CH396926A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine - Google Patents

Description

      Verfahren        zur     neuer     Pyrazolopyrimidine       Gegenstand der Erfindung ist ein     Verfahren    zur  Herstellung von     Pyrazolo(3,4-d]pyrimidinen    der  Formel  
EMI0001.0006     
    worin R,;     Methyl    oder Äthyl bedeutet,     R3    für ein  Wasserstoffatom oder einen niederen     Alkylrest    steht  und     R,    einen     Oxaalkyl-,        Cycloalkyl-    oder     Cyclo-          alkylalkylrest    oder einen:

       Aralkyl-    oder     HeterocYclyl-          alkylrest    oder einen     Alkylrest    mit mehr als     zwei          Kohlenstoffatomen    bedeutet, oder ihrer Salze.  



  In den neuen Verbindungen kommen als     Alkyl-          reste        insbesondere    niedere     Alkylreste,    wie     Methyl-,     Äthyl-,     Propyl-,        Isopropyl-,        Butyl-,        Isobutyl-,        Pen-          tyl-(1)-,        Pentyl-(2)-,        Pentyl-(3)-,    2     Methylbutyl-(3)-          oder        Hexylreste,    und als     Oxa-al'kylreste    z.

   B.     3-Oxa-          pentyl-(5)-    oder     3-Oxa-@heptyl-(6)-reste        in        Betracht.     



       Cycloalkyl-    oder     Cycloalkylreste    sind beispiels  weise     Cyclopentyl-    oder     Cyclohexylreste,    oder     Cy-          clopentyl-    oder     Cyciohexyl-metiiyl-,        -äthyl-    oder     -pro-          pylreste.     



  Als     Aralkylreste    kommen insbesondere     Phenyl-          alkylreste,    wie 1- oder     2-Phenyläthyl-    oder     Phenyl-          methylreste,    in Frage, in denen die     aromatischen     Kerne     Substituenten    tragen können, wie niedere Al  kylreste oder     freie    oder substituierte     Hydroxy-,          Amino-    oder     Mercaptogruppen,    Halogenatome,     Tri-          fluormethyl-    oder Nitrogruppen.

   In den genannten       substituierten        Hydroxy-,        Mercapto-    oder     Amino-          gru.ppen    sind die     Substituenten    insbesondere solche  der oben genannten Art, vor allem niedere Alkyl-    Teste, so dass es     sich    z.

   B. um     Mefthoxy-,        Äthoxy-,          Propoxy-    oder     B.utoxygruppen,    entsprechende     Alkyl-          mercaptogruppen,        A.lkylendioxydgruppen,    wie     Me-          thylendioxydgruppen,    Mono- oder     Dialkylamino-          gruppen,    wie Mono- oder     Dknethyl-,        -äthyl-,    "pro  pyl-,     -butyl-    oder     zpentylaminogruppen    handelt. Als  Halogenatome sind vor allem Fluor-, Chlor- oder  Bromatome zu nennen.

   Die     Aralkylreste        können     mehrere     Arylreste    enthalten, wie z. B.     im        Diphenyl-          methylrest.     



  Als     Heterocyclylalkylreste    seien     beispielsweise          Pyridylmethyl-,        Thenyl-    oder     Furfurylreste,    die     im          heterocyclischen    Rest wie oben     für        ,die        Arylreste    an  gegeben, substituiert     sein    können,     genannt.     



  Die neuen     Verbindungen    und ihre Salze besitzen  wertvolle     pharmakologische        Eigenschaften.    Insbeson  dere sind sie     coronarerweiternd        wirksam.    Die neuen  Verbindungen können somit .als     Heilmittel,    .insbeson  dere bei     Durchblutungsstörungen    des Herzmuskels,  aber auch als     Zwisdhenprodukte    zur Herstellung sol  cher Heilmittel dienen.  



  Besonders wertvoll als     coronarerweiternde    Mit  tel sind     Verbindungen    der Formel  
EMI0001.0117     
    und ihre     tautomeren    Formen     und        Salze    davon, wor  in     R3    für     Wasserstoff    oder     Niederalkyl    steht,     Rs          Methyl    oder Äthyl     darstellt        und        R1    einen     Cyclo-          alkylrest,    wie     Cyclopentyl    oder     Cyclohexyl,

      oder vor       allem    einen     Alkylrest    mit mindestens 3 Kohlenstoff-           atomen,    wie     Isopropyl,        Butyl-(2),        Pentyl-(2)    oder (3),  oder einen     Oxaalkylrest,    wie     3-Oxalpentyl-(5)    oder       3-Oxa-heptyl-(6)    darstellt.  



  Zu nennen ist besonders das     1-Isopropyl-4-hy-          droxy-6-äthyl"pyrazolo[3,4-d]pyrimidin    und seine  Salze.  



       Das        erfindungsgemässe        Verfahren    zur Herstel  lung der     neuen        Verbindungen    ist     dadurch    gekenn  zeichnet, dass man eine     2-R1-3-amino-5        R3-pyrazol-          4-carbonsäure    oder     ein    eine     Oxogruppe    enthaltendes       funktionelles    Säurederivat     davon,    wie     einen    Ester,  z.

   B. einen     Alkylester,    ein     Halogenid    oder     dies        Amid     mit einer     Carbonsäure    der Formel     R6-COOH    oder  einem reaktionsfähigen,     funktionellem    Säurederivat  davon, wie :einem Ester, z.

   B. einem     Alkylester,    An  hydri.d,     Halogenid,        Iminoäther,    dem     Amid,        Amidin,          einem    entsprechenden     Schwefelderivat,    oder dem       Nitril,    mit der Massgabe umsetzt, das mindestens  eine der     Carboxylgruppen        stickstoffhaltig        funktionell     abgewandelt ist.  



  Die     Reaktion    kann z. B. so erfolgen,     dass    man  eine     2-R1-3-Amino-5        R,3-pyrazol-4-carbons:äure    oder  einen Ester oder ein     Halogenid    .davon mit der Car  bonsäure     der    Formel     R6-        COOH    in Form ihres       Amids,        Thioamids,        Nitrils,    oder     Amidin:s    oder ein       2-R1-3-Amino-5-R3-ipyrazol-4-carbonsäureamid    mit  der     Carbonsäure    :

  der Formel     Ra-COOH,    ihrem An  hydrid, oder einem Ester,     Halogenid,        Iminoäther,          Thioiminoäther,    oder ihrem     Amid,        Thioamid,        Ami-          din    oder     Nitrit    umsetzt.  



  Man kann aber auch so vorgehen,     dass    man zu  nächst die     Aminogruppe    der     3-Amino-2        R1-5    R       pyrazol-4-carbonsäure    oder ihrer     Derivate        mit    der       Carbonsäure    der Formel     RE-COOH    oder     ihren    De  rivaten, vor allem .den     Anhydriden        oder        Halogeniden,          acyliert    und in     einer    2. Reaktionsstufe, den Ring       schliesst.     



       Die    Kondensation der     Aminopyrazole    zu den       Pyrazolopyrimidinen        erfolgt    vorzugsweise bei erhöh  ter Temperatur gegebenenfalls in     Anwesenheit    von       Verdünnungs-    und/oder     Kondensationsmitteln        im     offenen oder geschlossenen Gefäss. überraschender  weise wurde dabei gefunden, dass .die Umsetzung  sehr     vorteilhaft    unter Verwendung der 2     R1-3-          Amino-5-R3-pyrazol-4,carbonsäureester,    z.

   B. der       Alkylester,    und     eines    Nitrits :der Formel     R6-        CN    vor  genommen wird, wobei     zweckmässig        ein    Konden  sationsmittel, z. B. ein     Alkalimetall,    wie     Natrium     verwendet werden kann. Hierbei ist auch die Ver  wendung von     Verdünnungsmitteln,    wie Benzol, To  luol,     Xylol    oder     Äthern,        vorteilhaft.     



  Die erhaltenen 4     Hydroxy-pyrazolopyrimidine     können in üblicher     Weise        in    ihre Salze     mit    Basen,  z. B.     in        ihre        Metallsalze,    wie     Alkalimetallsalze,    um  gewandelt werden, z. B. durch Lösen in     Alkalilaugen.     Die Salze     ihrerseits    lassen sich in die     freien.        Hydroxy-          verhindungen        umwandeln,        zweckmässig    durch Be  handlung     mit    Säuren.

    



  Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbin  dungen, ihre Salze oder entsprechende     Gemische       können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate  Verwendung finden. Diese enthalten die genannten  Verbindungen in Mischung mit einem für die     enterale     oder     parenterale    Applikation geeigneten pharmazeu  tischen organischen oder anorganischen Träger  material.  



  Die     verfahrengemäss    erhaltenen. Endstoffe sind  aber auch     wertvolle    Zwischenprodukte, z. B, für die  Herstellung der im Schweizer Patent Nr. 390264 be  schriebenen     4-Aminoverbindungen.     



  Sofern die beim     erfindungsgemässen    Verfahren  verwendeten Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich  nach an     siclh    bekannten Methoden herstellen.  



  Als Ausgangsstoffe werden gemäss der vorlie  genden Erfindung vorzugsweise     diejeni    gen verwen  det, die zu den eingangs als besonders wertvoll ge  schilderten     Endstoffen    führen.  



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem  peraturen in Celsiusgraden .angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  In eine Lösung von 9,9 g     2-Isopropyl-3-amino-4-          carbäthoxy-pyrazol    in 100g     Propionitril    werden un  ter Kühlung mit Wasser 2,3 g Natrium fein zerklei  nert eingetragen. Sobald die     exotherme    Reaktion be  endet ist, erhitzt man während 4 Stunden unter Rüh  ren auf 100-110 , versetzt nach dem Erkalten mit  100     Cm2    Alkohol und dampft im Vakuum zur  Trockne ein. Der Rückstand wird in 150     cm3    2-n.

    Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung  wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloro  form ausgeschüttelt und dann mit     6-n.    Salzsäure auf       pH-6    gestellt, wonach ein schmieriges Produkt aus  fällt. Dieses wird aus     Alkohol    umkristallisiert.

   Man  hält so     1-Isopropyl-4@hydroxy-6-äthyl-pyrazolo[3,4-          d]pyrimidin    der Formel  
EMI0002.0141     
    in farblosen Kristallen vom F.     180-182 .       <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Lösung von 9,9 g     2-Isoprapyl-3-amino-          4-carbäthoxy-pyrazol    in 50     cm3        Acetonitril    gibt man  2,3 g Natrium unter Eiskühlung. Die Temperatur  darf während der Reaktion nicht über     30o    steigen.

    Sobald die     exotherme    Reaktion beendet ist, erhitzt  man während 4 Stunden auf     90-95e.    Das Reaktions  gemisch wird dann abgekühlt und mit 100 cm\'       A.thanol    versetzt. Man dampft im Vakuum zur  Trockne ein, gibt zum Rückstand l50     cm3        2-n.    Na  tronlauge und extrahiert das     überschüssige        Aceto-          nitril    mit Chloroform. Die wässerige Phase wird  durch Zugabe von 5-n.

   Salzsäure auf     pH    3-4 ge-           stellt,    wobei nach längerem Stehen ein fester Nieder  schlag ausfällt, den man     abfiltriert    und aus     Äthanol     umkristallisiert. Man      & hält    das     1-Isopropyl-4        hy-          d.roxy-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin    der Formel  
EMI0003.0008     
    in weissen Kristallen vom F.     195-196o.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-d]- pyrimidinen der Formel EMI0003.0012 worin R,; Methyl oder Äthyl bedeutet, R3 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht und R1 einen Oxaalkyl-,

   Cycloalkyl- oder Cycloalkyl- alkylrest oder einen Aralkyl- oder Heterocyclylalkyl- rest oder einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlen- stoffatom.en bedeutet, oder ihrer Salze, dadurch ge kennzeichnet,

   dass man .eine 2-R1-3-amino-5 R3- pyrazol-4-carbonsäure oder ein eine Oxogruppe ent- halten,-des funktionelles Säurederivat davon mit einer Carbonsäure der Formel R6-COOH oder einem reaktionsfähigen funktionellen. Säurederivat davon, mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens eine der Carboxylgru:ppen stickstoffhaltig funktionell abge wandelt ist.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, .dass man eine 2 R1-3-Amino-5-R3- pyrazol-4-carbons;äure oder einen Ester oder ein Ha logenid davon mit der Carbonsäure der Formel RG- COOH in Form ihres Amids, Thioamids, Nitrils oder Amädins umsetzt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2 Rl-3-Amino-5-R3- pyrazol-4-carbons;äureamid mit der Carbons:äure der Formel RE-COOH, ihrem Anhydrid, oder einem Ester, Halogenid, Iminoäther, Thioiminoäthes davon, oder ihrem Amid, Thioamid, Amidin oder Nitril um setzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zunächst die Aminogruppe der 3-Amino-2-R,-5-R3-pyrazol-4-carbonsäure oder ihrer Derivate mit der Carbonsäure der Formel RE COOH oder ihren Derivaten, vor allem den, An hydriden oder Halogeniden, acyliert und. in. einer 2.

   Reaktionsstufe den Ring schliesst. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine 2 R1-3 Anuno-5 R3- pyrazol-4-carbonsäu;reester mit einem Nitril der For mel RG-CN umsetzt.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegen wart eines Kondensationsmittels vornimmt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R1 einen Cycloalkylrest, oder einen Alkylrest mit min destens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Oxanieder- alkylrest,

   R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R" .den Methyl- oder Äthylrest be deutet. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, wann R1 den Isopropylrest, R3 ein Wasserstoffatom und R, den Äthyl:rest bedeutet.