EA014729B1 - Лиганды crth2 рецептора и их применение - Google Patents

Лиганды crth2 рецептора и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA014729B1
EA014729B1 EA200602290A EA200602290A EA014729B1 EA 014729 B1 EA014729 B1 EA 014729B1 EA 200602290 A EA200602290 A EA 200602290A EA 200602290 A EA200602290 A EA 200602290A EA 014729 B1 EA014729 B1 EA 014729B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bromo
phenoxy
carbonyl
pyrazole
acetic acid
Prior art date
Application number
EA200602290A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602290A1 (ru
Inventor
Тронд Ульвен
Томас Фримурер
Эйстейн Рист
Эви Костенис
Томас Хёгберг
Жан-Мари Ресевё
Мари Гримструп
Original Assignee
7ТиЭм ФАРМА А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0412198A external-priority patent/GB0412198D0/en
Priority claimed from GB0414196A external-priority patent/GB0414196D0/en
Priority claimed from GB0424018A external-priority patent/GB0424018D0/en
Application filed by 7ТиЭм ФАРМА А/С filed Critical 7ТиЭм ФАРМА А/С
Publication of EA200602290A1 publication Critical patent/EA200602290A1/ru
Publication of EA014729B1 publication Critical patent/EA014729B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления композиции для лечения болезни, отвечающей на модулирование активности CRTH2 рецептора, такой как астма, ринит, аллергический синдром дыхательных путей и аллергический ринобронхит. При этом в формуле (I) А обозначает карбоксильную группу или тетразолильную группу; Aобозначает водород или метил; кольцо Arобозначает возможно замещенное фенильное кольцо; кольцо Arпредставляет собой возможно замещенное фенильное или пиридильное кольцо; L2 обозначает двухвалентный радикал.

Description

Данное изобретение относится к применению класса соединений, которые являются лигандами рецептора СНТН2 (молекулы, гомологичные рецептору - хемоаттрактанту, экспрессированные в Т-хелперах типа 2), для лечения болезней, отвечающих на модулирование активности СК.ТН2 рецептора, в основном болезней, имеющих значительный воспалительный компонент.
Изобретение относится также к новым членам этого класса лигандов и к фармацевтическим композициям, их содержащим.
Известны многие классы противовоспалительных агентов, включая нестероидные противовоспалительные соединения, известные как ΝδΆΙΌδ, и ингибиторы циклооксигеназы (СОХ-1 и СОХ-2). Как противовоспалительные агенты были идентифицированы бензоилфенилуксусная кислота и некоторые производные бензофенона с карбоксиметоксильными заместителями в одном из колец (см., например, Кйапит е! а1. Вюогдашс СйетЕйу, νοί. 32, N 4, 2004, р. 211-222 и источники, процитированные в этой работе). Сообщалось также, что некоторые о-фенилкарбамоилфеноксиуксусные кислоты и о-бензамидофеноксиметилтетразолы являются сильными противовоспалительными агентами, см., например, Игат е! а1. 1. Рйагт. Рйагтас., 1971, 23, 857-864 апб 1Ыб 1970, 22, 684-693. В заявке АО 99/15520 описаны несколько производных бензофенона с карбоксиметоксильными или тетразолилметоксильными заместителями в одном из колец, синтезированных как члены группы соединений, имеющих активность ингибиторов пероксисомного пролифератор-активированного рецептора (РРАН) и полезных для лечения различных болезней, включая диабет, сердечные болезни и расстройство кровообращения.
Натуральный лиганд рецептора СК.ТН2, соединённого с С-белком, является простагландином Ό2. Как следует из его названия, СК.ТН2 экспрессирован в Т-хелперах типа 2 (Тй2-клетках), но известно также, что он экспрессируется в эозинофилах и базофилах. Активизация клеток, как результат связывания РСЭ2 с СНТН2 рецептором, приводит к сложному биологическому ответу, включая высвобождение воспалительных медиаторов. Повышенное содержание РСИ2 ассоциируется, следовательно, со многими болезнями, которые включают сильный воспалительный компонент, такими как астма, ринит и аллергии. Следовательно, блокирующее связывание РСИ2 с СК.ТН2 рецептором представляет собой полезную терапевтическую стратегию лечения таких болезней.
Известны некоторые лиганды СНТН2 с малыми молекулами, очевидно, действующие как антагонисты РСИ2, например лиганды, предложенные в следующих публикациях: АО 03/097042, АО 03/097598, АО 03/066046, АО 03/066047, АО 03/101961, АО 03/101981, СВ 2388540, АО 04/089885 и АО 05/018529.
Структуры антагонистов РСИ2, описанные в некоторых из вышеуказанных публикаций, имеют бициклическую или трициклическую кольцевую систему, связанную с индольным ядром индометацина, известный противовоспалительный агент, который, как теперь известно, связывается с СК.ТН2. Данное изобретение основано на идентификации класса соединений, содержащих моноциклическое ядро, заместители в котором выбраны и ориентированы моноциклическим ядром так, что взаимодействуют с СК.ТН2 и связывают его. Класс соединений, которого касается данное изобретение, способен, таким образом, модулировать активность СК.ТН2 и полезен при лечении болезней, которые выигрывают от такой модуляции, например астмы, аллергии и ринита.
В соответствии с данным изобретением предусмотрено применение соединения формулы (Ι) или его соли, гидрата или сольвата для получения композиции для лечения болезней, отвечающих на модулирование активности СК.ТН2 рецептора
где А обозначает карбоксильную группу -СООН или тетразолильную группы, формулы
А1 обозначает водород или метил;
кольцо Аг1 обозначает фенильное кольцо, при этом возможные заместители выбраны из фтора, хлора, брома, йодо, циано, нитро, трифторметила, трифторметилтио, (С1-С3-алкил)-8О2, NН28О2, (С1-С3-алкил)-NН8О2, (С1-С3-алкил)2№О2-, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, циклоалкила, арила, арилокси, арил(С1-С6)- или арил(С1-С6-алкокси)-;
кольцо Аг2 представляет собой фенил или пиридильное кольцо, причём указанное кольцо может быть замещено (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкилом, меркапто, меркапто(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилтио, галоген (включая фтор, бром и хлор), (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкилтио, полностью или частично замещенные фтором, такие как трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрил (-ΟΝ), оксо, фенил, фенокси, СООНА, -СОНА, -ОСОЙ/ -8О2ВА, -αΤΝΚ'АНВ, -8О2:й1КаВв, -ΝΗΊό -ОССАΗΊΡ АЙСОН/ АН'ОСОН/ АНВ8О2ОНЛ или -ΝΗΛίΌΝΗΛΗ/ где НА и НВ независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил, или в
- 1 014729 случае, когда КА и Кв связаны с одним и тем же атомом Ν, КА и Кв вместе с этим атомом N могут образовать циклическую аминогруппу;
Ь2 обозначают двухвалентный радикал, выбранный из одной из следующих формул, причём связь, отмеченная *, присоединена к Аг2, а связь, отмеченная **, присоединена к Аг1:
ο/ί у *·* * ΟγΝ ** 1 рфЕ- ΝγΝ
Λ V о * о *
ΝγΟ ** Νζ1γ° ** у ** ** * * -Ν '5
где X представляет собой 8 или О и η равно 0 или 1.
При этом болезни, отвечающие на модулирование активности СЯТН2 рецептора, представляют собой группу, состоящую из астмы, ринита, аллергического синдрома дыхательных путей, аллергического ринобронхита, бронхита, хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), носового полипоза, саркоидоза, экзогенного аллергического альвеолита (лёгкие фермера), муковисцидоза, хронического кашля, конъюнктивита, атопического дерматита, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, комплекса слабоумия, вызванного СПИДом, болезнью Хантингтона, лобно-височного слабоумия, деменции с тельцами Леви, сосудистого слабоумия, синдрома Гийена-Барра, хронического сочетания синдрома Гийена-Барра с миозитом, многоочаговой двигательной невропатии, плексопатии, множественного склероза, энцефаломиелита, панэнцефалита, мозжечковой дегенерации и энцефаломиелита, травмы ЦНС, мигрени, удара, ревматоидного артрита, анкилизирующего спондилёза, болезни Бехчета, бурсита, синдрома канала запястья, воспаления кишечника, болезни Крона, язвенного колита, дерматомиозита, синдрома Элерса-Данлоса (ΕΌ8), фибромиалгии, фиброзного миозита, остеоартрита (ОА), остеонекроза, псориатического артрита, синдрома Рейтера (реактивный артрит), саркоидоза, склеродермии, синдрома Шегрена, заболевания мягких тканей, болезни Стила, тендинита, полиартериита Нодосса, грануломатоза Вегенера, миозита (полимиозит дерматомиозита), подагры, атеросклероза, красной волчанки, системной красной волчанки (8ЬЕ), диабета I типа, нефритного синдрома, гломерулонефрита, острой и хронической почечной недостаточности, эозинофильного фасцита, синдрома гипер-1дЕ, сепсиса, септического шока, ишемического реперфузионного повреждения, отторжения аллографта после трансплантации и реакции трансплантат против хозяина.
Согласно другому аспекту предложено соединение (IV)
А
^13 где А, А1, Аг2 и Ь2 такие, как они определены выше, а
К.В обозначает водород или один или более возможных заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, йода, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, трифторметилтио, (С1-С3-алкил)-8О2, ΝΗ28Ο2, (С1-С3-алкил)-NН8О2, (С1-С3-алкил)2-№О2, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, циклоалкила, арила, арилокси, арил(С1-С6)- или арил(С1-С6-алкокси)-.
- 2 014729
Согласно дальнейшему аспекту изобретения предложено соединение формулы (ΙΥΑ)
(1УА) где Α, А1 и К1з определены в любом из пп.7-9;
К14 является возможно замещённым фенилом или пиридилом.
Согласно ещё одному аспекту изобретения предложено соединение формулы (1УС)
(ΐνο где К13 обозначает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, йода, (С1-С6)алкила, трифторметила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилмеркапто, трифторметокси, трифторметилтио, диметиламино, циано, (С1-С3-алкил)-8О2, ΝΗ28Ο2, (С1-С3-алкил)-ХН8О2, (С1-С3-алкил)2-Ы8О2 и нитро, и
К14 является возможно замещённым фенилом или пиридилом.
Соединения, которых касается изобретение, обозначены формулой (Ι) в результате изучения сайта связывания лиганда с СКТН2. Эти исследования привели к выводу, что общий фармакофор, включающий один отрицательно заряженный фрагмент, представленный АА1СНО-, и ароматический и/или гидрофобный фрагмент, представленный АгБ2 или только Аг1, ориентированные примерно в виде треугольника, образуют структуру для взаимодействия с сайтом связывания рецептора. Был сделан вывод, что замещающие группы АА1СНО- и АгБ2 должны быть у смежных атомов в кольце Аг1. Линкер Б2 обеспечивает молекуле некоторую гибкость для облегчения оптимального связывания. Ограничения по длинам и заместителям в линкере Б2 должны быть для того, чтобы ограничить размер всей молекулы и сложность структур для применения в соответствии с данным изобретением. Чтобы избежать сомнений, общая длина Б2 для целей данного описания и формулы изобретения должна быть п2 и обозначает число связанных атомов в самой короткой цепи атомов от концевого атома до концевого атома Б2. Предпочтительно соединения, к которым относится изобретение, должны иметь молекулярный вес не более 600. Возможные заместители в любом элементе соединений (I) указаны в определении соединений (I). Такие заместители могут модулировать фармакокинетические свойства и растворимость, а также способствовать дополнительному связыванию с рецептором.
Данное изобретение предусматривает применение указанных соединений для изготовления средств для лечения субъекта, страдающего от болезни, легко реагирующей на модулирование активности СКТН2 рецептора, который включает введение субъекту некоторого количества соединения (I), описанного выше, которое эффективно ослабляет болезнь.
В частности, соединения, которых касается изобретение, получены при лечении болезни, связанной с повышенными уровнями простагландина Ό2 (ΡΟΌ2) или одного или более его активных метаболитов.
Примеры таких болезней включают астму, ринит, аллергический синдром дыхательных путей, аллергический ринобронхит, бронхит, хроническую обструктивную болезнь лёгких (ХОБЛ), носовой полипоз, саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит (лёгкие фермера), муковисцидоз, хронический кашель, конъюнктивит, атопический дерматит, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, комплекс слабоумия, вызванный СПИДом, болезнь Хантингтона, лобно-височное слабоумие, деменцию с тельцами Леви, сосудистое слабоумие, синдром Гийена-Барра, хроническое сочетание синдрома Гийена-Барра с миозитом, многоочаговую двигательную невропатию, плексопатию, множественный склероз, энцефаломиелит, панэнцефалит, мозжечковую дегенерацию и энцефаломиелит, травму ЦНС, мигрень, удар, ревматоидный артрит, анкилизирующий спондилёз, болезнь Бехчета, бурсит, синдром канала запястья, воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, дерматомиозит, синдром Элерса-Данлоса (ΕΌ8), фибромиалгию, фиброзный миозит, остеоартрит (ОА), остеонекроз, псориатический артрит, синдром Рейтера (реактивный артрит), саркоидоз, склеродермию, синдром Шегрена, заболевание мягких тканей, болезнь Стила, тендинит, полиартериит Нодосса, грануломатоз Вегенера, миозит (полимиозит дерматомиозит), подагру, атеросклероз, красную волчанку, системную красную волчанку (8Б-Е). диабет I типа, нефритный синдром, гломерулонефрит, острую и хроническую почечную недостаточность, эозинофильный фасцит, синдром гиперЛдЕ, сепсис, септический шок, ишемическое реперфузионное повреждение, отторжение аллографта после трансплантации и реакцию трансплантат против хозяина.
- 3 014729
Однако соединения, которых касается изобретение, в основном имеют значение для лечения астмы, ринита, аллергического синдрома дыхательных путей и аллергического ринобронхита.
Многие соединения формулы (I), указанные выше, являются новыми, и данное изобретение включает эти новые соединения сами по себе.
Используемый термин (Са-СЬ)алкил, где а и Ь являются целыми числами, относится к линейному или разветвлённому алкильному радикалу, содержащему от а до Ь атомов углерода. Таким образом, например, когда а равен 1 и Ь равен 6, этот термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Используемый термин двухвалентный (Са-СЬ)алкиленовый радикал, где а и Ь являются целыми числами, относится к насыщенной углеводородной цепи, содержащей от а до Ь атомов углерода и две насыщенные валентности.
Используемый термин (Са-СЬ)алкенил, где а и Ь являются целыми числами, относится к линейному или разветвлённому алкенилу, содержащему от а до Ь атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь Е- или Ζ-стереохимии, где это возможно. Этот термин включает, например, винил, аллил, 1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.
Используемый термин двухвалентный (Са-СЬ)алкенилен означает углеводородную цепь, содержащую от а до Ь атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и две ненасыщенные валентности.
Используемый термин Са-СЬ-алкинил, где а и Ь являются целыми числами, относится к линейным или разветвлённым углеводородным группам, содержащим от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь. Этот термин включает, например, этинил, 1- и 2-пропинил, 1-, 2- и 3-бутинил, 1-, 2-, 3- и 4-пентинил, 1-, 2-, 3-, 4- и 5-гексинил, 3-метил-1-бутинил, 1-метил-2-пентинил.
Используемый термин двухвалентный (Са-СЬ)алкинилен, где а и Ь являются целыми числами, относится к двухвалентной углеводородной цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и две ненасыщенные валентности.
Используемый термин карбоциклический относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, содержащему в кольце до 16 атомов, все из которых представляют собой углерод, и включает арил или циклоалкил.
Используемый термин циклоалкил относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Используемый термин арил относится к моно-, би- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и включает радикалы, содержащие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые непосредственно связаны ковалентной связью. Примером таких радикалов являются фенил, бифенил и нафтил.
Используемый термин гетероарил относится к моно-, би- или трициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из 8, N и О, и включает радикалы, содержащие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые непосредственно связаны ковалентной связью. Примером таких радикалов являются тиенил, бензтиенил, фурил, бензфурил, пирролил, имдазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензтиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензтриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, индолил и индазолил.
Используемый термин гетероциклил или гетероциклический включает гетероарил, определённый выше, и в дополнение означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из 8, N и О, и группы, состоящие из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или более таких гетероатомов, который ковалентно связан с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом. Примерами таких радикалов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, мальимидо- и сукцинимидные группы.
Термин биоизостер карбоксила является знакомым химикам, работающим в области медицины (см., например, ТНе Огдашс СйетЩгу οί Эгид Эе^дп апб Эгид Лсбоп Ьу КгсЬагб В. 8йуегшап, риЬ. Лсабепис Ргс55. 1992), и относится к группе, которая имеет кислотно-основные характеристики, подобные характеристикам карбоксильной группы. Хорошо известные биоизостеры карбоксила включают -8Ο2ΝΚ- или -Р(=О)(ОН)(ОВ), где В обозначает, например, водород, метил или этил, -8О2ОН, -Ρ(=Ο)(ΟΗ)(ΝΗ2), -С(=Ο)NНСN и группы формул
- 4 014729
Если иное не оговаривается, термин замещённый, применяемый для обозначения любого фрагмента, означает замещённый до 4 совместимыми заместителями, каждый из которых независимо представляет собой, например, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, меркапто, меркапто(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилтио, галоид (включая фтор, бром и хлор), полностью или частично фторированный (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, такие как трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, нитро, нитрил (-ΟΝ), оксо, фенил, фенокси, -СООЯА, -СОЯА, -ОСОЯА, -8О2ЯА, -СОХН'Н. -8О2Х1ЯАЯВ, -ΝΕΛΕΗ. -ОССШСЧ. -ХК СОЮ, -ХК ОСОЮ, -ХК 8О;ОЮ или -ХЯАСОХЯАЯВ, где ЯА и ЯВ независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил или в случае, когда ЯА и ЯВ связаны с одним и тем же атомом Ν, ЯА и ЯВ вместе с этим атомом N могут образовать циклическую аминогруппу. Когда заместителями являются фенил или фенокси, фенильное кольцо само может быть замещено любым из вышеуказанных заместителей, кроме фенила или фенокси. Возможный заместитель может быть одной из вышеуказанных замещающих групп.
Используемый термин соль включает соли присоединения к основанию, к кислоте и четвертичные соли. Кислые соединения по изобретению могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия и калия; гидроокиси щёлочно-земельных металлов, например гидроокиси кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например Ν-метил-И-глюкамином, холин-трис-(гидроксиметил)аминометаном, Ь-аргинином, Ь-лизином, Ν-этилпиперидином, дибензиламином и т.п. Основные соединения формулы (I) могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например галоидно-водородными кислотами, такими как хлористо-водородная или бромисто-водородная кислоты, с серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и т.п., и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малевой, салициловой, лимонной, метансульфоновой, п-толуолсульфокислотой, бензойной, бензосульфокислотой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т. п.
Соединения, которых касается изобретение, могут существовать в одной или нескольких стереоизомерных формах из-за наличия асимметричных атомов или ограничения вращений, это могут быть стереоизомеры с Я- или 8-стереохимией у каждого хирального центра или как атропизомеры с Я- или 8-стереохимией у каждой хиральной оси. Данное изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси.
Применение пролекарств соединений (I), таких как эфиры, также является частью данного изобретения.
Для применения согласно вышеуказанным аспектам изобретения в соединениях (I) могут содержаться следующие структурные характеристики в любой совместимой комбинации:
Ь2 может быть членом набора А для Ь2, указанного выше (и конечно набор А для Ь2 включает набор В для Ь2);
Ь2 может быть -№СЯ-; -ОСК;С( О)ХК-Х СК-; -С(=О)ХК-; -№СЯ-; -С(=О)-; -СН=СНС(=О)(СН2)о-зМКС(=О)-; -Х1КС(=О)(СН2)о-з-; -О-Х=СН; -СН2ХЯСН2-; -ХК(СН2)1-з-; -(СНКзХК-; -8-; -СН2-ОСН2-; -О(СН2)1-з-; -(СН2)1-зО-; -СН28СН2-; -8(СН2)о-з-; -(СН2Х38-; двухвалентным (С2-С6)алкиленом, двухвалентным (С2-С6)алкениленом или двухвалентным (С2-С6)алкиниленом, где Я обозначает водород или С1-Сз алкил;
Ь2 может быть -ХК№СН-; -ОХСН-; -Х=СН-; -С(=О)-; -ХНС(=О)- или -С(=О)ХН-;
Аг2 может быть возможно замещённым фенилом или 5- или 6-членным азотсодержащим гетероарильным кольцом, например пиридилом, пиримидинилом, диазолилом, тиазолилом, оксазолилом, триазинилом, хинолинилом, пирролилом, фуранилом, тиазолилом; возможные заместители в Аг2 могут быть выбраны из фтора, хлора, брома, (С1-С3)алкила, трифторметила, (С1-С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтио, диметиламино, циано, (С1-С3-алкил)-8О2, ХН28О2, (С1-С3-алкил)-ХН8О2, (С1-С3-алкил)2-Х8О2 и нитро;
Аг1 может быть возможно замещённым или 5- или 6-членным азотсодержащим гетероарильным кольцом, например пиридилом, пиримидинилом, диазолилом, тиазолилом, оксазолилом, триазинилом, хинолинилом, пирролилом, фуранилом, тиазолилом;
Аг1 может быть возможно замещённым фенильным кольцом;
возможные заместители в кольце Аг1 могут быть выбраны из фтора, хлора, брома, йода, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, трифторметилтио, (С1-С3-алкил)-8О2, ХН28О2, (С1-С3-алкил)-ХН8О2, (С1-С3-алкил)2-Х8О2, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, циклоалкила, арила, арилокси, арил(С1-С6)- или арил(С1-С6-алкокси)-;
А может быть СООН или его биоизостером, выбранным из -8О2ХЯ и -Р(=О)(ОН)(ОЯ), где Я обозначает водород, метил или этил, -8О2ОН, -Р(=О)(ОН)(ХН2), -С(=О)ХНСХ, и групп формул
- 5 014729
предпочтительно, чтобы А обозначал карбоксил;
А1 может быть водородом или метилом.
В любом соединении формул (I), (IV), (1УА) или (1УС), описанных выше, где А1 обозначает метил, атом углерода, к которому он присоединён, предпочтительно имеет 8-стереохимическую конфигурацию.
Конкретные новые соединения по изобретению выбраны из группы, состоящей из: 4-хлор-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусной кислоты, 4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусной кислоты, [4-бром-2-(1 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-этилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-4-нитрофенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {2-[1-(2-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-4-этилфенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,4-дибромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-бром-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, 2-[4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]пропионовой кислоты, (8)-2-[4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]пропионовой кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, (8)-2-{4-бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, (8)-2-{4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, {4-бром-2-[1-(2-этоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-бром-2-этилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-метилтиофенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-бром-4-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(4-бром-2-этилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, (8)-2-{4-бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(2-метилтио)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, (8)-2-{4-бром-2-[1-(2-метилтио)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, {4-бром-2-[1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метил фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, {4-бром-2-[1-(2,6-диэтилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,6-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-этил-6-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-хлор-6-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, [4-бром-2-(1-нафтил-1-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусной кислоты, {4-бром-2-[2-(4-хлорбензил)тиазол-4-ил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(4-фторбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(2,6-дихлорбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусной кислоты,
- 6 014729 {4-бром-2-[3-(2-трифторметилбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусной кислоты, 4-бром-2-[3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-5-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(1-фенилциклопропил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусной кислоты и их солей, гидратов и сольватов.
Изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединение, относящееся к вышеописанным соединениям формул (IV), (1УА) или (1УС), вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Композиции.
Как упомянуто выше, соединения, которых касается изобретение, способны модулировать активность СЯТН2 и пригодны для лечения болезней, которые ослабляются от такого модулирования. Примерами таких болезней являются заболевания, указанные выше, они включают астму, аллергию и ринит.
Ясно, что конкретная величина дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, способ введения, скорость выделения, комбинации лекарств и серьёзность конкретного заболевания, подвергающегося лечению.
Соединения, которых касается данное изобретение, могут быть приготовлены для введения в соответствии с их фармакокинетическими свойствами. Композиции, вводимые орально, могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, леденцов, жидких или гелевых препаратов, таких как оральные, топические, или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в виде единичных доз и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие, например жидкая смола, смола акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающий агент для таблеток, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; дезинтегранты, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытие, нанесённое методами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Оральные жидкие препараты могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, жидкая смола, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, съедобные гидрированные жиры, эмульгаторы, например лецитин, моноолеат сорбитан или смола акации; неводные носители (которые могут включать съедобные масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры масел, такие как глицерин, пропиленгликоль или этилацетат; консервирующие агенты, такие как метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители.
Для топического нанесения на кожу лекарство может быть в составе крема, лосьона или мази. Составы кремов или мазей, которые могут применяться, являются обычными составами, хорошо известными из уровня техники, например описанными в обычных книгах по фармацевтике, таких как Βπΐίβΐι Рйагшасорое1а.
Для топического введения в глаз лекарство может быть в составе раствора или суспензии в подходящем стерильном водном или неводном носителе. Могут быть также включены добавки, например буферные агенты, такие как метабисульфит натрия или динатрийэдеат; консервирующие агенты, включая бактерицидные и фунгицидные агенты, такие как фенилацетат ртути или нитрат, бензалконий-хлорид или хлоргексидин, и загустители, такие как гипромеллоза.
Лекарство может применяться для ингаляции, например, в виде назального спрея или сухого порошка, или аэрозоля для ингаляции.
Активный ингредиент может также вводиться парентерально в стерильной среде. В зависимости от носителя и используемой концентрации лекарство может быть суспендировано или растворено в носителе. В носителе могут быть растворены добавки, такие как местный анестетик, консервирующие и буферные агенты.
Соединения, которых касается изобретение, могут вводиться сами по себе или как часть комбинации с другими лекарствами, используемыми для лечения болезней с основным воспалительным компонентом. В случае астмы, ринита и аллергического синдрома дыхательных путей такие лекарства включают кортикостероиды, бета-агонисты длительного действия, вводимые ингаляцией, кромолин, недокромил, теофиллин, антагонисты рецептора лейкотриена, антигистаминные вещества, антихолинергические агенты (например, ипратропий) и часто вводятся в виде спреев для носа, сухого порошка или аэрозолей для ингаляции.
В случае артрита и родственных воспалительных болезней другие известные лекарства включают глюкокортикоиды, Ν8ΑΙΌ8 (нестероидные противовоспалительные лекарства - обычные ингибиторы синтеза простагландина, ингибиторы СОХ-2, салицилаты) и ΌΜΑΚΟ8 (противоревматические лекарства, модифицирующие болезнь, такие как метотрексат, сульфасалазин, золото, циклоспорин).
- 7 014729
Методы синтеза.
Существуют многочисленные методы синтеза соединений формулы (I), которых касается данное изобретение, но все они основаны на известной химии, известной для химика-органика. Так, соединения формулы (I) могут быть получены способами, описанными в обычной литературе и хорошо известными специалистам. Обычными литературными источниками являются Абуаисеб отдашс сйетЫту, 4'1' Еб1ΐίοη (\УПеу). 1. Матей, Сотртейеищуе Отдашс ТтаиЦоттабои, 2иб Ебйюи (\УПеу). К.С. Ьатоск, НаибЬоок οί Не1етосус11с СйетЫту, 2иб Ебйюи (Регдатои), А.К. Ка(г11хку, обзорные статьи, такие как опубликованные в 8уи(йещ8, Асс. Сйет. Кек., Сйет. Кеу., или первичные источники, получаемые ои-1ше, или из вторичных источников, такие как С11е1шса1 АЬйтасб или Веййеш.
В нижеследующем описании А обозначает карбоновую кислоту, биоизостер карбоксила или защищённую карбоновую кислоту или биоизостер или их предшественник. В последнем случае применяется стадия снятия защиты. А1 обозначает водород или метил.
Многие соединения, заявленные в заявке на данное изобретение, могут быть получены по реакции фенольного предшественника с ЬО-СН(А1)-А, где ЬО обозначает уходящую группу и А обозначает карбоксильную группу или защищённый аналог или предшественник, или биоизостер, или его защищённый аналог.
Линкер Ь2 может быть образован путём соединения двух соответствующим образом функционализированных и, если это необходимо, защищённых фрагментов, содержащих Ьа2 и ЬЬ2 в качестве реакционноспособных групп, как показано ниже. Ьа2 и ЬЬ2 определяются как любые группы, которые могут реагировать, например, путём нуклеофильного замещения, присоединения к многочисленным связям или циклизации с образованием данного линкера Ь2, как показано ниже.
Например, линкер Ь2, будучи -А1к1-2-(А1к2)р, может быть образован взаимодействием Аг2-А1к1- защищённая группа с нуклеофильным производным Н-2-(А1к2)р-Ат1(Ь1А), где Ζ может быть О, 8 или ΝΚ и А1к1 может быть алкилом. Взаимодействие можно также осуществить путём обратимости функционализации Ьа2 и ЬЬ2 с получением связи между Ζ и А1к2. Линкеры, где Ζ обозначает 8О или 8О2, могут быть получены окислением соответствующих производных -(А1к1)т-8-(А1к2)р при подходящих условиях.
Следующие примеры: Ь2, будучи -А1к^-(А1к2)р, где Ζ обозначает N4(00) или ΝΉ8Ο2, может быть получен по реакции Аг-(А1к')^Н; с удаляемой группой ацилирующего производного -С0-(А1к2)р-Ат1(Ь1А) или удаляемой группой -8О2-(А1к2)р-Ат1(ЫА) соответственно или же конверсию можно провести непосредственно кислотами НО-СО-(А1к2)р-Ат1(Ь1А) и НО-8О2-(А1к2)р-Ат1(Ь1А) соответственно с использованием подходящих реагентов сочетания, таких как дицилогексилкарбодиимид (ОСС), и промоторов, таких как 1-гидроксибензотриазол. Аналогично, Ь2, будучи -АГк^ДАГк2)^ где Ζ обозначает NН(СΟ)NН, может быть образован при взаимодействии А^2-(А1к1)-NН2 с производным изоцианата -ОС^^ГкА-Ат^ЫА) с применением кислого или основного катализа. Взаимодействие можно также осуществить путём обратимости функционализации Ьа2 и ЬЬ2 с получением ретросвязей в случае NН(СΟ) или NН8Ο2. Аналогично могут быть получены связи Ζ и А1к2.
Реакция сочетания, катализируемая металлами, такая как реакция сочетания 8611, реакция сочетания 8и2ик1, реакция Неск и реакция 8оиодакЫта, применима при получении соединений в примерах, когда Ь2 является двухвалентным алкиленом, двухвалентным алкениленом или двухвалентным алкиниле ном.
Соединения с Ь2, являющимся гидразином, обычно получаются по реакции конденсации между соответствующими гидразинами и альдегидами в этаноле или без растворителя.
Точно также соединение, когда с Ь2 является где Ζ является 5-членным гетероциклическим радикалом, например,
может быть получено методом обычной циклизации с применением соответствующих растворителей, катализаторов и температур.
- 8 014729
Например, 1,2,4-оксадиазол может быть получен из Ьа2, являющегося амидоксимом, и ЬЬ2, являющегося эфиром карбоновой кислоты, или путём обратимой ориентации Ьа2 и ЬЬ2; 1,3,4-оксадиазол может быть получен из Ьа2, являющегося ацилгидразидом, и ЬЬ2, являющегося эфиром карбоновой кислоты, или путём обратимой ориентации Ьа2 и ЬЬ2. Тиазол может быть получен из Ьа2, являющегося тиоамидом, и ЬЬ2, являющегося α-галоидкетоном, или путём обратимой ориентации Ьа2 и ЬЬ2. Изоксазол может быть получен из Ьа2, являющегося алкином, и ЬЬ2, являющегося нитрилоксидом, или путём обратимой ориентации по реакции циклоприсоединения.
Далее, Аг1 может быть получен путём циклизации кольца с реагентами, содержащими Ь2, или содержащими полные группы, как показано ниже
или в виде форм, которые могут быть функционализированы с получением конечных соединений формулы (I), как описано ранее.
Одна такая схема приведена ниже
Например, 1,2,4-оксадиазолы могут быть получены из амидоксимов и эфиров карбоновых кислот; 1,3,4-оксадиазолы - из ацилгидразидов и эфиров карбоновых кислот; триазолы - из тиоамидов и α-галоидкетонов; пиридины - путём различных реакций циклоприсоединения.
Строительные блоки, используемые в реакциях, являются или коммерчески доступными, или получаются согласно стандартным методам, хорошо известным специалистам, таким как описанные в Абуаиссб огдашс сйст181ту, 4'1' Εάίΐίοη (ХУПсу). 1. Матей, Сотргсйспчус Огдашс ТтаикГоттайои, 2'1 Εάίΐίοη (ХУПсу), КС. Ьагоск, НаибЬоок о! Нс1сгосус1ю Сйст181ту, 2'1 Εάίΐίοη (Регдатои), А.К 1<а1п1хку или в других литературных источниках. Примеры, приведённые в них, описывают стратегию синтеза соединений, когда Аг1 обозначает фенил. Аналогичные соединения доступны при вариации промежуточных продуктов, используемых в примерах.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений, которых касается данное изобретение. Некоторые соединения были получены, а некоторые были приобретены в коммерческих источниках.
Общие комментарии к примерам.
Микроволновую химию проводили в Рст5оиа1 Сйст151ту Еттуз Ор1пшхсг. Спектры ЯМР получали в приборе Вгиксг Ауаисс АМХ 300 МГц. ЬС/М8 осуществляли в приборе Ад11сиг 1100-8спс8. Методы ЬС/М8 были следующими:
аи10р8: колонка ХТсгга М8 С18; поток: 1,0 мл/мин; градиент 0-5 мин: 15-100% МсСЫ в воде, 5-7,5 мин: 100% МсСЫ; модификатор: 5 мМ формиат аммония; М8-ионизация: АР1-Е8 (положит.);
аи10и8: колонка ХТсгга М8 С18; поток: 1,0 мл/мин; градиент 0-5 мин: 15-100% МсСЫ в воде, 5-7,5 мин: 100% МсСЫ; модификатор: 5 мМ формиат аммония; М8-ионизация: АР1-Е8 (отриц.).
- 9 014729
Общий метод синтеза I.
Общий метод синтеза II.
ВгСНдСОдЕ) КгСО,, ал стон
СР2
он
Аг<В'ОН рсцрр^Оу, {дсо3 вода!, меСИ,
160 ®С, 15 мин1
СР4
Общая методика 1 (ОР1).
Конденсация 3-формилхромона с арилгидразином.
К 3-формилхромону (1,0 ммоль) и арилгидразину (1,0 ммоль) в этаноле (3,0 мл) в реакционной трубке добавляли 4,0 М водной КОН (1,0 мл, 4,0 ммоль). Трубку герметизировали и нагревали при помощи микроволн до 120°С в течение 7 мин (420 с). К реакционной смеси добавляли 3% НС1 до достижения рН<1 и оставляли осаждаться. Осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством этанола. Полученный продукт применяли сразу же или очищали перекристаллизацией из этанола или флэшхроматографией.
Общая методика 2 (ОР2).
Алкилирование фенола.
К фенолу (0,5 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляли этилбромацетат (85 мг, 0,5 ммоль) или этил-2-бромпропионат (91 мг, 0,5 ммоль) и К2СО3 (75 мг, 0,54 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Полученный продукт использовали сразу же или очищали перекристаллизацией из МеОН или флэш-хроматографией.
Общая методика 3 (ОР3).
Гидролиз эфира.
К эфиру (0,10 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли Ь1ОН-Н2О (6,3 мг, 0,15 ммоль) в воде (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение >2 ч, добавляли 3% НС1 до достижения рН<1 и экстрагировали смесь СН2С12. Органическую фазу сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением продукта.
Общая методика 4 (ОР4).
Сочетание Зихик|/гидролиз эфира.
К арилбромиду (0,20 ммоль), арилбороновой кислоте (0,21 ммоль) и Р6(РРЬ3)2С12 (9 мг, 0,01 ммоль) добавляли МеСЫ (0,4 мл, дегазирован.) и 1,0 М Ыа2СО2 (0,4 мл, дегазирован.). Реакционную смесь дегазировали, пропуская аргон в течение 0,5 мин и нагревали при помощи микроволн (150°С, 300 с), затем добавляли 3% НС1 до достижения рН<1 и экстрагировали СН2С12. Экстракт фильтровали через целит и концентрировали, остаток очищали методом экстракции в твёрдой фазе (8АХ колонка с 1 г насадки) или методом флэш-хроматографии.
Промежуточный продукт 1. Этил-4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетат
Получали из (5-бром-гидроксифенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)кетона и этилбромацетата согласно ОР2 с получением 215 мг (100%) белых кристаллов. Продукт использовали без очистки.
ЬС/М8 (ап10р8): К1 6,15 мин, т/ζ 429 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,26 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 4,24 (φ 1=7,1 Гц, 2Н), 4,64 (в, 2Н), 6,72 (φ 1=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,53 (66, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,59 (6, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,73-7,78 (т, 2Н), 8,17 (в, 1Н), 8,58 (в, 1Н);
- 10 014729 13С ЯМР (СОС13): δ 14,3, 61,9, 65,5, 114,0, 114,5, 119,8, 125,3, 127,7, 129,8, 131,8, 132,3, 132,7, 134,6, 139,6, 142,7, 154,1, 168,5, 186,9.
4-Бром-2-( 1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусная кислота
Получали из этил-4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетата (31 мг, 0,072 ммоль) согласно СР3 с получением 28,4 мг (99%) белого твёрдого продукта.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 3,14 мин, т/ζ 401;
'|| ЯМР (СОС13): δ 3,51 (5, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 6,97 (ф 1=8,7 Гц, 1Н), 7,38-7,44 (т, 1Н), 7,49-7,55 (т, 2Н), 7,64-7,69 (т, 1Н), 7,72-7,77 (т, 3Н), 8,19 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н); 13С ЯМР (СПС13): δ 67,2, 115,1, 116,6,
120,1, 124,5, 128,4, 130,0, 131,9, 133,3, 136,2, 139,2, 143,3, 155,2, 169,9, 187,6.
Промежуточный продукт 2. Этил-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетат
Получали из (2-гидроксифенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)кетона (264 мг, 1,0 ммоль) и этилбромацетата согласно СР2 с получением 235 мг (67%) целевого соединения в виде белого твёрдого продукта:
'|| ЯМР (СОС13): δ 1,26 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 4,24 (φ 1=7,1 Гц, 2Н), 4,67 (5, 2Н), 6,84 (φ 1=8,3 Гц, 1Н), 7,10 (ΐ5, 1=7,4, 0,8 Гц, 1 Гц), 7,29-7,36 (т, 1Н), 7,41-7,53 (т, 4Н), 7,72-7,78 (т, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н);
13С ЯМР (СОС13): δ 14,3, 61,7, 65,4, 112,2, 118,8, 119,3, 119,7, 120,0, 122,1, 125,8, 127,6, 129,7, 129,9,
130,1, 130,6, 131,8, 132,1, 136,3, 139,7, 142,8, 155,0, 168,9, 188,7.
2-(1 -Фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусная кислота
Получали из этил-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетата согласно СР3 и очищали методом колоночной хроматографии (8ίΘ2, ЕЮАс:гептан, 1:1) с получением 15 мг (56%) целевого соединения в виде белого твёрдого продукта.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,90 мин, т/ζ 321,0 [М-Н]-;
'|| ЯМР (СОС13): δ 4,83 (5, 2Н), 7,10 (ф 1=8,3 Гц, 1Н), 7,20 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (т, 1Н), 7,467,53 (т, 2Н), 7,54-7,61 (т, 1Н), 7,66 (άά, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,70-7,75 (т, 2Н);
13С ЯМР (СОС13): δ 67,7, 115,5, 120,1, 122,8, 124,7, 128,3, 128,6, 129,9, 131,0, 131,9, 134,0, 139,3, 143,5, 156,6, 170,4, 189,3.
Промежуточный продукт 3. Этил-4-фтор-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетат
Получали из 4-фтор-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенола (282 мг) и этилбромацетата согласно СР2 с получением 335 мг (91%) жёлтого твёрдого продукта.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 3,16 мин, т/ζ 339,0 [М-Н]-;
1Н ЯМР (СОС13): δ 1,26 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,23 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 6,81 (άά, 1=9,0, 4,0 Гц, 1Н), 7,13 (άάά, 1=8,9, 4,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,21 (άά, 1=8,1, 3,2 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (т, 1Н), 7,24-7,50 (т, 2Н), 7,727,78 (т, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н);
13С ЯМР (СОС13): δ 14,3, 61,8, 66,1, 114,0 (ά, 1СР=7,6 Гц), 116,8 (ά, 1СР=24,5 Гц), 118,3 (ά, 1СР=23,5
- 11 014729
Гц), 119,7, 125,2, 127,7, 129,7, 131,8, 139,6, 142,8, 151,1 (ά, 1СР=2,2 Гц), 157,6 (ά, 1СР=241,1 Гц), 168,7,
187,1.
4-Фтор-2-( 1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусная кислота
Получали из этил-4-фтор-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетата (31 мг) согласно СР3 с получением 30 мг (100%) светло-жёлтого продукта.
БС/М8 (ап10п8): Κί 3,16 мин, т/ζ 339,0 [М-Н]-;
Ή ЯМР ^С13): δ 4,60 (8, 2Н), 6,90 (άά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,08-7,17 (т, 1Н), 7,21 (άά, 1=7,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,28-7,35 (т, 1Н), 7,38-7,46 (т, 2Н), 7,65 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 8,06 (8, 1Н), 8,44 (8, 1Н).
Промежуточный продукт 4. 4-Бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетонитрил
К (5-бром-2-гидроксифенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)кетону (342 мг) добавляли бромацетонитрил (122 мг), ацетон (2 мл) и К2СО3 (140 мг) и перемешивали смесь в течение 24 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением 383 мг (100%) жёлтого продукта, который сразу же применяли на следующей стадии.
БС/М8 (ап10р8): Κί 4,39 мин, т/ζ 381,5 [М+Н]+;
'Н ЯМР ^С13): δ 4,80 (8, 2Н), 7,07 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (т, 1Н), 7,45-7,54 (т, 2Н), 7,60-7,69 (т, 2Н), 7,69-7,75 (т, 2Н), 8,03 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н);
13С ЯМР ^С13): δ 55,2, 114,7, 116,6, 116,7, 120,1, 125,1, 128,2, 129,9, 131,0, 132,6, 133,2, 135,0, 139,3, 142,7, 153,0, 186,0.
[5 -Бром-2-(2Н-тетразол-5 -илметокси)фенил]( 1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)кетон
К [4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]ацетонитрилу (38 мг) добавляли ΝαΝ3 (66 мг), ΖηΒτ2 (59 мг), изопропанол (1,3 мл) и воду (1,6 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. К смеси добавляли 3% НС1 (1 мл) и ЕЮАс (4 мл) и перемешивали до образования двух прозрачных фаз. К водной фазе добавляли 3% НС1 до достижения рН<1 и экстрагировали ЕЮАс. Соединённые органические фазы промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением 47 мг белой пены.
БС/М8 (ап10п8): Κί 2,93 мин, т/ζ 243,0 [М-Н]-;
Ή ЯМР ^С13): δ 5,69 (8, 2Н), 7,13 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (т, 1Н), 7,49-7,56 (т, 2Н), 7,62-7,71 (т, 2Н), 7,71-7,79 (т, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 8,45 (8, 1Н);
13С ЯМР ^С13): δ 63,3, 115,6, 117,7, 120,3, 124,5, 128,6, 130,0, 131,2, 132,0, 132,9, 136,3, 139,1,
143,5, 154,7, 188,4.
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)бифенил-4-илоксиуксусная кислота
Получали из этил-4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетата и фенилбороновой кислоты согласно СР4.
- 12 014729
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 1,05 мин, т/ζ 398,6 [М-Н]-;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 4,86 (8, 2Н), 7,17 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35-7,57 (т, 8Н), 7,70-7,75 (т, 2Н), 7,78 (άά, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 8,54 (8, 1Н);
13С ЯМР (СЮС13): δ 67,7, 115,8, 120,1, 124,8, 127,1, 128,0, 128,3, 129,1, 129,3, 129,4, 129,9, 132,3,
136,2, 139,3, 139,3, 143,5, 155,8, 170,4, 189,3.
Промежуточный продукт 5. (5-Бром-2-гидроксифенил)-(1-пиридин-2-ил-1Н-ниразол-4-ил)кетон
К суспензии 6-бром-3-формилхромона (253 мг) в изопропаноле (3 мл) и СН2С12 (2 мл) добавляли 2-гидразинпиридин (109 мг) и перемешивали смесь в течение 15 мин с получением жёлтой суспензии. К суспензии добавляли КОН (0,25 г) в воде (0,25 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, добавляли 3% НС1 до достижения рН<1 и экстрагировали СН2С12 (2х). Экстракт промывали водой и рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением 342 мг оранжевой пены, которую очищали методом флэш-хроматографии (81О2, ЕА:Нер, 1:1) с получением 53 мг (15%) жёлтого твёрдого продукта.
ЬС/М8 (ап10р8): Κΐ 5,0 мин, т/ζ 343,5 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 6,98 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,31 (άάά, 1=7,3, 4,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,60 (άά, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,87-7,93 (т, 1Н), 8,03 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,04-8,09 (т, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 8,47-8,51 (т, 1Н), 9,13 (8, 1Н), 11,94 (8, 1Н);
13С ЯМР (СЮС13): δ 110,9, 113,3, 120,8, 121,6, 122,8, 123,1, 130,5, 133,5, 138,9, 139,3, 143,3, 148,7, 161,9, 191,4,
Промежуточный продукт 6. Этил-4-бром-2-(1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетат
Получали из (5-бром-2-гидроксифенил)-(1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)кетона (43 мг) согласно ОР2 и очищали флэш-хроматографией (8Ю2, Е1ОАе:гептан, 1:2) с получением 34 мг (63%) бледножёлтого твёрдого продукта.
ЬС/М8 (ап10р8): Κΐ 4,9 мин, т/ζ 429,5 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 1,23 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,20 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,62 (8, 2Н), 6,76 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (т, 1Н), 7,53 (άάά, 1=8,9, 2,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,82-7,99 (т, 1Н), 8,01 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,19 (8, 1Н), 8,40-8,44 (т, 1Н), 8,99 (8, 1Н);
13С ЯМР (СЮС13): δ 14,3, 61,8, 66,1, 114,5, 114,7, 131,6, 132,3, 132,4, 134,6, 139,1, 148,5, 154,4, 168,3, 187,1.
4-Бром-2-( 1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусная кислота
Получали из этил[4-бром-2-(1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]ацетата (21 мг) согласно ОР3 с получением 20 мг белой пены.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,8 мин, т/ζ 401,9 [М-Н]-;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 4,79 (8, 2Н), 6,98 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,28-7,34 (т, 1Н), 7,67 (άά, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,86-7,94 (т, 1Н), 8,02-8,08 (т, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 8,43-8,48 (т, 1Н), 9,04 (8, 1Н).
Промежуточный продукт 7. (5-Бром-2-гидроксифенил)-[1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]кетон
- 13 014729
К суспензии 6-бром-3-формилхромона (253 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 4-метоксифенилгидразин (175 мг, 1,0 ммоль) и перемешивали смесь в атмосфере аргона в течение 12 ч, получали оранжевую суспензию. К суспензии добавляли КОН (260 мг) в воде (0,25 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1,5 ч. К смеси добавляли 3% НС1 до достижения рН<1 и оставляли на льду для осаждения. Осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством холодного этанола с получением 256 мг (69%) твёрдого продукта бежевого цвета, который применяли без очистки.
БС/М8 (ап10р8): Ηί 5,0 мин, т/ζ 372,5 [М+Н]+;
'Н ЯМР ^С13): δ 3,88 (5, 3Н), 6,98 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,59 (бб, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,02 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 11,92 (5, 1Н);
13С ЯМР ^С13): δ 55,9, 110,9, 115,0, 120,8, 121,6, 121,8, 122,9, 130,7, 133,5, 138,8, 142,3, 159,7, 161,8.
Промежуточный продукт 8. Этил-4-бром-2-[1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиацетат
Получали из (5-бром-2-гидроксифенил)-[1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]кетона и этилбромацетата согласно ОР2.
БС/М8 (ап10р8): Ηί 4,59 мин, т/ζ 458,4 / 460,4 [М+Н]+;
1Н ЯМР ^С13): δ 1,26 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,84 (5, 3Н), 4,23 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,62 (5, 2Н), 6,72 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,52 (бб, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,64 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,13 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н);
13С ЯМР ^С13): δ 14,3, 55,8, 61,9, 65,6, 114,1, 114,4, 114,8, 121,4, 125,0 131,6, 132,4, 132,6, 133,2,
134,5, 142,5, 154,1, 159,2, 168,5, 186,9.
4-Бром-2-[1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из этил-4-бром-2-[1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиацетата (23 мг) согласно СР3 с получением 21 мг (97%) белой пены.
БС/М8 (ап10п8): Ηί 5,76 мин, т/ζ 428,9 [М-Н]-;
Ή ЯМР ^С13): δ 3,86 (5, 3Н), 4,77 (5, 2Н), 6,94 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,59-7,66 (т, 3Н), 7,71 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,14 (б, 1=0,6 Гц, 1Н), 8,40 (б, 1=0,6 Гц, 1Н);
13С ЯМР ^С13): δ 55,9, 67,2, 115,0, 115,1, 116,6, 121,8, 124,2, 130,7, 131,8, 132,7, 133,2, 136,1, 143,2,
155,2, 159,7, 169,9, 187,6.
[3',5'-Дифтор-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)бифенил-4-илокси]уксусная кислота
- 14 014729
Получали из этил[4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиацетата и 3,5-дифторфенилбороновой кислоты согласно ΟΡ4.
1.СА18 (ап10п8): Κΐ 3,03 мин, т/ζ 434,5 [М+Н]+;
1Н ЯМР (СБС13): δ 4,85 (8, 2Н), 6,81 (ΐά, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,14 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,48 (8, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,66-7,78 (т, 4Н), 8,23 (8, 1Н), 8,57 (8, 1Н).
[4'-Хлор-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)бифенил-4-илокси]уксусная кислота
Получали из этил[4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиацетата и 4-хлорфенилбороновой кислоты согласно ΟΡ4.
1.СА18 (ап10п8): Κΐ 3,08 мин, т/ζ 432,5 [М-Н]-. [4-Хлор-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусная кислота
Получали из (2-гидрокси-5-хлорфенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанона и этилбромацетата согласно 6Ρ2 и 6Ρ3.
1.СА18 (ап10р8): Κΐ 3,08 мин, т/ζ 356,6 [М+Н]+;
Ίΐ ЯМР (СБС13): δ 4,75 (8, 2Н), 6,95 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (т, 1Н), 7,44-7,52 (т, 3Н), 7,55 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,69-7,75 (т, 2Н), 8,18 (8, 1Н), 8,52 (8,1Н).
[4-Метил-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусная кислота
он
Получали из (2-гидрокси-5-метилфенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанона и этилбромацетата согласно 6Ρ2 и 6Ρ3.
1.СА18 (ап10р8): Κΐ 3,08 мин, т/ζ 356,6 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 2,37 (8, 3Н), 4,78 (8, 2Н), 6,97 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,33-7,51 (т, 5Н), 7,73 (ά, 1=6 Гц, 2Н), 8,16 (8, 1Н), 8,51 (8,1Н), 11,21 (Ьг.8, 1Н).
[4-Хлор-3 -метил-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусная кислота
Получали из (3-хлор-6-гидрокси-2-метилфенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанона и этилбром
- 15 014729 ацетата согласно 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10р8): Βΐ 3,34 мин, т/ζ 370,6 [М+1]+;
'|| ЯМР (СОС13): δ 2,44 (8, 3Н), 4,77 (8, 2Н), 6,92 (8, 1Н), 7,39 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (т, 2Н), 7,59 (5, 1Н), 7,72 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,19 (8, 1Н), 8,52 (8, 1Н), 10,39 (Ьг.8, 1Н).
- 16 014729 [2,4-Дихлор-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусная кислота.
Получали из (3,5-дихлор-2-гидроксифенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанона и этилбромацетата согласно 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (аи10р8): Βΐ 3,27 мин, т/ζ 390,5 [М+1]+;
'Н ЯМР (СОС13): δ 4,72 (к, 2Н), 7,38-7,51 (т, 4Н), 7,57-7,58 (т, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,06 (к, 1Н), 8,36 (к, 1Н), 9,23 (Ьг.к, 1Н).
4-Бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-хлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (аи10р8): Βΐ 3,02 мин, т/ζ 436,4 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 4,76 (к, 2Н), 6,94 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,39-7,47 (т, 2Н), 7,53-7,67 (т, 3Н), 7,74 (άά, 1=2,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н);
13С ЯМР (СОС13): δ 67,2, 115,0, 116,7, 123,9, 127,9, 128,2, 128,7, 130,55, 130,59, 131,1, 133,3, 136,2,
136,6, 137,1, 143,1, 155,2, 170,0, 187,5.
4-Бром-2-[1-(3 -хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона и 3-хлорфенилгидразина.
БС/М8 (аи10р8): Βΐ 3,57 мин, т/ζ 436,4 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СИС13): δ 4,76 (к, 2Н), 6,90 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (бт, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,41 (ΐ, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,58-7,66 (т, 2Н), 7,68 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 8,51 (к, 1Н);
13С ЯМР (СИС13): δ 66,8, 115,1, 116,2, 117,9, 120,4, 124,9, 128,3, 130,7, 131,0, 132,0, 133,2, 135,8, 136,1, 140,2, 143,4, 155,0, 170,1, 187,4.
4-Бром-2-[1-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-бромфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (аи10р8): Βΐ 3,75 мин, т/ζ 480,3 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СОС13): δ 4,75 (к, 2Н), 6,89 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,59-7,65 (т, 5Н), 7,66-7,69 (т, 1Н), 8,16 (к, 1Н), 8,50 (к, 1Н);
13С ЯМР (СИС13): δ 66,5, 115,0, 115,9, 121,5, 121,8, 124,9, 130,8, 131,8, 133,0, 133,1, 135,9, 138,2, 143,4, 154,8, 170,6, 187,4.
- 17 014729
4-Бром-2-[1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-хлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно СР1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κΐ 3,53 мин, т/ζ 436,4 [М+Н]+;
1Н ЯМР (СБС13): δ 4,74 (8, 2Н), 6,88 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,44 (6, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,61 (66, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,63-7,70 (т, 3Н), 8,17 (δ, 1Н), 8,49 (8, 1Н);
13С ЯМР (СБС13): δ 66,4, 114,9, 115,7, 121,2, 124,9, 130,0, 130,9, 131,9, 133,1, 133,9, 135,9, 137,7,
143,3, 154,7, 170,8, 187,4.
4-Бром-2-[1-(2-этилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-этилфенилгидразина и этилбромацетата согласно СР1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,58 мин, т/ζ 427,0 [М-Н]-;
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,14 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,58 (ц, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,76 (8, 2Н), 6,93 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,28-7,34 (т, 2Н), 7,37-7,48 (т, 2Н), 7,62 (66, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,72 (6, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,18 (8, 1Н).
4-Нитро-2-[1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-нитро-3-формилхромона, 4-хлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно СР1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,44 мин, т/ζ 401,7 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 4,84 (6, 2Н), 7,1 (6, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,44 (6, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,67 (6, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,22 (8, 1Н), 8,36 (6, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,41 (8, 1Н), 8,53 (8, 1Н);
13С ЯМР (СБС13): δ 65,6, 112,9, 121,3, 124,9, 126,2, 128,2, 130,0, 130,1, 131,9, 134,1, 137,6, 142,4,
143,3, 159,7, 169,9, 186,2.
4-Нитро-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусная кислота
Получали из 6-нитро-3-формилхромона, 2-этилфенилгидразина и этилбромацетата согласно СР1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,05 мин, т/ζ 367,8 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 4,83 (8, 2Н), 7,01 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,34-7,42 (т, 1Н), 7,44-7,53 (т, 1Н), 7,65-7,42 (т, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,34 (66, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 8,41 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,53 (8, 1Н).
- 18 014729
4-Бром-2-[1-(2-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-бромфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/Μδ (ап10р8): К! 3,38 мин, т/ζ 480,6 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СПС13): δ 4,75 (в, 2Н), 6,91 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,34-7,64 (т, 6Н), 7,73-7,74 (т, 2Н), 8,22 (в, 1Н), 8,36 (в, 1Н).
4-Бром-2-[1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-фторфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/Μδ (ап10р8): К! 3,36 мин, т/ζ 418,7 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,75 (в, 2Н), 6,91 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,21-7,42 (т, 3Н), 7,62 (бб, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=2,5 Гц, 2Н), 7,85-7,92 (т, 1Н), 8,20 (в, 1Н), 8,51 (б, 1=2,3 Гц, 1Н);
13С ЯМР (СБС13): δ 66,9, 115,0, 116,3, 117,1, 117,4, 124,62, 124,63, 125,0, 125,39, 125,44, 127,4, 127,5,
129,6, 129,7, 130,8, 133,2, 135,8, 136,8, 143,0, 152,3, 155,0, 155,6, 170,5, 187,4.
4-Бром-2-[1-(2-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-трифторметилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/Μδ (ап10р8): К! 3,44 мин, т/ζ 468,7 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,72 (в, 2Н), 6,89 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,53-7,75 (т, 5Н), 7,84 (б, 1=7,9, Гц, 1Н), 8,20 (в, 2Н);
13С ЯМР (СОС13): δ 66,8, 114,9, 116,2, 124,3, 126,3, 126,7, 127,58, 127,64, 129,2, 130,3, 130,7, 133,2, 136,0, 136,9, 143,1, 155,0, 170,3, 187,4.
4-Бром-2-[1-(3 -бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 3-бромфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/Μδ (ап10р8): К! 4,29 мин, т/ζ 480,5 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,79 (в, 2Н), 6,95 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,28-7,40 (т, 1Н), 7,53 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7,657,73 (т, 3Н), 7,96 (в,1Н), 8,18 (в, 1Н), 8,51 (в, 1Н).
- 19 014729
4-Бром-2-[1-(3 -трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 3-трифторметилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Βΐ 4,54 мин, т/ζ 468,7 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 4,76 (8, 2Н), 6,89 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,57-7,66 (т, 3Н), 7,68 (б, 1=2,4, Гц, 1Н), 7,897,96 (т, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 8,59 (8, 1Н), 9,15 (Ьг.8, 1Н).
4-Бром-2-[1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,4-дихлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Βΐ 4,35 мин, т/ζ 468,6 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,76 (8, 2Н), 7,03 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,57-7,69 (т, 3Н), 7,89 (т, 1Н), 8,19 (8, 1Н), 8,69 (8, 1Н);
13С ЯМР (ОМ8О-б6): δ 55,8, 103,6, 106,2, 115,2, 119,5, 120,6, 120,7, 121,1, 122,4, 125,5, 125,6, 127,1,
128,3, 133,4, 145,1, 160,9, 177,4.
4-Нитро-2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусная кислота
Получали из 6-нитро-3-формилхромона, 2-хлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Βΐ 2,42 мин, т/ζ 401,8 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,83 (8, 2Н), 7,01 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,42-7,48 (т, 2Н), 7,56-7,63 (т, 2Н), 8,34-8,40 (т, 2Н), 8,5 (8, 2Н).
4-Нитро-2-[1-(2-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусная кислота
Получали из 6-нитро-3-формилхромона, 2-бромфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Βΐ 2,33 мин, т/ζ 445,9 [М-Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,85 (8, 2Н), 7,04 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,37-7,81 (т, 4Н), 8,32-8,44 (т, 3Н), 8,50 (8, 1Н).
4-Бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
- 20 014729
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,6-дихлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Κ1 2,56 мин, т/ζ 468,6 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СОС13): δ 4,72, 6,88 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,37-7,44 (т, 1Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,59 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 8,14 (в, 1Н), 8,26 (в, 1Н).
4-Этил-2-[1-(2-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусная кислота
Получали из 6-этил-3-формилхромона, 2-бромфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Κ1 2,88 мин, т/ζ 428,8 [М+Н]+.
2-[1-(2-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-4-изопропилфеноксиуксусная кислота
Получали из 6-изопропил-3-формилхромона, 2-хлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Κ1 2,83 мин, т/ζ 398,8 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,28 (6, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,93 (вер1е1, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,82 (в, 2Н), 7,04 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,40-7,65 (т, 6Н), 8,28 (в, 1Н), 8,40 (в, 1Н).
4-Бром-2-[1-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-трифторметоксифенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Κ1 3,24 мин, т/ζ 484,6 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,75 (в, 2Н), 6,89 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (6, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,61 (66, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,72-7,80 (т, 2Н), 8,17 (в, 1Н), 8,51 (в, 1Н);
13С ЯМР (СБС13): δ 66,5, 115,0, 115,8, 121,4, 122,5, 125,0, 130,8, 132,0, 133,1, 136,0, 137,6, 143,4,
148,6, 148,7, 154,8, 170,8, 187,4.
4-Бром-2-[1-(2,4-дибромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,4-дибромфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Κ1 3,41 мин, т/ζ 556,4 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,75 (в, 2Н), 6,92 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,45 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,73 (6, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,92 (6, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,22 (в, 1Н), 8,37 (в, 1Н).
- 21 014729
4-Бром-2-[1-(4-бром-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-бром-2-хлор-фенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κί 3,34 мин, т/ζ 512,5 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 4,78 (8, 2Н), 6,95 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,51-7,76 (т, 5Н), 8,21 (8, 1Н), 8,42 (8, 1Н).
4-Бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] феноксиксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,4,6-трихлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κί 3,35 мин, т/ζ 502,6 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 4,91 (8, 2Н), 7,05 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,68 (8, 2Н), 7,78 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 9,03 (Ьг.8, 1Н).
4-Метокси-2-[1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,4-дихлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κί 2,46 мин, т/ζ 350,9 [М-Н]+;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 3,81 (8, 3Н), 4,77 (8, 2Н), 7,02-7,16 (т, 3Н), 7,41 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,50 (ί, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,73 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,17 (8, 1Н), 8,52 (8, 1Н).
2-[4-Бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]пропионовая кислота
Получали из (5-бром-2-гидроксифенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)кетона и этил 2-бромпропионата согласно СР2 и СР3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κί 2,51 мин, т/ζ 415 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 1,65 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,93 (ф 1=6,8 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,35-7,43 (т, 1Н), 7,46-7,53 (т, 2Н), 7,62 (άά, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,70-7,76 (т, 3Н), 8,17 (8, 1Н), 8,52 (8, 1Н);
13С ЯМР (СЮС13): δ 18,8, 75,2, 114,8, 116,7, 120,1, 124,4, 128,3, 130,0, 133,3, 136,2, 139,2, 143,3, 155,0, 173,1, 187,8.
2(8)-[4-Бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]пропионовая кислота.
(5-Бром-2-гидроксифенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)кетон (100 мг, 0,29 ммоль), (Щ-(+)-бромуксусную кислоту (44 мг, 0,29 ммоль), этил-2-бромпропионат и К2СО3 (80 мг, 0,58 ммоль) в ацетоне перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и разбавленной НС1 (рН~1). Органическую фазу высушивали Ща28О4), концентрировали и остаток очищали методом флэш-хроматографии (ЕЮАс:гептан, 1:1) с получением 55 мг
- 22 014729 (46%) целевого соединения: хиральная ЖХВР (колонка: С1гасе1 ΘΌ (0,46x24 см); элюент: изокритич., 85% гексана + 15% 2-пропанола + 0,1% ТФК; скорость истечения 0,5 мл/мин, Κΐ=15,7 мин, >90% энантиомер. избытка (е.е.) (рацемат элюируется с разделением энантиомеров Κΐ=15,7 и 16,7 мин). М8 и спектры ЯМР соответствуют рацемату.
2-{4-Бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-хлорфенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно 6Р1, СР2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,56 мин, т/ζ 448,9 [М-Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,65 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,93 (ф 1=7,0 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,41-7,47 (т, 2Н), 7,55-7,64 (т, 3Н), 7,74 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н);
13С ЯМР (СБС13): δ 18,9, 75,4, 115,0, 117,0, 124,1, 128,1, 128,4, 128,9, 130,7, 131,3, 133,6, 136,4, 136,8,
137,3, 143,3, 155,2, 173,5, 188,0.
2-{4-Бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,6-дихлор-фенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно СР1, СР2 и СР3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,55 мин, т/ζ 482,9 [М-Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,65 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,91 (ф 1=6,8 Гц, 1Н), 6,93 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,41-7,53 (т, 3Н), 7,62 (άά, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н);
13С ЯМР (СБС13): δ 18,9, 75,1, 114,9, 116,8, 124,2, 129,3, 130,7, 132,0, 133,6, 134,5, 135,6, 136,4, 137,6,
143,6, 155,1, 173,6, 187,8.
{4-Бром-2-[1-(2-цианофенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-гидразинбензонитрила (полученного по уап άе^ Меу еΐ а1., 1. Меά. Сйет. 2003, 2008-2016) и этилбромацетата согласно СР1, СР2 и СР3.
'|| ЯМР (ОМ8О^6): δ 4,72 (5, 2Н), 7,17 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,36 (ΐ, 1=15,1, 7,3 Гц, 1Н), 7,8 (т, 4Н), 8,29 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 9,66 (5, 1Н), 13,04 (Ьг.5, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2-этоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] фенокси }уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-этоксифенилгидразина и этил-2-бромацетата согласно 6Р1, СР2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,33 мин, т/ζ 446,7 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,47 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,18 (φ 1=7,0 Гц, 2Н), 4,78 (5, 2Н), 6,97 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,36 (ΐά, 1=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (άά, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,80
- 23 014729 (бб, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(4-бром-2-этилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] фенокси }уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-бром-2-этилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Ηί 2,78 мин, т/ζ 506,6 [М-Н];
Ή ЯМР ^С13): δ 1,16 (1б, 1=7,8, 2,4 Гц, 3Н), 2,58 (дб, 1=7,8, 1,8 Гц, 2Н), 4,77 (5, 2Н), 6,94 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,22 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,65 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-бром-2-этилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Ηί 2,77 мин, т/ζ 492,7 [М-Н];
Ή ЯМР ^С13): δ 4,75 (5, 2Н), 6,95 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,00-7,09 (т, 3Н), 7,15 (1б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,297,40 (т, 4Н), 7,62-7,68 (т, 2Н), 7,90 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2-метилтиофенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-метилтиофенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Ηί 2,26 мин, т/ζ 446,7 [М-Н]-;
'Н ЯМР (СОС13): δ 2,46 (5, 3Н), 4,77 (5, 2Н), 6,93 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,28-7,32 (т, 1Н), 7,39-7,49 (т, 3Н), 7,62 (бб, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2-бром-4-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-бром-4-метилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Ηί 2,47 мин, т/ζ 492,6 [М-Н];
Ή ЯМР ^С13): δ 2,44 (5, 3Н), 4,80 (5, 2Н), 6,99 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,27-7,30 (т, 1Н), 7,46 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,67 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н).
- 24 014729
2-{4-Бром-2-[1-(4-бром-2-этилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-бром-2-этилфенилгидразина и этилбромацетата согласно СР1, СР2 и СР3.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,72 мин, т/ζ 522,6 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,16 (ΐ, 1=7,7 Гц, 3Н), 1,67 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,59 (ф 1=7,5 Гц, 2Н), 4,95 (ф 1=7,0 Гц, 1Н), 6,96 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,21 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 7,63 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 8,18 (8, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-феноксифенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно СР1, СР2 и СР3.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,68 мин, т/ζ 508,7 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,65 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,92 (ф 1=7,3 Гц, 1Н), 6,96-7,18 (т, 5Н), 7,26-7,39 (т, 4Н), 7,62 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,90 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 8,61 (8, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2-этоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-этоксифенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно СР1, СР2 и СР3.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,39 мин, т/ζ 458,7 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,49 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,86 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 4,19 (т, 2Н), 4,98 (ф 1=6,9 Гц, 1Н), 7,02-7,12 (т, 3Н), 7,37 (ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,83 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 8,67 (8, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2-метилтио)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-этоксифенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно СР1, СР2 и СР3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,56 мин, т/ζ 460,9 [М-Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,71 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,46 (8, 3Н), 4,96 (ф 1=7,0 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,29-7,34 (т, 1Н), 7,40-7,50 (т, 3Н), 7,64 (бб, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 8,32 (8, 1Н).
- 25 014729
2-{4-Бром-2-[1-(2-бром-4-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-бром-4-метилфенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,74 мин, т/ζ 506,8 [М-Н]+;
1Н ЯМР (СБС13): δ 1,72 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,45 (8, 3Н), 4,98 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,28-7,30 (т, 1Н), 7,46 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,59 (8, 1Н), 7,67 (бб, 1=8,9, 2,43 Гц, 1Н), 7,81 (б, 1=2,6 Гц, 1Н),
8,19 (8, 1Н), 8,34 (8, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,4-дихлорфенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,83 мин, т/ζ 482,8 [М-Н]+;
Ή ЯМР (СОС13): δ 1,50 (б, 1=6,0 Гц, 3Н), 4,75 (ц, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,88 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,40 (бб, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,54-7,57 (т, 2Н), 7,61 (8, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 8,32 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-трифторметоксифенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,43 мин, т/ζ 482,7 [М-Н]-;
Ή ЯМР (СОС13): δ 4,77 (8, 2Н), 6,95 (ц, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,45-7,50 (т, 3Н), 7,65 (бб, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 8,40 (8, 1Н).
{2-[1-(2,6-Дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-4-этилфенокси}уксусная кислота
Получали из 6-этил-3-формилхромона, 2,6-дихлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,25 мин, т/ζ 416,8 [М-Н]-;
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,26 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,69 (ц, 1=7,7 Гц, 2Н), 4,82 (8, 2Н), 7,04 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,39-7,44 (т, 1Н), 7,46-7,54 (т, 4Н), 8,14 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н).
- 26 014729 {4-Бром-2-[1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,4-диметилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,41 мин, т/ζ 428,7 [М-Н]-;
Ή ЯМР ^С13): δ 2,26 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 4,75 (8, 2Н), 6,91 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,11 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 7,23 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,60 (άά, 1=8,9, 2,46 Гц, 1Н), 7,71 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,4-диметилфенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,40 мин, т/ζ 442,7 [М-Н]-;
Ή ЯМР (СВС13): δ 1,67 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,25 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 4,93 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,97 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,12 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 7,25 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,62 (άά, 1=8,7, 1,52 Гц, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 8,15-8,16 (т, 2Н).
[2-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбонил)-4-бромфенокси]уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, бензилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,14 мин, т/ζ 414,7 [М-Н]-;
Ή ЯМР (СВС13): δ 4,70 (8, 2Н), 5,36 (8, 2Н), 6,88 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,28-7,30 (т, 2Н), 7,40-7,46 (т, 3Н), 7,57 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 8,01 (8, 1Н), 8,04 (8, 1Н).
2-[2-( 1 -Бензил-1Н-пиразол-4-карбонил)-4-бромфенокси]пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, бензилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно СР1. 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,16 мин, т/ζ 428,8 [М-Н]-;
Ή ЯМР ^С13): δ 1,59 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,88 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,35 (8, 2Н), 6,91 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,30-7,42 (т, 5Н), 7,53-7,71 (т, 2Н), 8,01 (8, 2Н).
- 27 014729 {4-Бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-хлор-2-метилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10п8): Κί 2,49 мин, т/ζ 448,7 [М-Н]-;
1Н ЯМР (СОС13): δ 2,27 (8, 3Н), 4,75 (δ, 2Н), 6,91 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,31 (δ, 2Н), 7,36 (δ, 1Н), 7,63 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 8,21 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,5-дихлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10п8): Κί 2,46 мин, т/ζ 468,6 [М-Н]-;
'|| ЯМР (СОС13): δ 4,78 (8, 2Н), 6,92 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,39 (66, 1=8,7, 2,44 Гц, 1Н), 7,50 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (66, 1=8,9, 2,53 Гц, 1Н), 7,70 (66, 1=8,1, 2,36 Гц, 2Н), 8,22 (8, 1Н), 8,45 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] фенокси }уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-метилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10п8): Κί 2,20 мин, т/ζ 430,7 [М-Н]-;
'|| ЯМР (СОС13): δ 3,96 (8, 3Н), 4,79 (8, 2Н), 6,96 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,11 (ί, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,40 (ί.6, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (66, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,76 (6, 1=2,5 Гц, 2Н), 8,18 (8, 1Н), 8,60 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 3,4-хлорфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
БС/М8 (ап10п8): Κί 2,77 мин, т/ζ 468,6 [М-Н]-;
'|| ЯМР (СОС13): δ 4,78 (8, 2Н), 6,90 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,59 (6, 1=8,1Гц, 1Н), 7,64 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,69 (6, 1=2,43 Гц, 2Н), 7,91 (6, 1=2,46 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 8,53 (8, 1Н).
- 28 014729
2-{4-Бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-хлор-2-метилфенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно ОР1, ОР2 и ОР3.
БС/М8 (аи10и8): К1 2,55 мин, т/ζ 462,7 [М-Н]-;
1Н ЯМР (СВС13): δ 1,65 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,28 (к, 3Н), 4,92 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,95 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,30 (к, 2Н), 7,37 (к, 1Н), 7,63 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,72 (к, 1Н), 8,19 (к, 2Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,5-дихлор-фенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно ОР1, ОР2 и ОР3.
БС/М8 (аи10и8): К1 2,51 мин, т/ζ 482,6 [М-Н]-;
Ή ЯМР (СПС13): δ 1,70 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,90 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,93 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,40 (бб, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,62 (бб, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,68 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,71 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,22 (к, 1Н), 8,45 (к, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 3,4-дихлор-фенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно ОР1, ОР2 и ОР3.
БС/М8 (аи10и8): К1 2,83 мин, т/ζ 482,6 [М-Н]-;
'Н ЯМР (СПС13): δ 1,63 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,93 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,92 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,55-7,65 (т, 3Н), 7,70 (к, 1Н), 7,93 (б, 1=2,25 Гц, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 8,57 (к, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,6-дихлор-фенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно ОР1, ОР2 и ОР3.
БС/М8 (аи10и8): К1 2,23 мин, т/ζ 444,7 [М-Н]-;
Ή ЯМР (СПС13): δ 1,68 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 3,95 (к, 3Н), 4,95 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,14 (к, 1Н), 7,37-7,43 (т, 1Н), 7,63 (бб, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 7,79 (к, 1Н),
- 29 014729
8,19 (к, 1Н), 8,62 (к, 1Н).
[4-Амино-2-( 1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусная кислота
Смесь этил-4-нитро-2-(фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиацетата (190 мг, 0,48 ммоль) и 10% Р6/С (100 мг) в МеОН (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 12 ч, фильтровали через целит и концентрировали, полученный продукт подвергали гидролизу согласно СР3, получая целевое соединение.
{4-Бром-2-[1-(4-бром-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] фенокси }уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-бром-2-хлор-фенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (аи10и8): Βΐ 2,57 мин, т/ζ 526,6 [М-Н]-;
'Н ЯМР (ПМ8О-66): δ 1,31 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,94 (ф 1=6,6 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1=2,5Гц, 1Н), 7,59 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,66 (άά, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,76 (άά, 1=8,5, 2,3 Гц, 2Н), 8,04 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,22 (к, 1Н), 8,77 (к, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,4,6-трихлорфенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (аи10и8): Βΐ 2,61 мин, т/ζ 516,6 [М-Н]+;
'Н ЯМР (ПМ8О-66): δ 1,33 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,94 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,66 (άά, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,99 (к, 2Н), 8,26 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2,4-дибромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,4-дибром-фенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (аи10р8): Βΐ 2,87 мин, т/ζ 572,7 [М+Н]+;
'Н ЯМР (ПМ8О-66): δ 1,32 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,93 (ф 1=6,8 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,54 (άά, 1=8,3, 2,3 Гц, 2Н), 7,66 (άά, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,78 (άά, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н).
- 30 014729 {4-Бром-2-[1-(2,6-диэтилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] фенокси }уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,6-диэтилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Ρ1, 6Ρ2 и 6Ρ3.
1.СА18 (ап10п8): Κΐ 2,54 мин, т/ζ 457,0 [М-Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,27 (ΐ, 1=7,3 Гц, 6Н), 2,35 (ц, 1=7,3 Гц, 4Н), 4,82 (8, 2Н), 6,99 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,48 (т, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 8,11 (8, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 8,87 (Ьг.8, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2,6-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] фенокси }уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,6-диметилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Ρ1, 6Ρ2 и 6Ρ3.
1.СА18 (ап10п8): Κΐ 2,27 мин, т/ζ 428,9 [М-Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 2,07 (8, 6Н), 4,74 (8, 2Н), 6,91 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,19 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,25-7,35 (т, 1Н), 7,55-7,66 (т, 1Н), 7,71 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 8,91 (Ьг.8, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2-этил-6-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-этил-6-метилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Ρ1, 6Ρ2 и 6Ρ3.
1.СА18 (ап10п8): Κΐ 2,43 мин, т/ζ 443,0 [М-Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,12 (ΐ, 1=7,8 Гц, 3Н), 2,05 (8, 3Н), 2,33 (ц, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,76 (8, 2Н), 6,94 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,14-7,25 (т, 2Н), 7,31-7,41 (т, 1Н), 7,56-7,66 (т, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 8,93 (Ьг.8, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2-изопропилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] фенокси }уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-этил-6-метилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Ρ1, 6Ρ2 и 6Ρ3.
1.СА18 (ап10р8): Κΐ 2,76 мин, т/ζ 444,9 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СБС13-ф: δ 1,22 (ά, 1=6,5 Гц, 6Н), 2,89 (δβρίβί, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,76 (8, 2Н), 6,92 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,30 (8, 2Н), 7,49 (8, 2Н), 7,62 (ά, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 8,92 (Ьг.8, 1Н).
- 31 014729 [4-Этокси-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусная кислота
Получали из 6-этокси-3-формилхромона, фенилгидразина и этилбромацетата согласно СР 1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10р8): Βΐ 1,97 мин, т/ζ 367,1 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,43 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,03 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,78 (8, 2Н), 7,01-7,13 (т, 2Н), 7,15 (8, 1Н), 7,36-7,43 (т, 1Н), 7,46-7,57 (т, 2Н), 7,71-7,75 (т, 2Н). 8,16 (8, 1Н), 8,50 (8, 1Н).
[4-Бутил-2-( 1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусная кислота
Раствор этил-[4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]ацетата (472 мг, 1,1 ммоль), 1-бутилбороновой кислоты (102 мг, 1,0 ммоль) и Рб (бррГ)С12 (72 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (1 мл) в атмосфере аргона нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12, органическую фазу фильтровали через целит и концентрировали, остаток очищали методом флэш-хроматографии (81О2, ЕЮЛс:гептан, от 1:10 до 1:1). Самую чистую фракцию концентрировали (~10 мг), остаток гидролизовали согласно СР3.
ЬС/М8 (ап10р8): Βΐ 2,59 мин, т/ζ 379,1 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 0,88 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,29 (т, 2Н), 1,49 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 4,51 (8, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,97 (8, 1Н), 8,46 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(2-хлор-6-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2-хлор-6-метилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10р8): Βΐ 2,49 мин, т/ζ 450,9 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 2,16 (8, 3Н), 4,80 (8, 2Н), 6,98 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,34-7,40 (т, 2Н), 7,66 (б, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 8,24 (8, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2,6-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,6-диметилфенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Βΐ 2,55 мин, т/ζ 440,9 [М-Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,68 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,11 (8, 6Н), 4,94 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1=8,9 Гц, 1Н),
7,19 (б, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,32 (т, 1Н), 7,63 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,22 (8,1Н).
- 32 014729
2-{4-Бром-2-[1-(2,6-диэтилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,6-диэтилфенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно СР1, СР2 и СР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,85 мин, т/ζ 469,0 [М-Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,08-1,21 (т, 6Н), 1,69-1,76 (т, 3Н), 2,18-2,48 (т, 4Н), 2,67 (8, 1Н), 4,97 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,84 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,00 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,24 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,42 (6, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н).
2-{4-Бром-2-[1-(2-изопропилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовая кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,6-диэтилфенилгидразина и этил-2-бромпропионата согласно СР1, СР2 и СР3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,54 мин, т/ζ 459,0 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,19-1,27 (т, 7Н), 1,67 (6, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,92 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,96 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,27-7,53 (т, 4Н), 7,58-7,67 (т, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 8,20 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 2,6-дихлорпиридин-4-гидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,08 мин, т/ζ 469,8 [М-Н]-;
'Н ЯМР (ОМ8О-66): δ 4,75 (8, 2Н), 7,05 (6, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,64 (6, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 8,77 (8, 1Н), 8,93 (8, 2Н).
{4-Бром-2-[1-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил] фенокси}уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 4-трифторметилфенилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, СР2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,88 мин, т/ζ 468,9 [М-Н]-;
'Н ЯМР (СОС13): δ 4,78 (8, 2Н), 6,92 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,65 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,71 (8, 1Н), 7,79 (6, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,91 (6, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,23 (8, 1Н), 8,65 (8, 1Н).
- 33 014729 [4-Бром-2-( 1 -нафталин-1-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусная кислота
Получали из 6-бром-3-формилхромона, 1-нафтилгидразина и этилбромацетата согласно 6Р1, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/Μδ (ап10р8): К! 2,649 мин, т/ζ 451,0 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,78 (в, 2Н), 6,93 (б, 1=8,85 Гц, 1Н), 7,52-7,68 (т, 6Н), 7,73-7,82 (т, 2Н), 7,93-8,05 (т, 2Н), 8,33 (в, 1Н), 8,38 (в, 1Н).
Общий способ синтеза IV
ОРЗ неразбав.ц подогрев
СР5
Общая методика 5 (6Р5).
Смесь этил-2-(2-бромацетил)феноксиацетата (0,1 ммоль) и амида (Х=О) или тиоамида (Х=8) (2,5 ммоль) нагревали неразбавленной в микроволновой печи в течение 3 ч при 140°С. После охлаждения твёрдый остаток распределяли между Е!ОАс и насыщенным водным раствором NаНСО3. Фазы разделяли и высушивали, органическую фазу сушили (Μ§§04) и концентрировали в вакууме. Сырой твёрдый продукт очищали методом флэш-хроматографии с получением соответствующего производного оксазола или тиазола.
Промежуточный продукт 9. (2-Ацетил-4-бромфенокси)уксусной кислоты этиловый эфир
Получали из 5'-бром-2'-гидроксиацетофенона (2 г, 9,3 ммоль) и этилбромацетата (1,03 мл, 9,3 ммоль) согласно СР2 с получением целевого соединения в виде белого твёрдого продукта (2,64 г, 8,7 ммоль, 94%).
ЬС/Μδ (ап10р8): К! 3,3 мин, т/ζ 301 [М+Н]+;
Л ЯМР (СБС13): δ 1,32 (!, 3Н), 2,71 (в, 3Н), 4,30 (ф 2Н), 4,72 (в, 2Н), 6,76 (б, 1Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,88 (в, 1Н).
Промежуточный продукт 10. [4-Бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этиловый эфир
К охлаждённому (0°С) раствору (2-ацетил-4-бромфенокси)уксусной кислоты этилового эфира (2,5 г, 8,3 ммоль) в СНС13 (25 мл) медленно добавляли бром (425 мкл, 8,3 ммоль). После завершения реакции смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяли между СН2С12 и рассолом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Μ§§04) и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде твёрдого продукта белого цвета (2,97 г, 7,8 ммоль, 94%).
Л ЯМР (СБС13): δ 1,35 (!, 3Н), 4,32 (ф 2Н), 4,75 (в, 2Н), 4,76 (в, 2Н), 6,77 (б, 1Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,97 (в, 1Н).
[4-Бром-2-(2-фенилоксазол-4-ил)фенокси]уксусная кислота
Целевое соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира и бензамида согласно 6Р5 и 6Р3.
ЬС/Μδ (ап10р8): К! 2,6 мин, т/ζ 374/376 [М+Н]+.
- 34 014729 {4-Бром-2-[2-(4-метоксифенил)оксазол-4-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира и 4-метоксибензамида согласно СР5 и СР3.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,61 мин, т/ζ 404 [М+Н]+. {4-Бром-2-[2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил]фенокси}уксусная кислота
В85
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира и 4-хлорбензамида согласно 6Р5 и 6Р3.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,90 мин, т/ζ 407,7 [М+Н]+;
1Н ЯМР (СЭС13): δ 4,89 (8, 2Н), 7,09 (6, 1Н), 7,48 (6, 1Н), 7,64 (6, 2Н), 8,08 (6, 2Н), 8,20 (8, 1Н), 8,89 (8, 1Н), 13,2 (Ьг.8, 1Н).
{4-Бром-2-[2-(3-метоксифенил)оксазол-4-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира и 3-метоксибензамида согласно СР5 и СР3.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,68 мин, т/ζ 404 [М+Н]+;
1Н ЯМР (СЭС13): δ 3,87 (8, 1Н), 4,89 (8, 2Н), 7,09 (т, 2Н), 7,4-7,7 (т, 4Н), 8,22 (8, 1Н), 8,89 (8, 1Н), 13,3 (Ьг.8, 1Н).
{4-Бром-2-[2-(4-этоксифенил)оксазол-4-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира и 4-этилбензамида согласно СР5 и СР3.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,80 мин, т/ζ 418/420 [М+Н]+;
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1,36 (ΐ, 3Н), 4,10 (ц, 2Н), 4,88 (8, 2Н), 7,07 (т, 3Н), 7,47 (6, 1Н), 8,00 (6, 2Н), 8,20 (8, 1Н), 8,82 (8, 1Н), 13,4 (Ьг.8, 1Н).
[2-(2-Бензилоксазол-4-ил)-4-бромфенокси]уксусная кислота
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира и 2-фенилацетамида согласно 6Р5 и 6Р3.
- 35 014729
ЬС/М8 (ап10р8): Κί 2,47 мин, т/ζ 388 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 4,22 (8, 2Н), 4,84 (8, 2Н), 7,04 (ά, 1Н), 7,25 (т, 5Н), 7,43 (ά, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,69 (8, 1Н), 13 (Ьг.8, 1Н).
{4-Бром-2-[2-(3-метоксибензил)оксазол-4-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты и 2-(3-метоксифенил)ацетамида согласно СР5 и СР3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κί 2,45 мин, т/ζ 418 [М+Н]+.
{4-Бром-2-[2-(2-хлор-4-фторбензил)оксазол-4-ил]фенокси}уксусная кислота этилового эфира
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной и 2-(2-хлор-4-фторфенил)ацетамида согласно СР5 и СР3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κί 2,75 мин, т/ζ 440 [М+Н]+.
{4-Бром-2-[2-(2,6-дихлорбензил)оксазол-4-ил]фенокси}уксусная кислота кислоты этилового эфира
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной и 2-(2,6-дихлорфенил)ацетамида согласно СР5 и СР3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κί 2,75 мин, т/ζ 456/458/460 [М+Н]+.
{4-Бром-2-[2-(4-метоксибензил)оксазол-4-ил]фенокси}уксусная кислота кислоты этилового эфира
кислоты этилового эфира
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной и 2-(4-метоксифенил)ацетамида согласно СР5 и СР3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κί 2,40 мин, т/ζ 418 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СЮС13): δ 3,72 (8, 3Н), 4,14 (8, 1Н), 4,85 (8, 1Н), 6,92 (т, 2Н), 7,02 (ά, 1Н), 7,2 (ά, 1Н), 7,23 (ά, 1Н), 7,44 (ά, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 13,2 (Ьг.8, 1Н).
[4-Бром-2-(2-фенилтиазол-4-ил)фенокси]уксусная кислота
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира и тиобензамида согласно СР5 и СР3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κί 2,69 мин, т/ζ 390 [М+Н]+.
- 36 014729 {4-Бром-2-[2-(4-хлорбензил)тиазол-4-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира и 2-(4-хлорфенил)тиоацетамида согласно 6Р5 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κ1 2,69 мин, т/ζ 390 [М+Н]+;
'|| ЯМР (СБС13): δ 4,42 (в, 2Н), 4,86 (в, 2Н), 7,06 (6, 1Н), 7,45 (т, 5Н), 8,33 (в, 1Н), 8,41 (в, 1Н), 13,2 (Ьг.в, 1Н).
Общий способ синтеза V
Общая методика 6 (СР6).
Синтез карбонилтиазолов.
Смесь тиоамида (1,0 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (1,2 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Летучие удаляли при пониженном давлении без нагревания с получением соответствующего Ν'-тиоароилформамидина, который применяли без очистки на следующей стадии.
К раствору этил-2-(2-бромацетил)феноксиацетата (1 ммоль) и Ν'-тиоароилформамидина (1 ммоль) в бензоле (2,6 мл) добавляли избыток триэтиламина (5 ммоль).
После перемешивания в течение суток при комнатной температуре растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между Е1ОАс и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с получением тиоамида.
[4-Бром-2-(2-фенилтиазол-5-карбонил)фенокси]уксусная кислота
Это соединение получали из [4-бром-2-(2-бромацетил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира и тиобензамида согласно СР6 и СР3.
ЬС/М8 (ап10р8): Κ1 2,44 мин, т/ζ 418 [М+Н]+.
Общий способ синтеза VI
Общая методика 7 (6Р7).
Синтез оксазола.
Смесь бензамида (1,0 ммоль) и 2-бромацетофенона (0,5 ммоль) нагревали в микроволновой печи Етгув Орйт1/ег в течение 3 ч при 140°С, после охлаждения добавляли Е1ОАс и СН2С12 и образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали методом флэшхроматографии с получением соответствующего оксазола.
- 37 014729
Промежуточный продукт 11. (4-Бром-2-карбамоилфенокси)уксусной кислоты этиловый эфир
Это соединение получали из бромсалициламида и этилбромацетата согласно СР2.
'|| ЯМР (СОС13): δ 1,35 (ΐ, 3Н), 4,34 (ф 2Н), 4,73 (5, 2Н), 5,87 (Ьг.5, 1Н), 6,76 (ά, 1Н), 7,56 (ά, 1Н), 8,33 (Ьг.5, 1Н), 8,39 (5, 1Н).
[4-Бром-2-(4-фенилоксазол-2-ил)фенокси]уксусная кислота
Это соединение получали из [4-бром-2-карбамоилфенокси]уксусной кислоты этилового эфира и
2-бромацетофенона согласно СР7.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,32 мин, т/ζ 374/376 [М+Н]+.
Общий способ синтеза VII
Общая методика 8 (6Р8).
Синтез хлорангидрида гидроксиминовой кислоты.
К раствору альдоксима (1,0 ммоль) в СН2С12 (1,7 мл) одной порцией добавляли Ν-хлорсукцинимид (1,0 ммоль). Смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляли воду. Фазы разделяли. Органическую фазу высушивали (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, получая соответствующее производное хлорангидрида гидроксиминовой кислоты, которое применяли без очистки.
Общая методика 9 (6Р9).
Синтез изоксазола.
К раствору хлорангидрида гидроксиминовой кислоты (1,0 ммоль) и (4-бром-2-пропиноилфенокси) уксусной кислоты этилового эфира (1,0 ммоль) в сухом СН2С12 (3,7 мл) медленно добавляли раствор Εΐ3Ν (1,0 ммоль) в сухом СН2С12 (0,6 мл) в течение 4 ч (применяя шприц). После завершения прибавления реакционную смесь промывали водой, рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали флэш-хроматографией, получая соответствующее изоксазольное производное.
Синтез промежуточного продукта 12.
(4-Бром-2-формилфенокси)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получали из 5-бром-2-гидроксибензальдегида согласно 6Р2.
БС/М8 (ап10р8): Κΐ 3,45 мин, т/ζ 287 [М+Н]+;
'Н ЯМР (СОС13): δ 1,29 (ΐ, 3Н), 4,25 (ф 2Н), 4,74 (5, 2Н), 6,79 (ά, 1Н), 7,60 (ά, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 10,46 (5, 1Н).
- 38 014729 [4-Бром-2-(1-гидрокси-3-триметилсиланилпроп-2-инил)фенокси]уксусной кислоты этиловый эфир.
К охлаждённому (-78°С) раствору (триметилсилил)ацетилена (3,93 г, 40,0 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) медленно добавляли 2,5 М раствор бутиллития в гексанах (14,54 мл, 36,36 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при -78°С смесь перемещали в охлаждённый (-78°С) раствор (4-бром-2-формилфенокси)уксусной кислоты этилового эфира (10,44 г, 36,36 ммоль) в сухом ТГФ (120 мл). После завершения реакции смесь перемешивали при -78°С смесь в течение 45 мин. К реакционной смеси медленно добавляли насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (40 мл) и затем ЕГО (40 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали ЕГО (2х). Соединённые органические фазы промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали методом колоночной хроматографии (81О2), затем перемешивали в течение 90 мин с трис-амином на полистироле (Р8-Тп5атте, 4,17 ммоль/г, 8 г) в СН2С12 (160 мл). Смолу отфильтровывали и концентрировали фильтрат в вакууме, получая целевое соединение в виде бледножёлтого масла (7,6 г, 19,7 ммоль, 54%).
ЬС/М8 (ап10р8): Βΐ 4,30 мин, т/ζ 408 [М+№]+;
Ή ЯМР ^С13): δ 0,24 (5, 9Н), 1,31 (ΐ, 3Н), 4,27 (д, 2Н), 4,71 (5, 2Н), 5,79 (5, 1Н), 6,74 (б, 1Н), 7,39 (бб, 1Н), 7,79 (б, 1Н).
[4-Бром-2-(3-триметилсиланилпропиноил)фенокси]уксусной кислоты этиловый эфир.
К раствору [4-бром-2-(1-гидрокси-3-триметилсиланилпроп-2-инил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира (0,95 г, 2,46 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли активированную МпО2 двумя порциями (1,5 г+1 г) и смесь перемешивали 90 мин. Твёрдый продукт отфильтровывали через целит и концентрировали фильтрат в вакууме, получая целевое соединение в виде жёлтого масла (0,83 г, 2,16 ммоль, 87%).
ЬС/М8 (ап10р8): Βΐ 4,70 мин, т/ζ 383 [М+Н]+;
Ή ЯМР ^С13): δ 0,30 (5, 9Н), 1,30 (1, 3Н), 4,27 (д, 2Н), 4,72 (5, 2Н), 6,81 (б, 1Н), 7,58 (бб, 1Н), 8,10 (5, 1Н).
(4-Бром-2-пропиноилфенокси]уксусной кислоты этиловый эфир.
К раствору [4-бром-2-(3-триметилсиланилпропиноил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира (0,83 г, 2,16 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 0,1 М водный раствор №рВ4О- (10 мл). После перемешивания в течение 2-3 мин при комнатной температуре добавляли Е12О и 1н. водный раствор НС1. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде жёлтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (0,65 г, 2,09 ммоль, 96%).
ЬС/М8 (ап10р8): Βΐ 3,58 мин, т/ζ 311 [М+Н]+;
'Н ЯМР ^М8О): δ 1,31 (1, 3Н), 3,45 (5, 1Н), 4,27 (д, 2Н), 4,74 (5, 2Н), 6,83 (б, 1Н), 7,61 (бб 1Н), 8,14 (б, 1Н).
[4-Бром-2-(3-фенилизоксазол-5-карбонил)фенокси]уксусная кислота
Это соединение получали из бензальдоксима и [4-бром-2-пропиноилфенокси]уксусной кислоты этилового эфира согласно 6Р8 и 6Р9.
ЬС/М8 (ап10п8): Βΐ 3,07 мин, т/ζ 400 [М-Н]-.
Ή ЯМР ^М8О): δ 4,77 (5, 2Н), 7,13 (б, 1Н), 7,53 (т, 3Н), 7,73-7,92 (т, 5Н).
{4-Бром-2-[3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-5-карбонил]фенокси}уксусная кислота
С1 У-1
« Л. .о
0 Ί 098 Вг^
Это соединение получали из 2,6-дихлорбензальдоксима и [4-бром-2-пропиноилфенокси]уксусной кислоты этилового эфира согласно СР8 и СР9.
ЬС/М8 (ап10п8): Βΐ 2,74 мин, т/ζ 471,9 [М+Н]+.
- 39 014729
Общий способ синтеза VIII
кн/мна. на метанол
ОРЮ
СР11 нагрев
Общая методика 10 (СР10).
Синтез амидоксимов.
К сухому метанолу (1 мл) добавляли натрий (1,25 ммоль) с получением раствора А. Гидрохлорид гидроксиламина (1,2 ммоль) растворяли в сухом метаноле (1 мл) с получением раствора В. Растворы А и В смешивали, охлаждали на ледяной бане и отфильтровывали. Затем к фильтрату добавляли нитрил (1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение суток при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением соответствующего амидоксима. Соединение очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮАс:гептан: 1:2) или применяли без очистки.
Общая методика 11 (СР11).
Синтез оксадиазолов.
К раствору натрия (3,3 ммоль) в сухом этаноле (10 мл) последовательно добавляли амидоксим (1,15 ммоль), молекулярные сита (1 г) и метилбензоат (1 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали через целит. Целит промывали метанолом и СН2С12. Растворитель удаляли в вакууме и остаток перемешивали с водой. Осадок отфильтровывали и сушили с получением соответствующего оксадиазола. Соединение очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮАс:гептан: 1:2) или применяли без очистки.
[4-Бром-2-(3 -фенил-[1,2,4] -оксадиазол-5-ил)фенокси]уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и бензонитрила согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,41 мин, т/ζ 373,4 [М-Н]-.
'|| ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 4,97 (8, 2Н), 7,2 (б, 1Н), 7,62 (8, 3Н), 7,82 (б, 2Н), 8,10 (б, 1Н), 8,2 (8, 1Н). {4-Бром-2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и 4-фторбензонитрила согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,49 мин, т/ζ 391,4 [М-Н]-.
- 40 014729 {4-Бром-2-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира 4-метоксибензонитрила согласно ОР10, ОРИ, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (аи10и8): Βΐ 2,44 мин, т/ζ 403,4 [М-Н]-. {4-Бром-2-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира
4-хлорбензонитрила согласно ОР10, ОРИ, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (аи10и8): Βΐ 2,68 мин, т/ζ 407,4 [М-Н]-. {4-Бром-2-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира 4-трифторметоксибензонитрила согласно ОР10, ОРИ, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (аи10и8): Βΐ 2,09 мин, т/ζ 457,5 [М-Н]-.
'Н ЯМР (ЭМ8О-66): δ 4,96 (к, 2Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,59 (ά, 2Н), 7,82 (ά, 1Н), 8,22 (ά, 3Н).
{4-Бром-2-[3-(3-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира
3-метоксибензонитрила согласно ОР10, ОРИ, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (аи10и8): Βΐ 2,47 мин, т/ζ 403,4 [М-Н]-.
'Н ЯМР (ЭМ8О-66): δ 3,86 (к, 3Н), 4,96 (к, 2Н), 7,20 (ά, 2Н), 7,5 (ΐ, 1Н), 7,6 (к, 1Н), 7,67 (ά, 1Н), 7,8 (ά, 1Н), 8,2 (к, 1Н).
- 41 014729 {4-Бром-2-[3-(3-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового 3-хлорбензонитрила согласно ОР10, ОРИ, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,69 мин, т/ζ 407,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ОМ8О): δ 4,97 (8, 2Н), 7,2 (б, 1Н), 7,6 (т, 2Н), 7,7 (б, 1Н), 7,8 (б, 2Н), 8,2 (8, 1Н). 4-Бром-2-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенокси}уксусная кислота эфира
эфира
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового 4-трифторметилбензонитрила согласно ОР10, ОР11, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,83 мин, т/ζ 441,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ОМ8О-б6): δ 4,97 (8, 2Н), 7,2 (б, 2Н), 7,8 (бб, 1Н), 7,9 (б, 2Н), 8,2 (б, 1Н), 8,3 (б, 2Н). {4-Бром-2-[3-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира 2-метоксибензонитрила согласно ОР10, ОР11, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,31 мин, т/ζ 403,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ОМ8О-б6): δ 2,5 (8, 3Н), 4,94 (8, 2Н), 7,2 (т, 3Н), 7,5 (ΐ, 1Н), 7,7 (б, 1Н), 7,9 (б, 1Н), 8,1 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(2-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и 2-хлорбензонитрила согласно ОР10, ОРИ, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,50 мин, т/ζ 407,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ОМ8О-б6): δ 4,94 (8, 2Н), 7,2 (б, 1Н), 7,5-7,7 (т, 3Н), 7,8 (бб, 2Н), 8,0 (б, 1Н), 8,1 (8, 1Н).
- 42 014729 {2-[3-(3,5-бис-Трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4-бромфенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и 3,5-бис-трифторметоксибензонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κί 3,332 мин, т/ζ 509,5 [М-Н]-.
'Н ЯМР (ЭМ8О-66): δ 4,96 (8, 2Н), 7,2 (6, 1Н), 7,8 (6, 1Н), 8,2 (8, 1Н), 8,4 (8, 1Н), 8,5 (8, 1Н), 8,6 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(2,6-дихлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового 2,6-дихлорбензонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κί 2,59 мин, т/ζ 441,4 [М-Н]-.
{4-Бром-2-[3-(4-феноксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота эфира
эфира
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового 4-феноксибензонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κί 3,29 мин, т/ζ 465,5 [М-Н]-.
'|| ЯМР (ЭМ8О-66): δ 4,95 (8, 2Н), 7,2 (т, 6Н), 7,4 (ί, 2Н), 7,8 (6, 1Н), 8,0 (6, 2Н), 8,1 (8, 1Н). {4-Бром-2-[3-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира 3-трифторметилбензонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κί 2,96 мин, т/ζ 441,4 [М-Н]-.
'|| ЯМР (ЭМ8О-66): δ 4,97 (8, 2Н), 7,2 (6, 1Н), 7,8 (т, 2Н), 8,0 (6, 1Н), 8,2 (8, 1Н), 8,3 (8, 1Н), 8,4 (6, 1Н).
- 43 014729 {4-Бром-2-[3-(4-трифторметоксибензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (4-трифторметоксифенил)ацетонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,76 мин, т/ζ 471,5 [М-Н]-.
Ή ЯМР ^М8О^6): δ 4,2 (8, 2Н), 4,9 (8, 2Н), 7,1 (ά, 1Н), 7,3 (ά, 2Н), 7,5 (ά, 2Н), 7,7 (ά, 1Н), 8,0 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(4-хлорбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (4-хлорфенил)ацетонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,54 мин, т/ζ 421,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР ^М8О-Л6): δ 4,2 (8, 2Н), 4,9 (8, 2Н), 7,1 (ά, 1Н), 7,4 (8, 4Н), 7,8 (ά, 1Н), 8,0 (8, 1Н). [2-(3-Бензил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-бромфенокси]уксусная кислота
0115
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и фенилацетонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,26 мин, т/ζ 387,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР ^М^^): δ 4,2 (8, 2Н), 4,9 (8, 2Н), 7,1 (ά, 1Н), 7,3 (т, 5Н), 7,7 (ά, 1Н), 8,0 (8, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(4-фторбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового (4-фторфенил)ацетонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,38 мин, т/ζ 405,4 [М-Н]-.
{4-Бром-2-[3-(3,5-дифторбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового (3,5-дифторфенил)ацетонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,44 мин, т/ζ 423,4 [М-Н]-.
эфира эфира
- 44 014729 {4-Бром-2-[3-(4-метоксибензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (4-метоксифенил)ацетонитрила согласно ОР10, ОР11, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (аи10и8): Κΐ 2,25 мин, т/ζ 417,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 4,1 (к, 2Н), 4,9 (к, 2Н), 6,9 (б, 1Н), 7,1 (б, 1Н), 7,2 (б, 2Н), 7,7 (б, 1Н), 8,0 (к, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(2-метоксибензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (2метоксифенил)ацетонитрила согласно ОР10, ОР11, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (аи10и8): Κΐ 2,25 мин, т/ζ 417,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 3,7 (к, 3Н), 4,1 (к, 2Н), 4,9 (к, 2Н), 6,9 (ΐ, 1Н), 7,0 (б, 1Н), 7,1 (б, 1Н), 7,2 (т, 2Н), 7,7 (б, 1Н), 8,0 (к, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(2-хлорбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси (уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (2-хлорфенил)ацетонитрила согласно ОР10, ОР11, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (аи10и8): Κΐ 2,48 мин, т/ζ 421,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 4,2 (к, 2Н), 4,9 (к, 2Н), 7,1 (б, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,4 (т, 2Н), 7,7 (бб, 1Н), 8,0 (б, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(2,6-дихлорбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (2,6-дихлорфенил)ацетонитрила согласно ОР10, ОР11, ОР2 и ОР3.
ЬС/М8 (аи10и8): Κΐ 2,58 мин, т/ζ 455/457/459 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 4,4 (к, 2Н), 4,9 (к, 2Н), 7,1 (б, 1Н), 7,4 (ΐ, 1Н), 7,5 (б, 2Н), 8,7-7,8 (бб, 1Н), 8,0 (б, 1Н).
- 45 014729 {4-Бром-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового (2,4-дихлорфенил)ацетонитрила согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,78 мин, т/ζ 455/457/459 [М-Н]-.
{4-Бром-2-[3-(3,4-дихлорбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота эфира
эфира
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового (3,4-дихлорфенил)ацетонитрила согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,81 мин, т/ζ 455/457/459 [М-Н]-.
'11 ЯМР ЮМ8О-66): δ 4,3 (8, 2Н), 4,8 (8, 2Н), 7,1 (6, 1Н), 7,3 (66, 1Н), 7,6 (6, 1Н), 7,6 (6, 1Н), 7,7 (66, 1Н), 8,0 (6,1Н).
{4-Бром-2-[3-(3,4-диметоксибензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (3,4-бис-метоксифенил)ацетонитрила согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,20 мин, т/ζ 447,4 [М-Н]-.
'Н ЯМР (ОМ8О-66): δ 3,72 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н), 4,1 (8, 2Н), 4,9 (8, 2Н), 6,8 (т, 2Н), 6,9 (8, 1Н), 7,1 (6, 1Н), 7,7 (66, 1Н), 8,0 (6, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(3-метоксибензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (3-метоксифенил)ацетонитрила согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,38 мин, т/ζ 417,4 [М-Н]-.
'Н ЯМР (ЭМ8О-66): δ 4,1 (8, 2Н), 4,9 (8, 2Н), 6,8 (6, 1Н), 6,9 (т, 2Н), 7,1 (6, 1Н), 7,2 (ΐ, 1Н), 7,8 (т, 1Н), 8,0 (6, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(4-метилбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
- 46 014729
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (4-метилфенил)ацетонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κ1 2,72 мин, т/ζ 401,4 [М-Н]-.
Ί1 ЯМР (ОМ8О-66): δ 3,3 (в, 3Н), 4,1 (в, 2Н), 4,9 (в, 2Н), 7,1 (т, 3Н), 7,2 (6, 2Н), 7,7 (66, 1Н), 8,0 (6, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(2-трифторметилбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (2-трифторметилфенил)ацетонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κ1 2,77 мин, т/ζ 455,5 [М-Н]-.
Ί1 ЯМР (ОМ8О-66): δ 4,3 (в, 2Н), 4,9 (в, 2Н), 7,1 (6, 1Н), 7,5-7,6 (т, 2Н), 7,6-7,7 (1, 1Н), 7,7-7,8 (т, 2Н), 8,0 (6, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(3,5-диметоксибензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и (3,5-бисметоксифенил)адетонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κ1 2,61 мин, т/ζ 447,4 [М-Н]-.
'11 ЯМР (ПМ8О-66): δ 3,7 (в, 6Н), 4,1 (в, 2Н), 4,9 (в, 2Н), 6,4 (6, 1Н), 6,5 (6, 2Н), 7,1 (6, 1Н), 7,8 (66, 1Н), 8,0 (6, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и 2,4-дихлорбензонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κ1 2,93 мин, т/ζ 441/443/445 [М-Н]-.
Ί1 ЯМР (ОМ8О): δ 4,7 (в, 1Н), 6,95-6,98 (6, 1Н), 7,72-7,44 (6, 1Н), 7,58-7,60 (6, 1Н), 7,67 (в, 1Н), 7,827,85 (6, 1Н), 7,94-7,95 (в, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(3-хлорбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и
3-хлорфенилацетонитрила согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κ1 2,79 мин, т/ζ 421,4 [М-Н]-.
'11 ЯМР (ОМ8О): δ 4,21 (в, 2Н), 4,92 (в, 2Н), 7,15-7,18 (6, 1Н), 7,32-7,39 (т, 3Н), 7,45 (в, 1Н), 7,767,80 (66, 1Н), 8,03-8,04 (6, 1Н).
- 47 014729 {2-[3-(4-Ацетиламинобензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4-бромфенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и
4-ацетамидофенилацетонитрила согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,15 мин, т/ζ 444,4 [М-Н]-.
Ίΐ ЯМР (ОМ8О): δ 2,02 (5, 3Н), 4,10 (5, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 7,14-7,17 (ά, 1Н), 7,25-7,27 (ά, 2Н), 7,527,54 (ά, 2Н), 7,76-7,78 (ά, 1Н), 8,03 (5, 1Н).
{4-Бром-2-[3-(1-фенилциклопропил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и 1-фенил-1циклопропанкарбонитрила согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,756 мин, т/ζ 413,4 [М-Н]-.
'Н ЯМР (ОМ8ОЛ6): δ 0,92 (т, 2Н), 1,11 (т, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 6,63-6,66 (ά, 1Н), 6,79-6,88 (т, 3Н), 6,93-6,95 (т, 2Н), 7,25-7,29 (άά, 1Н), 7,50-7,51 (ά, 1Н).
[4-Бром-2-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенокси]уксусная кислота
Это соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты метилового эфира и пиридин-2карбонитрила согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
БС/М8 (ап10п8): Κΐ 1,89 мин, т/ζ 374,4 [М-Н]-.
'Н ЯМР (ОМ8О^6): δ 4,9 (5, 2Н), 7,2 (ά, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,8 (ά, 1Н), 8,0 (ΐ, 1Н), 8,2 (т, 2Н), 8,8 (ά, 1Н).
Общий способ синтеза IX.
ил]фенокси}уксусная кислота {4-Бром-2-[5-(4'-метоксибифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-
Это соединение получали из 2-гидрокси-5-бромбензонитрила и 4-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты метилового эфира согласно СР10, СР11, СР2 и СР3.
- 48 014729
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,96 мин, т/ζ 479,5 [М-Н]-.
{4-Бром-2-[5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}уксусная кислота вого вого вого
а
Ц135
Это соединение получали из 2-гидрокси-5-бромбензонитрила и 4-хлорбензойной кислоты эфира согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,61 мин, т/ζ 407,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ИМ8О-66): δ 4,3 (8, 2Н), 6,9 (6, 1Н), 7,6 (66, 1Н), 7,7 (6, 2Н), 8,0 (6, 1Н), 8,2 (6, 2Н). {4-Бром-2-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 2-гидрокси-5-бромбензонитрила и 3-хлорбензойной кислоты эфира согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,61 мин, т/ζ 407,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ИМ8О-66): δ 4,4 (8, 2Н), 6,9 (6, 1Н), 7,6 (т, 2Н), 7,8 (6, 1Н), 8,0 (8, 1Н), 8,2 (т, 2Н). {4-Бром-2-[5-(2-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}уксусная кислота
Это соединение получали из 2-гидрокси-5-бромбензонитрила и 2-хлорбензойной кислоты эфира согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,45 мин, т/ζ 407,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ИМ8О-66): δ 4,3 (8, 2Н), 6,9 (6, 1Н), 7,6-7,7 (т, 4Н), 8,0 (8, 1Н), 8,2 (6, 1Н). [4-Бром-2-(5-фенил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил] фенокси]уксусная кислота
метилометилометилоП138
Это соединение получали из 2-гидрокси-5-бромбензонитрила и бензойной кислоты метилового эфира согласно 6Р10, 6Р11, 6Р2 и 6Р3.
ЬС/М8 (ап10п8): Κΐ 2,33 мин, т/ζ 373,4 [М-Н]-.
Ή ЯМР (ИМ8О-66): δ 4,8 (8, 2Н), 7,1 (6, 1Н), 7,6-77 (т, 4Н), 8,0 (6, 1Н), 8,2 (6, 2Н).
Общий способ синтеза X.
Комн.темп.,4ч №ВН(ОАс),
, Асон, оси ^Комн.темп.
ч 1
Промежуточный продукт 13. 4-Бром-2-[(метоксикарбонилметиламин)фенокси]уксусная кислота
4-Бром-2-формилфеноксиуксусной кислоты этиловый эфир (1,44 г, 5 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и гидрохлориде этилового эфира глицина (1,39 г, 10 ммоль), а также добавляли Εΐ3Ν (1,4 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду и дихлорметан, а органическую фазу пропускали через фильтр разделения фаз и затем выпаривали до получения {4-бром-2-[(Е)-этоксикарбонилметилиминметил]фенокси}уксусной кислоты этилового эфира,
- 49 014729 который вторично растворяли в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали NаВΗ(ΟΑс)3 (2,11 г, 10 ммоль) и Ас(ОН) (1 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли насыщенный №2СО3, воду и дихлорметан, а органическую фазу пропускали через фильтр разделения фаз, выпаривали до получения соединения, указанного в заголовке (1,56 г, общий выход 84%).
Общая методика 12 (6Р12).
Реакция с изоцианатами с последующим замыканием кольца /гидролизом.
Альдегид (0,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) и добавляли изоцианат (1,2 ммоль) и Εΐ3Ν (176 мкл, 1,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток. Затем добавляли глицин (150 мг, 2 ммоль) (как акцептор при избытке изоцианата) и смесь дополнительно перемешивали в течение 2 ч. В завершение добавляли воду и дихлорметан, а органическую фазу пропускали через фильтр разделения фаз и выпаривали с целью получения мочевины, которую растворяли в уксусной кислоте (3,5 мл) и помещали в стеклянный сосуд с затвором. Затем добавляли 4 М НС1 (3,5 мл) и смесь нагревали в микроволновой печи до 100°С в течение 900 с. После охлаждения до комнатной температуры образовывался белый осадок, а гидантоин получался после фильтрации и промывки водой. В случаях, когда продукт не осаждался после гидролиза, к смеси добавляли воду и дихлорметан, а органическую фазу пропускали через фильтр разделения фаз. Выпаривание органической фазы приводило к получению продукта, который в некоторых случаях подвергался дальнейшей очистке на колонке 1 г 8АХ Αсеΐаΐе 8РЕ (уравновешенной 100% МеОН и затем элюированной 10% АсОН в МеОН).
4-Бром-2-[3-(4-хлорбензил-2,4-диоксоимидазолидин-1-илметил]феноксиуксусная кислота
Получали из 4-бром-2-[(этоксикарбонилметиламин)метил]феноксиуксусной кислоты этилового эфира (235 мг, 0,63 ммоль) и 4-хлорбензилизоцианата (166 мкл, 1,26 ммоль) согласно СР12 (выход: 183,4 мг, 62%).
ЬС/М8 (ап10р8): Βΐ 2,3 мин, т/ζ 465 [М-Н]-.
!Н ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 4,0,5 (8, 2Н), 4,48 (8, 2Н), 4,55 (8, 2Н), 4,73 (8, 2Н), 6,92 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,257,45 (т, 6Н), 13,11 (Ьг.8, 1Н).
4-Бром-2-(2,4-диоксо-3 -фенэтилимидазолидин-1-илметил)феноксиуксусная кислота
Получали из 4-бром-2-[(этоксикарбонилметиламин)метил]феноксиуксусной кислоты этилового эфира и фенэтилизоцианата согласно 6Р12.
ЬС/М8 (ап10р8): Βΐ 2,2 мин, т/ζ 445 [М-Н]-.
!Н ЯМР (ОМ8О-б6): δ 2,84 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,59 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,94 (8, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 4,76 (8, 2Н), 6,93 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,17-7,46 (т, 7Н), 12,45 (Ьг.8, 1Н).
- 50 014729
Общий способ синтеза XI
Я1
городе, Толуол,
ООО »,120 “С
Н1
/-Н2 Вт
СЗзСО,, МаСЫ,
600 Б. 120 ®С
СР13
СР14
ИН.НСО;. РОС АсОН, 18003,135’С
4М НС!. АсОН
100 С. 9003
СР16
Мв1, СвгСО3. МеСЫ, ^20*0,600 3
ОР15
К1
4М НС1, АСОН,
100 “С, 900з
К1
6Р18
Общая методика 13 (СР13).
Ν-Алкилирование.
2- [2,4-Диоксотиазолидин-(5Ζ)-илиденметил]феноксиуксусной кислоты этиловый эфир (0,85 ммоль), С82СО3 (326 мг, 1,0 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) смешивали в стеклянной колбе с затвором. Затем добавляли алкилирующий агент (1,0 ммоль) и смесь нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 120 с. Добавляли воду и смесь экстрагировали в дихлорметане. Органическую фазу пропускали через фильтр разделения фаз и затем выпаривали. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии или очищали на хроматографической колонке (81О2).
Общая методика 14 (СР14).
Гидрирование.
5-Бензилиденилтиазолидин-2,4-дион (около 0,8 ммоль), формиат аммония (1,0 г, 16 ммоль), Р1/С (5 вес.%, 500 мг, 0,13 ммоль) и уксусную кислоту (12 мл) смешивали в стеклянной колбе с затвором и нагревали в микроволновой печи до 135°С в течение 1800 с. Добавляли метанол и смесь фильтровали через РЕ фильтр, 20 мкм, и затем через колонку 1 г 8АХ Асеίаίе 8РЕ, которую промывали дополнительным метанолом (10 мл). После выпаривания метанола добавляли воду и дихлорметан, органическую фазу пропускали через фильтр разделения фаз и концентрировали до получения продукта, который использовали непосредственно или очищали на хроматографической колонке (8Ю2).
Общая методика 15 (СР15).
Алкилирование в 5 положение тиазолидин-2,4дионов.
3- Алкил-5-арилметилтиазолидин-2,4-дион (0,15 ммоль), метилиодид (28 мкл, 0,45 ммоль), С82СО3 (147 г, 0,45 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) смешивали в стеклянной колбе с затвором и нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 3600 с. Добавляли воду и дихлорметан, органическую фазу пропускали через фильтр разделения фаз и затем выпаривали с целью получения продукта, который использо вали непосредственно для гидролиза.
Общая методика 16 (СР16).
Гидролиз кислого эфира.
Этилфеноксиацетат (0,02-0,2 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл), добавляли 4 М НС1 (5 мл) и смесь нагревали в микроволновой печи до 100°С в течение 900 с.
После охлаждения до комнатной температуры образовывался белый осадок, который отфильтровывали, промывали водой и высушивали с целью получения продукта. В случаях, когда продукт не осаждался после гидролиза, добавляли дихлорметан, органическую фазу промывали водой и концентрировали, а осадок очищали на колонке 1 г 8АХ Асеίаίе 8РЕ (уравновешенной 100% МеОН и затем элюированной 10% АсОН в МеОН) с целью получения продукта.
- 51 014729
Промежуточный продукт 14. 4-Бром-2-(2,4-диоксотиазолидинилиденметил)феноксиуксусной кислоты этиловый эфир
4-Бром-2-формилфеноксиуксусной кислоты этиловый эфир (2,47 г, 8,7 ммоль), 2,4-тиазолидиндион (1,13 г (90%), 8,7 ммоль) и ацетат аммония (671 г, 8,7 ммоль) смешивали с толуолом (9 мл) в колбе с затвором и нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 600 с. После охлаждения до комнатной температуры и соскребания с внутренней стороны стеклянной колбы продукт высаждался. Осадок отфильтровывали и промывали толуолом с целью получения этого соединения в виде жёлтого твёрдого вещества (2,38 г, 71%).
4-Бром-2-[3-(4-хлорбензил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил]феноксиуксусная кислота
Получали из 4-хлорбензилбромида и 4-бром-2-[2,4-диоксотиазолидин-(52)-илиденметил]феноксиуксусной кислоты этилового эфира согласно СР13, СР14 и СР16 с получением 50,4 г (общий выход: 21%) целевого со единения.
ЬС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,6 мин, т/ζ 482 [М-Н]-.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6): δ 3,05 (бб, 1=13,8, 9,7 Гц, 1Н), 3,57 (бб, 1=13,8, 4,9 Гц, 1Н), 5,11 (бб, 1=9,7, 4,9 Гц, 1Н), 4,67 (8, 2Н), 4,75 (8, 2Н), 6,91 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,25-7,28 (т, 2Н), 7,37-7,42 (т, 4Н), 13,15 (Ьг.8, 1Н).
4-Бром-2-[3-(4-метилбензил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил]феноксиуксусная кислота
и
4-бром-2-[2,4-диоксотиазолидин-(52)Получали из 4-метилбензилбромида илиденметил]феноксиуксусной кислоты этилового эфира согласно СР13, СР14 и СР16 (выход: 14 мг, 21%).
ЬС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,5 мин, т/ζ 462 [М-Н]-.
'|| ЯМР (ОМ8О-б6): δ 2,98-3,07 (т, 1Н), 3,53-3,59 (т, 1Н), 4,63 (8, 2Н), 4,74 (8, 2Н), 5,07-5,13 (т, 1Н), 6,89-6,91 (т, 1Н), 7,11-7,16 (т, 4Н), 7,38-7,43 (т, 2Н), 13,11 (Ьг.8, 1Н).
4-Бром-2-{3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил}феноксиуксусная кислота
Получали из 2-бром-1-(4-хлорфенил)этанона и 4-бром-2-[2,4-диоксотиазолидин-(52)-илиденметил]феноксиуксусной кислоты этилового эфира согласно СР13, СР14 и СР16 (выход: 8,2 мг, 34%).
ЬС/М8 (ап10р8): Κΐ 2,8 мин, т/ζ 510 [М-Н]-.
'|| ЯМР (ОМ8О-б6): δ 3,01-3,09 (т, 1Н), 3,57-3,63 (т, 1Н), 4,79 (8, 2Н), 5,17 (8, 2Н), 5,21-5,24 (т, 1Н), 6,91-6,95 (т, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,66-7,69 (т, 2Н), 8,07-8,09 (т, 2Н).
- 52 014729
4-Бром-2-[3-(3-хлорбензил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил]феноксиуксусная кислота (7б)
4-бром-2-[2,4-диоксотиазолидин-(52)-илиденметил]Получали из 3-хлорбензилбромида и феноксиуксусной кислоты этилового эфира согласно СР13, СР14 и СР16.
ЬС/Μδ (ап10р8): К! 2,6 мин, т/ζ 484 [М+Н]+;
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-66): δ 3,02-3,10 (т, 1Н), 3,54-3,60 (т, 1Н), 4,69 (в, 2Н), 4,75 (в, 2Н), 5,09-5,14 (т, 1Н), 6,89-6,92 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,33-7,43 (т, 5Н), 13,01 (Ьг.в, 1Н).
4-Бром-2-(2,4-диоксо-3-пиридин-4-илметилтиазолидин-5-илметил)феноксиуксусная кислота
0145
Получали из 4-бромметилпиридина феноксиуксусной кислоты этилового эфира согласно СР13. СР14 и СР16.
ЬС/Μδ (ап10р8): К! 2,1 мин, т/ζ 451 [М+Н]+.
4-Бром-2-[3-(4-хлорбензил)-5-метил-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил]феноксиуксусная кислота и 4-бром-2-[2,4-диоксотиазолидин-(52)-илиденметил]-
Получали из 4-бромметилпиридина согласно 6Р13, 6Р14, 6Р15 и 6Р16 (выход: 29 мг, 15%). ЬС/Μδ (ап10р8): К! 3,0 мин, т/ζ 496 [М-Н]-.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-66): δ 1,71 (в, 3Н), 3,24 (б, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,39 (б, 1=13,8 Гц, 1Н), 4,63-4,68 (т, 4Н), 6,86 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,13-7,43 (т, 6Н), 13,08 (Ьг.в, 1Н).
4-Бром-2-[3-(2,6-дихлорбензил)-5-метил-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил]феноксиуксусная кислота
Получали из 2,6-дихлорбензилбромида согласно 6Р13, 6Р14, 6Р15 и 6Р16 с получением 21,1 мг целевого соединения.
ЬС/Μδ (ап10п8): К! 2,9 мин, т/ζ 532 [М-Н]-.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-66): δ 1,63 (в, 3Н), 3,16 (б, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,40 (б, 1=13,6 Гц, 1Н), 4,65 (в, 2Н), 4,92 (в, 2Н), 6,86 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,21 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,35-7,48 (т, 4Н), 12,38 (Ьг.в, 1Н).
4-Бром-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил]феноксиуксусная кислота
Получали из 2-хлорбензилбромида согласно 6Р13, 6Р14, 6Р15 и 6Р16 с получением 22,0 мг целе вого соединения.
ЬС/Μδ (ап10п8): К! 2,8 мин, т/ζ 498 [М- Н]-.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-66): δ 1,76 (в, 3Н), 3,28 (б, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,43 (б, 1=13,7 Гц, 1Н), 4,67 (б, 1=3,2 Гц, 2Н), 4,73 (в, 2Н), 6,81 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,90 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,24-7,36 (т, 3Н), 7,43-7,50 (т, 2Н), 12,18
- 53 014729 (Ьг.8, 1Н).
Биологические анализы.
Материалы и методы. Получение/происхождение кДНК конструктов.
Кодирующая последовательность СВ.ТН2 рецептора человека (доступна в генбанке № ΝΜ 004778) была амплифицирована Ρί.'Ρ из библиотеки кДНК гиппокампуса человека и вставлена в вектор экспрессии ροΟΝΛ3.1(+) при помощи 5' Ηίπά/// и 3' ЕсоР/. Для генерирования белка слияния СРТН2-РепШа люциферазы (СИТН2-И1ие) были амплифицированы СРТН2 кодирующая последовательность без кодона 8ТΟΡ и В1ис, слиты в рамке при помощи ГСИ и субклонированы в ρс^NΑ3.1(+)Ζеο векторы экспрессии (ЧпуЦгодсп). Человеческий в-аррестин2 (в-агг2), меченый 6ΡΡ2 (β-3ΓΓ2-ΟΡΡ2) на конце, и РепШа люцифераза покупали в Вю8шдпа1 Ρаска^ά Ичс. (Моп!геа1, Саπаάа). Идентичность последовательности конструкта верифицировалась путём переваривания рестирикционной эндонуклеазой и секвенирования в обоих направлениях на ΑВI Ρπ8ΐη (ΑρρΑά Βίο 8у8ΐет8, Ро81ег С11у, СА).
Последовательность ГО СР.ТН2 (белковая последовательность)
МЗАИАТЬКРЬСР1ЬЕОМЗВ1йЗН8ит31К¥10НАА‘УЫ1НС1Л81>ЬЗ^^
ТТКСК1>Н531РГ1Л1МРА83ЕЪЪ5А.15Ъ0КСЪ2У7КР,теА0ЫНКТ^АААНК
ЗЯ0АА£АМ5КЕЪ1ЛЕЪУР1Л11А3311ААУЗЪРт0НКСЯЯР.РСЯГУЯЪ7АА
РУЬУУЬТСРОМЪККЬККЗБКТУЪЕЗУЬУРРЗЕЬССАЗЗЗКЙЙЯТЗЗТАКЗ АеР1ЛЬСЗНРЕЕРКеРАЯЫ.13НЫ>СЗСААЗР0ТСРЫТКАЬЗЗТ35
Последовательность ГО СР.ТН2 (нуклеотидная последовательность) аЪдъсддс саасдссаса сбдаадссас есЬдссссаЪ ссбддадсад аЬдадссд+с Ъссададсса садсаасасс адсаБссдсЬ асаСсдасса сдсддссд1:д сЬдсЁдсасд ддседдссес дсбдсбдддс седдЬддада аЬддадЬсаЦ ссСсббсдЬд дЬдддсидсс дсаЬдсдсса дассдЬддЪс ассассЬддд ЬдсЬдсассЪ ддсдсЬдСсс дасседЬСдд ссЪсСдсЬСс ссЬдсссЬЬс ЬЪсассСасС ЬсЬЪддссдЪ дддссассад Ъдддадседд дсассасс££ съдсааасед сасСссЪсса ЬсССсССЬсъ саасаСдЬЪс дссадсддсС ^ссЬдсЬсад сдссаЬсадс седдассдсС дссСдсаддЬ ддъдсддссд дьдгдддсдс адаассассд сассдЪддсс даддсдсаса аад£сЬдсс£ ддЬдсЬСЬдд дсасЬадсдд ЪдсСсаасас ддЬдсссьас. сьсдьдсссс дддасассаъ сссдсддсСд дасдддсдса ££а£д£дс1:а сеасаасдед сьдсъсседа асссддддсс сдассдсдае дссасдЪдса асЬсдсдсса ддсддсссъд дссдЪсадса адЬСссЬдсС ддссЬЬссЪд дСдссдсСдд сда£са£сдс сСсдадссас дсддссдСда дсссдсддсс дсадсассдс ддссдссддс ддссаддссд сЬЪсдЬдсдс сСддЪддсад ссдЬсдЪддс сдссЬСсдсд с£с£дс£ддд ддессЪасса сдЬдСКсадс съдсьддадд сдсдддсдса сдсааасссд дддсЬдсддс сдсьсдъдйд дсдсдддсЬд сссСЬсдбса ссадссЬддс сСС-сЬЬсаас адсдСддсса асссддСдсС сСаадЬдсЬс ассЬдссссд асаСдсЪдсд саадсЬдсдд сдс£сдс£дс дсааддсдсС ддададсдсд сьддъддасд асадсдадсе дддеддсдсд ддаадсадсс дссдссдссд сассСссЬсс ассдсссдсЪ сддссСсссс ъьсадсъсъс Ъдсадссдсс сддаддаасс дсддддсссс дсдсдЬсСсс £сддс£ддс£ дсТдддсадс ЬдсдсадсдС ссссдсадас дддсссссСд аассдддсдс Ьдадсадсас сЬсдадьСад
- 54 014729
Клеточная культура и трансфекция.
СО8-7 клетки выращивались в модифицированной среде Ьи1Ьессо'8 Еад1е (ЬМЕМ) 1885, дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина, 1000 мкг/мл стрептомицина и выдерживали при 37°С в атмосфере 10% СО2. НЕК 293 клетки выдерживали в среде М1штит Е88еп11а1 (МЕМ), дополненной 10 об./об. инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (Н1ЕС8, 2 мМ С1татах™-1, 1% заменимых аминокислот (НЕЛЛ), 1% пирувата натрия и 10 мкг/мл гентамицина. Для опытов по связыванию СО8-7 клетки были трансфецированы СРТН2 рецептором с применением метода соосаждения фосфата кальция - ДНК с добавлением хлорокина (как описано Но181 еί а1., 2001). Для проведения анализа функциональной биолюминестцентной резонансной передачи энергии (ВЕЕТ) был получен НЕК 293 клеточный клон, стабильно экспрессирующий ОЕР2-в-агг2 и СРТН2-Ыис рецептор (ΟΚΊΉΣ - НЕК 293 клетки).
Анализ связывания.
Через 24 ч после трансфекции СО8-7 клетки были посеяны в 96-луночных планшетах с плотностью 30000 клетка/лунку. Затем через примерно 18-24 ч проводили опыты по конкурентному связыванию на всех клетках с использованием 0,1 нМ [3Н] РСЭ2 (ΝΞΝ, 172 Кюри/ммоль) в буфере связывания, состоящем из НВ88 (С1ВСО) и 10 мМ НЕРЕ8. Конкурирующие лиганды разбавляли в ДМСО, объём которого поддерживали постоянным при 1% (об./об.) от конечного объёма инкубации. Общее и неспецифическое связывание определяли в отсутствие и в присутствии 10 мкМ РСЬ2. Реакции связывания обычно проводили в течение 3 ч при 4°С и заканчивали двумя промывками (каждая 100 мкл) ледяным буфером для связывания. Радиоактивность определяли при помощи жидкостного сцинтилляционного метода в ТОРСОυNТЕΚ (Раскаг6) после инкубации в течение суток в М|сго8ст1 20. Стабильные НЕК 293 клетки высевали с плотностью 30000 клетка/лунку за 18-24 ч до начала анализа связывания, который проводили практически, как описано выше для СО8-7 клеток. Определения дублировали.
Анализ ВЕЕТ.
Функциональные анализы ВЕЕТ проводили на НЕК 293 клетках, стабильно экспрессирующих СЕТН2-Е1ис и ОЕР2-3-агг2 человека. До их применения в ходе анализа ВЕЕТ клетки отделяли и вновь суспендировали в Ь-РВЗ с 1000 мг/л Ь-глюкозы с плотностью 2х106 клетка/мл. ЬеерВ1иеС™ разбавляли до 50 мкМ в Э-РВ8 с 1000 мг/л Ь-глюкозы (чувствительная к свету). 100 мкл суспензии клеток переносили в лунки микропланшета с 96 лунками (белый ОрРР1а1е) и помещали в прибор Мййга8 ЬВ 940 (ВЕРТОБЬ ТЕСННОЬОО1Е8, Ва6 А116Ьа6, Оегтапу). Затем инъецировали 12 мкл/лунку агониста при помощи инжектора 1 и одновременно 10 мкл/лунку ЬеерВ1иеС™ при помощи инжектора 2. Через 5 с после инъекций измеряли последовательно при длинах волн 400 и 515 нм поток света из лунки и сигнал ВЕЕТ (коэффициент тВЕЕТ) определяли по отношению флуоресценции, излучаемой ОЕР2-3-агг2 (515 нм) к свету, излучаемому рецептором Шис (400 нм). Антагонисты добавляли до помещения микропланшетов в МП11га8 ЬВ 940 и инкубировали в течение 15 мин до добавления агониста и ЬеерВ1иеС™. Соединения растворяли в ДМСО и конечную концентрацию в ДМСО поддерживали постоянной (1%) во время анализа.
Определение изменения формы человеческих эозинофилов.
У здоровых волонтёров отбирали образцы крови в соответствии с протоколом, одобренным ЕШю8 СоттШее оГ (Не Ишуегайу оГ Стах, и обрабатывали, как было описано ранее (Войт еί а1., 2004). Препараты полиморфоядерных лейкоцитов (содержащие эозинофилы и нейтрофилы) были приготовлены путём осаждения декстраном обработанной лимонной кислотой крови и Н|81орас.|ие градиентов. Полученные клетки промывали и вновь суспендировали в буфере для анализа (содержащем РВ8 с Са2+/Мд2+, дополненными 0,1% В8А, 10 мМ НЕРЕ8 и 10 мМ глюкозы, рН 7,4) с плотностью 5х106 клетка/мл. Клетки инкубировали вместе с антагонистами или носителем (РВ8 или ДМСО) в течение 10 мин при 37°С и затем стимулировали различной концентрацией агонистов (РСЬ2 или эотаксин) в течение 4 мин при 37°С. Для остановки реакции образцы помещали на лёд и фиксировали 250 мкл фиксирующего раствора. Образцы сразу же подвергали анализу при помощи ЕЛСЗСаНЬиг цитометра (ВесФп Оюкиноп) и определяли эозинофилы по их аутофлуоресценции в каналах ЕЬ-1 и ЕЬ-2. Изменение формы определяли количественно как процент от максимального ответа на РСЭ2 или эотаксин в отсутствие антагониста.
Материалы.
Среды для тканевых культур и реагенты покупали в С1Ьсо 1пуйгодеп согрогайоп (Вге6а, №111ег1ап68). РСЬ2 получали от Саутап и [3Н] РСЬ2 - от НЕН.
Данные анализа.
Кривые строили при помощи программы ОгарйРа6Рп8т 3.0 (ОгарйРа6Рп8т 1пс., 8ап П1едо, И8А) и величины 1С50 определяли как меру антагонистической активности.
Ссылки.
Но18( В., На81гир Н., РаГГе18е6ег и., Магйш Ь., ΥΙηνηΠζ Т.А. Т\го асйуе то1еси1аг р11епо1уре8 оГ 1йе [асйукшт ΝΙ<1 гесерЮг геуеа1е6 Ьу С-рго1еш Ги8юп8 ап6 ти1адепе818. 1. Вю1. Сйет. 2001 1ип 8; 276(23): 19793-9. ЕриЬ 2001 ЕеЬ 22.
- 55 014729
Биологические свойства.
Соединения испытывали, применяя анализ связывания рецептора и анализ функциональных антагонистов, описанные ниже, были определены их 1С50.
Соединения были разделены на три класса.
А: величина 1С50 меньше 0,5 мкМ;
В: величина 1С50 в пределах от 0,5 до 5 мкМ;
С: величина 1С50 больше 0,5 мкМ.
В табл. 1-7 приведены результаты биологических испытаний соединений, синтезированных выше, и некоторых дополнительных соединений, приобретённых в коммерческих источниках. Способность вышеуказанных соединений ингибировать изменения формы эозинофилов, вызванные простагландином Ό2, показано на примерах на фигуре.
Таблица 1
В2
А Н1 Н2 яз Я4 К5 не В7 на Я9 X Υ 1с50 связ, 1С5о г антаг.
βΐ СООН Вг Н н н н н н н н с с А ' ' А '
β2 СООН н н н н н н н н н С с А В
ОЗ СООН Р н н н н н н н н С с А В
04 Те1гахо1е Вг н н н н н н н н С с А с
05 СООН РЬ н н н н. н н н н с с А А
Об СООН Вг н н н н н н н - N с А А
στ СООН Вг н н н н н ОМе н н с с А А
08 СООН V г н Н н н н н н н с с А В
09 СООН ЭУ н н н н н н н н с с А А
010 СООН С1 н н н н н н н н с с А 6 1
011 СООН ме н н н н н н н н с с А В
012 СООН С1 ме н н н н н н н с с В С
013 СООН С1 н С1 н н н н н н с с с С
014 СООН Вг н н н С1 н н н н с с с А
015 СООН Вг н н н н С| н н н с с А А
016 СООН Вг н н н н н Вг н н с с А А
017 СООН Вг н н н н н С1 н н с с А А
015 СООН Вг н н н Е1 н н н н с с А А
019 СООН ЫОг н н н н н С1 н н с с А А
020 СООН νο2 н н н н н н н н с с А А
021 СООН Вг н н н Вг н н н н с с А А
- 56 014729
Ω22 С00Н Вг н н н Е Н Н н н с с А А
И23 С00Н Вг н н н СЕз н н н н с с А А
Э24 СООН Вг н н н Н ВГ н н н С с А А
□25 СООН Вг Н н н н СЕз н н н С с А А
026 СООН Вг н н н С1 Н С1 н н с с А А
027 С00Н N02 н н н С! Н н н н с с А А
028 СООН N02 н н н Вг н н н н с с А А
029 СООН Вг н н н С1 н н н С1 с с А А
030 СООН Εί н н н Вг н Н н н с с А А
031 СООН ί-Рг н н н а Н н н н с с А А
032 СООН Вг Н н н н н ОСЕз н н с с А А
033 СООН Вг н н н Вг н Вг н н с с А А
034 СООН Вг н н н С1 н Вг н н с с А А
035 СООН Вг н н н С1 н С1 н а с с А А
036 СООН ОМе н н н н н н н н с с А В
037 СООН Вг н н Ме н н н н н с с А А
(5)- 037 СООН Вг н н Ме н н н н н с с А А
038 СООН Вг н н Ме а н н н н с с А А
039 СООН Вг н н Ме С! н н н а с с А А
040 СООН Вг н н н СИ н н н н с с А А
ϋ41 СООН Вг н н н ОЕ1 н н н н с с А А
042 СООН Вг н н н Е4 н Вг н н с с А А
043 СООН Вг н н н ОРИ н н н н с с А А
044 СООН Вг Н н н ЗМе Н н н н с с А А
045 СООН ВГ Н н н Вг н Ме н н с с А А
□46 СООН ВГ Н н ме Е{ н Вг н н с с А А
ϋ47 СООН Вг н н Ме ОРЬ н н н н с с А А
□48 СООН ВГ н н Ме ОЕ1 н н н н с с А А
049 СООН Вг н н Ме 5Ме н н н н с с А А
050 СООН ВГ н н Ме Вг н Ме н н с с А А
| 051 СООН Вг н н Ме ОРИ н н н н с с А А
052 СООН Вг н н Η ОСЕз н н н н с с А А
053 СООН Е( н н Н Ме н н н Ме с с А А
054 СООН Вг н н Н Ме н Ме н н с с А А
055 СООН Вг н н Ме Ме н Ме н н с с А А
□58 СООН Вг н н Н Ме н С1 н н с с А А
059 СООН Вг н н Н С1 н н С1 н с с А А
060 СООН Вг н н Н ОМе н н н н с с А А
061 СООН Вг н н Н Н а а н н с с А А
052 СООН Вг н н Ме Ме н С1 н н с с А А
063 СООН Вг н н Ме С! н С1 н н с с А А
β64 СООН вг н н Ме Н С1 а н н с с А А
- 57 014729
065 СООН Вг н н Ме ОМе н н н н С с А А
йбб СООН ΝΗ2 н н н Н н н и н с с в А
ϋ67 СООН вг н н Ме С! н ВГ н н С с А А
068 СООН Вг н н Ме С1 н . С1 н С1 с с А А
069 СООН Вг н н Ме Вг н Вг н н с с А А
070 СООН Вг н н н Е1 н н н Е1 с с А А
071 СООН Вг н н н Ме н н н Ме С с А А
072 СООН Вг н н н Е( н н н Ме с с А А
β73 СООН Вг н н н ϊ-Ργ н н н н с с А А
074 СООН ЕЮ н н н Н н н н н с с В с
075 .СООН п-Ви н н н Н н н н н с с А С ,
076 СООН Вг н н н С1 н н н Ме с с А А
077 СООН Вг н н Ме Ме н н н Ме с с А А
ϋ78 СООН Вг н н Ме Е1 н н н Е1 с с А А
079 СООН Вг н н Ме ϊ-Ργ н н н Η с с А А
080 СООН Вг н н Η а н н н С1 с N А А
081 СООН Вг н н Н Н н СЕ3 н н с с А А
Таблица 2
п X К1 К2 КЗ К4 К5 ][С5» с вяз. 1СИ антаг.
083 0 о н н н Н Н А с
□84 0 о н н ОМе н н А 3
С1 Н н А с
085 0 о н н
086 0 о н ОМе н Н н А А
087 0 о н н 0Е1 Н н А с
088 1 о н н Н н Н А А
089 1 0 н ОМе н н н А А
090 1 о С1 н Е н н А А
091 1 0 С! н Н н С1 А А
092 1 о Н н ОМе Н н А А
093 0 8 Н Н Н Н н А А
094 1 8 Н Н Э С1 Н н А А
- 58 014729
Таблица 3
η Κ1 Κ2 КЗ Κ4 Κ5 1Ся) СВЯЗ, 1^50 аатаг.
В99 0 Η Η Η Η Η Α Α
ϋ100 0 Η Η Ρ Η Η Α Α
ϋ101 0 Η Η оме Η Η Α Α
0102 0 Η Η С1 Η Η Α Α
υΐ03 0 Η Η ОСРз Η Η Α Α
0104 0 Η ◦Ме Η Η Η Α Α
0105 0 Η οι Η Η Η Α Α
0106 0 Η Η СР3 Η Η Α Α
σιοτ 0 ОМе Η Η Η Η Α Α
0108 0 α Η Η Η Η Α Α
0109 0 Η СРз Η СРз Η Α С
ϋ110 0 α Η Η Η α Α Α
0111 0 Η Η ΟΡΙί Η Η Α Α
0112 0 Η СР3 Η Η Η Α Α
0113 1 Η Η ОСРз Η Η Α Α
σιΐ4 1 Η Η С1 Η Η Α Α
σιΐ5 1 Η Η Η Η Η Α Α
0116 1 Η Н Ρ Η Η Α Α
0117 1 Η Ρ Η Ρ Η Α Α
0118 1 Η Η ОМе Η Η Α Α
0119 1 Η ОМе Η Η Η Α Α
□120 1 α Η Η Η Η Α Α
0121 1 α Η Η Η С1 Α Α
□122 1 С1 Η α Η Η Α Α
0123 1 Η С1 οι Η Η Α Α
0124 1 Η ОМе ОМе Η Η Α Α
□125 1 Η ОМе Η Η Η Α С
□126 1 Η Η Ме Η Η Α Α
0127 1 СРз Η Η Η Η Α Α
0128 1 Η ОМе Η ОМе Η Α Β
Μ29 0 С1 Η С1 Η Η Α Α
0130 1 Η С1 Η Η Η Α Α
0131 1 Η Η ΝΗΑε Η Η Α Α
Таблица 4
Вг'
η Κ1 Κ2 КЗ Κ4 Κ5 Активность 1СЯ связ. 1С50 антаг.
0134 0 Η Η 4-ΡΜΟΜβ Η Η Α Α Α
0135 0 Η Η С1 Η Η Α Α Α
ϋΐ36 0 Η С1 Η Η Η Α Α Α
0137 0 С! Η Η Η Η Α Α Α
0138 0 Η Η Η Η Η Α Α С
- 59 014729
Таблица 5
Таблица 6
Структура 1Ся» связывания ГСзо анта гон
0139 ух. А А
0140 у /Э-й ,Д°Л| А В
σΐ4ΐ А А
0142 ууХ А А
0143 У Уь А А
ϋ144 .А А А
0145 о гУ/ А А
0146 оуО у?^он А А
- 60 014729
Таблица 7
Соеди нение Κ1 Κ2 1С$о связывания! 1С50 антагон
Ό149 Η Ъх А А
0150 Вг Α А С
0151 Вг η А С
0152 Вг Ν'% А В
0153 Η Λρ. В с
0154 Η О ОН Λέο А А
ϋ155 Η А В
0156 Η А В
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (19)

1. Применение соединения формулы (I) или его соли, гидрата или сольвата где А обозначает карбоксильную группу -СООН или тетразолильную группу формулы
А1 обозначает водород или метил;
кольцо Аг1 обозначает фенильное кольцо, при этом возможные заместители выбраны из фтора, хлора, брома, йодо, циано, нитро, трифторметила, трифторметилтио, (С1-С3-алкил)-8О2, ЫН2ЗО2, (С1-С3-алкил)-ЫН8О2-, (С1-С3-алкил)2Ы8О2-, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, циклоалкила, арила, арилокси, арил(С1-С6)- или арил(С1-С6-алкокси)-;
кольцо Аг2 представляет собой фенил или пиридильное кольцо, причём указанное кольцо может быть замещено (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкилом, меркапто, меркапто(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилтио, галоген (включая фтор, бром и хлор), (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкилтио, полностью или частично замещенные фтором, такие как трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрил (-СЫ), оксо, фенил, фенокси, СОО^, -СО^, -ОСО^, -ЗО21<Л, -ΟΘΝΚλΚβ, -3Ο2ΝΙ<ΛΚ!, -ΝΚΛΚΒ, -ΘΟΘΝΚλΚβ, -ΝΚβΟΘΚλ, -Ы^ОСО^, -\1<1!ЗО2(Жл или
-ΝΚ^ΟΘΝΚ^Κ8, где Κ и ΚΒ независимо обозначают водород или (СгС6)алкил, или в случае, когда ΚΛ и ΚΒ связаны с одним и тем же атомом Ν, и ΚΒ вместе с этим атомом N могут образовать циклическую аминогруппу;
Е2 обозначают двухвалентный радикал, выбранный из одной из следующих формул, причём связь, отмеченная *, присоединена к Аг2, а связь, отмеченная **, присоединена к Аг1:
- 61 014729 где X представляет собой 8 или О и п равно 0 или 1, для изготовления композиции для лечения астмы, ринита, аллергического синдрома дыхательных путей, аллергического ринобронхита, бронхита, хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), носового полипоза, саркоидоза, экзогенного аллергического альвеолита (лёгкие фермера), муковисцидоза, хронического кашля, конъюнктивита, атопического дерматита, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, комплекса слабоумия, вызванного СПИДом, болезнью Хантингтона, лобновисочного слабоумия, деменции с тельцами Леви, сосудистого слабоумия, синдрома Гийена-Барра, хронического сочетания синдрома Гийена-Барра с миозитом, многоочаговой двигательной невропатии, плексопатии, множественного склероза, энцефаломиелита, панэнцефалита, мозжечковой дегенерации и энцефаломиелита, травмы ЦНС, мигрени, удара, ревматоидного артрита, анкилизирующего спондилёза, болезни Бехчета, бурсита, синдрома канала запястья, воспаления кишечника, болезни Крона, язвенного колита, дерматомиозита, синдрома Элерса-Данлоса (ΕΌ8), фибромиалгии, фиброзного миозита, остеоартрита (ОА), остеонекроза, псориатического артрита, синдрома Рейтера (реактивный артрит), саркоидоза, склеродермии, синдрома Шегрена, заболевания мягких тканей, болезни Стила, тендинита, полиартериита Нодосса, грануломатоза Вегенера, миозита (полимиозит дерматомиозита), подагры, атеросклероза, красной волчанки, системной красной волчанки (8ЬЕ), диабета I типа, нефритного синдрома, гломерулонефрита, острой и хронической почечной недостаточности, эозинофильного фасцита, синдрома гипер1дЕ, сепсиса, септического шока, ишемического реперфузионного повреждения, отторжения аллографта после трансплантации и реакции трансплантат против хозяина.
2. Применение по п.1 для изготовления композиции для лечения воспалительного, аутоиммунного, респираторного или аллергического заболевания.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что заболевание выбрано из астмы, ринита, аллергического синдрома дыхательных путей и аллергического ринобронхита.
4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что в соединении формулы (I) возможные заместители в Аг2 выбраны из фтора, хлора, брома, (С1-С3)алкила, трифторметила, (С1-С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтио, диметиламино, циано, (С1-С3-алкил)-8О2, NΗ28Ο2, (С1-С3-алкил)-NΗ8Ο2, (С1-С3-алкил)2-№О2 и нитро.
5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что в соединении формулы (I) А обозначает -СООН.
6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в соединении формулы (I) А! обознача ет водород.
7. Соединение формулы (IV) или его соль, гидрат или сольват А
I °13 где А, А1, Аг2 и Ь2 такие, как они определены в п.1;
Β13 обозначает водород или один или более возможных заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, йода, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, трифторметилтио, (С1-С3-алкил)-8О2, NΗ28Ο2, (С1-С3-алкил)-NΗ8Ο2, (С1-С3-алкил)2-№О2, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, циклоалкила, арила, арилокси, арил(С1-С6)- или арил(С1-С6-алкокси)-.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что А1 обозначает водород.
9. Соединение по п.7 или 8, отличающееся тем, что А обозначает -СООН.
- 62 014729
10. Соединение формулы (ГУА) или его соль, гидрат или сольват («МА) где Α, Α1 и Β13 определены в любом из пп.7-9 и
Β14 является возможно замещённым фенилом или пиридилом.
11. Соединение формулы (ГУС) или его соль, гидрат или сольват («МС) где Β13 обозначает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, йода, (С1-С6)алкила, трифторметила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилмеркапто, трифторметокси, трифторметилтио, диметиламино, циано, (С1-С3-алкил)-8О2, NН28О2, (С1-С3-алкил)-NН8О2, (С|-С3-алкил);-№О2 и нитро; и
Β14 является возможно замещённым фенилом или пиридилом.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Βι4 является 2-замещённым, 2,4-дизамещённым, 2,6-дизамещённым или 2,4,6-тризамещённым фенильным кольцом, где заместители выбраны из фтора, хлора, брома, йода, (С1-С6)алкила, трифторметила, (СгС6)алкокси, (С1-С6)алкилмеркапто, трифторметокси, трифторметилтио, диметиламино, (С1-С3-алкил)-8О2, NН28О2, (С1-С3-алкил)^Н8О2, (С1-С3-алкил)2-№О2 и циано.
13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Βι4 является 2-замещённым, 2,4-дизамещённым или 2,6-дизамещённым фенильным кольцом, где заместители выбраны из фтора, хлора, (С1-С3)алкила, трифторметила, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)алкилмеркапто, трифторметокси, трифторметилтио и циано.
14. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Βι4 является 2-замещённым или 2,6-дизамещённым пиридильным кольцом, где заместители выбраны из фтора, хлора, (С1-С3)алкила, трифторметила, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)алкилмеркапто, трифторметокси, трифторметилтио и циано.
15. Соединение по любому из пп.11-14, отличающееся тем, что Β13 выбран из фтора, хлора, брома, йода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметокси и трифторметилтио и Β14 является возможно замещённым фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом.
16. Соединение по любому из пп.7-15, отличающееся тем, что Α1 является водородом.
17. Энантиомер соединения по любому из пп.7-15, в котором Α1 обозначает метил и атом углерода, к которому он присоединён, имеет 8-стереохимическую конфигурацию.
18. Соединение по п.7, выбранное из группы, состоящей из 4-хлор-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусной кислоты, 4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусной кислоты, [4-бром-2-(1 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-этилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-4-нитрофенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {2-[1-(2-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-4-этилфенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,4-дибромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-бром-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, 2-[4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]пропионовой кислоты, (8)-2-[4-бром-2-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]пропионовой кислоты,
- 63 014729
2-{4-бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, (8)-2-{4-бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[пропионовой кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, (8)-2-{4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, {4-бром-2-[1-(2-этоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-бром-2-этилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-метилтиофенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-бром-4-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}уксусной кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(4-бром-2-этилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[пропионовой кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси}пропионовой кислоты, (8)-2-{4-бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[пропионовой кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(2-метилтио)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[пропионовой кислоты, (8)-2-{4-бром-2-[1-(2-метилтио)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[пропионовой кислоты, {4-бром-2-[1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[уксусной кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[пропионовой кислоты, 2-{4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[пропионовой кислоты, {4-бром-2-[1-(2,6-диэтилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2,6-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-этил-6-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(2-хлор-6-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси[уксусной кислоты, {4-бром-2-[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]фенокси [уксусной кислоты, [4-бром-2-(1-нафтил-1-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусной кислоты, {4-бром-2-[2-(4-хлорбензил)тиазол-4-ил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси[уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(4-фторбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси[уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(2,6-дихлорбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(2-трифторметилбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси [уксусной кислоты, 4-бром-2-[3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-5-карбонил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(1-фенилциклопропил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси [уксусной кислоты, {4-бром-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси [уксусной кислоты и их солей, гидратов и сольватов.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.7-18 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
EA200602290A 2004-05-29 2005-05-30 Лиганды crth2 рецептора и их применение EA014729B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0412198A GB0412198D0 (en) 2004-05-29 2004-05-29 Medicinal use of receptor ligands
GB0414196A GB0414196D0 (en) 2004-06-24 2004-06-24 Medicinal use of receptor ligands
GB0424018A GB0424018D0 (en) 2004-10-29 2004-10-29 Medicinal use of receptor ligands
PCT/EP2005/005884 WO2005115382A1 (en) 2004-05-29 2005-05-30 Crth2 receptor ligands for medicinal uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602290A1 EA200602290A1 (ru) 2007-06-29
EA014729B1 true EA014729B1 (ru) 2011-02-28

Family

ID=34993084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602290A EA014729B1 (ru) 2004-05-29 2005-05-30 Лиганды crth2 рецептора и их применение

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8022063B2 (ru)
EP (2) EP1758579A1 (ru)
JP (1) JP2008500991A (ru)
KR (1) KR20070045153A (ru)
AU (1) AU2005247110B2 (ru)
BR (1) BRPI0511676A (ru)
CA (1) CA2568766A1 (ru)
CR (1) CR8838A (ru)
EA (1) EA014729B1 (ru)
HK (1) HK1107763A1 (ru)
IL (1) IL179694A (ru)
MX (1) MXPA06013912A (ru)
NO (1) NO20066048L (ru)
NZ (1) NZ551810A (ru)
WO (1) WO2005115382A1 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006056752A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
PT1928457E (pt) * 2005-09-30 2013-02-19 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Quinolinas e sua utilização terapêutica
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007062678A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 7Tm Pharma A/S Phenoxyacetic acid derivatives as crth2 receptor ligands
GB0524428D0 (en) * 2005-11-30 2006-01-11 7Tm Pharma As Medicinal use of receptor ligands
NZ576060A (en) 2006-09-07 2011-11-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
SI2069335T1 (sl) 2006-09-08 2013-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati piridin-3-ila kot imunomodulacijska sredstva
EP2069318B1 (en) 2006-09-21 2012-09-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
JP2010507619A (ja) * 2006-10-25 2010-03-11 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ オキサジアゾール及びチアジアゾール化合物並びにニコチン性アセチルコリン受容体調節物質としてのその使用
AR064346A1 (es) 2006-12-14 2009-04-01 Astellas Pharma Inc Compuesto de oxicarbonilo
AU2008227979B2 (en) 2007-03-16 2014-02-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino- pyridine derivatives as S1P1 /EDG1 receptor agonists
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
PT2195311E (pt) 2007-08-17 2011-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridina como moduladores do receptor s1p1/edg1
WO2009043889A2 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Merck Serono S.A. Oxadiazole derivatives
WO2009043890A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Merck Serono S.A. Oxadiazole diaryl compounds
TW200920746A (en) 2007-11-01 2009-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine derivatives
SI2327693T1 (sl) 2007-12-14 2012-09-28 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Fulmer Hal Windmil Road Indoli in njihova terapevtska raba
US9045442B2 (en) * 2007-12-21 2015-06-02 University Of Notre Dame Du Lac Antibacterial compounds and methods of using same
ES2389469T3 (es) 2008-03-07 2012-10-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados novedosos de aminometilbeceno
EP2280278A4 (en) 2008-05-09 2015-04-08 Sysmex Corp BLOOD ANALYSIS DEVICE, BLOOD ANALYSIS METHOD, AND HEMOLYTIC AGENT
WO2010006944A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetrahydroindazoloacetic acids
CN102099342B (zh) * 2008-07-15 2013-07-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 氨基四氢吲唑基乙酸类
AU2009290089A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
SG172383A1 (en) * 2008-12-25 2011-07-28 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Isoquinoline derivative
US8273769B2 (en) 2009-02-12 2012-09-25 Merck Serono Sa Phenoxy acetic acid derivatives
MX2012000414A (es) 2009-07-16 2012-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados piridin-4-ilo.
UY33110A (es) * 2009-12-23 2011-07-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Moduladores de CRTH2
MX2012014667A (es) 2010-06-23 2013-02-15 Taisho Pharma Co Ltd Derivado de isoquinolina.
CN102958914B (zh) 2010-07-05 2015-05-27 埃科特莱茵药品有限公司 1-苯基取代的杂环衍生物及其作为***素d2受体调节剂的用途
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
ES2544086T3 (es) 2011-01-19 2015-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 2-metoxi-piridin-4-ilo
BR112014001265A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd composto de amidina ou seu sal
KR20140113667A (ko) 2011-12-16 2014-09-24 아토픽스 테라퓨릭스 리미티드 호산구성 식도염의 치료를 위한 ｃｒｔｈ2 길항제 및 양성자 펌프 저해제의 조합
AR089360A1 (es) 2011-12-21 2014-08-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de heterociclilo y su uso como moduladores del receptor d₂ de prostaglandina
CA2876808A1 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
TWI695831B (zh) 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途
WO2016049586A2 (en) 2014-09-25 2016-03-31 University Of Notre Dame Du Lac Non-beta lactam antibiotics
ES2770348T3 (es) 2015-05-20 2020-07-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Forma cristalina del compuesto (s)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propano-1,2-diol
US11168062B2 (en) 2016-09-12 2021-11-09 University Of Notre Dame Du Lac Compounds for the treatment of Clostridium difficile infection
JP7108681B2 (ja) 2017-08-11 2022-07-28 アモーレパシフィック コーポレーション （ｒ）‐ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを含む医薬組成物
BR112020003725A2 (pt) 2017-10-06 2020-11-03 Forma Therapeutics, Inc. inibição da peptidase 30 específica de ubiquitina
EP3765459A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
MA53816A (fr) 2018-10-05 2022-04-06 Forma Therapeutics Inc Pyrrolines fusionnées qui agissent en tant qu'inhibiteurs de la protéase 30 (usp30) spécifique de l'ubiquitine
EP4031245A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
JP2022548696A (ja) 2019-09-18 2022-11-21 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインインヒビター及びその使用
WO2022138700A1 (ja) * 2020-12-23 2022-06-30 ピアス株式会社 アトピー性皮膚疾患改善剤、皮膚外用剤、及び、化粧料

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2104932A1 (en) * 1970-09-08 1972-04-28 Ferlux O-hydroxyphenyl pyrazoles - hypocholesterolemics anti inflammatories analgesics etc
WO1994013643A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having crf antagonist activity
WO1999057101A1 (en) * 1998-05-05 1999-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
WO2001021591A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
WO2001098291A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
WO2003051360A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
WO2004089885A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005018529A2 (en) * 2003-08-21 2005-03-03 Astrazeneca Ab Phenoxiacetic acid derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9002798A (en) 1997-09-19 1999-04-12 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused or nonfused benzene compounds
US6376527B1 (en) * 1998-05-05 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives-p38 map kinase inhibitors
AU7705601A (en) * 2000-07-25 2002-02-05 Merck & Co Inc N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
JP4484108B2 (ja) 2002-05-16 2010-06-16 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
JPWO2003097042A1 (ja) 2002-05-16 2005-09-15 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗剤
GB2388540A (en) 2002-05-17 2003-11-19 Bayer Ag New use of Ramatroban
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1537078E (pt) * 2002-08-29 2010-06-18 Merck Sharp & Dohme Indoles que possuem actividade antidiabética
WO2007062678A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 7Tm Pharma A/S Phenoxyacetic acid derivatives as crth2 receptor ligands

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2104932A1 (en) * 1970-09-08 1972-04-28 Ferlux O-hydroxyphenyl pyrazoles - hypocholesterolemics anti inflammatories analgesics etc
WO1994013643A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having crf antagonist activity
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
WO1999057101A1 (en) * 1998-05-05 1999-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
RU2000130199A (ru) * 1998-05-05 2002-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные пиразола в качестве ингибиторов р-38 мар киназы
WO2001021591A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives
WO2001098291A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
WO2003051360A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
WO2004089885A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005018529A2 (en) * 2003-08-21 2005-03-03 Astrazeneca Ab Phenoxiacetic acid derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ON LINE! CA 102:203834. FERNANDES et al. Synthesis of some new 2-[2-(5-phenyl 3-isoxazolyl)phenoxymethyl]-4h-1-benzopyran-4-ones. Journal of the Indian Chemical Society, 1984, 61(7), 604-606, referat *
ULVEN T. ET AL.: "Minor Structural Modifications Convert the Dual TP/CRTH2 Antagonist Ramatroban into a Highly Selective and Potent CRTH2 Antagonist". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 48, no. 4, 24 February, 2005 (2005-02-24), pages 897-900, XP002339598, ISSN: 0022-2623, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110269763A1 (en) 2011-11-03
CR8838A (es) 2009-01-12
BRPI0511676A (pt) 2008-01-08
CA2568766A1 (en) 2005-12-08
AU2005247110B2 (en) 2010-08-26
NO20066048L (no) 2007-02-27
WO2005115382A1 (en) 2005-12-08
US20090099189A1 (en) 2009-04-16
AU2005247110A1 (en) 2005-12-08
EP1758579A1 (en) 2007-03-07
NZ551810A (en) 2010-09-30
IL179694A0 (en) 2008-03-20
US8022063B2 (en) 2011-09-20
IL179694A (en) 2012-09-24
EA200602290A1 (ru) 2007-06-29
MXPA06013912A (es) 2007-07-18
JP2008500991A (ja) 2008-01-17
EP2336113A1 (en) 2011-06-22
KR20070045153A (ko) 2007-05-02
HK1107763A1 (en) 2008-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014729B1 (ru) Лиганды crth2 рецептора и их применение
JP5432890B2 (ja) 複素環誘導体及びその用途
JP5299810B2 (ja) 代謝疾患の治療に使用するための、化合物、薬学的組成物及び方法
KR102203552B1 (ko) 니코틴산 아세틸콜린 수용체의 알로스테릭 조정제
US7368578B2 (en) Five-membered heterocyclic compounds
ES2300486T3 (es) Nuevos compuestos de 1,2,4-triazol.
JP5399262B2 (ja) Ｌｘｒおよびｆｘｒのモジュレーター
TWI429642B (zh) 用於治療與醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1活性有關聯之病症之化合物，包含其之醫藥組合物及其用途
CN102548974A (zh) 新型fxr(nr1h4)结合和活性调节化合物
IL259824A (en) History of 2-[3-(diazolyl)phenyl]-3,1-thiazole-5-carboxylic acid and intermediates obtained in the process for their preparation
JP2005170939A (ja) 糖尿病の予防・治療剤
JP2011207886A (ja) グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ）−１化合物またはメラノコルチン４受容体（ｍｃ４）アゴニストペプチドの経口デリバリーのための化合物、方法および製剤
KR20090038930A (ko) 글루코코르티코이드 수용체, 및/또는 ａｐ-１, 및/또는 ｎｆ-ｋｂ 활성의 조절제 및 그의 용도
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
JP2008539183A (ja) オキサゾールおよびチアゾール化合物ならびにｐｇｅ２介在障害の治療におけるそれらの使用
JP2010506915A (ja) ナイアシン受容体アゴニスト、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法
TW202045498A (zh) 作為法尼醇x受體調節劑之經取代雙環化合物
JP4767850B2 (ja) グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ）−１化合物またはメラノコルチン４受容体（ｍｃ４）アゴニストペプチドの経口デリバリーのための化合物、方法および製剤
US20030191155A1 (en) Triazole derivatives
ZA200610598B (en) CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
BR112021015930A2 (pt) Compostos de amida substituídos úteis como moduladores de receptor farnesoide x
JP2005206515A (ja) ５員環化合物
CZ34975U1 (cs) Ligandy lidského konstitutivního adrostanového receptoru
EA046637B1 (ru) Соединения для модуляции активности fxr и их применение
MXPA06009793A (en) Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU