ES2289377T3 - Nuevas pirazolopirimidonas y su uso como inhibidores de pde. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende una mezcla de compuesto (A) representado por una de las fórmulas estructurales: (I) (II) (III) en las que R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, carboxi o heterociclilo, siendo todos estos sustituyentes sustituidos o no sustituidos, con la excepción de la fórmula (III), en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, piperidinometilo, metoximetilo, N-metilpiperazino metilo, carbetoxi, p-clorofenoximetilo o Ar-(CH2)n-, en la que n es 0-4; y Ar es ó 2, 3, ó 4-piridilo, en la que X, Y, y Z son independientemente (1) hidrógeno; (2) alquilo inferior de uno a seis carbonos, inclusive; (3) halógeno; (4) hidroxilo; (5) alcoxi inferior de uno a seis carbonos, inclusive; (6) nitro; (7) amino; (8) NR¿R¿¿ en la que R¿ y R¿¿ son cada uno independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo inferior de unoa seis carbonos, inclusive, opcionalmente sustituidos con (i) amino, (ii) morfolino o (iii) cicloalquilo de cinco a siete carbonos, inclusive; (9) sulfo; o (10) -SO2NR¿R¿¿ en la que R¿ y R¿¿ son como se definen anteriormente con la condición de que no todos los X, Y, y Z pueden ser nitro, amino, o NR¿R¿¿ a la vez; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, o en la que R es un sustituyente del grupo que consiste en halo, metilo, trifluorometilo y dialquilamino(C1-C4)alquiloxi(C1-C4); cuando R3 y R4 son ambos metilo, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y de compuesto (B) representado por la fórmula estructural: en la que X se elige entre N y C; R0 se elige entre H, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo O-alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aldehído inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con halógeno u O-alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amina heterocíclica que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con O-alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y un grupo furilo; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0 ó 1; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevas pirazolopirimidonas y su uso como
inhibidores de PDE.
La invención se refiere a nuevas composiciones
que comprenden pirazolopirimidonas así como al uso de las
composiciones para la preparación de un medicamento.
Se conocen pirazolopirimidonas sustituidas en la
técnica anterior, en particular como anticonvulsivos, sedantes, y
antiinflamatorios y agentes antisecretores gástricos (patente de
EE.UU. nº 3.939.161) y para uso en el tratamiento de trastornos
cardiovasculares (patente de EE.UU. nº 4.666.908).
La generación anterior de inhibidores de PDE
exhibió efectos farmacológicos sobre más de una PDE. Esto se debe a
la vasta distribución de PDE en diferentes órganos en el cuerpo y a
la falta de un entendimiento completo del mecanismo de tales
inhibidores. Aunque se reivindica que los inhibidores de PDE actúan
más selectivamente sobre una familia de PDE, se ha demostrado no
obstante su acción farmacológica que actúa sobre más de un sitio
(órgano) único. Esto se puede atribuir a su estructura, que es
habitualmente una combinación de dos partes activas.
El tratamiento de la disfunción eréctil está
experimentando un avance enorme. Tres medicamentos principales como
inhibidores de fosfodiesterasa, a saber sildenafilo, tadalafilo y
vardenafilo, están disponibles comercialmente. De estos compuestos,
se sabe que muestran toxicidad y efectos secundarios
significativos.
El documento EP 1 022 026 A2 describe
procedimientos para tratar la tolerancia inducida por nitrato en un
mamífero administrando una cantidad de un compuesto específico que
trata la tolerancia inducida por nitrato. También se describen
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tolerancia
inducida por nitrato en un mamífero que comprenden una cantidad de
este compuesto específico que trata la tolerancia inducida por
nitrato.
N.K. Terrett, A.S. Bell, D. Brown y P. Ellis,
"Sildenafil, a potent and selective inhibitor of type 5
cGMP phosphodiesterase with utility for the treatment of male
erectile dysfunction" Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters, Volumen 6, nº 15, págs. 1819-1824, 1996,
describen
5-(2'-alcoxifenil)pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
que son inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasa de tipo
5 cGMP tanto de plaquetas de conejo como de cuerpo carvernoso
humano.
El documento EP 0 201 188 A1 describe compuestos
sustituidos en la posición 5 de
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
composiciones, procedimientos de uso y procedimientos para elaborar
los compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de
trastornos cardiovasculares, tales como fallo cardíaco o
insuficiencia cardiaca. Los compuestos se unen a receptores de
adenosina e inhiben selectivamente fosfodiesterasa.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar nuevas composiciones que se puedan usar para la
producción de un medicamento que actúe como inhibidor de PDE, tal
como para el tratamiento de la disfunción eréctil, que tenga una
actividad suficiente y muestre toxicidad y efectos secundarios
menores que los medicamentos actualmente conocidos.
Este objeto se consigue por las nuevas
composiciones según se describen en las reivindicaciones 1 y 2 así
como los usos de las reivindicaciones 8 y 9.
Realizaciones adicionales preferidas se
describen en las reivindicaciones subordinadas. El compuesto B se
describe en el documento EP 1 219 614 A1.
Sorprendentemente, se encontró que la acción de
la composición de la presente invención sobre tejidos que contienen
PDE es más alta en comparación con la de compuestos conocidos en la
técnica anterior. Especialmente, las composiciones de la invención
muestran una acción sinérgica sobre tejidos que contienen PDE,
siendo la acción más alta que la de una u otra entidad molecular o
que si ambas partes están reunidas en un compuesto.
Sorprendentemente, se encontró que composiciones
de la presente invención son especialmente activas para tratamiento
de la disfunción eréctil con una eficacia fuertemente mejorada. Los
experimentos han mostrado que las composiciones son al menos tan
activas y más favorables en cuanto a toxicidad y efectos secundarios
que el medicamento más ampliamente usado actualmente para el
tratamiento de la disfunción eréctil, a saber sildenafilo
(Viagra®).
Actualmente, los mejores resultados se obtienen,
para composiciones con un compuesto (A) en el que R_{1} y R_{2}
son ambos hidrógeno. R_{3} es metilo y R_{4} es
n-propilo. También, se prefiere para el compuesto
(B) de la composición que X sea N, R_{0} sea H, metilo, metoxi o
etoxi.
El efecto sorprendente conseguido por la
presente invención se ilustra ahora adicionalmente en la sección de
ejemplos con referencia a los dibujos que se acompañan (Figura 1)
que muestra para un compuesto A único, un compuesto B único, una
mezcla de compuestos A y B y sildenafilo la dependencia del resto de
la concentración máxima de ACH (%) respecto a la concentración de
los compuestos. El compuesto A usado tiene la estructura de fórmula
(III), en la que R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno, R_{3} es
metilo y R_{4} es n-propilo. Como se puede ver
claramente a partir de la figura, la mezcla de ambos compuestos A y
B muestra actividad superior que cada compuesto solo e incluso
actividad superior que para sildenafilo.
Además, se estudió el efecto de administración
de composiciones anteriores administrándolas tanto a ratas como a
conejos.
El propósito del estudio fue comparar la
actividad biológica de las composiciones de la presente invención
con la de sildenafilo. En particular, se determinaron los episodios
de erección y los índices de erección del pene de los compuestos y
composiciones en el tratamiento de ratas y conejos machos.
El Índice de Erección del pene (IEP) se calcula
o expresa como el % de ratas o conejos que exhibe al menos un
episodio de erección del pene multiplicado por el número total de
episodios, dentro de un período de tiempo de 2 horas. Se pueden
encontrar detalles sobre la determinación de valores de IEP, por
ejemplo, en H.H. Ang y M.K. Sim, Effects of Eurycoma longifilia
Jack on Penile Erection Index and Homosexual Mounting in Rats,
Pharmaceutical Sciences, 3 (1997), 117-19; y A.
Benassi-Benelli, F. Ferrari y B. Pellegrini
Quaratotti, Penile erection Induced by Apomorphine and
N-n-propil-norapomorphine
in Rats, Arch. Int. Pharmacodyn 242 (1979),
241-247. El episodio es una descripción para ratas
que succionan sus penes.
Los experimentos con conejos se realizaron según
E. Bischof y K. Schneider, "International Journal of Impotence
Research", 13 (2001) 230-235, y los experimentos
con ratas se realizaron según EP 1057829 A1.
El estudio del índice de erección del pene para
conejos en dependencia con el tiempo produce los resultados que se
dan en la tabla 1 para sildenafilo y el compuesto (III).
Los datos de la tabla 1 muestran que sildenafilo
tiene mayor eficacia que el compuesto III. Sin embargo, el efecto
sorprendente es que usar una composición como se describe en la
presente invención conduce a un efecto casi similar al de
sildenafilo, pero a óptima concentración y relaciones de mezcla
óptimas el efecto lateral del medicamento basado en las
composiciones de la presente invención es menos que para
sildenafilo. Evidentemente, la relación dependerá de la medicación
objetivo, por ejemplo disfunción eréctil o tratamiento de asma,
etc.
Adicionalmente, se estudió el efecto sobre la
longitud del pene de ratas y los siguientes resultados se dan en la
tabla 2 para un compuesto descrito en la invención y en la tabla 3
para sildenafilo. La longitud del pene es indicativa de la eficacia
del medicamento administrado.
Las características descritas en la descripción,
en las reivindicaciones y en el dibujo pueden ser material, tanto
separadamente como en cualquier combinación de las mismas, para
realizar la invención en diversas formas de la misma.
Claims (9)
1. Composición que comprende una mezcla de
compuesto (A) representado por una de las fórmulas
estructurales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, halógeno,
hidroxilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilo,
aralquilo, alcoxi, carboxi o heterociclilo, siendo todos estos
sustituyentes sustituidos o no sustituidos, con la excepción de la
fórmula (III), en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, piperidinometilo, metoximetilo,
N-metilpiperazino metilo, carbetoxi,
p-clorofenoximetilo o Ar-(CH_{2})_{n}-, en la que n es 0-4; y Ar es
p-clorofenoximetilo o Ar-(CH_{2})_{n}-, en la que n es 0-4; y Ar es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ó 2, 3, ó
4-piridilo, en la que X, Y, y Z son
independientemente (1) hidrógeno; (2) alquilo inferior de uno a
seis carbonos, inclusive; (3) halógeno; (4) hidroxilo; (5) alcoxi
inferior de uno a seis carbonos, inclusive; (6) nitro; (7) amino;
(8) NR'R'' en la que R' y R'' son cada uno independientemente (a)
hidrógeno o (b) alquilo inferior de uno a seis carbonos, inclusive,
opcionalmente sustituidos con (i) amino, (ii) morfolino o (iii)
cicloalquilo de cinco a siete carbonos, inclusive; (9) sulfo; o (10)
-SO_{2}NR'R'' en la que R' y R'' son como se definen anteriormente
con la condición de que no todos los X, Y, y Z pueden ser nitro,
amino, o NR'R'' a la vez; y R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4},
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un sustituyente del
grupo que consiste en halo, metilo, trifluorometilo y
dialquilamino(C_{1}-C_{4})alquiloxi(C_{1}-C_{4});
cuando R_{3} y R_{4} son ambos metilo, y sales de los mismos
farmacéuticamente
aceptables,
\newpage
y de compuesto (B) representado por la fórmula
estructural:
en la
que
X se elige entre N y C;
R_{0} se elige entre H, un grupo alquilo
inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
O-alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo aldehído inferior que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo fenilo
sustituido con halógeno u O-alquilo que tiene 1 a 6
átomos de carbono, un grupo amina heterocíclica que tiene 3 a 6
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos
de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono sustituido con O-alquilo que tiene 1 a 6
átomos de carbono y un grupo furilo;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
m es 0 ó 1;
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
2. Composición que comprende una mezcla de
compuesto (III)
en el que R_{1} y R_{2} son
ambos hidrógeno, R_{3} es metilo y R_{4} es
n-propilo,
y de compuesto (B) representado por la fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X se elige entre N y C;
R_{0} se elige entre H, un grupo alquilo
inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
O-alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo aldehído inferior que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo fenilo
sustituido con halógeno u O-alquilo que tiene 1 a 6
átomos de carbono, un grupo amina heterocíclica que tiene 3 a 6
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos
de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono sustituido con O-alquilo que tiene 1 a 6
átomos de carbono y un grupo furilo;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
m es 0 ó 1;
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
la que X es N.
4. Composición según la reivindicación 1, 2 ó 3,
en la que R_{0} se elige entre H, metilo, metoxi y etoxi.
\newpage
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto (B) es
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que R_{1} y R_{2} son ambos
hidrógeno, R_{3} es metilo y R_{4} es
n-propilo.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente adyuvante,
diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
8. Uso de una composición según las
reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un medicamento que
actúa como inhibidor de PDE.
9. Uso según la reivindicación 8 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción
eréctil.
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