DE60208186T2 - Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen - Google Patents

Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen Download PDF

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht den Zeitrang der US-Provisional Patent Application Serial Nummer 60/282,648, die denselben Titel trägt, angemeldet am 9. April 2001 (welche hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist).
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen, deren Synthese und deren Verwendung für die Behandlung von Integrin-vermittelten Erkrankungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung Chinazolin- und Chinazolin-ähnliche Verbindungen, die als Integrin-Antagonisten verwendet werden und verfahren für die Behandlung von Integrin-vermittelten Erkrankungen
  • Hintergrund der Erfindung
  • Integrine sind α oder β heterodimere Zelloberflächenrezeptoren, die an extrazelluläre Matrixadhäsive Proteinen wie zum Beispiel Fibrinogen, Fibronectin, Vitronectin und Osteopontin binden. Diese transmembranen Glycoproteine (GPs), bekannt für ihre großen extrazellulären Domänen, werden durch die β-Untereinheit klassifiziert. Die β3-Einheit der Integrin-Familie hat in kürzlichen Medikamentenstudien die größte Aufmerksamkeit erhalten (W. J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry, 1998, 5, 195). Eines der Krankheitszustände, die eine starke β3-Integrin-Komponente in deren Ätiologie haben, sind Thrombose (Integrin α2bβ3, auch genannt GPIIb/IIIa), instabile Angina (GPIIb/IIIa), Restenose (GPIIb/IIIa und Integrin αvβ3), Osteoporose (αvβ3) und Tumormetastasen (αvβ3). Antikörper und/oder Antagonisten-Verbindungen von αvβ3 mit niedrigem Molekulargewicht haben Wirksamkeit gegen diese jeweiligen Krankheitszustände in Tierversuchen gezeigt (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 545–584) und dabei die Aussicht gegeben, als medizinische Mittel zu wirken.
  • Antagonisten von GPIIb/IIIA und αvβ3 wurden typischerweise nach den bioaktiven Arginin-Glycin-Aspartat (RGD) Konformationen von Peptiden entwickelt, jeweils abgeleitet von deren primären Liganden, Fibrinogen und Vitronectin. Das RGD-Motiv ist die allgemeine Zell anbindungssequenz von vielen extrazellulären Matrices, Blut- und Zelloberflächenproteinen, da annäherungsweise 20 bekannte Integrine an RGD-enthaltende Adhäsionsliganden binden. Um RGD-Peptide mit Integrin-Selektivität aufzufinden, wurden Peptide mit sowohl begrenzten Konformationen als auch Veränderungen von flankierenden Resten untersucht. Die iterative Synthese und Computer-Modelling von diesen zyklischen und azyklischen Peptiden haben potente, selektive Mittel als eine Plattform für nicht-peptidische GPIIb/IIIa oder αvβ3-Antagonisten-Aufbau ergeben.
  • PCT-Anmeldung WO 99/50249 beschreibt eine Guanidin-ähnliche Verbindungen, unterschiedlich zu denen der vorliegenden Erfindung, als Antagonisten von αvβ3 und α2bβ3-Integrin und verwandte Zelloberflächen-adhäsiven Proteinrezeptoren.
  • PCT-Anmeldung WO 01/10867 beschreibt die Verwendung von Benzazepinethern und anderen Verbindungen, unterschiedlich zu denen der vorliegenden Erfindung, als Vitronectin-Antagonisten zur Behandlung von Schlaganfall und posttraumatischer Verletzung, assoziiert mit einem Schlaganfall.
  • Dementsprechend ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Chinazolin- oder Chinazolin-ähnliche Verbindungen, die einen Integrin-Antagonisten darstellen, bereitzustellen. Es ist eine Aufgabe der Erfindung, Chinazolin- oder Chinazolin-ähnliche Verbindungen, die αvβ3, αvβ5, αvβ6 und GPIIb/IIIa Integrin-Antagonisten sind, bereitzustellen. Es ist auch eine Aufgabe, ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur behandlung einer Integrin-vermittelten Erkrankung bereitzustellen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolin- und Chinazolin-ähnliche Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    worin
    A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl, Amino, Carbamoyl, Acetamido, Acetimido, Amidino, Iminomethylamino, Ureido, Biureto, Biurea, Thioureido, Guanidino, Biguanido, Biguanidino, Amidrazon, Hydrazo, Carbazoyl, Semicarbazido, Cycloalkylen, Heterocyclen, Arylen und Heteroarylen; worin Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls mit einem oder zwei zusätzlichen Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C8)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C8)Alkoxy;
    (B) ist gegebenenfalls vorhanden und ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH, O und C(O);
    M ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6Alkylen, C2-C6Alkenylen, C2-C6Alkinylen und Arylen; worin Arylen gegebenenfalls mit einem bis vier zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C8)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C8)Alkoxy;
    R3 ist ein bis zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C8)Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)Alkyl, Amino, C1-C8Alkylamino, di(C1-C8)Alkylamino, Imino, Iminomethyl, Amidino, C1-C8Alkylamidino, di(C1-C8)Alkylamidino, Cycloalkylamidino, Halogen und Hydroxy; worin Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroarylteile von Arylalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Aryl und Halogen; und, worin Heterocyclo gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo;
    (L) ist gegebenenfalls vorhanden und ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH, O, S und C(O);
    Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus zwei Substituenten, die durch Einzelbindungen an den Ring gebunden sind, und einem Substituenten, der durch eine Doppelbindung an den Ring gebunden ist; worin die zwei Substituenten, die durch Einzelbindungen an den Ring gebunden sind, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy; alternativ sind die zwei Substituenten zusammengenommen, um eine Gruppe zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl und -O-(CH2)1-4-O-; und, worin der eine Substituenten, der durch eine Doppelbindung an den Ring gebunden ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus S, O, C1-C8Alkyliden, Imino, (C1-C4)Alkylimino, (Halo)1-2Methylen und (Halo)1-3(C2-C4)Alkyliden;
    X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NH, O und S;
    R1 ist gegebenenfalls vorhanden und ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C6)alkyl, Arylamino und Heteroarylamino; worin Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroarylteile von Arylalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Aryl, Aryl(C1-C8)alkyl, Heteroaryl, Amino, C1-C8Alkylamino, di(C1-C8Alkyl)Amino, Heteroarylamino, Imino, Iminomethyl, Sulfonyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy;
    E ist C1-C4Alkyl, substituiert mit W und W';
    F ist C1-C4Alkyl, substituiert mit U und U';
    W, W', U und U' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, C2-C8Alkenyl, C2-C8Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, Heterocyclo, Heterocyclo(C1-C4)alkyl, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Biaryl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4)alkyl, -N[(R4),T(R5)] und Halogen; worin Heterocyclo, Aryl, Biaryl, Heteroaryl und die Heterocyclo-, Aryl- und Heteroarylteile von Heterocycloalkyl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C8Alkoxy, Amino, C1-C4Alkylamino, di(C1-C4Alkyl)amino, Halogen, Hydroxy, Nitro und Cyano; und, alternativ, sind zwei optionale Substituenten auf Aryl, Heteroaryl und den Aryl- und Heteroarylteilen von Arylalkyl und Heteroarylalkyl zusammengenommen, um eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclo und -O-(CH2)1-4-O- zu bilden; mit der Ausnahme, dass, wenn eines von W, W', U und U' ausgewählt ist aus -N[(R4),T(R5)], dann die restlichen W,W', U und U' nicht aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt sein können;
    R4 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C8Alkyl;
    T ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylen, Carbonyl, Carboxyl, Sulfonyl und -C (O)NH-; worin Arylen gegebenenfalls mit einem bis zwei zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy und Halogen;
    R5 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, C2-C5Alkenyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Aryl(C2-C4)alkenyl, Biaryl, Biaryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl (C1-C4)alkyl und Amino; worin Heterocyclo, Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroarylteile von Arylalkyl, Arylalkenyl, Biaryl, Biarylalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Amino, C1-C4Alkylamino, di(C1-C4 Alkyl)amino, Halogen, Hydroxy, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Aryl, Heteroaryl und den Aryl- und Heteroarylteilen von Arylalkyl, Arylalkenyl und Heteroarylalkyl zusammengenommen sind, um eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclo und -O-(CH2)1-4-O-, zu bilden;
    R6 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl und (CH2)1-8CON (R7)2; und
    R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl und Cycloalkyl;
    und pharmazeutisch akzeptablen Razematen, Enantiomeren, Diastereomeren und Salzen davon.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin vorzugsweise A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl, Amino, Carbamoyl, Amidino, Iminomethylamino, Ureido, Guanidino, Heterocyclen and Heteroarylen; worin Heteroarylen gegebenenfalls mit einem bis zwei zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy.
  • Weiter bevorzugt ist A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Amidino, Iminomethylamino, Ureido, Guanidino, Heterocyclen und Heteroarylen; worin Heteroarylen gegebenenfalls mit einem bis zwei zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy.
  • Am meisten bevorzugt ist A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Iminomethylamino, Ureido, Guanidino, Pyrrolidinylen und Pyridinylen; worin Pyridinylen gegebenenfalls mit einem bis zwei zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl und Trifluormethoxy.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin vorzugsweise (B) gegebenenfalls vorhanden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und C (O). Bevorzugterweise ist (B) gegebenenfalls vorhanden und ist O.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindung ein, worin vorzugsweise M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, –(CH2)4-, -(CH2)5-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, –CH2-C(=CH2)-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, –(CH2)2-CH=CH-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C=C-, -C=C-CH2-, -CH2-C=C-, -C=C-(CHa)2-, –(CH2)2-C=C- und -Ph-; worin Phenylen gegebenenfalls mit einem bis vier zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy.
  • Weiter bevorzugt ist M ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-C(CH3)2-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, –CH2-C(=CH2)-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, –(CH2)2-CH=CH-, -CH(CH3)-CH-CH-, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-, -C≡C-(CH2)2-, –(CH2)2-C≡C- und -Ph-; worin Phenylen gegebenenfalls mit einem bis vier zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy.
  • Am meisten bevorzugt ist M ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)2-, -(CH2)3-, –CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C(=CH2)-, -CH=C(CH3)-, -(CH2)2-CH=CH-, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -(CH2)2-C≡C- und –Ph-; worin Phenylen gegebenenfalls mit einem bis vier zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl und Trifluormethoxy.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindung ein, worin vorzugsweise R3 einer bis zwei Substituenten ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C8)alkyl, Heteroaryl, Amino, (C1-C8Alkyl)amino, Imino, Amidino und Halogen; worin Cycloalkyl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy und Halogen; und worin Heterocyclo gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo.
  • Weiter bevorzugt ist R3 einer bis zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl, Amino, (C1-C4 Alkyl)amino, Imino und Amidino; worin Cycloalkyl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Chlor, Fluor, Brom; und worin Heterocyclo gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo.
  • Am meisten bevorzugt ist R3 einer bis zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl, Pyrrolidinyl, 4,5-Dihydro-1H-imidazolyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-pyridinyl, 3,4-Dihydro-chinazolinyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-azepinyl, 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-azopinyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Imino und Amidino; worin Cyclopropyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyridinyl gegebenenfalls mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Chlor; und worin 3,4-Dihydro-chinazolinyl gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindung ein, worin vorzugsweise (L) gegebenenfalls vorhanden ist und O ist. Weiter bevorzugt ist (L) nicht vorhanden.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin vorzugsweise Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus zwei Substituenten, die durch Einzelbindungen an den Ring gebunden sind und einem Substituenten, der an den Ring durch eine Doppelbindung gebunden ist; worin die zwei Substituenten, die an den Ring durch Einzelbindungen gebunden sind, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Hallo)1-3(C1-C4)Alkoxy; und worin der eine Substituenten, der an den Ring durch eine Doppelbindung gebunden ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus S, O, C1-C4Alkyliden, Imino, (C1-C4)Alkylimino und (Halo)2Methylen.
  • Weiter bevorzugt ist Y ein Substituent, der an den Ring durch eine Doppelbindung gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus S, O, Methylen, Ethyliden, Imino, N-Methylimino, N-Ethylimino und Difluormethylen.
  • Am meisten bevorzugt ist Y ein Substituent, der an den Ring durch eine Doppelbindung gebunden ist, ausgewählt aus O.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin vorzugsweise X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und NH. Weiter bevorzugt ist X N.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin vorzugsweise R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl, Aryl und Aryl(C1-C4)alkyl; worin Aryl und der Arylteil von Arylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl, Amino, C1-C4Alkylamino, di(C1-C4Alkyl)amino, Heteroarylamino, Imino, Iminomethyl, Sulfonyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1- 3(C1-C4)Alkoxy.
  • Weiter bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Phenyl, Naphthalinyl, Benzyl und Phenethyl. Am meisten bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl and Benzyl.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin bevorzugterweise E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(W,W')-, -C(W,W')-CH2-, -CH(W)-CH(W')- und -CH2-C(W,W')-. Weiter bevorzugt ist E ausgewählt aus –C(W,W')-.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin bevorzugterweise F ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(U,U')-, -C(U,U')-CH2- -CH(U)-CH(U')- und -CH2-C(U,U')-. Weiter bevorzugt ist F ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(U,U')-CH2- und -C(U,U')-. Am meisten bevorzugt ist F ausgewählt aus –C(U,U')-.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin bevorzugterweise W, W', U und U' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl, C2-C4Alkenyl, C2-C4Alkinyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl, -N[(R4),T(R5)] und Halogen; worin Heterocyclo, Aryl, Heteroaryl und der Arylteil des Arylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1- C4Alkoxy, Amino, C1-C4Alkylamino, di(C1-C4Alkyl)Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro und Cyano; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Aryl, Heteroaryl und dem Arylteil des Arylalkyl zusammen genommen sind, um eine Gruppe ausgewählt aus -O-(CH2)1-4-O- zu bilden; mit der Ausnahme, dass, wenn eines von W, W', U und U' aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt ist, dann die verbleibenden W, W', U und U' nicht aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt sein können.
  • Weiter bevorzugt sind W, W', U und U' unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl und –N[(R4),T(R5)]; worin Aryl, Heteroaryl und der Arylteil des Arylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen und Hydroxy; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Aryl zusammen genommen sind, um eine Gruppe ausgewählt aus -O-(CH2)1-4-O- zu bilden; mit der Ausnahme, dass, wenn eines von W, W', U und U' aus –N[(R4),T(R5)] ausgewählt ist, dann die verbleibenden W, W', U und U' nicht aus –N[(R4),T(R5)] ausgewählt sein können.
  • Am meisten bevorzugt sind W, W', U und U' unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und -N[(R4),T(R5)]; mit der Ausnahme, dass, wenn eines von W, W', U und U' aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt ist, dann die verbleibenden W, W', U und U' nicht aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt sein können.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin vorzugsweise R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C4Alkyl. Weiter bevorzugt ist R4 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl und t-Butyl. Am meisten bevorzugt ist R4 Wasserstoff.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin vorzugsweise T ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl, Carboxyl, Sulfonyl und -C(O)NH-. Weiter bevorzugt ist T ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxyl, Sulfonyl und -C(O)NH-.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, worin vorzugsweise R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C2-C4Alkenyl, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Aryl(C2-C4)alkenyl, Heteroaryl und Amino; worin Aryl, Heteroaryl und der Arylteil von Arylalkyl und Arylalkenyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Aikyl, C1-C4Alkoxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl, di(C1-C4Alkyl)Amino, Halogen, Trifluor(C1-C4)alkyl und Trifluor(C1-C4)alkoxy; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Aryl und dem Arylteil von Arylalkyl und Arylalkenyl zusammen genommen sind, um eine Gruppe ausgewählt aus -(CH2)1-4-O- zu bilden.
  • Weiter bevorzugt ist R5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Ethenyl, Propenyl, Phenyl, Naphthalinyl, Benzyl, Naphthalinethyl, Phenethenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Amino; worin Phenyl, Naphthalinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und der Phenylteil von Benzyl und Phenethenyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenylsulfonyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, Chlor, Fluor, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Phenyl und dem Phenylteil von Benzyl und Phenethyl zusammen genommen sind, um eine Gruppe ausgewählt aus -(CH2)1-4-O- zu bilden.
  • Am meisten bevorzugt ist R5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butyl, t-Butyl, Phenyl, Naphthalinyl, Benzyl, Naphthalinethyl, Phenethenyl, Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Chinolinyl; worin Phenyl, Naphthalinyl, Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl und der Phenylteil von Benzyl und Phenethenyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, t-Butyl, Methoxy, Phenylsulfonyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, N,N-Dimethylamino, Chlor, Trifluormethyl und Trifluormethoxy und, alternativ, sind zwei optionale Substituenten auf dem Phenylteil von Benzyl und Phenethyl zusammen genommen, um eine Gruppe ausgewählt aus -O-(CH2)-O- zu bilden.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindung ein, worin vorzugsweise R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl und (CH2)1-4CON(R7)2. Weiter bevorzugt ist R6 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff Methyl, Ethyl, n-Propyl und CH2CON(R7)2. Am meisten bevorzugt ist R6 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindung ein, worin bevorzugterweise R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C4Alkyl. Weiter bevorzugt ist R7 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen der Formel (Ia), gezeigt in Tabelle 1, ein.
    Figure 00120001
    worin R3, A, (B), M, W, W', U, U', R1 und R6 abhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00120002
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    und pharmazeutisch akzeptable Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen vorliegen. Für die Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht-toxische „pharmazeutisch akzeptable Salze". Andere Salze können in der Herstellung von Verbindungen, die sich auf diese Erfindung oder auf deren pharmazeutisch akzeptable Salze beziehen, nützlich sein. Pharmazeutisch akzeptable Salze können eine Form annehmen, in der ein Stickstoff, ein Guanidin oder Amidinsurrogat-Substituenten mit einer anorganischen oder organischen Säure protoniert ist. Repräsentative organische oder anorganische Säuren schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Hydrochlor-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Mandel-, Methansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzolsulfon-, Oxal-, Pamoin-, 2-Naphthalinsulfon-, p-Toluolsulfon-, Zyklohexansulfam-, Salicyl-, Saccharin- oder Trifluoressigsäure.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze für Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch die Form annehmen, in der ein Wasserstoff an der Carbonsäure deprotoniert ist und mit einem Alkalimetall-Kation ausgetauscht ist (Natrium, Lithium oder Kalium), ein Erdalkalimetall-Kation (Calzium oder Magnesium), oder andere pharmazeutisch akzeptable anorganische oder organische Katione wie zum Beispiel ein Ammonium-Kation.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Umfang Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden diese Prodrugs funktionelle Derivative der Verbindung sein, die in vivo leicht in die benötigte Verbindung umwandelbar sind. Demnach soll in den Behandlungsmethoden der vorliegenden Erfindung der Ausdruck „Verabreichen" die Behandlung der verschiedenen Erkrankungen umfassen, die mit der spezifisch offenbarten Verbindung beschrieben sind oder mit einer Verbindung, die nicht spezifisch offenbart wird, aber die sich zu der spezifischen Verbindung in vivo nach der Verabreichung an das Subjekt umwandelt. Konventionelle Verfahren für die Selektion und Herstellung von passenden Prodrug-Derivaten sind zum Beispiel in „Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 beschrieben.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen mindestens ein chirales Zentrum auf und existieren demnach als Enantiomere. Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei oder mehrere chirale Zentren besitzen und demnach als Diastereomere existieren. Wo die Verfahren zur Herstellung von den vorliegenden Verbindungen zu einer Mischung von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch konventionelle Techniken, wie präparative Chromatographie, getrennt werden. Dementsprechend können die Verbindungen als Razematgemische oder entweder durch Enantio-spezifische Synthese oder Auftrennung, als individuelle Enantiomere hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel aus der Razematmischung in ihre Verbindungsrazemate aufgelöst werden durch Standardtechniken, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie zum Beispiel (–)-di-p-Toluoyl-d-Weinsäure und/oder (+)-di-p-Toluoyl-1-Weinsäure, gefolgt von fraktioneller Kristallisation und Regeneration der freien Basen. Das Razematgemisch kann auch durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernen des chiralen Hilfsstoffs aufgelöst werden. Alternativ können die Verbindungen durch Verwendung von einer chiralen HPLC-Säule aufgelöst werden. Es ist selbstverständlich, daß alle solche Isomere und Gemische davon, im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Während jedes der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es nötig und/oder wünschenswert sein, sensitive oder reaktive Gruppen an einem der beteiligten Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, solchen wie denjenigen, die beschrieben sind in Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley % Sons, 1991. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten folgenden Stadium durch die Verwendung eines Verfahrens entfernt werden, das im Stand der Technik bekannt ist.
  • Des weiteren können einige der Kristallinformen der Verbindung als Polymorphismen existent und sind als solche als in der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen vorgesehen. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser bilden (zum Beispiel Hydrate) oder bekannten organischen Lösungsmittel, und solche Solvate sind auch als in den Umfang der Erfindung mit eingeschlossen gedacht.
  • Wie hier verwendet, wenn nicht anders angegeben, betrifft „Alkyl", ob es allein oder als Teil einer Substituenten Gruppe verwendet, gerade und verzweigte Kohlenstoffketten, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen oder jede Zahl in diesem Bereich. Der Begriff „Alkoxy" betrifft eine -O-Alkyl-substituierte Gruppe, worin Alkyl wie supra definiert ist. Ähnlich dazu betreffen die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl" gerade und verzweigte Kohlenstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome oder jede Zahl in diesem Bereich beinhalten, worin eine Alkenylkette mindestens eine Doppelbindung in der Kette enthält und eine Alkinylkette mindestens eine Dreifachbindung in der Kette enthält.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" betrifft verzweigte oder unverzweigte zyklische aliphatische Kohlenwasserstoffketten von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche zyklische Alkylringe schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ein.
  • Der Begriff „Heterocyclo" betrifft einen nicht-aromatischen cyclischen Ring von 5 bis 8 Atomen, in denen 1 bis 4 Atome Stickstoff sind oder einen nicht-aromatischen cyclischen Ring von 5 bis 8 Atomen, in denen 0 oder 1 oder 2 Atome Stickstoff und 1 Atom Sauerstoff oder Schwefel sein können; worin gegebenenfalls der Ring 0, 1 oder 2 ungesättigte Bindungen enthält. Gegebenenfalls ist der heterocyclische Ring an einem Benzolring fusioniert, einen 5 oder 6 Atome enthaltenden Heteroarylring (enthält eines von O, S oder N und gegebenenfalls einen zusätzlichen Stickstoff), ein 5 bis 7 Atome enthaltender alicyclischer Ring oder ein 5 bis 7 Atome enthaltender heterocyclischer Ring (von derselben Definition wie oben, aber ohne die Option eines weiteren fusionierten Rings). Für vorliegende Verbindungen der Erfindung sind die Kohlenstoffatom-Ringmitglieder, die den heterozyklischen Ring bilden, vollständig gesättigt. Andere Verbindungen der Erfindung können einen teilweise gesättigten heterocyclischen Ring haben. Bevorzugte, teilweise gesättigte heterocyclische Ringe können eine oder zwei Doppelbindungen haben. Diese Verbindungen kommen nicht als vollständig aromatisch in Betracht und werden nicht als heterocyclische Arylverbindungen bezeichnet. Beispiele für heterocyclische Gruppen schließen Pyrrolinyl (einschließlich 2H-Ryrrol, 3,4-Dihydro-2H-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl oder 3-Pyrrolinyl), Pyrrolidinyl, 2-Imidazolinyl (einschließlich 4,5-Dihydro-1H-Imidazolinyl), Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-Pyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 3,4-Dihydro-Chinazolinyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Azepinyl und 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-Azozinyl ein.
  • Der Begriff „Aryl" betrifft einen einzelnen aromatischen Ring aus 6 Kohlenstoff-Mitgliedern oder einen bicyclischen aromatischen Ring aus 10 Kohlenstoff-Mitgliedern. Beispiele von solchen Arylringen schließen Phenyl und Naphthyl ein.
  • Der Begriff „Heteroaryl" betrifft einen aromatischen Ring von 5 bis 6 Mitgliedern, worin der Ring aus Kohlenstoffatomen besteht und mindestens ein Heteroatom-Mitglied hat. Geeignete Heteroatome schließen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ein. In dem Fall eines 5-Rings enthält der Heteroarylring ein Mitglied von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und zusätzlich kann er bis zu zwei zusätzliche Stickstoff enthalten. Im Fall eines 6-Rings kann der Heteroarylring von einem bis zu drei Stickstoffatomen enthalten. In dem Fall, daß der 6-Ring drei Stickstoffe enthält, sind höchstens zwei der Stickstoffatome benachbart. Gegebenenfalls ist der Heteroarylring an einen Benzolring gebunden, einen 5 oder 6 Heteroarylring (der eines von O, S oder N enthält und gegebenenfalls einen zusätzlichen Stickstoff), einen 5 bis 7 alicyclischen Ring oder ein 5 bis 7 heterocyclischen Ring (definiert wie supra, aber ohne die Option eines weiteren gebundenen Rings). Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ein; gebundene Heteroarylgruppen schließen Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Chinazolinyl ein.
  • Der Begriff „Arylalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, substituiert mit einer Arylgruppe (zum Beispiel Benzyl, Phenethyl). Ähnlich dazu bedeutet der Begriff „Arylalkoxy" eine Alkoxygruppe, substituiert mit einer Arylgruppe (zum Beispiel Benzyloxy).
  • Die Begriffe „Alkylen", „Alkenylen", „Alkinylen", „Cycloalkylen", „Heterocyclen", „Arylen" und „Heteroarylen" betreffen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocyklo, Aryl und Heteroaryl-Verbindungsgruppen, worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl und Heteroaryl wie supra definiert sind.
  • Die folgenden Begriffe, wenn sie hier benutzt werden, um Gruppen zu definieren, die als Verbindungsgruppen agieren, haben die folgenden Bedeutungen: „Carbonyl" betrifft -C(O)-, „Amino" betrifft -NH-, „Carbamoyl" betrifft -NHC(O)-, „Acetamido" betrifft -CH2C(O)NH„Acetimido" betrifft -CH2C(NH)-, „Amidino" betrifft -NHC(NH)-, „Iminomethylamino" betrifft -C(NH)NH-, „Ureido" betrifft -NHC(O)NH-, „Biureto" betrifft –HNC(O)NHC(O)NH-, „Biurea" betrifft -NHC(O)NHNHC(O)NH, „Gaunidino" betrifft –NHC(NH)NH- „Biguanido" betrifft -HN-C(NH)NHC(NH)NH- und „Biguanidino" betrifft –HNC(NH)NHNHC(NH)NH-, „Amidrazon" betrifft -NHC(NH)NHNH- und „Semicarbazido" betrifft -NHC(O)NHNH-. Wie hier gezeigt, sind die Gruppen für die variable A-Verbindungsgruppe mit R3 substituiert, angebracht an den linken Teil der Gruppe (anstelle von H) und mit (B) (wenn vorhanden) oder M angebracht an den rechten Teil der Gruppe. Der Begriff Carbamoyl betrifft die Gruppe -C(O)NH- und, wie hier gezeigt für die variable T-Verbindungsgruppe, ist -C(O)NH- substituiert mit R5, das an den rechten Teil der Gruppe (anstelle von H) angebunden ist, und N von N(R4) ist an den linken Teil der Gruppe angebunden. Wenn es benutzt wird, um auf einen Substituenten für andere Teil der Verbindung hinzuweisen, haben die Gruppen ein Wasserstoff, das an den linken Teil der Gruppe gebunden ist, mit dem Punkt der Anbringung am rechten Teil der Gruppe.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Begriff „Carboxyl" die Verbindungsgruppe -C(O)O- oder (wenn demgemäß gebraucht) auf den Substituenten -COOH; der Begriff „Imino" betrifft den Substituenten HN= und der Begriff „Iminomethyl" betrifft den Substituenten CH(NH)-.
  • Wann auch immer der Begriff „Alkyl" oder „Aryl" oder einer von deren Vorsilbenstamm in einem Namen eines Substituenten auftritt (zum Beispiel Arylalkyl, Alkylamino) soll er als die Begrenzungen einschließend angesehen werden, die oben für Alkyl und Aryl gegeben sind. Angegebene Nummern von Kohlenstoffatomen (zum Beispiel C1-C6) sollen sich unabhängig voneinander auf die Nummer eines Kohlenstoffatoms in einer Alkylgruppe oder in einem Alkylteil von einem größeren Substituenten beziehen, in dem Alkyl als sein Vorsilbenstamm auftritt. Die Menge der Substituenten, die an eine Gruppe gebunden sind die „gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist" ist auf die Menge der offenen Valenzen an der Gruppe begrenzt, die für die Substitution verfügbar sind.
  • Im allgemeinen unter Standard Nomenklaturregeln, die in dieser Offenbarung angewendet werden, wird der Endteil der beschriebenen Seitenkette als erstes beschrieben, gefolgt von der angrenzenden Funktionalität in Richtung auf den Punkt der Anbindung. Dementsprechend betrifft zum Beispiel ein „PhenylC1-C6AlkylamidoC1-C6Alkyl"-Substituent eine Gruppe der Formel:
    Figure 00240001
  • Es ist vorgesehen, daß die Definition von jedem Substituenten oder Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig ist von deren Definition anderswo in diesem Molekül. Es ist selbstverständlich, daß die Substituenten und die Substitutionsmuster auf den Verbindung dieser Erfindung von jemandem mit normalem Können in dieser Technik ausgewählt werden können, um Verbindungen darzustellen, die chemisch stabil sind und die leicht mit Techniken synthetisiert werden können, die im Stand der Technik bekannt sind, ebenso wie die Verfahren, die hier beschrieben werden.
  • Die Chinazolin und Chinazolin-ähnlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützliche Integrin-Antagonisten (insbesondere αvβ3, αvβ5, αvβ6 und GPIIb/IIIa Integrin-Antagonisten), die die Bindung der adhäsiven Blutproteine, wie zum Beispiel Fibrinogen, Fibronectin, Vitronectin und Osteopontin an Integrin-Einheiten der Rezeptoren unterbinden. Dementsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich, um Integrin-vermittelte Krankheiten, eingeschließlich, aber nicht begrenzt auf, vasookklusive, angiogenetische, entzündliche oder Knochendegradations-Erkrankungen oder eine mit Diabetes, zellulärer Apoptose oder Tumor-Metastasen assoziierte Erkrankung zu behandeln. Genauer gesagt schließen Integrin-vermittelte Erkrankungen ein, sich aber nicht begrenzt auf, arterielle Thrombose, venöse Thrombose, akuter Myocardinfarkt, Reokklusion im Anschluss an thrombolytische Therapie, Reokklusion im Anschluss an Angioplastie, instabile Angina, Restenose, Arteriosklerose, durch Angiogenese vermittelte Erkrankungen (ausgewählt aus einer vasookklusiven Erkrankung oder einer proliferativen Erkrankung), Entzündung, Arthritis, Knochenresorptions-Erkrankungen (einschließlich Osteoporose), Krebs, Tumormetastasen, akutes Nierenversagen, makulare Degeneration, diabetische Komplikationen (einschließlich diabetischer Retinopathie und Phagocytose von Zellen, die Apoptose durchlaufen), Schlaganfall und die posttraumatische Beschädigungen, verbunden mit einem Schlaganfall.
  • Diese Verbindungen sind auch nützliche Antithrombotika, wenn sie in Verbindung mit einer fibrinolytischen Therapie verwendet werden (zum Beispiel t-PA oder Streptokinase). Außerdem sind die Verbindungen für eine Behandlung und Vorbeugung einer Entzündung, Arthritis, Osteoporose und Für die Behandlung von Knochenresonptionserkrankungen, Krebs, Maku lardegeneration und diabetischen Komplikationen einschließend einer Retinopathie nützlich. Die Verabreichung der vorliegenden Verbindung ist nützlich für die Verringerung des gesamten Infarktvolumens im Anschluß an Schlaganfall, bei der Vorbeugung eines zusätzlichen Schlaganfalls und bei der Behandlung von posttraumatischen Beschädigungen, die im Zusammenhang mit einem Schlaganfall stehen. Wenn sie zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Osteoporose oder Knochenresorption verwendet werden, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Knochenresorptionsinhibitor verabreicht werden; bevorzugterweise ist der Knochenresorptionsinhibitor Alendronat oder wird in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln verwendet, die in der Vorbeugung oder Behandlung von Osteoporose oder Arthritis nützlich sind. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung effektiv in Kombination mit anderen Mitteln verabreicht werden, die bei der Behandlung von Osteoporose verwendet werden, wie zum Beispiel Bisphosphonat-Knochenresorptionsinhibitoren; bevorzugterweise ist der Bisphosphonat-Knochenresorptionsinhibitor Alendronat, verkauft als FOSAMAX. Bevorzugte Kombinationen sind gleichzeitige oder abwechselnde Behandlungen von einem Integrin-Antagonisten der vorliegenden Erfindung und Alendronat.
  • Verdeutlichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine der oben beschriebenen Verbindungen enthält. Ebenso verdeutlichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Mischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger erzeugt wird. Eine weitere Verdeutlichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Mischen einer der oben beschriebenen Verbindungen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die einen oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Assoziierung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren, um eine Integrin-vermittelte Erkrankung in einem Subjekt zu behandeln, das dessen bedarf, umfassend die Verabreichung an ein Subjekt einer therapeutisch effektiven Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen wie oben beschrieben. Ebenso in der Erfindung eingeschlossen ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments, um eine Integrin-vermittelte Erkrankung in einen Subjekt, das dessen bedarf, zu behandeln. Der Be griff „Behandlung", wie hier verwendet, betrifft ein Verfahren, um eine Integrin-vermittelte Erkrankung in einem Subjekt, das dessen bedarf, zu verbessern, zu stabilisieren, zu verzögern oder zu lindern. All diese Verfahren zur Behandlung sind als innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegend vorgesehen.
  • In Übereinstimmung mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung können die individuellen Komponenten der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung separat zu verschiedenen Zeiten während des Verlaufs der Therapie oder nacheinander in geteilten oder einfachen Kombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung ist deshalb als alte diese Arten der gleichzeitigen oder abwechselnden Behandlung umfassend zu verstehen, und der Begriff „Verabreichung" ist dementsprechend zu interpretieren.
  • Der Begriff „Subjekt", wie hier benutzt, betrifft ein Tier, bevorzugterweise ein Säugetier, am meisten bevorzugt einen Mensch, der das Objekt der Behandlung, Beobachtung oder des Experiments ist.
  • Der Begriff „therapeutisch effektive Menge", wie hier verwendet, betrifft die Menge einer aktiven Verbindung oder eines pharmazeutischen Mittels, das die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, das durch einen Forscher, Tierarzt, Arzt oder anderen Klinikers erwünscht wird, was die Linderung der Symptome der Erkrankung mit einschließt.
  • Der Begriff „Knochenresorption", wie hier verwendet, betrifft den Prozeß, bei dem die Osteoklasten Knochen abbauen.
  • Wie er hier verwendet, ist der Begriff „Zusammensetzung" dazu gedacht, ein Produkt zu umfassen, das die angegebenen Inhalte in der angegebenen Menge enthält, ebenso wie jedes Produkt, das sich direkt oder indirekt aus Kombinationen von den spezifischen Inhalten in den angegebenen Mengen ergibt.
  • Die Nützlichkeit der Verbindungen zur Behandlung von Integrin-vermittelten Erkrankungen kann durch die hier angegebenen Verfahren bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Behandlung von Integrin-vermittelten Erkrankungen in einem Subjekt zur Verfügung, das dessen bedarf, das die Darreichung einer der Verbindungen, wie hier definiert, in einer Menge umfasst, die effektiv ist, um vaso-okklusive Erkrankungen und proliferative Erkrankungen, die durch Angiogenese, Entzündungen und Knochenresorptionserkrankungen vermittelt werden, Zellapoptose und Tumormetastasen und diabetischen Komplikationen zu behandeln. Eine Verbindung kann dem Subjekt, das der Behandlung bedarf, durch jeden konventionellen Weg der Verabreichung dargereicht werden, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, oral, nasal, sublingual, Okular, transdermal, rektal, vaginal und parenteral (das heißt subkutan, intramuskulär, intradermal, intravenös, usw.).
  • Um die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung herzustellen, wird eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder Salzes davon als der aktive Inhaltsstoff gut mit einem pharmazeutischen Träger gemischt, gemäß konventioneller pharmazeutischer Verbindungstechniken, wobei der Träger eine große Vielzahl von Formen annehmen kann, je nachdem, welche Form der Präparation für die Darreichung erwünscht ist (zum Beispiel oral oder parenteral). Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger sind in der Technik gut bekannt. Beschreibungen von einigen dieser pharmazeutisch akzeptablen Träger können in The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publiziert von der American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain gefunden werden.
  • Verfahren zur Formulierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden in zahlreichen Publikationen beschrieben, wie zum Beispiel Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1–3, edited by Liebermann et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1–2, edited by Avis et al; publiziert von Marcel Dekker, Inc.
  • Beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in flüssiger Dosierung für orale, topikale und parenterale Darreichung, können jede der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien oder Hilfsmittel verwendet werden. Dementsprechend werden für flüssige Dosierungsformen, wie zum Beispiel Suspensionen (d. h. Kolloide, Emulsionen und Dispersionen) und Lösungen, geeignete Träger und Zusatzstoffe, die einschließen, aber nicht begrenzt sind auf, pharmazeutisch akzeptable Befeuchtungsmittel, Dispersionsmittel, Flockungsmittel, Verdickungsmittel, pH-Kontrollmittel (d. h. Puffer), osmotische Mittel, Färbemittel, Aromastoffe, Duftstoffe, Konservierungsmittel (d. h., um das mikrobielle Wachstum zu kontrollieren, etc.) und ein Flüssigvehikel kann verwendet werden. Nicht alle der oben angeführten Komponenten werden für jede flüssige Dosierungsform benötigt.
  • In festen orale Präparationen, wie zum Beispiel Puder, Granulate, Kapseln, Caplets, Geltabletten, Pillen und andere Tabletten (wobei jede direkte Freisetzung, gesteuerte Freisetzung und verzögerte Freisetzungsformulierungen einschließt), geeignete Träger und Additive, die einschließen, aber nicht begrenzt sind auf, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und dergleichen. Wegen deren Leichtigkeit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei in diesem Fall feste pharmazeutische Träger offensichtlich zum Einsatz kommen. Wenn es erwünscht ist, können Tabletten mit Zucker beschichtet sein, mit Gelatine beschichtet, filmbeschichtet oder enterisch beschichtet durch Standardtechniken sein.
  • Bevorzugterweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie zum Beispiel Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, Pastillen, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, abgemessene Aerosol- oder Flüssigkeitssprays, Tropfen, Ampullen, Selbstinjizierapparate oder Zäpfchen vor, zur Verabreichung von oralen, intranasalen, sublingualen, intraokularen, transdermalen, parenteralen, rektalen, vaginalen, inhalativen oder Insufflinationsmitteln. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form passend für eine einmal-wöchentliche oder einmal-monatliche Verabreichung verabreicht werden; zum Beispiel kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung wie das Decanoatsalz, angepaßt sein, um eine Depotpräparation für intramuskuläre Injektion zur Verfügung zu stellen.
  • Für die die Herstellung von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen wie zum Beispiel Tabletten wird der prinzipielle aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Träger gemischt, zum Beispiel konventionellen Tablettierungsinhaltsstoffen, wie Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Klebstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Antihaftmittel und Gildants. Geeignete Lösungsmittel schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Stärke (d. h. Mais, Weizen oder Kartoffelstärke, die hydrolisiert sein kann), Laktose (granuliert, sprühgetrocknet oder getrocknet), Saccharose, auf Saccharose basierende Lösungsmittel (Puderzucker; Saccharose mit ungefähr 7 bis 10 Gewichtsprozent Invertzucker; Saccharose mit ungefähr 3 Gewichtsprozent modifiziertem Dextrin; Saccharose mit Invertzucker, ungefähr 4 Gewichtsprozent Invertzucker, ungefähr 0,1 bis 0,2 Gewichtsprozent Maisstärke und Magnesiumstearat), Dextrose, Inositol, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalline Zellulose (d. h. AVICELTM mikrokristalline Zellulose, erhältlich von FMC Corp.), Dicalciumphosphat, Calciumsulfatdihydrat, Calciumlactattrihydrat und dergleichen. Passende Bindemittel und Klebemittel schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Akaziengummi, Guargummi, Traganthgummi, Saccharose, Gelatine, Glukose, Stärke und Cellulosika (d. h. Methylzellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen), wasserlösliche oder dispergierbare Bindemittel (d. h. Algininsäure und Salze davon, Magnesiumaluminiumsilikat, Hydroxyethylcellulose [d. h. TYLOSETM, erhältlich von Hoechst Celanese], Polyethylenglycol, Polysaccharidsäuren, Bentonite, Polyvinylpyrrolidon, Polymethacrylate und vorgelatinierte Stärke) und dergleichen. Geeignete Sprengmittel schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Stärke (Mais, Kartoffeln, etc.), Natriumstärkeglycolate, vorgelatinierte Stärke, Kleie (Magnesiumaluminiumsilicat), Zellulosen (wie zum Beispiel quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose und mikrokristalline Cellulose), Alginate, vorgelatinierte Stärken (d. h. Maisstärke, usw.), Gummis (d. h. Agar, Guar, Johannesbrot, Karaya, Pektin und Tragacanthgummi), quervernetztes Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Geeignete Gleitmittel und Antihaftmittel schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Stearate (Magnesium, Calcium und Natrium), Stearinsäure, Talgwachse, Stearowet, Borsäure, Natriumchlorid, DL-Leucin, Carbowax 4000, Carbowax 6000, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat und dergleichen. Geeignete Gildants schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Talkum, Maisstärke, Kieselsäure (d. h. CAB-O-SILTM Kieselsäure, erhältlich von Cabot, SYLOIDTM Kieselsäure, erhältlich von W. R. Grace/Davison und AEROSILTM Kieselsäure, erhältlich von Degussa) und dergleichen. Süßstoffe und Aromastoffe können zu kaubaren festen Dosierungsformen hinzugegeben werden, um die Schmackhaftigkeit der oralen Dosierungsform zu verbessern. Zusätzlich können Färbemittel und Beschichtungen hinzugefügt oder auf die feste Dosierungsform gegeben werden, um die Identifikation des Medikaments zu erleichtern oder aus ästhetischen Gründen. Diese Träger werden mit dem pharmazeutisch aktiven Mittel formuliert, um eine genaue, geeignete Dosis des pharmazeutisch aktiven Mittels mit dem therapeutischen Freisetzungsprofil zu erhalten.
  • Im allgemeinen werden diese Träger mit dem pharmazeutisch aktiven Mittel gemischt, um eine fest vorformulierte Zusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung von dem pharmazeutisch aktiven Mittel der vorliegenden Erfindung enthält, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Im allgemeinen wird die Vorformulierung durch eines von drei bekannten Verfahren gebildet: (a) Nassgranulierung, (b) Trockengranulierung und (c) Trockenmischung. Wenn auf diese vorformulierten Zusammensetzungen als homogen Bezug genommen wird, ist gemeint, daß der aktive Inhaltsstoff in der Zusammensetzung gleich verteilt ist, so daß die Zusammensetzung in gleich effektive Dosisformen wie Tabletten, Pillen und Kap seln leicht zerteilt werden kann. Diese feste formulierte Zusammensetzung wird dann unterteilt in Einheitsdosierungsformen vom oben beschriebenen Typ, der von 0,01 mg bis ungefähr 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes der vorliegenden Erfindung enthält. Die Tabletten oder Pillen, die die neue Zusammensetzung enthalten, können auch als Multilayer-Tabletten oder Pillen hergestellt werden, um ein dauerhaftes oder dual-freisetzendes Produkt zu erhalten. Zum Beispiel kann eine dual-Abgabetablette oder Pille eine innere Dosis und eine äußere Dosiskomponente enthalten, wobei die Letztere in Form eines Umschlags über die Erste vorliegt. Die zwei Komponenten können durch eine enterische Schicht geteilt sein, die dazu dient, einer Desintegration im Magen zu widerstehen und der inneren Komponente erlaubt, intakt in den Dünndarm zu gelangen oder in seiner Freisetzung verzögert zu werden. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche enterischen Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, solche Materialien schließen eine Anzahl an Polymermaterialien ein, wie zum Beispiel Shellak, Celluloseacetat (d. h. Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimetilitat), Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethyltcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Methacrylat- und Ethylacrylat-Copolymere, Methacrylat- und Methylmethacrylat-Copolymere und dergleichen. Tabletten mit verzögerter Freisetzung können auch durch Beschichtung oder Naßgranulierung hergestellt werden, unter der Verwendung von leicht löslichen oder unlöslichen Substanzen in Lösung (die bei einer Naßgranulierung als Bindemittel wirken) oder leicht schmelzende Feststoffe in einer geschmolzenen Form (die bei der Naßgranulierung den aktiven Inhaltsstoff inkorporieren können). Diese Materialien schließen natürliche und synthetische Polymerwachse ein, hydrogenierte Öle, Fettsäuren und Alkohole (d. h. Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol und dergleichen), Ester von Fettsäuremetallseifen und andere akzeptable Materialien, die verwendet werden können, um zu granulieren, zu beschichten, einzufangen oder auf andere Weise die Löslichkeit des aktiven Inhaltsstoffs zu begrenzen, um ein verlängertes oder verzögertes Freisetzen des Produkts zu erreichen.
  • Die flüssigen Formen, in denen die die neue Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für die orale oder Verabreichung durch Injektion eingeschlossen werden können, schließenein, sind aber nicht begrenzt auf wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirups, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie zum Beispiel Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie als Elixier und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Passende Suspendierungsmittel für wässrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis ein, wie zum Beispiel Akazien, Agar, Alginat (d. h. Propylenalginat, Natriumalginat und dergleichen), Guar, Karaya, Johannesbrot, Pektin, Tragacanth und Xanthangummi, Cellulosika wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und Kombinationen davon, synthetische Polymere wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Carbomer (d. h. Carboxypolymethylen), und Polyethylenglycol; Kleie wie zum Beispiel Bentonit, Hectorit, Attapulgit oder Sepiolit; und andere pharmazeutisch akzeptable Suspendierungsmittel wie zum Beispiel Lecithin, Gelatine oder dergleichen. Geeignete oberflächenaktive Mittel schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Natriumdocusat, Natriumlaurylsulfat, Polysorbat, Octoxynol-9, Nonoxynol-10, Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80, Polyoxamer 188, Polyoxamer 235 und Kombinationen davon. Geeignete Entflockungsmittel oder dispergierende Mittel schließen pharmazeutische Qualitätslecithine ein. Geeignete Flockungsmittel schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf einfache neutrale Elektrolyte (d. h. Natriumchlorid, Kalium, Chlorid und dergleichen), stark geladene unlösliche Polymere und Polyelektrolyte, wasserlösliche zweiwertige oder dreiwertige Ionen (d. h. Kalziumsalze, Alaun oder Sulfate, Citrate und Phosphate, die zusammen in einer Rezeptur als pH-Puffer und Flockungsmittel verwendet werden können). Geeignete Konservierungsmittel schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Paraben (d. h. Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl), Sorbinsäure, Thimerosal, quaternäre Ammoniumsalze, Benzylalkohol, Benzoesäure, Chlorhexidingluconat, Phenylethanol und dergleichen. Es gibt viele flüssige Darreichungsformen, die in der flüssigen pharmazeutischen Dosierungsform verwendet werden können, nichtsdestotrotz muss die flüssige Darreichungsform, die in der speziellen Dosisform verwendet wird, kompatibel mit dem Suspensionsmittel sein. Zum Beispiel werden nicht polare flüssige Darreichungsformen wie zum Beispiel fetthaltige Ester und Öle und flüssige Darreichungsformen am besten mit Suspendierungsmitteln, wie zum Beispiel niedrig-HLB (Hydrophile-lipophile Balance) oberflächenaktive Stoffe verwendet, Stearalkoniumhectorit, wasserunlösliche Harze, wasserunlösliche, filmbildende Polymere und dergleichen. Im Gegensatz dazu werden polare Flüssigkeiten wie Wasser, Alkohole, Polyole und Glycole am besten mit Suspendierungsmitteln wie hoch-HLB oberflächenaktiven Stoffen, Kleiesilicaten, Gummis, wasserlöslichen cellulosehaltige, wasserlöslichen Polymeren und dergleichen verwendet. Für die parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Lösliche Formen, die für die parenterale Verabreichung nützlich sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein. Isotonische Präparationen, die im allgemeinen geeignete Konservierungsstoffe enthalten, werden verwendet, wenn intravenöse Verabreichung erwünscht ist.
  • Des weiteren können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer intranasalen Dosisform verabreicht werden durch topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder durch transdermale Hautpflaster, deren Zusammensetzung dem Fachmann gut bekannt sind. Um in der Form des transdermalen Zuführungssystems verabreicht zu werden, wird die Verabreichung der therapeutischen Dosis natürlich kontinuierlich sein, anders als unterbrochen, während des Dosierungsschemas.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposomenzuführsystemen verabreicht werden, wie zum Beispiel kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln, multilamellaren Vesikeln und dergleichen. Liposomen können durch eine Vielzahl von Phospholipiden gebildet werden, wie zum Beispiel Cholesterin, Stearylamin, Phosphatidylcholinen und dergleichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuellen Trägern zugeführt werden, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als Zielmedikamententräger gekoppelt sein. Solche Polymere schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxy-Ethylaspartamidphenol oder Polyethyl-Eneoxidpolylysin, substituiert mit einem Palmitoylrest. Des weiteren können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt sein, die für das Erreichen einer kontrollierten Abgabe des Medikaments brauchbar ist, zum Beispiel an Homopolymere und Copolymere (was Polymere bedeutet, die zwei oder mehr chemisch unterscheidbare sich wiederholende Einheiten aufweisen) von Lactid (was Milchsäure d-, l- und Mesolactid einschließt), Glycolide (schließt Glycolsäure ein), ε-Caprolacton, p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on), Trimethylencarbonat (1,3-Dioxan-2-on), Alkylderivate von Trimethylencarbonate, δ-Valerolacton, β-Butyrolacton, γ-Butyrolacton, ε-Decalacton, Hydroxybutyrat, Hydroxyvalerat, 1,4-Dioxepan-2-on (schließt sein Dimer 1,5,8,12-Tetraoxacyclotetradecan-7,14-dion ein), 1,5-Dioxepan-2-on, 6,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2-on, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipathische Block-Copolymere von Hydrogelen und Gemische davon.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in jeder der vorgenannten Zusammensetzungen und Dosisregimen oder mittels derjenigen Zusammensetzungen und Dosisregimen verabreicht werden, die in der Technik etabliert sind, wann auch immer die Behandlung von Integrinvermittelten Erkrankungen für ein Subjekt, das dessen bedarf, erforderlich ist.
  • Die therapeutisch effektive Menge einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung davon kann zwischen ca. 0,01 mg/Kg/Dosis und ca. 300 mg/Kg/Dosis liegen. Vorzugsweise liegt die therapeutisch effektive Menge zwischen ca. 0,01 mg/Kg/Dosis und ca. 100 mg/Kg/Dosis. Bevorzugterweise liegt die therapeutisch effektive Menge zwischen ca. 0,01 mg/Kg/Dosis und ca. 50 mg/Kg/Dosis. Am meisten bevorzugt liegt die therapeutisch effektive Menge zwischen ca. 0,01 und ca. mg/Kg/Dosis und ungefähr 30 mg/Kg/Dosis. Dementsprechend ist die therapeutisch effektive Menge des aktiven Inhaltsstoffs der pro Dosiseinheit enthalten ist (zum Beispiel Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Zäpfchen, Teelöffel-voll und dergleichen), wie hierin beschrieben in einem Bereich von ca. 1 mg pro Tag bis ca. 21000 mg pro Tag für ein Subjekt, das zum Beispiel ein Durchschnittsgewicht von 70 kg aufweist. Zur oralen Verabreichung werden die Zusammensetzungen bevorzugt in der Form von Tabletten, die 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, für die symptomatische Abstimmung der Dosis, and das Subjekt verabreicht, das behandelt wird.
  • Die optimalen Dosen, die verabreicht werden, können leicht durch den Fachmann bestimmt werden und werden mit der spezifischen Verbindung, die verwendet wird, der Art der Verabreichung, der Stärke der Präparation und des Fortschreitens des Krankheitszustands variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem spezifischen Subjekt, das behandelt wird, assoziiert sind, einschließlich dem Alter des Probanden, Gewicht, Diät und Zeit der Verabreichung zu der Notwendigkeit führen, die Dosis in einem angemessenen therapeutischen Spiegel zu verabreichen. Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Einzeltagesdosis verabreicht werden oder die gesamte Tagesdosis kann in geteilten Dosen von zwei, drei oder viermal täglich verabreicht werden.
  • Abkürzungen, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, insbesondere in den Schemata und Beispielen, sind wie folgt:
    • Bn oder Bzl
    = Benzyl
    Boc
    = Tert-Butoxycarbonyl
    BSA
    = Rinderserumalbumin
    CBZ
    = Benzyloxycarbonyl
    CP
    = Verbindung
    DCM
    = Dichlormethan
    DEAD
    = Diethylazodicarboxylat
    DIPEA
    = Diisopropylethylamin
    DMAP
    = 4-Dimethylaminopyridin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsufoxid
    EDC
    = Ethyl-Dimethylaminopropyl-Carbodiimid
    EDTA
    = Ethylenediaminetetraessigsäure
    Et3N
    = Triethylamin
    Et2O
    = Diethylether
    EtOH
    = Ethanol
    Hrs
    = Stunden
    HEPES
    = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-Piperazin-Ethanschwefelsäure
    Me
    = Methyl
    MeCN
    = Acetonintril
    MeOH
    = Methanol
    MPK
    = Milligramm pro Kilogramm
    NMM
    = N-Methylmorpholin
    NT
    = nicht getestet
    (o-tolyl)3P
    = Tri-o-Tolylphosphin
    Pd/C
    = Palladium oder aktivierter Kohlenstoff
    Pd(OAc)2
    = Palladium (II) Acetat
    Ph
    = Phenyl
    Ph3P
    = Triphenylphosphin
    PPT
    = Präzipitat
    RT
    = Raumtemperatur
    REA
    = Triethylamin
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    TMS
    = Tetramethylsilan
    TMSCHN2
    = Trimethylsilyldiazomethan
    Z
    = Benzyloxycarbonyl
  • Allgemeine synthetische Verfahren
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im Einklang mit den allgemeinen synthetischen Verfahren, die unten beschrieben werden, synthetisiert werden und sind genauer in dem folgenden Schemata verdeutlicht. Da das Schema eine Verdeutlichung ist, soll die Erfindung nicht als auf die chemischen Reaktionen und Bedingungen begrenzt, die aufgeführt sind, ausgelegt werden. Die Herstellung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, die in dem Schema benutzt werden, sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Schema AA
  • Schema AA veranschaulicht ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung, worin A Amino und R3 4,5-Dihydro-2-imidazolyl ist. Die vorliegenden Verbindungen können aus Ausgangsmaterial Verbindung AA1 hergestellt werden, erworben von Bachem Bioscience Inc., anderen Verbindungen, wie zum Beispiel Sulfonylchlorid-Verbindung AA8, erworben von Avocado Research Chemicals, Ltd. und die Aminosäureverbindung AA3, von Aldrich Chemical Company erworben und Reagenzien wie Verbindung AA5, erworben von Aldrich Chemical Company.
  • Für die Herstellung von Verbindungen, beispielhaft dargestellt durch die finale Zielverbindung 1, wurde die Carbonsäureverbindung AA1 mit TMSCHN2 verestert, um die Methylesterverbindung AA2 zu erhalten. Aminosäureverbindung AA3 wurde mit SOCl2 in Benzol behandelt, gefolgt von einer Konzentration dieser Lösung in vacuo und Zugabe von Verbindung AA2, die in Benzol gelöst wurde, wodurch die Chinazolin-Zwischenverbindung AA4 hergestellt wurde. Allylamin wurde mit dem Reagenz Verbindung AA5 behandelt, um die Verbindung AA6 zu erhalten. Die Zwischenverbindung AA4 wurde mit Verbindung AA6 gekoppelt, gefolgt von dem Entfernen der Boc-Gruppe mit TFA, um eine Chinazolin-Zwischenverbindung AA7 zu erhalten. Zwischenverbindung AA7 wurde dann mit Sulfonylchlorid-Verbindung AA8 behandelt, gefolgt von der Hydrolyse des Methylesters, wodurch die Chinazolin-Zielverbindung 1 hergestellt wurde.
  • Figure 00360001
  • Schemata AB-AH beschreiben allgemeine synthetische Verfahren, wodurch andere Zwischenverbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, indem allgemeine Abläufe des Schemas AA und Ausgangsmaterialien, Verbindungen und Reagenzien, die dem Fachmann bekannt sind verwendet werden. Zusätzliche repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisiert werden, indem die Zwischenprodukte im Einklang mit den Schemata AB-AH hergestellt werden, die unten beschrieben und verdeutlicht sind. Da diese Schemata Verdeutlichungen sind, sollte die Erfindung nicht als begrenzt auf diese chemischen Reaktionen und Bedingungen, die angegeben sind, ausgelegt werden. Die Präparation der verschiedenen Ausgangsmaterialien, die in den Schemata verwendet werden, sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Schema AB
  • Schema AB
  • Die Allyl-2-aminopyridin-Zwischenverbindung AB2 wurde verwendet, um die Verbindung AA6 zu ersetzen, für die Synthese der Chinazolin-Zielverbindung 10, unter der Verwendung des Verfahrens von Schema AA. Die Zwischenverbindung AB2 wurde hergestellt, indem die substituierte oder nicht substituierte Aminverbindung AB1 in THF mit NaH behandelt wurde, gefolgt von einer Zugabe von Allylbromid.
  • Schema AB
    Figure 00370001
  • Schema AC
  • Die Chinazolin-Zwischenverbindung AC2 wurde mit Verbindung AA5 für die Synthese von Chinazolin-Zielverbindung 9 reagiert. Wie in Schema AC gezeigt, wurde die Chinazolin-Zwischenverbindung AC2 aus der Chinazolin-Zwischenverbindung AC1 hergestellt. Die Verbindung AC1 wurde Suzuki-kreuzgekoppelt mit 3-Aminophenylborsäure durch einen Palladiumkatalysator, um die Verbindung AC2 herzustellen.
  • Figure 00370002
  • Schema AD
  • Die Homoallylamin-Zwischenverbindung AD2 wurde verwendet, um Verbindung AA6 zu ersetzen, um die Chinazolin-Zielverbindung 8 und 42 herzustellen. Wie in Schema AB gezeigt, ergab eine Mitsunobu-Reaktion (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) der Homoallylalko holverbindung AD1 mit Di-t-Butyliminodicarboxylat die Homoallylamin-Zwischenverbindung AD2.
  • Figure 00380001
  • Schema AE
  • Die Allylamin-Zwischenverbindung AE2 wurde verwendet, um die Verbindung AA6 zu ersetzen, um die Chinazolin-Zieiverbindungen 13 und 49 herzustellen. Wie in Schema AE gezeigt, wurde die Allylisocyanatverbindung AE1 mit verschiedenen Primäraminen reagiert, um eine Zwischenverbindung AE2 herzustellen.
  • Figure 00380002
  • Schema AF
  • Die Allylamin-Zwischenverbindung AF2 wurde verwendet, um die Verbindung AA6 zu ersetzen, um die Chinazolin-Zielverbindung 15 herzustellen. Wie in Schema AF gezeigt, wurde die Verbindung AF1 mit Trimethyloxonium-Tetrafluorborat in Dichlormethan behandelt und reagierte mit Allylamin, um die Zwischenverbindungen AF2 herzustellen.
  • Figure 00380003
  • Schema AG
  • Die Allylguanidin-Zwischenverbindungen AG3 und AG4 wurden verwendet, um die Verbindung AA6 zu ersetzen, um die Chinazoün-Zielverbindung 16 herzustellen. Wie in Modell AG gezeigt, ergab eine Mitsunobu-Reaktion (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) der Allyl- oder Homoallylalkoholverbindung AG1 mit Di-t-Butyliminodicarboxylat, gefolgt von der Reduktion des Phthalimid, die Allyl oder Homoallylhydroxyamin-Zwischenverbindung AG2. Die Zwischenverbindung AG2 wurde mit entweder 1H-Pyrazol-1-Carboxamidinhydrochlorid oder 1-Methylthio-2-Imidazolinhydrojodid reagiert, um jeweils Zwischenverbindung AG3 oder AG4 herzustellen.
  • Figure 00390001
  • Schema AH
  • Die Jodchinazolinon-Zwischenverbindungen AH3 und AH4 wurden verwendet, um die Verbindung AA4 zu ersetzen, um die Chinazolin-Zielverbindungen 17 und 18 herzustellen. Wie in Schema AH gezeigt, wurde die Zwischenverbindung AH2 mit verschiedenen Acetamiden synthetisiert. Die R-Gruppe ist aus einem substituierten oder nicht-substituierten Aryl, Biaryl oder Heteroaryl ausgewählt. Zwischenverbindung AH2 wurde dann entweder mit TBDMSCI oder Methyljodid behandelt, gefolgt von einer Alkylierung mit Ethyljodacetat, um die Zwischenverbindungen AH3 und AH4 zu erhalten.
  • Figure 00400001
  • Für Verbindungen, in denen R3-A 2-Imidazolylamino ist, kann 2-Fluorimidazol mit einem geeigneten Alkyl- oder Alkenyl-Amin, wie beschrieben (C. Senanayake, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6875) reagieren. Verbindungen, in denen R3-A- ein Tetrahydro-2-Pyrimidinylamino, 2-Pyrimidinyamino oder 2-Bromopyrimidin ist, können mit einem geeigneten Alkyl oder Alkenylamin, wie beschrieben (G. Hartman, PCT Application WO 95/32710) reagieren.
  • Spezifische synthetische Verfahren
  • Spezifische Verbindungen, die für diese Erfindung repräsentativ sind, können, wie in den folgenden Beispielen präpariert werden, die als Verdeutlichung angeboten werden, um bei dem Verstehen der Erfindung zu helfen, und sollten nicht in irgendeiner Weise so ausgelegt werden um die Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen, die in den folgenden Ansprüchen angegeben ist. Die vorliegenden Verbindungen können auch in nachfolgenden Beispielen verwendet werden, um zusätzliche Verbindung der vorliegenden Erfindung herzustellen. Es wurde kein Versuch unternommen, um die Ausbeuten, die in einer der Reaktionen erhalten wurden, zu optimieren. Ein Fachmann würde wissen, wie man solche Ausbeuten erhöht, indem man Routine-Variationen in der Reaktionszeit, Temperatur und Lösungsmittel und/oder Reagenzien vornimmt.
  • Geschützte und ungeschützte Amidaminosäuren und Ester wurden von Bachem Bioscience Inc. erhalten, Sulfonylchloride wurden von Maybridge Chemical Company, TCI America und Aldrich Chemical Company erhalten. Alle anderen Chemikalien wurden von Aldrich Chemical Company erhalten. Hochfeld 1H NMR-Spektren wurden auf einem Bruker AC-360-Spektrometer bei 360 MHz aufgenommen, und die Kopplungskonstanten sind in Herz angegeben. Schmelzpunkte wurden auf einem Mel-Temp II-Schmelzpunktapparat gemessen und sind nicht korrigiert. Die Mikroanalysen wurden durchgeführt an einem Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey, und sind in Prozent pro Gewicht eines jeden Elements pro Gesamtmolekulargewicht ausgedrückt. In den Fällen, in denen das Produkt als Salz erhalten wurde, wurde die freie Base durch Verfahren erhalten, die dem Fachmann bekannt sind, zum Beispiel durch Basische Ionenaustausch-Reinigung. Kernmagnet-Resonanz (NMR)-Spektren für Wasserstoffatome wurden in den angegebenen Lösungsmitteln mit Tetramethylsilan (TMS) als dem internen Standard auf einem Bruker AM-360 (360 MHz)-Spektrometer gemessen. Die Werte wurden in Einheiten pro Million Downfield von TMS ausgedrückt. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Hewlett Packard Series 1050 Spektrometer (MH+) analysiert, durch Verwendung von Eletrospray-chemischen Ionisierungstechniken. Flash Säulenchromatographie wurde mit Flash Säulen-Silicagel (40–63 μm) durchgeführt. Die Endprodukte wurden durch semi-präparative HPLC auf einem Waters 600E-Instrument (Waters Detector) mit einer reverse Phase-Säule [Waters Bondapak C18, 40 × 100 mm (drei in Serie, 125 A ^, 15–20 μm), Bondapak C18, 3,9 × 300 mm (100 A ^, 10 μ), oder Delta-Pak C 18, 8 × 100 mm (100 A ^, 15 μ)] gereinigt, eluiert mit einer Mischung von 0,16 % TFA in Acetonitril und 0,20 % TFA in Wasser in isokratischen oder Gradientenarten. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Materialien, die in den Beispielen verwendet wurden, von leicht erhältlichen kommerziellen Anbietern erhalten oder durch Standardmethoden, die dem Fachmann bekannt sind, synthetisiert. Die Substituentengruppen, die zwischen den Beispielen variieren, sind Wasserstoff, wenn nicht anders angegeben.
  • Verbindungen wurden gemäß den Nomenklatur-Regeln in INDEX NAME PRO Version 4,5, hergestellt von Advanced Chemistry Development Inc. von Toronto Canada, benannt.
  • Beispiel 1
  • 6-[(1E)-3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-propenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl)sulfonyl]amino]-2-chinazolinpropanolsäure (1)
  • Ein Gemisch von Verbindung AA1 (6,45 g, 0,028 Mol), DCM (170 ml), und MeOH (30 ml) wurden in eine Dreihalsflasche gefüllt mit einem zusätzlichen Filter wurde auf 0°C heruntergekühlt. Eine 2,0 M Lösung von TMSCHN2 (42 ml, 0,083 Mol) in Hexan wurde zu dieser Mischung durch einen zusätzlichen Trichter über 30 Minuten hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Diethylether (3 × 100 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde an vacuo konzentriert, um die weiße feste Verbindung AA2 (6,8 g, 0,027 Mol) zu erhalten. Verbindung AA3 (8,8 g, 0,033 Mol), SOCl2 (22 ml, 0,302 Mol), und Benzol (335 ml) wurde für 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf rt heruntergekühlt. Das Gemisch wurde dann in vacuo angereichert, um ein Öl zu erhalten. Verbindung AA2 (6,8 g, 0,027 Mol) wurde in Benzol (250 ml) aufgelöst und zu dem rohen Öl kanüliert. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für drei Tage stehengelassen. Die Festbestandteile wurden abgefiltert und gewaschen mit Benzol, um die Verbindung AA4 zu erhalten (6,6 g, 0,014 Mol). Allylamin (2,6 ml, 0,035 Mol), Verbindung AA5 (9,42 g, 0,039 Mol), Et3N (7,3 ml, 0,052 Mol), und CHCl3 (175 ml) wurden unter Rückfluß für 20 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und durch Flash-Silica-Gel, Chromatographie gereinigt, wobei DCM/MeOH/NH4OH (90/9/1) verwendet wurde, um die Verbindung AA6 (3,5 g, 0,028 Mol) zu erhalten. Verbindung AA4 (1,1 g, 0,002 Mol), Verbindung AA6 (1,3 g, 0,010 Mol), Pd(OAc)2 (58 mg, 0,26 mMol), Tri-o-Tolylphosphin (200 mg, 0,66 mMol), Et3N (0,5 ml, 0,003 Mol), MeCN (25 ml) wurden für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und durch das Flash Silica-Gel Chromatographie-gereinigt, wobei DCM/MeOH/NH4OH (Gradienten-Lösungssystem, beginnend mit 500 ml 90/9/1 bis 250 ml 50/50 DCM/MeOH bis 250 ml MeOH) benutzt wurde, um den weißen Feststoff (0,84 g, 0,002 Mol) zu erhalten. Der weiße Feststoff wurde mit 50 % DCM/TFA (9,0 mL)-Lösung behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch in vacuo konzentriert. Das daraus resultierende Öl wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) behandelt, und in vacuo konzentriert, um die Verbindung AA7 (1,07 g, 0,002 Mol) zu erhalten als das TFA-Salz. Verbindung AA7, Pentamethylphenylsulfonylchlorid (0,5 g, 0,002 Mol), Et3N (0,75 ml, 0,005 Mol) und THF (18 ml) wurden bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und durch das Flash Silica-Gel Chromatographiegereinigt, wobei ein Gradient von 500 ml DCM/MeOH/NH4OH (90/9/1) bis 250 ml DCM/MeOH (50/50) bis 250 ml MeOH verwendet wurde, um einen weißen Feststoff (0,52 g, 0,001 Mol) zu erhalten. Der weiße Feststoff (120 mg, 0,21 Mol) wurde in THF (1 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Lithiumhydroxid (25 mg, 0,6 Mol) wurde in Wasser gelöst und zu der gekühlten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt.
  • Die Reaktion wurde mit TFA neutralisiert und in vacuo konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch reverse Phase-semipräparative HPLC gereinigt, wobei ein Gradient von Wasser/Acetonitril 90110 zu 70/30 für eine Stunde auf 10/90 über 30 Minuten verwendet wurde, um Verbindung 1 als einen weißen Feststoff zu erhalten (TFA Salz): m. p. 131–135°C; 1H NMR(CD3OD) δ 1,8 (s, 9 H), 2,4 (s, 6 H), 2,8 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,7 (s, 4 H), 4,1 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 6,4 (dt., J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6,7(d, J = 16 Hz, 1 H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1 H, 1 H, 7,8 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,9 (s, 1 H); MS m/e 567 (MH+); Anal. Calcd. für C28H34N6O5S1·2,1 CF3CO2H·1,0 H2O (566,23/824,15): C, 46,93; H, 4,66; N, 10,20; F, 14,52; H2O 2,19 Found: C, 46,95; H, 4,79 N, 10,09; F, 14,77; H2O, 2,05.
  • Wie in den folgenden Beispielen beschrieben, können andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem der Ablauf von Beispiel 1 und entsprechenden Ausgangsmaterialien, Verbindungen und Reagenzien, die dem Fachmann bekannt sind, verwendet werden.
  • Beispiel 2
  • 6-[(1E)-3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-propenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-2-chinazolinpropansäure (2)
  • Verbindung 2 wurde hergestellt wie beschrieben für Verbindung 1, aber N-Carbobenzyloxyasparagin-Tert-Butylester (8,2 g) wurde anstelle von Verbindung AA2 verwendet; Verbindung 2 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz:) 1H NMR (DMSO, d6) δ 3,0 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,7 (s, 4 H), 4,0 (m, 2 H), 4,7 (m, 1 H) 5,0 (s, 2 H), 6,4 (dt, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6,7 (d, J = 16 Hz, 1 H, 7,3 (m, 5 H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,1 (s, 1 H); MS m/e 491 (MH+).
  • Beispiel 3
  • 6-[(1E)-3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-propenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]amino]-2-chinazolinpropansäure (3)
  • Verbindung 3 wurde hergestellt wie beschrieben für Verbindung 1 aus Verbindung AA7 (0,5 g) und 2,4,6-Trimethylbenzensulfonylchlorid (0,33 g). Verbindung 3 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 2,1 (s, 3 H), 2,2 (s, 6 H), 2,8 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H); 3,7 (s, 4 H), 4,1 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 6,5(dt, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6,8 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,3 (s, 2 H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = m8 Hz, 1 H), 8,0 (s, 1 H); MS m/e 539 (MH+).
  • Beispiel 4
  • 6-[(1E)-3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-propenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[(8-chinolinylsulphonyl)amino]-2-chinazolinpropansäure (4)
  • Verbindung 4 wurde hergestellt wie beschrieben für Verbindung 1 aus Verbindung AA7 (0,5 g) und 8-Chinolinsulfonylchlorid (0,34 g). Verbindung 4 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 3,1 (m, 2 H), 3,7 (s, 4 H), 4,1 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4,8 (m, 1 H, 6,4 (dt, J = 16 Hz, 1 H) 6,7 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 7,6 (m, 1 H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,0 (m, 2 H), 8,2 (dt, J = 8 Hz, 1 H), 8,3 (D, J = 8 Hz, 1 H), 8,7 (s, 1 H); MS m/e 548 (MH+).
  • Beispiel 5
  • 6-[(1E)-3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-propenyl]-(αS)-3,4-dihydro-α-[[[2-(1-naphthalinyl)ethyl]sulfonyl]amino-4-oxo-2-chinazolinpropansäure (5)
  • Verbindung 5 wurde wie für Verbindung 1 beschrieben hergestellt aus Verbindung AA7 (0,16 g) und 2-(1-Naphthyl)ethansulfonylchlorid (0,13 g). Verbindung 5 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 3,1 (m, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 3,7 (s, 4 H), 4,1 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4,8 (m, 1 H), 6,4 (dt, J = 16 Hz, 1 H) 6,7 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 7,6 (m, 1 H), 6,4 (dt, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6,7 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 7,7 (m, 2 H), 7,8 (m, 2 H), 8,1 (s, 1 H); MS m/e 575 (MH+).
  • Beispiel 6
  • 6-[(1E)-3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-propenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[[5-(2-pyridinyl)-2-thienyl]sulfonyl]amino]-2-chinazolinpropansäure (6)
  • Verbindung 6 wurde wie bei Verwendung 1 beschrieben hergestellt aus Verbindung AA7 (0,1 g) und 5-(Pyrid-2-yl)thiophen-2-sulfonylchlorid (0,06 g). Verbindung 6 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 2,9 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,7 (s, 4 H), 4,0 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 6,1 (dt, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H) 6,4 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 7,3 (m, 3 H), 7,6 (m, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,3 (s, 1 H); MS m/e 580 (MH+).
  • Beispiel 7
  • 6-[(1E)-3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-propenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[[(E)-2-phenylethenyl]sulfonyl]amino]-2-chinazolinpropansäure (7)
  • Beispiel 7 wurde wie für Verbindung 1 beschrieben, hergestellt aus Verbindung AA7 (0,1 g) und Trans-β-Styrolsulfonylchlorid (0,06 g). Verbindung 7 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,7 (s, 4 H), 4,1 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 6,4 (dt, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H) 6,7 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6,9 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,3 (m, 6 H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,1 (s, 1 H); MS m/e 575 (MH+).
  • Beispiel 8
  • 6-[(1E)-4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-butenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]amino]-2-chinazolinpropansäure (8)
  • Verbindung 8 wurde, wie für Verbindung 1 beschrieben, hergestellt, aber N-Carbobenzyloxyasparagin-Tert-Butylester (8,2 g) wurde anstelle von Verbindung AA2 verwendet. Zwischenverbindung AD2 (4,9 g, Schema AD) wurde anstelle von Verbindung AA6 verwendet. Das 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl-derivat wurde synthetisiert, indem AA5 mit der korrespondierenden Butenylamin-Version von AA7 verwendet wurde. Die Verbindung 8 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (DMSO, d6) δ 3,0 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,7 (s, 4 H), 4,7 (m, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 6,4 (dt, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6,7 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,3 (m, 5 H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,1 (s, 1 H); MS m/e 505 (MH+).
  • Beispiel 9
  • 6-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-propenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[(phenylmethoxy)]carbonyl]amino]-2-chinazolinpropansäure (9)
  • Verbindung 9 wurde wie für Verbindung 1 beschrieben, hergestellt, aber anstelle von Verbindung AA2 wurde N-Carbobenzyloxyasparagin-Tert-Butylester (8,2 g) mit Verbindung AA3 reagiert und Verbindung AC1 hergestellt. Schema AC zeigt die Suzuki-Kreuzkopplung von Verbindung AC1 mit 3-Aminophenylborsäure, um Verbindung AC2 herzustellen. Wie in der Erläuterung von Schema AA gezeigt, wurde die Zwischenverbindung AC2 (0,19 g) zu dem korrespondierenden 2-Aminoimidazolin konvertiert, durch Kopplung mit Verbindung AA5, gefolgt von Hydrolyse, um Verbindung 9 zu erhalten. Verbindung 9 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (DMSO, d6) δ 3,0 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 2 H), 3,6 (s, 4 H), 4,7 (m, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 7,0 (m, 1 H) 7,3 (m, 5 H) 7,5 (m, 2 H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H); MS m/e 527 (MH+).
  • Beispiel 10
  • (αS)-3,4-Dihydro-4-oxo-α-[[(2,3,4,5,6-pentamethnyl)sulfonyl]amino]-6-[(1E)-3-(2-pyridinylamino)-1-propenyl]-2-chinazolinpropansäure (10)
  • Verbindung 10 wurde wie beschrieben für Verbindung 1 hergestellt, aber Verbindung AB2 (0,6 g) wurde anstelle von Verbindung AA6 verwendet. Verbindung 10 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): m.p. 148–151°C; 1H NMR (CD3OD) δ 1,9 (s, 9 H), 2,4 (s, 6 H), 2,9 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 4,4 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4,7 (m, 1 H), 6,6 (d, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6,9 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,0 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,0 (m, 4 H); MS m/e 527 (MH+); Analyse Berechnet für C30H33N(O5S1·1,0 H2O (575.22/867.36): C, 48.19; H, 4.35; N, 8.07; F, 15,77 H2O 2,08. gefunden: C, 47.93; H 4.31; N, 7.92; F, 15.85; H2O, 2.21.
  • Beispiel 11
  • (αS)-3,4-Dihydro-4-oxo-α-[[(2,3,4,5,6-pentamethnyl)sulfonyl]amino]-6-[3-(2-pyridinylamino)propyl]-2-chinazolinpropansäure (11)
  • Verbindung 11 wurde wie beschrieben für Verbindung 1 hergestellt, aber nachdem Verbindungen AA4 und AB2 gekoppelt wurden, wurde die Doppelbindung hydrogeniert durch Verwendung von 10 %igem Pd/C (0,08 g) in MEOH (20 ml) bei 50 Psi Wasserstoff für 2 Stunden. Verbindung 11 wurde als weißer Feststoff isoliert (HCl Salz): m.p. 218–221°C; 1H NMR (CD3OD) δ 1,9 (s, 9 H), 2,0 (m, 2 H), 2,5 (s, 6 H), 2,8 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,5 (m, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 6,9 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,9 (m, 4 H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 1 H); MS m/e 578 (MH+); Anal. Calcd. für C3OH33N5O5S1·2,0 HCl·0,8H2O (577.24/665.04): C, 54.18; H, 5.85; N, 10.53; Cl, 10,66; H2O 2,17. Found: C, 54.21; H 5.79; N, 10.44; Cl, 10.49; H2O, 2.21.
  • Beispiel 12
  • (αS)-3,4-Dihydro-4-oxo-α-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-6-[(1E)-3-(2-pyridinylamino)-1-propenyl]-2-chinazolinpropansäure (12)
  • Verbindung 12 wurde wie für Verbindung 1 beschrieben hergestellt, aber Phenylisocyanat (0,03 ml) wurde anstelle von Sulfonylchlorid-Verbindung AA8 verwendet. Verbindung 12 wurde als weißer Feststoff isoliert ((TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 3,3 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 4,3 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5,0 (m, 1 H), 6,6 (d, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6,8 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,2 (m, 5 H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,0 (m, 2 H), 8,3 (s, 1 H); MS m/e 485 (MH+).
  • Beispiel 13
  • (αS)-3,4-Dihydro-4-oxo-α-[[(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl)sulfonyl]amino]-6-[(1E)-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-propenyl]-2-chinazolinpropansäure (13)
  • Verbindung 13 wurde wie für Verbindung 1 beschrieben hergestellt, aber Verbindung AE2 (R = Phenyl) (0,9 g) wurde anstelle von Verbindung AA6 verwendet. Verbindung 13 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 1,8 (s, 9 H), 2,3 (s, 6 H), 2,9 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 4,0 (m, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 6,4 (m, 1 H), 6,7 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6,9 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,1 (m, 2 H), 8,6 (s, 1 H); MS m/e 618 (MH+).
  • Beispiel 14
  • (βR)-3,4-Dihydro-4-oxo-β-[[(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl)sulfonyl]amino]-6-[(1E)-3-(2-pyridinylamino)-1-propenyl]-2-chinazolinpropansäure (14)
  • Verbindung 14 wurde wie beschrieben für Verbindung 1 hergestellt, aber Boc-D-Isoasparagin (4,0 g) wurde anstelle von Verbindung AA1 verwendet. Verbindung 14 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 1,8 (s, 9 H), 2,5 (s, 6 H), 2,9 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 4,3 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 6,5 (dt, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6,8 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,0 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,1 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,5 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,9 (m, 4 H); MS m/e 576 (MH+).
  • Beispiel 15
  • 6-[(1E)-3-[(3,4-Dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]-1-propenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl)sulfonyl]amino]-2-chinazolinpropansäure (15)
  • Verbindung 15 wurde wie beschrieben für Verbindung 1 hergestellt, aber AF2 (n = 1) (0,458 g) wurde anstelle von Verbindung AA6 verwendet. Verbindung 15 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 1,8 (s, 9 H), 2,2 (m, 2 H), 2,4 (s, 6 H), 2,9 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 4,0 (m, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 6,4 (m, 1 H), 6,8 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 7,9 (s, 1 H); MS m/e 566 (MH+).
  • Beispiel 16
  • 6-[(1E)-4-[[(Aminoiminomethyl)amino]oxy]-1-butenyl]-(αS)-3,4-dihydro-4-oxo-α-[[(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl)sulfonyl]amino]-2-chinazolinpropansäure (16)
  • Verbindung 16 wurde wie beschrieben für Verbindung 1 hergestellt, aber AG3 (n = 2) (0,219 g) wurde anstelle von Verbindung AA6 verwendet. Verbindung 16 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 1,8 (s, 9 H), 2,4 (s, 6 H), 2,8 (m, 3 H), 3,2 (m, 21 H), 4,0 (m, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 6,4 (m, 1 H), 6,8 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 7,9 (s, 1 H); MS m/e 571 (MH+).
  • Beispiel 17
  • (βR)-3,4-Dihydro-β-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-6-[(1E)-3-(2-pyridinylamino)-1-propenyl]-2-chinazolinpropansäure (17).
  • Verbindung 17 wurde wie beschrieben für Verbindung 1 hergestellt, aber Verbindung AH3 (R = 3-Methoxyphenyl) (0,49 g) wurde anstelle von Verbindung AA4 verwendet. Verbindung 17 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 2,9 (m, 1 H), 3,3 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 4,2 (m, 2 H), 6,6 (m, 1 H), 6,9 (m, 5 H), 7,1 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,9 (m, 3 H), 8,2 (s, 1 H); MS m/e 457 (MH+).
  • Beispiel 18
  • (βR)-3,4-Dihydro-β-(3-methoxyphenyl)-3-methyl-4-oxo-6-[(1E)-3-(2-pyridinylamino)-1-propenyl]-2-chinazolinpropansäure (18).
  • Verbindung 18 wurde wie beschrieben für Verbindung 1 hergestellt, aber Verbindung AH4 (R = 3-Methoxyphenyl) (4,0 g) wurde anstelle von Verbindung AA4 verwendet. Verbindung 18 wurde als weißer Feststoff isoliert (TFA Salz): 1H NMR (CD3OD) δ 2,8 (m, 2 H), 3,5 (m, 4 H), 3,7 (s, 3 H), 4,2 (d, 2 H), 6,5 (m, 1 H), 6,9 (m, 4 H), 7,1 (d, 1 H), 7,2 (t, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,9 (m, 3 H), 8,1 (s, 1 H); MS m/e 471 (MF+).
  • Beispiele 19–82
  • Dem Ablauf von Beispiel 1 folgend und wobei die passenden Ausgangsmaterialien, Komponenten und Reagenzien substituiert wurden, wurden die folgenden Verbindungen 19–82 der Erfindung ebenfalls hergestellt:
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
  • Beispiel 83
  • Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung, wurde 100 mg der Verbindung 1 von Beispiel 1 mit einer ausreichenden fein geteilten Laktose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu erhalten, um eine Größe 0-Hartgelkapsel zu füllen.
  • Biologich-experimentelle Beispiele
  • Wie in den Ergebnissen der biologischen Studien gezeigt, die hier im folgenden beschrieben sind und in Tabelle 2 dargestellt sind, blockieren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Vitronectin durch Bindung an isoliertes αvβ3 (wobei sie IC50-Werte von ca. 1 bis ca. 300 nM zeigen) und ebenso durch Inhibierung von Fibrinogen durch Bindung an isolierten GPIIb/IIIa. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren Integrinvermittelte Zell-zu-Zell oder Zell-Matrix-Adhäsion und können deswegen in der Behandlung von Integrin-vermittelten Erkrankungen nützlich sein, die einschließen, aber nicht begrenzt sind auf Restenose, Thrombose, Entzündungen, Arteriosclerose, Arthritis, Angiogenese, Osteoporose, Knochenresorptionserkrankungen, Tumormestastasen, Tumorwachstum, Makulardegeneration, diabetische Retinopathie, Krankheiten der Lunge/Atemweg (D. Cox, Drug News & Perspectives 1995, 8, 197).
  • In Vitro Festphase gereinigter αvβ3 Bindungstest
  • Die Vitronectin/αvβ3-Bindungstestverfahren wurden von Mehta et al. (Biochem J. 1998, 330, 861) abgeleitet. Menschliches αvβ3 (Chemicon International Inc., Temecula, CA), bei einer Konzentration von 1 μg/ml in Tris-Puffer gelöst (20 mM Tris, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 μM MnCl2, 150 mM NaCl), wurde auf einer Immulon-96 Well-Platte (Dynex Technologies, Chantilly, VA) über Nacht bei 4°C immobilisiert. Die Platten wurden gewaschen und mit Blockierungspuffer (3 % BSA in Trispuffer) für 2 Stunden bei 37°C behandelt. Die Platten wurden dann zweimal in Trispuffer, der 0,3 % BSA und 0,2 % Tween 20 (Polyoxyethylensorbitatmonolaurat) enthielt, gespült. Fünf Minuten vor der Zugabe von 5 nM Vitronectin (Sigma, St. Louis, MO), wurden die Verbindungen der Erfindung zu den Wells in Duplikaten hinzugefügt. Jede Platte enthielt c-RGDfV als eine interne Kontrolle. Nach der 3 Stunden Inkubation bei 37°C wurden die Platten fünfmal in Testpuffer gewaschen. Ein anti-mensch Vitronection IgG-Kanninchen-polyklonaler Antikörper (Calbiochem, San Diego, CA) wurde hinzugefügt (1:2000), und die Platten wurden für eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. VectaStain ABC-Peroxidase-Kit-Reagenzien (Vector Laboratories, Burlingame, CA) die einen Biotin-markierten Anti-Kanninchen IgG enthielten, wurden für die Erkennung von gebundenen Antikörpern verwendet. Die Platten wurden bei 490 nm auf einem Molecular Devices (Sunnyvale, CA) Mikroplatte Reader gelesen.
  • In Vitro Festphase gereinigtes Glycoprotein IIb/IIIa Bindunsgtest
  • Eine 96-Well Immulon-2-Mikrotiterplatte (Dynatech-Immulon) wurde mit 50 μl/Well von RGD-Affinität-gereinigtem GPIIb/IIIa (effektiver Bereich 0,5–10 μg/mL) in 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2 bei pH 7,4 beschichtet. Die Platte wurde abgedeckt und über Nacht bei 4°C inkubiert. Die GPIIb/IIa-Lösung wurde verworfen und 150 μl von 5%igem BSA wurden hinzugefügt und bei RT für 1–3 Stunden inkubiert. Die Platte wurde intensiv mit modifiziertem Tyrod-Puffer gewaschen. Biotinyliertes Fibrinogen (25 μl/Well) bei zweifacher Endkonzentration wurden zu den Wells hinzugefügt, die die Testverbindungen enthielten (25 μl/Well). Die Platte wurde abgedeckt und bei RT für 2–4 Stunden inkubiert. 20 Minuten bevor die Inkubation beendet war, wurde ein Tropfen von Reagenz A (VectraStain ABC Merretich-Peroxidase-Kit, Vector Laboratories, Inc.) und ein Tropfen Reagenz B hinzugefügt und mit 5 ml modifiziertem Tyrod-Puffer-Mixtur gemischt und stehen gelassen. Die Ligandenlösung wurde verworfen und die Platte (5 × 200 μl/Well) mit modifiziertem Tyrod-Puffer gewaschen. Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin-Reagenz (50 μl/Well, wie oben hergestellt) wurden hinzugefügt und bei RT für 15 Minuten inkubiert. Die Vecta Stain-Lösung wurde verworfen und die Wells mit modifiziertem Tyrod-Puffer (5 × 200 μl/Well) gewaschen. Entwicklungspuffer (10 ml von 50 mM Citrat/Phosphatpuffer bei pH 5,3, 6 mg o-Phenylendiamin, 6 μl 30 %iges H2O2; 50 μl/Well) wurde hinzugefügt und bei RT für 3 bis 5 Minuten inkubiert und dann 2 N H2SO4 (50 μl) hinzugefügt. Die Extinktion wurde bei 490 nM gemessen.
  • Tabelle 2 In Vitro-Ergebnisse
    Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Während die voranstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele zur Anschaulichkeit zur Verfügung gestellt werden, wird es verstanden werden, daß die Praxis der Erfindung alle der gewöhnlichen Variationen, Adaptationen und/oder Modifikationen mit einschließt, die im Bereich der folgenden Ansprüche und deren Ächivalente liegen.

Claims (54)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00600001
    worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl, Amino, Carbamoyl, Acetamido, Acetimido, Amidino, Iminomethylamino, Ureido, Biureto, Biurea, Thioureido, Guanidino, Biguanido, Biguanidino, Amidrazon, Hydrazo, Carbazoyl, Semicarbazido, Cycloalkylen, Heterocyclen, Arylen und Heteroarylen; worin Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls mit einem oder zwei zusätzlichen Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C8)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C8)Alkoxy; (B) ist gegebenenfalls vorhanden und ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH, O und C(O); M ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6Alkylen, C2-C6Alkenylen, C2-C6Alkinylen und Arylen; worin Arylen gegebenenfalls mit einem bis vier zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C8)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C8)Alkoxy; R3 ist ein bis zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C8)Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)Alkyl, Amino, C1-C8Alkylamino, di(C1-C8)Alkylamino, Imino, Iminomethyl, Amidino, C1-C8Alkylamidino, di(C1-C8)Alkylamidino, Cycloalkylamidino, Halogen und Hydroxy; worin Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Hete roarylteile von Arylalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Aryl und Halogen; und, worin Heterocyclo gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo; (L) ist gegebenenfalls vorhanden und ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH, O, S und C(O); Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus zwei Substituenten, die durch Einzelbindungen an den Ring gebunden sind, und einem Substituent, der durch eine Doppelbindung an den Ring gebunden ist; worin die zwei Substituenten, die durch Einzelbindungen an den Ring gebunden sind, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy; alternativ sind die zwei Substituenten zusammengenommen, um eine Gruppe zu bilden, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl und -O-(CH2)1-4-O-; und, worin der eine Substituent, der durch eine Doppelbindung an den Ring gebunden ist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus S, O, C1-C8Alkyliden, Imino, (C1-C4)Alkylimino, (Halo)1-2Methylen und (Halo)1-3(C2-C4)Alkyliden; X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NH, O und S; R1 ist gegebenenfalls vorhanden und ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C6)alkyl, Arylamino und Heteroarylamino; worin Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroarylteile von Arylalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C8Alkyl, C1-C8Alkoxy, Aryl, Aryl(C1-C8)alkyl, Heteroaryl, Amino, C1-C8Alkylamino, di(C1-C8Alkyl)Amino, Heteroarylamino, Imino, Iminomethyl, Sulfonyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy; E ist C1-C4Alkyl, substituiert mit W und W'; F ist C1-C4Alkyl, substituiert mit U und U'; W, W', U und U' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, C2-C8Alkenyl, C2-C8Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, Heterocyclo, Heterocyclo(C1-C4)alkyl, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Biaryl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4)alkyl, -N[(R4),T(R5)] und Halogen; worin Heterocyclo, Aryl, Biaryl, Heteroaryl und die Heterocyclo-, Aryl- und Heteroarylteile von Heterocycloalkyl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Amino, C1-C4Alkylamino, di(C1-C4Alkyl)amino, Halogen, Hydroxy, Nitro und Cyano; und, alternativ, sind zwei optionale Substituenten auf Aryl, Heteroaryl und den Aryl- und Heteroary(teilen von Arylalkyl und Heteroarylalkyl zusammengenommen um eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclo und -O-(CH2)1-4-O- zu bilden; mit der Ausnahme, dass, wenn eines von W, W', U und U' ausgewählt ist aus -N[(R4),T(R5)], dann die restlichen W, W', U und U' nicht aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt sein können; R4 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C8Alkyl; T ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylen, Carbonyl, Carboxyl, Sulfonyl und -C (O)NH-; worin Arylen gegebenenfalls mit einem bis zwei zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy und Halogen; R5 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl, C2-C8Alkenyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Aryl(C2-C4)alkenyl, Biaryl, Biaryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl (C1-C4)alkyl und Amino; worin Heterocyclo, Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroarylteile von Arylalkyl, Arylalkenyl, Biaryl, Biarylalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Amino, C1-C4Alkylamino, di(C1-C4 Alkyl)amino, Halogen, Hydroxy, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Aryl, Heteroaryl und den Aryl- und Heteroarylteilen von Arylalkyl, Arylalkenyl und Heteroarylalkyl zusammengenommen sind, um eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclo und -O-(CH2)1-4-O-, zu bilden; R6 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl und (CH2)1-8CON (R7)2; und, R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8Alkyl und Cycloalkyl; worin: Cycloalkyl C3-8Cycloalkyl ist; Cycloalkylen eine Cycloalkyl-verbindende Gruppe ist; Heterocyclo ein nichtaromatischer cyclischer Ring aus 5 bis 8 Mitgliedern ist, worin 1 bis 4 Mitglieder Stickstoff sind, oder ein nichtaromatischer cyclischer Ring aus 5 bis 8 Mitgliedern ist, worin null, eines oder zwei Mitglieder Stickstoff sind und ein Mitglied Sauerstoff oder Schwefel ist, worin, gegebenenfalls, der Ring null, eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthält und gegebenenfalls der Heterocycloring an einen Benzolring fusioniert ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring (der eines von O, S oder N und gegebenenfalls einen weiteren Stickstoff enthält), einen 5- bis 7-gliedrigen alicyclischen Ring oder einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocycloring (der selben Definiton wie oben, wobei jedoch die Option eines weiteren fusionierten Rings fehlt); Heterocyclen eine Heterocyclo-verbindende Gruppe ist; Aryl ein einzelner aromatischer Ring von 6 Kohlenstoffgliedern oder ein bicyclischer aromatischer Ring von 10 Kohlenstoffgliedern ist; Arylen eine Aryl-verbindende Gruppe ist; Heteroaryl ein aromatischer Ring von 5 oder 6 Mitgliedern ist, wobei der Ring aus Kohlenstoffatomen besteht und mindestens ein Heteroatom-Mitglied aufweist; und Heteroarylen eine Heteroaryl-verbindende Gruppe ist; und pharmazeutisch akzeptable Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl, Amino, Carbamoyl, Amidino, Iminomethylamino, Ureido, Guanidino, Heterocyclen and Heteroarylen; worin Heteroayylen gegebenenfalls mit einem bis zwei zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Amidino, Iminomethylamino, Ureido, Guanidino, Heterocyclen und Heteroarylen; worin Heteroarylen gegebenenfalls mit einem bis zwei zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Iminomethylamino, Ureido, Guanidino, Pyrrolidinylen und Pyridinylen; worin Pyridinylen gegebenenfalls mit einem bis zwei zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl und Trifluormethoxy.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin (B) gegebenenfalls vorhanden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und C(O).
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin (B) gegebenenfalls vorhanden ist und O ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, –CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C(=CH2)-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-(CH2)2-, –CH2-CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C=C-, -C=C-CH2-, -CH2-C=C-, -C=C-(CH2)2-, -(CH2)2-C=C- und -Ph-; worin Phenylen gegebenenfalls mit einem bis vier zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus –(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH=CH-, –CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C(=CH2)-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH(CH3)-CH-CH-, -C≡C-, -C≡C-CH2-, –CH2-C≡C-, -C≡C-(CH2)2-, -(CH2)2-C≡C- und -Ph-; worin Phenylen gegebenenfalls mit einem bis vier zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus –(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C(=CH2)-, -CH=C(CH3)-, -(CH2)2-CH=CH-, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -(CH2)2-C≡C- und –Ph-; worin Phenylen gegebenenfalls mit einem bis vier zusätzlichen Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl und Trifluormethoxy.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 einer bis zwei Substituenten ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C8)alkyl, Heteroaryl, Amino, (C1-C8Alkyl)amino, Imino, Amidino und Halogen; worin Cycloalkyl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy und Halogen; und worin Heterocyclo gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 einer bis zwei Substituenten ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl, Amino, (C1-C4 Alkyl)amino, Imino und Amidino; worin Cycloalkyl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Chlor, Fluor, Brom; und worin Heterocyclo gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 einer bis zwei Substituenten ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl, Pyrrolidinyl, 4,5-Dihydro-1H-imidazolyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-pyridinyl, 3,4-Dihydro-chinazolinyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-azepinyl, 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-azopinyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Imino und Amidino; worin Cyclopropyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyridinyl gegebenenfalls mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Chlor; und, worin 3,4-Dihydro-chinazolinyl gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin (L) gegebenenfalls vorhanden ist und O ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin (L) nicht vorhanden ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus zwei Substituenten, die an den Ring durch Einzelbindungen angebunden sind und einem Substituenten, der an den Ring durch eine Doppelbindung angebunden ist; worin die zwei Substituenten, die an den Ring durch Einzelbindungen angebunden sind, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy; und worin der eine Substituenten, der an den Ring durch eine Doppelbindung angebunden ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus S, O, C1-C4Alkyliden, Imino, (C1-C4)Alkylimino und (Halo)2Methylen.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y ein Substituent ist, der an den Ring durch eine Doppelbindung angebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus S, O, Methylen, Ethyliden, Imino, N-Methylimino, N-Ethylimino und Difluormethylen.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y ein Substituent ist, der an den Ring durch eine Doppelbindung angebunden ist, ausgewählt aus O.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und NH.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl, Aryl und Aryl(C1-C4)alkyl; worin Aryl und der Arylteil von Arylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl, Amino, C1-C4Alkylamino, di(C1-C4Alkyl)amino, Heteroarylamino, Imino, Iminomethyl, Sulfonyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, (Halo)1-3(C1-C4)Alkyl und (Halo)1-3(C1-C4)Alkoxy.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Phenyl, Naphthalinyl, Benzyl und Phenethyl.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl und Benzyl.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, worin E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus –C(W,W')-, -C(W,W')-CH2-, -CH(W)-CH(W')-und-CH2-C(W,W')-.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, worin E ausgewählt ist aus -C(W,W')-.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, worin F ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus –C(U,U')-, -C(U,U')-CH2-, -CH(U)-CH(U')- und -CH2-C(U,U')-.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, worin F ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus –C(U,U')-CH2- und -C(U,U')-.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, worin F ausgewählt ist aus -C(U,U')-.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, worin W, W', U und U' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl, C2-C4Alkenyl, C2-C4Alkinyl, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl, -N[(Ra),T(R5)] und Halogen; worin Heterocyclo, Aryl, Heteroaryl und der Arylteil des Arylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Amino, C1-C4Alkylamino, di(C1-C4Alkyl)Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro und Cyano; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Aryl, Heteroaryl und dem Arylteil des Arylalkyl zusammen genommen sind, um eine Gruppe ausgewählt aus -O-(CH2)1-4-O- zu bilden; mit der Ausnahme, dass, wenn eines von W, W', U und U' aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt ist, dann die verbleibenden W, W', U und U' nicht aus –N[(R4),T(R5)) ausgewählt sein können.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, worin W, W', U und U' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Heterocyclo, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Heteroaryl und -N[(R4),T(R5)]; worin Aryl, Heteroaryl und der Arylteil des Arylalkyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen und Hydroxy; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Aryl zusammen genommen sind, um eine Gruppe ausgewählt aus -O-(CH2)1-4-O- zu bilden; mit der Ausnahme, dass, wenn eines von W, W', U und U' aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt ist, dann die verbleibenden W, W', U und U' nicht aus –N[(R4),T(R5)] ausgewählt sein können.
  30. Verbindung nach Anspruch 1, worin W, W', U und U' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und -N[(R4),T(R5)]; mit der Ausnahme, dass, wenn eines von W, W', U und U' aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt ist, dann die verbleibenden W, W', U und U' nicht aus -N[(R4),T(R5)] ausgewählt sein können.
  31. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C4Alkyl.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl und t-Butyl.
  33. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 1, worin T ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl, Carboxyl, Sulfonyl und -C(O)NH-.
  35. Verbindung nach Anspruch 1, worin T ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carboxyl, Sulfonyl und -C(O)NH-.
  36. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C2-C4Alkenyl, Aryl, Aryl(C1-C4)alkyl, Aryl(C2-C4)alkenyl, Heteroaryl und Amino; worin Aryl, Heteroaryl und der Arylteil von Arylalkyl und Arylalkenyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4Alkyl, C1-C4Alkoxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl, di(C1-C4Alkyl)Amino, Halogen, Trifluor(C1-C4)alkyl und Trifluor(C1-C4)alkoxy; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Aryl und dem Arylteil von Arylalkyl und Arylalkenyl zusammen genommen sind, um eine Gruppe ausgewählt aus -(CH2)1-4-O- zu bilden.
  37. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Ethenyl, Propenyl, Phenyl, Naphthalinyl, Benzyl, Naphthalinethyl, Phenethenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Amino; worin Phenyl, Naphthalinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und der Phenylteil of Benzyl und Phenethenyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenylsulfonyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, Chlor, Fluor, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf Phenyl und dem Phenylteil von Benzyl und Phenethyl zusammen genommen sind, um eine Gruppe ausgewählt aus -(CH2)1-4-O- zu bilden.
  38. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Butyl, t-Butyl, Phenyl, Naphthalinyl, Benzyl, Naphthalinethyl, Phenethenyl, Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Chinolinyl; worin Phenyl, Naphthalinyl, Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl und der Phenylteil von Benzyl und Phenethenyl gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, t-Butyl, Methoxy, Phenylsulfonyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, N,N-Dimethylamino, Chlor, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; und, alternativ, zwei optionale Substituenten auf dem Phenylteil von Benzyl und Phenethyl zusammen genommen sind, um eine Gruppe ausgewählt aus -O-(CH2)-O- zu bilden.
  39. Verbindung nach Anspruch 1, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl und (CH2)1-4CON(R7)2.
  40. Verbindung nach Anspruch 1, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl und CH2CON(R7)2.
  41. Verbindung nach Anspruch 1, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  42. Verbindung nach Anspruch 1, worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff and C1-C4Alkyl.
  43. Verbindung nach Anspruch 1, worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  44. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (Ia) ist:
    Figure 00700001
    worin R3, A, (B), M, W, W', U, U', R1 und R6 abhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00700002
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    und pharmazeutisch akzeptable Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze davon.
  45. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Verwendung als ein effektiver Integrin-Antagonist.
  46. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Verwendung als ein effektiver Antagonist eines Integrinrezeptors, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem αvβ3, αvβ5, αvβ6 und GPIIb/IIa Integrinrezeptor.
  47. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Verwendung als ein effektiver Integrinrezeptor bindender Inhibitor eines Integrinrezeptors, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Fibrinogen, Fibronectin, Vitronectin und Osteopontin Integrinrezeptor.
  48. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Verwendung als ein selektiver Antagonist eines Integrinrezeptors, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem αvβ3, αvβ5, αvβ6 und GPIIb/IIIa Integrinrezeptor.
  49. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Verwendung als ein dualer Integrinrezeptor Antagonist eines αvβ3 und GPIIb/IIIa Integrinrezeptors.
  50. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 und einen pharmazeutisch akzeptable Träger.
  51. Zusammensetzung nach Anspruch 50, die so angepasst ist, um eine Dosis von 0,01 mg/Kg/Dosis bis 300 mg/Kg/Dosis zur Verfügung zu steilen.
  52. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Verwendung bei der Behandlung einer Integrin-vermittelten Erkrankung, wie zum Beispiel vaso-okkusive, angiogenetische, ent zündliche oder Knochendegradations-Erkrankung oder eine Erkrankung assoziiert mit Diabetes, zellulärer Apoptose oder Tumormetastasen, zum Beispiel arterieller Thrombose, venöser Thrombose, akutem Myocardinfarkt, Reokklusion im Anschluss an thrombolytische Therapie, Reokklusion im Anschluss an Angioplastie, instabile Angina, Restenose, Arteriosklerose, durch Angiogenese vermittelte Erkrankungen (ausgewählt aus einer vasookklusiven Erkrankung oder einer proliferativen Erkrankung), Entzündung, Arthritis, Knochenresorptions-Erkrankungen (ausgewählt aus Osteoporose), Krebs, Tumormetastasen, akutes Nierenversagen, makulare Degeneration, diabetische Komplikationen (ausgewählt aus diabetischer Retinopathie und Phagocytose von Zellen, die Apoptose durchlaufen), Schlaganfall und die post-traumatische Verletzung, die mit Schlaganfall assoziiert ist.
  53. Medikament, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 in Konjunktion mit einem fibrinolytischen Mittel für die kombinierte gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung.
  54. Medikament nach Anspruch 53, weiter umfassend ein Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem effektiven Knochenresorptionsinhibitor, einem effektiven Bisphosphonat-Knochenresorptionsinhibitor, einem bei der Vorbeugung oder Behandlung der Osteoporose und Arthritis brauchbaren Mittel oder Alendronat.
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