JP2011520928A - キナゾリン誘導体を含む組成物、その調製方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の医薬組成物は、erbBファミリーのチロシンキナーゼのシグナル伝達を阻害、調節及び/または制御するために有用である。
本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。これらの実施例は、本発明を例証することが意図されるが、その範囲を限定することは意図されないことが理解されるべきである。特定の条件が示されない以下の実施例における実験的方法に関しては、従来の条件またはその製造業者により示唆される条件に従う。
段階A:4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-ニトロ-キナゾリンの調製
1.20g(5.7mmol)の4-クロロ-6-ニトロ-キナゾリン(国際公開第2007/082434号を参照して調製した)及び1.37g(5.6mmol)の4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-アニリン(国際公開第2007/082434号を参照して調製した)を80mLのイソプロパノールに溶出させ、3時間還流させた。大量の黄色の固体をこの系から沈殿させ、ろ過した。ろ過ケーキをpH=8まで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下で乾燥させ、1.62g(3.75mmol)の黄色の固体を得て、これを4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-ニトロ-キナゾリンと同定し、収率は67%であった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.30 (1H, br)、9.54〜9.48 (1H, m)、8.45〜8.41 (1H, m)、8.31〜8.25 (1H, m)、7.98〜7.89 (1H, m)、7.50〜7.47 (1H, m)、7.35〜7.26 (1H, m)、7.05〜6.96 (1H, m)、6.90〜6.80 (2H, m)、7.74〜7.60 (2H, m)、4.84 (2H, s)。
還流コンデンサーを備えたフラスコに、1.60g(3.77mmol)の段階Aによって調製した化合物4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-ニトロ-キナゾリン、1.05g(18.85mmol、5当量)の還元Fe粉末、2mLの氷酢酸及び40mLのメタノールを添加し、温度85℃で油浴中2.5時間還流させた。Fe粉末をろ過により除去した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥濃縮し、900mg(2.28mmol)の黄色の固体を得て、この化合物を4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-アミノ-キナゾリンと同定し、収率は61%であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ 9.32 (1H, s)、8.31 (1H, s)、8.04 (1H, d, J=2.64Hz)、7.73 (1H, dd, J=2.64Hz, 8.80Hz)、7.54〜7.43 (2H, m)、7.36〜7.28 (3H, m)、7.26〜7.14 (3H, m)、5.57 (2H, br)、5.27 (2H, s)。
氷浴で冷却したフラスコに、1.2g(3.04mmol)の段階Bによって調製した4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-アミノ-キナゾリン、0.6mL(4.58mmol、1.5当量)のトリエチルアミン、0.28mL(3.33mmol、1.1当量)の塩化アクリロイル及び40mLのTHFを添加した。この反応温度は室温にゆっくり上昇した。3時間後に、反応を停止させた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキを中性まで水で洗浄し、乾燥させ、1.0g(2.23mmol)の黄色の固体を得て、この化合物をN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドと同定し、収率は67%であった。MS:449。融点:222〜225℃。
1H-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.75 (1H, s)、8.60〜8.52 (2H, m)、7.81 (1H, d, J=2.44Hz)、7.69 (2H, s)、7.54 (1H, dd, J=2.56Hz, 8.92Hz)、7.30〜7.22 (2H, m)、7.18〜7.08 (2H, m)、6.96〜6.86 (2H, m)、6.37 (2H, d, J=5.86Hz)、5.67 (1H, t, J=5.86Hz)、5.06 (2H, s)。
3g(6.68mmol)の実施例1の方法によって調製した化合物N-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドを、テトラヒドロフラン及びメタノール(THF/CH3OH=1/1、50mL)の混合物中に溶出させ、テトラヒドロフラン及びメタノール(THF/CH3OH=1/1)の混合物中p-トルエンスルホン酸(6当量、7.62g)の溶液38mLをこの系にゆっくりと滴下し、次いで、この添加の間にこの系から大量の黄緑色の固体をゆっくりと沈殿させた。この固体をろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄緑色の結晶粉末として2.93gの表題化合物を得て、収率は70%であった。融点:245℃。
3g(4.84mmol)の実施例2の方法によって調製したN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのp-トルエンスルホン酸塩の結晶形態Aを、テトラヒドロフラン及び水(THF/H2O=4/1、70mL)の混合物に添加し、得られた混合物を65℃の温度にゆっくりと上昇させ、この温度を20分間連続的に保持し、次いで、室温にゆっくりと冷却し、次いで、2℃で16時間静置した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させ、浅黄色の結晶粉末として1.68gの表題化合物を得て、収率は56%であった。融点:235.4℃。
3g(4.84mmol)の実施例2または3の方法によって調製したN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのp-トルエンスルホン酸塩の結晶形態Aを、テトラヒドロフラン及び水(THF/H2O=3/1、60mL)の混合物中に添加した。この系に、テトラヒドロフラン及びメタノール(THF/CH3OH=2/1)の混合物中p-トルエンスルホン酸(6当量、7.62g)の溶液38mLをゆっくりと滴下し、次いで、この添加の間にこの系から大量の黄色の固体をゆっくりと沈殿させた。この固体をろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色の結晶粉末として2.85gの表題化合物を得て、収率は95%であった。融点:244℃。
本発明者らは、モデル薬物としてN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのp-トルエンスルホン酸塩を用いて、一連の化合物のインビボでの哺乳動物の吸収及び薬理学的効果を試験した。詳細について以下の実施例を参照されたい。
胃内投与(ig):16匹の健常SDラット(Shanghai Super-B&K Laboratory Animal Corp. Ltd.、グレードSPF)(雄、体重200〜250g、4群に無作為分配)を、それぞれ以下の薬物で胃内投与した:実施例1によって調製した化合物(21.68mg/kg)、前記化合物のp-トルエンスルホン酸塩の結晶形態A、結晶形態B、または結晶形態C(30mg/kg)を用いて胃内投与した。その血液試料を、投与後0.5時間、1.0時間、1.5時間、2.0時間、3.0時間、5.0時間、7.0時間、9.0時間、12時間、及び24時間に収集し、次いで、これらを単離して血漿を調製した。この血漿中の薬物の濃度を液相クロマトグラフィー/タンデム質量分析計(Agilent 1200LC/6410B)によって決定し、濃度-時間曲線を得た。
十分に発達した固形腫瘍A431を選択し、滅菌条件下で2〜3mmの大きさを有する数個の均一な断片に切開し、一断片を、トロカールを用いてBALB/cAヌードマウスのそれぞれの右腋窩に皮下移植した。移植7日後に、マウスを無作為に群分けし、連続13日間、口を通して胃内投与した。腫瘍の長軸(a)及び短軸(b)を4日毎にノギスで測定した。式V=ab2/2によって、腫瘍の容積(mm3)を計算することができた。試験動物を移植23日後に頚を切り離して屠殺し、解剖して、腫瘍を得た。この腫瘍を秤量し、腫瘍阻害率を計算した。
盛んな増殖期間中のSKOV-3腫瘍組織を選択し、約1.5mm3の大きさの均一な断片に切開し、これを滅菌条件下でトロカールを用いてBALB/cAヌードマウス(Shanghai Institute of Materia Medica、Chinese Academy of Sciences、グレートSPF)の右腋窩に皮下移植した。ヌードマウス上の移植腫瘍の直径を、ノギスで測定した。腫瘍が80〜100mm3の大きさに増殖したときに、この動物を無作為に群分けした。この試験動物群に、連続3週間、1日1回上述したとおりに口を通して胃内投与した。陽性対照薬物MMC(Mitomycin)を5mg/kgの用量(0.9%滅菌塩化ナトリウム溶液)で第1日目に1回静脈内投与した。陰性対象群に、0.2mL/マウス1匹の用量で0.5%CMC-Na(カルボキシメチルセルロース-ナトリウム)を投与した。腫瘍の長軸(a)及び短軸(b)を週毎に2回測定し、同時にそのヌードマウスを秤量した。式V=ab2/2によって、腫瘍の容積(mm3)を計算することができた。相対腫瘍容積(RTV)は、測定結果から計算した[式:RTV=Vt/V0 (ここで、V0は、投与の群分け時の後に測定した腫瘍容積であり、Vtは、それぞれの時間に測定した腫瘍容積である)による]。相対腫瘍増殖率T/C(%)は、式:
T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100
(TRTV:処理群のRTV;CRTV:陰性対照群のRTV)
で計算した、抗腫瘍活性の評価の指数として選択した。
本出願人は、本発明のN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのp-トルエンスルホン酸塩の安定性を試験した。
少量の本化合物のp-トルエンスルホン酸塩の結晶形態Aを取り、60℃の高温環境で1カ月間貯蔵し、結晶形態Aの純度を、0日目、10日目及び30日目に検出し、それにより結晶形態Aの熱的安定性を推定した。結晶形態B及びCの熱的安定性を同様の手法で得た。実験結果をTable 5(表5)に示す。
少量の本化合物のp-トルエンスルホン酸塩の結晶形態Aを取り、強度45001x±5001xでの照明環境下で1カ月間貯蔵した。結晶形態Aの純度を、0日目、10日目及び30日目に検出し、それにより、結晶形態Aの光安定性を推定した。結晶形態B及びCのそれぞれの光安定性を同じ手法で得る。実験結果をTable 6(表6)に示す。
少量の本化合物のp-トルエンスルホン酸塩の結晶形態Aを取って、湿度92.5%の非常に湿度の高い環境に1カ月間貯蔵し、結晶形態Aの純度を、0日目、10日目及び30日目に検出し、それにより、結晶形態Aの吸湿性を推定した。結晶形態B及びCの吸湿性を同じ手法で得た。実験結果をTable 7(表7)に示す。
患者に適用される医薬組成物は、ある特定の製剤形態を有しなければならない。本出願人は、薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩の製剤適用性を試験した。
錠剤の比較例
処方:
API、混合結晶形態 100
α化デンプン 400
微結晶セルロース 300
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 150
ステアリン酸 20
タルク 30
------------------------------------------------------------------------
全重量 1000
錠剤処方1
API、混合結晶形態 100
α化デンプン(A) 100
α化デンプン(B) 300
微結晶セルロース 300
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 150
ステアリン酸 20
タルク 30
------------------------------------------------------------------------
全重量 1000
API、結晶形態A 500
キトサン 250
微結晶セルロース 200
架橋ポリビニルピロリドン 20
ステアリン酸 20
タルク 10
------------------------------------------------------------------------
全重量 1000
API、結晶形態B 200
α化デンプン 200
微結晶セルロース 400
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 100
ステアリン酸 80
タルク 20
-----------------------------------------------------------------------
全重量 1000
API、結晶形態C 50
コロイド状二酸化ケイ素 25
無水乳糖 600
架橋ポリビニルピロリドン 150
ステアリン酸 60
タルク 40
-----------------------------------------------------------------------
全重量 925
API、結晶形態B 250
ポロキサマー188 240
微結晶セルロース 400
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10
ステアリン酸 100
-----------------------------------------------------------------------
全重量 1000
錠剤の比較例
処方:
API 100
α化デンプン 400
微結晶セルロース 300
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 150
ステアリン酸 20
タルク 30
-----------------------------------------------------------------------
全重量 1000
錠剤処方1
API 100
ヒドロキシプロピルセルロース 100
微結晶セルロース 300
スプレー乾燥乳糖 300
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 150
ステアリン酸 20
タルク 30
-----------------------------------------------------------------------
全重量 1000
API 350
キトサン 400
微結晶セルロース 200
架橋ポリビニルピロリドン 20
ステアリン酸 20
タルク 10
-----------------------------------------------------------------------
全重量 1000
カプセル処方1
API、混合結晶形態 30
α化デンプン(A) 50
α化デンプン(B) 350
微結晶セルロース 400
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 120
タルク 50
-----------------------------------------------------------------------
全重量 1000
API、結晶形態A 500
キトサン 250
微結晶セルロース 200
架橋ポリビニルピロリドン 20
ステアリン酸 20
タルク 10
-----------------------------------------------------------------------
全重量 1000
API、結晶形態B 200
α化デンプン 200
微結晶セルロース 400
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 100
ステアリン酸 80
タルク 20
-----------------------------------------------------------------------
全重量 1000
API、結晶形態B 500
亜硫酸ナトリウム 10
サッカリンナトリウム 7
パラ-ヒドロキシ安息香酸エチル 16
ポリエチレングリコール200 1600
蒸留水 合計10Lの残り
経口液体処方1
API、結晶形態A 50
レシチン 500
Tween-80 65
サッカリンナトリウム 5
亜硫酸ナトリウム 10
パラ-ヒドロキシ安息香酸エチル 16
ポリエチレングリコール400 2000
蒸留水 合計10Lの残り
API、結晶形態B 500
トラガカント 1000
カルボキシメチルセルロースナトリウム 80
亜硫酸ナトリウム 10
サッカリンナトリウム 7
パラ-ヒドロキシ安息香酸ナトリウム 16
ポリエチレングリコール200 1600
蒸留水 合計10Lの残り
API、混合結晶形態 700
ポロキサマー188 900
亜硫酸ナトリウム 10
パラ-ヒドロキシ安息香酸エチル 16
グリセロール 1000
ミント油 2
蒸留水 合計10Lの残り
Claims (34)
- 活性成分として薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩、及び、場合によって薬学的に適用される担体または賦形剤を含む医薬組成物であって、前記活性成分に対して分散及び/または保護効果を有する安定剤をさらに含み、前記安定剤対前記活性成分の重量比が1:0.1〜1:10である、医薬組成物。
- 前記活性成分としての前記薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩が、医薬組成物の全重量に基づいて、0.1重量%〜90重量%の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記活性成分が、N-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドと、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはイセチオン酸からなる群から選択される酸とで形成される塩、ならびにN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのアミン塩、またはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩;好ましくは、N-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのトルエンスルホン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、及びトリエチルアミン塩;特に好ましくはN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのp-トルエンスルホン酸塩から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記活性成分に対して分散及び/または保護効果を有する前記安定剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、ドデシルスルホン酸ナトリウム、α化デンプン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、レシチン、デキストラン、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸塩、キトサン及びポリリシン;好ましくは、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、コロイド状二酸化ケイ素、キトサン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、及び微結晶セルロース;特に好ましくは、α化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、及びポロキサマーからなる群から選択される1種または複数である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記活性成分がN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドp-トルエンスルホン酸塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記活性成分が、N-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドp-トルエンスルホン酸塩の結晶形態A、結晶形態B、もしくは結晶形態C、またはそれらの混合物である、請求項5に記載の組成物。
- 抗癌活性成分をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗癌活性成分が、シスプラチン、5-FU、ビンクリスチン、タキソール、及び抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 哺乳動物におけるerbBファミリーの異常PTK活性を特徴とする疾患を治療するための薬剤の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記薬剤が、抗癌活性成分と組み合わせて投与される、請求項9に記載の使用。
- 前記抗癌活性成分が、シスプラチン、5-FU、ビンクリスチン、タキソール、及び抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
- 前記疾患が、乾癬、関節リウマチ、気管支炎、血管新生、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性、または糖尿病網膜症である、請求項9に記載の使用。
- 前記疾患が癌である、請求項9に記載の使用。
- 活性成分としての薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩、及び薬学的に適用される担体または賦形剤を含む、erbBファミリーの異常PTK活性を特徴とする哺乳動物における疾患を治療するための医薬製剤であって、前記活性成分に対して分散及び/または保護効果を有する安定剤をさらに含み、前記安定剤対前記活性成分の重量比が1:0.1〜1:10、好ましくは1:0.1〜1:5、特に好ましくは1:0.2〜1:2である、医薬製剤。
- 前記活性成分としての前記薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩が、製剤の全重量に基づいて、0.1重量%〜90重量%の量で存在する、請求項14に記載の製剤。
- 前記活性成分に対して分散及び/または保護効果を有する前記安定剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、ドデシルスルホン酸ナトリウム、α化デンプン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、レシチン、デキストラン、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸塩、キトサン及びポリリシン;好ましくは、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、コロイド状二酸化ケイ素、キトサン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、及び微結晶セルロース;特に好ましくは、α化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、及びポロキサマーからなる群から選択される1種または複数である、請求項14または15に記載の製剤。
- 前記活性成分が、N-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドと、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはイセチオン酸からなる群から選択される酸とで形成される塩、ならびにN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのアミン塩、またはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩;好ましくは、N-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのトルエンスルホン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、及びトリエチルアミン塩;特に好ましくはN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドのp-トルエンスルホン酸塩から選択される、請求項14〜16のいずれか一項に記載の製剤。
- 錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、注射剤、坐剤、またはパッチ剤である、請求項14〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩が、製剤の全重量に基づいて、0.1重量%〜50重量%の量で存在し、前記担体が、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、臭気隠蔽剤、及び着色剤からなる群から選択される1種または複数であり、前記安定剤対前記活性成分の重量比が、1:0.5〜1:10、好ましくは1:0.5〜1:5、より好ましくは1:0.5〜1:2である、経口投与される固体の形態である、請求項14〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記充填剤が、デンプン、デキストリン、ショ糖、乳糖、フルクトース、グルコース、キシリトール、マンニトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、及び水酸化アルミニウムからなる群から選択される1種または複数であり;前記崩壊剤が、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに沸騰性崩壊剤からなる群から選択される1種または複数であり;前記湿潤剤が、蒸留水、エタノール、またはそれらの組合せから選択され;前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプンスラリー、デキストリン、グルコース及びその糖液、ショ糖及びその糖液、乳糖及びその糖液、フルクトース及びその糖液、ソルビトール、ゼラチン粘液、アラビアゴム粘液、トラガカント粘液、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される1種または複数であり;前記滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ドデシル硫酸マグネシウム、PEG4000、PEG6000、及びステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される1種または複数である、請求項19に記載の製剤。
- 前記安定剤がα化デンプンであり、前記担体物質の残部が前記充填剤としてα化デンプン及び微結晶セルロース;前記崩壊剤として架橋ポリビニルピロリドン;ならびに前記滑沢剤としてステアリン酸及び/またはタルクを含む、錠剤の形態である、請求項19に記載の製剤。
- 製剤の重量に基づいて、10重量%〜30重量%の量の前記薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩、5重量%〜60重量%の量の前記安定剤としてのα化デンプンを含み、製剤中の前記担体の残部が、製剤の重量に基づいて、重量で、10%〜50%の量の前記充填剤α化デンプン、5%〜60%の量の微結晶セルロース、2%〜15%の量の架橋ポリビニルピロリドン、0%〜10%の量のステアリン酸、及び0%〜5%の量のタルクである、請求項21に記載の製剤。
- 前記安定剤がポロキサマー188であり、前記他の担体が、前記充填剤として微結晶セルロース;前記崩壊剤として架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム;及び前記滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、錠剤の形態である、請求項19に記載の製剤。
- 製剤の重量に基づいて、重量で、5%〜15%の前記薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩、2.5%〜50%のポロキサマー188、2%〜60%の微結晶セルロース、5%〜25%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び3%〜10%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項23に記載の製剤。
- 前記薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩が、製剤の全重量に基づいて、0.1重量%〜50重量%の量で存在し、前記担体が、溶剤、pH調整剤、等張性調整剤、香味剤、臭気隠蔽剤、着色剤、保存剤及び酸化防止剤からなる群から選択される1種または複数の物質を含み、前記安定剤対前記活性成分の重量比が、1:0.1〜1:5、好ましくは1:0.1〜1:2、特に好ましくは1:0.2〜1:2である、液体の形態である、請求項14〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記溶剤が、水、グリセロール、プロパンジオール、ポリエチレングリコール、C1〜C6脂肪アルコール、及び脂肪油からなる群から選択される1種または複数であり得る、請求項25に記載の製剤。
- 経口液体の形態である、請求項25または26に記載の製剤。
- 前記活性成分としての前記薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩が好ましくは、製剤の重量に基づいて、0.1重量%〜50重量%、さらに好ましくは0.5重量%〜30重量%、より好ましくは0.5重量%〜20重量%の量で存在し;前記安定剤対前記活性成分の重量比が、好ましくは1:0.5〜1:5、より好ましくは1:0.2〜1:2である、経口液体の形態である、請求項25に記載の製剤。
- 製剤の重量に基づいて、前記薬学的に許容されるN-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドの塩が、0.5重量%〜20重量%の量で存在し、前記安定剤が2.5重量%〜30重量%の量で存在し、前記保存剤が0.1重量%〜10重量%の量で存在し、前記酸化防止剤が0.1重量%〜10重量%の量で存在し、前記溶剤が30重量%〜90重量%の量で存在する、請求項28に記載の製剤。
- 前記安定剤がポロキサマー188であり、前記他の担体が、前記酸化防止剤として亜硫酸ナトリウム、前記保存剤としてパラ-ヒドロキシ安息香酸エチル、ならびに前記溶剤としてグリセロール及び蒸留水を含む、請求項28または29に記載の製剤。
- 前記活性成分が、N-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドp-トルエンスルホン酸塩である、請求項14〜30のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記活性成分が、N-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]キナゾリン-6-イル}-アクリルアミドp-トルエンスルホン酸塩の結晶形態A、結晶形態B、もしくは結晶形態C、またはそれらの混合物である、請求項31に記載の製剤。
- 前記安定剤及び前記活性成分が最初に均一に混合され、その後に前記薬学的に適用される担体または賦形剤と混合され、従来の方法で対応する剤形に製剤化されることを特徴とする、請求項14〜32のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項14〜32のいずれか一項に記載の医薬製剤をこのような治療を必要としている個体に投与する段階を含む、哺乳動物におけるerbBファミリーの異常PTK活性を特徴とする疾患を治療する方法。
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