ES2397362T3 - Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de PLK - Google Patents

Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de PLK Download PDF

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Gang Liu
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Abstract

Compuesto de fórmula I en la que: X1 es C-R1 o N; X2 es CH o N; Y es O, S, CH(R7) o N(R7); W se selecciona de CN, yen los que m es 0 ó 1, X3 es CH o N, y Z es CH2 o C(O); R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, CN, alquilo C1-C6,que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, -(CR8R9)t(arilo), -(CR8R9)t(heteroarilo),-(CR8R9)t(cicloalquilo), -(CR8R9)t(heterociclilo), -(CR8R9)tN(R10)(R11), -(CR8R9)tSO2(R10),-(CR8R9)tSO2(N)(R10)(R11), -(CR8R9)tSO2(cicloalquilo), -(CR8R9)tSO(R10) o -(CR8R9)tS(R10), o R1 y R2 juntocon los átomos de carbono con los que están unidos, se juntan para formar un anillo heterocíclico ocarbocíclico C3-C10; R3 es H, OH, halo, NO2, NH2, CN, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquenilo C2-C6, alquiniloC2-C6, o un arilo o heteroarilo; R4, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo C1-C6, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo oheterociclilo, o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, se juntan para formar un anillocarbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo;en la que n es un número entero de 1 a 6, y cada t es un número entero de 0 a 2; en la que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocíclico y carbocíclicoanteriores están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, seleccionados dealcanoílo,alquilamina, amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamina C1-C6, dialquilaminaC1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en los que cada uno de los cuales puede estar interrumpidopor uno o más heteroátomos,

Description

Compuestos de aminopiridina como inhibidores de PLK.
La invención se refiere a compuestos de aminopirimidina útiles para tratar enfermedades mediadas por cinasa tipo polo 1 (Plk1). La invención también considera el uso terapéutico de tales compuestos de aminopirimidina y composiciones de los mismos en el tratamiento de estados patológicos asociados con un crecimiento celular anómalo y una proliferación celular no deseada.
Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel fundamental en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye ab1, AKT, bcr-ab1, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK3a, GSK31, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, MK2, MSK1, p38, PDGFR, PIK, PKB, PKA, PRAK, PRK2, PKC, PIK2, P70S6, ROCK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una diana terapéutica importante.
Plk1 es una proteína serina/treonina cinasa específica de la mitosis que se sobreexpresa en una variedad de tumores humanos. Se han identificado tres Plk de mamíferos; Plk1 se expresa durante la fase M y la citocinesis, mientras que Plk2 (Snk) y Plk3 (Fnk) se expresan en otras fases del ciclo celular. Estas enzimas se caracterizan por sus dominios catalíticos N-terminales similares, así como por un dominio C-terminal con secuencias altamente conservadas denominado la caja polo. Plk1 se localiza en los centrosomas y los polos del huso en la metafase, en el huso central durante la anafase, y en el cuerpo intermedio durante la citocinesis. Plk1 se ha implicado en la maduración del centrosoma, la formación del huso bipolar y la activación del complejo promotor de la anafase.
Los sustratos fosforilados de Plk1 regulan cuatro rutas clave que controlan la progresión coordinada de la mitosis. La inhibición de la función de Plk1 usando una inyección de anticuerpos, la expresión de una Plk1 negativa dominante, y la reducción de ARNm antisentido producen una segregación cromosómica aberrante, la detención del ciclo celular y la muerte de células mitóticas en líneas celulares tumorales pero la detención reversible de G2 en líneas celulares primarias no transformadas normales.
Se ha demostrado que Plk1 se sobreexpresa en varios tumores humanos, tales como cánceres de mama, colorrectales, de pulmón de células no pequeñas, de esófago y de ovario. Desempeña un papel fundamental en la regulación del ciclo celular del cáncer. Entre otras funciones, se piensa que Plk1 regula la iniciación, progresión y salida de la mitosis, la etapa en la que se dividen las células cancerosas. Por consiguiente, el bloqueo de Plk1 en células cancerosas impide su división o mitosis. Por ejemplo, los taxanos, fármacos altamente satisfactorios que se usan ampliamente en la práctica clínica para tratar el cáncer, también funcionan bloqueando la mitosis. Sin embargo, estos fármacos provocan efectos secundarios considerables sobre células normales, que no presentan división especialmente en el sistema nervioso. Los fármacos inhibidores de PIk se dirigen específicamente a células en división y puede ser posible evitar las toxicidades indeseables de los taxanos. A pesar del atractivo de Plk1 como diana de fármacos contra el cáncer, se ha notificado poco progreso con respecto al descubrimiento de inhibidores químicos de la cinasa Plk1.
La modulación de Plk1 por moléculas pequeñas puede lograrse mediante la identificación de compuestos que se unen a y activan o inhiben Plk1. Schwede et al. en la publicación internacional n.º WO 03/093249, publicada el 13 de noviembre de 2003, dan a conocer determinados derivados de tiazolidinona y análogos de tiofeno como inhibidores de Plk1. También se ha notificado que determinados compuestos de tiofeno inhiben PIk. Andrews et al., publicación internacional n.º WO 03/093249, publicada el 19 de febrero de 2004.
El documento WO-A-2004/043936 da a conocer derivados de pirimidina que son útiles como inhibidores de PLK.
Esta invención abarca compuestos novedosos útiles para tratar enfermedades o estados mediados por Plk1. La invención también considera el uso terapéutico de tales compuestos y composiciones de los mismos en el tratamiento de estados patológicos asociados con un crecimiento celular anómalo o una proliferación celular no deseada, tal como cáncer.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I
en el que: X1 es C-R1 o N; X2 es CH o N; Y es O, S, CH(R7) o N(R7); W se selecciona de CN,
en los que m es 0 ó 1 , X3 es CH o N, y Z es CH2 o C(O); R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, CN, alquilo C1-C6 que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, -(CR8R9)t(arilo), -(CR8R9)t(heteroarilo), -(CR8R9)t(cicloalquilo), -(CR8R9)t(heterociclilo), -(CR8R9)tN(R10)(R11), -(CR8R9)tSO2(R10), -(CR8R9)tSO2(N)(R10)(R11),
-(CR8R9)tSO2(cicloalquilo), -(CR8R9)tSO(R10) o -(CR8R9)tS(R10), o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos se juntan para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico C3-C10; R3 es H, OH, halo, NO2, NH2, CN, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o
un arilo o heteroarilo; R4, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo C1-C6, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o
heterociclilo, o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos se juntan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico 3 a 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo C1-C6;
en los que n es un número entero desde 1 hasta 6, y cada t es un número entero desde 0 hasta 2; en los que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocíclico y carbocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alcanoílo, alquilamina, amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6,
alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en los que cada uno de ellos puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, nitro, -N=N-NH2,
-
C(O)2-(alquilo C1-C6), -C(O)2-(arilo), -C(O)2-(heteroarilo), -C(O)2-(cicloalquilo), -C(O)2-(heterociclilo), -O-(haloalquilo C1-C6), -O-(alquil C1-C6)arilo, -O-(alquil C1-C6)heteroarilo, -O-(alquil C1-C6)cicloalquilo, -O-(alquil C1-C6)heterociclilo, O-(alquil C1-C6)amino, -O-(alquil C1-C6)alquilamino, -O-(alquil C1-C6)dialquilamino, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NHC(O)-(alquilo C1-C6), -NHC(O)-(alquileno C1-C6), -NHC(O)-(arilo), -NHC(O)-(heteroarilo), -NHC(O)-(cicloalquilo), -NHC(O)-(heterociclilo), -NHC(O)-(alquil C1-C6)arilo, -NHC(O)-(alquil C1-C6)heteroarilo, -NHC(O)-(alquil C1-C6)cicloalquilo, -NHC(O)-(alquil C1-C6)heterociclilo, -NHC(O)-(alquil C1-C6)amino, -NHC(O)-(alquil C1-C6)alquilamina, -NHC(O)-(alquil C1-C6)dialquilamina, -NHC(O)-(alquil C1-C6)C(O)amino, -NHC(O)-(alquil C1-C6)C(O)alquilamina, -NHC(O)-(alquil C1-C6)C(O)dialquilamina, -NHC(O)-(alquil C1-C6)N(H)-(alquil C1-C6)C(O)2-(alquilo C1-C6), -NHC(O)-(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquil C1-C6)-S-(heterociclilo), -NHS(O)2-(alquilo C1-C6), -NHS(O)2-(arilo), -NHS(O)2-(heteroarilo), -NHS(O)2-(cicloalquilo), -NHS(O)2-(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)(arilo), -NHS(O)(heteroarilo), -NHS(O)(cicloalquilo), -NHS(O)(heterociclilo), -NHS(alquilo C1-C6), -NHS(arilo), -NHS(heteroarilo), -NHS(cicloalquilo), -NH-S-(heterociclilo),
en los que cada uno de los restos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1-5 sustituyentes seleccionados de
amino,
alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6,
alquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6, alquenilo C1-C6, hidroxilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con halo,
ciano,
halo, y
nitro,
o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que el término “alquilo” indica un hidrocarburo no cíclico saturado de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono; el término “alquenilo” indica un hidrocarburo no cíclico insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene desde 2
hasta 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono;
el término “alquinilo” indica un grupo alquilo, en el que uno o más enlaces sencillos carbono-carbono se sustituyen por un número equivalente de triples enlaces carbono-carbono; el término “arilo” indica un sistema de anillos carbocíclico que contiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en los que
al menos un anillo es aromático;
el término “heteroarilo” indica un grupo arilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de carbono de anillo se sustituyen por un heteroátomo; y el término “cicloalquilo” indica un hidrocarburo saturado o insaturado que forma al menos un anillo, que tiene desde
3 hasta 20 átomos de carbono de anillo, en el que los anillos en un cicloalquilo no son aromáticos. Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes. En una realización, la invención comprende un compuesto de fórmula I en el que Y es NH. En otra realización, la invención comprende un compuesto de fórmula I en el que n es 2 y R4 es H. En otra realización, la invención comprende un compuesto de fórmula I en el que R3 es halo, haloalquilo, arilo o CN. En otra realización, la invención comprende un compuesto de fórmula I en el que W es
en el que Z es Z es CH2 o C(O) y R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C6. En otra realización, R5 y R6 son cada uno -CH3.
En otra realización, la invención comprende un compuesto de fórmula I en el que X1 y X2 son cada uno CH. En otra realización, X1 es CH y X2 es N. En una realización adicional, X1 es N y X2 es CH.
En otra realización, la invención comprende un compuesto de fórmula I en el que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , -(CR8R9)t(arilo), -(CR8R9)t(heterociclilo), -(CR8R9)tN(R10)(R11), -(CR8R9),SO2(R10) o -(CR8R9)tS(R10), o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos se juntan para formar un heterocíclico o carbocíclico C3-C10, en el que t es un número entero desde 0 hasta 2, y R10 y R11 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 , arilo y heterociclilo.
En otra realización, la invención comprende un compuesto de fórmula I seleccionado de 1-(2-{4-[5-(2-azetidin-1-iletoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-bromo-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{4-[5-(2-etilfenilsulfanil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{4-[5-(2-isopropilamino-etoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-(1H-indol-5-il)-4[5-(piperidin-1-sulfonil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-{5-(3-hidroxi-fenil)-4-[5-(piperidin1-sulfonil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-{5-bromo-4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-tiazol-5-il]pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[2-(metil-fenil-amino)-tiazol-5-il]-pirimidin2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2-dietilamino-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-benzo[b]tiofen-2il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2-isopropilamino-etoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2-pirrolidin1-il-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluorobencenosulfonil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)-4-(2hidroxi-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)4-(2-isopropilamino-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4fluoro-bencil)-4-(2-piperazin-1-il-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)-4-(2-piperidin-1-il-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-cloro-4-[2-(metil-fenil-amino)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-cloro-4-[5-(4-fluoro-bencil)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-cloro-4-[5-(4-fluoro-fenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-cloro-4-[5-(4-metoxi-fenilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazoIidin-2,4-diona; 1-(2-{5-fluoro-4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-tiazol-5-il]pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-fluoro-4-[2-(metil-fenil-amino)-tiazol-5-il]-pirimidin2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-fluoro-4-[5-(2-isopropilamino-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-fluoro-4-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-pirimidin-2ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{2-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-tiazol-5-il}-pirimidin-2ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-(4-fluoro-bencil)-4-[2-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)etil]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-(4-fluoro-bencil)-4-[2-(4metil-piperazin-1-il)-etil]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-[(4fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-tiazol-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-[2(2-metil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5bromo-4-{5-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-[2-(isopropil-metil-amino)-etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-cloro-4-{5-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-pirimidin-2ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-fluoro-4-{2-[(4-fluoro-fenil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amino]-tiazol-5il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-fluoro-4-{2-[(4-fluoro-fenil)-(3-hidroxi-propil)amino]-tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-fluoro-4-{2-[(4-fluoro-fenil)-(3morfolin-4-il-propil)-amino]-tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-fluoro-4-{2[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-fluoro-4-{5[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-tiazol-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[4-(5-aminobenzo[b]tiofen-2-il)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[4-(5-bencenosulfoniltiofen-2-il)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona; 1-{2-[4-(5-bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-5-cloro-pirimidin2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[4-(5-bencil-tiofen-2-il)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[4-(5-bencil-tiofen-2-iI)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[4-[5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-tiofen-2-il]-5-(3-hidroxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4diona; 1-{2-[4-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-tiofen-2-il]-5-(3-hidroxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[5-bromo-4-(5-(4-fluoro-bencil)-4-{2-[2-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-etil}-tiofen-2il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[5-bromo-4-(7-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2c]piridin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[5-cloro-4-(7-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-etilamino]-4-(5-yodo-tiofen-2-il)-pirimidin-5-carbonitrilo; 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2,4-diona; 5,5-dimetil-1-{2-[4-(2-fenilsulfaniltiazol-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2,4-diona; 5,5-dimetil-1-{2-[4-(5-fenilsulfanil-tiofen-2-il)-pirimidin-2ilamino]-etil}-imidazolidin-2,4-diona; N-(2-{2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}benzo[b]tiofen-5-il)-2-piridin-3-il-acetamida
En otro aspecto, la invención comprende una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por cinasas en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. En una realización, el trastorno puede ser uno que está mediado por Plk1.
En otra realización, la invención abarca compuestos de fórmula I que tienen actividad cinasa selectiva, por ejemplo, presentan actividad significativa contra Plk1 mientras que presentan menos o mínima actividad contra una cinasa diferente.
La presente invención también considera el tratamiento del crecimiento celular anómalo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un sujeto que lo necesita. El crecimiento celular anómalo puede ser un crecimiento benigno o un crecimiento maligno. En particular, el crecimiento celular anómalo puede ser un carcinoma, sarcoma, linfoma o leucemia. En una realización de este compuesto para su uso, el crecimiento celular anómalo es un cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel , cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de la trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, o una combinación de uno o más de los cánceres precedentes. El compuesto para su uso también comprende tratar a un paciente que tiene cáncer en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de esófago, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, sarcoma, cáncer de estómago, colangiocarcinoma, mesotelioma o cáncer de próstata. En otra realización de dicho compuesto para su uso, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis.
En otra realización, la invención abarca un compuesto para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I y un excipiente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención abarca un compuesto para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y al menos un agente terapéutico adicional.
DEFINICIONES
Cuando se usan los siguientes términos en esta memoria descriptiva, se usan tal como se define a continuación:
Los términos “que comprende” y “que incluye” se usan en el presente documento en su sentido abierto, no limitante.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, el término “alquilo” significa un hidrocarburo no cíclico saturado de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente 1-10 átomos de carbono y lo más preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Los alquilos saturados de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -nnonilo y -n-decilo; mientras que alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metiIhexilo, 4metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo y similares. Un grupo alquilo puede no estar sustituido o estar sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, el término “alquenilo” significa un hidrocarburo no cíclico insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferiblemente, un alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono y lo más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Los alquenilos de cadena lineal a modo de ejemplo incluyen -but3-eno, -hex-4-eno y -oct-1-eno. Los alquenilos de cadena ramificada a modo de ejemplo incluyen -2-metil-obut-2eno, -1-metil-hex-4-eno y -4-etil-oct-1-eno. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término “alquinilo” significa un grupo alquilo en el que uno o más enlaces sencillos carbono-carbono se sustituyen por un número equivalente de triples enlaces carbono-carbono. Un grupo alquinilo debe comprender al menos dos átomos de carbono, y puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, el término “haloalquilo” significa un grupo alquilo en el que uno o más hidrógenos se han sustituido por un átomo de halógeno. Un átomo de halógeno es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, el término “hidroxialquilo” significa un grupo alquilo en el que uno o más hidrógenos se han sustituido por un grupo hidroxilo.
El término “alcoxilo’’ significa una estructura de la fórmula -O-alquilo.
El término “alquilsulfonilo” significa una estructura de la fórmula -S(O)2-alquilo.
Los términos “alquilamina” y “dialquilamino” significan una estructura de la fórmula -N-alquilo y -NH(alquil)alquilo, respectivamente, en las que el alquilo se define como anteriormente.
El término “alcanoílo”, solo o en combinación con otro término, significa un radical del tipo “R-C(O)-“ en el que “R” es un radical alquilo tal como se definió anteriormente y “-C(O)-” es un radical carbonilo. Los ejemplos de tales radicales alcanoílo incluyen acetilo, trifiuoroacetilo, hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, y similares. Los términos “alcanoilamino” y “alcanoiloxilo” significan -NH-alcanoílo y -O-alcanoílo, respectivamente.
El término “alcoxicarbonilamino” significa una estructura de la fórmula -NHC(O)O-alquilo.
El término “alquilsulfonilamino” significa una estructura de la fórmula general -NHS(O)2-alquilo.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario el término “arilo” significa un anillo o sistema de anillos carbocíclico que contiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en el que al menos un anillo es aromático. Los átomos de anillo de un grupo arilo carbocíclico son todos átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen grupos mono, bi o tricíclicos así como restos carbocíclicos benzocondensados tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo y similares. Preferiblemente, el grupo arilo es un anillo monocíclico o anillo bicíclico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo y naftilo. Un grupo arilo puede no estar sustituido o estar sustituido.
El término “heteroarilo” significa un grupo arilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de carbono del anillo se sustituyen por un heteroátomo. Heteroátomos a modo de ejemplo son N, O, S y Si. Un grupo heteroarilo puede no estar sustituido o estar sustituido.
El término “cicloalquilo” significa un hidrocarburo insaturado o saturado que forma al menos un anillo, que tiene desde 3 hasta 20 átomos de carbono de anillo, preferiblemente desde 3 hasta 10 átomos de carbono de anillo. Los anillos en un grupo cicloalquilo no son aromáticos. Un grupo cicloalquilo puede no estar sustituido o estar sustituido.
El término “heterociclilo” significa un cicloalquilo en el que al menos uno pero no todos los átomos de carbono de anillo se sustituyen por un heteroátomo. Heteroátomos a modo de ejemplo son NH, O y S.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustraron generalmente antes, o tal como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la expresión “opcionalmente sustituido” se usa de manera intercambiable con la expresión “sustituido o no sustituido.” En general, el término “sustituido”, ya esté precedido o no por el término “opcionalmente”, se refiere a la sustitución de radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser o bien el mismo o bien diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes previstos por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos químicamente viables o estables.
El término “Plk1“ se refiere a cinasa de tipo polo 1.
El término “tratamiento” se refiere a:
(i)
prevenir que se produzca una enfermedad, trastorno o estado en un mamífero que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o estado, pero que todavía no se ha diagnosticado que la tenga;
(ii)
inhibir la enfermedad, trastorno o estado, es decir, detener su desarrollo; y
(iii) aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o estado,
o uno o más de sus síntomas.
El término “prevención” se refiere a la capacidad de un compuesto o composición de la invención para prevenir una enfermedad identificada en el presente documento en mamíferos que se les ha diagnosticado que tienen la enfermedad o que corren el riesgo de desarrollar tal enfermedad. El término también abarca prevenir la progresión adicional de la enfermedad en mamíferos que ya padecen o tienen síntomas de tal enfermedad.
El término “mamífero” se refiere a animales no humanos o seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “paciente” o “sujeto” significa un animal (por ejemplo, vaca, caballo, oveja, cerdo, gallina, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya, etc.) o un mamífero, incluyendo mamíferos y animales quiméricos y transgénicos. En el tratamiento o la prevención de un cáncer, el término “paciente” o “sujeto” significa preferiblemente un mono o un ser humano, lo más preferiblemente un ser humano. En una realización específica, el paciente o sujeto está afectado por un cáncer.
Tal como se usa en el presente documento, una “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula I de la invención, o profármaco del mismo, suficiente para proporcionar un beneficio en el tratamiento o la prevención de un estado o enfermedad tal como cáncer, para retrasar o minimizar síntomas asociados con el estado o enfermedad, o para curar o mejorar la enfermedad o la causa de la misma. En particular, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad suficiente para producir un beneficio terapéutico in vivo. Usado en relación con una cantidad de un compuesto de la invención, el término preferiblemente abarca una cantidad no tóxica que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad, o aumenta la efectividad terapéutica de o las sinergias con otro agente terapéutico.
Tal como se usa en el presente documento, una “cantidad profilácticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención u otro principio activo suficiente para dar como resultado la prevención de un estado o enfermedad tal como cáncer, o la recurrencia o metástasis de cáncer. Una cantidad profilácticamente eficaz puede referirse a una cantidad suficiente para prevenir la enfermedad inicial o la recurrencia o propagación de la enfermedad. El término preferiblemente abarca una cantidad no tóxica que mejora la profilaxis global o aumenta la eficacia profiláctica de o las sinergias con otro agente profiláctico o terapéutico.
Tal como se usa en el presente documento, “en combinación” se refiere al uso de más de un agente profiláctico y/o terapéutico simultánea o secuencialmente. Los agentes pueden seleccionarse y administrarse de tal manera que sus respectivos efectos sean aditivos o sinérgicos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables no tóxicos, incluyendo ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Si el compuesto de fórmula I es una base, puede prepararse la sal farmacéuticamente aceptable deseada mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido de piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi-ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Si el compuesto de fórmula I es un ácido, puede prepararse la sal farmacéuticamente aceptable deseada mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto producirse como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros únicos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término “ópticamente puro” o “estereoméricamente puro” significan una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero contrario del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto; más preferiblemente más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, incluso más preferiblemente más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y lo más preferiblemente más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
Los compuestos de la invención pueden presentar el fenómeno de la tautomería. Aunque la fórmula I no puede representar expresamente todas las formas tautoméricas posibles, ha de entenderse que la fórmula I pretende representar cualquier forma tautomérica del compuesto representado y no se limitan meramente a una forma específica del compuesto representado mediante los dibujos de fórmulas.
COMPUESTOS PARA USO EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE ESTADOS PATOLÓGICOS MEDIADOS POR LA ACTIVIDAD DE PLK1
La presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de estados patológicos mediados por Plk1, tales como cáncer.
Dosis
La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula I de la invención, o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento a corto o largo plazo o la prevención de una enfermedad o estado tal como crecimiento celular anómalo o cáncer variará con la naturaleza y la gravedad del estado, y la vía por la que se administre el principio activo. La dosis, y en algunos casos la frecuencia de dosis, también variará según el crecimiento celular anómalo que vaya a tratarse, la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. Pueden seleccionarse regímenes de dosificación adecuados fácilmente por los expertos en la técnica con la debida consideración de tales factores.
La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula I de la invención o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento a corto o largo plazo o la prevención de un cáncer o estado variará con la naturaleza y la agresividad del estado, y la vía por la que se administre el principio activo. La dosis, y en algunos casos la frecuencia de dosificación, también variarán según el estado que vaya a tratarse, la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. Pueden seleccionarse regímenes de dosificación adecuados fácilmente por los expertos en la técnica con la debida consideración de tales factores. En una realización, la dosis administrada depende del compuesto específico que vaya a usarse y el peso y el estado del paciente. En general, la dosis diaria está en el intervalo de desde aproximadamente 0,001 hasta 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 25 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg. Para el tratamiento de seres humanos que tienen un cáncer se administran de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 15 g al día en aproximadamente de una a cuatro divisiones al día, preferiblemente de 10 mg a 12 g al día, más preferiblemente desde 40 mg hasta 500 mg al día. En una realización, los compuestos de la invención se administran desde 40 mg hasta 500 mg al día en aproximadamente de una a cuatro divisiones al día. Adicionalmente, la dosis diaria recomendada puede administrarse en ciclos como agentes individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. En una realización, la dosis diaria se administra en una dosis individual o en dosis divididas equitativamente. En una realización relacionada, la dosis diaria recomendada puede administrarse una vez a la semana, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana o cinco veces a la semana.
Los compuestos de la invención pueden administrarse para proporcionar una distribución sistémica del compuesto en el paciente. En una realización relacionada, los compuestos de la invención se administran para producir un efecto sistémico en el organismo.
En otra realización, los compuestos de la invención se administran directamente al sitio afectado por el estado, como, por ejemplo, un cáncer de piel o de esófago accesible.
En otra realización, los compuestos de la invención se administran mediante administración oral, mucosa (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección en bolo, intraarterial o intravenosa), transdérmica o tópica. En una realización específica, los compuestos de la invención se administran mediante administración mucosa (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección en bolo, intraarterial o intravenosa), transdérmica o tópica. En una realización específica adicional, los compuestos de la invención se administran mediante administración oral. En una realización específica alternativa, los compuestos de la invención no se administran mediante administración oral.
Diferentes cantidades terapéuticamente eficaces pueden aplicarse para diferentes estados, tal como conocerán fácilmente los expertos habituales en la técnica. De forma similar, cantidades suficientes para tratar o prevenir tales estados, pero insuficientes para provocar, o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados con terapias convencionales también están abarcadas en las cantidades de dosificación y los programas de frecuencia de dosis descritos anteriormente.
Terapia de combinación
Los compuestos específicos para su uso de la invención comprenden adicionalmente la administración de un agente terapéutico adicional (es decir, un agente terapéutico distinto de un compuesto de la invención). En determinadas realizaciones de la presente invención, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con al menos otro agente terapéutico. Los agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a antibióticos, agentes antieméticos, antidepresivos, y agentes antifúngicos, agentes antiinflamatorios, agentes antivirales, otros agentes contra el cáncer, agentes inmunomoduladores, interferones alfa, interferones 1, agentes alquilantes, hormonas o citocinas. En una realización preferida, la invención abarca la administración de un agente terapéutico adicional que demuestra actividad contra el cáncer.
Los compuestos de la invención y los otros agentes terapéuticos pueden actuar de manera aditiva o, preferiblemente, de manera sinérgica. En una realización preferida, una composición que comprende un compuesto de la invención se administra de manera concurrente a la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma composición o en una composición diferente a la que comprende los compuestos de la invención. En otra realización, se administra un compuesto de la invención antes de o después de la administración de otro agente terapéutico. En una realización independiente, se administra un compuesto de la invención a un paciente que no se ha sometido previamente o no está sometiéndose actualmente a tratamiento con otro agente terapéutico.
En una realización, los compuestos para su uso de la invención comprenden la administración de uno o más compuestos de fórmula I de la invención sin un agente terapéutico adicional.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias individuales que comprenden un compuesto de fórmula I de la invención, o una sal, hidrato, metabolito o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de las mismas, también están abarcadas en la invención. Las formas de dosificación individuales de la invención pueden ser adecuadas para la administración oral, mucosa (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección en bolo, intraarterial o intravenosa), transdérmica o tópica. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención normalmente también comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. También se contemplan formas de dosificación estériles.
En una realización alternativa, la composición farmacéutica abarcada por esta realización incluye un compuesto de fórmula I de la invención, o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los enumerados en la sección 4.2.2.
La composición, la forma y el tipo de las formas de dosificación de la invención variarán normalmente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento a corto plazo de una enfermedad o una enfermedad relacionada puede contener cantidades mayores de uno o más de los principios activos que comprende, que una forma de dosificación usada en el tratamiento a largo plazo de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los principios activos que comprende, que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras maneras en las que las formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención variarán de unas a otras resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20ª ed., Mack Publishing, Easton PA 2000. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; cachets; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; pomadas; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; apósitos; cremas; escayolas; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, inhaladores o pulverizadores nasales); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), disoluciones y elixires; formas de dosificación líquidas particularmente adecuadas para la administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
Como las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de principios activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la vía por la que vaya a administrarse a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación normales de la invención comprenden compuestos de fórmula I de la invención, o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos comprenden de 0,1 mg a 1500 mg por unidad para proporcionar dosis de aproximadamente 0,01 a 200 mg/kg al día.
Ejemplos de realización
Se prepararon los compuestos con fórmula I según los siguientes esquemas sintéticos y los ejemplos individuales detallados en los mismos. Se nombraron los compuestos usando AutoNom v.2.2 dentro de Cemdraw Ultra, v.7.0.1. Estos esquemas y ejemplos se proporcionan sólo con el propósito de ilustrar y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Se obtuvieron disolventes anhidros, tales como DMF, THF, CH2Cl2 y tolueno de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles al aire o la humedad se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno. La cromatografía ultrarrápida se realizó usando gel de sílice de Aldrich Chemical Company (200-400 de malla, 60A) o columna preempaquetada Biotage. La cromatografía en capa fina (CCF) se realizó con placas de CCF de gel Analtech (250 m!). La CCF preparativa se realizó con placas de gel de sílice de Analtech (1000-2000 m!). La HPLC preparativa se realizó en un sistema HPLC de Beckmann o Waters con TFA al 0,1%/H2O y TFA al 0,1%/CH3CN como fase móvil. La velocidad de flujo fue de 20 ml/min. y se utilizó el método del gradiente. Los espectros de 1H-RMN se determinaron con espectrómetros FT-RMN superconductores que funcionaban a 400 MHz o con un instrumento Varian de 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm campo más bajo de un patrón interno de tetrametilsilano. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas. Los espectros de masas (EM) se determinaron en un espectrómetro de masas por electrospray Perkin Elmer-SCIEX API 165 (positivo y/o negativo) o un instrumento de CL-EM HP 1100 MSD con ionización por electrospray y detección con cuadrupolo. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique lo contrario.
Se usan las siguientes abreviaturas: AcOH o HOAc (ácido acético), Ac2O (anhídrido acético), Al2O3 (alúmina), AIBN (2,2’-azobisisobutironitrilo), Ar (argón), AgSO4 (sulfato de plata), ATP (trifosfato de adenosina), 9-BBN (9borabiciclo[3.3.1]nonano), BH3 (borano), BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo), Boc (terc-butiloxicarbonilo), Boc2O (anhídrido de Boc), BOP-Cl (cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico), Br2 (bromo), BSA (albúmina sérica bovina), t-BuOH (terc-butanol), CAN (nitrato de amonio y cerio (IV)), CH3CN o AcCN (acetonitrilo), CH2Cl2 (diclorometano), CH3I o MeI (yodometano o yoduro de metilo), CCl4 (tetracloruro de carbono), CCl3 (cloroformo), CO2 (dióxido de carbono), Cs2CO3 (carbonato de cesio), DIEA (diisopropiletilamina), CuI (yoduro de cobre), DCE (1,2dicloroetano), DEA (dietilamina), DEAD (azodicarboxilato de dietilo), DIEA (diisopropiletilamina), dppf (1,1difenilfosfinoferroceno), DMAP (4-(dimetilamino)piridina), DMAC (N,N-dimetilacetamida), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DTT (ditiotreitol), EDC o EDAC, (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), EGTA (etilenglicol-bis(�-aminoetil éter)), N,N,N’,N’ (ácido tetraacético), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), Et2O (dietil éter), Fe (hierro), g (gramos), h (hora), HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’(tetrametiluronio)), H2 (hidrógeno), H2O (agua), HCl (ácido clorhídrico), H2SO4 (ácido sulfúrico), H2NNH2 (hidrazina), HC(OEt)3 (ortoformiato de trietilo), HCHO o H2CO (formaldehído), HCOOH (ácido fórmico), HCO2Na (formiato de sodio), HOAc, AcOH (ácido acético), HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), HOBt (hidroxibenzotriazol), ipOH, i-PrOH (isopropanol), K2CO3 (carbonato de potasio), KHMDS (hexametilsilazano de potasio), KNO3 (nitrato de potasio), KOAc (acetato de potasio), KOH (hidróxido de potasio), LAH o LiAlH4 (hidruro de litio y aluminio), LDA (diisopropilamiduro de litio), LiCl (cloruro de litio), LiHMDS (hexametildisilazida de litio), LiOH (hidróxido de litio), LiN(TMS)2 (bis(trimetilsilil)amiduro de litio), MeOH (metanol), MgCl2 (cloruro de magnesio), MgSO4 (sulfato de magnesio), mg (miligramo), min. (minuto), ml (mililitro), MnCl2 (cloruro de manganeso), NBS (N-bromosuccinimida), NMO (N-óxido de 4-metilmorfolina), NMP (N-metilpirrolidona), Na2SO4 (sulfato de sodio), Na2S2O5 (metabisulfito de sodio), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), Na2CO3 (carbonato de sodio), NaCl (cloruro de sodio), NaH (hidruro de sodio), NaI (yoduro de sodio), NaOH (hidróxido de sodio), NaOMe (metóxido de sodio), NaOtBu (terc-butóxido de sodio), NaCNBH3 (cianoborohidruro de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NaNO2 (nitrato de sodio), NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidruro de sodio), NH4Cl (cloruro de amonio), N2 (nitrógeno), Pd/C (paladio sobre carbono), PdCl2, (PPh3)2 (cloruro de paladio-bis(trifenilfosfina)), Pd2(dba)3 (dibencilidenacetona de paladio), PdCl2(dppf) (1,1bis(difenilfosfino)ferroceno, cloruro de paladio), Pd(PPh3)4 (tetrakis-trifenilfosfina de paladio), Pd(OH)2 (hidróxido de paladio), Pd(OAc)2 (acetato de paladio), PMB (para-metoxibencilo), POCl3 (oxicloruro de fósforo), PPh3 (trifenilfosfina), PtO2 (óxido de platino), T.A. (temperatura ambiente), SiO2 (sílice), SOCl2 (cloruro de tionilo), TBAI (yoduro de tetrabutilamonio), TBTU (tetrafluoroborato de O-(1H-benzatriazol-1-il)N,N,N,N(tetrametiluronio)), TEA (trietilamina), Tf2NPh (N-feniltrifluorometanosulfonimida), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TPAP (per-rutenato de tetrapropilamonio), Tris-HCl (sal de clorhidrato de Tris(hidroximetil)aminometano) y Zn (zinc).
Esquema 1
Ciertas realizaciones de la fórmula I pueden sintetizarse tal como se explica resumidamente en el esquema 1. La desprotonación de la fórmula II o la metilación de la fórmula IV con una base fuerte, incluyendo, pero sin limitarse a, 5 n-BuLi, terc-BuLi o LDA, seguido por tratamiento con fórmula III y tratamiento posterior con un agente oxidante incluyendo DDQ da la fórmula VII.
Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula VII mediante otros métodos que implican la formación de enlaces C-C, tales como un acoplamiento de Suzuki o un acoplamiento Stille (mostrado a modo de ejemplo por el acoplamiento de un ácido borónico de fórmula V con una cloropirimidina de fórmula VI). La fórmula VII puede
10 convertirse en la fórmula I mediante el desplazamiento del sustituyente cloro por la fórmula VIII, preferiblemente en presencia de una base y calor.
Esquema 2
Ciertas realizaciones de la fórmula I pueden prepararse convenientemente tal como se explica resumidamente en el 15 esquema 2 mediante tratamiento de compuestos de fórmula IX con un derivado de amidina o guanidina de fórmula
X.
Esquema 3 Cuando los compuestos de fórmula I contienen un resto de tiadiazol unido a la posición 4 del núcleo de pirimidina, ciertas realizaciones pueden sintetizarse tal como se explica resumidamente en el esquema 3. El acoplamiento de la fórmula XI con hidrazina utilizando una técnica de acoplamiento amida da una hidrazida de fórmula XII. Esto puede tratarse con un isotiocianato seguido por ciclación con un agente deshidratante tal como ácido sulfúrico, para dar un compuesto de fórmula XIII, o tratarse con ácido clorhídrico o cloroformiato seguido por reactivo de Lawesson para dar un compuesto de fórmula XIV. Los compuestos de fórmulas XIII y XIV pueden convertirse en las sulfonas correspondientes mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como Oxone, y entonces tratarse con la fórmula VIII para dar los compuestos de fórmula I. Esta última transformación (fórmula XIV a fórmula I) también puede utilizarse como parte de una modificación de la química mostrada en el esquema 1.
Pueden llevarse a cabo procesamientos estructurales adicionales de compuestos de fórmula I mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica y/o descritos en los siguientes ejemplos, para dar ejemplos adicionales de fórmula I.
Ejemplo 1. 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
(i)
éster terc-butílico del ácido {2-[(ciano-dimetil-metil)-amino]-etil}-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2-aminoetil)carbámico (25,07 g, 156,5 mmol) en EtOH (500 ml), se trató con acetona (13,75 ml, 187 mmol) y se enfrió la disolución con agitación en un baño de hielo. Tras agitar durante 30 min., se añadió gota a gota TMS-CN (62 ml, 465 mmol; precaución: tóxico) a lo largo de 1 h. Se agitó la disolución durante 16 h, dejándola entibiar gradualmente hasta temperatura ambiente. Se concentró a vacío la disolución [precaución: desprendimiento de gas HCN, se usó una ventilación con bomba seca a la parte trasera de la campana de extracción] dando como resultado un sólido de color amarillo pálido. Esto se disolvió en EtOAc (100 ml) y se concentró para dar un aceite viscoso. Se añadió hexano (500 ml) rápidamente y se agitó vigorosamente la mezcla resultante hasta que se formó un precipitado cristalino espeso de color blanco. Se dejó reposar la mezcla durante 30 min., y se recogió el producto cristalizado (30,0 g) mediante filtración, lavando con una pequeña cantidad de hexano para dar un sólido cristalino de color blanco. Se concentró a vacío el filtrado para dar una goma viscosa (5 g). Esto se purificó rápidamente mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc [nota: el producto es algo inestable frente al gel de sílice y se descompone si se deja permanecer en la columna durante mucho tiempo] dando como resultado 1,7 g adicionales de producto, que se combinaron con el material recristalizado. Rendimiento total = 31,7 g, 89%. 1H-RMN: [8] (d6-DMSO, 400 MHz) 6,64 (1 H, t), 2,83 (2 H, m), 2,60 (1 H, t), 2,41 (2 H, m), 1,21 (9 H, s), 1,17 (6 H, s).
(ii)
1-(2-aminoetil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona:
Se disolvió éster terc-butílico del ácido {2-[(ciano-dimetil-metil)-amino]-etil}-carbámico (31,7 g, 139,5 mmol) en diclorometano (500 ml) y se enfrió la disolución con agitación en un baño de hielo. Tras 15 min., se añadió isocianato de clorosulfonilo (14,5 ml, 23,6 g, 167 mmol) mediante una jeringa a lo largo de 2 min. y se agitó la disolución resultante durante 30 min. adicionales. Se concentró a vacío la disolución para dar una goma de color amarillo pálido. Se añadió agua (500 ml) y se calentó la mezcla en un baño de aceite (temperatura del baño de 101ºC) durante 20 h, tiempo durante el cual el sólido se disolvió. Se enfrió la disolución de color marrón pálido resultante y se dejó reposar durante 30 min. antes de filtrarse a través de papel de filtro estriado (elimina una cantidad traza de un residuo oleoso). Se aplicó la disolución a una columna ultrarrápida de 3” de diámetro empaquetada con resina de intercambio iónico SCX (800 g; Varian n.º de cat. 12213040) que se había acondicionado previamente con MeOH (2 l), seguido por agua (2 l). Se lavó la resina con agua (2 l) seguido por MeOH (2 l), y entonces se eluyó el producto con NH3 2 M en MeOH (2,4 l). La concentración a vacío dio el producto como una espuma higroscópica de color marrón pálido. Se disolvió en MeOH (150 ml), se filtró a través de un papel de filtro estriado y se concentró a vacío para dar el producto puro (16,7 g, 70%). Se consiguió la purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (DCM:MeOH:NH4OH; 80:20:1 v/v/v) para dar un sólido esponjoso de color blanco. 1H-RMN: 8 (d6-DMSO, 400 MHz) 3,60 (s.a., NH y H2O), 2,93 (2 H, t, CH2), 2,45 (2 H, t, CH2), 1,06 (6 H, s, C(Me)2). EM (M+H)+ 172.
Se prepararon los ejemplos 2-11 de manera análoga al ejemplo 1.
Ejemplo 2. 1-(2-aminoetil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona
EM (M+H)+ 212.
Ejemplo 3. 1-(2-aminoetil)-8-metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona
EM (M+H)+ 227.
Ejemplo 4. 1-(2-aminoetil)-1,3-diaza-espiro[4.4]nonano-2,4-diona
EM (M+H)+ 198.
Ejemplo 5. 1-(2-aminoetil)-5-fenil-imidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 220.
Ejemplo 6. 5-(2-aminoetil)-5,7-diaza-espiro[3.4]octano-6,8-diona
EM (M+H)+ 184.
Ejemplo 7. 1-(2-aminoetil)-5-etil-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 186.
Ejemplo 8. 1-(2-aminoetil)-5-bencil-imidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 234.
Ejemplo 9. 1-(2-aminoetil)-5-dimetilaminometil-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 215.
Ejemplo 10. 1-(2-aminoetil)-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 158.
Ejemplo 11. 1-(2-aminoetil)-5-bencil-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 248.
Ejemplo 12. clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-imidazolidin-2,4-diona
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2-aminoetil)-carbámico (14,4 g, 90 mmol) en DCM (100 ml) y se trató con una disolución de éster etílico del ácido isocianatoacético (11,6 g, 90 mmol) en DCM (100 ml) añadida gota a gota a lo largo de 30 min. Se agitó la disolución resultante durante 1 h y se concentró para dar una goma de color pálido. Se añadió HCl acuoso 5 N (250 ml) y se agitó la mezcla hasta disolverse. Se calentó la disolución resultante a 100ºC durante 16 h, se concentró, se añadió agua (250 ml) y se concentró la disolución de nuevo para dar un sólido. Se añadió etanol (100 ml) y se concentró la mezcla de nuevo. Se añadió etanol (150 ml) y se agitó la mezcla durante 16 h para dar el producto como un polvo fino de color blanco que se recogió mediante filtración. Rendimiento = 14,7 g, 91%. EM (M+H)+ 144.
Ejemplo 13. 1-(2-aminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-ona
(i)
éster terc-butílico del ácido [2-(2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-etil]-carbámico
Se suspendió clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-imidazolidin-2,4-diona (14,7 g, 82 mmol) en DCM (300 ml) y se añadió DIPEA (28 ml, 160 mmol). Se agitó la mezcla durante 15 min. y entonces se añadió BOC2O (19,7 g, 90 mmol). Se agitó la suspensión durante 1 h, y entonces se añadió DMF (45 ml). La suspensión con agitación se transformó gradualmente en una disolución transparente a lo largo de varias horas siguientes. Se continuó con la agitación durante 16 h más, tiempo tras del cual se formó un precipitado espeso. Se concentró a vacío la mezcla hasta la sequedad, garantizando que se eliminaban las últimas trazas de DMF, y entonces se disolvió en EtOAc (200 ml) en ebullición. Se añadió hexano (800 ml), se enfrió la mezcla y se dejó reposar durante 1 h. Se recogió el producto resultante mediante filtración. Rendimiento = 14,6 g, 73%.
(ii)
éster terc-butílico del ácido [2-(5-hidroxi-2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [2-(2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-etil]-carbámico (14,6 g, 60 mmol) en THF (1,5 l) y se trató con LiAlH4 1,0 M en THF (77 ml, 77 mmol) añadido gota a gota. La fuerte efervescencia inicial remitió y la disolución se volvió de un color blanco opaco. Se agitó la mezcla durante 16 h y entonces se extinguió (i. 2,0 ml de agua; ii. 2,0 ml de NaOH acuoso 4 M; iii. 10 ml de agua). Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado resultante para dar 12,1 g de sólido. Esto se disolvió en 100 ml de EtOAc caliente y se aplicó (caliente) a 250 g de sílice prelavada con EtOAc. Se aisló el producto mediante elución con EtOAc -> MeOH al 2% / EtOAc -> MeOH al 5% / EtOAc como un sólido de color blanco (7,85 g, 53%). El compuesto tiene poca solubilidad en varios disolventes orgánicos.
(iii) 1-(2-aminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-ona
Se suspendió éster terc-butílico del ácido [2-(5-hidroxi-2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-carbámico (7,85 g, 32 mmol) en DCM (250 ml) y se añadió una disolución de TFA (100 ml) en DCM (250 ml) a lo largo de 10 min. a la suspensión con agitación, que se disolvió. Se agitó la disolución durante 16 h, se concentró y se formó la mezcla azeotrópica con MeCN. Se disolvió la sal de TFA del producto resultante en MeOH (10 ml) y se purificó sobre 50 g de resina SCX, lavando con MeOH y separando mediante elución con NH3 2 M en MeOH. La concentración dio el producto como un aceite de color amarillo pálido (3,66 g, 90%). EM (M+H)+ 128.
Ejemplo 14. 1-(2-amino-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2-ona
(i)
éster terc-butílico del ácido [2-(5,5 –dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido {2-[(ciano-dimetil-metil)-amino]-etil}-carbámico (0,74 g, 3,3 mmol) en THF (2 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de LiAlH4 en Et2O (6,5 ml, 6,5 mmol). Se agitó la suspensión resultante en el baño de hielo durante 3 h y entonces se extinguió (i. 0,17 ml de agua; ii. 0,17 ml de NaOH acuoso 4 M; iii. 0,84 ml de agua). Se diluyó la mezcla resultante con THF (50 ml) y se agitó durante 15 min. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para dar un aceite. Se disolvió el aceite en THF (10 ml), se añadió DIPEA (1,4 ml) y se agitó la mezcla en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución de cloroformiato de p-nitrofenilo (800 mg, 4,0 mmol) en THF (8 ml) y se agitó la disolución de color amarillo resultante durante 16 h. Se concentró la mezcla, se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con HCl 0,5 M (50 ml), seguido por una disolución de NaHCO3 acuosa saturada (50 ml). Se secó (Na2SO4) la fase orgánica, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc) para dar el producto como una goma de color amarillo pálido (450 mg, 54%).
(ii)
1-(2-amino-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2-ona
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [2-(5,5-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-carbámico (450 mg, 1,75 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió TFA (1 ml). Se dejó reposar la mezcla durante 16 h, se concentró y se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico SCX, para dar el producto como un aceite de color amarillo (256 mg, 93%).
Ejemplo 15. 1-(2-aminoetil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(i)
2-(2-nitrofenilamino)etilcarbamato de terc-butilo
Se sometió a reflujo una mezcla de 1-fluoro-2-nitrobenceno (2 g, 14,2 mmol), 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (2,7 g, 17,0 mmol) y trietilamina (1,7 g, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano durante 7 h. Tras enfriar hasta t.a., se añadieron 100 ml de agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente y se usó el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(ii)
2-(2-aminofenilamino)etilcarbamato de terc-butilo
Se agitó una mezcla de 2-(2-nitrofenilamino)etilcarbamato de terc-butilo (400 mg) y paladio (al 10% sobre carbono activado, 20 mg) en etanol (50 ml) bajo hidrógeno (1 atm) durante 5 h. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con metanol. Se eliminó el disolvente y se usó el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(iii) 2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]imidazol-1-il)etilcarbamato de terc-butilo
Se añadió1,1-carbonildiimidazol (0,36 g, 2,23 mmol) a una disolución de 2-(2-aminofenilamino)etilcarbamato de tercbutilo (0,56 g, 2,23mmol) en diclorometano (15 ml) y se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo / hexano (1:3) para dar el compuesto del título (230 mg, 37%).
(iv) 1-(2-aminoetil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Se añadió 2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]imidazol-1-il)etilcarbamato de terc-butilo (200 mg) a 15 ml de una disolución de cloruro de hidrógeno en dietil éter (1 M) y se agitó la mezcla a t.a. durante 5 h. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título como una sal de clorhidrato de color blanco (100%).
Ejemplo 16. clorhidrato de N-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)-etil]-guanidina
Se añadieron 1-(2-amino-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (5,00 g, 29 mmol) y clorhidrato de pirazol-1carboxamidina (4,28 g, 29 mmol) a MeCN (100 ml) y se calentaron a reflujo durante 16 h. Se enfrió la mezcla, se separó la fase sobrenadante de MeCN por decantación y se lavó la goma residual con MeCN dos veces. Se disolvió la goma en MeOH (100 ml) y se concentró para dar el producto como una espuma. Rendimiento = 7,29 g, 100%.
EM (M+H)+ 214.
Se prepararon los ejemplos 17 – 18 de manera análoga al ejemplo 16.
Ejemplo 17. clorhidrato de N-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-guanidina
EM (M+H)+ 172.
Ejemplo 18. clorhidrato de N-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-imidazol-1-il)-etil]-guanidina
EM (M+H)+ 170.
Ejemplo 19. 1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2,5-dimetil-1H-pirrol
(i)
5-nitrobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota tioglicolato de metilo (19,62 ml, 0,216 mol) mediante bomba de jeringa a una suspensión con agitación de hidruro de sodio al 95% (5,99 g, 0,237 mol) en N,N-dimetil-formamida seca (400 ml) a t.a. bajo nitrógeno (precaución: desprendimiento de hidrógeno). Después de completar la adición, se agitó la reacción durante 10 min. y entonces se añadió una disolución de 2-cloro-5-nitrobenzaldehído (40,0 g, 0,216 mol) en DMF (120 ml). La disolución se volvió naranja y se observó una ligera exotermia. Después de 1 h, se calentó la mezcla, ahora de color amarillo, hasta 100ºC durante 5 h. La mezcla se volvió de aspecto ámbar. Tras enfriar hasta t.a. se vertió la mezcla en ácido clorhídrico acuoso 1 N (500 ml). Se filtró el precipitado de color amarillo resultante y se lavó con agua (250 ml). Se suspendió el sólido en metanol / acetato de etilo caliente (1:1) (1000 ml) y se dejó enfriar hasta t.a. Se filtró el sólido resultante y se secó al aire para producir 5-nitrobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (33,77 g, 66%) como un sólido amorfo de color tostado. 1H-RMN 8 (d6-DMSO, 400 MHz) 3,92 (s, 3 H), 8,32 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 2 Hz, 1 H).
(ii)
ácido 5-nitrobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Se calentó hasta reflujo una suspensión de 5-nitrobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (32,49 g, 0,137) en metanol (400 ml) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (150 ml) durante 1 h, tiempo tras del cual todo se había disuelto. Tras enfriar hasta t.a. se acidificó la disolución con ácido clorhídrico concentrado. Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó al aire y entonces se puso en un horno de vacío a 60ºC durante 20 h para producir ácido 5-nitrobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (29,87 g, 98%) como un sólido amorfo de color crema. 1H-RMN 8 (d6-DMSO, 400 MHz) 8,30 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 13,89 (s. a., 1 H).
(iii) 5-nitrobenzo[b]tiofeno
Se añadió cobre (8,18 g, 0,129 mol) a una suspensión densa con agitación mecánica de ácido 5-nitrobenzo[b]tiofen2-carboxílico (28,73 g, 0,129 mol) y quinoxalina (160 ml). Se calentó la mezcla espesa hasta 190ºC. Después de calentar la agitación se hizo más fácil, y a aproximadamente 170ºC se observó el desprendimiento de gas. El desprendimiento de gas cesó tras 40 min. y se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta t.a. durante la noche. Entonces se vertió la mezcla sobre hielo picado y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. Se calentó la suspensión de color marrón resultante con dietil éter (4 x 400 ml). Se combinaron las fases de éter, se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 2 N (300 ml), agua (300 ml) y salmuera (300 ml), y entonces se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporó a vacío el disolvente. Se recristalizó el sólido en bruto de color amarillo (26 g) en acetona caliente (175 ml) para producir 5-nitrobenzo[b]tiofeno (15,58 g, 68%) como cristales de color amarillo pálido. 1H-RMN 8 (d6-DMSO, 400 MHz) 7,63 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=9 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=2 Hz, 1 H).
(iv)
Benzo[b]tiofen-5-amina
Se agitó una mezcla de 5-nitrobenzo[b]tiofeno (3,09 g, 17,0 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (Aldrich, n.º de cat. 20.569-9) (150 mg) en etanol (90 ml) en un matraz de tipo Parr bajo atmósfera de hidrógeno de 3 bar. Tras 16 h se filtró el catalizador sobre un lecho de Celite y se lavó con etanol (2 x 30 ml). Se evaporó a vacío el filtrado para producir benzo[b]tiofen-5-amina (2,57 g, 100%) como un sólido amorfo de color púrpura oscuro. 1H-RMN 8 (CDCl3, 400 MHz) 3,70 (s. a., 2 H), 6,78 (dd, J=8,61, 1,96 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=2,35 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=5,09 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=5,48 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,61 Hz, 1 H).
(v)
1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2,5-dimetil-1H-pirrol
Se calentó hasta reflujo una disolución con agitación de benzo[b]tiofen-5-amina (2,48 g, 17,0 mmol), hexano-2,5diona (1,95 ml, 17,0 mmol) y ácido acético glacial (0,2 ml) en benceno (35 ml) bajo una trampa de destilación Dean-Stark. Tras 14 h se enfrió la reacción hasta t.a., se diluyó con dietil éter (40 ml) y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 2 N (30 ml), salmuera (30 ml), una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y, finalmente, salmuera (30 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío el disolvente para producir 1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2,5-dimetil-1H-pirrol (3,67 g, 97%) como un sólido cristalino de color naranja claro. 1H-RMN 8 (CDCl3, 400 MHz) 2,04 (s, 6 H), 5,93 (s, 2 H), 7,19 (dd, J= 8, 2 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1 H).
Ejemplo 20. 4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-2-cloro-pirimidina
Se añadió gota a gota una disolución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos (52,2 ml, 1,01 equiv.), mediante una bomba de jeringa a lo largo de 2,75 h, a una disolución con agitación de benzotiofeno (17,52 g, 1,01 equiv.) en dietil éter anhídrido (160 ml) a 0ºC bajo nitrógeno, dando como resultado una disolución de color amarillo / marrón. Se enfrió la reacción hasta -78ºC (nieve carbónica / acetona) y se añadió una disolución de 5-bromo-2-cloropirimidina (25,0 g, 0,13 moles, 1 equiv.) en tetrahidrofurano anhídrido (100 ml), mediante un embudo de adición, a lo largo de 45 min. Se mantuvo la mezcla, ahora de color amarillo pálido, a -78ºC durante una hora adicional (CL/EM mostró un producto principal) y entonces se calentó hasta -24ºC (baño de tetracloruro de carbono / nieve carbónica). Una vez estabilizada, se extinguió la reacción con una disolución de ácido acético (7,5 ml, 1,01 equiv.) y metanol (5,8 ml, 1,1 equiv.) en tetrahidrofurano (65 ml). Todo se disuelve, de color amarillo oscuro. Después de mezclar bien y dejar que la reacción vuelva a enfriarse hasta -24ºC, se añadió gota a gota una disolución de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4benzoquinona (29,63 g, 1,01 equiv.) en tetrahidrofurano (150 ml) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -15ºC. Después de completar la adición se agitó la reacción durante 1 h. Se retiró el baño frío y se extinguió la reacción con hidróxido de sodio acuoso 1 M (131 ml, 1,01 equiv.). Se dejó calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml) y se agitó vigorosamente. Se formó una emulsión, que se filtró y se lavó con agua. El sólido recogido (26 g) era el producto deseado y se apartó. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se combinaron las fases de acetato de etilo, se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (150 ml), agua (150 ml) y finalmente salmuera (150 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío el disolvente para producir un sólido de color marrón (3,7 g). Se combinaron los sólidos recogidos y se recristalizaron en acetato de etilo para producir el compuesto del título (26,3 g, 62%) como cristales de color amarillo. 1H-RMN: 8 (CDCl3, 400 MHz) 8,75-8,67 (2H, m), 7,92-7,88 (2H, m), 7,49-7,42 (2H, m). EM (M+H)+ 325/327.
Se prepararon los ejemplos 21-23 de manera análoga al ejemplo 20. Ejemplo 21. 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-benzotiazol EM (M+H)+ 326/328. Ejemplo 22. 5-bromo-2-cloro-4-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidina 1H-RMN 8 (d6-DMSO, 400 MHz) 8,18 - 8,23 (m, 1 H), 8,24 - 8,30 (m, 1 H), 8,94 - 9,00 (m, 2 H), 9,05 (s, 1 H). Ejemplo 23. 5-bromo-2-cloro-4-(5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidina 1H-RMN: 8 (CDCl3, 400 MHz) 2,07 (s, 6 H), 5,95 (s, 2 H), 7,31 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,96 (d, J= 9 Hz, 1
H), 8,75 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H). Ejemplo 24. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona Se trató una mezcla de 4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-2-cloro-pirimidina (318 mg, 1,0 mmol) y 1-(2-aminoetil)-1,3
diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (214 mg, 1,01 equiv.) en alcohol isopropílico (4 ml) con diisopropiletilamina (192 !l, 1,1 equiv.) y se calentó a 170ºC durante 17 min. en un reactor de microondas de Personal Chemistry. Después de enfriar, se obtuvo el producto mediante filtración y lavado con alcohol isopropílico, recristalizando en alcohol isopropílico caliente. EM (M+H)+ 500/502.
Se prepararon los ejemplos 25-44 de manera análoga al ejemplo 24.
Ejemplo 25. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromopirimidin-2-ilamino)-etil]-8-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4diona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 515/517. Ejemplo 26. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 486/488. Ejemplo 27. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-diona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 508/510. Ejemplo 28. 5-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,7-diazaespiro[3.4]octano-6,8-diona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 472/474. Ejemplo 29. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5-etil-5-metil-imidazolidin-2,4-diona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 474/476. Ejemplo 30. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5-bencil-imidazolidin-2,4-diona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 522/524. Ejemplo 31. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5-dimetilaminometil-5-metil-imidazolidin-2,4
diona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 503/505.
Ejemplo 32. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 446/448. Ejemplo 33. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5-bencil-5-metil-imidazolidin-2,4-diona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 436/438. Ejemplo 34. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Producto en bruto recristalizado en etanol caliente. EM (M+H)+ 460/462. Ejemplo 35. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-imidazolidin-2-ona Producto en bruto recristalizado en EtOAc caliente. EM (M+H)+ 418/420. Ejemplo 36. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1,3-dihidro-imidazol-2-ona Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2/ cloroformo : metanol/ de 98:2 a 95:5). EM
(M+H)+ 416/418. Ejemplo 37. 1-[2-(4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2-ona Producto en bruto purificado mediante HPLC preparativa. EM (M+H)+ 446/448. Ejemplo 38. 1-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Se recristalizó el sólido en bruto en dietil éter / metanol (20:1). EM (M+H)+ 461/463. Ejemplo 39. 3-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-1H-imidazol-2(3H)-ona Se purificó el sólido en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (cloroformo / metanol de 98:2 a 95:5). EM (M+H)+
417/419. Ejemplo 40. 1-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-imidazolidin-2-ona Se purificó el sólido en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (cloroformo / metanol de 99,5:0,5 a 97:3). EM
(M+H)+ 419/421. Ejemplo 41. 1-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona Se purificó el sólido en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (cloroformo / metanol de 99:1 a 96:4). EM (M+H)+
447/449. Ejemplo 42. 1-(2-(5-bromo-4-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 505/507. Ejemplo 43. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se purificó el sólido en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo / hexano de 25:75 a 60:40). EM
(M+H)+ 553/555.
Ejemplo 44. N-(2-aminoetil)-4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-amina
Preparado con un gran exceso de 1,2-diaminoetano. EM (M+H)+ 303.
Ejemplo 45. 1-(2-(4-(5-bromotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Se sometió a reflujo una mezcla de 4-(5-bromotiofen-2-il)-2-cloropirimidina (1,0 g, 3,63 mmol), 1-(2
aminoetil)imidazolidin-2-ona (0,47 g, 3,63 mmol) y trietilamina (0,44 g, 4,36 mmol) en isopropanol (25 ml) durante 30
h. Después de enfriar hasta t.a., se filtró el precipitado y se lavó con metanol (5 ml) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,9 g, 68%). EM (M+H)+ 368/370.
Ejemplo 46. 1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Se calentó una mezcla de 2-cloro-4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidina (20 mg, 0,072 mmol), sal de clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (15 mg, 0,072 mmol) y carbonato de potasio (20 mg, en exceso) en N-metilpirrolidina (1 ml) a 160ºC durante 35 min. en un reactor de microondas de Personal Chemistry. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante HPLC para dar el compuesto del título (sal de trifluoroacetato)
como un sólido de color amarillo. EM (M+H)+ 420. Ejemplo 47. 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Se calentó una mezcla de 1-(2-(4-(5-bromotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona (30 mg, 0,08 mmol),
ácido 4-etilfenilborónico (16 mg, 0,1 mmol), tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (9 mg, 0,008 mmol) y carbonato de sodio
2 M (0,08 ml, 0,16 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) a 150ºC durante 25 min. en un reactor de microondas de
Personal Chemistry. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. Se
eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía en columna eluyendo con
MeOH/CH2Cl2 (1:20) para producir un sólido de color ligeramente amarillo (18 mg, 56%). EM (M+H)+ 396.
Se prepararon los ejemplos 48-56 de manera análoga al ejemplo 47.
Ejemplo 48. 1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 372.
Ejemplo 49. 1-(2-(4-(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 396.
Ejemplo 50. 1-{2-[4-(5’-metil-[2,2’]bitiofenil-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 386.
Ejemplo 51. 1-(2-(4-(5-(piridin-4-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 367.
Ejemplo 52. 4-(5-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)benzonitrilo
EM (M+H)+ 391.
Ejemplo 53. 1-(2-(4-(5-m-toliltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 380.
Ejemplo 54. 1-(2-(4-(5-(piridin-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 367.
Ejemplo 55. 1-(2-(4-(5-(1H-indol-5-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 405.
Ejemplo 56. 1-(2-(4-(5-(6-metoxipiridin-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 397
Ejemplo 57. 1-(2-fenilsulfanil-tiazol-5-il)-etanona
(i)
1-(2-cloro-tiazol-5-il)-etanona
Se disolvió 2-cloro-tiazol-5-carbaldehído (1,00 g, 6,77 mmol) en THF (10 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota MeMgBr (2,26 ml de una disolución 3,0 M en Et2O, 6,78 mmol). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 30 min. y entonces se dejó calentar lentamente hasta -20ºC a lo largo de 30 min. más. Se extinguió la reacción mediante la adición de EtOAc (2 ml), se dejó calentar hasta 20ºC y se añadió ácido clorhídrico 2 M (20 ml). Se vertió la mezcla en agua (200 ml) y se extrajo en DCM (200 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. Se disolvió el residuo en acetona de calidad para reactivo (20 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota reactivo de Jones (3,0 ml de una disolución 2,67 M). Se agitó la mezcla durante 16 h, dejando calentar hasta 20ºC, y entonces se extinguió con IPA (5 ml), se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos de EtOAc (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto puro (800 mg, 73%) como un sólido blanco algo volátil.
(ii)
1-(2-fenilsulfanil-tiazol-5-il)-etanona
Se añadieron 1-(2-cloro-tiazol-5-il)-etanona (221 mg, 1,37 mmol) y bencenotiolato de sodio (226 mg, 1,71 mmol) a acetona (20 ml) y se agitó durante 3 h. Se vertió la suspensión en agua (100 ml) que contenía NaOH acuoso 2 M (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto. Rendimiento = 314 mg, 97%.
Ejemplo 58. 1-(4,5-diclorotiofen-2-il)etanona
Método A: se añadió gota a gota n-butil-litio (2,51 g, 39,2 mmol, 24,5 ml) a una disolución con agitación de diisopropilamina (3,97 g, 39,2 mmol, 5,54 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC y se agitó durante 45 min. para generar diisopropilamina de litio (LDA) in situ. Se añadió gota a gota 2,3-diclorotiofeno (5 g, 32,7 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla a -78ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota dimetilformamida (3,41 g, 39,2 mmol, 3,64 ml) disuelta en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla a -78ºC durante 30 min. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Entonces se enfrió la reacción hasta -20ºC, se extinguió con ácido acético / metanol (4 ml cada uno) y se agitó durante 15 min. a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml), agua desionizada (25 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio (500 mg), se filtró a través de frita gruesa (para eliminar el sulfato de sodio) y se condensó a vacío para dar un sólido blanco (9 g). Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc / hexano) para producir el compuesto del título como un polvo blanco (6,34 g, 19%). EM (M+H)+ 195.
Método B: se añadió cloruro de acetilo (4,23 g, 53,9 mmol) a una disolución de 2-cloro-3-metiltiofeno (5,96 g, 44,9 mmol) en diclorometano (65 ml). Se añadió cloruro de aluminio anhidro (8,98 g, 67,3 mmol) en una corriente constante lento y después se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se vertió la reacción en una disolución acuosa saturada de disolución de bicarbonato de sodio (100 ml) en pequeñas porciones, acompañado de mucha efervescencia. El color cambió de púrpura intenso a verde intenso y se formó un precipitado de color blanco. Se diluyó la reacción con diclorometano (100 ml), se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), agua desionizada (2x 50 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (3x 25 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio (500 mg), se filtró a través de frita gruesa (para eliminar el sulfato de sodio) y se condensó a vacío para dar un aceite de color marrón claro (7,5 g). Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc / hexano) para producir el compuesto del título como un aceite de color naranja (5,96 g, 76%). EM (M+H)+ 195.
Ejemplo 59. 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)etanona
Se agitó una mezcla de azufre (90 mg, 2,96 mmol), hidrato de hidrosulfuro de sodio (250 mg, 4,44 mmol) y carbonato de sodio (330 mg, 2,37 mmol) en N-metilpirrolidina (10 ml) a t.a. durante 1 h. Se añadió gota a gota una disolución de 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído (500 mg, 2,96 mmol) en N-metilpirrolidina (2 ml) y se agitó la mezcla a t.a. durante 3 h. Se añadió lentamente cloroacetona (270 mg, 2,96 mmol) con refrigeración y se agitó la mezcla resultante a t.a. durante la noche. Se extinguió la reacción con 20 ml de agua y se añadió hidróxido de sodio (1 M) para ajustar el pH a 11. Se extrajo la mezcla con dietil éter (3 x 50 ml) y se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Tras eliminar a vacío el disolvente se recristalizó el producto en metanol para dar un sólido de color amarillo (400 mg, 62%). EM (M+H)+ 222.
Ejemplo 60. 1-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)etanona
Se agitó una mezcla cloruro de de 4-acetilbencen-1-sulfonilo (2 g, 9,2 mmol), piperidina (0,85 g, 10,0 mmol) y trietilamina (1,9 g, 18,4 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) a t.a. durante la noche. Se añadió salmuera (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La eliminación a vacío del disolvente dio el compuesto del título como un sólido de color blanco (2,3 g, 94%). EM (M+H)+ 268.
Ejemplo 61. 1-[2-(4-tiofen-2-il-pirimidin-2-ilamino)-etil]-imidazolidin-2-ona
Se disolvió 1-tiofen-2-il-etanona (100 mg, 0,79 mmol) en DMF-DMA (1 ml) y se calentó a 100ºC durante 16 h. Se concentró la disolución para dar una goma. Esto se trató con una disolución de clorhidrato de N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-etil]-guanidina (233 mg, 1,12 mmol) en NMP (1,5 ml), se añadió carbonato de cesio (228 mg, 0,7 mmol) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 16 h. Se enfrió y se filtró la mezcla, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto (140 mg, 61%) como un sólido amorfo de color blanquecino. EM (M+H)+ 290.
Se prepararon los ejemplos 62 - 89 de manera análoga al ejemplo 61.
Ejemplo 62. 5,5-dimetil-1-{2-[4-(2-fenilsulfanil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+441.
Ejemplo 63. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (metanol / cloroformo de 0,5:99,5 a 5:95) seguido por una segunda columna (acetato de etilo / hexano de 65:35 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 16%) como un sólido amorfo de color blanco. HREM (M+H)+ calc. C19H19N5O2S 382,1337, hallado 382,1327.
Ejemplo 64. 1-(2-(4-(tiazol-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 291.
Ejemplo 65. 1-(2-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 321.
Ejemplo 66. 1-(2-(4-(3-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 306.
Ejemplo 67. 1-(2-(4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 326.
Ejemplo 68. 1-(2-(4-(5-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 306.
Ejemplo 69. 1-(2-(4-(4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 436.
Ejemplo 70. 1-(2-(4-(2,4-dimetiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 320.
Ejemplo 71. 1-(2-(4-(3,5-dimetilbenzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 370.
Ejemplo 72. 1-(2-(4-(5-(2-feniletinil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 392.
Ejemplo 73. 1-(2-(4-benzotiazol-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 341.
Ejemplo 74. 1-(2-(4-(2-feniltiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 367.
Ejemplo 75. 1-(2-(4-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 381.
Ejemplo 76. 1-(2-(4-(2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 415.
Ejemplo 77. 1-(2-(4-(4-metil-2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 382. Ejemplo 78. 1-(2-(4-(4-metil-2-(piridin-2-il)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 382.
Ejemplo 79. 1-(2-(4-(2-(2-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 415.
Ejemplo 80. 1-(2-(4-(2-(2-clorofenil)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 401.
Ejemplo 81. 1-(2-(4-(2-(3-clorofenil)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 401.
Ejemplo 82. 1-(2-(4-(2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 368. Ejemplo 83. 1-(2-(4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 319. Ejemplo 84. 1-(2-(4-(2-(piridin-2-il)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 368. Ejemplo 85. 5-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo EM (M+H)+ 315. Ejemplo 86. 1-(2-(4-(4,5-diclorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 400. Ejemplo 87. 1-(2-(4-(5-cloro-4-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 380. Ejemplo 88. 1-(2-(4-(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 444/446. Ejemplo 89. 1-(2-(4-(3,5-dibromotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 488/490/492. Ejemplo 90. 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)pirimidina
(i) (E)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
Se sometió a reflujo una disolución de 1-(benzo[b]tiofen-2-il)etanona (1 g) en dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina (10 ml) durante 6 h y entonces se enfrió hasta t.a. Se filtró el precipitado y se lavó con dietil éter para obtener el compuesto del título (1,1 g, 84%).
EM (M+H)+ 232.
(ii) 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)pirimidina
Se añadió lentamente terc-butóxido de potasio en THF (1,0 M, 8,7 ml) a t.a. a una mezcla de (E)-1-(benzo[b]tiofen-2il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (2 g, 8,66 mmol) y tiourea (0,66 g, 8,66 mmol) en metoxietanol (40 ml). Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 5 h. Tras enfriar hasta t.a. se añadió yodometano (2,5 g, 17,32 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se eliminó a vacío el disolvente y se añadió agua (100 ml) al residuo. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Tras eliminar a vacío el disolvente, se disolvió el residuo en 100 ml de acetona / agua (1:1) y se trató con Oxone (11,7 g). Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 48 h y se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar el compuesto del título (0,76 g, 30%). EM (M+H)+ 291.
Ejemplo 91. 4-(3-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)pirimidina
Se añadió lentamente bromo (0,48 g, 3,02 mmol) a t.a. a una mezcla de 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2(metilsulfonil)pirimidina (0,73 g, 2,52 mmol) en ácido acético (20 ml). Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 15 h y entonces se calentó a 60ºC durante 5 h. Tras enfriar hasta t.a., se eliminó a vacío el ácido acético. Se añadieron 100 ml de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se evaporó a vacío el disolvente y se trató el sólido con 20 ml de metanol, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0,75g, 80%). EM (M+H)+ 369/371.
Ejemplo 92. 2-(metilsulfonil)-4-(3-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidina
Se añadió lentamente tetrafluoroborato de nitronio (3,4 ml, 0,5 M en sulfolano, 1,72 mmol) a 0ºC a una suspensión de 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)pirimidina (0,50 g, 1,72 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 14 h y se concentró a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo / hexano (1:3) para proporcionar el compuesto del título (0,35 g, 57%). EM (M+H)+ 336.
Ejemplo 93. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Se calentó una mezcla de 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)pirimidina (75 mg, 0,26 mmol)), 1-(2aminoetil)imidazolidin-2-ona (33 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (32 mg, 0,31 mmol) en metoxietanol (3 ml) a 100ºC durante la noche. Tras enfriar hasta t.a. se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía, eluyendo con metanol / diclorometano (1:20) para dar el compuesto del título como un sólido de color ligeramente amarillo (56 mg, 64%). EM (M+H)+ 340.
Se prepararon los ejemplos 94-102 de manera análoga al ejemplo 93. Ejemplo 94. 1-(2-(4-benzofuran-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 324. Ejemplo 95. 1-(2-(5,6-dihidrotien[3,2-h]quinazolin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 316. Ejemplo 96. 1-(2-(4-(8-fluoro-4H-tien[3,2-c]cromen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 412. Ejemplo 97. 1-(2-(4-(3-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 385. Ejemplo 98. 1-(2-(4-(3-bromobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 418/420. Ejemplo 99. 1-(2-(4-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 331. Ejemplo 100. 1-(2-(4-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 385. Ejemplo 101. 1-(2-(4-(5-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+438. Ejemplo 102. 2-(metilsulfonil)-5-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)-4-feniltiofen-3-carbonitrilo EM (M+H)+469. Ejemplo 103. 1-(2-(5-bromo-4-(4,5-diclorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Se suspendió 1-(2-(4-(4,5-diclorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (300 mg,
0,75 mmol) en una disolución de metanol al 10% en diclorometano (7 ml). Se añadieron ácido acético glacial (1 ml) seguido por bromo (120 mg, 0,75 mmol, 39 !l) [el material se disolvió inmediatamente] y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró a vacío la reacción, se diluyó con agua desionizada (25 ml), se agitó durante 5 min., y entonces se recogió el producto mediante filtración para dar un sólido de color amarillo (265 mg). Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH / DCM) para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo (162 mg, 45%). EM (M+H)+ 478/480.
Se prepararon los ejemplos 104-106 de manera análoga al ejemplo 103. Ejemplo 104. 1-(2-(5-bromo-4-(5-cloro-4-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 458/460. Ejemplo 105. 1-(2-(5-bromo-4-(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 522/524/526. Ejemplo 106. 1-(2-(5-bromo-4-(3,5-dibromotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 566/568/570. Ejemplo 107. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-fenilpirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Se cargó un tubo para microondas de Personal Chemistry de 5 ml con 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin
2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (103 mg, 0,22 mmol), ácido fenilborónico (55 mg, 0,44 mmol), una disolución acuosa 2 M de carbonato de sodio (0,22 ml, 0,44 mmol), dioxano (2 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (52 mg, 0,044 mmol). Se selló el recipiente y se calentó hasta 140ºC durante 20 min. con agitación. Tras enfriar hasta t.a. se diluyó la mezcla con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (cloroformo / metanol de
99:1 a 96:4 seguido por una segunda columna: acetato de etilo / hexano / metanol 50:48:2) para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 17%). 1H-RMN: 8 (CDCl3, 400 MHz) 1,47 (s, 6 H), 3,60 - 3,68 (m, 2 H), 3,81 - 3,92 (m, 2 H), 6,32 (s. a., 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,26 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 3 Hz, 2 H), 7,44 - 7,47 (m, 3 H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H): HREM (M+H)+ calc. C25H23N5O2S 458,1650, hallado 458,1616
Se prepararon los ejemplos 108 - 117 de manera análoga al ejemplo 107.
Ejemplo 108. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(3-(piperidin-1-il)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona.
Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2/ acetato de etilo : hexano : metanol/ de
5:94:1 a 20:70:5). HREM (M+H)+ calc. C30H32N6O2S 541,2385, hallado 541,2260. Ejemplo 109. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2/ cloroformo : metanol/ de 99:5 a 97:3).
HREM (M+H)+ calc. C25H23N5O3S 474,1600, hallado 474,1596. Ejemplo 110. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo / hexano / metanol de 10:88:2 a
40:52:8). HREM (M+H)+ calc. C24H22N6O2S 459,1603, hallado 459,1595. Ejemplo 111. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(naftalen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo / hexano / metanol de 7:92:1 a
20:77:3). HREM (M+H)+ calc. C29H25N5O2S 508,1807, hallado 508,1785. Ejemplo 112. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(3-clorofenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (cloroformo / metanol de 100:0 a 97:3). HREM
(M+H)+ calc. C25H22ClN5O2S 492,1261, hallado 492,1254.
Ejemplo 113. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(3-(dimetilamino)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (cloroformo / metanol de 100:0 a 95:5 seguido
por una segunda columna: acetato de etilo / hexano / metanol de 5:94:1 a 20:75:5). HREM (M+H)+ calc. C27H28N6O2S 501,2072, hallado 501,2059. Ejemplo 114. 1-(2-(4-(4,5-diclorotiofen-2-il)-5-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 492. Ejemplo 115. 1-(2-(4-(5-cloro-4-metiltiofen-2-il)-5-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
EM (M+H)+ 472.
Ejemplo 116. 1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(5-(3-hidroxifenil)-4-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 530. Ejemplo 117. 1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(5-(3-hidroxifenil)-4-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 673. Ejemplo 118. 1-(2-(4-(5-aminobenzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona. Se calentó hasta reflujo una mezcla de 1-(2-(5-bromo-4-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona (996 mg, 1,97 mmol), etanol (100 ml) y polvo de indio, 100 de malla (1,13 g, 9,85 mmol) con agitación. Tras 1,5 h se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a., se diluyó con agua (40 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. Se purificó el precipitado de color amarillo (recogido sobre Celite) mediante cromatografía de fase inversa (TFA al 0,1% en AcCN:H2O/ de 10:90 a 95:5). Se combinaron las fracciones de producto, después se pasaron a través de un cartucho de SCX de 1 g. Entonces se lavó el cartucho completamente cargado con MeOH (4 ml) y amoniaco 2 M en MeOH (8 ml). La elución del compuesto deseado se llevó a cabo lavando el cartucho finalmente con DMSO (4 ml). Se eliminó a vacío el disolvente, empleando un instrumento Genevac, para producir el compuesto del título (142 mg, 15%) como un sólido amorfo de color amarillo. 1H-RMN: 8 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,29 (s, 6 H), 3,39 - 3,54 (m, 4 H), 5,20 (s, 2 H), 6,83 (d, J=8,61 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,62 (d, J=8,61 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H).
Ejemplo 119. 1-(2-(4-(5-aminobenzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Método A: se suspendió 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-nitrobenzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona (1,2 g, 2,82 mmol) en metanol (120 ml) (o en etanol), se añadió paladio al 20% sobre carbono (120 mg) y se puso la mezcla sobre un agitador tipo Parr bajo 50 psi de gas hidrógeno durante un total de 7 días. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho grueso de Celite y se lavó con metanol (5 x 50 ml) para dar una disolución de color amarillo brillante. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH / DCM) para dar el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (400 mg, 36%). EM (M+H)+ 397.
Método B: se suspendió 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-nitrobenzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona (500 mg, 1,17 mmol) en etanol (12 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (4 ml). Se añadió polvo de indio (940 mg, 8,19 mmol) en una porción y se calentó la mezcla hasta 80ºC en un baño de aceite durante 6 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se recogió el producto puro mediante filtración, se lavó con agua desionizada (3 x 25 ml) para eliminar sales, se eliminaron las perlas de indio con una espátula y se secó a vacío el sólido a 40ºC durante 48 h para producir el compuesto del título como un sólido amorfo de color tostado (280 mg). Se concentró el filtrado, se lavó con agua desionizada (3 x 25 ml) para eliminar sales y se secó a vacío a 40ºC durante 48 h para producir una cantidad adicional del compuesto del título como un sólido cristalino de color amarillo anaranjado brillante. Rendimiento total = 360 mg, 78%. EM (M+H)+ 397.
Ejemplo 120. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-aminobenzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona
Se suspendió 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-nitrobenzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona (1,2 g, 2,82 mmol) en metanol (120 ml), se añadió paladio al 20% sobre carbono (120 mg) y se puso la mezcla sobre un agitador tipo Parr bajo 50 psi de gas hidrógeno durante un total de 7 días. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho grueso de Celite y se lavó con metanol (5 x 50 ml) para dar una disolución de color amarillo brillante. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un polvo de color amarillo claro (300 mg, 63%). EM (M+H)+ 411.
Ejemplo 121. 1-(2-(4-(5-aminobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-imidazolidin-2-ona
Se agitó una mezcla de 1-(2-(4-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona (50 mg) y paladio (al 10% sobre carbono activado, 10 mg) en etanol (10 ml) bajo hidrógeno (1 atm) durante 5 h. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con metanol / diclorometano. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con NH3 en metanol (1 M) / DCM (1:20) para dar el compuesto del título como un sólido de color ligeramente amarillo (32 mg, 69%). EM (M+H)+ 355.
Ejemplo 122. 1-(2-(4-(5-(etilamino)benzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 120, llevándose a cabo la reacción en etanol en lugar de metanol. EM (M+H)+ 425.
Ejemplo 123. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-(piridin-4-ilmetilamino)benzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4diona.
Se suspendió 1-(2-(4-(5-aminobenzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (300 mg, 0,758 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadieron isonicotinaldehído (97,4 mg, 0,910 mmol), ácido acético (4-5 gotas) y triacetoxiborhidruro de sodio (321 mg, 1,516 mmol) y se calentó la mezcla hasta 60ºC durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 15 ml). Se combinaron las fase orgánicas y entonces se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), agua desionizada (15 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio (200 mg), se filtró a través de frita gruesa (para eliminar el sulfato de sodio) y se concentró a vacío para dar un sólido blanco (100 mg). Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH / DCM) para producir el compuesto del título como un polvo de color blanco (20 mg). EM (M+H)+ 488.
Ejemplo 124. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)acetamida
Se trató ácido acético (sal de sodio) (4,6 mg, 0,056 mmol) en dimetilformamida (3 ml) con trietilamina (5,7 mg, 0,056 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (22 mg, 0,056 mmol). Se añadió gota a gota 1-(2-(4-(5-aminobenzotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona (20 mg, 0,051 mmol) en DMF (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (5 ml) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), agua desionizada (5 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (5 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio (20 mg), se filtró a través de frita gruesa (para eliminar el sulfato de sodio) y se condensó a vacío para dar un polvo de color marrón rojizo (12,0 mg). Se disolvió el material en bruto en dimetilsulfóxido (1,0 ml) y entonces se purificó mediante HPLC preparativa acoplada a masas para producir el compuesto del título como una sal de TFA (10,2 mg). EM (M+H)+ 439.
Se prepararon los ejemplos125-162 de manera análoga al ejemplo 124. Ejemplo 125. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)benzamida EM (M+H)+ 501. Ejemplo 126. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5
il)ciclohexanocarboxamida EM (M+H)+ 507. Ejemplo 127. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-1
metilciclohexanocarboxamida EM (M+H)+ 521. Ejemplo 128. 4-ciclohexil-N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5
il)butanamida EM (M+H)+ 549. Ejemplo 129. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)ciclohex-1
encarboxamida EM (M+H)+ 505. Ejemplo 130. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2
fluorobenzamida EM (M+H)+ 519. Ejemplo 131. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)isobutiramida EM (M+H)+ 467. Ejemplo 132. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-3
metilbutanamida EM (M+H)+ 481. Ejemplo 133. 2,2,2-tricloro-N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5
il)acetamida EM (M+H)+ 541/543. Ejemplo 134. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etil-amino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)pivalamida EM (M+H)+ 481. Ejemplo 135. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2
fenilacetamida EM (M+H)+ 515. Ejemplo 136. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)pent-4-enamida EM (M+H)+ 479. Ejemplo 137. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-3-(1H-imidazol
4-il)acrilamida EM (M+H)+ 517.
Ejemplo 138. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)picolinamida EM (M+H)+ 502. Ejemplo 139. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)nicotinamida EM (M+H)+ 502. Ejemplo 140. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-3-(piridin-3
il)acrilamida EM (M+H)+ 528. Ejemplo 141. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)isonicotinamida EM (M+H)+ 502. Ejemplo 142. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-3-(piperidin-1
il)propanamida EM (M+H)+ 536. Ejemplo 143. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2-(piridin-4
il)acetamida EM (M+H)+ 516. Ejemplo 144. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2
metilnicotinamida EM (M+H)+ 516. Ejemplo 145. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)ciclohex-3
enecarboxamida EM (M+H)+ 505. Ejemplo 146. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-N
metilmaleamida EM (M+H)+ 508. Ejemplo 147. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-3-(piridin-4
il)acrilamida EM (M+H)+ 528. Ejemplo 148. 2-ciano-N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5
il)benzamida EM (M+H)+ 526. Ejemplo 149. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2
(metilsulfonil)acetamida EM (M+H)+ 517. Ejemplo 150. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2-(piridin-3
il)acetamida EM (M+H)+ 516. Ejemplo 151. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-4
metilciclohexanocarboxamida EM (M+H)+ 521. Ejemplo 152. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-4
metilisonicotinamida EM (M+H)+ 516.
Ejemplo 153. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-3-(piridin-2il)acrilamida
EM (M+H)+ 528. Ejemplo 154. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-1metilpiperidin-4-carboxamida
EM (M+H)+ 522.
Ejemplo 155. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2morfolinoacetamida EM (M+H)+ 524. Ejemplo 156. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2,3
dihidrobenzofuran-7-carboxamida EM (M+H)+ 543. Ejemplo 157. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2-(5
oxopirrolidin-2-iltio)acetamida EM (M+H)+ 554. Ejemplo 158. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-5
metilnicotinamida EM (M+H)+ 516. Ejemplo 159. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-2-(tetrahidro
2H-piran-4-il)acetamida EM (M+H)+ 523. Ejemplo 160. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-3
morfolinopropanamida EM (M+H)+ 538. Ejemplo 161. 3-cloro-N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5
il)benzamida EM (M+H)+ 535. Ejemplo 162. N-(2-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzotiofen-5-il)-1H-indol-7
carboxamida EM (M+H)+ 540. Ejemplo 163. N-(2-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]-tiofen-5-il)acetamida Se añadió cloruro de acetilo (61 mg, 0,78 mmol) a una mezcla de 1-(2-(4-(5-aminobenzo[b]-tiofen-2-il)pirimidin-2
ilamino)etil)imidazolidin-2-ona (230 mg, 0,65 mmol) y trietilamina (131 mg, 1,30 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC y se agitó a t.a. durante 6 h. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Tras eliminar a vacío el disolvente se purificó el producto mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol / diclorometano (1:20) para dar el compuesto del título como un sólido de color ligeramente amarillo (39 mg, 15%). EM (M+H)+ 397.
Ejemplo 164. 1-(2-(5-bromo-4-(tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i) N-(piridin-4-il)pivalamida
Se añadió gota agota una disolución de cloruro de trimetilacetilo (32,5 ml, 0,264 mol) en diclorometano seco (50 ml) a lo largo de 1 h a una suspensión con agitación de 4-aminopiridina (22,60 g, 0,240 mol) y trietilamina (41,8 ml, 0,300 mol) en diclorometano seco (360 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se retiró el baño de hielo y se dejó calentar la reacción hasta t.a. durante la noche. Tras 17 h, se vertió la mezcla de color marrón pálido en agua (500 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con una disolución acuosa diluida de hidrogenocarbonato de sodio (400 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío el disolvente. Se recristalizó el sólido en bruto en acetato de etilo (75 ml) / hexano (50 ml), se lavó con dietil éter (2 x 10 ml) y se secó al aire para producir N-(piridin-4-il)pivalamida (29,11 g, 68%) como cristales incoloros de tipo lámina. 1H-RMN: 8 (CDCl3, 400 MHz) 1,33 (s, 9 H), 7,50 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7,56 (s. a., 1 H), 8,49 (d, J = 6 Hz, 2 H).
(ii) dietilcarbamoditioato de 4-pivalamidopiridin-3-ilo
Se añadió gota a gota una disolución 2,5 M de n-butil-litio (67,3 ml) en hexanos a lo largo de 2 h a una disolución con agitación de N-(piridin-4-il)pivalamida (12,0 g, 0,067 mol) en tetrahidrofurano (268 ml) a -10ºC (acetona / hielo 1:1) bajo nitrógeno. Se mantuvo la temperatura entre -10ºC y 1ºC. Después de completarse la adición, la temperatura volvió hasta -10ºC y se añadió gota a gota una disolución de disulfuro de tetraetiltiuram (59,9 g, 0,202 mol) en tetrahidrofurano (180 ml) rápidamente. Se dejó calentar la mezcla hasta t.a., se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con dietil éter (2 x 400 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (300 ml), después se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporó a vacío el disolvente para producir dietilcarbamoditioato de 4-pivalamidopiridin-3-ilo (21,9 g, 100%) como un aceite de color naranja. 1H-RMN: 8 (CDCl3, 400 MHz) 1,28 (s, 9 H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,46 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3,93 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4,03 (q, J= 7 Hz, 2 H), 8,39 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,45 (s. a., 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 5 Hz, 1 H).
(iii) dietilcarbamoditioato de 4-aminopiridin-3-ilo
Se agitó una disolución opaca de dietilcarbamoditioato de 4-pivalamidopiridin-3-ilo (21,9 g, 67 mmol) en metanol (220 ml) e hidróxido de sodio 1 N (220 ml) a t.a. durante 20 h. CCF mostró el consumo del material de partida. Se diluyó la disolución transparente de color amarillo con agua (500 ml). Tras dejar reposar la disolución turbia durante 5 min., precipitaron cristales. Se filtró el sólido, se lavó con agua (2 x 50 ml) y dietil éter (3 x 50 ml) y se secó al aire para proporcionar dietilcarbamoditioato de 4-aminopiridin-3-ilo (10,05 g, 62%) como cristales incoloros de tipo lámina. 1H-RMN: 8 (CDCl3, 400 MHz) 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3,90 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4,68 (s. a., 2 H), 6,65 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,25 - 8,30 (m, 2 H).
(iv)
ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico
Se añadió ácido mucobrómico (58,05 g, 0,225 mol) a una disolución con agitación de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (62,66 g, 0,225 mol) en agua (500 ml) a t.a. Se enfrió la suspensión hasta 10ºC (baño de hielo) y se añadió gota a gota trietilamina (94,1 ml, 0,675 mol) a lo largo de 4 h. Entonces se dejó reposar la mezcla de reacción a t.a. durante 24 h. Se añadió carbón activado (Darco G-60) a la disolución ahora de color rojo oscuro / marrón y tras agitar durante 10 min. se separó el carbón mediante filtración. Se acidificó el filtrado con ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y se filtró el precipitado de color amarillo, se lavó con agua (2 x 80 ml) y dietil éter (2 x 100 ml) y entonces se puso en un horno de vacío a 50ºC durante 2 días para producir ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4carboxílico (33,13 g, 59%) como un sólido amorfo de color amarillo. 1H-RMN 8 (d6-DMSO, 400 MHz) 2,75 (s, 3 H), 9,20 (s, 1 H).
(v)
dietilcarbamoditioato de 4-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-6-carboxamido)piridin-3-ilo
Se añadió una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (2 gotas) a una suspensión con agitación de ácido 5bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (2,07 g, 8,33 mmol) y una disolución 2 M de cloruro de oxalilo (21 ml, 0,042 mol) en diclorometano bajo nitrógeno a t.a. Se observó efervescencia vigorosa. Tras 30 min. todo se había disuelto y entonces se evaporó a vacío el disolvente. Se disolvió el residuo en diclorometano (20 ml) y se puso bajo nitrógeno. Se añadió trietilamina (2,32 ml, 16,66 mmol) a esta disolución con agitación a t.a. seguido por dietilcarbamoditioato de 4-aminopiridin-3-ilo (2,01 g, 8,33 mmol). Todo se disolvió rápidamente con una exotermia apreciable. Tras 3 h a t.a. la CCF mostró un nuevo producto principal. Se diluyó la reacción con diclorometano (20 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (40 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo / hexano de 15:85 a 60:40) para producir dietilcarbamoditioato de 4-(5bromo-2-(metiltio)pirimidin-6-carboxamido)piridin-3-ilo (1,99 g, 51%) como un sólido amorfo de color amarillo pálido.1H-RMN: 8 (CDCl3, 400 MHz) 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,51 (t, J= 7 Hz, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 3,93 - 4,08 (m, 4 H), 8,57 - 8,62 (m, 2 H), 8,69 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H).
(vi)
2-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiazolo[5,4-c]piridina
Se calentó hasta reflujo una disolución con agitación de dietilcarbamoditioato de 4-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-6carboxamido)piridin-3-ilo (1,99 g, 4,21 mmol) en ácido fórmico al 96% (40 ml) durante 4 h. Tras enfriar hasta t.a. la mezcla de reacción se vertió en hielo / agua (400 ml), entonces se basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporó a vacío el disolvente para producir 2-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiazolo[5,4-c]piridina (1,34 g, 94%) como un sólido amorfo de color amarillo. 1H-RMN: 8 (CDCl3, 400 MHz) 2,67 (s, 3 H), 8,09 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H).
(vii) 2-(5-bromo-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)tiazolo[5,4-c]piridina
Se añadió gota a gota una disolución de Oxone (179 mg, 0,29 mmol) en agua (10 ml) a una disolución con agitación de 2-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiazolo[5,4-c]piridina (66 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (12 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la suspensión de color amarillo brillante hasta t.a. durante la noche. Tras 14 h se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo / hexano de 25:75 a 50:50) para producir 2-(5-bromo-2(metilsulfonil)pirimidin-4-il)tiazolo[5,4-c]piridina (59 mg, 82%) como un sólido amorfo de color blanco. 1H-RMN: 8 (CDCl3, 400 MHz) 3,47 (s, 3 H), 8,13 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 8,79 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H).
(viii) 1-(2-(5-bromo-4-(tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se cargó un tubo de microondas con 2-(5-bromo-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)tiazolo[5,4-c]piridina (300 mg, 0,81 mmol), 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (138 mg, 0,81 mmol), isopropanol (3 ml) y N,Ndiisopropiletilamina (0,21 ml, 1,21 mmol). Se selló el recipiente y se calentó en un reactor de microondas a 160ºC durante 1000 segundos. Se filtró el sólido resultante y se lavó con metanol (4 x 10 ml). Entonces se disolvió el sólido en dimetilsulfóxido (4 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se combinaron las fracciones de producto y se cargaron en un cartucho SCX, se lavaron con metanol (4 ml), entonces se preparó la base libre y se eluyó con amoniaco 2 M en metanol (4 ml). Se evaporó a vacío el disolvente para producir 1-(2-(5-bromo-4-(tiazolo[5,4c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (17 mg, 5%) como un sólido amorfo de color amarillo. 1H-RMN 8 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,50 (s, 6 H), 3,67 (s. a., 2 H), 3,75 (s. a., 2 H), 4,32 (s. a., 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,91 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 9,71 (s, 1 H): HREM (M+H)+ calc. C17H16BrN7O2S 462,0348, hallado 462,0339.
Ejemplo 165. (2S)-2-((2-(5-bromo-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-5iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
(i)
1-((benzo[b]tiofen-5-iloxi)metil)pirrolidin-2-carboxilato de terc-butilo
Se suspendió trifenilfosfina soportada en polímero (5,12 g, 13,32 mmol, carga de 2,6 mmol/g) en diclorometano (15 ml) enfriado hasta 0ºC en un baño de hielo / agua. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,69 g, 13,3 mmol, 2,6 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se añadió gota a gota una disolución de benzo[b]tiofen-5-ol (1,20 g, 7,99 mmol) y (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,34 g, 6,66 mmol) disuelto en diclorometano (20 ml) a 0ºC. Se retiró el baño de enfriamiento, se añadió trietilamina (1,35 g, 13,3 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 h. Se eliminó la trifenilfosfina unida a polímero mediante filtración y se lavó con diclorometano (3 x 10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio (200 mg), se filtró a través de frita gruesa (para eliminar el sulfato de sodio) y se condensó a vacío para dar un sólido de color blanco (2,3 g). Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc / hexano 1:1) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (1,95 g, 55%). EM (M+H)+ 334.
(ii)
(2S)-2-((2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-5-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se enfrió 1-((benzo[b]tiofen-5-iloxi)metil)pirrolidin-2-carboxilato de terc-butilo (1,07 g, 3,21 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) hasta -78ºC, se añadió gota a gota n-butil-litio (2,41 ml, 3,85 mmol) y se agitó la mezcla durante 45 min. Se añadió gota a gota 5-bromo-2-cloropirimidina (746 mg, 3,85 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla a -78ºC durante 2 h. Se extinguió cuidadosamente la mezcla de reacción con ácido acético / metanol (2 ml cada uno) y se agitó durante 15 min. Entonces se calentó la reacción hasta -40ºC y se añadió gota a gota 2,3dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (874 mg, 3,85 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (5 ml). Se agitó la mezcla durante 1 h. Se añadió una disolución acuosa 1,0 M de hidróxido de sodio (3,1 ml), se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (25 ml), se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml), agua desionizada (25 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml). Se separó la fase orgánica y después se secó sobre sulfato de sodio (200 mg), se filtró a través de frita gruesa (para eliminar el sulfato de sodio) y se condensó a vacío para dar un sólido de color blanco (1,15 g). Se purificó el material mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc / hexano v/v) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (902 mg, 58%). EM (M+H)+ 524/526.
(iii) (2S)-2-((2-(5-bromo-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-5iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trató una mezcla de (2S)-2-((2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-5-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (524 mg, 1,00 mmol) en tolueno (25 ml) con 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (205 mg, 1,20 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) y entonces se calentó hasta reflujo en un baño de aceite durante 3 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml), agua desionizada (15 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio (300 mg), se filtró a través de frita gruesa (para eliminar el sulfato de sodio) y se condensó a vacío para dar un sólido de color blanco (450 mg). Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc / hexano v/v) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (325 mg, 50%). EM (M+H)+ 659/661.
Ejemplo 166. trifluoroacetato de 1-(2-(5-bromo-4-(5-((S)-pirrolidin-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se trató una disolución de (2S)-2-((2-(5-bromo-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4il)benzo[b]tiofen-5-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (146 mg, 0,222 mmol) en diclorometano (5 ml) con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentró a vacío la reacción para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo brillante (213 mg, rendimiento cuantitativo). EM (M+H)+ 559/561.
Ejemplo 167. 1-(2-(4-(5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)imidazolidin-2-ona
(i)
2-(metilsulfonil)-4-(5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)pirimidina
Se agitó una mezcla de cloruro de 5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiofen-2-sulfonilo (200 mg, 0,65 mmol), morfolina (62 mg, 0,72 mmol) y trietilamina (78 mg, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a t.a. durante 2 días. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se evaporó a vacío el disolvente y se lavó el residuo con dietil éter (2 ml) para dar un sólido de color blanco. Se disolvió el sólido en 30 ml de acetona-agua (1:1) y después se añadió Oxone (2 g). Después de agitar a t.a. durante 20 h se concentró a vacío la mezcla para eliminar la acetona. Se filtró el precipitado de color blanco, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (186 mg, 73%). EM (M+H)+ 390.
(ii)
1-(2-(4-(5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Se sometió a reflujo una mezcla de 2-(metilsulfonil)-4-(5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)pirimidina (100 mg, 0,26 mmol), 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (36 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (56 mg, 0,52 mmol) en tolueno (3 ml) durante 6 h. Tras enfriar hasta t.a., se evaporó a vacío el disolvente y entonces se añadió metanol (5 ml). Tras agitar durante
15 min. se filtró el sólido y se secó para dar el compuesto del título con un color amarillo claro (81 mg, 72%). EM (M+H)+ 439. Se prepararon los ejemplos 168-201 de manera análoga al ejemplo 167. Ejemplo 168. N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-etilamino)pirimidin-4-il)tiofen-2-sulfonamida EM (M+H)+ 581. Ejemplo 169. 5-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)tiofen-2-sulfonamida EM (M+H)+ 513. Ejemplo 170. N,N-dimetil-5-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)tiofen-2-sulfonamida EM (M+H)+ 397. Ejemplo 171. 1-(2-(4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 437. Ejemplo 172. 1-(2-(4-(5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 423. Ejemplo 173. 1-(2-(4-(5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 452. Ejemplo 174. 5-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)tiofen-2-sulfonamida EM (M+H)+ 369. Ejemplo 175. 1-(2-(4-(5-(azetidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 409. Ejemplo 176. 1-(2-(4-(5-(2-metilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 451. Ejemplo 177. 1-(2-(4-(5-(3-metilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 451.
Ejemplo 178. 1-(2-(4-(5-(azepan-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 451. Ejemplo 179. 1-(2-(4-(5-(4-metilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 451. Ejemplo 180. 1-(2-(4-(5-(2-etilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 465. Ejemplo 181. 1-(2-(4-(5-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 465 Ejemplo 182. 1-(2-(4-(5-(2-metilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona EM (M+H)+ 499. Ejemplo 183. 1-(2-(4-(5-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 485. Ejemplo 184. 1-(2-(4-(5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 485. Ejemplo 185. 1-(2-(4-(5-(octahidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 491. Ejemplo 186. 1-(2-(4-(5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ilsulfonil)-tiofen-2-il)pirimidin-2
ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 505. Ejemplo 187. N-metil-5-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)-N-feniltiofen-2-sulfonamida EM (M+H)+ 459. Ejemplo 188. 1-(2-(4-(5-(3,3-dimetilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 465. Ejemplo 189. 1-(2-(4-(5-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2
ona EM (M+H)+ 499. Ejemplo 190. 1-(2-(4-(5-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2
ona EM (M+H)+ 515. Ejemplo 191. 1-(2-(4-(5-(1H-indol-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 469. Ejemplo 192. 1-(2-(4-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-ilsulfonil)tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2
ona EM (M+H)+487 Ejemplo 193. 1-(2-(4-(5-(4,4-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin
2-ona EM (M+H)+ 513. Ejemplo 194. 1-(2-(4-(5-(6-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2
ona EM (M+H)+ 563/565.
Ejemplo 195. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-(3-metilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4diona EM (M+H)+ 493. Ejemplo 196. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-(2-metilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4
diona EM (M+H)+ 493. Ejemplo 197. 1-(2-(4-(5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin
2,4-diona EM (M+H)+ 527. Ejemplo 198. 1-(2-(4-(5-(1H-indol-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 511. Ejemplo 199. 1-(2-(4-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-ilsulfonil)tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 529. Ejemplo 200. N-(2-cloroetil)-5-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-etilamino)pirimidin-4-il)-N-metiltiofen-2
sulfonamida EM (M+H)+ 486/489. Ejemplo 201. N-(2-cloroetil)-5-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-etilamino)pirimidin-4-il)tiofen-2-sulfonamida EM (M+H)+ 473/475. Ejemplo 202. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
(i)
1-(5-bromotiofen-2-ilsulfonil)piperidina
Se añadió piperidina (0,72 g, 8,41 mmol) a una disolución de cloruro de 5-bromotiofen-2-sulfonilo (2 g, 7,65 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC seguido por trietilamina (0,93 g, 9,18 mmol) añadida lentamente. Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante la noche y se añadieron 100 ml de salmuera. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La eliminación del disolvente dio el compuesto del título como un sólido de color ligeramente amarillo (rendimiento cuantitativo).
(ii)
5-bromo-2-cloro-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 20.
(iii) 1-(2-(5-bromo-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Preparado de manera análoga al ejemplo 24. EM (M+H)+ 515/517. Ejemplo 203. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2
ona Preparado de manera análoga al ejemplo 202. EM (M+H)+ 563/565. Ejemplo 204. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona Preparado de de manera análoga al ejemplo 24. EM (M+H)+ 414. Ejemplo 205. 3-(4-(5-(2-metilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)propanonitrilo Se calentó una mezcla de 4-(5-(2-metilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)pirimidina (20 mg) y 1,5 ml de
3-aminopropanonitrilo (0,3 M en tolueno) a 160ºC durante 25 min. en un reactor de microondas de Personal
Chemistry. Después de enfriar, se eliminó a vacío el tolueno y se añadió 1 ml de metilsulfóxido. Se purificó el
producto mediante HPLC para dar el producto como una sal de trifluoroacetato de color amarillo.
EM (M+H)+ 392.
Ejemplo 206. 3-(4-(5-(azepan-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)propanonitrilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 205. EM (M+H)+ 392.
Ejemplo 207. 1-(2-(4-(5-(morfolino-4-carbonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-il-amino)etil)imidazolidin-2-ona
(i)
(E)-5-(3-(dimetilamino)acriloil)tiofen-2-carboxilato de metilo:
Se sometió a reflujo 6 h una disolución de ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico (1 g) en dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (20 ml) y entonces se enfrió hasta t.a. Se filtró el precipitado y se puso en 10 ml de acetona. Se agitó la suspensión durante 10 min. y se filtró el sólido y se usó para la siguiente etapa. EM (M+H)+ 240.
(ii)
ácido 5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiofen-2-carboxílico
Se trató lentamente una mezcla de (E)-5-(3-(dimetilamino)acriloil)tiofen-2-carboxilato de metilo (1,2 g, 5,02 mmol) y tiourea (0,38 g, 5,02 mmol) en metoxietanol (20 ml) con terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (5 ml, 5,02 mmol) a
t.a. Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 6 h. Después de enfriar hasta t.a. se añadió yodometano (1,4 g, 10,04 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 15 h. Se eliminó a vacío el disolvente y se añadió agua (150 ml) al residuo. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se evaporó a vacío el disolvente y se trató el sólido con metanol (10 ml) y se filtró. Se suspendió el sólido en hidróxido de sodio 2,5 M (100 ml), se agitó a t.a. durante 24 h y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico (6 N) y ácido acético hasta pH 5 y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se eliminó a vacío el disolvente y se trató el sólido con metanol (10 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (0,58 g, 48%). EM (M+H)+ 253.
(iii) (5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)(morfolino)metanona
Se agitó una mezcla de ácido 5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiofen-2-carboxílico (200 mg, 0,79 mmol), morfolina (69 mg, 0,79 mmol), EDCI (182 mg, 0,95 mmol), HOAt (21 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (159 mg, 1,58 mmol) en diclorometano (20 ml) a t.a. durante 24 h. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo / hexano (1:1) para dar la (5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)(morfolino)metanona intermedia como un sólido de color blanco (200 mg, 78%). EM (M+H)+ 322.
(iv) (5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)(morfolino)metanona
Se agitó una mezcla de (5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)(morfolino)metanona (200 mg) y Oxone (2 g) en 60 ml de acetona-agua (1:1) a t.a. durante 24 h. Se concentró a vacío la mezcla para eliminar la acetona. Se filtró el precipitado de color blanco, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (183 mg, 83%). EM (M+H)+
354.
(v) 1-(2-(4-(5-(morfolino-4-carbonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-imidazolidin-2-ona
Se sometió a reflujo una mezcla de (5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)(morfolino)metanona (100 mg, 0,26 mmol), 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (36 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (56 mg, 0,52 mmol) en tolueno (3 ml) durante 6 h. Tras enfriar hasta t.a. se evaporó a vacío el disolvente y después se añadió metanol (5 ml). Tras agitar durante 15 min., se filtró el sólido y se secó para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (M+H)+ 403.
Ejemplo 208. 1-(2-(4-(5-(piperidin-1-carbonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Preparado de manera análoga al ejemplo 207. EM (M+H)+ 401.
Ejemplo 209. 1-(2-(4-(3-vinilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Se calentó una mezcla de 1-(2-(4-(3-bromobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona (20 mg, 0,048 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (8 mg, 0,057 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (5 mg, 0,0048 mmol) y 0,05 ml de carbonato de sodio (2 M, 0,096 mmol) en isopropanol (1,5 ml) a 150ºC durante 35 min. en un reactor de microondas de Personal Chemistry. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con metanol / diclorometano (1:1). Después de evaporar a vacío el disolvente, se purificó el producto mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato de color amarillo. EM (M+H)+ 366.
Se prepararon los ejemplos 210-212 de manera análoga al ejemplo 209.
Ejemplo 210. 1-(2-(4-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 354.
Ejemplo 211. 1-(2-(4-(5-viniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 316. Ejemplo 212. 1-(2-(4-(3-fenilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 416. Ejemplo 213. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-tosiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona
(i)
2-tosiltiofeno
Se calentó hasta reflujo una mezcla de cloruro de p-toluenosulfonilo (3 g, 15,7 mmol) y cloruro de zinc (3 g, 21,3 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y se añadió gota a gota tiofeno (2,4 g, 28,5 mmol). Después de someter a reflujo durante 4 h, se enfrió la mezcla hasta t.a. y se filtró a través de Celite. Se concentró a vacío el filtrado y después se añadieron 100 ml de hidróxido de sodio (2 N). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 60 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con ácido clorhídrico (10%, 50 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano / hexano (2:3) para dar el compuesto del título (0,54 g, 15 mmol).
(ii)
2-cloro-4-(5-tosiltiofen-2-il)pirimidina
Se añadió gota a gota n-butil-litio en hexanos (0,92 ml, 2,5 M, 2,30 mmol) a una disolución de 2-tosiltiofeno (0,5 g, 2,09 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla resultante a -78ºC durante 1 h y se añadió lentamente una disolución de 2-cloropirimidina (0,26 g, 2,30 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h y después a -40ºC durante 2 h. Se extinguió la reacción con una disolución (0,22 ml) de ácido acético y metanol (1:1) a -40ºC y se añadió una disolución de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (0,57 g, 2,51 mmol). Después de completar la adición se agitó la reacción durante 1 h, y entonces se calentó hasta
t.a. y se agitó durante 15 h adicionales. Se añadieron 20 ml de hidróxido de sodio acuoso (2 M) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (80 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo / hexano (1:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,36 g, 49%).
EM (M+H)+ 351/353.
(iii) 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-tosiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona
Se calentó una mezcla de 2-cloro-4-(5-tosiltiofen-2-il)pirimidina (100 mg, 0,23 mmol), 1-(2-aminoetil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona (33 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (28 mg, 0,27 mmol) en tolueno (3 ml) a 160ºC durante 35 min. en un reactor de microondas de Personal Chemistry. Después de enfriar hasta t.a. se filtró el precipitado y se lavó con dietil éter. Se puso el sólido en 2 ml de metanol y se agitó la suspensión durante aproximadamente 15 min. y se filtró para proporcionar el compuesto del título como cristales de color amarillo pálido (56 mg, 50%). EM (M+H)+
486. Se prepararon los ejemplos 214-228 de manera análoga al ejemplo 213. Ejemplo 214. 1-(2-(4-(5-tosiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 444. Ejemplo 215. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 472. Ejemplo 216. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 450/452. Ejemplo 217. 1-(2-(4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 490. Ejemplo 218. 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 502. Ejemplo 219. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona
EM (M+H)+ 568/570.
Ejemplo 220. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(4-clorofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona EM (M+H)+ 584/586. Ejemplo 221. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(3-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona EM (M+H)+ 568/570. Ejemplo 222. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 508/510. Ejemplo 223. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 526/528. Ejemplo 224. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(piridin-2-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona EM (M+H)+ 551/553. Ejemplo 225. 1-(2-(4-(5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 430. Ejemplo 226. 1-(2-(4-(5-(naftalen-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 480. Ejemplo 227. 1-(2-(4-(5-(naftalen-2-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 480. Ejemplo 228. 1-(2-(4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 448. Ejemplo 229. 5-metil-3-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona Se añadió 2-isocianatopropanoato de etilo (104 mg, 0,73 mmol) a una suspensión de N-(2-aminoetil)-4-(5-(tiofen-2
il)tiofen-2-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 0,66 mmol) en diclorometano (10 ml) a t.a. y se agitó durante 8 h. Se filtró el sólido y se añadió a 15 ml de ácido clorhídrico (5 M). Después de someter a reflujo durante 6 h, se enfrió la mezcla hasta t.a. y se filtró el precipitado, se lavó con agua y después se disolvió en 10 ml de metanol. Se añadieron 50 mg de carbonato de potasio y se agitó la mezcla durante 10 min. Se añadieron 20 ml de diclorometano y se filtró la mezcla a través de Celite. Se concentró el filtrado para dar el compuesto del título (180 mg, 68%). EM (M+H)+ 400.
Ejemplo 230. 4-metil-1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-1H-imidazol-2(3H)-ona Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,48 ml, 1 M en THF) a una suspensión de 5-metil-3-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona (176 mg, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0ºC. Después de agitar a t.a. durante 5 h, se añadió lentamente agua (5 ml) seguido por hidróxido de sodio (1 M, 10 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el sólido mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol / diclorometano (1:20). Después de evaporar el disolvente, se trataron el sólido y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico monohidratado con 10 ml de tolueno y se
sometieron a reflujo durante 5 h. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato de color amarillo. EM (M+H)+ 384. Ejemplo 231. 3-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona Preparado manera análoga al ejemplo 229. EM (M+H)+ 386. Ejemplo 232. 1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-1H-imidazol-2(3H)-ona Preparado de manera análoga al ejemplo 230. EM (M+H)+ 370. Ejemplo 233. 5-metil-1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona
(i)
2-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etilamino)propanoato de metilo
Se añadió 2-bromopropanoato de metilo (182 mg, 1,09 mmol) a una mezcla de N-(2-amino-etil)-4-(5-(tiofen-2il)tiofen-2-il)pirimidin-2-amina (300 mg, 0,99 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (153 mg, 1,19 mmol) en 1metilpirrolidina (8 ml) a t.a. Después de agitar a t.a. durante 24 h, se añadió agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 389.
(ii)
5-metil-1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona
Se disolvieron 100 mg del producto intermedio de la etapa 1 en 1,2-dicloroetano (8 ml) y se trató la disolución con isocianato de trimetilsililo (60 mg) a t.a. Se sometió a reflujo la mezcla durante 20 h y entonces se enfrió hasta t.a. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol(NH3) / diclorometano (1:20) para dar un sólido. Se suspendió el sólido en tolueno (3 ml) y se calentó la suspensión a 160ºC durante 35 min. en un reactor de microondas de Personal Chemistry. Tras enfriar hasta t.a. se filtró el precipitado y se lavó con metanol (2 ml) para dar el compuesto del título con un color ligeramente amarillo (84 mg, 68%). EM (M+H)+ 400.
Ejemplo 234. 1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 233. EM (M+H)+ 386.
Ejemplo 235. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,88 ml, 1 M en THF) a una suspensión de 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-(tiofen-2il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona (120 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0ºC. Después de agitar a t.a. durante 30 h, se añadió agua (5 ml) seguido por hidróxido de sodio (1 M, 10 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante HPLC para dar el compuesto del título como sal de trifluoroacetato de color amarillo (13 mg, 10%). EM (M+H)+ 400.
Ejemplo 236. 1-(2-(5-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(5-(4-azidofenil-sulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona y 1-(2-(5-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(5-(4-aminofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se calentó una mezcla de 3-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2il)pirimidin-5-il)benzonitrilo (50 mg, 0,10 mmol), azida de sodio (33 mg, 0,50 mmol) y cloruro de amonio (27 ml, 0,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a 100ºC durante 8 h. Tras enfriar hasta t.a. se añadió agua (25 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Después de evaporar a vacío el disolvente, se purificaron los productos mediante HPLC para dar dos compuestos como sales de trifluoroacetato de color amarillo. Compuesto minoritario: 1-(2-(5-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(5-(4-aminofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona. EM (M+H)+ 631; compuesto mayoritario: 1-(2-(5-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(5-(4azidofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona. EM (M+H)+ 657.
Ejemplo 237. 1-(2-(5-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se calentó una mezcla de 3-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2il)pirimidin-5-il)benzonitrilo (110 mg, 0,19 mmol), azida de trimetilsililo (178 mg, 1,52 mmol) y óxido de dibutil-estaño (47 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 120ºC durante 24 h. Tras enfriar hasta t.a., se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso (10%) y se agitó la mezcla resultante durante 30 min. Se añadió bicarbonato de sodio saturado para ajustar a pH 5 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol (que contenía ácido acético al 10%) / diclorometano (1:20). EM (M+H)+ 634.
Ejemplo 238. 1-(2-(5-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 237. EM (M+H)+ 526.
Ejemplo 239. 5-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)-N-metil-N-(2-(pirrolidin-1il)etil)tiofen-2-sulfonamida
Se calentó una mezcla de N-(2-cloroetil)-5-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)-Nmetiltiofen-2-sulfonamida (200 mg, 0,41 mmol), pirrolidina (59 mg, 0,82 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio en N-metil-pirrolidina (5 ml) a 90ºC durante la noche. Tras enfriar hasta t.a., se añadieron 50 ml de salmuera y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol (1 M, amoniaco) / diclorometano (1:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color ligeramente amarillo (98 mg, 46%). EM (M+H)+ 522.
Ejemplo 240. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-(2-bromotiofen-3-il)etanol
Se añadieron N-bromosuccinimida (33,8 g, 0,19 mmol) seguida por ácido perclórico (0,19 g, 0,002 mol) a una disolución de 2-(tiofen-3-il)etanol (24,3 g, 0,19 mol) en tetracloruro de carbono (250 ml) en un matraz envuelto con papel de aluminio a t.a. Se agitó la mezcla en la oscuridad a t.a. durante la noche y entonces se añadió carbonato de potasio (40 g). Después de agitar a t.a. durante 1 h, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con dietil éter. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo / hexano (1:3) para dar el compuesto del título como un aceite (25 g, 64%). EM (M+H)+ 207/209.
(ii)
(2-(2-bromotiofen-3-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano
Se agitó una mezcla de 2-(2-bromotiofen-3-il)etanol (4,5 g, 21,8 mmol), terc-butilcloro-dimetilsilano (3,16 g, 24,0 mmol) e imidazol (1,63 g, 24,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a t.a. durante 24 h. Se añadieron 100 ml de agua y se extrajo la mezcla con dietil éter (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo / hexano (1:20) para dar el compuesto del título como un aceite (5,9 g, 84%).
(iii) (3-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiofen-2-il)(4-fluorofenil)metanol
Se añadió gota a gota n-butil-litio en hexanos (12,7 ml, 1,6 M, 20,3 mmol) a una disolución de (2-(2-bromotiofen-3il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (5,9 g, 18,4 mmol) en THF anhidro (15 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla resultante a -78ºC durante 30 min. y se añadió lentamente 4-fluorobenzaldehído (2,5 g, 20,3 mmol) en THF. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 2 h y después se calentó hasta t.a. Después de enfriar de nuevo hasta 0ºC, se añadieron 50 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo / hexano (1:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (3,8 g, 59%).
(iv)
2-(2-(4-fluorobencil)tiofen-3-il)etanol
Se añadió lentamente clorotrimetilsilano (5,56 g, 51,2 mmol) a una disolución de yoduro de sodio (7,7 g, 51,2 mmol) en acetonitrilo (80 ml) a t.a. Tras agitar durante 15 min. se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de (3-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiofen-2-il)(4-fluorofenil)metanol (3,75 g, 10,2 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 1 h y después a t.a. durante 2 h. Después de enfriar hasta 0ºC se añadió lentamente hidróxido de sodio 2 N (30 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadieron 100 ml de agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo / hexano (1:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (1,8 g, 75%). EM (M+H)+ 237.
(v)
(2-(2-(4-fluorobencil)tiofen-3-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano
Preparado de manera análoga al ejemplo 240, etapa 2.
(vi)
4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiofen-2-il)-5-bromo-2-cloropirimidina
Preparado de manera análoga al ejemplo 20 ,EM (M+H)+ 541/543.
(vii) 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona:
Preparado de manera análoga al ejemplo 24. EM (M+H)+ 676/678
Ejemplo 241. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-hidroxietil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se añadió lentamente fluoruro de tetrabutilamonio (5 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 5,00 mmol) a una disolución de 1(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona (1,8 g, 2,66 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a t.a. Después de agitar a t.a. durante 4 h, se añadieron 100 ml de agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol / diclorometano (1:30) para dar el compuesto del título como un sólido de color ligeramente amarillo (1,2 g, 80%). EM (M+H)+ 562/564.
Ejemplo 242. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (82 mg, 0,72 mmol) a una mezcla de 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2hidroxietil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (200 mg, 0,36 mmol) y diisopropiletilamina (93 mg, 0,72 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 5 h, se eliminó a vacío el disolvente y se añadieron 5 ml de N-metilpirrolidina, una cantidad catalítica de yoduro de sodio y (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,3 g, 2,97 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 15 h y después se enfrió hasta t.a. Se añadieron 50 ml de agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol (1 M, amoniaco) / diclorometano (1:20) para dar el compuesto del título como un sólido de color ligeramente amarillo (105 mg, 46%). EM (M+H)+ 645/647.
Se prepararon los ejemplos 243-247 de manera análoga al ejemplo 242.
Ejemplo 243. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 644/646.
Ejemplo 244. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(isopropilamino)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 603/605.
Ejemplo 245. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(piperazin-1-il)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 630/632.
Ejemplo 246. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(2-((isopropilamino)metil)pirrolidin-1-il)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 686/688.
Ejemplo 247. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(piperidin-1-il)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 629/631.
Ejemplo 248. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-morfolinoetil)tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona y 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-viniltiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-(2-(4-fluorobencil)-5-(5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il)tiofen-3-il)etanol
Se añadió gota a gota n-butil-litio (5,4 ml, 1,6 M en hexanos, 8,63 mmol) a una disolución de 2-(2-(4fluorobencil)tiofen-3-il)etanol (0,97 g, 4,11 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla resultante a -78ºC durante 1 h y entonces se añadió lentamente una disolución de 5-cloro-2-(metiltio)pirimidina (0,79 g, 4,93 mmol) en 1 ml de tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h y después a -40ºC durante 2 h. Se extinguió la reacción con una disolución (1,1 ml) de ácido acético y metanol (1:1) a -40ºC y entonces se añadió una disolución de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (0,11 g, 4,93 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Después de completar la adición se agitó la reacción a -40ºC durante 1 h, después se calentó hasta t.a. Se añadieron 10 ml de hidróxido de sodio acuoso (2 M) y 50 ml de agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo / hexano (1:4) para proporcionar el compuesto del título (0,45 g, 28%). EM (M+H)+ 395/397.
(ii)
4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-morfolinoetil)tiofen-2-il)-5-cloro-2-(metiltio)pirimidina
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (59 mg, 0,52 mmol) a una mezcla de 2-(2-(4-fluoro-bencil)-5-(5-cloro-2(metiltio)pirimidin-4-il)tiofen-3-il)etanol (170 mg, 0,43 mmol) y diisopropiletilamina (72 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se eliminó a vacío el disolvente. Se añadieron acetonitrilo (5 ml) y morfolina (112 mg, 1,29 mmol) al residuo y se calentó la mezcla hasta 70ºC durante la noche. Tras enfriar hasta t.a. se evaporó a vacío el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol (amoniaco 1 M) / diclorometano (1:20) para proporcionar el compuesto del título (148 mg, 74%). EM (M+H)+ 464/466.
(iii) 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-morfolinoetil)tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona y 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-viniltiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
Se agitó una mezcla de 4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-morfolinoetil)tiofen-2-il)-5-cloro-2-(metiltio)pirimidina (300 mg) y Oxone (2 g) en 100 ml de acetona / agua (1:1) a t.a. durante 24 h. Se concentró a vacío la mezcla para eliminar la acetona y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Después de evaporar a vacío el disolvente se puso el sólido en 4 ml de tolueno y se trató con 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (140 mg) y trietilamina (7 mg). Se calentó la mezcla resultante a 150ºC durante 35 min. en un reactor de microondas de Personal Chemistry. Después de eliminar el disolvente, se purificó el sólido mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol (amoniaco 1 M) / diclorometano (1:20) para dar dos compuestos. Producto principal: 1-(2-(4-(5-(4fluorobencil)-4-viniltiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (84 mg, 26%), EM (M+H)+ 500/502; producto minoritario: 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-morfolinoetil)tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (42 mg, 11%). EM (M+H)+ 587/589.
Ejemplo 249. 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-cloro-4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidina
Se añadió nBuLi (16 ml, disolución 1,6 M en hexano, 25 mmol) a una disolución con agitación de 2,5-diyodotiofeno (7,0 g, 21 mmol) en THF (80 ml) a -50ºC. Se agitó la disolución durante 10 min. a -50ºC antes de añadir 2,9 g (25 mmol) de 2-cloropirimidina. Se agitó la disolución de reacción durante 1 h a -20ºC, después se enfrió hasta -50ºC y se extinguió mediante la adición de 2 ml de AcOH en 10 ml de MeOH. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4benzoquinona sólida (10,4 g, 46 mmol) y se calentó la disolución de reacción hasta 0ºC y se agitó durante 1 h. Entonces se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de una disolución 0,5 M de ascorbato de sodio, se diluyó con 250 ml de Na2CO3 acuoso 1 M y se filtró el producto en bruto y se lavó repetidamente con agua. Se formó la mezcla azeotrópica del residuo con tolueno para dar el producto. EM (M+H)+ 323.
(ii)
1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se calentó una disolución de 205 mg (0,64 mmol) de 2-cloro-4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidina, 186 mg (1,1 mmol) de 1(2-aminoetil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y 0,15 ml (1,1 mmol) de trietilamina en 5 ml de i-PrOH en un microondas hasta 180ºC durante 10 min., después se concentró a vacío. Se purificó el producto sólido en bruto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 40% en hexano a EtOAc al 100% para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 458.
Ejemplo 250. 1-(2-{4-[5-(trimetilsilil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-cloro-4-[5-(trimetilsilil)tiofen-2-il]pirimidina
Se añadió nBuLi (1,9 ml, disolución 1,6 M en hexano, 3,0 mmol) a una disolución con agitación de 0,50 ml (3,0 mmol) de 2-(trimetilsilil)tiofeno en 7 ml de THF a -78ºC. Se agitó la disolución durante 30 min. a -78ºC, después se calentó hasta 0ºC y se agitó 30 min., antes de añadir 6,1 ml (3,0 mmol) de una disolución 0,5 M de ZnCl2 en THF. Se agitó la disolución de reacción durante 30 min. a 0ºC, entonces se transfirió mediante una jeringa a un recipiente de microondas que contenía 315 mg (2,8 mmol) de 2,4-dicloropirimidina y 158 mg (0,14 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en 2 ml de THF. Se selló el recipiente y se calentó en un microondas durante 10 min. a 160ºC, entonces se enfrió hasta t.a., se diluyó con 100 ml de Et2O, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 20% en hexano a EtOAc al 50% para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 269.
(ii)
1-(2-{4-[5-(trimetilsilil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-4-[5-(trimetilsilil)tiofen-2-il]-pirimidina de manera análoga al ejemplo 249, etapa 2. EM (M+H)+ 404.
Ejemplo 251. 5,5-dimetil-1-{2-[4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2,4-diona
(i) 2-cloro-4-(tiofen-2-il)pirimidina
Se añadió gota a gota una disolución de 2,0 g (15,6 mmol) de ácido 2-tiofenoborónico en 80 ml de una disolución acuosa al 5% (m/v) de Na2CO3 a una disolución a reflujo de 4,7 g (31 mmol) de 2,4-dicloropirimidina y 0,55 g (0,78 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en 80 ml de MeCN. Se calentó a reflujo la disolución de reacción durante 6 h, después se enfrió hasta t.a., se eliminó a vacío el disolvente orgánico y se filtró el sólido de color púrpura resultante y se lavó con agua. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de hexano puro a EtOAc puro para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 197.
(ii) 5,5-dimetil-1-{2-[4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-4-(tiofen-2-il)pirimidina de manera análoga al ejemplo 249, etapa 2. EM (M+H)+ 332.
Ejemplo 252. 1-{2-[4-(5-bromotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se añadieron 1,22 ml (0,71 mmol) de una disolución al 10% (m/v) de 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona en MeOH a un recipiente de microondas de 10 ml. Se evaporó el MeOH con una corriente de N2, para dejar un sólido aceitoso que se disolvió en 0,34 ml (2,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, 0,5 ml de N-metilpirrolidinona y 3,5 ml de tolueno, a lo cual se le añadieron 0,15 g (0,65 mmol) de 4-(5-bromotiofen-2-il)-2-cloropirimidina. Se calentó la disolución de reacción en un microondas hasta 180ºC durante 20 min., después se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 75% en hexano a EtOAc puro para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 410.
Ejemplo 253. 1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-cloro-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidina
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-clorotiofeno y 2-cloropirimidina de manera análoga al ejemplo 249, etapa 1. EM (M+H)+ 231.
(ii)
1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidina de manera análoga al ejemplo
252. EM (M+H)+ 366.
Ejemplo 254. 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
5-bromo-2-cloro-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidina
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-clorotiofeno y 5-bromo-2-cloropirimidina de manera análoga al ejemplo 249, etapa 1. EM (M+H)+ 311.
(ii)
1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-bromo-2-cloro-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidina de manera análoga al ejemplo 252. EM (M+H)+ 446.
Ejemplo 255. 1-{2-[5-bromo-4-(3-bromo-5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
5-bromo-4-(3-bromo-5-clorotiofen-2-il)-2-cloropirimidina
Se añadió nBuLi (1,1 ml, disolución 1,6 M en hexano, 1,8 mmol) a una disolución con agitación de 2,3-dibromo-5clorotiofeno (0,50 g, 1,8 mmol) en 10 ml de THF a -78ºC. Se agitó la disolución durante 10 min. a -78ºC antes de añadir 0,35 g (1,8 mmol) de 5-bromo-2-cloropirimidina. Se agitó la disolución de reacción durante 30 min. a -78ºC, entonces se extinguió mediante la adición de 1 ml de AcOH en 4 ml de MeOH. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4benzoquinona sólida (0,82 g, 3,6 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 0ºC y se agitó durante 10 min. Entonces se vertió la mezcla de reacción en 50 ml de una disolución 0,5 M de ascorbato de sodio y se diluyó con 100 ml de una disolución acuosa 1 M de Na2CO3. Se extrajo la disolución acuosa cuatro veces con CH2Cl2 y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 50% en hexano a EtOAc puro, después a MeOH al 20% en EtOAc para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 389.
(ii)
1-{2-[5-bromo-4-(3-bromo-5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se añadió una disolución al 10% (m/v) de 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona en MeOH (4,3 ml, 2,5 mmol) a un recipiente de microondas de 10 ml. Se evaporó el MeOH con una corriente de N2, para dejar un sólido aceitoso que se disolvió en 0,58 ml (3,3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 5 ml de i-PrOH, a lo que se le añadieron 0,65 g (1,7 mmol) de 5-bromo-4-(3-bromo-5-clorotiofen-2-il)-2-cloropirimidina. Se calentó la mezcla de reacción en un microondas hasta 170ºC durante 20 min., entonces se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 60% en hexano a EtOAc puro para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 524.
Ejemplo 256. 5,5-dimetil-1-{2-[4-(5-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2,4-diona
(i)
2-cloro-4-(5-metiltiofen-2-il)pirimidina
Se calentó una disolución de 0,20 g (1,4 mmol) de ácido 5-metil-2-tiofenoborónico, 0,21 g (1,4 mmol) de 2,4dicloropirimidina y 49 mg (0,070 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en 2 ml de una disolución acuosa 2 M de Na2CO3 y 5 ml de MeCN en un microondas durante 10 min. a 160ºC, entonces se enfrió hasta t.a., se diluyó con CH2Cl2 y MeOH y se secó sobre MgSO4. Se eliminó a vacío el disolvente orgánico y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 50% en hexano a EtOAc puro para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 211.
(ii)
5,5-dimetil-1-{2-[4-(5-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-4-(5-metiltiofen-2-il)pirimidina de manera análoga al ejemplo
252. EM (M+H)+ 346.
Ejemplo 257. 5-{2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carbonitrilo
(i)
5-(2-cloropirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Se calentó una disolución de 0,22 g (1,4 mmol) de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico, 0,21 g (1,4 mmol) de 2,4dicloropirimidina y 49 mg (0,070 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en 2 ml de una disolución acuosa 2 M Na2CO3 y 5 ml de 1,4-dioxano en un microondas durante 30 min. a 140ºC, entonces se enfrió hasta t.a., se diluyó con CH2Cl2 y MeOH y se secó sobre MgSO4. Se eliminó a vacío el disolvente orgánico y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 50% en hexano a EtOAc puro para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 222.
(ii)
5-{2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-(2-cloropirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo de manera análoga al ejemplo 252. EM (M+H)+ 357.
Ejemplo 258. 1-(2-{4-[5-(hidroximetil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 5-(hidroximetil)tiofen-2-ilborónico de manera análoga al ejemplo
257. EM (M+H)+ 362.
Ejemplo 259. 1-(2-{4-[5-(2-etilfeniltio)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se trató una disolución de 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (50 mg, 0,109 mmol) y 0,060 ml (0,44 mmol) de 2-etiltio-fenol en 2 ml tolueno con 3 mg de Pd2dba3 (0,003 mmol), 3 mg de xantphos (0,005 mmol) y 0,22 ml de una disolución 1 M de tBuOK en t-butanol. Se selló el vial de reacción y se calentó a 110ºC en un microondas durante 10 min. Se concentró la disolución en bruto sobre 5 g de gel de sílice y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 468.
Ejemplo 260. 1-(2-{4-[5-(2-etilfenilsulfinil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y 1-(2-{4[5-(2-etilfenilsulfonil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino} etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se trató una disolución de 1-(2-{4-[5-(2-etilfeniltio)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (80 mg, 0,171 mmol) en 20 ml de acetona y 15 ml de agua con 0,5 g de Oxone (0,8 mmol) y se agitó durante 3 h a
t.a. Se diluyó la suspensión de reacción con 75 ml de agua y se extrajo dos veces con CH2Cl2 y una vez con CHCl3. Se trataron los extractos orgánicos combinados con Na2SO4 sólido y Na2S2O3, se filtraron y entonces se concentraron a vacío. Se purificó la mezcla en bruto de sulfóxido y sulfona mediante HPLC prep. C-8 para dar los compuestos del título como sólidos puros.
Sulfóxido: EM (M+H)+ 484. Sulfona: EM (M+H)+ 500.
Ejemplo 261. 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(feniltio)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y tiofenol de manera análoga al ejemplo 259. EM (M+H)+ 440.
Ejemplo 262. 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(m-toliltio)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y 3-metiltiofenol de manera análoga al ejemplo 259. EM (M+H)+ 454.
Ejemplo 263. 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(m-tolilsulfonil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(m-toliltio)tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona de manera análoga al ejemplo 261. EM (M+H)+ 486.
Ejemplo 264. 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(o-tolilsulfonil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona
(i)
5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(o-toliltio)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y 2-metiltiofenol de manera análoga al ejemplo 259. EM (M+H)+ 454.
(ii)
5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(o-tolilsulfonil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(o-toliltio)tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona de manera análoga al ejemplo 261. EM (M+H)+ 486.
Ejemplo 265. 1-(2-{4-[5-(3,4-dimetilfenilsulfonil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y 3,4-dimetiltiofenol de manera análoga al ejemplo 264. EM (M+H)+ 500.
Ejemplo 266. 1-(2-{4-[5-(ciclopentilsulfonil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y ciclopentanotiol de manera análoga al ejemplo 264. EM (M+H)+ 464.
Ejemplo 267. 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(pentan-2-ilsulfonil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y pentano-2-tiol de manera análoga al ejemplo 264. EM (M+H)+ 466.
Ejemplo 268. 1-(2-{4-[5-(ciclohexilsulfonil)tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y ciclohexanotiol de manera análoga al ejemplo 264. EM (M+H)+ 478.
Ejemplo 269. 1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-5-fenilpirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y 5,5-dimetil-1{2-[5-fenil-4-(5-feniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2,4-diona
Se calentó una mezcla bifásica de 30 mg (0,068 mmol) de 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona, 10 mg (0,081 mmol) de ácido fenilborónico, 4,0 mg (0,0034 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en 2 ml de 1,4-dioxano y 0,5 ml de Na2CO3 acuoso 2 M en un microondas a 140ºC durante 20 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a., se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo dos veces con CH2Cl2 y dos veces con una mezcla 3:1 de CHCl3 e i-PrOH. Se concentraron los extractos orgánicos combinados y se separaron los productos en bruto mediante HPLC prep. C-18 para dar 1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-5-fenilpirimidin-2ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona: EM (M+H)+ 442; y 5,5-dimetil-1-{2-[5-fenil-4-(5-feniltiofen-2-il)pirimidin2-ilamino]etil}imidazolidin-2,4-diona: EM (M+H)+ 484.
Ejemplo 270. 3-{4-(5-clorotiofen-2-il)-2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-5-il}benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona y ácido 3-carbamoilfenilborónico de manera análoga al ejemplo 269. EM (M+H)+ 485.
Ejemplo 271. 3-{4-(5-clorotiofen-2-il)-2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoIidin-1-il)etilamino]pirimidin-5-il}-Nmetilbenzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona y ácido 3-(metil-carbamoil)fenilborónico de manera análoga al ejemplo 269. EM (M+H)+
499.
Ejemplo 272. N-(3-{4-(5-clorotiofen-2-il)-2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoIidin-1-il)etilamino]pirimidin-5il}fenil)acetamida Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona y ácido 3-acetamidofenilborónico de manera análoga al ejemplo 269. EM (M+H)+ 499. Ejemplo 273. 1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-5-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona y ácido 3-hidroxifenilborónico de manera análoga al ejemplo 269. EM (M+H)+ 458.
Ejemplo 274. 1-(2-{4-(5-clorotiofen-2-il)-5-[3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona y ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico de manera análoga al ejemplo 269. EM (M+H)+ 472.
Ejemplo 275. 1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-5-(2-oxoindolin-6-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
Se desgasificó una disolución de 0,17 g (0,82 mmol) de 6-bromoindolin-2-ona, 0,25 g de bis(pinacolato)diboro y 0,20 g (0,98 mmol) de KOAc en 5 ml de DMSO con burbujeo de Ar durante 5 min., entonces se añadieron 33 mg (0,041 mmol) de dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y se agitó la disolución de reacción a 85ºC durante 18 h. Se vertió la disolución de reacción en 250 ml de EtOAc, se lavó dos veces con una disolución acuosa 1 M de MgSO4, una vez con salmuera, entonces se concentró a vacío, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 20% en hexano a EtOAc puro para producir el compuesto del título. EM (M+H)+ 260.
(ii)
1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-5-(2-oxoindolin-6-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona de manera análoga al ejemplo 269. EM (M+H)+ 497.
Ejemplo 276. 1-{2-[5-(3-aminofenil)-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona y hemihidrosulfato del ácido 3-aminofenilborónico de manera análoga al ejemplo 269. EM (M+H)+ 457.
Ejemplo 277. 2-(3-{4-(5-clorotiofen-2-il)-2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-5-il}fenilamino)2-oxoetil(metil)carbamato de terc-butilo
Se agitó durante 18 h a t.a. una disolución de 50 mg (0,11 mmol) de 1-{2-[5-(3-aminofenil)-4-(5-clorotiofen-2il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona, 31 mg (0,16 mmol) de N-Boc-sarcosina, 31 mg (0,16 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 0,1 mg (0,01 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 0,057 ml (0,33 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 1 ml de CH2Cl2. Se vertió la disolución de reacción en 75 ml de EtOAc y se lavó tres veces con HCl acuoso al 2% (p/v), una vez con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, entonces con salmuera, se secó sobre de MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc puro a MeOH al 10% en EtOAc para producir el compuesto del título. EM (M+H)+628.
Ejemplo 278. N-(3-{4-(5-clorotiofen-2-il)-2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-5-il}fenil)-2(metilamino)acetamida
Se trató una disolución de 15 mg (0,024 mmol) de 2-(3-{4-(5-clorotiofen-2-il)-2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1il)etilamino]pirimidin-5-il}fenilamino)-2-oxoetil(metil)carbamato de terc-butilo en 1 ml de 1,4-dioxano con 2 ml de una disolución de HCl 4 M en 1,4-dioxano y se agitó 1 h a t.a., entonces se concentró a vacío para dar el producto deseado como la sal de clorhidrato. EM (M+H)+ 528.
Ejemplo 279. 4-{4-(5-clorotiofen-2-il)-2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-5-il}-1H-indol-1carboxilato de terc-butilo y 1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-5-(1H-indol-4-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona
(i)
4-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió una disolución de 0,48 ml (3,8 mmol) de 4-bromo-1H-indol en 1 ml de THF a una suspensión de 0,15 g (6,3 mmol) de NaH en 5 ml de THF, seguido por 1,2 ml (6,3 mmol) de fenilcarbonato de terc-butilo. Se agitó la disolución de reacción 18 h, entonces se extinguió con 1 ml de iPrOH, se vertió en 100 ml de Et2O y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y tres veces con agua. Se eliminó a vacío el disolvente orgánico y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano puro para producir el compuesto del título. EM (M-BOC+2H)+ 196.
(ii)
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo de manera análoga al ejemplo 275, etapa 1. EM (M+H)+ 344.
(iii) 4-{4-(5-clorotiofen-2-il)-2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-5-il}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo y 1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-5-(1H-indoI-4-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se prepararon los compuestos del título a partir de 1-{2-[5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo de manera análoga al ejemplo 269, entonces se purificaron y se separaron mediante HPLC prep. C-8 para dar 4-{4-(5clorotiofen-2-il)-2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-5-il}-1H-indol-1-carboxilato de tercbutilo: EM (M+H)+ 581; y 1-{2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-5-(1H-indol-4-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona: EM (M+H)+ 481.
Ejemplo 280. 1-{2-[4-(5-bencil-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
(i)
2-benciltiofeno
Se calentó a reflujo una disolución de 7,8 g (52 mmol) de NaI y 5 ml (43 mmol) de cloruro de bencilo en THF durante 2 h para formar yoduro de bencilo in situ y entonces se enfrió la reacción hasta t.a.. En un matraz aparte, se disolvieron 37 mg (0,87 mmol) de LiCl y 58 mg (0,43 mmol) de cloruro de cobre (II) en 5 ml de THF y se agitó a t.a. durante 5 min. para formar Li2CuCl4 in situ. Se acopló el matraz de reacción con yoduro de bencilo a un embudo de adición y se añadieron gota a gota 3 ml (3 mmol) de una disolución 1 M de bromuro de 2-tienilmagnesio en THF, seguido por la adición de la disolución de Li2CuCl4, y entonces se añadió la disolución de bromuro de 2tienilmagnesio restante (49 ml, 49 mmol) a una velocidad tal como para mantener la temperatura de la reacción : 40ºC y se agitó la disolución de reacción durante 2 h a t.a.. Se eliminó a vacío el THF, y se repartió el residuo entre 250 ml de Et2O y 150 ml de NH4Cl y se separó. Se trató la fase orgánica con 15 ml de piperidina y se agitó durante 18 h, entonces se lavó dos veces con HCl acuoso al 10% (p/v), se filtró, se concentró y se purificó el residuo de color rojo oscuro mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano puro para producir el compuesto del título. CG-EM (M)+ 174.
(ii)
4-(5-benciltiofen-2-il)-2-cloro-pirimidina
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-benciltiofeno y 2-cloropirimidina de manera análoga al ejemplo 255, etapa 1. EM (M+H)+ 287.
(iii) 1-{2-[4-(5-bencil-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
Se añadió una disolución al 10% (p/v) de 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona en MeOH (0,93 ml, 0,54 mmol) a un recipiente de microondas de 5 ml. Se evaporó el MeOH con una corriente de N2 para dejar un sólido aceitoso que se disolvió en 94 !l (0,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2 ml de iPrOH, a lo que se añadió 0,15 g (0,54 mmol) de 4-(5-benciltiofen-2-il)-2-cloropirimidina. Se calentó la disolución de reacción en un microondas hasta 170ºC durante 20 min. y entonces se dejó en reposo a t.a. durante 2 h para dar un precipitado que se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC prep. C-8 para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 422.
Ejemplo 281. 1-{2-[4-(5-bencil-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
(i)
4-(5-benciItiofen-2-il)-5-bromo-2-cloro-pirimidina:-
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-benciltiofeno y 5-bromo-2-cloropirimidina de manera análoga al ejemplo 255, etapa 1. EM (M+H)+ 365.
(ii)
1-{2-[4-(5-bencil-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-(5-benciltiofen-2-il)-5-bromo-2-cloro-pirimidina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3. EM (M+H)+ 500.
Ejemplo 282. 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(E,Z-1-estiril)tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona
(i)
2-(E,Z-1-estiril)tiofeno
Se suspendió una mezcla sólida de NaNH2 y bromuro de benciltrifenilfosfonio (5,0 g, 10 mmol) en 10 ml de THF y se enfrió en un baño de agua tibia antes de añadir 0,75 ml (8,0 mmol) de 2-tiofenocarboxaldehído a la mezcla de reacción. Tras 30 min. de agitación, se extinguió la reacción con 1 ml de NaOH acuoso al 40% (p/v) y se agitó durante 10 min., entonces se vertió en 350 ml de hexano, se filtró para eliminar el óxido de trifenilfosfina precipitado resultante y se eliminó a vacío el hexano para dar el compuesto del título como una mezcla 7:2 de isómeros E,Z. CG-EM (M)+ 186.
(ii)
2-cloro-4-[5-(E,Z-1-estiril)tiofen-2-il]pirimidina
Se prepararon los compuestos del título a partir de 2-(E,Z-1-estiril)tiofeno y 2-cloropirimidina de manera análoga al ejemplo 255, etapa 1. EM (M+H)+ 299.
(iii) 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(E,Z-1-estiril)tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona
Se prepararon los compuestos del título a partir de 2-cloro-4-[5-(E,Z-1-estiril)tiofen-2-il]pirimidina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3 para dar el isómero E puro: 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(E-1-estiril)tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona: EM (M+H)+ 434; y una mezcla 4:1 de isómeros E,Z: 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(E,Z-1estiril)tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2,4-diona: EM (M+H)+ 434.
Ejemplo 283. 5,5-dimetil-1-{2-[4-(5-fenetil-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2,4-diona
(i)
2-fenetil-tiofeno
Se trató una disolución de 0,50 g (2,7 mmol) de 2-(E,Z-1-estiril)tiofeno y 0,51 g (2,0 mmol) de yodo en 25 ml de AcOH bajo argón (Ar) con 0,97 ml (9,3 mmol) de una disolución acuosa al 50% (p/v) de H3PO2 y se calentó a 110ºC durante 3 h. Se enfrió la disolución de reacción hasta t.a., se diluyó con 200 ml de Et2O y se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado, Na2S2O3 acuoso saturado y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título. CG-EM (M)+ 188.
(ii)
2-cloro-4-(5-fenetil-tiofen-2-il)-pirimidina
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-fenetil-tiofeno y 2-cloropirimidina de manera análoga al ejemplo 255, etapa 1. EM (M+H)+ 301.
(iii) 5,5-dimetil-1-{2-[4-(5-fenetil-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-4-(5-fenetil-tiofen-2-il)-pirimidina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3. EM (M+H)+ 436.
Ejemplo 284. 1-(2-{5-bromo-4-[2-(feniltio)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-feniltiotiazol
Se trató una disolución de tiofenolato de sodio (0,61 g, 4,62 mmol) y 2-bromotiazol (0,38 ml, 4,2 mmol) en 20 ml de tolueno con 0,19 g (0,21 mmol) de Pd2dba3 y 0,12 g (0,21 mmol) de xantphos y se calentó a reflujo durante 10 min.. Se concentró la disolución en bruto sobre 5 g de gel de sílice y entonces se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 194.
(ii)
5-bromo-2-cloro-4-[2-(feniltio)tiazol-5-il]pirimidina
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-feniltiotiazol y 5-bromo-2-cloro-pirimidina de manera análoga al ejemplo 249, etapa 1. EM (M+H)+ 386.
(iii) 1-(2-{5-bromo-4-[2-(feniltio)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-bromo-2-cloro-4-[2-(feniltio)tiazol-5-il]pirimidina de manera análoga al ejemplo 280, Etapa 3. EM (M+H)+ 521.
Ejemplo 285. 1-[2-(5-bromo-4-{2-[hidroxi(fenil)metil]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-[fenil(trimetilsililoxi)metil]tiazol
Se agitó a t.a. una disolución pura de 1,0 ml (6,2 mmol) de 2-(trimetilsilil)tiazol y 0,63 ml (6,2 mmol) de benzaldehído durante 4 h para dar el compuesto del título. CG-EM (M)+ 263.
(ii)
5-bromo-2-cloro-4-{2-[fenil(trimetilsililoxi)metil]-tiazol-5-il}pirimidina
Se añadió una disolución de tBuLi 1,7 M en pentano (1,8 ml, 3,0 mmol) a una disolución con agitación de 0,80 g (3,0 mmol) de 2-[fenil(trimetilsililoxi)metil]tiazol en 25 ml de THF a -78ºC. Se agitó la disolución durante 10 min. a -78ºC antes de añadir 0,59 g (3,0 mmol) de 5-bromo-2-cloropirimidina. Se agitó la disolución de reacción durante 30 min. a -78ºC, entonces se extinguió mediante la adición de 1 ml de AcOH en 4 ml de MeOH. Se añadió 2,3dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona sólida (1,4 g, 6,1 mmol) y se calentó la disolución de reacción hasta 0ºC y se agitó durante 10 min. Se vertió entonces la disolución de reacción en 50 ml de una disolución 0,5 M de ascorbato de sodio, se diluyó con 100 ml de una disolución acuosa 1 M de Na2CO3. Se extrajo la disolución acuosa cuatro veces con CHCI3 y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 30% en hexano a EtOAc puro para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 456.
(iii) 1-[2-(5-bromo-4-{2-[hidroxi(fenil)metil]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona:-
Se calentó una disolución de 150 mg (0,33 mmol) de 5-bromo-2-cloro-4-{2-[fenil(trimetilsililoxi)-metil]-tiazol-5il}pirimidina, 85 mg (0,50 mmol) de 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona y N,N-diisopropiletilamina (0,17 ml, 0,99 mmol) en 4 ml de iPrOH y 1 mol de CHCl3 en un microondas hasta 170ºC durante 20 min. y entonces se trató con 0,75 ml de una disolución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF durante 10 min. a t.a.. Se concentró a vacío la disolución de reacción y se purificó el producto sólido en bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 75% en hexano a EtOAc al 100% para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 519.
Ejemplo 286. 1-[2-(5-bromo-4-{2-[metil(fenil)amino]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-(N-metil-N-fenilamino)tiazol
Se trató una disolución de 10 g (60 mmol) de N-metil-N-feniltiourea en 100 ml de tolueno con 7,2 ml (63 mmol) de dimetilacetal de cloroacetaldehído y se calentó a reflujo durante 12 h. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 30% en hexano a EtOAc al 80% en hexano para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 191.
(ii)
5-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-N-metil-N-feniltiazol-2-amina
Se añadió tBuLi (2,9 ml, disolución 1,1 M en pentano, 3,0 mmol) a una disolución con agitación de 0,52 g (2,8 mmol) de 2-(N-metil-N-fenilamino)tiazol en 10 ml de Et2O a -78ºC. Se agitó la disolución durante 30 min. a -78ºC antes de añadir 0,59 g (3,0 mmol) de 5-bromo-2-cloropirimidina y 10 ml de THF. Se agitó la disolución de reacción durante 30 min. a -78ºC, y entonces se extinguió mediante la adición de 5 ml de AcOH en 15 ml de MeOH. Se añadió 2,3dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona sólida (1,4 g, 6,1 mmol) y se calentó la disolución de reacción hasta 0ºC y se agitó durante 10 min., entonces se vertió en 100 ml de una disolución 0,5 M de ascorbato de sodio, se diluyó con 300 ml de agua y se retiró el producto en bruto mediante filtración y se lavó repetidamente con agua. Se formó la mezcla azeotrópica del residuo con tolueno y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 10% en hexano a EtOAc al 100% para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 383.
(iii) 1-[2-(5-bromo-4-{2-[metil(fenil)amino]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-N-metil-N-feniltiazol-2-amina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3. EM (M+H)+ 518.
Ejemplo 287. 1-[2-(5-bromo-4-{2-[metil(fenil)amino]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetil-2-oxo-2,5-dihidro-1HimidazoIolato de sodio
Se trató una suspensión de 0,14 g (0,27 mmol) de 1-[2-(5-bromo-4-{2-[metil(fenil)amino]tiazol-5-il}pirimidin-2ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona en 5 ml de MeOH con 0,54 ml (0,27 mmol) de una disolución 0,5 M de NaOMe en MeOH, se colocó en baño de sonicación durante 5 min., entonces se concentró a vacío y se evaporó conjuntamente con hexano y se secó a vacío a 60ºC durante 12 h para dar el compuesto del título. 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) mostró la pérdida esperada de NH; EM (M-Na+2H)+ 518.
Ejemplo 288. 1-[2-(5-fluoro-4-{2-[metil(fenil)amino]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-metil-N-feniltiazol-2-amina
Se añadió una disolución 1,6 M de tBuLi en heptano (1,6 ml, 2,6 mmol) a una disolución con agitación de 0,44 g (2,3 mmol) de 2-(N-metil-N-fenilamino)tiazol en 8 ml de THF a -78ºC. Se agitó la disolución durante 15 min. a -78ºC antes de añadir 0,24 ml (2,6 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina y 2 ml de THF. Se agitó la disolución de reacción durante 10 min. a -78ºC, entonces se extinguió mediante la adición de 1 ml de AcOH en 1 ml de MeOH. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona sólida (1,1 g, 4,6 mmol) y se calentó la disolución de reacción hasta 0ºC y se agitó durante 30 min., se vertió en 50 ml de una disolución 0,5 M de ascorbato de sodio, se diluyó con 200 ml de agua y se retiró el producto en bruto mediante filtración y se lavó repetidamente con agua. Se secó el residuo mediante evaporación conjunta con tolueno para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 321.
(ii)
1-[2-(5-fluoro-4-{2-[metil(fenil)amino]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-metil-N-feniltiazol-2-amina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3. EM (M+H)+ 456.
Ejemplo 289. 1-[2-(5-fluoro-4-{2-[(4-fluorofenil)(metil)amino]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona
(i)
1-(4-fluorofenil)-1-metiltiourea
Se trató una disolución de 3,8 g (50 mmol) de tiocianato de amonio en 100 ml de acetona con una disolución de 8,4 g (45 mmol) de cloruro de 4-nitrobenzoílo en 50 ml de acetona y se calentó la disolución de reacción a reflujo durante 15 min. Se retiró la disolución de reacción del calentamiento y se añadieron 5,2 g (41 mmol) de 4-fluoro-Nmetilanilina a una velocidad tal como para mantener el reflujo, entonces se reanudó el calentamiento durante 15 min. Se vertió la mezcla de reacción sobre 400 g de hielo para dar un aceite de color naranja que se separó y se solidificó dejándolo en reposo. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 1-(4-fluorofenil)-1metil-3-(4-nitrobenzoil)tiourea que se suspendió en 500 ml de MeOH y se trató con 2 ml (64 mmol) de hidrazina durante 18 h. Se retiró el subproducto 4-nitrobenzohidrazida mediante filtración y se eliminó a vacío el disolvente orgánico del producto. Se disolvió el residuo en 500 ml de EtOAc/CHCl3/MeOH 8:1:1 (v/v/v), se lavó tres veces con HCl acuoso al 10% (p/v), entonces se secó sobre una mezcla de MgSO4 sólido y Na2CO3 sólido, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado. EM (M+H)+ 185.
(ii)
N-(4-fluorofenil)-N-metiltiazol-2-amina
Se trató una disolución de 2,0 g (11 mmol) de 1-(4-fluorofenil)-1-metiltiourea en 20 ml de EtOH con 4,1 ml (33 mmol) de una disolución acuosa al 50% (p/v) de cloroacetaldehído y se calentó a reflujo durante 18 h. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 10% en hexano a EtOAc al 100% para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 209.
(iii) 5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-N-metiltiazol-2-amina
Se añadieron 8,4 ml (13 mmol) de una disolución 1,6 M de tBuLi en heptano a una suspensión con agitación rápida de 2,5 g (12 mmol) de N-(4-fluorofenil)-N-metiltiazol-2-amina en 50 ml de THF a -78ºC. Se agitó la disolución durante 1 min. a -78ºC antes de añadir 1,3 ml (13 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina. Se agitó la disolución de reacción durante 1 h a -78ºC, entonces se extinguió mediante la adición de 2 ml de MeOH. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano1,4-benzoquinona sólida (5,5 g, 24 mmol) y se agitó la disolución de reacción durante 1 h y entonces se añadieron 25 ml de NaOH acuoso al 10% (p/v). Se calentó la disolución de reacción hasta t.a. y se agitó 2 h, entonces se vertió en 500 ml de EtOAc y 200 ml de agua, se separó y se lavó la fase orgánica dos veces con NaHCO3 acuoso saturado, una vez con salmuera, se secó sobre de MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante MPLC prep. C-18 para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 339.
(iv) 1-[2-(5-fluoro-4-{2-[(4-fluorofenil)(metil)amino]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-fluoro-fenil)-N-metiltiazol-2-amina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3. EM (M+H)+ 474.
Ejemplo 290. 1-(2-[5-fluoro-4-{5-[(4-fluorofenil)(metil)amino]tiazoI-2-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona
(i)
N-(4-fluorofenil)-N-metiltiazol-5-amina
Se añadieron 5,0 g (40 mmol) de 4-fluoro-N-metilanilina y 3,6 ml (40 mmol) de 2-bromotiazol a una suspensión de 1,9 g (81 mmol) de NaH en 100 ml de DMF, y se agitó la suspensión durante la noche a t.a.. Se concentró a vacío la mezcla de reacción sobre 20 g de sílice y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 20% en hexano a EtOAc al 100% para dar el compuesto deseado. EM (M+H)+ 209.
(ii)
2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-N-metiltiazol-5-amina
Se añadieron 2,1 ml (5,3 mmol) de una disolución 2,5 M de nBuLi en hexano a una disolución con agitación de 1,0 g (4,8 mmol) de N-(4-fluorofenil)-N-metiltiazol-5-amina en 30 ml de THF a -78ºC. Se agitó la disolución durante 30 min. a -78ºC antes de añadir 0,61 ml (5,3 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina. Se agitó la disolución de reacción durante 1 h a -78ºC, entonces se extinguió mediante la adición de 0,83 ml (14 mmol) de AcOH. Se añadió una disolución de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,1 g, 4,8 mmol) en 5 ml de THF y se calentó la disolución de reacción hasta 0ºC y se agitó durante 10 min., entonces se vertió en 600 ml de agua y se recogió el producto sólido mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. EM (M+H)+ 339.
(iii) 1-(2-[5-fluoro-4-{5-[(4-fluorofenil)(metil)amino]tiazol-2-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-fluoro-fenil)-N-metiltiazol-5-amina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3. EM (M+H)+ 474.
Ejemplo 291. 1-(2-{5-bromo-4-[2-(4-fluorofenilamino)tiazol-5-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
(i)
N-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-(4-fluorofenil)tiourea de manera análoga al ejemplo 286, etapa 1. EM (M+H)+ 195.
(ii)
5-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina
Se añadieron 8,1 ml (12 mmol) de una disolución 1,5 M de tBuLi en heptano a una disolución con agitación de 1,1 g (5,5 mmol) de N-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina en 20 ml de THF a -20ºC. Se agitó la disolución durante 30 min. y entonces se enfrió hasta -78ºC antes de añadir 1,3 g (6,6 mmol) de 5-bromo-2-cloropirimidina. Se agitó la disolución de reacción durante 30 min. a -78ºC, entonces se extinguió mediante la adición de 0,2 ml de AcOH en 1 ml de MeOH. Se añadieron 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona sólida (10,4 g, 46 mmol) y 5 ml de MeOH y se calentó la disolución de reacción hasta 0ºC y se agitó durante 30 min., se vertió sobre 50 ml de una disolución 0,5 M de ascorbato de sodio, se diluyó con 200 ml de agua y se retiró el producto en bruto mediante filtración y se lavó repetidamente con agua. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 10% en hexano a EtOAc al 80% en hexano para dar el compuesto deseado. EM (M+H)+
387.
(iii) 1-(2-{5-bromo-4-[2-(4-fluorofenilamino)tiazol-5-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-fluoro-fenil)tiazol-2-amina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3. EM (M+H)+ 522/524.
Ejemplo 292. 1-(2-{5-fluoro-4-[2-(4-fluorofenilamino)tiazol-5-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina y 2-cloro-5-fluoropirimidina de manera análoga al ejemplo 291. EM (M+H)+ 460.
Ejemplo 293. 1-[2-(5-bromo-4-{2-[3-(trifluorometil)fenilamino]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona
(i)
N-[3-(trifluorometil)fenil]tiazol-2-amina
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-[3-(trifluorometil)fenil]tiourea de manera análoga al ejemplo 286, etapa 1. EM (M+H)+ 245.
(ii)
5-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina
Se añadieron 6,0 ml (6,3 mmol) de una disolución 1,1 M de t-BuLi en heptano a una disolución con agitación de 0,73 g (3,0 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]tiazol-2-amina en 10 ml de THF a -78ºC. Se agitó la disolución durante 30 min. y entonces se añadieron 0,64 g (3,3 mmol) de 5-bromo-2-cloropirimidina. Se agitó la disolución de reacción durante 30 min. a -78ºC, entonces se extinguió mediante la adición de 1 ml de AcOH en 5 ml de MeOH. Tras calentar hasta 0ºC, se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona sólida (1,4 g, 6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Entonces se vertió la disolución de reacción en 100 ml de una disolución 0,5 M de ascorbato de sodio, se diluyó con 300 ml de agua y se retiró el producto en bruto mediante filtración y se lavó repetidamente con agua. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 30% en hexano a EtOAc al 100% para dar el compuesto deseado. EM (M+H)+ 437.
(iii) 1-[2-(5-bromo-4-{2-[3-(trifluorometil)fenilamino]tiazol-5-il}pirimidin-2-ilamino)etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-fluoro-fenil)tiazol-2-amina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3. EM (M+H)+ 572.
Ejemplo 294. 1-{2-[5-fluoro-4-(2-{(4-fluorofenil)[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
N-(4-fluorofenil)-N-[2-(pirroIidin-1-il)etil]tiazol-2-amina
Se trató una disolución de 1,0 g (5,2 mmol) de N-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina en 25 ml de THF con 10,3 ml (10,3 mmol) de una disolución 1,0 M de NaHMDS en THF y 0,88 g (5,2 mmol) de clorhidrato de 1-(2cloroetil)pirrolidina y se calentó a reflujo durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción en 250 ml de EtOAc y se extrajo tres veces con HCl acuoso 1 M. Se llevaron los extractos ácidos combinados hasta pH 12 con una disolución al 10% (p/v) de Na2CO3 y se extrajo cinco veces con CHCl3. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío, y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc puro a MeOH al 20% en EtOAc para dar el compuesto deseado. EM (M+H)+ 292.
(ii)
5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]tiazol-2-amina
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4-fluorofenil)-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-tiazol-2-amina de manera análoga al ejemplo 289, etapa 3. EM (M+H)+ 422.
(iii) 1-{2-[5-fluoro-4-(2-{(4-fluorofenil)[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino]etil}-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-fluoro-fenil)-N-[2-(pirrolidin-1il)etil]tiazol-2-amina de manera análoga al ejemplo 280, etapa 3. EM (M+H)+ 557.
Ejemplo 295. 3-bencil-1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se calentó hasta 110ºC una suspensión de 50 mg (0,11 mmol) de 1-{2-[4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona, 22 mg (0,13 mmol) de bencenosulfinato de sodio, 3 mg (0,0027 mmol) de Pd2dba3, 3,5 mg (0,00547 mmol) de xantphos, 71 mg (0,22 mmol) de carbonato de cesio, 34 mg (0,109 mmol) de cloruro de N-bencil-tri-n-butilamonio y 0,22 ml de una disolución 1 M de tBuOK en t-BuOH en 3 ml de tolueno en un microondas durante 10 min. Se eliminó a vacío el tolueno y se purificó el residuo mediante HPLC prep. C-8 para dar el compuesto del título. EM (M+H)+ 548.
Ejemplo 296. (4-fIuorofenil)(tiazol-2-il)metanona Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoílo (3 ml, 25,4 mmol) a 2-(trimetilsilil)tiazol (2 ml, 12,7 mmol) en diclorometano (70 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a t.a.. Se evaporó a presión reducida el diclorometano, y se purificó el producto en bruto en una columna de gel de sílice de fase normal con acetato de etilo al 0-40% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco (2,050 g, rendimiento del 77%); EM (M+H)+ 208.
Ejemplo 297. 1-(4-fIuorofenil)-1-(tiazol-2-il)etanol
Se enfrió hasta 0ºC una disolución de (4-fluorofenil)(tiazol-2-il)metanona (1,05 g, 5,07 mmol) en dietil éter (50 ml) y se trató con bromuro de metilmagnesio (1,85 ml, 3,0 M en Et2O, 5,57 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se extinguió la reacción con disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con dietil éter (2 x 30 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un residuo aceitoso de color marrón (1,052 g, rendimiento del 93%). EM (M+H)+ 224.
Ejemplo 298. 2-(1-(4-fluorofenil)etil)tiazol
Se calentó hasta 60ºC una mezcla de yodo (856 mg, 3,37 mmol), ácido hipofosforoso (3,152 ml, 20,22 mmol) y ácido acético (40 ml) hasta que la mezcla de reacción se volvió transparente. Se añadió 1-(4-fluorofenil)-1-(tiazol-2il)etanol (1,05 g, 5,07 mmol) a la disolución y se calentó hasta 80ºC la mezcla de reacción durante la noche. Tras enfriarla hasta t.a., se neutralizó la mezcla de reacción con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo el producto en bruto con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 0-40% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un residuo aceitoso de color marrón (351 mg, rendimiento del 50%). EM (M+H)+ 208.
Ejemplo 299. 5-bromo-2-cloro-4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)tiazol-5-il)-pirimidina
Se enfrió hasta -78ºC una disolución de 2-(1-(4-fluorofenil)etil)tiazol (200 mg, 0,966 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y se trató con terc-butil-litio (0,622 ml, disolución 1,7 M en pentano, 1,06 mmol) añadido gota a gota. Se añadió 5-bromo-2-cloropirimidina (205,5 mg, 1,06 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante otros 30 min. antes de extinguir con 1 ml de ácido acético en 5 ml de metanol. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (468 mg, 2,06 mmol) a la reacción tras enfriar hasta 0ºC, se agitó durante 20 min., se diluyó con ascorbato de sodio (0,5 M, 100 ml) y agua (300 ml). Se extrajo el producto en bruto de la fase acuosa con cloroformo (3 x 75 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 0-40% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo (177 mg). EM (M+H)+ 398/400.
Ejemplo 300. 1-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 24. EM (M+H)+ 533/535.
Ejemplo 301. 2-(4-fluorobencil)tiazol
Preparado de manera análoga al ejemplo 298. EM (M+H)+ 194.
Ejemplo 302. 5-bromo-2-cloro-4-((4-flurofenil)tiazol-2-il)metil)pirimidina
Preparado de manera análoga al ejemplo 299. EM (M+H)+ 384/386.
Ejemplo 303. 1-(2-(5-bromo-4-((4-fluorofenil(tiazol-2-il)metil)pirimidin-2-il-amino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 300. EM (M+H)+ 519/521.
Ejemplo 304. 1-(5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)tiazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)-etanol
Preparado de manera análoga al ejemplo 299. EM (M+H)+ 354.
Ejemplo 305. 1-(2-(5-fluoro-4-(2-(1-(4-fluorofenil)-1-hidroxietil)tiazol-5-il)-pirimidin-2-ilaminoetil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 300. EM (M+H)+ 489.
Ejemplo 306. N-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina
Se añadieron 1-(4-fluorofenil)tiourea (2,00 g, 11,7 mmol) y 2-cloroacetaldehído(3,72 ml, 58,6 mmol) en etanol anhidro (5 ml) vial de microondas. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC en un reactor de microondas durante 20 min. Tras enfriamiento, se añadió acetato de etilo (2 ml) a la mezcla de reacción del producto en bruto y cristalizó producto puro. Se retiró éste por filtración, se lavó con hexano y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino de color marrón, 1,568 g. EM (M+H)+ 195.
Ejemplo 307. 3-((4-fluorofenil)(tiazoI-2-il)amino)propan-1-ol
Se puso a reflujo durante 3 h una mezcla de N-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina (6,00 g, 30,0 mmol), 3-cloropropanol (3,87 ml, 46,4 mmol), hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio (1,05 g, 3,09 mmol) en tolueno (100 ml) y NaOH (al 40% p/v en agua) (20 ml). Tras enfriamiento, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (4 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida con EtOAc al 50-80% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón, 3,287 g. EM (M+H)+ 253.
Ejemplo 308. 3-((5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)tiazoI-2-il(4-fluorofenil)-amino)propan-1-ol
Se preparó 3-((5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)tiazol-2-il(4-fluorofenil)amino)propan-1-ol con 2 equivalentes de tercbutil-litio de manera análoga al ejemplo 299. EM (M+H)+ 383.
Ejemplo 309. 1-(2-(5-fluorofenil)(3-hidroxipropil)amino)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 300. EM (M+H)+ 518.
Ejemplo 310. 1-(2-(5-fluoro-4-(2-((4-fluorofenil)(3-(piperazin-1-il)propil)amino)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se trató 1-(2-(5-fluorofenil)(3-hidroxipropil)amino)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (325 mg, 0,628 mmol) en NMP (5 ml) a 0ºC con cloruro de metanosulfonilo (280 mg, 0,386 mmol) y se agitó durante 3 h. Se añadieron piperazina (166,2 mg, 1,93 mmol) y NaI (20 mg) y se agitó la reacción a t.a. durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción en bruto con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (3 x 40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con metanol al 0-80% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color marrón claro, 3,3 mg. EM (M+H)+ 586.
Ejemplo 311. 1-(2-(5-fluoro-4-(2-((4-fluorofenil)(3-morfolinopropil)amino)-tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 310. EM (M+H)+ 587.
Ejemplo 312. 1-(2-(4-(2-(aliI(4-fluorofeniI)amino)tiazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-iIamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
Aislado como un subproducto del ejemplo 311. EM (M+H)+ 500.
Ejemplo 313. 5,5-dimetil-1-(2-((4-(3-fenil-2-tienil)-2-pirimidinil)amino)etil)-2,4-imidazolidindiona
(i)
1-(3-feniltiofen-2-il)etanona y 1-(4-feniltiofen-2-il)etanona
Se enfrió una disolución de 3-feniltiofeno (3,10 g, 19,3 mmol) y cloruro de acetilo (1,38 ml, 23,2 mmol) en diclorometano (50 ml) hasta 0ºC. Se añadió cloruro de aluminio (III) (2,58 g,19,3 mmol) en varias porciones para controlar una exotermia de otra manera vigorosa. Tras completarse la adición, se retiró el baño y se dejó agitar la reacción a la temperatura ambiental durante 2 h. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso saturado y se separaron las fases Se lavó la fase orgánica con otra porción de disolución de NaHCO3 y salmuera. Se concentró a vacío la disolución en diclorometano resultante y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc al 1-5%/hexanos para proporcionar 1,62 g (rendimiento del 41%) de 1-(3-feniltiofen-2-il)etanona y 1,13 g (rendimiento del 29%) de 1-(4-feniltiofen-2-il)etanona que eran ambos espectroscópicamente idénticos a los compuestos de la bibliografía (véase la referencia: Acta Chemica Scandinavica (1947-1973) 1970, 24, págs. 99-104.)
(ii)
3-(dimetilamino)-1-(3-feniltiofen-2-il)prop-2-en-1-ona
Se disolvió 1-(3-feniltiofen-2-il)etanona en dimetilacetal de dimetilformamida (6,0 ml) y se calentó hasta 100ºC durante 40 h. Se redujo la temperatura hasta 90ºC y se continuó calentando durante unas 60 h adicionales tras las que se concentró a vacío la mezcla para proporcionar la amida viníloga en bruto con rendimiento cuantitativo. EM (M+H)+ 258.
(iii) 5,5-dimetil-1-(2-((4-(3-fenil-2-tienil)-2-pirimidinil)amino)etil)-2,4-imidazolidindiona
Se calentó hasta reflujo un matraz cargado con 3-(dimetilamino)-1-(3-feniltiofen-2-il)prop-2-en-1-ona (52 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de 1-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etil)guanidina (100 mg, 0,40 mmol) e hidróxido de sodio (40 mg, 1,0 mmol) e IPA (3,0 ml) bajo nitrógeno. Tras 18 h, se dejó enfriar la mezcla de reacción y entonces se diluyó con diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica y se lavó con una porción de agua y dos porciones de salmuera. Entonces se concentraron las fases orgánicas y se purificó mediante CCF preparativa que se eluyó con MeOH al 3%/diclorometano para proporcionar el producto (27 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 33%). EM (M+H)+
408.
Ejemplo 314. 5,5-dimetil-1-(2-((4-(4-feniI-2-tienil)-2-pirimidiniI)amino)etil)-2,4-imidazolidindiona
Preparado a partir de 1-(4-feniltiofen-2-il)etanona, el otro producto regioisomérico aislado en el ejemplo 313, etapa (i), de forma análoga al ejemplo 313. EM (M+H)+ 408.
Ejemplo 315. 1-(2-(4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)-3-feniltiofen-2-il)pirimidin-2-iIamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-(1,1-dimetoxietil)-3-feniltiofeno
Se disolvió 1-(4-feniltiofen-2-il)etanona (1,33 g, 6,57 mmol) en MeOH y se trató con ortoformiato de trimetilo (1,44 ml, 13,2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,050 g). Se agitó la disolución resultante a la temperatura ambiental durante 16 h, tiempo en el que se repartió la disolución entre Et2O y disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se separó la fase orgánica y se lavó con dos porciones de agua y tres porciones de salmuera, entonces se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se usó sin purificación adicional el semisólido de color blanco resultante. EM (M+H)+ 249.
(ii)
1-(5-(4-fluorofeniltio)-3-feniltiofen-2-il)etanona
Bajo una atmósfera inerte en un matraz de fondo redondo equipado con un septo y una barrita de agitación magnética, se disolvió 2-(1,1-dimetoxietil)-3-feniltiofeno (1,60 g, 6,44 mmol) en THF (30 ml) y se enfrió la disolución hasta -78ºC antes de añadir gota a gota n-BuLi 2,5 M (3,1 ml, 7,7 mmol). Se mantuvo la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h y entonces se añadió 1,2-bis(4-fluorofenil)disulfano puro (1,5 ml, 7,7 mmol) en porciones mediante jeringa [reactivo preparado mediante la agitación de una disolución etanólica de 4-fluorobencenotiol y carbonato de potasio en exceso en un matraz abierto durante 24 h seguido por concentración a vacío y secado sobre MgSO4]. Tras 20 min., se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiental y se trató con NaHCO3 acuoso saturado y Et2O. Se separó la fase orgánica y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, H2O y salmuera. Se eliminaron a vacío los disolventes orgánicos y entonces se disolvió el residuo en CHCl3 (30 ml). Se trató la disolución con TFA al 5% /H2O (10 ml) y se agitó vigorosamente durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre CH2Cl2 y H2O, entonces se separó la fase orgánica y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, H2O y salmuera. Se secó la disolución sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1-(5-(4-fluorofeniltio)-3-feniltiofen-2-il)etanona (2,02 g, rendimiento del 95%) como un aceite de color amarillo. EM (M+H)+ 329.
(iii) 1-(2-(4-(5-(4-fluorofeniltio)-3-feniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado a partir de 1-(5-(4-fluorofeniltio)-3-feniltiofen-2-il)etanona de forma análoga al ejemplo 313. EM (M+H)+
534.
(iv) 1-(2-(4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)-3-feniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se disolvió 1-(2-(4-(5-(4-fluorofeniltio)-3-feniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (0,100 g, 0,188 mmol) en acetona (3,0 ml) y se trató con una disolución de OxoneTM (0,346 g, 0,563 mmol) en H2O (1,5 ml). Se pudo agita la mezcla de reacción a la temperatura ambiental durante la noche y entonces se diluyó con 10 ml de H2O. Se filtró la suspensión y se lavó el precipitado con porciones adicionales de H2O. Se secó al aire el sólido y entonces se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, Se eluyó con MeOH al 1-10%/diclorometano para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo brillante. EM (M+H)+ 566.
Ejemplo 316. 1-(2-(4-(3-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
Preparado a partir de 3-yodotiofeno de forma análoga al ejemplo 313. EM (M+H)+ 458.
Ejemplo 317. 1-(2-(4-(3-bromofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
Preparado a partir de 3-bromotiofeno de forma análoga al ejemplo 313. EM (M+H)+ 410/412.
Ejemplo 318. 1-(2-(4-(3-(4-metoxifenil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
1-(3-(4-metoxifenil)tiofen-2-il)etanona
Se cargó un matraz con 1-(3-bromotiofen-2-il)etanona (1,00 g, 4,88 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (0,740 g, 4,88 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,17 g, 0,15 mmol), dimetoxietano (50 ml), y Na2CO3 acuoso 2 N (7,3 ml) y entonces se calentó hasta 80ºC durante 7 h. En ese tiempo se vertió la mezcla de reacción en H2O y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc al 5-15%/hexanos para proporcionar el producto (0,50 g, 2,2 mmol). EM (M+H)+ 233.
(ii)
1-(2-(4-(3-(4-metoxifenil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se convirtió 1-(3-(4-metoxifenil)tiofen-2-il)etanona en 1-(2-(4-(3-(4-metoxifenil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona usando procedimientos análogos a los del ejemplo 313. EM (M+H)+ 438.
Ejemplo 319. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(3-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)imidazolidin-2,4-diona
Se convirtió 1-(3-metiltiofen-2-il)etanona en 5,5-dimetil-1-(2-(4-(3-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin2,4-diona usando procedimientos análogos a los del ejemplo 313. EM (M+H)+ 346.
Ejemplo 320. 1-(2-(4-(3,4-dibromotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se convirtió 3,4-dibromotiofeno en 1-(2-(4-(3,4-dibromotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona usando procedimientos análogos a los del ejemplo 313. EM (M+H)+ 488.
Ejemplo 321 1-(2-(4-(4-bromo-3-feniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se convirtió 1-(3,4-dibromotiofen-2-il)etanona en 1-(4-bromo-3-feniltiofen-2-il)etanona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 318, etapa 1. Se elaboró adicionalmente este compuesto para dar 1-(2-(4-(4-bromo-3feniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona usando procedimientos análogos a los del ejemplo 313. EM (M+H)+ 486/488.
Ejemplo 322. 1-(2-(4-(3-(3-hidroxifenil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se calentó hasta 155ºC un recipiente de reacción sellado cargado con 1-(2-(4-(3-bromofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (50 mg, 0,12 mmol), ácido 3-hidroxifenilborónico (34 mg, 0,24 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,0 mg, 0,0060 mmol), dimetoxietano/EtOH/H2O (7:2:3, 1,25 ml) y Na2CO3 acuoso 2 N (0,18 ml) durante 20 min. en un reactor de microondas de Personal Chemistry. Una vez completa, se vertió la mezcla de reacción en H2O y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en capa fina preparativa, eluyendo con MeOH al 5%/diclorometano para proporcionar el producto como un sólido de color blanco. EM (M+H)+ 424.
Ejemplo 323. 2-(2-((2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-1-imidazolidinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-3-tiofenocarbonitrilo
Se cargó un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de nitrógeno y condensador de reflujo con 1-(2-(4(3-bromotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazol-idin-2,4-diona (50 mg, 0,12 mmol), cianuro de cobre (I) (33 mg, 0,36 mmol) y DMF seca (2 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo (temperatura del baño de 160ºC). Tras 4 h, se retiró el recipiente de reacción del baño de aceite y se dejó enfriar hasta aproximadamente 70ºC y se vertió en una suspensión con agitación de cloruro de hierro (III) (0,28 g, 1,70 mmol) en HCl acuoso 1,7 N (5,0 ml). Se mantuvo la mezcla combinada a 60-70ºC durante 30 min., tiempo en el que se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiental y se extrajo con tres porciones de 15 ml de diclorometano. Se lavaron los extractos combinados con dos porciones de 40 ml de HCl acuoso 6 N, NaHCO3 acuoso saturado y H2O, entonces se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación cromatográfica mediante CCF preparativa, eluyendo con MeOH al 8%/diclorometano, y la posterior cristalización en EtOAc proporcionó el producto como un sólido de color blanco. EM (M+H)+ 357.
Ejemplo 324. 5,5-dimetil-1-(2-((4-(3-(trifluorometil)-2-tienil)-2-pirimidinil)amino)etil)-2,4-imidazolidindiona
Se calentó hasta 80ºC un tubo sellado cargado con 1-(2-(4-(3-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona (0,300 g, 0,656 mmol), yoduro de cobre (I) (0,275 g, 1,44 mmol), fluoruro de potasio secado por pulverización (0,075 g, 1,3 mmol), trietil(trifluorometil)silano (0,25 ml, 1,3 mmol), DMF (1,0 ml) y NMP (1,0 ml) y se dejó agitar durante 72 h. En ese tiempo, se diluyó la mezcla con 20 ml de diclorometano y se filtró. Entonces se purificó el filtrado de color verde pálido a través de Celite y se lavó la capa con MeOH al 10%/diclorometano y H2O. Se eliminaron a vacío los disolventes orgánicos de la mezcla bifásica y entonces se repartió el residuo acuoso entre diclorometano y H2O. Se separó la fase orgánica, se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con MeOH al 1-6%/diclorometano para proporcionar el producto como un sólido de color blanco. EM (M+H)+ 400.
Ejemplo 325. 5-(2-((2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-1-imidazolidinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-4-fenil-3-tiofenocarbonitrilo
Se convirtió 1-(2-(4-(4-bromo-3-feniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona preparado en el ejemplo 321 en 5-(2-((2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-1-imidazolidinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-4-fenil-3-tiofenocarbonitrilo mediante el mismo método usado en el ejemplo 323. EM (M+H)+ 433.
Ejemplo 326. 5-(2-((2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-1-imidazolidinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-2-((4fluorofenil)sulfanil)-3-tiofenocarbonitrilo
(i) carbonotritioato de bis(4-fluorofenilo)
Se añadió 4-fluorobencenotiol (5,00 ml, 46,7 mmol) a una suspensión con agitación de tiocarbonildiimidazol (4,16 g, 23,5 mmol) en THF (30 ml). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 2 h, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y H2O. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se eliminaron a vacío los disolventes orgánicos para proporcionar un aceite de color naranja que cristalizó al dejarlo en reposo. EM (M+H)+ 298.
(ii) 2-ciano-3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanoditioato de 4-fluorofenilo
Se añadió el tritiocarbonato (0,644 g, 2,15 mmol) de la etapa (i) a una suspensión con agitación de hidruro de sodio (0,165 g, 0,412 mmol) en benceno (2,0 ml). Entonces, se añadió 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo (0,320 g, 1,96 mmol) como una disolución en benceno (2,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 min., entonces se añadió lentamente DMF (2,0 ml). Después de que la adición fuese completa, se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 30 min. y entonces se dejó enfriar hasta la temperatura ambiental antes de repartirse entre H2O y Et2O. Se separó la fase acuosa y se lavó con dos porciones adicionales de Et2O, entonces se acidificó con HCl acuoso 2 N. Entonces se extrajo la fase acuosa ácida con dos porciones de EtOAc, que se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 25-100%/hexanos para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo (0,20 g, 0,60 mmol, rendimiento del 31%). EM (M-H) 332.
(iii) 5-acetil-4-(4-fluorofenil)-2-(4-fluorofeniltio)tiofeno-3-carbonitrilo
Se añadió cloroacetona (0,100 ml, 1,26 mmol) gota a gota a una suspensión con agitación de carbonato de potasio (0,210 g, 1,52 mmol) y 2-ciano-3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanoditioato de 4-fluorofenilo (0,20 g, 0,60 mmol) de la etapa (ii) en DMF (2,5 ml). Se aumentó la temperatura de reacción hasta 50ºC durante 50 min. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con Et2O y H2O. Se separó la fase orgánica y se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0,75-15%/hexanos para proporcionar el producto como un aceite de color amarillo (102 mg, 0,27 mmol, rendimiento del 46%). EM (M-H)-370.
(iv) 5-(2-((2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-1-imidazolidinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-2-((4-fluorofenil)sulfanil)-3tiofenocarbonitrilo
Se convirtió 5-acetil-4-(4-fluorofenil)-2-(4-fluorofeniltio)tiofeno-3-carbonitrilo de la etapa (iii) en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo 313. EM (M+H)+ 577.
Ejemplo 327. 1-(2-(5-bromo-4-(5-cloro-4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
(2-clorotiofen-3-il)metanol
Se disolvió ácido 2-clorotiofeno-3-carboxílico (0,835 g) obtenido a partir de 3-bromo-2-clorotiofeno mediante un procedimiento de la bibliografía establecido (Journal of Heterocyclic Chemistry 1976, 13, pág. 1099) en THF (5,00 ml). Se enfrió la disolución con agitación hasta 0ºC y se trató con una adición lenta de borano en THF (1,0 M, 6,68 ml, 6,68 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiental durante la noche. Tras un total de 16 h, se trató la mezcla de reacción con MeOH (10 ml) y se dejó agitar durante una hora adicional. Se eliminaron a vacío los disolventes y se concentró el residuo dos veces más en disolución metanólica. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 10-50%/hexanos, proporcionó el producto como un aceite incoloro (0,698 g, 4,72 mmol, rendimiento del 92%). EM (M-OH)+ 131.
(ii)
(2-clorotiofen-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
Se disolvió (2-clorotiofen-3-il)metanol (0,698 g, 4,72 mmol) de la etapa (i) en THF (5,0 ml) y se trató sucesivamente con cloruro de p-toluenosulfonilo (0,989 g, 5,19 mmol) y trietilamina (0,79 ml, 5,66 mmol). Se dejó agitar la reacción durante 18 h a la temperatura ambiental, tiempo en el que se añadió dimetilamina (2 M en THF, 4,72 ml, 9,44 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó la suspensión cada vez más turbia durante 2 h antes de repartirse entre Et2O y NaHCO3 acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, entonces se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar la amina pura como un aceite incoloro (0,512 g, 2,91 mmol, rendimiento del 62%). EM (M+H)+ 176.
(iii) 1-(2-(5-bromo-4-(5-cloro-4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona:
Se convirtió (2-clorotiofen-3-il)-N,N-dimetilmetanamina de la etapa (ii) en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo 24. EM (M+H)+ 501/503.
Ejemplo 328. 1-(2-((5-bromo-4-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etil)-2-tienil)-2-pirimidinil)amino)etil)-5,5-dimetil-2,4imidazolidindiona:
(i)
2-(2-bromotiofen-3-il)acetonitrilo
Se añadió ácido perclórico (0,025 ml, 0,28 mmol) a una suspensión con agitación rápida de N-bromosuccinimida (5,06 g, 28,4 mmol) y 2-(tiofen-3-il)acetonitrilo (3,50 g, 28,4 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml). Tras 4 h a temperatura ambiente, se trató la mezcla de reacción con NaHCO3 sólido (100 mg, 1,2 mmol), entonces se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 2-15%/hexanos para proporcionar 2-(2-bromotiofen-3-il)acetonitrilo puro como un aceite de color verde pálido (2,44 g, 12,1 mmol, rendimiento del 43%). EM (M+H)+ 202/204.
(ii)
2-(2-bromotiofen-3-il)etanamina
Se añadió lentamente 2-(2-bromotiofen-3-il)acetonitrilo (1,44 g, 7,13 mmol) a una disolución con agitación de borano en THF (1,0 M, 15,7 ml, 15,7 mmol). Entonces se calentó la mezcla hasta reflujo durante 14 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiental antes de destruirse el borano residual mediante la adición gota a gota cuidadosa de MeOH (10 ml). Cuando se completó la extinción, se burbujeó gas de HCl a través de la disolución durante 20 min. y entonces se eliminó a vacío el disolvente. Se disolvió el residuo de nuevo en MeOH (20 ml) y se concentró dos veces más. Se disolvió el sólido de color blanco resultante en una mezcla bifásica de diclorometano y NaOH acuoso 1 N. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite incoloro (1,34 g, 6,50 mmol, rendimiento del 92%). EM (M+H)+ 206/208.
(iii) 2-(2-bromotiofen-3-il)-N,N-dimetiletanamina
Se disolvió la amina primaria (1,34 g, 6,50 mmol) de la etapa (ii) en THF (14 ml) y se trató con formaldehído (acuoso al 37%, 1,46 ml, 19,5 mmol). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,13 g, 19,5 mmol) a la disolución con agitación en porciones de modo que minimizase la efervescencia y la exotermia. 5 min. después de que se completase la adición del hidruro, se diluyó la reacción con NaHCO3 acuoso saturado. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con tres porciones de Et2O. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. Se disolvió el residuo en MeOH (4 ml) y se aplicó la disolución a cartuchos de resina de intercambio iónico SCX precargados (4 x 5 g) que previamente se habían acondicionado con MeOH seguido por agua. Se lavó la resina con agua (10 ml) seguido por MeOH (20 ml), y entonces se eluyó el producto con NH3 2 M en MeOH (20 ml). Se concentraron a vacío las fracciones combinadas del producto puro para proporcionar el producto como un aceite incoloro. (1,12 g, 4,78 mmol, rendimiento del 74%). EM (M+H)+ 234/236.
(iv) 1-(2-((5-bromo-4-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etil)-2-tienil)-2-pirimidinil)amino)etil)-5,5-dimetil-2,4imidazolidindiona
Se convirtió 2-(2-bromotiofen-3-il)-N,N-dimetiletanamina de la etapa (iii) en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo 24. EM (M+H)+ 559/561/563.
Ejemplo 329. 1-(2-((5-bromo-4-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)etil)-2-tienil)-2-pirimidinil)amino)etil)-5,5-dimetil-2,4imidazoIidindiona
(i)
2-(2-clorotiofen-3-il)acetonitrilo
Se añadió ácido perclórico (0,070 ml, 0,81 mmol) a una suspensión con agitación rápida de N-clorosuccinimida (10,8 g, 81,2 mmol) y 2-(tiofen-3-il)acetonitrilo (10,0 g, 81,2 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml). Tras 3 h a temperatura ambiente, se trató la mezcla de reacción con NaHCO3 sólido (300 mg, 3,6 mmol), entonces se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 5-15%/hexanos para proporcionar 2-(2-clorotiofen-3-il)acetonitrilo puro como un aceite de color amarillo pálido (4,23 g, 26,8 mmol, rendimiento del 33%). EM (M+H)+ 158/160.
(ii)
1-(2-((5-bromo-4-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)etil)-2-tienil)-2-pirimidinil)amino)etil)-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindiona
Se convirtió 2-(2-clorotiofen-3-il)-N,N-dimetiletanamina de la etapa (i) en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo 328. EM (M+H)+ 515/517.
Ejemplo 330. 1-(2-(5-bromo-4-(3-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se convirtió 3-yodotiofeno en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo 24. EM (M+H)+ 536/538.
Ejemplo 331. 1-(2-(5-bromo-4-(4-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado como una mezcla con 1-(2-(5-bromo-4-(3-yodotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona en el ejemplo 329 y separado mediante HPLC. EM (M+H)+ 536/538.
Ejemplo 332. 1-(2-(4-(3-bromo-5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i) 2,3-dibromo-5-clorotiofeno
Se trató una disolución de 2,3-dibromotiofeno (7,23 g, 29,9 mmol) en tetracloruro de carbono (15,0 ml) con Nclorosuccinimida (4,79 g, 35,9 mmol) y ácido perclórico al 70% (0,26 ml, 3,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiental durante 96 h, entonces se trató con NaHCO3 sólido (1,0 g, 12 mmol) y se filtró. Se lavó la torta de filtración con diclorometano y se concentraron a vacío las fracciones orgánicas combinadas. Se cargó el residuo sobre una capa de sílice (100 g de SiO2, diámetro de 8 cm) y se eluyó con hexanos. Se aisló el producto como una mezcla 7,7:1 con el material de partida. 1H-RMN : 8 (CDCl3, 400 MHz) 6,77 (1 H, s).
(ii) 1-(2-(4-(3-bromo-5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se convirtió 2,3-dibromo-5-clorotiofeno de la etapa (i) en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo 24. EM (M+H)+ 444/446.
Ejemplo 333. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
1-(2-(tiofen-3-il)etil)pirrolidina
Se enfrió hasta 0ºC una disolución con agitación de 1-(2-(tiofen-3-il)etil)pirrolidina (8,74 ml, 78,0 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (14,9 g, 78,0 mmol) en diclorometano (100 ml) y se trató con trietilamina (13,1 ml, 94,0 mmol). Tras 15 min., se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temp. ambiental y se agitó durante 5 h adicionales antes de añadir pirrolidina (14,3 ml, 172 mmol) en una porción. Entonces se agitó la suspensión resultante durante otras 16 h y entonces se repartió entre H2O y diclorometano. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 usando HCl acuoso concentrado. Se extrajo adicionalmente la fase orgánica con tres porciones de HCl acuoso 1 N. Entonces se extrajeron las fases acuosas combinadas con NaOH acuoso 10 N con el fin de elevar el pH de la disolución por encima de 12. Entonces se extrajo la disolución acuosa básica con tres porciones de diclorometano, se secó sobre MgSO4, y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con (amoniaco 0,5 M en MeOH) al 1-5%/diclorometano para proporcionar el producto como un aceite incoloro (7,1 g, 39 mmol, rendimiento del 50%). EM (M+H)+ 182.
(ii)
(4-fluorofenil)(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiofen-2-il)metanol
Se enfrió hasta -78ºC una disolución de 1-(2-(tiofen-3-il)etil)pirrolidina (1,0 g, 5,5 mmol) en THF (11,0 ml) en un baño de nieve carbónica-acetona antes de la adición gota a gota de disolución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 2,4 ml, 6,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h y entonces se añadió gota a gota p-fluorobenzaldehído puro (0,65 ml, 6,1 mmol) mediante jeringa. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente durante 16 h y posteriormente se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Se purificó el residuo restante tras la eliminación a vacío de los disolventes mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto de alquilación deseado como un sólido de color blanco (353 mg, 1,16 mmol, rendimiento del 21%). EM (M+H)+ 306.
(iii) 1-(2-(2-(4-fluorobencil)tiofen-3-il)etil)pirrolidina
Se redujo (4-fluorofenil)(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiofen-2-il)metanol de la etapa (ii) con yoduro de trimetilsililo según el procedimiento publicado (véase la referencia: Tetrahedron 1995, 51 (41), 11043-11062.) Se cargó un matraz de tres bocas seco equipado con un embudo de adición y una entrada de nitrógeno con yoduro de sodio (0,87 g, 5,8 mmol) y acetonitrilo (5,0 ml). Entonces, se añadió clorotrimetilsilano (0,73 ml, 5,8 mmol) mediante jeringa y se dejó agitar la mezcla de reacción a la temperatura ambiental durante aproximadamente 15 min. En ese tiempo, se enfrió hasta 0ºC la mezcla de color amarillo brillante y se añadió gota a gota una disolución de (4-fluorofenil)(3-(2-(pirrolidin-1il)etil)tiofen-2-il)metanol (353 mg, 1,16 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante el transcurso de una hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente a lo largo de 16 h y entonces se volvió a enfriar por debajo de 5ºC antes del tratamiento final. Se añadió una disolución de NaOH (5 N, 1,5 ml, 7,5 mmol) y se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a. antes de diluirla con EtOAc y se agitó durante unos 10 min. adicionales. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con otra porción de EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución de Na2S2O3·5H2O acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con (amoniaco 0,5 M en MetOH) al 110%/diclorometano para proporcionar el producto como un aceite de color amarillo pálido (160 mg, 0,56 mmol, rendimiento del 48%). EM (M+H)+ 290.
(iv) 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se convirtió 1-(2-(2-(4-fluorobencil)tiofen-3-il)etil)pirrolidina de la etapa (iii) en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo 24. EM (M+H)+ 615/617.
Ejemplo 334. 1-(2-(5-bromo-4-(5-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
1-(2-(2-clorotiofen-3-il)etil)pirrolidina
Se trató una disolución de clorhidrato de 2-(2-clorotiofen-3-il)etanamina (3,00 g, 15,1 mmol, preparada tal como se describe en el ejemplo 329) en acetonitrilo (30 ml) con carbonato de potasio anhidro (7,50 g, 54,3 mmol), yoduro de sodio (5,45 g, 36,4) y 1,4-dibromo-butano (2,2 ml, 18 mmol). Se calentó hasta reflujo la suspensión resultante durante 18 h, entonces se enfrió, se filtró y se concentró para dar un aceite de color marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con (amoniaco 0,5 M en MeOH) al 1-5%/diclorometano proporcionó el producto como un aceite incoloro (0,45 g, 2,09 mmol, rendimiento del 14%). EM (M+H)+ 216.
(ii)
1-(2-(5-bromo-4-(5-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se convirtió 1-(2-(2-clorotiofen-3-il)etil)pirrolidina de la etapa (i) en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo 24. EM (M+H)+ 541/543.
Ejemplo 335. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
(4-fluorofenil)(tiazol-5-il)metanol
Se enfrió una disolución de 2-(trimetilsilil)tiazol (6,12 g, 38,9 mmol) en THF (80 ml) hasta -78ºC y se trató con una adición gota a gota de nBuLi (2,5 M en hexanos, 15,6 ml, 39,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h antes de añadirse gota a gota 4-fluorobenzaldehído (4,59 ml, 42,8 mmol). Se dejó calentar gradualmente la suspensión con agitación hasta temperatura ambiente durante 16 h, entonces se trató con 100 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y 100 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 1050%/hexanos para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (4,09 g, 19,5 mmol, rendimiento del 50%). EM (M+H)+ 210.
(ii)
5-(4-fluorobencil)tiazoI
Se redujo (4-fluorofenil)(tiazol-5-il)metanol de la etapa (i) con yoduro de trimetilsililo usando una leve modificación del procedimiento publicado (véase la referencia: Tetrahedron 1995, 51 (41), 11043-11062). Se cargó un matraz de tres bocas seco equipado con un embudo de adición y una entrada de nitrógeno con yoduro de sodio (6,78 g, 47,8 mmol) y acetonitrilo (10 ml). Entonces se añadió, clorotrimetilsilano (6,0 ml, 48 mmol) mediante jeringa y se dejó agitar la mezcla de reacción a la temperatura ambiental durante aproximadamente 15 min. En ese tiempo, se enfrió hasta 0ºC la mezcla de color amarillo brillante y se añadió gota a gota una disolución de (4-fluorofenil)(tiazol-5-il)metanol (2,00 g, 9,56 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y diclorometano (50 ml) en el transcurso de una hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente a lo largo de 16 h y entonces se calentó hasta 40ºC durante 72 h. Entonces se volvió a enfriar la disolución hasta 5ºC para el tratamiento final. Se añadió una disolución de NaOH (5 N, 10 ml, 50 mmol) y se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a. antes de diluirse con EtOAc y se agitó durante unos 10 min. adicionales. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con otra porción de EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución de Na2S2O3·5H2O acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc al 10-30%/hexanos para proporcionar el producto (1,26 g, 6,50 mmol, rendimiento del 68%). EM (M+H)+ 194.
(iii) 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se convirtió 5-(4-fluorobencil)tiazol de la etapa (ii) en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo 24. EM (M+H)+ 519/521.
Ejemplo 336. 1-(2-(5-bromo-4-(5-((4-fluorofenil)(hidroxi)metil)tiazol-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona
Se convirtió (4-fluorofenil)(tiazol-5-il)metanol en el producto final usando procedimientos análogos a los del ejemplo
24. EM (M+H)+ 535/537.
Ejemplo 337. 1-(2-(4-(5-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se condensó 5-(4-fluorobencil)tiazol con 2-cloro-5-fluoropirimidina y posteriormente se aminó con 1-(2-aminoetil)5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona usando procedimientos análogos a los del ejemplo 24. EM (M+H)+ 459.
Ejemplo 338. 1-(2-(5-cloro-4-(5-(fenilamino)-1,3,4-tiadiazoI-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
(i) 5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carbohidrazida
Se disolvieron ácido 5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (4,0 g, 19,6 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (6,35 g, 39,2 mmol) en 80 ml de THF y se agitó a temperatura ambiente. Tras 3 h, se enfrió la disolución con un baño de hielo y se añadió hidrato de hidrazina (1,90 ml, 39,2 mmol) en una porción rápida. Se dejó agitar la disolución durante 5 h, calentándola gradualmente hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O en exceso y se extrajo con EtOAc varias veces. Se combinaron estas fases orgánicas y se lavaron con HCl 2 N. Entonces se basificaron cuidadosamente las fases acuosas combinadas con NaOH 5 N, y se extrajeron una vez más con EtOAc. Se combinó este segundo grupo de fases orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar 2,46 g (rendimiento del 58%) de producto como un sólido de color blanco. EM (M+H)+
219.
(ii) 1-(5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-6-carbonil)-4-(4-fluorofenil)tiosemicarbazida
Se añadieron 5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carbohidrazida (8,28 g, 38,0 mmol) e isotiocianato de 4-fluoro-fenilo (5,811 g, 38,0) a un matraz de 1 litro. Se añadió una cantidad mínima de EtOH, lo justo para garantizar un mezclado apropiado. Se agitó esta suspensión a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó a vacío el EtOH para dar 13,5 g (rendimiento del 95%) de producto como un sólido de color amarillo claro. EM (M+H)+ 372.
(iii) 5-(5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Se diluyó 1-(5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-6-carbonil)-4-(4-fluorofenil)tiosemicarbazida (1,08 g, 2,9 mmol) en 60 ml de ácido sulfúrico. Se agitó esta disolución a temperatura ambiente durante 5 min. antes de enfriarla en un baño de hielo. Se diluyó cuidadosamente la mezcla de reacción con H2O en exceso formándose el producto como un precipitado de color naranja brillante. Se recogió el producto mediante filtración y se secó en un horno de vacío durante la noche para dar 0,721 g (rendimiento del 71%) de producto como un sólido de color naranja brillante. EM (M+H)+ 354.
(iv) 1-(2-(5-cloro-4-(5-(fenilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se disolvió 5-(5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (0,637 g, 1,7 mmol) en 300 ml de acetona. Se disolvió Oxone (6,3 g, 10,3 mmol) en 300 ml de H2O y se añadió en una porción a la disolución de acetona y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó a vacío la acetona, se obtuvo el precipitado resultante mediante filtración. El análisis mediante CL/EM indica una mezcla tanto del sulfóxido como de la sulfona. Se secó brevemente esta mezcla sólida en un horno de vacío. Se cargó este material en un recipiente de reacción de microondas junto con 1-(2-aminoetil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (0,588 g, 3,4 mmol), diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,4 mmol) y 15 ml de IPA. Se calentó esta reacción en condiciones de microondas hasta 170ºC durante 1200 s. Tras enfriamiento, se obtuvieron 0,545 g (rendimiento del 67%) de producto mediante filtración. EM (M+H)+ 477.
Se prepararon los ejemplos 339-341 de manera análoga al ejemplo 338.
Ejemplo 339. 1-(2-(5-cloro-4-(5-(fenilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona EM (M+H)+ 459.
Ejemplo 340. 1-(2-(5-cloro-4-(5-(4-metoxifenilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 489.
Ejemplo 341. 1-(2-(5-cloro-4-(5-(ciclohexilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona EM (M+H)+ 465.
Ejemplo 342. 1-(2-(4-(5-bencil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-cloropirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carbohidrazida
Se disolvieron ácido 5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (4,0 g, 19,6 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (6,35 g, 39,2 mmol) en 80 ml de THF y se agitó a temperatura ambiente. Tras 3 h, se enfrió la disolución en un baño de hielo y se añadió hidrato de hidrazina (1,90 ml, 39,2 mmol) en una porción rápida. Se dejó agitar la disolución durante 5 h, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O en exceso y se extrajo con EtOAc varias veces. Se combinaron estas fases orgánicas y se lavaron con HCl 2 N. Entonces se basificaron cuidadosamente las fases acuosas combinadas con NaOH 5 N, y se extrajeron una vez más con EtOAc. Se combinó este segundo grupo de fases orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar 2,46 g (rendimiento del 58%) de producto como un sólido de color blanco. EM (M+H)+ 219.
(ii)
5-cloro-2-(metiltio)-N’-(2-fenilacetil)pirimidin-4-carbohidrazida
Se disolvieron 5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carbohidrazida (1,0 g, 4,6 mmol) y cloruro de 2-fenilacetilo (0,61 ml, 4,6 mmol) en 20 ml de piridina. Se agitó la disolución a 60ºC durante 3 h. Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con H2O en exceso. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc 3 veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl 2 N y H2O, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se requirió cromatografía ultrarrápida para obtener 0,442 g (rendimiento del 26%) de producto como un sólido de color blanco. EM (M+H)+ 337.
(iii) 4-(5-bencil-1,3,4-tiadiazoI-2-il)-5-cloro-2-(metiltio)pirimidina
Se disolvieron reactivo de Lawesson (0,487 g (1,2 mmol) y 5-cloro-2-(metiltio)-N’-(2-fenil-acetil)pirimidin-4carbohidrazida (0,442 g, 1,2 mmol) en 8 ml de piridina. Se calentó esta disolución hasta 100ºC durante 30 h, dando una conversión de �50%. Tras enfriamiento, se diluyó la mezcla de reacción con H2O en exceso. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se usó cromatografía ultrarrápida para obtener 0,190 g (rendimiento del 47%) de producto como un sólido de color marrón. EM (M+H)+ 335.
(iv) 1-(2-(4-(5-bencil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-cloropirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se disolvió 4-(5-bencil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-cloro-2-(metiltio)pirimidina (0,190 g, 0,57 mmol) en 75 ml de acetona. Se disolvió Oxone (1,05 g, 1,7 mmol) en 75 ml de H2O y se añadió a la disolución de acetona. Se dejó agitar esta mezcla durante 5 h. Se eliminó a vacío la acetona, se obtuvo el precipitado resultante mediante filtración. El análisis mediante CL/EM indica una mezcla tanto del sulfóxido como de la sulfona. Se secó brevemente esta mezcla sólida en un horno de vacío. Se cargó este material en un recipiente de reacción de microondas junto con 1-(2-aminoetil)5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (0,194 g, 1,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,1 mmol) y 15 ml de IPA. Se calentó esta reacción en condiciones de microondas hasta 170ºC durante 1200 s. Tras enfriamiento, se obtuvieron 0,236 g (rendimiento del 90%) de producto mediante filtración. EM (M+H)+ 458.
Ejemplo 343. 1-(2-(5-metil-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
(i)
3-(dimetilamino)-2-metil-1-(tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona
Se trató 1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (0,15 g, 1,069 mmol) con terc-butoxibis-(dimetilamino)metano (0,5 ml) y se agitó la mezcla a 55ºC durante la noche. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se formó la mezcla azeotrópica del líquido residual con tolueno. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo y se hizo pasar a través de una capa de gel de sílice. Se concentró el filtrado y se puso a vacío para proporcionar un aceite espeso de color amarillo. Rendimiento = 0,2 g. EM (M+H)+ 196.
(ii)
5-metil-2-(metiltio)-4-(tiofen-2-il)pirimidina
Se disolvió 3-(dimetilamino)-2-metil-1-(tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona (0,2 g, 1,02 mmol) en alcohol isopropílico (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla tiourea (0,077 g, 1,02 mmol) seguido por terc-butóxido de potasio (1,102 ml de una disolución 1,0 M en 2-metil-2-propanol), que entonces se calentó hasta reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción hasta t.a. y se añadió yodometano (0,126 ml, 2,04 mmol) a la reacción, que se agitó durante unas 6 h adicionales. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 5 al 30% en hexanos. Las fracciones puras produjeron un sólido de color tostado (0,15 g). EM (M+H)+ 223.
(iii) 5-metil-2-(metilsuIfonil)-4-(tiofen-2-il)pirimidina
Se disolvió 5-metil-2-(metiltio)-4-(tiofen-2-il)pirimidina (0,15 g, 0,67 mmol) en acetona (10 ml) y entonces se añadió agua (10 ml). Se añadió Oxone (1,2 g, 2,02 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla de reacción, que se dejó agitar durante la noche a la temperatura ambiental. Se recogió el precipitado de color blanco que se formó durante el transcurso de la reacción mediante filtración por succión y se lavó varias veces con agua y entonces se secó en un horno de vacío a 60ºC. Rendimiento = 0,12 g. EM (M+H)+ 255.
(iv) 1-(2-(5-metil-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Se añadieron 5-metil-2-(metilsulfonil)-4-(tiofen-2-il)pirimidina (0,1 g , 0,39 mmol) y 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (0,06 g, 047 mmol) a un tubo de microondas junto con tolueno (1 ml). Se tapó el tubo y se calentó hasta 200ºC durante 10 min. en un microondas de Personal Chemistry. Se diluyó la mezcla con diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol del 2 al 10% en diclorometano para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento = 0,03 g. EM (M+H)+ 304.
Ejemplo 344. 1-(2-(4-(5-bromotiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
(i)
1-(5-bromotiofen-2-il)-3-(dimetilamino)-2-metilprop-2-en-1-ona
Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 274/276.
(ii)
1-(5-bromotiofen-2-il)-3-(dimetilamino)-2-metilprop-2-en-1-ona
Se trató 2-bromo-1-(5-bromotiofen-2-il)etanona (5,4 g, 24,6 mmol) con terc-butoxibis(dimetilamino)metano (10 ml) y se agitó la mezcla a 55ºC durante la noche. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles. Se disolvió el residuo resultante en diclorometano y se lavó sucesivamente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y disolución saturada de cloruro de sodio. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se puso el residuo a alto vacío para producir un aceite espeso de color marrón que se usó sin purificación adicional. Rendimiento = 6,39 g. EM (M+H)+ 275/277.
(iii) 4-(5-bromotiofen-2-il)-5-metil-2-(metiltio)pirimidina Se disolvió 1-(5-bromotiofen-2-il)-3-(dimetilamino)-2-metilprop-2-en-1-ona (6,39 g, 23 mmol) en alcohol isopropílico (30 ml) a temperatura ambiente. Se añadió tiourea (1,748 g, 23 mmol) seguido por terc-butóxido de potasio (23 ml de una disolución 1,0 M en tetrahidrofurano) a la mezcla, que entonces se calentó hasta reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción hasta t.a. y se añadió yodometano (2,86 ml, 46 mmol) a la reacción en una porción. Se agitó posteriormente la mezcla durante unas 6 h adicionales. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se redujo a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% en hexanos para producir un sólido de color amarillo (5 g). EM (M+H)+ 302.
(iv)
4-(5-bromotiofen-2-il)-5-metil-2-(metilsulfonil)pirimidina
Se trató 4-(5-bromotiofen-2-il)-5-metil-2-(metiltio)pirimidina (2,5 g, 3,3 mmol) disuelto en acetona (50 ml), mediante adición lenta, con una disolución de Oxone (15,3 g, 24 mmol) en agua (50 ml). Se dejó agitar la reacción durante la noche a la temperatura ambiental. Se recogió el precipitado de color blanco que se formó durante el transcurso de la reacción mediante filtración y se lavó varias veces con agua y entonces se secó en un horno de vacío a 60ºC. Rendimiento = 2,3 g. EM (M+H)+ 334.
(v)
1-(2-(4-(5-bromotiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Se trató 4-(5-bromotiofen-2-il)-5-metil-2-(metilsulfonil)pirimidina (2 g, 6 mmol) en tolueno (10 ml) con 1-(2aminoetil)imidazolidin-2-ona (1,489 g, 10,2 mmol) y se agitó la reacción a 120ºC durante la noche. Se eliminaron a
vacío los componentes volátiles y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol del 2 al 10% en diclorometano para obtener un sólido de color amarillo claro (1,8 g). EM (M+H)+ 383. Ejemplo 345. 1-(2-(5-metil-4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Se añadieron 1-(2-(4-(5-bromotiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona (0,1 g, 0,26 mmol), ácido
tiofen-2-ilborónico (0,066 g, 0,52 mmol) y carbonato de sodio (0,26 ml de disolución 2 M, 0,52 mmol) a un tubo de microondas que contenía dimetil éter (2 ml). Se purgó el tubo con nitrógeno y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,06 g, 0,054 mmol). Se tapó el tubo y se calentó hasta 145ºC durante 20 min. en un microondas de Personal Chemistry. Se diluyó la reacción con una mezcla de diclorometano y metanol 2:1 (9 ml), se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol del 2 al 10% en diclorometano para proporcionar un sólido de color amarillo. Rendimiento = 0,036 g. EM (M+H)+ 386.
Ejemplo 346. 1-(2-(5-metil-4-(5-feniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Sintetizado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 380. Ejemplo 347. 1-(2-(4-(5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazoIidin-2-ona Sintetizado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 398. Ejemplo 348. 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Sintetizado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 410. Ejemplo 349. 1-(2-(5-metil-4-(5-(piridin-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Sintetizado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 381. Ejemplo 350. 1-(2-(4-(5-(2-fluorofenil)tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Sintetizado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 398. Ejemplo 351. 1-(2-(4-(5-(4-(dimetilamino)fenil)tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Sintetizado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 423. Ejemplo 352. 1-(2-(5-metil-4-(5-(piridin-4-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Sintetizado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 381. Ejemplo 353. 1-(2-(4-(5-(furan-2-il)tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Sintetizado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 370. Ejemplo 354. 2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo
(i)
3-(dimetilamino)-2-(tiofen-2-carbonil)acrilonitrilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 207.
(ii)
2-(metiltio)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 234.
(iii) 2-(metilsulfonil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo
Sintetizado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 266.
(iv) 2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 315.
Ejemplo 355. 2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo
(i)
2-bromo-1-(5-bromotiofen-2-il)etanona
Se disolvió 1-(5-bromotiofen-2-il)etanona (1 g, 4,87 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) y se trató con bromo (0,25 ml) en ácido acético (2 ml) añadido gota a gota. Se agitó la reacción a la temperatura ambiental durante la noche. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles mientras que se tenía cuidado para mantener la temperatura del baño inferior a 40ºC. Se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 30% en hexanos para producir un sólido de color blanquecino (0,85 g).
(ii)
3-(5-bromotiofen-2-il)-3-oxopropanonitrilo
Se trató 2-bromo-1-(5-bromotiofen-2-il)etanona (5 g, 17,6 mmol) disuelto en etanol (100 ml) con una disolución acuosa (10 ml) de cianuro de potasio (6,19 g, 96,8 mmol) y se agitó a la temperatura ambiental durante la noche. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se añadió hielo picado al residuo que se acidificó hasta pH 4 con ácido acético. Se recogió mediante filtración por succión el precipitado de color amarillo que se formó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 10-30% en hexanos para producir un sólido de color gris claro (3 g).
(iii) 2-(2-bromotiofeno-5-carbonil)-3-(dimetilamino)acrilonitrilo
Se trató 3-(5-bromotiofen-2-il)-3-oxopropanonitrilo (4 g, 17 mmol) con dimetilacetal de dimetilformamida y se calentó la mezcla hasta 100ºC. Tras 1 h, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se recogió mediante filtración por succión el sólido de color amarillo que precipitó y se lavó bien con dietil éter. Rendimiento = 4,6 g. EM (M+H)+ 284.
(iv)
4-(5-bromotiofen-2-il)-2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-5-carbonitrilo
Se trató 2-(2-bromotiofeno-5-carbonil)-3-(dimetilamino)acrilonitrilo (3 g, 10 mmol) en N-metilpirrolidona (15 ml) con clorhidrato de 1-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil)guanidina (disolución 1 M en N-metilpirrolidona, 15 ml, 15 mmol) y carbonato de cesio (3,4 g, 10 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante la noche. Entonces se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo picado. Se suspendió en metanol caliente el sólido resultante que se formó para dar un sólido de color amarillo (2,3 g). Se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol del 3 al 10% en diclorometano para obtener unos 0,9 g adicionales del producto deseado. Producción total = 3,2 g. EM (M+H)+ 394.
(v)
2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo
Se añadieron 4-(5-bromotiofen-2-il)-2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-5-carbonitrilo (0,08 g, 0,2 mmol), ácido tiofen-2-ilborónico (0,052 g, 04 mmol), carbonato de sodio (1,5 ml de disolución 2 M, 1 mmol) a un tubo de microondas que contenía etanol (1,5 ml). Se purgó el tubo con nitrógeno y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,06 g, 0,054 mmol). Se tapó el tubo y se calentó hasta 130ºC durante 30 min. en un microondas de Personal Chemistry. Se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se redujo a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol del 0 al 10% en diclorometano para proporcionar un sólido de color amarillo que se recristalizó en acetato de etilo. Rendimiento = 0,066 g. EM (M+H)+
397.
Ejemplo 356. 1-(2-(5-fenil-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
(i)
2-fenil-1-(tiofen-2-il)etanona
Se trató 1-bromobenceno (2 g, 12 mmol) en tolueno (30 ml) con 1-(tiofen-2-il)etanona (1,8 g, 14,4 mmol), bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (28,8 ml de disolución 0,5 M en tolueno, 14,4 mmol), 2,2’-bis(difenil)fosfino-1,1’binaftilo (BINAP racémico, 1,86 g, 3 mmol). Se calentó la reacción hasta 90ºC en un baño de aceite bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 4 h, se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (30 ml). Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% en hexanos para producir un aceite de color amarillo (1 g). EM (M+H)+ 203.
(ii)
3-(dimetilamino)-2-fenil-1-(tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona
Se trató 2-fenil-1-(tiofen-2-il)etanona (1 g, 4,94 mmol) con dimetilacetal de dimetilformamida (5 ml) y se calentó hasta 100ºC mientras que se agitaba. Tras 4 h, se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Se recogió el sólido que precipitó de la mezcla de reacción mediante filtración y se lavó con una mezcla 1:1 de dietil éter y hexanos para proporcionar un sólido cristalino de color amarillo (1 g). EM (M+H)+ 258.
(iii) 1-(2-(5-fenil-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Se trató 3-(dimetilamino)-2-fenil-1-(tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona (1 g, 3,88 mmol) en N-metilpirrolidona (10 ml) con clorhidrato de 1-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil)guanidina (disolución 1 M en N-metilpirrolidona 5,82 ml, 5,82 mmol) y carbonato de cesio (1,26 g, 3,88 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante la noche. Entonces se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en agua fría. Se extrajo la fase acuosa tres veces con diclorometano. Se combinaron todas las fases orgánicas y se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se redujo a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol del 0 al 10% en diclorometano para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento = 1,2 g. EM (M+H)+ 366.
Ejemplo 357. 2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo
(i)
1-(tiofen-2-ilsuIfonil)piperidina
Se disolvió cloruro de tiofeno-2-sulfonilo (10 g, 54 mmol) en diclorometano (15 ml) y se añadió gota a gota a un matraz de fondo redondo que contenía una disolución de piperidina (10,6 ml, 108 mmol) y diisopropiletilamina (18,8 ml, 108 mmol) en diclorometano a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 15 min. y entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras 2 h, se lavó la reacción sucesivamente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua, HCl 1 N y una disolución saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se puso en una línea de vacío para dar un sólido de color blanquecino (11,98 g). EM (M+H)+ 232.
(ii)
1-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)etanona
Se llevó 1-(tiofen-2-ilsulfonil)piperidina (5 g, 21,6 mmol) a tetrahidrofurano anhidro (90 ml) y la disolución, que se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 12,96 ml, 32,4 mmol) a la reacción con una jeringa. Se agitó la reacción a -78ºC durante 10 min. y se dejó calentar hasta -30ºC y se agitó durante 30 min. Se enfrió la reacción otra vez hasta -78ºC y se añadió lentamente a la reacción N,N-dimetilacetamida (4,01 ml, 43,2 mmol) diluida con tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Se agitó la reacción durante 15 min. y entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Se extinguió la mezcla con ácido acético (10 ml) y se diluyó con acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo a del 10 al 40% en hexanos para proporcionar un sólido de color blanquecino (1,8 g).
(iii) 2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 355. EM (M+H)+ 462.
Ejemplo 358. 1-(2-(5-(tiazol-2-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
(i)
2-(metiltio)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-carbotioamida
Se disolvió 2-(metiltio)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo (1 g, 4,28 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se trató con trietilamina (1,8 ml, 12 mmol). Se enfrió la reacción hasta 0ºC y se burbujeó sulfuro de hidrógeno en la reacción durante 15 min. Se dio salida a la reacción a un baño de lejía. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción durante la noche. Se burbujeó nitrógeno en la reacción durante 15 min. y se eliminaron a vacío los componentes volátiles. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 20 al 70% en hexanos para proporcionar un sólido de color tostado (0,342 g). EM (M+H)+ 268.
(ii)
2-(metiltio)-5-(tiazol-2-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidina
Se trató 2-(metiltio)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-carbotioamida (0,3 g, 1,12 mmol) suspendida en etanol (2 ml) con dimetilacetal de bromoacetaldehído (0,158 ml, 1,34 mmol). Se agitó la reacción a reflujo durante la noche. No se observó formación de producto mediante cromatografía en capa fina en acetato de etilo al 20%/hexanos. Se añadió otro equivalente de dimetilacetal de bromoacetaldehído a la reacción además de unas pocas gotas de ácido clorhídrico concentrado y se mantuvo la reacción a reflujo durante otras 3 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se eliminaron a vacío los componentes volátiles. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio saturado al residuo, que se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 20 al 60% en hexanos Se obtuvo el producto como un sólido de color marrón (0,18 g). EM (M+H)+ 292.
(iii) 1-(2-(5-(tiazol-2-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Preparado de manera análoga al ejemplo 354. EM (M+H)+ 373.
Ejemplo 359. 1-(2-(5-bromo-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
(i) 5-bromo-2-cloro-4-(tiofen-2-il)pirimidina
Se diluyó tienil-litio (1,0 M en THF, 26 ml, 26 mmol) con THF anhidro (65 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota 5-bromo-2-cloropirimidina, disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano a la mezcla de reacción. Se dejó agitar la reacción durante 1 h y entonces se calentó hasta -20ºC. Se añadió sucesivamente ácido acético (1,5 ml) y metanol (1,2 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó la reacción durante 15 min. y se añadió una disolución de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (5,9 g, 20 mmol) en 10 ml de THF. Se agitó la reacción durante unos 15 min. adicionales y entonces se retiró el baño de enfriamiento. Se agitó la mezcla durante 1 h y entonces se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo. Se añadió hidróxido de sodio 5 N (5,2 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 min. Entonces se diluyó la reacción con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexanos como eluyente para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento = 3,6
g. EM (M+H)+ 275/277.
(ii) 1-(2-(5-bromo-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Se trató 5-bromo-2-cloro-4-(tiofen-2-il)pirimidina (2,0 g, 7,25 mmol) disuelto en N-metilpirrolidona (25 ml) con carbonato de potasio (2 g, 14,5 mmol) y 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (1,125 g, 8,71 mmol). Se calentó la reacción hasta 110ºC durante la noche. Se vertió la reacción en hielo-agua y se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera y entonces se secó con sulfato de sodio. Se logró la purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol del 0 al 10% en diclorometano para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento = 2 g. EM (M+H)+ 368/370.
Ejemplo 360. 1-(2-(5-(4-clorofenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Se añadieron 1-(2-(5-bromo-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona (0,1 g, 0,27 mmol), ácido 4clorofenilborónico (0,085 g, 0,54 mmol), carbonato de sodio (0,27 ml de disolución 2,0 M, 0,52 mmol) a un matraz que contenía dioxano (1 ml). Se purgó el matraz con nitrógeno y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,062 g, 0,054 mmol). Se calentó la reacción hasta 80ºC durante la noche. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiental y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se filtró la fase orgánica se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de metanol del 2 al 10% en diclorometano para proporcionar un sólido de color blanquecino. Rendimiento = 0,04 g. EM (M+H)+ 400.
Se prepararon los ejemplos 361-413 de manera análoga al ejemplo 360.
Ejemplo 361. 1-(2-(5-(piridin-4-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 367.
Ejemplo 362. 4-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-il)benzonitrilo
EM (M+H)+ 391.
Ejemplo 363. 1-(2-(5-(3-clorofenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 400.
Ejemplo 364. 1-(2-(5-(2-clorofenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
EM (M+H)+ 400.
Ejemplo 365. 1-(2-(5-(piridin-3-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazoIidin-2-ona
EM (M+H)+ 367. Ejemplo 366. 1-(2-(5-(4-fluorofenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 384. Ejemplo 367. N-(4-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-il)fenil)acetamida EM (M+H)+ 423. Ejemplo 368. 1-(2-(5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 426. Ejemplo 369. 1-(2-(5-(1H-indol-5-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 405. Ejemplo 370. 1-(2-(5-(3-nitrofenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 411. Ejemplo 371. 1-(2-(5-(4-fenoxifenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazoIidin-2-ona EM (M+H)+ 458. Ejemplo 372. 1-(2-(5-(4-acetilfenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 408. Ejemplo 373. 1-(2-(4-(tiofen-2-il)-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 434. Ejemplo 374. 1-(2-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 410. Ejemplo 375. 1-(2-(5-(naftalen-2-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 416. Ejemplo 376. 1-(2-(4-(tiofen-2-il)-5-(4-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 434. Ejemplo 377. 1-(2-(5-(4-metoxifenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 396. Ejemplo 378. 1-(2-(5-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazoIidin-2-ona EM (M+H)+ 398. Ejemplo 379. 1-(2-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 397. Ejemplo 380. 1-(2-(5-(3,5-difluorofenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 402. Ejemplo 381. 1-(2-(5-(pirimidin-5-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 368. Ejemplo 382. 1-(2-(5-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazoIidin-2-ona EM (M+H)+ 398. Ejemplo 383. 1-(2-(5-(4-terc-butilfenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 422.
Ejemplo 384. 4-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-il)benzonitrilo EM (M+H)+ 391. Ejemplo 385. 1-(2-(5-(4-hidroxifenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 382. Ejemplo 386. 1-(2-(5-(naftalen-1-il)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 416. Ejemplo 387. 1-(2-(5-(2-fluorofenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 384. Ejemplo 388. 1-(2-(5-(3-bifenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 442. Ejemplo 389. 1-(2-(4-(tiofen-2-il)-5-m-tolilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 380. Ejemplo 390. N-(3-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-5-il)fenil)metanosulfonamida EM (M+H)+ 459. Ejemplo 391. 1-(2-(5-(3-(piperidin-1-il)fenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona. EM (M+H)+ 449. Ejemplo 392. 1-(2-(5-(3-(3,5-dimetilisoxazoI-4-il)fenil)-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 385. Ejemplo 393. 1-(2-(5-fenil-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 513. Ejemplo 394. 1-(2-(5-(3-(piperidin-1-il)fenil)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin
2-ona EM (M+H)+ 596. Ejemplo 395. 1-(2-(4-(5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-fenilpirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 561. Ejemplo 396. 1-(2-(5-(1H-indol-5-il)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 552. Ejemplo 397. 1-(2-(4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-(quinolin-8-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 564. Ejemplo 398. 1-(2-(4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-(piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 514. Ejemplo 399. 1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 529. Ejemplo 400. 1-(2-(5-(3-(hidroximetil)fenil)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2
ona EM (M+H)+ 543. Ejemplo 401. N-(3-(2-(2-(2-oxoimidazoIidin-1-il)etilamino)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-5
il)fenil)acetamida
EM (M+H)+ 570.
Ejemplo 402. 1-(2-(5-(3-(dimetilamino)fenil)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2ona EM (M+H)+ 556. Ejemplo 403. ácido 3-(2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-5
il)benzoico EM (M+H)+ 557. Ejemplo 404. 1-(2-(5-(1H-indol-5-il)-4-(5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 545. Ejemplo 405. 1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 522. Ejemplo 406. 1-(2-(5-(3-metoxifenil)-4-(5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona EM (M+H)+ 578. Ejemplo 407. 1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona EM (M+H)+ 564. Ejemplo 408. 1-(2-(4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 582. Ejemplo 409. 3-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-5
il)benzonitrilo EM (M+H)+ 591. Ejemplo 410. 1-(2-(4-(5-(3-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 582. Ejemplo 411. 1-(2-(4-(5-(4-clorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin
2,4-diona EM (M+H)+ 598. Ejemplo 412. 3-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-5-il)benzonitrilo EM (M+H)+ 483. Ejemplo 413. 1-(2-(5-(3-metoxifenil)-4-(5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona EM (M+H)+ 543. Ejemplo 414. 1-(2-(5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
(i) 5-bromo-2-cloro-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidina
Se trató una disolución de 2-clorotiofeno (0,467 ml, 5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) con una disolución de diisopropilamiduro de litio (2 M en THF, 2,75 ml, 5,5 mmol) a -40ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 15 min., se dejó calentar la reacción hasta -10ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 20 min. Entonces se enfrió la reacción hasta -40ºC y se añadió lentamente 5-bromo-2-cloropirimidina (1,06 g, 5,5 mmol), disuelta en THF anhidro (10 ml) a la reacción. Tras 2 h, se añadió una mezcla de metanol/ácido acético 1:1 (2 ml) a la reacción. Tras 15 min., se añadió una disolución de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,36 g, 6 mmol) en 10 ml de THF. Se agitó la reacción durante unos 15 min. adicionales y entonces se retiró el baño de enfriamiento. Se agitó la mezcla durante 1 h y entonces se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo. Se añadió hidróxido de sodio 5 N (5 ml) a la mezcla de reacción que se agitó durante unos 5 min. adicionales. Entonces se diluyó la reacción con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 5 al 20% en hexanos para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento = 0,6 g. EM (M+H)+ 311/313.
(ii) 1-(2-(5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazoIidin-2-ona
Se pusieron 5-bromo-2-cloro-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidina (0,4 g, 1,3 mmol), N-metilpirrolidona (3 ml), carbonato de potasio (0,358 g, 2,6 mmol) y 1-(2-aminoetil)-imidazolidin-2-ona (0,2 g, 1,54 mmol) en un tubo de microondas. Se calentó la reacción hasta 150ºC durante 20 min. en un microondas de Personal Chemistry. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, que se extrajo tres veces con diclorometano. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando gradiente de metanol del 0 al 10% en diclorometano para obtener un sólido de color blanco. Rendimiento = 0,41 g. EM (M+H)+ 402/404.
Ejemplo 415. 1-(2-(5-fenil-4-(5-feniltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Preparado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 442.
Ejemplo 416. 1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)pirrolidin-2-ona
(i)
2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetonitrilo
Se llevó dimetilformamida (4,65 ml, 60 mmol) a acetonitrilo (100 ml) y se enfrió la disolución hasta 0ºC con un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (4,8 ml, 55 mmol), diluido con acetonitrilo (20 ml) a la reacción. Se agitó la mezcla durante 30 min., entonces se añadió lentamente 2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida (7,11 g, 50 mmol) en 30 ml de acetonitrilo a la reacción. Se dejó agitar la mezcla durante 30 min. y se añadió piridina (6,1 ml, 100 mmol) a la reacción en una porción. Se agitó la reacción durante unos 30 min. adicionales y se eliminaron a vacío los componentes volátiles. Se añadió agua al residuo que se extrajo con acetato de etilo. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 2 con HCl 1 N y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Se combinaron todas las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se concentraron y se pusieron en una línea de alto vacío para proporcionar un aceite transparente. Rendimiento = 4,4 g
(ii)
clorhidrato de 1-(2-aminoetil)pirrolidin-2-ona
Se disolvió 2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetonitrilo (0,25 g, 2,01 mmol) en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml) en un recipiente del aparato Parr Shaker. Bajo un flujo de nitrógeno, se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino (25 mg) a la mezcla de reacción. Se puso la reacción en un aparato Parr Shaker, se desgasificó a vacío y se purgó con nitrógeno. Entonces, se hidrogenó la reacción a 50 psi durante la noche. Se hizo pasar la reacción a través de una capa de Celite y se concentró para dar un sólido de color blanco. Rendimiento = 0,259 g EM (M+H)+
129.
(iii) 1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)pirrolidin-2-ona Preparado de manera análoga al ejemplo 414. EM (M+H)+ 371. Ejemplo 417. 1-(2-(5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazoIidin-2-ona Preparado de manera análoga al ejemplo 359. EM (M+H)+ 431/433. Ejemplo 418. 1-(2-(5-bromo-4-(5-clorotiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 359. EM (M+H)+ 444/446. Ejemplo 419. 1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
(i)
2-cloro-4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 360. EM (M+H)+ 346.
(ii)
1-(2-(4-(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Preparado de manera análoga al ejemplo 359. EM (M+H)+ 440. Ejemplo 420. 1-(2-(5-bromo-4-(tieno[2,3-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2,2-dimetoxi-N-(tiofen-2-ilmetil)etanamina
Se disolvió tiofeno-2-carboxaldehído (22,4 g, 200 mmol) en etanol anhidro (200 ml) y se trató con 2,2dimetoxietanamina (26,6 g, 200 mmol) y ácido para-toluenosulfónico hidratado (0,1 g, catalítico) y se calentó la mezcla hasta reflujo durante 4 h. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se añadió borohidruro de sodio (7,6 g, 200 mmol) en pequeñas porciones a la reacción. Tras completarse la adición, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 min., entonces a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se eliminaron a vacío todos los componentes volátiles. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice, se concentró y se puso en una línea de vacío para proporcionar un sólido de color blanquecino. Rendimiento = 40,1 g. EM (M+H)+ 202.
(ii) N-(2,2-dimetoxietil)-4-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)bencenosulfonamida
Se disolvió 2,2-dimetoxi-N-(tiofen-2-ilmetil)etanamina (5 g, 24 mmol) en diclorometano anhidro y se añadió piridina(5,82 ml, 72 mmol) a la reacción. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se trató con cloruro de para-toluenosulfonilo (5,6 g, 29 mmol) añadido en porciones. Se dejó agitar la reacción a 0ºC durante 4 h y entonces se lavó 3 veces con HCl 1 N, agua y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 5-30% en hexanos produjo un sólido cristalino de color blanco (7,4 g) EM (M+H)+ 356.
(iii) tieno[2,3-c]piridina
Se disolvió N-(2,2-dimetoxietil)-4-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)bencenosulfonamida (7 g, 19 mmol) en dioxano (10 ml) y se trató con HCl concentrado (10 ml). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 12 h. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se llevó hasta pH 7 con hidróxido de sodio 2 N. Entonces se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 60% en hexanos para obtener un sólido de color tostado. Rendimiento = 1 g. EM (M+H)+ 136.
(iv)
2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)tieno[2,3-c]piridina
Se añadió diisopropilamina (1,02 ml, 7,27 mmol) a un matraz que contenía THF anhidro (10 ml) y se enfrió la mezcla, mientras que se mantenía bajo una atmósfera de nitrógeno, hasta -78ºC. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 2,9 ml, 7,27 mmol) a la mezcla, que se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota tieno[2,3c]piridina (0,82 g, 6,06 mmol) disuelto en THF anhidro (10 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó la reacción a -78ºC durante 10 min. y entonces a -40ºC durante 20 min. Se añadió lentamente 5-bromo-2-cloropirimidina, disuelta en THF anhidro (5 ml) a la reacción. Se dejó agitar la mezcla a -40ºC durante 2 h y entonces se extinguió con una mezcla de ácido acético/metanol 1:1 (5 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min. y se añadió una disolución de 2,3dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,72 g, 6,66 mmol) en 10 ml de THF. Se agitó la reacción durante unos 15 min. adicionales y entonces se retiró el baño de enfriamiento. Se agitó la mezcla durante 1 h y entonces se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo. Se añadió hidróxido de sodio 5 N (50 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó durante unos 5 min. adicionales. Entonces se diluyó la reacción con acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de acetato de etilo del 5 al 40% en hexanos para obtener un sólido de color marrón claro. Rendimiento = 0,5 g. EM (M+H)+ 326/328.
(v)
1-(2-(5-bromo-4-(tieno[2,3-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se pusieron 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)tieno[2,3-c]piridina (0,38 g, 1,16 mmol), 1-(2-aminoetil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona (0,393 g, 2,3 mmol), diisopropiletil-amina (0,4 ml, 2,3 mmol) y alcohol isopropílico (2 ml) en un tubo de microondas y se calentó hasta 170ºC durante 20 min. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se disolvió el residuo en una mezcla 9:1 de diclorometano, se adsorbió previamente sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol del 0 al 10% en diclorometano para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento = 0,4 g. EM (M+H)+ 461/463.
Ejemplo 421. 1-(2-(5-bromo-4-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2,2-dimetoxi-N-(tiofen-3-ilmetil)etanamina
Preparado de manera análoga al ejemplo 420. EM (M+H)+ 202.
(ii)
N-(2,2-dimetoxietil)-4-metil-N-(tiofen-3-ilmetil)bencenosulfonamida
Preparado de manera análoga al ejemplo 420. EM (M+H)+ 356.
(iii) tieno[3,2-c]piridina
Preparado de manera análoga al ejemplo 420. EM (M+H)+ 136.
(iv)
2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)tieno[3,2-c]piridina
Preparado de manera análoga al ejemplo 420. EM (M+H)+ 326/328.
(v)
1-(2-(5-bromo-4-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 420. EM (M+H)+ 461/463.
Ejemplo 422. 1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 360. EM (M+H)+ 475.
(ii)
5,5-dimetil-1-(2-(4-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona
Aislado como un producto secundario. EM (M+H)+ 383.
Ejemplo 423. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-iloxi)etil)imidazolidin-2-ona
Se llevó 1-(2-hidroxietil)imidazolidin-2-ona (0,6 g, 4,6 mmol) a THF anhidro (5 ml) y se añadió gota a gota a un matraz de reacción que contenía una suspensión de hidruro de sodio (0,147 g (al 60% en aceite), 3,68 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC. Se retiró el baño de hielo y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 2 h. Se añadió gota a gota 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromo-2-cloropirimidina (0,3 g, 9,2 mmol), disuelta en THF. Se agitó la reacción durante la noche. Entonces se diluyó la reacción con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Entonces se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se secó la parte orgánica con sulfato de sodio y entonces se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol del 0 al 10% en diclorometano para dar un sólido de color blanco. Rendimiento = 0,085 g. EM (M+H)+ 420.
Ejemplo 424. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-iloxi)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina:
Preparado de manera análoga al procedimiento de la bibliografía: Tetrahedron Letters 37 (11) 1996 págs. 18271832. EM (M+H)+ 195.
(ii)
4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina
Preparado de manera análoga al ejemplo 420. Se usó n-BuLi en lugar de diisopropilamiduro de litio. EM (M+H)+ 327.
(iii) 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ol
Se trató litio 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina (0,45 g, 1,3 mmol) suspendida en dioxano (3 ml) con hidróxido de sodio 5 N (3 ml) y se calentó la reacción hasta 75ºC. Tras agitación durante la noche, todavía había cierta cantidad de material de partida presente en la mezcla de reacción mediante CL-EM. Se añadieron unos 3 ml adicionales de hidróxido de sodio 5 N a la mezcla de reacción y se aumentó la temperatura hasta 90ºC. Tras 6 h, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico 1 N. Se recogió mediante filtración por succión el precipitado que se formó, se lavó bien con agua y se secó en un horno de vacío para dar un sólido de color blanco. Rendimiento = 0,31 g. EM (M+H)+ 297.
(iv)
4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina
Se trató 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ol (0,28 g, 0,94 mmol) con oxicloruro de fósforo (6 ml) y se calentó la mezcla hasta 100ºC durante la noche. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se formó la mezcla azeotrópica del oxicloruro de fósforo residual con tolueno. Se disolvió el residuo resultante en cloroformo, se lavó sucesivamente con agua fría, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua otra vez y salmuera. Se secó la disolución orgánica con sulfato de sodio y se hizo pasar a través de una capa de gel de sílice. Se concentró el filtrado para producir un sólido de color amarillo (0,2 g). EM (M+H)+ 315.
(v)
1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-iloxi)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se pusieron 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (0,1 g, 0,31 mmol), 1-(2-aminoetil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona (0,106 g, 0,62 mmol) y tolueno (3 ml) en un tubo de microondas y se calentaron en un microondas de Personal Chemistry a 170ºC durante 20 min. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se consiguió la purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol del 2 al 10% en diclorometano. Se obtuvo el producto como un sólido de color blanco (0,065 g). EM (M+H)+ 452.
Ejemplo 425. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-iloxi)etil)imidazolidin-2-ona
Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 408.
Ejemplo 426. 1-(2-(5-bromo-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
N,N-dietil-4-metoxibenzamida
Se trató ácido 4-metoxibenzoico (6 g, 39 mmol) con dietilamina (4,45 ml, 43 mmol), TBTU (15 g, 46,8 mmol), disopropiletilamina (10,2 ml, 58,5 mmol) en DMF (40 ml). Se agitó la mezcla a la temperatura ambiental durante la noche. Se vertió la reacción en hielo-agua y se extrajo la mezcla resultante varias veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución de bicarbonato de sodio saturado, agua y entonces salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 30 al 70% en hexanos para obtener un aceite de color marrón. Rendimiento = 7,8 g. EM (M+H)+ 208.
(ii)
N,N-dietil-4-metoxi-2-(metiltio)benzamida
Se añadió cuidadosamente sec-BuLi (1,4 M en ciclohexano, 11,34 ml, 15 mmol) a una mezcla de N,N,N’,N’tetrametiletano-1,2-diamina (2,2 ml, 15 mmol) en THF anhidro a -78ºC. Se añadió gota a gota N,N-dietil-4metoxibenzamida (3 g, 14,4 mmol) disuelta en 5 ml de THF anhidro a la mezcla de reacción que se dejó agitar durante 1 h. Entonces se añadió sulfuro de dimetilo (2,5 ml, 28,8 mmol) a la reacción. Tras agitar durante 15 min., se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante la noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio saturado, agua y entonces salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 20 al 80% en hexanos para obtener el producto como un aceite de color amarillo claro. Rendimiento = 2,51 g. EM (M+H)+ 254.
(iii) 6-metoxibenzo[b]tiofen-3(2H)-ona
Se añadió lentamente n-BuLi (1,6 M en hexanos, 13 ml, 20,8 mmol) a una disolución de diisopropilamina (2,91 ml, 20,8 mmol) en THF a -78ºC, Se agitó la mezcla bajo nitrógeno durante 30 min. y se añadió gota a gota N,N-dietil-4metoxi-2-(metiltio)benzamida (2,4 g, 9,47 mmol), disuelta en 10 ml de THF anhidro a la reacción. Se continuó con la agitación a -78ºC durante 1 h y se retiró el baño de enfriamiento. Tras 12 h, se enfrió otra vez la reacción hasta -78ºC y se añadió una mezcla 1:1 de metanol y ácido acético (10 ml) a la mezcla. Se agitó la reacción durante 15 min. y se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 15 al 40% en hexanos para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento = 1,4 g. EM (M-H)-179.
(iv)
6-metoxibenzo[b]tiofeno
Se disolvió 6-metoxibenzo[b]tiofen-3(2H)-ona (1,4 g, 7,76 mmol) en una mezcla de metanol (18 ml) e hidróxido de sodio 2,5 M (3 ml). Se trató la mezcla con borohidruro de sodio (0,589 g, 15 mmol) en 10 ml de metanol y 3 ml de hidróxido de sodio 2,5 M. Se calentó el reflujo hasta reflujo durante 1 h y entonces a 60ºC durante la noche. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó a vacío el metanol. Se acidificó la fase acuosa restante hasta pH 4 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N. Se lavó la fase orgánica adicionalmente con agua, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 20 al 50% en hexanos para proporcionar un aceite transparente (0,843 g).
(v)
5-bromo-2-cloro-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)pirimidina
Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 356/358.
(vi)
1-(2-(5-bromo-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona:
Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 490.
Ejemplo 427. 1-(2-(4-(5-aminobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
(i)
2-(metiltio)-4-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidina
Preparado de manera análoga al ejemplo 420. EM (M+H)+ 372.
(ii)
2-(metilsulfonil)-4-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidina
Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 404.
(iii) 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 495.
(iv) 1-(2-(4-(5-aminobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se suspendió 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-nitrobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2,4diona (0,25 g, 0,5 mmol) en etanol (7 ml) y se trató con indio (0,406 g, 3,5 mmol) y 3 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se agitó la mezcla a reflujo bajo nitrógeno. Tras 3 h, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se hizo pasar a través de un lecho de Celite, y se eliminaron a vacío los componentes volátiles. Se suspendió el sólido resultante en metanol caliente, se retiró por filtración y se secó en una línea de vacío para proporcionar un sólido de color óxido. Rendimiento = 0,18 g. EM (M+H)+ 465.
Ejemplo 428. 1-(2-(4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 434.
(ii)
4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifiuorometil)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 466.
(iii) 1-(2-(4-(5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 558. Ejemplo 429. 1-(2-(4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona
(i)
4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 357.
(ii)
4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 389.
(iii) 1-(2-(4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 480. Ejemplo 430. 1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-tetrahidropirimidin-2(1H)-ona y 1-(3-(4
(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)propil)imidazolidin-2-ona
(i)
3-(2-aminoetil)-tetrahidropirimidin-2(1H)-ona y 1-(3-aminopropil)imidazolidin-2-ona
Se trató N1-(2-aminoetil)propano-1,3-diamina (5 g, 42,1 mmol) con urea (2,5 g, 42,1 mmol) y se calentó la mezcla hasta 130ºC durante 1 h. Se aumentó la temperatura adicionalmente hasta 160ºC y se agitó durante 2 h. Se retiró por destilación la N1-(2-aminoetil)propano-1,3-diamina no reactiva de la mezcla de reacción que se usó sin purificación adicional. Rendimiento = 5,9 g. EM (M+H)+ 144.
(ii)
1-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-tetrahidropirimidin-2(1H)-ona y 1-(3-(4-(benzo[b]tiofen2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)propil)imidazolidin-2-ona
Preparados de manera análoga al ejemplo 424. Se separaron los dos productos obtenidos mediante cromatografía en columna. Los dos productos tienen el mismo EM (M+H)+ 432/434.
Ejemplo 431. 1-(2-(5-bromo-4-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
5-bromo-2-cloro-4-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 355/357.
(ii)
1-(2-(5-bromo-4-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 490/492. Ejemplo 432. 1-(2-(5-(3-aminofenil)-4-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona Preparado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 503.
Ejemplo 433. 1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 504.
Ejemplo 434. 1-(2-(4-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
(i)
4-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 357.
(ii)
4-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 389.
(iii) 1-(2-(4-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 480. Ejemplo 435. 2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo
(i)
2-bromo-1-(5-yodotiofen-2-il)etanona Preparado de manera análoga al ejemplo 355.
(ii)
3-(5-yodotiofen-2-il)-3-oxopropanonitrilo Preparado de manera análoga al ejemplo 355.
(iii) 3-(dimetilamino)-2-(2-yodotiofeno-5-carbonil)acrilonitrilo Preparado de manera análoga al ejemplo 355. EM (M+H)+ 332.
(iv)
2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-yodotiofen-2-il)pirimidin-5-carbonitrilo Preparado de manera análoga al ejemplo 355. EM (M+H)+ 483. Ejemplo 436. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-morfolinoetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin
2,4-diona
(i)
5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofeno
Se disolvió benzo[b]tiofen-5-ol (0,5 g, 3,3 mmol, preparado de manera análoga a una preparación de la bibliografía: Synthetic Communications 21(7), 959-964, 1991) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se trató con tosilato de cloroetilo (0,94 g, 3,99 mmol) y carbonato de cesio (2,15 g, 6,6 mmol). Se agitó la mezcla a reflujo bajo nitrógeno. Tras 2 h, se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la disolución orgánica con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Entonces se secó la fase de acetato de etilo con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 5 al 25% en hexanos para obtener un sólido de color blanco. Rendimiento = 0,676 g.
(ii)
4-(2-(benzo[b]tiofen-5-iloxi)etil)morfolina
Se disolvió 5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofeno (0,25 g, 1,17 mmol) en DMF (3 ml) y se trató con morfolina (0,205 ml, 2,35 mmol) y yoduro de sodio (0,035 g, 0,235 mmol). Se calentó la mezcla hasta 70ºC y se agitó durante la noche. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), que se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se combinaron todos los extractos orgánicos y se lavaron con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Entonces se secó la fase de acetato de etilo con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol del 0 al 8% en diclorometano para obtener un aceite transparente. Rendimiento = 0,237 g. EM (M+H)+ 264.
(iii) 5-bromo-2-cloro-4-(5-(2-morfoIinoetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 455.
(iv)
1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-morfolinoetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 359. EM (M+H)+ 539. Ejemplo 437. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona
(i)
5-bromo-2-cloro-4-(5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 405/407.
(ii)
1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 359. EM (M+H)+ 538/540. Ejemplo 438. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona Se disolvió 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona (0,15 g, 0,27 mmol) en DMF (2 ml) y se trató con N-metilpiperazina (0,061 ml, 0,55 mmol) y cantidad catalítica de yoduro de sodio (0,025 g). Se calentó la mezcla hasta 70ºC y se agitó durante la noche. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se disolvió en DMF (2 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa. Se trataron las fracciones limpias con amoniaco 2 M en metanol y se eliminaron los componentes volátiles orgánicos para dar una suspensión de un sólido de color blanco en la fase acuosa, que se recogió mediante
filtración, se lavó bien con agua y se secó durante la noche en un horno de vacío a 60ºC. Rendimiento = 0,062 g. EM (M+H)+ 603/605. Se prepararon los ejemplos 439-449 de manera análoga al ejemplo 438. Se logró la purificación o bien mediante
HPLC de fase reversa como en el ejemplo 438 o bien mediante cromatografía en capa fina preparativa.
Ejemplo 439. 1-(2-(4-(5-(2-(1H-imidazol-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 570/572. Ejemplo 440 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 547/549. Ejemplo 441. 1-(2-(4-(5-(2-(acetidin-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 559/561. Ejemplo 442. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 587/589. Ejemplo 443. 4-(2-(2-(5-bromo-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-5
iloxi)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo EM (M+H)+ 689/691. Ejemplo 444. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(dietilamino)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 575/577. Ejemplo 445. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(piperidin-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 587/589. Ejemplo 446. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 589/591. Ejemplo 447. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(isopropil(metil)amino)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona EM (M+H)+ 577/577.
Ejemplo 448. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 573/575.
Ejemplo 449. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(isopropilamino)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
EM (M+H)+ 561/563.
Ejemplo 450. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(2-(piperazin-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se trató 4-(2-(2-(5-bromo-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)-pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-5iloxi)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,23 g, 3,3 mmol) disuelto en diclorometano (3 ml) con ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se disolvió el residuo en diclorometano. Se lavó la disolución orgánica con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se secó la disolución con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de metanol del 8% al 20% en diclorometano para dar un sólido de color blanquecino (0,143 g). EM (M+H)+ 588/590.
Ejemplo 451. 1-(2-(4-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 561.
Ejemplo 452. N-(3-(2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)-4-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)benzo[b]tiofen-2il)pirimidin-5-il)fenil)acetamida
Preparado de manera análoga al ejemplo 345. EM (M+H)+ 602.
Ejemplo 453. 1-(2-(5-bromo-4-(5-((S)-pirrolidin-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
(S)-2-((benzo[b]tiofen-5-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trató trifenil fosfina soportada en poliestireno (2,9 mmol/g, 1,70 g, 4,95 mmol) con azodicarboxilato de diisopropilo (0,779 ml, 3,96 mmol) a 0ºC en diclorometano anhidro. Entonces se añadió una mezcla de (S)-2(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 3,3 mmol), benzo[b]tiofen-5-ol (0,5 g, 3,3 mmol) y trietilamina (0,689 ml, 4,95 mmol) en diclorometano (5 ml) a la reacción. Entonces se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Entonces se filtró la reacción y se purificó el filtrado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 15 al 50% en hexanos para obtener un aceite transparente que solidificó para dar un sólido de color blanquecino dejándolo en reposo. Rendimiento = 0,48 g. EM (M+H)+ 334.
(ii)
(2S)-2-((2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-5-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 524/526. (2S)-2-((2-(5-bromo-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-5
iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo Preparado de manera análoga al ejemplo 359. EM (M+H)+ 659/651. 1-(2-(5-bromo-4-(5-((S)-pirrolidin-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona Preparado de manera análoga al ejemplo 450. EM (M+H)+ 559/561. Ejemplo 454. 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2
ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona
(i)
4-(5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 405.
(ii)
4-(5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 437.
(iii) 1-(2-(4-(5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 358. EM (M+H)+ 528.
(iv) 5,5-dimetil-1-(2-(4-(5-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 438. EM (M+H)+ 563.
Ejemplo 455. 1-(2-(4-(5-(2-(isopropilamino)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 438. EM (M+H)+ 551.
Ejemplo 456. 1-(2-(5-bromo-4-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
Se añadió gota a gota formaldehído (al 37% en H2O, 3,82 g, 47 mmol) a un matraz equipado con una barra de agitación magnética que contenía 2-(tiofen-2-il)etanamina pura (5 g, 39,3 mmol). Se calentó la mezcla hasta 90ºC durante 2 h y entonces se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Entonces se diluyó la reacción con agua y acetato de etilo. Se recogió la fase orgánica y se secó con sulfato de sodio, se redujo a vacío para dar un aceite espeso. Se disolvió el aceite espeso en DMF anhidra (25 ml) y se añadió gota a gota a una disolución de DMF saturada con gas de HCl (se burbujeó gas de HCl en DMF durante 15 min. a 10ºC). Se agitó la reacción durante 1 h y entonces se vertió sobre hielo picado y se basificó (pH 10) con NaOH 5 N. Se extrajo la mezcla tres veces con diclorometano. Se combinaron todas las fases orgánicas, se lavaron con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se redujo a vacío y se puso en una línea de vacío para dar un aceite espeso. Rendimiento de 5,47 g. EM (M+H)+ 140.
(ii)
6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (5,47 g, 39,2 mmol) en DMF (20 ml) y se trató con dicarbonato de diterc-butilo (12,86 g, 58,9 mmol), 4-dimetilaminopiridina (100 mg) y trietilamina (11 ml, 78,4 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se vertió la reacción en hielo picado y se diluyó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla 3 veces con diclorometano, se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio. Se logró la purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 15 al 40% en hexanos para dar un sólido ceroso de color blanco (7,5 g). EM (M+H)+
240.
(iii) 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 429/431.
(iv)
2-(5-bromo-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)carboxilato de terc-butilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 358. EM (M+H)+ 565/567.
(v)
1-(2-(5-bromo-4-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 450. EM (M+H)+ 465/467.
(vi)
1-(2-(5-bromo-4-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Se trató 1-(2-(5-bromo-4-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona (0,15 g, 0,32 mmol) con acetona (1 ml), triacetoxiborohidruro de sodio (0,136 g, 0,64 mmol) en dicloroetano (5 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con diclorometano y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Se secó la mezcla con sulfato de sodio y se purificó mediante HPLC preparativa. Rendimiento = 0,05 g. EM (M+H)+ 507/509.
Ejemplo 457. 1-(2-(5-cloro-4-(2-(metil(fenil)amino)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
5-(5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-N-metil-N-feniltiazol-2-amina
Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 349.
(ii)
5-(5-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-N-metil-N-feniltiazol-2-amina Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 380.
(iii) 1-(2-(5-cloro-4-(2-(metil(fenil)amino)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 358. EM (M+H)+ 472. Ejemplo 458. 1-(2-(5-fluoro-4-(5-(2-(isopropilamino)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-cloro-4-(5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 342.
(ii)
1-(2-(4-(5-(2-cloroetoxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 478.
(iii) 1-(2-(5-fluoro-4-(5-(2-(isopropilamino)etoxi)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 450. EM (M+H)+ 501.
Ejemplo 459. 1-(2-(5-bromo-4-(5-isopropil-7-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
1-fenil-2-(tiofen-3-ilmetilamino)etanol: Preparado de manera análoga al ejemplo 420. EM (M+H)+ 234.
(ii)
7-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
Se añadió 1-fenil-2-(tiofen-3-ilmetilamino)etanol (4,5 g, 19,2 mmol) a un matraz que contenía ácido polifosfórico (20 g) y se calentó la mezcla hasta 80ºC. Tras 1 h, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se trató con hielo picado. Entonces se basificó la mezcla usando hidróxido de amonio. Se extrajo la mezcla acuosa dos veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua y salmuera. Se secó la parte orgánica con sulfato de sodio, se redujo a vacío y se puso en una línea de vacío para dar un aceite. Rendimiento = 3,5 g. EM (M+H)+ 216.
(iii) 1-fenil-2-(tiofen-3-ilmetilamino)etanol Preparado de manera análoga al ejemplo 456. EM (M+H)+ 316.
(iv)
2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-7-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 507.
(v)
2-(5-bromo-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)-7-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 358. EM (M+H)+ 642.
(vi)
1-(2-(5-bromo-4-(7-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 450. EM (M+H)+ 542.
(vii) 1-(2-(5-bromo-4-(5-isopropil-7-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 456. EM (M+H)+ 584.
Ejemplo 460. 1-(2-(5-cloro-4-(7-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
2-(5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-7-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 474.
(ii)
2-(5-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-7-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 343. EM (M+H)+ 506.
(iii) 2-(5-cloro-2-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)-7-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-carboxilato de terc-butilo
Preparado de manera análoga al ejemplo 358. EM (M+H)+ 597.
(iv) 1-(2-(5-cloro-4-(7-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 450. EM (M+H)+ 497.
Ejemplo 461. 1-(2-(5-bromo-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
(i)
7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (1 g, 6,3 mmol) en DMSO (10 ml) y se trató con tioglicolato de metilo, seguido por dietilamina (0,58 ml, 6,3 mmol). Se calentó la reacción hasta 70ºC y se agitó durante la noche. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (25 ml). Se recogió mediante filtración el sólido que precipitó de la disolución y se lavó bien con agua. Entonces se purificó el sólido mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 2 al 20% en hexanos para proporcionar un sólido de color blanco (0,8 g).
(ii)
ácido 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Se disolvió 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (3 g, 13 mmol) en etanol (15 ml) y se trató con hidróxido de sodio 5 N (5 ml). Se calentó la reacción a reflujo durante la noche. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se acidificó el residuo acuoso a pH 2 usando HCl 5 N. Se filtró el sólido de color blanco resultante, se lavó bien con agua y se secó en un horno de vacío a 60ºC. Rendimiento = 2,6 g. EM (M-H)-210.
(iii) 7-clorobenzo[b]tiofeno
Se suspendió ácido 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2,5 g, 11,8 mmol) en quinolina (20 ml) y se trató con cobre (0,779 g, 13 mmol). Se calentó la mezcla hasta 190ºC. Tras 1,5 h, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de HCl 2 N. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se combinaron todas las fases orgánicas y se lavaron con HCl 1 N, agua y salmuera, entonces se secaron con sulfato de sodio. Se logró la purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo del 10 al 20% en hexanos. Rendimiento = 1,8 g.
(iv)
5-bromo-2-cloro-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidina
Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 358/360.
(v)
1-(2-(5-bromo-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Preparado de manera análoga al ejemplo 358. EM (M+H)+ 494/496.
Ejemplo 462. 1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(5-(piperidin-1-ilmetil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
(i)
1-(tiofen-2-ilmetil)piperidina
Se disolvió 2-tiofenocarboxaldehído (1 g, 8,9 mmol) en dicloroetano y se trató con piperidina y triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la reacción con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato de sodio. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol del 2 al 8% en diclorometano para obtener un aceite de color marrón. Rendimiento = 1,5 g. EM (M+H)+ 182.
(ii)
5-bromo-2-cloro-4-(5-(piperidin-1-ilmetil)tiofen-2-il)pirimidina
Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 371/373.
(iii) 1-(2-(5-bromo-4-(5-(piperidin-1-ilmetil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona
Se pusieron 5-bromo-2-cloro-4-(5-(piperidin-1-ilmetil)tiofen-2-il)pirimidina (0,3 g, 0,8 mmol), 1-(2aminoetil)imidazolidin-2-ona (0,123 g, 0,96 mmol) y alcohol isopropílico en un tubo de microondas. Se tapó el tubo y se calentó hasta 170ºC en un microondas de Personal Chemistry durante 10 min. Entonces se diluyó la reacción con diclorometano, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de metanol del 2 al 12% en diclorometano para dar un sólido de color amarillo claro (0,23 g). EM (M+H)+ 465/476.
(iv) 1-(2-(5-(3-hidroxifenil)-4-(5-(piperidin-1-ilmetil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona Preparado de manera análoga al ejemplo 345. EM (MH-S)+ 479. Ejemplo 463. 1-(2-(5-bromo-4-(5-(piperidin-1-ilmetil)tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona Preparado de manera análoga al ejemplo 462. EM (M+H)+ 507/509. Ejemplo 464. 1-(2-(5-bromo-4-(2-(piperidin-1-ilmetil)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4
diona
(i)
1-(tiazol-2-ilmetil)piperidina Preparado de manera análoga al ejemplo 462. EM (M+H)+ 183.
(ii)
5-bromo-2-cloro-4-(2-(piperidin-1-ilmetil)tiazol-5-il)pirimidina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 372/374.
(iii) 1-(2-(5-bromo-4-(2-(piperidin-1-ilmetil)tiazol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 462. EM (M+H)+ 508/510. Ejemplo 465. 1-(2-(5-bromo-4-(7-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin
2,4-diona
(i)
clorhidrato de 2-(tiofen-3-il)etanamina
Se añadió borano·THF (1 M en THF, 242 ml, 242 mmol) a un matraz de 1 l de tres bocas equipado con una sonda de temperatura, un condensador de reflujo, un agitador magnético y un embudo de adición. Se añadió gota a gota 2(tiofen-3-il)acetonitrilo (15 g, 121 mmol), disuelto en 200 ml de THF, a la mezcla de reacción. Una vez completa la adición, se calentó la reacción hasta reflujo durante 6 h y entonces a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se añadió cuidadosamente metanol (150 ml) a la mezcla. Se burbujeó gas de HCl en la disolución metanólica durante 15 min. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles para obtener un sólido de color blanco. Rendimiento = 17,4 g. EM (M+H)+ 164.
(ii)
N-(2-(tiofen-3-il)etil)benzamida
Se llevó clorhidrato de 2-(tiofen-3-il)etanamina (3 g, 18 mmol) a THF (40 ml) y se trató con trietilamina (9,92 ml, 71,2 mmol). Se enfrió la reacción hasta 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (2,55 ml, 21,9 mmol), diluido con THF, a la reacción. Se agitó la reacción durante 3 h y se eliminaron a vacío los componentes volátiles. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Se secó la disolución orgánica con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 70% en hexanos para proporcionar un sólido de color blanquecino (4 g). EM (M+H)+ 232.
(iii) 7-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridina
Se trató N-(2-(tiofen-3-il)etil)benzamida (1,5 g, 6,48 mmol) suspendida en xilenos (20 ml) con oxicloruro de fósforo (3,62 ml, 38 mmol) y pentóxido de fósforo (5,39 g, 19 mmol). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 3 h y se eliminaron a vacío los componentes volátiles. Se diluyó el residuo con agua fría y acetato de etilo. Se añadió hidróxido de sodio 5 N y se separaron la mezcla y las fases. Se extrajo la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se combinaron todas las fases orgánicas y se lavaron con disolución acuosa de bicarbonato de sodio, agua, entonces salmuera. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo del 20 al 60% en hexanos para proporcionar un aceite transparente de color amarillo claro (1,28 g). EM (M+H)+ 214.
(iv)
2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-7-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridina Preparado de manera análoga al ejemplo 424. EM (M+H)+ 403/405.
(v)
1-(2-(5-bromo-4-(7-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)pirimidin-2-il-amino)etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona Preparado de manera análoga al ejemplo 462. EM (M+H)+ 539/541.
5.1 Ensayo primario de dosis-respuesta de inhibidor de la cinasa tipo polo 1 (Plk1) humana
Se disolvieron compuestos inhibidores en DMSO al 100% y se diluyeron en serie 3 veces en una placa de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos (placa de fármaco). Se reservaron como controles las filas 6 y 12 (controles HI y controles LO respectivamente) y sólo contenían DMSO. Se transfirieron dos microlitros de compuestos inhibidores desde la placa de fármaco a otra placa de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos (placa de ensayo) que contenía 33 !l de tampón de reacción de cinasa (KRB; Tris/HCl 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, EGTA 1 mM, BSA 0,2 mg/ml, a-glicerofosfato 10 mM, DTT 5 mM). Inmediatamente se añadieron 10 !l de tampón sustrato de 5x (KRB con ATP 50 !M, GSTcJun-avitag 2,5 !M) y 5 !l de encima 10X (proteína PLK1-344 recombinante truncada 100 nM). La fila 6 (control HI) contenía encima, sustrato y tampón de reacción de cinasa mientras que la fila 12 (control LO) contenía encima, tampón de reacción de cinasa sin sustrato.
Tras una incubación de 60 min. a temperatura ambiente con agitación, se terminó la reacción mediante transferencia de una alícuota de 5 !l de la reacción de cinasa en una placa de microtitulación negra de polipropileno de 96 pocillos (placa de detección) que contenía 45 !l de tampón de detección de cinasa (KDB) (Hepes 100 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, BSA al 0,1%, Tween 20 al 0,05%) complementado con estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) 20 nM y anticuerpo anti-MPM2 marcado con europio 250 pM. Tras 60 min. a temperatura ambiente, se excitaron los pocillos con luz coherente de 320 nm, y se determinó la razón de emisiones retrasadas (50 ms tras la excitación) a 620 nm (fluorescencia nativa del europio) y 665 nm (fluorescencia del europio transferida a aloficocianina: un índice de la fosforilación del sustrato).
Se calculó la proporción de sustrato fosforilado en la reacción de cinasa en presencia de compuesto en comparación con el fosforilado en presencia de vehículo DMSO solo (control HI) usando la fórmula: % de control (POC) = (comp.
– LO promedio)/(HI promedio - LO promedio)*100. Se ajustaron los datos (que consistían en POC y concentración de inhibidor en !M) a una ecuación de 4 parámetros (y = A + ((B-A)/(1 + ((x/C)^D))), donde A es el valor mínimo de y (POC), B es el valor máximo de y (POC), C es la x (concentración de compuesto) en el punto de inflexión y D es la pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt. Se estimó la constante de inhibición (Ki) del inhibidor a partir de la CI50 (concentración de compuesto en el punto de inflexión; C) usando la ecuación de Cheng-Prussof: Ki = CI50/(1+S/Km), donde S es la concentración del sustrato de ATP, y Km es la constante de Michaelis para ATP según se determina experimentalmente.
Los compuestos de los ejemplos 1-465 presentaron actividad plk1 cinasa con valores de CI50 inferiores a 1 !M.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I
    en la que: X1 es C-R1 o N; X2 es CH o N; Y es O, S, CH(R7) o N(R7); W se selecciona de CN,
    10 en los que m es 0 ó 1, X3 es CH o N, y Z es CH2 o C(O); R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, CN, alquilo C1-C6, que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, -(CR8R9)t(arilo), -(CR8R9)t(heteroarilo), -(CR8R9)t(cicloalquilo), -(CR8R9)t(heterociclilo), -(CR8R9)tN(R10)(R11), -(CR8R9)tSO2(R10), -(CR8R9)tSO2(N)(R10)(R11), -(CR8R9)tSO2(cicloalquilo), -(CR8R9)tSO(R10) o -(CR8R9)tS(R10), o R1 y R2 junto
    15 con los átomos de carbono con los que están unidos, se juntan para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico C3-C10; R3 es H, OH, halo, NO2, NH2, CN, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo
    C2-C6, o un arilo o heteroarilo; R4, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C6; 20 R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo C1-C6, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o
    heterociclilo, o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; en la que n es un número entero de 1 a 6, y cada t es un número entero de 0 a 2;
    25 en la que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocíclico y carbocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, seleccionados de alcanoílo, alquilamina, amino,
    30 arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en los que cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, carboxilo,
    ciano,
    halo,
    hidroxilo,
    nitro,
    -
    N=N-NH2,
    -
    C(O)2-(alquilo C1-C6), -C(O)2-(arilo), -C(O)2-(heteroarilo), -C(O)2-(cicloalquilo), -C(O)2-(heterociclilo), -O-(haloalquilo C1-C6), -O-(alquil C1-C6)arilo, -O-(alquil C1-C6)heteroarilo, -O-(alquil C1-C6)cicloalquilo, -O-(alquil C1-C6)heterociclilo, -O-(alquil C1-C6)amino, -O-(alquil C1-C6)alquilamino, -O-(alquil C1-C6)dialquilamino, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NHC(O)-(alquilo C1-C6), -NHC(O)-(alquileno C1C6), -NHC(O)-(arilo), -NHC(O)-(heteroarilo), -NHC(O)-(cicloalquilo), -NHC(O)-(heterociclilo), -NHC(O)-(alquil C1-C6)arilo, -NHC(O)-(alquil C1-C6)heteroarilo, -NHC(O)-(alquil C1-C6)cicloalquilo, -NHC(O)-(alquil C1-C6)heterociclilo, -NHC(O)-(alquil C1-C6)amino, -NHC(O)-(alquil C1-C6)alquilamina, -NHC(O)-(alquil C1-C6)dialquilamina, -NHC(O)-(alquil C1-C6)C(O)amino, -NHC(O)-(alquil C1-C6)C(O)alquilamina, -NHC(O)-(alquil C1-C6)C(O)dialquilamina, -NHC(O)-(alquil C1-C6)N(H)-(alquil C1-C6)C(O)2-(alquilo C1-C6), -NHC(O)-(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHC(O)-(alquil C1-C6)-S-(heterociclilo), -NHS(O)2-(alquilo C1-C6), -NHS(O)2-(arilo), -NHS(O)2(heteroarilo), -NHS(O)2-(cicloalquilo), -NHS(O)2-(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)(arilo), -NHS(O)(heteroarilo), -NHS(O)(cicloalquilo), -NHS(O)(heterociclilo), -NHS(alquilo C1-C6), -NHS(arilo), -NHS(heteroarilo), -NHS(cicloalquilo), -NH-S-(heterociclilo),
    en los que cada uno de los restos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo anteriores pueden esta además opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados de
    amino,
    alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6,
    alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenilo C1-C6, hidroxilo C1-C6, e hidroxialquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con halo,
    ciano,
    halo y
    nitro,
    o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en la que el término “alquilo” indica un hidrocarburo no cíclico saturado de cadena lineal o ramificado, que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono;
    el término “alquenilo” indica un hidrocarburo no cíclico insaturado de cadena lineal o ramificado, que tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono;
    el término “alquinilo” indica un grupo alquilo, en el que uno o más enlaces sencillos carbono-carbono se sustituyen por un número equivalente de triples enlaces carbono-carbono.
    el término “arilo” indica un sistema de anillos carbocíclico que contiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo, en el que al menos un anillo es aromático;
    el término “heteroarilo” indica un grupo arilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de carbono del anillo se sustituyen por un heteroátomo, y
    el término “cicloalquilo” indica un hidrocarburo saturado o insaturado que forma al menos un anillo, que tiene desde 3 hasta 20 átomos de carbono de anillo, en el que los anillos en un cicloalquilo no son aromáticos.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es NH.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 2 y R4 es H.
  4. 4.
    Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es halo, haloalquilo, arilo o CN.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es
    en la que Z es Z es CH2 o C(O) y R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C6.
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 5 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R5 y R6 son -CH3.
  7. 7. Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del 10 mismo, en el que cada X1 y X2 son cada uno CH.
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 7 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X1 es CH y X2 es N.
  9. 9.
    Compuesto según la reivindicación 7 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X1 es N y X2 es CH.
    15 10. Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(CR8R9)t(arilo), -(CR8R9)t(heterociclilo), -(CR8R9)tN(R10)(R11), -(CR8R9)tSO2(R10) o -(CR8R9)tS(R10), o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico C3-C10, en los que t es un número entero de desde 0 hasta 2, y R10 y R11
    20 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo y heterociclilo.
  10. 11. Compuesto de fórmula I seleccionado de 1-(2-{4-[5-(2-azetidin-1-il-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-bromopirimin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{4-[5-(2-etil-fenilsulfanil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{4-[5-(2-isopropilamino-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-5trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-(1H-indol-5-il)-4-[5-(piperidin
    25 1-sulfonil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-{5-(3-hidroxi-fenil)-4-[5-(piperidin-1sulfonil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-{5-bromo-4-[2-(4-fluoro-fenilamino)tiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[2-(metil-fenil-amino)tiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2-dietilaminoetoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2
    30 dimetilamino-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5bromo-4-[5-(2-isopropilamino-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2
    35 ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)-4-(2-hidroxi-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)-4-(2-isopropilamino-etil)tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)-4(2-piperazin-1-il-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4[5-(4-fluoro-bencil)-4-(2-piperidin-1-il-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4
    40 diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-bromo-4-[5-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-cloro-4-[2-(metil-fenil-amino)-tiazol-5-il]-pirimidin-2ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-cloro-4-[5-(4-fluoro-bencil)-4-(2-morfolin-4-il-etil)
    45 tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-cloro-4-[5-(4-fluoro-fenilimino)4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5cloro-4-[5-(4-metoxi-fenilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4diona; 1-(2-{5-fluoro-4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin2,4-diona; 1-(2-{5-fluoro-4-[2-(metil-fenil-amino)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin
    50 2,4-diona; 1-(2-{5-fluoro-4-[5-(2-isopropilamino-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; 1-(2-{5-fluoro-4-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{2-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-(4-fluoro-bencil)-4-[2-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-etil]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-(4-fluoro-bencil)-4[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5bromo-4-{5-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-tiazol-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-bromo-4-{5-[2(isopropil-metil-amino)-etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-cloro-4-{5-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-fluoro-4-{2-[(4-fluoro-fenil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amino]-tiazol-5-il}-pirimidin-2ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-fluoro-4-{2-[(4-fluoro-fenil)-(3-hidroxi-propil)-amino]tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-fluoro-4-{2-[(4-fluoro-fenil)-(3morfolin-4-il-propil)-amino]-tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5fluoro-4-{2-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-[2-(5-fluoro-4-{5-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-tiazol-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin2,4-diona; 1-{2-[4-(5-amino-benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4diona; 1-{2-[4-(5-bencenosulfonil-tiofen-2-il)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona; 1-{2-[4-(5bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-5-cloro-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[4-(5bencil-tiofen-2-il)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[4-(5-bencil-tiofen2-il)-pirimidin-2-iIamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[4-[5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-tiofen-2il]-5-(3-hidroxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[4-[5-(4-fluorobencenosulfonil)-tiofen-2-il]-5-(3-hidroxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1{2-[5-bromo-4-(5-(4-fluoro-bencil)-4-{2-[2-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-etil}-tiofen-2-il)-pirimidin-2ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[5-bromo-4-(7-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 1-{2-[5-cloro-4-(7-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; 2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-etilamino]-4-(5-yodo-tiofen-2-il)-pirimidin-5-carbonitrilo; 5,5-dimetil-1-(2-{4-[5-(2-pirrolidin-1il-etoxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2,4-diona; 5,5-dimetil-1-{2-[4(2-fenilsulfanil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2,4-diona; 5,5-dimetil-1-{2-[4-(5-fenilsulfaniltiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2,4-diona; N-(2-{2-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-5-il)-2-piridin-3-il-acetamida.
  11. 12.
    Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1.
  12. 13.
    Composición según la reivindicación 12, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.
  13. 14.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por cinasas en un mamífero.
  14. 15.
    Compuesto para uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno está mediado por Plk1.
  15. 16.
    Compuesto para uso según la reivindicación 15, en el que el tratamiento comprende la inhibición selectiva de Plk1.
  16. 17.
    Compuesto para uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno es cáncer.
  17. 18.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con la proliferación en un mamífero.
  18. 19.
    Compuesto para uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno es crecimiento celular anómalo.
  19. 20.
    Compuesto para uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno es cáncer.
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