CN109937043A - N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的药物盐及其晶型 - Google Patents

N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的药物盐及其晶型 Download PDF

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Abstract

公开了N‑(2‑(2‑(二甲基氨基)乙氧基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)丙烯酰胺(1)的晶型及其药物学可接受的盐和组合物，其可用于治疗或预防由表皮生长因子(EGFR)的突变型介导的疾病或医学病症，如各种癌症。

Description

N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基- 1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的药物盐及 其晶型
与相关专利申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2016年6月17日递交的美国临时专利申请号为62/351,749的优先权，该临时专利申请的公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(见以下化合物1)的晶型及其药物学可接受的盐和组合物，它们可以用于治疗或预防通过突变形式的表皮生长因子受体(EGFR)介导的疾病或医学病症，如各种癌症。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR、Her1、ErbB1)是4种结构上相关的细胞表面受体ErbB家族的主要成员，其他成员是Her2(Neu、ErbB2)、Her3(ErbB3)和Her4(ErbB4)。EGFR通过它的固有催化酪氨酸蛋白激酶活性发挥其主要的细胞功能。该受体通过与生长因子配体，如表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α(TGF-α)的结合而被激活，无催化活性的EGFR单体变换成催化活性的均聚物和异二聚体。这些催化活性二聚体然后启动胞内酪氨酸激酶活性，这导致特定的EGFR酪氨酸残基的自磷酸化并引出信号蛋白的下游激活。随后，信号蛋白启动多个信号转导级联(MAPK、Akt和JNK)，其最终调节细胞生长、增殖、运动和存活的基本生物过程。
EGFR在许多类型的癌细胞表面上被发现有异常高水平，并且EGFR水平升高已经与晚期疾病、癌症扩散和临床预后差相关联。EGFR中的突变可导致受体的过度表达，永久激活或持续亢进，从而导致细胞生长失控，也就是癌症。因此，EGFR突变在几种类型的恶性肿瘤，包括转移性肺癌、头和颈癌、结肠直肠癌和胰腺癌已被确定。在脑癌中，突变主要发生在外显子(exons)18-21中，这些外显子编码所述激酶结构域之结合三磷酸腺苷(ATP)的口袋。临床上最相关的药物敏感的EGFR突变是外显子19中的缺失和外显子21中的点突变，前者消除了一个常见的氨基酸基序(LREA)，而后者导致在位置858(L858R)的精氨酸由亮氨酸取代。总之，这两个突变占肺癌中观察到的EGFR突变的近85％。两种突变都有永久的酪氨酸激酶活性，因此它们是致癌的。在至少50％对当前疗法初始应答的患者中，疾病的进展与二次突变--EGFR的外显子20中的T790M(也称为守门员突变)的发展有关。
化合物1有效抑制所述T790M双突变体的激酶域，并因此能够克服目前使用可逆抑制剂的疗法中观察到的抗性。参见WO2016/092841和国际申请PCT/US17/32066，这两个文献都在此整体并入本文作为参考。然而，为使化合物1成为可以用于治疗与T790M双突变有关的疾病的治疗剂，仍需要找到能够为制剂提供所需之物理和机械性质等的合适的盐和/或晶型。因为药物的晶体和晶型以及它们的物理和机械性质，如溶解度、熔点、硬度和可压缩性，通常都是不可预测的，而且这些性质对相应药物的性能的作用，如溶解速率和生物利用度，也是不可预测的，所以本申请寻求鉴别出此等合适的化合物1的盐和/或晶型。
发明内容
本申请提供化合物1的晶型及其各种药物盐。在一个方面，本申请提供化合物1(游离碱)的晶型：
在一个方面，本申请提供式1化合物，即、N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(游离碱)的晶型，其X射线粉末衍射图谱包括用CuKα辐射测量的以下2θ值：8.5°±0.2°、16.7°±0.2°和25.2°±0.2°。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(式2)的晶型，其具有约1:1摩尔比的甲磺酸和游离碱。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐(式3)的晶型，其具有约1:1摩尔比的盐酸和游离碱。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺硫酸盐(式4)的晶型，其具有约1:1摩尔比的硫酸和游离碱。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺对甲苯磺酸盐(p-tosylate)(式5)的晶型，其具有约1:1摩尔比的对甲苯磺酸和游离碱。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺柠檬酸盐(式6)的晶型，其具有约1:1摩尔比的柠檬酸和游离碱。
在另一个方面，本申请提供包含根据在此所述实施方案中的任意一个的晶型或其组合、以及药学可接受的载体、佐剂、稀释剂和/或媒介物的药物组合物。
在另一个方面，本申请提供治疗与EGFR活性相关的疾病或病症的方法，包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的根据在此所述实施方案中的任意一个的晶型、或其组合、或其药物组合物。
在另一个方面，本申请提供抑制个体中EGFR的突变体的方法，包括使所述个体的生物样品与根据在此所述实施方案中的任意一个的化合物的晶型、或其组合、或其药物组合物相接触。
在另一个方面，本申请提供根据在此所述实施方案中的任意一个的晶型或其组合在制备用于治疗与EGFR活性相关的疾病或病症的药物中的应用。
在另一个方面，本申请提供用于制备根据在此所述以及所示的实施方案中的任意一个的晶型的方法。
本申请的其他方面或优点通过详细的说明书和权利要求书将更好理解。
附图说明
图1A和1B显示了化合物1(游离碱)的XRPD图谱(图1A)；以及化合物1(游离碱)的XRPD图谱的数据(图1B)。
图2显示了化合物1(游离碱)的PLM图像。
图3显示了化合物1(游离碱)的DSC差示热分析图。
图4显示了化合物1(游离碱)的TGA差示热分析图。
图5A和5B显示了化合物2(形式2A)的XRPD图谱(图5A)；以及化合物2(形式2A)的XRPD数据(图5B)。
图6显示了化合物2(形式2A)的PLM图像(50×)。
图7显示了化合物2(形式2A)的DSC差示热分析图。
图8显示了化合物2(形式2A)的TGA差示热分析图。
图9A和9B显示了化合物2(形式2B)的XRPD图谱(图9A)；以及化合物2(形式2B)的XRPD数据(图9B)。
图10显示了化合物2(形式3)的PLM图像(50×)。
图11显示了化合物2(形式2A)的TGA-MS。
图12显示了化合物2(形式2B)的DSC差示热分析图。
图13显示了化合物3的DSC和TGA差示热分析图的叠加图。
图14A和14B显示了在动态蒸汽吸附(DVS)之前和之后化合物3的XRPD图谱的叠加图(图14A)；以及化合物3的XRPD数据(图14B)。
图15显示了化合物4的DSC和TGA差示热分析图的叠加图。
图16A和16B显示了在DVS之前(上)和之后(下)化合物4的XRPD图谱的叠加图(图16A)；以及DVS之前化合物4的XRPD数据(图16B)。
图17显示了化合物4的DSC和TGA差示热分析图的叠加图。
图18A和18B显示了在DVS之前(上)和之后(下)化合物5的XRPD图谱的叠加图(图18A)；以及DVS之前化合物5的XRPD数据(图18B)。
图19显示了化合物5的DSC和TGA差示热分析图的叠加图。
图20显示了化合物6的DSC和TGA差示热分析图的叠加图。
图21A和21B显示了化合物6的XRPD图谱(图21A)；以及化合物6的XRPD数据(图21B)。
具体实施方式
在一个方面，本申请提供式1化合物，即、N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(游离碱)的晶型，其X射线粉末衍射图谱包括用CuKα辐射测量的以下2θ值：8.5°±0.2°、16.7°±0.2°和25.2°±0.2°。
在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱进一步包括两个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：9.5°±0.2°,12.2°±0.2°,12.5°±0.2°,15.7°±0.2°,16.0°±0.2°,19.4°±0.2°,19.7°±0.2°,20.0°±0.2°,23.2°±0.2°,24.4°±0.2°,和28.5°±0.2°。在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱包括所有这些沿8.5°±0.2°,16.7°±0.2°,和25.2°±0.2°的2θ值。
在另一个实施方案中，所述化合物1的晶型的熔点具有在约169.6℃处的起始温度和/或在约171.7℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
在另一个实施方案中，所述化合物1的晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个实施方案中，所述化合物1的晶型具有基本上如图3所示的差示扫描量热热分析图。
在另一个实施方案中，所述化合物1的晶型具有基本上如图4所示的热重分析热分析图。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(式2)的晶型，其具有约1:1摩尔比的甲磺酸和游离碱。
在一个实施方案中，化合物2的晶型，称为晶型2A，其X射线粉末衍射图谱包括任意三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：12.6°±0.2°,15.5°±0.2°,17.9°±0.2°,22.1°±0.2°,和25.2°±0.2°。
在另一个实施方案中，所述化合物2的晶型的X射线粉末衍射图谱进一步包括任意两个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：11.1°±0.2°,13.8°±0.2°,14.7°±0.2°,16.7°±0.2°,19.3°±0.2°,20.9°±0.2°,23.2°±0.2°,和25.8°±0.2°。在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱包括所有这些沿12.6°±0.2°,15.5°±0.2°,17.9°±0.2°,22.1°±0.2°,和25.2°±0.2°的2θ值。
在另一个实施方案中，所述晶型2A的熔点具有在约233.3℃处的起始温度和/或在约238.1℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
在另一个实施方案中，所述晶型2A具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个实施方案中，所述晶型2A具有基本上如图7所示的差示扫描量热热分析图。
在另一个实施方案中，所述晶型2A具有基本上如图8所示的热重分析热分析图。
在另一个实施方案中，所述化合物2的晶型—晶型2B的X射线粉末衍射图谱包括任意三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：9.7°±0.2°,12.8°±0.2°,15.7°±0.2°,18.2°±0.2°,20.3°±0.2°,25.1°±0.2°,25.6°±0.2°,和26.8°±0.2°。在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱包括所有这些2θ值。
在另一个实施方案中，所述晶型2B的X射线粉末衍射图谱具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个实施方案中，所述晶型2B具有基本上如图12所示的差示扫描量热热分析图。
在另一个实施方案中，所述晶型2B具有基本上如图11所示的热重分析热分析图。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐(式3)的晶型，其具有约1:1摩尔比的盐酸和游离碱。
在一个实施方案中，所述化合物3的晶型的X射线粉末衍射图谱包括任意三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：8.5°±0.2°,11.2°±0.2°,18.1°±0.2°,22.4°±0.2°,23.5°±0.2°,和26.3°±0.2°。在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱包括所有这些2θ值。
在另一个实施方案中，所述化合物3的晶型的X射线粉末衍射图谱进一步包括任意两个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：9.0°±0.2°,12.7°±0.2°,16.1°±0.2°,17.3°±0.2°,18.7°±0.2°,20.6°±0.2°,21.8°±0.2°,和25.4°±0.2°。在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱包括所有这些沿8.5°±0.2°,11.2°±0.2°,18.1°±0.2°,22.4°±0.2°,23.5°±0.2°,和26.3°±0.2°的2θ值。
在另一个实施方案中，所述化合物3的晶型的熔点具有在约266.6℃处的起始温度和/或在约269.5℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
在另一个实施方案中，所述化合物3的晶型具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个实施方案中，所述化合物3的晶型具有基本上如图13所示的差示扫描量热热分析图和/或热重分析热分析图。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺硫酸盐(式4)的晶型，其具有约1:1摩尔比的硫酸和游离碱。
在一个实施方案中，所述化合物4的晶型的X射线粉末衍射图谱包括任意三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：5.6°±0.2°,7.3°±0.2°,11.0°±0.2°,11.9°±0.2°,14.3°±0.2°,18.1°±0.2°,19.0°±0.2°,19.6°±0.2°,19.9°±0.2°,22.2°±0.2°,24.9°±0.2°,和26.3°±0.2°。在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱包括所有这些2θ值。
在另一个实施方案中，化合物4的晶型的熔点具有在约152.3℃处的起始温度和/或在约167.1℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
在另一个实施方案中，所述化合物4的晶型具有基本上如图16所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个实施方案中，所述化合物4的晶型具有基本上如图17所示的差示扫描量热热分析图和/或热重分析热分析图。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺对甲苯磺酸盐(式5)的晶型，其具有约1:1摩尔比的对甲苯磺酸和游离碱。
在一个实施方案中，所述化合物5的晶型的X射线粉末衍射图谱包括任意三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：6.8°±0.2°,7.3°±0.2°,10.3°±0.2°,11.3°±0.2°,13.1°±0.2°,15.6°±0.2°,18.2°±0.2°,20.5°±0.2°,19.9°±0.2°,22.7°±0.2°,23.3°±0.2°,27.1°±0.2°,和29.7°±0.2°。在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱包括所有这些2θ值。
在另一个实施方案中，所述化合物4的晶型的熔点具有在约152.3℃处的起始温度和/或在约167.1℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
在另一个实施方案中，所述化合物4的晶型具有基本上如图18所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个实施方案中，所述化合物4的晶型具有基本上如图19所示的差示扫描量热热分析图和/或热重分析热分析图。
在另一个方面，本申请提供N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺柠檬酸盐(式6)的晶型，其具有约1:1摩尔比的柠檬酸和游离碱。
在一个实施方案中，所述化合物6的晶型的X射线粉末衍射图谱包括任意三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：5.9°±0.2°,8.0°±0.2°,13.2°±0.2°,19.0°±0.2°,25.6°±0.2°,和26.5°±0.2°。在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱包括所有这些2θ值。
在另一个实施方案中，所述化合物6的晶型的X射线粉末衍射图谱进一步包括任意两个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：12.6°±0.2°,16.0°±0.2°,16.6°±0.2°,17.0°±0.2°,18.5°±0.2°,20.3°±0.2°,23.2°±0.2°,和25.8°±0.2°。在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱包括所有这些沿5.9°±0.2°,8.0°±0.2°,13.2°±0.2°,19.0°±0.2°,25.6°±0.2°,和26.5°±0.2°的2θ值。
在另一个实施方案中，所述化合物6的晶型具有基本上如图22所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个实施方案中，所述化合物6的晶型具有基本上如图21所示的差示扫描量热热分析图和/或热重分析热分析图。
在另一个方面，本申请提供包含根据在此所述实施方案中的任意一个的晶型或其组合、以及药学可接受的载体、佐剂、稀释剂和/或媒介物的药物组合物。
在另一个方面，本申请提供用于治疗与EGFR活性相关的疾病或病症的方法，包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的根据在此所述实施方案中的任意一个的晶型、或其组合、或其药物组合物。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是与EGFR的一个或多个突变体相关。
在另一个实施方案中，所述EGFR的一个或多个突变体选自L858R活化突变体L858R、delE746-A750、G719S；Exon 19缺失活化突变体；以及T790M抗性突变体。
在另一个实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症选自脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、头颈癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、***、淋巴瘤和甲状腺肿瘤以及它们的并发症。
在另一个实施方案中，所述癌症是脑癌或肺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是转移性脑癌。
在另一个实施方案中，所述治疗疾病或病症的方法的任意实施方案是与向所述患者给药第二治疗剂组合使用。
在另一个实施方案中，所述第二治疗剂是化疗药剂。
在另一个实施方案中，所述第二治疗剂是不同的EGFR调节剂。
在另一个方面，本申请提供抑制个体中EGFR的突变体的方法，包括使所述个体的生物样品与根据在此所述实施方案中的任意一个的化合物的晶型、或其组合、或其药物组合物相接触。
在另一个方面，本申请提供根据在此所述实施方案中的任意一个的晶型或其组合在制备用于治疗与EGFR活性相关的疾病或病症的药物中的应用。
在该方面的一个实施方案中，所述疾病或病症是选自以下组中的癌症：脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、头颈癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、***、淋巴瘤和甲状腺肿瘤以及它们的并发症。
在该方面的另一个实施方案中，所述疾病或病症是脑癌或肺癌。
在另一个方面，本申请提供用于制备根据基本上在此所述以及所示的实施方案中的任意一个的晶型的方法。
药物制剂可呈现为单位剂量制剂，每单位剂量含有预定量的活性成分。通常情况下，本公开内容的药物组合物将每天约1至约5次给药，或连续输注给药。这种给药可用作慢性或急性疗法。与载体材料组合以产生单一剂量制剂的活性成分量可根据要治疗的病症、病症的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的***速率、治疗的持续时间、和患者的年龄、性别、体重、状况而变化。优选的单位剂量制剂是那些含有日剂量或亚剂量，如上文所述，或适当的部分、活性成分。通常，治疗开始于比化合物的最佳剂量少得多的较小剂量。其后，剂量以小量增加直到在这种情况下的最佳效果达到。在一般情况下，该化合物最可取的给药是通常得到有效的结果而不引起实质性的伤害或有害的副作用的浓度水平。
当本公开的组合物包含本公开内容的化合物1的晶型或盐和一个或多个、优选一个或两个另外的治疗剂或预防剂的组合，则所述化合物和另外的药剂都通常以单一治疗方案通常施用剂量的约10到150％、更优选约10至80％的剂量水平存在。
药物制剂可适合于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)，直肠，鼻，局部(包括口腔、舌下或透皮)，***,或肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内和皮内注射或输注)途径。这样的制剂可以通过药学领域已知的任何方法来制备，例如将活性成分与一种或多种载体或赋形剂地结合在一起。口服给药或注射给药是优选的。
适于口服给药的药物制剂可作为离散单位存在，如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；食用泡沫或浓稠泡沫；或水包油液体乳液或油包水乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可与口服的、无毒的药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。粉剂的制备方法是将化合物研磨至合适的微细尺寸，并与经类似研磨的药物载体混合，如食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊是通过制备如上所述粉末混合物，并填充到成形的明胶壳中制成。助流剂和润滑剂诸如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇可在填充操作前被添加到该粉末混合物中。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊被摄入时药物的可用性。
此外，当需要时或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可并入所述混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如***胶、西黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，以及类似物。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠、以及类似物。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶以及类似物。例如，片剂是通过制备粉末混合物，制粒或预压，加入润滑剂和崩解剂和压制成片配制的。粉末混合物是混合适当粉碎了的化合物与稀释剂或通过如上所诉基本成分制备，并可选与粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液延缓剂，如石蜡，再吸收加速剂如季盐和/或与吸收剂如膨润土，高岭土或磷酸二钙混合。该粉末混合物可通过用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、***胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液湿润，并迫使通过筛网进行造粒。作为制粒的替代方法，粉末混合物可通过压片机，其结果是不完全成形的预压片破裂成颗粒。颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑以防止粘到片剂成型模具。经润滑的混合物压制成片剂。本公开的化合物还可以与自由流动的惰性载体混合并直接压制成片剂，无需通过制粒或预压步骤。可以提供一个透明的或不透明的虫胶密封涂层保护性涂层，糖或聚合材料涂层，和蜡的抛光的涂层。可将染料加到这些涂层中以区分不同的单位剂量。
在适当情况下，用于口服给药的剂量单位制剂可微胶囊化。该制剂也可以制备成延长或持续释放，例如通过包衣或将颗粒材料包埋在聚合物、蜡或类似物内。
但应该理解的是，除了上面特别提到的成分，该制剂还可包括所考虑的制剂的类型领域其它常规试剂，例如适合于口服给药的可以包括调味剂。
术语“患者”或“个体”包括人类和其它哺乳动物。
术语“哺乳动物”或“哺乳类动物”包括但不限于：人类、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔及小鼠。优选的哺乳动物是人类。
术语“治疗有效量”是指化合物或组合物，当施用于个体治疗疾病时，足以对所述疾病实现所述治疗的量。“治疗有效量”可以根据特别是化合物、疾病及其严重程度，以及受治疗患者的年龄、体重、或其他因素变化。当应用于单独给药单独的活性成分时，该术语是指该单独的成分。当应用于一个组合时，该术语是指导致所述治疗效果的活性成分的组合量，无论是组合、连续、或同时进行给药。
术语“治疗”(动词)或“治疗”(名词)是指：(ⅰ)抑制疾病、障碍或病症，即，阻止其发展；(ⅱ)缓解疾病、障碍或病症，即，使疾病、病症和或病状消退；或(iii)预防疾病、障碍或病症发生在可能易患所述疾病、病症和或病症但尚未被诊断为患有它的个体。因此，在一个实施方案中，“治疗”(动词)或“治疗”(名词)是指改善疾病或病症，其可以包括改善的一个或多个物理参数，虽然被治疗的个体也许不可分辨。在另一个实施方案中，“治疗”(动词)或“治疗”(名词)包括调节疾病或病症，或者物理上(例如可辨别症状的稳定)或生理学上(例如一个物理参数的稳定)或者两者兼有。在另一实施方案中，“治疗”(动词)或“治疗”(名词)包括延缓疾病或病症发作。
当将术语“约”应用于参数，诸如含量、温度、时间或类似者时，其表明该参数通常可改变±10％，优选于±5％内，及更优选于±2％内。如本领域技术人员应当了解的，当一参数并非关键时，实例中所提供之数字通常仅为针对说明目的给出，而不具限制性。
如本文所用之术语“一”、“一个”或“该”表示单数及复数形式二者。一般而言，当使用一名词之单数或复数形式时，其表示该名词的单数及复数二者形式。
以下非限制性实例进一步阐明本发明的某些方面。
实施例
实施例1
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(1)
步骤1.将4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-N-1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3二胺(A,根据PCT/US15/65286制备；1当量,16.8g,26.2mmol)在THF(550mL)和水(120mL)中的溶液冷却至0-5℃。在30分钟的时间内滴加丙烯酰氯(1.0当量,3.3mL)。2小时后，在10分钟内滴加另外的丙烯酰氯(0.4mL)，然后该混合物搅拌1小时。添加NaOH(2当量,2.8g,68.0mmol)，接着搅拌该混合物30分钟，然后进行部分浓缩以除去THF。水相用二氯甲烷(900mL)萃取，而有机相用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过住色谱(硅胶；二氯甲烷/MeOH,80:1-20:1梯度)进行纯化，得到化合物1(14.0g)。根据步骤2，进一步纯化化合物1是必须的，以得到化合物1。
步骤2.在5分钟的时间内向在步骤1中制得的化合物1(1当量,22.5g,46.3mmol)在850mL THF中的溶液内添加NaOH(9g，溶解在203mL H2O中)。该混合物在搅拌下加热至60℃共50分钟，然后冷却至10-20℃，并在20分钟的时间内添加1N HCl(180mL)。分离各层，含水层用二氯甲烷(2X 400mL)萃取。有机相进行合并，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶；20:1二氯甲烷/MeOH)进行纯化，得到一固体，将该固体溶解在二氯甲烷/庚烷(2:3)中，然后浓缩，得到19.5g的化合物1，其为结晶固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.42(s,6H),2.80(br t,J＝5.0Hz,2H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),4.21(br t,J＝5.0Hz,2H),5.79(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),6.39(dd,J＝16.9,1.4Hz,1H),6.64(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.83(s,1H),7.15-7.30(m,3H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.16-8.30(m,2H),8.52(s,1H),9.29(s,1H)。
化合物1的晶型通过X射线粉末衍射(XRPD)、偏振光显微镜(PLM)、差示扫描量热法(DSC)以及热重分析(TGA)进行表征，图1-4。其为结晶粉末，在PLM(图2)下表现出双折射，以及不规则的形状，并有一些聚集。化合物1的晶型的熔点具有在169.6℃处的起始温度，在熔点之前～0.35％的重量损失，以及在137℃-185℃时～1.62％的重量损失(图3-4)。
实施例2
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(1:1)(2)
向100mg化合物1(游离碱)在4mL THF中的溶液内添加21.7mg甲磺酸在0.164mL水中的溶液，然后在室温下搅拌该溶液过夜。8000rpm下离心5分钟以分离沉淀物。在30℃下真空干燥过夜后，得到60mg的甲磺酸盐，晶型2A。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.73(s,3H),3.06(s,6H),3.65-3.72(m,2H),3.94(s,3H),4.00(s,3H),4.54-4.60(m,2H),5.86(br d,J＝10.0Hz,1H),6.40-6.48(m,1H),6.56-6.66(m,1H),6.98(s,1H),7.20-7.34(m,3H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(br d,J＝6.0Hz,1H),8.35(br d,J＝7.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.50(br s,1H)。C28H34N6O6S分析计算：C,57.72；H,5.88；N,14.42；O,16.47；S,5.50。实测：C,57.76；H,5.85；N,14.45；O,16.34；S,5.60；C27H30N6O3·1.0CH3SO3H。
形式2A是米色结晶粉末；其XRPD图谱如图5所示。其显示出双折射，其熔点具有在233.3℃处的起始温度，熔点前～0.40％的重量损失，以及在170℃-210℃时～0.035％的重量损失。(PLM,图6；DSC,图7；TGA,图8)。
通过以下方法对形式2A进行多晶型筛选研究：浆液、溶剂-热加热/冷却、反溶剂沉淀、固体加热-冷却以及研磨。发现一种新的晶型--形式2B。形式2B可能是形式2A的水合物形式，与相形式2A比，具有低结晶度、低熔点、以及高重量损失。形式2B的XRPD、PLM、DSC和TGA-MS分析如图9-12所示。
实施例3
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐(1:1)(3)
将650.6mg的38％HCl溶液溶解在5mL的THF中，由此制备稀盐酸溶液。将该溶液(0.167mL)添加至100mg化合物1(游离碱)在4mL THF中的溶液内。该溶液在室温下搅拌过夜。所得的固体沉淀物通过8000rpm下离心5分钟进行分离。在30℃下真空干燥过夜后，得到70mg的HCl盐(3)。DSC和TGA曲线的叠加图如图13所示，而DVS之前和之后的XRPD图谱的叠加图如图14所示。
使用实施例1和2的方法制备硫酸盐(4)、甲磺酸盐(5)、和柠檬酸盐(6)。
实施例4
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺硫酸盐(1:1)(4)
实施例5
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺对甲苯磺酸盐(1:1)(5)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.29(s,3H),2.92(s,6H),3.50-3.62(m,2H),3.89(s,3H),3.91(s,3H),4.37-4.48(m,2H),5.79(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),6.29(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),6.59(br dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.94(s,1H),7.09-7.17(m,3H),7.18-7.27(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),8.26-8.38(m,2H),8.48(s,1H),8.66(s,1H),9.38(s,1H).
实施例6
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺柠檬酸盐(1:1)(6)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.58(br d,J＝17.8Hz,4H),2.70(s,6H),3.21(brt,J＝4.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.90(s,3H),4.36(br t,J＝4.9Hz,2H),5.78(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),6.28(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),6.56(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.94(s,1H),7.11-7.28(m,3H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.23-8.38(m,2H),8.50(s,1H),8.73(s,1H),9.55(s,1H).
化合物2-6的晶型的XRPD/DSC/TGA分析的总结
基于5种盐的XRPD/DSC/TGA结果，即、化合物3(HCl)、4(硫酸盐)、2(甲磺酸盐)、5(甲苯磺酸盐)和6(柠檬酸盐)，化合物3显示出最好的结晶度、最高的熔点(266.6℃)以及最低的重量损失0.14％。化合物4-6显示出130℃-180℃的熔点范围，在TGA上1.8％-6.2％的各种重量损失。结晶度是：化合物3(HCl)>4(硫酸盐)≈2(甲磺酸盐)≈4(甲苯磺酸盐)>6(柠檬酸盐)。根据DVS结果，化合物3和5可被归类为略微吸湿性的(由0-80％RH分别是0.76％和1.86％)，而化合物4和2是吸湿性的(由0-80％RH分别是10.60％和14.44％)。对于任意上述一种盐，在DVS测试后都没有观察到形式转换。
表1.盐形式的详细信息
“-”表示无数据可用或者未测定
表2.各种盐形式的溶解度数据
定义
X射线粉末衍射计(XRPD)
差示扫描量热法(DSC)
热重计分析(TGA)
偏振光显微镜(PLM)
动态蒸汽吸附(DVS)
热重计分析仪/质谱(TGA-MS)
表3.仪器
名称 型号 制造商
X射线粉末衍射计(XRPD) D8 advance Bruker
偏振光显微镜(PLM) LV100 PL Nikon
差示扫描量热法(DSC) Q2000 TA
热重计分析(TGA) Q5000IR TA
质谱(MS) QGA Hiden
动态蒸汽吸附***(DVS) Advantage-1 SMS
核磁共振(NMR) AVANCE III(400M Hz) Bruker
高效液相色谱(HPLC) Agilent 1200 and 1260 Agilent
上述优选实施方案的实施例和描述应该被视为进行说明，而不是对本申请的现在，本申请的范围由权利要求书进行限定。但显而易见的是，在不脱离如权利要求书所限定的本申请的情况下，还能够使用上述特征的多种变体和组合。

Claims (54)

1.式1化合物，即、N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(游离碱)的晶型，其X射线粉末衍射图谱包括用CuKα辐射测量的以下2θ值：8.5°±0.2°,16.7°±0.2°,和25.2°±0.2°
2.权利要求的1晶型，其中所述X射线粉末衍射图谱进一步包括两个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：9.5°±0.2°,12.2°±0.2°,12.5°±0.2°,15.7°±0.2°,16.0°±0.2°,19.4°±0.2°,19.7°±0.2°,20.0°±0.2°,23.2°±0.2°,24.4°±0.2°,和28.5°±0.2°。
3.权利要求1或2的晶型，其熔点具有在约169.6℃处的起始温度和/或在约171.7℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
4.权利要求1-3之一的晶型，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.权利要求1-4之一的晶型，其具有基本上如图3所示的差示扫描量热热分析图。
6.权利要求1-5之一的晶型，其具有基本上如图4所示的热重分析热分析图。
7.N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(式2)的晶型，其具有约1:1摩尔比的甲磺酸和游离碱
8.权利要求7的晶型，称为形式2A，其X射线粉末衍射图谱包括用CuKα辐射测量的以下2θ值：12.6°±0.2°,15.5°±0.2°,17.9°±0.2°,22.1°±0.2°,和25.2°±0.2°。
9.权利要求8的晶型，其中所述X射线粉末衍射图谱进一步包括两个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：11.1°±0.2°,13.8°±0.2°,14.7°±0.2°,16.7°±0.2°,19.3°±0.2°,20.9°±0.2°,23.2°±0.2°,和25.8°±0.2°。
10.权利要求8-9之一的晶型，其熔点具有在约233.3℃处的起始温度和/或在约238.1℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
11.权利要求8-10之一的晶型，其具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图谱。
12.权利要求8-11之一的晶型，其具有基本上如图7所示的差示扫描量热热分析图。
13.权利要求8-12之一的晶型，其具有基本上如图8所示的热重分析热分析图。
14.权利要求7的晶型，称为形式2B，其X射线粉末衍射图谱包括三个或更多个用CuKα辐射测量的以下2θ值：9.7°±0.2°,12.8°±0.2°,15.7°±0.2°,18.2°±0.2°,20.3°±0.2°,25.1°±0.2°,25.6°±0.2°,和26.8°±0.2°。
15.权利要求14的晶型，其具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图谱。
16.权利要求14或15的晶型，其具有基本上如图12所示的差示扫描量热热分析图。
17.权利要求14-16之一的晶型，其具有基本上如图11所示的热重分析热分析图。
18.N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐(式3)的晶型，其具有约1:1摩尔比的盐酸和游离碱
19.权利要求18的晶型，其X射线粉末衍射图谱包括三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：8.5°±0.2°,11.2°±0.2°,18.1°±0.2°,22.4°±0.2°,23.5°±0.2°,和26.3°±0.2°。
20.权利要求19的晶型，其中所述X射线粉末衍射图谱进一步包括两个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：9.0°±0.2°,12.7°±0.2°,16.1°±0.2°,17.3°±0.2°,18.7°±0.2°,20.6°±0.2°,21.8°±0.2°,和25.4°±0.2°。
21.权利要求18-20之一的晶型，其熔点具有在约266.6℃处的起始温度和/或在约269.5℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
22.权利要求18-21之一的晶型，其具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图谱。
23.权利要求18-22之一的晶型，其具有基本上如图13所示的差示扫描量热热分析图和/或热重分析热分析图。
24.N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺硫酸盐(式4)的晶型，其具有约1:1摩尔比的硫酸和游离碱
25.权利要求24的晶型，其X射线粉末衍射图谱包括三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：5.6°±0.2°,7.3°±0.2°,11.0°±0.2°,11.9°±0.2°,14.3°±0.2°,18.1°±0.2°,19.0°±0.2°,19.6°±0.2°,19.9°±0.2°,22.2°±0.2°,24.9°±0.2°,和26.3°±0.2°。
26.权利要求24或25的晶型，其熔点具有在约152.3℃处的起始温度和/或在约167.1℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
27.权利要求24-26之一的晶型，其具有基本上如图16所示的X射线粉末衍射图谱。
28.权利要求24-27之一的晶型，其具有基本上如图17所示的差示扫描量热热分析图和/或热重分析热分析图。
29.N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺对甲苯磺酸盐(式5)的晶型，其具有约1:1摩尔比的对甲苯磺酸和游离碱
30.权利要求29的晶型，其X射线粉末衍射图谱包括三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：6.8°±0.2°,7.3°±0.2°,10.3°±0.2°,11.3°±0.2°,13.1°±0.2°,15.6°±0.2°,18.2°±0.2°,20.5°±0.2°,19.9°±0.2°,22.7°±0.2°,23.3°±0.2°,27.1°±0.2°,和29.7°±0.2°。
31.权利要求29或30的晶型，其熔点具有在约152.3℃处的起始温度和/或在约167.1℃处的峰值温度，这是通过差示扫描量热法测量的。
32.权利要求29-31之一的晶型，其具有基本上如图18所示的X射线粉末衍射图谱。
33.权利要求29-32之一的晶型，其具有基本上如图19所示的差示扫描量热热分析图和/或热重分析热分析图。
34.N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺柠檬酸盐(式6)的晶型，其具有约1:1摩尔比的柠檬酸和游离碱
35.权利要求34的晶型，其X射线粉末衍射图谱包括三个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：5.9°±0.2°,8.0°±0.2°,13.2°±0.2°,19.0°±0.2°,25.6°±0.2°,和26.5°±0.2°。
36.权利要求35的晶型，其中所述X射线粉末衍射图谱进一步包括两个或更多个使用CuKα辐射测量的以下2θ值：12.6°±0.2°,16.0°±0.2°,16.6°±0.2°,17.0°±0.2°,18.5°±0.2°,20.3°±0.2°,23.2°±0.2°,和25.8°±0.2°。
37.权利要求34-36之一的晶型，其具有基本上如图22所示的X射线粉末衍射图谱。
38.权利要求34-37之一的晶型，其具有基本上如图21所示的差示扫描量热热分析图和/或热重分析热分析图。
39.药物组合物，其包含权利要求1-38之一的晶型、以及药学可接受的载体、辅剂、稀释剂和/或媒介物。
40.用于治疗与EGFR活性相关的疾病或病症的方法，其包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的根据权利要求1-38之一的晶型、或权利要求39的药物组合物。
41.权利要求40的方法，其中所述疾病或病症与EGFR的一个或多个突变体相关。
42.权利要求41的方法，其中所述EGFR的一个或多个突变体选自L858R活化突变体L858R、delE746-A750、G719S；Exon 19缺失活化突变体；以及T790M抗性突变体。
43.权利要求40-42之一的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
44.权利要求43的方法，其中所述癌症选自脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、头颈癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、***、淋巴瘤和甲状腺肿瘤以及它们的并发症。
45.权利要求43的方法，其中所述癌症是脑癌或肺癌。
46.权利要求43的方法，其中所述癌症是转移性脑癌。
47.权利要求40-46之一的方法，其是与向所述患者给药第二治疗剂组合。
48.权利要求47的方法，其中所述第二治疗剂是化疗药剂。
49.权利要求47的方法，其中所述第二治疗剂是不同的EGFR调节剂。
50.抑制个体中EGFR的突变体的方法，其包括使所述个体的生物样品与根据权利要求1-38之一的化合物、或权利要求39的药物组合物相接触。
51.根据权利要求1-38之一的晶型在制备用于治疗与EGFR活性相关的疾病或病症的药物中的应用。
52.权利要求45的应用，其中所述疾病或病症是选自以下组中的癌症：脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、头颈癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、***、淋巴瘤和甲状腺肿瘤以及它们的并发症。
53.权利要求45的应用，其中所述疾病或病症是脑癌或肺癌。
54.根据权利要求1-38之一的晶型的制备方法，其基本上如所述和所示。
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