆)烷基、-(C₃-C₈)环烷基、((C₃-C₈)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-、或和与其连接的氮原子一起形成(4-至8-元)杂环；

R⁷选自氢、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-以及((C₄-C₁₂)环烯基)-(C₁-C₆)烷基-；

X选自(C₁-C₆)烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1、2、3、4、5或6；

n为整数0、1、2、3、4、5或6。

本发明还提供了式III的化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物：

其中

R¹选自-(C₁-C₁₀)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-、((C₄-C₁₂)环烯基)-(C₁-C₆)烷基-、-(5-至12-元)芳基、((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环、苯基和苄基；任何其中基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、OH、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳环、-(5-至12-元)杂环、苯基和苄基；

R²和R⁸各自独立地为氢、-(C₁-C₁₀)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-、-(7-至12-元)双环***、-(7-至12-元)双环芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环、-(7-至12-元)双环杂环、苯基和苄基；任何其中基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、-(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷基-、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、羟基(C₁-C₆)烷基-、苯基、苄基、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、SH、OR⁴、CONR⁵R⁶和COOR⁷；

R^3a和R^3b各自独立地选自氢、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、OH、羟基(C₁-C₆)烷基-、(＝O)、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂以及-CH₂(卤素)；

R⁴选自-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、-C(卤素)₃、羟基(C₁-C₆)烷基-、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环以及(7-至12-元)双环杂环；

R⁷选自氢、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-和((C₄-C₁₂)环烯基)-(C₁-C₆)烷基-；

X选自(C₁-C₆)烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n-CH或直接键合，前提是Y为直接键合时则不存在R⁸；

m为整数1、2、3、4、5或6；

n为整数0、1、2、3、4、5或6。

本发明某些实施方案的目的是提供本发明的新化合物，其与现有化合物相比对ORL-1受体有更强的拮抗活性，所述现有化合物如JTC-801(在WO 99/48492，以及Shinkai等，″4-aminoquinolines：Novel nociceptinantagonists with analgesic activity″，J.Med.Chem.，2000，43：4667-4677中描述)和J-113397(在WO 98/54168和Kawamoto等的″Discovery of thefirst potent and selective small molecule opioid receptor-like(ORL1)antagonist：1-[(3R，4R)-1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1，3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one(J-113397)″，J.Med.Chem.，1999，42：5061-6063中描述)。

本发明的某些化合物与现有化合物(例如，***)相比，对μ、δ和/或κ受体有更强的激动活性。

本发明的某些化合物具有以下两种活性：(i)对ORL-1受体的拮抗活性；以及(ii)对μ、δ和/或κ受体中的一种或更多种的激动活性。本发明的某些化合物具有以下两种活性：(i)对ORL-1受体的拮抗活性；以及(ii)对μ受体的激动活性。

本发明的化合物可有效地用作镇痛药；抗炎药；利尿剂；麻醉剂；神经保护剂；抗高血压药；抗焦虑药；食欲控制剂；听力调节剂；止咳药；抗哮喘药；抗癫痫药；抗惊厥药；自主活动调控剂；学***衡、钠排出、动脉血压失常、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾疾病、帕金森氏症、震颤麻痹综合征、焦虑、癫痫、中风、惊厥、瘙痒病症、精神病、认知障碍、记忆障碍、大脑功能限制、亨廷顿氏舞蹈病、ALS、老年痴呆症、视网膜病变、肌肉痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍和/或抑郁(每个都为一种“病症”)的药物。

本发明还提供了治疗所述病症的方法，其包括向有此需要的动物施用治疗有效剂量的本发明化合物。在某些实施方案中，所述病症为慢性或急性疼痛。本发明的化合物尤其可用于治疗慢性疼痛。在某些实施方案中，本发明的化合物为ORL-1受体拮抗剂。在其他实施方案中，本发明化合物为μ、δ和/或κ受体中的一种或更多种的激动剂。在其他实施方案中，本发明化合物为ORL-1受体拮抗剂以及μ、δ和/或κ受体中的一种或更多种的激动剂。在其他实施方案中，本发明化合物为ORL-1受体拮抗剂以及μ受体的激动剂。在某些非限制性实施方案中，与现有镇痛阿片类化合物相比，当以产生相同水平的止痛和/或抗痛觉过敏效果的剂量施用时，本发明化合物产生的副作用更少或产生的严重副作用更小。

在某些非限制性实施方案中，本发明化合物显示出基本线性的剂量应答曲线，因此从大多数阿片类镇痛药中观察到的铃状剂量应答曲线(即低或高剂量不产生显著的止痛效果，而中间范围剂量可产生止痛效果)在本发明的化合物中观察不到。因此，预计与传统阿片类镇痛药相比，滴定本发明化合物的有效剂量将更容易。还预计，在对传统阿片类药物产生耐受的患者中，以及传统的阿片类药物不再有效治疗的患者中，本发明的化合物可产生有效的镇痛和/或抗痛觉过敏效果。还预计，在传统阿片类药物的剂量高到足以有效治疗但会诱导显著的副作用(如呼吸抑制)的患者中，本发明化合物可产生有效的镇痛和/或抗痛觉过敏效果，并且其剂量不会诱导副作用(如呼吸抑制)。

本发明还提供了预防所述病症的方法，其包括向有此需要的动物施用能有效预防所述病症的剂量的本发明化合物。

本发明还提供了药物组合物，其包含与可药用载体或赋形剂混合的治疗有效量的本发明化合物。这些组合物对治疗或预防动物中的所述病症有效。本发明的药物组合物可配制为即刻释放制剂，或受控释放制剂。本发明的药物组合物可配制为任何本领域已知的多种不同途径的给药形式，包括但不限于口服、真皮内、肌内、腹内、肠胃外、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、***内、透皮、透粘膜、直肠、通过吸入或局部(特别针对耳、鼻、眼或皮肤)。

本发明还提供了制备组合物的方法，其包括混合本发明化合物和可药用载体或赋形剂从而形成药物组合物的步骤。

本发明还涉及包含容器的试剂盒，所述容器包含有效量的本发明化合物。

附图说明

图1显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或30mg/kg化合物11后1、3、5和24小时所收集的血液样本的氧张力(作为呼吸的度量方法)。

图2显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或30mg/kg化合物11后1、3、5和24小时所收集的血液样本的氧饱和(作为呼吸的度量方法)。

图3显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或30mg/kg化合物11后1、3、5和24小时所收集的血液样本的二氧化碳张力(作为呼吸的度量方法)。

图4显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或30mg/kg化合物11后1、3、5和24小时所收集的血液样本的总二氧化碳(包括碳酸氢盐)(作为呼吸的度量方法)。

图5显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或30mg/kg化合物11后1、3、5和24小时所收集的血液样本的血液pH值(作为呼吸的度量方法)。

图6显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或200mg/kg化合物6后1、3和5小时所收集的血液样本的氧张力(作为呼吸的度量方法)。

图7显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或30mg/kg化合物6后1、3和5小时所收集的血液样本的氧饱和(作为呼吸的度量方法)。

图8显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或30mg/kg化合物6后1、3和5小时所收集的血液样本的二氧化碳张力(作为呼吸的度量方法)。

图9显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或30mg/kg化合物6后1、3和5小时所收集的血液样本的总二氧化碳(包括碳酸氢盐)(作为呼吸的度量方法)。

图10显示了大鼠施用药物前(基线)、以及施用水、30mg/kg***或3、10或30mg/kg化合物1、3和5小时后所收集的血液样本的血液pH值(作为呼吸的度量方法)。

图11显示了在足底注射给予FCA的大鼠中，与用药前(施用PWT前)比较，施用30mg/kg茚甲新或1、3或10mg/kg化合物11后1、3和5小时机械性痛觉过敏的MPE(逆转％)。

具体实施方式

本发明的化合物为新型丁丙诺啡类似物。它们可用于治疗一种或更多种病症(例如疼痛)。本发明化合物对发生镇痛剂耐受和生理依赖性具有降低的倾向性。

本发明化合物可用于从中心、外周或两者调节ORL-1受体的药效学应答。本发明化合物还可用于从中心、外周或两者调节阿片类受体(μ、δ、κ)中的一种或更多种的药效学应答。所述药效学应答可归因于刺激(激动)或抑制(拮抗)一种或更多种受体的化合物。本发明的某些化合物可以抑制(或拮抗)ORL-1受体，同时还刺激(或激动)一种或更多种其它受体(例如，作为μ、δ和/或κ的激动剂)。具有激动剂活性的本发明的化合物可以为完全或部分激动剂。

在某些实施方案中，本发明化合物可与至少一种其它治疗剂联合施用。其它治疗药剂可为(但不限于)μ-阿片类激动剂、非阿片类镇痛药、非甾类抗炎药、COX-II抑制剂、止吐药、β肾上腺素阻断剂、抗惊厥药、抗抑郁药、Ca²⁺离子通道阻断剂、抗癌药或其混合物。

本发明的多个目的和优点将通过以下详述而更加明确。

本发明提供式I的化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物：

其中

R²选自氢、-(C₁-C₁₀)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环以及-(7-至12-元)双环杂环；任何其中基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、-(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷基-、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、羟基(C₁-C₆)烷基-、C(＝O)、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、SH和OR⁴；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1、2、3、4、5或6；

n为整数0、1、2、3、4、5或6。

在某些实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物：

其中，R¹、R²、R³、Y和Z在以上式(I)中已描述。

在某些实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物：

其中，R¹、R²、R³、Y和Z在以上式(I)中已描述。

在一个实施方案中，R¹为-(C₁-C₁₀)烷基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R¹选自甲基、乙基和异丙基，其中每个任选地被取代。

在另一个实施方案中，R¹为-(C₂-C₁₂)烯基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R¹选自乙烯基和丙烯基，其中每个任选地被取代。

在另一个实施方案中，R¹为-(C₃-C₁₂)环烷基，其任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R¹为-(C₄-C₁₂)环烯基，其任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-。在一个更具体的实施方案中，R¹选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基，其每个任选地被取代。

在另一个实施方案中，R¹为-(5-至12-元)芳基，-(5-至12-元)杂芳基，或-(3-至12-元)杂环，其中每个任选地被取代，如上所述。

在一个实施方案中，R²为-(C₁-C₁₀)烷基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R²选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每个任选地被取代。

在另一个实施方案中，R²为-(C₂-C₁₂)烯基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R²选自2-甲基-丁-2-烯基和丙烯基，其中每个任选地被取代。

在另一个实施方案中，R²为-(C₂-C₁₂)炔基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R²为任选地被取代的丙炔基。

在另一个实施方案中，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，其任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R²为-(C₄-C₁₂)环烯基，其任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R²选自-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₇-C₁₄)双环烯基和-(C₈-C₂₀)三环烯基，其中每个任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R²为-(5-至12-元)芳基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R²为苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自-(C₁-C₆)烷基、OH、卤素、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN和SH。

在另一个实施方案中，R²为-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环或-(7-至12-元)双环杂环，其中每个任选地被取代，如上所述。

在一个实施方案中，R³为氢。

在另一个实施方案中，R³为OH。

在另一个实施方案中，R³为-(C₁-C₆)烷基。在一个更具体的实施方案中，R³选自甲基、乙基和异丙基。

在另一个实施方案中，R³为-CH₂(卤素)。在一个更具体的实施方案中，R³选自CH₂F和CH₂Cl。

在一个实施方案中，Z为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-。

在进一步的实施方案中，Z和Y均为-CH₂-。

在另一个实施方案中，不存在Y。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-并且不存在Y。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-

在另一个实施方案中，Y和Z均为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-并且不存在Y。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-并且Y为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-并且Y为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，不存在Y并且Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-CH₂-并且Z为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-并且Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-CH₂-并且Z为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-并且Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-12-元)芳基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-12-元)芳基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为(5-至12-元)芳基，并且R³为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R³为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R³为OH。

本发明还提供了式(II)的化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物：

其中

R²选自氢、-(C₁-C₁₀)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环、-(7-至12-元)双环杂环、苯基以及苄基；任何其中基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、-(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷基-、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、羟基(C₁-C₆)烷基-、苯基、苄基、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、SH、OR⁴、CONR⁵R⁶和COOR⁷；

X选自(C₁-C₆)烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1、2、3、4、5或6；

n为整数0、1、2、3、4、5或6。

在某些实施方案中，本发明提供了式(IIA)的化合物：

其中，R¹、R²、R^3a、R^3b、X、Y和Z在以上式(II)中已描述。

在某些实施方案中，本发明提供了式(IIB)的化合物：

其中，R¹、R²、R^3a、R^3b、X、Y和Z在以上式(II)中已描述。

在一个实施方案中，R¹为-(C₁-C₁₀)烷基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R¹选自甲基、乙基或异丙基，其中每个任选地被取代。

在另一个实施方案中，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-。在一个更具体的实施方案中，R¹选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基，其中每个任选地被取代。

在另一个实施方案中，R¹为-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基或-(3-至12-元)杂环，其中每个任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R²为-(C₂-C₁₂)炔基，其任选地被取代，如上所述，在一个更具体的实施方案中，R²任选地被丙炔基取代。

在另一个实施方案中，R²为-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₇-C₁₄)双环烯基或-(C₈-C₂₀)三环烯基，其中每个任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R²为-(5-至12-元)芳基，其任选地被取代，如上所述，在一个更具体的实施方案中，R²为苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、OH、卤素、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、(＝O)和SH。

在另一个实施方案中，Y为CH₂并且R²为苯基。

在另一个实施方案中，R²为苄基。

在一个实施方案中，R^3a或R^3b中的至少一个为氢。

在另一个实施方案中，R^3a和R^3b均为氢。

在另一个实施方案中，R^3a或R^3b中的至少一个为OH。

在另一个实施方案中，R^3a或R^3b中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基。在一个更具体的实施方案中，R^3a或R^3b中的至少一个选自甲基、乙基和异丙基。

在另一个实施方案中，R^3a或R^3b中的至少一个为-CH₂(卤素)。在一个更具体的实施方案中，R^3a或R^3b中的至少一个选自CH₂F和CH₂Cl。

在一个实施方案中，X为(C₁-C₆)烷氧基。

在另一个实施方案中，X为甲氧基。

在另一个实施方案中，X为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-。

在进一步的实施方案中，Z和Y均为-CH₂-。

在另一个实施方案中，不存在Y。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-并且不存在Y。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y和Z均为-CH₂-CH₂-

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-并且不存在Y。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-并且Y为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-并且Y为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，不存在Y并且Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-CH₂-并且Z为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-并且Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-CH₂-并且Z为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-并且Z为-CH₂-CH₂-CH₂-

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z和Y均为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，Y为-CH₂-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂，不存在Y，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

本发明的具体化合物包括：

7α-(烯丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(炔丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(烯丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(炔丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

及其可药用盐、前药和溶剂化物。

本发明的具体化合物还包括：

22-环丙基-7α-(环己基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(4-氯苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-((3，4-二氯)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-((4-三氟甲基苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(环己基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((4-三氟甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((2-萘基)甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((3，4-二氯)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((3-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((4-叔丁基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((反-3-苯基丙-2-烯基)氧甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

及其可药用盐、前药和溶剂化物。

本发明进一步提供式(III)的化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物：

其中

R²和R⁸各自独立地为氢、-(C₁-C₁₀)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-、-(7-至12-元)双环***、-(7-至12-元)双环芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环、-(7-至12-元)双环杂环、苯基和苄基；任何其中基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、-(C₁-C₆)烷基、卤代(C1-C₆)烷基-、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、羟基(C₁-C₆)烷基-、苯基、苄基、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、SH、OR⁴、CONR⁵R⁶和COOR⁷；

X选自(C₁-C₆)烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

m为整数1、2、3、4、5或6；

n为整数0、1、2、3、4、5或6。

在某些实施方案中，本发明提供式(IIIA)的化合物：

其中，R¹、R²、R⁸、R^3a、R^3b、X、Y和Z在以上式(III)中已描述。

在某些实施方案中，本发明提供式(IIIB)的化合物：

在另一个实施方案中，R¹为-(C₂-C₁₂)烯基，其任选地被取代，如上所述，在一个更具体的实施方案中，R¹选自乙烯基和丙烯基，其中每个任选地被取代。

在一个实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₁₀)烷基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R²或R⁸中的至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每个任选地被取代。

在一个实施方案中，R²和R⁸均为-(C₁-C₁₀)烷基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R²和R⁸均选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每个任选地被取代。

在另一个实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₁₂)烯基，其任选地被取代，如上所述，在一个更具体的实施方案中，R²或R⁸中的至少一个选自2-甲基-丁-2-烯基和丙烯基，其中每个任选地被取代。

在另一个实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₁₂)炔基，其任选地被取代，如上所述，在一个更具体的实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为任选地被丙炔基取代。

在另一个实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，其任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R²和R⁸均为-(C₃-C₁₂)环烷基，其任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为-(C₄-C₁₂)环烯基，其任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、或-(C₈-C₂₀)三环烯基，其中每个任选地被取代，如上所述。

在另一个实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、OH、卤素、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、(＝O)、SH、苯基、-C(卤素)₃、-OC(卤素)₃和-O(C₁-C₆)烷基。

在另一个实施方案中，R²和R⁸均为-(5-至12-元)芳基，其任选地被取代，如上所述。在一个更具体的实施方案中，R²和R⁸均为苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、OH、卤素、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、(＝O)和SH。

在另一个实施方案中，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环或-(7-至12-元)双环杂环，其中每个任选地被取代，如上所述。

在一个实施方案中，R^3a或R^3b中的至少一个为氢。

在另一个实施方案中，R^3a和R^3b均为氢。

在另一个实施方案中，R^3a或R^3b中的至少一个为OH。

在另一个实施方案中，R^3a和R^3b均为-(C₁-C₆)烷基。

在一个实施方案中，X为(C₁-C₆)烷氧基。

在另一个实施方案中，X为甲氧基。

在另一个实施方案中，X为OH。

在一个实施方案中，Z为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-并且Y为-CH。

在另一个实施方案中，Y为直接键合。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-并且Y为直接键合。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH并且Z为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-并且Y为直接键合。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-并且Y为-CH₂-CH。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-并且Y为-CH。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-CH。

在另一个实施方案中，Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为直接键合并且Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-CH并且Z为-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH并且Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH₂-CH并且Z为-CH₂-CH₂-。

在另一个实施方案中，Y为-CH₂-CH并且Z为-CH₂-CH₂-CH₂-。

在一个实施方案中，Y为-CH并且R²或R⁸中的至少一个为苯基。

在另一个实施方案中，Y为直接键合并且R²或R⁸中的至少一个为苄基。

在一个实施方案中，Y为-CH并且R²和R⁸均为苯基。

在另一个实施方案中，Y为直接键合并且R²为苄基。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b均为H。

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在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

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在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

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在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

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在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R³或R⁸中的至少一个为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸中的至少一个为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²或R⁸中的至少一个为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为-CH₂-CH，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基，-R²和R⁸均为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₃-C₁₂)环烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C_ó)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为-(C₁-C₆)烷基，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²或R⁸为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₁-C₆)烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₃-C₁₂)环烷基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)烯基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(C₂-C₆)炔基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烯基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为-(5-至12-元)芳基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，Y为直接键合，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，R²为((5-至12-元)芳基)-(C₁-C₆)烷基-，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，R¹为-(C₁-C₆)烷基，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为-(C₁-C₆)烷氧基，Z为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b均为H。

在一个实施方案中，X为OH，Z为-CH₂-，R¹为((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，(Y-R²R⁸)为双苯基丙基，并且R^3a和R^3b中的至少一个为OH。

本发明的具体化合物包括：

22-环丙基-7α-((3-甲基-苄氧基甲基-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(2-萘甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-((4-叔丁基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-((3-苯基-丙-2-烯基甲氧基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(1-萘甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(环丁基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((4-吡啶甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(1-萘甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(环丁基甲氧甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(3-甲氧基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢东罂粟碱；

7α-(二苯基甲氧基甲基)-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

17-环丙基甲基-7α-(3-三氟甲氧基)苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-7α-(4-苯基)苄氧基甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

17-环丙基甲基-7α-(3-吡啶基)氧甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

7α-(4-溴)苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

7α-(1-萘甲氧基甲基)-17-环丙基-甲基-6-甲氧基-4，5α-环氧-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

7α-(4-甲基苄氧基甲基)-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

7α-苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-8β-甲基-17-n-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

7α-(环辛烷甲基)-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

及其可药用盐、前药和溶剂化物。

如本文所用，术语“-(C₁-C₁₀)烷基”是指含1至10个碳原子的直链和支链非环状饱和烃。代表性的直链-(C₁-C₁₀)烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的支链-(C₁-C₁₀)烷基基团包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基，2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、5-甲基己基、6-甲基庚基等。

如本文所用，术语“-(C₁-C₆)烷基”是指含1至6个碳原子的直链和支链非环状饱和烃。代表性的直链-(C₁-C₆)烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基。代表性的支链-(C₁-C₆)烷基基团包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基和1，2-二甲基丙基、甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基，2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等。

如本文所用，术语“-(C₂-C₁₂)烯基”是指含2至12个碳原子的直链和支链非环状烃，并且其包含至少一个碳-碳双键。代表性的直链和支链-(C₂-C₁₂)烯基基团包括乙烯基、丙烯基、-1-丁烯基，-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、3-己烯基等。

如本文所用，术语“-(C₂-C₆)烯基”是指含2至6个碳原子的直链和支链非环状烃，并且其包含至少一个碳-碳双键。代表性的直链和支链-(C₂-C₆)烯基基团包括乙烯基、丙烯基、-1-丁烯基，-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基等。

如本文所用，术语“-(C₂-C₁₂)炔基”是指含2至12个碳原子的直链和支链非环状烃，并且其包含至少一个碳-碳三键。代表性的直链和支链-(C₂-C₁₂)炔基基团包括乙炔基、丙炔基、-1-丁炔基，-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基等。

如本文所用，术语“-(C₂-C₆)炔基”是指含2至6个碳原子的直链和支链非环状烃，并且其包含至少一个碳-碳三键。代表性的直链和支链-(C₂-C₆)炔基基团包括乙炔基、丙炔基、-1-丁炔基，-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基等。

如本文所用，术语“-(C₃-C₁₂)环烷基”是指含3至12个碳原子的环状饱和烃。代表性的-(C₃-C₁₂)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基以及环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。

如本文所用，术语“-(C₆-C₁₄)双环烷基”是指含6至14个碳原子的双环烃环***，并且至少具有一个饱和环状烷环。代表性的-(C₆-C₁₄)双环烷基包括二氢茚基、冰片基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、全氢萘基等。

如本文所用，术语“-(C₈-C₂₀)三环烷基”意为含8至20个碳原子的三环烃环***，并且至少具有一个饱和环状烷环。代表性的-(C₈-C₂₀)三环烷基包括芘基、金刚烷基、-1，2，3，4-四氢蒽基、全氢蒽基、醋蒽基、-1，2，3，4-四氢菲基、-5，6，7，8-四氢菲基、全氢菲基、十四氢-1H-环庚并[a]萘基、十四氢-1H-环辛并[e]茚基、十四氢-1H-环庚并[e]薁基、十六氢环辛并[b]亚萘基、十六氢环庚并[a]庚搭烯基、三环-十五烷基、三环-十八烷基、三环-十九烷基、三环-二十烷基等。

如本文所用，术语“-(C₄-C₁₂)环烯基”是指含3至12个碳原子的环状烃，并且其包含至少一个碳-碳双键。代表性的-(C₄-C₁₂)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环壬二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基、-降冰片烯基等。

如本文所用“-(C₇-C₁₄)双环烯基”意为在至少一个环中含至少一个碳-碳双键的双环烃环***，并且其含7至14个碳原子。代表性的-(C₇-C₁₄)双环烯基包括-双环[3.2.0]庚-2-烯基、-茚基、-并环戊二烯基、-亚萘基(naphthalenyl)、-薁基、-庚搭烯基、-1，2，7，8-四氢亚萘基等。

如本文所用，“-(C₈-C₂₀)三环烯基”意为在一个环中含至少一个碳-碳双键的三环烃环***，并且其含8至20个碳原子。代表性的-(C₈-C₂₀)三环烯基包括-蒽基、-菲基、-萉基(phenalenyl)、-苊基(acenaphthalenyl)、as-二环戊二烯并苯基、s-二环戊二烯并苯基、2，3，6，7，8，9，10，11-八氢-1H-环辛并[e]茚基、2，3，4，7，8，9，10，11-八氢-1H-环庚并[a]亚萘基、8，9，10，11-四氢-7H-环庚并[a]亚萘基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氢-1H-环庚并[a]庚搭烯基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十四氢-双环庚并[a，c]环辛烯基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氢-1H-二苯并[a，d]环壬烯基等。

如本文所用，“-(3-至12-元)杂环”意为饱和、不饱和、芳族或非芳族的3-至12-元单环杂环。3元杂环可含最多1个杂原子；4元杂环可含最多2个杂原子；5元杂环可含最多4个杂原子；6元杂环可含最多4个杂原子；7元杂环可含最多5个杂原子。每个杂原子各自独立地选自氮(可季铵化)、氧和硫(包括亚砜和砜)。-(3-至12-元)杂环可通过氮或碳原子连接。代表性的-(3-至12-元)杂环包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、四氢噻喃基等。

如本文所用，“-(7-至12-元)双环杂环”意为饱和、不饱和、芳族或非芳族的7-至12-元双环杂环。-(7-至12-元)双环杂环含1至4个杂原子，其各自独立地选自氮(可季铵化)、氧和硫(包括亚砜和砜)。-(7-至12-元)双环杂环可通过氮或碳原子连接。代表性的-(7-至12-元)双环杂环包括-喹啉基、-异喹啉基、-色酮基、-香豆素基、-吲哚基、-吲哚嗪基、-苯并[b]呋喃基、-苯并[b]苯硫基、-吲唑基、嘌呤基、-4H-喹嗪基、-异喹啉基、-喹啉基、-酞嗪基、-萘啶基、-咔唑基、-β-咔啉基、-二氢吲哚基、-异二氢吲哚基、-1，2，3，4-四氢喹啉基、-1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡咯并吡咯基等。

如本文所用，“-(5-至12-元)芳基”意为含5至12个碳原子的芳香族碳环，其包括单和双环***两种。代表性的-(5-至12-元)芳基基团包括-茚基、-苯基、-萘基、-苊基、-蒽基、-菲基等。

如本文所用，“-(5-至12-元)杂芳基”意为5至12元的芳香族杂环，其包括单和双环***，其中至少一个碳原子(在一个环或两个环中)被杂原子替代，所述杂原子各自独立地选自氮、氧和硫，或者至少两个碳原子(在一个环或两个环中)被杂原子替代，所述杂原子各自独立地选自氮、氧和硫。在一个实施方案中，-(5-至12-元)杂芳基环双环中的一个含至少一个碳原子。在另外一个实施方案中，-(5-至12-元)杂芳基环双环均含至少一个碳原子。代表性的-(5-至12-元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、恶唑基、苯并恶唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异恶唑基、呃二唑啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘧啶碱基、吡嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻吩基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基等。

如本文所用，术语“卤”和“卤素”指氟代、氯代、溴代或碘代。

如本文所用，“-CH₂(卤素)”指其中甲基基团的一个氢已用卤素替代的甲基基团。代表性的-CH₂(卤素)基团包括-CH₂F、-CH₂Cl、-CH₂Br和-CH₂I。

如本文所用，“-CH(卤素)₂”指其中甲基基团的两个氢已用卤素替代的甲基基团。代表性的-CH(卤素)₂基团包括-CHF₂、-CHCl₂、-CHBr₂、-CHBrCl、-CHClI和-CHI₂。

如本文所用，“-C(卤素)₃”指其中甲基基团的每个氢均已用卤素替代的甲基基团。代表性的-C(卤素)₃基团包括-CF₃、-CCl₃、-CBr₃和-CI₃。

如本文所用，术语“任选地被取代”指被取代或不被取代的基团。

当未另外指明时，任选地被取代的基团上的任选取代基包括1、2或3个基团、其中每个基团各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、OH、卤素、-C(卤素)₃、-CH(卤素)₂、-CH₂(卤素)、NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳环、-(5-至12-元)杂环、苯基、苄基、(＝O)、卤代(C₁-C₆)烷基-、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、羟基(C₁-C₆)烷基-、OR⁴(如-OC(卤素)₃和-O(C₁-C₆)烷基)、CONR⁵R⁶和COOR⁷，其中R⁴选自-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、-C(卤素)₃、羟基(C₁-C₆)烷基-、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₆-C₁₄)双环烷基、-(C₈-C₂₀)三环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、-(C₇-C₁₄)双环烯基、-(C₈-C₂₀)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环和-(7-至12-元)双环杂环；R⁵和R⁶各自独立地为-(C₁-C₆)烷基、-(C₃-C₈)环烷基、((C₃-C₈)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-，或和与其连接的氮原子一起形成(4-至8-元)杂环；R⁷选自氢、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基、((C₃-C₁₂)环烷基)-(C₁-C₆)烷基-和((C₄-C₁₂)环烯基)-(C₁-C₆)烷基-。

如本文所用，将结合受体并模拟内源配体调控作用的化合物定义为“激动剂”。将结合受体并且只发挥部分激动剂作用的化合物定义为“部分激动剂”。将与受体结合但不产生调控效果而阻断配体与受体结合的化合物定义为“拮抗剂”。(Ross和Kenakin，″Ch.2：Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between DrugConcentration and Effect″，31-32页，Goodman & Gilman′s thePharmacological Basis of Therapeutics，第十版(J.G.Hardman，L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman编，2001)。

本发明的化合物可以是式I、式II或式III的化合物的前药形式。前药为共价连接的载体分子，其在体内释放式I、式II或式III的活性化合物。前药的非限制性实例通常包括本发明化合物的酯，其可通过机体内酶的作用代谢成为活性化合物。这种前药可以通过将式I、式II或式III的化合物与酸酐(例如琥珀酸酐)反应来制备。

本发明的化合物可为同位素标记的(即放射性标记的)。可以引入公开的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl，并且优选为³H、¹¹C和¹⁴C。本发明的同位素标记化合物可通过本领域已知方法根据本公开内容制备。例如，本发明的氚化化合物可通过与氚一起催化性脱卤将氚引入特定的化合物来制备。该方法可以包括将合适的本发明化合物卤素取代前体与氚气在碱存在下在合适的催化剂(如Pd/C)存在下反应。其它制备氚化化合物的适合方法在Filer，Isotopes in thePhysical and Biomedical Sciences，第1章，Labeled Compounds(A部分)，第6章(1987)中进行了一般性表述。¹⁴C标记的化合物可通过采用含¹⁴C碳的起始材料制备。

本发明的同位素标记化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物可用作检测化合物与阿片类或ORL-1受体结合的放射性配体。例如，本发明的放射性标记化合物可用于表征测试或候选化合物与受体的特异性结合。采用该放射性标记化合物的结合测定可以为化学结构-活性关系评价提供动物实验外的替代方法。在一个非限制性实施方案中，本发明提供了针对与阿片类或ORL-1受体结合的能力筛选候选化合物的方法，其包括以下步骤：a)在允许放射性标记化合物与受体结合形成复合物的条件下，向受体引入确定浓度的放射性标记化合物；b)用候选化合物滴定所述复合物；和c)确定候选化合物与所述受体的结合。

本文公开的本发明化合物可以含一个或更多不对称中心，从而产生了对映体、非对映体和其它立体异构形式。本发明包括所有这些可能形式及它们的外消旋和拆分形式，及其混合物，和它们的用途。单独的对映体可以按照本领域普通技术人员已知的方法根据本公开内容进行分离。除非另外指明，当本文所述的化合物含烯双键或其它几何不对称中心时，它们包括E和Z两种几何同分异构体。本发明旨在还包括所有互变异构体。

如本文所用，术语“立体异构体”为各分子的仅其原子空间取向不同的所有同分异构体的统称。这包括含多于一个手性中心的化合物的对映体和异构体，其不互为镜像(非对映异构体)。

术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。

术语“对映体”和“对映体的”指不能与其镜像叠加，并因此具有光学活性(使得对映体在一个方向上旋转偏振光平面，而其镜像以相反方向旋转偏振光平面)的分子。

术语“外消旋”指含相同量对映体的混合物，其中混合物无光学活性。

术语“拆分”指分离或浓缩或消除分子的两种对映体形式中的一个。

无明确数量词修饰时，可表示可存在一个(一种)或多个(多种)。

本发明化合物包含所公开的式I、式II或式III化合物的所有盐。本发明优选地包括所公开化合物的任何和所有的无毒性、可药用盐。可药用盐的例子包括无机和有机酸加成盐以及碱盐。可药用盐的例子包括但不限于金属盐(如钠盐、钾盐、铯盐等)；碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)；有机胺盐如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苯乙二胺盐等；无机酸盐(如盐酸盐、氢溴化物、磷酸盐、硫酸盐等)；有机酸盐(如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、醋酸盐、二氯醋酸盐、三氟醋酸盐、草酸盐、甲酸盐等)；磺酸盐(如甲磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐等)；氨基酸盐(如精氨酸盐、谷氨酸盐等)。

酸加成盐可通过将本发明特定化合物溶液与可药用无毒酸溶液混合来形成，所述酸如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯醋酸等。碱盐可通过将本发明特定化合物的溶液与可药用无毒碱混合来形成，所述碱如氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱、碳酸钠等。

本发明化合物还包括所公开的式I、式II或式III的化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”为式I、式II或式III的化合物与溶剂分子(如，双溶剂、单溶剂或半溶剂)的组合、物理结合和/或溶剂化，其中溶剂分子与式I、式II或式III之化合物的比例分别为2∶1、1∶1或1∶2。物理结合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些实例中，溶剂化物可被分离，如当一种或更多种溶剂分子被引入结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。式I、式II或式III的化合物可与可药用溶剂(如水、甲醇、乙醇等)一起以溶剂化形式存在，本发明意图包括式I、式II或式III的化合物的溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化物的一种类型为水化物。“水化物”涉及溶剂分子为水的溶剂化物特定亚类型。溶剂化物通常可以作为药理等价物发挥作用。溶剂化物的制备在本领域已知。见，例如，M.Caira等，J.Pharmaceut.Sci，93(3)：601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和水制备氟康唑的溶剂化物。E.C.van Tonder等在AAPSPharm.ScL Tech.，5(1)：Article 12(2004)中以及A.L.Bingham等在Chem.Commun.，603-604(2001)中描述了类似的溶剂化物、半溶剂化物、水化物等的制备。一个典型的非限制性溶剂化物的制备方法将包括以下过程，在高于约20℃至约25℃下，将式I、式II或式III的化合物溶解在所需溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，然后以适于形成结晶的速率冷却溶液，并用已知方法如过滤来分离晶体。可用红外光谱等分析技术确认溶剂在溶剂化物结晶中的存在。

本发明还提供了本发明化合物在制备治疗或预防症状的药物中的用途。在一个实施方案中，所述症状为疼痛，如急性或慢性疼痛。在一个实施方案中，本发明的化合物对μ、δ和/或κ受体具有激动活性。在另一个实施方案中，本发明化合物对μ受体有激动活性。在另一个实施方案中，本发明化合物对ORL-1受体有拮抗剂活性。在另一个实施方案中，某些本发明化合物可刺激一种受体(例如，μ、δ和/或κ激动剂)而抑制不同的受体(例如，ORL-1拮抗剂)。在另一个实施方案中，本发明化合物为μ受体的激动剂和ORL-1受体的拮抗剂。

化合物的合成

式I、式II或式III的化合物可根据本公开内容采用常规有机合成法生成，或通过以下例举的方案中的方法生成。

方案A

在50-100℃下，将蒂巴因(A)与适当的试剂(如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD))在适当的溶剂(如乙腈(ACN))中进行N-脱甲基反应，得到仲胺B。在适当的溶剂(如ACN、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO))中，在无机碱(如碳酸氢钠)或有机碱(如二异丙基乙胺)的存在下，通过利用卤代烷使化合物B烷基化生成化合物C。还可在适当的溶剂(如二氯甲烷(DCM))中用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠利用醛或酮使化合物B还原胺化来制备化合物C。在50-100℃下，通过化合物C与作为溶剂的过量的α，β不饱和醛反应，制备化合物D。在适当的溶剂(如乙醇(EtOH))中，在催化剂(如碳载钯(Pd/C))的存在下，通过氢化化合物D制备化合物E。继续氢化化合物E 3-10天制备化合物F。在适当的溶剂(如DMF)中，在碱(如氢化钠)的存在下使化合物F与卤代烷反应制备化合物G。醛E(其中Z＝(CH₂)_m，m＝1)可用本领域技术人员已知的多种“同系化”技术同系化为Z＝(CH₂)_m，m＞1。该同系化技术的例子包括但不限于烷氧基烯烃的合成和随后的水解(A.F.Kluge和LS.Cloudsdale，″Phosphonate reagents for the synthesisof enol ethers and one-carbon homologation to aldehydes″，J.Org.Chem.，1979，44：4847)、硝基烯烃的合成和随后的还原/水解(N.Ono，″The NitroGroup in Organic Synthesis″，Wiley-VCH，New York，2001，165-167页)以及α，β不饱和醛的合成和随后的还原(J.C.Stowell，″Carbanions inOrganic Synthesis″，John Wiley & Sons，New York，1979，184-185页)。

方案B

在25-65℃下，将蒂巴因(A)与适当的试剂(如三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride，Aldrich))在适当的溶剂(如四氢呋喃(THF))中进行O-脱甲基反应(如，Rice，K.C.等，J.Org.Chem.，1996，61，6774)，得到酚H(R＝H)。H的酚基由恰当的保护基团(P)保护生成H(R＝P)(如，Greene，T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″，J.Wiley& Sons，NY，1981)。将化合物H(R＝P)按照方案A的方法(A→B)与DEAD反应生成仲胺I。按照方案A的方法(B→C)通过烷基化或还原胺化由I制备化合物J。在50-100℃下，通过化合物J与作为溶剂的过量的α，β不饱和醛反应制备化合物K。在适当的溶剂(如乙醇(EtOH))中，在催化剂(如碳载钯(Pd/C))的存在下，通过氢化化合物K制备化合物L。在适当的溶剂(如DMF)中，在碱(如氢化钠)的存在下使化合物L与卤代烷反应制备化合物M(R＝P)。按照文献中的方法(例如，Greene，T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″，J.Wiley &Sons，NY，1981)去除化合物M(R＝P)中的保护基(P)得到化合物M(R＝H)。

方案C

将化合物C进行O-脱甲基，并将得到的酚基按照方案B显示的方法(A→H)用恰当的保护基(P)保护以生成J。

方案D

用三苯基膦和DEAD经Mitsunobu反应(Hughes，D.L.Org.Prep.1996，28，127)从化合物L制备化合物N。按照文献中的方法(例如，Greene，T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″，J.Wiley & Sons，NY，1981)去除化合物N的保护基(P)得到化合物O。

化合物检测

μ-阿片类受体结合测定方法：μ-阿片类受体的放射性配体剂量位移结合测定在终体积为500μl的结合缓冲液(10mM MgCl₂，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH 7.4)中采用0.3nM[³H]-二丙诺菲(PerkinElmer，Shelton，CT)以5mg膜蛋白/孔进行。在存在或不存在浓度渐增的未标记纳洛酮的条件下进行反应。所有反应在室温下在96深孔聚丙烯板中进行2小时。使用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)，利用在0.5％聚乙二胺中预浸的96孔Unifilter GF/C过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上快速过滤来终止结合反应，其后用500μl冰冷结合缓冲液进行3次过滤清洗。随后在50℃下干燥过滤板2-3小时。加入BetaScint闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，用PackardTop-Count以1min/孔对板计数。用GraphPad PRISM v.3.0(San Diego，Calif)中的单位点竞争曲线拟合(one-site competition curve fitting)函数或自主设计的单位点竞争曲线拟合函数分析数据。

μ-阿片类受体结合数据：一般来讲，Ki的值越低，本发明化合物治疗或预防疼痛或其它病症越有效。一般地，本发明化合物结合μ-阿片类受体的Ki(nM)为约1000或更低。在一个实施方案中，本发明的化合物结合μ-阿片类受体的Ki(nM)为约300或更低。在一个实施方案中，本发明的化合物具有的Ki(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有的Ki(nM)为约10或更低。在另一个实施方案中，本发明的化合物结合μ-阿片类受体的Ki(nM)为约1或更低。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有的Ki(nM)为约0.1或更低。

μ-阿片类受体功能测定方法：用新近解冻的μ受体膜(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行[³⁵S]GTPγS功能测定。通过向冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl₂，20mM HEPES，pH 7.4)中依次加入以下试剂来准备测定反应(已标明终浓度)：膜蛋白(0.026mg/mL)、皂苷(10mg/mL)、GDP(3mM)和[³⁵S]GTPγS(0.20nM；Perkin Elmer，Shelton，CT)。将制备的膜溶液(190μl/孔)转移入96窄孔聚丙烯板中，其中含10μl在二甲基亚砜(DMSO)中制备的[D-Ala²，N-甲基-Phe⁴ Gly-ol⁵]-脑啡肽(DAMGO)激动剂20×浓缩储液。在约25℃下振摇孵育板30分钟。使用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)，利用96孔UnifilterGF/B过滤板快速过滤来终止反应，其后用200μl冰冷清洗缓冲液(10mMNaH₂PO₄，10mMNa₂HPO₄，pH 7.4)进行3次过滤清洗。随后在50℃下干燥过滤板2-3小时。加入BetaScint闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，用Packard Top-Count以1min/孔对板计数。用GraphPadPRISM v.3.0(San Diego，Calif)中的S形剂量应答曲线拟合函数或自主设计的非线性、S形剂量应答曲线拟合函数分析数据。

μ-阿片类受体功能数据：μGTP EC₅₀是化合物对μ阿片类受体提供所述化合物的50％最大应答时的浓度。本发明化合物的μGTP EC₅₀(nM)一般为约5000或更低。在某些实施方案中，本发明化合物的μGTP EC₅₀(nM)为约2000或更低；或约1000或更低；或约100或更低；或约10或更低；或约1或更低；或约0.1或更低。

μGTP E_max(％)是相对于DAMGO(一种标准μ激动剂)发挥的作用来说的化合物发挥的最大作用。一般来讲，μGTP E_max(％)的值衡量了化合物治疗或预防疼痛或其它病症的效用。一般地，本发明化合物的μGTP E_max(％)大于约10％；或大于约20％。在某些实施方案中，本发明化合物的μGTP E_max(％)大于约50％；或大于约65％；或大于约75％；或大于约85％；或大于约100％。

κ-阿片类受体结合测定方法：通过在冰冷的低渗缓冲液(2.5mMMgCl₂，50mM HEPES，pH 7.4)(10mL/10cm皿)中裂解细胞，并随后用组织粉碎机/聚四氟乙烯杵进行均浆，来制备表达人κ阿片类受体(kappa)(自主克隆)的重组HEK-293细胞的膜。在4℃下通过30000×g离心15分钟收集膜，在低渗缓冲液中重悬沉淀，终浓度为1-3mg/mL。用BioRad蛋白测定试剂确定蛋白浓度，以牛血清白蛋白为标准。将kappa受体膜的等分样品在-80℃下储存。

放射性配体剂量位移测定采用0.4nM[³H]-U69,593(GE Healthcare，Piscataway，NJ；40Ci/mmole)以15μg膜蛋白(在HEK293中表达的重组kappa阿片类受体；自主制备)在终体积为200μl的结合缓冲液(5％DMSO，50mM Trizma碱，pH 7.4)中进行。在10μM未标记纳洛酮或U69,593的存在下确定非特异结合。所有反应在约25℃下在96孔聚丙烯板中进行1小时。利用在0.5％聚乙二胺(Sigma)中预浸的96孔UnifilterGF/C过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)快速过滤来终止结合反应，用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行收集，其后用200μl冰冷结合缓冲液进行5次过滤清洗。随后在50℃下干燥过滤板1-2小时。加入闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，用PackardTop-Count以1min/孔对板计数。

κ-阿片类受体结合数据：在某些实施方案中，本发明化合物对κ受体的Ki(nM)为约10,000或更多(对本发明来说，这被解释为与κ受体无结合)。本发明的某些化合物对κ受体的Ki(nM)为约20000或更少。在某些实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)为约10000或更少；或约5000或更少；或约1000或更少；或约500或更少；或约450或更少；或约350或更少；或约200或更少；或约100或更少；或约50或更少；或约10或更少；或约1或更少；或约0.1或更少。

κ-阿片类受体功能测定方法：按照以下所述进行功能性[35S]GTPγS结合测定。通过向冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl₂，20mM HEPES，pH 7.4)中依次加入终浓度为0.026μg/μL的kappa膜蛋白(自主制备)、10μg/mL皂苷、3μM GDP和0.20nM[³⁵S]GTPγS来制备kappa阿片类受体膜溶液。将制备的膜溶液(190μl/孔)转移入96窄孔聚丙烯板中，其中含10μl在DMSO中制备的激动剂20×浓缩储液。在约25℃下振摇孵育板30分钟。使用96孔组织收集器(Packard)，利用96孔UnifilterGF/B过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)快速过滤来终止反应，其后用200μl冰冷结合缓冲液(10mM NaH₂PO₄，10mM Na₂HPO₄，pH 7.4)进行3次过滤清洗。随后在50℃下干燥过滤板2-3小时。加入闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，用Packard Top-Count以1min/孔对板计数。

κ-阿片类受体功能数据：κGTP EC₅₀是化合物对κ受体提供所述化合物的50％最大应答时的浓度。本发明某些化合物刺激κ阿片类受体功能的κGTP EC₅₀(nM)为约20000或更低。在某些实施方案中，本发明化合物的κGTP EC₅₀(nM)为约10000或更低；或约5000或更低；或约2000或更低；或约1500或更低；或约1000或更低；或约600或更低；或约100或更低；或约50或更低；或约25或更低；或约10或更低；或约1或更低；或约0.1或更低。

κGTP E_max(％)是相对于U69,593发挥的作用来说化合物发挥的最大作用。本发明某些化合物的κGTP E_max(％)大于约1％；或大于约5％；或大于约10％；或大于约20％。在某些实施方案中，本发明化合物的κGTP E_max(％)大于约50％；或大于约75％；或大于约90％；或大于约100％。

δ-阿片类受体结合测定方法：按照以下所述实施δ阿片类受体结合测定方法。放射性配体剂量位移检测采用0.3nM[³H]-纳曲吲哚(PerkinElmer，Shelton，CT；33.0Ci/mmole)以5μg膜蛋白(Perkin Elmer，Shelton，CT)在终体积为500μl的结合缓冲液(5mM MgCl2，5％DMSO，50mMTrizma碱，pH 7.4)中进行。在25μM未标记纳洛酮的存在下确定非特异结合。所有反应在约25℃下在96深孔聚丙烯板中进行1小时。利用在0.5％聚乙二胺(Sigma)中预浸的96孔Unifilter GF/C过滤板(PerkinElmer，Shelton，CT)快速过滤来终止结合反应，使用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行收集，其后用500μl冰冷结合缓冲液进行5次过滤清洗。随后在50℃下干燥过滤板1-2小时。加入闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，用Packard Top-Count以1min/孔对板计数。

δ-阿片类受体结合数据：在某些实施方案中，本发明化合物对δ受体的Ki(nM)为约10000或更多(对本发明的目的来说，这被解释为不与δ受体结合)。本发明的某些化合物对δ受体的Ki(nM)为约20000或更少。在一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)为约10000或更少；或约9000或更少。在另一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)为约7500或更少；或约6500或更少；或约5000或更少；或约3000或更少；或约2500或更少。在另一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)为约1000或更少；或约500或更少；或约350或更少；或约250或更少；或约100或更少；或约10或更少。

δ-阿片类受体功能测定方法：按照以下所述进行功能性[³⁵S]GTPγS结合测定。通过向冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl₂，20mM HEPES，pH 7.4)中依次加入终浓度为0.026μg/μL的delta膜蛋白(Perkin Elmer，Shelton，CT)、10μg/mL皂苷、3μM GDP和0.20nM[³⁵S]GTPγS来制备delta阿片类受体膜溶液。将制备的膜溶液(190μl/孔)转移入96窄孔聚丙烯板中，其中含10μl在DMSO中制备的激动剂20×浓缩储液。在约25℃下振摇孵育板30分钟。使用96孔组织收集器(Packard)利用96孔Unifilter GF/B过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)快速过滤来终止反应，其后用200μl冰冷结合缓冲液(10mMNaH₂PO₄，10mM Na₂HPO₄，pH 7.4)进行3次过滤清洗。随后在50℃下干燥过滤板1-2小时。加入闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，用PackardTop-Count以1min/孔对板计数。

δ-阿片类受体功能数据：δGTP EC₅₀是化合物对δ受体提供所述化合物的50％最大应答时的浓度。本发明某些化合物的δGTP EC₅₀(nM)为约20000或更低；或约10000或更低。在某些实施方案中，本发明化合物的δGTP EC₅₀(nM)为约3500或更低；或约1000或更低；或约500或更低；或约100或更低；或约90或更低；或约50或更低；或约25或更低；或约10或更低。

δGTP E_max(％)是相对于甲硫氨酸-脑啡肽发挥的作用来说化合物发挥的最大作用。本发明某些化合物的δGTP E_max(％)大于约1％；或大于约5％；或大于约10％。在一个实施方案中，本发明化合物的δGTPE_max(％)大于约30％。在其它实施方案中，本发明化合物的δGTP E_max(％)大于约50％；或大于约75％；或大于约90％。在另一个实施方案中，本发明化合物的δGTP E_max(％)约为100％或更大。

ORL-1受体结合测定方法：通过在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl₂，50mM HEPES，pH 7.4)(10ml/10cm皿)中裂解细胞，并随后用组织粉碎机/聚四氟乙烯杵进行均浆，来制备表达人阿片类受体样受体(ORL-1)(Perkin Elmer，Shelton，CT)的重组HEK-293细胞的膜。在4℃下30000×g离心15分钟收集膜，在低渗缓冲液中重悬沉淀，至终浓度为1-3mg/ml。用BioRad蛋白测定试剂确定蛋白浓度，以牛血清白蛋白为标准。将ORL-1受体膜的等分样品在-80℃下储存。

放射性配体结合测定(筛选和剂量位移)采用0.1nM[³H]-痛啡肽(Perkin Elmer，Shelton，CT；87.7Ci/mmole)以12μg膜蛋白在终体积为500μl的结合缓冲液(10mM MgCl₂，1mM EDTA，5％DMSO，50mMHEPES，pH 7.4)中进行。在10nM未标记痛啡肽(American PeptideCompany)的存在下确定非特异结合。所有反应在室温下在96孔聚丙烯板中进行1小时。利用在0.5％聚乙二胺(Sigma)中预浸的96孔UnifilterGF/C过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)快速过滤来终止结合反应，使用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行收集，其后用500μl冰冷结合缓冲液进行3次过滤清洗。随后在50℃下干燥过滤板2-3小时。加入闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，用PackardTop-Count以1min/孔对板计数。分别用Microsoft Excel或GraphPadPRISM^TM，v.3.0中的曲线拟合函数(或自主开发的单位点竞争曲线拟合函数)来分析筛选和剂量位移试验的数据。

ORL-1受体结合数据：本发明某些化合物的Ki(nM)为约1000或更少。在一个实施方案中，本发明的某些化合物的Ki(nM)为约500或更少。在另一些实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)为约300或更少；或约100或更少；或约50或更少；或约20或更少。在另一些实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)为约10或更少；或约1或更少；或约0.1或更少。

ORL-1受体功能测定方法：通过在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl₂，50mM HEPES，pH 7.4)(10ml/10cm皿)中裂解细胞，并随后用组织粉碎机/聚四氟乙烯杵进行均浆，来制备表达人阿片类受体样(ORL-1)(Perkin Elmer，Shelton，CT)的重组HEK-293细胞的膜。在4℃下以30000×g离心15分钟收集膜，在低渗缓冲液中重悬沉淀，至终浓度为1-3mg/ml。用BioRad蛋白测定试剂确定蛋白浓度，以牛血清白蛋白为标准。将ORL-1受体膜的等分样品在-80℃下储存。

按照以下所述进行功能性[³⁵S]GTPγS结合测定。通过向冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl₂，20mM HEPES，pH 7.4)中依次加入终浓度为0.026μg/μL的ORL-1膜蛋白、10μg/mL皂苷、3μM GDP和0.20nM[³⁵S]GTPγS来制备ORL-1膜溶液。将制备的膜溶液(190μl/孔)转移入96窄孔聚丙烯板中，其中含10μl在DMSO中制备的激动剂/痛啡肽20×浓缩储液。在室温下振摇孵育板30分钟。使用96孔组织收集器(Packard)，利用96孔Unifilter GF/B过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)快速过滤来终止反应，其后用200μl冰冷结合缓冲液(10mM NaH₂PO₄，10mM Na₂HPO₄，pH 7.4)进行3次过滤清洗。随后在50℃下干燥过滤板2-3小时。加入闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，用Packard Top-C ount以1min/孔对板计数。用GraphPad PRISM v.3.0中的S形剂量应答曲线拟合函数或自主设计的非线性、S形剂量应答曲线拟合函数分析数据。

ORL-1受体功能数据：ORL-1 GTP EC₅₀为化合物对ORL-1受体提供所述化合物的50％最大应答时的浓度。在某些实施方案中，具有高结合亲和性(即，低Ki值)的本发明化合物的ORL-1GTP EC₅₀(nM)大于约10000(即，在治疗浓度不产生刺激)。在某些实施方案中，本发明化合物的ORL-1 GTP EC₅₀(nM)为约20000或更低。在一个实施方案中，本发明化合物的ORL-1 GTP EC₅₀(nM)为约10000或更低；或约5000或更低；或约1000或更低。在另一个实施方案中，本发明化合物的ORL-1 GTP EC₅₀(nM)为约100或更低；或约10或更低；或约1或更低；或约0.1或更低。

ORL-1 GTP E_max(％)是相对于痛啡肽(一种标准ORL-1激动剂)发挥的作用来说化合物发挥的最大作用。在某些实施方案中，本发明化合物的ORL-1 GTP E_max(％)小于10％(对于本发明的目的而言，这解释为对ORL-1受体具有拮抗活性)。本发明的某些化合物的ORL-1 GTPE_max(％)大于1％；或大于5％；或大于10％。在其它实施方案中，本发明化合物的ORL-1 GTP E_max(％)大于20％；或大于50％；或大于75％；或大于88％；或大于100％。

预防或治疗疼痛的体内测定

试验动物：在试验起始，每只试验用大鼠的重量均在200-260g之间。大鼠分组饲养，除了在口服本发明化合物之前在给药前约16小时内移除食物，其余时间大鼠均可自由获取食物和水。以对照组作为用本发明化合物处理的大鼠的比较。给对照组施用本发明化合物的载体。给对照组施用载体的体积与给检测组施用的载体和本发明化合物的体积相同。

急性疼痛：为了评估本发明化合物治疗或预防急性疼痛的作用，可使用大鼠甩尾测试。将大鼠轻柔地用手固定，并在距尾端5cm处用甩尾元件(Model 7360，可从意大利的Ugo Basile购得)将尾部暴露于辐射热的聚焦光束。将甩尾潜伏期定义为热刺激发生到甩尾的时间间隔。将在20秒内无反应的动物从甩尾元件中取出并将撤销潜伏期指定为20秒。在施用本发明化合物之前(治疗前)和1、3和5小时后立即测定甩尾潜伏期。数据表示为甩尾潜伏期(s)并且如下计算最大可能作用(％MPE)(即20秒)的百分数。

在F.E.D′Amour等，″A Method for Determining Loss of PainSensation，″J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)中描述了大鼠甩尾检测。

炎性疼痛：为了评估本发明化合物对治疗或预防炎性疼痛的作用，采用了炎性疼痛的弗氏完全佐剂(“FCA”)模型。FCA诱导的大鼠后爪炎症与发生持久的炎性机械痛觉过敏相关，并对临床上可应用的止痛药物的抗痛觉过敏作用提供可靠的预测(L.Bartho等，″Involvement ofCapsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced OpioidAntinociception in Inflammation，″Naunyn-Schmiedeberg′s Archives ofPharmacol.342：666-670(1990))。通过足底注射对每只动物的左后爪施用50μL的50％的FCA。在注射FCA前(基线)和注射24小时后，按照以下描述通过确定PWT评估动物对有害机械刺激的应答。然后通过单次注射对大鼠施用1、3或10mg/kg本发明化合物；30mg/kg选自塞来西布、茚甲新、萘普生的对照药物；或载体中的任一种。在给药1、3、5和24小时后确定对有害机械刺激的应答。将每只动物痛觉过敏的逆转百分比定义为：

本发明化合物在FCA检测中诱导了显著的抗痛觉过敏，在ED₅₀剂量下未观察到副作用。例如，化合物11的ED₅₀为3.6mg/kg，在该剂量时未观察到副作用(见图11)。在10mg/kg的镇痛(即大于抗痛觉过敏)剂量下，大鼠显示出了显著的活力降低，但仍保持警觉并可适应它们环境的变化。

神经性疼痛：为了评估本发明化合物对治疗或预防神经性疼痛的作用，可以采用Seltzer模型或Chung模型。

在Seltzer模型中，采用神经疼痛的部分坐骨神经结扎模型在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Z.Seltzer等，″A Novel Behavioral Model ofNeuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic NerveInjury，″Pain 43：205-218(1990))。在异氟烷/O₂吸入麻醉下进行左坐骨神经的部分结扎。在麻醉引入后，剔掉大鼠左大腿的毛，并通过小切口在大腿上部暴露坐骨神经，并在trocanther附近位点(后二头肌半腱肌神经从共同的坐骨神经分支处)末端小心地清除周围***。用3/8弯曲反向切割微型针将7-0丝线***神经中，并牢固结扎，从而将1/3至1/2的神经厚度固定在结扎内。用单肌肉缝合(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶闭合伤口。在手术后，将抗生素粉末洒在伤口区域。除未处理坐骨神经外，假处理的大鼠也经历相同的手术过程。在手术后，将动物称重并放置在热垫上直到它们从麻醉状态恢复。然后将动物放回饲养笼直到行为测试开始。按照以下所述，在手术前(基线)、给药前和给药1、3和5小时后通过测定PWT评估动物对有害机械刺激的应答。神经性痛觉过敏的逆转百分比定义为：

在Chung模型中，在大鼠中采用神经性疼痛的脊椎神经结扎模型来产生机械痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉异常疼痛。在异氟烷/O₂吸入麻醉下进行手术。在诱导麻醉之后，切出3cm切口，并在L₄-S₂节处将左脊椎旁肌肉与棘状突起分离。用小咬骨钳小心去除L₆横突以通过肉眼确定L₄-L₆脊椎神经。将左L₅(或L₅和L₆)脊椎神经分离并用丝线牢固结扎。确认完全止血，并用不可吸收的缝线(如尼龙缝线或不锈钢钉书钉)缝合。除未处理脊椎神经外，假处理的大鼠也经历相同的手术过程。在手术后，将动物称重，皮下注射(s.c.)施用盐水或林格氏乳酸，将抗生素粉末洒在伤口区域，并放置在热垫上直到它们从麻醉状态恢复。然后将动物放回饲养笼直到行为测试开始。按照以下所述，在手术前(基线)、施用本发明化合物前和施用1、3和5小时后通过确定PWT评估动物对有害机械刺激的应答。可以按照以下所述评估动物对有害热刺激或触觉异常疼痛的应答。在S.H.Kim，″An Experimental Model for Peripheral NeuropathyProduced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，″Pain50(3)：355-363(1992)中描述了神经性疼痛的Chung模型。

以对机械刺激的应答评估机械痛觉过敏：采用爪压测定来评估机械痛觉过敏。对于该测定，按照C.Stein，″Unilateral Inflammation of theHindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds，″Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中描述的，用镇痛计(analgesymeter(Model 7200，可从意大利的Ugo Basile购得)确定对有害机械刺激的后爪回缩阈值(PWT)。施加到后爪上的最大压力设置为250g，将完全缩爪作为终止点。在每个时间点对每只大鼠测定一次PWT，可只检测作用的后爪(同侧，损伤的同一侧)或对同侧和不同侧(未受伤，与损伤相对的一侧)的后爪都进行检测。

以对热刺激的应答评估热痛觉过敏：可采用足底测试来评估热痛觉过敏。对于该检测，按照K.Hargreaves等，″A New and Sensitive Method forMeasuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia，″Pain32(1)：77-88(1988)描述的技术，用足底检测装置(可从意大利的Ugo Basile购得)来确定对有害热刺激的后爪回缩潜伏期。将最大暴露时间设置为32秒以避免组织损伤，将任何热源处的直接的爪回缩作为终止点。在每个时间点确定三个潜伏期并进行平均。可只检测作用的后爪(同侧)，或对同侧和不同侧(未受伤)的后爪都进行检测。

评估触觉异常疼痛：为了评估触觉异常疼痛，将大鼠放置在有电网地板的空的、胶质玻璃的隔间中，并使其适应至少15分钟。在适应后，在每只大鼠的作用(同侧)足的足底表面放置一系列冯弗雷单丝。冯弗雷单丝系列由6个直径增大的单丝组成，直径最小的丝先放置。每个单丝进行5次试验，每次试验的间隔为约2分钟。每次放置持续4-8秒或直到观察到受伤害后的回缩行为。认为退缩、爪回缩或舔爪都为受伤害的反应行为。

呼吸抑制的评估：为了评估呼吸抑制，通过植入股动脉套管准备大鼠，经套管收集血液样本。在给药前，和处理1、3、5和24小时后收集血液样本。用动脉血气体分析仪(例如，有呼吸作用/血液气体检测盒的IDEXXVetStat)处理血液样本。类似的装置为血液气体分析的标准工具(如，D.Torbati等，2000 Intensive Care Med.(26)585-591)。例如，在抗痛觉过敏的ED50剂量下，化合物11不诱导呼吸抑制，在炎性疼痛FCA模型(见图1至图5)中显示的更高的止痛剂量(10mg/kg)下，也没有诱导呼吸抑制。

以下表格显示了与施用水的大鼠相比，药物处理的大鼠的血液气体测量的统计学分析。

表1：血液样本中氧张力的统计学分析

pO2

双向RM ANOVA

治疗 F(4，180)＝8.42 p＜0.0001

时间 F(4，180)＝8.40 p＜0.0001

相互作用 F(16，180)＝2.95 p＜0.0005

Post hoc(Bonferroni-校正的MCT)

″ns″＝不显著

″*″＝统计学显著，p＜0.05相对于水组

″**″＝统计学显著，p＜0.01相对于水组

″***″＝统计学显著，p＜0.001相对于水组

表2：血液样本中氧饱和的统计学分析

sO2

双向RM ANOVA

治疗 F(4，180)＝14.55 p＜0.0001

时间 F(4，180)＝18.32 p＜0.0001

相互作用 F(16，180)＝8.32 p＜0.0001

Post hoc(Bonferroni-校正的MCT)

″ns″＝不显著

″*″＝统计学显著，p＜0.05相对于水组

″**″＝统计学显著，p＜0.01相对于水组

″***″＝统计学显著，p＜0.001相对于水组

表3：血液样本中二氧化碳张力的统计学分析

pCO2

双向RM ANOVA

治疗 F(4，180)＝21.32 p＜0.0001

时间 F(4，180)＝10.19 p＜0.0001

相互作用 F(16，180)＝10.92 p＜0.0005

Post hoc(Bonferroni-校正的MCT)

″ns″＝不显著

″**″＝统计学显著，p＜0.01相对于水组

″***″＝统计学显著，p＜0.001相对于水组

表4：血液样本中总二氧化碳(包括碳酸氢盐)的统计学分析

tCO2

双向RM ANOVA

治疗 F(4，180)＝6.15 p＜0.001

时间 F(4，180)＝25.57 p＜0.0001

相互作用 F(16，180)＝1.94 p＜0.05

Post hoc(Bonferroni-校正的MCT)

″ns″＝不显著

″*″＝统计学显著，p＜0.05相对于水组

″**″＝统计学显著，p＜0.01相对于水组

″***″＝统计学显著，p＜0.001相对于水组

表5：血液样本中二氧化碳张力的统计学分析

pH

双向RM ANOVA

治疗 F(4，180)＝14.54 p＜0.0001

时间 F(4，180)＝4.48 p＜0.005

相互作用 F(16，180)＝7.96 p＜0.0001

Post hoc(Bonferroni-校正的MCT)

″ns″＝不显著

类似地，在20mg/kg的剂量下，化合物6未诱导呼吸抑制(见图6至10)。

胃动力的评估：以10mL/kg的体积，通过灌胃用载体、参照化合物或待检物质处理动物。在给药1小时后，以10mL/kg的体积，将所有动物用木炭粉溶液(在1％羧甲基纤维素的水溶液中的5％无活性木炭粉)处理。在给药两小时后(木炭处理1小时后)，通过吸入二氧化碳或过量的异氟烷处死动物，并确定木炭粉的运送。小心取出胃和小肠，并将其放置在盐水浸泡的吸附表面。测量幽门和木炭粉最远前进处的距离，并与幽门和回盲部间的距离相比较。将木炭粉运送表示为通过小肠长度的百分数。例如，化合物11诱导了剂量依赖的胃动力抑制。

药物组合物

由于其活性，本发明化合物在人和兽药中均具有有益作用。如上所述，本发明化合物对在有此需要的动物中治疗和预防病症有效。本发明化合物可施用给任何需要对阿片类和/或ORL-1受体进行调节的动物。

当施用给动物时，本发明化合物可作为组合物的组分施用，所述组合物包含可药用载体或赋形剂。本发明化合物可以按照医疗执业者经任何适合的途径给药。给药方法包括真皮内、肌内、腹内、肠胃外、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、脑内、***内、透皮、透粘膜、直肠、通过吸入或局部(特别针对耳、鼻、眼或皮肤)。递送可为局部的或全身的。在某些实施方案中，给药将导致本发明化合物在血流中释放。

本发明药物组合物的形式可为溶液、悬液、乳液、片剂、丸剂、颗粒、多个微粒、胶囊、含液体的胶囊、含粉末的胶囊、含多个微粒的胶囊、锭剂、缓慢释放制剂、栓剂、气溶胶、喷雾或任何其它适于应用的形式。在一个实施方案中，组合物的形式为胶囊(见例如美国专利5,698,155)。其它适合的药用赋形剂在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编，第19版.1995)中描述，其通过引用并入本文。

本发明的药物组合物优选包含恰当量的药用赋形剂以提供适合动物给药的形式。这种药用赋形剂可为稀释剂、助悬剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。该药用赋形剂可为液体，如水或油，包括石油、动物、蔬菜或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。该药用赋形剂可以为盐、***胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，也可以用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用给动物时，该药用赋形剂为无菌的。当本发明化合物静脉给药时，水为尤其有效的赋形剂。可将盐溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液作为液体赋形剂，尤其是对于注射用溶液。适合的药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白尘粉、硅胶、硬脂酸钠、甘油硬脂酸、滑石粉、氯化钠、脱脂牛奶、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如需要，本发明组合物还可含少量的润湿或乳化剂，或pH缓冲剂。可用于制备口服剂型的可药用载体和赋形剂的特定实例在Handbook of Pharmaceutical Excipients，AmericanPharmaceutical Association(1986)中表述。

在某些实施方案中，将本发明化合物制备为口服给药形式。可口服递送的本发明化合物可为，例如，片剂、胶囊、胶囊锭、囊片、锭剂、水或油溶液、悬液、微粒、粉末、乳液、糖浆或酏剂。当将本发明化合物引入口服片剂中时，该片剂可被压缩、药片研磨、肠衣化、糖衣化、膜衣化、多次压缩或成多层。

口服给药的本发明化合物可包含一种或更多种额外的制剂，如，甜味剂(如果糖、阿斯巴甜或糖精)；调味剂(如薄荷、冬青油或樱桃)；着色剂和防腐剂，以及稳定剂，以提供稳定、味美的药用剂型。在Marcel Dekker，Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachmanand Schwartz编，第二版)中描述了制作固体口服剂型的技术和组合物。在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol编，第6版，Mack Publishing，Easton，PA 1980)中也描述了制作片剂(压缩的或模压的)、胶囊(硬或软胶)和药丸的技术和组合物。液体口服剂型包括水和非水溶液、乳浊液、悬液以及溶液和/或非泡腾微粒重构的悬液，其任选地包含一种或更多种适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。制作液体口服剂型的技术和组合物在MarcelDekker，Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，(Lieberman，Rieger and Banker编)中描述。

当将本发明化合物制备成通过注射(输注或推注)的肠胃外给药形式时，制剂的形式可为悬液、溶液或油或水载体的乳化液，并且该制剂可还包括必需的药用添加剂如一种或更多种稳定剂、助悬剂、分散剂等。当肠胃外注射本发明化合物，它的形式可为，例如，等渗无菌溶液。本发明的化合物也可为重构为可注射制剂的粉末形式。

在某些实施方案中，本发明化合物可制备为静脉内给药的药物组合物。一般来讲，这种组合物包含无菌等渗水缓冲液。当需要时，该组合物还可以包含增溶剂。静脉内给药的本发明化合物可以任选地包括局部麻醉剂(如苯坐卡因或丙胺卡因)以减少注射部位的疼痛。一般来讲，可单独提供组分或将其混合在单位剂型中来提供，例如，作为在标明活性药剂量的密封容器(如安瓿或小袋)内的冰冻干燥粉末或无水浓缩物。当本发明化合物通过输注给药时，其可以进行配药，如用含无菌药用级别水或盐水的输注瓶。当本发明化合物通过注射给药时，可提供注射用无菌水或盐水的安瓿以在给药前将组分混合。

当本发明化合物通过吸入给药时，其可以配置为干燥气溶胶，或水溶液或部分水溶液的形式。

在另一个实施方案中，本发明化合物可在囊泡中递送，尤其是在脂质体中(见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；和Treat等，Liposomes inthe Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。

在某些实施方案中，本发明化合物可局部给药。这可通过以下方式实现，例如，在手术过程中局部输注、局部应用(如与手术后的伤口敷剂结合)、通过注射、通过导液管的方式、通过栓剂或灌肠剂的方式、通过植入物的方式，所述植入物为多孔的或无孔的，或为胶状材料(包括膜，如硅橡胶膜)，或纤维。

在某些实施方案中，本发明化合物可以即刻释放形式递送。在其它实施方案中，本发明化合物可通过控制释放***或缓慢释放***递送。控制释放或缓慢释放药物组合物的共同目的为相对于它们的非控制释放或非缓慢释放对应物达到的结果，改善药物的治疗。在一个实施方案中，控制释放或缓慢释放组合物包含极少量的本发明化合物以在最少量的时间内治疗或预防病症(或其症状)。控制释放或缓慢释放组合物的优点包括延长药物活性，降低剂量频率并提高患者依从性。此外，控制释放或缓慢释放组合物可有利地影响作用开始的时间或其它特征(如本发明化合物的血液水平)并可因此降低有害副作用的发生。

控制释放和缓慢释放组合物开始时可释放一定量的本发明组合物以快速产生所需的治疗或预防作用，而后逐渐地和持续地释放本发明化合物的剩余量以在更长的时间内维持治疗或预防作用的水平。为了在机体内维持本发明化合物的水平不变，本发明的化合物可以这样的速率从其剂型中释放，即该速率的释放可替换本发明化合物被代谢或排出体外的量。可通过多种条件刺激活性组分的控制释放或缓慢释放，这包括但不限于pH的变化、温度、酶浓度或可获得性、水浓度或可获得性、或其它生理条件或化合物为的变化。

可从本领域已知的方法中选择本发明所用的控制释放或缓慢释放方法。实例包括但不限于在美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,566中描述的方法，通过引入将其中每个并入本文。该剂型可用于提供一种或多种活性组分的控制释放或缓慢释放，其可用如，氢丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透***、多层包被、微粒、多个微粒、脂质体、微球体或其组合等，按多种比例提供所需的释放曲线。可直接选择本领域已知的恰当控制释放或缓慢释放制剂(包括在本文所述)与本公开内容的本发明活性成分一起使用。还可见Goodson，″Dental Applications″(115-138页)，Medical Applicationsof Controlled Release，第2卷，Applications and Evaluation，R.S.Langer和D.L.Wise编，CRC Press(1984)。可以根据本发明选用综述Langer，Science 249：1527-1533(1990)中讨论的其它控制释放和缓慢释放***。在一个实施方案中，可采用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；以及Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可采用聚合材料(见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise编，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug ProductDesign and Performance(Smolen和Ball编，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.ScL Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等，Science228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；以及Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。在另一个实施方案中，可将控制释放和缓慢释放***放置在本发明化合物目标部位邻近处，如，脊柱、脑或胃肠道，因此所需的剂量只是***给药剂量的一部分。

当为片剂或丸剂形式时，可包被本发明的药物组合物以延后在胃肠道中的分解和吸收，因而在增长的时间内提供持续的活性。包裹渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服给药的化合物。在这些后者的平台中，环境中胶囊周围的液体被驱动化合物吸收，所述化合物膨胀以通过小孔替换药剂或药剂组合物。这些递送平台可以提供基本上零阶的递送曲线，这与即刻释放制剂的峰形释放曲线不同。还可以采用如甘油单硬脂酸或甘油硬脂酸的时间延迟材料。口服组合物可以包括标准的赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂为药用级别。

本发明药物组合物包括适于口服给药的单个单位剂型，如(但不限于)适于控制释放或缓慢释放的片剂、胶囊、胶囊锭和囊片。

可以通过标准临床技术确定本发明化合物治疗或预防病症的有效量。此外，可以任选地采用体外和/或体内测定以帮助确定最佳剂量范围。所采用的准确剂量也取决于，例如，给药方式和所治疗病症的程度，并可以根据执业者的判断和/或每个动物的情况确定。剂量的变化可以根据以下典型因素确定，如所治疗动物的体重、年龄、性别和生理状态(例如肝和肾功能)，所治疗的病症，症状的严重程度，剂量间隔的频率，有害副作用的存在与否，以及所用的特定化合物等。

适当的有效剂量的范围可以为每天约0.01mg/kg动物体重至约3000mg/kg动物体重，但通常为每天约0.01mg/kg动物体重至约2500mg/kg动物体重，或为每天约0.01mg/kg动物体重至约1000mg/kg动物体重。在一个实施方案中，有效剂量为每天约100mg/kg动物体重或更少。在另一个实施方案中，有效剂量的范围为每天约0.01mg/kg动物体重至约100mg/kg动物体重的本发明化合物。在另一个实施方案中，为每天约0.02mg/kg动物体重至约50mg/kg动物体重，在另一个实施方案中，为每天约0.025mg/kg动物体重至约20mg/kg动物体重。

给药可为单个剂量或分次剂量。在一个实施方案中，约每24小时施用有效剂量直至病症减弱。在另一个实施方案中，约每12小时施用有效剂量直至病症减弱。在另一个实施方案中，约每8小时施用有效剂量直至病症减弱。在另一个实施方案中，约每6小时施用有效剂量直至病症减弱。在另一个实施方案中，约每4小时施用有效剂量直至病症减弱。本文所述有效剂量是指给药的总量，即，如果施用多于一个的本发明化合物，有效剂量对应给药的总量。

当能够表达ORL-1受体的细胞在体外与本发明化合物接触时，在细胞中抑制或激活ORL-1受体功能的有效量的通常范围为，可药用载体或赋形剂中的化合物溶液或悬液为约10^-12mol/L至约10^-4mol/L，或为约10^-12mol/L至约10^-5mol/L，为约10^-12mol/L至约10^-6mol/L，为约10^-12mol/L至约10^-9mol/L。在一个实施方案中，含本发明化合物的溶液或悬液的体积为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中，溶液和悬液的体积为约200μL。

当能够表达μ-阿片类受体的细胞在体外与本发明化合物接触时，在细胞中抑制或激活μ-阿片类受体功能的有效量的通常范围为，可药用载体或赋形剂中的化合物溶液或悬液为约10^-12mol/L至约10^-4mol/L，或为约10^-12mol/L至约10^-5mol/L，为约10^-12mol/L至约10^-6mol/L，为约10^-12mol/L至约10^-9mol/L。在一个实施方案中，含本发明化合物的溶液或悬液的体积为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中，溶液和悬液的体积为约200μL。

当能够表达δ-阿片类受体的细胞在体外与本发明化合物接触时，在细胞中抑制或激活δ-阿片类受体功能的有效量的通常范围为，可药用载体或赋形剂中的化合物溶液或悬液为约10^-12mol/L至约10^-4mol/L，或为约10^-12mol/L至约10^-5mol/L，为约10^-12mol/L至约10^-6mol/L，为约10^-12mol/L至约10^-9mol/L。在一个实施方案中，含本发明化合物的溶液或悬液的体积为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中，溶液和悬液的体积为约200μL。

当能够表达κ-阿片类受体的细胞在体外与本发明化合物接触时，在细胞中抑制或激活κ-阿片类受体功能的有效量的通常范围为，可药用载体或赋形剂中的化合物溶液或悬液为约10^-12mol/L至约10^-4mol/L，或为约10^-12mol/L至约10^-5mol/L，为约10^-12mol/L至约10^-6mol/L，为约10^-12mol/L至约10^-9mol/L。在一个实施方案中，含本发明化合物的溶液或悬液的体积为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中，溶液和悬液的体积为约200μL。

在用于人之前，可在体外或体内测定本发明化合物的所需的治疗或预防活性。可采用动物模型***证明安全性和有效性。某些本发明化合物治疗炎性疼痛的ED₅₀的范围为约0.5mg/kg至约20mg/kg。例如，在以上所述的炎性疼痛模型中，化合物11的ED₅₀为约3.6mg/kg时有效。某些本发明化合物可以在不诱导呼吸抑制的剂量产生显著的镇痛和/或抗痛觉过敏效果。例如，在抗痛觉过敏ED₅₀剂量下，或在更高的镇痛剂量(10mg/kg)下，在药物施用1、3、5和24小时后对血液中气体的测量(氧张力、氧饱和、二氧化碳张力、总二氧化碳和pH)在给予化合物11和给予淡水的大鼠中没有区别。相反，当给予大鼠有效剂量的传统阿片类药物(如***)时，其血液样本中氧张力、氧饱和和pH显著降低，而二氧化碳显著升高。

根据本发明，在有此需要的动物中治疗或预防病症的方法可以还包括对动物共施用有效剂量的本发明化合物(即，第一种治疗药剂)外的第二种治疗药剂。医疗执业者将根据本公开内容和发表的临床研究知晓或确定第二种治疗药剂的有效量。在本发明的一个实施方案中，当对动物施用第二种治疗药剂以治疗病症(例如，疼痛)时，本发明化合物(即第一种治疗药剂)的最低有效量会低于不施用第二种治疗药剂时其的最低有效量。在该实施方案中，本发明化合物和第二种治疗药剂对治疗或预防病症的作用可为相加或协同的。或者，第二种治疗药剂可以被用于治疗或预防不同于第一种施用药剂病症的疾病，并且该疾病可以是或不是本文以上所述的病症。在一个实施方案中，本发明化合物可与第二种治疗药剂以单个组合物的形式共同施用，所述组合物含有效量的本发明化合物和有效量的第二种治疗药剂。或者，可共同施用含有效量的本发明化合物之组合物和含有效量的第二种治疗药剂之第二种组合物。在另一个实施方案中，可在施用有效剂量的第二种治疗药剂之前或之后施用有效量的本发明化合物。在该实施方案中，当第二种治疗药剂发挥其治疗作用时施用本发明化合物，或当本发明化合物发挥其治疗或预防病症的治疗作用时，施用第二种治疗药剂。

第二种治疗药剂可为但不限于，阿片类激动剂、非阿片类镇痛剂、非甾类抗炎药剂、抗偏头痛药剂、Cox-II抑制剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca²⁺通道阻断剂、抗癌剂、治疗或预防UI的药剂、治疗或预防焦虑的药剂、治疗或预防记忆疾病的药剂、治疗或预防肥胖的药剂、治疗或预防便秘的药剂、治疗或预防咳嗽的药剂、治疗或预防腹泻的药剂、治疗或预防高血压的药剂、治疗或预防癫痫的药剂、治疗或预防厌食症/恶病体质的药剂、治疗或预防药物滥用的药剂、治疗或预防溃疡的药剂、治疗或预防IBD的药剂、治疗或预防IBS的药剂、治疗或预防成瘾疾病的药剂、治疗或预防帕金森氏病或震颤麻痹综合征的药剂、治疗或预防中风的药剂、治疗或预防惊厥的药剂、治疗或预防瘙痒症状的药剂、治疗或预防精神病的药剂、治疗或预防亨廷顿舞蹈病的药剂、治疗或预防ALS的药剂、治疗或预防认知疾病的药剂、治疗或预防偏头痛的药剂、治疗、预防或抑制呕吐的药剂、治疗或预防运动障碍的药剂、治疗或预防抑郁的药剂，或任何其混合物。

有效的阿片类激动剂的例子包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、氨苄哌替啶、苄基***、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢脱氧***、右旋吗拉迈得、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰***(diamorphone)、二氢可待因、二氢***、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛(eptazocine)、乙庚嗪、乙基甲基噻丁、乙基***、依托尼秦、芬太尼、***、二氢可待因酮、氢***酮、羟基哌替啶、异***、凯托米酮、利富吩、左芬啡烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、***、甲基二氢***酮、***、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可***、去甲左啡醇、去甲***、烯丙***、去甲***、诺匹哌酮、***、羟考酮、氧***酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、异丙哌替啶、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药用衍生物，或其任何混合物。

在某些实施方案中，阿片类激动剂选自可待因、氢***酮、二氢可待因酮、羟考酮、二氢可待因、二氢***、***、曲马多、氧***酮，其药用衍生物，或其任何混合物。

非阿片类镇痛剂的例子包括但不限于非甾类抗炎药，如，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟罗布芬(flubufen)、酮基布洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、莫罗芬(muroprofen)、三氧布洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、消炎痛、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、氧杂吡那(oxpinac)、甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸、托灭酸、二氟尼(diflurisal)、氟苯沙酸、吡罗昔康、舒多昔康、异恶噻酰胺，其药用衍生物，或其任何混合物。其它适合的非阿片类镇痛剂包括但不限于以下镇痛剂、解热剂、非甾类抗炎药的化学种类：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、双氟尼酸、双水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪(olsalazin)；对氨基苯酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和非那西丁；吲哚和茚醋酸，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基醋酸，包括托美汀、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯酸(芬那酯类)，包括甲灭酸和甲氯灭酸；烯醇酸，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷二酮类(苯基保泰松、氧杂保泰松oxyphenthartazone)；烷酮类，包括萘丁美酮；其药用衍生物，或其任何混合物。对于NSAID的更详细描述可见，Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-infammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout，Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon编，第9版1996)；以及Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science andPractice of Pharmacy第II卷1196-1221(A.R.Gennaro编，第19版1995)，通过引用将其整体并入本文。

有效的Cox-II抑制剂和5-脂肪氧合酶抑制剂，及其组合在美国专利6,136,839中描述，通过引用将所述专利整体并入本文。有效的Cox-II抑制剂的例子包括但不限于塞来昔布、DUP-697、氟舒胺、美洛昔康、6-MNA、L-745337、罗非昔布、萘丁美酮、尼美舒利、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺、D-1367、SC-5766、PD-164387、依托考昔、伐地考昔、帕瑞昔布，其药用衍生物，或其任何混合物。

有效的抗偏头痛药包括但不限于阿吡必利、溴麦角环肽、二氢麦角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角环肽、麦角诺文、麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、酮色林、麦角乙脲、洛美利嗪、甲基麦角新、麦角新碱、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、***、利培酮、利扎曲普坦、舒马普坦、噻吗咯尔、曲拉唑酮、佐米曲坦，其药用衍生物，或其任何混合物。

有效的抗惊厥剂的例子包括但不限于乙酰苯丁脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、酰胺咪嗪、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺、地沙双酮、二甲双酮、doxenitroin、依特比要、乙恶二酮、乙琥胺、乙基苯要英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟色胺、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、普罗米那、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-海因、3-甲基-5-苯基海因、那可比妥、硝甲西泮、硝基安定、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、***、米浪丁、苯基甲基巴比土酸、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、加巴喷丁、普里米酮、普罗加比、溴化钠、茄属(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、舒噻嗪、四氢萘妥英、噻加宾、托吡酯、三甲恶唑烷二酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸、唑尼沙胺，其药用衍生物，或其任何混合物。

有效的Ca²⁺离子通道阻断剂的例子包括但不限于苄普地尔、克伦硫卓、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、异搏定、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、硝吡胺甲酯、硝苯吡啶、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、肉桂苯哌嗪、氟桂嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆、冠心宁，其药用衍生物，或其任何混合物。

治疗或预防UI的有效治疗药剂包括但不限于丙胺太林、丙咪嗪、莨菪碱、奥昔布宁、双环胺，其药用衍生物，或其任何混合物。

治疗或预防焦虑的有效治疗药剂包括但不限于苯并二氮杂卓类，如阿普***、溴替***、利眠宁、氯巴詹、氯硝西泮、氯卓酸、去甲氧安定、***、艾司***、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达***、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和***仑；非苯并二氮杂卓类试剂，如丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、替螺酮、zolpicone、唑吡坦和扎来普隆；镇静剂类如巴比妥盐类，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比要、布他比妥、普罗米那、美索比妥、戊巴比妥、***、司可巴比妥和硫喷妥钠；丙二醇氨基甲酸酯类，如氨甲丙二酯和泰巴氨酯；其药用衍生物，或其任何混合物。

治疗或预防腹泻的有效治疗剂的例子包括但不限于芬诺酯、洛哌丁胺，其药用衍生物，或其任何混合物。

治疗或预防癫痫的有效治疗剂的例子包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、***、苯妥英、普里米酮、丙戊酸、三甲恶唑烷二酮、苯并二吖庚因、γ乙烯GABA、乙酰唑胺、非氨酯，其药用衍生物，或其任何混合物。

治疗或预防药物滥用的有效治疗剂的例子包括但不限于***、地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、阿片类激动剂，3苯氧基吡啶、左醋美沙朵、盐酸羟色胺受体拮抗剂，其药用衍生物，或其任何混合物。

非甾类抗炎药剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、止吐剂、β肾上腺素阻断剂、抗抑郁剂和抗癌药在本领域已知，并可为本领域技术人员可选用。治疗或预防以下病症及预防或抑制呕吐的有效治疗药剂的例子在本领域已知，并可为本领域技术人员选用，所述病症为记忆相关疾病、肥胖、便秘、咳嗽、高血压、厌食/恶病质、溃疡、IBD、IBS、成瘾症、帕金森氏症和震颤麻痹综合征、中风、惊厥、搔痒病症、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS、认知障碍、偏头痛、运动障碍、抑郁。

本发明组合物通过包括以下步骤的方法制备，将本发明化合物(或其可药用盐、前药或溶剂化物)与可药用载体或赋形剂混合。可通过已知的混合化合物(或衍生物)和可药用载体或赋形剂的方法完成混合。在一个实施方案中，在化合物中本发明化合物(或其可药用盐、前药或溶剂化物)以有效量存在。

实施例

以下实施例为说明性的并且不对本发明的化合物、组合物和方法进行限制。对多种在临床治疗中经常遇到的，以及关于本发明对本领域技术人员很明显的条件和参数的恰当修改和调整也在本发明的精神和范围内。

实施例1

(6)22-环丙基-7α-(苄基甲氧基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因

将无水ACN(94mL)中的蒂巴因(1)的溶液(15.0g，48.2mmol，Noramco，Inc.，Wilmington，DE)加热至回流温度。逐滴加入无水ACN(15mL)中的DEAD(7.95mL，50.5mmol)溶液30分钟。在回流温度下搅拌得到的混合物1.5小时。加入盐酸吡啶(9.6g，83mmol)，并使反应冷却到室温。通过多部分过滤收集产物2，并用甲醇(MeOH)清洗。产量：6.97g(43％)。

将无水DMF(15mL)中的化合物2(6.97g，20.9mmol)、NaHCO₃(3.59g，42.7mmol)和溴甲基环丙烷(2.5mL，26mmol)的混合物在回流温度下搅拌20小时。蒸发溶剂并用闪光色谱(硅胶，10-80％乙酸乙酯(ETOAc)/己烷)纯化残留物得到化合物3。产量：5.63g(77％)。

将丙烯醛(15mL，228mmol)中的化合物3的悬液(7.26g，20.7mmol)加热至回流温度并保持6小时。蒸发溶剂，并用闪光色谱(硅胶，10-80％ETOAc/己烷)纯化残留物得到化合物4。产量：5.4g(64％)。

将EtOH(200mL)中的化合物4(5.4g，13.3mmol)和5％Pd/C(0.5g)的混合物在1大气压力的H₂中搅拌过夜。MS和NMR显示了双键的还原但醛的还原很少。继续氢化5天直到MS显示主要量的醇5。将反应混合物通过Celite过滤并蒸发溶剂。用闪光色谱(硅胶，10-80％ETOAc/己烷)纯化残留物得到化合物5。产量：2.92g(53％)。

将NaH(矿物油中的60％悬液，100mg，2.5mmol)加入在无水DMF(10mL)中的化合物5的溶液(206mg，0.5mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌1小时。将溴甲苯(0.12mL，1mmol)加入并在室温下搅拌反应过夜。加入水(40mL)并用EtOAc(2x50mL)和DCM(2x50mL)提取混合物。用水和盐水(每个20mL)清洗该提取物。在Na₂SO₄干燥后，蒸发溶剂。用闪光色谱(硅胶，10-80％ETOAc/己烷)纯化残留物得到化合物6(22-环丙基-7α-(苄基甲氧基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)。产量：114mg(45％)。

¹H NMR：δ_H(400MHz，CDCl₃)：7.35-7.25(m，5H)，6.69(d，1H)，6.55(d，1H)，4.55-4.51(m，3H)，3.85(s，3H)，3.76-3.73(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，3.36(s，3H)，3.01-2.95(m，3H)，2.68-2.62(m，1H)，2.33-2.04(m，7H)，1.67-1.63(m，1H)，1.45-1.38(m，3H)，1.08-1.05(m，IH)，0.82-0.72(m，2H)，0.49-0.46(m，2H)，0.09-0.08(m，2H).

LC/MS，m/z＝502.2[M+H]⁺(Calc：502.66).

以相似的方式，由化合物5制备化合物7，在最终步骤中用炔丙基溴而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物7(22-环丙基-7α-(炔丙基甲氧基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：10％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.76(brs，1H)，6.87(d，1H)，6.68(d，1H)，4.75(s，1H)，4.17(s，2H)，3.89-3.87(m，1H)，3.78(s，3H)，3.65-3.63(m，1H)，3.47-3.17(m，7H)，2.95-2.78(m，4H)，2.32-2.27(m，2H)，1.87-1.83(m，1H)，1.50-1.00(m，6H)，0.66-0.50(m，4H)，0.39-0.36(m，1H)。

LC/MS，m/z＝450.2[M+H]⁺(Calc：450.6)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物8，在最终步骤中用烯丙基溴而不是溴甲苯。通过以HPLC(0.1％TFA甲醇/水溶液)纯化游离碱获得化合物8(22-环丙基-7α-(烯丙基甲氧基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的三氟乙酸(TFA)盐。产量：8％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.36(brs，1H)，6.87(d，1H)，6.67(d，1H)，5.96-5.87(m，1H)，5.31-5.14(m，2H)，4.75(s，1H)，4.02-3.88(m，3H)，3.78(s，3H)，3.57-3.53(m，1H)，3.44-3.20(m，7H)，2.99-2.67(m，4H)，2.35-2.21(m，2H)，1.90-1.87(m，1H)，1.55-1.08(m，4H)，0.69-0.62(m，3H)，0.44-0.38(m，2H)。

LC/MS，m/z＝452.2[M+H]⁺(Calc：452.6)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物101，在最终步骤中用环己基甲基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物101(22-环丙基-7α-(环己基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：20％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.89(brs，1H)，6.86(d，1H)，6.67(d，1H)，4.73(s，1H)，3.88(m，1H)，3.78(s，3H)，3.48-3.18(m，12H)，2.96-2.80(m，5H)，2.32-2.24(M，2H)，1.87-0.37(m，19H)。

LC/MS，m/z＝508.3[M+H]⁺(Calc：507.3)。

以相似方式，由化合物5制备化合物102，在最终步骤中用4-氯苄基溴而不是溴甲苯。通过以HPLC(0.1％TFA甲醇/水溶液)纯化游离碱获得化合物102(22-环丙基-7α-(4-氯苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的三氟乙酸(TFA)盐。产量：58％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.38(brs，1H)，7.37(q，4H)，6.88(d，1H)，6.68(d，1H)，4.75(s，1H)，4.56-4.46(m，2H)，3.88(m，1H)，3.78(s，3H)，3.63-3.16(m，7H)，2.99-2.26(m，7H)，1.91-1.82(m，1H)，1.57-1.08(m，5H)，0.67-0.37(m，5H)。

LC/MS，m/z＝536.2[M+H]⁺(Calc：535.24)。

以相似方式，由化合物5制备化合物105，在最终步骤中用3，4-二氯苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过以HPLC(0.1％TFA甲醇/水溶液)纯化游离碱获得化合物105(22-环丙基-7α-((3，4-二氯)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的三氟乙酸(TFA)盐。产量：25％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.40(brs，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.37-7.31(m，1H)，6.90-6.86(d，1H)，6.70-6.67(d，1H)，4.76(s，1H)，4.58-4.48(M，2H)，3.90-3.87(m，1H)，3.79(s，3H)，3.70-3.19(m，8H)，3.00-2.65(m，4H)，2.50-2.21(m，2H)，1.92-1.86(m，1H)，1.58-1.00(m，5H)，0.68-0.62(M，3H)，0.44-0.38(m，2H)。

LC/MS，m/z＝570.0[M+H]⁺(Calc：569.0)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物106，在最终步骤中用4-三氟甲基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物106(22-环丙基-7α-((4-三氟甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：56％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.15(brs，1H)，7.66(q，4H)，6.87(d，1H)，6.68(d，1H)，4.76(s，1H)，4.68-4.57(m，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.78(s，3H)，3.65-3.57(m，2H)，3.43-3.30(m，1H)，3.30-2.75(m，7H)，2.45-2.25(m，2H)，1.89-1.83(m，1H)，1.58-1.08(m，6H)，0.90-0.80(m，1H)，0.72-0.52(m，4H)，0.43-0.32(m，1H)。

LC/MS，m/z＝570.1[M+H]⁺(Calc：569.0)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物107，在最终步骤中用3-甲基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物107(22-环丙基-7α-((3-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：35％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.00(brs，1H)，7.27-7.05(m，4H)，6.87(d，1H)，6.68(d，1H)，4.75(s，1H)，4.48(s，2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.78(s，3H)，3.63-3.56(m，1H)，3.53-3.42(m，1H)，3.23(s，3H)，3.25-3.12(m，1H)，3.05-2.70(m，2H)，2.45-2.20(m，6H)，1.90-1.80(m，1H)，1.57-1.05(m，7H)，0.74-0.50(m，4H)，0.44-0.32(m，1H)。

LC/MS，m/z＝516.1[M+H]⁺(Calc：515.0)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物108，在最终步骤中用2-溴甲基萘(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物108(22-环丙基-7α-(萘-2-基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：28％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.01(brs，1H)，7.95-7.85(m，4H)，7.55-7.45(m，3H)，6.87(d，1H)，6.68(d，1H)，4.78-4.64(m，3H)，3.92-3.87(m，1H)，3.78(s，3H)，3.68-3.50(m，2H)，3.24(s，3H)，3.20-3.15(m，1H)，3.10-2.75(m，4H)，2.50-2.25(m，2H)，1.89-1.80(m，1H)，1.65-1.05(m，7H)，0.70-0.55(m，4H)，0.40-0.35(m，1H)。

LCMS，m/z＝552.1[M+H]⁺(Calc：551.0)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物109，在最终步骤中用4-叔丁基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物109(22-环丙基-7α-((4-叔丁基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：51％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.15(brs，1H)，7.40-7.25(m，4H)，6.86(d，1H)，6.68(d，1H)，4.74(s，1H)，4.47(s，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，3.63-3.44(m，2H)，3.35-3.27(m，1H)，3.22(s，3H)，3.20-2.90(m，3H)，2.88-2.70(m，2H)，2.40-2.25(m，2H)，1.88-1.80(m，IHO，1.58-1.05(m，6H)，1.27(s，9H)，0.72-0.52(m，4H)，0.44-0.34(m，1H)。

LC/MS，m/z＝558.2[M+H]⁺(Calc：557.0)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物110，在最终步骤中用1-苯基-3-溴丙烯(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物110(22-环丙基-7α-肉桂酰氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：27％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.15(brs，1H)，7，48-7.44(m，2H)，7.40-7.30(m，2H)，7.29-7.21(m，1H)，6.90-6.83(m，1H)，6.72-6.60(m，2H)，6.45-6.34(m，1H)，4.76(s，1H)，4.16-4.10(m，2H)，3.93-3.85(m IH)，3.77(s，3H)，3.62-3.56(m，1H)，3.52-5.42(m，1H)，3.25(s，3H)，3.25-2.90(m，3H)，2.89-2.75(m，2H)，2.43-2.26(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.60-1.05(m，7H)，0.70-0.52(m，4H)，0.43-0.33(m，1H)。

LC/MS，m/z＝528.1[M+H]⁺(Calc：527.0)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物111，在最终步骤中用2-甲基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物111(22-环丙基-7α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：43％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.01(brs，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.25-7.10(m，3H)，6.87(d，1H)，6.68(d，1H)，4.75(s，1H)，4.55-4.45(m，2H)，3.90-3.87(m，1H)，3.78(s，3H)，3.67-3.45(m，2H)，3.40-3.10(m，4H)，3.08-2.70(m，4H)，2.42-2.20(m，5H)，1.90-1.80(m，1H)，1.56-1.05(m，7H)，0.74-0.50(m，4H)，0.47-0.32(m，1H)。

LC/MS，m/z＝516.3[M+H]⁺(Calc：515.0)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物112，在最终步骤中用1-溴甲基萘(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物112(22-环丙基-7α-(萘-1-甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：41％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.95(brs，1H)，8.12(d，1H)，8.02-7.85(m，2H)，7.65-7.42(m，4H)，6.86(d，1H)，6.67(d，1H)，4.97(s，2H)，4.75(s，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.78(s，3H)，3.73-3.65(m，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.45-3.30(m，3H)，3.22(s，3H)，3.20-3.05(m，1H)，3.04-2.72(m，4H)，2.45-2.22(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.56-1.00(m，4H)，0.90-0.45(m，4H)，0.44-0.32(m，1H)。

LC/MS，m/z＝552.3[M+H]⁺(Calc：551.0)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物113，在最终步骤中用环丁基甲基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物113(22-环丙基-7α-(环丁基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：11％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.02(brs，1H)，6.86(d，1H)，6.67(d，1H)，4.74(s，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.78(s，3H)，3.56-3.07(m，8H)，3.02-2.68(m，4H)，2.40-2.20(m，2H)，2.05-1.65(m，9H)，1.55-1.00(m，6H)，0.75-0.47(m，4H)，0.44-0.32(m，1H)。

LC/MS，m/z＝480.3[M+H]⁺(Calc：479.0)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物114，在最终步骤中用3-三氟甲氧基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物114(17-环丙基甲基-7α-(3-三氟甲氧基)苄氧基甲基)-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-6α，14α-桥亚乙基-***喃)的HCl盐。产量：24％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.85(brs，1H)，7.49(d，2H)，7.35(d，2H)，6.88(d，1H)，6.68(d，1H)，4.79(s，1H)，4.51-4.59(m，2H)，3.88-3.89(m，1H)，3.78(s，3H)，3.51-3.61(m，2H)，3.31-3.37(m，1H)，3.25(s，3H)，3.13-3.21(m，1H)，2.78-3.02(m，4H)，2.32-2.49(m，2H)，1.82-1.87(m，1H)，1.14-1.55(m，6H)，0.54-0.67(m，4H)，0.37-0.41(m，1H)。

LC/MS，m/z＝586.2[M+H]⁺(Calc：585.3)。

以相似的方式，由化合物5制备化合物115，在最终步骤中用吡啶-3-基甲基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物115(17-环丙基甲基-7α(-吡啶-3-基甲氧基)甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-6α，14α-桥亚乙基-***喃)的HCl盐。产量：22％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.41(brs，1H)，8.86(s，1H)，8.80(d，1H)，8.42(d，1H)，7.93-7.95(m，1H)，6.88(d，1H)，6.68(d，1H)，4.65-4.75(m，3H)，3.88-3.89(m，1H)，3.78(s，3H)，3.55-3.68(m，3H)，3.31-3.37(m，2H)，3.25(s，3H)，3.13-3.21(m，2H)，2.78-3.02(m，2H)，2.32-2.49(m，2H)，1.82-1.87(m，1H)，1.14-1.55(m，5H)，0.54-0.67(m，4H)，0.37-0.41(m，1H)。

LC/MS，m/z＝503.3[M+H]⁺(Calc：502.3)。

实施例2

(11)7α-(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因

以与实施例1中所述相似的方法，将蒂巴因(1)与丙烯醛反应，而后还原，并形成苄基醚来生成化合物11(7α-(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)。

¹H NMR：δ_H(400MHz，CDCl₃)：7.40-7.25(m，5H)，6.71(d，1H)，6.57(d，1H)，4.58-4.486.71(m，1H)，3.86(s，3H)，3.74-3.72(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，3.36(s，3H)，3.13-3.07(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.68-2.67(m，1H)，2.46-2.42(m，1H)，2.35-2.04(m，7H)，1.68-1.59(m，1H)，1.46-1.40(m，3H)，1.13-1.05(m，1H)，0.78-0.72(m，1H)。

LC/MS，m/z＝462.3[M+H]⁺(Calc：462.6)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物12(7α-(炔丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)，在最终步骤采用炔丙基溴而不是溴甲苯。

¹H NMR：δ_H(400MHz，CD₃OD)：6.78(d，1H)，6.60(d，1H)，4.57-4.53(m，1H)，4.22-4.18(m，2H)，3.85(s，3H)，3.82-3.76(m，1H)，3.57-3.53(m，1H)，3.38(s，3H)，3.22-3.10(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.40-2.10(m，7H)，1.70-1.58(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.23-1.13(m，1H)，0.80-0.65(m，1H)。

LC/MS，m/z＝410[M+H]⁺(Calc：410.5)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物13(7α-(烯丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)，在最终步骤采用烯丙基溴而不是溴甲苯。

¹H NMR：δ_H(400MHz，CD₃OD)：6.75(d，1H)，6.60(d，1H)，5.98-5.83(m，1H)，5.40-5.13(m，1H)，4.55-4.53(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.85(s，3H)，3.73-3.63(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.38(s，3H)，3.20-3.10(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.53-2.43(m，1H)，2.40-2.05(m，7H)，1.72-1.60(m，1H)，1.53-1.33(m，3H)，1.21-1.10(m，1H)，0.83-0.67(m，1H)。

LC/MS，m/z＝412[M+H]⁺(Calc：412.5)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物201，在最终步骤中用环己基甲基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物201(7α-(环己基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：29％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.96(brs，1H)，6.87(d，1H)，6.68(d，1H)，4.71(s，1H)，3.78(s，3H)，3.68(m，1H)，3.45-3.17(m，12H)，2.85-2.75(m，5H)，2.29-2.24(m，2H)，1.85-0.56(m，15H)。

LC/MS，m/z＝468.3[M+H]⁺(Calc：467.3)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物204，在最终步骤中用4-三氟甲基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物204(7α-((4-三氟甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：45％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.27(brs，1H)，7.65(q，4H)，6.87(d，1H)，6.69(d，1H)，4.73(s，1H)，4.67-4.56(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71-3.30(m，4H)，3.24(s，3H)，3.19-3.10(m，1H)，2.97-2.74(m，6H)，2.50-2.21(m，2H)，1.87-1.81(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.44-1.35(m，1H)，1.24-1.10(m，2H)，0.65-0.61(m，1H)。

LC/MS，m/z＝530.1[M+H]⁺(Calc：529.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物205，在最终步骤中用2-溴甲基萘(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物205(7α-((2-萘基)甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：15％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.37(brs，1H)，7.93-7.89(m，4H)，7.53-7.49(m，3H)，6.87(d，1H)，6.69(d，1H)，4.74(s，1H)，4.69-4.63(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71-3.50(m，4H)，3.23(s，3H)，3.15-3.11(m，1H)，3.02-2.74(m，6H)，2.50-2.20(m，2H)，1.86-1.81(m，1H)，1.62-1.55(m，1H)，1.45-1.36(m，1H)，1.22-1.06(m，2H)，0.69-0.50(m，1H)。

LC/MS，m/z＝512.1[M+H]⁺(CaIc：511.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物206，在最终步骤中用3，4-二氯苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物206(7α-((3，4-二氯)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：25％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.20(brs，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.37-7.34(m，1H)，6.87(d，1H)，6.69(d，1H)，4.75(s，1H)，4.57-4.47(m，2H)，3.78(s，3H)，3.70-3.68(m，1H)，3.63-3.58(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，3.40-3.29(m，1H)，3.24(s，3H)，3.17-3.11(m，1H)，3.00-2.57(m，6H)，2.50-2.22(m，2H)，1.88-1.80(m，1H)，1.56-1.50(m，1H)，1.42-1.34(m，1H)，1.23-1.10(m，2H)，0.65-0.55(m，1H)。

LC/MS，m/z＝530.1[M+H]⁺(Calc：529.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物207，在最终步骤中用3-甲基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物207(7α-((3-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：56％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.20(brs，1H)，7.24-7.08(m，4H)，6.87(d，1H)，6.69(d，1H)，4.73(s，1H)，4.51-4.42(m，2H)，3.78(s，3H)，3.74-3.68(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，3.50-3.25(m，2H)，3.23(s，3H)，3.16-3.06(m，1H)，2.91-2.73(m，6H)，2.45-2.17(m，5H)，1.90-1.78(m，1H)，1.59-1.48(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.25-1.05(m，2H)，0.67-0.55(m，1H)。

LC/MS，m/z＝476.2[M+H]⁺(Calc：475.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物208，在最终步骤中用4-叔丁基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物208(7α-((4-叔丁基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：60％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.29(brs，1H)，7.31(q，4H)，6.87(d，1H)，6.69(d，1H)，4.72(s，1H)，4.46-4.42(m，2H)，3.78(s，3H)，3.73-3.68(m，1H)，3.62-3.35(m，3H)，3.33(s，3H)，3.20-3.07(m，1H)，2.95-2.75(m，7H)，2.40-2.20(m，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.60-1.00(m，3H)，1.27(s，9H)，0.64-0.55(m，1H)。

LC/MS，m/z＝518.2[M+H]⁺(Calc：517.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物209，在最终步骤中用反式-肉桂酰溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物209(7α-((反式-3-苯基丙-2-烯)氧甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：68％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.28(brs，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.38-7.21(m，3H)，6.91-6.84(m，1H)，6.71-6.60(m，2H)，6.43-6.32(m，1H)，4.74(s，1H)，4.21-4.08(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71-3.28(m，4H)，3.25(s，3H)，3.20-3.06(m，1H)，3.00-2.70(m，6H)，2.40-2.20(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.57-1.03(m，4H)，0.69-0.52(m，1H)。

LCMS，m/z＝488.1[M+H]⁺(Calc：487.0)。

以相似方式，由化合物10制备化合物210，在最终步骤中用2-甲基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过以HPLC(0.1％TFA甲醇/水溶液)纯化游离碱获得化合物210(7α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的三氟乙酸(TFA)盐。产量：23％。

1H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.68(brs，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.25-7.10(m，3H)，6.87(d，1H)，6.69(d，1H)，4.73(s，1H)，4.50(s，2H)，3.79(s，3H)，3.72-3.57(m，2H)，3.54-3.30(m，2H)，3.25(s，3H)，3.23-3.10(m，1H)，2.95-2.53(m，5H)，2.42-2.15(m，6H)，1.90-1.79(m，1H)，1.57-1.33(m，2H)，1.25-1.05(m，2H)，0.70-0.50(m，1H)。

LC/MS，m/z＝476.3[M+H]⁺(Calc：475.0)。

以相似方式，由化合物10制备化合物211，在最终步骤中用4-溴甲基氢溴吡啶(Aldrich)而不是溴甲苯。通过以HPLC(0.1％TFA甲醇/水溶液)纯化游离碱获得化合物211(7α-((4-吡啶甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的三氟乙酸(TFA)盐。产量：35％。

1H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.87(brs，1H)，8.75(d，2H)，7.67(d，2H)，6.88(d，1H)，6.70(d，1H)，4.79-4.66(m，3H)，3.78(s，3H)，3.74-3.54(m，3H)，3.45-3.33(m，1H)，3.26(s，3H)，3.24-3.13(m，1H)，2.97-2.64(m，6H)，2.55-2.15(m，2H)，1.93-1.82(m，1H)，1.63-1.06(m，4H)，0.70-0.55(m，1H)。

LC/MS，m/z＝463.1[M+H]⁺(Calc：462.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物212，在最终步骤中用4-三氟甲氧基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物212(7α-((4-三氟甲氧基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：41％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.23(brs，1H)，7.49(d，2H)，7.35(d，2H)，6.87(d，1H)，6.69(d，1H)，4.73(s，1H)，4.60-4.45(m，2H)，3.78(s，3H)，3.73-3.46(m，3H)，3.45-3.25(m，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.06(m，1H)，2.95-2.70(m，6H)，2.42-2.18(m，2H)，1.90-1.77(m，1H)，1.60-1.05(m，4H)，0.68-054(m，1H)。

LC/MS，m/z＝546.1[M+H]⁺(Calc：545.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物213，在最终步骤中用1-溴甲基萘(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物213(7α-((萘-1-基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：38％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.23(brs，1H)，8.15-8.06(m，1H)，7.98-7.85(m，2H)，7.64-7.45(m，4H)，6.86(d，1H)，6.67(d，1H)，4.96(s，2H)，4.73(s，1H)，3.78(s，3H)，3.75-3.55(m，3H)，3.23(s，3H)，3.15-3.05(m，1H)，2.94-2.73(m，6H)，2.44-2.15(m，2H)，1.86-1.76(m，1H)，1.63-1.05(m，5H)，0.68-0.50(m，1H)。

LC/MS，m/z＝512.3[M+H]⁺(Calc：511.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物214，在最终步骤中用环丁基甲基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物214(7α-(环丁基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：13％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.27(brs，1H)，6.86(d，1H)，6.68(d，1H)，4.71(s，1H)，3.78(s，3H)，3.74-3.65(m，1H)，3.55-3.30(m，3H)，3.23(s，3H)，3.15-3.05(m，1H)，2.90-2.75(m，6H)，2.33-2.13(m，2H)，2.03-1.65(m，7H)，1.54-0.80(m，6H)，0.68-0.52(m，1H)。

LC/MS，m/z＝440.3[M+H]⁺(Calc：439.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物215，在最终步骤中用3-甲氧基苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物215(7α-(3-甲氧基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)的HCl盐。产量：36％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：8.90(brs，1H)，7.31-7.23(m，1H)，6.95-6.82(m，4H)，6.68(d，1H)，4.74(s，1H)，4.80(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.72-3.30(m，5H)，3.23(s，3H)，3.20-3.07(m，1H)，2.94-2.70(m，6H)，2.44-2.15(m，2H)，1.90-1.87(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.25-1.05(m，1H)，0.68-0.55(m，1H)。

LC/MS，m/z＝492.3[M+H]⁺(Calc：491.0)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物216，在最终步骤中用4-甲氧苄基溴(Aldrich)而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物216(7α-(4-甲基苄氧基甲基)-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃)的HCl盐。产量：37％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)：9.01(brs，1H)，7.17-7.22(m，4H)，6.86(d，1H)，6.70(d，1H)，4.72(s，1H)，4.41-4.5(m，2H)，3.78(s，3H)，3.68-3.70(m，1H)，3.56-3.67(m，1H)，3.39-3.48(m，2H)，3.30(s，3H)，3.11-3.12(m，1H)，2.74-2.85(m，6H)，2.23-2.33(m，5H)，1.81-1.92(m，1H)，1.52-1.57(m，1H)，1.33-1.41(m，1H)，1.09-1.23(m，2H)，0.59-0.64(m，1H)。

LC/MS，m/z＝476.3[M+H]⁺(Calc：475.6)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物217，在最终步骤中用二苯基甲基溴而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物217(7α-(二苯基甲氧基甲基)-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃)的HCl盐。产量：5.1％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)：9.03(brs，1H)，7.66-7.68(m，4H)，7.43-7.47(m，5H)，6.86(d，1H)，6.69(d，1H)，4.72(s，1H)，4.51-4.56(m，2H)，3.78(s，3H)，3.62-3.71(m，2H)，3.41-3.55(m，4H)，3.22(s，3H)，3.11-3.14(m，1H)，2.74-2.85(m，4H)，2.18-2.39(m，2H)，1.81-1.85(m，1H)，1.54-1.61(m，1H)，1.33-1.41(m，1H)，1.07-1.18(m，2H)，0.55-0.61(m，1H)。

LC/MS，m/z＝538.2[M+H]⁺(Calc：537.3)。

LC/MS，m/z＝476.3[M+H]⁺(Calc：475.6)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物219，在最终步骤中用4-溴代苄基溴而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物219(7α-(4-溴)苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃)的HCl盐。产量：93％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)：9.09(brs，1H)，7.55(d，2H)，7.31(d，2H)，6.86(d，1H)，6.69(d，1H)，4.72(s，1H)，4.44-4.53(m，2H)，3.78(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，3.35-3.51(m，4H)，3.22(s，3H)，3.11-3.14(m，1H)，2.74-2.85(m，5H)，2.26-2.37(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，1.52-1.57(m，1H)，1.33-1.41(m，1H)，1.07-1.18(m，2H)，0.55-0.61(m，1H)。

LC/MS，m/z＝540.1[M+H]⁺(Calc：539.2)。

以相似的方式，由化合物10制备化合物220，在最终步骤中用环辛基甲基溴而不是溴甲苯。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物220(7α-(环辛基甲基)-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃)的HCl盐。

¹H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)：8.95(brs，1H)，6.86(d，1H)，6.69(d，1H)，5.76(s，1H)，4.72(s，1H)，3.78(s，3H)，3.68-3.70(m，1H)，3.39-3.47(m，4H)，3.22(s，3H)，3.11-3.18(m，3H)，2.74-2.85(m，5H)，2.26-2.29(m，2H)，1.11-1.85(m，13H)，0.6-0.85(m，2H)。

LC/MS，m/z＝468.3[M+H]⁺(Calc：467.6)。

实施例3

(301)7α-(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢***

在70℃下将氢氧化钾(400mg，7.1mmol)溶解于乙二醇(4.0mL)中。加入化合物11(200mg)，在210℃下用微波照射所得到的悬液4小时(通过MS分析有90％转化)。用饱和氯化铵溶液终止反应，并用氯仿(3×50mL)进行提取。将合并的有机提取物干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。将粗产物用二氯甲烷中的甲醇(0-10％)分级洗脱的硅胶闪光柱色谱纯化以提供113mg(59％)自由碱。而后通过在醚中用1MHCl处理二氯甲烷溶液将化合物301(7α-(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因)转化为其HCl盐。

1H NMR：δ_H(400MHz，DMSO-d6)：9.29(s，1H)，8.89(brs，1H)，7.40-7.25(m，5H)，6.68(d，1H)，6.55(d，1H)，4.68(s，1H)，4.57-4.47(m，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.54-3.40(m，1H)，3.30-3.20(m，4H)，3.18-3.05(m，1H)，2.95-2.65(m，6H)，2.45-2.15(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.25-1.05(m，2H)，0.70-0.55(m，1H)。

LC/MS，m/z＝448.2[M+H]⁺(Calc：447.0)。

实施例4

(401)7α-(1-萘基甲氧基甲基)-17-环丙基-甲基-6-甲氧基-4，5α-环氧-6α，14α-桥亚乙基-***喃

以相似的方式，由化合物112的O-脱甲基制备化合物401。通过在醚中用HCl处理游离碱获得化合物401(7α-(1-萘基甲氧基甲基)-17-环丙基-甲基-6-甲氧基-4，5α-环氧-6α，14α-桥亚乙基-***喃)的HCl盐。产量：28％。

¹H NMR：δ_H(400MHz，OMSO-d₆)：9.30(brs，1H)，8.65(s，1H)，8.12(d，1H)，7.88-7.96(dd，2H)，7.48-7.58(m，4H)，6.68(d，1H)，6.51(d，1H)，4.97(s，2H)，4.70(s，1H)，3.50-3.83(m，4H)，3.35(s，3H)，3.11-3.23(m，1H)，2.75-2.89(m，4H)，2.24-2.39(m，3H)，1.81-1.85(m，1H)，1.42-1.54(m，2H)，1.06-1.23(m，4H)，0.37-0.67(m，5H)。

LC/MS，m/z＝538.3[M+H]⁺(Calc：537.7)。

实施例5

(501)(7α-苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-8β-甲基-17-n-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃)

将蒂巴因1(622mg，2.0mmol)巴豆醛(5mL)悬液加热至回流(变为澄清溶液)48小时(用MS和TLC检查)。由于巴豆醛的聚合，用TLC监控反应很困难。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HCl溶液(3×20mL)清洗。用10％的NaOH水溶液碱化合并的酸性水层，用氯仿抽提，干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩。将粗产物用溶于二氯甲烷中的甲醇(0-10％)分级洗脱的闪光色谱(ISCO)纯化两次，而后加入二氯甲烷/己烷研磨几次以获得两个非对映体的混合物(105mg)。用溶于二氯甲烷中的甲醇(1.5％)缓慢洗脱的闪光色谱进一步纯化，以获得主要异构体502(70mg，指定为反向异构体)的纯级分。

¹H NMR(300MHz，Chloroform-d)δppm 10.04(d，J＝1.7Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，6.08(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，5.41(dd，J＝9.1，0.8Hz，1H)，4.56(d，J＝1.7Hz，1H)，3.81(s.，3H)，3.63(s，3H)，3.45(m，1H)，3.30-3.18(m，2H)，2.52(m，1H)，2.41-2.30(m，6H)，2.29(dd，J＝6.1，0.8Hz，1H)，0.83(d，J＝6.9Hz，1H)；APCI[M+H]＝382。

用氮吹扫THF∶EtOH(1∶1)的502(65mg，0.17mmol)溶液并抽空三次。加入碳载钯(10％，20mg)，将所得的悬液抽空并用氢冲洗。在室温下氢气氛中搅拌反应混合物过夜。将反应混合物抽空并用氮冲洗，而后用Celite过滤。在室温下用NaBH₄(37mg，1.4mmol)处理过滤物4小时。用25％NH₄Cl水溶液终止混合物的反应，用氯仿(3×50mL)抽提、干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩，以得到粗503白色固体产物。其使用无需进一步纯化。APCI[M+H]＝386。

在氮气氛下将氢化钠(19mg，0.46mmol)加入503的DMF(无水，4mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，而后加入溴甲苯(110μL，0.92mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和NaHCO₃水溶液终止混合物反应，用氯仿抽提，干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。将粗产物用己烷中的乙酸乙酯(20-100％)分级洗脱的闪光色谱(ISCO)纯化，以获得自由碱形式的标题化合物(23mg)。通过用1M HCl的醚溶液处理产物的二氯甲烷溶液将化合物501(7α-苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-8β-甲基-17-n-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃)转化为其HCl盐。100％HPLC纯的HCl盐以白色固体形式分离。

¹H NMR(301MHz，DMSO-d₆)δppm 8.88(br s，1H)，7.44-7.26(m，5H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.56(m，2H)，3.78(s，3H)，3.74-3.64(m，2H)，3.54(m.，1H)，3.41-3.34(m，2H)，3.18(s，3H)，3.05(m，1H)，2.87-2.71(m，6H)，2.56(m，1H)，1.67-1.23(m，4H)，1.19-1.06(m，4H)；APCI[M+H]＝476；HPLC(水/乙腈含0.1％HCO₂H)R_T＝8.91分钟。

实施例6

以下表格提供了本发明示例化合物对ORL-1、μ-、δ-和κ-阿片类受体的结合效率和活性反应结果。

在表6中，按照以上描述确定了本发明某些化合物对ORL-1、μ-、δ-和κ-阿片类受体的结合亲和性。

在表7中，按照以上对功能测定的描述确定了本发明某些化合物对ORL-1、μ-、δ-和κ-阿片类受体的活性反应。

表6：丁丙诺啡类似化合物的结合亲和性

表7：丁丙诺啡类似化合物的活性反应

“nt”＝未检测

通过考虑说明书并实践本文公开的本发明，本领域技术人员将明确本发明的其它实施方案。说明书和实施例应该被认为只是示例性的，通过以下权利要求明确本发明的真正范围和精神。

通过全文引用将本文引用的所有专利和出版物均整体并入本文。

Claims

1.式(III)的化合物，或其可药用盐：

其中

R¹选自-C₁-C₁₀烷基、或(C₃-C₁₂环烷基)-C₁-C₆烷基-，其中

所述-C₁-C₁₀烷基选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基，2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基；

所述(C₃-C₁₂环烷基)-C₁-C₆烷基-中的C₃-C₁₂环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；

R²和R⁸各自独立地为氢、-C₂-C₁₂烯基、-C₂-C₁₂炔基、-C₃-C₁₂环烷基、-5-至12-元芳基、-5-至12-元杂芳基；任何其中基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴；

其中R²或R⁸中的至少一个为-C₂-C₁₂烯基、-C₂-C₁₂炔基、-C₃-C₁₂环烷基、-5-至12-元芳基、-5-至12-元杂芳基；任何其中基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴；

其中所述-C₂-C₁₂烯基选自乙烯基、烯丙基、1-丁烯基，2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-丁-2-烯基、丙烯基；

所述-C₂-C₁₂炔基选自乙炔基、丙炔基、1-丁炔基，2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基；

所述-C₃-C₁₂环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；

所述-5-至12-元杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或三嗪基；

R^3a和R^3b为氢；

R⁴选自-C₁-C₆烷基、或-C(卤素)₃；

X选自C₁-C₆烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

m为整数1；

n为整数0。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为式(IIIA)：

其中

R^3a和R^3b为氢；

R⁴选自-C₁-C₆烷基、或-C(卤素)₃；

X选自C₁-C₆烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

m为整数1；

n为整数0。

3.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为式(IIIB)：

其中

R²和R⁸各自独立地为氢、-C₂-C₁₂烯基、-C₂-C₁₂炔基、-C₃-C₁₂环烷基、-5-至12-元芳基、-5-至12-元杂芳基；任何其中基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基和OR⁴；

其中R²或R⁸中的至少一个为-C₂-C₁₂烯基、-C₂-C₁₂炔基、-C₃-C₁₂环烷基、-5-至12-元芳基、-5-至12-元杂芳基；任何其中基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基和OR⁴；

R^3a和R^3b为氢；

R⁴选自-C₁-C₆烷基、或-C(卤素)₃；

X选自C₁-C₆烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

m为整数1；

n为整数0。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R¹

(i.a)为-C₁-C₁₀烷基，所述-C₁-C₁₀烷基选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基，2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基，或

(i.b)选自甲基、乙基或异丙基，或

(i.c)为甲基；或

(ii.a)为(C₃-C₁₂环烷基)-C₁-C₆烷基-，所述(C₃-C₁₂环烷基)-C₁-C₆烷基-中的C₃-C₁₂环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基，或

(ii.b)选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基以及环己基甲基，或

(iii.c)为环丙基甲基。

5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中

(i)R²或R⁸中的至少一个选自2-甲基-丁-2-烯基和丙烯基，其中每个任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、苯基、和OR⁴；或

(ii)R²或R⁸中的至少一个为丙炔基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴；或

(iii)R²或R⁸中的至少一个为环丁基或环己基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴；或

(iv)R²和R⁸均为-C₃-C₁₂环烷基，其任选地被一或两个取代基取代，所述C₃-C₁₂环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴；或

(v)R²或R⁸中的至少一个为萘基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴，或

（vi)R²或R⁸中的至少一个为苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C₁-C₆烷基、卤素、苯基、-C(卤素)₃、-OC(卤素)₃和-OC₁-C₆烷基，或

(vii)R²和R⁸均为-5-至12-元芳基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴，或

(viii)R²和R⁸均为苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C₁-C₆烷基、卤素、和苯基，或

(ix)其中Y、R²和R⁸一起为二苯基丙基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴，或

(x)R²或R⁸中的至少一个为吡啶基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴。

6.权利要求1至3中任一项的化合物，其中

(a)Z为-CH₂-；或

(b)Z为-CH₂-并且Y为-CH；或

(c)Y为直接键合；或

(d)Z为-CH₂-并且Y为直接键合。

7.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Z为-CH₂并且Y为-CH。

8.权利要求1至3中任一项的化合物，选项(i)至(iv)，其中(a)Y为-CH并且R²或R⁸中的至少一个为苯基；(b)Y为-CH并且R²和R⁸均为苯基。

9.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X为

(a)C₁-C₆烷氧基，或

(b)甲氧基；或

(c)-OH。

10.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为式(II)：

其中

R²选自-C₂-C₁₂烯基、-C₂-C₁₂炔基、-C₃-C₁₂环烷基、-5-至12-元芳基、-5-至12-元杂芳基；任何其中基团可被一个或两个取代基任选地取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基和OR⁴；

R^3a和R^3b为氢；

R⁴为-C₁-C₆烷基；

X选自C₁-C₆烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1；

n为整数1。

11.权利要求10的化合物或其可药用盐，所述化合物为式(IIA)：

其中

R²选自-C₂-C₁₂烯基、-C₂-C₁₂炔基、-C₃-C₁₂环烷基、-5-至12-元芳基、-5-至12-元杂芳基；任何其中基团可被一个或两个取代基任选地取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、苯基、和OR⁴；

R^3a和R^3b为氢；

R⁴为-C₁-C₆烷基；

X选自C₁-C₆烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1；

n为整数1。

12.权利要求10的化合物或其可药用盐，所述化合物为式(IIB)：

其中

R^3a和R^3b为氢；

R⁴为-C₁-C₆烷基；

X选自C₁-C₆烷氧基和OH；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1；

n为整数1。

13.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为式(I)：

其中

R²选自-C₂-C₁₂烯基、-C₂-C₁₂炔基、-C₃-C₁₂环烷基、-5-至12-元芳基、-5-至12-元杂芳基，其中在所述-5-至12-元杂芳基中至少一个碳原子被氮、氧或硫杂原子替换；任何其中基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、和OR⁴；

R³为氢；

R⁴为-C₁-C₆烷基；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1；

n为整数1。

14.权利要求13的化合物或其可药用盐，所述化合物为式(IA)：

其中

R³为氢；

R⁴为-C₁-C₆烷基；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1；

n为整数1。

15.权利要求13的化合物或其可药用盐，所述化合物为式(IB)：

其中

R³为氢；

R⁴为-C₁-C₆烷基；

Z为(CH₂)_m；

Y为(CH₂)_n；

m为整数1；

n为整数1。

16.权利要求10至15中任一项的化合物，其中R¹为(a)-C₁-C₁₀烷基，所述-C₁-C₁₀烷基选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基，2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基，或(b)选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基，或(c)为甲基。

17.权利要求10至15中任一项的化合物，其中R¹为(a)(C₃-C₁₂环烷基)-C₁-C₆烷基-，所述(C₃-C₁₂环烷基)-C₁-C₆烷基-中的C₃-C₁₂环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基，或(b)选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基，或(c)为环丙基甲基。

18.权利要求10至15中任一项的化合物，其中

(i)Z为CH₂；或

(ii)Y为CH₂；或

(iii)不存在Y；或

(iv)Z和Y均为CH₂；

(v.a)R²为任选地被一个或两个取代基取代的-C₂-C₁₂烯基，所述-C₂-C₁₂烯基选自乙烯基、烯丙基、1-丁烯基，2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-丁-2-烯基、丙烯基，或

(v.b)R²选自2-甲基-丁-2-烯基和丙烯基，其中每个任选地被一个或两个取代基取代；或

(vi.a)R²为任选地被一个或两个取代基取代的-C₂-C₁₂炔基，所述-C₂-C₁₂炔基选自乙炔基、丙炔基、1-丁炔基，2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基，或

(vi.b)R²为任选地被一个或两个取代基取代的丙炔基；或

(vii.a)R²为任选地被一个或两个取代基取代的5-至12-元芳基，或

(vii.b)R²为任选地被一个或两个取代基取代的苯基，或

(vii.c)R²为被一个或两个取代基取代的苯基，

其中所述取代基选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、和OR⁴，R⁴为-C₁-C₆烷基。

19.权利要求13至15中任一项的化合物，其中R²为任选地被一个或两个取代基取代的-C₃-C₁₂环烷基，所述C₃-C₁₂环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基，所述取代基选自卤素、-C(卤素)₃、-C₁-C₆烷基、和OR⁴，R⁴为-C₁-C₆烷基。

20.权利要求1至3和10至15中任一项的化合物，其中R²或R⁸中至少一者选择为-5-至12-元芳基，并且所述-5-至12-元芳基选择为苯基。

21.权利要求1至3和10至15中任一项的化合物，其选自：

7α-(烯丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(炔丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(烯丙氧基甲基）-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

及其可药用盐，或

22-环丙基-7α-((4-三氟甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(环己基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((2-萘基)甲氧甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((3-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((4-叔丁基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

及其可药用盐，或

22-环丙基-7α-((3-苯基-丙-2-烯基氧甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(1-萘甲氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

22-环丙基-7α-(环丁基甲氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((4-吡啶基甲氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-((4-三氟甲氧基)苄氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(1-萘甲氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(环丁基甲氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(3-甲氧基)苄氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因；

7α-(苄氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氢东罂粟碱；

7α-(二苯基甲氧基甲基)-3,6-二甲氧基-4,5α-环氧-17-甲基-6α,14α-桥亚乙基-***喃；

17-环丙基甲基-7α-(3-三氟甲氧基)苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4,5α-环氧-6α,14α-桥亚乙基-***喃；

3，6-二甲氧基-4,5α-环氧-17-甲基-7α-(4-苯基)苄氧基甲基-6α,14α-桥亚乙基-***喃；

17-环丙基甲基-7α-(3-吡啶基)氧甲基-3,6-二甲氧基-4,5α-环氧-6α,14α-桥亚乙基-***喃；

7α-(4-溴)苄氧基甲基-3,6-二甲氧基-4,5α-环氧-17-甲基-6α,14α-桥亚乙基-***喃；

7α-(1-萘甲氧基甲基)-17-环丙基-甲基-6-甲氧基-4,5α-环氧-6α,14α-桥亚乙基-***喃；

7α-(4-甲基苄氧基甲基)-3,6-二甲氧基-4,5α-环氧-17-甲基-6α,14α-桥亚乙基-***喃；

7α-苄氧基甲基-3,6-二甲氧基-4,5α-环氧-8β-甲基-17-n-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

7α-(环辛烷甲基)-3,6-二甲氧基-4,5α-环氧-17-甲基-6α，14α-桥亚乙基-***喃；

及其可药用盐。

22.一种药用组合物，其包含有效量的权利要求1至21中任一项的化合物，以及可药用载体或赋形剂。

23.一种用于非治疗目的的在细胞中调节阿片类受体功能的方法，其包括将能够表达阿片类受体的细胞与有效量的权利要求1至21中任一项的化合物接触。

24.权利要求23的方法，其中所述化合物(a)调节μ阿片类受体功能；或(b)用作μ阿片类受体的激动剂。

25.权利要求23的方法，其中所述化合物调节ORL-1受体功能。

26.权利要求23的方法，其中所述化合物用作ORL-1受体的拮抗剂。

27.权利要求23的方法，其中所述化合物具有作为μ阿片类受体激动剂以及作为ORL-1受体拮抗剂的双重活性。

28.一种制备组合物的方法，其包括将权利要求1至20中任一项的化合物或所述化合物的药用衍生物或其可药用盐与可药用载体或赋形剂混合的步骤。

29.权利要求1至3和10至15中任一项的化合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途，其中所述病症为疼痛。

30.权利要求1至3和10至15中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物配制成用于施用有效量的权利要求1至20中任一项的化合物，其中所述化合物的所述有效量不诱导显著的呼吸抑制。

31.权利要求30的用途，其中所述药物用于治疗疼痛。