KR20100092473A - 신규한 피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR20100092473A
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보리스 매티스
클라우스 뮐러
올리버 네일러
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Abstract

Figure pct00062

본 발명은 신규한 피리미딘 유도체, 이들의 제조 및 제약학적으로 활성인 화합물로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 특히 면역조절제로서 작용한다. 화학식 (I)에서 A는 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 화학식 (VIII), 또는 화학식 (IX)이다.

Description

신규한 피리미딘 유도체 {NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 (I)의 S1P1/EDG1 수용체 효능제 및 제약학적 조성물의 제조에서 유효성분(active ingredient)으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 화합물의 제조 공정, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 단독으로 또는 다른 활성 화합물 또는 치료법과 병용으로 혈관 기능을 향상시키는 화합물 및 면역조절제로서의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
인간 면역체계는 감염 또는 질환을 야기하는 외부의 미생물 및 물질에 대하여 신체를 방어하도록 설계된다. 복잡한 조절 메커니즘은, 면역 반응이 침입하는 물질 또는 미생물을 표적으로 하고 숙주는 표적으로 하지 않도록 한다. 일부 경우에, 이러한 제어 메커니즘이 조절되지 않고 자가면역 반응이 나타날 수 있다. 제어되지 않은 염증 반응의 결과는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료로는 일반적으로 전체 면역체계가 억제되고 감염에 반응하는 신체의 능력 또한 상당히 발휘되지 못한다. 이러한 종류의 전형적인 약물에는 아자티오프린, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 또는 메토트렉세이트가 포함된다. 염증을 감소시키고 면역 반응을 억제하는 코르티코스테로이드는 장기간 치료에 사용할 경우 부작용을 일으킬 수 있다. 비스테로이드성 소염제(Nonsteroidal anti-infammatory drugs [NSAIDs])는 통증과 염증을 감소시킬 수 있지만, 상당한 부작용을 나타낸다. 대안의 치료에는 사이토킨 신호전달을 활성화하거나 차단하는 약제가 포함된다.
면역조절 특성을 가지고, 면역 반응이 저하되지 않으며, 부작용이 감소된 구강 활성 화합물(orally active compound)은 현재의 제어되지 않은 면역 질환의 치료법을 상당히 개선할 것이다.
장기 이식 분야에서, 장기 거부를 막기 위하여 숙주 면역 반응이 억제되어야 한다. 장기 이식 수혜자는 면역억제 약물 섭취시에도 약간의 거부를 경험할 수 있다. 거부는 이식 후 처음 몇 주 동안 가장 빈번하게 발생하지만, 또한 이식 후 몇 개월 또는 심지어 몇 년 후에도 거부 반응이 일어날 수 있다. 부작용을 최소화하면서 거부에 대한 최대의 보호를 제공하기 위하여 통상적으로 서너 종류까지의 약물 조합이 사용된다. 이식된 장기의 거부를 치료하기 위하여 사용되는 현재의 표준 약물은 T-형 또는 B-형 백혈구의 활성화에서 별개의(discrete) 세포내 경로를 간섭한다. 이러한 약물의 예에는 사이토킨 방출 또는 신호전달에 간섭하는 사이클로스포린, 다클리주맙, 바실릭시맙, 에베롤리무스 또는 FK506; 뉴클레오타이드 합성을 억제하는 아자티오프린 또는 레플루노마이드; 또는 백혈구 분화의 억제제인 15-데옥시스퍼구알린이 있다.
광범한 면역억제 요법의 유익한 효과는 이들의 효과와 관계가 있다; 그러나 이러한 약물이 야기한 일반화된 면역억제는 감염 및 악성 종양에 대한 면역체계의 방어를 감소시킨다. 게다가 표준 면역억제 약물은 흔히 고용량으로 사용되고, 장기 손상을 초래하거나 촉진할 수 있다.
본 발명은 G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 효능제이고, 림프구의 성숙, 기억 또는 증폭에 영향을 미치지 않으면서 순환하고 침투하는 T-림프구 및 B-림프구의 수를 감소시켜 달성되는 강력하고 장기간 지속되는 면역조절 효과를 가지는 신규한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. S1P1/EDG1 작용(agonism)의 결과로서 순환하는 T- / B-림프구의 감소는 가능하게는 S1P1/EDG1 활성화와 관련이 있는 관찰된 내피세포층 기능 개선과 함께, 이러한 화합물들이 제어되지 않은 염증 질환을 치료하고 혈관 기능을 개선하는데 유용하도록 한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 T-세포 활성화를 억제하는 표준 약물과 병용으로 사용되어, 표준 면역억제 요법과 비교하여 감소된 감염 경향의 신규한 면역조절 요법을 제공할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 감소된 복용량의 전통적인 면역억제 요법과 병용으로 사용되어, 한편으로는 효과적인 면역조절 활성, 다른 한편으로는 고용량의 표준 면역억제 약물과 관련된 말단 장기 손상(end organ damage) 감소를 제공할 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 관련이 있는, 개선된 내피세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선하는 화합물의 부수적인 이점을 제시한다.
인간 S1P1/EDG1 수용체의 뉴클레오타이드 서열 및 아미노산 서열은 당해 분야에서 공지이고, 예를 들어: Hla, T., 및 Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; 1991년 10월 17일에 공개된 WO 91/15583; 1999년 9월 16일에 공개된 WO 99/46277에 공개된다. 화학식 (I)의 화합물의 효력(potency)과 효능(efficacy)은 EC50 값 측정을 위한 GTPγS 분석(assay) 사용 및 경구 투여 후 래트(rat)에서 순환하는 림프구 측정 각각으로 검정된다 (실시예 참고).
i) 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 피리미딘 화합물에 관한 것이고,
Figure pct00001
화학식 (I)
여기서
A는 다음을 나타내고
Figure pct00002
여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타내고;
R 1 은 C1-4-알콕시, C1-4-알킬아미노, N-C1-4-알킬-N-C1-3-알킬아미노, C3-5-사이클로알킬아미노, C3-5-사이클로알킬메틸아미노, 피롤리딘(예컨대 피롤리딘-1-일), 또는 피페리딘을 나타내고;
R 2 는 C1-2-알킬 또는 C3-4-알킬을 나타내고;
R 3 는 수소, C1-4-알킬, 또는 C1-3-알콕시를 나타내고;
R 4 는 수소, C1-4-알킬, 또는 C1-3-알콕시를 나타내고;
R 5 는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시(예컨대 바람직하게는 (S)-2,3-디하이드록시-프로폭시), 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(여기서 하이드록시 그룹이 부착된 탄소 원자는 바람직하게는 S-배열임)를 나타내고;
R 51 은 수소, C1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카르복시메틸, (C1-5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 2-(C1-5-알킬카르복시)에틸, 또는 2-아미노에틸을 나타내고;
R 52 는 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내고;
R 53 는 C1-3-알킬, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노;
R 54 는 하이드록시-C1-2-알킬 또는 R55R56N-C1-2-알킬을 나타내고;
R 55 및 R 56 은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
k는 정수 1, 2, 또는 3을 나타내고;
m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
n은 0, 1, 또는 2를 나타내고;
R 6 는 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐을 나타낸다.
본 명세서의 이전과 이후에 사용된 일반적인 용어들은 바람직하게는 본 개시 내에서 별도로 명시하지 않으면 다음의 의미를 가진다:
용어 C x-y -알킬(x 및 y는 정수)은 x 내지 y개의 탄소 원자를 가지는 포화된 가지형 또는 선형 사슬 알킬 그룹을 의미한다. 유사하게, 용어 C 1-4 -알킬은 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 가지는 포화된 가지형 또는 선형 사슬 알킬 그룹을 의미한다. C1-4-알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 및 이소-부틸(바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 또는 이소-부틸)이 있다. 마찬가지로, 용어 C 1-3 -알킬은 한 개 내지 세 개의 탄소 원자를 가지는 포화된 가지형 또는 선형 사슬 알킬 그룹을 의미한다. C1-3-알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소-프로필(바람직하게는 메틸, 또는 에틸)이 있다.
용어 C x-y -알콕시는 R이 Cx-y-알킬인 R-O 그룹을 의미한다. C1-4-알콕시 그룹의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 및 이소-부톡시가 있다.
용어 C 3-5 -사이클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 포화된 환형 탄화수소 고리 시스템, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸을 지칭한다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도(바람직하게는 플루오로 또는 클로로; 특히 바람직하게는 클로로)를 의미한다.
ii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 A는 다음을 나타내고
Figure pct00003
,
또는
Figure pct00004
,
여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타낸다.
iii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 A는 다음을 나타내고
Figure pct00005
, 또는
Figure pct00006
,
여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타낸다.
iv) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 A는 다음을 나타내고
Figure pct00007
,
여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타낸다.
v) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 A는 다음을 나타낸다
Figure pct00008
.
vi) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 v) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 1은 C1-4-알킬아미노 또는 N-C1-4-알킬-N-C1-3-알킬아미노를 나타낸다.
vii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 v) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 1은 C1-4-알킬아미노를 나타낸다.
viii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 2 는 C1-2-알킬을 나타낸다.
ix) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 2 는 메틸을 나타낸다.
x) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 3 는 수소를 나타낸다.
xi) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 3 는 메톡시를 나타내고, R 4 및 R 6 는 수소를 나타낸다.
xii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 3 는 수소를 나타내고, R 4 는 C1-3-알킬 또는 메톡시를 나타내고, R 6 는 C1-2-알킬 또는 클로로를 나타낸다.
xiii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 3 는 수소를 나타내고, R 4 는 메틸 또는 에틸을 나타내고, R 6 는 메틸을 나타낸다.
xiv) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 3 는 수소를 나타내고, R 4 는 메톡시 또는 메틸을 나타내고, R 6 는 클로로를 나타낸다.
xv) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xiv) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 5 는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타낸다.
xvi) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xiv) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 5 는 2,3-디하이드록시프로필, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타낸다.
xvii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xiv) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 5 는 -CH2-(CH2)n-CONR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타낸다.
xviii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xiv) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 5 는 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타낸다.
xix) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xiv) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 5 는 2,3-디하이드록시-프로폭시 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타낸다.
xx) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 51 은 2-하이드록시에틸 또는 2-카르복시에틸을 나타낸다.
xxi) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 52 는 수소를 나타낸다.
xxii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 53 은 메틸 또는 메틸아미노를 나타낸다.
xxiii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xix) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 54 는 하이드록시메틸을 나타낸다.
xxiv) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvii) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 n은 정수 1을 나타낸다.
xxv) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중 임의의 하나에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 k는 정수 1 또는 2를 나타낸다.
xxvi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서
A는 다음을 나타내고
Figure pct00009
,
여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타내고;
R 1은 C1-4-알콕시, C1-4-알킬아미노, 또는 N-C1-4-알킬-N-C1-3-알킬아미노를 나타내고;
R 2 는 C1-2-알킬을 나타내고;
R 3 는 수소를 나타내고;
R 4 는 C1-2-알킬을 나타내고;
R 5 는 2,3-디하이드록시-프로폭시 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타내고;
R 54 는 하이드록시-C1-2-알킬을 나타내고;
R 6 는 C1-3-알킬을 나타낸다.
xxvii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 xxvi)에 따른 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 1은 C1-4-알킬아미노 또는 N-C1-4-알킬-N-C1-3-알킬아미노를 나타낸다.
xxviii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 v) 및 viii) 내지 xxvi) 중 임의의 하나에 따른 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 R 1 은 C1-4-알콕시를 나타낸다.
xxix) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 A는 다음을 나타내고
Figure pct00010
여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타내고;
R 1 은 C1-4-알콕시, C1-4-알킬아미노, N-C1-4-알킬-N-C1-3-알킬아미노, C3-5-사이클로알킬아미노, C3-5-사이클로알킬메틸아미노, 또는 피롤리딘(예컨대 피롤리딘-1-일)을 나타내고;
R 2 는 C1-2-알킬 또는 C3-4-알킬을 나타내고;
R 3 는 수소, C1-4-알킬, 또는 C1-3-알콕시를 나타내고;
R 4 는 수소, C1-4-알킬, 또는 C1-3-알콕시를 나타내고;
R 5 는 2,3-디하이드록시프로필, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시(예컨대 바람직하게는 (S)-2,3-디하이드록시-프로폭시), 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(여기서 하이드록시 그룹이 부착된 탄소 원자는 바람직하게는 S-배열임)를 나타내고;
R 51 은 수소, C1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-카르복시에틸, 2-(C1-5-알킬카르복시)에틸, 또는 2-아미노에틸을 나타내고;
R 52 는 수소를 나타내고;
R 53 는 C1-3-알킬 또는 디메틸아미노를 나타내고;
R 54 는 하이드록시-C1-2-알킬 또는 R55R56N-C1-2-알킬을 나타내고;
R 55 및 R 56 는 모두 수소를 나타내고;
k 및 m은 정수 1을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
R 6 는 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐을 나타낸다.
xxx) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 A는 다음을 나타내고
Figure pct00011
여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타내고;
R 1 은 C1-4-알콕시를 나타내고;
R 2 는 C1-2-알킬 또는 C3-4-알킬을 나타내고;
R 3 는 수소를 나타내고;
R 4 는 C1-4-알킬, 또는 C1-3-알콕시를 나타내고;
R 5 는 -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타내고;
R 51 은 수소, C1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카르복시메틸, (C1-5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 2-(C1-5-알킬카르복시)에틸, 또는 2-아미노에틸을 나타내고;
R 52 는 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내고;
R 53 는 C1-3-알킬, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노를 나타내고;
R 54 는 하이드록시-C1-2-알킬 또는 R55R56N-C1-2-알킬을 나타내고;
R 55 및 R 56 는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
n은 0, 1, 또는 2를 나타내고;
R 6 는 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자와 같은, 하나 이상의 입체 중심 또는 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 이중 결합의 치환기는 별도로 명시하지 않으면 Z- 또는 E-배열로 존재할 수 있다. 따라서 화학식 (I)의 화합물은 입체이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지인 방법으로 분리될 수 있다.
화합물, 염, 제약학적 조성물, 질환 등에 대하여 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단수 화합물, 염 등도 의미하도록 의도된다.
본 명세서의 이전과 이후의 화학식 (I)의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편리하게 화학식 (I)의 화합물의 염, 특히 제약학적으로 허용 가능한 염을 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
염은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
용어 "제약학적으로 허용 가능한 염"은 비독성의, 무기산 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.
바람직한 화합물의 예는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 및
3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올.
바람직한 화합물의 예는 다음으로 이루어진 군에서 추가로 선택된다:
N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
(S)-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 및
(R)-3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올.
바람직한 화합물의 또 다른 예가 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-[3-(2-에틸-4-{5-[2-(이소부틸-메틸-아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(2-사이클로프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-[3-(4-{5-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-에틸-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸아미노-6-프로필-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(2-에톡시-6-에틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-메톡시-6-프로필-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(2-사이클로프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
3-(3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피온산; 및
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드.
바람직한 화합물의 또 다른 예가 다음으로 이루어진 군에서 추가로 선택된다:
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(이소부틸-메틸-아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-사이클로프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-[(S)-3-(4-{5-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-에틸-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸아미노-6-프로필-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에톡시-6-에틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-메톡시-6-프로필-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-사이클로프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
3-((S)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피온산; 및
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염은 약제(medicament), 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 제약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있고, 순환하는 림프구의 수 감소 및 활성화된 면역체계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적절하다.
제약학적 조성물의 제조는 상기한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적절한 비독성, 비활성의 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 일반적인 제약학적 어쥬번트(adjuvant)와 함께 갈렌(galenical) 투여 형태로 하여, 임의의 당업자에게 익숙한 방식으로 실행될 수 있다 (예컨데 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins에서 출판] 참조).
화학식 (I)의 화합물을 사용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는, 활성화된 면역체계와 관련된 질환 또는 장애에는 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부; 이식으로 야기되는 이식편대 숙주질환; 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 증후군; 전신성 홍반성 낭창; 항인지질 증후군; 하시모토 갑상선염; 림프구성 갑상선염; 다발경화증; 중증 근무력증; 제1형 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 가와사키병(Kawasaki's disease), 포도망막염(uveo-retinitis); 후포도막염; 베체트병과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 만성 이식 혈관병증; 류마티스열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 염증성 및 이상증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피 피부염; 근육병증; 근육염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루 피부염; 편평태선; 천포창; 수포성 유천포창; 포피 수포증; 두드러기; 혈관부종; 혈관염; 홍반; 피부 호산구증가증; 여드름; 피부경화증; 원형탈모증; 각막결막염; 춘계 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성(dystrophia epithelialis corneae); 각막백반; 눈천포창; 무렌 궤양(Mooren's ulcer); 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브 안병증(Graves' ophthalmopathy); 보크트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome); 사르코이드증; 꽃가루 알레르기; 가역성 폐쇄 기도질환; 기관지천식; 알레르기성 천식; 내인성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성 또는 난치성 천식; 만기 천식 및 기도 과민반응; 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장질환; 염증성 장질환; 괴사성 소장결장염; 열 화상과 관련된 장 병변(lesion); 복강 질환; 직장염; 호산구성 위창자염; 비만세포증; 크론병(Crohn's disease); 궤양성 대장염; 허혈성 질환 및 혈전증에 의하여 야기되는 혈관 손상; 죽상동맥경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근경색증; 대동맥염 증후군; 바이러스 질환으로 의한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 간질성 신장염; IgA-유발 신장병증; 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome); 용혈성 요독 증후군; 당뇨병성 신장병증; 사구체경화증; 사구체신염; 세뇨관간질성 신장염; 간질성 방광염; 다발성 근육염; 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome); 메니에르병(Meniere's disease); 다발신경염(polyneuritis); 다발성 신경염(multiple neuritis); 척수염; 단신경염(mononeuritis); 신경근병증; 갑상선항진증; 바세도우병(Basedow's disease); 갑상선중독증; 진성 적혈구 무형성증; 재생불량성 빈혈(aplastic anemia); 저형성성 빈혈(hypoplastic anemia); 특발성 혈소판 감소성 자반병; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역성 혈소판 감소증; 무과립구증; 악성빈혈; 거대적아구성 빈혈; 적혈구생성부족(anerythroplasia); 골다공증; 폐섬유증; 특발성 간질성 폐렴; 피부근육염; 심상성 백반증; 심상성 어린선; 광알르레기성 민감증(photoallergic sensitivity); 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea); 시드넘 무도병(Sydenham's chorea); 심금증; 심근염; 피부경화증; 베게너 육아종(Wegener's granuloma); 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 지방증; 호산구성 근막염; 잇몸, 치주, 치조골, 치아골질(substantia ossea dentis)의 병변; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근육퇴행위축(muscular dystrophy); 화농피부증; 세자리 증후군(Sezary's syndrome); 뇌하수체염; 만성 부신 기능부전; 애디슨병(Addison's disease); 보존시 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 내독소 쇼크; 위막성 대장염; 약물 또는 방사능에 의하여 야기되는 대장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 림프원(lymphoid origin)의 악성종양; 급성 또는 만성 림프성 백혈병; 림프종; 폐기종; 백내장; 철침착증; 색소성 망막염; 노인성 황반변성; 유리체 반흔형성(vitreal scarring); 각막 알칼리 화상; 홍반성 피부염(dermatitis erythema); 수포성 피부염(ballous dermatitis); 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 이자염; 말초동맥 질환; 발암; 고형암 종양; 암종의 전이; 저기압병증; 자가면역성 간염; 원발성 담즙성 간경화증; 경화성 담관염; 부분 간 절제술; 급성 간 괴사; 간경화증; 알코올성 간경화증; 간부전; 전격성 간부전; 후기발병 간부전; 및 "만성 중 급성(acute-on-chronic)" 간부전이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물로 치료 및/또는 예방될 바람직한 질환 또는 장애는 신장, 간, 심장, 폐, 이자, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 줄기세포 이식에 의하여 야기된 이식편대 숙주질환; 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 증후군, 다발경화증, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 갑상선염과 같은 갑상선염, 포도망막염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; 제1형 당뇨병; 류마티스열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 고형암 및 종양 전이로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 (I)의 화합물로써 치료 및/또는 예방될 특히 바람직한 질환 또는 장애는 신장, 간, 심장 및 폐에서 선택되는 이식된 장기의 거부; 줄기세포 이식에 의하여 야기된 이식편대 숙주질환; 류마티스 관절염, 다발경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 및 하시모토 갑상선염에서 선택되는 자가면역 증후군; 및 아토피 피부염으로 이루어진 군에서 선택된다. 매우 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물로 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애는 다발경화증 및 건선에서 선택된다.
또한 본 발명은 제약학적으로 활성인 양의 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에서 언급한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
뿐만 아니라, 화학식 (I)의 화합물은 또한 하나 또는 여러 면역조절제와 병용하여 본 명세서에서 언급한 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료하기에 유용하다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 약제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성 약물, 부착 분자 억제제, 사이토킨, 사이토킨 억제제, 사이토킨 수용체 길항제 및 재조합 사이토킨 수용체로 이루어진 군에서 선택된다.
또한 본 발명은 본 명세서에서 언급한 질환 및 장애의 예방 또는 치료를 위하여, 선택적으로 하나 또는 여러 면역조절제에 병용하여 사용하기 위한, 제약학적 조성물 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 아래 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용하는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 일반적인 최적화 절차에 따라 당업자에 의하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 아래 개략된 일반적인 일련의 반응에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 합성 가능성 중 단지 소수만이 기재된다.
Figure pct00012
구조식 1
5-피리미딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, 산(예를 들어 TFA, 아세트산, HCl 등), 염기(예를 들어 NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민 등), 테트라알킬암모늄 염, 또는 수분 제거제(예를 들어 옥살릴 클로라이드, 카르복시산 안하이드라이드, POCl3, PCl5, P4O10, 분자체, 메톡시카르보닐설파모일 트리에틸암모늄 하이드록사이드(버제스 시약[Burgess reagent]) 등)와 같은 보조제의 존재 또는 부재하에, 구조식 1의 화합물을 디옥산, THF, 디메톡시에탄, 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, 디클로로메탄, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 용매에서 rt 또는 상승된 온도에서 반응시켜 제조된다 (Lit.: 예를 들어 A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Figure pct00013
구조식 2 구조식 3
구조식 1의 화합물은 TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, PyBOP 등과 같은 하나 이상의 커플링제의 존재 또는 부재 하에 및 트리에틸아민, DIPEA, NaH, K2CO3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에, DMF, THF, DCM 등과 같은 용매에서 구조식 2의 화합물을 구조식 3의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다 (Lit.: 예를 들어 A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; 및 앞에서 인용한 문헌).
Figure pct00014
구조식 4 구조식 5
3-피리미딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 구조식 4의 화합물을 구조식 5의 화합물과 반응시키고, 추후 대응하는 하이드록시아미딘 에스테르 중간체의 결정화에 의하여 유사한 방식으로 제조된다 (Lit.: 예를 들어 C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). 구조식 5의 화합물은 상용화되어 구입 가능하거나 본 명세서에 기재한 절차 또는 당업자에게 공지인 절차에 따라 제조된다.
Figure pct00015
구조식 6 구조식 7
구조식 3 및 4의 화합물은 Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, KOtBu 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 메탄올, 에탄올, 피리딘 등과 같은 용매에서 구조식 6 및 7의 화합물 각각을 하이드록실아민 또는 이의 염 중 하나와 반응시켜 제조될 수 있다 (Lit.: 예를 들어 T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292). 구조식 6의 화합물은 상용화되어 구입 가능하거나 본 명세서에 기재한 절차 또는 당업자에게 공지인 절차에 따라 제조된다.
구조식 2의 화합물을 구조식 7의 화합물로 전환하거나 그 반대의 방법이 당업자에게 공지이다.
Figure pct00016
구조식 8 구조식 9
2-피리미딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸 또는 2-피리미딘-4-일-[1,3,4]티아디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 (TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI 등과 같은 커플링제의 사용에 의하여) 구조식 2의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 구조식 8의 화합물을 형성하고 이후 구조식 5의 화합물과 커플링시켜 구조식 9의 화합물을 제공하여 유사하게 제조된다. 구조식 9의 화합물은 또한 반응 순서를 역으로 따라 제조될 수 있다. 즉, 우선 구조식 5의 화합물이 하이드라진과 커플링되고 이어서 대응하는 하이드라자이드 중간체가 구조식 2의 화합물과 반응한다. 원하는 2-피리미딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸 유도체 형성을 위한 구조식 9의 화합물의 탈수는 마이크로파 조사의 존재 또는 부재하에 20 내지 120℃의 온도에서 톨루엔, 아세토니트릴, 디옥산, THF, CHCl3 등과 같은 용매에서 트리페닐포스핀, P2O5, 버제스 시약 등과 조합으로 POCl3, CCl4 또는 CBr4와 같은 시약으로 구조식 9의 화합물을 처리하여 수행된다 (Lit.: 예를 들어 M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). 마찬가지로, 2-피리미딘-4-일-[1,3,4]티아디아졸 유도체는 마이크로파 조사를 하거나 하지 않으면서 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, 아세토니트릴 등과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 선택적으로 P2S5와 조합하여 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)으로 구조식 9의 화합물을 고리화하여 수득된다 (Lit.: 예를 들어 A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929).
Figure pct00017
구조식 10
5-피리미딘-4-일-옥사졸 또는 5-피리미딘-4-일-티아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 앞에서 언급한 바와 같이 마이크로파 조사를 하거나 하지 않으면서, 구조식 10의 화합물을 톨루엔, 벤젠, 디옥산, THF 등과 같은 용매에서 트리페닐포스핀, 트리에틸아민, 트리플루오로아세틱 안하이드라이드, 버제스 시약 등과 조합으로 POCl3, PCl5, I2로 처리하거나, 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, 아세토니트릴 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서 선택적으로 P2S5와 조합으로 라웨슨 시약으로 처리하여 제조된다 (Lit.: 예를 들어 N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764). 구조식 10의 화합물은 구조식 11의 화합물을 구조식 5의 화합물과 반응시켜 제조된다. 구조식 11의 아미노케톤은 문헌에 주어진 절차에 의하여 구조식 2의 화합물로부터 제조될 수 있다 (예를 들어 J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268). 2-피리미딘-4-일-옥사졸 또는 2-피리미딘-4-일-티아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 구조식 12의 화합물 및 구조식 2의 화합물로부터 유사한 방식으로 제조된다. 구조식 12의 화합물은 문헌 절차와 유사하게 제조된다 (예를 들어 W. A. Loughlin, L. C. Henderson, K. E. Elson, M. E. Murphy, Synthesis 2006, 1975-1980; L. Widler, J. Green, M. Missbach, M. Susa, E. Altmann, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 849-852; J. M. Holub et al., Molecules 9 (2004) 135-157).
Figure pct00018
구조식 11 구조식 12
구조식 1, 3, 5, 6, 9, 10, 및 12의 잔기 R 3 내지 R 6 에 존재하는 작용기의 특징에 따라, 이러한 작용기들이 일시적인 보호를 필요로 할 수 있다. 적절한 보호기가 당업자에게 공지이며, 예를 들어 알코올 보호를 위한 벤질 또는 트리알킬실릴 그룹, 디올 보호를 위한 케탈 등을 포함한다. 이러한 보호기들은 표준 방법에 따라 이용될 수 있다 (예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안으로, 바람직한 잔기 R 3 내지 R 6 , 특히 R 5 가 또한 본 명세서에 기재한 절차 또는 당업자에게 공지인 절차에 따라, 피리미딘 고리와 페닐 고리 사이의 A-고리 형성에 뒤따르는 나중의 단계에서 도입될 수 있다.
대안으로, 피리딘 또는 페닐 고리와 중심 5-원 헤테로방향족 고리 사이의 결합이 또한 팔라듐으로 촉매화된 교차 커플링 반응을 적용하여 형성될 수 있다.
Figure pct00019
구조식 13 구조식 14
구조식 2의 화합물은 바람직하게는 50℃ 이상의 온도에서, 산성 매질에서 메탄올, 에탄올, 디옥산 등과 같은 추가적인 용매의 존재 또는 부재하에 2,4-디옥소-알칸산 에스테르(구조식 13, 여기서 R2는 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타냄)를 요소와 반응시켜 구조식 14의 화합물을 제공하여 제조될 수 있다. 이후 구조식 14의 화합물은 POCl3과 반응되어 (Lit.: 예를 들어 Palanki, M. S. S., Erdman, P. E., Gayo-Fung, L. M., Shelvin, G. I., Sullivan, R. W., Suto, M. J., Goldman, M. E., Ransone, L. J., Bennett, B. L., Manning, A. M., J. Med. Chem. 43 (2000) 3995-4004) 구조식 15의 화합물을 제공할 수 있고, 구조식 15의 화합물은 구조식 16의 화합물로 가수분해될 수 있다. 구조식 16의 화합물은 바람직하게는 50℃ 이상의 온도에서 THF, 디옥산 등과 같은 추가적인 용매의 존재 또는 부재하에 휘니히 염기와 같은 염기와 조합으로 적절한 아민 또는 알코올과 반응하여 구조식 2의 화합물을 제공할 수 있다.
구조식 13의 화합물은 상용화되어 구입 가능하거나 당업자에게 공지인 절차에 따라 제조된다.
Figure pct00020
구조식 15 구조식 16
대안으로, 구조식 2의 화합물은 또한 스즈키(Suzuki) 조건하에 구조식 17의 화합물을 알케닐 보론 유도체(예를 들어 2,4,6-트리비닐-사이클로트리보록산)와 반응시켜 제조될 수 있다 (Lit.: 예를 들어 F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971). 수득한 2-클로로-6-알케닐-피리미딘 카르복실레이트 유도체는 적절한 아민 또는 알코올과 반응된 다음, 수소화되고 마지막으로 대응하는 구조식 2의 화합물로 가수분해된다.
Figure pct00021
구조식 17
구조식 17의 화합물은 상용화되어 구입 가능하거나 오로트산의 메틸 에스테르를 POCl3와 반응시켜 제조될 수 있다 (Lit.: 예를 들어 S. Miltschitzky, V. Michlova, S. Stadbauer, B. Koenig, Heterocycles 67 (2006) 135-160).
R1이 모노알킬아미노 그룹을 나타내는 경우, 화학식 (I)의 화합물의 합성 동안 생성될 수 있는 대응하는 모노알킬아미노-피리미딘 유도체가 이차 아민 작용기에 일시적인 보호를 필요로 할 수 있다.
Figure pct00022
구조식 18
두 잔기 R1 및 R2를 도입하는 상기한 반응 시퀀스는 또한 골격이 이미 더욱 정교하게 만들어진 화합물에 적용될 수 있다. 예를 들면 원하는 잔기 R1이 또한, 본 명세서에 기재한 것과 유사한 방법에 의하여, 예를 들어 구조식 16의 피리미딘 화합물과 구조식 3의 페닐 화합물의 커플링-고리화 시퀀스에 의하여 합성될 수 있는, 구조식 18의 화합물로부터 추후의 단계에서 도입될 수 있다.
대안으로, 구조식 2의 화합물은 또한 바람직하게는 50℃ 이상의 온도에서 메탄올, 에탄올, 디옥산 등과 같은 추가적인 용매의 존재 또는 부재하에 구조식 13의 화합물을 S-메틸이소티오우레아 설페이트와 반응시켜 구조식 19의 화합물을 제공하여 제조될 수 있다. 이후 구조식 19의 화합물은 염기성 조건하에 대응하는 카르복실산 유도체로 가수분해될 수 있고, 이는 mCPBA와 같은 산화제와 반응하여 구조식 20의 화합물을 제공한다 (Lit.: 예를 들어 Z. Budesinsky, F. Roubinek, Collection Czechoslov. Chem. Commun. 26 (1961), 2871-2885). 구조식 20의 화합물은 바람직하게는 50℃ 이상의 온도에서 THF, 디옥산 등과 같은 추가적인 용매의 존재 또는 부재하에 휘니히 염기 또는 NaOH와 같은 염기와 조합으로 적절한 아민 또는 알코올과 반응하여 구조식 2의 화합물을 제공할 수 있다. 또한 R1 = C1-4 알콕시인 구조식 2의 화합물은 구조식 19의 화합물을 mCPBA와 반응시킨 다음 적절한 알코올레이트로 친핵성 치환하여 수득될 수 있다.
Figure pct00023
구조식 19 구조식 20
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하지만 발명의 범위를 전혀 한정하지 않는다.
모든 온도는 ℃로 명시된다. 화합물은 1H-NMR (400 MHz) 또는 13C-NMR (100 MHz) (Bruker; 화학적 이동은 사용한 용매에 대하여 ppm으로 주어짐; 다중도: s = 단일, d = 이중, t = 삼중; p = 오중, hex = 육중, hept = 칠중, m = 다중, br = 폭이 넓음, 커플링 상수는 Hz로 주어짐); LC-MS (HP 1100 바이너리 펌프 및 DAD를 구비한 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6×50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Å 구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1 분, 0.04% 트리플루오로아세트산 사용, 유량: 4.5 ㎖/분), tR은 분으로 주어짐; *로 표시된 체류시간 또는 LC-MS는 염기성 조건하의 LC 런을 지칭함, 즉 13 mM의 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 물에서의 MeCN의 구배로 용리하고, 다른 조건은 동일함; TLC(Merck의 TLC-플레이트, 실리카겔 60 F254); 또는 녹는점에 의하여 규명된다. 화합물은 제조용 HPLC(컬럼: X-Bridge PrepC18, 30×75 mm, 5 μm, 구배: 0.5 %의 포름산을 함유하는 물에서 10-95% 아세토니트릴) 또는 MPLC(Labomatic MD-80-100 펌프, Linear UVIS-201 검출기, 컬럼: 350×18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, 구배: 물에서 10% 메탄올 내지 100% 메탄올)에 의하여 정제된다. 라세미체는 제조용 HPLC(컬럼: ChiralPaK AD 20×250 mm, 5 μm, 헥산에서 15% 에탄올)에 의하여 거울상이성질체들로 분리될 수 있다.
약어 (본 명세서에서 사용):
AcOH 아세트산
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
CC 컬럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
DCC 디사이클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 휘니히 염기(Huenig's base),
에틸-디이소프로필아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
eq. 당량
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
Ex. 실시예
h 시간
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iBu 이소부틸
iPr 이소프로필
KOtBu 포타슘 tert-부톡사이드
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량분석법
Lit. 문헌
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
NaOAc 소듐 아세테이트
nPr n-프로필
org. 유기
Ph 페닐
prep. 제조용
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-
헥사플루오로-포스페이트
rt 실온
sat. 포화된
S1P 스핑고신 1-포스페이트
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
TFFA 트리플루오로아세틱 안하이드라이드
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류시간
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산
a) 아세토니트릴(500 ㎖)에 용해된 상용화되어 구입 가능한 메틸-2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트(6.00 g, 32.15 mmol)의 용액에, NaOH의 1M aq. 용액(48.2 ㎖)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반한 다음 25% aq. HCl(7 ㎖)로 산성화한다. 휘발물을 증발시키고 aq. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 브라인(brine)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(4.22 g)을 황색 결정성 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.42 min, [M+H]+ = 172.96; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.58 (s, 3 H), 7.95 (s, 1 H), 14.1 (s br, 1 H).
b) 디옥산(1 ㎖)에 용해된 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(100 mg, 0.58 mmol) 및 프로필아민(0.48 ㎖)의 용액을 70℃에서 18 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 prep. HPLC(X-Bridge)로 정제하여 6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산(81 mg)을 황색 결정성 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.56 min, [M+H]+ = 196.08; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.89 (t, J = 7.3Hz, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 3.25 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.36 (s br, 1 H), 13.2 (s br, 1 H).
6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 물에 녹은 41% 메틸아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(230 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.32 min, [M+H]+ = 168.04.
2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 THF에 녹은 2M 에틸아민로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(233 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.47 min, [M+H]+ = 182.05.
2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 이소프로필아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(244 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.55 min, [M+H]+ = 196.05.
2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 이소부틸아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(271 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.64 min, [M+H]+ = 210.08.
2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 THF에 녹은 2M 디메틸아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(238 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.44 min, [M+H]+ = 182.08.
2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 디에틸아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(192 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.64 min, [M+H]+ = 210.07.
2-(에틸-메틸)아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 N-에틸메틸아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(235 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.54 min, [M+H]+ = 196.08.
2-N-이소부틸-N-메틸-아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(300 mg, 1.74 mmol) 및 N-이소부틸메틸아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(235 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.80 min, [M+H]+ = 224.21.
6-메틸-2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(200 mg, 1.16 mmol) 및 피롤리딘으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(200 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.50 min, [M+H]+ = 208.00.
2-사이클로프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(500 mg, 2.90 mmol) 및 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(336 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.44 min, [M+H]+ = 193.98. 1H NMR (D6-DMSO) δ 0.47 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.79 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.55 (s br, 1 H).
2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(250 mg, 1.45 mmol) 및 사이클로프로필메틸아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 오일(230 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.57 min, [M+H]+ = 208.00.
2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
2N aq. NaOH(67 ㎖) 및 메탄올(67 ㎖)에 현탁된 메틸-2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트(5.0 g)의 현탁액을 rt에서 24 h 동안 교반한다. 메탄올을 증발시키고, aq. 상을 25% aq. HCl로 0℃에서 산성화한다. 베이지색 결정성 고체가 생성된다. 상기 고체를 여과하고, 물과 헵탄으로 헹구고 건조한다 (3.0 g); LC-MS: tR = 0.55 min, [M+H]+ = 169.01; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.50 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 7.52 (s, 1 H), 13.7 (s br, 1 H).
2-에톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
에탄올(1.79 ㎖)에 용해된 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 휘니히 염기(0.8 ㎖)의 용액을 70℃에서 24 h 동안 교반한다. 에탄올을 증발시키고, aq. 상을 25% aq. HCl로 0℃에서 산성화하고 농축하고 prep. HPLC(X-Bridge)로 정제하여 2-에톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산(201 mg)을 황색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.63 min, [M+H]+ = 183.04.
6-메틸-2-프로폭시-피리미딘-4-카르복실산
2-에톡시-6-메틸-아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 n-프로판올로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(174 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+H]+ = 197.06.
2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
2-에톡시-6-메틸-아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 이소프로판올에서 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(47 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.71 min, [M+H]+ = 197.07.
2-이소부톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산
2-에톡시-6-메틸-아미노-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(265 mg, 1.54 mmol) 및 이소부탄올로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(16 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.80 min, [M+H]+ = 211.03.
6-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올(4 ㎖)에 용해된 S-메틸이소티오우레아 설페이트(874 mg, 4.65 mmol) 및 2,4-디옥소헥산산 에틸 에스테르(800 mg, 4.65 mmol)의 용액을 80℃로 48 h 동안 가열한다. 이후 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고 prep. TLC로 정제하여 (용리액으로서 헵탄/EA 1/1 사용) 590 mg의 6-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+H]+ = 227.22. 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.56 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1H).
6-에틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
DCM(20 ㎖)에 용해된 6-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(600 mg, 2.65 mmol)의 용액에 0℃에서 mCPBA(1.37 g, 5.57 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 12 h 동안 rt에서 교반한 다음, 10% aq. Na2S2O3로 퀀칭(quenching)하고 DCM(3×40 ㎖)으로 추출한다. 조합된 org. 층들을 sat. aq. NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 이후 미정제 물질(crude material)을 CC(EA/헵탄 1/9)로 정제하여 333 mg의 표제 화합물을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.80 min, [M+H]+ = 259.07.
6-에틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산
a) 에탄올(12 ㎖) 및 THF(12 ㎖)에 용해된 6-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(590 mg, 2.61 mmol)의 용액에, 2M aq. LiOH(4 ㎖)를 첨가한다. 혼합물을 12 h 동안 rt에서 교반한 후 1N aq. HCl로 중화한다. aq. 용액을 에틸아세테이트로 3 회 추출하고 조합된 org. 층들을 증발시켜 건조하여 510 mg의 6-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산을 백색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.75 min, [M+H]+ = 199.02.
b) DCM(15 ㎖)에 용해된 6-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산(510 mg, 2.57 mmol)의 용액에 0℃에서 mCPBA(1.33 g, 5.40 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 12 h 동안 rt에서 교반한 다음, 10% aq. Na2S2O3로 퀀칭하고 DCM(3×20 ㎖)으로 추출한다. 조합된 org. 층들을 sat. aq. NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 이후 미정제 물질을 prep. TLC(DCM/MeOH 4/1)로 정제하여 325 mg의 표제 화합물을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.54 min, [M+H]+ = 231.05.
2-메틸설파닐-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
6-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르와 유사하게, 2,4-디옥소-헵탄산 에틸 에스테르(4.0 g) 및 S-메틸-이소티오우레아 설페이트로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 오일(3.35 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+H]+ = 240.97. 1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (m, 3 H), 1.44 (m, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 4.47 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H).
2-메탄설포닐-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
6-에틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르와 유사하게, 2-메틸설파닐-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(107 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.85 min, [M+H]+ = 272.96.
2-메탄설포닐-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산
6-에틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-메틸설파닐-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(371 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.65 min, [M+H]+ = 244.95.
6-이소부틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
6-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르와 유사하게, 6-메틸-2,4-디옥소-헵탄산 에틸 에스테르(3.5 g) 및 S-메틸-이소티오우레아 설페이트로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 오일(2.31 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+H]+ = 254.98. 1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.67 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H).
6-이소부틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
6-에틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르와 유사하게, 6-이소부틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체(107 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+H]+ = 286.97.
6-이소부틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산
6-에틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 6-이소부틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 고체(610 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+H]+ = 258.93.
6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-카르복실산
THF(5 ㎖)에 용해된 6-에틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산(325 mg, 1.41 mmol)의 용액에 물에 녹은 70% 에틸아민(2.0 ㎖)을 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 이후 이를 증발시켜 건조하고 prep. TLC(DCM/MeOH에 녹은 7N NH3 4/1)로 정제하여 6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-카르복실산을 황색 오일(200 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.58 min, [M+H]+ = 194.07. 1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (m, 6 H), 2.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 11.0 (s br, 1H).
2-메틸아미노-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산
40% aq. 메틸아민(5 ㎖) 및 2-메탄설포닐-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산(150 mg, 0.614 mmol)의 용액을 70℃로 2 h 동안 가열한다. 이후 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 화합물을 3N NaOH 용액(10 ㎖)에 용해한다. aq. 용액을 EtOAc(5 ㎖)로 세척한 다음, 25% aq. HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 마지막으로 DCM(3×15 ㎖)으로 추출한다. 조합된 DCM 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 2-메틸아미노-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산을 베이지색 분말(128 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.56 min, [M+H]+ = 196.00.
6-이소부틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-카르복실산
2-메틸아미노-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 6-이소부틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 고체(84 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.63 min, [M+H]+ = 209.99.
2-디메틸아미노-6-이소부틸-피리미딘-4-카르복실산
2-메틸아미노-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 6-이소부틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 및 40% aq. 디메틸아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 고체(132 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.78 min, [M+H]+ = 224.03.
6-이소부틸-2-이소프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산
2-메틸아미노-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 6-이소부틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 및 이소프로필아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 고체(103 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.77 min, [M+H]+ = 238.04.
2-에톡시-6-에틸-피리미딘-4-카르복실산
에탄올(4 ㎖)에 용해된 6-에틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(100 mg, 0.39 mmol)의 용액에, 소듐 에틸레이트(134 mg, 1.94 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하고, 에탄올을 증발시키고 잔류물을 EtOAc(25 ㎖)에 용해한다. org. 용액을 1M aq. KHSO4, 이어서 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 2-에톡시-6-에틸-피리미딘-4-카르복실산을 황색 오일(35 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+H]+ = 197.07.
2-메톡시-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산
2-에톡시-6-에틸-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 2-메탄설포닐-6-프로필-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르, KOtBu 및 메탄올로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 고체(84 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.71 min, [M+H]+ = 196.96.
6-이소부틸-2-메톡시-피리미딘-4-카르복실산
2-에톡시-6-에틸-피리미딘-4-카르복실산과 유사하게, 6-이소부틸-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르, KOtBu 및 메탄올로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 오일(82 mg)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.77 min, [M+H]+ = 210.96.
3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데하이드
문헌 절차에 따라, 상용화되어 구입 가능한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데하이드를 제조한다 (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.30 (s br, 1 H), 7.58-7.53 (m, 2 H), 9.83 (s, 1 H).
4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데하이드
포타슘 카르보네이트(4.38 g, 32 mmol)를 아세톤(70 ㎖)에 용해된 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데하이드(2.6 g, 16 mmol)의 교반되는 용액에 첨가한다. 이후 벤질브로마이드(2.07 ㎖, 17 mmol)를 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 3 h 동안 가열한다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 증발시키고, 미정제 생성물을 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카겔상의 CC로 정제하여 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데하이드(3.66 g)를 무색 오일로 제공한다; 1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.50-7.35 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산
4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데하이드(1.4 g, 5.5 mmol)를 아세톤(20 ㎖)에 용해하고 20% aq. 아세톤(25 ㎖)에 용해된 KMnO4(1.74 g, 11 mmol)의 차가운 용액에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반한 다음, 아세톤을 증발시킨다. 잔류하는 aq. 상을 10% 시트르산(60 ㎖)으로 산성화하고, DCM(80 ㎖, 60 ㎖, 60 ㎖)으로 추출한다. 조합된 org. 추출물들을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시킨다. 미정제 생성물을 헵탄:EA(5:1 내지 2:1)으로 용리하는 실리카겔상의 CC로 정제하여 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산(1.16 g)을 회백색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.56 min*; 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.53-7.36 (m, 5H), 7.86 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 12.0 (s br, 1H).
3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴
문헌 절차를 따라, 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데하이드로부터 표제 화합물을 제조한다 (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268); LC-MS: tR = 0.90 min; 1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H).
(S)-4-(3-아미노-2-하이드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴
a) THF(80 ㎖)에 용해된 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴(5.06 g, 31.4 mmol)의 용액에, PPh3(9.06 g, 34.5 mmol) 및 (R)-글리시돌(2.29 ㎖, 34.5 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후 톨루엔에 용해된 DEAD(15.8 ㎖, 34.5 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt로 덥히면서 18 h 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 헵탄:EA 7:3으로 용리하는 실리카겔상의 CC로 정제하여 3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-벤조니트릴(5.85 g)을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.96 min; [M+42]+ = 259.08.
b) 상기 에폭사이드를 메탄올(250 ㎖)에 녹은 7 N NH3에 용해하고, 용액을 65℃에서 18 h 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 미정제 (S)-4-(3-아미노-2-하이드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴(6.23 g)을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 235.11.
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
a) (S)-4-(3-아미노-2-하이드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴(6.23 g, 26.59 mmol)의 용액에, 글리콜산(2.43 g, 31.9 mmol), HOBt(4.31 g, 31.9 mmol) 및 EDC 하이드로클로라이드(6.12 g, 31.9 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반한 후, 이를 sat. aq. NaHCO3로 희석하고 EA로 두 번 추출한다. 조합된 org. 추출물들을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 미정제 생성물을 8%의 메탄올을 함유하는 DCM을 사용하여 CC로 정제하여 (S)-N-[3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드(7.03 g)를 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 293.10; 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.48-3.56 (m, 3 H), 3.70-3.90 (m, 3 H), 4.19 (s, br, 3 H), 7.06 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H).
b) 문헌 절차에 따라 상기 니트릴을 N-하이드록시-벤즈아미딘으로 전환한다 (예를 들어 E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0.51 min; [M+ H]+ = 326.13; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.4Hz, 3 H), 2.24 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.4Hz, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.93 (m, 1 H), 5.27 (s br, 1 H), 5.58 (s br, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 9.46 (s br, 1H).
rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘
THF에 용해된 DEAD 및 PPh3의 존재에서, 미츠노부 조건하에 D,L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤을 사용하여 상용화되어 구입 가능한 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴을 O-알킬화하여 표제 화합물을 제조한다. 이후 문헌 절차에 따라 니트릴을 하이드록시아미딘으로 전환한다 (예를 들어 E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 295.06; 1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 3 H), 1.36 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.54 (s, 2H).
4-브로모-2-에틸-6-메틸-아닐린
문헌 절차에 따라, 상용화되어 구입 가능한 2-에틸-6-메틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조한다 (R. A. Benkeser, R. A. Hickner, D. I. Hoke, O. H. Thomas J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 5289-5293); 1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (t, J= 7.3 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.51 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.61 (s br, 2 H), 7.09 (s, 2 H).
4-아미노-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴
문헌 절차에 따라, 4-브로모-2-에틸-6-메틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조한다 (J. Zanon, A. Klapars, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 125 (2003) 2890-2891); 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.10 (s br, 2H), 7.25 (s br, 2 H).
4-브로모-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴
문헌 절차에 따라, 4-아미노-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴 및 코퍼(II) 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조한다 (M. P. Doyle, B. Siegfried, J. F. Dellaria Jr., J. Org. Chem. 42 (1977) 2426-2429); 1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.37 (s, 1H).
3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
문헌 절차에 따라, 4-브로모-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴 및 상용화되어 구입 가능한 아크롤레인 디에틸 아세탈로부터 표제 화합물을 제조한다 (G. Battistuzzi, S. Cacchi, G. Fabrizi, R. Bernini, Synlett 8 (2003) 1133-1136); LC-MS: tR = 0.91 min; 1H NMR (CDCl3): δ 1.2 (m, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.44 (m, 2 H), 2.70 (q, J =7.5 Hz, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H).
3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르
문헌 절차에 따라, 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 대응하는 하이드록시아미딘으로 전환한다 (예를 들어 E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 279.52; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.19 (m, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.41 (m, 2 H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.88 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.68 (s br, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴
문헌 절차와 유사하게, 상용화되어 구입 가능한 2-하이드록시-3-메톡시-톨루엔으로부터 표제 화합물을 제조한다 (3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴 참조); LC-MS: tR = 0.84 min. 1H NMR (CDCl3): δ 2.27 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 6.24 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H).
3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴
문헌 절차와 유사하게, 상용화되어 구입 가능한 2-클로로-6-메틸-페놀로부터 표제 화합물을 제조한다 (3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴 참조); LC-MS: tR = 0.85 min. 1H NMR (CDCl3): δ 2.33 (s, 3 H), 6.10 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1 H).
4-하이드록시-2-메톡시-벤조니트릴
문헌 절차와 유사하게, 상용화되어 구입 가능한 4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데하이드로부터 표제 화합물을 제조한다 (3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴 참조); LC-MS: tR = 0.74 min. 1H NMR (D6-DMSO): δ 3.84 (s, 3 H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 10.6 (s, 1H).
4-하이드록시-2-메틸-벤조니트릴
DCM(150 ㎖)에 용해된 4-메톡시-2-메틸벤조니트릴(5.0 g, 33.97 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 다음, DCM에 용해된 1M BBr3 용액(136 ㎖, 136 mmol)을 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에 도달하게 한 다음, 45℃에서 5 일 동안 교반을 계속한다. 이후 얼음물(500 ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 후 sat. aq. NaHCO3(250 ㎖)를 첨가한다. 혼합물을 DCM(200 ㎖ 다음 4×100 ㎖)으로 추출하고, 조합된 org. 추출물들을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체(4.7 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.76 min. 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.38 (s, 3 H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
N-((R)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴 및 (S)-글리시돌로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 오일(1.36 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.51 min, [M+H]+ = 326.00.
(S)-2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 4-하이드록시-3,5-메틸-벤조니트릴 및 (R)-글리시돌로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체(0.90 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.47 min, [M+H]+ = 311.98.
(R)-2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 4-하이드록시-3,5-메틸-벤조니트릴 및 (S)-글리시돌로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 오일(0.60 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.47 min, [M+H]+ = 311.99.
(S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-2-메톡시-6-메틸-페녹시]-프로필)-아세트아미드
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴로부터 출발하여 표제 화합물을 적색을 띠는 오일(1.3 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.49 min, [M+H]+ = 327.98.
(S)-N-(-3-[2-클로로-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 왁스(1.1 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.48 min, [M+H]+ = 331.94.
(S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-3-메톡시-페녹시]-프로필)-아세트아미드
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 4-하이드록시-2-메톡시-벤조니트릴로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 왁스(0.52 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.45 min, [M+H]+ = 313.91.
(S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-3-메틸-페녹시]-프로필)-아세트아미드
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-벤조니트릴로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 오일(1.0 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.35 min, [M+H]+ = 297.99.
( R )-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘
rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘과 유사하게, L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(0.81 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.66 min, [M+H]+ = 295.00.
( R )-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘
rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘과 유사하게, D-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤을 사용하여 표제 화합물을 황색 폼(foam)(0.34 g)으로 수득한다; LC-MS: tR = 0.67 min, [M+H]+ = 295.01.
( R )-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘과 유사하게, 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴 및 L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 오일(0.86 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.67 min, [M+H]+ = 308.99.
( S )-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘과 유사하게, 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴 및 D-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 오일(0.77 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.68 min, [M+H]+ = 308.99.
(R)-3-클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘과 유사하게, 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴 및 L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤로부터 출발하여 표제 화합물을 무색 오일(1.39 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.66 min, [M+H]+ = 314.96.
(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤즈아미딘
rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘과 유사하게, 4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴 및 L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 오일(1.16 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.65 min, [M+H]+ = 311.0.
(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘
rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘과 유사하게, 4-하이드록시-2-메톡시-벤조니트릴 및 L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 오일(2.46 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.62 min, [M+H]+ = 296.97.
(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-2-메틸-벤즈아미딘
rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘과 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-벤조니트릴 및 L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 오일(0.65 g)로 수득한다; LC-MS: tR = 0.62 min, [M+H]+ = 281.0.
4-벤질옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
a) 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴(6.0 g, 37 mmol)을 아세토니트릴(80 ㎖)에 용해하고, K2CO3(10.1 g, 73 mmol) 및 벤질 브로마이드(6.56 g, 38 mmol)를 첨가한다. 형성된 현탁액을 60℃에서 18 h 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 (100 ㎖) org. 상을 수집한다. aq. 상을 EtOAc(100 ㎖)로 추출하고, 조합된 org. 추출물들을 물에 이어서 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시키고 CC(헵탄/EtOAc 9:1로 용리)로 정제하여 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴을 황색 오일(7.02 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.11 min, [M+H]+ = 293.16.
b) MeOH(120 ㎖)에 용해된 상기 벤조니트릴 중간체(540 mg, 2.15 mmol)의 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(448 mg, 6.45 mmol) 및 NaHCO3(632 mg, 7.52 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 18 h 동안 교반한 다음 여과에 앞서 rt로 냉각한다. 여과액을 증발시키고 DCM에 용해하고, 물에 이어 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(420 mg)을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.79 min, [M+H]+ = 285.14.
4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라자이드
DCM(300 ㎖)에 용해된 4-벤질옥시-3-에틸-3-메틸-벤조산(8.3 g, 30.7 mmol)의 용액에 DIPEA(10.7 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각한 후 PyBOP(14.5 g, 33.8 mmol)를 첨가한다. 10 분 후, THF(100 ㎖)에 용해된 1M 하이드라진의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 천천히 2 h 동안 rt로 덥힌다. 이후 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3에 이어 브라인으로 세척한다. org. 상을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(24 g, 40% 순도)을 황색 왁스로 제공한다; LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 285.10.
N-하이드록시-4-비닐-벤즈아미딘
문헌 절차에 따라, 염기로서 NaHCO3 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 4-시아노스타이렌을 대응하는 하이드록시아미딘으로 전환한다 (예를 들어 E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 163.04; 1H NMR (D4-메탄올): δ 4.86 (s br, 3H), 5.30 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
4-알릴-N-하이드록시-벤즈아미딘
N-하이드록시-4-비닐-벤즈아미딘과 유사하게, 3-(4-시아노페닐)-1-프로펜으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 0.59 min, [M+H]+ = 177.03.
N-하이드록시-4-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미딘
N-하이드록시-4-비닐-벤즈아미딘과 유사하게, 4-(2-하이드록시에틸)-벤조니트릴로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 0.51 min, [M+H]+ = 181.27.
[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
N-하이드록시-4-비닐-벤즈아미딘과 유사하게, 메틸-4-(시아노페닐)아세테이트로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 0.59 min, [M+H]+ = 209.07.
2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올
B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A.F. Crealin, X. Cheng, J. Sennelo, M: Cattaneo, M.L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H.S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K.A. Jacobson, J. Med. Chem 45 (2002), 5694-5709에 주어진 절차를 따라 표제 화합물을 제조한다.
4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘과 유사하게, 미츠노부 조건하에 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴을 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올로 O-알킬화하여 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 323.03.
N-하이드록시-2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복스아미딘
a) 에탄올(20 ㎖)에 용해된 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산(1.27 g, 6.53 mmol)의 용액에, 진한 H2SO4(4 ㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 h 동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, sat. aq. NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시킨다. 미정제 화합물을 실리카겔상의 CC(헵탄/EtOAc 4:1로 용리)로 용리하여 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일(1.46 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.97; [M+H]+ = 224.49.
b) MeOH(50 ㎖)에 녹은 3M NH3에 용해된 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(1.46 g, 6.54 mmol)의 용액을 60℃에서 1 일 동안 교반한다. 휘발물을 증발시켜 미정제 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 아미드를 연한 황색 고체(1.24 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.59; [M+H]+ = 195.0.
c) DCM(20 ㎖)에 현탁된 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 아미드(1.24 g, 6.4 mmol)의 현탁액에, 피리딘(2.53 ㎖, 25.6 mmol)에 이어 TFFA(2.7 ㎖, 19.2 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 4 h 동안 교반한 다음, 물로 퀀칭한다. 혼합물을 DCM으로 추출한다. org. 상을 sat. aq. NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시킨다. 실리카겔상의 CC(헵탄/EtOAc 4:1로 용리)에 의한 정제가 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르보니트릴을 황색 오일(2.81 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.89; [M+H]+ = 177.04.
d) 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르보니트릴(2.8 g, 16.0 mmol)을, MeOH(20 ㎖)에 현탁된 NaHCO3(4.71 g, 56.1 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.34 g, 48.1 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 1 일 동안 교반하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 물에 이어 브라인으로 세척하고 건조하여 N-하이드록시-2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복스아미딘을 황색 오일(1.38 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.55; [M+H]+ = 209.96.
2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀 (중간체 1)
a) DMF(100 ㎖)에 용해된 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산(200 mg, 1.02 mmol) 및 DIPEA(0.43 ㎖)의 용액에 TBTU(395 mg, 1.23 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라자이드를 첨가한다. 1 h 동안 교반을 계속하고, 이후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NaHCO3로 세척한다. aq. 상을 EtOAc로 추출하고 조합된 org. 상들을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 제공한다. 오일을 THF(5.0 ㎖)에 용해하고 버제스 시약(155 mg, 0.65 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로파 조건하에 110℃로 15 분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고 prep. TLC(헵탄/EA 9:1로 용리)로 정제하여 {4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-피리미딘-2-일}-이소프로필-아민을 황색 오일(125 mg, 56%)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.16; [M+H]+ = 444.08.
b) 상기 벤질옥시 유도체(360 mg, 0.813 mmol)를 EtOAc(3.0 ㎖)에 용해하고, AcOH(1 ㎖)에 용해된 33% HBr 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 sat. aq. NaHCO3로 중화한다. org. 상을 수집하고 sat. aq. NaHCO3로 다시 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이를 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물(140 mg)을 베이지색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 1.00; [M+H]+ = 354.42.
2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀 (중간체 2)
2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀과 유사하게, 2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+H]+ = 368.24.
2-에틸-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀 (중간체 3)
2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀과 유사하게, 2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+H]+ = 355.05.
2-에틸-4-[5-(2-이소부톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀 (중간체 4)
2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀과 유사하게, 2-이소부톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 1.08 min, [M+H]+ = 369.08.
2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페놀 (중간체 5)
2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀(중간체 1)과 유사하게, 마이크로파 조건(30 min, 110℃)하에 결정화하기 위하여 버제스 시약 대신 라웨슨 시약(Lawesson reagent)(1.3 eq.)을 사용하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+H]+ = 370.31.
2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페놀 (중간체 6)
2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페놀(중간체 5)과 유사하게, 2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+H]+ = 383.85.
2-에틸-4-[5-(2-이소부톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페놀 (중간체 7)
2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페놀(중간체 5)과 유사하게, 2-이소부톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 1.14 min, [M+H]+ = 385.00.
이소프로필-{4-메틸-6-[3-(4-비닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리미딘-2-일}-아민 (중간체 8)
DMF(25 ㎖)에 현탁된 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산(1.9 g, 11.8 mmol)의 현탁액에 HOBt(1.8 g, 13.4 mmol)에 이어서 EDC(2.6 g, 13.4 mmol)를 첨가한다. 투명한 용액을 수득할 때까지 반응 혼합물을 40 분 동안 교반하고, DMF(20 ㎖)에 용해된 N-하이드록시-4-비닐-벤즈아미딘(2.09 g, 10.7 mmol)의 용액을 첨가한다. 2 h 후, EtOAc(320 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 용액을 sat. aq. NaHCO3(3×100 ㎖), 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 적색 오일을 제공한다. 오일을 디옥산(50 ㎖)에 용해하고, 용액을 95℃로 2 h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고 실리카겔상의 CC로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.79 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.12; [M+H]+ = 321.95.
{4-[3-(4-알릴-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-피리미딘-2-일}-이소프로필-아민 (중간체 9)
이소프로필-{4-메틸-6-[3-(4-비닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리미딘-2-일}-아민과 유사하게, 4-알릴-N-하이드록시-벤즈아미딘으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 1.14 min, [M+H]+ = 336.04.
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 하이드로클로라이드 (중간체 10)
a) 에틸 에스테르(786 mg, 2.79 mmol) EDC(1.5 eq.), HOBt(1.5 eq.) 및 DIPEA(2.0 eq.)를 사용하여, 표준상태하에서 DMF(10 ㎖)에 용해된 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산(500 mg, 2.56 mmol)을 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산과 커플링시켜 하이드록시아미딘 에스테르 중간체를 제공한다. 이 물질을 디옥산(20 ㎖)에 용해하고 획득한 용액을 85℃에서 18 h 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔상의 CC로 정제하여 원하는 3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르(0.87 g)를 제공한다.
b) 상기 에틸 에스테르를 6N aq. HCl(69 ㎖)로 가수분해하여 3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 하이드로클로라이드를 황색 분말(825 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 410.02.
4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (중간체 11)
a) DMF(80 ㎖)에 용해된 2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산(5.56 g, 27.0 mmol mmol) 및 4-벤질옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘(7.69 g, 27 mmol)의 용액에, EDC(6.74 g, 35.2 mmol) 및 HOBt(4.75 g, 35.2 mmol)를 0℃에서 첨가한다. rt에서 2 h 동안 교반을 계속하고, 이후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NaHCO3로 세척한다. aq. 상을 EtOAc로 추출하고, 조합된 org. 추출물들을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 제공한다. 오일을 디옥산(30 ㎖)에 용해하고, 용액을 85℃로 18 h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고 CC(헵탄/EA 9:1로 용리)로 정제하여 {4-[3-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-피리미딘-2-일}-디에틸-아민을 황색 오일(4.3 g, 35%)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.35; [M+H]+ = 458.48.
b) 상기 벤질옥시 유도체(4.3 g, 9.4 mmol)를 THF(300 ㎖)에 용해하고, Pd/C(600 mg)에 이어 AcOH(5 ㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 1 h 동안 교반한 다음, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 CC(헵탄/EtOAc 9:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물(2.61 g)을 황색 결정성 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 1.17; [M+H]+ = 368.10. 1H NMR (D6-DMSO) δ 1.19 (m, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.67 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 7.29 (s, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 8.96 (s br, 1H).
(S)-디에틸-{4-[3-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-피리미딘-2-일}-아민 (중간체 12)
이소프로판올(12 ㎖)에 용해된 4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀(700 mg, 1.90 mmol)의 용액에, 3M aq. NaOH(4 ㎖) 및 R-에피클로르하이드린(1.49 ㎖, 19.0 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 15 h 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 1M aq. NaOH에 이어서 브라인으로 세척한다. org. 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시키고 CC(헵탄/EtOAc 4:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(882 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.23; [M+H]+ = 424.04. 1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.79 (m, 3 H), 2.94 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.83 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 2 H).
2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄올 (중간체 13)
DMF(20 ㎖)에 현탁된 2-디에틸아미노-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(1.31 g, 6.28 mmol)의 현탁액에, DIPEA(3.23 ㎖, 18.8 mmol)에 이어서 TBTU(2.62 g, 8.17 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 10 분 동안 교반한 후, N-하이드록시-4-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미딘(1.24 g, 6.91 mmol)을 첨가한다. 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 용액을 sat. aq. NaHCO3로 세척한다. aq. 상을 EtOAc로 추출하고, 조합된 org. 추출물들을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 하이드록시아미딘 에스테르 중간체(3.56 g)를 제공한다. 이 물질을 디옥산(50 ㎖)에 용해하고, 생성된 용액을 85℃에서 16 h 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 CC(EtOAc/헵탄 1:4로 용리)로 정제하여 2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄올을 황색 고체(1.30 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+ = 354.07. 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.95 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 2 H).
(4-{3-[4-(2-아미노-에틸)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-6-메틸-피리미딘-2-일)-디에틸-아민 (중간체 14)
a) DCM(20 ㎖)에 용해된 2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄올(1.2 g, 3.40 mmol)의 용액에, DIPEA(5.09 mmol)에 이어서 메탄설포닐클로라이드(466 mg, 4.07 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 sat. aq. NaHCO3로 세척한다. aq. 상을 EtOAc로 추출하고, 조합된 org. 상들을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 메실레이트 중간체를 밝은 갈색 고체(1.46 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+ = 432.00.
b) 메실레이트 중간체(1.46 g, 3.40 mmol)를 DMF(10 ㎖)에 용해하고, NaN3를 첨가한다 (1.13 g, 16.97 mmol). 반응 혼합물을 rt에서 24 h 동안 교반한 다음 EtOAc으로 희석하고 물 및 브라인으로 세척한다. org. 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 아지드 중간체를 황색 오일(1.45 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.20 min; [M+H]+ = 379.07.
c) 트리페닐포스핀(1.33 g, 5.09 mmol)을 THF(30 ㎖)에 용해된 아지드 유도체(1.28 g)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 4 일 동안 교반한 다음 증발시키고, 잔류물을 prep. HLPC로 정제하여 (4-{3-[4-(2-아미노-에틸)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-6-메틸-피리미딘-2-일)-디에틸-아민을 황색 오일(435 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 353.1. 1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 7.22 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트산 (중간체 15)
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 하이드로클로라이드(중간체 10)와 유사하게, 2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 [4-(N-하이드록시카르바미미도일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+H]+ = 368.04.
실시예 1
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
DMF(3.0 ㎖)에 용해된 2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산(40 mg, 0.221 mmol)의 용액에, HOBt(36 mg, 0.266 mmol) 및 EDC . HCl(47 mg, 0.243 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 (S)-N-(3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드(72 mg, 0.221 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반한 후 이를 에틸아세테이트로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 하이드록시아미딘 에스테르 중간체를 제공한다. 이 물질을 디옥산(3 ㎖)에 용해하고, 생성된 용액을 85℃에서 16 h 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 prep. HPLC(X-Bridge)로 정제하여 N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드(31 mg)를 황색 결정성 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 471.30. 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.25 (m, 1 H), 3.34-3.50 (m, 3 H), 3.75 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.96 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.62 (s br, 1 H), 7.69 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 2 H).
실시예 2
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 499.25. 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.91 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.15-3.28 (m, 3 H), 3.43 (m, 1 H), 3.70-3.80 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.55 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.78 (s, 2 H).
실시예 3
N-((S)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 N((S)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 499.23. 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.25 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.67 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.76 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.69 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 2 H).
실시예 4
rac-N-(3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 457.27. 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.34 (s, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 3.25 (m, 1 H), 3.35-3.50 (m, 3 H), 3.70-3.80 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.63 (s br, 1 H), 7.69 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 2 H).
실시예 5
rac-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 443.21.
실시예 6
rac-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.92 min, [M+H]+ = 471.25.
실시예 7
rac-N-(3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 사용한다; LC-MS: tR = 0.92 min, [M+H]+ = 471.25.
실시예 8
rac-N-(3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 485.31.
실시예 9
rac-N-(3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-에틸-메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 471.26.
실시예 10
rac-N-(3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 485.30. 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.34 (s, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 3.25 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.67 (q, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.70-3.82 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.69 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.76 (s, 2 H).
실시예 11
rac-N-(3-{4-[5-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 457.31.
실시예 12
rac-N-(3-{4-[5-(2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 444.19.
실시예 13
rac-N-(3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-에톡실-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 458.20.
실시예 14
rac-N-(3-{4-[5-(6-메틸-2-프로폭시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 6-메틸-2-프로폭시-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(6-메틸-2-프로폭시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 472.23.
실시예 15
rac-N-(3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드와 유사하게, 2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미오일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 사용하여 rac-N-(3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드를 제조한다; LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 472.21.
실시예 16
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
방법 A
a) 실시예 1과 유사하게, 2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 및 4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘이 커플링에 이어 고리화되어 (4-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,5-디메틸-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-6-메틸-피리미딘-2-일)-에틸-아민을 제공한다; LC-MS: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 440.21.
b) 상기 중간체를 아세토니트릴/메탄올 1:1에 용해한 후 프로판올에 용해된 5N HCl을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드로 염기화하고, 농축하고 prep. HPLC(X-Bridge)로 정제하여 rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 백색 결정성 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.80 min*; [M+H]+ = 400.06; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.35 (s, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 3.37 (m, 2 H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.75 (dd, J = 5.5 and 8.8 Hz, 1 H), 3.80-3.90 (m, 2 H), 4.64 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.65 (s br, 1 H), 7.76 (s, 2 H).
방법 B
a) DMF(10 ㎖)에 용해된 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산(293 mg, 1.70 mmol)의 용액에, HOBt(275 mg, 2.04 mmol) 및 EDC . HCl(358 mg, 1.87 mmol)를 5℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘(500 mg, 1.70 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반한 후, 이를 에틸아세테이트로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 하이드록시아미딘 에스테르 중간체를 제공한다. 이 물질을 디옥산(3 ㎖)에 용해하고, 생성된 용액을 85℃에서 16 h 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 prep. HPLC(X-Bridge)로 정제하여 2-클로로-4-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,5-디메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-6-메틸-피리미딘(93 mg)을 황색 고체로 제공한다.
b) 디옥산(1 ㎖)에 용해된 상기 2-클로로-6-메틸-피리미딘 중간체(22 mg, 0.052 mmol)의 용액에, 물에 용해된 에틸아민 70%(0.21 ㎖, 2.61 mmol) 및 2M aq. NaOH(0.15 ㎖)를 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 18 h 동안 교반한 다음, 농축하고 prep. HPLC(X-Bridge)로 정제하여 (4-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,5-디메틸-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-6-메틸-피리미딘-2-일)-에틸-아민(16 mg)을 연한 황색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 440.21.
c) 방법 A b)에 기재한 것과 같이 상기 프로필리덴글리세롤 유도체를 가수분해하여 rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제공한다.
실시예 17
rac-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; LC-MS: tR = 0.75 min*; [M+H]+ = 386.15.
실시예 18
rac-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; LC-MS: tR = 0.85 min*; [M+H]+ = 414.15.
실시예 19
rac-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 2-이소프로필-아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; LC-MS: tR = 0.85 min*; [M+H]+ = 414.12.
실시예 20
rac-3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; 백색 결정성 고체; LC-MS: tR = 0.90 min*; [M+H]+ = 428.25; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.91 (m, 1 H), 2.35 (s, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.75 (dd, J = 5.5 및 8.8 Hz, 1 H), 3.79-3.91 (m, 2 H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.65 (s br, 1 H), 7.76 (s, 2 H).
실시예 21
rac-3-{4-[5-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 2-디메틸-아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{4-[5-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; LC-MS: tR = 0.89 min*; [M+H]+ = 400.11.
실시예 22
rac-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 2-디에틸-아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; LC-MS: tR = 1.02 min*; [M+H]+ = 428.02.
실시예 23
rac-3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 2-(에틸-메틸)아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; LC-MS: tR = 0.96 min*; [M+H]+ = 414.10.
실시예 24
rac-3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 2-에톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; LC-MS: tR = 0.81 min*; [M+H]+ = 401.07.
실시예 25
rac-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로폭시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 6-메틸-2-프로폭시-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로폭시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; LC-MS: tR = 0.87 min*; [M+H]+ = 415.08.
실시예 26
rac-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
rac-3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올과 유사하게, 2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 rac-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 제조한다; LC-MS: tR = 0.86 min*; [M+H]+ = 415.09.
실시예 27 내지 43
Figure pct00024
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드 및 적절한 피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 1에 주어진 절차와 유사하게 다음의 실시예를 제조한다.
Figure pct00025
실시예 28: 1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (m, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.56 (m, 1 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.34 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 4.21 (m, 3 H), 4.32 (m, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H).
실시예 32: 1H NMR (CDCl3): δ 0.32 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H), 1.13 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 4.20 (m, 3 H), 5.60 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H).
실시예 36: 1H NMR (CDCl3): δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.30 (m, 9 H), 2.22 (m, 1 H), 2.38 (m, 3 H), 2.59 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.05 (s br, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 4.20 (m, 3 H), 4.29 (m, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H).
실시예 38: 1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.37 (m, 3 H), 2.64 (m, 3 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.55 (dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 4.16 (m, 3 H), 4.20 (m, 3 H), 7.13 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H).
실시예 42: 1H NMR (CDCl3): δ 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 2.39 (m, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 4.17 (m, 3 H), 4.20 (m, 3 H), 7.03 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
실시예 44 내지 45
Figure pct00026
N-((R)-3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드 및 적절한 피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 1에 주어진 절차와 유사하게 다음의 실시예를 제조한다.
Figure pct00027
실시예 46 내지 47
Figure pct00028
(S)-2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드 및 적절한 피리미딘-4-카르복실산으로터 출발하여 실시예 1에 주어진 절차와 유사하게 다음의 실시예를 제조한다.
Figure pct00029
실시예 46: 1H NMR (CDCl3): δ 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.18 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 2.61 (s, 3 H), 3.54 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.85 (m, 2 H), 4.07 (s, 1 H), 4.17 (m, 4 H), 4.27 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.36 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.81 (s, 2 H).
실시예 48 내지 49
Figure pct00030
(R)-2-하이드록시-N-{2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드 및 적절한 피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 1에 주어진 절차와 유사하게 다음의 실시예를 제조한다.
Figure pct00031
실시예 50 내지 57
Figure pct00032
(S)-N-(-3-[2-클로로-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드(Ex. 50 및 54) 또는 (S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-2-메톡시-6-메틸-페녹시]-프로필)-아세트아미드(Ex. 51 및 55) 또는 (S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-3-메틸-페녹시]-프로필)-아세트아미드(Ex. 52 및 56) 또는 (S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-[4-(N-하이드록시카르바미미도일)-3-메톡시-페녹시]-프로필)-아세트아미드(Ex. 53 및 57) 및 적절한 피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 1에 주어진 절차와 유사하게 다음의 실시예를 제조한다.
Figure pct00033
실시예 51: 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 3.47 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.96 (m, 4 H), 4.09 (m, 2 H), 4.17 (m, 2 H), 4.30 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H).
실시예 54: 1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.82 (s br, 1H), 3.57 (m, 2 H), 3.81 (ddd, J = 14.1, 6.5, 3.3 Hz, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.23 (m, 3 H), 5.48 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
실시예 56: 1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 2.61 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 3.53 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.05 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 4.19 (m, 3 H), 5.48 (m, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 58 내지 73
Figure pct00034
(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 또는 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘 및 적절한 피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 16에 주어진 방법 A와 유사하게 다음의 실시예를 제조한다.
Figure pct00035
실시예 60: 1H NMR (CDCl3): δ 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.07 (m, 1H), 2.37 (s, 3 H), 2.73 (m, 5 H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 3.89 (m, 3 H), 4.16 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
실시예 65: 1H NMR (CDCl3): δ 1.24-1.37 (m, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 2.74 (m, 5 H), 3.20 (s br, 1H), 3.57 (quint, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.83 (m, 1 H), 3.91 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H).
실시예 69: 1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.18 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.81 (s br, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.94 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 5.49 (hept, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H).
실시예 71: 1H NMR (CDCl3): δ 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.88 (h, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.74 (s br, 1 H), 2.77 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 3.85 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 4.17 (s, 4 H), 7.74 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H).
실시예 74
rac-3-{4-[5-(2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 16(방법 A)과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 387.11.
실시예 75 내지 76
Figure pct00036
(S)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 또는 (S)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘 및 6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-카르복실산으로부터 실시예 16에 주어진 방법 A와 유사하게 다음의 실시예를 제조한다.
Figure pct00037
실시예 75: 1H NMR (CDCl3): δ 1.25-1.37 (m, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 2.61 (s, 1 H), 2.75 (m, 4 H), 2.89 (s br, 1 H), 3.58 (quint, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.87 (m, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 4.17 (m, 1 H), 5.42 (s br, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
실시예 77 내지 84
Figure pct00038
(R)-3-클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘(Ex. 77 및 81) 또는 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤즈아미딘(Ex. 78 및 82) 또는 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘(Ex. 79 및 83) 또는 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-하이드록시-2-메틸-벤즈아미딘(Ex. 80 및 84) 및 적절한 피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 16에 주어진 방법 A와 유사하게 다음의 실시예를 제조한다.
Figure pct00039
실시예 78: 1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.29 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 3.41 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.83 (m, 2 H), 3.99 (m, 3 H), 4.06 (m, 2 H), 4.16 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1 H).
실시예 83: 1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.07 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.65 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 3.81 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.16 (m, 3 H), 5.48 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.69 (s, 2 H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 85
(S)-N-(3-{2-에틸-4-[3-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드
a) DMF(20 ㎖)에 용해된 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산(893 mg, 3.30 mmol)의 용액에, DIPEA(1.70 ㎖, 9.9 mmol)에 이어 TBTU(1.27 g, 3.96 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 N-하이드록시-2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복스아미딘(691 mg, 3.30 mmol)을 첨가한다. 3 h 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, org. 용액을 sat. aq. NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 하이드록시아미딘 에스테르 중간체를 제공한다. 이 물질을 디옥산(10 ㎖)에 용해하고, 생성된 용액을 95℃에서 7 일 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 화합물을 실리카겔상의 CC로 정제하여 원하는 {4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-피리미딘-2-일}-이소프로필-아민(322 mg)을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H]+ = 444.09.
b) 상기 벤질옥시 유도체(321 mg, 0.72 mmol)를 EtOAc(3 ㎖)에 용해하고, 아세트산(1 ㎖)에 용해된 33% HBr 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 sat. aq. NaHCO3로 중화한다. org. 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 2-에틸-4-[3-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페놀(278 mg)을 황색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.99; [M+H]+ = 354.05.
c) 중간체 1과 유사하게 2-에틸-4-[3-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페놀을 R-에피클로르하이드린과 반응시켜 (S)-{4-[5-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-피리미딘-2-일}-이소-프로필-아민을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 410.55.
d) MeOH(5 ㎖)에 녹은 7M NH3에 용해된 (S)-{4-[5-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-피리미딘-2-일}-이소-프로필-아민(48 mg, 0.12 mmol)의 용액을 65℃에서 24 h 동안 교반한다. 휘발물을 진공에서 제거하여 미정제 1-아미노-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올을 황색 오일(43 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 426.80.
e) DMF에 용해된 미정제 1-아미노-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올(43 mg, 97 μmol)의 용액에, 글리콜산(11 mg, 146 μmol), HOBt(20 mg, 146 μmol), 및 EDC 하이드로클로라이드(28 mg, 146 μmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반한 후, 이를 sat. aq. NaHCO3로 희석하고 EtOAc로 두 번 추출한다. 조합된 org. 추출물들을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 미정제 생성물을 MeOH에 녹은 10%의 7M NH3를 함유하는 DCM을 사용하여 prep. TLC 플레이트로 정제하여 (S)-N-(3-{2-에틸-4-[3-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드(21 mg)를 백색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 485.14; 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (m, 9 H), 2.35 (m, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.87 (m, 3 H), 4.20 (m, 3 H), 4.31 (m, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.25 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
실시예 86
(S)-N-[3-(2-에틸-4-{3-[2-(이소부틸-메틸-아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드
실시예 85와 유사하게, 2-N-이소부틸-N-메틸-아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 1.0 min; [M+1]+ = 513.16.
실시예 87 내지 94
Figure pct00040
실시예 85(단락 c) 내지 e))에 대하여 기재된 절차를 따라 중간체 1, 2, 3 및 4 각각으로부터 실시예 87, 88, 89 및 90을 제조한다.
하기한 것과 같이 중간체 1, 2, 3 및 4 각각으로부터 실시예 91, 92, 93 및 94를 제조한다:
iPrOH에 용해된 1 eq.의 중간체 1, 2, 3, 또는 4(농도: 0.02 mol/L)의 용액에, 3M aq. NaOH에 이어 S-3-클로로-1,2-프로판디올(10 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 15-48 h 동안 교반하고 (LC-MS로 모니터링), 이후 EtOAc로 희석하고 1M aq. NaOH에 이어서 브라인으로 세척한다. org. 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시킨다. 미정제 화합물을 prep. HPLC 또는 prep. TLC로 정제한다.
Figure pct00041
실시예 89: 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.77 (m, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 4.18 (m, 3 H), 5.47 (m, 1 H), 5.70 (m, 1H), 7.22 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H).
실시예 91: 1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.72 (m, 1 H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.85 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 4.18 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.91 (m, 1 H).
실시예 95 내지 99
Figure pct00042
실시예 87-94와 유사하게 중간체 5, 6 및 7로부터 출발하여 실시예 95 내지 99를 각각 제조한다.
Figure pct00043
실시예 96: 1H NMR (CDCl3): δ 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 4.21 (m, 5 H), 7.23 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H).
실시예 97: 1H NMR (CDCl3): δ 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.96 (m, 1 H), 2.07 (s br, 1H), 2.41 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.72 (S br, 1H), 2.77 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.84 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 4.18 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
실시예 100
2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,3-디올
아세토니트릴(10 ㎖)에 용해된 중간체 11(150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 K2CO3(80 mg, 0.61 mmol) 및 디메틸클로로말로네이트(82 mg, 0.49 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 3 h 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 prep. TLC(헵탄/EA 4:1로 용리)로 정제한 다음 에탄올(10 ㎖)에 희석한다. NaBH4(60 mg, 1.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반한다. 5℃로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 화합물을 EtOAc로 두 번 추출한다. org. 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 prep. TLC(헵탄/EA 1:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 왁스(54 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 442.0.
실시예 101
2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올
이소프로필-{4-메틸-6-[3-(4-비닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리미딘-2-일}-아민(중간체 8)과 유사하게, HOBt 및 EDC를 사용하여 2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산(180 mg, 0.86 mmol)을 4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘(277 mg, 0.86 mmol)과 반응시키고, 이어서 디옥산에서 고리화하여 옥사디아졸 중간체(150 mg)를 제공한다. 이후 아세탈 작용기를 디옥산(5 ㎖)에서 4M HCl로 가수분해하여 prep. TLC(DCM/MeOH 9:1로 용리)로 정제 후 표제 화합물을 황색 고체(92 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 456.14.
실시예 102
2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에탄올
이소프로판올(20 ㎖)에 용해된 중간체 11(1.5 g, 4.08 mmol)의 용액에 3M aq. NaOH(5 ㎖)에 이어 브로모에탄올(2.90 ㎖, 40.8 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 15 h 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석한다. org. 용액을 1M aq. NaOH에 이어 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 미정제 화합물을 CC(헵탄/EA 4:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.77 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+ = 412.09. 1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.16 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 4.01 (m, 4 H), 7.23 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 5.8 Hz, 2 H).
실시예 103 내지 110
Figure pct00044
하기 일반적인 방법에 따라, 실시예 102로부터 실시예 103 내지 110을 제조한다:
a) DCM(20 ㎖)에 용해된 2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에탄올(895 mg, 2.44 mmol)의 용액에 Et3N(0.47 ㎖, 3.41 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각한 후 메탄설포닐클로라이드(0.23 ㎖, 2.92 mmol)를 첨가하고, 교반을 rt에서 2 h 동안 계속한다. 이후 혼합물을 EtOAc로 희석하고, org. 용액을 sat. aq. NaHCO3에 이어 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 메탄설폰산 2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸 에스테르를 갈색 오일(1.07 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H]+ = 489.89.
b) 에탄올에 용해된 메실레이트 중간체(1 eq.)의 용액에 적절한 친핵체(4-5 eq.: 에탄올아민 또는 3-아제티딘 카르복실릭 메틸에스테르, 또는 S-프롤린 메틸에스테르 또는 3-피롤리딘 카르복실릭 메틸에스테르 또는 b-알라닌)를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 내지 72 h 동안 교반하고 (LC-MS로 모니터링), 이후 DCM으로 희석하고, sat. aq. NaHCO3로 세척한다. org. 상을 건조하고, 여과하고 증발시키고, 미정제 화합물을 prep. TLC로 정제한다.
c) MeOH에 용해된 20-30 eq.의 2M aq. LiOH을 사용하여 대응하는 아미노 카르복실산 에스테르 104, 106, 및 108을 가수분해하여 아미노산 유도체 105, 107, 및 109를 제조한다.
Figure pct00045
실시예 103: 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.75 (m, 6 H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H).
실시예 105: 1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.30 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.74 (q, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.98 (m, 4 H), 4.13 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H).
실시예 111 내지 113
Figure pct00046
하기 일반적인 방법에 따라, 실시예 102로부터 실시예 111 내지 113을 제조한다:
a) MeOH(20 ㎖)에 녹은 7M NH3에 용해된, 실시예 102로부터 유도된 메탄설폰산 2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸 에스테르(850 mg, 1.74 mmol)의 용액을 60℃에서 18 h 동안 교반한다. 이후 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 CC(EA/MeOH 10:1로 용리)로 정제하여 (4-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-6-메틸-피리미딘-2-일)-디에틸-아민을 황색 고체(700 mg)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 410.95.
b) 상기 아미노 중간체(1 eq.)는 표준상태하에서 앞에서 기재한 바와 같이 DMF를 용매로 사용하고 EDC(1.5 eq.) 및 HOBt(1.5 eq.)를 커플링제로 사용하여 적절한 카르복실산 유도체(1.2 eq.: 글리콜산 또는 Boc-글리신 또는 Boc-β-알라닌)와 커플링된다. 반응의 완결은 LC-MS에 의하여 모니터링된다.
c) TFA를 사용하여 DCM에서 표준 Boc 분해를 한 후 실시예 112 및 113을 수득한다.
Figure pct00047
실시예 111: 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 3.77 (m, 6 H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.23 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H).
실시예 114
N-(2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸)-N',N'-디메틸-설팜산 아미드
DCM(5 ㎖)에 용해된 4-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-6-메틸-피리미딘-2-일)-디에틸-아민(50 mg, 0.122 mmol)의 용액에, DIPEA(25 ㎕, 0.146 mmol)에 이어 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(28 ㎕, 0.268 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 18 h 동안 교반한 다음, 증발시키고 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물(13 mg)을 제공한다; LC-MS: tR = 1.2 min; [M+H]+ = 518.13.
실시예 115 내지 126
Figure pct00048
하기 일반적인 방법에 따라, 중간체 12로부터 실시예 115 내지 126을 제조한다:
a) MeOH 또는 DMF에 용해된 중간체 12(1 eq.)의 용액에, 적절한 친핵체를 첨가한다 (5 eq.: 메타노에이트, 또는 메틸아민, 또는 에탄올아민, 또는 에틸설폰아미드, 또는 아미노산 카르복실산 에스테르). 반응 혼합물을 80℃에서 1 일 동안 교반하고 (반응의 완결은 LC-MS에 의하여 모니터링됨), 이후 DCM으로 희석한다. org. 용액을 sat aq. NaHCO3에 이어 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미정제 화합물을 제공하고, 이를 prep. HPLC 또는 prep. TLC과 같은 표준 방법에 의하여 정제한다.
b) MeOH에 녹은 2M aq. LiOH를 사용하여 에스테르 118, 120, 122 및 125를 가수분해하여 실시예 119, 121, 123 및 126을 제공한다.
Figure pct00049
실시예 115: 1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.59 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.77 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 3.76 (q, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H).
실시예 117: 1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 3.14 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.35 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.91 (m, 2 H), 4.24 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H).
실시예 124: 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.38 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.75 (q, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.86 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.90 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 4.33 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H).
실시예 127
N-(2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드
DMF(5 ㎖)에 용해된 글리콜산(33 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA(146 ㎕, 0.85 mmol)의 용액에, EDC(82 mg, 0.43 mmol)에 이어 HOBt(58 mg, 0.43 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 10 분 동안 교반한 후 중간체 12(100 mg, 0.28 mmol)를 첨가한다. 교반을 18 h 동안 계속한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, sat. aq. NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 prep. TLC(MeOH 중의 DCM/7M NH3 10:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물(50 mg)을 황색 고체로 제공한다; tR = 1.05 min; [M+H]+ = 411.75.
실시예 128
N-(2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드
DCM(2 ㎖)에 용해된 중간체 12(100 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(97 ㎕, 0.57 mmol)의 용액에, 0℃에서 DCM(2 ㎖)에 용해된 메탄설포닐 클로라이드(33 ㎕, 0.43 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, sat. aq. NaHCO3로 세척한다. org. 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시키고, prep. TLC(헵탄/EtOAc 1:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물(71 mg)을 황색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+ = 431.07.
실시예 129
N-(2-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-N',N'-디메틸-설팜산 아미드
실시예 128과 유사하게, N,N-디메틸설파모일클로라이드를 사용하여 실시예 129를 제조한다; LC-MS: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 460.01.
실시예 130 내지 133
Figure pct00050
하기 절차에 따라, 적절한 아미노 카르복실산 에스테르 또는 아민과 중간체 15를 커플링하여 실시예 130 내지 133을 제조한다.
DMF에 현탁된 {4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트산(중간체 15)의 현탁액에, TBTU(1.5 eq.) 및 DIPEA(3 eq.)를 첨가한다. 생성된 용액을 5 분 동안 교반한 후 적절한 아민 또는 아미노 카르복실산 에스테르를 첨가한다. 반응의 완결은 LC-MS에 의하여 모니터링된다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, sat. aq. NaHCO3로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하고 prep. TLC로 정제한다.
MeOH에 녹은 20-30 eq.의 2M aq. LiOH를 사용하여, 대응하는 아미노 카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해에 의하여 아미노산 유도체 131, 132 및 133을 제조한다.
Figure pct00051
실시예 130: 1H NMR (CDCl3): δ 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 3.30 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.77 (m, 4 H), 5.36 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
실시예 134 내지 140
Figure pct00052
실시예 130-133에 대하여 기재한 절차를 따라서, 3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산(중간체 10)을 적절한 아미노 카르복실산 에스테르 또는 아미노알코올과 커플링하여 실시예 134 내지 140을 제조한다.
Figure pct00053
실시예 137: 1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (m, 9 H), 2.20 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.44 (d, J = 2.0 Hz, 4 H), 2.48 (m, 4 H), 2.76 (qd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2 H), 3.13 (m, 3 H), 3.40 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H).
실시예 139: 1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (m, 9 H), 2.43 (m, 5 H), 2.50 (s, 3 H), 2.77 (m, 3 H), 2.93 (s br, 1 H), 3.10 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.79 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H).
실시예 141
N-(2-아미노-에틸)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온아미드 디하이드로클로라이드
DMF에 현탁된 중간체 10(25 mg, 0.061 mmol)의 현탁액에, DIPEA(16 ㎕, 0.092 mmol)에 이어 TBTU(23.5 mg, 0.073 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 N-Boc-에틸렌디아민(12 ㎕, 0.073 mmol)을 첨가하고, 교반을 2 h 동안 계속한다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, sat. aq. NaHCO3(15 ㎖)로 세척한다. 이후 org. 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 제공하고, 이를 prep. TLC(DCM/MeOH 95:5로 용리)로 정제하여 [2-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(27 mg)를 백색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 1.09 min; [M+1]+ = 552.30.
이후 상기 중간체(23 mg, 0.042 mmol)를 디옥산(0.5 ㎖)에 용해하고, 디옥산에 용해된 0.5 ㎖의 4N HCl을 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 교반하고 증발시켜 황색 고체를 제공하고, 이를 Et2O(2 ㎖)에서 초음파처리하고, 여과하고 건조하여 20 mg의 N-(2-아미노-에틸)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온아미드 디하이드로클로라이드를 백색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 452.17.
실시예 142 (기준 실시예)
rac-1-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄-1,2-디올
아세톤(45 ㎖)에 용해된 이소프로필-{4-메틸-6-[3-(4-비닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리미딘-2-일}-아민(중간체 8: 2.78 g, 8.67 mmol)의 용액에, 물(4 ㎖) 및 2.5% OsO4의 aq. 용액(136 ㎕), 이어서 N-메틸-모르폴린-N-옥사이드 모노하이드레이트(1.4 g, 10.4 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반한다. 추가의 68 ㎕의 2.5% OsO4 aq. 용액을 첨가하고, 교반을 3 h 더 계속한다. 이후 혼합물을 DCM(150 ㎖)으로 희석하고, 물(3×50 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 0.97 g의 라세미 1-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄-1,2-디올을 갈색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 356.04. 1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.16 (s br, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.74 (s br, 1 H), 3.72 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 0 H), 4.31 (m, 1 H), 4.94 (dd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1 H), 5.28 (s br, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
실시예 143
rac-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-1-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄올
a) THF(30 ㎖)에 용해된 실시예 142(868 mg, 2.44 mmol) 및 DIPEA(0.84 ㎖, 4.88 mmol)의 용액을 -5℃로 냉각한 후, THF(1 ㎖)에 용해된 메탄설포닐 클로라이드의 용액(152 ㎕, 1.95 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 -5℃에서 1 h 동안 교반한 다음, rt에서 한 시간 더 교반한다. DCM(250 ㎖)으로 희석한 후, org. 용액을 sat. aq. NaHCO3(3×50 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 메탄설폰산 2-하이드록시-2-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸 에스테르를 회색 오일(1.28 g)로 제공한다; LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 443.95.
b) 에탄올아민(3.0 ㎖, 49.85 mmol)을 디옥산(2.0 ㎖)에 용해된 메탄설폰산 2-하이드록시-2-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸 에스테르(152 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 h 동안 교반한 다음, 증발시키고, prep. TLC(DCM/MeOH 10:1로 용리)로 정제하여 99 mg의 표제 화합물을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 399.07. 1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 2.84 (m, 3 H), 2.97 (dd, J = 12.3, 3.5 Hz, 1 H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.85 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1 H), 5.30 (s br, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
실시예 144
rac-2-아미노-1-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄올
메탄올(35 ㎖)에 용해된 7M NH3의 용액을 메탄설폰산 2-하이드록시-2-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸 에스테르에 첨가한다(606 mg, 1.40 mmol, 실시예 143에 대하여 기재한 합성). 반응 혼합물을 65℃에서 18 h 동안 교반한 다음 증발시켜 293 mg의 rac-2-아미노-1-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄올을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 355.06.
실시예 145
rac-N-(2-하이드록시-2-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드
DCM(6 ㎖)에 용해된 rac-2-아미노-1-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄올(39 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(30 ㎕, 0.176 mmol)의 용액에, 0℃에서 DCM(2 ㎖)에 용해된 메실클로라이드(10 ㎕, 0.132 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반한 다음, rt에서 한 시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 DCM/MeOH에 녹은 7M NH3 10:1로 용리하는 prep. TLC로 정제하여 rac-N-(2-하이드록시-2-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드(19 mg)를 백색 고체로 제공한다; tR = 0.89 min; [M+H]+ = 432.99.
실시예 146
rac-N-(2-하이드록시-2-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)- N',N'-디메틸-설팜산 아미드
실시예 145와 유사하게, 디메틸설파모일 클로라이드를 사용하여 실시예 146을 제조한다; LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 461.99.
실시예 147
rac-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-2-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-아세트아미드
실시예 127과 유사하게, rac-2-아미노-1-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄올(실시예 144) 및 글리콜산을 사용하여 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 413.03.
실시예 148
rac-2-아미노-N-(2-하이드록시-2-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-아세트아미드
실시예 147과 유사하게, Boc-글리신을 사용하고 이어서 DCM에 용해된 TFA를 사용하는 표준 Boc 분해에 의하여 실시예 148을 제조한다; LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 412.07.
실시예 149
rac-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판-1,2-디올
실시예 142와 유사하게, 3-(4-시아노페닐)-1-프로펜(중간체 9)을 사용하여 실시예 149를 제조한다; LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 412.07; 1H NMR (MeOH-D4) δ 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 2.78 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 3.89 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
실시예 150 내지 155
Figure pct00054
실시예 149로부터 출발하여 이전의 실시예 143-148와 유사하게 다음의 실시예를 제조한다.
Figure pct00055
실시예 156
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-옥사졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
a) DCM(45 ㎖)에 용해된 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산(2.0 g, 10.2 mmol)의 용액에, DIPEA(8.8 ㎖, 51.2 mmol)에 이어 TBTU(3.9 g, 12.3 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 30 분 동안 교반한 후, N,O-디메틸하이드록실아민(1.20 g, 12.3 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, sat. aq. NaHCO3에 이어 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 1:2로 용리하는 실리카겔상의 CC로 정제하여 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드(2.39 g)를 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.66 min, [M+H]+ = 239.03; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.05 (m, 1 H), 6.50 (s br, 1 H), 7.12 (s br, 1 H).
b) THF(50 ㎖)에 용해된 2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드(2.39 g, 10.0 mmol)의 용액에, 메틸 마그네슘 브로마이드(에테르에 용해된 7.0 ㎖의 3 M 용액, 20.1 mmol)를 5℃에서 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 5℃에서 1.5 h 동안 교반한다. NH4Cl를 첨가하여 반응을 퀀칭한다. 혼합물을 EtOAc(75 ㎖)로 희석하고, sat. aq. NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 1-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-에탄온(1.71 g)을 황색 고체로 제공한다. LC-MS: tR = 0.75 min, [M+H]+ = 194.01; 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 4.22 (m, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H).
c) 물(3.0 ㎖) 및 1 N aq. NaOH(11 ㎖)에 용해된 하이드록실아민 하이드로클로라이드(737 mg, 10.6 mmol)의 용액을 1-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-에탄온(1.71 g, 8.85 mmol)에 첨가한다. 용액을 80℃에서 2 h 동안 교반하고, 혼합물의 균질성을 유지시키기 위하여 MeOH를 첨가한다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 형성된 석출물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 1-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-에탄온 옥사임(1.54 g)을 황색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+H]+ = 209.52; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 4.07 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 11.62 (s, 1 H).
d) 피리딘(5 ㎖)에 용해된 1-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-에탄온 옥사임(920 mg, 4.42 mmol)의 용액에, p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.43 g, 7.5 mmol)를 5℃에서 첨가한다. 혼합물을 5℃에서 24 h 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 남아 있는 잔류물을 물(40 ㎖)과 EtOAc(100 ㎖)사이에 분배한다. org. 상을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 0:1 내지 1:1로 용리하는 실리카겔상의 CC로 정제하여 1-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-에탄온 옥사임 p-톨루엔설폰산 에스테르(1.46 g)를 연한 갈색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+H]+ = 363.0.
e) 5℃에서 포타슘 에탄올레이트의 용액(물에서 24%, 0.18 ㎖)을 에탄올(1.5 ㎖)에 용해된 1-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-에탄온 옥사임 p-톨루엔서론산 에스테르(300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반한다. 혼합물을 에테르로 희석하고 30 분 동안 교반한 후, 셀라이트를 통과시켜 여과한다. 여과액을 농축하고 에테르(20 ㎖)에 용해한다. 2 N aq. HCl(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반한다. org. 상을 분리하고 2 N aq. HCl(10 ㎖)로 추출한다. aq. 추출물들을 조합하고 30℃에서 농축하여 미정제 [4-(2-아미노-1,1-디에톡시-에틸)-6-메틸-피리미딘-2-일]-이소프로필-아민 디하이드로클로라이드(174 mg)를 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.85 min, [M+H]+ = 283.03.
f) DMF(5 ㎖)에 용해된 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산(224 mg, 0.83 mmol)의 용액에, EDC(175 mg, 0.91 mmol) 및 HOBt(124 mg, 0.91 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 15 분 동안 교반한 후 DIPEA(0.57 ㎖, 3.3 mmol) 및 DMF(2.0 ㎖)에 용해된 미정제 [4-(2-아미노-1,1-디에톡시-에틸)-6-메틸-피리미딘-2-일]-이소프로필-아민 디하이드로클로라이드(174 mg, 0.83 mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하고, EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, sat. aq. NaHCO3(15 ㎖) 및 브라인(15 ㎖)으로 세척한다. org. 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc 1:1을 사용하여 prep. TLC 플레이트상에서 정제하여 4-벤질옥시-N-[2,2-디에톡시-2-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-3-에틸-5-메틸-벤즈아미드(348 mg)를 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 1.02 min, [M+H]+ = 535.22.
g) THF(8 ㎖)에 용해된 4-벤질옥시-N-[2,2-디에톡시-2-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-3-에틸-5-메틸-벤즈아미드(346 mg, 0.65 mmol)의 용액에, 25% aq. HCl(500 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 18 h 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1 N aq. NaOH 용액을 첨가하여 중화하고, EtOAc로 두 번 추출한다. 조합된 org. 추출물들을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 4-벤질옥시-3-에틸-N-[2-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-2-옥소-에틸]-5-메틸-벤즈아미드(325 mg)를 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+H]+ = 461.13.
h) THF(10 ㎖)에 용해된 미정제 4-벤질옥시-3-에틸-N-[2-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-2-옥소-에틸]-5-메틸-벤즈아미드(300 mg, 0.65 mmol)의 용액에, 버제스 시약(775 mg, 3.3 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 18 h 동안 교반한 후 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄/EA 1:1을 사용하여 prep. TLC 플레이트상에서 정제하여 {4-[2-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-6-메틸-피리미딘-2-일}-이소프로필-아민(27 mg)을 황색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+H]+ = 442.81.
i) THF(2 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖)에 용해된 {4-[2-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-6-메틸-피리미딘-2-일}-이소프로필-아민(27 mg, 61 μmol)의 용액에, 10% Pd/C를 첨가한다 (50 mg). 반응 혼합물을 H2 대기하에 18 h 동안 교반하고, 셀라이트를 통과시켜 여과한다. 여과물을 증발시켜 2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-옥사졸-2-일]-6-메틸-페놀(21 mg)을 황색 오일로 제공한다; LC-MS: tR = 0.88 min, [M+H]+ = 353.03.
j) iPrOH(4 ㎖)에 용해된 2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-옥사졸-2-일]-6-메틸-페놀(30 mg, 85 μmol)의 용액에, 3M aq. NaOH(1 ㎖)에 이어 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올(67 ㎕, 0.85 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 15 h 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 1M aq. NaOH에 이어 브라인으로 세척한다. org. 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-옥사졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올(9 mg)을 황색 고체로 제공한다; LC-MS: tR = 0.79 min, [M+H]+ = 426.80.
실시예 157: EC 50 값을 결정하기 위한 GTPγS 분석(assay)
재조합 인간 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 멤브레인 제조를 이용하여, 200 ㎕의 최종 부피로 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Nunc, 442587)에서 GTPγS 결합 분석을 수행한다. 분석 조건은 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0.1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μM GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ1320)이다. pH는 7.4이다. 테스트 화합물을 100% DMSO에 용해 및 희석하고, 35S-GTPγS의 부재하에 150 ㎕의 상기 분석 버퍼에서 실온에서 30 분 동안 프리인큐베이션(pre-incubation)한다. 50 ㎕의 35S-GTPγS 첨가 후, 분석물을 1 h 동안 rt에서 인큐베이션한다. Packard Biosciences의 세포 수확기를 사용하여 반응 혼합물을 Multiscreen 플레이트(Millipore, MAHFC1H60)로 옮겨 분석을 종료하고, 플레이트를 얼음처럼 차가운 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)로 세척하고, 건조하고, 바닥을 봉하고, 25 ㎕ MicroScint20(Packard Biosciences, order# 6013621)을 첨가한 후, 윗면을 봉한다. Packard Biosciences의 TopCount로 멤브레인에 결합한35S-GTPγS를 측정한다.
EC50은 최대 특이적 35S-GTPγS 결합의 50 %를 유발하는 효능제의 농도이다. 특이적 결합은 최대 결합에서 비특이적 결합을 제하여 결정된다. 최대 결합은 10 μM의 S1P 존재에서 Multiscreen 플레이트에 결합하는 cpm의 양이다. 비특이적 결합은 분석에서 효능제 부재시 결합의 양이다.
실시예 132의 화합물은 10 μM을 넘는 EC50 값을 나타냈다. 모든 다른 예시적인 화합물의 EC50 값은 0.17 내지 9360 nM 범위에 있고 평균 260 nM이다. 상기 방법에 따라 결정되는 일부 화학식 (I)의 화합물의 효능 활성이 표 1에 나타난다.
실시예 화합물 EC 50 [nM]
1 1.15
2 1.20
4 0.46
7 0.88
14 26
19 2.27
31 0.17
35 1.37
41 4.5
43 0.97
46 3.7
54 1.0
63 0.25
78 5.8
81 7.4
86 5.7
89 39.4
99 3730
100 5.1
103 72.1
109 8.4
112 12.5
117 22.3
126 1.4
128 74.4
131 44.6
134 2.0
140 12.6
144 80.3
149 25
154 331
실시예 158: 생체내(In vivo) 효능의 평가
정상 혈압의 수컷 위스타 래트(Wistar rat)에 3 내지 30 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물을 경구 투여한 후 순환하는 림프구를 측정하여 화학식 (I)의 화합물의 효능을 평가한다. 동물을 12 h-명/암 사이클의 기후-제어된 상태에 두고, 보통의 먹이 및 물에 자유롭게 접촉하도록 한다. 약물 투여 전과 약물 투여 후 3, 6 및 24 h에 혈액을 수집한다. Advia Hematology 시스템(스위스, 취리히 소재의 Bayer Diagnostics)을 사용하여 전혈(full blood)이 혈액분석(hematology)을 거친다.
모든 데이터는 평균±SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 다중비교를 위하여 Statistica (StatSoft) 및 Student-Newman-Keuls 절차를 사용하여 분산분석(ANOVA)에 의하여 수행된다. 귀무가설은 p < 0.05일 때 거부된다.
예로서, 표 2는 10 mg/kg의 본 발명의 일부 화합물을 정상 혈압의 수컷 위스타 래트에 경구 투여한 후 6 h에 림프구 수치에 미치는 영향을 비히클(vehicle)로만 처리된 동물군과 비교하여 나타낸다.
실시예 화합물 림프구 수치
1 -70±3%
3 -70±2%
10 -50±2%
16 -74±1%
20 -55±1%
29 -73±2%
32 -58±1%
33 -65±2%
40 -69±2%
51 -61±2%
59 -69±2%
65 -60±4%
85 -68±1%
138 -74±1%

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 염,
    Figure pct00056

    화학식 (I)
    여기서
    A는 다음을 나타내고
    Figure pct00057

    여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타내고;
    R 1 은 C1-4-알콕시, C1-4-알킬아미노, N-C1-4-알킬-N-C1-3-알킬아미노, C3-5-사이클로알킬아미노, C3-5-사이클로알킬메틸아미노, 피롤리딘, 또는 피페리딘을 나타내고;
    R 2 는 C1-2-알킬 또는 C3-4-알킬을 나타내고;
    R 3 는 수소, C1-4-알킬, 또는 C1-3-알콕시를 나타내고;
    R 4 는 수소, C1-4-알킬, 또는 C1-3-알콕시를 나타내고;
    R 5 는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타내고;
    R 51 은 수소, C1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카르복시메틸, (C1-5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 2-(C1-5-알킬카르복시)에틸, 또는 2-아미노에틸을 나타내고;
    R 52 는 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내고;
    R 53 은 C1-3-알킬, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노를 나타내고;
    R 54 는 하이드록시-C1-2-알킬 또는 R55R56N-C1-2-알킬을 나타내고;
    R 55 및 R 56 은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    k는 정수 1, 2, 또는 3을 나타내고;
    m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
    n은 0, 1, 또는 2를 나타내고;
    R 6 는 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐을 나타냄.
  2. 제1항에 있어서, 상기 A는 다음을 나타내고
    Figure pct00058
    , 또는
    Figure pct00059
    ,
    여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타내는,
    화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 A는 다음을 나타내고
    Figure pct00060
    ,
    여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타내는,
    화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 1은 C1-4-알킬아미노 또는 N-C1-4-알킬-N-C1-3-알킬아미노를 나타내는, 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 1 은 C1-4-알콕시를 나타내는, 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 2 는 C1-2-알킬을 나타내는, 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 3 는 수소를 나타내는, 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 5 는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타내는, 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 5 는 2,3-디하이드록시-프로폭시 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타내는, 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 A는 다음을 나타내고
    Figure pct00061

    여기서 별표는 화학식 (I)의 피리미딘 그룹에 연결되는 결합을 나타내고;
    R 1 은 C1-4-알콕시를 나타내고;
    R 2 는 C1-2-알킬 또는 C3-4-알킬을 나타내고;
    R 3- 는 수소를 나타내고;
    R 4 는 C1-4-알킬, 또는 C1-3-알콕시를 나타내고;
    R 5 는 -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54를 나타내고;
    R 51 은 수소, C1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카르복시메틸, (C1-5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 2-(C1-5-알킬카르복시)에틸, 또는 2-아미노에틸을 나타내고;
    R 52 는 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내고;
    R 53 는 C1-3-알킬, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노를 나타내고;
    R 54 는 하이드록시-C1-2-알킬 또는 R55R56N-C1-2-알킬을 나타내고;
    R 55 및 R 56 는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
    n은 0, 1, 또는 2를 나타내고;
    R 6 는 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐을 나타내는, 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  11. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-((S)-3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    3-{4-[5-(2-에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-2-프로필아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 및
    3-{4-[5-(2-(에틸-메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올.
  12. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-[3-(2-에틸-4-{5-[2-(이소부틸-메틸-아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(2-사이클로프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-[3-(4-{5-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-에틸-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸아미노-6-프로필-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(2-에톡시-6-에틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-메톡시-6-프로필-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(2-사이클로프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(6-에틸-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{2-클로로-4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    3-(3-{4-[5-(2-디에틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피온산; 및
    3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  14. 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제13항에 따른 제약학적 조성물.
  15. 활성화된 면역체계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 신장, 간, 심장, 폐, 이자, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 줄기세포 이식에 의하여 야기된 이식편대 숙주질환; 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 증후군, 다발성 경화증, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 갑상선염과 같은 갑상선염, 포도망막염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; 제1형 당뇨병; 류마티스열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 고형암 및 종양 전이로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 용도.
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