CN102007133B - 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物 - Google Patents

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Abstract

下式(I)表示的化合物或其盐具有优异的CRF受体拮抗作用，并且作为药物具有充分的药理活性、安全性、体内动态。[式中，R1表示式-A11-A12；R2表示四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基或四氢吡喃基；A11表示单键、亚甲基或1，2-亚乙基；A12表示C 1-6烷基、C3-6环烷基或具有甲基的C3-6环烷基；R3表示甲氧基、氰基、环丁基氧基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基；R4表示甲氧基或氯原子]。

Description

3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
技术领域
本发明涉及一种具有促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropin-releasing factor；以下称作“CRF”)受体拮抗活性的新型化合物、其盐或其药物用途。
背景技术
CRF是含有41个氨基酸的神经肽，CRF在下丘脑生成·分泌，除了能够促进由应激反应引发的促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放之外，CRF在脑内还可以作为神经递质或神经调节物质发挥作用，将相应于应激反应的电生理性、自主神经及行为等进行整合。
CRF受体存在CRF1受体与CRF2受体2个亚型，已报道CRF1受体大量分布在大脑皮质、小脑、嗅球、下垂体、杏仁核等。
另外，有报道指出具有CRF受体拮抗作用的多种低分子化合物可以成为抑郁、焦虑症、应激反应性疾患等各种疾病的治疗剂。(参见非专利文献1)
作为具有CRF受体拮抗作用的化合物，虽然公开了具有2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基的化合物等(参见专利文献1)，但对于本申请发明的具有吡唑并[5，1-b]噻唑骨架的化合物没有任何公开和暗示。
作为具有吡唑并[5，1-b]噻唑骨架的化合物，虽然公开了以下化合物，但其用途为比色测定。(参见专利文献2实施例16)
Figure BPA00001238022700021
专利文献1：美国专利申请公开第2004/0224974号说明书
专利文献2：美国专利第5234818号说明书
非专利文献1：Drugs ofthe Future，24：1089-1098(1999)
发明内容
具有优异的CRF受体拮抗作用的3-苯基吡唑并[5，1-b]噻唑化合物尚属未知。另外，具有CRF受体拮抗作用的化合物虽有报道，但在具有优异的CRF受体拮抗作用、且作为药物具有充分的药理活性、安全性、体内动态等方面并不充分。
鉴于以上现状，本发明人等经过深入研究，结果发现了一种新型的化合物，该化合物为优异的CRF受体拮抗剂，具有充分的药理活性、安全性、体内动态，作为抑郁症、焦虑症、过敏性肠道综合症等疾病的预防剂或治疗剂有用。
即，本发明涉及以下内容。
<1>下述式(I)表示的化合物或其盐。
Figure BPA00001238022700022
[式中，R1表示式-A11-A12；
R2表示四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基或四氢吡喃基；
A11表示单键、亚甲基或1，2-亚乙基；
A12表示C1-6烷基、C3-6环烷基或具有甲基的C3-6环烷基；
R3表示甲氧基、氰基、环丁基氧基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基；
R4表示甲氧基或氯原子。]
<2>如上述<1>所述的化合物或其盐，其中，R2为四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、(四氢吡喃-4-基)甲基或(四氢呋喃-3-基)甲基。
<3>如上述<1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，R1为正丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、2-(环丙基)乙基或(2-甲基环丙基)甲基。
<4>一种药物组合物，含有上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
<5>如上述<4>所述的药物组合物，为CRF1受体拮抗剂。
<6>一种CRF1受体拮抗有效的疾病的治疗剂或预防剂，含有上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐。
<7>一种含有上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐的治疗剂或预防剂，用于治疗抑郁症、忧郁症状、焦虑症、过敏性肠道综合症、睡眠障碍、失眠症、酒精依赖症、酒精戒断症、药物依赖症、药物戒断症状、伴有应激反应的胃肠功能紊乱、神经性食欲不振、饮食失调(eating disorder)、术后肠梗阻、缺血性神经损伤、脑卒中、兴奋毒性神经损伤、痉挛、癫痫、高血压、精神***症、双极性情感障碍(bipolar disorder)或痴呆症。
<8>一种含有上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐的治疗剂或预防剂，用于治疗抑郁症、忧郁症状、焦虑症或过敏性肠道综合症。
<9>治疗或预防抑郁症、忧郁症状、焦虑症、过敏性肠道综合症、睡眠障碍、失眠症、酒精依赖症、酒精戒断症、药物依赖症、药物戒断症、伴有应激反应的胃肠功能紊乱、神经性食欲不振、饮食失调、术后肠梗阻、缺血性神经损伤、脑卒中、兴奋毒性神经损伤、痉挛、癫痫、高血压、精神***症、双极性情感障碍或痴呆症的方法，对患者给与上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐。
<10>治疗或预防抑郁症、忧郁症、焦虑症或过敏性肠道综合症的方法，对患者给与上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐。
<11>上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐，用于治疗或预防抑郁症、忧郁症状、焦虑症、过敏性肠道综合症、睡眠障碍、失眠症、酒精依赖症、酒精戒断症、药物依赖症、药物戒断症、伴有应激反应的胃肠功能紊乱、神经性食欲不振、饮食失调、术后肠梗阻、缺血性神经损伤、脑卒中、兴奋毒性神经损伤、痉挛、癫痫、高血压、精神***症、双极性情感障碍或痴呆症。
<12>上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐，用于治疗或预防抑郁症、忧郁症状、焦虑症或过敏性肠道综合症。
<13>上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐在制备抑郁症、忧郁症状、焦虑症、过敏性肠道综合症、睡眠障碍、失眠症、酒精依赖症、酒精戒断症、药物依赖症、药物戒断症、伴有应激反应的胃肠功能紊乱、神经性食欲不振、饮食失调、术后肠梗阻、缺血性神经损伤、脑卒中、兴奋毒性神经损伤、痉挛、癫痫、高血压、精神***症、双极性情感障碍或痴呆症的治疗剂或预防剂中的应用。
<14>上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐在制备抑郁症、忧郁症状、焦虑症或过敏性肠道综合症的治疗剂或预防剂中的应用。
<15-1>N-丁基-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-2>N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-3>N-(2-环丙基乙基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-4>N-(环丁基甲基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-5>N-(环丙基甲基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-6>3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-7>N-(环丁基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-8>3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-戊基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-9>N-(环丙基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-10>3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-11>N-(环丙基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-12>3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-[(2-甲基环丙基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-13>3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-14>4-{7-[(环丙基甲基)(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3-基}-3，5-二甲氧基苄腈或其盐。
<15-15>4-{7-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3-基}-3，5-二甲氧基苄腈或其盐。
<15-16>N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
<15-17>3-{4-[(环丁基氧基)甲基]-2，6-二甲氧基苯基}-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
关于CRF受体拮抗剂对各种疾病有效的报道如下。
(1)抑郁症、忧郁症状、焦虑症
CRF1受体拮抗剂R121919对抑郁症、抑郁症状、焦虑症状等的改善有效。(Journal of Psychiatric Research，34：171-181(2000))
CRF1受体拮抗剂R121919对大鼠显示出抗焦虑作用。(European Journal of Neuroscience，13：373-380(2001))
CRF1受体拮抗剂CP-154526对大鼠显示出抗抑郁、抗焦虑作用。(European Journal of Pharmacology，492：195-201(2004))
(2)过敏性肠道综合症(IBS)
CRF1受体拮抗剂α-helical CRF(9-41)抑制IBS患者的肠运动亢进，减轻腹痛和焦虑。(Gut 2004；53：958-964)
(3)睡眠障碍、失眠症
CRF1受体拮抗剂R121919特别抑制高度焦虑症大鼠的应激反应性睡眠障碍。(Journal of Psychiatric Research，36：197-208(2002))
(4)酒精依赖症、酒精戒断症状、药物依赖症、药物戒断症状
CRF1受体拮抗剂CP-154526抑制大鼠由应激反应引起的寻求酒精行为的复发。(Psychopharmacology，150：317-324(2000))
CRF1受体拮抗剂α-helical CRF(9-41)抑制大鼠由酒精戒断引起的焦虑行为。(Brain Research，605：25-32(1993))
CRF1受体拮抗剂CP-154526抑制大鼠由应激反应引起的寻求药物(***、***)行为的复发。(Psychopharmacology，137：184-190(1998))
通过对CRF1受体拮抗剂CP-154526进行前处理，抑制纳曲酮诱导的***的戒断症状。(Journal of Neurochemistry，74：199-208(2000))
(5)伴有应激反应的胃肠功能紊乱
CRF1受体拮抗剂NBI-27914抑制由避水应激反应(water-avoidance stress)导致的大鼠排便。(Brain Research，893：29-35(2001))
(6)神经性食欲不振、饮食失调
CRF1受体拮抗剂α-helical CRF(9-41)和CRA 1000抑制由应激反应引起的饮食减少。(Brain Research，823：221-225(1999))
(7)术后肠梗阻
CRF1受体拮抗剂CP-154526可以恢复术后的胃排空延迟。(Gastroenterology，125：654-659(2003))
(8)痴呆症、阿尔茨海默型老年性痴呆症、多发梗塞性痴呆症、老年痴呆症
CRF1受体拮抗剂CP-154526抑制急性应激反应后的学习障碍。(Behavioural Brain Research，138：207-213(2003))
CRF1受体拮抗剂α-helical CRF(9-41)抑制由应激反应引起的大脑内淀粉状蛋白-β的升高。(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，104：10673-10678(2007))
CRF1受体拮抗剂NBI27914抑制Tg2576转基因小鼠由应激反应引起的Aβ升高及Aβ斑块沉积。(Journal of Neurochemistry，108：165-175(2009))
CRF1受体拮抗剂antalarmin抑制由应激反应引起的海马Tau的磷酸化。(Journal of Neuroscience，27(24)：6552-6562(2007))
(9)缺血性神经损伤、脑卒中
CRF1受体拮抗剂α-h elical CRF(9-41)抑制缺血性及兴奋毒性脑损伤。(Brain Research，656：405-408(1994))
(10)兴奋毒性神经损伤
CRF1受体拮抗剂Asressin抑制由红藻氨酸诱导的兴奋毒性神经损伤。(Brain Research，744：166-170(1997))
(11)痉挛、癫痫
CRF1受体拮抗剂NBI27914抑制边缘***发作(因给与CRF而诱发的痉挛、癫痫)。(Brain Research，770：89-95(1997))
(12)高血压
CRF1受体拮抗剂Antalarmin抑制由脑室内给与CRF而诱导的高血压。(Brain Research，881：204-207(2000))
本发明的化合物或其盐，如下所述的药理试验例中的活性数据所示，具有优异的CRF受体拮抗作用。因此，根据上述记载了CRF受体拮抗作用与对各疾病的治疗、预防的效果之间的关联性的上述各文献可知，本发明的化合物或其盐对与CRF及/或CRF受体有关的疾病的治疗或预防有用，特别是作为抑郁症、忧郁症、焦虑症、过敏性肠道综合症、睡眠障碍、失眠症、酒精依赖症、酒精戒断症、药物依赖症、药物戒断症、伴有应激反应的胃肠功能紊乱、神经性食欲不振、饮食失调、术后肠梗阻、缺血性神经损伤、脑卒中、兴奋毒性神经损伤、痉挛、癫痫、高血压、精神***症、双极性情感障碍或痴呆症等的治疗·预防剂有用。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明的内容。
为方便起见，本说明书中化合物的结构式表示的是某个特定的异构体，本发明包含化合物的结构上产生的所有几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，并不限定于为方便起见该式所表示的物质，可以为任何一种异构体，也可以为以任意比例含有各异构体的混合物。因此，例如本发明的化合物中可以存在光学活性体及消旋体，但本发明中并不一概地限定，可以为消旋体、各光学活性体中的任何一种，也可以为以任意比例含有各光学活性体的混合物。
另外，有时也存在多晶型，同样地也没有限制，可以为任何一种晶形的单体或混合物，另外，本发明中也包含无定形物，并且本发明的化合物中包含无水物及溶剂合物(特别是水合物)。进而，本发明的化合物(I)在生物体内经过代谢(氧化、还原、水解、化合等)生成，所谓代谢物也包含在本发明中。另外，生物体内通过代谢(氧化、还原、水解、化合等)生成本发明的化合物(I)的化合物(所谓前药)也包含在本发明中。
以下，说明本说明书中记载的术语、符号等的意义来详细地说明本发明。
本说明书中“C1-6烷基”表示碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，作为具体例，例如可以举出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
本说明书中的“C3-6环烷基”表示碳原子数为3～6的单环饱和脂肪族烃基，作为具体例，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本说明书中的“具有甲基的C3-6环烷基”，作为具体例，例如可以举出2-甲基环丁基、3-甲基环丁基或2-甲基环丙基等，优选2-甲基环丙基。
本说明书中的“四氢吡喃基”，作为具体例，例如可以举出四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基，优选四氢吡喃-4-基。
本说明书中的“四氢吡喃基甲基”，作为具体例，例如可以举出(四氢吡喃-4-基)甲基、(四氢吡喃-3-基)甲基、(四氢吡喃-2-基)甲基，优选(四氢吡喃-4-基)甲基。
本说明书中的“四氢呋喃基甲基”，作为具体例，例如可以举出(四氢呋喃-3-基)甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基，优选(四氢呋喃-3-基)甲基。
本说明书中的“焦虑症”，不仅表示狭义的焦虑症，也表示一般性焦虑失调、恐慌性障碍、恐怖症、强迫性紊乱、心外伤后应激反应障碍等属于焦虑症的下位概念的疾病，及与焦虑症关联性高的疾病。
本说明书中的“痴呆症”，不仅表示狭义的痴呆症，也表示阿尔茨海默型老年性痴呆症、多发梗塞性痴呆症、老年痴呆症等属于痴呆症的下位概念的疾病，及与痴呆症关联性高的疾病。
本说明书中的“盐”，只要可以与本发明的化合物形成盐即可，没有特别的限定，优选药理学上允许的盐，具体而言，例如可以举出无机酸盐、有机酸盐或酸性氨基酸盐等。
本说明书中的“盐”，只要没有特别的限定性说明，以适当的比例形成盐即可，形成的盐中，相对于1分子该化合物的酸的分子数没有特别的限定，优选相对于1分子该化合物，酸为约0.1～约5分子，较优选相对于1分子该化合物，酸为约0.5～约2分子，更优选相对于1分子该化合物，酸为约0.5、约1或约2分子。
作为无机酸盐的优选例，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐的优选例，例如可以举出乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
作为酸性氨基酸盐的优选例，例如可以举出天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
(一般制备方法)
以下给出本申请发明的化合物的一般制备方法，但并不限定于此。另外，本发明化合物的一般制备方法中的各原料化合物·各种试剂，也可以形成盐或溶剂合物(特别是水合物)。
本发明的通式(I)表示的化合物可以通过下述制备方法进行制备。
制备方法1
Figure BPA00001238022700121
[上述式中，Ar对应于上述化合物(I)中的下式表示的基团等。
Ra及下式表示的基团分别独立地对应于上述R1或R2等。
Figure BPA00001238022700123
X1表示B(OH)2等。
X2表示碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团。
Boc表示叔丁氧基羰基。]
步骤1A
该步骤通过在溶剂中在碱及钯催化剂存在下使化合物(1A-1)与化合物(1A-2)反应来制备化合物(1B-1)。
该步骤可以参考国际公开第04/037822号说明书(制备方法5中的步骤5-E、实施例47)、下述实施例2中的(2f)等中记载的反应条件来进行。
通式(1A-1)表示的化合物可以通过实施例2中的(2e)等来制备。
作为通式(1A-2)表示的化合物，可以使用下述化合物，所述化合物是利用国际公开第04/037822号说明书(制备例29、33)和下述制备例1C(3)、2C(6)、实施例16(b)、17(d)等中记载的反应条件制备得到的化合物。另外，作为通式(1A-2)表示的化合物，还可以使用购买到的化合物、或者本领域技术人员按照常规方法方法由购买到的化合物能够容易地制备的化合物。
该反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。
作为该反应中使用的溶剂，只要一定程度地溶解起始原料、且不妨碍反应即可，没有特别的限定，例如可以使用甲醇、乙醇、正丁醇等醇类溶剂；四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯等芳烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂；庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂；1-甲基-2-吡咯烷酮、水或它们的混合溶剂等，优选水、醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂或它们的混合溶剂，较优选乙醇与甲苯或1，2-二甲氧基甲烷与水的混合溶剂。
作为该步骤中的上述碱，因起始原料、使用的溶剂等而不同，没有特别的限定，例如可以举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氟化铯、氟化钾等无机碱；咪唑、吡啶等环状类碱；或三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺等有机胺等，优选碳酸钠、碳酸钾等。
作为上述的钯催化剂，因起始原料、使用的溶剂等而不同，另外只要不妨碍反应即可，没有特别的限定，可以优选举出四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三苯基膦、乙酸钯(II)/2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯、氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/三叔丁基膦、二氯[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(0)等。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂而不同，优选0℃～溶剂的回流温度(反应容器中的内温)，较优选60℃～100℃。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述温度下进行1～48小时，较优选1～6小时。
相对于化合物(1A-1)，可以使用1～5倍摩尔当量的化合物(1A-2)，优选1～3倍摩尔当量。
相对于化合物(1A-1)，可以使用1～10倍摩尔当量的上述碱，优选2～5倍摩尔当量。
相对化合物(1A-1)，可以使用0.01～1倍摩尔当量的上述钯催化剂，优选0.05～0.1倍摩尔当量。
步骤1B
该步骤通过在溶剂中在碱存在下使化合物(1B-1)与化合物(1B-2)反应来制备化合物(1C-1)。
该步骤可以参考国际公开第04/037822号说明书(制备方法5中的步骤5-A，制备例24)、下述实施例2中的(2g)等中记载的反应条件来进行。
本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。
作为化合物(1B-2)，可以使用利用下述制备例1B所述的反应条件等制备得到的化合物。作为化合物(1B-2)，也可以使用购买到的化合物、或者本领域技术人员按照常规方法由购买到的化合物可以容易地制备的化合物。
作为本反应中使用的溶剂，只要一定程度地溶解起始原料、且不妨碍反应即可，没有特别的限定，例如可以使用乙腈等腈类溶剂；四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂；苯、甲苯等芳烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂；庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂；二甲基亚砜或它们的混合溶剂等，优选N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
作为该步骤中的碱，因起始原料、使用的溶剂等而不同，没有特别的限定，例如可以举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱；叔丁醇钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等有机金属类碱；氢化锂、氢化钠、氢化钾等氢化物类碱；咪唑、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等环状类碱或三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺等的有机胺等，优选氢化钠或氢氧化钠等。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂而不同，优选0℃～80℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂、反应温度而不同，加入试剂后，优选在上述反应温度下搅拌1～8小时。
相对于化合物(1B-1)，可以使用1～5倍摩尔的量的化合物(1B-2)。
相对于化合物(1B-1)，可以使用1～5倍摩尔当量、优选1.5倍摩尔当量的碱。
步骤1C
该步骤通过对化合物(1C-1)进行酸处理来制备化合物(1D-1)。
该步骤可以参考国际公开第04/037822号说明书(制备方法5中的步骤5-B、制备例24)、下述实施例2中的(2g)等中记载的反应条件来进行。
该步骤可以在溶剂不存在下或溶剂存在下实施，使用溶剂时，作为该反应中使用的溶剂，只要一定程度地溶解起始原料、且不妨碍反应即可，没有特别的限制，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂；苯、甲苯等芳烃类溶剂；庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂；乙酸乙酯；二氯甲烷等卤素类溶剂；乙腈或它们的混合溶剂等，优选二氯甲烷。
该步骤中的上述酸，是指盐酸、硫酸、三氟乙酸等，优选三氟乙酸。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂而不同，优选0℃～40℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后在上述反应温度下搅拌1～8小时。
相对于化合物(1C-1)，可以使用1摩尔以上的量的上述酸，作为反应溶剂，也可以使用大量过剩的酸。
步骤1B及步骤1C，也可以与下面所述的实施例2中的(2g)同样地在各步骤中没有进行特别精制，仅通过反应液的简单的处理、溶剂的蒸馏除去的操作，作为接下来的步骤的原料使用。
步骤1D
该步骤通过在溶剂中在还原剂存在下在酸存在或不存在下使化合物(1D-1)与化合物(1D-2)反应来制备化合物(1E-1)。
该步骤可以参考国际公开第04/037822号说明书(制备方法5中的步骤5-C，制备例24)、实施例2中的(2g)等中记载的反应条件来进行。
该反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。
作为化合物(1D-2)，如上述定义所示，可以举出醛化合物和酮化合物，可以使用通过下述制备例1A等所述的反应条件制备得到的化合物；购买到的化合物；或本领域技术人员按照常规方法可以由购买到的化合物容易地制备的化合物。
作为该反应中使用的溶剂，只要一定程度地溶解起始原料、且不妨碍反应即可，没有特别的限定，例如可以举出甲醇、乙醇等醇类溶剂；四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂；乙酸等，它们可以单独使用或以混合溶剂的形式使用。
还原剂可以使用在羰基化合物与胺化合物的还原性氨基化反应中通常使用的还原剂，该反应没有特别的限定，例如可以举出α甲基吡啶硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。
作为该步骤中使用的酸，可以举出三氟乙酸、乙酸等。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂而不同，优选0℃～溶剂的回流温度(反应容器中的内温)，较优选室温。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述温度下反应1～48小时，较优选1～6小时。
相对于化合物(1D-1)，可以使用0.5～3倍摩尔当量的还原剂，优选1～2倍摩尔当量。
相对于化合物(1D-1)，可以使用1～5倍摩尔当量的化合物(1D-2)，优选1～2倍摩尔当量。
制备方法2
Figure BPA00001238022700181
[上述式中，Ar、下式表示的基团、Boc与上述定义相同。
Figure BPA00001238022700182
Rd-CH2-表示的基团对应于上述R1或R2等。]
步骤2A
该步骤通过对化合物(1B-1)进行酸处理来制备化合物(2B-1)。
作为该步骤的反应条件，可以参考上述制备方法1、步骤1C所述的反应条件和下述实施例12中的(12a)等中记载的反应条件来进行。
作为该反应中使用的溶剂，只要一定程度地溶解起始原料，且不妨碍反应即可，没有特别的限定，例如可以使用乙酸乙酯、水或它们的混合溶剂等。
该步骤中的上述酸，是指盐酸、硫酸、三氟乙酸等，优选盐酸的乙酸乙酯溶液或三氟乙酸。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂而不同，优选0℃～40℃。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述温度下反应1～48小时，较优选1～6小时。
相对于化合物(1B-1)，可以使用1摩尔以上的量的上述酸，作为反应溶剂，也可以使用大量过剩的酸。
步骤2B
该步骤通过在溶剂中在缩合剂存在下使化合物(2B-1)与化合物(2B-2)反应来制备化合物(2C-1)。
该步骤可以参考下述实施例12中的(12b)等中记载的反应条件来进行。
作为通式(2B-2)表示的化合物，可以使用能够购买到的化合物、或本领域技术人员按照常规方法可以由能够购买到的化合物容易地制备的化合物。
该反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。
作为该反应中使用的溶剂，只要一定程度地溶解起始原料，且不妨碍反应即可，没有特别的限定，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂；或它们的混合溶剂等。
作为该步骤中的上述缩合剂，因起始原料、使用的溶剂等而不同，没有特别的限定，例如为水溶性碳二亚胺(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、1-羟基苯并***、或它们的组合等。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂而不同，优选0℃～40℃。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述温度下反应1～48小时。
相对于化合物(2B-1)，可以使用1～5倍的摩尔当量的化合物(2B-2)，优选1～1.5倍摩尔当量。
相对于化合物(2B-1)，可以使用1～10倍摩尔当量的上述缩合剂。
步骤2C
该步骤通过在溶剂中在还原剂存在下还原化合物(2C-1)来制备化合物(2D-1)。
该步骤可以参考下述实施例12中的(12c)等中记载的反应条件来进行。
该反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。
作为该反应中使用的溶剂，只要一定程度地溶解起始原料，且不妨碍反应即可，没有特别的限定，例如为四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂，较优选四氢呋喃。
作为该步骤中的上述还原剂，因起始原料、使用的溶剂等而不同，没有特别的限定，例如为硼烷、硼烷的四氢呋喃溶液等。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂而不同，优选0℃～溶剂的回流温度(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述温度中反应1～24小时。
相对于化合物(2C-1)，可以使用1～10倍摩尔当量的上述还原剂，优选2～5倍摩尔当量。
步骤2C也可以与下述实施例12中的(12c)同样地在各步骤中不进行特别精制，仅通过反应液的简单处理、溶剂的蒸馏除去的操作，作为接下来的步骤的原料使用。
步骤2D
该步骤通过使化合物(2D-1)与化合物(1D-2)反应得到化合物(2E-1)。
作为该步骤的反应条件，可以采用与制备方法1、步骤1D同样的条件、操作方法。
在上述各方法中，在各步骤的反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集各步骤的目标化合物。
[反应处理方法]
例如，反应混合物全部为液体时，根据期望将反应混合物恢复至室温、或者冰冷却，适当中和酸、碱、氧化剂或还原剂，加入水与乙酸乙酯之类的不混合且与目标化合物不反应的有机溶剂。充分振荡混合物后，静置，从分离的两层中分离得到含有目标化合物的层。接着，加入与所得层不混合且与目标化合物不反应的溶剂，洗涤含有目标化合物的层，将该层分离。该层为有机层时，使用无水硫酸镁或无水硫酸钠等干燥剂进行干燥，通过蒸馏除去溶剂，可以得到目标化合物。另外，该层为水层时，电脱盐后，通过冻干，可以得到目标化合物。
另外，在反应混合物全部为液体，且可能的情况下，在常压或减压下，通过仅蒸馏除去目标化合物之外的物质(例如，溶剂、试剂等)，可以收集目标化合物。
进而，只有目标化合物以固体形式析出时，或上述反应混合物全部为液体时，在收集的过程中只有目标化合物以固体形式析出的情况下，首先，利用过滤法过滤得到目标化合物，用适当的有机或无机溶剂洗涤过滤得到的目标化合物，适当地干燥，可以得到目标化合物。
另外，只有试剂或催化剂以固体形式存在、或通过上述反应混合物的处理操作只有试剂或催化剂以固体形式析出时，并且目标化合物溶解在溶液中时，首先，利用过滤法过滤除去试剂或催化剂，用适当的有机或无机溶剂洗涤过滤除去的试剂或催化剂，将得到的洗涤液与母液合并，通过对得到的混合液采用与上述反应混合物全部为液体时同样地处理，可以收集目标化合物。
特别是，反应混合物中含有的目标化合物之外的物质不妨碍下一个步骤的反应时，不需要特别地分离目标化合物，可以将反应混合物直接用于接下来的步骤。
[精制方法]
为了提高用上述方法收集的目标化合物的纯度，可以适当地进行重结晶法、各种色谱法、蒸馏法。
收集的目标化合物为固体时，通常可以通过重结晶法提高目标化合物的纯度。在重结晶法中，可以使用与目标化合物不发生反应的单一溶剂或多种混合溶剂。具体而言，首先在室温或加热下，将目标化合物溶解在与目标化合物不发生反应的单一或多种溶剂中。通过将得到的混合液用冰水等冷却或在室温下放置，可以从该混合液中使目标化合物结晶。
收集的目标化合物为固体或液体时，可以使用各种色谱法提高目标化合物的纯度。一般来说，可以使用Merck公司制硅胶60(70-230目或340-400目)或富士Silysia化学株式会社制BW-300(300目)之类弱酸性的硅胶类。目标化合物具有碱性的情况等，也可以使用富士Silysia化学株式会社制的丙基胺涂层硅胶(Propylamine coating silicagel)(200-350目)等。另外，目标化合物具有双极性时或者必须在甲醇等高极性溶剂中溶出时等，也可以使用长良Science株式会社制NAM-200H或NAM-300H。使用上述硅胶，用与目标化合物不发生反应的单一或多种溶剂使目标化合物溶出，蒸馏除去溶剂，由此可以得到提高了纯度的目标化合物。
收集的目标化合物为液体时，也可以通过蒸馏法提高目标化合物的纯度。根据目标化合物，适当地调节温度、减压强度，按照蒸馏法的常规方法，可以得到目标化合物。
以游离体形式得到本发明的化合物时，可以按照常规方法转化为可以形成上述化合物的盐的状态。
另外，相反地，以盐的形式得到本发明的化合物时，可以按照常规方法转化成上述化合物的游离体。
另外，关于本发明的化合物，通过使用常规的分离方法，例如重结晶、非对映异构体盐法、酶分离法、各种色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)，将得到的各种异构体(例如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)进行精制、分离。
[制剂]
使用本发明的化合物作为药物时，通常使用将本发明的化合物与适当的添加剂混合，进行制剂化的化合物。但是，并不否定上述本发明的化合物以原型的形式直接作为药物使用。
作为上述添加剂，可以举出通常在药物中使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据期望，也可以适当地将它们组合使用。
作为上述赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、α化淀粉、糊精、晶态纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁、磷酸氢钙等。
作为上述粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、***胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
作为上述润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态硅石等。
作为上述崩解剂，例如可以举出晶态纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
作为上述着色剂，可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄铝色淀等允许添加到药品中的物质。
作为上述矫味矫臭剂，可以举出可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、肉桂粉等。
作为上述乳化剂或表面活性剂，可以举出硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
作为上述助溶剂，可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等。
作为上述混悬剂，除上述表面活性剂之外，还可以举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。
作为上述等渗剂，可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇等。
作为上述缓冲剂，可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液。
作为上述防腐剂，可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为上述抗氧化剂，可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
作为上述稳定剂，可以举出通常药物中使用的物质。
作为上述吸收促进剂，可以举出通常药物中使用的的物质。
另外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂之类口服剂；栓剂、软膏剂、眼用软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂之类外用剂或注射剂。
上述口服剂是将上述添加剂适当地组合进行制剂化得到的。需要说明的是，也可以根据需要对它们的表面进行包衣。
上述外用剂是将上述添加剂中的特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂适当地组合进行制剂化得到的。
上述注射剂是将上述添加剂中的特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂适当地组合进行制剂化得到的。
本发明的药物的给与量，根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式·盐的种类、对药剂的感受性差异、疾病的具体的种类等而不同，通常情况下为成人时每1日口服给与30μg～10g(优选0.1mg～1g)，为外用剂时1日1次分别给与或分数次使用30μg～20g(优选100μg～10g)，为注射剂时30μg～1g(优选100μg～1g)。
需要说明的是，对于上述口服剂及注射剂，表示实际给与的值，另外，对于外用剂，表示实际被生物体吸收的值。
实施例
本发明的化合物可以通过例如以下的实施例所述的方法进行制备，另外，该化合物的效果可以通过以下的试验例所述的方法进行确认。但是，这些为示例，本发明在任何情况都不限定于以下具体例，另外也可以在不脱离本发明的范围内变化。
记载了文献名等的化合物表示按照该文献等进行制备。
本说明书中使用的缩略语表示下述含义。
1H-NMR：质子核磁共振
δ：化学位移
s：单峰(singlet)
d：双峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
q：四重峰(quartet)
m：多重峰(multiplet)
dd：双双峰(double doublet)
br.s：宽峰(broad singlet)
sept：七重峰(septet)
J：耦合常数(coupling constant)
Hz：赫兹(Hertz)
M：mol/L
n-：正(normal)
s-：仲(secondary)
tert-：叔(tertiary)
N：当量浓度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
NMP：N-甲基吡咯烷酮
WSCD：水溶性碳二亚胺(Water-Soluble Carbodiimide)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[CAS No.25952-53-8]
Figure BPA00001238022700261
分子筛4A(孔径
Figure BPA00001238022700262
)
Me：甲基
EGTA：乙二醇醚二胺四乙酸(O，O’-双(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N’，N’-四乙酸)
BSA：牛血清白蛋白
所谓减压下，是指使用真空泵、水流泵等，约1～50mmHg的减压强度的状态。
本实施例中所述的“硅胶柱色谱法”中的“硅胶”，只要未作特别说明，是指Merck公司制硅胶60(70-230目或340-400目)、Biotage公司的FLASH+Cartridge(KP-SIL，孔径
Figure BPA00001238022700263
粒径32-63μm)或YAMAZEN公司的Cartridge(Hi-Flash，孔径
Figure BPA00001238022700264
粒径40μm)。
本实施例所述的“(NH)硅胶柱色谱法”中的“(NH)硅胶”，只要未作特别说明，是指富士Silysia化学株式会社制的丙基胺涂层硅胶(200-350目)或YAMAZEN公司的Cartridge(Hi-Flash Amino，孔径
Figure BPA00001238022700271
粒径40μm)。
所谓“室温”，是指从约10℃至35℃的范围。％只要没有另作说明，则表示重量百分比。
[制备例1A]二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮
Figure BPA00001238022700272
于-78℃搅拌的条件下，向乙二酰氯(2.28mL，26.6mmol)与二氯甲烷(40mL)的混合物中，加入DMSO(3.78mL，53.2mmol)与二氯甲烷(20mL)的混合物，在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，向混合物中加入四氢吡喃-3-醇(按照Tetrahedron，60，10411-10418，2004所述的方法合成)(1.36g，13.3mmol)与二氯甲烷(20mL)的混合物，在-78℃下搅拌30分钟后，加入三乙胺(11.1mL，79.8mmol)，使其一边缓慢升温至0℃一边搅拌2小时。
向混合物中加入饱和食盐水和***，充分振荡混合物后，分离得到有机层，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(1.62g，16.2mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07-2.14(m，2H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，3.82-3.88(m，2H)，4.03(s，2H).
[制备例1B]甲磺酸2-环丙基乙酯
Figure BPA00001238022700273
在冰冷却搅拌条件下，向2-环丙基乙醇(5.35g，62.1mmol)与二氯甲烷(107mL)的混合物中依次加入甲烷磺酰氯(5.29mL，68.3mmol)、三乙胺(13.1mL，93.1mmol)，搅拌1小时。向混合物中加入水、乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(10.3g，62.7mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.10-0.16(m，2H)，0.48-0.55(m，2H)，0.72-0.83(m，1H)，1.65(q，J＝6.8Hz，2H)，3.01(s，3H)，4.29(t，J＝6.8Hz，2H).
[制备例1C(1)]4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酰胺
在冰冷却搅拌条件下，向4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸(15g，57.6mmol)与THF(200mL)的混合物中加入三乙胺(9.63mL，69.0mmol)、氯甲酸乙酯(5.79mL，60.6mmol)，在冰冷却下搅拌20分钟。向混合物中加入28％氨水，在室温下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将得到的残渣(固体)用***洗涤，滤取，由此得到标题化合物(11.8g，45.4mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(s，6H)，7.00(s，2H).
[制备例1C(2)]4-溴-3，5-二甲氧基苄腈
Figure BPA00001238022700282
向4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酰胺(4g，15.4mmol)中依次加入甲苯(20mL)、DMF(5mL)、亚硫酰氯(3.36mL，46.1mmol)，在50℃下搅拌1小时。室温下，向混合物中加入冰水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
将得到的残渣(固体)用***/正庚烷(1/1)洗涤，得到标题化合物(2.08g，8.59mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(s，6H)，6.82(s，2H).
[制备例1C(3)](4-氰基-2，6-二甲氧基苯基)硼酸
Figure BPA00001238022700291
于-100℃搅拌的条件下，向4-溴-3，5-二甲氧基苄腈(2g，8.26mmol)和THF(60mL)的混合物中加入正丁基锂(1.58M正己烷溶液：5.48mL，8.68mmol)，再在-100℃下搅拌30分钟。向混合物中加入硼酸三甲酯(1.84mL，16.5mmol)，使其一边升温至-20℃一边搅拌4小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液、1N盐酸，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将得到的残渣(固体)用正庚烷洗涤，得到标题化合物(1.43g，6.91mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(s，6H)，6.89(s，2H)，7.01(s，2H).
[制备例2C(1)]4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BPA00001238022700301
向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(15g，89.7mmol)和乙醇(170mL)的混合物中加入浓硫酸(5mL)，加热回流7小时。使反应混合物恢复至室温。在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂。向残渣中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(17.8g，91.2mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(t，J＝6.8Hz，3H)，3.90(s，3H)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H).
[制备例2C(2)]4-氨基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BPA00001238022700302
向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(17.8g，91.2mmol)中依次加入乙腈(170mL)、N-氯代琥珀酰亚胺(13.4g，100mmol)，在60℃下搅拌2小时。将混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝8/1→4/1)精制，得到标题化合物(15.8g，68.8mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(t，J＝6.8Hz，3H)，3.91(s，3H)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H)，4.58(br.s，2H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H).
[制备例2C(3)]3-氯-4-碘-5-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BPA00001238022700311
向4-氨基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸乙酯(15.8g，68.8mmol)中依次加入乙腈(40mL)、二碘甲烷(22.2mL，275mmol)，在70℃下搅拌，接着经10分钟滴入亚硝酸异戊酯(13.9mL，103mmol)。在70℃下将混合物搅拌40分钟。将混合物恢复至室温，接着在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝8/1→5/1)精制，得到标题化合物(15.6g，45.8mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，7.30(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H).
[制备例2C(4)](3-氯-4-碘-5-甲氧基苯基)甲醇
Figure BPA00001238022700312
于-78℃搅拌的条件下，向3-氯-4-碘-5-甲氧基苯甲酸乙酯(15.6g，45.8mmol)和甲苯(150mL)的混合物中加入二异丁基氢化铝(1.01M甲苯溶液：95.2mL，96.2mmol)，使其一边升温至-30℃一边搅拌3小时。向混合物中加入罗谢尔盐((+)-酒石酸钠钾四水合物)(77.6g，275mmol)的水(400mL)溶液，在室温下搅拌5小时后，加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(13.7g，45.8mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(s，3H)，4.66(s、2H)，6.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09(br.s，1H).
[制备例2C(5)]1-氯-2-碘-3-甲氧基-5-(甲氧基 甲基)苯
向(3-氯-4-碘-5-甲氧基苯基)甲醇(13.7g，45.9mmol)和NMP(90mL)的混合物中加入氢化钠(60％油分散：2.02g，50.5mmol)和碘甲烷(3.14mL，50.4mmol)，在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水、***。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝8/1→4/1)精制，得到标题化合物(13.2g，42.2mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.40(s，3H)，3.90(s，3H)，4.40(s，2H)，6.69(s，1H)，7.07(s，1H)
[制备例2C(6)][2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基) 苯基]硼酸
Figure BPA00001238022700331
于-100℃搅拌的条件下，向1-氯-2-碘-3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯(4.72g，15.1mmol)和THF(150mL)的混合物中加入正丁基锂(1.58M正己烷溶液：10.5mL，16.6mmol)，在-100℃～-85℃下搅拌30分钟。向混合物中加入硼酸三甲酯(4.21mL，37.8mmol)，使其一边缓慢升温至-20℃一边搅拌4小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液、1N盐酸，加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将得到的残渣(固体)用正庚烷洗涤，得到标题化合物(2.65g，11.5mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(s，3H)，3.92(s，3H)，4.44(s，2H)，6.23(s，2H)，6.86(s，1H)，7.00(br.s，1H).
实施例1  N-丁基-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基) 苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700341
(1a)2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲醛
Figure BPA00001238022700342
在-78℃下，向1，3-二甲氧基-5-甲氧基甲基-2-溴苯(国际公开第04/037822号说明书制备例8X)(33.8g，129mmol)和四氢呋喃(338mL)的混合物中加入正丁基锂(2.77M正己烷溶液：55.9mL，155mmol)。在-78℃，将混合物搅拌30分钟后，加入DMF(11mL，142mmol)，使其一边升温至室温一边搅拌2小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)精制，得到标题化合物(16.3g，77.5mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.45(s，3H)，3.91(s，6H)，4.46(s，2H)，6.56(s，2H)，10.48(s，1H).
(1b)1-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]乙酮
Figure BPA00001238022700351
于0℃下，向2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲醛(16.3g，77.5mmol)和THF(200mL)的混合物中加入甲基溴化镁(0.99M正己烷溶液：95.9mL，93mmol)，搅拌30分钟。在0℃下向混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。向得到的残渣中依次加入二氯甲烷-乙腈(9∶1，160mL)、4-甲基吗啉-4-氧化物(14.6g，121mmol)、四 丙基高钌酸铵(1.41g，4.02mmol)，在室温下搅拌13小时。向混合物中加入乙酸乙酯，利用硅胶柱色谱法抽滤。在减压下蒸馏除去得到的滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)精制，得到标题化合物(16.8g，75.1mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(s，3H)，3.41(s，3H)，3.81(s，6H)，4.44(s，2H)，6.54(s，2H).
(1c)3-{[4-(2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯 基]-2-硫代-1，3-噻唑-3(2H)-基]-氨基}-3-氧代丙 酸乙酯
Figure BPA00001238022700361
向1-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]乙酮(22.7g，102mmol)中加入四氢呋喃(140mL)、三乙胺(56.1mL，403mmol)，在0℃下缓缓滴入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(33.1mL，145mmol)，搅拌30分钟。在0℃下，向混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(18.8g，107mmol)，搅拌1.5小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
在0℃下，向得到的残渣和四氢呋喃(140mL)的混合物中加入四丁基氟化铵(1.0M THF溶液：91.4mL，91.4mmol)，搅拌30分钟。在0℃向混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)精制。
在4℃下，向得到的残渣和水-乙醇(2∶1，275mL)的混合物中加入肼基二硫代甲酸钾(Potassium hydrazine carbodithioate)(Heterocycles，vol.23，No.12，1985，3099-3106)，搅拌20小时。将混合物用玻璃过滤器抽滤，用水清洗残渣，在减压下干燥。在0℃下，向得到的残渣和二氯甲烷(400mL)的混合物中，滴入氯甲酰乙酸乙酯(8.86mL，66.6mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→1/3)精制，得到标题化合物(11.7g，27.6mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(t，J＝7.2Hz，3H)、3.33(br.s，2H)，3.44(s，3H)，3.82(s，6H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.49(s，1H)，6.57(s，2H)，9.67(s，1H).
(1d)3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6 -羟基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-甲酸乙酯
Figure BPA00001238022700371
向3-{[4-(2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-硫代-1，3-噻唑-3(2H)-基]-氨基}-3-氧代丙酸乙酯(11.7g，27.6mmol)中加入丙酮(235mL)，接着在室温下滴入碘甲烷(17.1mL，276mmol)，搅拌23小时。在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂。向得到的残渣中依次加入叔丁醇(235mL)、叔丁醇钾，在室温下搅拌3.5小时。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着，加入2N盐酸水溶液，使混合物的液性约为pH＝4。滤取得到析出的固体，用水洗涤得到的残渣，在减压下干燥，得到标题化合物(6.3g，16mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(t，J＝6.8Hz，3H)、3.44(s，3H)，3.75(s，6H)，4.39(q，J＝6.8Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.62(s，2H)，6.72(s，1H).
(1e)3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6 -甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-甲酸乙酯
Figure BPA00001238022700381
向3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-羟基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-甲酸乙酯(6.3g，16mmol)中依次加入DMF(164mL)、碳酸铯(26g，80.1mmol)、碘甲烷(4.99mL，80.1mmol)，在70℃下搅拌15小时。
在冰冷却下，向混合物中加入水、乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得到标题化合物(2.8g，6.89mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.2Hz，3H)、3.47(s，3H)，3.77(s，6H)，3.96(s，3H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，4.51(s，2H)，6.65(s，2H)，6.71(s，1H).
(1f)3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6 -甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-甲酸
Figure BPA00001238022700391
向3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-甲酸乙酯(2.8g，6.89mmol)中依次加入乙醇(124mL)、5N氢氧化钠水溶液(11mL，55mmol)，加热回流2小时。在冰冷却下向混合物中加入5N盐酸水溶液(11mL)，在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂。向残渣中加入水，过滤得到所得析出物，用水清洗，接着在减压下干燥，得到标题化合物(2.52g，6.66mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.38(s，3H)，3.72(s，6H)，3.79(s，3H)，4.48(s，2H)，6.76(s，2H)，7.16(s，1H).
(1g)3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6 -甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑
Figure BPA00001238022700392
向3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-甲酸(2.52g，6.66mmol)中加入多磷酸水溶液(2.6wt％：214mL)，在120℃下加热3.5小时。在室温下向混合物中加入水、乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用(NH)硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，得到标题化合物(2.17g，6.47mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.46(s，3H)，3.77(s，6H)，3.89(s，3H)，4.50(s，2H)，5.84(s，1H)，6.40(s，1H)，6.63(s，2H).
(1h)3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6 -甲氧基-7-亚硝基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑
Figure BPA00001238022700401
向3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑(2.17g，6.47mmol)中加入水和5N盐酸的混合溶液(1∶4，70mL)，接着在0℃下加入亚硝酸钠(1.06g，15.3mmol)，搅拌1小时。在室温下，向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液、乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(2.34g，6.44mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.49(s，3H)，3.79(s，6H)，4.23(s，3H)，4.52(s，2H)，6.66(s，2H)，6.90(s，1H).
(1i)3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6 -甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700411
向3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-7-亚硝基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑(2.34g，6.44mmol)中依次加入乙酸乙酯(109mL)、10％钯-碳粉末(50％重量：2.34g，2.2mmol)，在氢气氛下搅拌1小时。将混合物用硅藻土过滤，在减压下蒸馏除去得到的滤液中的溶剂。将残渣用(NH)硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，得到标题化合物(1.43g，4.09mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(br.s，2H)、3.46(s，3H)，3.77(s，6H)，3.89(s，3H)，4.50(s，2H)，6.40(s，1H)，6.64(s，2H).
(1j){3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6 -甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁 酯
Figure BPA00001238022700421
向3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(500mg，1.43mmol)中，依次加入二氯甲烷(50mL)、三乙胺(0.3mL，2.15mmol)、二碳酸二叔丁酯(375mg，1.72mmol)，在室温下搅拌22小时。在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合物：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)精制，得到标题化合物(511mg，1.14mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s，9H)，3.46(s，3H)，3.75(s，6H)，3.88(s，3H)，4.49(s，2H)，6.08(br.s，1H)，6.43(s，1H)，6.63(s，2H).
(1k)N-丁基-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基) 苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700431
在室温下，向{3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.156mmol)和DMF(6mL)的混合物中，加入氢化钠(60％油分散：8.1mg，0.203mmol)，搅拌30分钟。在室温下，向混合物中滴入1-碘丁烷(0.024mL，0.203mmol)，搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入水、乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向残渣中依次加入二氯甲烷(5mL)、三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂。在室温下，向残渣中依次加入甲醇(6mL)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.03mL，0.312mmol)、乙酸(1mL)，接着在0℃下加入α-甲基吡啶硼烷(33.4mg，0.312mmol)，搅拌1小时。在冰冷却下向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液，使混合物的液性基本为中性，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/3)精制，得到标题化合物(61mg，0.125mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(t，J＝7.2Hz，3H)、1.22-1.42(m，4H)，1.56-1.68(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)、3.00-3.11(m，1H)，3.33(td，J＝1.6，11.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.79(s，6H)，3.86(s，3H)，3.92-4.03(m，2H)，4.50(s，2H)，6.42(s，1H)，6.65(s，2H).
实施例2  N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧 基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700441
(2a)6-氧代-5，6-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑 -7-甲酸乙酯
Figure BPA00001238022700442
在室温搅拌的条件下，向丙二酸二乙酯(100g，624mmol)和DMF(900mL)的混合物中加入碳酸铯(488g，1.5mol)、二硫化碳(45.3mL，749mmol)，在室温下搅拌5分钟。在室温下，向混合物中滴入溴代乙醛缩二乙醇(Bromoacetaldehyde diethyl acetal)(290mL，1.87mol)后，接着加入碘化钠(9.34g，62.4mmol)，在60℃下搅拌8小时。在室温下，向混合物中加入水、***。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
在水浴下，向得到的残渣和乙醇(900mL)的混合物中，一边搅拌一边加入肼水合物(60.7mL，1.25mol)，在室温下搅拌13小时。将混合物过滤，在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中依次加入1，4-二氧杂环己烷(1L)、5N盐酸(200mL)，在60℃下搅拌4小时。将混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂。向得到的残渣中加入水，将该混合物过滤，得到过滤得到的残渣和滤液。将残渣进一步用水洗涤后，使其在减压下干燥，得到标题化合物(42.5g，200mmol)。
向得到的上述滤液中加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。向得到的残渣中加入***，过滤得到析出的固体，将其在减压下干燥，进而，得到标题化合物(2.6g，12.3mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.69(d，J＝4.4Hz，1H).
(2b)6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-甲酸 乙酯
Figure BPA00001238022700461
在室温搅拌的条件下，向6-氧代-5，6-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-甲酸乙酯(41.3g，195mmol)和DMF(624mL)的混合物中加入碳酸铯(127g，389mmol)、碘甲烷(24.2mL，389mmol)。在室温下搅拌混合物1小时后，加入水、乙酸乙酯/***(1/1)的混合溶剂。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝9/1→1/2.3)精制，得到标题化合物(30.7g，136mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，4.08(s，3H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，6.87(d，J＝4.4Hz，1H)，7.66(d，J＝4.4Hz，1H).
(2c)6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑
Figure BPA00001238022700462
在室温搅拌的条件下，向6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-甲酸乙酯(30.7g，136mmol)和乙醇(407mL)的混合物中加入5N氢氧化钠水溶液(136mL)，在80℃下搅拌2小时。在冰冷却搅拌条件下，适当加入5N盐酸，使混合物的液性约为中性。在减压下蒸馏除去混合物中的乙醇。过滤得到析出到混合物中的固体，接着用水洗涤。
向得到的残渣中依次加入1，4-二氧杂环己烷(400mL)、浓盐酸(200mL)，在60℃下搅拌1.5小时。在减压下蒸馏除去混合物中的1，4-二氧杂环己烷。在冰冷却搅拌条件下，适当加入氢氧化钠，使混合物的液性为弱酸性，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/0→2.3/1)精制，得到标题化合物(15.8g，103mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(s，3H)，5.81(d，J＝0.8Hz，1H)，6.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝0.8，4.4Hz，1H).
(2d)(6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基) 氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却搅拌的条件下，向6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑(15.8g，103mmol)和5N盐酸(350mL)的混合物中加入亚硝酸钠(10.6g，154mmol)和水(115mL)的混合物。在室温下将混合物搅拌0.5小时后，在冰冷却搅拌的条件下，适量加入5N氢氧化钠水溶液，使混合物的液性约为中性。过滤得到混合物中的析出物，用水清洗。
向得到的残渣中依次加入乙醇(200mL)、THF(300mL)、10％钯-碳(50％wet：16g)，在常压、氢气氛下，在室温下搅拌5小时。将混合物用硅藻土过滤，在减压下蒸馏除去得到的滤液中的溶剂。
在室温搅拌条件下，向得到的残渣和二氯甲烷(425mL)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(24.1g，111mmol)，三乙胺(17.8mL，128mmol)，在室温下搅拌11小时。在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到标题化合物(16.5g，61.4mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(s，9H)，3.98(s，3H)，6.12(br.s，1H)，6.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.48(d，J＝4.4Hz，1H).
(2d-2)(6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7- 基)氨基甲酸叔丁酯的其他合成方法
在室温搅拌的条件下，向6-甲氧基吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(300mg，1.51mmol)和1，4-二氧杂环己烷(4mL)的混合物中，加入三乙胺(0.215mL，1.54mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.325mL，1.51mmol)，在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物恢复至室温后，加入三乙胺(0.631mL，4.53mmol)和叔丁醇(0.289mL，3.02mmol)，在加热回流下，再搅拌3小时。将反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/4)精制，得到标题化合物(144mg，0.535mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(s，9H)，3.98(s，3H)，6.12(br-s，1H)，6.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.48(d，J＝4.4Hz，1H)
(2e)(3-溴-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑 -7-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001238022700491
于-78℃、在搅拌条件下，向(6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯(16.5g，61.4mmol)和THF(410mL)的混合物中，加入正丁基锂(2.77M正己烷溶液：62.1mL，172mmol)。在-78℃下，将混合物搅拌40分钟后，加入1，2-二溴四氟乙烷(10.2mL，86mmol)，使其一边升温至室温一边搅拌2小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，加入乙酸使混合物的液性为弱酸性。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/0→4/1)精制，得到标题化合物(14.3g，41.1mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(s，9H)，4.04(s，3H)，6.16(br.s，1H)，6.50(s，1H).
(2f){3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6- 甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯
向(3-溴-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，5.74mmol)、DME(200mL)和水(70mL)的混合物中依次加入2，6二甲氧基-4-(乙氧基甲基)苯基硼酸(国际公开第04/037822号说明书制备例33)(2.07g，8.64mmol)、碳酸钾(1.59g，11.5mmol)、三苯基膦(0.75g，2.87mmol)及乙酸钯(0.13g，0.57mmol)，在90℃(内温)下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)精制，得到标题化合物(2.49g，5.37mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(t，J＝7.2Hz，3H)、1.52(s，9H)、3.61(q，J＝7.2Hz，2H)、3.75(s，6H)、3.87(s，3H)、4.53(s，2H)、6.09(br.s，1H)、6.42(s，1H)、6.64(s，2H).
(2g)N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基 苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
在室温下，向{3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)和DMF(5mL)的混合物中，加入氢化钠(60％油分散：11.2mg，0.28mmol)，搅拌30分钟。向该混合物中加入1-碘丁烷(33.0μL，0.28mmol)，搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(5mL)，接着加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向得到的残渣中加入THF(10mL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(42.2μL，0.43mmol)、乙酸(1mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(91.6mg，0.43mmol)，在室温下搅拌14小时。
在冰冷却下，向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液，使混合物的液性约为中性左右，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)精制，得到标题化合物(81.0mg，0.16mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t，J＝6.8Hz，3H)、1.30(t，J＝6.8Hz，3H)、1.24-1.40(m，4H)、1.52-1.67(m，2H)、1.78-1.87(m，2H)、2.97(t，J＝6.8Hz，2H)、2.99-3.11(m，1H)、3.38(td，J＝1.6，11.6Hz，2H)、3.63(q，J＝7.2Hz，2H)、3.79(s，6H)、3.86(s，3H)、3.94-4.03(m，2H)、4.55(s，2H)、6.41(s，1H)、6.66(s，2H).
实施例3  N-(2-环丙基乙基)-3-[4-(乙氧基甲基) -2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4 -基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700521
在室温下，向{3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.216mmol)和DMSO(5mL)的混合物中，依次加入粉状氢氧化钠(17.3mg，0.432mmol)、甲磺酸2-环丙基乙酯(70.9mg，0.432mmol)，搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(5mL)，接着加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向得到的残渣中加入THF(10mL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(42.2μL，0.432mmol)、乙酸(1mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(91.6mg，0.432mmol)，在室温下搅拌4小时。
在冰冷却下，向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液，使混合物的液性基本为中性左右，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)精制，得到标题化合物(78.9mg，0.15mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.02-0.06(m，2H)，0.34-0.44(m，2H)，0.62-0.76(m，1H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24-1.37(m，2H)，1.54-1.70(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，3.10(t，J＝7.6Hz，2H)，3.02-3.16(m，1H)，3.40(td，J＝1.6，11.6Hz，2H)，3.64(q，J＝7.2Hz，2H)、3.81(s，6H)，3.87(s，3H)，3.96-4.06(m，2H)，4.57(s，2H)，6.43(s，1H)，6.68(s，2H).
实施例4  N-(环丁基甲基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2， 6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700541
在室温下，向{3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.216mmol)和DMSO(0.5mL)的混合物中，依次加入粉状氢氧化钠(17.3mg，0.43mmol)、(溴甲基)环丁烷(36.4μL，0.324mmol)，搅拌1小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，利用氮气流蒸馏除去溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(0.6mL)，接着加入三氟乙酸(0.3mL)，在室温下搅拌1小时。将该混合物中的溶剂利用氮气流蒸馏除去。向得到的残渣中加入THF(1mL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(29.8μL，0.324mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(68.7mg，0.324mmol)，在室温下搅拌1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将溶剂利用氮气流蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝19/1→2.3/1)精制，得到标题化合物(98.9mg，0.192mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(t，J＝4.0Hz，3H)，1.50-1.64(m，4H)，1.66-1.89(m，6H)，2.28-2.39(m，1H)，2.96-3.06(m，1H)，2.99(d，J＝6.8Hz，2H)，3.37(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77(s，6H)，3.85(s，3H)，3.93-4.00(m，2H)，4.54(s，2H)，6.40(s，1H)，6.65(s，2H).
实施例5  N-(环丙基甲基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2， 6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基) 吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700551
在室温下，向{3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.259mmol)和DMSO(0.8mL)的混合物中加入粉状氢氧化钠(20.8mg，0.516mmol)和环丙基甲基溴化物(37.7μL，0.389mmol)，搅拌1小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将溶剂利用氮气流蒸馏除去。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(0.6mL)，接着加入三氟乙酸(0.3mL)，在室温下搅拌1小时。将该混合物中的溶剂利用氮气流蒸馏除去。向得到的残渣中加入THF(1mL)，接着依次加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(38.9mg，0.389mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(82.4mg，0.389mmol)，在室温下搅拌1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将溶剂利用氮气流蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝19/1→2.3/1)精制，得到标题化合物(93.8mg，0.187mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.02-0.05(m，2H)，0.28-0.37(m，2H)，0.77-0.91(m，1H)，1.23-1.33(m，1H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33-1.46(m，1H)，1.58-1.72(m，1H)，2.06(br.d，J＝12.0Hz，1H)，2.82-2.94(m，2H)，3.09-3.24(m，3H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73-3.89(m，1H)，3.78(s，6H)，3.86(s，3H)，4.08(br.d，J＝9.2Hz，1H)，4.54(s，2H)，6.42(s，1H)，6.66(s，2H).
实施例6  3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]- 6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700561
在室温下，向{3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.259mmol)和DMSO(0.8mL)的混合物中，依次加入粉状氢氧化钠(20.8mg，0.516mmol)和1-碘丙烷(37.9μL，0.389mmol)，搅拌1小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将溶剂利用氮气流蒸馏除去。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(0.6mL)，接着加入三氟乙酸(0.3mL)，在室温下搅拌1小时。将该混合物中的溶剂利用氮气流蒸馏除去。向得到的残渣中加入THF(1mL)，接着依次加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(38.9mg，0.389mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(82.4mg，0.389mmol)，在室温下搅拌1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将溶剂利用氮气流蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝19/1→2.3/1)精制，得到标题化合物(83.6mg，0.171mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26-1.57(m，3H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.59-1.68(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，3.04(tt，J＝4.0，10.8Hz，1H)，3.14-3.24(m，2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72-3.88(m，1H)，3.79(s，6H)，3.85(s，3H)，4.04-4.11(m，1H)，4.54(s，2H)，6.42(s，1H)，6.66(s，2H).
实施例7  N-(环丁基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲 氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700581
(7a){3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]- 6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁 酯
向(3-溴-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯(998mg，2.87mmol)、DME(107mL)和水(36mL)的混合物中，依次加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(国际公开第04/03782号说明书制备例29)(973mg，4.31mmol)、碳酸钾(791mg，5.74mmol)、三苯基膦(374mg，1.43mmol)及乙酸钯(64.5mg，0.285mmol)，在90℃(内温)下搅拌1.5小时。向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)精制，得到标题化合物(1.22g，2.71mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s，9H)，3.46(s，3H)，3.75(s，6H)，3.87(s，3H)，4.49(s，2H)，6.09(br.s，1H)，6.43(s，1H)，6.63(s，2H).
(7b)N-(环丁基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲 氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
在室温下，向{3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.664mmol)和DMF(6mL)的混合物中，加入氢化钠(60％油分散：34.5mg，0.863mmol)，搅拌30分钟。向该混合物中，加入(溴甲基)环丁烷(97.0μL，0.863mmol)，搅拌2小时40分钟。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(10mL)，接着加入三氟乙酸(4mL)，在室温下搅拌1小时20分钟。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向得到的残渣中加入THF(30mL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(123μL，1.33mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(282mg，1.33mmol)，在室温下搅拌2小时50分钟。
在冰冷却下，向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝9/1→3/2)精制，得到标题化合物(237mg，0.472mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.64(m，4H)，1.68-1.89(m，6H)，2.29-2.39(m，1H)，2.99(d，J＝7.2Hz，2H)2.97-3.05(m，1H)，3.33-3.41(m，2H)，3.47(s，3H)，3.78(s，6H)，3.85(s，3H)，3.93-4.01(m，2H)，4.50(s，2H)，6.41(s，1H)，6.64(s，2H).
实施例8  3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]- 6-甲氧基-N-戊基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700601
在室温下，向{3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.222mmol)和DMF(2mL)的混合物中，加入氢化钠(60％油分散：11.6mg，0.289mmol)，搅拌30分钟。向该混合物中加入1-溴戊烷(35.8μL，0.289mmol)，搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(5mL)，接着加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向得到的残渣中加入THF(10mL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(40.8μL，0.444mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(94.1mg，0.444mmol)，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝9/1→3/2)精制，得到标题化合物(83.3mg，0.17mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.32(m，4H)，1.32-1.41(m，2H)，1.53-1.65(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，2.97(dd，J＝7.2，7.6Hz，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.33-3.43(m，2H)，3.47(s，3H)，3.79(s，6H)，3.86(s，3H)，3.94-4.02(m，2H)，4.50(s，2H)，6.42(s，1H)，6.65(s，2H).
实施例9  N-(环丙基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲 氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700621
在室温下，向{3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.178mmol)和DMF(5mL)的混合物中，加入氢化钠(60％油分散：9.28mg，0.232mmol)，搅拌30分钟。向该混合物中加入溴甲基环丙烷(22.6μL，0.232mmol)，搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(5mL)，接着加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向得到的残渣中加入甲醇(6mL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(34.8μL，0.356mmol)、乙酸(1mL)、α-甲基吡啶硼烷(38.1mg，0.356mmol)，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液，使混合物的液性约为中性左右，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到标题化合物(62.4mg，0.128mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.02-0.06(m，2H)，0.29-0.40(m，2H)，0.78-0.92(m，1H)，1.50-1.66(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.88(d，J＝6.8H z，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.39(td，J＝1.6，11.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.79(s，6H)，3.87(s，3H)，3.92-4.03(m，2H)，4.50(s，2H)，6.41(s，1H)，6.65(s，2H).
实施例10  3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700631
在室温下，向{3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.13mmol)和DMF(4mL)的混合物中加入氢化钠(60％油分散：6.73mg，0.168mmol)，搅拌30分钟。向该混合物中加入1-碘丙烷(16.4μL，0.168mmol)，搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(5mL)，接着加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向得到的残渣中加入甲醇(6mL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(25.4μL，0.26mmol)、乙酸(1mL)、α-甲基吡啶硼烷(27.8mg，0.26mmol)，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液，使混合物的液性约为中性左右，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到标题化合物(50.0mg，0.105mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.53-1.66(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.00-3.12(m，1H)，3.38(td，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.79(s，6H)，3.86(s，3H)，3.94-4.03(m，2H)，4.50(s，2H)，6.42(s，1H)，6.65(s，2H).
实施例11  N-(环丙基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4- (甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-3- 基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700651
在室温下，向{3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.267mmol)和DMSO(0.8mL)的混合物中，加入粉状氢氧化钠(21.4mg，0.534mmol)和环丙基甲基溴化物(38.8μL，0.401mmol)，搅拌1小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，利用氮气流蒸馏除去溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(0.6mL)，接着加入三氟乙酸(0.3mL)，在室温下搅拌1小时。利用氮气流蒸馏除去该混合物中的溶剂。向得到的残渣中加入THF(1mL)，接着依次加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(40.1mg，0.401mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(84.9mg，0.401mmol)，在室温下搅拌1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，在氮气流下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝19/1→2.3/1)精制，得到标题化合物(96.1mg，0.197mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.02-0.05(m，2H)，0.30-0.37(m，2H)，0.77-0.88(m，1H)，1.34-1.46(m，1H)，1.60-1.69(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)，2.86(d d，J＝6.4，12.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，3.08-3.24(m，3H)，3.47(s，3H)，3.75-3.88(m，1H)，3.78(s，6H)，3.86(s，3H)，4.05-4.11(m，1H)，4.50(s，2H)，6.43(s，1H)，6.65(s，2H).
实施例12  3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基-N-[(2-甲基环丙基)甲基]-N-(四氢-2H- 吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700661
(12a)3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6 -甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
向{3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(1.37g，3.05mmol)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中，加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)，在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，接着加入饱和碳酸钠水溶液。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。向残渣中加入正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂，过滤得到析出的固体，在减压下使其干燥，得到标题化合物(836.6mg，2.39mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(br.s，2H)，3.46(s，3H)，3.77(s，6H)，3.89(s，3H)，4.50(s，2H)，6.40(s，1H)，6.64(s，2H).
(12b)N-{3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}-2-甲基 环丙烷甲酰胺
向WSCD(104mg，0.67mmol)和DMF(5mL)的混合物中依次加入1-羟基苯并***(90.4mg，0.67mmol)、3-(2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-6-甲氧基吡唑并[5，1-b]噻唑-7-基胺(200mg，0.57mmol)、2-甲基环丙烷羧酸(60.8μL，0.62mmol)，在室温下搅拌14小时。向反应混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用(NH)硅胶色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到标题化合物(215.9mg，0.50mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65-0.68(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)，1.21-1.31(m，2H)，1.46-1.52(m，1H)，3.46(s，3H)，3.75(s，6H)，3.90(s，3H)，4.49(s，2H)，6.43(s，1H)，6.62(s，2H)，7.14(b r.s，1H).
(12c)3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6 -甲氧基-N-[(2-甲基环丙基)甲基]-N-(四氢-2H-吡 喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700681
向N-{3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}-2-甲基环丙烷甲酰胺(100mg，0.23mmol)和THF(2mL)的混合物中，加入硼烷-四氢呋喃溶液(0.99M，609μL，0.60mmol)，在55℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。向得到的残渣和THF(1.5mL)的混合物中加入三氟乙酸(150μL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(32μL，0.35mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(73.8mg，0.35mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用(NH)硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)精制。收集含有目标产物的部分，在减压下蒸馏除去溶剂后，向得到的残渣中加入正庚烷和二异丙基醚的混合溶剂。过滤得到析出的固体，用少量的正庚烷洗涤后，在减压下使其干燥，得到标题化合物(43.7mg，0.09mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06-0.10(m，1H)，0.15-0.19(m，1H)，0.26-0.36(m，1H)，0.47-0.58(m，1H)，0.79(d，J＝5.6Hz，3H)，1.50-1.68(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，2.68(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H)，3.04-3.18(m，2H)，3.33-3.46(m，2H)，3.48(s，3H)，3.79(s，6H)，3.87(s，3H)，3.94-4.03(m，2H)，4.52(s，2H)，6.41(s，1H)，6.66(s，2H).
实施例13  3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
(13a){3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基-吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸 叔丁酯
Figure BPA00001238022700702
向(3-溴-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.44mmol)、甲苯(8mL)、乙醇(4mL)的混合物中依次加入[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]硼酸(498mg，2.16mmol)、1M碳酸钠水溶液(2.88mL，2.88mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(166mg，0.14mmol)，在110℃下搅拌6小时。向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用(NH)硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)精制，得到标题化合物(349mg，0.77mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s，9H)，3.46(s，3H)，3.76(s，3H)，3.87(s，3H)，4.48(s，2H)，6.13(br.s，1H)，6.48(s，1H)，6.91(s，1H)，7.08(s，1H).
(13b)3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700711
在室温下，向{3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基}氨基甲酸叔丁酯(148mg，0.33mmol)和DMF(4mL)的混合物中加入氢化钠(60％油分散：17mg，0.42mmol)，搅拌10分钟。向该混合物中加入1-碘丁烷(41.3μL，0.42mmol)，搅拌2小时。向反应混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(2mL)，接着加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向得到的残渣中加入THF(4mL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(59.9μL，0.65mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(138mg，0.65mmol)，在室温下搅拌14小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用(NH)硅胶色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝4/1→3/1)精制，得到标题化合物(94.8mg，0.20mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.44(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，1.79-1.86(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)，3.02-3.11(m，1H)，3.34-3.41(m，2H)，3.47(s，3H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，3.96-4.02(m，2H)，4.49(s，2H)，6.46(s，1H)，6.93(br.s，1H)，7.09(br.s，1H).
实施例14  4-{7-[(环丙基甲基)(四氢呋喃-3-基甲基) 氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3-基}-3， 5-二甲氧基苄腈
Figure BPA00001238022700721
(14a)[3-(4-氰基-2，6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基 吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001238022700731
向(3-溴-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯(461mg，1.33mmol)、DME(49mL)和水(16mL)的混合物中，依次加入(4-氰基-2，6-二甲氧基苯基)硼酸(412mg，2.00mmol)、碳酸钾(366mg，2.66mmol)、三苯基膦(174mg，0.659mmol)及乙酸钯(29.8mg，0.132mmol)，在90℃(内温)下搅拌2小时。向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)精制，得到标题化合物(296mg，0.688mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s，9H)，3.78(s，6H)，3.87(s，3H)，6.11(br.s，1H)，6.50(s，1H)，6.91(s，2H).
(14b)4-{7-[(环丙基甲基)(四氢呋喃-3-基甲基) 氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3-基}-3， 5-二甲氧基苄腈
Figure BPA00001238022700741
在室温下，向[3-(4-氰基-2，6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基]氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.153mmol)和DMF(4mL)的混合物中，依次加入氢化钠(60％油分散：7.96mg，0.199mmol)、环丙基甲基溴化物(19.3μL，0.199mmol)，搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向残渣中加入二氯甲烷(6mL)，接着加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向残渣中加入甲醇(6mL)，接着依次加入四氢呋喃-3-甲醛(55.4μL，0.306mmol)、乙酸(1mL)、α-甲基吡啶硼烷(32.7mg，0.306mmol)，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液，使混合物的液性约为中性左右，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)精制，得到标题化合物(53.9mg，0.115mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.01-0.10(m，2H)，0.36-0.46(m，2H)，0.83-0.96(m，1H)，1.58-1.71(m，1H)，1.90-2.03(m，1H)，2.26-2.40(m，1H)，2.81(d，J＝6.4Hz，2H)，2.95(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝6.8，12.0Hz，1H)，3.56(dd，J＝6.0，8.4Hz，1H)，3.65-3.74(m，1H)，3.81(s，6H)，3.86(s，3H)，3.76-3.88(m，2H)，6.49(s，1H)，6.92(s，2H).
实施例15  4-{7-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4 -基甲基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3 -基}-3，5-二甲氧基苄腈
Figure BPA00001238022700751
在室温下，向[3-(4-氰基-2，6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.21mmol)和DMSO(0.8mL)的混合物中，加入粉状氢氧化钠(16.8mg，0.42mmol)和环丙基甲基溴化物(30.7μL，0.317mmol)，搅拌1小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，利用氮气流蒸馏除去溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(0.6mL)，接着加入三氟乙酸(0.2mL)，在室温下搅拌2小时。利用氮气流蒸馏除去该混合物中的溶剂。向得到的残渣中加入THF(1mL)，接着依次加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(36mg，0.315mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(66.8mg，0.315mmol)，在室温下搅拌2小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，利用氮气流蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷：乙酸乙酯＝1/0→3/2)精制，得到标题化合物(71.3mg，0.148mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.00-0.06(m，2H)，0.36-0.44(m，2H)，0.84-0.94(m，1H)，1.21-1.34(m，2H)，1.54-1.67(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，2.80(d，J＝6.8H z，2H)，2.89(d，J＝7.2Hz，2H)，3.33(dt，J＝1.6，11.6Hz，2H)，3.82(s，6H)，3.86(s，3H)，3.90-3.97(m，2H)，6.49(s，1H)，6.93(s，2H).
实施例16  N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-N-(四氢-2H -吡喃-4-基甲基)-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700761
(16a)叔丁基(3，5-二甲氧基苯氧基)二甲基硅烷
Figure BPA00001238022700771
向3，5-二甲氧基苯酚(3.00g，19.5mmol)和DMF(45mL)的混合物中依次加入咪唑(2.66g，39.0mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.94g，19.5mmol)，在室温下搅拌19.5小时。向反应混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝9/1)精制，得到标题化合物(4.98g，18.6mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.21(s，6H)，0.98(s，9H)，3.75(s，6H)，6.02(d，J＝2.4Hz，2H)，6.11(t，J＝2.4Hz，1H).
(16b)(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，6 -二甲氧基苯基)硼酸
Figure BPA00001238022700772
在室温下，向叔丁基(3，5-二甲氧基苯氧基)二甲基硅烷(4.97g，18.5mmol)和THF(50.0mL)的混合物中，依次加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(3.35mL，22.2mmol)、正丁基锂(2.77M正己烷溶液：8.01mL，22.2mmol)，在室温下搅拌1小时。在-78℃(内温)下，向混合物中加入硼酸三甲酯(2.48mL，22.2mmol)，搅拌下升温至室温。在冰冷却下，向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到标题化合物(3.50g，11.2mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.25(s，6H)，1.00(s，9H)，3.86(s，6H)，6.11(s，2H)，7.04(s，2H)
(16c)[3-(4-羟基-2，6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基 吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)]氨基甲酸叔丁酯
向(3-溴-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.15mmol)、1，4-二氧杂环己烷(26.7mL)和水(13.3mL)的混合物中，依次加入(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，6-二甲氧基苯基)硼酸(647mg，2.07mmol)、碳酸钾(318mg，2.29mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(133mg，0.115mmol)，在110℃(内温)下搅拌1小时。向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到标题化合物(224mg，0.53mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(s，9H)，3.61(s，6H)，3.99(s，3H)，5.93(s，2H)，6.10(br.s，1H)，6.38(s，1H).
(16d)[6-甲氧基-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)吡唑并 [5，1-b][1，3]噻唑-7-基)]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001238022700791
在室温下，[3-(4-羟基-2，6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)]氨基甲酸叔丁酯(224mg，0.531mmol)和DMF(5.00mL)的混合物中，依次加入碳酸钾(117mg，0.85mmol)、碘甲烷(52.9μL，0.85mmol)，搅拌14.5小时。向反应混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(231mg，0.53mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s，9H)，3.73(s，6H)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，6.10(br.s，1H)，6.20(s，2H)，6.40(s，1H).
(16e)N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-N-(四氢-2H- 吡喃-4-基甲基)-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)吡唑并[5，1 -b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700801
在室温下，向[6-甲氧基-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)]氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.256mmol)和DMF(2.5mL)的混合物中，加入氢化钠(60％油分散：16.0mg，0.333mmol)，搅拌30分钟。向混合物中加入环丙基甲基溴化物(32.3μL，0.333mmol)，搅拌40分钟。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(2.5mL)，接着加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时20分钟。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向得到的残渣中加入THF(4mL)，接着依次加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(29.4mg，0.257mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(54.5mg，0.257mmol)，在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向混合物中加入饱和碳酸氢钠，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝9/1→3/2)精制，得到标题化合物(75.0mg，0.16mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.00-0.06(m，2H)，0.35-0.43(m，2H)，0.87-0.97(m，1H)，1.20-1.36(m，2H)，1.55-1.69(m，1H)1.71-1.81(m，2H)，2.80(dd，J＝6.4Hz，2H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.27-3.39(m，2H)，3.76(s，6H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，3.88-3.98(m，2H)，6.23(s，2H)，6.37(s，1H).
实施例17  3-{4-[(环丁氧基)甲基]-2，6-二甲氧基 苯基}-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡 唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700811
(17a)(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲醇
Figure BPA00001238022700812
在冰冷却下，向4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸(50.0g，192mmol)和THF(1L)的混合物中加入硼烷-二甲硫醚(27.1mL，286mmol)，加热回流1小时。在冰冷却下，向混合物中缓缓加入水，接着在减压下蒸馏除去混合物中的溶剂。向残渣中加入水、乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(47.3g，191mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80(s，1H)，3.91(s，6H)，4.68(s，2H)，6.60(s，2H).
(17b)2-溴-5-(氯甲基)-1，3-二甲氧基苯
在冰冷却下，向(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(10.0g，40.6mmol)和二氯甲烷(100mL)的混合物中，依次加入三乙胺(12.4mL，89.3mmol)、甲烷磺酰氯(3.46mL，44.7mmol)，在室温下搅拌14小时。向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到标题化合物(2.47g，9.30mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(s，6H)，4.55(s，2H)，6.60(s，2H).
(17c)2-溴-5-[(环丁氧基)甲基]-1，3-二甲氧基苯
Figure BPA00001238022700822
在冰冷却下，向环丁醇(4.16g，57.7mmol)和DMF(30mL)的混合物中加入氢化钠(60％油基分散：2.31g，57.7mmol)，在室温下搅拌1小时。向混合物中缓缓滴入2-溴-5-(氯甲基)-1，3-二甲氧基苯(2.47g，9.3mmol)和DMF(30mL)的混合物，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到标题化合物(2.39g，7.94mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.60(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.92-2.08(m，2H)，2.15-2.28(m，2H)，3.90(s，6H)，3.96-4.07(m，1H)，4.38(s，2H)，6.56(s，2H).
(17d){4-[(环丁氧基)甲基]-2，6-二甲氧基苯基} 硼酸
在-78℃(内温)下，向2-溴-5-[(环丁氧基)甲基]-1，3-二甲氧基苯(2.39g，7.94mmol)和THF(20mL)的混合物中加入正丁基锂(2.73M正己烷溶液：3.49mL，9.53mmol)，搅拌1小时。向混合物中加入硼酸三甲酯(1.07mL，9.53mmol)，在搅拌条件下使其缓缓升温至室温。之后，在冰冷却下，向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。向残渣中加入庚烷(30mL)，过滤得到析出的固体，接着在减压下干燥，得到标题化合物(905mg，3.40mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.60(m，1H)，1.67-1.80(m，1H)，1.94-2.08(m，2H)，2.18-2.30(m，2H)，3.92(s，6H)，3.96-4.07(m，1H)，4.41(s，2H)，6.61(s，2H)，7.18(s，2H).
(17e)(3-{4-[(环丁氧基)甲基]-2，6-二甲氧基 苯基}-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)氨基 甲酸叔丁酯
Figure BPA00001238022700841
向(3-溴-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯(987mg，2.83mmol)、DME(80mL)和水(28mL)的混合物中，依次加入{4-[(环丁氧基)甲基]-2，6-二甲氧基苯基}硼酸(904mg，3.4mmol)、碳酸钾(785mg，5.68mmol)、三苯基膦(370mg，1.42mmol)及乙酸钯(63.7mg，0.282mmol)，在90℃(内温)下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤后，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到标题化合物(1.24g，2.53mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s，9H)，1.46-1.62(m，1H)，1.66-1.81(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，2.20-2.32(m，2H)，3.75(s，6H)，3.87(s，3H)，4.02-4.13(m，1H)，4.43(s，2H)，6.08(b r.s，1H)，6.41(s，1H)，6.62(s，2H).
(17f)3-{4-[(环丁氧基)甲基]-2，6-二甲氧基苯基} -6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺
Figure BPA00001238022700851
在室温下，向(3-{4-[(环丁氧基)甲基]-2，6-二甲氧基苯基}-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.251mmol)和DMF(6mL)的混合物中，加入氢化钠(60％油基分散：13.0mg，0.326mmol)，搅拌30分钟。向混合物中加入1-碘丙烷(35.4μL，0.326mmol)，搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入水，接着加入乙酸乙酯。充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。
向得到的残渣中加入二氯甲烷(6mL)，接着加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去该混合物中的溶剂。
向得到的残渣中加入THF(10mL)，接着依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(49μL，0.501mmol)、乙酸(1mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.501mmol)，在室温下搅拌14小时。在冰冷却下，向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液，使混合物的液性约为中性左右，接着加入乙酸乙酯。
充分振荡混合物后，分离得到有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，接着在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到标题化合物(98.0mg，0.19mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.44(m，2H)，1.46-1.66(m，3H)，1.69-1.87(m，3H)，1.98-2.11(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)，2.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.38(td，J＝1.6，11.6Hz，2H)，3.79(s，6H)，3.85(s，3H)，3.94-4.02(m，2H)，4.03-4.13(m，1H)，4.44(s，2H)，6.40(s，1H)，6.64(s，2H).
实施例1x  N-丁基-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲 基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并 [5，1-b][1，3]噻唑-7-胺氢溴酸盐
向N-丁基-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(6.0mg)和甲醇(1mL)的混合物中，加入氢溴酸(8.84M、2.0μL)，在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲醇(1mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入乙酸乙酯(1mL)，在减压下蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(6.0mg)。
实施例2x  N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲 氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并 [5，1-b][1，3]噻唑-7-胺氢溴酸盐
向N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(1.02g)中加入经热水加热的丙酮(2mL)，接着加入氢溴酸(8.84M、240μL)搅拌。接着在氮气流下将混合物中的一部分溶剂蒸馏除去，进一步搅拌。
在减压下于室温将该混合物放置13小时，蒸馏除去残渣中的溶剂。将得到的残渣粉碎成粉末后，加入丙酮(2mL)和庚烷(2mL)，接着在超声波照射下用水浴式超声波振荡器(Bathtype sonicator)振荡1分钟。将该混合物避光，将容器密闭搅拌1天。
对混合物中的析出物进行抽滤，接着在减压下于室温放置，蒸馏除去残渣中的溶剂。向该残渣中加入丙酮(20mL)，接着加入庚烷(3mL)搅拌数分钟。再加入庚烷(5mL)、将容器避光搅拌1日后，对混合物中的析出物进行抽滤，接着在减压下于室温放置，蒸馏除去残渣中的溶剂，得到标题化合物(701.17mg)。
实施例2y  N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧 基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺磷酸盐
向N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(2.99g)中，加入经热水加热的乙醇(7mL)和磷酸(14.6M、410μL)，接着每次加入1mL庚烷，总计30mL。将该混合物避光搅拌1小时。
对该混合物中的析出物进行抽滤，接着在减压下于室温放置1周，蒸馏除去残渣中的溶剂，再在60℃下加热干燥1.5小时，得到标题化合物(4.10g)。
实施例3x  N-(2-环丙基乙基)-3-[4-(乙氧基甲基) -2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4 -基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺磷酸盐
向N-(2-环丙基乙基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(757.0mg)、乙醇(10mL)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中，加入磷酸(14.6M、101μL)。在室温下将该混合物搅拌5分钟，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(856.0mg)。
实施例3y  N-(2-环丙基乙基)-3-[4-(乙氧基甲基) -2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4 -基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺甲磺酸盐
向N-(2-环丙基乙基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(16.2mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中加入甲磺酸(2.05μL)。在室温下搅拌该混合物1小时，在氮气流下蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(19.2mg)。
实施例3z  N-(2-环丙基乙基)-3-[4-(乙氧基甲基) -2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4 -基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺硫酸盐
向N-(2-环丙基乙基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(59.6mg)、乙醇(2mL)和乙酸乙酯(1mL)的混合物中加入浓硫酸(6.18μL)。在室温下将该混合物搅拌2小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(66.3mg)。
实施例4x  N-(环丁基甲基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2， 6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺甲磺酸盐
向N-(环丁基甲基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(13.4mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中加入甲磺酸(1.69μL)。在室温下将该混合物搅拌1小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(15.9mg)。
实施例5x  N-(环丙基甲基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2， 6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基) 吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺硫酸盐
向N-(环丙基甲基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(42.0mg)、乙醇(2mL)和乙酸乙酯(1mL)的混合物中加入浓硫酸(4.46μL)。在室温下将该混合物搅拌2小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(45.7mg)。
实施例6x  3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基] -6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺硫酸盐
向3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(8.1mg)和乙醇(2mL)的混合物中，加入浓硫酸(0.88μL)。在室温下将该混合物搅拌2小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(9.8mg)。
实施例7x  N-(环丁基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4- (甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺硫酸盐
向N-(环丁基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(99.0mg)、乙醇(2mL)和乙酸乙酯(1mL)的混合物中，加入浓硫酸(10.5μL)。在室温下将该混合物搅拌2小时，在减压下蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(120.4mg)。
实施例7y  N-(环丁基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4- (甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺甲磺酸盐
向N-(环丁基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(26.2mg)和乙酸乙酯(1.0mL)的混合物中，加入甲磺酸(3.40μL)。在室温下将该混合物搅拌1小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(31.2mg)。
实施例8x  3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基-N-戊基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺甲磺酸盐
向3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-戊基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(12.2mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中，加入甲磺酸(1.58μL)。在室温下将该混合物搅拌1小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(14.5mg)。
实施例9x  N-(环丙基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4- (甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺盐酸盐
向N-(环丙基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(8.38mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中，加入盐酸/***溶液(1M、17.2μL)。在室温下将该混合物搅拌1.5小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(9.22mg)。
实施例10x  3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺盐酸盐
向3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(6.98mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中，加入盐酸/***溶液(1M、14.7μL)。在室温下将该混合物搅拌1.5小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(7.84mg)。
实施例11x  N-(环丙基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4- (甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-3- 基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺磷酸盐
向N-(环丙基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(30.0mg)和乙酸乙酯(0.6mL)的混合物中，加入磷酸(14.6M、4.00μL)。在室温下将该混合物搅拌5分钟，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(35.8mg)。
实施例12x  3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基-N-[(2-甲基环丙基)甲基]-N-(四氢-2H- 吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺甲磺酸盐
向3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-[(2-甲基环丙基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(14.6mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中，加入甲磺酸(1.90μL)。在室温下将该混合物搅拌1小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(17.4mg)。
实施例13x  3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基] -6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺甲磺酸盐
向3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(10.7mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中，加入甲磺酸(1.45μL)。在室温下将该混合物搅拌1小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(12.8mg)。
实施例14x  4-{7-[(环丙基甲基)(四氢呋喃-3-基甲 基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3-基} -3，5-二甲氧基苄腈氢溴酸盐
向4-{7-[(环丙基甲基)(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3-基}-3，5-二甲氧基苄腈(8.0mg)和甲醇(1mL)的混合物中，加入氢溴酸(8.84M、2.4μL)，在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。向该残渣中加入甲醇(1mL)，在减压下，蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯(1mL)，在减压下蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(8.0mg)。
实施例15x  4-{7-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4 -基甲基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3 -基}-3，5-二甲氧基苄腈盐酸盐
向4-{7-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3-基}-3，5-二甲氧基苄腈(26.4mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中，加入盐酸/***溶液(1M、54.7μL)。在室温下将该混合物搅拌1小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(28.4mg)。
实施例16x  N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-N-(四氢-2H -吡喃-4-基甲基)-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-吡唑并[5， 1-b][1，3]噻唑-7-胺盐酸盐
向N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(6.51mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中，加入盐酸***溶液(1M、13.4μL)。在室温下将该混合物搅拌1.5小时，在氮气流下，蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(7.41mg)。
实施例17x  3-{4-[(环丁氧基)甲基]-2，6-二甲氧基 苯基}-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡 唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺磷酸盐
向3-{4-[(环丁氧基)甲基]-2，6-二甲氧基苯基}-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺(30.0mg)和乙酸乙酯(0.6mL)的混合物中，加入磷酸(14.6M、4.00μL)。在室温下该将混合物搅拌5分钟，在氮气流下蒸馏除去溶剂，干燥，得到标题化合物(36.1mg)。
[药理试验例]
评价了本发明化合物与CRF1受体(CRFR1)的结合能力。试验方法和其结果如下。
试验例1
<CRFR1结合实验>
(1)CRFR1表达细胞的制备：
使用高度表达人CRFR1的细胞的膜部分作为CRFR1结合实验的实验材料。CRFR1表达细胞如下制备。作为cDNA文库使用人脑(QuickCloneTM Clontech公司)，采用PCR法得到CRFR1的全长基因。将所得DNA片断***克隆载体中，确认碱基序列。具有正确碱基序列的cDNA重新连接到表达载体(pcDNA3.1TM，Invitrogen公司)。向HEK293细胞中基因导入CRFR1表达载体，通过有限稀释法对抗性细胞进行克隆化，所述抗性细胞在含有G418(1mg/ml)的细胞培养液中增殖。根据以下所示的结合实验，从克隆细胞中最终选出每单位蛋白量的膜部分与蛙皮降压肽(Sauvagine)之间的结合能力高的克隆，将其用于实验。
(2)膜部分的制备：
收集(1)中得到的克隆细胞，悬浮于冰冷的膜缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，2mM EGTA，1mM DTT，蛋白酶抑制剂混合物(Protease inhibitor cocktail)(COMPLETETM，Roche Diagnostics公司)，pH7.3)，在冰冷却下，用Polytron(KINEMATICA)使细胞破碎(5级，10秒，2-5次，冰冷却下)后，将其离心分离(2,000rpm，5分钟，4℃)，收集上清液。向沉淀中加入膜缓冲液，进行Polytron处理(与上述条件相同)，将用离心分离(同上述条件)得到的上清液与之前的上清液合并。将上述上清液进行离心分离(13,000rpm(18,000×g)，30分钟，4℃)得到细胞膜。将沉淀的细胞膜用膜缓冲液悬浮，采用Polytron破碎细胞膜(5级，10秒，3-5次，冰冷却下)，制成分散悬浮液。进行蛋白质定量。
根据以下(1)或(2)的方法，作为细胞膜部分使用。
(1)用含有0.1％BSA的膜缓冲液稀释上述分散悬浮液，使蛋白质浓度为200μg/ml，作为细胞膜部分使用。
(2)将上述分散悬浮液冷冻保存，根据需要解冻后，再次分散，稀释，作为细胞膜部分。
(3)结合实验：
与CRF的结合竞争实验使用96孔板，采用SPA(GE Healthcare公司)法进行。在受试化合物存在下，将5μg细胞膜部分蛋白、1mgSPA磁珠和100pM的125I-CRF(Perkin Elmer公司)于室温放置2小时以上，离心(1,200rpm(260×g)，5分钟，室温)后，用TopCount(注册商标：Perkin Elmer公司)测定各孔的放射活性。
(4)结合能力的计算：
加入4,000倍过量的非放射性蛙皮降压肽时的放射活性作为非特异性结合的放射活性，将其从各个值中扣除，以不加入受试化合物的放射活性作为100％(对照)，将各值用％(对照的％)表示。根据以受试化合物的浓度为横轴、以％(对照的％)为纵轴的结合抑制曲线，算出IC50值。
<试验结果>
如下表所示，本发明的化合物显示出对CRFR1的优异的结合能力。
[表1]
Figure BPA00001238022700951
试验例2
<利用小鼠明暗箱试验评价抗焦虑作用>
(1)试验操作：
小鼠明暗箱试验是通过改良Belzung C.，Misslin R.，和Vogel E.等人的方法进行的(参考文献：Behavioural effects of thebenzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice，Psychopharmacology，97，388-391，1989)。该试验所用的试验装置为明暗箱，在该明暗箱中带有盖子的黑色的塑料箱(acrylic chamber)(暗箱：15×10×20cm)和顶端开放的白色的塑料箱(明箱：15×20×20cm)经黑色塑料通道(10×7×4.5cm)连接，小鼠可以自由地往来于暗箱和明箱。其中，该试验装置中，为了观察小鼠的行为，在明箱的前面(20×20cm)及背面(20×20cm)使用透明的丙烯酸物质。设定照明使明箱底板的照度为150Lux后，将5周龄的雄性Balb/c小鼠(购自日本Charles River)引入暗箱，开始试验。该试验中，将受试化合物悬浮于5％二甲基亚砜、5％Cremopor EL、90％生理盐水，在试验开始前1小时口服给与试验动物。
(2)抗焦虑作用活性的计算：
试验开始后观察小鼠行为5分钟。测定明处滞留时间，作为抗焦虑作用的指标，所述明处滞留是指小鼠的四肢处于明箱的底板上的状态。求出相对于载体给与组明处滞留时间显著延长的最小的给与量，作为最低有效量(MED)。需要说明的是，同一试验中设定多重用量时，在经过单因素方差分析后，使用Dunnett型多重比较对载体给与组与受试化合物给与组之间的统计学显著性进行分析；只设定一次用量时，通过Mann-Whitney的U检验进行分析。
<试验结果>
根据小鼠明暗箱试验进行的抗焦虑作用的评价，实施例化合物1、2、3、4、5、9、10、13及14显示出优异的效果，为30mg/kg(口服给与)时显示出统计学的显著的抗焦虑作用。
[表2]
Figure BPA00001238022700961
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供一种药物组合物，所述药物组合物含有具有CRF受体拮抗作用的3-苯基吡唑并[5，1-b]噻唑化合物或其盐。本发明的化合物或其盐具有优异的CRF受体拮抗作用，并且作为药物具有充分的药理活性、安全性、体内动态。
本发明的药物组合物对与CRF及/或CRF受体有关的疾病的治疗或预防有用，特别是作为抑郁症、忧郁症状、焦虑症、过敏性肠道综合症、睡眠障碍、失眠症、酒精依赖症、酒精戒断症、药物依赖症、药物戒断症、伴有应激反应的胃肠功能紊乱、神经性食欲不振、饮食失调、术后肠梗阻、缺血性神经损伤、脑卒中、兴奋毒性神经损伤、痉挛、癫痫、高血压、精神***症、双极性情感障碍或痴呆症等的治疗·预防剂有用。

Claims (18)

1.下述式(I)表示的化合物或其盐，
Figure FSB00001023052900011
式中，R1表示式-A11-A12；
R2表示四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基或四氢吡喃基；
A11表示单键、亚甲基或1，2-亚乙基；
A12表示C1-6烷基、C3-6环烷基或具有甲基的C3-6环烷基；
R3表示甲氧基、氰基、环丁基氧基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基；
R4表示甲氧基或氯原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R2为四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、(四氢吡喃-4-基)甲基或(四氢呋喃-3-基)甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1为正丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、2-(环丙基)乙基或(2-甲基环丙基)甲基。
4.一种含有权利要求1所述的化合物或其盐的治疗剂或预防剂，用于治疗抑郁症、忧郁症状、焦虑症、过敏性肠道综合症、睡眠障碍、失眠症、酒精依赖症、酒精戒断症状、药物依赖症、药物戒断症状、伴有应激反应的胃肠功能紊乱、神经性食欲不振、饮食失调、术后肠梗阻、缺血性神经损伤、脑卒中、兴奋毒性神经损伤、痉挛、癫痫、高血压、精神***症、双极性情感障碍或痴呆症。
5.N-丁基-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
6.N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
7.N-(2-环丙基乙基)-3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
8.3-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
9.N-(环丁基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
10.N-(环丙基甲基)-3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
11.3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
12.3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
13.4-{7-[(环丙基甲基)(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-3-基}-3，5-二甲氧基苄腈或其盐。
14.N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-7-胺或其盐。
15.一种药物组合物，含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
16.一种含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐的治疗剂或预防剂，用于治疗抑郁症、忧郁症状、焦虑症或过敏性肠道综合症。
17.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗或预防抑郁症、忧郁症状、焦虑症、过敏性肠道综合症、睡眠障碍、失眠症、酒精依赖症、酒精戒断症、药物依赖症、药物戒断症、伴有应激反应的胃肠功能紊乱、神经性食欲不振、饮食失调、术后肠梗阻、缺血性神经损伤、脑卒中、兴奋毒性神经损伤、痉挛、癫痫、高血压、精神***症、双极性情感障碍或痴呆症的药物中的应用。
18.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗或预防抑郁症、忧郁症状、焦虑症或过敏性肠道综合症的药物中的应用。
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