JP7093306B2 - ＰＤＥ１阻害剤としての１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン - Google Patents

ＰＤＥ１阻害剤としての１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン Download PDF

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Description

本発明は、ＰＤＥ１酵素阻害剤である化合物並びに特に神経変性疾患及び精神疾患の治療のための医薬品としてのその用途を提供する。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物を使用して疾患を治療する方法も提供する。
本出願を通して、種々の刊行物が全体として参照されている。これらの刊行物の開示は、参照により本出願に組み込まれて、本発明が属する分野の技術水準をより完全に説明する。
二次メッセンジャー環状ヌクレオチド（ｃＮ）である環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ｃＮ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ及びＰＫＧ）、ＥＰＡＣ（ｃＡＭＰにより活性化される交換タンパク質）、リンタンパク質ホスファターゼ、及び／又はｃＮ感受性カチオンチャネルを制御することにより、細胞内シグナル伝達カスケードにおいて主要な役割を果たしている。ニューロンにおいて、これは、ｃＡＭＰ依存性及びｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化と、それに続く、シナプス伝達の急性調節並びに神経細胞の分化及び生存に関与するタンパク質のリン酸化を含む。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ、ＥＣ３．１．４．１７）による分解の速度により、厳密に調節されている。ＰＤＥは、３’－エステル結合を触媒的に加水分解し、不活性な５’一リン酸を形成することにより、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを不活性化させる二元金属ヒドロラーゼである。ＰＤＥは、細胞中で環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを分解する唯一の手段を与えるので、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＰＤＥの触媒活性により、全細胞で様々なｃＮ濃度にわたってｃＮが分解され、その様々な調節機構により、無数のシグナル伝達経路との統合及びクロストークが生じる。特定のＰＤＥは、それがｃＮ濃度を制御し、種々のｃＮシグナロソームのための微小環境を形づくる、細胞内の個別の区画を標的にする（Ｓｈａｒｒｏｎ Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ Ｊａｃｋｉｅ Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１１，９１：６５１ ６９０）。
基質特異性に基づくと、ＰＤＥファミリーは、３つの群：１）ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、及びＰＤＥ８を含む、ｃＡＭＰに特異的なＰＤＥ、２）ｃＧＭＰ選択的酵素であるＰＤＥ５及びＰＤＥ９、並びに３）二重基質ＰＤＥであるＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、並びにＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１に分類できる。
以前に命名されたカルモジュリン刺激ＰＤＥ（ＣａＭ－ＰＤＥ）であるＰＤＥ１は、４つのＣａ２＋と複合体化するカルモジュリン（ＣａＭ、１６ｋＤａのＣａ２＋結合タンパク質）によりＣａ２＋依存的に調節される点で独特である（概説には、Ｓｈａｒｒｏｎ Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ Ｊａｃｋｉｅ Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１１，９１：６５１ ６９０）。そのため、ＰＤＥ１は、環状ヌクレオチドと細胞内Ｃａ２＋との間の興味深い制御的なリンクである。ＰＤＥ１ファミリーは、３つの遺伝子：ＰＤＥ１Ａ（ヒト染色体２ｑ３２にマッピングされる）、ＰＤＥ１Ｂ（ヒト染色***置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）、及びＰＤＥ１Ｃ（ｈｃｌ：７ｐ１４．３）によりコードされている。それらは、選択的プロモーターを有し、調節特性、基質親和性、比活性、ＣａＭの活性化定数、組織分布、及び分子量が異なる多数のタンパク質を選択的スプライシングにより生じさせる。１０を超えるヒトアイソフォームが同定されている。それらの分子量は、モノマーあたり５８～８６ｋＤａである。２つのＣａ２＋／ＣａＭ結合ドメイン及び２つのリン酸化部位を含むＮ末端調節ドメインは、それらの対応するタンパク質を識別し、それらの生化学的機能を調節する。ＰＤＥ１は二重基質ＰＤＥであり、ＰＤＥ１ＣサブタイプはｃＡＭＰとｃＧＭＰに対して等しい活性を有するが（Ｋｍ １～３μＭ）、サブタイプＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｂでは、ｃＧＭＰに対する活性が高い（ｃＧＭＰに対するＫｍ １～３μＭ及びｃＡＭＰに対するＫｍ １０～３０μＭ）。
ＰＤＥ１サブタイプは、脳に高濃度で存在し、特に、線条体（ＰＤＥ１Ｂ）、海馬（ＰＤＥ１Ａ）、及び皮質（ＰＤＥ１Ａ）に局在化しており、この局在化は種を超えて保存されている（Ａｍｙ Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ ２０１２，７３，１０８３ １０９９）。皮質において、ＰＤＥ１Ａは、主に皮質深層５及び６（出力層）に存在し、皮質深層に対する特異的マーカーとして使用される。ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＮの濃度を上昇させ、神経細胞の興奮性の増大をもたらす。
したがって、ＰＤＥ１は、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の制御のための治療標的であり、ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＡＭＰ／ｃＧＭＰのレベルを上昇させて、神経突起の調節並びに神経可塑性関連遺伝子、神経栄養因子、及び神経保護分子の発現をもたらし得る。これらの神経可塑性増大特性とシナプス伝達の調節により、ＰＤＥ１阻害剤は、多くの神経病態及び精神病態における治療剤の優れた候補となる。動物モデルにおけるＰＤＥ１阻害剤の評価（概説には、例えば、Ｂｌｏｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２），２２（４），３４９－３５４；及びＭｅｄｉｎａ，Ａ．Ｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），５（Ｆｅｂ），２１を参照されたい）は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病のような神経疾患並びに、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、レストレスレッグ症候群、うつ病、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）のような精神疾患におけるＰＤＥ１阻害剤の治療用途の可能性を示唆した。ＰＤＥ１阻害剤が、女性性機能不全などの、プロゲステロンによるシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患に有用であると主張する特許出願もあった（例えば、国際公開第２００８／０７００９５号パンフレット）。
国際公開第２００８／１３９２９３号パンフレット及び国際公開第２０１０／０８４４３８号パンフレット（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）並びに国際公開第２００４／０９９２１１号パンフレット（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）は、ＰＤＥ９阻害剤としての１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを開示している。
本発明の化合物は、全患者に効能があるわけでない、神経変性疾患及び／又は精神疾患の現在市販されている治療の代替物を提供できる。したがって、治療の代替方法が必要とされている。
ＰＤＥ１酵素は中枢神経系（ＣＮＳ）に発現されており、そのため、この遺伝子ファミリーは、精神疾患及び神経変性疾患の治療の新たな標的の魅力的な源となる。
本発明の目的は、ＰＤＥ１阻害剤であり、したがって神経変性疾患及び精神疾患を治療するのに有用な化合物を提供することである。好ましくは、前記化合物は、ＰＤＥ９阻害に関連する潜在的に望まれない作用を防ぐために、ＰＤＥ９阻害剤としてよりもＰＤＥ１阻害剤として少なくとも１０倍強力である。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007093306000001
 （式中、
ＹはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ２～Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｔｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）からなる群から選択され；それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ８アルキル、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及び飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルコキシ、及びＣ４～Ｃ５メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジニルであるか；或いは
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルにより置換された５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ３アルキル及び飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；それらは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、フェニル、ジアルキルアミン、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい）；
並びにその互変異性体及び薬学的に許容可能な塩に関する。
化合物（Ｉ）への言及は、化合物（Ｉ）の遊離塩基、化合物（Ｉ）の酸付加塩などの化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩、化合物（Ｉ）のラセミ混合物、又は化合物Ｉの対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、並びに化合物（Ｉ）の多形体形態及び非晶質形態、並びに化合物（Ｉ）の互変異性形態を含む。さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒により溶媒和された形態でも存在し得る。一般に、本発明の目的には、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と等しいと考えられる。
一実施形態において、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ）による化合物に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別な脳疾患の治療のための式（Ｉ）による化合物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）による化合物及び１種以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療のための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための医薬品の製造のための式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
定義
ＰＤＥ１酵素：
ＰＤＥ１アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントＰＤＥ１アイソフォームを含む。それは、３つのサブタイプ、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、及びＰＤＥ１Ｃを有し、それらはさらに種々のアイソフォームに分かれる。本発明の文脈では、ＰＤＥ１とＰＤＥ１酵素は同義であり、特記されない限り、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、及びＰＤＥ１Ｃ酵素、並びにそれらのアイソフォームを指す。
ＰＤＥ１阻害剤及びＰＤＥ９阻害剤：
本発明の文脈では、化合物は、３種のＰＤＥ１アイソフォームの任意のＩＣ５０レベルに達するのに要する量が、１０マイクロモーラー以下、好ましくは、８マイクロモーラー以下など、７マイクロモーラー以下など、６マイクロモーラー以下など、５マイクロモーラー以下など、４マイクロモーラー以下など、３マイクロモーラー以下など９マイクロモーラー未満、より好ましくは、１マイクロモーラー以下など２マイクロモーラー以下、特に５００ｎＭ以下である場合、ＰＤＥ１阻害剤であると考えられる。好ましい実施形態において、ＰＤＥ１ＢのＩＣ５０レベルに達するのに要するＰＤＥ１阻害剤の要求される量は、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下など４００ｎＭ以下、又はさらには５０ｎＭ以下などの８０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下である。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ９阻害剤としてよりもＰＤＥ１阻害剤として少なくとも１０倍強力であり、すなわち、３種のＰＤＥ１アイソフォームの１種以上のＩＣ５０レベルに達するのに要する量は、ＰＤＥ９酵素のＩＣ５０レベルに達するのに要する同じ化合物の量の少なくとも１０分の１である。
置換基：
本文脈では、「任意選択で置換されている」は、示されている部分が置換されていることも又は置換されていないこともあり、置換されている場合、一置換、二置換、又は三置換であることを意味する。「任意選択で置換されている」部分に置換基が全く示されていない場合、その位置が水素原子により占められていることが理解される。
本発明の文脈で使用される場合、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
所与の範囲は、互換的に「－」（ダッシュ）又は「から」により示されることがあり、例えば、用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は「Ｃ１からＣ３アルキル」に等しい。
用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ７アルキル」、及び「Ｃ１～Ｃ８アルキル」は、直鎖（すなわち非分岐）又は分岐鎖の、両端を含む１～８つまでの炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。そのような基の例には、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチルがあるが、これらに限定されない。
用語「飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを指す。
用語「ヘテロアリール」は、１～５つの炭素原子並びに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族単環式環を指す。
用語「ジアルキルアミン」は、２つのＣ１～Ｃ３アルキル基により置換されたアミノ基を指す。
用語「Ｃ３～Ｃ４アルコキシ」は、Ｒ’が上記で定義されたＣ１～Ｃ３アルキルを示す式－ＯＲ’の部分を指す。Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシは、１つ以上のフッ素により置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシを指す。
用語「Ｃ３～Ｃ４シクロアルコキシ」は、Ｒ’が飽和単環式Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基である式－ＯＲ’の部分を指す。用語「Ｃ４～Ｃ５メチルシクロアルコキシ」は、Ｃ４～Ｃ５シクロアルコキシ基により置換されたメチル基を指す。
異性体及び互変異性形態
本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、化合物のいずれかへの言及は、特記されない限り、エナンチオマー的又はジアステレオマー的に純粋な化合物並びにあらゆる比率のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を網羅する。
さらに、本発明の化合物のいくつかは異なる互変異性形態で存在することがあり、化合物が形成することが可能なあらゆる互変異性形態が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
薬学的に許容可能な塩：
本発明の化合物は、一般に、遊離の物質として、又はその薬学的に許容可能な塩として使用される。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液又は懸濁液をモル当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機酸及び無機酸の代表例は以下に記載される。
本文脈における薬学的に許容可能な塩は、非毒性の、すなわち生理的に許容可能な塩を示すものとする。薬学的に許容可能な塩という用語は、塩酸塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）、臭化水素酸塩酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ ａｃｉｄ）、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、サッカリン、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのスルホン酸などの無機酸及び／又は有機酸により形成される塩を含む。先に列記された酸のいくつかは、リン酸、硫酸、フマル酸、及びマレイン酸などの二酸又は三酸、すなわち２又は３つの酸性水素を含む酸である。
薬学的に許容可能な塩を形成するのに有用な酸及び塩基の追加の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に見いだすことができる。
治療上有効な量：
本文脈において、用語化合物の治療上有効な量は、前記化合物の投与を含む治療介入において所与の疾病の臨床症状及びその合併症を治癒する、緩和する、又は部分的に抑えるのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量が、「治療上有効な量」と定義される。各目的に対する有効量は、疾病又は創傷の重症度、並びに対象の体重及び全般的な状態によるだろう。適切な用量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なる点を試験することにより、定型的な実験を利用して達成可能であるが、それは全て熟練した医師の通常の技量内であることが理解されるだろう。
治療及び治療すること：
本文脈では、「治療」又は「治療すること」は、疾患の臨床徴候の進行を緩和し、停止させ、部分的に停止させ、若しくは遅らせるための、又は疾患を治癒するための患者の管理及び看護を示すものとする。治療すべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
投与経路
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、経皮、及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内）経路などのあらゆる好適な経路による投与のために具体的に製剤できる；経口経路が好ましい。
経路が、治療すべき対象の全身状態及び年齢、治療すべき病態の性質、並びに有効成分に依存することが認識されるだろう。
医薬製剤及び賦形剤
下記において、用語、「賦形剤」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」は、充填剤、粘着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、結合剤、コーティング、色素、崩壊剤、香料、滑剤、滑沢剤、保存剤、吸収剤、甘味剤、溶媒、ビヒクル、及び補助剤を含むがこれらに限定されない医薬賦形剤を指す。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を製造する方法も提供する。本発明による医薬組成物は、Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）に開示されるものなどの従来の技法に従って薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤できる。
一実施形態において、本発明は、本明細書の実験セクションに開示される化合物の１つなどの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
経口投与用の医薬組成物には、錠剤、カプセル剤、散剤、及び顆粒剤などの固体経口剤形；並びに液剤、乳剤、懸濁剤、及びシロップ剤などの液体経口剤形、並びに適切な液体に溶解又は懸濁させるための散剤及び顆粒剤がある。
固体経口剤形は、所定量の有効成分及び、好ましくは、１種以上の好適な賦形剤をそれぞれ含む別個の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル）として呈されることがある。適切な場合、固体剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティングと共に調製されることがあり、或いは、それらは、当技術分野に周知である方法に従って遅延又は延長放出などの有効成分の調節された放出を与えるように製剤されることもある。適切な場合、固体剤形は、例えば口腔内崩壊錠（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）など、唾液中で崩壊する剤形であり得る。
固体経口製剤に好適な賦形剤の例には、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、スクロース、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルがあるが、これらに限定されない。同様に、固体製剤は、グリセリルモノステアラート又はヒプロメロースなど、当技術分野に公知である遅延又は延長放出製剤のための賦形剤を含み得る。
経口投与のために固体物質が使用される場合、製剤は、例えば、有効成分を固体賦形剤と混合し、その後に混合物を従来の打錠機中で圧縮することにより調製され得る；或いは、製剤は、例えば、ハードカプセル中に、例えば、粉末、ペレット、又はミニタブレット形態で配置され得る。固体賦形剤の量は広く変わるだろうが、典型的には、用量単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲だろう。
液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、オーラルドロップ、又は液体充填カプセルとして呈されることがある。液体経口剤形は、水性又は非水性の液体中の液剤又は懸濁剤のための粉末としても呈されることがある。液体経口製剤に好適な賦形剤の例には、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノ及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油、並びに水があるが、これらに限定されない。液体経口剤形は、例えば、有効成分を水性若しくは非水性の液体に溶解若しくは懸濁させることにより、又は有効成分を水中油型若しくは油中水型液体エマルションに組み込むことにより調製され得る。
着色剤、香料、及び保存剤などのさらなる賦形剤を固体及び液体経口製剤に使用できる。
非経口投与用の医薬組成物には、注射又は注入用の滅菌された水性及び非水性の液剤、分散剤、懸濁剤、又は乳液、注射又は注入用の濃縮物、並びに使用前に注射又は注入用の滅菌された溶液又は分散液中に再構成される滅菌された散剤がある。非経口製剤に好適な賦形剤の例には、水、ヤシ油、パーム油、及びシクロデキストリンの溶液があるが、これらに限定されない。水性製剤は、必要な場合好適に緩衝化されて、十分な塩類又はグルコースにより等張にされなくてはならない。
他の種類の医薬組成物には、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、皮膚パッチ、インプラント、及び頬側又は舌下投与用の製剤がある。
あらゆる医薬製剤に使用される賦形剤が意図される投与経路に適合し、有効成分と適合性があることが必要である。
投与量：
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。とりわけ、１日用量は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な用量は、投与の頻度及び様式、治療すべき対象の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療すべき病態の性質及び重症度、あらゆる治療すべき併存疾患、治療の所望の効果、並びに当業者に公知である他の因子に依存する。
成人の典型的な経口用量は、１～１００ｍｇ／日又は１～５０ｍｇ／日などの１～５００ｍｇ／日などの０．１～１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合物だろう。簡便には、本発明の化合物は、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの本発明の化合物など、約０．１～５００ｍｇの量の前記化合物を含む単位剤形で投与される。
発明の詳細な説明
発明者らは、ＰＤＥ１阻害剤であり、したがって神経変性疾患及び精神疾患を治療するのに有用である化合物を特定した。驚くべきことに、本発明の化合物は、ＰＤＥ９阻害剤であるよりもＰＤＥ１阻害剤として著しく強力である。
そのため、本発明は、神経変性疾患又は精神疾患であり得る別の脳疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、並びにそのような化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、精神疾患は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）からなる群から選択される。他の脳疾患は、例えば、レストレスレッグ症候群であり得る。
本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を患っているヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物にＰＤＥ１を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明は、精神疾患を患っている対象を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供する。本発明に従って治療可能な精神疾患の例には、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）がある。
本発明は、レストレスレッグ症候群などの脳疾患を患っている対象を治療する方法も提供する。
発明の実施形態
下記において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１と表示され、第２の実施形態はＥ２と表示され、他も同様である。
第１の実施形態Ｅ１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物
Figure 0007093306000002
 （式中、
ＹはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ２～Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ８アルキル、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及び飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルコキシ、及びＣ４～Ｃ５メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであるか；或いは
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルにより置換された５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ３アルキル及び飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；それは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、フェニル、ジアルキルアミン、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい）；
並びにその互変異性体及び薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２．ＹがＮである、実施形態１の化合物。
Ｅ３．ＹがＣＨである、実施形態１の化合物。
Ｅ４．Ｒ１が、直鎖若しくは分岐鎖のＣ２～Ｃ８アルキル又はシクロプロピルなどの飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
Ｅ５．前記直鎖若しくは分岐鎖のＣ２～Ｃ８アルキル又は飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されている、実施形態４の化合物。
Ｅ６．Ｒ１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
Ｅ７．Ｒ２がフェニルである、実施形態１～６のいずれか１つの化合物。
Ｅ８．前記フェニルが、メチル、メトキシ、フッ素、及び塩素からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている、実施形態７の化合物。
Ｅ９．Ｒ２が、メチル、メトキシ、フッ素、及び塩素からなる群から選択される置換基により置換されたピリジルである、実施形態１～６のいずれか１つの化合物。
Ｅ１０．Ｒ２が、シクロヘキシルなどの飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態１～６のいずれか１つの化合物。
Ｅ１１．Ｒ３がメチルなどのＣ１～３アルキルである、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物。
Ｅ１２．Ｒ３が、フェニルにより置換されたメチルである、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物。
Ｅ１３．Ｒ３が、メトキシ又はオキセタンにより置換されたメチルである、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物。
Ｅ１４．ＹがＮ又はＣＨであり；
Ｒ１が、直鎖又は分岐鎖のＣ２～Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全てが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
Ｒ２が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及び飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルコキシ、及びＣ４～Ｃ５メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであり；
Ｒ３が、メチルなどのＣ１～Ｃ３アルキルであり；それが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、フェニル、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい、実施形態１の化合物。
Ｅ１５．前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルが、メチルにより任意選択で置換されている、実施形態６の化合物。
Ｅ１６．実施形態１の化合物であって、
６－ベンジル－５－（シクロヘキシルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４（５Ｈ）－オン；
５－（シクロヘキシルメチル）－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－プロピル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－（シクロヘキシルメチル）－６－メチル－１－プロピル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
６－エチル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
６－（メトキシメチル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
６－イソプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（オキセタン－３－イルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（２－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－クロロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－ベンジル－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（３－クロロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
６－メチル－５－（ｐ－トリルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（６－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－プロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
１－イソプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロフラン－３－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン：
１－エチル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－３－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
からなる群から選択される化合物及びこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
Ｅ１７．前記化合物が、５マイクロモーラー以下など、４マイクロモーラー以下など、３マイクロモーラー以下など、２マイクロモーラー以下など、１マイクロモーラー以下など、５００ｎＭ以下など、４００ｎＭ以下など、３００ｎＭ以下など、２００ｎＭ以下など、１００ｎＭ以下など、１０マイクロモーラー以下の、「ＰＤＥ１阻害アッセイ」のセクションに記載される通り測定されたＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、又はＰＤＥ１Ｃ ＩＣ５０値を有する、実施形態１～１６のいずれか１つの化合物。
Ｅ１７．療法に使用するための、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物。
Ｅ１７．医薬品として使用するための、実施形態１～１７のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２０．治療上有効な量の実施形態１～１７のいずれか１つの化合物並びに１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物。
Ｅ２１．アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための、実施形態１～１７のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２２．アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の実施形態１～１７のいずれかの化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
Ｅ２３．アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための医薬品の製造のための、実施形態１～１７のいずれかに記載の化合物の使用。
本明細書に引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全参照文献は、参照によりそれらの全体として、且つ各参照文献が、参照により組み込まれると個別且つ具体的に示され、その全体として述べられるかのような同じ程度に（法により許される最大程度に）組み込まれる。
見出し及び小見出しは本明細書において簡便のためにのみ使用され、本発明をなんら限定すると解釈されるべきでない。
本明細書におけるありとあらゆる例又は典型的な言葉（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、及び「したがって」を含む）の使用は、単に本発明をよりよく説明することが意図され、特記されない限り本発明の範囲に限界を与えない。
本明細書での特許文書の引用及び組込みは、簡便のためのみに実施され、そのような特許文書の妥当性、特許性、及び／又は実行可能性の見方を反映しない。
本発明は、該当する法により認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される内容の変形形態及び等価物を全て含む。
本発明の化合物
Figure 0007093306000003
Figure 0007093306000004
Figure 0007093306000005
表１は、本発明の化合物によるＰＤＥ１の阻害のＩＣ５０値を列記している。ＩＣ５０値は、明示された基質濃度でのＰＤＥ１酵素の５０％阻害に達するのに要する化合物の濃度（ｎＭ）を指す。
比較のために、表は１０μＭでのＰＤＥ９の阻害％も列記しているが、それは、化合物の１０マイクロモーラーの濃度で得られるＰＤＥ９酵素の阻害％を指す。
ＰＤＥ１及びＰＤＥ９アッセイを実験セクションに記載する。
実験セクション
本発明の化合物の調製－一般的方法
Figure 0007093306000006
 式（Ｉ）の化合物は、有機化学の分野に公知である合成方法又は当業者によく知られている改変と共に、以下に記載される方法により調製できる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、或いは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩＩ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版、ＩＳＳＮ：１９３４－４７８３）などの標準的な参考図書に記載されている方法など当技術分野に公知である定形的な方法により調製できる。好ましい方法には、以下に記載されるものがあるが、これらに限定されない。
スキームは、本発明の化合物を合成するのに有用な方法を表す。それらは、決して本発明の範囲を制限するものではない。
方法１：
Figure 0007093306000007
 式中、Ｒ１及びＲ３は式Ｉに記載の通りであり、Ｒ４はメチル又はエチルなどのアルキル基である。
一般式ＩＩの化合物（スキーム１）は、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，７９４９）に記載の通り調製できる。一般式ＩＶａの化合物は、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，７９４９）に記載の通り、一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物から調製できる。
方法２：
Figure 0007093306000008
 式中、Ｒ２及びＲ３は式Ｉに記載の通りである。
一般式ＶＩＩの化合物（スキーム２）は、一般式Ｖの化合物とＶＩの化合物の混合物を水などの溶媒中で加熱することにより調製できる。一般式ＶＩＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物を塩化ホスホリル及びジメチルホルムアミドにより処理することにより調製できる。
方法３：
Figure 0007093306000009
 式中、Ｒ１及びＲ３は式Ｉに記載の通りである。
一般式ＩＶの化合物（スキーム３）は、トリフルオロ酢酸などの酸による一般式ＩＸの化合物の処理により調製できる。
方法４：
Figure 0007093306000010
 式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉに記載の通りであり、Ｘは、クロリド、ブロミド、ヨージド、又はメシラートなどがあるがこれらに限定されない脱離基である。
一般式Ｉの化合物（スキーム４）は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどがあるがこれらに限定されない塩基の存在下での、一般式ＸＩの化合物による一般式Ｘの化合物の処理により調製できる。
方法５：
Figure 0007093306000011
 式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉに記載の通りであり、ＹはＣＨである。
一般式Ｉの化合物（スキーム５）は、一般式ＸＩＩのヒドラジンによる一般式ＶＩＩＩの化合物の処理により調製できる。
方法６：
Figure 0007093306000012
 式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉに記載の通りであり、Ｘは、クロリド、ブロミド、ヨージド、又はメシラートなどがあるがこれらに限定されない脱離基であり、ＹはＣＨである。
一般式Ｉの化合物（スキーム６）は、ヒドラジンによる一般式ＶＩＩＩの化合物の処理と、それに続く一般式ＸＩＶの化合物によるアルキル化により調製できる。
一般的方法ＬＣ－ＭＳ法
方法Ａ：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５ ｍ、５０×２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／ＮＨ３ ＊Ｈ２Ｏ（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：３．４分でＡ：Ｂ＝９９：１～０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
方法Ｂ：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９５：５～０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
方法Ｃ：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ－Ｃ１８、５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１～０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）及びＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００及び流量１．２ｍＬ／分の直線勾配溶離。
方法Ｅ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．９：５：０．１）；方法：１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００及び流量１．２ｍＬ／分の直線勾配溶離。
中間体：
中間体：５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 0007093306000013
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン二塩酸塩（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５．６２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（エトキシメチレン）マロノニトリル（３．２３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、水（４０ｍＬ）で、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させると、５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルを与えた（２．３ｇ、収率４５％）。
以下の中間体を同様に調製した：
５－アミノ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル及び５－アミノ－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
中間体：５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007093306000014
 ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ）及び水中のＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を２Ｎ Ｎａ２ＳＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、真空下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させると、５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを与えた（１．３ｇ、収率５１％）。
以下の中間体を同様に調製した：
５－アミノ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；及び
５－アミノ－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
中間体：６－ベンジル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000015
 ５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びエチル２－フェニルアセタート（２３４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液にＮａＯＥｔ（９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で１時間マイクロ波条件下で撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製すると、６－ベンジル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを与えた（１２０ｍｇ，収率：７７％）。
以下の中間体を同様に調製した：
６－メチル－１－プロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
中間体：６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000016
 ５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（７．７２ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１ｇ ９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で３６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で蒸発させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１～５：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製すると、６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを与えた（５６０ｍｇ、収率５０％）。
以下の中間体を同様に調製した：
６－メチル－１－プロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを、５－アミノ－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド及びオルトギ酸トリエチルから調製；
６－エチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを、５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドメチルプロピオナートから調製；
６－（メトキシメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを、５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドメチル２－メトキシアセタートから調製；
６－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを、５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドメチルイソブチラートから調製；及び
６－（オキセタン－３－イルメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを、５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドメチル２－（オキセタン－３－イル）アセタートから調製。
中間体：４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007093306000017
 ４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン（１２ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１３．０５ｇ、９５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。固体を得た。混合物をろ過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させると、４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを与え（２２．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、収率６７％）、それを次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６４００ＭＨｚ）：δ１０．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
中間体：４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド
Figure 0007093306000018
 ４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１１．１ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を氷水（７００ｇ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ×２）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％酢酸エチル）により精製すると、４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒドを与えた（４．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、収率２８％）。
中間体：６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000019
 ５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（１．３０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４０ｍＬ）溶液を８０～９０℃で７２時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用）により精製すると、６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを与えた（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率４８％）。
中間体：ｔｅｒｔ－ブチル２－（プロパン－２－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007093306000020
 ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシラート（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（プロパン－２－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラートを与えた（３．９ｇ、２３ｍｍｏｌ、収率９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ７．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
中間体：ｔｅｒｔ－ブチル２－イソプロピルヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007093306000021
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（プロパン－２－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラート（３．９０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．８０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生じた混合物を、Ｎ２バルーン下で２時間還流し、次いで２５℃に１６時間冷却した。混合物を濃縮した。粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製した。生成物を酢酸エチル及び石油エーテルにより再結晶させると、ｔｅｒｔ－ブチル２－イソプロピルヒドラジン－１－カルボキシラートを与えた（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ６．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．９９－５．９８（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体：イソプロピルヒドラジン塩酸塩
Figure 0007093306000022
 ｔｅｒｔ－ブチル２－イソプロピルヒドラジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮すると、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（３００ｍｇ）を与え、それを次の工程に直接使用した。
中間体：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007093306000023
 ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシラート（７．６８ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、１５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除くと、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラートを与えた（１１ｇ、５５ｍｍｏｌ、収率９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４００ＭＨｚ）：δ４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
中間体：ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007093306000024
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラート（１１ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の溶液を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．８０ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を溶液に少量ずつ加えた。生じた混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラートを与えた（１１ｇ、粗製）。
中間体：（テトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩
Figure 0007093306000025
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、９．１ｍＬ）を滴加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過して溶媒を除くと、（テトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩を与えた（１ｇ）。
中間体：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－シクロプロピルヒドラジン－１，２－ジカルボキシラート
Figure 0007093306000026
 シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１１．０２ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアザジカルボキシラート（ａｚａｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１．２７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を－７８℃でアルゴン下で加えた。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃のＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、残渣を与えた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルと石油エーテルの勾配を利用）により精製すると、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－シクロプロピルヒドラジン－１，２－ジカルボキシラートを与えた（１．２０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率８０％。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４００ＭＨｚ）：δ２．８４－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），０．６７（ｓ，４Ｈ）．
中間体：シクロプロピルヒドラジン塩酸塩
Figure 0007093306000027
 ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－シクロプロピルヒドラジン－１，２－ジカルボキシラート（１．２０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、シクロプロピルヒドラジン塩酸塩を与えた（０．４５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４００ＭＨｚ）：δ２．５８－２．６３（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．７０（ｍ，４Ｈ）．
中間体：５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000028
 ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２０８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で、マイクロ波照射下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製すると、５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを与えた（１３０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、収率６９％）。
中間体：ベンジル２－（２－メチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007093306000029
 ２－メチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びベンジルＮ－アミノカルバマート（８．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮すると、ベンジル２－（２－メチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラートを与えた（１２ｇ、収率９７％）。
中間体：ベンジル２－（シス－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート及びベンジル２－（トランス－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007093306000030
 ベンジル２－（２－メチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラート（１２ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（９６ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．３４ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を５Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）によりｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルと石油エーテルの勾配を利用）により精製すると、ベンジル２－（シス－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラートとベンジル２－（トランス－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラートの混合物を与えた（６．０ｇ、収率５０％）。混合物の２ｇをＳＦＣにより２回精製すると
ベンジル２－（トランス－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、収率３２．５％）（Ｒｔ＝５．６７１分（第１のラン）、５．７５４分（第２のラン））１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｓ，５Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｓ，１Ｈ），２．１０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
及びベンジル２－（シス－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート（４５０ｍｇ、収率２０．７％）（Ｒｔ＝８．３５４分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｓ，５Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｓ，１Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＳＦＣ条件１：機器：ＳＦＣ－８０－（８）；カラム：ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、６０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
ＳＦＣ条件２：機器：ＭＧ－ＩＩ；カラム：ＡＹ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、６０ｍｌ／分でＡ：Ｂ＝７５：２５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
中間体：シス－（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩
Figure 0007093306000031
 ベンジル２－（シス－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ、９．６ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）（湿潤、５０％の水を含む１０％Ｐｄ）をＮ２下で加えた。懸濁液を、数回、真空下で脱気してＨ２でパージした。混合物を２５℃でＨ２下で（４０ｐｓｉ）１６時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮すると、シス－（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩を与えた（４５０ｍｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６４００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．４３－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007093306000032
 ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシラート（６．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を１５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除き、粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラートを与えた（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ、収率９３％）。
中間体：ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007093306000033
 ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．２３ｇ、５１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。生じた混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（２００ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、粗生成物を与えた。粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラートを与えた（９ｇ）。
中間体：（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩
Figure 0007093306000034
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート（５５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮すると、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩（５００ｍｇ）を与え、それを次の工程に直接使用した。
中間体：４－イソシアナト－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure 0007093306000035
 化合物４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（４．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、５．７７ｍＬ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（８．４０ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ、６．６１ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）により処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４－イソシアナト－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピランを与えた（２ｇ）。
中間体：４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン
Figure 0007093306000036
 化合物４－イソシアナト－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．００ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１０～１５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ろ過した。フィルターケーキを乾燥させると、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン塩酸塩を与えた。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン塩酸塩（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液にイオン交換樹脂（１００ｍｇ）を加えた。混合物を１５～２０℃で５分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を次の工程に直接使用した。４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を得た。
中間体：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007093306000037
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノフェニル）－１，２－オキサジリジン－２－カルボキシラート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５８（１８），４７９１，１９９３）（１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５～２０℃で１６時間撹拌し、還流状態で（５０℃）４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラートを与えた（１００ｍｇ）。
中間体：（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン塩酸塩
Figure 0007093306000038
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の、酢酸エチル中のＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を１５～２０℃で１時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン塩酸塩を与えた（３０ｍｇ）。
本発明の化合物
実施例１：６－ベンジル－５－（シクロヘキシルメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000039
 ６－ベンジル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（１３７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：酢酸エチル）により精製すると、６－ベンジル－５－（シクロヘキシルメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを与えた（２０ｍｇ、収率：７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８３（ｂｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，７Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝３．２４ｍｉｎ（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４０７．２（ＭＨ＋）．
以下の化合物を同様に調製した：
実施例２：５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007093306000040
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．８６－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６１（方法Ｄ）
実施例３：５－（シクロヘキシルメチル）－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000041
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び（ブロモメチル）シクロヘキサンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｂｓ，２Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，８Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．６３（方法Ｃ）
実施例４：５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－プロピル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000042
 ６－メチル－１－プロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ２Ｈ），５．３０（ｂｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３１３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５４（方法Ｃ）
実施例５：５－（シクロヘキシルメチル）－６－メチル－１－プロピル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000043
 ６－メチル－１－プロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び（ブロモメチル）シクロヘキサンから調製。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．８４（方法Ｃ）
実施例６：６－エチル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000044
 ６－エチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｂｓ，２Ｈ），４．８４－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３４（方法Ｂ）．
実施例７：６－（メトキシメチル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000045
 ６－（メトキシメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．４２（方法Ｃ）．
実施例８：６－イソプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000046
 ６－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｓ，２Ｈ），４．８４－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．７６（方法Ｃ）．
実施例９：５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（オキセタン－３－イルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007093306000047
 ６－（オキセタン－３－イルメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｓ，２Ｈ），４．８４－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０７（方法Ｂ）．
実施例１０：５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000048
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン及び１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３５（方法Ｃ）．
実施例１１：５－［（２－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000049
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン及び１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３６（方法Ｃ）．
実施例１２：５－［（４－クロロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000050
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５２（方法Ｃ）．
実施例１３：５－ベンジル－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000051
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン及び（ブロモメチル）ベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｍ，５Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３２４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１１（方法Ｃ）．
実施例１４：５－［（３－クロロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000052
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン及び１－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３１－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，５Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２９（方法Ｃ）．
実施例１５：５－［（４－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000053
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１６（方法Ｃ）．
実施例１６：６－メチル－５－（ｐ－トリルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000054
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン及び１－（ブロモメチル）－４－メチルベンゼンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，８Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０４（方法Ｂ）．
実施例１７：５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000055
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン及び５－（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２６（方法Ｃ）．
実施例１８：５－［（６－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000056
 ６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン及び５－（クロロメチル）－２－メトキシピリジンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８４（方法Ｂ）．
実施例１９：５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000057
 トリエチルアミン（１９８ｍｇ、０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．５ｍＬ）中の４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン二塩酸塩（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物をマイクロ波照射（１３０℃３０分間、次いで１５０℃２０分間）により加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと酢酸エチルの勾配を利用）により精製すると、５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを与えた（９ｍｇ、収率７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６６００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，２Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５９（方法Ｄ）．
以下の化合物を同様に調製した：
実施例２０：５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－プロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000058
 ４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド及びプロピルヒドラジンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６６００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３１２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６５（方法Ｅ）．
実施例２１：１－イソプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000059
 ４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩から調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５２（方法Ｃ）．
実施例２２：５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロフラン－３－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000060
 ４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド及び（テトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩から調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３７－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２６（ｍ，２Ｈ），５．０９－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．３０（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２４（方法Ｃ）．
実施例２３：１－シクロプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000061
 ４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド及びシクロプロピルヒドラジン塩酸塩から調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０９－１．２０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１６（方法Ｂ）．
実施例２４：１－エチル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000062
 ４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド及びエチルヒドラジンシュウ酸塩から調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３３（方法Ｃ）．
実施例２５：５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－３－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000063
 ４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド及び（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩から調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１８（方法Ｂ）．
実施例２６：５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－［（トランス）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン．
Figure 0007093306000064
 ４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド及びトランス－（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩から調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３７（方法Ｃ）．
実施例２７：５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－［（シス）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン．
Figure 0007093306000065
 ４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド及びシス－（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ヒドラジン塩酸塩から調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．３７－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．４１－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２８（方法Ｃ）．
実施例２８：５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000066
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）と、３－ヨードオキセタン（４１ｍｇ、０．２２３μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、３３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をろ過し、塩基性分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続いてＳＦＣにより精製すると、５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを与えた（３５ｍｇ、収率３６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．０８０ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ方法：機器：ＳＦＣ－１３；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：４０ｍＬ／分で塩基（Ｂａｓｅ）－ＥＴＯＨ＝４０／６０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃。
実施例２９：５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 0007093306000067
 ４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド及び（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン塩酸塩から実施例１９と同様に調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，７Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２３（方法Ｃ）．
インビトロ試験
ＰＤＥ１阻害アッセイ
ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、及びＰＤＥ１Ｃアッセイを以下の通り実施した。アッセイを、一定量のＰＤＥ１酵素（環状ヌクレオチド基質の２０ ２５％を転化するのに充分）、緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１５ｎＭトリチウム標識ｃＡＭＰ、及び様々な量の阻害剤を含む６０ Ｌ試料で実施した。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を１時間室温で進行させ、２０ Ｌ（０．２ｍｇ）のケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）との混合により停止した。ビーズを１時間暗所で沈殿させてから、プレートをＷａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで計測した。測定されたシグナルを、阻害されていない対照（１００％）に対する活性に変換し、ＸｌＦｉｔ（モデル２０５、ＩＤＢＳ）を利用してＩＣ５０値を計算した。
ＰＤＥ９阻害アッセイ
ＰＤＥ９アッセイは、例えば以下の通り実施できる：アッセイは、一定量の関連するＰＤＥ酵素（環状ヌクレオチド基質の２０～２５％を転化するのに充分）、緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、２２５ｐＣｉの３Ｈ標識環状ヌクレオチド基質、最終濃度５ｎＭまでのトリチウム標識ｃＡＭＰ、及び様々な量の阻害剤を含む６０μＬ試料で実施する。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を１時間室温で進行させ、１５μＬの８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）との混合により停止する。ビーズを１時間暗所で沈殿させてから、プレートをＷａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで計測する。測定されたシグナルを、阻害されていない対照（１００％）に対する活性に変換でき、ＥＸＣＥＬへのＸｌｆｉｔ機能拡張を利用してＩＣ５０値を計算できる。
本発明の文脈では、アッセイは、１０ｎＭの３Ｈ－ｃＡＭＰの２０～２５％を転化するのに充分なＰＤＥ９及び様々な量の阻害剤を含む６０ｕＬアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）で実施した。１時間のインキュベーションの後、反応を、１５ｕＬの８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により停止した。ビーズを１時間暗所で沈殿させてから、プレートをＷａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで計測した。

本発明は以下の態様を含み得る。
［請求項１］
式（Ｉ）の化合物
Figure 0007093306000068
（式中、
ＹはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ ２ ～Ｃ ８ アルキル、飽和単環式Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択さ
れ；それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群か
ら選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ １ ～Ｃ ８ アルキル、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソー
ル、及び飽和単環式Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、及びメトキシからなる群から選択される１つ以
上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ フルオロア
ルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ４ シクロアルコキシ、及びＣ ４ ～Ｃ ５ メチルシクロアルコキシからな
る群から選択される置換基により置換されたピリジンであるか；或いは
Ｒ２は、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルにより置換された５員ヘテロアリールからなる群から選択さ
れ；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ １ ～Ｃ ３ アルキル及び飽和単環式Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル
からなる群から選択され；それは、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、フェニル、ジアル
キルアミン、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されて
いてよい）；
並びにその互変異性体及び薬学的に許容可能な塩。
［２］
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
［３］
ＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
［４］
Ｒ１が、直鎖若しくは分岐鎖のＣ ２ ～Ｃ ８ アルキル、又はシクロプロピルなどの飽和単
環式Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
Ｒ１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択さ
れる、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
Ｒ２が、メチル、メトキシ、フッ素、又は塩素から選択される１つ以上の置換基により
任意選択で置換されたフェニルであるか；或いは、Ｒ２が、メチル、メトキシ、フッ素、
及び塩素からなる群から選択される置換基により置換されたピリジンである、請求項１～
５のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Ｒ２が飽和単環式Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記
載の化合物。
［８］
Ｒ３がメチルなどのＣ １～３ アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化
合物。
［９］
Ｒ３が、フェニルにより置換されたメチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載
の化合物。
［１０］
Ｒ３が、メトキシ又はオキセタンにより置換されたメチルである、請求項１～７のいず
れか一項に記載の化合物。
［１１］
ＹがＮ又はＣＨであり；
Ｒ１が、直鎖又は分岐鎖のＣ ２ ～Ｃ ８ アルキル、飽和単環式Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択さ
れ；それらの全てが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群か
ら選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
Ｒ２が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及び飽和単環式Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロア
ルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、及びＣ １ ～Ｃ ３ アルコキシからなる群から選択
される１つ以上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、及びＣ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ フルオ
ロアルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ４ シクロアルコキシ、及びＣ ４ ～Ｃ ５ メチルシクロアルコキシか
らなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであり；
Ｒ３がメチルなどのＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり；それが、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキ
シ、フェニル、及びオキセタンから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換され
ていてよい、請求項１に記載の化合物。
［１２］
６－ベンジル－５－（シクロヘキシルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－
ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－
イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４（５Ｈ）－オン；
５－（シクロヘキシルメチル）－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラ
ゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－プロピル－ピラゾロ［３，
４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－（シクロヘキシルメチル）－６－メチル－１－プロピル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピ
リミジン－４－オン；
６－エチル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－
イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
６－（メトキシメチル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロ
ピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
６－イソプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン
－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（オキセタン－３－イルメチル）－１－
テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－
イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（２－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－
イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－クロロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イ
ル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－ベンジル－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ
］ピリジン－４－オン；
５－［（３－クロロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イ
ル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－
イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
６－メチル－５－（ｐ－トリルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ
［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－６－メチル－１－テトラヒドロ
ピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（６－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン
－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－
イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－プロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－
ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
１－イソプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［
４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロフラン－３－
イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ
［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン：
１－エチル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３
－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－３－
イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メ
チルテトラヒドロフラン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－メ
チルテトラヒドロフラン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－（オキセタン－３－イル）
ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オ
ン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物及びこれらの化合物のいずれかの薬学
的に許容可能な塩。
［１３］
治療で使用するための請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
治療上有効な量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物及び１種以上の薬学的
に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物。
［１５］
アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神
経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不
安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）な
どの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための、請
求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0007093306000069
    （式中、
    ＹはＮ又はＣＨであり；
    Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ２～Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全ては、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
    Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ８アルキル、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは
    Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
    Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルコキシ、及びＣ４～Ｃ５メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであるか；或いは
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルにより置換された５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ３アルキル及び飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；それらは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、フェニル、ジアルキルアミノ、及びオキセタニルから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい）；
    又はその互変異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
  2. ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、直鎖若しくは分岐鎖のＣ２～Ｃ８アルキル、又は飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、メチル、メトキシ、フッ素、又は塩素から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されたフェニルであるか；或いは、Ｒ２が、メチル、メトキシ、フッ素、及び塩素からなる群から選択される置換基により置換されたピリジルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３がＣ１～３アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、フェニルにより置換されたメチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、メトキシ又はオキセタニルにより置換されたメチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ＹがＮ又はＣＨであり；
    Ｒ１が、直鎖又は分岐鎖のＣ２～Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全てが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されていてよく；
    Ｒ２が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び飽和単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは
    Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びメトキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により１回以上置換されたフェニルであるか；或いは
    Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルコキシ、及びＣ４～Ｃ５メチルシクロアルコキシからなる群から選択される置換基により置換されたピリジルであり；
    Ｒ３がＣ１～Ｃ３アルキルであり；それが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、フェニル、及びオキセタニルから選択される置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
  12. ６－ベンジル－５－（シクロヘキシルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    ５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４（５Ｈ）－オン；
    ５－（シクロヘキシルメチル）－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    ５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－プロピル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    ５－（シクロヘキシルメチル）－６－メチル－１－プロピル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    ６－エチル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    ６－（メトキシメチル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    ６－イソプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    ５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（オキセタン－３－イルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    ５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（２－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（４－クロロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－ベンジル－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（３－クロロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（４－フルオロフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ６－メチル－５－（ｐ－トリルメチル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（６－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－プロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    １－イソプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロフラン－３－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    １－シクロプロピル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    １－エチル－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－３－イル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    ５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン；
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
  13. 治療で使用するための請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 治療上有効な量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び１種以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
  15. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療用、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）を含む精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群を含む別の脳疾患の治療用医薬組成物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之***並吡酮
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
TWI729109B (zh) 2016-04-12 2021-06-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
ES2967489T3 (es) 2016-10-18 2024-04-30 H Lundbeck As Imidazopirazinonas, pirazolopirimidinonas y pirazolopiridinonas como inhibidores de PDE1
EP3532053A1 (en) 2016-10-28 2019-09-04 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of imidazopyrazinones
WO2018078038A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising imidazopyrazinones for the treatment of psychiatric and/or cognitive disorders
KR102590848B1 (ko) 2016-12-28 2023-10-19 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 Pde2 억제제로서 치환된 피라졸로피리미디논 화합물
JP7254078B2 (ja) * 2017-11-27 2023-04-07 ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー Ｐｄｅ１阻害剤としての置換フラノピリミジン化合物
CN115304607B (zh) * 2022-07-06 2023-06-27 华南农业大学 吡唑并嘧啶衍生物的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018474A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Healthcare Ag Phenyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2004026876A1 (de) 2002-08-23 2004-04-01 Bayer Healthcare Ag Alkyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2004099211A1 (de) 2003-05-09 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag 6-cyclylmethyl- und 6-alkylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2008139293A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Pfizer Inc. Amino-heterocyclic compounds
WO2016055618A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 H. Lundbeck A/S Triazolopyrazinones as pde1 inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB973361A (en) * 1960-05-11 1964-10-28 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
DE19709877A1 (de) 1997-03-11 1998-09-17 Bayer Ag 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1919287A4 (en) 2005-08-23 2010-04-28 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY
US8012936B2 (en) 2006-03-29 2011-09-06 New York University Tau fragments for immunotherapy
WO2008070095A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
EP2227472A1 (en) 2007-11-30 2010-09-15 Elbion Gmbh Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-a) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
SG171777A1 (en) 2008-12-06 2011-07-28 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
TWI404721B (zh) 2009-01-26 2013-08-11 Pfizer 胺基－雜環化合物
US9434730B2 (en) * 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
CN103313988B (zh) 2010-09-20 2016-06-08 论坛医药有限公司 咪唑并三嗪酮化合物
EP2619204A4 (en) 2010-09-21 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme TRIAZOLOPYRAZINONES AS ANTAGONISTS OF P2X7 RECEPTORS
JO3089B1 (ar) 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
US9499610B2 (en) 2011-04-08 2016-11-22 H. Lundbeck A/S Antibodies specific to pyroglutamated Aβ
US10561656B2 (en) 2011-06-10 2020-02-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2015531401A (ja) 2011-10-10 2015-11-02 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット イミダゾピラジノン骨格を有するｐｄｅ９ｉ
US9434733B2 (en) 2012-01-26 2016-09-06 H. Lundbeck A/S PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone
EP2861603B1 (en) 2012-06-18 2018-12-19 Dart NeuroScience (Cayman) Ltd 6-Benzyl-6H-pyrido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-one and 6-benzyl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-one derivatives as PDE1 inhibitors for treating e.g. neurological disorders
JP6437519B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-12 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP5783297B2 (ja) 2013-08-06 2015-09-24 株式会社デンソー 力学量センサ
TW201609713A (zh) * 2013-12-19 2016-03-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之喹唑啉－ｔｈｆ－胺
JP5797815B1 (ja) 2014-06-27 2015-10-21 細田建設株式会社 後施工アンカー及びその施工方法
WO2016042775A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
US20160083391A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic piperazine derivative
US20160083400A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic guanidine derivative
JP2018508555A (ja) 2015-03-16 2018-03-29 大日本住友製薬株式会社 二環性イミダゾロ誘導体
TW201643167A (zh) 2015-04-22 2016-12-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之咪唑並三酮
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
TWI609870B (zh) 2016-02-12 2018-01-01 美國禮來大藥廠 Pde1抑制劑
TWI729109B (zh) 2016-04-12 2021-06-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
JP2018076285A (ja) 2016-09-14 2018-05-17 大日本住友製薬株式会社 二環性イミダゾロ誘導体を含む医薬
ES2967489T3 (es) 2016-10-18 2024-04-30 H Lundbeck As Imidazopirazinonas, pirazolopirimidinonas y pirazolopiridinonas como inhibidores de PDE1
EP3532053A1 (en) 2016-10-28 2019-09-04 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of imidazopyrazinones
WO2018078038A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising imidazopyrazinones for the treatment of psychiatric and/or cognitive disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018474A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Healthcare Ag Phenyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2004026876A1 (de) 2002-08-23 2004-04-01 Bayer Healthcare Ag Alkyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2004099211A1 (de) 2003-05-09 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag 6-cyclylmethyl- und 6-alkylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2008139293A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Pfizer Inc. Amino-heterocyclic compounds
WO2016055618A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 H. Lundbeck A/S Triazolopyrazinones as pde1 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FINLANDER, P et al.，Phosphorus Pentoxide in Organic Synthesis，Chemica Scripta，1983年，Vol. 22，pp. 171-176

Also Published As

Publication number Publication date
HUE050320T2 (hu) 2020-11-30
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