CN102036667B - 包含喹唑啉衍生物的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

提供药物组合物，所述药物组合物包含N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐，以及任选的药学上适用的载体或稀释剂，并且还包含对活性成分具有分散和/或保护作用的稳定剂。还提供含有所述组合物的药物制剂、制备所述组合物和制剂的方法，以及所述组合物和制剂用于治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病的应用。

Description

包含喹唑啉衍生物的组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及含有对哺乳动物erbB家族蛋白酪氨酸激酶(PTKs)的异常活性具有抑制作用的喹唑啉衍生物N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的盐的药物组合物和制剂以及其制备方法。本发明还提供所述组合物在制备治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病的药物和治疗所述疾病方面的应用。
背景技术
PTKs催化参与调节细胞生长和分化的各种蛋白中特异性酪氨酸残基的磷酸化(A.F.Wilks，Progress in Growth Factor Research，1990，1，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.L，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.；1994，5(6)，377-387；R.F Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr，Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。许多PTKs的不适当的或不受控制的激活，即异常PTK活性，例如过度表达或突变将导致不受控制的细胞生长，从而导致许多疾病。已知的疾病包括银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎以及癌症，以及其他例如血管生成、动脉粥样硬化、老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病等疾病。目前，包括c-erbB-2、EGFr和erbB-4的erbB家族是作为治疗靶的一组PTKs，尤其是在过度增生性疾病，特别是在人类恶性病变中的治疗中，显示出潜在的作用，例如非小细胞肺癌、膀胱癌、及头颈部癌的治疗。此外，增强的c-erB-2活性已经涉及到***癌、卵巢癌、胃癌及胰腺癌。因而，抑制erbB家族PTKs可以提供以异常erbB家族PTK活性为特征的疾病的治疗。erbB家族PTKs的生物学作用及其与各种病症的关系在例如美国专利US5773476、WO99/35146、M.C.Hung等，Seminars in Oncology，26：4，Suppl.12(8月)1999，51-59；Ullrich等，Cell，61：203-212，4月，20，1990；Modjitahedi等，Int.J.ofOncology，13：335-342，1998；以及J.R.Wooburn，Pharmacol.Ther.，82：2-3，241-250，1999中已有讨论。
一些文献中记载了PTKs抑制剂和/或喹唑啉衍生物的相关技术，如WO9630347(中国专利申请CN96102992.7)涉及一些4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物，用于治疗过度增生疾病。WO9738983(中国专利申请CN97194458.X)提供了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物。WO0006555(中国专利申请CN99808949.4)披露某些取代的喹唑啉的衍生物具有PTKs抑制活性。WO9935146(中国专利申请CN99803887.3)公开了作为PTKs抑制剂的二环杂芳族化合物。WO2006071017中，记载了一系列喹唑啉化合物。又如在中国专利申请CN01817895.2、CN93103566.X、CN98807303.X、CN96193526.X、CN01812051.2、CN99803887.3、CN200410089867.5、CN03811739.8，美国专利例如US5521184、US6894051、US6958335、US5457105、US5616582、US5770599、US5747498、US6900221、US6391874、US6713485、US6727256、US6828320、US7157466中，均提及多种类型的喹唑啉类化合物具有抑制PTKs的活性，已经上市的药物例如FDA批准的Laptinib、Gefitinib、Erlotinib、Imatinib等。这些药物的适应症不同，只针对几种特定的肿瘤疾病的治疗。随着医学诊断和治疗水平的不断提高，对增生类疾病，尤其是肿瘤的治疗趋于细化和靶向性，因此疗效明确、靶向性高的抗增生类疾病和肿瘤的产品仍然是临床应用所急需的。
提供新的对哺乳动物PTKs具有抑制作用的化合物，使其具有良好的生物学性质和良好的制剂适应性，能制备为满足制剂过程要求、储存过程中稳定、生物利用度高的药物组合物，无疑将推进以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病的治疗进展，更好地满足临床的迫切需要。
在申请人于2006年1月20日提交、2007年7月25日公开的中国专利申请CN200610023526.7，及2006年10月20日提交、2007年7月26日公开的PCT申请WO2007/082434中，申请人提出一系列具有如下式I所示的喹唑啉化合物：
Figure GPA00001078981500041
式I                                 式II
申请人经过深入研究探索，揭示该系列化合物具有PTKs抑制活性。其中，特别提出N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺，如式II所示，对erbB-2激酶有优越的抑制活性。实验证明，其对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳腺癌细胞BT-474有明显的抑制生长的作用，对移植于裸鼠的人表皮样鳞癌A431的抑瘤作用明显。这两份申请在此通过引用被全文并入本文。
申请人经过深入而广泛的研究和大量试验，发现N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的盐具有非常有益的特性，解决了该化合物口服使用时在溶解性方面的问题。申请人于2008年2月4日提交的PCT/CN2008/000318中，提出N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的盐的形式，该申请在此通过引用被全文并入本文。
申请人经过进一步研究，意外地发现了对活性成分N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的盐具有分散和/或保护作用的稳定剂，它们是一些高分子物质和/或表面活性物质，能增强该活性成分在制剂上的适用性，使含有该活性成分的药物组合物具有良好的制剂适应性，并能够提高制剂的稳定性。因而制备出储存过程中稳定、生物利用度高的药物制剂。由此完成了本发明。
发明内容
本发明提供以N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐作为活性成分，并任选地(即非强制性地)含有药学上适用的载体或稀释剂(在本文中又称为辅料)的药物组合物，其中进一步地包含对活性成分具有分散和/或保护作用的稳定剂，稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.1-10。本发明还提供含有所述组合物和药学上适用的载体或稀释剂的药物制剂。所述组合物或制剂对哺乳动物体内的erbB家族的蛋白酪氨酸激酶的信号传导具有抑制、调节和/调控作用，用于治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病时，显示出优越的疗效和安全性。
本申请人发现，选用高分子物质和/或表面活性物质做稳定剂可以提高制剂的稳定性。该稳定剂使活性成分能够在载体或稀释剂中均匀分散，同时，这种分散状态在储存过程中能够稳定保持。这将无疑有益于药物组合物/制剂的稳定。因为稳定剂的存在，避免了因分散程度的变化而导致的活性成分生物效用的改变。此外，在制备有压制过程的固体制剂时，稳定剂既保证了活性成分在单位制剂中的均匀分散，使制得的制剂具备良好的含量均一性；同时，保护其在压制过程保持原有的晶型，从而避免了由于这些参数的改变而导致的活性成分的生物效用的改变。另外，通过稳定剂的使用，还意外地提高了制剂中活性成分的溶出度，提高了制剂的生物利用度。在制备液体制剂时，通过添加稳定剂，不仅能使活性成分被溶剂充分润湿，能够很好地溶解分散在溶剂中，避免了活性成分的析出，还可以提高活性成分和其他药学上可接受的载体材料的兼容性，使液体制剂呈均一、稳定的状态。这种状态可以维持相当长的时间，有利于组合物产品的贮存和使用。
通过试验筛选，我们发现稳定剂与药理活性成分的重量比例在1∶0.1-10，并在制备时将稳定剂与活性成分先混合，获得的稳定的效果较好。优选稳定剂与药理活性成分的重量比例为1∶0.1-5，特别优选1∶0.2-2。
本发明还提供所述药物组合物和制剂的制备方法。
本发明还提供所述药物组合物在制备治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病的药物方面的用途。
本发明还提供一种治疗哺乳动物以异常erbB家族PTK活性为特征的疾病，尤其是哺乳动物肿瘤，的方法，包括施用，尤其以口服方式，给患病个体药理有效量的本发明药物组合物或制剂。
在本文中，“药物组合物”系活性成分与稳定剂和任选的载体或稀释剂共同存在的形式。要明确的是，“药物组合物”也不限于某种物理形态或形式。
在本文中，“以异常erbB家族PTK活性为特征的疾病”或“异常erbB家族PTKs活性所导致的异常增殖为特征的疾病”包括业内已认可的疾病如银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎以及癌症。要明确的是，所述疾病的种类并不限于此，基于“酪氨酸激酶介导”的疾病和病症，例如血管生成、动脉粥样硬化、老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病等，都包括在本发明所述的“异常erbB家族PTKs活性所导致的异常增殖为特征的疾病”或“以异常erbB家族PTK活性为特征的疾病”的范围之内。
在本文中，“肿瘤”与“癌症”的含义相同。
在本文中，“药理有效量”与“治疗有效量”是等同的含义，其意为：在普遍认同的医学判定范畴内，足以改善待治病情，且治疗时并未出现严重的副作用的活性化合物的量。具体到本发明，指较大多数需要PTKs抑制剂治疗的患者在服用本发明药物组合物或制剂后，能产生希望的药理学反应的活性化合物的剂量。要理解的是，这种剂量在特定情况下，可以表示为口服剂量；在另外的特定情况下，可以是患者血液中测定的药物水平。需要说明的是，在具体的治疗个体或实验对象中，纵使本领域技术人员认为该剂量是“治疗有效量”，但给予特定个体治疗本文所述的疾病，也并不总是有效的，这与个体的特殊性和个体之间的差异性有关。这种差异可能包括物种的差异、种族的差异以及同种族之间不同个体之间的差异。
在本文中，“活性成分”、“活性化合物”与“药理活性成分”具有相同的含义，指本发明喹唑啉衍生物“N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐”，若无特别指出，包括其不同晶型、不同异构体、水合物等形式。
所述N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐如上述申请文件PCT/CN2008/000318中所述，包括但不限于N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺与如下酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸或羟乙磺酸；其他盐包括N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的胺盐、碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)盐；优选N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的甲苯磺酸、氢氯酸、酒石酸、硫酸、草酸、三乙胺盐；特别优选N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的对甲苯磺酸盐。
N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的对甲苯磺酸盐具有优于成盐化合物本身的物理化学性能，例如在吸湿性上，即使暴露于湿度较宽的范围之下，也仅吸收少量的水；并且，该化合物可以稳定的结晶形式存在，因而增强了其作为药物的适合性。申请人于2008年3月25日提交的中国专利申请CN200810043189.7中对N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的对甲苯磺酸盐的结晶形式(晶型A、B和C)进行了具体描述。该申请在此通过引用被全文并入本文。
所述N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的三种晶型在用于制备本发明药物组合物时，可单独或混合使用。
本发明中，对活性成分具有分散和/或保护作用的稳定剂主要选自高分子物质和表面活性物质，如以下物质中的一种或几种的组合：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、十二烷基磺酸钠、可压性淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、***树胶、西黄蓍胶、硬脂酸、硬脂酸钙、卵磷脂、右旋糖苷、胆固醇、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、泊洛沙姆、胶态二氧化硅、硅酸镁铝、藻酸盐、脱乙酰壳多糖和聚赖氨酸；优选可压性淀粉，羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇，***树胶，明胶，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，胶态二氧化硅，泊洛沙姆，脱乙酰壳多糖，聚氧乙烯蓖麻油衍生物和微晶纤维素，特别优选可压性淀粉，羧甲基纤维素钠，***胶，泊洛沙姆。
稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.1-10，优选1∶0.1-5，特别优选1∶0.2-2。
本发明药物组合物中，活性成分N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐约占组合物总重量的0.1％-90％。
在制备本发明的药物组合物时，通常先将活性成分与稳定剂充分混合，以起到稳定剂的分散和/或保护作用，然后再将所得混合物与可任选的(即非强制的)药学上适用的载体或稀释剂混合。
在用本发明药物组合物配制的具体的制剂中，稳定剂的种类可以与制剂中其他用途的载体(辅料)相同，例如，以举例的目的，在一个含有本发明活性成分的片剂处方中含有可压性淀粉，其中一部分可压性淀粉作为稳定剂与活性成分相混合，其余的可压性淀粉则为其常规用途，如作为填充剂、崩解剂、干燥粘合剂的作用。
本发明药物组合物具有良好的制剂特性，稳定性好，生物利用度高。
在使用本发明稳定剂后，可按照常规制备方法，用药学上适用的载体或稀释剂将本发明组合物配制为常规药物制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳浊剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、注射剂、栓剂、贴敷剂等。
在用本发明组合物配制的药物制剂中，稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.1-10，优选1∶0.1-5，特别优选1∶0.2-2。
作为活性成分的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺药学上可接受的盐，在用本发明组合物配制的药物制剂中，占制剂总重量的0.1％-90％，优选0.1％-70％。
本发明药物组合物可以配制为液体制剂，其中所述N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺药学上可接受的盐占制剂总重量的0.1％-50％，所述的载体包括溶剂，pH调节剂，等渗调节剂，矫味剂，矫嗅剂，着色剂，防腐剂，抗氧化剂中的一种或几种，稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.1-5，优选1∶0.1-2，特别优选1∶0.2-2。该液体制剂可以为口服制剂。
所述溶剂可选自以下物质中的一种或几种的组合：水，甘油，丙二醇，聚乙二醇，C1-C6脂肪醇和脂肪油。所述药物组合物可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括例如：混悬液、糖浆、酏剂、溶液剂等。此时，通常选用具有表面活性或能够在作为溶剂的液体中分散为均相或非均相液体的高分子物质作为稳定剂，例如十二烷基磺酸钠、聚乙二醇、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、***树胶、西黄蓍胶、卵磷脂、右旋糖苷、胆固醇、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、泊洛沙姆、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸等。可选用的溶剂例如生理上可接受的溶剂种类：蒸馏水、生理盐水、生理可接受浓度的乙醇溶液等。稳定剂与活性成分的重量比优选为1∶0.1-10，尤其是1∶0.1-5，特别优选1∶0.2-2。
在本发明口服液体制剂的一个实施方案中，所述药理活性成分N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐在制剂中的重量百分比优选为0.1％-50％，进一步优选为0.5％-30％，更优选为0.5％-20％。稳定剂与活性成分的重量比优选为1∶0.1-5，更优选为1∶0.2-2。
在另一个口服液形式的本发明药物制剂的实施方案中，按重量计，N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐占制剂的0.5％-20％，稳定剂占制剂的2.5％-30％，防腐剂占制剂的0.1％-10％，抗氧化剂占制剂的0.1％-10％，以及溶剂占制剂的30％-90％。
在上述方案的一个具体实施方案中，稳定剂选用泊洛沙姆188，其余载体包括：抗氧化剂：亚硫酸钠；防腐剂：对羟基苯甲酸乙酯和溶剂：甘油和蒸馏水。
在制备所述液体制剂时，首先将稳定剂与活性成分混合，再加入少量溶剂进行均匀混合后，以常规方法制备为相应制剂。
所述药物组合物还可以配制为用于口服给药的口服固体制剂，包括例如：可口服的片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、干混悬剂。此时，通常选用如下物质作为稳定剂：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、可压性淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、***树胶、西黄蓍胶、硬脂酸、硬脂酸钙、卵磷脂、右旋糖苷、胆固醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、泊洛沙姆、胶态二氧化硅、硅酸镁铝、藻酸盐、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸等。稳定剂与活性成分的重量比优选为1∶0.1-10，尤其是1∶0.5-5，特别优选1∶0.5-2。在制备口服固体制剂时，首先将活性成分与稳定剂均匀混合，再与其他载体或稀释剂混合进行后续的制备过程。
当制备为口服固体制剂时，本发明组合物中还包括药学上可接受的载体或稀释剂。所述的载体材料包括填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂中的一种或几种。所述填充剂选自以下物质中的一种或几种的组合：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝；崩解剂可选自以下物质中的一种或几种的组合：淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素，以及泡腾崩解剂如碳酸氢钠与枸橼酸组成的混合物，润湿剂可选自蒸馏水、乙醇或它们的组合；粘合剂可选自以下物质中的一种或几种的组合：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、糊精、葡萄糖及其糖浆、蔗糖及其糖浆、乳糖及其糖浆、果糖及其糖浆、山梨醇、明胶胶浆、***胶浆、黄蓍胶浆、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素；润滑剂可选自以下物质中的一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、PEG4000、PEG6000、硬脂基富马酸钠。当然，所述载体不限于上述种类，只要适合活性成分的特性和特定的制剂过程，在制备固体药物组合物时通常使用的添加剂均可包括在本发明口服固体组合物中。
优选地，在固体口服制剂中，活性成分占固体制剂总重量的1％-50％，进一步优选为5％-50％，更优选为10％-30％。稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.5-10，优选为1∶0.5-5，更优选为1∶0.5-2。在本发明的一个片剂形式的药物制剂实施方案中，稳定剂选用可压性淀粉，其余包含的载体材料包括填充剂：可压性淀粉和微晶纤维素；崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮；和润滑剂：硬脂酸和/或滑石粉。更具体地，在该片剂形式的药物制剂中，N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐占制剂的重量百分比为10％-30％，作为稳定剂的可压性淀粉占制剂的重量百分比为5％-60％，其他载体含量为：填充剂可压性淀粉占制剂的重量百分比为10％-50％，微晶纤维素占制剂的重量百分比为5％-60％，交联聚乙烯吡咯烷酮占制剂的重量百分比为2％-15％，硬脂酸占制剂的重量百分比为0-10％，滑石粉占制剂的重量百分比为0-5％。
在另一个片剂形式的本发明药物制剂的实施方案中，稳定剂选用泊洛沙姆188，其余载体包括：填充剂：微晶纤维素；崩解剂：交联羧甲基纤维素钠和润滑剂：硬脂酸镁。更具体地，N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐占制剂的重量百分比为5％-15％，泊洛沙姆188占制剂的重量百分比为2.5％-50％，微晶纤维素占制剂的重量百分比为2％-60％，交联羧甲基纤维素钠占制剂的重量百分比为5％-25％，硬脂酸镁占制剂的重量百分比为3％-10％。所述药物组合物还可以配制为以其他方式给药的制剂形式，如非口服的液体制剂，如可进行静脉注射、肌肉注射或瘤体注射的注射剂形式。此时多选用具有表面活性的稳定剂，例如***树胶、西黄蓍胶、卵磷脂、右旋糖苷、胆固醇、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、泊洛沙姆、藻酸盐等。可用的载体或稀释剂包括注射用水、生理盐水、生理上可接受的无毒非挥发性油。活性成分占制剂重量的百分比可以为0.1％-90％，优选0.1-50％，特别优选0.5-30％。
所述药物组合物也可以配制为体外局部用药的剂型，如洗剂、霜剂和凝胶剂等。对于栓剂，可供直肠或其他腔道用药，可通过将活性成分与合适的无刺激性赋形剂例如可可脂或聚乙二醇等混合来制备，赋形剂在常温下为固体，而在肠内温度下融化为液体从而将活性成分释放到直肠中。
从易于制备和给药的角度来考虑，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂、固体填充的胶囊。从给药的便利性考虑，口服给药是优选的。为方便重症患者的使用，提高生物利用度，加快药物的吸收，优选的药物组合物是液体制剂，包括注射剂，口服液体制剂。进一步优选的药物组合物是口服液体制剂。本发明提供的包含N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺药学上可接受的盐和稳定剂的口服液体制剂，稳定性和均一性良好。
本发明药物组合物还可以与其他具有抗癌作用的药理活性成分一起，制成治疗癌症的药品。其他具有抗癌作用的药理活性成分包括：顺铂、5-FU、长春新碱、紫杉醇，以及具有抗癌作用的抗生素等。
本发明药物制剂的单位制剂中含有活性成分的重量为10mg-1000mg。进一步的，所述组合物或制剂中含有药理活性成分的重量可以为：10mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、300mg，400mg、500mg或1000mg。
医药应用
本发明药物组合物，可用于抑制、调节和/调控erbB家族酪氨酸激酶的信号传导。具体地，本发明药物组合物可用于哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病的治疗，包括给哺乳动物施用含有药理有效量的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐的药物组合物。
本文所述的以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病在这里包括业内公知的疾病如银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎、癌症、血管生成、动脉粥样硬化、老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病等；哺乳动物的肿瘤，包括乳腺癌、非小细胞癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和表皮样鳞癌，尤其是erbB-2高度表达的肺癌、卵巢癌、乳腺癌等。
在使用本发明药物组合物治疗以异常erbB家族PTKs活性为特征的肿瘤时，还可与其他药物联用。如与顺铂、5-FU、长春新碱、紫杉醇，以及具有抗癌作用的抗生素等联用。
本发明具有PTKs抑制活性的喹唑啉衍生物N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受盐的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。通过研究发现，当该活性化合物每天以约0.5mg-2000mg的用量给予个体时，能够得到令人满意的效果，较佳地，每天以2-4次分开的剂量给予，或者也可以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5mg-2000mg。口服的每日剂量宜为100mg-2000mg，非口服的每日剂量宜为5mg-2000mg。当然，可根据个体的不同情况，调节此剂量方案以提供最佳的治疗应答。
本发明提供的药物组合物，具有良好的制剂特性和物理化学稳定性；用于口服时，服用方便，具有优越的生物利用度，非常适用于临床治疗使用。用于治疗以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病，例如哺乳动物的肿瘤时，药理实验表明，其具有显著的抑瘤效果和低的毒副作用，使用更安全。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
(一)化合物的制备
实施例1 N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备
步骤A：4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉的制备
将4-氯-6-硝基-喹唑啉1.20g(5.7mmol，其制备参照WO2007/082434)和4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺1.37g(5.6mmol，其制备参照WO2007/082434)溶于80mL异丙醇中，回流反应3h，当体系中析出大量黄色固体，过滤，滤饼用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH＝8。真空干燥，得到1.62g(3.75mmol)黄色固体状4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉，收率67％。
1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ11.30(1H，br)，9.54-9.48(1H，m)，8.45-8.41(1H，m)，8.31-8.25(1H，m)，7.98-7.89(1H，m)，7.50-7.47(1H，m)，7.35-7.26(1H，m)，7.05-6.96(1H，m)，6.90-6.80(2H，m)，7.74-7.60(2H，m)，4.84(2H，s)。
步骤B：4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉的制备
在一个装有回流冷凝装置的烧瓶中加入按照步骤A的方法制备的4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉1.60g(3.77mmol)，还原铁粉1.05g(18.85mmol，5eq)，冰醋酸2mL，甲醇40mL，85℃油浴下回流反应2.5h后，过滤除去铁粉，滤液用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，有机相干燥、浓缩，得到900mg(2.28mmol)黄色固体状4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉，收率61％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ9.32(1H，s)，8.31(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.64Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.64Hz，8.80Hz)，7.54-7.43(2H，m)，7.36-7.28(3H，m)，7.26-7.14(3H，m)，5.57(2H，br)，5.27(2H，s)。
步骤C：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备
在冰浴下冷却下加按照步骤B的方法制备的4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉1.2g(3.04mmol)，三乙胺0.6mL(4.58mmol，1.5eq)，丙烯酰氯0.28mL(3.33mmol，1.1eq)，THF 40mL，逐渐升至室温反应，3h后，停止反应，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到1.0g(2.23mmol)黄色固体状N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺，收率67％。MS：449。mp：222-225℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO)：δ8.75(1H，s)，8.60-8.52(2H，m)，7.81(1H，d，J＝2.44Hz)，7.69(2H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.56Hz，8.92Hz)，7.30-7.22(2H，m)，7.18-7.08(2H，m)，6.96-6.86(2H，m)，6.37(2H，d，J＝5.86Hz)，5.67(1H，t，J＝5.86Hz)，5.06(2H，s)。
实施例2 N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A的制备
将按照实施例1所述的方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺3g(6.68mmol)溶于50mL四氢呋喃/甲醇的混合溶剂(THF/CH3OH＝1/1)中，向体系中缓慢滴加对甲苯磺酸(6eq，7.62g)的四氢呋喃/甲醇混合溶液(THF/CH3OH＝1/1)38mL，在滴加过程中，体系缓慢析出大量黄绿色固体，过滤，滤饼水洗。真空干燥得黄绿色结晶性粉末目标化合物2.93g，收率70％。熔点为245℃。
粉末X-射线衍射测定(RIGAKUD/MNX2550VB/PC X射线衍射仪)：在衍射角2θ(°)值为5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、26.76±0.10处具有高强度峰。
实施例3 N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型B
将按照实施例2所述的方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A 3g(4.84mmol)加至70mL四氢呋喃/水的混合溶剂(THF/H2O＝4/1)中，缓慢升温至65℃，继续保温20min后缓慢冷却至室温，然后在2℃下静置16h。过滤、滤饼水洗。真空干燥得浅黄色结晶性粉末目标化合物1.68g，收率56％。熔点为235.4℃。
粉末X-射线衍射测定(RIGAKUD/MNX2550VB/PC X射线衍射仪)：在衍射角2θ(°)值为4.72±0.10、17.04±0.10、19.32±0.10、24.12±0.10处具有高强度峰。
实施例4 N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型C
将按照实施例2或3所述的方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A 3g(4.84mmol)加至60mL四氢呋喃/水的混合溶剂(THF/H2O＝3/1)中，向体系中缓慢滴加对甲苯磺酸(6eq，7.62g)的四氢呋喃/甲醇混合溶液(THF/CH3OH＝2/1)38mL，在滴加过程中，体系缓慢析出大量黄色固体，过滤，滤饼水洗。真空干燥得黄色结晶性粉末目标化合物2.85g，收率95％。熔点为244℃。
粉末X-射线衍射测定(RIGAKUD/MNX2550VB/PC X射线衍射仪)：在衍射角2θ(°)值为3.40±0.10、6.82±0.10、7.58±0.10、11.30±0.10、14.84±0.10、15.24±0.10、17.28±0.10、17.86±0.10、18.34±0.10、20.32±0.10、22.96±0.10、23.50±0.10、24.12±0.10、24.62±0.10、25.86±0.10处具有高强度峰。
(二)药理作用研究
发明人以N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐作为模型药物，对该系列化合物在哺乳动物体内的吸收情况和药理作用进行了研究，具体参见如下实施例。
实施例5 SD大鼠(Sprague Dawley大鼠)药物吸收实验
灌胃给药(ig)：健康SD大鼠(上海西普尔-必凯实验动物有限公司，SPF级)16只，雄性，体重200～250g，随机分成四组。分别灌胃给予上述实施例1所得的化合物(21.68mg/kg)、其对甲苯磺酸盐的晶型A、晶型B、或晶型C(30mg/kg)，于给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、12和24小时采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱/串联质谱(Agilent 1200LC/6410B)法测定血浆中药物的浓度，得到药物浓度-时间曲线。
其主要的药物动力学参数如下表1所示：
表1灌胃给药吸收实验结果
Figure GPA00001078981500161
静脉注射(iv)：健康SD大鼠4只，雄性，体重200～250g，静脉给予实施例1化合物的对甲苯磺酸盐(5mg/kg)，于给药后5min、15min、0.5、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0和7.0小时采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱/串联质谱法测定血浆中药物的浓度，得到药物浓度-时间曲线。其主要的药物动力学参数如下表2所示：
表2静脉注射给药吸收实验结果
Figure GPA00001078981500171
经剂量校正后，按AUC0-t计算，实施例1所得的化合物灌胃给药的绝对生物利用度为0.95％，晶型A灌胃给药的绝对生物利用度为8.75％，晶型B灌胃给药的绝对生物利用度为8.76％，晶型C灌胃给药的绝对生物利用度为5.17％。
实施例6 对移植于BALB/cA裸鼠的人体表皮样鳞癌A431的抑瘤作用
取生长良好的A431实体瘤，无菌条件下切割成2-3mm大小的均匀小块，用套管针于每BALB/cA裸鼠右腋皮下接种一块，接种后7日起随机分组，开始连续经口灌胃给药13天，并用游标卡尺每4天测瘤块的长径(a)、短径(b)，根据公式V＝ab2/2计算肿瘤体积(mm3)，接种后23天脱颈处死动物，解剖取瘤块，称瘤重，计算抑瘤率。
结果如下表3所示，表明N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐具有明显的抑瘤作用。
表3对人体表皮样鳞癌A431的抑瘤作用
Figure GPA00001078981500172
实施例7 对移植于BALB/cA裸鼠的人卵巢癌SKOV-3的抑瘤作用
取生长旺盛期的SKOV-3瘤组织剪切成1.5mm3左右均匀小块，在无菌条件下，用套针管接种于BALB/cA裸鼠(中国科学院上海药物研究所，SPF级)右侧腋窝皮下。裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至80-100mm3后将动物随机分组。受试物实验组剂量如上述经口灌胃每日一次，连续用药3周。阳性对照药MMC(丝裂霉素)的剂量为5mg/kg(0.9％无菌氯化钠溶液)于第1天静脉给药1次。阴性对照组为0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)0.2mL/只。每周2次测量肿瘤长径(a)、短径(b)，同时称裸鼠体重。根据公式V＝ab2/2计算肿瘤体积(mm3)。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)(计算公式为：RTV＝Vt/V0，其中V0为分笼给药时测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积)。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
疗效评价标准：T/C(％)＞60％为无效，T/C(％)≤60％为有效。
结果如下表4所示，表明化合物对甲苯磺酸盐的晶型A具有明显的抑瘤作用。
表4对人卵巢癌SKOV-3的抑瘤作用
Figure GPA00001078981500181
V0指给药前肿瘤体积；V21指连续用药3周后肿瘤体积
移植于BALB/cA裸鼠的人体表皮样鳞癌A431为EGFR(erbB-1)高表达的动物模型，移植于BALB/cA裸鼠的人卵巢癌SKOV-3为erbB-2高表达的动物模型。由实验结果可知，N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐对这两种模型的肿瘤生长具有显著抑制作用。
(三)稳定性研究
申请人对本发明的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的稳定性进行了研究。
实施例8 高温稳定性研究
取少量所述化合物对甲苯磺酸盐的晶型A，置于60℃高温环境下保存一个月，并于第0、10和30天检测晶型A的纯度，以此为依据导出晶型A的热稳定性，同法导出晶型B和晶型C的热稳定性。实验结果如下表5所示：
表5对甲苯磺酸盐的热稳定性实验结果
从上述实验结果可知在60℃高温环境下保存，晶型A和晶型B的纯度几乎不变，晶型C的纯度稍有下降。这表明了本发明提供的晶型A和晶型B具有优异的热稳定性，晶型C具有良好的热稳定性。
实施例9 光稳定性研究
取少量所述化合物对甲苯磺酸盐的晶型A，置于照度为45001x±5001x光照环境下保存一个月，并于第0、10和30天检测结晶形式A的纯度，以此为依据导出晶型A的光稳定性，同法导出晶型B和晶型C的光稳定性。实验结果如下表6所示：
表6对甲苯磺酸盐的光稳定性实验结果
Figure GPA00001078981500192
从上述实验结果可知在照度为45001x±5001x光照环境下保存，晶型B的纯度几乎不变，晶型A和晶型C的纯度稍有下降。这表明了本发明提供的晶型B具有优异的光稳定性、晶型A和晶型C具有良好的光稳定性。
实施例10 吸湿性研究
取少量所述化合物对甲苯磺酸盐的晶型A，置于湿度为92.5％高湿环境下保存一个月，并于第0、10和30天检测结晶形式A的纯度，以此为依据导出晶型A的吸湿性，同法导出晶型B和晶型C的吸湿性。实验结果如下表7所示：
表7对甲苯磺酸盐的吸湿性实验结果
Figure GPA00001078981500201
从上述实验结果可知在湿度为92.5％高湿环境下保存，晶型A和晶型B的纯度几乎不变，晶型C的纯度稍有下降。这表明了本发明提供的晶型A和晶型B在高湿环境下非常稳定、晶型C在高湿环境下较稳定。
上述实验结果表明本发明的结晶形式在高温、光照或高湿的环境下均比较稳定。
(四)制剂适应性研究
药物组合物施用于患者时，须具备一定的制剂形式。申请人对N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受盐的制剂适用性进行了研究。
作为活性成分的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受盐在载体或稀释剂中不易均匀分散且在可达到的分散程度下易重新聚集；此外若在制剂过程中有压制过程，例如挤压制粒或压片的过程，活性成分的结晶形式可能还会发生改变。
在本发明中，申请人提供了包含对活性成分具有分散和/或保护作用的稳定剂的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受盐的药物组合物。经过添加所述的稳定剂，还意外地达到了提高N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受盐在制剂中的溶出度，从而提高生物利用度的有益效果。
以下以举例形式对本发明药物组合物制剂的处方和制备作进一步的具体说明。在以下的实施例处方中，N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受盐以API表示，处方中各成分的重量单位均为克。
实施例11 含有N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的片剂
片剂对比例
处方：
Figure GPA00001078981500211
制备：将API与处方中辅料充分混合，压制为片剂(1000片)。
片剂实施例
片剂处方一
制备：将API和可压性淀粉(A)充分混合，使API均匀分散于其中，再加入可压性淀粉(B)及微晶纤维素充分混合；将混合物过80目筛，加入其余辅料混合均匀后，直接压片(1000片)，压得的片剂的硬度控制在60-70牛顿(N)。
片剂处方二
Figure GPA00001078981500221
制备：将API和脱乙酰壳多糖充分混合，使API均匀分散于其中，再加入其余辅料混合均匀后，直接压片(1000片)，压得的片剂的硬度控制在60-70牛顿(N)。
片剂处方三
Figure GPA00001078981500222
制备：将API与可压性淀粉充分混合，使API均匀分散于其中，再加入其余辅料混合均匀后，加入浓度为70％的乙醇湿法制粒，干燥，整粒，压得的片剂(1000片)的硬度控制在60-70牛顿(N)。
片剂处方四
Figure GPA00001078981500231
制备：将API和胶态二氧化硅充分混合，使API均匀分散于其中，再加入其余辅料混合均匀后，直接压片(1000片)，压得的片剂的硬度控制在60-70牛顿(N)。
片剂处方五
Figure GPA00001078981500232
制备：将API和泊洛沙姆188充分混合，使API均匀分散于其中，再加入其余辅料混合均匀后，直接压片(1000片)，压得的片剂的硬度控制在60-70牛顿(N)。
将上述制得的片剂分别进行硬度、含量范围、崩解时限和溶出度的测定。溶出度依据下述试验条件进行测定：溶出介质：900ml含有1.2mmol/L NaOH的3％十二烷基磺酸钠溶液；溶出条件：37℃ 100转/分钟；取样品，以紫外分光光度计(Shimadzu UV-2450)，在246nm处测定；制作标准曲线，计算样品中含量及溶出度。
上述处方制备得到的片剂的硬度、崩解时限和溶出度的测定结果如下表8(以下溶出度均为45分钟时的溶出度)，可知其具有良好的制剂特性。
表8片剂的硬度、崩解时限和溶出度的测定结果
Figure GPA00001078981500241
将上述处方制得的片剂按照中国药典中规定的稳定性试验方法，进行加速和常温条件下的稳定性试验，加速3个月和常温3个月的稳定性试验结果如下表9，可知所制得的制剂是稳定的。
表9片剂稳定性试验结果
Figure GPA00001078981500242
实施例12 含有N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺盐酸盐的片剂
片剂对比例
处方：
Figure GPA00001078981500251
制备：将API与处方中辅料充分混合，压制为片剂(1000片)。
片剂实施例
片剂处方一
Figure GPA00001078981500252
制备：将API和羟丙基纤维素充分混合，使API均匀分散于其中，将混合物过80目筛，加入其余辅料混合均匀后，直接压片(1000片)，压得的片剂的硬度控制在60-70牛顿(N)。
片剂处方二
Figure GPA00001078981500253
Figure GPA00001078981500261
制备：将API和脱乙酰壳多糖充分混合，使API均匀分散于其中，再加入其余辅料混合均匀后，直接压片(1000片)，压得的片剂的硬度控制在60-70牛顿(N)。
将上述处方制得的片剂按照中国药典中规定的稳定性试验方法，进行加速和常温条件下的稳定性试验，加速3个月和常温3个月的稳定性试验结果如下表10，可知所制得的制剂是稳定的。
表10片剂稳定性试验结果
实施例13 含有N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的胶囊
胶囊处方一
制备：将API和可压性淀粉(A)充分混合，使API均匀分散于其中，再加入可压性淀粉(B)及微晶纤维素充分混合；将混合物过80目筛，加入其余辅料混合均匀后，加入浓度为70％的乙醇湿法制粒，干燥，整粒，填充入胶囊(1000粒)。
胶囊处方二
Figure GPA00001078981500271
制备：将API和脱乙酰壳多糖充分混合，使API均匀分散于其中，再加入其余辅料混合均匀后，填充入胶囊(1000粒)。
胶囊处方三
Figure GPA00001078981500272
制备：将API和可压性淀粉充分混合，使API均匀分散于其中，再加入其余辅料混合均匀后，填充入胶囊(1000粒)。
对制得的胶囊进行活性成分含量均匀度、溶出度的测定。测定结果表明，含量差异均低于3％，45分钟时的溶出度分别为：98.5％、97.8％、97.8％、98.6％。
实施例14 含有N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的口服液
口服液对比例
制备：将API充分粉碎，加聚乙二醇200和2L蒸馏水，高速搅拌或超声使其溶解，加入其它固体辅料，搅拌使其溶解，再加入蒸馏水至10L，混合均匀，分装(每瓶10mL)，灭菌。
口服液实施例
口服液处方一
Figure GPA00001078981500282
制备：将API充分粉碎，与***胶混合均匀，加入聚乙二醇400和2L蒸馏水，搅拌溶解，加入其它固体辅料，搅拌使其溶溶解，再加入蒸馏水至10L，混合均匀，分装(每瓶10mL)，灭菌。
口服液处方二
Figure GPA00001078981500291
制备：将API充分粉碎，与西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠混合均匀，加聚乙二醇200和2L蒸馏水，搅拌溶解，加入其它固体辅料，搅拌使其溶解，再加入蒸馏水至10L，混合均匀，分装(每瓶10mL)，灭菌。
口服液处方三
Figure GPA00001078981500292
制备：将API充分粉碎，与泊洛沙姆188混合均匀，加入甘油和2L蒸馏水，搅拌溶解，并加入其它固体辅料和薄荷油，搅拌使其溶解，再加入蒸馏水稀释至10L，混合均匀，分装(每瓶10mL)，灭菌。
将上述处方制得的口服液常温下静置30天，性状如下表：
Figure GPA00001078981500301
上述实验结果表明，本发明药物制剂稳定性好，生物利用度高。
申请人已对本发明作了完整详细的说明。本文中提及的所有文献和出版物均通过援引将其全文或相关部分引入本文。
显而易见，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以在不违背本发明的精神和范围的情况下对本发明作各种修饰、修改和改变。这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (41)

1.药物组合物，包含活性成分N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐，并且进一步包含对活性成分具有分散和/或保护作用的稳定剂，以及任选的药学上适用的其他载体，其中所述药物组合物在制备时先将活性成分与稳定剂充分混合，稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.1-10；以及所述稳定剂选自以下物质中的一种或几种的组合：可压性淀粉、脱乙酰壳多糖、胶态二氧化硅、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠。
2.如权利要求1所述的组合物，其中活性成分N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐占药物组合物总重量0.1％-90％。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性成分选自N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺与如下酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸或羟乙磺酸，以及N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的胺盐，碱金属或碱土金属盐。
4.如权利要求1-3之任一项所述的组合物，其中活性成分为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐。
5.如权利要求4所述的组合物，其中活性成分为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的A晶型、B晶型或C晶型或者它们的混合物，其中所述A晶型的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ值为5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、26.76±0.10处具有高强度峰；所述B晶型的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ值为4.72±0.10、17.04±0.10、19.32±0.10、24.12±0.10处具有高强度峰；以及所述C晶型的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ值为3.40±0.10、6.82±0.10、7.58±0.10、11.30±0.10、14.84±0.10、15.24±0.10、17.28±0.10、17.86±0.10、18.34±0.10、20.32±0.10、22.96±0.10、23.50±0.10、24.12±0.10、24.62±0.10、25.86±0.10处具有高强度峰。
6.如权利要求1-3和5之任一项所述的组合物，其中还包含具有抗癌作用的活性成分。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述具有抗癌作用的活性成分选自顺铂、5-FU、长春新碱、紫杉醇，以及具有抗癌作用的抗生素。
8.权利要求1-7之任一项的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病的药物方面的应用，其中所述疾病是人体表皮样鳞癌或人卵巢癌。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述药物与具有抗癌作用的活性成分联合施用。
10.如权利要求9所述的应用，其中所述具有抗癌作用的活性成分选自顺铂、5-FU、长春新碱、紫杉醇，以及具有抗癌作用的抗生素。
11.用于治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病的药物制剂，包含活性成分N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐，并包含对活性成分具有分散和/或保护作用的稳定剂，以及药学上适用的其他载体，其中所述药物制剂在制备时先将活性成分与稳定剂充分混合，稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.1-10，以及所述稳定剂选自以下物质中的一种或几种的组合：可压性淀粉、脱乙酰壳多糖、胶态二氧化硅、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其中稳定剂与活性成分的重量比为1～0.1-5。
13.如权利要求11所述的药物制剂，其中稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.2-2。
14.如权利要求11所述的药物制剂，其中活性成分N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐占制剂总重量的0.1％-90％。
15.如权利要求11所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自以下物质中的一种或几种的组合：可压性淀粉，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，胶态二氧化硅，泊洛沙姆188，脱乙酰壳多糖。
16.如权利要求11所述的药物制剂，其中所述活性成分选自N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺与如下酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸或羟乙磺酸，以及N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的胺盐，碱金属或碱土金属盐。
17.如权利要求11-16之任一项所述的药物制剂，为片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、注射剂、栓剂或贴敷剂。
18.如权利要求17所述的药物制剂，其中所述溶液剂是糖浆剂或酏剂。
19.如权利要求11-16之任一项所述的药物制剂，为口服固体制剂，其中所述活性成分N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺药学上可接受的盐占制剂总重量1％-50％，所述的载体选自填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂中的一种或几种，稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.5-10。
20.如权利要求19所述的药物制剂，其中所述稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.5-5。
21.如权利要求19所述的药物制剂，其中所述稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.5-2。
22.如权利要求19所述的药物制剂，其中所述填充剂选自以下物质中的一种或几种的组合：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁和氢氧化铝；崩解剂选自以下物质中的一种或几种的组合：淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素，以及泡腾崩解剂；润湿剂选自蒸馏水、乙醇或它们的组合；粘合剂选自以下物质中的一种或几种的组合：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、糊精、葡萄糖及其糖浆、蔗糖及其糖浆、乳糖及其糖浆、果糖及其糖浆、山梨醇、明胶胶浆、***胶浆、黄蓍胶浆、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素；润滑剂选自以下物质中的一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、PEG4000、PEG6000和硬脂富马酸钠。
23.如权利要求19所述的药物制剂，为片剂形式，其中稳定剂选用可压性淀粉，其余包含的载体材料包括填充剂：可压性淀粉和微晶纤维素；崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂：硬脂酸和/或滑石粉。
24.如权利要求23所述的药物制剂，其中，按重量计，N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐占制剂的10％-30％，作为稳定剂的可压性淀粉占制剂的5％-60％，其他载体含量为：填充剂可压性淀粉占制剂的10％-50％，微晶纤维素占制剂的5％-60％，交联聚乙烯吡咯烷酮占制剂的2％-15％，硬脂酸占制剂的0-10％，滑石粉占制剂的0-5％。
25.如权利要求19所述的药物制剂，为片剂形式，其中稳定剂为泊洛沙姆188，其余载体包括：填充剂：微晶纤维素；崩解剂：交联羧甲基纤维素钠和润滑剂：硬脂酸镁。
26.如权利要求25所述的药物制剂，其中，按重量计，N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐占制剂的5％-15％，泊洛沙姆188占制剂的2.5％-50％，微晶纤维素占制剂的2％-60％，交联羧甲基纤维素钠占制剂的5％-25％，以及硬脂酸镁占制剂的3％-10％。
27.如权利要求11-16之任一项所述的药物制剂，为液体制剂，其中所述N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺药学上可接受的盐占药物制剂总重量的0.1％-50％，所述的载体包括溶剂，pH调节剂，等渗调节剂，矫味剂，矫嗅剂，着色剂，防腐剂，抗氧化剂中的一种或几种，稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.1-5。
28.如权利要求27所述的药物制剂，其中所述稳定剂与活性成分的重量比为1∶0.1-2。
29.如权利要求27所述的药物制剂，其中所述溶剂选自以下物质中的一种或几种的组合：水，甘油，丙二醇，聚乙二醇，C1-C6脂肪醇和脂肪油。
30.如权利要求27所述的药物制剂，为口服液体制剂。
31.如权利要求27所述的药物制剂，为口服液体制剂，其中所述活性成分N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐在制剂中的重量百分比为0.5％-30％。
32.如权利要求31所述的药物制剂，其中，按重量计，N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药学上可接受的盐占制剂的0.5％-20％，稳定剂占制剂的2.5％-30％，防腐剂占制剂的0.1％-10％，抗氧化剂占制剂的0.1％-10％，以及溶剂占制剂的30％-90％。
33.如权利要求31所述的药物制剂，其中稳定剂选用泊洛沙姆188，其余载体包括：抗氧化剂：亚硫酸钠、防腐剂：对羟基苯甲酸乙酯和溶剂：甘油和蒸馏水。
34.如权利要求32所述的药物制剂，其中稳定剂选用泊洛沙姆188，其余载体包括：抗氧化剂：亚硫酸钠、防腐剂：对羟基苯甲酸乙酯和溶剂：甘油和蒸馏水。
35.如权利要求11-16、20-26和28-34之任一项所述的药物制剂，其中活性成分为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐。
36.如权利要求17所述的药物制剂，其中活性成分为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐。
37.如权利要求19所述的药物制剂，其中活性成分为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐。
38.如权利要求27所述的药物制剂，其中活性成分为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐。
39.如权利要求35所述的药物制剂，其中活性成分为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的A晶型、B晶型或C晶型或者它们的混合物，其中所述A晶型的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ值为5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、26.76±0.10处具有高强度峰；所述B晶型的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ值为4.72±0.10、17.04±0.10、19.32±0.10、24.12±0.10处具有高强度峰；以及所述C晶型的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ值为3.40±0.10、6.82±0.10、7.58±0.10、11.30±0.10、14.84±0.10、15.24±0.10、17.28±0.10、17.86±0.10、18.34±0.10、20.32±0.10、22.96±0.10、23.50±0.10、24.12±0.10、24.62±0.10、25.86±0.10处具有高强度峰。
40.如权利要求36-38之任一项所述的药物制剂，其中活性成分为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的A晶型、B晶型或C晶型或者它们的混合物，其中所述A晶型的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ值为5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、26.76±0.10处具有高强度峰；所述B晶型的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ值为4.72±0.10、17.04±0.10、19.32±0.10、24.12±0.10处具有高强度峰；以及所述C晶型的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ值为3.40±0.10、6.82±0.10、7.58±0.10、11.30±0.10、14.84±0.10、15.24±0.10、17.28±0.10、17.86±0.10、18.34±0.10、20.32±0.10、22.96±0.10、23.50±0.10、24.12±0.10、24.62±0.10、25.86±0.10处具有高强度峰。
41.制备权利要求11-40之任一项的药物制剂的方法，其特征在于先将稳定剂与活性成分均匀混合，再与所述药学上适用的其他载体混合以常规方法制备为相应剂型。
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