ES2544086T3 - Derivados de 2-metoxi-piridin-4-ilo - Google Patents

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ES2544086T3 ES12704125.9T ES12704125T ES2544086T3 ES 2544086 T3 ES2544086 T3 ES 2544086T3 ES 12704125 T ES12704125 T ES 12704125T ES 2544086 T3 ES2544086 T3 ES 2544086T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que A representa**Fórmula** en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I); R1 representa ciclopentilo; R2 representa metilo y R4 representa etilo o cloro; o R2 representa metoxi, y R4 representa cloro; R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, - OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,3-[(ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, - OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-COCH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n- N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH; n representa, de manera independiente, 1 o 2; m representa, de manera independiente, 1, 2 o 3; y k representa 1 o 2; o una sal del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de 2-metoxi-piridin-4-ilo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I), y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos o bien combinados con otros compuestos activos o tratamientos.
Antecedentes de la invención
El sistema inmunitario humano está diseñado para defender al cuerpo contra sustancias y microorganismos extraños que causan infecciones o enfermedades. Los complejos mecanismos de regulación aseguran que la respuesta inmune está dirigida contra la sustancia u organismo intruso y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no están regulados y se pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es el daño grave de órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento actual, normalmente todo el sistema inmunitario se suprime y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones también se ve gravemente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune pueden causar efectos secundarios cuando se usan en tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, presentan efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de las citocinas.
Los compuestos activos por vía oral con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer la respuesta inmune y con menos efectos secundarios, mejoran significativamente los tratamientos actuales de las enfermedades inflamatorias no controladas.
En el campo de trasplante de órganos, debe suprimirse la respuesta inmune del huésped para evitar el rechazo del órgano. Los receptores de trasplantes de órganos pueden experimentar algún rechazo, incluso aunque estén tomando medicamentos inmunosupresores. El rechazo se produce con mayor frecuencia en las primeras semanas después del trasplante, pero los episodios de rechazo también pueden presentarse meses o incluso años después de realizado el trasplante. Normalmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para brindar la máxima protección contra el rechazo, a la vez que se reducen al mínimo los efectos secundarios. Los fármacos estándar que actualmente se usan para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren con las vías intracelulares discretas en la activación de los glóbulos blancos de tipo T o de tipo B. Los ejemplos de tales fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus o FK506, que interfieren en la liberación o la señalización de las citocinas; la azatioprina o la leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-deoxispergualina, un inhibidor de la diferenciación de los leucocitos.
Los efectos beneficiosos de tratamientos extensos con inmunosupresores se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que estos fármacos producen disminuye la defensa del sistema inmunitario contra las infecciones y las neoplasias malignas. Además, los fármacos inmunosupresores estándar se utilizan a menudo a dosis elevadas y pueden causar o acelerar el daño de los órganos.
El documento WO2011/007324 A1 divulga derivados de piridin-4-ilo y su uso como agonistas del receptor S1P1/EDG1.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos nuevos de la Fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y tienen un potente y duradero efecto inmunomodulador que se logra al reducir la cantidad de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar a su maduración, memoria o expansión. La reducción de los linfocitos T y B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa de células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que tales compuestos sean útiles para tratar enfermedades inflamatorias no controladas y para mejorar la funcionalidad vascular. El documento de la técnica previa WO 2008/029371 (documento D1) revela compuestos que actúan como agonistas del receptor de S1P1/EDG1 y exhiben un efecto inmunomodulador como el descrito anteriormente. De manera imprevista, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen un reducido potencial de contraer los tejidos/vasos de las vías respiratorias cuando se comparan con los análogos correspondientes, que se reivindican genéricamente en el documento de la técnica anterior D1. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención demuestran superioridad respecto de su perfil de seguridad, por ejemplo un menor riesgo de broncoconstricción.
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Los compuestos generalmente reivindicados en el documento D1 (Compuestos 1-4, 7 y 10) y Compuestos 5, 6, 8, 9 y 11, que se pueden considerar análogos cercanos de los Ejemplos 1-4, 7, 45, 5, 6, 35, 41 y 50, respectivamente, se muestran en la Figura 1.
imagen1 imagen2 imagen3O N N imagen4
imagen5O N
N imagen6N
imagen7 imagen8N COOH
H N
imagen9N COOH Compuesto 1, análogo cercano al Ejemplo 1 Compuesto 2, análogo cercano al Ejemplo 2 dentro del alcance del documento D1 dentro del alcance del documento D1
imagen10
imagen11 imagen12 imagen13O NN imagen14
imagen15O N
N imagen16N
imagen17 imagen18N OH
imagen19OH OH
imagen20N H N H
imagen21
HO HO Compuesto 3, análogo cercano al Ejemplo 3 Compuesto 4, análogo cercano al Ejemplo 4 dentro del alcance del documento D1 dentro del alcance del documento D1
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
Compuesto 5, análogo cercano del Ejemplo 5 Compuesto 6, análogo cercano del Ejemplo 6
imagen34 imagen35 imagen36ONN imagen37
imagen38O N
N imagen39N
imagen40 imagen41NO H
N
imagen42COOH
imagen43O
imagen44COOH
Cl Compuesto 7, análogo cercano al Ejemplo 7 Compuesto 8, análogo cercano al Ejemplo 35 dentro del alcance del documento D1
imagen45 imagen46 imagen47O N
imagen48 imagen49 imagen50O NN imagen51
N imagen52N
N H
NCOOH
imagen53OH
Cl Cl Compuesto 9, análogo cercano al Ejemplo 41 Compuesto 10, análogo cercano al Ejemplo 45 dentro del alcance del documento D1
imagen54
imagen55
imagen56
Compuesto 11, análogo cercano al Ejemplo 50 Figura 1: estructura de compuestos que son análogos cercanos de los compuestos de la presente invención.
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Los datos sobre la constricción de los anillos de la tráquea de ratas que se recogen en la Tabla 1 ilustran la superioridad de los compuestos de la presente invención en comparación con los compuestos que caen dentro del alcance del documento D1 de la técnica anterior.
Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención muestran un potencial significativamente reducido para constreñir los anillos de la tráquea de ratas en comparación con sus análogos cercanos, Compuesto 1 y Compuesto 2, respectivamente, dichos análogos que caen del alcance del documento D1. Mientras que el Compuesto 1 y el Compuesto 2 muestran una importante constricción de la tráquea de rata a 30 nM, los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 muestran un efecto similar a una concentración 10 veces mayor solamente. Del mismo modo, los compuestos de los Ejemplos 3 y 4 de la presente invención muestran un potencial significativamente reducido para constricción de los anillos de la tráquea de rata en comparación con sus análogos cercanos, Compuesto 3 y Compuesto 4, respectivamente, dichos análogos que caen dentro del alcance del documento D1. Si bien el Compuesto 3 y el Compuesto 4 muestran una significativa constricción de la tráquea de rata a 10 uM, los compuestos de los Ejemplos 3 y 4 no disparan ninguna constricción hasta los 30 uM. El concepto de la presente invención se ve corroborado además por los compuestos de los Ejemplos 5 y 6. Los compuestos de los Ejemplos 5 y 6 muestran claramente un potencial reducido para constreñir anillos de la tráquea de rata en comparación con sus análogos correspondientes, Compuesto 5 y Compuesto 6, respectivamente. El Compuesto 6, por ejemplo, constriñe los anillos de la tráquea de rata ya a una concentración de 10 nM, mientras que el compuesto del Ejemplo 6 muestra un efecto comparable sólo a 300 nM. El compuesto del ejemplo 7 muestra la constricción significativa a una concentración de 1 uM solamente, mientras que su análogo cercano, que genéricamente reivindicado en D1, Compuesto 7, constriñe de manera significativa los anillos de la tráquea a 100 nM. A una concentración de 100 nM, el compuesto del Ejemplo 50 conduce a la constricción de la tráquea comparable a la inducida por significativamente KCl 50 mM. Una constricción comparable se observa ya con el Compuesto 11 a 10 nM. Los ejemplos discutidos hasta el momento, comparten, todos, un patrón de sustitución metil-etilo en el anillo de fenilo. Los ejemplos a continuación demuestran que el concepto de un potencial reducido de constreñir los anillos de la tráquea de rata se extiende a compuestos con otros patrones de sustitución en el anillo de fenilo. Por ejemplo, el Compuesto 9 que incorpora un patrón de sustitución de cloro-metilo en el anillo de fenilo muestra una significativa constricción de la tráquea a 10 y 30 nM, mientras que el compuesto del Ejemplo 41 de la presente invención muestra una constricción nula o ínfima en estas concentraciones. Del mismo modo, la constricción completa de la tráquea en comparación con KCl 50 mM se observa en una concentración de 1 M con el Compuesto 10, mientras que el compuesto del Ejemplo 45 muestra una significativa constricción de la tráquea con sólo 10 M. Los ejemplos que incorporan un patrón de sustitución de cloro-metoxi en el anillo de fenilo muestran el mismo comportamiento. Como antes, los compuestos de metoxi-piridina de la presente invención (por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 35) muestran un potencial reducido de constricción de los anillos de la tráquea de rata en comparación con sus análogos más cercanos de metil-piridina (por ejemplo el Compuesto 8). El compuesto del Ejemplo 54 representa un isómero de oxadiazol del Ejemplo 6. Como se muestra en la Tabla 1 estos dos compuestos tienen un potencial casi idéntico para constreñir la tráquea de rata, lo cual demuestra que la naturaleza del oxadiazol no tiene impacto sobre esta propiedad del compuesto en particular.
Tomados en conjunto, los datos presentados en la Tabla 1 demuestran claramente que los derivados de 2-metoxipiridina de la presente invención son superiores a los correspondientes análogos de 2-metil-piridina, independientemente de la naturaleza de A y de los sustituyentes R2, R3 y R4 en la Fórmula (I) (ver más adelante).
Tabla 1: Constricción de la tráquea de rata en % de constricción inducida por KCl 50 mM, los datos representan los valores promedio de al menos 2 experimentos independientes, n.d. = no determinado. Para detalles experimentales y más datos, véase el Ejemplo 69. 5
Compuesto
% de contracción de la tráquea a
1 nM
3 nM 10 nM 30 nM 0,1 µM 0,3 µM 1 µM 3 µM 10 µM 30 µM
Compuesto 1
n.d. <5 61 118 126 119 n.d.
Compuesto 2
n.d. <5 70 106 160 142 n.d.
Compuesto 3
n.d. <5 <5 43 n.d.
Compuesto 4
n.d. <5 <5 86 n.d.
Compuesto 5
<5 80 n.d. 128 131 n.d.
Compuesto 6
<5 <5 49 47 n.d. 131 89 n.d.
Compuesto 7
n.d. <5 14 55 n.d. 129 n.d.
Compuesto 8
n.d. <5 70 117 n.d. 130 n.d.
10
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(continuación)
Compuesto
% de contracción de la tráquea a
1 nM
3 nM 10 nM 30 nM 0,1 µM 0,3 µM 1 µM 3 µM 10 µM 30 µM
Compuesto 9
n.d. <5 47 82 n.d. n.d. 126 n.d.
Compuesto 10
n.d. <5 <5 6 n.d. 118 n.d.
Compuesto 11
<5 34 95 116 n.d.
Ejemplo 1
n.d. <5 53 96 n.d.
Ejemplo 2
n.d. <5 <5 <5 55 93 n.d.
Ejemplo 3
n.d. <5 <5 <5 <5
Ejemplo 4
n.d. <5 <5 <5 <5
Ejemplo 5
n.d. <5 <5 66 84 124 n.d.
Ejemplo 6
n.d. <5 <5 <5 91 110 n.d.
Ejemplo 7
n.d. <5 n.d. <5 <5 68 n.d.
Ejemplo 35
n.d. <5 <5 86 n.d. 108 n.d.
Ejemplo 41
n.d. <5 10 56 n.d. 120 n.d.
Ejemplo 45
n.d. <5 <5 52 n.d.
Ejemplo 50
n.d. <5 55 103 n.d.
Ejemplo 54
n.d. <5 5,6 55 76 n.d.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con los fármacos estándar que inhiben la activación de las células T, para proporcionar una nueva terapia inmunomoduladora con una menor propensión a las infecciones en comparación con la terapia inmunosupresora estándar. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con dosificaciones reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales para proporcionar, por un parte, actividad inmunomoduladora eficaz, mientras que por otra parte daño final reducido del órgano asociado con dosis mayores de fármacos inmunosupresores estándar. La observación de la mejoría de la función de la capa de células endoteliales asociadas con la activación de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular.
La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano son conocidas en la técnica y se publican, por ejemplo, en: Hla, T., y Maciag, T., J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicada el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de la Fórmula (I) se evalúan usando un ensayo de GTPgS para determinar los valores de la CE50 y mediante la medición de los linfocitos circulantes en la rata después de la administración oral, respectivamente (véase en la parte experimental).
i) En una primera realización, la invención se refiere a compuestos de piridina de la Fórmula (I),
imagen57
Fórmula (I)
5 5
10
15
20
25
30
35
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en la que A representa
imagen58
ON ,NO o NN
en la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de la Fórmula (I);
R1 representa ciclopentilo;
R2 representa metilo y R4 representa etilo o cloro; o
R2 representa metoxi, y R4 representa cloro;
R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH;
n representa, de manera independiente, 1 o 2;
m representa, de manera independiente, 1, 2 o 3; y
k representa 1 o 2, tal como especialmente 2.
ii) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con la realización i), en la que el estereocentro de los grupos R3 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]propoxi, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, y OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH está en la configuración S.
iii) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con la realización i), en la que el estereocentro de los grupos R3 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]propoxi, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 y OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH está en la configuración R.
iv) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iii), en la que A representa
*
* NN
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ON o NO en la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de la Fórmula (I). v) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iii), en las que A representa
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* N
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ON , en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de la Fórmula (I). vi) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iii), en las que A representa
imagen61
NN .
vii) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en las que R2 representa metilo y R4 representa etilo o cloro.
viii) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en las que R2 representa metilo y R4 representa etilo.
ix) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en las que R2 representa metoxi y R4 representa cloro.
x) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a ix), en las que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NHCH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NHCH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH.
xi) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a ix), en las que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH.
xii) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a ix), en las que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH.
xiii) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a ix), en las que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO
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CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH.
xiv) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a ix), en las que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH25 (CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]propoxi o 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi.
xv) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a ix), en las que R3 representa -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi
10 propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH o -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2,
xvi) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiv), en las que m representa 1 o 2.
xvii) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 15 i) a xvi), en las que n representa 1.
xviii) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con la realización i),
en la que A representa
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O N ,
en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de la Fórmula (I).
20 R1 representa ciclopentilo;
R2 representa metilo y R4 representa etilo o cloro; o
R2 representa metoxi y R4 representa cloro; y
R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-COOH, -OCH2-CH2-NH-(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-COOH, 225 [(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO
30 CH2COOH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1—2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH.
xix) Otra realización de la invención se refiere a derivados de piridina de acuerdo con la realización i), en la que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-COOH, -OCH2-CH2-NH-(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-COOH, 2-[(ácido 35 azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH240 (CH2)1-2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1-2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos. De esta manera, los compuestos de la Fórmula (I) pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, de preferencia, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros
45 pueden separarse de manera conocida por el especialista en la técnica.
En los casos en que se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se entiende que ésta también significa un único compuesto, sal o los similares.
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Cualquier referencia hecha o que se haga en el presente documento a un compuesto de la Fórmula (I) se hace también a las sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de la Fórmula (I), según resulte adecuado y oportuno.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácido y/o base, inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201—
217.
La presente invención incluye también compuestos isotópicamente marcados, especialmente marcados con 2H (deuterio) de la Fórmula (I), que son idénticos a los compuestos de la Fórmula (I), con la excepción de que uno o más átomos fueron reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los compuestos isotópicamente marcados, especialmente compuestos marcados con 2H (deuterio) de la Formula (I) y sus sales están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede llevar una mayor estabilidad metabólica, lo cual da como resultado, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificación, o puede conducir a una menor inhibición de las enzimas citocromo P450, resultando, por ejemplo, en un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de la Fórmula
(I) no están isotópicamente marcados, o están marcados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una subrealización, los compuestos de la Fórmula (I) no están isotópicamente marcados en absoluto. Los compuestos isotópicamente marcados de la Fórmula (I) pueden prepararse de manera análoga a los métodos que se describen más adelante, pero usando la variación isotópica apropiada de los reactivos o materiales de partida adecuados.
Los ejemplos de compuestos de piridina de acuerdo con la Fórmula (I) se seleccionan de:
ácido 3-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-propiónico, ácido 1-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etil)-azetidin-3carboxílico, (S)-1-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-3-(2-hidroxi-etilamino)propan-2-ol, 2-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)propano-1,3-diol, ácido {4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-acético, ácido 4-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-butírico, ácido (2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-acético, ácido 1-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etil)-pirrolidin-3carboxílico, ácido ((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-acético, ácido 3-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-propiónico, ácido [((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metil-amino]-acético, ácido 1-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)azetidin-3-carboxílico, 2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida, ácido N-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)malonámico, ácido N-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)succinámico, ácido [(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etil)-metil-amino]acético, ácido 3-[(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etil)-metil-amino]propiónico, ácido (3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)-acético, ácido 3-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)propiónico, ácido [(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-metil-amino]acético, ácido 3-[(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-metil-amino]propiónico, ácido 1-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-azetidin-3carboxílico, 2-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-etanol, 2-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)-etanol, 2-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-propano-1,3-diol, 2-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)-propano-1,3diol,
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3-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-propano-1,2-diol, 3-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)-propano-1,2diol, N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-2-hidroxiacetamida, N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-2-hidroxi-N-metilacetamida, ácido N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-malonámico, ácido N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-succinámico, ácido N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-N-metilmalonámico, ácido N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-N-metilsuccinámico, ácido 4-{2-cloro-4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-butírico, 4-{2-cloro-4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-N-(2-hidroxi-etil)butiramida, ácido 3-(2-{2-cloro-4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-etilamino)propiónico, N-(3-{2-cloro-4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-propil)-2-hidroxiacetamida, ácido 4-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)butanoico, y ácido 4-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)butanoico.
Otros ejemplos de compuestos de piridina de acuerdo con la Fórmula (I) se seleccionan de:
ácido 2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)acético, 2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi)-N-(2-hidroxietil)acetamida, Ácido 3-((2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6metilfenoxi)etil)amino)propanoico, ácido 1-(2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico, 2-((2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)etil)amino)etanol, 4-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-N-(2-hidroxietil)butanamida, ácido (S)-3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)(metil)amino) propanoico, ácido (R)-3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)(metil)amino) propanoico, ácido 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)-3oxopropanoico, ácido 4-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)-4oxobutanoico, ácido 2-((2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenoxi)etil)amino)acético, ácido 1-(2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenoxi)etil)azetidin-3carboxílico, ácido 2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)acético, ácido 4-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)butanoico, ácido 2-((2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)acético, ácido 2-((2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6metilfenoxi)etil)(metil)amino)acético, ácido 3-((2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)propanoico, ácido 1-(2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico, ácido 2-((3-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propil)amino)acético, ácido 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)acético, ácido 4-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)butanoico, ácido 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)propanoico, ácido 1-(2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico, (S)-1-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-3-((2hidroxietil)amino)propan-2-ol, (S)-2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)amino)propano-1,3-diol, y ácido (S)-4-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)amino)-4-oxobutanoico.
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Los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (tal como oral, especialmente)
o parenteral (incluso la aplicación tópica o la inhalación), y son adecuados para reducir la cantidad de linfocitos circulantes y para prevenir o tratar las enfermedades o los trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
La producción de composiciones farmacéuticas puede efectuase de manera que resulte familiar para el especialista en la técnica (ver, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, vigésimo primera edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), combinando los compuestos de la Fórmula (I) que se describieron, o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes y farmacéuticamente aceptables, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos de uso habitual.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
Tales enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado y que se pretende evitar o tratar con los compuestos de fórmula (I) se seleccionan, por ejemplo, del grupo que consiste de: rechazo de órganos, células o tejidos trasplantados, enfermedades de injerto contra huésped originadas en trasplantes, síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocítica, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveítis, epiescleritis, escleritis, enfermedad de Kawasaki, uveo-retinitis, uveítis posterior, uveítis asociada con enfermedad de Behçet, síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica, vasculopatía crónica del injerto; enfermedades autoinmunes postinfecciosas, tales como la fiebre reumática y la glomerulonefritis postinfecciosa, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, miopatía, miositis, osteomielitis, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, la epidermólisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, acné, esclerodermia, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, queratitis, queratitis herpética, distrofia corneal epitelial; leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, queratitis ulcerativa, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de VogtKoyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo; asma crónica o inveterada, asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias; bronquiolitis, bronquitis, endometriosis, orquitis, úlceras gástricas, enfermedades isquémicas del colon, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, daño vascular causado por las enfermedades isquémicas y trombosis, aterosclerosis, corazón graso, miocarditis, infarto de miocardio, síndrome de aortitis, caquexia debida a una enfermedad viral, trombosis vascular, migraña, rinitis, eczema, nefritis intersticial, nefropatía inducida por IgA, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, nefritis túbulo-intersticial, miositis múltiple; cistitis intersticial, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mielitis, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, tirotoxicosis, aplasia pura de células rojas, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia; osteoporosis; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, vitiligo vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, poliarteritis nodosa, enfermedad de Huntington, enfermedad de Sydenham, miocardosis, miocarditis, esclerodermia, granuloma de Wegener, el síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de las encías, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea dental, alopecia de patrón masculino o alopecia senil, distrofia muscular, pioderma, síndrome de Sézary; hipofisitis, insuficiencia suprarrenal crónica, enfermedad de Addison, lesión por isquemiareperfusión de los órganos que tiene lugar en la preservación, choque de endotoxinas, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, cáncer de pulmón, tumor maligno de origen linfoide, leucemias linfocíticas agudas o crónicas, linfoma, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil; cicatrices del vítreo, quemaduras alcalinas de la córnea, eritema o dermatitis, dermatitis bullosa; dermatitis de contacto por cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedad arterial periférica, carcinogénesis, tumores sólidos, cáncer, metástasis de carcinoma; hipobaropatía, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda, cirrosis, cirrosis alcohólica; insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardío e insuficiencia hepática “aguda sobre crónica”.
Las enfermedades o trastornos a tratar o prevenir con los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste de: rechazo de órganos trasplantados, tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis, como por ejemplo la tiroiditis de Hashimoto, uveoretinitis; enfermedades atópicas como la rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma, diabetes tipo I, enfermedades autoinmunes postinfecciosas, como es el caso de la fiebre reumática y la glomerulonefritis postinfecciosa, tumores sólidos y metástasis tumoral.
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Enfermedades o trastornos particularmente preferidos para tratar o prevenir con los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en: rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón, enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados entre artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica. Muy preferiblemente las enfermedades o trastornos a tratar y/o prevenir con los compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre esclerosis múltiple y psoriasis.
Los compuestos de la fórmula (I) son también útiles en un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se menciona en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I).
Además, los compuestos de la fórmula (I) también son útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o el tratamiento de las enfermedades y los trastornos mencionados. Según de acuerdo con una realización preferida de la invención, dichos agentes son seleccionados del grupo que consiste de los inmunosupresores, corticosteroides, AINE, fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citocinas, inhibidores de citocinas, antagonistas de receptores de citocinas y receptores de citocinas recombinantes.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, de manera opcional para su uso en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o el tratamiento de las enfermedades y los trastornos mencionados en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden fabricar mediante los métodos indicados a continuación, mediante los métodos indicados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los reactivos o solventes específicos que se utilicen, pero tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica mediante los procedimientos de optimización de rutina.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de las reacciones descritas a continuación. Sólo se describen unas pocas de las posibilidades de síntesis que conducen a compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la Fórmula (I) que representan un derivado de 5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 1 en un solvente, tal como tolueno, piridina, DMF, THF, dioxano, DME, etc., a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas en la presencia o ausencia de auxiliares, tales como ácidos (por ejemplo, TEA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ejemplo, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, NEt3, etc.), sales de tetraalquilamonio o agentes de eliminación de agua (por ejemplo, cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, POCl3, PCl5, P4O10, mallas moleculares, reactivo de Burgess, etc.), (Lit.: por ejemplo, A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122;
R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira,
D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
R1
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Los compuestos de la Estructura 1 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 2 con un compuesto de la Estructura 3 en un solvente, tal como DMF, THF, DCM, etc. en la presencia de uno o más agentes de acoplamiento, tales como TBTU, DCC, EDC, HBTU, CDI, etc. y en la presencia o ausencia de una base, tal como NEt3, DIPEA, NaH, K2CO3, etc. (Lit.: por ejemplo, A. Hamze, J.-F. Hernández, P. Fulcrand, J. Martínez, J. Org. Chem. 68 (2003), 7316-7321; y la literatura antes citada).
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R1 R2
imagen64HO
imagen65R3N imagen66COOH HN imagen67
O R4 Estructura 2 Estructura 3
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Los compuestos de la Fórmula (I) que representan un derivado de 3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol se preparan de manera análoga (Lit.: por ejemplo, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999), 32753278) mediante la reacción de la Estructura 4 con un compuesto de la Estructura 5 y la posterior ciclización del correspondiente intermedio de éster de hidroxiamidina.
R1 R2
imagen69NH HO imagen70
imagen71R3
N
OH O
R4
O
imagen72Estructura 4 Estructura 5
Los compuestos de la Estructura 3 y 4 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 6 y 7, respectivamente, con hidroxilamina o una de sus sales en un solvente tan como MeOH, EtOH, piridina, etc. en la 10 presencia o ausencia de una base tal como Na2CO3, K2CO3, terc-butilato de potasio, NEt3, etc. (Lit.: por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., EE.UU.)).
R1
R2
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R3 N
imagen76CN
NC
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R4 O imagen78
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Estructura 6
Estructura 7
Dependiendo de la naturaleza de las funcionalidades presentes en el residuo R3 en las Estructuras 3, 5 y 6, estas
15 funcionalidades pueden requerir protección temporal. El especialista en la técnica conoce los grupos protectores adecuados e incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo o un grupo trialquilsililo para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden emplearse según una metodología estándar (por ejemplo, T.
W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, los residuos buscados R3 y R4 , en 20 particular R3, también pueden introducirse en etapas posteriores que siguen al acoplamiento de los compuestos de piridina de la Estructura 2 o 4, con los derivados de la Estructura 3 o 5, usando un precursor adecuado de un compuesto de la Estructura 3 y 5. Los residuos convenientes R3 se pueden introducir a través de una serie de una de varias reacciones alquilantes, acilantes o de desplazamiento que son bien conocidas para los especialistas en la técnica. Los compuestos fenilo de la Estructura 3, 5 y 6 o sus precursores se comercializan en el mercado o se
25 preparan conforme a procedimientos que el especialista en la técnica conoce bien.
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Los compuestos de la Fórmula (I) que representan un 2-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol se preparan de manera similar, para lo cual se hace reaccionar un compuesto de la Estructura 2 con hidracina (mediante el uso de un reactivo de acoplamiento, tal como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, CDI, etc.) para formar un compuesto de la Estructura 8, que luego, se acopla con un compuesto de la Estructura 5 para dar un compuesto de la Estructura 9. Un compuesto de la Estructura 9 también se puede preparar también mediante el orden de reacción inverso, es decir, acoplando primero un compuesto de la Estructura 5 con hidracina, seguido de la reacción de la correspondiente intermedio de hidracida con un compuesto de la Estructura 2. La deshidratación de un compuesto de la Estructura 9 para formar el derivado de 2-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol deseado se realiza mediante el tratamiento de un compuesto de la Estructura 9 con un reactivo, tal como POCl3, CCl4 o CBR4, en combinación con PPh3, P2O5, reactivo de Burgess, etc., en un solvente tal como tolueno, MeCN, dioxano, THF, CHCl3, etc. a temperaturas entre 20 y 120 ºC en la presencia o ausencia de una irradiación de microondas. (Lit.: por ejemplo, M. A. García, S. Martín-Santamaría, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julián, A. Martínez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005), 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999), 3275-3278).
Los métodos que efectúan la transformación de un compuesto de la Estructura 2 o 5 en un compuesto de la Estructura 7 o 6, respectivamente, o lo opuesto, son conocidos por el especialista en la técnica.
Cl
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N
imagen83 COOR
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O
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Estructura 10
Los compuestos de la Estructura 2 pueden prepararse haciendo reaccionar ácido 2,6-dicloro-isonicotínico o un éster derivado que resulte adecuado con metanol en la presencia o ausencia de una base, tal como NaOH, NaOMe, tercbutóxido de potasio, etc., en un solvente, tal como metanol, THF, dioxano, etc., para dar un compuesto de la Estructura 10 (R = H o preferentemente NaOH, NaOMe, terc-butilo, etc.) (Lit: por ejemplo, N. Wild, U. Groth, Eur. J. Org. Chem. 2003, 4445-4449). Luego, puede hacerse reaccionar el compuesto de la Estructura 10 con un reactivo de ciclopentilo Zn en condiciones de Negishi (Lit: por ejemplo, H. Matsushita, E. Negishi, J. Org. Chem. 47 (1982), 4161-4165), con un reactivo de Grignard a base de ciclopentilo por ejemplo en la presencia de Fe(acac)3 en un solvente, tal como THF, dioxano, DMF, NMP, etc., o sus combinaciones, a temperaturas que oscilan en el rango de entre -78 a 25 ºC en condiciones de Fürstner (Lit.: por ejemplo, A. Fürstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 13856-13863; A. Fürstner, A. Leitner, Angew. Chem. 114 (2002), 632-635) o con un derivado de boro ciclopentilo o 1-ciclopentenilo (Lit.: por ejemplo, F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002), 4968-4971) en condiciones de acoplamiento de Suzuki (Lit.: por ejemplo, H. Doucet, Eur. J. Org. Chem. 2008, 20132030). En caso de que se usen derivados de boro 1-ciclopentilo para introducir el marco de carbono de R1, se requiere un paso posterior de hidrogenación para establecer el grupo ciclopentilo que se pretende obtener. Finalmente, en caso de que se emplee éster del ácido piridin-4-carboxílico en los pasos que se describieron previamente, la hidrólisis del éster en condiciones de reacción básicas o ácidas proporciona el compuesto de la Estructura 2 que se desea.
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Siempre que los compuestos de la Fórmula (I) se obtengan en la forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden separare usando métodos que son conocidos por el especialista en la técnica: por ejemplo, mediante la formación y separación de sales diastereoméricas o mediante HPLC a través de una fase estacionaria quiral, tal como una columna de Regis Whelk-O1(R,R) (10 m), una columna Daicel ChiralCel OD-H (de 5-10 m), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 m) o AD-H (5 m). Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH en la presencia o ausencia de una amina, tal como NEt3, dietilamina) y eluyente B (hexano), a un régimen de flujo de 0,8 a 150 ml/minuto.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero de ninguna manera limitan su alcance.
Todas las temperaturas se indican en ºC. Los compuestos se caracterizan mediante RMN de 1H (300 MHz) o RMN de 13C (75 MHz) (Varian Oxford; los cambios químicos se dan en ppm con respecto a los solventes utilizados; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, p = quintuplete, hex = hextete, hept = heptete, m = multiplete, a = ancho; las constantes de acoplamiento se dan en Hz); mediante CL-EM (Finnigan Navigator con bomba binaria HP 1100 y DAD, columna: 4,6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 m, 120 Å; gradiente: 5-95 % de MeCN en agua, 1 minuto, con 0,04 % de TFA; caudal: 4,5 ml/minuto; tR se da en minutos; los tiempos de retención o CL-EM marcados con * se refieren a una corrida de cromatografía líquida bajo las siguientes condiciones: Columna Waters Xbridge C18, 2,5 m, 4,6 x 30 mm, gradiente: 5-95 % de MeCN en agua, 1 minuto, con 0,04 % de TFA, caudal: 4,5 ml/minuto; los tiempos de retención o CL-EM marcados con ** se refieren a una corrida de cromatografía líquida bajo las siguientes condiciones: Columna: Zorbax Extended C18, 1,8 m, de 4,6 x 20 mm, gradiente: 5-95 % de MeCN en agua, 1 minuto, con 0,04 % de TFA, caudal: 4,5 ml/minuto); mediante TLC (placas de TLC provistas por Merck, gel de sílice 60 F254); o mediante punto de fusión. Los compuestos se purifican mediante HPLC preparatoria (columna: X-terra RP18, de 50x19 mm, 5 m, gradiente: 10-95 % de MeCN en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) o bien mediante (bomba Labomatic MD-80-100, detector lineal UVIS-201, columna: 350 x 18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10 % de MeOH en agua hasta 100 % de MeOH).
Abreviaturas (como se usan en el presente documento):
Aq.
acuoso
BSA
albúmina de suero de bovino
Reactivo de Burgess
hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil trietilamonio
CC
cromatografía en columna
CDI
diimidazol carbonilo
DCC
N,N’-diciclohexil carbodiimida
DCM
diclorometano
DIPEA
base de Hüning, dietilisopropilamina
DME
1,2-dimetoxietano
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
dppf
1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno
EA
acetato de etilo
EDC
N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida
Et
etilo
EtOH
etanol
FBS
suero bovino fetal
Fe(acac)3
complejo de acetilacetona fierro (III)
FRET
transferencia de energía por resonancia de fluorescencia
H
hora(s)
HBTU
hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico
HOBt
1-hidroxi-benzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
HV
condiciones de alto vacío
CL-EM
cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
Lit.:
literatura
Me
metilo
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
min
minuto(s)
MPLC
cromatografía de líquido de media presión
NaOAc
acetato de sodio
NEAA
aminoácidos no esenciales
NEt3
trietilamina
NMP
1-metil-2-pirrolidona
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org. orgánico PEG polietilenglicol PPh3 trifenilfosfina PyBOP benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio-hexafluoro-fosfato
5 prep. preparativa/preparatoria ta temperatura ambiente sat. saturado S1P 1-fosfato de esfingosina TBME éter terc-butil metílico
10 TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,2,3,3-tetrametiluronio terc. terciario TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada
15 tR tiempo de retención
Preparación de intermedios
Ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico
a) A una solución de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (200 g; 1,04 mol) en metanol (3 L), se agrega NaOH acuoso 32 % (770 ml). La mezcla agitada se entibia (34 ºC) y luego se calienta a 70 ºC durante 4 h antes de enfríe a t.a.
20 La mezcla se neutraliza mediante adición de HCl acuoso 32 % (100 ml) y HCl acuoso 25 % (700 ml). La mezcla se agita a t.a. durante toda la noche. El precipitado blanco que se forma se recoge, se lava con metanol y se seca. El filtrado se evapora y el residuo se suspende en agua (200 ml). La mezcla se calienta hasta 60 ºC. Se recoge el material sólido, se lava con agua y luego se seca. Las cosechas combinadas dan ácido 2-cloro-6metoxi-isonicotínico (183 g) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,80 minutos, [M+1]+ = 187,93.
25 b) A una suspensión de ácido 2-cloro-6-metoxi-isonicotínico (244 g; 1,30 mol) en metanol (2,5 l), se agrega H2SO4 (20 ml). La mezcla se agita a reflujo durante 24 h antes de que se enfríe a 0 ºC. Se recoge el material sólido, se lava con metanol (200 ml) y agua (500 ml) y se seca a alto vacío para dar éster metílico del ácido 2cloro-6-metoxi-isonicotínico (165 g) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,94 minutos, [M+1]+ = 201,89.
c) Bajo argón, se agrega Pd(dppf) (2,00 g; 2,4 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-6-metoxi
30 isonicotínico (32,0 g; 0,159 mol) en THF (100 ml). Se agrega una solución de bromuro de ciclopentilo zinc 0,5 M en THF (330 ml) mediante un embudo de adición. Cuando se completa la adición, la mezcla se calienta a 85 ºC durante 3 h antes de enfriarla a t.a. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con HCl acuoso 1 N (275 ml) y se extrae con TBME (275 ml). El extracto orgánico se lava con HCl acuoso 1 N (275 ml), se filtra en Celite y se lava con agua (275 ml). El extracto orgánico se concentra y se seca para dar el éster metílico del ácido 2
35 ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico (34,8 g) como un aceite de marrón. Este material se disuelve en etanol (180 ml), agua (45 ml) solución de NaOH acuoso 32 % (45 ml). La mezcla se agita a 90 ºC durante 30 minutos antes de enfriar a t.a. El etanol se evapora y la solución remanente se diluye con agua (150 ml) y se extrae con DCM (200 ml). La fase acuosa se acidula mediante la adición de HCl acuoso 32 % (45 ml) y luego se extrae dos veces con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinan y se concentran. El producto crudo se purifica mediante
40 cristalización a partir de acetonitrilo caliente (174 ml). El material cristalino se recoge y se seca a 50 ºC al alto vacío. A partir del licor madre, se puede obtener una segunda cosecha de material cristalino. Las dos cosechas se combinan para dar ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico (24,1 g) como un polvo cristalino gris pálido; CL-EM: tR = 0,93 minutos, [M+1]+ = 222,02; RMN de 1H (CDCl3):  1,68-1,77 (m, 2 H); 1,81-1,90 (m, 4 H); 2,03-2,12 (m, 2 H); 3,15-3,25 (m, 1 H); 3,99 (s, 3 H); 7,18 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); 7,35 (d, J = 0,8 Hz, 1 H).
45 2-ciclopentil-N-hidroxi-6-metoxi-isonicotinamidina
a) Una solución de éster metílico del ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico (3,19 g; 13,6 mmol) en NH3 7 N en metanol (50 ml) se somete a agitación a 60 ºC durante 18 h. El solvente se elimina al vacío y el residuo se seca a alto vacío para proporcionar 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotinamida (3,35 g) en crudo como un sólido amarillo claro; CL-EM**: tR = 0,57 minutos, [M+1]+ = 221,38.
50 b) Se agrega piridina (8,86 g; 91,3 mmol) a una solución de 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotinamida (3,35 g; 15,2 mmol) en DCM (100 ml). La mezcla se enfría a 0 ºC antes de agregar en porciones anhídrido del ácido trifluoroacético (9,58 g; 45,6 mmol). La mezcla se agita a 0 ºC durante una hora antes de que se diluya con DCM (100 ml) y se lave con solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica separada se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en
55 columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1, para dar 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotinonitrilo (2,09 g) como un aceite amarillo pálido; CL-EM**: tR = 0,80 minutos, [M+1]+ = no detectable; RMN de 1H (D6—DMSO):  1,61-1,82 (m, 6 H); 1,94-2,03 (m, 2 H); 3,16 (quint, J = 7,8 Hz, 1 H); 3,89 (s, 3 H); 7,15 (s, 1 H); 7,28 (s, 1 H).
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c) A una solución de 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotinonitrilo (2,09 g; 10,3 mmol) en metanol (100 ml), se agregan clorhidrato de hidroxilamina (2,15 g; 31,0 mmol) y NaHCO3 (3,04 g; 36,2 mmol). La mezcla se agita a 60 ºC durante 18 horas antes de filtrar y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en EA (300 ml), y se lava con agua (30 ml). Los lavados se vuelven a extraer con EA (4 x 100 ml) y DCM (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos
5 combinados se secan en MgSO4, se filtran, se concentran y se secan a alto vacío para dar el compuesto del título (2,74 g) en como un sólido blanco; CL-EM**: tR = 0,47 minutos, [M+1]+ = 236,24; RMN de 1H (D6-DMSO):  1,61-1,82 (m, 6 H); 1,92-2,01 (m, 2 H); 3,04-3,13 (m, 1 H); 3,84 (s, 3 H); 5,90 (s, 2 H); 6,86 (s, 1 H); 7,13 (s, 1 H); 9,91 (s, 1 H).
Hidrazida del ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico
10 a) A una solución de ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico (2,00 g; 9,04 mmol), éster bencílico del ácido hidrazincarboxílico (1,50 g; 9,04 mmol) y DIPEA (2,34 g; 18,1 mmol) en DCM (40 ml), se agrega TBTU (3,19 g; 9,94 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h antes de diluirla con EA (250 ml), se lava dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml), seguido por salmuera (100 ml), se seca en MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel
15 de sílice; eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar el éster bencílico del ácido N'-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4carbonil)-hidrazincarboxílico (2,74 g) como un aceite amarillo pálido; CL-EM**: tR = 0,74 minutos, [M+1]+ = 369,69; RMN de 1H (D6-DMSO):  1,62-1,83 (m, 6 H); 1,95-2,05 (m, 2 H); 3,10-3,21 (m, 1 H); 3,88 (s, 3 H); 5,13 (s, 2 H); 6,97 (s, 1 H); 7,23 (s, 1 H); 7,28-7,40 (m, 5 H); 9,45 (s, 1 H); 10,52 (s, 1 H).
b) Pd/C (500 mg; 10 % Pd) se agrega a una solución de éster bencílico del ácido N'-(2-ciclopentil-6-metoxi20 piridin-4-carbonil)-hidrazincarboxílico (2,74 g; 7,42 mmol) en THF (50 ml) y metanol (50 ml). La mezcla se agita a
t.a. a un 0,1 MPa de H2 durante 25 h. El catalizador se elimina mediante filtración y el filtrado se concentra y se seca al alto vacío para dar el compuesto del título (1,58 g) como un sólido blancuzco; CL-EM**: tR = 0,51 minuto, [M+1]+ = 236,20; RMN de 1H (D6-DMSO):  1,60-1,82 (m, 6 H); 1,94-2,03 (m, 2 H); 3,08-3,19 (m, 1 H); 3,86 (s, 3 H); 4,56 (s a, 2 H); 6,93 (d, J= 1,0Hz, 1 H); 7,20 (d, J= 1,0Hz, 1 H); 9,94 (s, 1 H).
25 3-Etil-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo
El compuesto del título se prepara a partir de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído tal como lo indican los procedimientos de la literatura (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268); CL-EM: tR = 0,90 minutos; RMN de 1H (CDCl3):  1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); 2,26 (s, 3 H); 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 5,19 (s, 1 H); 7,30 (s, 2 H).
30 3-Cloro-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo
El compuesto del título se prepara a partir de 2-cloro-6-metil-fenol que se comercializa en el mercado, de manera análoga a los procedimientos descritos en la literatura (ver 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo); CL-EM: tR = 0,85 min. RMN de 1H (CDCl3):  2,33 (s, 3 H); 6,10 (s, 1 H); 7,38 (s, 1 H); 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H).
3-Etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina
35 El compuesto del título se prepara a partir de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo o a partir de 2-etil-6-metil-fenol que se comercializa en el mercado, según los procedimientos que se establecen en la literatura (G. Trapani, A. Latrofa,
M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); CL-EM: tR = 0,55 minutos; RMN de 1H (D6-DMSO):  9,25 (s a, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,55 (q, J =
40 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
3-Cloro-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir de 2-cloro-6-metil-fenol que se comercializa en el mercado, de manera análoga a los procedimientos descritos en la literatura (por ejemplo, B. Roth y col. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; y la literatura que se cita respecto de 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina); 3-cloro-4-hidroxi-5-metil
45 benzaldehído: CL-EM: tR = 0,49 minutos, [M+1]+ = 201,00; RMN de 1H  2,24 (s, 2 H); 2,35 (s, 4 H); 5,98 (s a, 1 H); 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 9,80 (s, 1 H); 3-cloro-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina: RMN de 1H (D6-DMSO):  2,21 (s, 3 H); 5,72 (s a, 2 H); 7,40 (s, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 9,29 (s a, 1 H); 9,48 (s a, 1 H).
3-Cloro-4,N-dihidroxi-5-metoxi-benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir de 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído que se comercializa en el
50 mercado, de manera análoga a la literatura que se cita respecto de 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina; CL-EM: tR = 0,49 minutos, [M+1]+ = 216,96; RMN de 1H (D6-DMSO):  3,84 (s, 3 H); 5,79 (s, 2 H); 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 9,52 (s, 1 H); 9,58 (s a, 1 H).
10
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25
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40
45
50
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3-Cloro-4-(2,2-dietoxietoxi)-N-hidroxi-5-metilbenzimidamida
a) A una mezcla de 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo (4,16 g; 24,8 mmol) y Cs2SO3 (16,2 g; 49,6 mmol) en DMF (60 ml), se agrega bromo acetaldehído dietilacetal (5,90 g; 29,9 mmol). La mezcla se agita a 80 ºC durante 18 horas. La suspensión marrón se disuelve en agua (200 ml) y se extrae cuatro veces con EA (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en crudo se purifica mediante MPLC sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EA en heptano para dar 3-cloro-4-(2,2dietoxietoxi)-5-metilbenzonitrilo (3,60 g) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,92 minutos, [M+1]+ = no detectable; RMN de 1H (CDCl3):  7,54 (d, J= 1,6Hz, 1 H); 7,41 (d, J= 0,8Hz, 1 H); 4,88 (t, J= 5,2Hz, 1 H); 4,06 (d, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,72-3,83 (m, 2 H); 3,58-3,71 (m, 2 H); 2,38 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).
b) A una solución de 3-cloro-4-(2,2-dietoxietoxi)-5-metilbenzonitrilo (4,54 g; 16,0 mmol) en metanol (50 ml), se agregan clorhidrato de hidroxilamina (3,34 g; 48,0 mmol) y NaHCO3 (2,69 g; 32,0 mmol). La mezcla se agita a una temperatura de 75 ºC durante 2 h antes de diluirla con EA (120 ml) y se lava con agua (100 ml). El lavado se extrae dos veces con EA (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan en MgSO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título (4,43 g), como una cera beige que se solidifica lentamente cuando se deja reposar; CL-EM: tR = 0,55 minutos, [M+1]+ = 317,28.
3-Cloro-4-(2,2-dimetoxietoxi)-N-hidroxi-5-metoxibenzimidamida
El compuesto del título se prepara de manera análoga a 3-cloro-4-(2,2-dietoxietoxi)-N-hidroxi-5-metilbenzimidamida; CL-EM: tR = 0,53 minutos, [M+1]+ = 305,18.
Ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico
a) A una solución de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído (34,9 g; 0,213 mol, que se prepara a partir de 2-etil-6metil-fenol de acuerdo con la literatura que se cita respecto de 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) en MeCN (350 ml), se agregan K2CO3 (58,7 g; 0,425 mol) y bromuro de bencilo (36,4 g; 0,213 mol). La mezcla se agita a una temperatura de 60 ºC durante 2 h antes de que se enfríe a t.a, se diluye con agua y se extrae con EA. Los extractos orgánicos se lavan con agua y se concentran para dar 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzaldehído en crudo (45 g), como un aceite anaranjado. RMN de 1H (CDCl3):  1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); 2,40 (s, 3 H); 2,77 (q, J = 7,8 Hz, 2 H); 4,90 (s, 2 H); 7,31-7,52 (m, 5 H); 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 9,94 (s, 1 H).
b) A una mezcla de 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzaldehído (132 g; 0,519 mol) y 2-metil-2-buteno (364 g; 5,19 mol) en terc-butanol (1500 ml), se agrega una solución de dihidrato de NaH2PO4 (249 g; 2,08 mol) en agua (1500 ml). A esta mezcla se agrega NaClO2 (187,8 g; 2,08 mol) en porciones. La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 30 ºC y se observa evolución de gas. Una vez completa la adición, la mezcla bifásica de color anaranjado se agita bien durante tres h antes de que se diluya con TBME (1500 ml). La capa orgánica se separa y se lava con solución acuosa de NaHS 20 % (1500 ml) y agua (500 ml). Seguidamente, la fase orgánica se extrae tres veces con NaOH acuoso 0,5 N (1000 ml); la fase acuosa se acidula con HCl acuoso 25 % (500 ml) y se extrae dos veces con TBME (1000 ml). Estos extractos orgánicos se combinan y se evaporan hasta secarse para dar el compuesto del título. RMN de 1H (D6-DMSO):  1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); 2,31 (s, 3 H); 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 4,86 (s, 2 H); 7,34-7,53 (m, 5 H); 7,68 (s, 2 H); 12,70 (s, 1 H).
Ejemplo 1
Ácido 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)etil)amino)propanoico
a) Una solución de ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico (21,0 g; 102 mmol), 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metilbenzamidina (20,0 g; 103 mmol) y HOBt (1,24 g; 9 mmol) en THF (200 ml) se enfría a 5 ºC antes de agregar por goteo una solución de DCC (20,0 g; 97 mmol) en THF (100 ml). Al completar la adición, la mezcla se agita a t.a. durante 18 h y después a 75 ºC durante 48 h. El solvente se evapora y el residuo remanente se disuelve en TBME (200 ml). El precipitado que se forma se elimina, se filtra y se lava con TBME adicional (200 ml). El filtrado se lava con solución acuosa de NaHCO3 aproximadamente al 4 % (100 ml) y agua (100 ml) y se concentra. El producto en crudo se recristaliza a partir de acetonitrilo caliente (200 ml) para dar 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol (28,6 g) como un sólido blanco; RMN de 1H (CDCl3):  1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); 1,70-1,80 (m, 2 H); 1,84-1,96 (m, 4 H); 2,05-2,16 (m, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 2,74 (q, J = 7,3 Hz, 2 H); 3,25 (quint, J = 7,5 Hz, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 5,01 (s), 7,31 (s, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,85 (s, 2 H).
b) A una solución de 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol (1,26 g; 3,32 mmol) en DMF (20 ml), se agrega Cs2CO3 (6,49 g; 19,9 mmol). La mezcla se agita a t.a. durante un lapso de 10 minutos, antes de proceder a la adición de 2-bromoetanol (2,07 g; 16,6 mmol). La mezcla se agita a 60 durante 5 días. La mezcla se enfría a t.a., se diluye con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrae dos veces con EA (2x200 ml). Los extractos orgánicos se combinan y se concentran. El producto en crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 2-(4-(5-(2ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etanol (639 mg) como un aceite amarillo; RMN de 1H (CDCl3): : 7,90 (s, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,97-4,01 (m, 4 H);
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3,21-3,29 (m, 1 H); 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,42 (s, 3 H); 2,15 (t, J = 5,5 Hz, 1 H); 2,06-2,14 (m, 2 H); 1,83-1,95 (m, 4 H); 1,68-1,80 (m, 2 H); 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
c) A una solución de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etanol (638 mg; 1,51 mmol) en THF, se agrega DIPEA (389 mg; 3,01 mmol). La mezcla se enfría a 0 ºC antes de agregar cloruro de metansulfonilo (207 mg; 1,81 mmol). La mezcla se agita a t.a. durante treinta minutos antes de diluir con EA (100 ml) y se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml). El extracto orgánico se seca en MgSO4, se filtra y se concentra para dar metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etilo (733 mg) como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,19 minutos, [M+H]+ = 502,05.
d) Una solución de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)etilo (245 mg; 0,488 mmol), 3-aminopropanoatode etilo (286 mg; 2,44 mmol, que se obtiene a partir de la correspondiente sal de HCl mediante intercambio de HCl usando intercambio iónico de carbonato) y Et3N (247 mg; 2,44 mmol) en etanol (6 ml), se somete a agitación a 60 ºC durante 72 h. La mezcla se diluye con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El producto en crudo se purifica en placas de TLC preparatoria con el uso de DCM:MeOH 9:1 para dar 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metil-fenoxi)etil) amino)propanoato de etilo (88 mg) como un aceite amarillo páñido; CL-EM: tR = 0,99 minutos, [M+H]+ = 523,13.
e) Una solución de 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)propanoato de etilo (88 mg; 0,168 mmol) en MeOH (0,5 ml), THF (0,5 ml) y LiOH acuoso 2 N (0,2 ml) se somete a agitación a t.a. durante 2 h. La mezcla se concentra, se diluye con HCl acuoso 2 N (10 ml) y se extrae cuatro veces con DCM (4 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (63 mg) como un sólido blancuzco; CL-EM: tR = 0,93 minutos, [M+H]+ = 495,12; RMN de 1H (CDCl3):  8,37 (s a, 2 H); 7,78 (s, 1 H); 7,72 (s, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 4,07-4,18 (m, 2 H); 3,99 (s, 3 H); 3,34-3,42 (m, 2 H); 3,16-3,34 (m, 3 H); 2,62-2,76 (m, 4 H); 2,33 (s, 3 H); 2,09 (m, 2 H); 1,81-1,94 (m, 4 H); 1,68-1,79 (m, 2 H); 1,27 (t, J= 7,5Hz, 3 H).
Ejemplo 2
Ácido 1-(2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico
El compuesto del título (123 mg) se obtiene como una espuma blancuzca, de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etilo (500 mg; 0,997 mmol) y éster metílico del ácido azetidin-3-carboxílico (302 mg; 1,99 mmol); CL-EM: tR = 0,88 minutos, [M+H]+ = 507,23; RMN de 1H (CDCl3):  8,20 (s, 1 H); 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 4,37-4,48 (m, 4 H); 4,08-4,13 (m, 2 H); 4,01 (s, 3 H); 3,69-3,74 (m, 2 H); 3,49-3,59 (m, 1 H); 3,26-3,31 (m, 1 H); 2,79 (q, J = 7,7 Hz, 2 H); 2,42 (s, 3 H); 2,08-2,17 (m, 2 H); 1,86-1,98 (m, 4 H); 1,74-1,82 (m, 2 H); 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 3
(S)-1-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-3-((2hidroxietil)amino)propan-2-ol
a) A una solución de 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol (2,32 g; 4,91 mmol) en 2-propanol (60 ml) y NaOH acuoso 3 N (6 ml), se agrega (R)-epiclorohidrina (4,55 g; 49,1 mmol). La mezcla se agita a una temperatura de 45 ºC durante 6 h antes de diluirla con EA (100 ml) y se lava dos veces con NaOH acuoso 1 N (2 x 15 ml), a lo cual le sigue salmuera (25 ml). El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en crudo se purifica mediante MPLC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar (S)-5(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-3-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)1,2,4-oxadiazol (2,04 g) como una cera incolora; CL-EM: tR = 1,52 minutos, [M+H]+ = 436,11; RMN de 1H (CDCl3):  7,88-7,90 (m, 1 H); 7,85-7,88 (m, 1 H); 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1 H); 7,31 (d, J = 1,2 Hz, 1 H); 4,14 (dd, J1 = 11,1 Hz, J2 = 3,1 Hz, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,83 (dd, J1 = 11,1 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1 H); 3,40-3,44 (m, 1 H); 3,19-3,29 (m, 1 H); 2,94 (dd, J1 = 4,9 Hz, J2 = 4,3 Hz, 1 H); 2,75-2,83 (m, 3 H); 2,41 (s, 3 H); 2,06-2,16 (m, 2 H); 1,84-1,94 (m, 4 H); 1,70-1,79 (m, 2 H); 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
b) Una solución de (S)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-3-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)-1,2,4oxadiazol (245 mg; 0,563 mmol) y etanolamina (4,46 g; 4,39 mmol) en etanol (8 ml) se somete a agitación a 60 ºC durante 18 h. El solvente se evapora y el producto en crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (154 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,73 minutos, [M+H]+ = 497,25; RMN de 1H (CD3OD):  7,85 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,26 (s, 1 H); 4,13-4,20 (m, 1 H); 4,00 (s, 3 H); 3,84-3,90 (m, 2 H); 3,67-3,78 (m, 2 H); 3,23-3,30 (m, 1 H); 2,96 (dd, J1 = 12,2 Hz, J2 = 3,7 Hz, 1 H); 2,76-2,89 (m, 5 H); 2,41 (s,
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3 H); 2,05-2,17 (m, 2 H); 1,85-1,98 (m, 4 H); 1,71-1,83 (m, 2 H); 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Ejemplo 4
(S)-2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)amino)propano-1,3-diol
El compuesto del título (93 mg) se obtiene como un sólido amarillo pálido siguiendo el procedimiento que se da con respecto al Ejemplo 3 y a partir de (S)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-3-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)1,2,4-oxadiazol (100 mg; 0,230 mmol) y serinol (42 mg; 0,459 mmol); CL-EM*: tR = 0,92 minutos, [M+H]+ = 527,27; RMN de 1H (CDCl3):  8,51 (s, 1 H); 7,82 (s, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 7,46 (s, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 4,44-4,52 (m, 1 H); 3,694,07 (m, 13 H); 4,00 (s, 3 H); 3,48-3,55 (m, 1 H); 3,28-3,37 (m, 2 H); 3,18-3,27 (m, 1 H); 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,35 (s, 3 H); 2,05,2,14 (m, 2 H); 1,82-1,94 (m, 4 H); 1,68-1,80 (m, 2 H); 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) (sal de formato); RMN de 1H (CD3OD):  8,51 (s, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 4,29-4,37 (m, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,83-4,00 (m, 4 H); 3,72-3,83 (m, 2 H); 3,47-3,55 (m, 1 H); 3,22-3,30 (m, 3 H); 2,82 (q, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,43 (s, 3 H); 2,06-2,17 (m, 2 H); 1,85-1,98 (m, 4 H); 1,70-1,84 (m, 2 H); 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) (sal de formato).
Ejemplo 5
Ácido 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)acético
A una solución de 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol (203 mg; 0,535 mmol) en DMF (5 ml), se agrega NaH (43 mg; 1,07 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 ºC. La mezcla se agita a una temperatura de 0 ºC y se agrega bromoacetato de etilo (98 mg; 0,588 mmol). Se continúa con la agitación a una temperatura de 0 ºC durante 30 minutos y luego a t.a. durante 72 horas. La reacción se apaga con la adición de agua (2 ml) y la mezcla se concentra. El residuo se disuelve en THF (10 ml), metanol (10 ml) y LiOH 2 N acuoso (10 ml). La mezcla se agita a una temperatura de 60 ºC durante 2 h antes de enfriarla hasta t.a., se acidula con la adición de HCl acuoso 2 N y se extrae tres veces con EA (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran y el producto en crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (146 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,14 minutos, [M+H]+ = 438,07; RMN de 1H (CDCl3):  7,90 (s, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,79 (s a, 1 H); 7,50 (s, 1 H); 7,29 (s, 1 H); 4,57 (s, 2 H); 4,01 (s, 3 H); 3,20-3,29 (m, 1 H); 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,42 (s, 3 H); 2,04-2,16 (m, 2 H); 1,82-1,95 (m, 4 H); 1,68-1,80 (m, 2 H); 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 6
Ácido 4-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)butanoico
El compuesto del título (146 mg) se obtiene como un sólido blanco siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo 5 y a partir de 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol (200 mg; 0,528 mmol) y 4-yodobutirato de etilo (256 mg; 1,06 mmol); CL-EM: tR = 1,19 minutos, [M+H]+ = 465,82; RMN de 1H (CDCl3):  7,87 (s, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,90 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,19-3,30 (m, 1 H); 2,70-2,78 (m, 4 H); 2,38 (s, 3 H); 2,21 (quint, J = 6,5 Hz, 2 H); 2,06-2,15 (m, 2 H); 1,84-1,95 (m, 4 H); 1,68-1,79 (m, 2 H); 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 7
Ácido 2-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)acético
El compuesto del título (40 mg) se obtiene como un sólido blancuzco siguiendo los procedimientos dados en el Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)etilo (200 mg; 0,399 mmol) y clorhidrato del éster etílico de la glicina (167 mg; 1,20 mmol); CL-EM: tR = 0,94 minutos, [M+H]+ = 481,03; RMN de 1H (CD3OD):  7,92 (s, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 4,134,18 (m, 2 H); 4,02 (s, 3 H); 3,66 (s, 2 H); 3,49-3,55 (m, 3 H); 2,82 (q, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,45 (s, 3 H); 2,08-2,17 (m, 2 H); 1,86-1,98 (m, 4 H); 1,73-1,82 (m, 2 H); 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 8
Ácido rac-1-(2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)pirrolidina3-carboxílico
El compuesto del título se obtiene (68 mg) como un sólido anaranjado pálido siguiendo los procedimientos dados en el Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)etilo (250 mg; 0,498 mmol) y clorhidrato del carboxilato de rac-metil 3-pirrolidina (322 mg; 2,49 mmol); CL-EM: tR = 0,94 minutos, [M+H]+ = 521,05; RMN de 1H (CD3OD):  8,25 (s, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 4,20 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 4,01 (s, 3 H); 3,79-3,85 (m, 1 H); 3,50-3,77 (m, 5 H); 3,21-3,31 (m, 2 H); 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,45 (s, 3 H); 2,30-2,44 (m, 2 H); 2,07-2,16 (m, 2 H); 1,87-1,97 (m, 4 H); 1,73-1,82 (m, 2 H); 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
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Ejemplo 9
Ácido (S)-2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)amino)acético
a) Una solución de (S)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-3-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)-1,2,4oxadiazol (500 mg; 1,15 mmol), clorhidrato del éster etílico de glicina (320 mg; 2,30 mmol), de la cual se eliminó el clorhidrato por filtración a través de una resina de sílice cargada con carbonato antes de proceder a su uso, y DIPEA (0,2 ml) en metanol (3 ml) se somete a agitación a 60 ºC durante 3 días. La mezcla se diluye con DCM y se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae una vez con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El producto en crudo se purifica mediante TLC preparatoria con el uso de DCM:metanol 9:1 para dar el éster etílico del ácido (S)-2-((3-(4-(5-(2ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2-hidroxipropil)amino)acético (60 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,03 minutos, [M+H]+ = 537,29,
b) Una solución de éster etílico del ácido (S)-2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2etil-6-metilfenoxi)-2-hidroxipropil)amino)acético (60 mg; 0,114 mmol) en THF (3 ml), metanol (3 ml) y LiOH acuoso 2 N (1 ml) se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evapora, el residuo se disuelve en HCl acuoso 2 N (10 ml) y se extrae cuatro veces con DCM (4x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (31 mg) como un sólido blanco; CL-EM*: tR = 0,86 minutos, [M+H]+ = 511,19; RMN de 1H (CD3OD):  7,88 (s, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 4,30-4,36 (m, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,87-3,98 (m, 2 H); 3,63 (s, 2 H); 3,46 (dd, J1 = 12,5 Hz, J2 = 2,9 Hz, 1 H); 3,24-3,32 (m, 2 H); 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,42 (s, 3 H); 2,07-2,17 (m, 2 H); 1,86-1,98 (m, 4 H); 1,74-1,82 (m, 2 H); 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Ejemplo 10
Ácido (S)-3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)amino)propanoico
El compuesto del título se obtiene (114 mg) como un sólido blanco siguiendo los procedimientos que se dan en el Ejemplo 9 a partir de (S)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-3-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)-1,2,4oxadiazol (1090 mg; 2,50 mmol) y éster terc-butílico de -alanina (682 mg; 3,75 mmol); CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 525,15; RMN de 1H (CDCl3):  7,91 (s a, 3 H); 7,75 (s, 1 H); 7,71 (s, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 7,17 (s, 1 H); 4,464,59 (m, 1 H); 3,97 (s, 3 H); 3,77-3,92 (m, 2 H); 3,13-3,47 (m, 5 H); 2,74-2,88 (m, 2 H); 2,66 (q, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,29 (s, 3 H); 2,01-2,15 (m, 2 H); 1,80-1,93 (m, 4 H); 1,66-1,79 (m, 2 H); 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 11
Ácido (S)-2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)(metil)amino)acético
El compuesto del título se obtiene (61 mg) como un aceite de color marrón claro siguiendo los procedimientos que se dan en el Ejemplo 9 a partir de (S)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-3-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)1,2,4-oxadiazol (300 mg; 0,689 mmol) y éster metílico de sarcosina (184 mg; 2,07 mmol); CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 525,04; RMN de 1H (CDCl3):  8,07 (s, 2 H); 7,85 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,49 (s, 1 H); 4,57-4,65 (m, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,76-3,97 (m, 4 H); 3,49-3,58 (m, 1 H); 3,41-3,47 (m, 1 H); 3,19-3,29 (m, 1 H); 3,10 (s, 3 H); 2,72 (q, J = 7,8 Hz, 2 H); 2,40 (s a, 2 H); 2,37 (s, 3 H); 2,05-2,16 (m, 2 H); 1,83-1,94 (m, 4 H); 1,69-1,79 (m, 2 H); 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) (sal de formato).
Ejemplo 12
Ácido (S)-1-(3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)azetidin-3-carboxílico
El compuesto del título se obtiene (73 mg) como un aceite parduzco claro siguiendo los procedimientos que se dan en el Ejemplo 9 a partir de (S)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-3-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)-1,2,4oxadiazol (200 mg; 0,459 mmol) y éster metílico del ácido azetidin-3-carboxílico (139 mg; 0,918 mmol); CL-EM: tR = 0,87 minutos, [M+H]+ = 537,26; RMN de 1H (CD3OD):  8,18 (s, 2 H); 7,89 (s, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 4,32-4,43 (m, 4 H); 4,21-4,28 (m, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,88 (d, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,42-3,64 (m, 4 H); 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,42 (s, 3 H); 2,07-2,17 (m, 2 H); 1,87-1,97 (m, 4 H); 1,73-1,83 (m, 2 H); 1,33 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) (sal de formato).
E12704125
29-07-2015
Ejemplo 13
2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-N-(2-hidroxietil)acetamida
A una solución de ácido 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)acético (780 mg; 1,65 mmol) en THF (30 ml), se agrega HOBt (267 mg; 1,98 mmol) seguido de EDC HCl (379 mg; 1,98 5 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 5 minutos, antes de proceder a la adición de etanolamina (121 mg; 1,98 mmol). Se sigue agitando durante 3 horas. La mezcla se diluye con agua y solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (202 mg) como un aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,07 minutos, [M+H]+ = 481,01; RMN de 1H (CDCl3):  7,90 (s, 1 H);
10 7,89 (s, 1 H); 7,50 (d, J= 0,5Hz, 1 H); 7,35 (t a, J= 5,3Hz, 1 H); 7,30 (d, J= 0,8Hz, 1 H); 4,39 (s, 2 H); 4,02 (s, 3 H); 3,87 (t, J = 4,9 Hz, 2 H); 3,63 (m, 2 H); 3,51 (s, 2 H); 3,20-3,29 (m, 1 H); 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,38 (s, 3 H); 2,06-2,15 (m, 2 H); 1,84-1,95 (m, 4 H); 1,70-1,80 (m, 2 H); 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Ejemplo 14
Ácido (S)-3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-215 hidroxipropil)amino)-3-oxopropanoico
a) Una solución de (S)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-3-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)-1,2,4oxadiazol (350 mg; 0,804 mmol) en NH3 7 N en metanol (15 ml) se somete a agitación a 45 ºC durante 18 h. El solvente se evapora y el producto en crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice; eluyendo con DCM:NH3 7 N en metanol 94:6 para dar (S)-1-amino-3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)
20 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi) propan-2-ol (256 mg) como un sólido amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,83 minutos, [M+H]+ = 453,22.
b) A una solución de malonato de mono-etilo (13 mg; 0,097 mmol) en DMF (1 ml), se agregan DIPEA (38 mg; 0,291 mmol) y TBTU (33 mg; 0,102 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de agregar (S)-1-amino-3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propan25 2-ol (44 mg; 0,097 mmol). Se continúa agitando a temperatura ambiente durante dos horas antes de diluir la mezcla con agua y NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan en MgSO4, se filtran y se concentran para dar 3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2etil-6-metilfenoxi)-2-hidroxipropil)amino)-3-oxopropanoato de (S)-etilo en crudo (39 mg), como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,03 minutos, [M+H]+ = 567,11. Este material se disuelve en metanol (5 ml) y LiOH acuoso 2 N (5 ml) 30 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se acidula mediante la adición de HCl acuoso 2 N y después se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (23 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,00 minutos, [M+H]+ = 538,98; RMN de 1H (CD3OD):  7,86 (s, 1 H); 7,84 (s, 1 H); 7,53 (s, 1 H); 7,29 (s, 1 H); 4,10-4,19 (m, 1 H); 4,01 (s, 3 H);
35 3,83-3,93 (m, 2 H); 3,62 (dd, J1 = 13,7 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 H); 3,43 (dd, J1 = 13,8 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1 H); 3,24-3,32 (m, 2 H); 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 2,06-2,18 (m, 2 H); 1,85-1,97 (m, 4 H); 1,73-1,82 (m, 2 H); 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 15
Ácido (S)-4-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-240 hidroxipropil)amino)-4-oxobutanoico
El compuesto del título se obtiene (162 mg) como un aceite marrón pálido siguiendo los procedimientos dados en el Ejemplo 14 a partir de (S)-1-amino-3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propan-2-ol (348 mg; 0,614 mmol) y succinato de mono-metilo (128 mg; 0,921 mmol); CL-EM: tR = 1,05 minutos, [M+H]+ = 553,20; RMN de 1H (CD3OD):  7,85 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,53 (s, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 4,07-4,15
45 (m, 1 H); 4,00 (s, 3 H); 3,81-3,92 (m, 2 H); 3,57 (dd, J1 = 13,7 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 H); 3,34-3,42 (m, 1 H); 3,23-3,31 (m, 1 H); 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,64 (m, 2 H); 2,51-2,58 (m, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 2,07-2,17 (m, 2 H); 1,85-1,98 (m, 4 H); 1,72-1,82 (m, 2 H); 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 16
Ácido 2-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-650 metilfenoxi)etil)(metil)amino)acético
El compuesto del título se obtiene (24 mg) como un sólido beige siguiendo los procedimientos dados en el Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etilo (263 mg; 0,525 mmol) y clorhidrato del éster metílico de la sarcosina (878 mg; 6,29 mmol); CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 495,25; RMN de 1H (CDCl3):  7,77 (s, 1 H); 7,73 (s, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 7,18 (s, 1 H); 3,95 (s, 3
55 H); 3,88-3,95 (m, 2 H); 3,47 (s a, 3 H); 3,14-3,24 (m, 3 H); 2,98 (s a, 2 H); 2,68 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 2,47 (s, 3 H); 2,31 (s, 3 H); 2,02-2,11 (m, 2 H); 1,79-1,93 (m, 4 H); 1,67-1,77 (m, 2 H); 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E12704125
29-07-2015
Ejemplo 17
Ácido 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)etil)(metil)amino)propanoico
El compuesto del título se obtiene (7 mg) como un cristal incoloro siguiendo los procedimientos dados en el Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)etilo (280 mg; 0,558 mmol) y 3-(metilamino)-propionato de etilo (148 mg; 1,13 mmol); CL-EM: tR = 0,94 minutos, [M+H]+ = 509,26; RMN de 1H (CD3OD):  7,88 (s, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,27 (s, 1 H); 4,21 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 4,00 (s, 3 H); 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2 H); 3,23-3,30 (m, 1 H); 2,98 (s, 3 H); 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,65 (t, J = 6,5 Hz, 2 H); 2,43 (s, 3 H); 2,06-2,16 (m, 2 H); 1,85-1,97 (m, 4 H); 1,72-1,83 (m, 2 H); 1,33 (t, J= 7,5Hz, 3 H).
Ejemplo 18
Ácido 2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propil)amino)acético
El compuesto del título (59 mg) se prepara como un sólido amarillo pálido, de manera análoga a los procedimientos que se dan en el Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propilo (150 mg; 0,291 mmol) y clorhidrato del éster etílico de glicina (203 mg; 1,46 mmol); CL-EM: tR = 0,96 minutos, [M+H]+ = 495,25; RMN de 1H (CD3OD):  7,88 (s, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 7,53 (s, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 3,98-4,03 (m, 2 H); 4,00 (s, 3 H); 3,84 (s, 2 H); 3,38-3,44 (m, 2 H); 3,24-3,31 (m, 1 H); 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 2,23-2,32 (m, 2 H); 2,06-2,17 (m, 2 H); 1,85-1,97 (m, 4 H); 1,72-1,82 (m, 2 H); 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 19
Ácido 3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propil)amino)propanoico
El compuesto del título (6 mg) se prepara como un sólido parduzco claro de manera análoga a los procedimientos dados en el Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)2-etil-6-metilfenoxi)propilo (100 mg; 0,194 mmol) y clorhidrato del éster etílico de la -alanina (149 mg; 0,970 mmol); CL-EM: tR = 0,96 minutos, [M+H]+ = 509,28; RMN de 1H (CD3OD):  7,88 (s, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 7,57 (s, 1 H); 7,35 (s, 1 H); 4,04 (s, 3 H); 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,36-3,46 (m, 4 H); 3,23-3,32 (m, 1 H); 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2 H); 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,42 (s, 3 H); 2,25-2,34 (m, 2 H); 2,07-2,19 (m, 2 H); 1,85-1,97 (m, 4 H); 1,73-1,83 (m, 2 H); 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 20
Ácido 2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propil)(metil)amino)acético
El compuesto del título (102 mg) se prepara como un aceite amarillo pálido de manera análoga a los procedimientos dados en el Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)2-etil-6-metilfenoxi)propil (150 mg; 0,291 mmol) y clorhidrato del éster metílico de sarcosina (203 mg; 1,46 mmol); CL-EM: tR = 0,97 minutos, [M+H]+ = 509,26; RMN de 1H (CD3OD):  7,85 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 3,99 (s, 3 H); 3,98 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,79 (s, 2 H); 3,50-3,58 (m, 2 H); 3,22-3,30 (m, 1 H); 3,02 (s, 3 H); 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,39 (s, 3 H); 2,28-2,37 (m, 2 H); 2,04-2,16 (m, 2 H); 1,84-1,97 (m, 4 H); 1,71-1,82 (m, 2 H); 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 21
Ácido 3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propil)(metil)amino)propanoico
El compuesto del título (46 mg) se prepara como un aceite amarillo pálido de manera análoga a los procedimientos que se dan en el Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propilo (150 mg; 0,291 mmol) y 3-(metilamino)propanoato de etilo (244 mg; 1,46 mmol); CL-EM: tR = 0,97 minutos, [M+H]+ = 523,26; RMN de 1H (CD3OD):  7,87 (s, 1 H); 7,85 (s, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,96-4,01 (m, 2 H); 3,57-3,73 (m, 2 H); 3,48-3,56 (m, 1 H); 3,39-3,48 (m, 1 H); 3,23-3,31 (m, 1 H); 3,01 (s, 3 H); 2,94 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 2,30-2,39 (m, 2 H); 2,07-2,19 (m, 2 H); 1,84-1,96 (m, 4 H); 1,72-1,83 (m, 2 H); 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
5
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20
25
30
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40
45
50
E12704125
29-07-2015
Ejemplo 22
Ácido 1-(3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propil)azetidin-3carboxílico
El compuesto del título (29 mg) se prepara como un sólido blanco de manera análoga a los procedimientos que se dan en el Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2etil-6-metilfenoxi)propilo (150 mg; 0,291 mmol) y clorhidrato del éster metílico del ácido azetidin,3.carboxílico (220 mg; 1,46 mmol); CL-EM: tR = 0,96 minutos, [M+H]+ = 521,39; RMN de 1H (CD3OD):  7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1 H); 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1 H); 7,55 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); 7,31 (d, J = 1,1 Hz, 1 H); 4,24-4,40 (m, 4 H); 4,01 (s, 3 H); 3,97 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,53-3,60 (m, 2 H); 3,43-3,48 (m, 1 H); 3,26-3,31 (m, 1 H); 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 2,062,19 (m, 4 H); 1,86-1,97 (m, 4 H); 1,72-1,83 (m, 2 H); 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 23
2-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)etanol
Una mezcla de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)etilo (184 mg; 0,367 mmol) y etanolamina (112 mg; 1,83 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se agita a 65 ºC durante 18 horas antes de que se separe mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (77 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,92 minutos, [M+H]+ = 467,25; RMN de 1H (CD3OD):  7,91 (s, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 4,20 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 4,07 (s, 3 H); 3,93 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,60 (t, J = 4,9 Hz, 2 H); 3,34-3,38 (m, 2 H); 3,24-3,31 (m, 1 H); 2,82 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,45 (s, 3 H); 2,10-2,19 (m, 2 H); 1,85-1,97 (m, 4 H); 1,72-1,84 (m, 2 H); 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 24
2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propil)amino)etanol
El compuesto del título (54 mg) se obtiene como un sólido amarillo pálido de manera análoga a la del Ejemplo 23 a partir de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propilo (200 mg; 0,388 mmol) y etanolamina (72 mg; 1,16 mmol); CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 481,10; RMN de 1H (CD3OD): 7,92 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 7,81 (s, 1 H); 4,27 (s, 3 H); 4,02 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,87 (m, 2 H); 3,38-3,46 (m, 2 H); 3,34-3,38 (m, 1 H); 3,23-3,28 (m, 2 H); 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,42 (s, 3 H); 2,19-2,34 (m, 4 H); 1,80-2,02 (m, 6 H); 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 25
2-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)propano-1,3diol
El compuesto del título (66 mg) se obtiene como un sólido blanco de manera análoga a la del Ejemplo 23 a partir de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etilo (227 mg; 0,453 mmol) y serinol (165 mg; 1,81 mmol); CL-EM: tR = 0,91 minuto, [M+H]+ = 497,11; RMN de 1H (CD3OD):  7,80 (s, 1 H); 7,78 (s, 1 H); 7,46 (s, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 4,00 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,97 (s, 3 H); 3,71 (dd, J1 = 11,1 Hz, J2 = 5,3 Hz, 2 H); 3,62 (dd, J1 = 11,0 Hz, J2 = 6,0 Hz, 2 H); 3,19-3,29 (m, 1 H); 3,14 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 2,85 (quint, J = 5,6 Hz, 1 H); 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,38 (s, 3 H); 2,04-2,16 (m, 2 H); 1,83-1,95 (m, 4 H); 1,70-1,81 (m, 2 H); 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 26
2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propil)amino)propano1,3-diol
El compuesto del título (54 mg) se obtiene como un aceite parduzco claro de manera análoga a la del Ejemplo 23 a partir de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propilo (200 mg; 0,388 mmol) y serinol (106 mg; 1,16 mmol); CL-EM: tR = 0,93 minutos, [M+H]+ = 511,28; RMN de 1H (D6-DMSO):  7,79 (s, 2 H); 7,54 (s, 1 H); 7,27 (s, 1 H); 4,38-4,45 (m, 2 H); 3,94 (s, 3 H); 3,88 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,363,45 (m, 2 H); 3,23-3,33 (m, 1 H); 2,81 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,52-2,58 (m, 1 H); 2,34 (s, 3 H); 1,98-2,10 (m, 2 H); 1,86-1,94 (m, 2 H); 1,76-1,85 (m, 4 H); 1,63-1,73 (m, 2 H); 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 27
rac-3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)propano1,2-diol
Una mezcla de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)etilo (195 mg; 0,389 mmol) y rac-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanamina (51 mg; 0,389 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se agita a 65 ºC durante 16 h. La mezcla se separa mediante HPLC preparatoria para dar rac-2-(4
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(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4il)metil)etanamina (180 mg) como un sólido blanco. El material se disuelve en HCl acuoso 2 N (1 ml) y dioxano (5 ml) y se agita a 60 ºC durante una hora. El solvente se evapora y el producto en crudo se purifica mediante TLC preparatoria eluyendo con DCM que contiene 15 % de metanol, seguido por HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (16 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,91 minuto, [M+H]+ = 497,11; RMN de 1H (CD3OD):  7,82 (s, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 4,00 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,98 (s, 3 H); 3,82-3,89 (m, 1 H); 3,53-3,63 (m, 2 H); 3,20-3,30 (m, 1 H); 3,08 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 2,88 (dd, J1 = 12,1 Hz, J2 = 3,7 Hz, 1 H); 2,70-2,81 (m, 3 H); 2,38 (s, 3 H); 2,05-2,15 (m, 2 H); 1,84-1,95 (m, 4 H); 1,69-1,81 (m, 2 H); 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 28
rac-3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propil)amino)propano-1,2-diol
El compuesto del título (94 mg) se obtiene como un aceite parduzco claro de manera análoga a la del Ejemplo 27 a partir de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propilo (200 mg; 0,388 mmol) y rac-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanamina (153 mg; 1,16 mmol); CL-EM: tR = 0,93 minutos, [M+H]+ = 511,28; RMN de 1H (D6-DMSO):  7,80 (s, 2 H); 7,55 (s, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 4,55 (d a, J = 4,0 Hz, 1 H); 3,95 (s, 3 H); 3,88 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,50-3,58 (m, 1 H); 3,24-3,32 (m, 2 H); 2,67-2,79 (m, 4 H); 2,63 (dd, J1 = 11,7 Hz, J2 = 4,5 Hz, 1 H); 2,47 (dd, J1 = 11,8 Hz, J2 = 7,0 Hz, 1 H); 2,34 (s, 3 H); 1,99-2,08 (m, 2 H); 1,87-1,95 (m, 2 H); 1,761,87 (m, 4 H); 1,64-1,73 (m, 2 H); 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 29
N-(3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propil)-2hidroxiacetamida
a) Una solución de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propilo (1,30 g; 2,52 mmol) en NH3 7 N en metanol (30 ml) se agita a 55 ºC durante 24 h. La mezcla se concentra y se seca para dar 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propan-1-amina en crudo (1,24 g) como una espuma amarilla pálida; CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 437,33.
b) A una solución de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propan-1amina (200 mg; 0,458 mmol), ácido glicólico (52 mg; 0,687 mmol) y DIPEA (178 mg; 1,37 mmol) en DMF (5 ml), se agrega TBTU (191 mg; 0,596 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas antes de que se diluya con EA (50 ml) y se lava dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) seguido por salmuera (50 ml). El extracto orgánico se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra. El producto en crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (116 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,14 minutos, [M+H]+ = 495,25; RMN de 1H (CD3OD):  7,85 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,53 (s, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 4,01 (s, 2 H); 4,00 (s, 3 H); 3,94 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,57 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,24-3,31 (m, 1 H); 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,38 (s, 3 H); 2,05-2,16 (m, 4 H); 1,86-1,96 (m, 4 H); 1,72-1,82 (m, 2 H); 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 30
N-(3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propil)-2-hidroxi-Nmetilacetamida
a) 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina (941 mg) se prepara de manera análoga a la del Ejemplo 29 a partir de metanosulfonato de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propilo (700 mg; 1,36 mmol) y solución de metil amina 2 M en THF (20 ml); CL-EM: tR = 0,96 minutos, [M+H]+ = 451,29.
b) El compuesto del título (155 mg) se obtiene como un aceite amarillo pálido de manera análoga a la del Ejemplo 29 a partir de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-Nmetilpropan-1-amina (206 mg; 0,458 mmol) y ácido glicólico (52 mg; 0,687 mmol); CL-EM: tR = 1,19 minutos, [M+H]+ = 509,40; RMN de 1H (CD3OD):  7,84-7,86 (m, 1 H); 7,81-7,84 (m, 1 H); 7,51-7,53 (m, 1 H); 7,26-7,28 (m, 1 H); 4,35 (s, 0,7 H); 4,25 (s, 1,3 H); 4,00 (s, 3 H); 3,91 (q, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,69 (m, 1,3 H); 3,55-3,61 (m, 0,7 H); 3,24-3,31 (m, 1 H); 3,06 (s, 1,05 H); 3,04 (s, 1,95 H); 2,72-2,79 (m, 2 H); 2,38 (s, 3 H); 2,07-2,19 (m, 4 H); 1,85-1,96 (m, 4 H); 1,71-1,83 (m, 2 H); 1,28-1,35 (m, 3 H) (1:2 mezcla de atropisómeros).
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Ejemplo 31
Ácido 3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propil)amino)-3oxopropanoico
A una solución de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propan-1-amina (200 mg; 0,458 mmol), malonato de mono-etilo (91 mg; 0,687 mmol) y DIPEA (178 mg; 1,37mmol) en DMF (5 ml) se agrega TBTU (191 mg; 0,596 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se diluye con EA (50 ml) y se lava dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), seguido por salmuera (50 ml). El extracto orgánico se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra para dar 3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi) propil)amino)-3-oxopropanoato de etilo (298 mg) en crudo como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,19 minutos, [M+H]+ = 551,38. Este material se disuelve en metanol (2 ml), THF (2 ml) y LiOH acuoso 2 N (1 ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarla, se diluye con DCM (20 ml) y se lava con HCl acuoso 2 N (10 ml). La fase acuosa se extrae tres veces con DCM (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (105 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,14 minutos, [M+H]+ = 523,21; RMN de 1H (CD3OD):  7,82 (s, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,49 (s, 1 H); 7,23 (s, 1 H); 3,99 (s, 3 H); 3,92 (t, J = 6,2 Hz, 2 H); 3,52 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,31 (s, 2 H); 3,22-3,31 (m, 1 H); 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 2,04-2,15 (m, 4 H); 1,85-1,95 (m, 4 H); 1,73-1,82 (m, 2 H); 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 32
Ácido 4-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propil)amino)-4oxobutanoico
El compuesto del título (106 mg) se obtiene como un sólido blanco, de manera análoga a la del Ejemplo 31 a partir de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi) propan-1-amina (200 mg; 0,458 mmol) y succinato de mono-metilo (96 mg; 0,687 mmol); CL-EM: tR = 1,13 minutos, [M+H]+ = 537,22; RMN de 1H (CD3OD):  7,81 (s, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 3,98 (s, 3 H); 3,90 (t, J = 6,2 Hz, 2 H); 3,47 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,21-3,30 (m, 1 H); 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 2,51 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 2,02-2,14 (m, 4 H); 1,83-1,95 (m, 4 H); 1,71-1,80 (m, 2 H); 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 33
Ácido 3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propil)(metil)amino)-3-oxopropanoico
El compuesto del título (103 mg) se obtiene como un aceite amarillo pálido de manera análoga a la del Ejemplo 31 a partir de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina (206 mg; 0,458 mmol) y malonato de mono-etilo (91 mg; 0,687 mmol); CL-EM: tR = 1,16 minutos, [M+H]+ = 537,37; RMN de 1H (CD3OD):  7,81-7,84 (m, 1 H); 7,78-7,81 (m, 1 H); 7,49-7,50 (m, 1 H); 7,23-7,24 (m, 1 H); 3,99 (s, 3 H); 3,88-3,95 (m, 2 H); 3,66-3,74 (m, 2 H); 3,59-3,62 (m, 0,3 H); 3,52-3,54 (m, 0,7 H); 3,23-3,30 (m, 1 H); 3,16 (s, 2,1 H); 3,05 (s, 0,9 H); 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,37 (s, 0,9 H); 2,36 (s, 2,1 H); 2,06-2,22 (m, 4 H); 1,84-1,95 (m, 4 H); 1,731,81 (m, 2 H); 1,26-1,33 (m, 3 H) (mezcla de atropisómeros).
Ejemplo 34
Ácido 4-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)propil)(metil)amino)-4-oxobutanoico
El compuesto del título (168 mg) se obtiene como un aceite amarillo pálido de manera análoga a la del Ejemplo 31 a partir de 3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina (206 mg; 0,458 mmol) y succinato de mono-metilo (96 mg; 0,687 mmol); CL-EM: tR = 1,16 minutos, [M+H]+ = 551,37; RMN de 1H (CD3OD):  7,80-7,83 (m, 1 H); 7,77-7,80 (m, 1 H); 7,47-7,49 (m, 1 H); 7,22-7,24 (m, 1 H); 3,98 (s, 3 H); 3,94 (t, J = 5,9 Hz, 0,8 H); 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 1,2 H); 3,70-3,75 (m, 0,8 H); 3,63-3,68 (m, 1,2 H); 3,21-3,30 (m, 1 H); 3,16 (s, 2 H); 3,01 (s, 1 H); 2,60-2,80 (m, 6 H); 2,37 (s, 1,2 H); 2,35 (s, 1,8 H); 2,06-2,23 (m, 4 H); 1,84-1,96 (m, 4 H); 1,71-1,82 (m, 2 H); 1,26-1,33 (m, 3 H).
Ejemplo 35
Ácido 4-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenoxi)butanoico
a) 2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenol (900 mg) se obtiene como un sólido blanco, de manera análoga a la del Ejemplo 1 paso a) a partir de ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico (3,00 g; 13,6 mmol) y 3-cloro-4,N-dihidroxi-5-metoxi-benzamidina (3,08 g; 14,24 mmol); CL-EM: tR = 1,18 minutos, [M+H]+ = 401,98. b) El compuesto del título (182 mg) se obtiene como un aceite incoloro, de manera análoga a la del Ejemplo 6 a partir de 2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenol (225 mg; 0,56 mmol) y
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etil-4-bromobutirato (169 mg; 0,84 mmol); CL-EM: tR = 1,12 minutos, [M+H]+ = 488,17; RMN de 1H (CDCl3):  7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,50 (d, J= 0,8 Hz, 1 H); 7,30 (d, J = 0,9 Hz, 1 H); 4,17 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 4,02 (s, 3 H); 3,99 (s, 3 H); 3,20-3,29 (m, 1 H); 2,78 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,06-2,21 (m, 4 H); 1,841,95 (m, 4 H); 1,69-1,79 (m, 2 H).
5 Ejemplo 36
4-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenoxi)-N-(2
hidroxietil)butanamida
El compuesto del título (51 mg) se obtiene como un aceite incoloro, de manera análoga a la del Ejemplo 13 a partir de ácido 4-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenoxi)butanoico (75 mg;
10 0,154 mmol) y etanolamina (11 mg; 0,184 mmol); CL-EM: tR = 1,06 minutos, [M+H]+ = 531,15; RMN de 1H (CDCl3):  7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,49 (s, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 6,23 (s a, 1 H); 4,17 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 4,02 (s, 3 H); 3,99 (s, 3 H); 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,48 (q, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,19-3,29 (m, 1 H); 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2 H); 2,14-2,22 (m, 2 H); 2,06-2,15 (m, 2 H); 1,84-1,95 (m, 4 H); 1,69-1,80 (m, 2 H).
Ejemplo 37
15 Ácido 3-((2-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6metoxifenoxi)etil)amino)propanoico
El compuesto del título se prepara de manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenol; CL-EM: tR = 0,86 minutos, [M+H]+ = 517,17.
Ejemplo 38
20 N-(3-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenoxi)propil)-2hidroxiacetamida
El compuesto del título se prepara de manera análoga a la del Ejemplo 29 a partir de 2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenol; CL-EM: tR = 1,08 minutos, [M+H]+ = 517,19; RMN de 1H (CDCl3):  7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,50 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,02 (s a, 1 H); 4,19 (t, J =
25 5,6 Hz, 2 H); 4,16 (s, 2 H); 4,02 (s, 3 H); 4,01 (s, 3 H); 3,70 (q, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,20-3,29 (m, 1 H); 2,03-2,16 (m, 4 H); 1,84-1,95 (m, 4 H); 1,70-1,80 (m, 2 H).
Ejemplo 39
Ácido 4-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6metilfenoxi)etil)amino)butanoico
30 El compuesto del título (88 mg) se obtiene como un sólido beige, de manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de metanosulfonato de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenoxi)etilo (292 mg; 0,582 mmol) y clorhidrato de terc-butil -amino butirato (263 mg; 1,34 mmol); CL-EM: tR = 0,93 minutos, [M+H]+ = 509,27; RMN de 1H (D6-DMSO):  7,79 (s, 2 H); 7,53 (s, 1 H); 7,26 (s, 1 H); 4,04 (s a, 2 H); 3,94 (s, 3 H); 3,90 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,23-3,33 (m, 1 H); 2,99 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 2,66-2,77 (m, 4 H); 2,35 (s, 3 H); 2,30 (t, J = 7,0 Hz, 2 H);
35 1,99-2,09 (m, 2 H); 1,75-1,88 (m, 4 H); 1,62-1,73 (m, 4 H); 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 40
Ácido 4-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)butanoico
a) Una mezcla de 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo (1,15 g; 6,87 mmol) y Cs2CO3 (13,43 g; 41,2 mmol) en DMF (45 ml) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de agregar 4-bromobutanoato de terc40 butilo (1,55 g; 6,95 mmol). La suspensión anaranjada se agita a 65 ºC durante 72 horas. Se agrega otra porción de 4-bromobutanoato de terc-butilo (1,55 g; 6,95 mmol) y se continúa agitando a 65 ºC durante 24 h. La mezcla se diluye con agua (150 ml) y se extrae tres veces con DCM (3x50 ml) y EA (3x50 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se secan en MgSO4, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica mediante MPLC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA:metanol para dar 4-(2-cloro-4-ciano-6-metilfenoxi)butanoato de terc-butilo
45 (645 mg) como un aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,01 minuto, [M+H]+ = no hay masa detectable; RMN de 1H (D6-DMSO):  7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1 H); 3,95 (t, J = 6,3 Hz, 2 H); 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2 H); 2,30 (s, 3 H); 1,98 (quint, J = 6,6 Hz, 2 H); 1,41 (s, 9 H).
b) Una solución de 4-(2-cloro-4-ciano-6-metilfenoxi)butanoato de terc-butilo (640 mg; 2,07 mmol), trietilamina (418 mg; 4,13 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (215 mg; 3,10 mmol) en etanol (5 ml) se agita a 65 ºC durante
50 72 h. La mezcla se concentra y el producto crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar 4-(2-cloro-4(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metilfenoxi)butanoato de terc-butilo (145 mg) como un sólido gris pálido; CL-EM: tR = 0,65 minutos, [M+H]+ = 343,20.
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E12704125
29-07-2015
c) Una mezcla de ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico (33 mg; 0,149 mmol), TBTU (50 mg; 0,156 mmol) y DIPEA (62 mg; 0,479 mmol) en DMF (2 ml) se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de agregar 4-(2-cloro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metilfenoxi)butanoato de terc-butilo (51 mg; 0,149 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar otra porción de TBTU (50 mg; 0,156 mmol). Se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se calienta hasta una temperatura de 110 ºC y se continúa agitando durante otra hora. La mezcla se concentra y el producto en crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar 4-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)butanoato de terc-butilo (33 mg) como un cristal incoloro; CL-EM: tR = 1,28 minutos, [M+H]+ = 528,37.
d) Una solución de 4-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)butanoato de terc-butilo (90 mg; 170 mol) en DCM (5 ml) se enfría a 0 ºC antes de agregar TFA (1 ml). La mezcla se agita a 0 ºC durante 10 minutos, después a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se vuelve a enfriar a 0 ºC, antes de agregar otra porción de TFA (1 ml). Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentra y el producto crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (59 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,14 minutos, [M+H]+ = 472,29; RMN de 1H (CDCl3):  8,13 (s a, 1 H); 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1 H); 7,88 (d, J = 0,7 Hz, 1 H); 7,47 (s, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 4,05 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 4,00 (s, 3 H); 3,17-3,28 (m, 1 H); 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,39 (s, 3 H); 2,21 (quint, J = 6,5 Hz, 2 H); 2,05-2,15 (m, 2 H); 1,81-1,95 (m, 4 H); 1,68-1,80 (m, 2 H).
Ejemplo 41
Ácido 2-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)acético
a) 2-(2-cloro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metilfenoxi)acetato de terc-butilo se prepara de manera análoga al 4(2-cloro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metilfenoxi)butanoato de terc-butilo (Ejemplo 40); CL-EM: tR = 0,57 minutos, [M+H]+ = 315,2.
b) El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco a partir del 2-(2-cloro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6metilfenoxi)acetato de terc-butilo anterior y ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico de manera análoga a la del Ejemplo 40; CL-EM: tR = 1,16 minutos, [M+H]+ = 444,24; RMN de 1H (CDCl3):  8,99 (s a, 1 H); 8,07 (d, J= 1,8 Hz, 1 H); 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 7,27 (s, 1 H); 4,75 (s, 2 H); 4,01 (s, 3 H); 3,18-3,30 (m, 1 H); 2,47 (s, 3 H); 2,05-2,17 (m, 2 H); 1,82-1,95 (m, 4 H); 1,69-1,81 (m, 2 H).
Ejemplo 42
2-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi)-N-(2hidroxietil)acetamida
El compuesto del título se obtiene como una cera beige a partir del Ejemplo 41 de manera análoga a la del Ejemplo 13; CL-EM: tR = 1,09 minutos, [M+H]+ = 487,24; RMN de 1H (CDCl3):  8,01 (s, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 7,47 (t a, J = 5,3 Hz, 1 H); 7,44 (s, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 4,48 (s, 2 H); 3,99 (s, 3 H); 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 2 H); 3,61 (q, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,16-3,27 (m, 1 H); 3,05 (s a, 1 H); 2,39 (s, 3 H); 2,04-2,15 (m, 2 H); 1,81-1,93 (m, 4 H); 1,68-1,78 (m, 2 H).
Ejemplo 43
Ácido 3-((2-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6metilfenoxi)etil)amino)propanoico
a) A una solución de ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico (704 mg; 3,18 mmol) en DMF (5 ml), se agregan TBTU (1,43 g; 4,45 mmol), y base de Hünig. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de agregar 3-cloro-4-(2,2-dietoxietoxi)-N-hidroxi-5-metilbenzimidamida (907 mg; 2,86 mmol). Se continúa la agitación durante 18 h antes de agregar otra porción de 3-cloro-4-(2,2-dietoxietoxi)-N-hidroxi-5metilbenzimidamida (503 mg; 1,59 mmol) y TBTU (510 mg; 1,59 mmol). Se sigue agitando durante 4 horas. La mezcla se diluye con EA (100 ml) y se lava con agua (50 ml). El lavado se extrae tres veces con EA (3x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en dioxano (35 ml) y la solución resultante se agita a 110 ºC durante 18 h. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica mediante MPLC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(3-cloro-4-(2,2dietoxietoxi)-5-metilfenil)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (1,01 g) como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,43 minutos, [M+H]+ = 502,29; RMN de 1H (CDCl3):  8,06 (d, J = 1,9Hz, 1 H); 7,92 (d, J= 1,4Hz, 1 H); 7,50 (d, J= 0,9Hz, 1 H); 7,29 (d, J = 1,1 Hz, 1 H); 4,94 (t, J= 5,3Hz, 1 H); 4,08 (d, J = 5,3 Hz, 2 H); 4,02 (s, 3 H); 3,77-3,86 (m, 2 H); 3,64-3,73 (m, 2 H); 3,19-3,29 (m, 1 H); 2,44 (s, 3 H); 2,08-2,14 (m, 2 H); 1,83-1,94 (m, 4 H); 1,71-1,77 (m, 2 H); 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).
b) Una solución de 3-(3-cloro-4-(2,2-dietoxietoxi)-5-metilfenil)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (1,01 g; 2,01 mmol) en dioxano (15 ml) y H2SO4 acuoso 2 M (5 ml) se agita a 80 ºC durante 3 h. La mezcla se extrae con EA (100 ml) y el extracto orgánico se lava dos veces con salmuera (2 x 35 ml), se seca en MgSO4, se filtra y se concentra para dar 2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6
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29-07-2015
metilfenoxi)acetaldehído (1,02 g) en crudo como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,11 minuto, [M+H]+ = 428,19. Parte de este material (345 mg; 0,806 mmol) se disuelve en DCM (10 ml), metanol (10 ml) y ácido acético (0,7 ml) antes de agregar -alanina (72 mg; 0,806 mmol). La mezcla se desgasifica y se coloca bajo argón antes de agregar Na(BH3CN) (23 mg; 0,364 mmol). La solución clara se agita a temperatura ambiente durante 2 horas antes de apagar la reacción mediante adición de agua (2 ml). La mezcla se concentra y el producto crudo se purifica mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto del título (77 mg) como un sólido parduzco; CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 501,23; RMN de 1H (CDCl3):  8,53 (s a, 2 H); 7,83 (s, 1 H); 7,67 (s, 1 H); 7,33 (s, 1 H); 7,07 (s, 1 H); 4,20-4,30 (m, 2 H); 3,95 (s, 3 H); 3,39-3,49 (m, 2 H); 3,25-3,36 (m, 2 H); 3,12-3,22 (m, 1 H); 2,64-2,75 (m, 2 H); 2,32 (s, 3 H); 2,02-2,12 (m, 2 H); 1,78-1,91 (m, 4 H); 1,68-1,78 (m, 2 H).
Ejemplo 44
Ácido 1-(2-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico
El compuesto del título se obtiene como una cera beige usando ácido azetidin-3-carboxílico de manera análoga a la del Ejemplo 43; CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 514,06.
Ejemplo 45
2-((2-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)etil)amino)etanol
El compuesto del título se obtiene como una cera beige usando etanolamina de manera análoga a la del Ejemplo 43; CL-EM: tR = 0,93 minutos, [M+H]+ = 473,23; RMN de 1H (CDCl3):  8,03 (d, J = 1,8Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 1,3 Hz, 1 H); 7,46 (s, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 4,12 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 4,00 (s, 3 H); 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,18-3,27 (m, 1 H); 3,10 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 2,93 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 2,54 (s a, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 2,04-2,14 (m, 2 H); 1,81-1,93 (m, 4 H); 1,671,79 (m, 2 H).
Ejemplo 46
4-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-N-(2-hidroxietil)butanamida
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 6 de manera análoga a la del Ejemplo 13; CL-EM: tR = 1,10 minutos, [M+H]+ = 509,49; RMN de 1H (CDCl3):  7,85 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,49 (s, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 6,29 (t, J = 5,0 Hz, 1 H); 4,00 (s, 3 H); 3,87 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,73-3,79 (m, 2 H); 3,45-3,52 (m, 2 H); 3,18-3,27 (m, 1 H); 3,03 (s a, 1 H); 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,54 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,35 (s, 3 H); 2,15-2,24 (m, 2 H); 2,04-2,14 (m, 2 H); 1,821,96 (m, 4 H); 1,66-1,78 (m, 2 H); 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 47
Ácido (S)-3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)(metil)amino) propanoico
El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-3-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2ilmetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol y etil-3-(metilamino)-propanoato de manera análoga a la del Ejemplo 9; CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 539,53; RMN de 1H (CDCl3):  7,84 (s, 1 H); 7,82 (s, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 7,27 (s, 1 H); 6,49 (s a, 2 H); 4,52-4,60 (m, 1 H); 4,00 (s, 3 H); 3,90-3,96 (m, 1 H); 3,84-3,90 (m, 1 H); 3,41-3,51 (m, 2 H); 3,18-3,39 (m, 3 H); 2,97 (s, 3 H); 2,68-2,80 (m, 4 H); 2,36 (s, 3 H); 2,04-2,14 (m, 2 H); 1,82-1,94 (m, 4 H); 1,68-1,78 (m, 2 H); 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 48
Ácido (R)-3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)(metil)amino) propanoico
El compuesto del título se prepara de manera análoga a la del Ejemplo 47; CL-EM: tR = 0,94 minutos, [M+H]+ = 539,35.
Ejemplo 49
Ácido 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)-3oxopropanoico
a) 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etanamina (2,10 g) se obtiene a partir de 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi) metanosulfonato de etilo (2,14 g; 4,27 mmol) y amoníaco 7 N en metanol de manera análoga a la del Ejemplo 29; CL-EM: tR = 0,91 minuto, [M+H]+ = 464,29.
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E12704125
29-07-2015
b) El compuesto del título se prepara a partir de la amina precedente y de malonato de mono terc-butilo de manera análoga a la del Ejemplo 31; CL-EM: tR = 1,11 minuto, [M+H]+ = 509,21; RMN de 1H (CDCl3):  7,54 (s, 1 H); 7,47 (s, 1 H); 7,21 (s, 1 H); 6,95 (s, 1 H); 4,99 (s a, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 3,68-3,77 (m, 2 H); 3,57-3,65 (m, 2 H); 3,41 (s, 2 H); 3,02-3,12 (m, 1 H); 2,50 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H); 1,93-2,03 (m, 2 H); 1,70-1,85 (m, 4 H); 1,61-1,70 (m, 2 H); 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
Ejemplo 50
Ácido 4-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)-4oxobutanoico
El compuesto del título se prepara de manera análoga a la del Ejemplo 49 usando succinato de mono-metilo; CL-EM: tR = 1,17 minutos, [M+H]+ = 537,25.
Ejemplo 51
Ácido 2-((2-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6metoxifenoxi)etil)amino)acético
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico, 3-cloro-4-(2,2-dimetoxietoxi)N-hidroxi-5-metoxibenzimidamida y glicinato de etilo de manera análoga a la de los Ejemplos 43 y 1 (saponificación); CL-EM: tR = 0,88 minutos, [M+H]+ = 503,11,
Ejemplo 52
Ácido 1-(2-(2-Cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenoxi)etil)azetidin-3carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico, 3-cloro-4-(2,2-dimetoxietoxi)N-hidroxi-5-metoxibenzimidamida y azetidin-3-carboxilato de etilo de manera análoga a la de los Ejemplos 43 y 1 (saponificación); CL-EM: tR = 0,88 minutos, [M+H]+ = 528,92; RMN de 1H (CDCl3):  7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,57 (d, J = 1,4 Hz, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 7,24 (s, 1 H); 5,96 (s a, 1 H); 4,55-4,64 (m, 2 H); 4,44-4,54 (m, 2 H); 4,32-4,38 (m, 2 H); 4,00 (s, 6 H); 3,65-3,74 (m, 1 H); 3,58-3,65 (m, 2 H); 3,18-3,27 (m, 1 H); 2,05-2,14 (m, 2 H); 1,82-1,94 (m, 4 H); 1,75 (m, 2 H).
Ejemplo 53
Ácido 2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)acético
a) A una solución de ácido 2-ciclopentil-N-hidroxi-6-metoxi-isonicotinamidina (870 mg; 3,70 mmol), 4-benciloxi-3etil-5-metil-benzoico (1,00 g; 3,70 mmol) y DIPEA (1,44 g; 11,1 mmol) en DCM (30 ml), se agrega TBTU (1,43 g; 4,44 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h antes de diluir con EA (150 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separa, se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) seguido por salmuera (50 ml), se seca en MgSO4, se filtra y se concentra. El aceite marrón pálido remanente se disuelve en dioxano (40 ml) y después se agita a 115 ºC durante 48 h. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:9 para dar 4-[5-(4-benciloxi3-etil-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-ciclopentil-6-metoxi-piridina (1040 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM**: tR = 1,11 minutos, [M+H]+ = 470,26.
b) Pd/C (150 mg; 10 % Pd) se agrega a una solución de 4-[5-(4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]2-ciclopentil-6-metoxi-piridina (1040 mg; 2,22 mmol) en THF (20 ml) y metanol (20 ml). La mezcla se agita bajo 0,1 MPa de H2 a temperatura ambiente durante 24 horas. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra y se seca para dar 4-[3-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6-metil-fenol (672 mg) como un sólido blancuzco; CL-EM**: tR = 0,97 minutos, [M+H]+ = 380,27.
c) El compuesto del título se prepara a partir del fenol anterior usando bromoacetato de etilo de manera análoga a la del Ejemplo 5; CL-EM: tR = 1,15 minutos, [M+H]+ = 438,21; RMN de 1H (CDCl3):  7,87 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,42 (s, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 6,85 (s a, 1 H); 4,41 (s, 2 H); 3,97 (s, 3 H); 3,13-3,25 (m, 1 H); 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 2,01-2,13 (m, 2 H); 1,81-1,93 (m, 4 H); 1,66-1,76 (m, 2 H); 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 54
Ácido 4-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)butanoico
El compuesto del título se prepara de manera análoga a la del Ejemplo 53 usando 4-yodobutirato de etilo en el paso c); CL-EM: tR = 1,21 minuto, [M+H]+ = 465,99; RMN de 1H (CDCl3):  8,53 (s a, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 7,29 (s, 1 H); 4,00 (s, 3 H); 3,91 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,16-3,27 (m, 1 H); 2,69-2,79 (m, 4 H); 2,39 (s, 3 H); 2,17-2,26 (m, 2 H); 2,04-2,14 (m, 2 H); 1,82-1,95 (m, 4 H); 1,67-1,79 (m, 2 H); 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E12704125
29-07-2015
Ejemplo 55
Ácido 2-((2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)acético
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[3-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6metil-fenol (Ejemplo 53, paso b) de manera análoga a la del Ejemplo 1 usando glicinato de terc-butilo; CL-EM: tR = 0,93 minutos, [M+H]+ = 481,12.
Ejemplo 56
Ácido 2-((2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6metilfenoxi)etil)(metil)amino)acético
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[3-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6metil-fenol (Ejemplo 53, paso b) de manera análoga a la del Ejemplo 1 usando éster metílico de la sarcosina; CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 495,23; RMN de 1H (CDCl3):  7,84 (s, 1 H); 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 7,20 (d, J = 0,7 Hz, 1 H); 6,42 (s a, 1 H); 4,18-4,24 (m, 2 H); 3,96 (s, 3 H); 3,88 (s, 2 H); 3,66-3,73 (m, 2 H); 3,11-3,21 (m, 1 H); 3,10 (s, 3 H); 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 2,00-2,11 (m, 2 H); 1,79-1,92 (m, 4 H); 1,65-1,77 (m, 2 H); 1,28 (t, J= 7,5Hz, 3 H).
Ejemplo 57
Ácido 3-((2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6metilfenoxi)etil)amino)propanoico
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[3-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6metil-fenol (Ejemplo 53, paso b) de manera análoga a la del Ejemplo 1 usando éster etílico de -alanina; CL-EM: tR = 0,94 minutos, [M+H]+ = 495,20.
Ejemplo 58
Ácido 1-(2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[3-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6metil-fenol (Ejemplo 53, paso b), de manera análoga a la del Ejemplo 1 usando éster metílico del ácido azetidin-3carboxílico; CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+H]+ = 507,21.
Ejemplo 59
Ácido 2-((3-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6metilfenoxi)propil)amino)acético
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[3-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6metil-fenol (Ejemplo 53, paso b) de manera análoga a la del Ejemplo 1 usando 3-bromo-propanol y éster terc-butílico de la glicina; CL-EM: tR = 0,97 minutos, [M+H]+ = 495,24; RMN de 1H (CDCl3):  7,84 (s, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 3,97 (s, 3 H); 3,91 (t, J = 5,3 Hz, 2 H); 3,66 (s, 2 H); 3,34-3,41 (m, 2 H); 3,13-3,23 (m, 1 H); 2,68 (q, J = 7,4 Hz, 2 H); 2,35-2,43 (m, 2 H); 2,33 (s, 3 H); 2,02-2,11 (m, 2 H); 1,81-1,93 (m, 4 H); 1,67-1,76 (m, 2 H); 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); RMN de 13C (CDCl3):  175,7, 170,8, 167,7, 165,0, 164,2, 158,8, 137,9, 136,7, 131,9, 129,0, 127,3, 120,0, 111,9, 105,5, 70,0, 53,5, 50,0, 47,5, 45,4, 33,3, 27,2, 25,9, 22,8, 16,5, 14,7.
Ejemplo 60
Ácido 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)acético
a) A una solución de hidrazida del ácido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotínico (870 mg; 3,70 mmol), ácido 4benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico (1,00 g; 3,70 mmol) y DIPEA (1,44 g; 11,1 mmol) en DCM (30 ml), se agrega TBTU (1,43 g; 4,44 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h antes de diluirla con EA (150 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separa, se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), seguido por salmuera (50 ml), se seca en MgSO4, se filtra y se concentra. El aceite amarillo pálido remanente se disuelve en THF (50 ml) y reactivo de Burgess (1,23 g; 5,18 mmol). La mezcla se agita a 110 ºC durante 15 minutos bajo irradiación de microondas antes de diluirla con EA (200 ml) y se lava dos veces con agua (50 ml). El extracto orgánico se seca en MgSO4, se filtra y se concentra y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:9 para dar 4-[5-(4-benciloxi-3-etil-5metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-ciclopentil-6-metoxi-piridina (750 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM**: tR = 1,06 minutos, [M+H]+ = 470,21.
b) Pd/C (150 mg; 10 % Pd) se agrega a una solución de 4-[5-(4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]2-ciclopentil-6-metoxi-piridina (750 mg; 1,60 mmol) en THF (20 ml) y metanol (20 ml). La mezcla se agita bajo 0,1
10
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35
40
45
50
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29-07-2015
MPa de H2 a temperatura ambiente durante 24 h. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra y se seca para dar 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6-metil-fenol (495 mg) como un sólido blanco; CL-EM**: tR = 0,91 minuto, [M+H]+ = 380,25; RMN de 1H (D6-DMSO):  1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); 1,65-1,74 (m, 2 H); 1,76-1,88 (m, 4 H); 1,99-2,09 (m, 2 H); 2,29 (s, 3 H); 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 3,94 (s, 3 H); 7,26 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); 7,50 (d, J = 0,8Hz, 1 H); 7,76 (d, J= 2,0 Hz, 1 H); 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
c) El compuesto del título se prepara a partir del fenol anterior usando bromoacetato de etilo, de manera análoga a la del Ejemplo 5; CL-EM: tR = 1,03 minutos, [M+H]+ = 438,33.
Ejemplo 61
Ácido 4-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)butanoico
El compuesto del título se prepara de manera análoga a la del Ejemplo 60 usando 4-yodobutirato de etilo en el paso c); CL-EM: tR = 1,09 minutos, [M+H]+ = 466,38; RMN de 1H (D6-DMSO):  7,88 (s, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,29 (s, 1 H); 3,94 (s, 3 H); 3,84 (t, J = 6,3 Hz, 2 H); 3,21-3,31 (m, 1 H); 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,34 (s, 3 H); 1,96-2,09 (m, 4 H); 1,76-1,88 (m, 4 H); 1,63-1,74 (m, 2 H); 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 62
Ácido 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6metilfenoxi)etil)amino)propanoico
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6metil-fenol (Ejemplo 60, paso b) de manera análoga a la del Ejemplo 1 usando éster etílico de -alanina; CL-EM: tR = 0,85 minutos, [M+H]+ = 495,37; RMN de 1H (CDCl3):  7,73 (s, 1 H); 7,67 (s, 1 H); 7,38 (s, 1 H); 7,12 (s, 1 H); 4,134,18 (m, 2 H); 3,98 (s, 3 H); 3,37-3,42 (m, 2 H); 3,23-3,29 (m, 2 H); 3,15-3,23 (m, 1 H); 2,64-2,74 (m, 4 H); 2,35 (s, 3 H); 2,02-2,13 (m, 2 H); 1,81-1,93 (m, 4 H); 1,67-1,78 (m, 2 H); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 63
Ácido 1-(2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6metil-fenol (Ejemplo 60, paso b) de manera análoga a la del Ejemplo 1 usando éster metílico del ácido azetidin-3carboxílico; CL-EM: tR = 0,84 minutos, [M+H]+ = 507,37.
Ejemplo 64
(S)-1-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-3-((2hidroxietil)amino)propan-2-ol
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6metil-fenol (Ejemplo 60, paso b) de manera análoga a la del Ejemplo 3; CL-EM: tR = 0,82 minutos, [M+H]+ = 498,24; RMN de 1H (CDCl3):  7,81 (s, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,44 (s, 1 H); 7,18 (s, 1 H); 4,15-4,23 (m, 1 H); 3,99 (s, 3 H); 3,86 (d, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,76 (t, J = 4,7 Hz, 2 H); 3,15-3,34 (m, 4 H); 2,84-2,98 (m, 4 H); 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,38 (s, 3 H); 2,02-2,12 (m, 2 H); 1,80-1,93 (m, 4 H); 1,65-1,77 (m, 2 H); 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 65
(S)-2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)amino)propano-1,3-diol
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6metil-fenol (Ejemplo 60, paso b) de manera análoga a la del Ejemplo 4; CL-EM: tR = 0,82 minutos, [M+H]+ = 527,37.
Ejemplo 66
Ácido (S)-4-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)amino)-4-oxobutanoico
El compuesto del título se prepara a partir de (S)-2-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-5-(3-etil-5-metil-4-(oxiran-2ilmetoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol (que se obtiene a partir de 4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]2-etil-6-metil-fenol (Ejemplo 60, paso b) de manera análoga a la del Ejemplo 3, paso a), de manera análoga a la del Ejemplo 14 usando succinato de mono-terc-butilo; CL-EM: tR = 0,94 minutos, [M+H]+ = 553,19; RMN de 1H (CD3OD):  7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 0,7 Hz, 1 H); 7,16 (d, J = 0,9 Hz, 1 H); 4,08-4,15 (m, 1 H); 3,97 (s, 3 H); 3,81-3,91 (m, 2 H); 3,57 (dd, J1 = 13,7 Hz, J2 = 4,7 Hz, 1 H); 3,33-3,39 (m, 1 H); 3,19-3,28 (m, 1 H); 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,52 (s, 4 H); 2,40 (s, 3 H); 2,04-2,14 (m, 2 H); 1,84-1,96 (m, 4 H); 1,71-1,80 (m, 2 H);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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1,31 (t, J= 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 67
Ensayo de reclutamiento de S1P1 -arrestina (Tango) para determinar valores de CE50
Principio del ensayo:
Por activación del ligando, los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) disparan dos vías que, de manera independiente, transducen señales a la célula: una, a través de las proteínas de unión a GTP (proteínas G) heterotriméricas y una a través de las β-arrestinas. Los GPCR inducidos por agonista reclutan proteínas de β-arrestina que, luego, se unen al dominio carboxi terminal de los GPCR activados por ligando. La cantidad de reclutamiento de β-arrestina se puede utilizar para evaluar la potencia y la eficacia de los ligandos que activan GPCR.
Para medir la potencia y la eficacia de los compuestos como agonistas del receptor S1P1 (EDG1), se emplean células TangoTM-EDG1 bla U2OS (Invitrogen, USA, número de catálogo K1520). La tecnología GPCR TangoTM se basa en ensayos de células reporteras de -lactamasa GeneBLAzer, que emplea un gen reportero de -lactamasa optimizado por mamífero (bla) en combinación con un sustrato habilitado por FRET. Las células huéspedes, U2OS, expresan de manera estable una proteína de fusión (TF) del receptor S1P1 (EDG1)/factor de transcripción de ser humano. Las células también expresan una proteína de -arrestina marcada con proteasa recombinante, que se recluta en el receptor S1P1 cuando se produce la estimulación por ligando y, específicamente, escinde la proteína de fusión S1P1-TF. El TF liberado activa el gen reportero -lactamasa (bla). Para medir la actividad del gen reportero, las células se cargan con un sustrato fluorescente que contiene dos fluoróforos químicamente acoplados, cumarina y fluoresceína. En ausencia de la expresión de bla, la molécula del sustrato permanece intacta, y la excitación a 410 nm da como resultado una señal de emisión de luz fluorescente verde (520 nM) debido a FRET interno. En la presencia de bla, la unión química se escinde y se inhibe FRET. En esta situación, la excitación a 410 nM resulta en una señal de emisión de fluorescencia azul (450 nM). La cantidad de reclutamiento de -arrestina es proporcional al aumento de la fluorescencia azul.
Cultivo celular:
Las células U2OS bla TangoTM-EDG1 se cultivan en NEAA 0,1 mM de McCoy 5A que contiene FBS 10 % dializado, HEPES 25 mM, piruvato de sodio 1 mM, penicilina 1 %/estreptomicina, 200 µg/ml de zeocina, 50 µg/ml de higromicina y 100 µg/ml de geneticina (Invitrogen, EE.UU.). Las células se separan con tripsina, se resuspenden en medio y después se cuentan. Las células se centrifugan, luego se lavan con medio en ensayo (medio de expresión FreestyleTM para HEK-293 (Invitrogen, EE.UU.)) y se siembran a 5000 células/pozo en placas negras de 384 pozos con fondo claro (Greiner, Alemania) en un medio de ensayo de 30 l/pozo.
Ensayo de agonistas:
Los compuestos (reserva 10 mM en DMSO) se diluyen primero en DMSO. A continuación, las soluciones de compuestos prediluidos se transfieren a medio de ensayo/BSA 0,1 % libre de ácidos grasos para alcanzar una reserva del compuesto concentrada cuatro veces, que se aplica a las células para alcanzar concentraciones finales del compuesto que oscilan entre 10 µM y 0,0005 nM (DMSO 0,5 % final). Después, las células se incuban durante 16 horas a 37 ºC y CO25 %.
Detección:
El sustrato (sustrato LiveBLAzerTM FRET -B/G 1 M (con CCF4-AM), 1 mg/ml de tensioactivo Pluronic® F-127; 0,001 % de ácido acético; 4 % p/p de PEG 400, TR-40 3 % en volumen de agua (Invitrogen, EE.UU.)) se agrega a cada pozo y las células se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Las placas se leen con un instrumento Synergy4TM (Biotek, EE. UU.) usando longitud de onda de excitación de 410 nM y longitudes de onda de emisión de 450 nm y 520 nm.
Análisis de los datos:
La CE50 de un compuesto de prueba es la concentración de un compuesto que induce 50 % de su máxima actividad. Para cálculos de CE50, se calculan proporciones de 450 nM/520 nM después de restar el fondo (es decir, carriles sin células) y se usa el efecto máximo del compuesto como 100 % y como asíntota superior.
Las actividades agonistas (valores Tango CE50) se midieron para todos los compuestos del ejemplo y se encuentran en el rango de 0,02 y 69 nM, con un promedio de 3,3 nM. Los valores de la CE50 se presentan en la Tabla 2.
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Tabla 2:
Compuesto del ejemplo
CE50 [nM]
1
0,04
2
0,4
3
8,3
4
6,6
5
1,6
6
0,2
7
1,5
8
0,3
9
0,07
10
0,06
11
0,2
12
0,3
13
2,4
14
0,03
15
0,02
16
0,2
17
0,2
18
0,3
19
0,4
20
1,5
21
0,659
22
2,95
23
24,7
24
69
25
4,23
26
15,1
27
10,3
28
25,6
29
0,265
30
7,98
31
0,0716
32
0,072
33
0,501
34
0,515
35
0,627
36
1,7
37
0,2
38
0,893
39
0,1
40
0,05
41
1,1
42
0,4
43
0,1
E12704125
29-07-2015
(continuación)
Compuesto del ejemplo
CE50 [nM]
44
0,1
45
1,7
46
1,8
47
0,1
48
0,6
49
0,05
50
0,1
51
0,7
52
0,6
53
1,2
54
0,1
55
0,1
56
0,1
57
0,05
58
0,2
59
2,7
60
7,2
61
0,1
62
0,2
63
1,1
64
3,0
65
0,7
66
0,05
Ejemplo 68
Evaluación de la eficacia in vivo
5 La eficacia de los compuestos de la Fórmula (I) se evalúa midiendo los linfocitos circulantes tras la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) a ratas macho Wistar normotensoras. Los animales se alojan en condiciones de clima controlado con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, y tienen libre acceso a comida y agua potable normales. Se recolecta la sangre antes y a las 3, 6 y 24 horas posteriores a la administración del fármaco. La sangre entera se somete a hematología usando el sistema de hematología Advia (Bayer Diagnostics,
10 Zürich, Suiza).
Todos los datos se representan como media ± error estándar de la media. Los análisis estadísticos se realizan mediante análisis de varianza (ANOA) usando Statistica (StatSoft) y el procedimiento de Student-Newman-Keuls para múltiples comparaciones. La hipótesis nula se rechaza cuando < 0,05.
Como ejemplo, la Tabla 3 muestra el efecto sobre el conteo de los linfocitos 6 horas después de la administración
15 oral de 10 mg/kg de un compuesto de la presente invención a ratas macho Wistar normotensoras, en comparación con un grupo de animales tratado exclusivamente con vehículo. El conteo de los linfocitos 6 horas después de la administración oral se midió para 49 de los 66 compuestos ejemplificados y se encuentran en el rango de -24 % y 82 % con un promedio de -63 % (excluyendo los compuestos de los Ejemplos 49 y 51 que se dosificaron a 3 mg/kg).
Tabla 3:
Compuesto del Ejemplo
Recuento de linfocitos
1
-69
2
-70
3
-25
E12704125
29-07-2015
(continuación)
Compuesto del Ejemplo
Recuento de linfocitos
4
-65
5
-35
6
-53
7
-70
8
-66
9
-72
10
-51
11
-60
12
-61
13
-77
15
-55
16
-75
18
-24
20
-57
21
-74
27
-42
29
-76
30
-75
31
-68
32
-65
33
-78
34
-66
35
-71
36
-73
37
-71
39
-66
40
-65
41
-49
42
-75
43
-62
44
-62
45
-72
47
-64
49
-49*
50
-57
51
-22*
52
-71
53
-72
54
-72
55
-72
57
-74
59
-82
60
-35
5
10
15
E12704125
29-07-2015
(continuación)
Compuesto del Ejemplo
Recuento de linfocitos
61
-27
62
-63
63
-71
*con una dosis oral de 3 mg/kg.
Ejemplo 69
Medición del desarrollo de la fuerza isométrica
Los animales son obtenidos de RCC Ltd (Füllinsdorf, Suiza). Se someten a eutanasia ratas hembra Wistar mediante la exposición a CO2, Se extirpa la tráquea y se preparan los anillos de los segmentos inferiores. Los anillos de la tráquea se suspenden en baños de tejido (10 ml) que contienen solución amortiguadora Krebs-Henseleit de la siguiente composición (mM): NaCl 115; KCl 4,7; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,5; CaCl2 2,5; NaHCO3 25; glucosa 10. La solución del baño se mantiene a 37 ºC y se airea con 95 % de O2/5 % de CO2 (a pH 7,4). Se aplica una fuerza de reposo de 2 g (20 mN) a la preparación de los anillos y se miden los cambios en la generación de fuerza usando un instrumento para registrar la fuerza isométrica (EMKA Technologies Inc., Paris, Francia). Se evalúa la viabilidad de los anillos mediante la exposición a una concentración despolarizante de KCl (50 mM). La contracción de la tráquea se expresa como porcentaje de la respuesta a KCl.
Los compuestos se preparan como soluciones de reserva de 0,3 mM en DMSO puro. Los compuestos se agregan al baño (10 ml) en un volumen de 33 L para dar una concentración final del baño de DMSO de 0,33 %.
La concentración de la tráquea de ratas hembra se midió para 14 de los 66 compuestos que se ejemplifican. Los resultados se compilan en la Tabla 4.
Tabla 4:
Contracción de la tráquea a (en %)
Compuesto
3 nM 10 nM 30 nM 0,1 M 0,3 M 1 M 3 M 10 M 30 M
Ejemplo 1
n.d. <5 53 96 n.d.
Ejemplo 2
n.d <5 <5 <5 55 93 n.d.
Ejemplo 3
n.d. <5 <5 <5 <5
Ejemplo 4
n.d. <5 <5 <5 <5
Ejemplo 5
n.d <5 <5 66 84 124 n.d.
Ejemplo 6
n.d <5 <5 <5 91 110 n.d.
Ejemplo 7
n.d <5 n.d. <5 <5 68 n.d.
Ejemplo 13
n.d. <5 n.d. <5 n.d.
Ejemplo 32
n.d. 27 50 105 n.d.
Ejemplo 35
n.d <5 <5 86 n.d. 108 n.d.
Ejemplo 41
n.d <5 10 56 n.d. 120 n.d.
Ejemplo 45
n.d. <5 <5 52 n.d.
Ejemplo 50
n.d <5 55 103 n.d.
Ejemplo 54
n.d. <5 5,6 55 76 n.d.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    Fórmula (I)
    en la que A representa
    imagen2
    ON ,NO o NN
    en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I); R1 representa ciclopentilo; R2 representa metilo y R4 representa etilo o cloro; o R2 representa metoxi, y R4 representa cloro; R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH; n representa, de manera independiente, 1 o 2; m representa, de manera independiente, 1, 2 o 3; y k representa 1 o 2;
    o una sal del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el centro estereogénico de los grupos R3 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 y -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH se encuentra en la configuración S, o una sal de dicho compuesto.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el centro estereogénico de los grupos R3 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 y -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH está en la configuración R, o una sal de dicho compuesto.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa
    *
    * NN
    imagen3
    ON o NO en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de la Fórmula (I), o una sal de dicho compuesto. 5 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa
    * N
    imagen4
    ON , en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de la Fórmula (I), o una sal de dicho compuesto. 6 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa
    imagen5
    NN ,
    o una sal de dicho compuesto.
  5. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 representa metilo y R4 representa etilo o cloro, o una sal de dicho compuesto.
  6. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 representa metilo y R4 representa etilo, o una sal de dicho compuesto.
  7. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 representa metoxi y R4 representa cloro, o una sal de dicho compuesto.
  8. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH,
    o una sal de dicho compuesto.
  9. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi,2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, o una sal de dicho compuesto.
  10. 12.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NHCH(CH2OH)2, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, o una sal de dicho compuesto.
  11. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, o una sal de dicho compuesto.
  12. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, o 3-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi o una sal de dicho compuesto.
    15 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 representa -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH o -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, o una sal de dicho compuesto.
  13. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que m representa 1 o 2, o una sal de dicho compuesto.
    17 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a.16, en el que n representa 1, o una sal de dicho compuesto.
    18 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    A representa
    * N
    imagen6
    ON ,
    en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I). R1 representa ciclopentilo; R2 representa metilo y R4 representa etilo o cloro; o R2 representa metoxi, y R4 representa cloro; y R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-COOH, -OCH2-CH2-NH-(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-COOH, 2[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1-2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH,
    o una sal de dicho compuesto.
    19 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-COOH, -OCH2-CH2-NH(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH2OH, -OCH2(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2(CH2)1-2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1-2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, o una sal de dicho compuesto.
    20 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es seleccionado del grupo que consiste en:
    ácido 3-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-propiónico, ácido 1-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etil)-azetidin-3carboxílico, (S)-1-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-3-(2-hidroxi-etilamino)propan-2-ol, 2-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)propano-1,3-diol, ácido {4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-acético, ácido 4-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-butírico, ácido (2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-acético, ácido 1-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etil)-pirrolidina-3carboxílico, ácido ((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-acético, ácido 3-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-propiónico, ácido [((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metil-amino]-acético, ácido 1-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)azetidin-3-carboxílico, 2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida, ácido N-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)malonámico, ácido N-((S)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)succinámico, ácido [(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etil)-metil-amino]acético, ácido 3-[(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etil)-metil-amino]propiónico, ácido (3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)-acético, ácido 3-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)propiónico, ácido [(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-metil-amino]acético, ácido 3-[(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-metil-amino]propiónico, ácido 1-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-azetidin-3carboxílico, 2-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-etanol, 2-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)-etanol, 2-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-propano-1,3-diol, 2-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)-propano-1,3diol, 3-(2-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamino)-propano-1,2-diol, 2-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamino)-propano-1,2diol, N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-2-hidroxiacetamida, N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-2-hidroxi-N-metilacetamida, ácido N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-malonámico, ácido N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-succinámico, ácido N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-N-metilmalonámico, ácido N-(3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propil)-N-metilsuccinámico, ácido 4-{2-cloro-4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-butírico, 4-{2-cloro-4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-N-(2-hidroxi-etil)butiramida, ácido 3-(2-{2-cloro-4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-etilamino)propiónico, N-(3-{2-cloro-4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-propil)-2-hidroxi
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
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    60
    acetamida, ácido 4-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)butanoico, y ácido 4-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)butanoico,
    o una sal de dichos compuestos.
    21 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:
    ácido 2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)acético, 2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi)-N-(2-hidroxietil)acetamida, ácido 3-((2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)etil)amino) propanoico, ácido 1-(2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico, 2-((2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilfenoxi)etil)amino)etanol, 4-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-N-(2-hidroxietil)butanamida, ácido (S)-3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)(metil)amino)propanoico, ácido (R)-3-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)(metil)amino)propanoico, ácido 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)-3oxopropanoico, ácido 4-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)-4oxobutanoico, ácido 2-((2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenoxi)etil)amino)acético, ácido 1-(2-(2-cloro-4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metoxifenoxi)etil)azetidin-3carboxílico, ácido 2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)acético, ácido 4-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)butanoico, ácido 2-((2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)acético, ácido 2-((2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6metilfenoxi)etil)(metil)amino)acético, ácido 3-((2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)propanoico, ácido 1-(2-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico, ácido 2-((3-(4-(3-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)propil)amino)acético, ácido 2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)acético, ácido 4-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)butanoico, ácido 3-((2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)amino)propanoico, ácido 1-(2-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-5-il)-2-etil-6-metilfenoxi)etil)azetidin-3carboxílico, (S)-1-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-3-((2hidroxietil)amino)propan-2-ol, (S)-2-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)amino)propano-1,3-diol, y ácido (S)-4-((3-(4-(5-(2-ciclopentil-6-metoxipiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-etil-6-metilfenoxi)-2hidroxipropil)amino)-4-oxobutanoico,
    o una sal de dichos compuestos.
  14. 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    23 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22 para su uso como medicamento.
    24 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste e rechazo de órganos trasplantados, tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedad de injerto contra huésped provocada por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales tal como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis, tal como la tiroiditis de Hashimoto , uveo-retinitis, enfermedades atópicas, tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis, asma, diabetes tipo I; enfermedades autoinmunes postinfecciosas tal como la fiebre reumática y la glomerulonefritis postinfecciosa, cánceres sólidos y metástasis tumoral.
  15. 25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades del injerto contra el huésped provocada por transplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.
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