CN101983199B

CN101983199B - 1-杂环基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为pde9a调节剂的用途

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Publication number: CN101983199B
Application number: CN200980112026.2A
Authority: CN
Inventors: 里卡多·乔万尼尼; 科妮莉亚·多尔纳-西奥塞克; 克里斯琴·埃克梅尔; 丹尼斯·费根; 托马斯·福克斯; 克劳斯·富克斯; 尼克拉斯·海因; 霍尔格·罗森布罗克; 格哈德·谢恩兹尔
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2008-04-02
Filing date: 2009-04-01
Publication date: 2014-11-05
Anticipated expiration: 2029-04-01
Also published as: DK2300478T3; CN101983199A; UY31748A; IL207710A0; PE20091756A1; CL2009000800A1; MX2010010821A; BRPI0910690B1; US20110184000A1; HK1149549A1; US20140073641A1; TWI433850B; MY182670A; US8623879B2; ME02427B; JP2011516454A; CA2716410C; RS54724B1; SG189706A1; HRP20160683T2

Abstract

本发明涉及新的式(I)的1，6-二取代的吡唑并嘧啶酮，其具有单-、双-或三-环状杂环基，其中环成员为碳原子和至少1个，优选1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，该硫呈-S(O)_r-的形式，其中r为0、1或2，且该杂环基为或包含1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员，且该杂环基通过该1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环连接至骨架，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员。根据本发明一个方面，该新化合物用于制备药物，特别是用于治疗关于知觉、专注、学习或记忆的缺陷的药物。该新化合物也用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物。

Description

1-杂环基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A调节剂的用途

本发明涉及新的1，6-二取代的吡唑并嘧啶酮，其中i)紧接于嘧啶酮基团的吡唑并基团的氮原子连接至非芳香、有机杂环，该杂环具有至少一个选自O、N和S的环杂原子，及ii)第二个取代基通过任选取代的亚甲基桥基连接至嘧啶酮环两个氮原子之间的C-原子。根据本发明一个方面，该新化合物用于制备药物，特别是用于治疗关于知觉(perception)、专注(concentration)、学习(learning)或记忆(memory)的缺陷的药物。该新化合物也用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物。本发明的其它方面涉及制备该化合物的方法及其制备药物的用途。

背景技术

磷酸二酯酶9A(PDE9A)的抑制为寻求治疗认知缺损的新获取途径的当前概念之一，该认知缺损由于CNS障碍(例如阿尔茨海默氏病)所致，或由于脑的任何其它神经变性过程所致。本发明的新化合物正是基于该概念而提出的。

磷酸二酯酶9A为磷酸二酯酶的大家族的一个成员。这些种类的酶调节环状核苷酸5′-3′环单磷酸腺苷(cAMP)与5′-3′环单磷酸鸟苷(cGMP)的水平。这些环状核苷酸(cAMP与cGMP)为重要的第二信使，因此在细胞信号转导级联中扮演重要角色。它们每一个(尤其是但并非唯一地)再活化蛋白激酶。由cAMP活化的蛋白激酶称为蛋白激酶A(PKA)，而被cGMP活化的蛋白激酶称为蛋白激酶G(PKG)。反过来，经活化的PKA与PKG能够磷酸化许多细胞效应蛋白(例如离子通道、G-蛋白偶联受体、结构蛋白、转录因子)。依此方式，第二信使cAMP与cGMP控制多种器官中的多种生理过程成为可能。但是，环状核苷酸也能够直接作用于效应分子上。因此，已知(例如)cGMP能够直接作用于离子通道上，且因此能够影响细胞离子浓度(综述参见：Wei等人，Prog.Neurobiol.，1998，56，37-64)。磷酸二酯酶(PDE)为用于控制cAMP与cGMP的活性且反过来用于相应生理过程的控制机制。PDE将环状单磷酸水解成无活性的单磷酸AMP与GMP。目前，已经基于相应基因的序列同源性定义了11个PDE家族。家族内的单个PDE基因通过字母区分(例如PDE1A与PDE1B)。若在一个基因内也存在不同剪接变体，则在该字母之后通过另一个编号指示(例如PDE1A1)。

人PDE9A在1998年被克隆并测序。与其它PDE的氨基酸同一性不超过34％(PDE8A)，但绝不低于28％(PDE5A)。PDE9A对cGMP具有高亲和力，具有170nM的Michaelis-Menten常数(Km)。此外，PDE9A对于cGMP具选择性(对cAMP的Km＝230μM)。PDE9A没有cGMP结合域，这表明酶活性不受cGMP调节。在蛋白质印迹分析中，已证实PDE9A在人类中表达，尤其是在睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺及脾脏中。最高表达发现于脑、小肠、肾脏、***、结肠及脾脏中(Fisher等人，J.Biol.Chem.，1998，273(25)，15559-15564；Wang等人，Gene，2003，314，15-27)。人PDE9A的基因位于染色体21q22.3上，且包括21个外显子。已经鉴定出PDE9A的4个替代剪接变体(Guipponi等人，Hum.Genet.，1998，103，386-392)。典型的PDE抑制剂并不抑制人PDE9A。因此，IBMX、双嘧达莫、SKF94120、咯利普兰及长春西丁在高达100μM的浓度对于分离的酶不显示抑制。已经证实了扎普司特的IC₅₀为35μM(Fisher等人，J.Biol.Chem.，1998，273(25)，15559-15564)。

鼠PDE9A在1998年由Soderling等人克隆并测序(J.Biol.Chem.，1998，273(19)，15553-15558)。就像人类形式一样，其对于cGMP具有高亲和力，Km为70nM。特别高表达已发现于小鼠肾脏、脑、肺及肝脏中。鼠PDE9A在浓度低于200μM时也不被IBMX抑制；扎普司特的IC₅₀为29μM(Soderling等人，J.Biol.Chem.，1998，273(19)，15553-15558)。已发现PDE9A在大鼠脑的一些区域中强烈表达。其包括嗅球、海马、皮质、基底神经节及基底前脑(Andreeva等人，J.Neurosci.，2001，21(22)，9068-9076)。海马、皮质及基底前脑特别在学习与记忆过程中扮演着重要的角色。如已在上文所述，PDE9A的特征为对于cGMP具有特别高的亲和力。因此，PDE9A即使在低生理浓度下也具有活性，与PDE2A(Km＝10μM；Martins等人，J.Biol.Chem.，1982，257，1973-1979)、PDE5A(Km＝4μM；Francis等人，J.Biol.Chem.，1980，255，620-626)、PDE6A(Km＝17μM；Gillespie与Beavo，J.Biol.Chem.，1988，263(17)，8133-8141)及PDE11A(Km＝0.52μM；Fawcett等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2000，97(7)，3702-3707)相比。与PDE2A(Murashima等人，Biochemistry，1990，29，5285-5292)相比，PDE9A的催化活性并未通过cGMP增加，因其不具有GAF域(cGMP-结合域，PDE活性通过其以变构方式增加(allosterically increased))(Beavo等人，Current Opinion in Cell Biology，2000、12，174-179)。PDE9A抑制剂可因此导致基线cGMP浓度的增加。

从该概述可明了的是，PDE9A以特征性且独特方式参与特定的生理过程，这使得PDE9A的角色与任何其它PDE家族成员的角色区别开来。

WO04099210公开了6-芳基甲基取代的吡唑并嘧啶酮，其为PDE9抑制剂。此化合物在吡唑并嘧啶的1位上不具有非芳香杂环部分。

WO04096811公开了为PDE9抑制剂的杂环族双环，其用于治疗糖尿病，包括1型与2型糖尿病、高血糖、血脂障碍、葡萄糖耐量降低、代谢综合征和/或心血管疾病。

其它现有技术涉及的为化学上类似的核苷衍生物。作为实例，可参考WO02057425，其公开了核苷衍生物，其为RNA依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂，或WO01060315，其公开了用于治疗丙型肝炎病毒感染的核苷衍生物，或EP679657，其公开了用作核糖核苷类似物的化合物，或US2002058635，其公开了嘌呤L-核苷化合物，其中嘌呤环与糖两者经修饰、官能化或经修饰和官能化。因此该糖(例如)必须显示至少一个经酯化的OH基团。

WO06084281公开了E1活化酶的抑制剂，其具有磺酰胺部分。

WO05051944公开了含氧杂环丁烷的核苷，其用于治疗核苷类似物相关的疾病，如涉及细胞增殖与感染的疾病。

WO9840384公开了吡唑并嘧啶酮，其为PDE1、2及5抑制剂，且可用于治疗心血管与脑血管症状及泌尿生殖***的疾病。

CH396924、CH396925、CH396926、CH396927、DE1147234、DE1149013、GB937726描述了吡唑并嘧啶酮，其具有冠状-舒张作用，且其可用于治疗心肌血流的失调。

US3732225描述了吡唑并嘧啶酮，其具有抗炎与血糖-降低作用。

DE2408906描述了苯乙烯基吡唑并嘧啶酮，其可用作为抗微生物与抗炎剂，用于治疗(例如)水肿。

发明内容

从以上引用的现有技术可明了，吡唑并嘧啶酮的取代方式的变化导致关于生物活性的有趣的变化，各自对不同靶标酶的亲和力的发生变化。

因此，本发明的一个目的为提供有效地调节PDE9A的化合物，以达成开发药物的目的，特别是关于可通过PDE9A调节而治疗的疾病。

本发明的另一个目的为提供可用于制备治疗CNS障碍的药物的化合物。

本发明的另一个目的为提供相比于现有技术的化合物显示更好副作用特性的化合物。

本发明的另一个目的为提供具有有利选择性特性的化合物，其有利于PDE9A抑制，优于其它PDE家族成员，且由此可提供优于现有技术化合物的优势。

另一个目的为提供不仅用于治疗而且用于预防或改变相应疾病的此种药物。

发明详述

本发明化合物的特征为具有下述定义的通式I：

(取代基可以粗体印刷以供更好地阅读)：

取代基Hc通过下述定义Hc ⁱ作限定，而其中指数i说明优先性的顺序，从Hc ¹上升至更优选(即Hc ²)等等：

Hc ¹：

Hc为单-、双-或三环状杂环基，其中环成员为碳原子和至少1个，优选1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中硫呈-S(O)_r-的形式，其中r为0、1或2，且

-该杂环基为或包含1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员，且

-该杂环基通过该1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环连接至骨架，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员。

Hc ²：

Hc为根据式I.1或I.2或I.3中任一个的杂环基：

式I.1：

其中

n＝1、2、3；

X¹、X²、X³彼此独立地为CH₂、CHR²、CHR³、C(R²)₂、CR²R³、O、NH、NR²或S(O)_r，其中r＝0、1、2，其中X¹、X²、X³中至少一个为O、NH、NR²或S(O)_r。

#：是指该环不为芳香环，当n＝1时，在该环体系内的一个键任选地可为双键，当n＝2或n＝3时，在该环体系内的一个键或两个键任选地可为双键，从而置换环成员结合的氢原子。对于各情况，双键优选为C-C双键。优选地，该环体系为饱和的。

*表示连接至式I吡唑并环的氮原子的连接点。

式I.2：

其中

A为式I.1的环体系；

B为与A桥接的(annelated to A)3、4、5或6员第二环体系，且其除了与A所共享的两个原子与一个键以外，仅由碳原子所组成，且其可为饱和、部分饱和或芳香的；取代基R²和/或R³可彼此独立地且独立于各个x、y位于环A或环B上；

这两个环体系A与B所共享的两个环原子，可均为C-原子，可均为N-原子，或一个可为C-原子另一个可为N-原子。优选两个均为C-原子，或一个C-原子与一个N-原子，而更优选两个均为C-原子。所共享的键可为单键或双键。

式I.3：

其中

A为式I.1的环体系；

C为与A螺接的(spiro fused to A)3、4、5或6员第二环体系，且其除了与A所共享的一个原子以外，仅由碳原子所组成，且其可为饱和或部分饱和的；取代基R²和/或R³可彼此独立地且独立于各个x与y位于环A或环C上。

Hc ³：

Hc为选自以下的杂环基：

Hc ⁴：

Hc为如上文关于Hc ²所定义的式I.1的杂环基。

Hc⁵：

Hc为如上文关于Hc ²所定义的式I.2的杂环基。

Hc⁶：

Hc为如上文关于Hc ²所定义的式I.3的杂环基。

Hc ^7.0：

Hc为单环状、非芳香、饱和杂环基，且其具有4至8个，优选5、6或7个环原子，其中该环原子为碳原子和1、2或3个杂原子，优选1个杂原子，该杂原子选自氧、氮和硫，其中该硫呈-S(O)_r-的形式，其中r为0、1或2，其中r优选为0，其中该杂环基优选通过不直接与该环杂原子相连的碳环原子连接至骨架。

Hc ^7.1：

Hc选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，其中优选四氢吡喃基为3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基，四氢呋喃基为3-四氢呋喃基，和哌啶基为3-哌啶基或4-哌啶基。

Hc ⁸：

Hc选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基和吡咯烷基，其中优选四氢吡喃基为3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基，四氢呋喃基为3-四氢呋喃基，和哌啶基为3-哌啶基或4-哌啶基。

Hc ⁹：

Hc选自哌啶基和吡咯烷基，优选3-哌啶基或4-哌啶基和3-吡咯烷基。

Hc ¹⁰：

Hc选自四氢吡喃基和四氢呋喃基，优选3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基和3-四氢呋喃基。

取代基R¹通过下述定义R^1.0.j所限定，个别为R^1.j，而其中指数j说明优先性的顺序，从R^1.0.1上升至更优选定义，例如R^1.0.2等等，至R^1.1，至R^1.2等等：

R^1.0.1：

R¹选自C_1-8-烷基-、C_2-8-烯基-、C_2-8-炔基-、C_1-6-烷基-S-、C_1-6-烷基-S-C_1-3-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-炔基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-炔基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、芳基-C_2-6-烯基-、芳基-C_2-6-炔基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_2-6-烯基-和杂芳基-C_2-6-炔基-，

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氧代基团、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰-S-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_2-6-炔基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-O-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基-O-、杂芳基-C_1-6-烷基-O-、N-连结的-吡啶-2-酮、N-连结的-吡啶-2-酮-C_1-6-烷基-、N-连结的-吡啶-2-酮-C_1-6-烷基-O-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-，C_3-7-杂环烷基-O-，其中C_3-7-杂环烷基通过其环C-原子之一结合至O，C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-O-，其中C_3-7-杂环烷基通过其环-C-原子之一结合至C_1-6-烷基-，(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-S-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-、(R¹⁰)₂N-SO₂-C_1-6-烷基-和/或C_1-6-烷基-SO₂-；

其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、N-连结的-吡啶-2-酮-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰-S-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-S-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-O-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-、(R¹⁰)₂N-SO₂-C_1-6-烷基-和/或C_1-6-烷基-SO₂-。

R^1.0.2：

R¹选自C_1-8-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基和杂芳基-C_1-6-烷基-，

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氧代基团、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_2-6-炔基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、N-连结的-吡啶-2-酮、N-连结的-吡啶-2-酮-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-，哌啶基-O-，其中哌啶基通过其环C-原子之一结合至O，吡咯烷基-O-，其中吡咯烷基通过其环C-原子之一结合至O，(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-O-和/或R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-，

其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基、杂芳基、N-连结的-吡啶-2-酮、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、苄基-O-和/或(R¹⁰)₂N-CO-，其中哌啶基或吡咯烷基优选被R¹⁰-CO-取代。

R^1.0.3：

R¹选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基-、2-丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氢呋喃基和四氢吡喃基，

其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氧代基团、HO-、NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、CF₃O-、CF₃-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、HO-C_1-6-烷基-、二唑基、唑基、异唑基、***基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-和/或苯基，

其中上述的二唑基、唑基、异唑基、***基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和苯基可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、CH₃-、CF₃-、CH₃O-、CF₃O-、H₂NCO-、NC-、吗啉基和/或苄基-O-。

R^1.0.4：

R¹选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基-、2-丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氢呋喃基和四氢吡喃基，

其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氧代基团、NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、CF₃O-、CF₃-、二唑基、***基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、和/或苯基，

其中上述的二唑基、***基、吡唑基、呋喃基、吡啶基和苯基可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、CH₃-、CH₃O-、H₂NCO-和/或NC-。

R^1.1：

R¹选自C_1-8-烷基-、C_2-8-烯基-、C_2-8-炔基-、C_1-6-烷基-S-、C_1-6-烷基-S-C_1-3-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-炔基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-炔基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基和杂芳基-C_1-6-烷基-，

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰-S-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-O-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基-O-、杂芳基-C_1-6-烷基-O-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-，C_3-7-杂环烷基-O-，其中C_3-7-杂环烷基通过其环C-原子之一结合至O，C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-O-，其中C_3-7-杂环烷基通过其环-C-原子之一结合至C_1-6-烷基-，(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-S-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-、(R¹⁰)₂N-SO₂-C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-SO₂-；

其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基-、杂芳基-基团可任选被HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰-S-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-S-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-O-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-、(R¹⁰)₂N-SO₂-C_1-6-烷基-或C_1-6-烷基-SO₂-取代。

R^1.2：

R¹选自C_1-8-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基和杂芳基，

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-，哌啶基-O-，其中哌啶基通过其环C-原子之一结合至O，吡咯烷基-O-，其中吡咯烷基通过其环C-原子之一结合至O，(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-O-和R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-；

其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基、杂芳基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基-基团可任选被NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-或(R¹⁰)₂N-CO-取代，其中哌啶基或吡咯烷基优选被R¹⁰-CO-取代。

R^1.3：

其中这些基团可任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：HO-、NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、CF₃O-、CF₃-、氟、氯、溴、C_3-7-杂环烷基-和C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-。

R^1.4：

R¹选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基-、2-丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氢呋喃基和四氢吡喃基，

其中这些基团可任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、CF₃O-、CF₃-和卤素(卤素优选选自氟、氯和溴)。

任选的取代基R²通过下述定义R^2.0.k所限定，个别为R^2.k，而其中指数k说明优先性的顺序，从R^2.0.1上升至更优选定义(例如R^2.2)等等：

R^2.0.1：

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-、氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、羧基-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_2-6-炔基-、C_1-6-烷基-S-，C_1-6-烷基-S-C_1-3-烷基-，优选C_1-6-烷基-S-C_2-3-烷基-，C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-炔基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-炔基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、芳基-C_2-6-烯基-、芳基-C_2-6-炔基-、杂芳基-、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_2-6-烯基-、杂芳基-C_2-6-炔基-、R¹⁰-O-C_2-3-烷基-、(R¹⁰)₂N-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、C_1-6-烷基-SO₂-和氧代基团，

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-和(R¹⁰)₂N-CO-，

且若R²连接至Hc环成员氮原子时，则该R²与任一其它R²彼此独立，且应为：H-、F₃C-CH₂-、HF₂C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_2-6-炔基-、C_1-6-烷基-S-C_1-3-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-炔基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-炔基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-3-烷基-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、R¹⁰-CO-、R¹⁰-SO₂-或C_1-6-烷基-SO₂-，

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-和(R¹⁰)₂N-CO-。

R^2.1：

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-、氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、羧基-、C_1-6-烷基-(优选C_2-6-烷基)、C_2-6-烯基-、C_2-6-炔基-、C_1-6-烷基-S-、C_1-6-烷基-S-C_1-3-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-炔基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-炔基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_2-3-烷基-、(R¹⁰)₂N-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-和C_1-6-烷基-SO₂-，

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-和(R¹⁰)₂N-CO-，

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-和(R¹⁰)₂N-CO-。

R^2.2：

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-(优选C_2-6-烷基)、(R¹⁰)₂N-CO-和R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-，

其中上述基团可任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-和(R¹⁰)₂N-CO-，

且若R²连接至Hc环成员氮原子时，则该R²与任一其它R²彼此独立，且应为：H-、F₃C-CH₂-、HF₂C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-3-烷基-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、R¹⁰-CO-或C_1-6-烷基-SO₂-，

R^2.3：

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴和C_1-6-烷基-，

其中这些取代基可任选彼此独立地被一个或多个选自氟和C_1-6-烷基-的取代基所取代。

R^2.4：

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-(优选C_2-6-烷基)，

且若R²连接至Hc环成员氮原子时，则R²与任一其它R²彼此独立，且应为：H-、C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、R¹⁰-CO-、苯基-CO-和苯基-O-CO-，

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自氟和C_1-6-烷基-的取代基所取代。

R^2.5：

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

且若R²连接至Hc环成员氮原子时，则该R²与任一其它R²彼此独立，应当为H-、C_1-6-烷基-CO-、C_1-6-烷基-O-CO-、C_1-6-烷基-、苯基-CO-、苯基-O-CO-、(C_1-6-烷基)₂N-CO-，

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代。

任选取代基R³通过下述定义R^3.l所限定，而其中指数l说明优先性的顺序，从(即R^3.1)上升至优选(即R^3.2)等等：

R^3.1：

R³选自H-、羟基和R¹⁰-O-。

R^3.2：

R³选自H-、羟基和C_1-6-烷基-O-，其中C_1-6-烷基-O-可任选被一个或多个氟、氯、溴和HO-取代。

R^3.3：

R³为H。

取代基R⁴与R⁵通过下述定义R^4/5.m所限定，而其中指数m说明优先性的顺序，从(即R^4/5.1)上升至优选(即R^4/5.2)等等：

R^4/5.1：

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，

或

R⁴与R⁵和与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-员环烷基，

其中上述基团，包括所形成的碳环，可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-和(C_1-6-烷基-)₂N-CO-。

R^4/5.2：

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基。

R^4/5.3：

R⁴与R⁵为H-。

取代基R¹⁰通过下述定义R^10.0.n所限定，个别为R^10.n，而其中指数n说明优先性的顺序。此优先性从R^10.0.1上升至优选R^10.0.2等等，至多达R^10.4：

R^10.0.1：

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自H-(但若其为选自R¹⁰O-CO-、R¹⁰-SO₂-或R¹⁰-CO-的基团的一部分时，则不为H-)、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、芳基、芳基-C_1-3-烷基-、杂芳基和杂芳基-C_1-3-烷基-，

且若其中两个R¹⁰基团均结合至相同氮原子时，则它们可与该氮原子一起形成3至7员杂环烷基环，且其中所形成的杂环烷基环的-CH₂-基团之一可优选被-O-、-S-、-NH-、-N(C_3-6-环烷基)-、-N(C_3-6-环烷基-C_1-4-烷基)-或-N(C_1-4-烷基)-置换，且特别优选在(R¹⁰)₂N-CO-的情况下，这两个R¹⁰和它们所结合的氮原子一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基的基团，

且

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-。

R^10.0.2：

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自H-(但若其为选自R¹⁰O-CO-、R¹⁰-SO₂-或R¹⁰-CO-的基团的一部分时，则不为H-)、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、芳基和杂芳基，

且若其中两个R¹⁰基团均结合至相同氮原子时，则它们可与该氮原子一起形成3至7员杂环烷基环，且其中所形成杂环烷基环的-CH₂-基团之一可优选地被-O-、-NH-、-N(C_3-6-环烷基)-、-N(C_3-6-环烷基-C_1-4-烷基)-或-N(C_1-4-烷基)-置换，且特别优选在(R¹⁰)₂N-CO-的情况下，这两个R¹⁰和其所结合的氮原子一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基的基团，

且

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-。

R^10.0.3：

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自H-(但若其为选自R¹⁰O-CO-、R¹⁰-SO₂-或R¹⁰-CO-的基团的一部分时，则不为H-)、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、芳基和杂芳基，芳基优选为苯基，而且优选杂芳基选自二唑基、唑基、异唑基、***基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基；

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-。

R^10.0.4：

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自C_1-6-烷基-、苯基和吡啶基，且若R¹⁰为氮原子的取代基时，则R¹⁰选自H、C_1-6-烷基-、苯基和吡啶基；

R^10.0.5：

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自甲基-、乙基-和叔丁基，且若R¹⁰为氮原子的取代基时，则R¹⁰选自H、甲基-、乙基-和叔丁基；

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代。

R^10.1：

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自H-(但若其为选自R¹⁰O-CO-、R¹⁰-SO₂-或R¹⁰-CO-的基团的一部分时，则不为H-)、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、芳基、芳基-C_1-3-烷基-、杂芳基和杂芳基-C_1-3-烷基-，

且若其中两个R¹⁰基团均结合至相同氮原子时，则它们可与该氮原子一起形成3至7员杂环烷基环，且其中所形成杂环烷基环的-CH₂-基团之一可优选被-O-、-S-、-NH-、-N(C_3-6-环烷基)-、-N(C_3-6-环烷基-C_1-4-烷基)-或-N(C_1-4-烷基)-置换，且特别优选在(R¹⁰)₂N-CO-的情况下，这两个R¹⁰基团和它们所结合的氮原子一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基的基团，

且

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-。

R^10.2：

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、芳基和杂芳基，

且若其中两个R¹⁰基团均结合至相同氮原子时，则它们可与该氮原子一起形成3至7员杂环烷基环，且其中所形成杂环烷基环的-CH₂-基团之一可优选被-O-、-NH-、-N(C_3-6-环烷基)-、-N(C_3-6-环烷基-C_1-4-烷基)-或-N(C_1-4-烷基)-置换，且特别优选在(R¹⁰)₂N-CO-的情况下，这两个R¹⁰和它们所结合的氮一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基的基团，

且

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-。

R^10.3：

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-。

R^10.4：

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自C_1-6-烷基-、苯基和吡啶基，

x＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2，更优选x＝0、1，而更优选x＝0；若未在本文中另有指定；

y＝0或1，优选y＝0，若未在本文中另有指定；

对本发明式I的各可应用的具体实施方案-如包含Hc ¹与Hc ³的实施方案-其条件是

若Hc为氧杂环丁烷基，且其通过该氧杂环丁烷基的紧邻于氧的碳原子连接时，则不存在通过-CH₂-间隔基连接至该碳原子的取代基。

x与y的值彼此独立。

在R^1.i、R^2.j等中的指数符号i、j、k、l、m、n为指数，其每一个具有整数：1、2、3等的意义，以致各R^1.i、R^2.j等表示R^1.i、R^2.j等作为定义的相应取代基的特征性个别实施方案。

因此在上文定义下，根据式I的具体化合物完全以术语(Hc ⁱ R^1.j R^2.k R^3.lR^4/5.m R^10.n)表示，若对于各字母i、j、k、l、m和n给予单独数字，而其中-若未在特定文中另有指明-对于各个此种实施方案(Hc ⁱ R^1.j R^2.k R^3.l R^4/5.mR^10.n)，x应为0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2，且y应为0或1，且对本发明式I的各可应用的实施方案的附带条件是，若Hc为氧杂环丁烷基，且其通过该氧杂环丁烷基的紧邻于氧的碳原子连接时，则不存在通过-CH2-间隔基连接至该碳原子的取代基。

换言之，各个实施方案(Hc ⁱ R^1.j R^2.k R^3.l R^4/5.m R^10.n)表示根据通式I的充分表征的集合或子集，即本发明主题化合物的通式集合。此种实施方案定义式I的变量Hc、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及若可适用的R¹⁰，且其中-若未在特定文中另有指明-则x应为0、1、2、3或4，优选0、1或2，且y应为0或1，且对本发明式I的各可应用的实施方案的条件是，若Hc为氧杂环丁烷基，且其通过该氧杂环丁烷基的紧邻于氧的碳原子连接时，则无取代基通过-CH₂-基团连接至该碳原子。

在本发明的第1个一般方面，本发明的一种或多种化合物通过下文实施方案根据通式I所定义，其特征为

Hc ¹ R^1.0.1 R^2.0.1 R^3.1 R^4/5.1 R^10.0.1

其中

x独立于任何y：x＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2

y独立于任何x：y＝0或1，

及其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或互变异构体等；

其条件是

若Hc为氧杂环丁烷基，其通过该氧杂环丁烷基的紧邻于氧的碳原子连接时，则不存在通过-CH₂-间隔基连接至该碳原子的取代基。

根据上文，这是指本发明的第1方面涉及根据通式I的化合物

其中

Hc如Hc ¹所定义；

R¹如R^1.0.1所定义；

R²如R^2.0.1所定义；

R³如R^3.1所定义；

R⁴与R^4/如R^4/5.1所定义；

R¹⁰如R^10.0.1所定义；

x独立于任何y：x为0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2；

y独立于任何x：y＝0或1；

及其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或互变异构体等；

其条件是

因此，本发明的此第1方面被定义为根据通式I的化合物

其中

Hc为单-、双-或三环状杂环基，其中环成员为碳原子和至少1个，优选1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，该硫呈-S(O)_r-的形式，其中r为0、1或2，且

-该杂环基通过该1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环连接至骨架，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员；

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氧代基团、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰-S-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_2-6-炔基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-O-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基-O-、杂芳基-C_1-6-烷基-O-、N-连结的-吡啶-2-酮、N-连结的-吡啶-2-酮-C_1-6-烷基-、N-连结的-吡啶-2-酮-C_1-6-烷基-O-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-，C_3-7-杂环烷基-O-，其中C_3-7-杂环烷基通过其环C-原子之一结合至O，C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-O-，其中C_3-7-杂环烷基通过其环-C-原子之一结合至C_1-6-烷基-，(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-S-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-、(R¹⁰)₂N-SO₂-C_1-6-烷基-和/或C_1-6-烷基-SO₂-，

其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、N-连结的-吡啶-2-酮-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰-S-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-S-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-O-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-、(R¹⁰)₂N-SO₂-C_1-6-烷基-和/或C_1-6-烷基-SO₂-；

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-和(R¹⁰)₂N-CO-；

R³选自H-、羟基和R¹⁰-O-；

或

R⁴与R⁵和与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-员环烷基，

其中上述基团，包括所形成的碳环，可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-和(C_1-6-烷基-)₂N-CO-；

且

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-；

x独立于任何y：x＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2，优选x＝0或1，更优选x＝0；

y独立于任何x：y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐，

对本发明式I的各可应用实施方案，条件是

若Hc为氧杂环丁烷基，且其通过该氧杂环丁烷基的紧邻于氧的碳原子连接时，则不存在通过-CH₂-间隔基连接至该碳原子的取代基*。

*是指取代基不包含如下的CH₂-基团，通过该CH₂-基团取代基团连接至氧杂环丁烷基。

本发明的第2方面涉及本发明第1方面的通式I化合物，其中

Hc为根据选自式I.1、I.2和I.3的式的杂环基：

式I.1：

其中

n＝1、2、3；

X¹、X²、X³彼此独立地为CH₂、CHR²、CHR³、C(R²)₂、CR²R³、O、NH、NR²或S(O)_r，其中r＝0、1、2，其中X¹、X²、X³中至少一个为O、NH、NR²或S(O)_r.；

#：是指该环不为芳香环，当n＝1时，在该环体系内的一个键任选地可为双键，当n＝2或n＝3时，在该环体系内的一个键或两个键任选地可为双键，从而置换环成员结合的氢原子，而其中此种双键优选C-C双键，更优选该环为饱和的；

式I.2：

其中

A为式I.1的环体系；

B为与A桥接的3、4、5或6员第二环体系，且其除了其与A所共享的两个原子与一个键-其可为单或双键-以外，仅由碳原子所组成，且其可为饱和、部分饱和或芳香的；取代基R²和/或R³可彼此独立地且独立于各个x或y位于环A或环B上；其中由该两个环体系A与B所共享的两个环原子，可均为碳原子，可均为氮原子，或一个可为碳另一个可为氮原子，而优选两个均为碳原子或一个碳与一个氮原子，且更优选两个均为碳原子；

式I.3：

其中

A为式I.1的环体系；

C为与A螺接的3、4、5或6员饱和或部分饱和第二环体系，且其除了其与A所共享的一个原子以外，仅由碳原子所组成，且取代基R²和/或R³可彼此独立地且独立于各个x与y位于环A或环C上；

其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基、杂芳基、N-连结的-吡啶-2-酮、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、苄基-O-和/或(R¹⁰)₂N-CO-，其中哌啶基或吡咯烷基优选被R¹⁰-CO-取代；

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴和C_1-6-烷基-，

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自氟与C_1-6-烷基-的取代基所取代；

R³选自H-、羟基、C_1-6-烷基-O-，其中C_1-6-烷基-O-可任选被一个或多个氟、氯、溴和HO-取代；

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基；

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自H-(但若其为选自R¹⁰O-CO-或R¹⁰-CO-的基团的一部分时，则不为H-)、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、芳基和杂芳基，

且若其中两个R¹⁰基团均结合至相同氮原子时，则它们可与该氮原子一起形成3至7员杂环烷基环，且其中所形成杂环烷基环的-CH₂-基团之一可优选被-O-、-NH-、-N(C_3-6-环烷基)-、-N(C_3-6-环烷基-C_1-4-烷基)-或-N(C_1-4-烷基)-置换，且特别优选在(R¹⁰)₂N-CO-的情况下，这两个R¹⁰基团和它们所结合的氮原子一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基的基团，

且

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-；

y独立于任何x：y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐。

本发明的第3方面涉及根据本发明第1方面的通式I化合物，其中

Hc为单环状、非芳香、饱和杂环基，且其具有4至8个，优选5、6或7个环原子，而其中该环原子为碳原子及1、2或3个杂原子，优选1个杂原子，该杂原子选自氧、氮和硫，其中该硫呈-S(O)_r-的形式，其中r为0、1或2，其中r优选0，其中优选该杂环基通过与该环杂原子不直接相连的碳环原子的连接至骨架；

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

且若R²连接至Hc环成员氮原子时，则该R²与任一其它R²彼此独立，为：H-、C_1-6-烷基-CO-、C_1-6-烷基-O-CO-、C_1-6-烷基-、苯基-CO-、苯基-O-CO-、(C_1-6-烷基)₂N-CO-，

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代；

R³选自H-、羟基和C_1-6-烷基-O-，其中C_1-6-烷基-O-可任选被一个或多个氟、氯、溴和HO-取代；

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选均为H；

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自C_1-6-烷基-、苯基和吡啶基，且若R¹⁰为氮原子的取代基时，则R¹⁰选自H、C_1-6-烷基-、苯基和吡啶基，

其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-；

y独立于任何x：y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐；

条件是

*指没有取代基包含如下的CH₂-基团，该取代基通过该CH₂-基团连接至氧杂环丁烷基。

本发明的第4方面涉及根据本发明第1方面的通式I化合物，其中

Hc选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，其中优选四氢吡喃基为3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基，四氢呋喃基为3-四氢呋喃基，且哌啶基为3-哌啶基或4-哌啶基；更优选地，Hc为四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基，而其中优选3-四氢吡喃基与4-四氢吡喃基、3-哌啶基与4-哌啶基及3-吡咯烷基；

R²与任一其它可能的R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

且若R²连接至Hc环成员氮原子时，则该R²与任一其它R²彼此独立，且应为：H-、C_1-6-烷基-CO-、C_1-6-烷基-O-CO-、C_1-6-烷基-、苯基-CO-、苯基-O-CO-、(C_1-6-烷基)₂N-CO-，

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R⁴与R⁵均为H；

y独立于任何x：y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐。

本发明的第5方面涉及根据本发明第1方面的通式I化合物，其中

Hc选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，而其中优选四氢吡喃基为3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基，四氢呋喃基为3-四氢呋喃基，且哌啶基为3-哌啶基或4-哌啶基；更优选地，Hc为四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基，而其中优选3-四氢吡喃基与4-四氢吡喃基、3-哌啶基与4-哌啶基及3-吡咯烷基；

R¹选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基-、2-丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氢呋喃基和四氢吡喃基，

R²与任一其它可能的R²彼此独立，且选自H-或C_1-6-烷基-，

R³选自H-、羟基和C_1-6-烷基-O-，而其中C_1-6-烷基-O-可任选被一个或多个氟、氯、溴和HO-取代；

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R⁴与R⁵均为H；

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自H、C_1-6-烷基-、苯基和吡啶基，

独立于各其它x，x＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2。

优选x＝0或1，更优选x＝0；

独立于各其它y，y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐。

本发明的第6方面涉及根据本发明第1方面的通式I化合物，其中

Hc选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，优选四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基，且优选为3-四氢吡喃基与4-四氢吡喃基、3-哌啶基与4-哌啶基及3-吡咯烷基；

其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氧代基团、NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、CF₃O-、CF₃-、二唑基、***基、吡唑基、呋喃基、吡啶基和/或苯基，

其中上述的二唑基、***基、吡唑基、呋喃基、吡啶基和苯基可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、CH₃-、CH₃O-、H₂NCO-和/或NC-；

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-或C_1-6-烷基-，

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R⁴与R⁵均为H；

y独立于任何x：y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐。

本发明的第7方面涉及根据本发明第1方面的通式I化合物，其中

Hc选自哌啶基和吡咯烷基，优选3-哌啶基或4-哌啶基和3-吡咯烷基；

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R⁴与R⁵均为H；

y独立于任何x：y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐。

本发明的第8方面涉及根据本发明第1方面的通式I化合物，其中

其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、CF₃O-、CF₃-和卤素，该卤素优选选自氟、氯和溴，

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

R⁴与R⁵均为H

x＝0或1；

y＝0；

及其药学上可接受的盐。

本发明的第9方面涉及根据本发明第1方面的通式I化合物，其中

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

其中上文所提及的C_1-6-烷基-基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代；

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R⁴与R⁵均为H；

x独立于任何y：x＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2，优选x＝0或1，最优选x＝0；

y独立于任何x：y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐。

本发明的第10方面涉及根据本发明第1方面的通式I化合物，其中

其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、CF₃O-、CF₃-和卤素，卤素优选选自氟、氯和溴，

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R⁴与R⁵均为H；

y独立于任何x：y＝0或1，最优选y＝0；

及其药学上可接受的盐。

本发明的第11方面涉及根据本发明第1方面的通式I化合物，其中

R⁴与R⁵均为H

x＝0；

y＝0；

及其药学上可接受的盐。

本发明的第12方面涉及根据通式I的化合物

其中；

Hc为单-、双-或三环状杂环基，其中环成员为碳原子和至少1个，优选1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该硫呈-S(O)_r-的形式，其中r为0、1或2，且

其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基-、杂芳基-可任选优选彼此独立地被HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰-S-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-S-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-O-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-、(R¹⁰)₂N-SO₂-C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-SO₂-取代；

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-和(R¹⁰)₂N-CO-；

R³独立地选自H-、羟基和R¹⁰-O-；

或

R⁴与R⁵和与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-员环烷基，

且其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-；

与其它各个x彼此独立，x＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2，优选x＝0或1，更优选x＝0；

与其它各个y彼此独立，y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐形式或溶剂合物，

条件是：

本发明的第13方面涉及根据本发明第12方面的通式I化合物，其中

Hc为根据选自式I.1、I.2和I.3的式的杂环基：

式I.1：

其中

n＝1、2、3；

式I.2：

其中

A为式I.1的环体系；

B为与A桥接的3、4、5或6员第二环体系，且其除了其与A所共享的两个原子与一个键-其可为单键或双键-以外，仅由碳原子所组成，且其可为饱和、部分饱和或芳香的；取代基R²和/或R³可彼此独立地且独立于各个x或y位于环A或环B上；而其中由该两个环体系A与B所共享的两个环原子，可均为碳原子，可均为氮原子，或一个可为碳另一个可为氮原子，而其中优选两个均为碳原子或一个碳与一个氮原子，且更优选两个均碳原子；

式I.3：

其中

A为式I.1的环体系；

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-，哌啶基-O-，其中哌啶基通过其环C-原子之一结合至O，吡咯烷基-O-，其中吡咯烷基通过其环C-原子之一结合至O，(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO- C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-O-和R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-；

其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基、杂芳基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基-基团可任选优选彼此独立地被NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-或(R¹⁰)₂N-CO-取代，而其中哌啶基或吡咯烷基优选被R¹⁰-CO-取代；

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-(优选C_2-6-烷基)、(R¹⁰)₂N-CO-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-，

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自氟和C_1-6-烷基-的取代基所取代；

R³与任一其它R³彼此独立，且选自H-、羟基和C_1-6-烷基-O-，其中C_1-6-烷基-O-可任选被一个或多个氟、氯、溴和HO-取代；优选R³为H；

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基；优选彼此独立地为H-或氟，更优选R⁴与R⁵为H；

且

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-；

与其它各个x彼此独立，x＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2，优选x＝O或1，更优选x＝0；

与其它各个y彼此独立，y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐形式或溶剂合物。

本发明的第14方面涉及根据本发明第12方面的通式I化合物，其中

Hc为选自以下的杂环基：

其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基、杂芳基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基-基团可任选优选彼此独立地被NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-或(R¹⁰)₂N-CO-取代，其中哌啶基或吡咯烷基优选被R¹⁰-CO-取代；

R³与任一其它R³彼此独立，且选自H-、羟基和C_1-6-烷基-O-，其中C_1-6-烷基-O-可任选被一个或多个氟、氯、溴和HO-取代；

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基；优选彼此独立地选自H-和氟，更优选R⁴与R⁵为H；

R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-、芳基和杂芳基

其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-；

与其它各个y彼此独立，y＝0或1，更优选y＝0；

及其药学上可接受的盐形式或溶剂合物

条件是

本发明的第15方面涉及根据本发明第13方面的化合物，其中

Hc选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基；

且

R²与任一其它R²彼此独立，且为H-或C_1-6-烷基-，

且

R⁴与R⁵为H

及

本发明的第16方面涉及根据本发明第15方面的化合物，其中

本发明的第17方面涉及根据本发明第16方面的化合物，其中

其中这些基团可任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、CF₃O-、CF₃-和卤素，卤素优选选自氟、氯和溴。

本发明的特定方面(第18方面)互相独立且可自其分开地涉及各下列化合物，和/或无论可在何处应用，其各特定立体异构体和/或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐。各化合物以中性化合物的形式表示及考虑，而未指示其立体化学(若具有时)。左方栏表示化合物自其衍生的实施例。关于立体化学性质的具体信息可取自实验部分、示例性实施方案段落。若根据该部分示例实施方案的最终化合物为盐形式，则其可通过常规方法转化成中性化合物(游离碱或酸)。

本发明的这18个主要方面、其亚组及本发明的一些进一步的其它方面，通过以下集合(matrix)0与集合I的元素所示，该集合0与集合I涉及符号(Hc ⁱR^1.j R^2.k R^3.l R^4/5.m R^10.n)，其中读取如上文定义，即与通式I和其余特征如x、y一起，如下方所概述的该集合0或集合I。

集合0与集合I于右栏中显示认为是优选的根据通式I的本发明实施方案(Hc ⁱ R^1.j R^2.k R^3.l R^4/5.m R^10.n)，其互相独立且可分开，即本发明的单独方面。左栏提供对此实施方案的参考编号。实施方案或元素以从较不优选至最优选的顺序列示，实施方案的优先性随着参考编号上升。这是指在集合0或集合I的最后一行中、最后记录的通过集合元素所呈现的实施方案为最佳实施方案，而集合I的实施方案优于集合0的实施方案。

方面1至18为本发明的主要方面。

集合0

此集合0的第一项实施方案表示本发明的第一个一般方面。下列实施方案为其亚组。

而其中关于集合0的各集合实施方案：

x彼此独立地＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2；优选为0或1，更优选x＝0：

独立于各其它y，y＝0或1；更优选y＝0，而其中此集合的实施方案的具体定义占优势；

及其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。

且其条件是-对于集合0的各实施方案此附带条件可适用-如对于包含如通过Hc ¹或Hc ³所定义的Hc的实施方案-

很明显的是，若x和/或y＝0，则Hc为未取代的，即环成员原子的相应价键被氢饱和。

若R¹⁰未在集合0中充分定义，则其为R^10.0.4或R^10.0.5，优选R^10.0.5。

集合I

而其中关于集合I的各实施方案：

x彼此独立地＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2；

与其它各个y彼此独立，y＝0或1；

及其药学上可接受的盐和/或溶剂合物

条件是-对于集合0的各实施方案条件可适用-如对于包含如通过Hc ¹或Hc ²所定义的Hc的实施方案-

明显的是，若x和/或y＝0，则Hc为未取代的，即环成员原子的相应价键被氢饱和。

若R¹⁰未在集合I中充分定义，则其为R^10.4。

根据本发明的其它实施方案及方面1至17的子集及集合0或集合I的实施方案

在下文中，提出本发明的其它实施方案。每一个为本发明的独立且可分开(即个别)方面。

另外提及的为实施方案(Hc ⁵ R^1.0.1 R^2.0.1 R^3.1 R^4/5.1 R^10.0.1)与(Hc ⁶ R^1.0.1 R^2.0.1 R^3.1 R^4/5.1 R^10.0.1)，其中其余特征如关于集合I的元素所概述。

a.)针对R²的方面1-17的子集(subset)及集合0或I的实施方案

(a.1.1)在根据本发明实施方案的一项个别且独立的子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中在基团Hc[R²]_x[R³]_y内的Hc可为通过下式D1所定义的基团

而其中*为对通式I中的吡唑并基团的连接点，且n＝0、1，2或3，除了在此子集中在位置**处没有实施方案外，存在R²包含-CH₂-基团，且R²通过该-CH₂-基团在位置**处连接：

此子集称为″子集a.1.1″。

(a.1.2)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中在基团Hc[R²]_x[R³]_y内的Hc可为通过下式D1所定义的基团

而其中*为对通式I中的吡唑并基团的连接点，且n＝0、1，2或3；除了在此子集中在位置**处没有实施方案外，存在不为H的R²或R³。

此子集称为″子集a.1.2″。

(a.2.1)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中在基团Hc[R²]_x[R³]_y内的Hc可为通过下式D1-2所定义的基团

其中*为对通式I中的吡唑并基团的连接点，且n＝1、2或3，且其中Z¹选自N、O和S(O)_r，其中r＝0、1、2，且Z²选自C、N、O和S(O)_r，其中r＝0、1、2，在所有情况中，其中Z¹或Z²的最后剩余价键通过H饱和，或视情况可通过

R²或R³饱和，

除了在此子集中在位置**处没有实施方案外，存在R²包含任选取代的-CH₂-基团，且R²在通过该任选取代的-CH₂-基团在位置**处连接：

此子集称为″子集a.2.1″。

(a.2.2)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中在基团Hc[R²]_x[R³]_y内的Hc可为通过下式D1-2所定义的基团

而其中*为对通式I中的吡唑并基团的连接点，且n＝1、2或3，且其中Z¹选自N、O、S(O)_r，其中r＝0、1、2，且Z²选自C、N、O、S(O)_r，其中r＝0、1、2，在所有情况中，其中Z¹或Z²的最后剩余价键通过H饱和，或视情况可通过R²或R³饱和，

除了在此子集中在位置**处没有实施方案外，存在不为H的R²或R³：

此子集称为″子集a.2.2″。

(a.3)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢呋喃基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为CH₃-基团，其结合至环氧原子的α-位。

此子集称为″子集a.3″。

(a.4)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢呋喃基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为具有CH₂-基团的R¹⁰-O-C_2-6-烷基-，通过该CH₂-基团其结合至四氢呋喃基的环氧原子的α-位的C-原子。

此子集称为″子集a.4″。

(a.5.1)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢呋喃基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为在环氧原子的α-位结合的C_1-6-烷基-。

此子集称为″子集a.5.1″。

(a.5.2)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢呋喃基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为在环氧原子的α-位结合的C_2-6-烯基-。

此子集称为″子集a.5.2″。

(a.5.3)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢呋喃基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为在环氧原子的α-位结合的C_2-6-炔基-。

此子集称为″子集a.5.3″。

(a.6)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢噻吩基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为在环硫原子的α-位结合的CH₃-基团。

此子集称为″子集a.6″。

(a.7)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢噻吩基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为具有CH₂-基团的R¹⁰-O-C_2-6-烷基-，通过该CH₂-基团其结合至四氢噻吩基的环硫原子的α-位的C-原子。

此子集称为″子集a.7″。

(a.8)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢噻吩基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为具有CH₂-基团的C_1-6-烷基-，通过该CH₂-基团其结合至环硫原子的α-位。

此子集称为″子集a.8″。

(a.9)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢吡喃基或四氢噻喃基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为分别结合至环氧原子或硫原子的α-位的CH₃-基团。

此子集称为″子集a.9″。

(a.10)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢吡喃基或四氢噻喃基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为具有CH₂-基团的R¹⁰-O-C_2-6-烷基-，通过该CH₂-基团其结合至四氢吡喃基或四氢噻喃基的C-原子，其中该C-原子分别在环氧原子或硫原子的α-位。

此子集称为″子集a.10″。

(a.11)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为四氢吡喃基或四氢噻喃基，除了在此子集内没有实施方案外，R²为具有CH₂-基团的C_1-6-烷基-，通过该CH₂-基团其分别结合至环氧原子或硫原子的α-位。

此子集称为″子集a.11″。

(a.12)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc可为氧杂环丁烷基，除了在此子集内没有实施方案外，Hc为氧杂环丁烷基-。

此子集称为″子集a.12″。

(a.13)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为环己糖基(cyclic hexanosyl sugar group)，其中关于任何羟基，氢任选地可被任何其它基团置换和/或Hc为或可为环状单-脱氧或二-脱氧己糖基，其中关于任何剩余羟基，氢任选地可被任何其它基团置换，除了在此子集内没有实施方案外，R²为在环氧原子的α-位结合的CH₃-基团。

此子集称为″子集a.13″。

(a.14)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为环己糖基，其中关于任何羟基，氢任选地可被任何其它基团置换，和/或Hc为或可为环状单-脱氧或二-脱氧己糖基，其中关于任何剩余羟基，氢任选地可被任何其它基团置换，除了在此子集内没有实施方案外，R²为在环氧原子的α-位结合的C_1-6-烷基-。

此子集称为″子集a.14″。

(a.15)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0与集合I的各实施方案，其中Hc为或可为环己糖基，其中关于任何羟基，氢任选地可被任何其它基团置换，和/或Hc为或可为环状单-脱氧或二-脱氧己糖基，其中关于任何剩余羟基，氢任选地可被任何其它基团置换，除了在此子集内没有实施方案外，R²为在环氧原子的α-位结合的R¹⁰-O-C_2-6-烷基-。

此子集称为″子集a.15″。

(a.16)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于方面1-17的每一个和集合0或I的各实施方案，其中R²定义为包含选自(R¹⁰)₂N-与(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-的基团，除了在此子集内没有实施方案外，R²为(R¹⁰)₂N-或(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-，而R²的所有其余定义保持不变。

此子集称为″子集a.16″。

b.)针对R^4/5的集合0或集合I的实施方案子集

(b.1)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，其实施方案相应于集合0或集合I的各实施方案，其中R^4/5为R^4/5.2，其中关于此子集的实施方案

R^4/5.2-2是指R⁴与R⁵彼此独立地为H-或氟。

此子集称为″子集b.1″。

c.)针对R¹⁰的集合I的实施方案子集

(c.1)在根据本发明实施方案的一项个别且独立子集中，涉及选自集合I的各实施方案，其中R¹⁰通过R^10.2、R^10.3或R^10.4所定义：关于此子集的实施方案，各定义R^10.2、R^10.3及R^10.4被延伸，以致若R¹⁰被结合至氮原子，则此R¹⁰也可为H。

此子集称为″子集c.1″。

很明显的是，在此部分″根据本发明的其它实施方案/方面1-17的子集及集合0或集合I的实施方案″内，在a.)与b.)中所定义的子集分别相应于方面1-17及集合0、集合I的实施方案，而其中特定定义的范围经改变。若这些改变为限制，则新的定义可被考虑包含附带条件。因此，这些实施方案被认为分别是方面1-17及集合0、集合I的实施方案的″子集″。

通过方面1-18所定义通式I的各实施方案，及集合0、集合I的任何元素，或通过上文子集a.)、b.)或c.)所定义的各实施方案，被认为是本发明的独立且可分开的方面，即本发明的单独方面。

所使用的术语与定义

此处未明确定义的术语，应被给予本领域技术人员在公开内容与上下文的启示下所给予其的意义。实例包括具体取代基或原子以其1或2个字母代码呈现，例如H为氢，N为氮，C为碳，O为氧，S为硫等。任选地但非强制性地，字母接着为连字符，用以表示键。但是，除非有相反的指定，否则当使用于本专利说明书中时，下列术语具有所指示的意义，且坚守下列习惯用法。

在下文所定义的基团、原子团或部分中，碳原子数通常在基团之前被指定，例如C_1-6-烷基是指具有1至6个碳原子的烷基基团或烷基原子团。一般而言，对于包含两个或更多个子基的基团而言，最后指称的基团为基团的连接点，例如，″硫基烷基″是指式HS-烷基-的单价基团。若取代基的术语以负号或连字符(即-)开始或终止，则此符号强调连接点，就像在前文所提及的实例HS-烷基-中一样，HS-烷基-为取代基，其中″烷基″连结至基团。除非下文另有指明，否则在所有式与基团中假定并达成了所述术语规定的常规定义与常规稳定的原子价。

一般而言，除非在化合物名称或结构中明确标明具体的立体化学或异构形式，本发明包括化学结构或化合物的所有″互变异构形式与异构形式及混合物″，无论是个别几何异构体或光学异构体，或异构体的外消旋或非外消旋混合物。

于本文中使用的″取代的″一词(明确地或隐含地)是指在所指定原子上的任一个或多个氢被取代基的所指示基团的成员置换，其条件是未超过所指定原子的正常价。若取代基通过双键键合，例如氧代取代基，则此种取代基置换所指定原子上的两个氢原子。取代将得到稳定的化合物。″稳定″在其意义上优选地是指从医药观点来看在化学上与物理上足够稳定以作为药物组合物的活性医药成份使用的化合物。

若取代基未经定义，则其为氢。

所谓″任选取代的″是指其相应的基团被取代或未被取代。因此，在其中使用此术语的各情况中，未取代的情况为本发明的更显著的方面，即优选没有此种任选取代基。

在本文中使用的表达″药学上可接受″是指这些化合物、物质、组合物和/或剂型，其在安全可靠医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏性响应或其它问题或并发症，并伴随着合理利益/风险比。

在本文中使用的″药学上可接受的盐″是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐被修饰。药学上可接受的盐的实例，包括但不限于，碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括(例如)自无毒性无机或有机酸所形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，此种常规无毒性盐包括衍生自无机酸的那些盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及制自有机酸的盐，该有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫羰酸等。当本发明化合物可具有酸性以及碱性基团两者时，这些化合物也可因此以内盐存在。

本发明的药学上可接受的盐可自含有碱性或酸性部分的母体化合物，通过常规化学方法合成而得。一般而言，此种盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适宜的碱或酸，在水中或在有机溶剂中，或在此两者的混合物中反应而制成；一般而言，非水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选。

″前体药物″被认为是当此种前体药物被给予哺乳动物患者时，会于活体内释出本发明活性母体药物的化合物。根据本发明的前体药物通过修饰存在于化合物中的官能团而制成，其方式致使这些修饰于生理学条件下再转变成原先官能团。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基结合至任何基团的本发明化合物，当本发明的前体药物被给予哺乳动物患者时，其再转变成游离的该羟基、氨基或巯基。前体药物的实例包括但不限于本发明化合物中醇与胺官能团的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。

″代谢物″认为是于活体内形成的根据本发明化合物的衍生物。活性代谢物为会造成药理学作用的此种代谢物。应明了的是，根据本发明化合物的代谢物也从属于本发明，特别是活性代谢物。

一些化合物可形成″溶剂合物″。对本发明的目的而言，″溶剂合物″一词指通过与溶剂分子配位而以固体或液态形成复合物的化合物形式。水合物为溶剂合物的具体形式，其中配位使用水进行。根据本发明，此术语优选用于固体溶剂合物，如无定形或更优选为结晶性溶剂合物。

″骨架″：根据本发明化合物的骨架以下列核心结构表示，其中编号以粗体显示：

本领域技术人员将明白的是，此骨架可通过其互变异构″烯醇″形式加以描述

就本发明而论，此骨架的两种结构表示图应被视为本发明的主题，即使只提出此两种代表例之一也是这样。认为对于在环境条件下及在关于包含该化合物的药物组合物的有关条件下的大部分化合物，互变异构形式的平衡取决于吡唑并嘧啶-4-酮示图的侧面。因此，所有实施方案以吡唑并嘧啶-4-酮-衍生物或更精确的以吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮-衍生物呈现。

″键″：若在环体系或经定义基团的化学式内，取代基直接连结至原子或基团，例如下式中的″RyR″，则其是指取代基仅连接至其相应的原子。但是，若自另一个取代基，例如″RxR″，键并未特别地连结至该环体系的原子，但朝向该环或基团的中心画出，则其是指此取代基″RxR″可被连结至该环体系/基团的任何有意义原子，除非另有述及。

键符号″-″(＝负号)或符号″-*″(＝负号接着为星号)表示键，取代基通过该键结合至分子/骨架的相应其余部分。若因负号看起来并未足够清楚，则向键符号″-″加上星号，以决定该键与分子/骨架的相应主要部分的连接点。

一般而言，对本文所定义杂环烷基、杂环基或杂芳基之一的键可通过C原子或任选N原子实现。

使用于本申请中的″芳基″一词，表示苯基、联苯基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基，优选表示苯基或萘基，更优选为苯基。此定义在没有进一步定义时，适用于本说明书内的任何上下文中的″芳基″。

术语″C_1-n-烷基″表示饱和、支链或直链的具有1至n个C原子的烃基，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选选自2、3、4、5或6，更优选选自2、3或4。此种基团的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新-戊基、叔-戊基、正-己基、异己基等。正如自此上下文所明了的是，此种C_1-n-烷基任选地可被取代。

此定义在没有进一步定义时，适用于本说明书内的任何合理上下文中的″烷基″。

若其中术语″C_1-n-烷基″被使用于两个其它基团/取代基的中间，例如在″C_1-n-环烷基-C_1-n-烷基-O-″中，则这是指″C_1-n-烷基″-部分桥接该两个其它基团。在本实例中其桥接C_1-n环烷基与氧，例如在″环丙基-甲基-氧基-″中。在此种情况中得以显见的是，″C_1-n-烷基″具有″C_1-n-亚烷基″间隔基的意义，例如亚甲基、亚乙基等。被″C_1-n-烷基″桥接的基团可在其任何位置上结合至″C_1-n-烷基″。优选情况是，右边基团位于烷基的末梢右端，而左边基团在烷基的末梢左侧。相同情况适用于其它取代基。

术语″C_2-n-烯基″表示支链或直链的具有2至n个C原子且至少一个C＝C基团(即碳-碳双键)的烃基，其中n优选选自3、4、5、6、7或8，更优选选自3、4、5或6，更优选选自3或4。此种基团的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。正如自此上下文所明了的是，此种C_2-n-烯基任选地可被取代。

此定义在没有进一步定义时，适用于本说明书内的任何合理上下文中的″烯基″，若无其它定义。

若其中术语″C_2-n-烯基″被使用于两个其它基团/取代基的中间，则类似于C_1-n-烷基的定义。

术语″C_2-n-炔基″表示支链或直链的具有2至n个C原子且至少一个C≡C(即碳-碳叁键)烃基，其中n优选选自3、4、5、6、7或8，更优选选自3、4、5或6，更优选选自3或4。此种基团的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。正如自此上下文所明了的是，此种C_2-n-炔基任选地可被取代。

此定义在没有进一步定义时，适用于本说明书内的任何合理上下文中的″炔基″。

若其中术语″C_2-n-炔基″被使用于两个其它基团/取代基的中间，则类似于C_1-n-烷基的定义。

术语″C_3-n-环烷基″表示具有3至n个C环原子的饱和单环状基团。n优选具有4至8(＝4、5、6、7或8)的数值，更优选为4至7，此种C_3-n-环烷基更优选为5或6员。此种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。此定义在没有进一步定义时，适用于本说明书内的任何合理上下文中的″环烷基″。

术语″卤素″表示选自F、Cl、Br和I中的原子。

使用于本申请案中的术语″杂芳基″表示杂环、单-或双环状芳香环体系，其在其本身的环体系内除了至少一个C原子以外，还包含一个或多个独立地选自N、O和/或S的杂原子。单环状环体系优选由5至6个环成员所组成，双环状环体系优选由8至10个环成员所组成。优选为具有至多3个杂原子，更优选为至多2个杂原子，更优选为具有1个杂原子的杂芳基。优选杂原子为N。此种部分的实例为苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并[1，4]-嗪基、苯并唑-2-酮基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并二唑基、苯并唑基、色满基、色烯基、色酮基、噌啉基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢苯并[1，4]嗪基、2，3-二氢吲哚基、1，3-二氢异苯并呋喃基、2，3-二氢异吲哚基、6，7-二氢吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、二氢喹啉-2-酮基、二氢喹啉-4-酮基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并[4，5-d]噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异色满基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉-2-酮基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二氮杂萘基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基、唑并吡啶基、唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-2，3-二氢吲哚基、1-氧代茚满基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶基(pyridyl)(吡啶基(pyridinyl))、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉-4-酮基、喹啉基、喹喔啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、四唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、噻唑基、噻吩并[2，3-d]咪唑基、噻吩并[3，2-b]吡咯基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、噻吩基、三嗪基或***基。

优选杂芳基为呋喃基、异唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基及噻唑基。

更优选杂芳基为二唑基、***基、吡唑基、呋喃基和吡啶基，更优选为吡唑基和吡啶基。

吡唑定义包括异构体1H-、3H-和4H-吡唑。吡唑基优选表示1H-吡唑基。

咪唑定义包括异构体1H-、2H-和4H-咪唑。咪唑基的优选定义为1H-咪唑基。

***定义包括异构体1H-、3H-和4H-[1，2，4]-***，以及1H-、2H-和4H-[1，2，3]-***。***基定义因此包括1H-[1，2，4]-***-1-、1H-[1，2，4]-***-3-和1H-[1，2，4]-***-5-基、3H-[1，2，4]-***-3-与-5-基、4H-[1，2，4]-***-3-、4H-[1，2，4]-***-4-和4H-[1，2，4]-***-5-基、1H-[1，2，3]-***-1-、1H-[1，2，3]-***-4-和1H-[1，2，3]-***-5-基、2H-[1，2，3]-***-2-、2H-[1，2，3]-***-4-和2H-[1，2，3]-***-5-基，以及4H-[1，2，3]-***-4-与-5-基。

术语四唑包括异构体1H-、2H-和5H-四唑。四唑基定义因此包括1H-四唑-1-与-5-基、2H-四唑-2-与-5-基和5H-四唑-5-基。

吲哚定义包括异构体1H--吲哚与3H-吲哚。吲哚基一词优选表示1H-吲哚-1-基。

术语异吲哚包括异构体1H-与2H-异吲哚。

此定义在没有进一步定义时，适用于本说明书内的任何合理上下文中的″杂芳基″。

使用于本申请案中的″N-连结的-吡啶-2-酮″一词，表示：

及其互变异构形式

在本发明上下文内的术语″杂环烷基″表示饱和3至8员，优选5-、6-或7-员环体系，或5-12员双环状环体系，其包含1、2、3或4个杂原子，选自N、O和/或S。优选1、2或3个杂原子。

优选碳原子数为3至7，且具有1、2、3或4个杂原子，选自N、O和/或S。此种杂环烷基称为C_3-7-杂环烷基。

优选具有5、6或7个环原子的饱和杂环烷基环，其中1或2个为杂原子，而其余为C-原子。

无论在何处提及C_3-7-杂环烷基-取代基，其优选实施方案为5-、6-或7-员环，更优选为单环。其包含1、2、3或4个杂原子，选自N、O和/或S，而其中优选1或2个此种杂原子，更优选为1个此种杂原子。

关于杂环烷基的优选实例包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫吗啉基、氧硫杂环己烷基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二氧杂环己烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、吡咯啉基、四氢噻吩基、唑烷基、高哌嗪基、高哌啶基、高吗啉基、高硫吗啉基、氮杂环丁烷基、1，3-二氮环己烷基或吡唑烷基。

此定义于进一步特定定义不存在下，适用于本说明书内的任何合理上下文中的″杂环烷基″。

术语″杂环基″特别用以定义式I及其衍生的式中的基团Hc，因此与″杂环烷基″的定义独立地使用。但是，″杂环烷基″的定义应当包含于″杂环基″的定义内。Hc为基团，其为或至少包含结合至骨架的非芳香杂环烷基。

在本发明的上下文中且如在此所使用，特别是在Hc的上下文中，″杂环基″是指非芳香单环状、双环状或三环状环体系，其中环成员为碳原子和至少一个，优选1至3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中该硫为基团-S(O)_r-的一部分，其中r为0、1或2。此种环体系可进一步被桥接。此体系在本发明上下文中也被称为杂单环状、杂双环状或杂三环状环体系。

此杂环基可为饱和或部分不饱和的，其中在具有超过一个环体系的***中，它们中的至少一个不为芳香性的。至少一个非芳香环体系包含至少一个杂原子。

此杂环基可以以超过一种方式连接至骨架。若未指定具体的键合方式，则包括所有可能的方式。例如，术语″四氢吡喃基″包括2-、3-或4-四氢吡喃基等。在具有超过一个环体系的情况中，对骨架的键合经由包含至少一个杂原子的非芳香环体系的至少一个环原子。此杂环基-优选通过该环体系中的氮原子或饱和碳原子之一连接至骨架。其更优选通过非芳香杂环体系的碳原子连接至骨架。

此种杂环基可与环烷基、另一种杂环基、芳香环体系如苯基，进行稠合，分别与其桥接(annelated)，或可为螺环体系的一部分。在经稠合或桥接的***中，两个环体系共享两个相邻环原子间的化学键。在螺形式中，两个环体系共用一个环原子。

在此定义内的单杂环体系为非芳香单环状环体系，其中至少一个，优选1至3个碳原子已被杂原子(如氮、氧或硫)置换，其中该硫为基团-S(O)_r-的一部分，其中r为0、1或2，优选包含4至8个环原子。在此上下文中，优选5-、6-或7-员饱和或至少部分不饱和杂环状环。

在此定义内的杂双环体系为双环状环体系，其中至少一个，优选1至3个碳原子已被杂原子(如氮、氧或硫)置换，其中该硫为基团-S(O)_r-的一部分，其中r为0、1或2；该环体系具有至少一个非芳香环，其包含该至少一个杂原子，且该双环体系优选包含7至12个环原子。在此上下文中，优选8-、9-或10-员饱和或至少部分不饱和杂环状环。

在此定义内的杂三环体系为桥接的单环的三环体系，其中至少一个，优选1至3个碳原子已被杂原子(如氮、氧或硫)置换，其中该硫为基团-S(O)_r-的一部分，其中r为0、1或2；该环体系具有至少一个非芳香环，其包含该至少一个杂原子，且该三环体系优选包含7至14个环原子。

在此定义中提及的术语螺环体系优选是指5-10员螺环状环，其可任选含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子。此种***任选地可与芳香环体系(如苯基)桥接。

杂环体系的优先性的顺序为：单环状环体系比双环状环体系更优选，双环状环体系比三环状更优选。

根据本发明的此种杂环Hc基团的实例为下列基团：

其中-*表示化学键，通过该化学键所述基团连接至骨架的氮原子，其编号为1。

上文定义在没有进一步定义时，适用于本说明书内的任何合理上下文中的″杂环基″。

术语″氧代″表示作为取代基的氧原子，其通过双键键合，其优选结合至C-原子。若氧代作为取代基使用，则该氧代置换未经取代化合物的相应原子的两个氢原子。

下文反应方程式以实例方式说明制造本发明化合物的方法：

反应方程式1

反应方程式1：在第一步中，2-乙氧基亚甲基-丙二腈(2-ethoxymethylene-malononitrile)与单取代的肼，通过在适当溶剂中(例如乙醇)，于碱(例如三乙胺)存在下加热缩合，形成5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈。这些化合物在第二步中被转化成相应的酰胺，例如通过用氨(25％的水溶液)与过氧化氢(35％的水溶液)处理乙醇溶液。在第三步中，与羧酸酯在碱性条件(例如在乙醇中的氢化钠)下，或与羧酸与活化试剂(例如聚磷酸)一起加热，得到吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，为最后产物[参阅，例如A.Miyashita等人，Heterocycles 1990，31，1309ff]。

反应方程式2与3示例性地说明明了制备最终化合物的替代性方法：在这些举例的制备方法中，5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺于第一步中与适宜的酯衍生物缩合，接着在第二步中用适宜的亲电试剂烷基化。

反应方程式2

反应方程式3

反应方程式4示例性地说明了制备最终化合物的替代性方法：在举例的制备方法中，5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺于第一步中与(2-溴苯基)-乙酸酯衍生物缩合，接着在第二步中通过芳香或杂芳香部分取代溴原子，例如使用Suzuki或Ullmann类型反应条件。

反应方程式4

反应方程式5示例性地说明了制备最终化合物的替代性方法：在举例的制备方法中，5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺在第一步中与(2-氰基-苯基)-乙酸酯衍生物缩合，接着在第二步中将腈基转化为5-员杂芳香基团。

反应方程式5

关于制备吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的其他替代性方法为本领域已知的，且可同样地被利用于合成本发明的化合物(参阅，例如：P.Schmidt等人，Helvetica Chimica Acta 1962，189，1620ff.)。

用于反应方程式1步骤1中的单取代的肼衍生物可通过在相应的甲磺酸酯衍生物上亲核置换(反应方程式6)或通过如反应方程式7中所描绘的腙中间体的还原作用而制备[参阅，例如J.W.Timberlake等人，“Chemistry ofHydrazo-，Azo-，and Azoxy Groups”；Patai，S.，Ed.；1975，第4章；S.C.Hung等人.，Journal of organic Chemistry 1981，46，5413-5414]。

反应方程式6

反应方程式7

其他信息也可参阅WO04099210(特别是第9页最后一段至第14页第8行，将其在此引入作为参考)。

本发明化合物显示出有价值的药理学作用范围(是不可能预期到的)。它们的特征尤其在于PDE9A的抑制。

优选地，本发明的化合物对于抑制或调节PDE9家族或其它PDE家族内的特定成员显示出高选择性特性，其对PDE9A抑制具有明显优先性(选择性)。

认为本发明化合物显示有利的安全特性。

治疗方法

本发明涉及的化合物，其被视为磷酸二酯酶9A的有效且选择性抑制剂，并可用于开发药物。此种药物优选用于治疗其中涉及PDE9A的抑制而治疗、预防或疾病改善作用的疾病。优选的情况是，该药物用以改善知觉、专注、认知、学习或记忆，例如特别是出现于以下状况/疾病/症状中的那些，如轻度认知缺损、与年龄有关的学习与记忆减弱(age-associated learning andmemory impairments)、与年龄有关的记忆丧失(age-associated memory losees)、血管性痴呆(vascular dementia)、颅脑创伤(craniocerebral trauma)、中风、中风后出现的痴呆症(中风后痴呆症)、外伤后痴呆症、一般专注力减弱(generalconcentration impairments)、在具有学习与记忆问题的儿童中的专注力减弱(concentration impairments in children with learning and memory impairments)、阿尔茨海默氏病、Lewy体痴呆症，具有额叶退化的痴呆症(dementia withdegeneration of the frontal lobes)，包括Pick氏综合征、帕金森病、进行性核麻痹(progressive nuclear palsy)，具有皮质基底节变性的痴呆症(dementia withcorticobasal degeneration)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、多发性硬化、丘脑变性(thalamic degeneration)、Creutzfeld-Jacob痴呆症、HIV痴呆症、具有痴呆症的精神***症或Korsakoff氏精神病。

本发明的另一方面涉及可通过PDE9A调节而达到的疾病治疗，特别是睡眠疾病，例如失眠症或发作性睡病、双相性精神障碍、代谢综合征、肥胖，糖尿病，包括1型或2型糖尿病，高血糖、血脂障碍、葡萄糖耐量降低，或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心、肺、胸腺或脾脏的疾病。

因此，概述本发明的医疗方面，认为如本文所概述的本发明任何特征实施方案的化合物，特别是根据如通过各方面1-17，集合0或集合I的各元素/实施方案所定义的式I的化合物，或选自所举例的最终化合物的化合物(参阅方面18或章节示例实施方案)，作为药物使用。

此种药物优选用于治疗CNS疾病。

在一种可选用途中，该药物用于治疗CNS疾病，其治疗可通过PDE9的抑制达到。

在一种可选用途中，该药物用于治疗可通过PDE9的抑制而达到的疾病。

在一种可选用途中，该药物用于治疗、改善和/或预防与知觉、专注、认知、学习或记忆有关的认知缺损。

在一种可选用途中，该药物用于治疗、改善和/或预防与以下有关的认知缺损，与年龄有关的学习与记忆减弱、与年龄有关的记忆丧失、血管性痴呆、颅与脑创伤、中风、中风后出现的痴呆症(中风后痴呆症)、外伤后痴呆症、一般专注力减弱、在具有学习与记忆问题的儿童中的专注力减弱、阿尔茨海默氏病、Lewy体痴呆症，具有额叶退化的痴呆症，包括Pick氏综合征、帕金森病、进行性核麻痹，具有皮质基底节变性的痴呆症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、多发性硬化、丘脑变性、Creutzfeld-Jacob痴呆症、HIV痴呆症、具有痴呆症的精神***症或Korsakoff氏精神病。

在一种可选用途中，该药物用于治疗阿尔茨海默氏病。

在一种可选用途中，该药物用于治疗睡眠症状、双相性精神障碍、代谢综合征、肥胖、糖尿病、高血糖、血脂障碍、葡萄糖耐量降低，或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心、肺、胸腺或脾脏的疾病。

药物组合物

供给药用的药物包含呈治疗上有效量的根据本发明化合物。所谓″治疗上有效量″指若药物通过适于患者症状的适宜方案给药，则该式(I)化合物的量足以有效地治疗、预防或减缓相应疾病的进展，或者改善患有此种疾病的患者的状态。在单一疗法中的″治疗上有效量″异于在与另一种药物的组合疗法中的″治疗上有效量″也是可能的。

每天可应用的通式(I)化合物的剂量范围通常为0.1至5000毫克，优选0.1至1000毫克，优选2至500毫克，更优选为5至250毫克，最佳为10至100毫克。剂量单位(例如片剂)优选含有2至250毫克，特别优选为10至100毫克的根据本发明化合物。

实际药学上有效量或治疗剂量当然依本领域技术人员所已知的因素而定，如患者的年龄、体重、性别或其它状态，给药途径、疾病的严重性等。

根据本发明的化合物可通过口腔、非经肠(静脉内、肌内等)、鼻内、舌下、吸入、鞘内、局部或直肠途径给予。关于给予根据本发明化合物的适当制剂，包括例如贴药、片剂、胶囊、丸剂、丸粒、糖衣片、粉末、片剂、栓剂，液体制剂，如溶液、悬浮液、乳化液、滴剂、糖浆、酏剂，或气体制剂，如气溶胶、喷雾剂等。医药活性化合物的含量应在组合物的0.05至90重量-％，优选0.1至50重量-％的范围内，就整体而言。适当片剂可例如通过将活性物质与已知赋形剂混合而获得，该赋形剂例如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂，如淀粉或明胶，润滑剂，如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释出的作用剂，如羧甲基纤维素、纤维素乙酸酞酸酯或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含数层。

涂层片剂可因此通过将类似片剂所制成的核芯，以常用于片剂涂层的物质涂覆而制成，该物质例如可力酮或虫胶、***胶、滑石、二氧化钛或糖。为达成延迟释出或防止不相容性，核芯也可由许多层组成。同样地，片剂涂层可由许多层组成，以达成延迟释出，可使用上文关于片剂所提及的赋形剂。

含有根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有增甜剂，如糖精、环己胺基磺酸盐、甘油或糖，及香味增强剂，例如矫味剂，如香草醛或橘子萃液。其也可含有悬浮佐剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，如对-羟基苯甲酸酯类。

溶液以常用方式制备，例如通过添加等渗剂，防腐剂，如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂和/或分散剂，然而若水例如作为稀释剂使用，则有机溶剂可任选作为增溶剂或溶解助剂使用，且溶液可被转移至注射小瓶或安瓿瓶或输注瓶中。

含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如通过将活性物质，与惰性载体如乳糖或山梨醇一起混合，并将其填充至明胶胶囊中而制成。

适当栓剂可通过例如与针对此目的提供的载体混合而制成，如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。

可使用的赋形剂包括例如水，药学上可接受的有机溶剂，如石蜡(例如石油馏份)，植物油(例如落花生或芝麻油)、一元或多元醇(例如乙醇或甘油)，载体，如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸与硅酸盐)、糖类(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)，乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)，及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

对口服用途而言，片剂除了所指定的载体以外显然可含有添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，伴随着各种其它物质，如淀粉，优选马铃薯淀粉、明胶等。润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石，也可用以制造片剂。在含水悬浮液的情况中，除了上文所提及的赋形剂以外，活性物质可与各种香味增强剂或着色剂组合。

根据本发明化合物的剂量当然高度地依赖给药方法与被治疗的病苦。当通过吸入给药时，式(I)化合物的特征为高功效，即使是在微克范围内的剂量下也是这样。式(I)化合物也可有效地高于微克范围使用。因此剂量可例如在克范围内。

与其它活性物质的组合

于另一方面，本发明涉及上文所提及的药物制剂本身，其特征在于其含有根据本发明的化合物。

本发明的进一步方面指本发明的各化合物，优选至少一种根据本发明的化合物，与另一种化合物的组合，该另一种化合物选自例如以下，β-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌调节剂；淀粉状蛋白聚集抑制剂，如阿滋黑米得(alzhemed)；直接或间接作用的神经保护和/或改善疾病的物质；抗氧化剂，如维生素E、银杏或银杏内酯；抗炎物质，如Cox抑制剂、额外或唯一地具有Aβ降低性质的NSAID；HMG-CoA还原酶抑制剂，如抑制素(statins)；乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、加兰他敏；NMDA受体拮抗剂，如美金刚(memantine)；AMPA受体激动剂；AMPA受体正调节剂、AMPkines-单胺受体再摄取抑制剂；调节神经递质的浓度或释出的物质；诱发生长激素分泌的物质，如伊布莫仑(ibutamoren)甲烷磺酸盐与卡普瑞林(capromorelin)；CB-1受体拮抗剂或反激动剂；抗生素，如米诺环素(minocyclin)或利福平(rifampicin)；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5和/或PDE10抑制剂、GABAA受体反激动剂；GABAA受体拮抗剂；烟碱性受体激动剂或部分激动剂；α4β2烟碱性受体激动剂或部分激动剂；α7烟碱性受体激动剂或部分激动剂；组胺受体H3拮抗剂；5-HT4受体激动剂或部分激动剂；5-HT6受体拮抗剂；α2-肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂；毒蕈碱受体M1激动剂或正调节剂；毒蕈碱受体M2拮抗剂；毒蕈碱受体M4拮抗剂；亲代谢性谷氨酸盐受体5正调节剂；亲代谢性谷氨酸盐受体2拮抗剂，及调节受体或酶的其它物质，其调节方式是致使根据本发明化合物的功效和/或安全性被增加，和/或不想要的副作用被降低。

本发明进一步关于药物组合物，其含有一种或多种，优选一种活性物质，其选自根据本发明的化合物和/或其相应的盐，以及一种或多种，优选一种活性物质，选自阿滋黑米得(alzhemed)、维生素E、银杏内酯、多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、加兰他敏、美金刚(memantine)、伊布莫仑(ibutamoren)甲烷磺酸盐、卡普瑞林(capromorelin)、米诺环素(minocyclin)和/或利福平(rifampicin)，任选伴随着一种或多种惰性载体和/或稀释剂。

根据本发明的化合物也可与免疫疗法合并使用，如具有Aβ或其部分的主动免疫法，或具有人化抗-Aβ抗体或抗体片段或纳体(nanobodies)的被动免疫法，以治疗上文所提及的疾病与症状。

根据本发明的组合可同时以一种且相同剂型提供，即呈组合制剂的形式，例如两种成份可被掺入一个片剂中，例如于该片剂的不同层中。组合也可单独地以自由组合的形式提供，即本发明化合物以一种剂型提供，而一种或多种上述组合配对物以另一种剂型提供。此两种剂型可为同样剂型，例如两种片剂的共同给药，一种含有治疗上有效量的本发明化合物，而一种含有治疗上有效量的上述组合配对物。若需要，则也可组合不同给药形式。可提供任何类型的适当给药形式。

根据本发明的化合物或其生理学上可接受的盐，并用另一种活性物质，可同时或在交错时间使用，但特别是于时间上接近在一起。若同时给药，则两种活性物质一起给予患者；若在交错时间给药，则两种活性物质连续地在低于或等于12特别是低于或等于6小时期间内给予患者。

剂量或给药形式并不受到限制，在本发明的范围内可使用任何适当剂型。举例的剂型可选自固体制剂，如贴药、片剂、胶囊、丸剂、丸粒、糖衣片、粉末、片剂、栓剂，液体制剂，如溶液、悬浮液、乳化液、滴剂、糖浆、酏剂，或气体制剂，如气溶胶、喷雾剂等。

剂型有利地被配制成剂量单位，各剂量单位经调整以供应所存在各活性成份的单一剂量。根据给药途径与剂型，成份据此而选择。

关于上文所提及组合配对物的剂量方便地为正常情况下建议的最低剂量的1/5至正常情况下建议剂量的1/1。

剂型被给予患者，例如每日1、2、3或4次，依制剂的性质而定。在减缓或延长释出的制剂或其它药物制剂的情况下，其可以不同方式施加(例如每周或每月一次等)。本发明化合物优选被给予每日三次或更少次数，更优选为每日一次或两次。

实施例

药物组合物

下述药物制剂示例性地用于说明本发明，而非对其进行限制：

现将描述一些制剂的实例，其中″活性物质″一词表示一种或多种根据本发明的化合物，包括其盐。在与一种或多种其它活性物质的前述组合之一的情况中，″活性物质″一词也包括其它活性物质。

实施例A

含有100毫克活性物质的片剂

组成：

1个片剂含有：

活性物质 100.0毫克

乳糖 80.0毫克

玉米淀粉 34.0毫克

聚乙烯基吡咯烷酮 4.0毫克

硬脂酸镁 2.0毫克

220.0毫克

直径：10毫米，双平面状，在两面上有刻面，在一个面上刻凹痕。

实施例B

含有150毫克活性物质的片剂

组成：

1个片剂含有：

活性物质 150.0毫克

粉末状乳糖 89.0毫克

玉米淀粉 40.0毫克

胶体二氧化硅 10.0毫克

聚乙烯基吡咯烷酮 10.0毫克

硬脂酸镁 1.0毫克

300.0毫克

直径：10毫米，扁平

实施例C

含有150毫克活性物质的硬明胶胶囊

1个胶囊含有：

活性物质 150.0毫克

玉米淀粉(干燥) 约80.0毫克

乳糖(粉末状) 约87.0毫克

硬脂酸镁 3.0毫克

约320.0毫克

胶囊壳：1号硬明胶胶囊

实施例D

含有150毫克活性物质的栓剂

1个栓剂含有：

活性物质 150.0毫克

聚乙二醇1500 550.0毫克

聚乙二醇6000 460.0毫克

聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯 840.0毫克

2,000.0毫克

实施例E

含有10毫克活性物质的安瓿

组成：

活性物质 10.0毫克

0.01N盐酸适量

双蒸馏水至2.0毫升

实施例F

含有50毫克活性物质的安瓿

组成：

活性物质 50.0毫克

0.01N盐酸适量

双蒸馏水至10.0毫升

任何上文所指出制剂的制备可按照标准步骤完成。

生物学测试

本发明化合物的体外作用可使用述生物学测试证实

PDE9A2测试方案：

PDE9A2酶活性测试按照闪烁亲近测定法(scintillation proximity assay，SPA)，通常按照制造商的方案(Amersham Biosciences，产物编号：TRKQ7100)进行。

作为酶来源，使用表达人PDE9A2的SF 9细胞的溶胞产物(具有1％TritonX-100的PBS，补充有蛋白酶抑制剂，细胞碎屑通过在13.000rpm下离心分离30分钟而被移除)。包含在检测中的总蛋白量根据SF9细胞的感染与生产功效而改变，且位于0.1-100ng的范围内。

一般而言，测试条件如下：

·总测试体积： 40微升

·蛋白量： 0.1-50ng

·底物浓度(cGMP)： 20nM；～1mCi/l

·培养时间：室温60分钟

·最终DMSO浓度： 0.2-1％

该测试以384-孔形式进行操作。将测试试剂以及酶与底物在测试缓冲液中稀释。测试缓冲液含有50mM Tris、8.3mM MgCl₂、1.7mM EGTA、0.1％BSA、0.05％Tween 20；测试缓冲液的pH被调节至7.5。通过以施加过量PDE9特异抑制剂(例如根据WO04099210的化合物)将反应停止。

％抑制的测定：

阳性对照(减去阴性对照＝背景)的活性被设定为100％，待测化合物存在下的活性相对于这些100％而表示。在此设定内，高于100％的抑制由于此测试内的阳性对照的变异性质而成为可能，但是，在此情况中，所报告的％抑制已被调节至100％。

IC₅₀的测定：

IC₅₀可以GraphPadPrism或其它适合软件计算，设定阳性对照为100而阴性对照为0。关于IC₅₀的计算，待测化合物(底物)的稀释液按照前述方案经选择并测试。

数据

在下文中，％抑制数据将示例性地说明本发明的化合物适于抑制PDE9，且因此可提供有用的药理学性质。该实施例并非用于限制。该表还提供了IC₅₀值。该值在落在纳摩尔浓度范围(nM)内提供，即在1纳摩尔浓度至100纳摩尔浓度的范围内，或在101纳摩尔浓度至1200纳摩尔浓度的范围内。具体的IC₅₀值落在所述范围内。实施例编号指如部分举例的实施方案中所概述的最终实施例(也参阅本发明的方面18)。

所有数据均根据本文中所述的方法测量。

体内作用：

本发明化合物的体内作用可在新颖物体辨识试验(Novel ObjectRecognition test)中，根据Prickaerts等人(Neuroscience，2002，113，351-361)的步骤测试。

关于本发明化合物的生物学测试的进一步信息，也参阅Neuropharmacology，2008，55，908-918。

化学制备

缩写：

APCI 大气压化学电离质谱

DAD 二极管阵列检测器

DMSO 二甲亚砜

ESI 电喷雾离子化作用(于MS中)

Exp. 实施例

Fp. 熔点

h 小时

HPLC 高效液相色谱法

HPLC-MS 高效液相色谱联用质谱

GC-MS 气相色谱联用质谱

MPLC 中压液相色谱法

mL 毫升

μL 微升

min 分钟

MS 质谱

racem. 外消旋

rt 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

Rf 保留系数(在TLC中)

TBTU 2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐

TFA 三氟乙酸

TLC 薄层层析

LC-MS方法：

方法A

仪器：HPLC/MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，LCQduo离子阱；柱：Sunryse MS-C18，5微米，4.6x100毫米；洗脱液A：水+20mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈+20mM甲酸铵；梯度液：A/B(95∶5)，持续1分钟，然后于7分钟内至A/B(5∶95)，持续1.5分钟；流速：0.85毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：ESI

方法1

MS装置类型：Waters Micromass ZQ；HPLC装置类型：Waters Alliance2695，Waters 2996二极管阵列检测器；柱：Varian Microsorb 100 C18，30x 4.6毫米，3.0微米；洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈；梯度液：0.0分钟5％B→0.18分钟5％B→2.0分钟98％B→2.2分钟98％B→2.3分钟5％B→2.5分钟5％B；流速：3.5毫升/分钟；UV检测：210-380纳米。

方法2

MS装置类型：Waters Micromass ZQ；HPLC装置类型：Waters Alliance2695，Waters 2996二极管阵列检测器；柱：Merck Chromolith PerformanceRP18e，100x 1毫米；洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈；梯度液：0.0分钟5％ B→0.2分钟5％ B→1.6分钟98％ B→1.9分钟98％ B→2.0分钟5％ B→2.2分钟5％ B；流速：3.5毫升/分钟；UV检测：210-380纳米。

方法1D

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，MSQ

Quadrupole；柱：Sunryse MS-C18，5微米，4.6x 100毫米；洗脱液A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱液B：乙腈90％+10％水+甲酸铵10mM；梯度液：A(100)，持续1分钟，然后于7分钟内至B(100)，持续1分钟；流速：1.2毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：APCI。

方法1E

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，MSQQuadrupole；柱：Symmetry C8，5微米，3x 150毫米；洗脱液A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱液B：乙腈90％+10％H₂O+甲酸铵10mM；梯度液：A(100)，持续1.5分钟，然后于10分钟内至B(100)，持续1.5分钟；流速：1.2毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：APCI

方法1E fusion

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，MSQQuadrupole；柱：Synergi Fusion-RP80A，4微米，4.60x 100毫米；洗脱液A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱液B：乙腈90％+10％H₂O+甲酸铵10mM；梯度液：A(100％)，持续1.5分钟，然后于10分钟内至B(100％)，持续1.5分钟；流速：1.2毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：APCI

方法1E hydro

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，MSQQuadrupole；柱：Synergi Hydro-RP80A，4微米，4.60x 100毫米；洗脱液A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱液B：乙腈90％+10％H₂O+甲酸铵10mM；梯度液：A(100％)，持续1.5分钟，然后于10分钟内至B(100％)，持续1.5分钟；流速：1.2毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：APCI

方法2F

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，FinniganLCQduo离子阱；柱：Symmetry-C18，5微米，3x 150毫米；洗脱液A：95％水+5％乙腈+甲酸0.1％；洗脱液B：乙腈95％+5％水+甲酸0.1％；梯度液：A/B(95/5)，持续1.5分钟，然后于10分钟内至A/B(5/95)，持续1.5分钟；流速：1毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：ESI

方法2L

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，FinniganLCQduo离子阱；柱：Symmetry Shield，5微米，4.6x 150毫米；洗脱液A：90％水+10％乙腈+甲酸0.1％；洗脱液B：乙腈90％+10％水+甲酸0.1％；流速：0.85毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：ESI

方法Grad_C8_acidic

仪器：HPLC-MS Waters。HPLC Alliance 2695 DAD，ZQ Quadrupole；柱：Xterra MS-C8，3.5微米，4.6x 50毫米；洗脱液A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱液B：乙腈；梯度液：A/B(80∶20)，然后于3.25分钟内至A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：ESI

方法Grad_C18_acidic

仪器：HPLC-MS Waters。HPLC Alliance 2695 DAD，ZQ Quadrupole；柱：Sunfire MS-C18，3.5微米，4.6x 50毫米；洗脱液A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱液B：乙腈；梯度液：A/B(80∶20)，然后于3.25分钟内至A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：ESI。

方法Grad_90_10_C8_acidic

仪器：HPLC-MS Waters。HPLC Alliance 2695DAD，ZQ Quadrupole；柱：Xterra MS-C8，3.5微米，4.6x 50毫米；洗脱液A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱液B：乙腈；梯度液：A(100％)，然后于3.25分钟内至A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：ESI。

方法Grad_90_10_C18_acidic

仪器：HPLC-MS Waters。HPLC Alliance 2695DAD，ZQ Quadrupole；柱：Xterra MS-C18，3.5微米，4.6x 50毫米；洗脱液A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱液B：乙腈；梯度液：A(100)，然后于3.25分钟内至A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：ESI。

方法Grad_C8_NH₄COOH

仪器：HPLC-MS Waters。HPLC Alliance 2695DAD，ZQ Quadrupole。柱：Xterra MS-C8，3.5微米，4.6x 50毫米；洗脱液A：水+甲酸铵5mM+10％乙腈；洗脱液B：乙腈；梯度液：A 100％，然后于3.25分钟内至A/B(10∶90)，持续0.75分钟；流速：1.3毫升/分钟；UV检测：254纳米；离子源：ESI。

手性HPLC方法

仪器：Agilent 1100。柱：Chiralpak AS-H Daicel，4.6微米，4.6x 250毫米；

方法手性1：洗脱液：己烷/乙醇97/3(恒定组成)；流速：1.0毫升/分钟；UV检测：254纳米

方法手性2：洗脱液：己烷/乙醇98/2(恒定组成)；流速：1.0毫升/分钟；UV检测：254纳米

方法手性3：洗脱液：己烷/乙醇80/20(恒定组成)；流速：1.0毫升/分钟；UV检测：254纳米

GC/MS方法

方法3A

仪器：GC/MS Finnigan。微量GC，MSQ Quadrupole。柱：DB-5MS，25米x 0.25毫米x 0.25微米；载气：氦，1毫升/分钟恒流；烘箱程序：50℃(保持1分钟)，以10℃/分钟至100℃，以20℃/分钟至200℃，以30℃/分钟洗脱液至300℃，检测：追踪MSQ，Quadrupole

离子源：IE扫描范围：50-450u。

方法3A.1

仪器：GC/MS Finnigan Thermo Scientific。Trace GC Ultra，DSQ II单一四极。柱：DB-5MS UI，25米x 0.25毫米x 0.25微米；载气：氦，1毫升/分钟恒流；烘箱程序：50℃(保持1分钟)，以10℃/分钟至100℃，以20℃/分钟至200℃，以30℃/分钟洗脱液至300℃，检测：追踪DSQ，单一四极

微波加热：

微波装置类型：

·DiscoverCEM仪器，装有10与35毫升容器；

·微波装置类型：Biotage Initiator Sixty。

关于结构呈现形式的一般论述

一些化合物具有一个或多个对手性中心。所描绘的结构未必显示该化合物的所有可能立体化学实现，而只有一个。但是，在此种情况中，例如″顺式-外消旋混合物″一词紧接于该结构描述，还指出其它立体化学情况。

例如，如下给出实施例7D。其出现的结构式为

顺式-外消旋混合物

所加上的″顺式-外消旋混合物″一词指出第二种立体化学选项：

此原则也适用于其它所描绘的结构。

合成

于下文中，描述举例说明本发明的化合物的制备。若制被具体化合物的方法尚未于字面上公开，则本领域技术人员将寻找其原则上可遵照的说明书内的类似方法的描述。在所述的一些位置上，一些实施例可类似另一实施例制备。若应参考此种″类似方法″，则反应条件大体相同，即使试剂与离析物的摩尔比可能要被调整也是这样。也明了的是，在一种所述方法内的起始原料可以化学方式改变，以达成相同结果，即若描述酯的缩合反应，因醇性成份为离去基团而非产物的主题，则此醇性成份可改变而不显著改变该方法本身。

起始化合物：

实施例1A

将70克(201毫摩尔)乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(carbethoxymethylenetriphenylphosphorane)在300毫升***中的溶液冷却至0℃，并添加25克(198毫摩尔)的1，1，1-三氟丁酮。将溶液温热至室温，并搅拌过夜。过滤反应混合物，并将滤液在减压(700毫巴与40℃浴温)下浓缩。将残余物通过真空蒸馏(170毫巴与130℃浴温，主要馏份：95-96℃)纯化。获得29克(75％)产物，为无色油状物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.77分钟

MS(ESI正)：m/z＝196(M+H)⁺

实施例1AA

将400毫克(10.0毫摩尔)氢化钠(60％，在矿油中)悬浮于10毫升THF中，并冷却至4℃。在搅拌下，添加1.3毫升(8.99毫摩尔)三甲基膦酰基乙酸酯(trimethyl phosphono acetate)在10毫升THF中的溶液。将混合物在相同温度搅拌1小时。然后，于0℃下添加4，4-二氟环己酮在10毫升THF中的溶液。将混合物温热至室温，并搅拌14小时。添加THF与水，并蒸发THF。将残留部分用乙酸乙酯稀释，用水与饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并蒸发，得到1.49克(95％)产物。

MS(EI)：m/z＝190(M)⁺

下述实施例1B、1C、1D、1E、2A、2B、2C及2D显示外消旋酸3-三氟甲基-戊酸与3-三氟甲基-丁酸如何能够被转化成该游离酸的两种对映异构形式。拆分可通过非对映异构中间体的分离而达成。游离酸的两种纯对映异构形式分别称为对映异构体A、对映异构体B。其相应的非对映异构中间体分别称为非对映异构体A、非对映异构体B。

若适当，则相同原理可被应用于其它外消旋混合物的对映异构体拆分。

实施例1B

非对映异构体A

将外消旋3-三氟甲基-戊酸(8克，47毫摩尔)、TBTU(16.6克，52毫摩尔)及二异丙基乙胺(24.1毫升，141毫摩尔)在二甲基甲酰胺(80毫升)中的溶液于20℃搅拌1小时，然后，添加(S)-(-)-1-苯基乙胺(10克，82毫摩尔)，并将混合物在20℃搅拌16小时。移除溶剂，且添加二氯甲烷(200毫升)。将所形成的混合物用10％柠檬酸水溶液(200毫升)、20％K₂CO₃水溶液(100毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，获得粗制固体，将其与甲醇(10毫升)混合，并经过活化碱性氧化铝垫过滤。非对映异构体的分离于SiO₂上通过快速层析法，用环己烷/乙酸乙酯85/15的混合物洗脱而达成。

获得4.5克(35.8％)标题化合物，为白色固体。

Rf：0.25(环己烷/乙酸乙酯85/15，使用碱性KMnO₄显色)

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：9.35分钟

MS(APCI正)：m/z＝274(M+H)⁺。

手性HPLC(方法手性1)：R_t：5.58分钟，de：＞99％

实施例1C

非对映异构体B

4.4克(34.2％)白色固体得自实施例1B的快速层析法，为第二种产物。

Rf：0.20(环己烷/乙酸乙酯85/15，使用碱性KMnO₄显色)

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：9.33分钟

MS(APCI正)：m/z＝274(M+H)⁺。

手性HPLC(方法手性1)：R_t：6.18分钟，de：＞99％

实施例1D

3-三氟甲基-戊酸，对映异构体A

对映异构体A

将实施例1B(4.6克，17毫摩尔)在二烷(15毫升)中的溶液用70％H₂SO₄水溶液(25毫升)处理，并回流16小时。将混合物冷却，用32％的NaOH水溶液碱化至pH 14，用水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷(2x 200毫升)萃取。使用9NHCl将所形成的溶液酸化至pH1，用二氯甲烷(3x 500毫升)萃取，将合并的有机相干燥。蒸发溶剂，获得2.47克(86.3％)褐色油状物。

Rf：0.66(二氯甲烷/甲醇9/1，使用溴甲酚绿显色)

手性HPLC(方法手性1)：R_t5.58分钟，ee：＞99％

实施例1E

3-三氟甲基-戊酸，对映异构体B

对映异构体B

类似实施例1D的制备，标题化合物使用实施例1C作为起始原料获得。

产率：80.3％

Rf：0.66(二氯甲烷/甲醇9/1，使用溴甲酚绿显色)

手性HPLC(方法手性1)：R_t：5.08分钟，ee：＞99％

实施例2A

4，4，4-三氟-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-甲基-丁酰胺，非对映异构体A

将3-(三氟甲基)丁酸(10克，64毫摩尔)在二甲基甲酰胺(100毫升)中的溶液，用N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.7克，77毫摩尔)、4-二甲基-氨基吡啶(11克，89.7毫摩尔)及(R)-(-)-苯甘氨醇(phenylglycinol)(9.9克，70.5毫摩尔)处理。将混合物于20℃搅拌16小时，然后浓缩以减少体积，并以10％柠檬酸水溶液(300毫升)处理。用***(2x 200毫升)萃取混合物，且将已分离的有机相用10％NaHCO₃(150毫升)与盐水(150毫升)洗涤。将有机相干燥，并蒸发，得到13.1克粗制白色固体。非对映异构体的分离在SiO₂上通过快速层析法，以乙酸乙酯/己烷6/4的混合物洗脱而达成。

获得5.32克(30.2％)标题化合物，为白色固体。

Rf：0.23(乙酸乙酯/己烷6/4)

HPLC-MS(1E hydro)：R_t：6.97分钟

MS(APCI正)：m/z＝276(M+H)⁺。

实施例2B

4，4，4-三氟-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-甲基-丁酰胺，非对映异构体B

3.08克(17.5％)白色固体得自实施例2A的快速层析法，为第二种产物。

Rf：0.16(乙酸乙酯/己烷6/4)

HPLC-MS(1E hydro)：R_t：6.92分钟

MS(APCI正)：m/z＝276(M+H)⁺。

实施例2C，对映异构体A

将实施例2A(2克，7.26毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液以70％H₂SO₄水溶液(10毫升)处理，并回流16小时。将混合物冷却，以32％的NaOH水溶液碱化至pH 14，以水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷(2x 50毫升)萃取。使用9N HCl将所形成的溶液酸化至pH 1，用二氯甲烷(3x 50毫升)萃取，且将合并的有机相干燥。蒸发溶剂，获得0.84克(74.1％)褐色油状物。

HPLC-MS(1E hydro)：R_t：1.73分钟

MS(APCI负)：m/z＝155(M-H)^-。

手性HPLC(方法手性2)：R_t：6.92分钟，ee：99％

实施例2D，对映异构体B

类似实施例2C的制备，标题化合物使用实施例2B作为起始原料获得。获得1.4克(8.96毫摩尔)。

产率：82.3％

HPLC-MS(1E hydro)：R_t：1.30分钟

MS(APCI负)：m/z＝155(M-H)^-。

手性HPLC(方法手性2)：R_t：6.49分钟，ee：98.6％

实施例3A

2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙基酯

将于矿油中的60％氢化钠(1.65克，41毫摩尔)在无水二烷(36毫升)中的悬浮液于25℃下用丙二酸二乙酯(6.3毫升，41毫摩尔)处理，并加热至60℃，持续30分钟。添加氯化亚铜(1.63克，17毫摩尔)，将混合物加热至80℃，并添加2-氯-4-(三氟甲基)-吡啶，且加热至100℃，持续16小时。

于冷却至20℃后，以37％HCl使混合物酸化，以水(120毫升)稀释，并用二氯甲烷(2x 60毫升)萃取。将有机相干燥，并蒸发，得到粗制油，将其通过快速层析法纯化，以正-己烷/乙酸乙酯自95/5至60/40洗脱。

获得1.9克(38％)，为无色油状物。

HPLC-MS(2F)：R_t：12.24分钟

MS(ESI正)：m/z＝306(M+H)⁺。

实施例4A

下列实施例类似实施例5U的制备，使用其相应的酸(Sinova公司，Bethesda，MD 20814，USA)作为起始原料合成。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.47分钟

MS(ESI正)：m/z＝194(M+H-EtOH)⁺

实施例4B

将2.0克(8.6毫摩尔)实施例4A溶于40毫升乙醇中，添加Pd(10％，在炭上)，并将混合物在室温下氢化(2小时，50psi)。过滤反应混合物，且用乙醇洗涤残余物。溶剂通过减压蒸发。获得1.80克(100％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.91分钟

MS(ESI正)：m/z＝210(M+H)⁺

实施例5A

3-三氟甲基-戊酸甲酯，对映异构体A

对映异构体A

在氮气氛和0℃下，于实施例1D(250毫克，1.47毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)与甲醇(0.25毫升)中的搅拌溶液内，滴加三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M***溶液)(2.1毫升，4.19毫摩尔)。保持温度低于5℃，将反应混合物搅拌1小时。移除溶剂(40℃，25巴)，得到250毫克(75.4％)黄色油状物，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。

GC(方法3A)：R_t：3.29分钟

MS(EI)：m/z：165(M-19)⁺，155(M-29)⁺，153(M-31)⁺

下列实施例类似实施例5A的制备，使用其相应的酸类作为起始原料合成：

实施例5I

[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯

在氮气氛下，将偶氮二羧酸二叔丁酯(305毫克，1.32毫摩尔)滴加至1-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酮(259毫克，1.8毫摩尔)在四氢呋喃(4毫升)中的溶液内。然后添加(2-羟基-苯基)-乙酸甲酯(200毫克，1.2毫摩尔)与三苯膦(347毫克，1.3毫摩尔)。将黄色混合物在20℃搅拌16小时。蒸发溶剂，并将残余物于硅胶上纯化，使用极性递增的己烷/乙酸乙酯混合物(自70％至100％乙酸乙酯)作为洗脱液，得到195毫克(55.6％)无色油状物。

HPLC-MS(方法Grad_C8_NH₄COOH)：R_t：2.67分钟

MS(ESI正)：m/z＝292(M+H)⁺。

下列实施例类似实施例5G的制备，使用其相应的醇类作为起始原料合成：

实施例5Q

(3-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸甲酯

将(3-甲氧基-2-吡啶-2-基)乙腈(400毫克，2.7毫摩尔)在2毫升甲醇与96％硫酸(1.8毫升，32毫摩尔)中的混合物，于微波炉中，在120℃下加热1小时。将混合物冷却至0℃，以固体NaHCO₃碱化，以水(2毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取。将已分离的有机相干燥，并蒸发，得到450毫克(92％)暗黄色油状物，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。

HPLC-MS(方法Grad_C8_NH₄COOH)：R_t：1.92分钟

MS(ESI正)：m/z＝182(M+H)⁺。

实施例5R

(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯

将实施例3A(1.0克，3.27毫摩尔)在无水DMSO(8毫升)中的溶液以水(60微升，3.27毫摩尔)与氯化锂(347毫克，8.2毫摩尔)处理。将所形成的混合物于120℃下加热16小时。在冷却至20℃后，将混合物以盐水(12毫升)处理，并以乙酸乙酯(3x 20毫升)萃取。将有机相干燥，并蒸发，得到粗制油状物，将其通过快速层析法纯化，以正-己烷/乙酸乙酯8/2洗脱。

获得390毫克(51％)，为无色油状物。

HPLC-MS(方法2F)：R_t：11.09分钟

MS(ESI正)：m/z＝234(M+H)⁺

实施例5S

(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯

将碳酸铯(1.87克，5.75毫摩尔)与三-叔丁基膦(107微升，0.44毫摩尔)在无水1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的混合物，在氮气氛下，以三(二亚苄基丙酮)合二钯(81毫克，0.09毫摩尔)、2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(1克，4.42毫摩尔)及丙二酸二乙酯(0.8毫升，5.3毫摩尔)处理。将混合物在微波炉中加热至150℃，持续30分钟。于冷却至20℃后，将混合物用饱和氯化铵溶液(120毫升)处理，并以***(3x 80毫升)萃取。将有机相干燥，并蒸发，得到粗制油，将其通过快速层析法纯化，以正-己烷/***6/1洗脱。

获得460毫克(81％)，为无色油状物。

GC(方法3A)：R_t：8.28分钟

MS(EI)：m/z＝233(M)⁺

实施例5T，外消旋混合物

将29克(148毫摩尔)实施例1A与2克Pd/C(10％)合并，并在室温下氢化(6小时，15psi)。过滤反应混合物，并以***洗涤。在减压(500毫巴，40℃浴温)下蒸发溶剂。获得27.6克(94％)产物，为无色液体。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.65分钟

实施例5TA

将1.49克(95％，7.43毫摩尔)溶于20毫升乙醇中，并在150毫克Pd/C(10％)上，于大气压力下氢化14小时。过滤混合物，并移除溶剂，得到1.27克(89％)产物。

实施例5U

将15克(69.8毫摩尔)(2-溴-苯基)-乙酸在50毫升乙醇中的溶液冷却至0℃，并滴加8毫升(110毫摩尔)亚硫酰氯。将反应混合物加热至50℃过夜。于冷却至室温后，在减压下移除溶剂。将残余物与乙酸乙酯混合，且于30克碱性氧化铝上过滤。在减压下蒸发滤液。获得18克(92％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.62分钟

MS(ESI正)：m/z＝243/45(Br)(M+H)⁺

下列实施例类似实施例5U的制备，使用其相应的酸类作为起始原料合成。

实施例5AM

下列实施例类似实施例5U的制备，使用其相应的酸作为起始原料与甲醇作为溶剂合成。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.04分钟

MS(ESI正)：m/z＝167(M+H)⁺

下列实施例类似实施例5AM的制备，使用其相应的酸类作为起始原料合成。

实施例5AN

将6.0克(88.5毫摩尔)吡唑溶于60毫升DMSO中，并分批添加10.4克(93毫摩尔)叔-丁醇钾，同时保持温度在20-25℃间。将反应混合物于室温搅拌10分钟。滴加10.8毫升(98毫摩尔)溴乙酸乙酯，同时保持温度在25-35℃间。将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物添加至饱和NaCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤，并在减压下蒸发滤液。将残余物通过制备型MPLC纯化(SiO₂，洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得10.4克(38％)产物。

实施例5AO

将1.83克(7.7毫摩尔)实施例4B与60毫升4N HCl混合，并用冰浴冷却。滴加1.15克(16.4毫摩尔)亚硝酸钠在13.5毫升水中的溶液。10分钟后，滴加3.9克(39.5毫摩尔)氯化铜(I)在20毫升浓HCl中的溶液。将反应混合物升至室温，并搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取混合物。以碳酸钾使有机层中和，于硅藻土上过滤，及以水萃取滤液。将有机层干燥，过滤，并在减压下蒸发滤液。获得1.24克(62％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.60分钟

MS(ESI正)：m/z＝229/231(Cl)(M+H)⁺

实施例5AP

于氩气下，将1.00克(4.11毫摩尔)实施例5U、540毫克(4.95毫摩尔)的3-甲基吡啶酮及80毫克(0.42毫摩尔)碘化铜(I)与5毫升DMSO混合，并添加1.14克(8.25毫摩尔)碳酸钾与120毫克(0.82毫摩尔)的8-羟基喹啉。将混合物于120℃搅拌48小时。在冷却至室温后，使混合物溶于乙酸乙酯中，且以1M HCl与饱和氯化钠溶液洗涤。分离有机相，干燥，并蒸发。将残余物通过HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。蒸发乙腈，并用乙酸乙酯萃取残留部分。将有机相干燥，并蒸发，得到633毫克(57％)所要的产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.56分钟

MS(ESI正)：m/z＝272(M+H)⁺

实施例6A

将10克(54毫摩尔)的1-N-Boc-3-吡咯烷酮溶于50毫升乙醇中，并添加7.3克(55.2毫摩尔)肼基甲酸叔丁酯。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过减压蒸发溶剂。将残余物通过制备型MPLC纯化(SiO₂，洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得18克(89％)产物，为油状物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.35分钟

MS(ESI负)：m/z＝298(M-H)^-

实施例6B

下列实施例类似实施例6A的制备，使用1-N-Boc-3-哌啶酮作为起始原料合成。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.45分钟

实施例7A，外消旋混合物

将18克(48毫摩尔)实施例6A溶于300毫升甲醇中，添加2.5克Pd/C(10％)，并将混合物在室温下氢化(8小时，50psi)。过滤反应混合物，且以甲醇洗涤残余物。通过减压蒸发溶剂。获得16克产物，为无色油，且使用而无需进一步纯化。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.36分钟

实施例7B，外消旋混合物

下列实施例类似实施例7A的制备，使用实施例6B作为起始原料合成。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.42分钟

MS(ESI正)：m/z＝316(M+H)⁺

实施例7C

将10克(100毫摩尔)四氢吡喃-4-酮溶于100毫升甲醇中，并添加14.5克(110毫摩尔)肼基甲酸叔丁酯。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过减压蒸发溶剂。将残余物与140毫升乙酸(50％)混合，添加6.9克(110毫摩尔)氰基硼氢化钠，且将混合物于室温搅拌过夜。以4M NaOH将反应混合物中和，并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤。使有机层用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩滤液。获得19克(88％)产物，为白色固体。

MS(ESI正)：m/z＝217(M+H)⁺

实施例7D

顺式-外消旋混合物

将2-甲基-四氢-吡喃-4-酮(2.2克，19.7毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液以肼基甲酸叔丁酯(tert-butyl carbazate)(2.6克，19.7毫摩尔)处理，并于20℃搅拌3小时。蒸发溶剂，获得白色固体，将其与30毫升乙酸(50％，在水中)混合，且以氰基硼氢化钠(1.2克，19.7毫摩尔)分批处理。将混合物于20℃搅拌16小时，然后，以5N NaOH中和，并用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和NaHCO₃溶液与盐水洗涤，干燥，过滤，并蒸发，得到粗制固体。非对映异构体的分离在SiO₂上通过快速层析法，以极性递增的环己烷/乙酸乙酯混合物(自7/3至1/1)的混合物洗脱而得，获得1.85克(41％)白色固体。

Rf：0.29(己烷/乙酸乙酯1∶1)

HPLC-MS(方法Grad_90_10_C8_acidic)：R_t：1.79分钟

MS(ESI正)：m/z＝131(M-100+H)⁺

在甲基与肼基甲酸叔丁酯间的顺式构型通过ROESY的H-2/H-4相关性得到。

实施例7E

反式-外消旋混合物

0.7克(16％)无色油得自实施例7D的快速层析法，为第二种产物。

Rf：0.29(己烷/乙酸乙酯1∶1，使用Pancaldi氏试剂显色)

HPLC-MS(方法Grad_90_10_C8_acidic)：R_t：1.96分钟

MS(ESI正)：m/z＝131(M-100+H)⁺

实施例8A，外消旋混合物

将14克(46.5毫摩尔)实施例7A溶于50毫升二氯甲烷中，用冰浴冷却，并添加25毫升(325毫摩尔)三氟乙酸。将反应混合物在室温搅拌3小时。于减压下蒸发溶剂。将残余物通过制备型MPLC纯化(SiO₂，洗脱液二氯甲烷/甲醇8/2)。获得12克(78％)产物。

实施例8B

下列实施例类似实施例8A的制备，使用实施例7C作为起始原料合成。

MS(ESI正)：m/z＝117(M+H)⁺

实施例8C，外消旋混合物

将13.0克(37.1毫摩尔)实施例7B溶于5毫升二烷中，并添加93毫升(371毫摩尔)盐酸的二烷溶液(4M)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加40毫升***，并将混合物于室温搅拌15分钟。过滤反应混合物。获得7.0克(100％)产物，为白色固体。

下列实施例类似实施例8C的制备，使用其相应的Boc-肼作为起始原料合成。

实施例8D

反式-外消旋混合物

将实施例7E(700毫克，3毫摩尔)在二烷(5毫升)中的溶液以4N HCl的二烷溶液(15毫升，60毫摩尔)处理，并将混合物于20℃搅拌18小时。蒸发溶剂，获得560毫克(91％)粘性固体，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。

HPLC-MS(梯度_C8_NH₄COOH_Lowmass)：R_t：0.67分钟

MS(ESI正)：m/z＝131(M+H)⁺

实施例8E

顺式-外消旋混合物

类似实施例8D的制备，标题化合物使用实施例7D作为起始原料获得。

产率：68.3％

HPLC-MS(方法Grad_C8_NH₄COOH_Lowmass)：R_t：0.70分钟

MS(ESI正)：m/z＝131(M+H)⁺

实施例9A，外消旋混合物

将32.0克(77.8毫摩尔)实施例8A与12.0克(98.3毫摩尔)乙氧基亚甲基-丙二腈(ethoxymethylene-malonodinitrile)在250毫升乙醇中混合，并添加40毫升(288毫摩尔)三乙胺。将反应混合物加热至50℃，持续2小时。于冷却至室温后，在减压下移除溶剂。将残余物通过制备型MPLC纯化(SiO₂，洗脱液二氯甲烷/甲醇8/2)。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.29分钟

下列实施例类似实施例9A的制备，使用其相应的肼类作为起始原料合成。

实施例9F

将4.4克(38毫摩尔)(四氢-吡喃-4-基)-肼与4.7克(38毫摩尔)乙氧基亚甲基-丙二腈在90毫升乙醇与10.5毫升(103毫摩尔)三乙胺中的混合物于50℃搅拌30分钟。在冷却至20℃后，于减压下移除溶剂，并将残余物以水/二氯甲烷＝1/1的混合物处理。将所形成的悬浮液搅拌15分钟，然后过滤，得到黄色固体，接着，将其用二氯甲烷、水及二氯甲烷洗涤。使固体在45℃及减压下干燥。获得2.7克(37％)标题化合物，为黄色固体，且使用于下一步骤，无需进一步纯化。

下列实施例类似实施例9F的制备，使用其相应的肼类作为起始原料合成。

实施例9GA(对映异构体A)

对映异构体A

实施例9G进行手性拆分，以分离出其对映异构体。使用下列条件分离未

知但单一立体化学的标识A的对映异构体。

所供应的量	5克
		手性柱	Daicel Chiralpak AD 50x 300毫米
流动相	正-己烷(60％)/甲基-叔丁基醚(40％)/乙醇(5％)v/v
		流速	20毫升/分钟
检测	UV，254纳米
		注射模式	连续

获得1克对映异构体A。

对映异构体过量99.3％；保留时间27.83分钟；(分析方法：手性3)

实施例9GB(对映异构体B)

对映异构体B

使用对映异构体A的相同条件进行分离，获得0.5克；对映异构体过量96.7％；Rt：30.94分钟；(分析方法：手性3)。

实施例10A，外消旋混合物

将4.0克(22.6毫摩尔)实施例9A与60毫升四氢呋喃混合，并添加5.7克(30毫摩尔)二氨基甲酸二叔丁酯。将反应混合物加热至60℃，持续5小时。于冷却至室温后，在减压下移除溶剂。将残余物通过制备型MPLC纯化(SiO₂，洗脱液二氯甲烷/甲醇9/1)。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.28分钟

MS(ESI正)：m/z＝278(M+H)⁺

下列实施例类似实施例10A的制备，使用其相应的吡唑类作为起始原料合成。

实施例11A，外消旋混合物

将2.4克(8.96毫摩尔)实施例10A溶于30毫升乙醇中。在室温下，慢慢添加10毫升(120毫摩尔)过氧化氢(35％，在水中)与50毫升氨(25％，在水中)的溶液，持续10分钟期间。将反应混合物于室温搅拌2小时。使溶液在减压下小心浓缩至50毫升体积。沉淀物形成，并通过过滤收集。获得1.3克(50％)产物，为固体。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.08分钟

MS(ESI正)：m/z＝296(M+H)⁺

下列实施例类似实施例11A的制备，使用其相应的吡唑类作为起始原料合成。

实施例11J，外消旋混合物

将2.30克(11.2毫摩尔)实施例9E溶于6毫升二甲亚砜中。在冰冷却下，添加8毫升(77.6毫摩尔)过氧化氢与1.7克(12.3毫摩尔)碳酸钾。然后，将反应混合物于室温搅拌15分钟。将反应混合物用冰浴冷却，添加100毫升水，并用二氯甲烷萃取。在减压下蒸发水相。将残余物与二氯甲烷混合，并过滤。获得2.8克(52％)产物，为白色固体。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.24分钟

实施例12A

将660毫克(2.13毫摩尔)实施例11C溶于15毫升无水乙醇中。添加1.85克(10.7毫摩尔)实施例5AC与430毫克(10.7毫摩尔)氢化钠(在矿油中的60％悬浮液)。将反应混合物在微波炉中加热至150℃，持续30分钟。冷却至室温，接着在减压下蒸发溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得320毫克(38％)产物，为白色固体。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.61分钟

MS(ESI正)：m/z＝402(M+H)⁺

下列实施例类似实施例12A的制备，使用其相应的吡唑类与酯类作为起始原料合成。

实施例13A，外消旋混合物

将400毫克(1.35毫摩尔)实施例11A溶于8毫升无水乙醇中，添加840毫克(5.4毫摩尔)实施例5AC与220毫克(5.5毫摩尔)氢化钠(在矿油中的60％悬浮液)。将反应混合物在微波炉中加热至150℃，持续30分钟。于冷却至室温后，用4N盐酸将反应混合物酸化。在减压下移除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得250毫克(46％)产物，为白色固体。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.93分钟

MS(ESI正)：m/z＝288(M+H)⁺

实施例13B

将330毫克(0.82毫摩尔)实施例12A溶于3毫升二氯甲烷中，并添加1毫升三氟乙酸。将反应混合物在室温搅拌过夜。于减压下蒸发溶剂。使残留产物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得240毫克(70％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.96分钟

MS(ESI正)：m/z＝302(M+H)⁺

下列实施例类似实施例13B的制备，使用其相应的Boc-保护的胺类作为起始原料合成。

实施例15A：

对映异构体A

将200毫克(1.12毫摩尔)实施例9GA与4.5毫升氨溶液(30％，在水中)混合。将反应混合物于微波炉中加热至130℃，持续30分钟。冷却至室温，接着在减压下蒸发溶剂。获得180毫克(82％)产物。

GC-MS(方法3A.1)：R_t：12.62分钟

[M]⁺＝196

实施例16A：

对映异构体B

将150毫克(0.84毫摩尔)实施例9GB与2.10毫升氨溶液(30％，在水中)混合。将反应混合物于微波炉中加热至130℃，持续30分钟。冷却至室温，接着在减压下蒸发溶剂。获得100毫克(60％)产物。

GC-MS(方法3A.2)：R_t：12.59分钟

[M]⁺＝196

实施例17A，立体异构体的混合物

将1.00克(5.32毫摩尔)的2-甲氧基-5-溴吡啶在10毫升无水THF中的溶液冷却至-78℃，并添加正BuLi(3.66毫升，5.85毫摩尔，1.6M的己烷溶液)。于-78℃下10分钟后，添加1.18克(6.38毫摩尔)的2-氧代-环己基-乙酸乙酯，且将混合物温热至25℃。添加水(1毫升)，并在减压下浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得370毫克(28％)产物，为油状物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.23分钟

MS(ESI正)：m/z＝248(M+H)⁺

实施例18A，顺式，外消旋混合物

将380毫克(1.54毫摩尔)实施例17A与5毫升甲醇混合，添加50毫克Pd/C(10％)，并使混合物于室温下氢化(8小时，50psi)。过滤反应混合物，及以甲醇洗涤残余物。在减压下蒸发溶剂。获得340毫克(89％)产物，为无色油，且使用而无需进一步纯化。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.01分钟

MS(ESI正)：m/z＝250(M+H)⁺

举例的实施方案：

实施例1

将100毫克(0.48毫摩尔)实施例11B溶于5毫升无水乙醇中，添加400毫克(2.17毫摩尔)实施例5V与100毫克(2.5毫摩尔)氢化钠(在矿油中的60％悬浮液)。将反应混合物在微波炉中加热至150℃，持续30分钟。冷却至室温，接着于减压下蒸发溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得29毫克(18％)产物，为白色固体。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.08分钟

MS(ESI正)：m/z＝331(M+H)⁺

下列实施例类似实施例1的制备，使用其相应的吡唑与酯类作为起始原料合成。

实施例41

将80毫克(0.38毫摩尔)实施例11B溶于1毫升无水乙醇中，添加262毫克(1.52毫摩尔)四氢吡喃-4-基-乙酸乙酯与45.1毫克(1.10毫摩尔)氢化钠(在矿油中的60％悬浮液)。将反应混合物在微波炉中加热至150℃，持续40分钟。冷却至20℃，接着于减压下蒸发溶剂。将残余物以水(10毫升)处理，以HCl(10％，在水中)酸化，并用二氯甲烷(2毫升)萃取两次。使有机层用硫酸钠干燥，过滤，及将滤液在减压下浓缩。将残余物用***研磨，获得65毫克(53.7％)产物，为白色固体。

HPLC-MS(方法Grad_C8_NH₄COOH)：R_t：1.89分钟

MS(ESI正)：m/z＝319(M+H)⁺。

下列实施例类似实施例41的制备，使用其相应的吡唑基-甲酰胺与酯类作为起始原料合成。

实施例133

6-(2-乙基-丁基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将实施例11B(0.1克，0.48毫摩尔)与多磷酸(polyphosphoric acid)(1.0克)混合在一起，并添加2-(三氟甲氧基)苯基乙酸(248毫克，1.9毫摩尔)。将混合物在16小时期间加热至120℃。使温度降低至20℃，且通过添加氨(在水中的30％溶液)将pH值调整至7。将水相用二氯甲烷(2x 20毫升)萃取，并将有机相用硫酸钠干燥。使粗制混合物通过快速层析法纯化。洗脱液：己烷/乙酸乙酯40/60。获得23.5毫克(16％)，为白色固体。

HPLC-MS(1E)R_t：6.77分钟

MS(APCI正)：m/z＝305(M+H)⁺

下列实施例类似实施例133的制备，使用其相应的羧酸类作为起始原料合成：

实施例145，外消旋混合物

将106毫克(0.47毫摩尔)实施例12V与4毫升乙酸乙酯和0.5毫升二甲基甲酰胺混合在一起，添加51毫克(0.61毫摩尔)3.4-二氢-2H-吡喃与88.4毫克(0.51毫摩尔)对-甲苯磺酸。将反应混合物加热至60℃，并搅拌2小时。于冷却至室温后，添加乙酸乙酯，且将混合物用饱和碳酸氢钠，并用饱和氯化钠洗涤。在减压下蒸发有机层。将残余物通过制备型HPLC-MS纯化。获得31.5毫克(21.7％)。

MS(APCI正)：m/z＝312(M+H)⁺

HPLC-MS(方法2F)R_t：8.26分钟

下列实施例以类似实施例145制备的方式，使用其相应的吡唑并嘧啶酮类作为起始原料合成。

实施例148

将160毫克(470毫摩尔)实施例12E溶于10毫升甲醇中，并添加350毫克Raney镍。将反应混合物在室温下氢化6小时，过滤，且将溶剂于减压下蒸发。获得100毫克(65％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.95分钟

MS(ESI正)：m/z＝324(M+H)

下列实施例类似实施例148的制备，使用其相应的N-氧化物作为起始原料合成。

实施例151

将62毫克(150毫摩尔)实施例13B溶于4毫升二氯甲烷中，添加22.5微升(300毫摩尔)乙酰氯与42微升(300毫摩尔)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。于减压下移除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得28毫克(55％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.18分钟

MS(ESI正)：m/z＝344(M+H)⁺

下列实施例以类似实施例151制备的方式，使用其相应的起始原料合成。得以显见的是，当并非对于所有化合物均作为酰化剂的乙酰氯已被引进时，则使用其它酰化剂，例如市购可得的氯甲酸甲氧基酯、经取代或未取代的氨基甲酰氯、未经取代或取代的苯氧基甲酰氯、未经取代或取代的苯甲酰氯。

实施例191，外消旋混合物

将60毫克(0.2毫摩尔)实施例13C溶于5毫升二甲苯中，并滴加57毫克(0.2毫摩尔)三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙酯。将反应混合物加热至140℃，且搅拌5小时。在减压下移除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得24.8毫克(32％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.45分钟

MS(ESI正)：m/z＝384(M+H)⁺

下列实施例类似实施例191的制备，使用其相应的起始原料合成。

实施例194，外消旋混合物

将400毫克(1.35毫摩尔)实施例11A溶于8毫升无水乙醇中，添加840毫克(5.4毫摩尔)实施例5AC与220毫克(5.5毫摩尔)氢化钠(在矿油中的60％悬浮液)。将反应混合物在微波炉中加热至150℃，持续30分钟。于冷却至室温后，用4N盐酸将反应混合物酸化。将溶剂在减压下移除。将残余物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得250毫克(46％)产物，为白色固体。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.93分钟

MS(ESI正)：m/z＝288(M+H)⁺

实施例195

将330毫克(0.82毫摩尔)实施例12A溶于3毫升二氯甲烷中，并添加1毫升三氟乙酸。将反应混合物在室温搅拌过夜。于减压下蒸发溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得240毫克(70％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.96分钟

MS(ESI正)：m/z＝302(M+H)⁺

下列实施例类似实施例195的制备，使用其相应的Boc-保护的胺类作为起始原料合成。

实施例207，外消旋混合物

将50毫克(120毫摩尔)实施例13A溶于5毫升二氯甲烷中，并添加15毫克(500毫摩尔)甲醛。将反应混合物在室温搅拌1小时。添加15微升(260毫摩尔)乙酸与35毫克(160毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物于室温搅拌2小时。在减压下移除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)。获得34毫克(65％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.99分钟

MS(ESI正)：m/z＝302(M+H)⁺

下列实施例类似实施例207的制备，使用其相应的胺类作为起始原料合成

实施例219

于氩气氛下，将100毫克(0.26毫摩尔)实施例5、95毫克(0.77毫摩尔)吡啶-3-硼酸(boronic acid)、310微升(2.41毫摩尔)碳酸钠水溶液(2M)、5毫升二烷及20毫克(0.02毫摩尔)四-(三苯基膦)合钯(0)混合。将反应混合物在微波炉中加热至140℃，持续35分钟。于冷却至室温后，将反应混合物在硅藻土上过滤。于减压下蒸发滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化。获得82毫克(83％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.00分钟

MS(ESI正)：m/z＝388(M+H)⁺

下列实施例类似实施例219的制备，使用其相应的硼酸类作为起始原料合成。

实施例231

在惰性气氛下，于小玻瓶中，添加实施例5(175毫克，0.45毫摩尔)、吡唑(306毫克，4.49毫摩尔)、碘化铜(85毫克，0.45毫摩尔)及碳酸铯(439毫克，1.35毫摩尔)。然后添加预先经脱气的二甲基甲酰胺(5毫升)，接着添加N-N′-二甲基乙二胺(47.87微升；0.45毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃，持续三小时。然后，使此悬浮液于硅藻土垫上过滤；将硅藻土以DMF洗涤。在减压下减少有机相的体积，然后添加氯化铵饱和溶液，接着添加乙酸乙酯。分离相，并将有机相以盐水洗涤，然后干燥。将粗产物通过SPE筒纯化，且使所得的产物通过SPE Stratosphere″PL-THIOL MP″进一步纯化，以完全移除铜盐。将所获得的固体用***研磨。获得15.5毫克所需的化合物(产率＝9.2％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：7.80分钟

MS(ESI正)：m/z＝377(M+H)⁺

实施例232

于50毫升烧瓶中，将实施例53(100毫克，0.298毫摩尔)与羟胺(0.073毫升，1.19毫摩尔)在无水乙醇(4毫升)中混合在一起。将反应混合物回流3小时，然后处理。接着在减压下移除溶剂，获得120毫克(含量70％，0.228毫摩尔)N-羟基-2-[4-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒，为固体，将其以本身使用于下一步骤中。

将N-羟基-2-[4-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒(120毫克，含量70％；0.228毫摩尔)悬浮于原乙酸三甲酯(trimethylorthoacetate)(5毫升)中，然后添加乙酸(1毫升)；将混合物加热至100℃，持续一小时。将混合物在室温下冷却，并发现固体的沉淀作用。于减压下蒸发滤液；将粗产物通过快速层析法纯化。接着，将产物用***研磨。获得24毫克所需的化合物(产率26.6％)。

HPLC/MS(方法1E hydro)

MS(ESI正)：m/z＝393(M+H)⁺

实施例233

将实施例12X(250毫克，1.14毫摩尔)溶于20毫升热甲醇中。添加氧化铝(中性)，然后移除溶剂，获得白色粉末，将其转移至2毫升Wheaton小玻瓶中；添加5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(5，6-Dihydro-2H-pyran-2-oxo)，接着添加DMF(1毫升)，并将小玻瓶紧密地闭合。将此悬浮液在4天期间以轨道振荡加热至80℃。然后，过滤反应物，且将氧化铝以甲醇、乙酸乙酯及二氯甲烷洗涤；合并有机溶液，并在减压下移除溶剂。将粗产物通过快速层析法纯化。

洗脱液：(梯度液，以正-己烷/乙酸乙酯9/1至乙酸乙酯(100％)开始，接着为乙酸乙酯/甲醇99/1至94/6)。获得70毫克所需的化合物，为固体(19.3％)。

HPLC-MS(方法2F)：R_t：9.06分钟

MS(ESI正)：m/z＝317(M+H)⁺

实施例234

于25毫升烧瓶中，将实施例53(160毫克，含量80％，0.38毫摩尔)与肼水合物(0.186毫升，3.81毫摩尔)在无水乙醇(4毫升)中混合在一起。将反应混合物回流6小时，然后处理。在减压下移除溶剂，获得200毫克(含量70％，0.38毫摩尔)所要的物质，以原样用于下一步骤中。将此物质(200毫克，70％含量，0.38毫摩尔)悬浮于原乙酸三甲酯(6毫升)中。添加乙酸(0.6毫升)，并将溶液加热至80℃，持续30分钟。在减压下移除原乙酸三甲酯与乙酸，且将粗产物分配于水与二氯甲烷之间。将有机相干燥，并将粗产物通过快速层析法纯化。(梯度液：用二氯甲烷/甲醇98/2开始，且用二氯甲烷/甲醇90/10结束)。通过用***研制而进一步纯化产物。获得8毫克所需的化合物(4％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：6.82分钟

MS(ESI正)：m/z＝392(M+H)⁺

实施例235

于大气压下，将22毫克(0.06毫摩尔)在3毫升甲醇中的实施例230-4于Pd/C(10％)上氢化。移除催化剂。蒸发溶剂，并将残余物通过HPLC层析(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)，得到15.7毫克(71％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.35分钟

MS(ESI正)：m/z＝369(M+H)⁺

实施例236

将100毫克(73％，0.251毫摩尔)实施例40-5溶于2毫升乙酸中，并添加30微升(0.35毫摩尔)在水中的过氧化氢溶液(35％)。将混合物搅拌3小时，且添加乙腈/水。混合物通过HPLC层析(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)，得到50.3毫克(65％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.88分钟

MS(ESI正)：m/z＝307(M+H)⁺

实施例237

将100毫克(73％，0.251毫摩尔)实施例40-5溶于2毫升乙酸中，并添加200微升(2.33毫摩尔)在水中的过氧化氢溶液(35％)。将混合物搅拌3天，且添加乙腈/水。混合物通过HPLC层析(洗脱液A：水+0.13％TFA，洗脱液B：乙腈)，得到21.5毫克(27％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.93分钟

MS(ESI正)：m/z＝323(M+H)⁺

Claims

1.通式I化合物

其中

Hc选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基和吡咯烷基；

R¹选自2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-，

其中这些基团2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、HO-、氧代基团、NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、F₃CO-和F₃C-，

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

且若R²连接至Hc环成员氮原子时，则该R²与任一其它R²彼此独立，且选自：H-、C_1-6-烷基-CO-、C_1-6-烷基-O-CO-、C_1-6-烷基-、苯基-CO-、苯基-O-CO-和(C_1-6-烷基)₂N-CO-，

其中上述基团C_1-6-烷基-CO-、C_1-6-烷基-O-CO-、C_1-6-烷基-、苯基-CO-、苯基-O-CO-和(C_1-6-烷基)₂N-CO-可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代；

R³选自H-、HO-和C_1-6-烷基-O-，其中C_1-6-烷基-O-可任选被一个或多个氟、氯、溴和HO-取代；

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基；

x为0、1、2、3或4；

y为0或1；

及其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的化合物，其中

Hc选自哌啶基和吡咯烷基；

R¹选自2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-，

其中这些基团2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氧代基团、NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、F₃CO-和F₃C-，

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

R³选自H-、羟基和C_1-6-烷基-O-，其中C_1-6-烷基-O-可任选被一个或多个氟、氯、溴或HO-取代；

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基；

x为0或1；

y为0或1；

及其药学上可接受的盐。

3.权利要求1的化合物，其中

Hc选自3-哌啶基或4-哌啶基和3-吡咯烷基；

R¹选自2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-，

其中这些基团2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、F₃CO-、F₃C-、氟、氯和溴；

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

R⁴与R⁵均为H；

x＝0或1；

y＝0；

及其药学上可接受的盐。

4.权利要求1的化合物，其中

Hc选自四氢吡喃基和四氢呋喃基；

R¹选自2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-，

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

其中上述的C_1-6-烷基-基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代；

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基；

x独立于任何y：x＝0或1；

y独立于任何x：y＝0或1；

及其药学上可接受的盐。

5.权利要求1的化合物，其中

Hc选自3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基和3-四氢呋喃基；

R¹选自2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-，

R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-和C_1-6-烷基-，

R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟和甲基；

x为0或1；

y为0或1；

及其药学上可接受的盐。

6.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中

Hc选自3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基和3-四氢呋喃基；

R¹选自2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-，

其中这些基团2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：NC-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-、F₃CO-、F₃C、氟、氯和溴；

R⁴与R⁵均为H

x＝0；

y＝0。

7.权利要求1-6中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其中

R⁴与R⁵为H；

x＝0；

y＝0。

8.权利要求1的化合物，其选自：

及其各自的互变异构体，或其各自的药学上可接受的盐。

9.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

10.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

11.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

12.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

13.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

14.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

15.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

16.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

17.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

18.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物具有下式：

及其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

19.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于可通过PDE9的抑制而治疗的疾病的药物中的用途。

20.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于治疗、改善或预防与知觉、专注、认知、学习或记忆有关的认知缺损的药物中的用途。

21.权利要求20的用途，其特征在于该药物用于治疗、改善或预防与以下有关的认知缺损：与年龄有关的学习与记忆减弱、与年龄有关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后出现的痴呆症、外伤后痴呆症、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、具有额叶退化的痴呆症、具有皮质基底节变性的痴呆症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、多发性硬化、丘脑变性、克-雅痴呆症、HIV痴呆症、具有痴呆症的精神***症或科尔萨科夫氏精神病。

22.权利要求21的用途，其中所述具有额叶退化的痴呆症包括皮克氏综合征、帕金森病和进行性核麻痹。

23.权利要求20的用途，其特征在于该药物用于治疗、改善或预防在具有学习与记忆问题的儿童中的专注力减弱。

24.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。

25.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于治疗由于阿尔茨海默氏病所致的认知缺损的药物中的用途。

26.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于治疗睡眠障碍、双相性精神障碍、代谢综合征，或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心、肺、胸腺或脾脏的疾病的药物中的用途。

27.权利要求26的用途，其中所述代谢综合征包括肥胖、糖尿病、高血糖、血脂障碍和葡萄糖耐量降低。

28.药物组合物，其包含权利要求1至18中任一项的化合物，与药物载体。

29.权利要求1至18中任一项的化合物与另一种用于治疗阿尔茨海默氏病的活性剂的组合。