CN103270030B - 吡唑基氨基喹唑啉的氢溴酸盐 - Google Patents

Abstract

本发明提供了吡唑基氨基喹唑啉的氢溴酸盐及其药物组合物。本发明还提供了利用其治疗、预防或改善增生性疾病的方法。

Description

吡唑基氨基喹唑啉的氢溴酸盐

相关申请的引用

本申请要求2010年9月1日提交的美国临时申请No.61/379,291的权利，将其全部内容并入本文作为参考。

技术领域

本文提供了吡唑基氨基喹唑啉的氢溴酸盐及其药物组合物。还提供了使用其治疗、预防或改善增生性疾病的方法。

背景技术

Janus激酶(JAK)是用于血液形成和免疫应答中的细胞因子受体信号传导的细胞内非受体酪氨酸激酶家族，其由Janus激酶1(JAK1)、Janus激酶2(JAK2)、Janus激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(TYK2)组成（Yamaoka等人，GenomeBiol.2004,5,253）。JAK激酶参与脊髓增生疾病、癌症（包括血源性肿瘤和实体瘤）及免疫缺陷（Vainchenker等人，Sem.CellDev.Biol.2008,19,385-393）。示例性的病症包括慢性髓细胞样白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性嗜酸粒细胞性白血病(CEL)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)和全身性肥大细胞增多症(SM)。脊髓增生病被认为是由JAK本身的功能获得型突变或由特异性活化JAK2途径的癌蛋白BCR-ABL活化引起的。例如，产生组成性活化JAK蛋白的JAK基因中的突变和易位与多种造血恶性肿瘤有关，所述恶性肿瘤包括脊髓增生病(JAK2)、急性成淋巴细胞性白血病(JAK2)、急性髓细胞样白血病(JAK2、JAK1)、急性巨核母细胞白血病(JAK2、JAK3)和T细胞前体急性成淋巴细胞性白血病(JAK1)（Vainchenker等人，Sem.CellDev.Biol.2008,19,385-393）。相反，JAK3和TYK2的功能损失型突变导致免疫缺陷（Vainchenker等人，Sem.CellDev.Biol.2008,19,385-393）。因此，需要作为用于治疗JAK-介导的病症或疾病的治疗剂的JAK抑制剂。

发明内容

本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物。在一种实施方式中，氢溴酸盐是结晶的。在另一种实施方式中，氢溴酸盐是溶剂化的。在又一种实施方式中，氢溴酸盐是非溶剂化的。

在另一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物。在一种实施方式中，氢溴酸盐是结晶的。在一种实施方式中，结晶的氢溴酸盐是非溶剂化的。在另一种实施方式中，结晶的氢溴酸盐是溶剂化的。

本文进一步提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式A。在一种实施方式中，结晶形式A是非溶剂化的。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式B。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式C。在一种实施方式中，结晶形式C是溶剂化的。在另一种实施方式中，结晶形式C中的溶剂为甲苯。在又一种实施方式中，每摩尔(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇结晶形式C包含约0.4摩尔甲苯。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式D。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式E。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式F。

在一种实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包含(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式（包括形式A、B、C、D、E和F）；和一种或多种可药用赋形剂。

在一种实施方式中，本文提供了一种治疗受试者中的增生性疾病的方法，包括向受试者给药(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式（包括形式A、B、C、D、E和F）。

在一种实施方式中，本文提供了一种治疗、预防或改善受试者中JAK-介导的病症、紊乱或疾病的方法，包括向受试者给药(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式(包括形式A、B、C、D、E和F)。

在一种实施方式中，本文提供了一种抑制细胞生长的方法，包括使该细胞与(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式(包括形式A、B、C、D、E和F)接触。

在一种实施方式中，本文提供了一种调节JAK激酶活性的方法，包括使该JAK激酶与(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式(包括形式A、B、C、D、E和F)接触。

附图说明

图1描述了呈结晶形式A的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的X射线粉末(XRP)衍射图。

图2描述了呈结晶形式C的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的X射线粉末(XRP)衍射图。

图3描述了呈结晶形式E的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的X射线粉末(XRP)衍射图。

图4描述了呈结晶形式B的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的X射线粉末(XRP)衍射图。

图5描述了呈结晶形式D的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的X射线粉末(XRP)衍射图。

图6描述了呈结晶形式F的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的X射线粉末(XRP)衍射图。

具体实施方式

为了便于理解本文所公开的内容，如下定义一些术语。

一般来说，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学、物理化学、生物化学、生物学、药理学等中的实验程序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有定义，本文使用的所有技术术语和科技术语通常具有与如本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。

术语“肿瘤”、“瘤”和“肿瘤性病症或疾病”在本文中可互换地使用，且意指在多细胞有机体中对多细胞有机体造成损害（即，不适或缩短预期寿命）的一种或多种细胞亚群的不希望的细胞增殖。在某些实施方式中，肿瘤可以是良性的（非侵袭性）或恶性的（侵袭性）。

术语“癌症”意指恶性赘生物，其特征在于细胞增殖不受控制，其中细胞已经失去其正常调节控制，其可控制细胞生长速率。这些不受调节的***细胞可以在称为“转移”的过程中扩散遍及全身并侵袭正常组织。

术语“受试者”是指动物，包括，但不限于灵长类动物（例如人类）、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用，指例如哺乳动物受试者，如人类受试者。在一种实施方式中，指人类。

术语“治疗”是指包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或根除紊乱、疾病或病症本身的病因。

术语“预防”是指包括延迟和/或阻止紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发病；避免受试者获得紊乱、疾病或病症；或减少受试者获得紊乱、疾病或病症的风险的方法。

术语“接触”是指将治疗剂与细胞或组织放在一起以便由于接触而发生生理学和/或化学效应。接触可以在体外、离体或体内进行。在一种实施方式中，治疗剂与细胞培养物中的细胞接触（体外）以测定治疗剂对细胞的作用。在另一种实施方式中，治疗剂与细胞或组织接触包括向具有待接触的细胞或组织的受试者给药治疗剂。

术语“治疗有效量”是指包括当给药时足以防止所治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状发展或在一定程度上使之减轻的化合物的量。术语“治疗有效量”还指研究人员、兽医、医生或临床医师正寻求的足以引发生物分子（例如蛋白、酶、RNA或DNA）、细胞、组织、***、动物或人类的生物或医学响应的化合物的量。

术语“可药用载体”、“可药用赋形剂”、“生理学可接受的载体”或“生理学可接受的赋形剂”是指可药用物质、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装物质。在一种实施方式中，各种组分为“可药用”意味着与药物制剂的其他成分相容，且适用于与人类和动物的组织或器官接触，而没有过度毒性、刺激、***反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比例相称。参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版，LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005;HandbookofPharmaceuticalExcipients,第6版，Rowe等人编著；ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation:2009;HandbookofPharmaceuticalAdditives，第3版；AshandAsh编著;GowerPublishingCompany:2007；和PharmaceuticalPreformulationandFormulation，第2版；GibsonEd.;CRCPressLLC:BocaRaton,FL,2009。

术语“约”或“接近”是指由本领域普通技术人员确定的具体值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“接近”是指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方式中，术语“约”或“接近”是指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。

术语“活性成分”和“活性物质”是指单独或与一种或多种可药用赋形剂组合给药至受试者以治疗、预防或改善病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。如本文使用的“活性成分”和“活性物质”可以是本文描述的化合物的旋光异构体。

术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指给药至受试者以治疗、预防或改善病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。

术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质（例如本文提供的化合物）分子和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括，但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，溶剂是可药用的。在一种实施方式中，所述复合物或聚集体呈结晶形式。在另一种实施方式中，所述复合物或聚集体呈非结晶形式。当溶剂为水时，该溶剂化物为水合物。水合物的实例包括，但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。

术语“天然存在”或“天然的”当与生物材料如核酸分子、多肽、宿主细胞等结合使用时，其是指在自然界中发现且未经人工处理的物质。类似地，“非天然存在”或“非天然的”是指在自然界中未发现或已由人工进行结构修饰或合成的材料。

术语“JAK”或“另类激酶（JustAnotherKinase）”是指两面神激酶（JanusKinase）或其变体，包括，但不限于Janus激酶1（JAK1）、Janus激酶2（JAK2）、Janus激酶3（JAK3）和酪氨酸激酶2（TYK2）。JAK变体包括与天然JAK实质上同源的蛋白质，即与天然JAK的氨基酸序列相比，具有一个或多个天然或非天然存在氨基酸缺失、***或置换的蛋白质（例如JAK衍生物、同源物和片段）。JAK变体的氨基酸序列与天然JAK至少约80%一致、至少约90%一致或至少约95%一致。

术语“JAK-介导的病症、紊乱或疾病”和“由JAK介导的病症、紊乱或疾病”是指特征在于JAK活性异常或失调，例如JAK活性大于正常活性的病症、紊乱或疾病。JAK功能活性异常可能是由于以下原因造成的：JAK在细胞中过表达，JAK在通常不表达JAK的细胞中表达，或例如由于JAK突变导致组成性活化而引起的失调。JAK-介导的病症、紊乱或疾病可由于不适当JAK活性而完全或部分地介导。特别地，JAK-介导的病症、紊乱或疾病是其中调节JAK活性会对潜在病症、紊乱或疾病产生一些影响（例如JAK抑制剂在至少一些待治疗的患者中引起一些改善）的那些。

吡唑基氨基喹唑啉的氢溴酸盐

鉴于相同药物化合物的不同固体形式可具有可影响该药物化合物的加工能力、稳定性和/或生物利用度的不同物理性质和化学性质，因此药物化合物的固体形式的选择是复杂的。可能的药物固体形式包括非晶固体形式和结晶固体形式。非晶固体形式的特征在于缺乏长程结构有序性，而结晶固体形式的特征在于结构周期性。有时因为其增强的溶出特性而选择非晶固体形式，有时则因为其物理和/或化学稳定性而选择结晶固体（Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.2001,48,3-26;Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.2001,48,27-42）。

药物化合物的可能固体形式（无论是非晶形式还是结晶形式）均包括单组分和多组分固体。单组分固体由药物化合物组成而不包含其他化合物。单组分结晶物质间的多样性可能是由于多晶型引起的，其中特定药物化合物存在多个种三维排列（参见，例如Byrn等人，SolidStateChemistryofDrugs,SSCI,WestLafayette,1999）。利托那韦（一种配制成软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂）的开发证实了多晶型在药物开发和药物发现中的重要性。在该产品投放市场之后约两年，不曾预料到的所述制剂中新的、微溶性多晶型物的沉淀迫使该产品退出市场，直到可以研究出更相容的制剂（参见Chemburkar等人，Org.ProcessRes.Dev.2000,4,413-417）。

药物化合物的可能固体形式的其他多样性可以由多组分固体的可能性引起。药物化合物的多组分固体的实例包括，但不限于药物化合物的可药用盐固体；和药物化合物及其可药用盐的可药用溶剂化物、水合物、共晶体和包合物的固体。而且，多组分晶体形式也可能潜在地对多晶型敏感，其中给定的多组分组合物可能存在超过一种三维结晶排列。在研究安全、有效、稳定和可上市销售的药物化合物中，发现给定的药物化合物的固体形式是很重要的。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐，其具有式I的结构：

式I的化合物已被确定为JAK激酶抑制剂，并且可以根据2010年2月26日提交的美国申请No.12/714,323，及2010年12月16日公开的US2010/0317659制备，该申请的全部披露内容并入本文作为参考。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物。如本文使用的术语“氢溴酸盐（hydrobromidesalt）”与术语“氢溴酸盐（hydrobromicacidsalt）”可互换地使用。

在一种实施方式中，氢溴酸盐是非溶剂化的。在另一种实施方式中，氢溴酸盐是溶剂化的。在一种实施方式中，溶剂为甲苯。

在某些实施方式中，在本文提供的盐（包括其水合物和可药用溶剂化物）中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇相对于氢溴酸的摩尔比范围为约0.5至约3、约0.5至约2、约0.8至约1.2、约0.9至约1.1或约0.95至约1.05。在某些实施方式中，在本文提供的盐（包括其水合物和可药用溶剂化物）中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇相对于氢溴酸的摩尔比为约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约0.95、约1、约1.05、约1.1、约1.2、约1.4、约1.5、约1.6、约1.8、约2、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8或约3。在某些实施方式中，在本文提供的盐（包括其水合物和可药用溶剂化物）中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇相对于氢溴酸的摩尔比为约1。

在一种实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐或其水合物或可药用溶剂化物包含约1摩尔当量的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇和约1摩尔当量的氢溴酸。

在某些实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐或其水合物或可药用溶剂化物具有的纯度为至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约98.5%、至少约99%、至少约99.2%、至少约99.4%、至少约99.5%、至少约99.6%、至少约99.7%、至少约99.8%或至少约99.9%。在某些实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐或其水合物或可药用溶剂化物具有的纯度为约95%-99.9%、约96%-99.9%、约97%-99.9%、约98%-99.9%、约98.5%-99.9%、约99%-99.9%、约99.2%-99.9%、约99.4%-99.9%、约99.5%-99.9%、约99.6%-99.9%、约99.7%-99.9%、约99.8%-99.9%或约99.9%。在某些实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐或其水合物或可药用溶剂化物具有的纯度为约95%、约96%、约97%、约98%、约98.5%、约99%、约99.2%、约99.4%、约99.5%、约99.6%、约99.7%、约99.8%或约99.9%。

在一种实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐或其水合物或可药用溶剂化物为非晶形式。在另一种实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐或其水合物或可药用溶剂化物为结晶形式。

A.形式A

在一种实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐呈结晶形式A。在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图案。在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐在选自约7.5、10.8和14.8°的2θ角处具有一个或多个特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐在约7.5°、10.8°和14.8°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐在约7.5、9.3、10.8、11.3、13.3、14.0、14.6、14.8、15.9、18.1、22.1、22.7、26.4或29.3°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐在约7.5、9.3、10.8、11.3、13.3、14.0、14.6、14.8、15.9、18.1、22.1、22.7、26.4和29.3°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。

在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐具有峰温度为274°C的吸热峰。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式A的氢溴酸盐显示在约25°C至约114°C之间的重量损失不超过约1%、不超过约0.9%、不超过约0.8%、不超过约0.7%、、不超过约0.6%、不超过约0.5%、不超过约0.4%、不超过约0.3%、不超过约0.2%或不超过约0.1%。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式A的氢溴酸盐显示在约25°C至约114°C之间的重量损失为约0.4%。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式A的氢溴酸盐显示在约142°C至约218°C之间的重量损失不超过约1%、不超过约0.9%、不超过约0.8%、不超过约0.7%、不超过约0.6%、不超过约0.5%、不超过约0.4%、不超过约0.3%、不超过约0.2%或不超过约0.1%。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式A的氢溴酸盐显示在约142°C至约218°C之间的重量损失为约0.3%。

在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐为非吸湿性的，例如，当湿度从约0%增加至约80%相对湿度（RH）时，质量增加小于约2%。在某些实施方式中，在约5%RH平衡时，形式A的氢溴酸盐显示重量损失不超过约0.6%、不超过约0.5%、不超过约0.4%、不超过约0.3%、不超过约0.2%或不超过约0.1%。在某些实施方式中，在约5%RH平衡时，形式A的氢溴酸盐显示的重量损失为约0.3%。在某些实施方式中，随着在25°C下湿度从约5%增加至约95%相对湿度，形式A的氢溴酸盐显示重量增加不超过约5%、不超过约4%、不超过约3%、不超过约2%、不超过约1%、不超过约0.8%、不超过约0.6%、不超过约0.4%、不超过约0.2%或不超过约0.1%。在某些实施方式中，随着在25°C下湿度从约5%增加至约95%相对湿度，形式A的氢溴酸盐显示重量增加为1%。在某些实施方式中，随着在25°C下湿度从约95%降低至约5%相对湿度，形式A的氢溴酸盐显示重量损失不超过约5%、不超过约4%、不超过约3%、不超过约2%、不超过约1%、不超过约0.8%、不超过约0.6%、不超过约0.4%、不超过约0.2%或不超过约0.1%。在某些实施方式中，随着在25°C下湿度从约95%降低至约5%相对湿度，形式A的氢溴酸盐显示重量损失为1%。

在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐显示出用于合成、加工和/或制备包含氢溴酸盐的药物产品的所需特征。在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐具有有利的稳定特性，其是加工和制备药物产品的一个重要特征。在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐在压制时是稳定的。

在某些实施方式中，形式A的氢溴酸盐为基本上纯的。在某些实施方式中，基本为形式A的氢溴酸盐基本上不含其他固体形式，例如非晶形式、和结晶形式B、C、D、E或F。在某些实施方式中，基本为形式A的氢溴酸盐的纯度不小于约95%、不小于约96%、不小于约97%、不小于约98%、不小于约98.5%、不小于约99%、不小于约99.5%或不小于约99.8%。在某些实施方式中，基本为形式A的氢溴酸盐的纯度为约95%-99.8%、约96%-99.8%、约97%-99.8%、约98%-99.8%、约98.5%-99.8%、约99%-99.8%、约99.5%-99.8%或约99.8%。在某些实施方式中，基本为形式A的氢溴酸盐的纯度为约95%、约96%、约97%、不小于约98%、约98.5%、约99%、约99.5%或约99.8%。

在一种实施方式中，形式A的氢溴酸盐具有如下近似单位晶胞尺寸∶ α=77°,β=73°和γ=84°。在另一种实施方式中，形式A的氢溴酸盐具有如下近似单位晶胞尺寸∶ α=77.3°,β=72.7°和γ=84.0°。在又一种实施方式中，形式A的氢溴酸盐具有如下近似单位晶胞尺寸∶ α=77.32°,β=72.71°和γ=83.96°。在又一种实施方式中，形式A的氢溴酸盐具有如下P₁空间群的单位晶胞。在又一种实施方式中，形式A的氢溴酸盐具有P_-1空间群的单位晶胞。在又一种实施方式中，形式A的氢溴酸盐的体积为约/晶胞。在又一种实施方式中，形式A的氢溴酸盐具有的V/Z值为约单位化学式。在又一种实施方式中，形式A的氢溴酸盐的密度为约1.46g/cm³。

B.形式B

在另一种实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐为结晶形式B。在某些实施方式中，形式B的氢溴酸盐在选自约4.9°、6.7°和18.6°的2θ角处具有一个或多个特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式B的氢溴酸盐在选自4.9°、6.7°和18.6°的2θ处具有特征XRP衍射峰。

C.形式C

在又一种实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐呈结晶形式C。

在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图案。在某些实施方式中，形式B的氢溴酸盐在选自约6.6°和18.4°的2θ角处具有一个或多个特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式B的氢溴酸盐在约6.6°和18.4°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐在约6.6、11.9、13.5、15.2、15.4、17.5、17.7、18.2、18.4、19.3、19.8、20.0、20.3、22.3、24.6、25.5、27.0、27.3或27.8°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐在约6.6、11.9、13.5、15.2、15.4、17.5、17.7、18.2、18.4、19.3、19.8、20.0、20.3、22.3、24.6、25.5、27.0、27.3和27.8°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。

在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有峰温度为约222°C的吸热峰。在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有峰温度为约273°C的吸热峰。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式C的氢溴酸盐显示在约132°C至约253°C之间的重量损失不超过约20%、不超过约18%、不超过约16%、不超过约14%、不超过约12%、不超过约10%、不超过约8%、不超过约6%、不超过约4%或不超过约2%。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式C的氢溴酸盐显示在约132°C至约253°C之间的重量损失为约10%。

在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐显示出用于合成、加工和/或制备包含该氢溴酸盐的药物产品的所需特征。在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有有利的稳定特性，其为加工和制备药物产品的重要特征。在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐在压制时是稳定的。

在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐为基本上纯的。在某些实施方式中，基本为形式C的氢溴酸盐基本上不含其他固体形式，例如非晶形式、和结晶形式A、B、D、E或F。在某些实施方式中，基本为形式C的氢溴酸盐的纯度为不小于约95%、不小于约96%、不小于约97%、不小于约98%、不小于约98.5%、不小于约99%、不小于约99.5%或不小于约99.8%。在某些实施方式中，基本为形式C的氢溴酸盐的纯度为约95%-99.8%、约96%-99.8%、约97%-99.8%、约98%-99.8%、约98.5%-99.8%、约99%-99.8%、约99.5%-99.8%或约99.8%。在某些实施方式中，基本为形式C的氢溴酸盐的纯度为约95%、约96%、约97%、不小于约98%、约98.5%、约99%、约99.5%或约99.8%。

在一种实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有如下近似单位晶胞尺寸∶ α=107°,β=92°和γ=99°。在另一种实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有如下近似单位晶胞尺寸∶ α=107.4°,β=91.6°,和γ=99.0°。在又一种实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有如下近似单位晶胞尺寸∶ α=107.44°,β=91.55°和γ=98.96°。在又一种实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有P₁空间群的单位晶胞。在又一种实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有P_-1空间群的单位晶胞。在又一种实施方式中，形式C的氢溴酸盐的体积为约晶胞。在又一种实施方式中，形式C的氢溴酸盐具有的V/Z值为约单位化学式。在又一种实施方式中，形式C的氢溴酸盐的密度为约1.282g/cm³。

在某些实施方式中，形式C的氢溴酸盐为(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的溶剂化物。在某些实施方式中，每摩尔的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇形式C的氢溴酸盐包含约0.4摩尔的甲苯。在某些实施方式中，在¹HNMR谱中，形式C的氢溴酸盐在约2.31、7.18或7.25ppm处具有峰。在某些实施方式中，在¹HNMR光谱中，形式C的氢溴酸盐在约2.31、7.18和7.25ppm处具有峰。

D.形式D

在又一种实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐呈结晶形式D。在某些实施方式中，形式D的氢溴酸盐在选自约7.4、10.8和14.8°的2θ角处具有一个或多个特征XRP衍射峰。

E.形式E

在又一种实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐呈结晶形式E。

在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图案。在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐在选自约6.4、8.0、11.7和19.5°的2θ角处具有一个或多个特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐在约6.4、8.0、11.7和19.5°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐在约6.4、8.0、11.7、13.7、13.8、15.7、16.0、19.5、20.5、21.7、24.8、25.0、25.7、27.1、28.3或29.2°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐在约6.4、8.0、11.7、13.7、13.8、15.7、16.0、19.5、20.5、21.7、24.8、25.0、25.7、27.1、28.3和29.2°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。

在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐具有峰温度为约2°C、约76°C、约174°C或约201°C的吸热峰。在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐具有峰温度为186°C的放热峰。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式E的氢溴酸盐显示在约26°C至约81°C之间的重量损失不超过约20%、不超过约18%、不超过约16%、不超过约14%、不超过约12%、不超过约10%、不超过约8%、不超过约6%、不超过约4%或不超过约2%。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式E的氢溴酸盐显示在约26°C至约81°C之间的重量损失为约12%。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式E的氢溴酸盐显示在约100°C至约182°C之间的重量损失不超过约10%、不超过约8%、不超过约6%、不超过约4%、不超过约2%、不超过约1%、不超过约0.8%、不超过约0.6%、不超过约0.4%或不超过约0.2%。在某些实施方式中，在热解重量分析图中，形式E的氢溴酸盐显示在约100°C至约182°C之间的重量损失为约2%。在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐显示出用于合成、加工和/或制备包含该氢溴酸盐的药物产品的所需特征。在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐具有有利的稳定特性，其是加工和制备药物产品的一个重要特征。在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐在压制是时稳定的。

在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐为非吸湿性的，例如，当湿度从约0%增加至约80%相对湿度（RH）时，质量增加小于约2%。在某些实施方式中，随着湿度在25°C下从约5%增加至约95%，形式E的氢溴酸盐显示重量增加不超过约1%、不超过约0.8%、不超过约0.6%、不超过约0.4%、不超过约0.2%或不超过约0.1%。在某些实施方式中，在25°C下湿度从约5%增加至约95%相对湿度时，形式E的氢溴酸盐显示重量增加为约0.6%。在某些实施方式中，随着在25°C下湿度从约95%降低至约5%相对湿度，形式E的氢溴酸盐显示重量损失不超过约1%、不超过约0.8%、不超过约0.6%、不超过约0.4%、不超过约0.2%或不超过约0.1%。在某些实施方式中，在25°C下湿度从约95%降低至约5%相对湿度时，形式E的氢溴酸盐显示重量损失为约0.6%。

在某些实施方式中，形式E的氢溴酸盐为基本上纯的。在某些实施方式中，基本为形式E的氢溴酸盐基本上不含其它固体形式，例如非晶、和结晶形式A、B、C、D或F。在某些实施方式中，基本为形式E的氢溴酸盐的纯度为不小于约95%、不小于约96%、不小于约97%、不小于约98%、不小于约98.5%、不小于约99%、不小于约99.5%或不小于约99.8%。在某些实施方式中，基本为形式E的氢溴酸盐的纯度为约95%-99.8%、约96%-99.8%、约97%-99.8%、约98%-99.8%、约98.5%-99.8%、约99%-99.8%、约99.5%-99.8%或约99.8%。在某些实施方式中，基本为形式E的氢溴酸盐的纯度为约95%、约96%、约97%、不小于约98%、约98.5%、约99%、约99.5%或约99.8%。

在一种实施方式中，形式E的氢溴酸盐具有如下近似单位晶胞尺寸∶ α=90°,β=90°和γ=90°。在另一种实施方式中，形式E的氢溴酸盐具有如下近似单位晶胞尺寸∶ α=90°,β=90°和γ=90°。在又一种实施方式中，形式E的氢溴酸盐具有如下近似单位晶胞尺寸∶α=90°,β=90°和γ=90°。在又一种实施方式中，形式E的氢溴酸盐的体积为约晶胞。在又一种实施方式中，形式E的氢溴酸盐的V/Z值为约不对称单位。在又一种实施方式中，形式E的氢溴酸盐的密度为约1.59g/cm³。

F.形式F

在又一种实施方式中，(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐呈结晶形式F。在某些实施方式中，形式F的氢溴酸盐在约6.6°的2θ角处具有特征XRP衍射峰。

本文提供的盐的纯度可以通过标准分析方法测定，例如薄层色谱（TLC）、凝胶电泳、气相色谱、高效液相色谱（HPLC）和质谱（MS）。本文提供的呈固体形式的盐可以使用本领域技术人员已知的许多方法表征，包括，但不限于单晶X射线衍射、X射线粉末衍射（XRPD）、显微镜检查（例如扫描电子显微术(SEM)）、热分析(例如差示扫描量热法（DSC）、热解重量分析（TGA）和热台显微术（hot-stagemicroscopy)）和光谱（例如红外、拉曼和固态核磁共振）。本文提供的固体形式盐的粒径和尺寸分布可以通过常规方法如激光散射技术测定。

应当理解，一台仪器与另一台仪器或一个样品与另一个样品的X射线粉末衍射图案的峰数值可能稍有不同，因此所引用的值不应看作是绝对值，而是具有美国药典(第387-389页，2007)中推荐的可允许变化性如0.1°。

制备方法

在一种实施方式中，本文提供了一种制备如本文提供的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐或其水合物或可药用溶剂化物的方法，包括在第一预定温度下使(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇与氢溴酸在溶剂中反应。在另一种实施方式中，所述方法进一步包括在第二预定温度下使盐沉淀。

用于制备本文提供的盐的合适的溶剂包括，但不限于烃类，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘和异丙苯；卤代烃，包括二氯甲烷（DCM）、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、四氯乙烯、甲基环己烷、氯苯、和三氟甲苯；醇，包括甲醇（MeOH）、乙醇（EtOH）、三氟乙醇（TFE）、异丙醇（IPA）、1-丙醇、六氟异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基-1-丙醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、叔戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、和乙二醇；醚，包括二***、二异丙醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、甲基九氟丁基醚、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷和苯甲醚；酮，包括丙酮、丁酮、甲基乙基酮（MEK）、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(MIBK)、3-戊酮和环戊酮；酯，包括乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯(EtOAc)、三氟乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯（IPAc）、乙酸异丁酯和乙酸丁酯；碳酸酯，包括碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯；酰胺，包括甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和N,N-二甲基乙酰胺；腈，包括乙腈(ACN)和丙腈；亚砜，包括二甲亚砜（DMSO）；砜，包括环丁砜；硝基化合物，包括硝基甲烷和硝基苯；杂环，包括N-甲基吡咯啉酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃（THF）、二噁烷和吡啶；羧酸，包括乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸；磷酰胺，包括六甲基磷酰胺；二硫化碳；水；以及它们的混合物。

在某些实施方式中，溶剂为丙酮、乙腈、叔丁醇、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、六氟异丙醇、异丙醇、异丙醚、甲醇、甲基乙基酮、硝基甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氟乙醇、水或其它们的混合物。

在某些实施方式中，成盐步骤在约-10°C至约150°C、约10°C至约110°C、或约20°C到约100°C的温度下进行。在某些实施方式中，成盐反应在约20°C、约25°C、约30°C、约35°C、约40°C、约45°C或约50°C的温度下进行。

在某些实施方式中，成盐步骤在约一当量的酸存在下进行。在某些实施方式中，成盐步骤在过量酸存在下进行以使反应产率最大化。在某些实施方式中，酸上的酸基相对于式I的化合物的摩尔比为约1、约1.01、约1.05、约1.1或约1.2。在某些实施方式中，酸上的酸基相对于式I的化合物的摩尔比的范围为约0.5至约10、约0.9至约5或约0.95至约2.5。

在某些实施方式中，成盐步骤在溶液中进行，即式I的化合物和酸均溶于溶剂中。在某些实施方式中，成盐步骤以式I的化合物和酸在溶剂中的浆液混合物的形式进行。在某些实施方式中，式I的化合物不完全溶解，而酸完全溶解。

在某些实施方式中，使用常规方法使本文提供的盐从反应溶液或浆液混合物中沉淀出来，包括，但不限于冷却（cooling）、骤冷（chilling）、溶剂蒸发、加入抗溶剂或将盐混合物反向加入反溶剂中。在某些实施方式中，本文提供的盐在冷却时从反应溶液或浆液混合物中沉淀出来。

在某些实施方式中，本文提供的盐是经由加入反溶剂而从反应溶液或浆液混合物中沉淀出来的。合适的反溶剂包括，但不限于烃，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘和异丙苯；卤代烃，包括1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、四氯乙烯、氯苯、和三氟甲苯；醇，包括1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基-1-丙醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、叔戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、和乙二醇；醚，包括二***、二异丙醚、甲基乙基酮（MTBE）、甲基九氟丁基醚、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷和苯甲醚；酮，包括丁酮、甲基乙基酮（MEK）、甲基异丙酮、甲基丁酮、甲基异丁基酮（MIBK）、3-戊酮和环戊酮；酯，包括乙酸异丁酯和乙酸丁酯；碳酸酯，包括碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯；砜，包括环丁砜；硝基化合物，包括硝基甲烷和硝基苯；杂环，包括二噁烷和吡啶；二硫化碳；水；及它们的混合物。在某些实施方式中，反溶剂为乙腈、氯仿、乙醇、乙酸乙酯、庚烷异丙醇、异丙醚、甲基乙基酮、硝基甲烷、甲苯、水、四氢呋喃或它们的混合物。

当使用两种溶剂作为溶剂/反溶剂时，本文提供的盐在溶剂中的溶解度高于在反溶剂中的溶解度。在某些实施方式中，溶剂/反溶剂对中的溶剂和反溶剂至少可部分溶混。

在某些实施方式中，沉淀步骤在约-50°C至约100°C、约-30°C至约50°C、或约-10°C至约30°C的温度下进行。在某些实施方式中，沉淀步骤在约0°C、约5°C、约10°C、约15°C、约20°C、约25°C、或约30°C的温度下进行。

为了加速沉淀（结晶）步骤，该方法可以进一步包括在开始沉淀之前或期间，向反应溶液或混合物中引入晶种的步骤。晶种的加入量超过所用溶剂中的饱和量，以使反应溶液中存在的未溶解的晶种。

在某些实施方式中，所述方法进一步包括分离步骤，其中通过常规方法如过滤和离心分离沉淀物，接着用溶剂洗涤，然后干燥。

其他成盐方法也可适用于本发明中。例如，式I的化合物的盐可以通过使用阴离子交换柱、经由阴离子交换将该化合物的盐例如HCl盐转化成氢溴酸盐来制备。

除沉淀和结晶之外，本文提供的固体盐也可以使用本领域技术人员已知的常规方法来制备，包括喷雾干燥、滚筒干燥、冷冻干燥和熔融结晶。

药物组合物

在一种实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包含(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式（包括形式A、B、C、D、E和F）；和可药用赋形剂、载体、稀释剂或辅剂或它们的混合物。

在某些实施方式中，氢溴酸盐呈结晶形式。在一种实施方式中，如在本文提供的药物组合物中使用的氢溴酸盐呈结晶形式A。在另一种实施方式中，如在本文提供的药物组合物中使用的氢溴酸盐呈结晶形式B。在又一种实施方式中，如在本文提供的药物组合物中使用的氢溴酸盐呈结晶形式C。在又一种实施方式中，如在本文提供的药物组合物中使用的氢溴酸盐呈结晶形式D。在又一种实施方式中，如在本文提供的药物组合物中使用的氢溴酸盐呈结晶形式E。在又一种实施方式中，如在本文提供的药物组合物中使用的氢溴酸盐呈结晶形式F。

合适的赋形剂是本领域技术人员公知的，且本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。具体赋形剂是否适于加入到药物组合物或剂型中取决于本领域众所周知的各种因素，包括，但不限于给药方法。例如，口服剂型如片剂可以包含不适于用于肠胃外剂量形式中的赋形剂。具体赋形剂的适用性也可以取决于剂型中的具体活性成分。例如，可以通过某些赋形剂（例如乳糖），或者当暴露于水时，促进某些活性成分的分解。包括伯胺或仲胺的活性成分特别易于发生这样的加速分解。因此，本文提供了包含少量（如果有的话）乳糖或其他它单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文使用的术语“无乳糖”是指乳糖的存在量（如果有的话）基本上不足以增加活性成分的降解速率。在一种实施方式中，无乳糖组合物包括本文提供的活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。在另一种实施方式中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。

本文提供的氢溴酸盐可以单独给药，或者与一种或多种本文提供的其他盐组合给药。包括本文提供的盐的药物组合物可以配制成用于口服、肠胃外给药和局部给药的各种剂型。药物组合物也可以配制成为改良释放剂型，包括延迟释放、延缓释放、延长释放、缓释释放、脉冲释放、控释、加速释放、快速释放、靶向释放、程序化释放和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,supra;Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology,第2版；Rathbone等人，Eds.;MarcelDekker,Inc.:NewYork,NY,2008)。

在一种实施方式中，药物组合物以用于口服给药的剂型提供，其包括本文提供的盐和一种或多种可药用赋形剂、载体、稀释剂或辅剂。

在另一种实施方式中，药物组合物以用于肠胃外给药的剂型提供，其包括本文提供的盐和一种或多种可药用赋形剂、载体、稀释剂或辅剂。

在又一种实施方式中，药物组合物以用于局部给药的剂型提供，其包括本文提供的盐和一种或多种可药用赋形剂、载体、稀释剂或辅剂。

本文提供的药物组合物可以以单位剂量形式或多剂量形式提供。如本文使用的单位剂量形式指适于向人类和动物受试者给药且如本领域已知的单独包装的物理分散单元。每个单位-剂量包含足以产生期望治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位剂量形式的实例包括安瓿、注射剂和单独包装的片剂和胶囊。例如，在包装的片剂或胶囊中，100mg单位剂量包含约100mg的活性成分。单位-剂型可以分次或多次给药。多个剂型是在一个容器中包装的多个相同单位-剂型，以分散的单位-剂型给药。多个-剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。

本文提供的药物组合物可以一次给药，或以一定时间间隔多次给药。应该理解，精确剂量和治疗时间可以随接受治疗的患者的年龄、体重和病情而变化，并且可以利用已知的试验协议或者从体内或体外试验或诊断数据外推来经验地确定。应当进一步理解，对于任何特定的个体，具体给药方案应当根据个体的需要和给予或监督制剂给药的人员的专业判断随时间调整。

A.口服给药

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以固体、半固体或液体剂型提供。如本文使用的，口服给药还包括口腔、经舌和舌下给药。合适的口服剂型包括，但不限于片剂、速溶片（fastmelts）、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、药条、糖锭剂、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小药丸、加药口香糖、散装粉、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服雾剂（oralmists）、溶液、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂、喷剂、酏剂和糖浆。除了活性成分之外，药物组合物可以包含一种或多种可药用载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸和二氧化碳源。

粘合剂或制粒剂赋予片剂粘结性，以确保片剂在压制后完好无损。适合的粘合剂或制粒剂包括，但不限于淀粉，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉（例如，STARCH1500）；明胶；糖类，比如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，比如***胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔提取物、潘瓦尔胶、印度树胶、依莎贝果外皮（isabgolhusks）的胶液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、Veegum、落叶松***半乳聚糖、粉状西黄蓍胶和瓜尔胶；纤维素类，比如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101,AVICEL-PH-103,AVICELRC-581,AVICEL-PH-105（FMCCorp.,MarcusHook,PA）；以及它们的混合物。合适的填充剂包括，但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂（dextrates）、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及它们的混合物。粘合剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的量随制剂类型而变化，且由本领域技术人员容易地确定。粘合剂或填充剂在本文提供药物组合物中的存在量可以为约50wt%至约99wt%。

合适的稀释剂包括，但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、无水淀粉和粉状糖。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可以赋予一些压制片各种性能，允许通过咀嚼在嘴中崩解。这种压制片可以用作咀嚼片。稀释剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂的类型而变化，且容易由本领域普通技术人员确定。

合适的崩解剂包括，但不限于琼脂；膨润土；纤维素类，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶类，比如瓜尔豆胶和VeegumHV；柑橘纸浆；交联纤维素类，比如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾；淀粉类，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；木质素（aligns）；及它们的混合物。崩解剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂类型而变化，且由本领域技术人员容易地确定。崩解剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂类型而变化，且由本领域普通技术人员容易地确定。本文提供的药物组合物可以包含约0.5至约15%，或约1至约5%重量的崩解剂。

合适的润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，比如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油；包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，比如200（W.R.GraceCo.,Baltimore,MD）和（CabotCo.ofBoston,MA）；及它们的混合物。本文提供的药物组合物可以包含约0.1至约5%重量的润滑剂。

合适的助流剂包括，但不限于胶态二氧化硅、（CabotCo.ofBoston,MA）和无石棉滑石粉。合适的着色剂包括，但不限于以下任一种：批准的、经认证的水溶性FD&C染料、以及悬浮于氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料、和色淀及它们的混合物。色淀是水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上而产生染料的不溶性形式的组合。合适的矫味剂包括，但不限于来自植物的（如果实）天然香料和产生令人舒适的味觉的合成化合物混合物，例如胡椒薄荷和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括，但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工甜味料如糖精和阿司巴甜。合适的乳化剂包括，但不限于明胶、***胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯（）、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80（）和油酸三乙醇胺酯。合适的悬浮剂和分散剂包括，但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、Veegum、***胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括，但不限于甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括，但不限于单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和月桂醇聚氧乙烯醚。合适的溶剂包括，但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳液中使用的合适的非水液体包括，但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括，但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括，但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。

应当理解许多载体和赋形剂可以发挥多种功能，甚至在同一制剂中也是如此。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以作为压制片、研制片、可咀嚼锭剂、迅速溶解片剂、多压制片或肠包衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠包衣片是用抵抗胃酸作用，但在肠道内溶解或崩解从而在胃部的酸性环境中保护活性成分的物质包衣的压制片。肠包衣包括，但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片是用糖衣包围的压制片，糖衣可有利地掩盖令人不愉快的味道或气味和保护片剂不被氧化。膜衣片剂是用水溶性物质的薄层或膜覆盖的压制片。膜衣包括，但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。多压制片是由超过一个的压制周期形成的压制片，包括分层片剂和压制-包衣或干-包衣片剂。

片剂剂型可以从粉末、结晶或颗粒状形式的活性成分单独或与一种或多种本文描述的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和甜味剂特别地用于形成咀嚼片和锭剂。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供，其可由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称为干-填充胶囊（DFC），由两部分组成，一部分滑过覆盖另一部分，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊（SEC）是一种柔软、球状壳，如明胶壳，通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂为如本文描述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，和山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含这种溶液的胶囊可以如在美国专利No.4,328,245；4,409,239；和4,410,545中描述的制备。胶囊也可以由本领域技术人员已知的包衣以调节或缓释活性成分的溶出。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散遍布于另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括可药用非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括可药用助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括可药用缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水可混溶溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、有甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖的浓水溶液，例如蔗糖，也可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足够量的可药用液体载体(例如，水)稀释，以方便测定给药。

其他有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本文提供的活性成分和二烷基化的单烷撑二醇或聚烷撑二醇的那些，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，比如丁基化羟基甲苯（BHT）、丁基化羟基苯甲醚（BHA）、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。

本文提供的用于口服给药的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米***的形式提供。胶束剂型可以如美国专利No.6,350,458中描述的制备。

本文提供的用于口服给药药物组合物可以作为可重构为液体剂型的非泡腾的或泡腾的、颗粒和粉末提供。在非泡腾颗粒或粉末中使用的可药用载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒或粉末中使用的可药用载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。

在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成立即释放或改良释放剂型，包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放形式。

B.肠胃外给药

对于局部或全身给药，本文提供的药物组合物可以通过注射、输液或植入而肠胃外给药。如本文使用的的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下给药。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米***以及在注射之前适合于溶液或悬浮液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备（参见，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，同上）。

预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种可药用载体和赋形剂，包括，但不限于水性载体、水可溶混性载体、非水载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂（sequesteringagent）或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的水性载体包括，但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水（PBS）、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。合适的非水性介质包括，但不限于植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链甘油三酯，及棕榈籽油。合适的水混溶性载体包括，但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇（例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400）、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵（例如，苄索氯铵）、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括，但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文描述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本文描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂为本文描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括,但不限于EDTA.合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、和磺基丁基醚7-β-环糊精（，CyDex,Lenexa,KS）。

当本文提供的药物组合物配制用于多剂量给药时，多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。所有肠胃外制剂必须无菌，这是本领域中已知的并被实践。

在一种实施方式中，用于肠胃外给药的药物组合物以即用无菌溶液提供。在另一种实施方式中，所述药物组合物以无菌无水可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，在使用前用赋形剂重构。在又一种实施方式中，所述药物组合物以即用无菌混悬剂提供。在又一种实施方式中，所述药物组合物以无菌无水不溶性产品提供，在使用前用赋形剂重构。在又一种实施方式中，所述药物组合物以即用无菌乳剂提供。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成立即释放或改良释放剂型，包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放形式。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为植入贮库给药。在一种实施方式中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，被不溶于体液中但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。

合适的内部基质包括，但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化的或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。

合适的外部聚合膜包括，但不限于聚丙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

C.局部给药

本文提供的药物组合物可以局部给药至皮肤、孔口或粘膜。如本文使用的的局部给药包括：真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、***、尿道、呼吸道、肺部和直肠给药。

本文提供的药物组合物可以配制成适于局部给药以获得局部或全身效应的任何剂型，包括乳剂、溶液、混悬剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绑带和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米***及它们的混合物。

适用于本文提供的局部制剂的可药用载体和赋形剂包括，但不限于水性载体、水可溶混性载体、非水性载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、渗透促进剂、低温保护剂（cryoprotectants）、冷冻保护剂、增稠剂和惰性气体。

药物组合物也可以以通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声促渗和显微针或无针注射局部给予，比如POWDERJECT^TM（ChironCorp.,Emeryville,CA），和BIOJECT^TM（BiojectMedicalTechnologiesInc.,Tualatin,OR）。

本文提供的药物组合物可以软膏剂、霜剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂载体包括油质或烃载体，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收的载体，比如亲水性凡士林、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；可除水载体，比如亲水性软膏剂；水溶性软膏剂载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液载体，油包水（W/O型）乳剂或水包油（O/W型）乳液，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸（参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，同上）。这些载体是润肤的，但通常需要加入抗氧剂和防腐剂。

合适的的霜剂基质可以是水包油或油包水型的。合适的霜剂载体可以是可水洗的，并且包含油相(乳化剂)和水相。油相也被称为“内”相，一般由凡士林和比如鲸蜡醇或硬脂醇的脂肪醇构成。水相的量一般超过油相，但也不是必须，并且通常包含湿润剂。霜剂制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。

凝胶剂是半固体的悬浮型***。单相凝胶剂包含在整个液体载体内基本上均匀分布的有机大分子。合适的胶凝剂包括，但不限于交联丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烷撑、；亲水性聚合物，如聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可以加入分散剂比如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械搅拌和/或搅拌将胶凝剂分散在其中。

本文提供的药物组合物可以以栓剂、***栓、杆剂（bougies）、泥敷剂或泥罨剂、糊剂、粉剂、敷料、霜剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液、乳剂、混悬剂、卫生栓、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂，经直肠、尿道、***或***周围给药。这些剂型可以使用常规方法制备，如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，(同上)中描述的。

直肠、尿道和***栓剂是用于***身体孔腔的固体，其在常温下为固体但在体温下熔化或软化以将活性成分释放在孔腔内。当配制本文提供的药物组合物时，直肠和***栓剂中使用的可药用载体包括基质或载体，比如硬化剂，其在接近体温时达到熔点；和如本文描述的抗氧剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的载体包括，但不限于可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的甘油单酯、二酯和三酯的合适混合物、和水凝胶比如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸。也可以使用各种载体的组合。直肠和***栓剂可以通过压制或模塑成型来制备。直肠和***栓剂的典型重量为约2g至约3g。

本文提供的药物组合物可以以溶液、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液、形成溶液的粉剂、凝胶剂、眼用嵌入剂和植入物的形式眼眶内给药。

本文提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道给药。药物组合物可以单独或与合适的推进剂(如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)组合而以气雾剂或溶液的形式提供，以便使用压力容器、泵、喷射器、雾化器(例如使用电水动力学以产生薄雾的雾化器)或喷雾器递送。药物组合物还可以作为用于吹入的干粉(单独或与惰性载体例如乳糖或磷脂组合)；和滴鼻液提供。对于鼻内使用，粉剂可以包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。

在加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用的溶液或混悬剂可以配制为包含乙醇、含水乙醇或用于分散、溶解或延长本文提供的活性成分释放的合适的可代替试剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

本文提供的药物组合物可以微粉化至适于吸入递送的尺寸，例如约50微米以下，或约10微米以下。这种粒径的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体加工形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。

用于吸入器或吹入器中的胶囊、泡罩和药筒可以配制成包含本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末基质，例如乳糖或淀粉；及性能改善剂，例如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括，但不限于葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文提供的药物组合物可以进一步包括合适的调味剂，如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精或糖精钠。

本文提供的用于局部给药的药物组合物可以配制成立即释放或改良释放形式，包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放形式。

D.改良释放

本文提供的药物组合物可以配制为改良释放剂型。如本文使用的术语“改良释放”是指当通过相同的路径给药时，活性成分的释放速率和位置不同于立即释放剂型的剂型。改良释放剂型包括，但不限于延迟释放、延缓释放、延长释放、缓释、脉冲释放、控释、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放和胃滞留剂型。在改良释放剂型中的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的多种改良释放装置和方法制备，所述装置和方法包括，但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可以通过改变颗粒粒径和活性成分的多晶型来改变。

改良释放的实例包括，但不限于，描述在如下文献中的那些：美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,958,458；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,270,798；6,375,987；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,623,756；6,699,500；6,793,936；6,827,947；6,902,742；6,958,161；7,255,876；7,416,738；7,427,414；7,485,322；Bussemer等人，Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.2001,18,433-458;Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology,第2版；Rathbone等人编著；MarcelDekkerAG:2005;Maroni等人，Expert.Opin.DrugDeliv.2005,2,855-871;Shi等人，ExpertOpin.DrugDeliv.2005,2,1039-1058;PolymersinDrugDelivery;Ijeoma等人编著；CRCPressLLC:BocaRaton,FL,2006;Badawy等人，J.Pharm.Sci.2007,9,948-959;Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology,supra;Conway,RecentPat.DrugDeliv.Formul.2008,2,1-8;Gazzaniga等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.2008,68,11-18;Nagarwal等人，Curr.DrugDeliv.2008,5,282-289;Gallardo等人，Pharm.Dev.Technol.2008,13,413-423;Chrzanowski,AAPSPharmSciTech.2008,9,635-638;Chrzanowski,AAPSPharmSciTech.2008,9,639-645;Kalantzi等人，RecentPat.DrugDeliv.Formul.2009,3,49-63;Saigal等人，RecentPat.DrugDeliv.Formul.2009,3,64-70；和Roy等人，J.ControlRelease2009,134,74-80。

1.基质控释装置

改良释放剂型的本文提供的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造。参见Takada等人的EncyclopediaofControlledDrugDelivery;Mathiowitz编著；Wiley:1999，第2卷。

在某些实施方式中，改良释放剂型的本文提供的药物组合物是使用可溶蚀基质装置配制的，该可溶蚀基质装置为水可膨胀性、可溶蚀性或可溶性聚合物，包括但不限于合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质。

用于形成可溶蚀基质的物质包括，但不限于甲壳素、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；琼脂胶、***胶、刺梧桐树胶、豆角胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶、和硬葡聚糖；淀粉，比如糊精和麦芽糖糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；纤维素，如乙基纤维素（EC）、甲基乙基纤维素（MEC）、羧甲基纤维素（CMC）、CMEC、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基纤维素（HPC）、乙酸纤维素（CA）、丙酸纤维素（CP）、丁酸纤维素（CB）、乙酸丁酸纤维素（CAB）、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯（HPMCAT）和羟乙基纤维素乙基醚（EHEC）；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物（，RohmAmerica,Inc.,Piscataway,NJ）；聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟丁酸；以及其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和氯化(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯的均聚物和共聚物。

在某些实施方式中，本文提供的药物组合物采用非可溶蚀基质装置配制。将（一种或多种）活性成分溶解或分散在惰性基质中，且一旦给药主要通过扩散穿过惰性基质释放。适合用作非可溶蚀基质装置的物质包括，但不限于不溶物塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、和硅氧烷碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、乙酸纤维素、交聚维酮和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。

在基质控释***中，例如可以通过所采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载体，来控制期望的释放动力学。

改良释放剂型的本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压制、干法制粒或湿法制粒，然后压制，和熔融-制粒之后压制。

2.渗透控释装置

可以使用渗透控释装置，包括，但不限于一室***、二室***、非对称膜技术（AMT）和挤出核心***（ECS）制造改良释放剂型的本文提供的药物组合物。通常，这样的装置具有至少两个组成部分：（a）包含活性成分的核心；和（b）带有至少一个递送端口并包囊核心的半透膜。半透膜控制水从使用的水性环境流入到核心，从而通过递送端口挤出而释放药物。

除了活性成分之外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，其产生水从使用的环境转运到装置的核心的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。作为渗透剂的合适的水可溶胀的亲水性聚合物包括，但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖(比如藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体比如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、包含大的PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。

另一类渗透剂是酶原（osmogen），其能够吸收水而影响周围涂层屏障的渗透压梯度。合适的酶原包括，但不限于无机盐，比如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、和硫酸钠；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；及它们的混合物。

不同溶出速率的渗透剂可被用于影响活性成分最初从剂型递送的快速程度。例如，非晶糖比如MANNOGEM^TMEZ（SPIPharma，Lewes，DE）可用于提供在最初几个小时的快速递送，以迅速产生期望的治疗效果，并逐步和连续释放其余量以在较长时期内保持治疗或预防效果的期望水平。在这种情况下，活性成分以一定的速率释放，以代替代谢和分泌的活性成分的量。

核心还可以包含如本文描述的各种其他赋形剂和载体，以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。

用于形成半透膜的物质包括各种等级的丙烯酸类、乙烯类、醚类、聚酰胺、聚酯类和纤维素衍生物，其在生理学相应pH下是水可渗透的和水不溶性的，或者易于通过化学改变比如交联而致使其变得水不溶性。用于形成包衣的合适的聚合物的实例包括塑化的、未塑化的和强化的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CAp-甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙烯乙酸酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和聚(丙烯酸)酯及聚(甲基丙烯)酸和聚(甲基丙烯)酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中各孔基本上充满了气体，且没有被水性介质浸湿，但水蒸汽可透过，如在美国专利号5,798,119中公开的。这样的疏水性但水蒸汽可透过的膜通常由疏水性聚合物构成，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜上的递送端口可以通过机械或激光钻孔在涂布后形成。递送端口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或通过在核心的压痕上使膜的较薄部分破裂而原位形成。此外，递送端口可以在涂布过程中形成，如同在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开类型的非对称膜涂层的情况下。

活性成分的释放总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及递送端口的数量、大小和位置来调节。

渗透控释剂型的药物组合物可以进一步包括如本文描述的另外的常规赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。

渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备。参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，同上；SantusandBaker,J.ControlledRelease1995,35,1-21;Verma等人，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy2000,26,695-708；和Verma等人，J.ControlledRelease2002,79,7-27。

在某些实施方式中，本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包括涂布含有活性成分和其它可药用赋形剂或载体的核心的非对称渗透膜。参见，美国专利号5,612,059和国际专利申请公开号WO2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒以及浸渍涂层法。

在某些实施方式中，本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包括涂布含有活性成分、羟乙基纤维素和其它可药用赋形剂或载体的核心的渗透膜。

3.多颗粒控释装置

改良释放剂型的本文提供的药物组合物可以制备成多颗粒控释装置，其包含直径范围为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm的许多微粒、颗粒或小药丸。这样的多颗粒可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括湿法制粒和干法制粒、挤出/滚圆、辊压、熔融凝结和喷雾-包衣晶种核心。参见例如MultiparticulateOralDrugDelivery;Ghebre-Sellassie编著；MarcelDekker:1994；和PharmaceuticalPelletizationTechnology;Ghebre-Sellassie编著；MarcelDekker:1989。

如本文描述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物混合，以有助于加工和形成多颗粒。由此得到的颗粒本身可以构成多颗粒装置或可以通过各种成膜材料涂布，如肠溶聚合物、水可溶胀的和水溶性聚合物。多颗粒可以被进一步加工成胶囊或片剂。

4.靶向递送

本文提供的药物组合物也可以被配制成靶向特定组织、受体或待治疗受试者的身体其他区域，包括脂质体递送***、加封红细胞递送***和基于抗体的递送***。实例包括但不限于在美国专利号5,709,874；5,759,542；5,840,674；5,900,252；5,972,366；5,985,307；6,004,534；6,039,975；6,048,736；6,060,082；6,071,495；6,120,751；6,131,570；6,139,865；6,253,872；6,271,359；6,274,552；6,316,652；和7,169,410中公开的那些。

使用方法

在一种实施方式中，本文提供了一种治疗受试者中增生性疾病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式（包括形式A、B、C、D、E和F）。

在某些实施方式中，增生性疾病为骨髓增生性疾病，包括，但不限于真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化（IMF）。在某些实施方式中，增生性疾病为白血病，包括，但不限于骨髓性白血病、慢性髓细胞样白血病（CML）、伊马替尼-抗性CML、急性髓细胞样白血病（AML）和急性巨核母细胞白血病（AMKL）。在某些实施方式中，增生性疾病为淋巴增生性疾病，包括，但不限于骨髓瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为癌症，包括，但不限于头颈癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌和肾癌。在某些实施方式中，增生性疾病为炎性疾病或病症，包括，但不限于免疫功能障碍、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主反应疾病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、银屑病、过敏性鼻炎、炎性肠疾病、克隆病、溃疡性结肠炎（UC）、全身性红斑狼疮（SLE）、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、及干眼综合征（或干燥性角膜结膜炎(KCS)）。

在另一种实施方式中，本文提供了一种治疗、预防或改善受试者中JAK-介导的病症、紊乱或疾病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式（包括形式A、B、C、D、E和F）。

在某些实施方式中，JAK-介导的病症、紊乱或疾病为骨髓增生性疾病，包括，但不限于真性红细胞增多症（PCV）、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化（IMF）。在某些实施方式中，JAK-介导的病症、紊乱或疾病为白血病，包括，但不限于骨髓性白血病、慢性髓细胞样白血病（CML）、伊马替尼-抗性CML、急性髓细胞样白血病（AML）和急性巨核母细胞白血病（AMKL）。在某些实施方式中，JAK-介导的病症、紊乱或疾病为淋巴增生性疾病，包括，但不限于骨髓瘤。在某些实施方式中，JAK-介导的病症、紊乱或疾病为癌症，包括，但不限于头颈癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌和肾癌。在某些实施方式中，JAK-介导的病症、紊乱或疾病为炎性疾病或病症，包括，但不限于免疫功能障碍、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、组织移植排斥反应、移植物抗宿主反应疾病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、银屑病、过敏性鼻炎、炎性肠疾病、克隆病、溃疡性结肠炎（UC）、全身性红斑狼疮（SLE）、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和干眼综合征（或干燥性角膜结膜炎（KCS））。

在某些实施方式中，本文提供了用所披露的化合物和组合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物来治疗、预防或改善选自下述疾病或病症的方法：骨髓增生性疾病，包括，但不限于真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化（IMF）和嗜酸细胞过多综合征(HES)；白血病，包括，但不限于骨髓性白血病、慢性髓细胞样白血病(CML)、伊马替尼-抗性CML、急性髓细胞样白血病（AML）、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和急性巨核母细胞白血病（AMKL）；淋巴增生性疾病，包括，但不限于骨髓瘤；癌症，包括，但不限于头颈癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、肾癌、卡波西肉瘤、卡斯尔曼氏病（Castleman’sdisease）和黑素瘤；炎症疾病或病症，包括，但不限于免疫功能障碍、免疫缺陷或免疫调节，比如组织移植排斥反、移植物抗宿主反应疾病、伤口愈合、肾病、自身免疫疾病、多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、银屑病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、重症肌无力、炎性肠疾病、克隆病、溃疡性结肠炎（UC）、全身红斑狼疮（SLE）、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)、结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、巩膜炎、鼻炎、鼻窦炎、支气管炎、心肌炎、缺血再灌注损伤、全身炎症反应综合征（SIRS）和脓血症。

在某些实施方式中，JAK-介导的疾病和病症包括，但不限于再狭窄、纤维化和硬皮病。在某些实施方式中，JAK-介导的疾病包括但不限于病毒病，如EB病毒（EBV）、肝炎（乙型肝炎或丙型肝炎）病毒、人类免疫缺陷性病毒（HIV）、1型人类T-淋巴细胞病毒（HTLV-1）、水痘-带状疱疹病毒和人类***状瘤病毒（HPV）。

在某些实施方式中，向受试者给药本文提供的盐的量的范围为约0.01至约1,000mg/kg、约0.1至约500mg/kg、约0.1至约250mg/kg或约0.1至约100mg/kg。

在某些实施方式中，本文提供的盐向受试者的给药量范围为约0.01至约1,000mg/天、约0.1至约500mg/天、约0.1至约250mg/天或约0.1至约100mg/天。在某些实施方式中，向受试者的给药本文提供的盐的量为约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约50、约60、约70、约75、约80、约90、约100、约105、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约750、约800、约900或约1,000mg/kg/天。

本文提供的盐的给药剂量也可以用不同于单位“mg/kg/天”的单位表示。例如，肠胃外给药的剂量可以表示为mg/m²/天。本领域普通技术人员应当根据受试者的身高或体重容易地将剂量从mg/kg/天换算成mg/m²/天(参见，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg的人，1mg/kg/天近似相等38mg/m²/天。

根据待治疗的疾病和受试者的病症，本文提供的盐可以通过经口、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、***、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)给药途径来给药。本文提供的盐可以单独或与可药用赋形剂、载体、助剂和溶媒一起配制成适于每种给药途径的合适剂量单位。

本文提供的盐可以呈单剂量递送，例如单次快速推注或口服片剂或丸剂；或随时间递送，例如随时间连续输注或随时间分次快速给药。

本文提供的盐可以每日给药一次（QD），或分成多次日剂量，比如每日两次（BID）、每日三次（TID）和每日四次（QID）。另外，给药可以是连续的（即每天）或间歇性的。如本文使用的术语“间歇”或“间歇地”意味着以定期或不定期间隔停止和开始。例如，间歇给药本文提供的盐为每周1至6天给药、循环给药（例如，连续2周至8周每日给药，然后是长达一周的不给药停止期）或隔天给药。

在某些实施方式中，本文提供的盐的给药频率范围为约每日给药至约每月给药。在某些实施方式中，本文提供的盐的给药为一天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔一天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一种实施方式中，本文提供的盐每天给药一次。在另一种实施方式中，本文提供的盐每天给药两次。在又一种实施方式中，本文提供的盐每天给药三次。在又一种实施方式中，本文提供的盐每天给药四次。

在某些实施方式中，受试者为哺乳动物。在某些实施方式中，哺乳动物为人类。

在一种实施方式中，增生性疾病为肿瘤。在另一种实施方式中，增生性疾病为实体瘤。在某些实施方式中，实体瘤为晚期实体瘤。在某些实施方式中，实体瘤为转移性实体瘤。在又一种实施方式中，增生性疾病为癌症。在又一种实施方式中，增生性疾病为晚期癌症。在某些实施方式中，实体瘤为转移性癌症。

在某些实施方式中，用本文提供的方法可治疗的癌症包括，但不限于：(1)白血病，包括但不限于，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病例如成髓细胞性白血病、前髓细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红血球性白血病和骨髓增生异常综合征或其症状（如贫血、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、血球减少或全血细胞减少症），难治性贫血（RA），环形铁粒幼细胞的RA（RARS）、过量细胞的RA（RAEB）、转型中的RAEB（RAEB-T）、白血病前期和慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML），(2)慢性白血病，包括但不限于，慢性髓细胞性（granulocytic）白血病，慢性淋巴细胞性白血病，和毛细胞性白血病；(3)真性红细胞增多症；(4)淋巴瘤，包括但不限于霍奇金病和非霍奇金病；(5)多发性骨髓瘤，包括但不限于冒烟型多发性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化型骨髓瘤、浆细胞性白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；(6)瓦尔登斯特巨球蛋白血症；(7)未确定特异性的单克隆丙种球蛋白病；(8)良性单克隆丙种球蛋白病；(9)重链病；(10)骨骼和***肉瘤，包括但不限于骨骼瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤（血管肉瘤）、纤维肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、转移性癌症、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；(11)脑肿瘤，包括但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、非神经胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤和原发脑淋巴瘤；(12)乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、***状乳腺癌、原发癌、Paget病和炎性乳腺癌；(13)肾上腺癌，包括但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；(14)甲状腺癌，包括但不限于***状或滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌和未分化甲状腺癌；(15)胰腺癌，包括但不限于胰岛瘤、促胃液素瘤、胰高血糖素瘤、VIP肿瘤、分泌生长抑制素的肿瘤和良性肿瘤或胰岛细胞瘤；(16)垂体癌症，包括但不限于库欣氏病、催乳激素-分泌性肿瘤、肢端肥大症和尿崩症(diabetesinsipius)；(17)眼癌，包括但不限于眼黑色素瘤，比如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤和毛细体黑色素瘤，以及成视网膜细胞瘤；(18)***癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌和黑色素瘤；(19)外阴癌，包括但不限于鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和Paget病；(20)子***，包括但不限于鳞状细胞癌和腺癌；(21)子宫癌，包括但不限于子宫内膜癌和和子宫肉瘤；(22)卵巢癌，包括但不限于卵巢上皮肿瘤、交界瘤、生殖细胞瘤和间质瘤；(23)食道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；(24)胃癌，包括但不限于腺癌、真菌样生长(息肉)、溃疡型生长、浅表性蔓延、弥漫性扩散、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；(25)结肠癌；(26)直肠癌；(27)肝癌，包括但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤；(28)胆囊癌，包括但不限于腺癌；(29)胆管癌，包括但不限于***状、结节状和弥散性的；(30)肺癌，包括但不限于非小细胞肺癌、鳞状细胞癌（表皮样癌）、腺癌、大细胞癌和非小细胞肺癌；(31)睾丸癌，包括但不限于生殖细胞瘤、***瘤、间变性经典（典型）***非***瘤、胚胎癌、畸胎瘤癌和绒膜癌（卵黄囊瘤)）；(32)***癌，包括但不限于腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；(33)***癌；(34)口腔癌，包括但不限于鳞状细胞癌；(35)基底细胞癌；(36)唾液腺癌症，包括但不限于腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌；(37)咽癌，包括但不限于鳞状细胞癌和疣样癌；(38)皮肤癌症，包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、浅表性扩散黑色素瘤、结节性黑色素瘤、雀斑恶性黑色素瘤和肢端雀斑性黑色素瘤；(39)肾癌，包括但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤和移行性细胞癌（肾盂和/或子宫）；(40)Wilm瘤；(41)膀胱癌，包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌和癌肉瘤；及其它癌症，包括并不限于粘液肉瘤、骨肉瘤、内皮肉瘤、***-内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌和***状腺癌（参见Fishman等人，1985,Medicine,，第2版；J.B.LippincottCo.,Philadelphia和Murphy等人，1997,InformedDecisions:TheCompleteBookofCancerDiagnosis,Treatment,andRecovery,VikingPenguin,PenguinBooksU.S.A.,Inc.,UnitedStatesofAmerica）。

在某些实施方式中，可利用本文提供的方法治疗的癌症包括，但不限于膀胱癌、乳腺癌、子***、结肠癌（例如结肠直肠癌）、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、神经胶质瘤（例如成胶质细胞瘤）、头颈癌、肝癌、肺癌（例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肉瘤（例如骨肉瘤）、皮肤癌（例如鳞状细胞癌）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。

在某些实施方式中，可利用本文提供的方法治疗的癌症包括，但不限于膀胱癌、乳腺癌、子***、结肠癌（例如结肠直肠癌）、子宫内膜癌、胃癌、神经胶质瘤（例如成胶质细胞瘤）、头颈癌、肝癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌和***癌。

在某些实施方式中，癌症为头颈癌。在某些实施方式中，癌症为肺癌。在某些实施方式中，癌症为肺腺癌。在某些实施方式中，癌症为食管癌或上胃肠道癌。

在某些实施方式中，用本文提供的方法之一治疗的受试者没有用抗癌治疗剂进行治疗。在某些实施方式中，用本文提供的方法之一治疗的受试者已经用抗癌治疗剂进行治疗。

本文提供的方法涵盖治疗受试者而不考虑患者年龄，尽管某些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本文进一步提供了一种用于治疗已进行手术以尝试治疗待解决的疾病或病症的受试者以及没有进行手术的受试者的方法。因为患有癌症的受试者具有不同种类的临床表现和不同临床结果，因此给予具体受试者的治疗可以根据他/她的预后而变化。

在某些实施方式中，本文提供的各种方法可以独立地进一步包括给药第二治疗剂的步骤。在一种实施方式中，第二治疗剂为抗癌剂。在一种实施方式中，抗癌剂为抗代谢药，包括，但不限于阿糖胞苷（也称为胞嘧啶***糖苷或Ara-C）、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、HDAC（高剂量阿糖胞苷)）、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤和培美曲塞。在另一种实施方式中，抗癌剂为抗微管剂，包括，但不限于长春花生物碱（例如长春碱、长春新碱和长春瑞滨）和紫杉烷（例如紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇（）和多西他赛）。在又一种实施方式中，抗癌剂为烷化剂，包括，但不限于白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、异环磷酰胺、氮芥、美法仑和亚硝基脲（例如双氯乙基亚硝基脲、羟基脲、卡莫司汀和洛莫司汀）。在又一种实施方式中，抗癌剂为铂剂，包括，但不限于卡铂、CI-973、顺铂、奥沙利铂和沙铂（JM-216）。在又一种实施方式中，抗癌剂为蒽环类，包括，但不限于阿霉素、柔红霉素和多柔比星。在又一种实施方式中，抗癌剂为抗肿瘤抗生素，包括，但不限于阿霉素、博来霉素、柔红霉素（也称为道诺霉素）、多柔比星、伊达比星和丝裂霉素。在又一种实施方式中，抗癌剂为拓扑异构酶抑制剂，包括，但不限于喜树碱、依托泊苷、依立替康和托泊替康。在又一种实施方式中，抗癌剂为激酶抑制剂，包括，但不限于厄洛替尼和伊马替尼。在又一种实施方式中，抗癌剂为核苷，包括，但不限于吉西他滨。在又一种实施方式中，抗癌剂选自酶（门冬酰胺酶）、激素（他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮）、羟基脲、干扰素和奥利默森（oblimersen）。在又一种实施方式，抗癌剂为单克隆抗体，包括，但不限于贝伐单抗和西妥昔单抗。关于最新癌症治疗剂的更多全面论述；参见http://www.nci.nih.gov/,FDA批准的肿瘤学药物列表见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，和TheMerckManual,SeventeenthEd.1999，将其全部内容并入本文作为参考。

本文提供的盐的给药途径与第二治疗剂的给药途径无关。在一种实施方式中，本文提供的盐经口服给药。在另一种实施方式中，本文提供的盐静脉内给药。因此，根据这些实施方式，本文提供的盐经口服或静脉内给药，且第二治疗剂可以经口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、***、鼻内、经脂质体、经由吸入、***、眼内、经由导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓慢释放剂型给药。在一种实施方式中，本文提供的盐和第二治疗剂通过相同给药方式给药，经口或静脉内。在另一种实施方式中，本文提供的盐通过一种给药方式给药，例如经口，而第二试剂（抗癌剂）通过另一种给药方式给药，例如静脉内给药。

可以与本文提供的化合物组合使用的其他疗法或抗癌剂包括外科手术、放疗、内分泌疗法、生物反应调节剂（例如干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF)）、高温和冷冻疗法、及用于减弱任何副作用的试剂（例如止吐药）。

在又一种实施方式中，本文提供了一种抑制细胞生长的方法，包括使该细胞接触有效量的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其溶剂化物、或其结晶形式（包括形式A、B、C、D、E和F）。

在某些实施方式中，细胞为哺乳动物细胞。在某些实施方式中，哺乳动物细胞为人类细胞。在某些实施方式中，细胞为肿瘤细胞。在某些实施方式中，细胞为哺乳动物肿瘤细胞。在某些实施方式中，细胞为人肿瘤细胞。在某些实施方式中，细胞为癌细胞。在某些实施方式中，细胞为哺乳动物癌细胞。在某些实施方式中，细胞为人类癌细胞。

在某些实施方式中，可以用本文提供的方法治疗的癌细胞包括，但不限于如下癌症的细胞：膀胱癌、乳腺癌、子***、结肠癌（例如结肠直肠癌）、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、神经胶质瘤（例如成胶质细胞瘤）、头颈癌、肝癌、肺癌（例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肉瘤（例如骨肉瘤）、皮肤癌（例如鳞状细胞癌）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。

在某些实施方式中，细胞为如下癌症的细胞：膀胱癌、乳腺癌、子***、结肠癌（例如结肠直肠癌）、子宫内膜癌、胃癌、神经胶质瘤（例如成胶质细胞瘤）、头颈癌、肝癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌或***癌。

可以通过例如与不与化合物接触而在其它方面相同的细胞的细胞增殖相比较，计算与感兴趣的化合物接触的细胞数目，或者测定涵盖该细胞的肿瘤尺寸，来测量对细胞生长的抑制。细胞数目以及细胞尺寸可以很容易地使用本领域已知的任何方法（例如锥虫蓝排除法和细胞计数、测量细胞中的3H-胸苷并入新生DNA）来评价。

在又一种实施方式中，本文提供了一种调节JAK激酶活性的方法，包括使该JAK激酶与有效量的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其溶剂化物、或结晶形式（包括形式A、B、C、D、E和F）接触。在某些实施方式中，本文提供了一种抑制JAK激酶活性的方法，其包括使该JAK激酶与有效量的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物接触。在某些实施方式中，JAK激酶是组成性活化的。在某些实施方式中，激酶是突变的。

本文提供的盐也可以使用本领域技术人员公知的包装材料的制造品提供。参见，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括，但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、药瓶和适于选择的制剂和预期给药和治疗方式的任意包装材料。

本文还提供了当医师使用时候可简化向受试者给药合适量的活性成分的试剂盒。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的盐的剂型。

在某些实施方式中，试剂盒包括包含本文提供的盐的剂型的容器，该剂型在一个或多个容器中。

本文提供的试剂盒可以进一步包括用来给药活性成分的装置。这样的装置的实例包括，但不限于注射器、无针头注射器、滴袋、贴剂和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于给药活性成分的避孕套。

本文提供的试剂盒可以进一步包括可用于给药一种或多种活性成分的可药用载体。例如，如果活性成分以必须重构而肠胃外给药的固体形式提供，则试剂盒可以包括合适载体的密封容器，活性成分可以在其中溶解以形成适于肠胃外给药的无颗粒无菌溶液。可药用载体的实例包括，但不限于：水性载体，包括但不限于USP注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格氏注射液；水混溶性载体，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，包括，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

通过下述非限制实施例将进一步理解本发明内容。

实施例

如本文使用的，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和公约，不管是否是具体定义的特定缩写，均与在当代科学文献（例如JournaloftheAmericanChemicalSociety或JournalofBiologicalChemistry）中使用的那些一致。在实施例和说明书全文中可以特别地，但不限于使用下述缩写∶g(克)；mg(毫克)；ml(毫升)；μL(微升)；L(升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mmol(毫摩尔)；eq.(当量)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；ESI(电喷射离子化)；DSC(差示扫描量热法)；OM(光学显微术)；TGA(热重量分析)；XRPD(X射线粉末衍射)；API(活性药物成分)；RT(室温)；ACN(乙腈)；tBuOH(叔丁醇)；CHCl₃(氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HEIPA(六氟异丙醇)；IPA(异丙醇)；IPE(异丙醚)；MCH(甲基环己烷)；MEK(甲基乙基酮)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁基醚)；TFE(2,2,2-三氟乙醇)；THF(四氢呋喃)；Me(甲基)；Et(乙基)；iPr(异丙基)；tBu(叔丁基)；Boc(叔丁氧基羰基)；和Bn(苄基)。

对于所有下述实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，所有的温度都以°C（摄氏度）表示。除非另有说明，所有过程均在室温下进行。本文提供的方法是用于阐述具体实例使用的可适用化学方法，而不表示公开范围。

对于NMR光谱，所有样品都是在氘代DMSO中制备的。耦合常数(J)为赫兹(Hz)，且峰值相对于TMS（δ，0.00ppm）列出。

使用装有2θ范围为120°的CPS（曲线位置灵敏性）检测器的InelXRG-3000衍射计进行X射线粉末衍射分析。使用CuKα放射线在0.03°2θ的分辨率下收集实时数据。管电压和电流强度分别设定为40kV和30mA。单色仪狭缝设定为5mm×160μm。显示2.5-40°2θ的图案。样品在薄壁玻璃毛细管中制备以用于分析。将各毛细管安装于测角仪头上，该测角仪头被机动化以允许毛细管在数据获取期间旋转。分析样品300秒。使用硅参考标准进行仪器校准。

用BrukerD-8Discover衍射计和Bruker的全区域衍射检测***(GADDS,v.4.1.20)收集96-孔板中的样品的XRPD图案。CuKα放射的入射光束使用精细聚焦管（40kV,40mA）、Gobel镜和0.5mm双针孔准直仪产生。通过将孔板固定在平移台且移动各样品以使入射光束相交来定位样品进行分析。使用透射几何学分析样品。在分析期间，在各样品上方扫描入射光束以获得最佳化定向统计学。光束捕获器（beam-stop）用于使低角度的入射光束的空气扩散最小化。使用位于样品15cm的Hi-Star区域检测器收集绕射图案，且使用GADDS进行处理。使用0.04°2θ步长对衍射图谱的GADDS图像中的强度进行积分。积分图案显示衍射强度随2θ而变化。在分析之前，分析硅标准以验证Si111峰位置。

使用PANalyticalX’PertPro衍射仪收集XRPD分析值。使用利用Optix长翅片-聚焦源产生的Cu放射来分析样品。使用椭圆形分级的多层镜聚焦所述源的穿过样品且到达检测器上的CuKαX射线。将样品夹在3微米厚的膜之间，以透射几何学进行分析，且旋转以最佳化定向统计学。使用光束捕集器用于使空气扩散产生的背景最小。使用氦和抗扩散延伸部分。对于入射光束和衍射光束使用索勒狭缝以最小化轴向发散。使用设定240mm的扫描位置灵敏探测器（XCelerator）收集来自样品的衍射图谱。在分析之前，分析硅样品（NIST标准参考物质640c）以验证硅111峰的位置。

使用TAInstruments差示扫描量热仪Q2000进行差示扫描量热法(DSC)。将各样品放置于铝DSC盘中，且精确地记录其重量。使用密封了的激光针孔或盖覆盖并卷曲的盘。将样品细胞在-30°C下平衡，并在氮气吹扫下以10°C/min的速率加热，直到最终温度200°C或250°C。使用金属铟作为校准标准。报道最大跃迁时的温度。

使用TAInstrumentsQ5000IR热解重量分析器进行热解重量分析(TGA)。将各样品置于铝样品盘中，***TG炉中且准确地称重。将炉在氮气下以10°C/min的速率从环境温度加热，直至最终温度350°C。使用镍和ALUMEL^TM作为校准标准物。

在VTISGA-100蒸汽吸收分析器上收集水分吸收/解吸数据。在氮气吹扫下，在5%至95%相对湿度(RH)的范围内以10%RH间隔收集吸收和解吸收数据。在分析之前不干燥样品。用于分析的平衡标准在5分钟内重量变化小于0.0100%，如果不满足重量标准，则最大平衡时间为3小时。没有针对样品的初始水分含量对数据进行校正。使用NaCl和PVP作为校正标准物。

由RobertsonMicrolit实验室（Madison,NewJersey）进行关于碳、氢、氮和溴的元素分析。

使用安装在OlympusBX51显微镜上的LinkamFTIR600热载台进行热载台显微分析。由热电偶获得温度读数。将样品置于盖玻片上，且第二盖玻片放置于样品上。当载台加热时，使用具有正交偏光器（crossedpolarizers）的10x接物镜目测观察每个样品。观察结果为目测观察结果。

实施例1

(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的制备

将(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇（260g,0.744mol）和乙醇（2.86L）在圆底烧瓶中的混合物在氮气下加热回流30至40分钟，然后加入48%HBr水溶液（125.5g，0.744mmol），同时保持回流。将该混合物冷却至25-30°C，且在25-30°C下搅拌该混合物1小时。通过过滤收集固体，用新鲜乙醇（0.52L）充分洗涤。在55°C至65°C下干燥固体12至14小时，得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇氢溴酸盐(276g，86%)。HPLC(AUC)99.9%。

实施例2

形式A的表征

通过X射线粉末衍射（XRPD）、热重量分析（TG）、差示扫描量热法(DSC)、水分吸收分析、热载台显微镜术和质子核磁共振光谱（¹HNMR）表征形式A。总之，形式A的HBr盐与式I的化合物的结晶盐一致，包含残留溶剂。

图1中示出了结晶形式A的代表性XRPD图案。表1中总结了结晶形式A的某些XRPD峰。

表I.形式A的X射线衍射峰

XRPD数据显示指示结晶物质的峰分辨率。XRPD图案被成功地标引，指示样品主要由单一结晶相构成。表II中示出了与指定消光符号（extinctionsymbol）一致的空间群以及单位晶胞参数和获得数值列表。因为式I的化合物是外消旋物，所以P1(#_1)和P-1(#_2)均为HBr盐的单位晶胞的空间群。这些空间群不能基于单独的标引进行区别。

热解重量数据显示在～25°C至～114°C之间的损失为～0.4wt%，随后在～142°C至～218°C之间的损失为～0.3wt%。两个重量损失均可归因于残留溶剂（可能是乙醇和/或水）的释放。在～259°C（开始）下，发生急剧重量损失，这可归因于分解。

表II

DSC热分析图显示了在～274.2°C（峰最大值）的极宽吸热峰，可归因于分解。

水分吸收数据与有限的吸湿性物质一致。数据显示在～5%RH下平衡时的损失为～0.3wt%。在相对湿度从～5%增加至～95%RH时，观察到重15量增加为1.0wt%。在相对湿度从～95%减小至～5%RH时，观察到重量损失为～1.0wt%。

在～7.0–8.5ppm的区域中的质子核磁共振（¹HNMR）化学位移和积分值与式I的化合物的盐总体一致。在～1.06ppm的峰可能可归因于每摩尔式I的化合物～0.02摩尔的乙醇。

在干燥条件下以及使用矿物油对形式A的HBr盐进行热载台显微分析。在两种条件下，所述HBr盐的热载台显微分析显示在熔融之前物质没有物理变化。物质在～218°C至～228°C之间熔融。使用干冰快速冷却该物质，产生棕色固体，指示熔融分解。使物质升温回到室温产生棕色油状物。

使用各种溶剂进行另外的热显微研究以评价任何物理形态变化（表III）。进行六次实验，其中将少量形式A的HBr盐溶于六氟异丙醇或二甲亚砜中，接着加热以蒸发溶剂。在六次实验的五次个，快速除去溶剂，接着在干冰上冷却载片以尝试形成玻璃状物。在一个实验中，通过逐渐加热慢慢地除去溶剂。慢慢地或快速地除去六氟异丙醇，产生显示双折射和消光现象的未知形态的白色固体。蒸发二甲亚砜，接着在冰上快速冷却，产生玻璃状物。然而，加入溶剂（甲醇、水或甲苯）以及在高温下的蒸气应力似乎不会使玻璃状物产生可目测的结晶。

表III

实施例3

形式A的溶解度

通过在环境条件下加入溶剂来评价形式A的HBr盐在所选溶剂中的溶解度，从而为多晶型物筛选提供初步信息。如表IV所示，HBr盐易溶于六氟异丙醇（>128mg/mL）和二甲基甲酰胺（>114mg/mL）中。该物质微溶于甲醇、甲醇/氯仿（1:1）和甲醇/四氢呋喃中（～14-20mg/mL）。估计其微溶于乙醇、2,2,2-三氟乙醇和叔丁醇/水的1:1混合物中（～3-7mg/mL），且在丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、硝基甲烷、四氢呋喃、甲苯、水和二甲基甲酰胺/水的混合物（1:4和1:9）中显示溶解度小于～2mg/mL。

表IV

溶剂	溶解度(mg/mL)
		丙酮	<2
ACN	<2
		氯仿	<2
DCM	<2
		DMF	>114
EtOH	3
		EtOAc	<2
HFIPA	>128
		IPA	<2
MeOH	18
		硝基甲烷	<2
TFE	7
		THF	<2
甲苯	<2
		水	<2
叔丁醇/水(1:1)	7
		叔丁醇/水(3:1)	6
DMF/水(1:1)	30
		DMF/水(1:2)	4
DMF/水(1:4)	<2
		DMF/水(1:9)	<2
MeOH/氯仿(1:1)	16
		MeOH/THF(1:1)	14

实施例4

(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的多晶型物筛选

a.蒸发

将在环境温度下产生的溶液在敞开的孔板（快速蒸发，FE）中或在用包含针孔的铝箔覆盖的孔板（缓慢蒸发，SE）中蒸发至干。

b.旋转蒸发

在环境温度下产生溶液且过滤。然后，使用旋转蒸发器（RE）在高温下除去溶剂。

c.溶液冷却实验

在高温下，制备包含呈结晶形式A的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的溶液，热过滤，并通过关闭加热装置（缓慢冷却，SC）、将过滤的溶液放置在环境搅拌板（ambientstrringplate）（快速冷却，FC）或将样品热过滤入冷冻容器中（急骤冷却，CC）来使其冷却至室温。通过真空过滤分离形成的固体。

d.溶剂反溶剂实验

通过在环境温度下加入溶剂或溶剂混合物产生溶液，且过滤。加入过量的反溶剂。通过真空过滤分离沉淀的固体。

e.浆液实验

通过向结晶形式A的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐中加入溶剂或溶剂混合物制备浆液。然后，在环境温度或设定温度下于密封小瓶中搅拌该混合物。在指定时间量之后，通过真空过滤分离固体。

f.蒸气扩散

通过将结晶形式A的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐溶解在溶剂或溶剂混合物中，并将包含溶液的小瓶置于包含反溶剂的密闭室中进行蒸气扩散实验。

g.热和蒸气应力实验

在环境温度或高温下，将样品置于指定相对湿度的RH罐中指定时间量。将样品在指定温度下放置在加热/真空烘箱中以达到热应力。

总之，在大多数实验中获得形式A。获得显示不同XRPD图案的三种其他结晶物质，称为形式C、D和E。将称为形式B和F的2种另外的结晶形式与形式A的混合物分离。表V总结了制备各种结晶形式的条件。

进行两种试验来制备式I的化合物的非晶HBr盐以用于微小规模和中等规模实验期间使用。通过在高温下从六氟异丙醇中旋转蒸发HBr盐进行第一个试验，产生基于XRPD结果称为形式A加形式F的物质。该无序混合物是小规模实验的起始原料之一。未对形式A和形式的该无序混合物进行任何其他表征。

表V

通过从叔丁醇/水（1:1）冻干制备式I的化合物的非晶HBr盐的第二次试验，产生基于XRPD结果的称为无序形式A的物质。该无序物质用于有限次数的中等规模实验。

表VI-XIII中示出了将在小规模下于96-孔板中以及在中等规模下进行的HBr盐的多晶型物筛选结果。在筛选期间分离的固体物质通过XRPD进行分析。

表VI

小规模筛选多晶型物（96-孔板）

基于结晶技术将96-孔板分成四个区：(i)从溶液缓慢蒸发（表VII），(ii)从溶液快速蒸发（表VIII），(iii)从无序物质的浆液缓慢蒸发(表IX)，和(iv)从无序物质的浆液快速蒸发（表X）。使用各种溶剂和溶剂混合物以改变结晶条件。

约三分之二的小规模实验产生与形式A一致的物质。其余孔产生两种称为形式B和形式C的新物质或这些物质和形式A的混合物。结果指示形式B没有以纯物质分离。

在下述实验条件下获得形式A和B的混合物：从六氟异丙醇/乙腈、六氟异丙醇/硝基甲烷、或六氟异丙醇/水的1:1混合物中缓慢蒸发或快速蒸发。

从甲醇/甲苯的2:1混合物缓慢蒸发获得形式C。还从包含甲苯的溶剂混合物获得形式A和形式C的混合物。XRPD结果还指示利用一些实验条件和溶剂混合物获得形式A和F的混合物。缓慢蒸发在四氢呋喃和四氢呋喃与乙醇的1:1混合物中的浆液的两个实验产生基本上与形式A一致的物质，其中观察到在～6.8°2θ的附加峰。缓慢蒸发2:1甲醇/硝基甲烷混合物的单一实验产生显示与形式A一致的XRPD图案，其中有一个位于～19.1°2θ的额外峰。

表VII.使用形式A作为起始原料进行的HBr盐的多晶型物筛选（小规模缓慢蒸发）

表VIII.使用形式A作为起始原料进行的HBr盐的多晶型物筛选(小规模快速蒸发)

表IX.使用无序形式A作为起始原料进行的HBr盐的多晶型物筛选（小规模浆液/缓慢蒸发）

表X.使用无序形式A作为起始原料进行的HBr盐的多晶型物筛选（小规模浆液/快速蒸发）

溶剂	观察结果	XRPD结果
			丙酮/EtOH(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
CHCl3/TFE(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
			硝基甲烷/ACN(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
丙酮/水(1:1)	未知形态，针状物	形式A
			TFE	未知形态，不透明聚集物	形式A
甲苯	未知形态，不透明聚集物	形式A

EtOAc/EtOH(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
			ACN/TFE(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
水/ACN(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
			THF/水(1:1)	未知形态，针状物	形式A
ACN	未知形态，不透明聚集物	形式A
			硝基甲烷	未知形态，不透明聚集物	形式A
THF/EtOH(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
			MEK/TFE(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
庚烷/ACN(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
			EtOH/水(1:1)	未知形态，针状物	形式A
EtOAc	未知形态，不透明聚集物	形式A
			水	未知形态，不透明聚集物	形式A
甲苯/EtOH(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A+C
			IPE/TFE(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
IPA/ACN(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
			IPA/水(1:1)	未知形态，不透明聚集物	形式A
MeOH	未知形态，不透明聚集物	形式A

中等规模下的多晶型物筛选

利用从小规模实验获得的初步信息设计中等规模的实验。进行多种结晶条件，以在热力学和动力学生长条件下产生固体为目标。实验包括冷却（缓慢、快速和急骤冷却）、溶剂/反溶剂沉淀、采用反溶剂的蒸气扩散、及在高温和环境温度下在多种溶剂和溶剂混合物中制备浆液。使用所述HBr盐的形式A作为起始原料。

以足量分离的所有固体都通过X射线粉末衍射分析，表XI总结了使用形式A进行的实验，而表XII总结了使用各种形式的HBr盐进行的实验。表XIII总结了以2种物质为目标按比例放大实验的条件。

表XI.使用形式A作为起始原料进行的HBr盐的多晶型物筛选

表XII.多晶型物筛选

表XIII.以HBr盐的潜在多晶型物为目标的按比例放大实验

已经使用形式A盐作为起始原料进行16次中等规模实验。从这些实验中的5次获得与形式A一致的物质：使氯仿扩散进入HBr盐的二甲基甲酰胺溶液中，使用六氟异丙醇/乙腈和六氟异丙醇/丙酮进行溶剂/反溶剂实验，从四氢呋喃和乙醇的1:1混合物急骤冷却，从甲醇和硝基甲烷的1:1混合物快速冷却。

仅有一次以形式A的混合物形式从使用六氟异丙醇/硝基甲烷的溶剂/反溶剂实验获得形式B。

纯的形式C完全由快速冷却HBr盐在甲醇/甲苯（1:1）中的溶液获得。在甲苯中的高温浆液产生与形式C一致的物质和少量形式A。

以无序物质形式从二甲基甲酰胺/水混合物中进行的缓慢冷却实验获得形式E。将形式A在水中于～60°C下浆液化约7天得到与形式A和E的混合物一致的物质。另外两个含水实验产生主要与形式A一致但可以包含非常少量形式E的物质。

从两个实验获得形式D：在乙醇和乙醇/水（4:1）中的高温浆液缓慢冷却实验。XRPD结果指示形式D与形式A类似，但观察到在20°2θ以上的显著位移。两个XRPD图案之间的类似性暗示了两种物质可能在结构上相关。

在～45°C下乙酸乙酯中的浆液产生与形式A一致的物质，在～6.8°2θ处具有肩峰，与在小规模实验期间观察到的峰类似。

使用无序形式A作为起始原料进行六次实验。使用通过冻干制备的无序形式A在乙醇中进行缓慢冷却实验，得到结晶形式A，但是在～94%相对湿度下暴露约三天之后仍然是无序的。将形式A和形式B的混合物在～60°C下真空干燥约两天，得到基本上与形式A一致的物质与少量的形式B。将形式C在～80°C下真空干燥约一天得到形式A和形式C的混合物。

将形式D在～40°C下真空干燥约三天，得到与形式A一致的物质。在～60°C下真空干燥约两天之后，未观察到形式E的XRPD图案有变化。

使用与中等规模的实验期间使用的相同方法，以～400mg的规模制备形式C；产率为～34%。以大规模进行五次实验以试图分离纯的形式E，其中溶剂比例、水活性和温度不同。在～40°C下从形式A和形式E的混合物在二甲基甲酰胺/水（1:3）溶剂***中的浆液分离纯的形式E持续约五天。在过滤期间用水洗涤固体，目的在于除去残余的二甲基甲酰胺。

实施例5

形式C的表征

通过X射线粉末衍射（XRPD）、热重量分析（TG）、差示扫描量热法（DSC）、水分吸收分析和质子核磁共振光谱（¹HNMR）表征形式C。表征数据与式I的化合物的溶剂化结晶HBr盐一致，可能包含甲苯。

图2中示出了结晶形式C的代表性XRPD图案。表XIV中总结了结晶形式C的一些XRPD峰。

表XIV.形式C的X射线衍射峰

XRPD数据显示指示结晶物质的峰的分辨率。图案成功地标引，指示样品主要由单一结晶相组成。表XV中列出了与指定消光符号一致的空间群，以及晶胞参数和获得的数值。P1和P-1均为形式C的单位晶胞的可能空间群。这些空间群不能仅基于标引进行区分。形式C的单位化学式的标引体积（indexedvolume）显著大于形式A的单位化学式的标引体积。单位化学式的差异对于每单位化学式约三摩尔的水或0.5摩尔的甲苯是足够的。

表XV

热解重量数据显示在～132°C至～253°C之间的损失为～10wt%，可能与每摩尔HBr盐损失～0.5摩尔的甲苯相关。尽管标引结果指示存在甲苯或水的可能性，但是在该温度范围下观察到的重量损失与可能存在甲苯溶剂化物相关的可能性更大。在～263°C下观察到急剧重量损失，可能与分解相关。在～80°C下真空干燥形式C约一天，得到形式A和C的混合物。

DSC热分析图显示，在～222.4°C下具有峰最大值的小而宽的吸热峰，可能与从热重量分析观察到的溶剂损失有关。在～272.9°C下观察到强而尖吸热峰，可能与分解同时发生的物质熔融有关。

在～7.0-8.5ppm的区域中的质子核磁共振（¹HNMR）化学位移和积分值与式I的化合物的HBr盐总体一致。在～7.25、～7.18和～2.31ppm处的峰可归因于每摩尔式I的化合物～0.4摩尔的甲苯。在～3.5ppm处的峰可能可归因于水。

实施例6

形式E的表征

通过X射线粉末衍射（XRPD）、热重量分析（TG）、差示扫描量热法（DSC）、水分吸收分析、质子核磁共振光谱（¹HNMR）和元素分析表征形式E。当在～60°C下真空干燥两天时，形式E是物理稳定的。

图3中示出了结晶形式E的代表性XRPD图案。表XVI中总结了结晶形式E的一些XRPD峰。

表XVI.形式E的X射线衍射峰

XRPD数据显示指示结晶物质的峰的分辨率。图案经成功地标引，指示样品主要由单一结晶相组成。表XVII中列出了与指定消光符号一致的空间群、晶胞参数和获得数值。形式E的单位化学式的标引体积显著大于形式A的单位化学式的标引体积。单位化学式的差异对于每单位化学式一摩尔的HBr是足够的。

热解重量数据显示，在～26°C至～81°C之间的损失为～11.9wt%，可能与表面水的释放有关。在～100°C至～182°C之间观察到另外的～2.1wt%损失，可能可归因于～0.5摩尔水或～0.1摩尔二甲基甲酰胺的释放。急剧重量损失发生在～227°C，可能与分解有关。

DSC热分析图显示在～2.0°C下的尖吸热峰，接着是在～75.3°C下的宽吸热峰，可能与残留水熔融、随后残余水释放有关。在～173.6°C下的强吸热峰可能归因于物质熔融。如在～185.9°C下的放热峰所表明的，新物质从熔融重结晶，且如～200.8°C下的尖吸热峰所示然后进行熔融。

水分吸收数据与有限吸湿性物质一致。数据显示在～5%RH下平衡时的损失为～0.2wt%。观察到在～5%至～95%RH之间的增加为0.6wt%。观察到在相对湿度减小至～5%RH后，损失～0.6wt%。

表XVII

然而，元素分析指示存在溴化物，但是如果1:1盐仍然完整，则溴化物占预期百分数的约一半（C₁₉H₁₇BrFN₅O的预测值：C:53.04%,H:3.98%,N:16.28%,Br:18.57%；C₁₉H_16.5Br_0.5FN₅O的预测值：C:58.54%,H:4.27%,N:17.97%,Br:10.25%；实验值∶C:57.05%,H:4.32%,N:17.54%,Br:9.46%）。碳、氮和氢的实验值都高于1:1氢溴酸盐的预测值，但都低于游离碱的预测值。

实施例7

形式B、形式D和形式F的表征

通过X射线粉末衍射（XRPD）表征形式B、D和F。在～60°C下真空干燥分离的形式B约1天，得到形式A与少量形式B的混合物。在～40°C下真空干燥分离的形式D约3天，得到形式A。

图4、图5和图6中分别示出了结晶形式B、D和F的代表性XRPD图案。对于形式B，如图4所示，在7.47°2θ处的峰可以可归因于在所述物质中存在作为另一相的形式A。对于形式F，图6代表各形式和形式F的混合物的XRPD图案，其中减去由于形式A形成的峰。表XVIII、XIX和XX中分别总结了结晶形式B、D和F的一些XRPD峰。

表XVIII.形式B的X射线衍射峰

表XIX.形式D的X射线衍射峰

表XX.形式F的X射线衍射峰

实施例8

外消旋(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的I期临床研究

在双盲、安慰剂-对照三部分研究中，在志愿者中进行外消旋(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的I期临床研究。在第一部分中，受试者接受单一口服剂量范围60-750mg/天的外消旋物。在第二部分中，受试者连续14天接受QD剂量范围240-720mg/天的外消旋物。在第二部分研究的一组中，连续14天给药360mg外消旋物的BID剂量（总计720mg/天）。在第三部分中，研究单一剂量之后的随机化、开放标记、两顺序、两周期、交叉食物影响。对于研究的所有部分，评价外消旋(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)甲醇在血浆中的PK参数，并且在第一和第二部分中评价其在尿液中的PK参数，包括对其R和S对映异构体进行手性分析。利用血浆浓度数据计算下述PK参数：从时间0至最后可定量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_0-τ)、从时间0至无限的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_0-∞)、最大观察的血浆浓度(C_max)、达到C_max的时间(t_max)、终末消除速率常数(λz)、终末半衰期(t_1/2)、血管外给药之后的表观清除率(CL/F)、以及血管外给药之后末期期间的表观分布容积(Vz/F)。对于尿液收集数据，计算下述参数∶从时间0至48小时尿液中排出的药物总量(Ae_0-48)和尿液中排出的药物分数(Fe)。研究还被设计成可评价外消旋(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的单次或多次口服给药对人类受试者的安全性、耐受性和药效学影响。药效学影响是基于在细胞因子信号传导经由JAK2和JAK1进行而离体刺激之后，对STAT磷酸化水平的测量结果。还仅仅对研究的第二部分，实施流式细胞术以确定细胞亚群的普遍性，如根据细胞类型特异性细胞表面标志物所鉴别的。

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提供上述实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制造和使用所要求保护的实施方式的完整披露和描述，而不是意欲限制本发明公开的范围。对本领域技术人员而言显而易见的是，改变也包括在下述权利要求书的范围内。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请以引用方式并入本文，其引入程度如同每个出版物、专利或专利申请均特别和单独地以引用方式并入本文一样。

Claims (44)

1.(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐。

2.根据权利要求1所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐为结晶形式。

3.根据权利要求1或2所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐是非溶剂化的。

4.根据权利要求1所述的氢溴酸盐，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图案。

5.根据权利要求4所述的氢溴酸盐，在差示扫描量热分析图中，其在位于峰温度274℃处具有吸热峰。

6.根据权利要求4所述的氢溴酸盐，在热解重量分析图中，其在25℃至114℃之间的重量损失不超过1％，或者在142℃至218℃之间的重量损失不超过1％。

7.根据权利要求4所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐为非吸湿性的。

8.根据权利要求7所述的氢溴酸盐，在25℃下随着湿度从5％增加至95％相对湿度时，其质量增加不超过1％，或者在25℃下随着湿度从95％降低至5％相对湿度时，其质量损失不超过1％。

9.根据权利要求4所述的氢溴酸盐，其具有如下单位晶胞尺寸： α＝77°,β＝73°和γ＝84°。

10.根据权利要求1或2所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐为结晶形式B，其具有基本如图4所示的X射线粉末衍射图案。

11.根据权利要求1或2所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐为结晶形式C，其具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图案。

12.根据权利要求11所述的氢溴酸盐，在差示扫描量热分析图中，其在位于峰温度222℃或273℃处具有吸热峰。

13.根据权利要求11所述的氢溴酸盐，在热解重量分析图中，其在132℃至253℃之间具有10％的重量损失。

14.根据权利要求11所述的氢溴酸盐，其具有如下单位晶胞尺寸∶α＝107°,β＝92°和γ＝99°。

15.根据权利要求1或2所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐为结晶形式D，其具有基本如图5所示的X射线粉末衍射图案。

16.根据权利要求1或2所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐为结晶形式E，具有基本如图3所示的X射线粉末衍射图案。

17.根据权利要求16所述的氢溴酸盐，在差示扫描量热分析图中，其在位于峰温度76℃、174℃或201℃处具有吸热峰或在位于峰温度186℃处具有放热峰。

18.根据权利要求16所述的氢溴酸盐，在热解重量分析图中，其在26℃至81℃之间的重量损失不超过12％，或者在100℃至182℃之间的重量损失不超过2％。

19.根据权利要求16所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐为非吸湿性的。

20.根据权利要求19所述的氢溴酸盐，其在25℃下随着湿度从5％增加至95％相对湿度时，其质量增加不超过1％，或者在25℃下随着湿度从95％降低至5％相对湿度时，其质量损失不超过1％。

21.根据权利要求16所述的氢溴酸盐，其具有如下单位晶胞尺寸∶α＝90°,β＝90°和γ＝90°。

22.根据权利要求1或2所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐为结晶形式F，其具有基本如图6所示的X射线粉末衍射图案。

23.根据权利要求1或2所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐是基本上纯的。

24.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的盐和可药用赋形剂。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制用于局部给药。

26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制用于口服、鼻腔或支气管给药。

27.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制为单一剂量形式。

28.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制成肠胃外剂量形式。

29.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制成口服或静脉内剂量形式。

30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中，所述口服剂量形式是片剂或胶囊剂。

31.权利要求1或2所述的盐或权利要求27所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中增生性疾病的药物中的应用。

32.根据权利要求31所述的应用，其中，所述增生性疾病为癌症。

33.根据权利要求31所述的应用，其中，所述增生性疾病为白血病。

34.根据权利要求31所述的应用，其中，所述增生性疾病为炎性疾病。

35.一种权利要求1或2的盐或权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中JAK-介导的病症、紊乱或疾病的药物中的应用。

36.根据权利要求35所述的应用，其中，所述JAK-介导的病症、紊乱或疾病为癌症。

37.根据权利要求35所述的应用，其中，所述JAK-介导的病症、紊乱或疾病为白血病。

38.根据权利要求35所述的应用，其中，所述JAK-介导的病症、紊乱或疾病为炎性疾病。

39.权利要求1或2所述的盐或权利要求24所述的药物组合物在制备用于抑制细胞生长的药物中的应用。

40.根据权利要求39所述的应用，其中，所述细胞为癌性细胞。

41.权利要求1或2所述的盐或权利要求24所述的药物组合物在制备用于调节JAK激酶活性的药物中的应用。

42.根据权利要求41所述的应用，其中，所述激酶为组成性活化的。

43.(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的溶剂化物，其中，所述溶剂为甲苯。

44.根据权利要求1所述的氢溴酸盐，其中，所述氢溴酸盐是通过在40℃将权利要求15所述的结晶形式D真空干燥3天获得的。