CN101932325B - Ido抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于以下方面的方法：(a)调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性，包括将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的如本文所述多方面之一中描述的化合物相接触；(b)治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶介导的免疫抑制，包括给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的如本文所述多方面之一所述的化合物；(c)治疗可从对吲哚胺2，3-双加氧酶的酶活性的抑制中受益的医学状况，包括给予有效吲哚胺2，3-双加氧酶抑制量的本文所述多个方面之一所述的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物和本文所述多个方面之一所述的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效吲哚胺2，3-双加氧酶抑制量的本文所述多个方面之一所述的化合物，治疗与癌症相关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效吲哚胺2，3-双加氧酶抑制量的本文所述多个方面之一所述的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制。

Description

IDO抑制剂
相关申请的交叉参考 
本申请案根据35USC§119(e)主张于2007年11月30日申请的美国临时申请案第60/991,518号以及于2008年5月6日申请的美国临时申请案第61/050,646号的申请日权益；两申请案以引用的方式全部并入本发明中。 
发明领域
本方面涉及抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的化合物和方法；本发明进一步涉及受吲哚胺2，3-双加氧酶介导的疾病或机能紊乱的治疗方法。 
背景技术
色氨酸(Trp)是蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)的生物合成所需的必需氨基酸。酶吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，亦称为INDO或IDO)催化L-色氨酸到N-甲酰基-犬尿酸的降解的第一步骤及限速步骤。在人细胞中，IFN-y刺激诱导会导致色氨酸耗尽的IDO的激活，从而抑制色氨酸依赖性细胞内病原体(如刚地弓形虫和沙眼衣原体)的生长。IDO活性还对很多肿瘤细胞有抗增殖作用，并且在异体肿瘤排斥期间还在体外观察到IDO诱导作用，表明该酶可能在肿瘤排斥过程中发挥作用。 
已观察到，与周围血液淋巴细胞(PBL)共同培养的HeLa癌细胞通过IDO活性的上调而获得了免疫抑制性表型。用白细胞介素-2(IL-2)治疗后PBL增殖下降被认为是因肿瘤细胞对PBL分泌IFN-y做出反应而释放IDO所导致的。该效果可通过用1-甲基-色氨酸(1MT，一种特定的IDO抑制剂)治疗来逆转。有人提出，IDO在肿瘤细胞中的活性可能有减弱抗肿瘤反应的作用(Logan等，2002，Immunology，105：478-87)。 
多种证据表明，IDO参与诱导免疫耐受性。对哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自体免疫疾病的研究表明，表达IDO的细胞能够抑制T 细胞反应和促进耐药性。在与细胞免疫激活有关的疾病和机能紊乱(如感染、恶性肿瘤、自体免疫疾病和艾滋病以及在妊娠期间)中观察到色氨酸分解代谢加速。有人提出，IDO是由HIV感染慢性诱导的，且机会性感染使其进一步增加，并提出色氨酸慢性损失会启动造成恶病质、痴呆和腹泻的机制并且可能启动艾滋病患者的免疫抑制机制(Brown等，1991，Adv.Exp.Med.Biol.，294：425-35)。为此所进行的最近研究显示，在HIV的小鼠模型中，IDO抑制能提高病毒特异性T细胞的水平，同时减少受病毒感染的巨噬细胞数量(Portula等，2005，Blood，106：2382-90)。 
据信IDO在防止子宫中胎儿排斥的免疫抑制过程中发挥作用。40多年前，研究观察到，在妊娠期间，不管通过组织移植免疫学预测到什么样的情况，遗传学上异类的哺乳动物孕体仍能存活(Medawar，1953，Symp.Soc.Exp.Biol.7：320-38)。母体与胎儿的解剖学分离及胎儿抗原不成熟不能完全解释胎儿异体移植存活的原因。近来的注意力集中在母体的免疫耐受性。由于IDO由人合胞体滋养层细胞表达并且全身的色氨酸浓度在正常妊娠期间下降，因此有人假设，IDO在母体-胎儿接触面的表达是防止胎儿异体移植免疫排斥所必需的。为检验此假设，妊娠小鼠(带有同源或异体胎儿)被暴露于1MT，并且在所有异体孕体中观察到迅速的、T细胞诱导的排斥反应。因此，通过分解色氨酸，哺乳动物孕体显示抑制T细胞活性并自身抵御排斥反应，而且在小鼠妊娠过程中阻断色氨酸分解代谢可使母体T细胞激发胎儿异体移植排斥反应(Munn等，1998，Science 281：1191-3)。 
基于IDO降解色氨酸的肿瘤免疫耐药机制的进一步证据来自以下观察：大多数人肿瘤组成上表达IDO，以及免疫原性小鼠肿瘤细胞表达IDO可防止预先免疫的小鼠对其的排斥反应。该效果伴有下述情形：即，在肿瘤部位没有特异性T细胞聚积，并且在没有可观察到的毒性的情况下，用IDO抑制剂对小鼠进行全身治疗能部分逆转这种效果。因此，有人提出，伴随给予IDO抑制剂可能提高癌症患者的治疗性疫苗接种的效果(Uyttenhove等，2003，Nature Med.，9：1269-74)。研究还显示，IDO抑制剂 1-MT能协同化疗药物降低小鼠肿瘤生长，表明IDO抑制也可能提高传统细胞毒性治疗的抗肿瘤活性(Muller等，2005，Nature Med.，11：312-9)。 
促成对肿瘤无免疫应答的机制之一可能是致耐受性的宿主抗原提呈细胞的肿瘤抗原提呈。共表达CD123(IL3RA)和CCR6并抑制T细胞增殖的人的表达IDO的抗原提呈细胞(APC)亚型也有过描述。成熟和未成熟的CD123阳性树突细胞都能抑制T细胞活性，且1MT能阻断此IDO抑制活性(Munn等，2002，Science 297：1867-70)。研究还表明，小鼠肿瘤引流***(TDLN)含有结构上表达免疫抑制水平的IDO的类浆细胞树突细胞(pDC)亚型。尽管仅包含0.5％的***细胞，在活体外这些pDC强效抑制T细胞对pDC本身提呈的抗原的反应，并且还以显性方式抑制T细胞对非抑制性APC提呈的第三方抗原的反应。在pDC群体中，大部分功能性IDO介导的抑制剂活性与共表达B细胞系标记物CD19的pDC新亚型分离。因此，有人提出假设，TDLN中pDC产生的IDO介导的抑制创造了一个可能抑制宿主抗肿瘤T细胞应答的局部微环境(Munn等，2004，J.Clin.Invest.，114(2)：280-90)。 
IDO降解色氨酸、血清素和退黑素的吲哚部分，并启动统称为犬尿氨酸的刺激神经及免疫调节性代谢产物的生成。通过局部消耗色氨酸并增加促凋亡的犬尿氨酸，树突细胞(DC)表达的IDO能大大影响T细胞的增殖和生存。DC中IDO诱导可能是调节性T细胞导致的耐受性下降的常见机制。由于这种致耐受性应答可能在多种生理病理状况中发生，色氨酸代谢和犬尿氨酸的生成可能是免疫和神经***之间的关键接口(Grohmann等，2003，Trends Immunol.，24：242-8)。 
IDO的小分子抑制剂正被开发用于治疗或防止上文所述的IDO相关性疾病。例如，例如PCT公布WO 99/29310报告了使用IDO抑制剂(如1-甲基-DL-色氨酸、p-(3-苯并呋喃)-DL-丙氨酸、p-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸)改变T细胞介导的免疫的方法，包括改变局部细胞外色氨酸及色氨酸代谢产物浓度(Munn，1999)。WO 03/087347(亦公布为欧洲专利1501918)的中报道了产生用于增强或降低T细胞耐受性的抗原提呈细胞的方法(Munn，2003)。进一步在WO 2004/094409中报道了 具有吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制活性的化合物；美国专利申请公布号2004/0234623针对通过使用吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂联合其它治疗方法来治疗患有癌症或感染的受试者的方法。 
鉴于实验数据表明，IDO在免疫抑制、肿瘤耐药和/或排斥、慢性排斥、HIV感染、艾滋病(包括其表现，如恶病质、痴呆和腹泻)、自体免疫性疾病或障碍(如类风湿性关节炎)和免疫耐受及预防子宫内胎儿排斥反应中发挥作用，通过抑制IDO活性而抑制色氨酸降解的治疗性药物是可取的。IDO抑制剂可用于激活T细胞，因而提高T细胞被妊娠、恶性肿瘤或HIV等病毒抑制时T细胞的激活。抑制IDO也可能是治疗神经***或神经精神疾病或障碍(如抑郁症)的重要治疗策略。本公布中的化合物、组合物和方法有助于满足当前对IDO调节剂的需求。 
发明内容
根据本发明公开内容的各个方面，提供了用于以下方面的方法：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的如本文所述多个方面之一所述的化合物接触来调节吲哚胺2，3-双加氧酶活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的本文所述多个方面之一所述的化合物来治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的本文所述多个方面之一所述的化合物来治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物和本文所述多个方面之一所述的化合物来提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的本文所述多个方面之一所述的化合物来治疗与癌症相关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的本文所述多个方面之一所述的化合物来治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制。 
在具体方面，本发明的公开内容提供了用于以下方面的方法：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式为(XXI)的化合物接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(XXI)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3- 双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(XXI)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(XXI)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(XXI)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(XXI)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
Figure BPA00001188096000051
具体实施方式
在一方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(I)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(I)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(I)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(I)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(I)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(I)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
Figure BPA00001188096000052
或其药学上可接受的盐，其中 
n为0、1、2、3或4； 
Z为-N＝、-N+(R1)＝、-N(R10)-、-O-或-S-，条件是当Z为-N+(R1)＝时，则存在药学上可接受的阴离子 
a键和b键独立为单键或双键，(i)当a键为双键时，则Z为-N＝且R2a不存在；及(ii)当b键为双键时，则Z为-N(R1)-、-O-或-S-且R2a和R3a不存在； 
R1为-RN、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基或-G1； 
R10为-R1或-OR； 
R2和R3各自独立地是-R1、卤素、氰基、硝基、-OR、-OOH、-N(RN)2、-N(H)(OH)、-ONH2、-ON(RN)C(O)OR； 
或R2和R3与其所连接的原子一起形成稠合的5元或6元芳基或5元或6元的杂芳基基团，其中所述芳基和杂芳基基团被一个或多个R4基团任选取代； 
R2a及R3a独立地是氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氰基、-OOH、-OH或G1； 
或R2及R2a一起形成＝RD；或R3及R3a一起形成＝RD； 
各R4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-CH2COOR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； 
各G1独立地选自-C(O)NH(R70)、-CH2-R500、-L1-R5或-L10-R50，其中 
R70(i)各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH；或(ii)被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团的5元或6元杂芳基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH； 
L1是-C2-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基基团被独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代苯基、卤素、-OR或-N(RN)2；及 
R5为氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(OH)、-OH、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)R、-C(NH)NH2、-C(NOH)NH2、-C(O)N(H)OH、-OC(O)NH2、-N(H)C(O)OR、-N(H)C(O)NH2、-N(OH)C(O)R、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R、-C(O)S(OR)、-C(O)S(N(R)2)、-N(H)SC(O)CH3、-O-SC(O)R  、-P(O)(OR)2、-C(O)CH2P(O)(OR)2、-C(O)N(H)R70、-C(S)N(H)R70、-NHC(O)R70、-NHC(S)R70、-NHC(O)NHR70、-NHC(S)NHR70或-N(H)C(S)SR8，其中 
R8为-C1-C6烷基-G4，其中 
G4为(i)被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基； 
或(ii)饱和或不饱和的杂环基，其中各杂环基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：＝RD、卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基； 
或(iii)氢、氰基、-N(RN)2、-NRN(OH)、-OR、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)NH2或-P(O)(OR)2； 
L10为键或-C1-C6烷基-， 
R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000071
其中q为0或1；r为0、1或2； 
d键和e键各自独立为单键或双键； 
各R6独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或苯基； 
各X独立地是＝O或＝S； 
X1及X2均为氢，或X1及X2一起形成＝RD；及 
各Y独立地是-O-、-S-或-N(RN)-； 
R500为-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)N(H)R70、-C(S)N(H)R70、-NHC(O)NHR70、-NHC(S)NHR70、-NHC(O)R70、-NHC(S)R70、-N(H)C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-C(O)N(H)OH、-N(OH)C(O)R、-N(H)C(S)SR8或-R50； 
各R独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基； 
各RD独立地是＝O、＝S、＝N(RN)、＝N(OR)、＝N(NH2)或＝N(CN)；及 
各RN独立地是(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)甲酰基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基； 
条件为 
(a)存在一个且仅有一个G1； 
(b)当b键为双键，Z为-N(H)-、O或S，R3为-(CH2)1-3-N(H)C(S)S-R8时，则R8不是-CH2-G4； 
(c)所述化合物不是β-(3-苯并呋喃基)丙氨酸、β-(3-苯并(b)噻吩基)丙氨酸、1-甲基色氨酸、1-乙基色氨酸、(1H-吲哚-3-基)甲基二硫代氨基甲酸己酯及2-氨基-(3-吲哚啉-3-基)丙酸；及 
(d)当b键为双键，Z为-N(H)-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-，R3为-G1，且G1为-CH2CH(NH(RN))COOR、-CH2C(CH3)(NH2)COOR  、-CH(CH3)CH(NH2)COOH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH(OH)COOH或-CH＝CH-COOR时，则n不是0或R2不是氢及R2 或R4不是C1-C2烷基、烯基、卤素、-OH、-OCH3、OCH2Ph、-COOH或硝基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物是化学式(Ia)-(In)之一 
Figure BPA00001188096000091
其余变量如化学式(I)的定义。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，且G1为-C(O)NH(R70)，其中R70为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，且G1为-C(O)NH(R70)，其中R70为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的5元杂芳基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，且G1为-C(O)NH(R70)，其中R70为被各自独立地从下列基团中选取的一个到三个基团任选取代的噻唑基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，且G1为-L1-R5，其中L1为-C2-C6烷基-，其中所述烷基基团被独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代：苯基、卤素、-OR或-N(RN)2；且R5为氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(OH)、-OH、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(NH)NH2、-C(O)N(H)OH、-OC(O)NH2、-N(H)C(O)OR、-N(H)C(O)NH2、-N(OH)C(O)R、-C(O)CF3、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R、-N(H)SC(O)CH3、-P(O)(OR)2、-C(O)N(H)R70、-NHC(S)R70、-NHC(S)NHR70或-N(H)C(S)SR8。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-C(O)NH(R70)。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-C(O)NH(R70)，其中R70为各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-C(O)NH(R70)，其中R70为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：-NH2、-SH或-OH。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-C(O)NH(R70)，其中R70为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的噻唑基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-C(O)NH(R70)，其中R70为噻唑基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-NHC(S)R70。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-NHC(S)R70，其中R70为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-NHC(S)R70，其中R70为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：-NH2、-SH或-OH。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-NHC(S)R70，其中R70为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的噻唑基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-NHC(S)R70，其中R70为噻唑基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-N(H)C(S)SR8。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2CH2N(H)C(S)SR8。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-C2-C6烷基-N(H)C(S)SR8，其中R8为-C1-C6烷基-G4，其中G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2CH2N(H)C(S)SR8，其中R8为-C1-C6烷基-G4，其中G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2CH2N(H)C(S)SR8，其中R8为-C1-C6烷基-G4，其中G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2CH2N(H)C(S)SR8，其中R8为-C1-C6烷基-G4，其中G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团取代的苯基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2CH2N(H)C(S)SR8，其中R8为-CH2CH2G4，其中G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2CH2N(H)C(S)SR8，其中R8为-CH2CH2G4，其中G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2CH2N(H)C(S)SR8，其中R8为-CH2CH2G4，其中G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团取代的苯基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-L10-R50。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-L10-R50，在这里L10为键，R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000131
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-L10-R50，其中L10为-C1-C6烷基-，R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000132
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-L10-R50，其中L10为-C1-C6烷基-，R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000133
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2-R500，其中R500为-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)N(H)R70、-C(S)N(H)R70、-NHC(O)NHR70、-NHC(S)NHR70、-NHC(O)R70、-NHC(S)R70、-N(H)C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-C(O)N(H)OH、-N(OH)C(O)R或-R50。 
在在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2-R500，其中R500为-C(O)OR。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2-R500，其中R500为-C(O)NH2。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2-R50。 
在第一方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(I)及(Ia)-(In)之一，G1为-CH2C(O)CF3。 
在第二个方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(II)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(II)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(II)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(II)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(II)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(II)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
或其药学上可接受的盐，其中 
a键和b键各自为单键或双键，条件是 
(i)当a键为单键时，则Z为-O-、-S-或-N(RN)-； 
(ii)当a键为双键时，则R2不存在且Z为-N＝； 
(iii)当b键为双键时，则R2及R3不存在，且Z为-O-、-S-或-N(RN)-；及 
(iv)a键和b键中仅一个为双键； 
R2及R3独立地是氢、羟基、C1-C6烷基或-G1； 
R4为氢、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(NRN)CH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(N-NH2)CH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，且芳基和杂芳基基团任选稠合成3-8元的不饱和杂环基基团；及 
A环为3-8元饱和或不饱和的环烷基或3-8元饱和或不饱和的杂环基基团，其中A环被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：＝O、＝S、＝N(RN)、＝N(OR)、＝N(NH2)、＝N(CN)、R4或G1； 
G1独立地是-L1-R5，其中 
L1为-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基基团被独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代：苯基、卤素、-OR或-N(RN)2；及 
R5为氰基、硝基、-NH2、-NH(OH)、-OH、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)R、-C(NH)NH2、-C(NOH)NH2、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R、-N(H)C(S)R、-N(H)C(O)OR、-N(OH)C(O)R、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R或-P(O)(OR)2；及 
各R独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、苄基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基，其中各基团被从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；及 
各RN独立地是(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)甲酰基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基； 
但所述化合物不是7-甲氧基-1-甲基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚、1-甲基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-醇、2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚及7-甲氧基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-醇。 
在第二方面的实施方案中，G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-或-C2-C6烯基-，其中所述烷基或烯基基团被独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代：-OR或-N(RN)2；及R5为氰基、-NH2、-NH(OH)、-OH、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)R、-C(NH)NH2、-C(NOH)NH2、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R、N(H)C(S)R、-N(H)C(O)OR或-N(OH)C(O)R。 
在第二方面的实施方案中，G1为-L1-R5，其中L1为被-OR或-N(RN)2中的一个基团任选取代的-C1-C6烷基-；且R5为-NH2、-NH(OH)、-OH、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R或-N(H)C(O)OR。 
在第二方面的实施方案中，G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C3烷基-取代的-N(RN)2，R5为-C(O)OR、-C(O)NH2或-C(O)N(H)OH。 
在第二方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(IIa)-(IIe)中的一个， 
Figure BPA00001188096000161
其中Q为-O-、-N(H)-、-S-；q为0、1或2，其余变量如化学式(II)的定义。 
在第二方面的一个实施方案中，所述化合物具有化学式(II)及(IIa)-(IIe)中的一个，G1如第二方面的前面实施方案的任何一个中的定义。 
在第二方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式： 
Figure BPA00001188096000171
其余变量的定义如化学式(II)。 
在第二方面的实施方案中，所述化合物根据化学式(II)及(IIi)-(IIl)中的一个，且一个R4为-OR、-SR、-N(RN)2、-C(O)OR或-C(O)N(RN)2。 
在第二方面的另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(II)及(IIi)-(IIl)中的一个，且一个R4为-C(O)或-C(O)N(RN)2。 
在第三方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(III)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(I)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(III)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(III)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(III)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(III)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
Figure BPA00001188096000181
或其药学上可接受的盐，其中 
Z为-N＝、-N(RN)、-O-或-S-； 
a键为单键或双键，条件是当a键为双键时，则Z为-N＝及R2a不存在； 
R2及R2a各自为氢或R2及R2a一起形成＝RD； 
A环为以下之一的螺环：(i)被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的饱和或不饱和的C4-C8环烷基：R20或R21；或(ii)被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的饱和或不饱和的3-8元杂环基：R20或R21； 
R4独立地是氢、卤素、氰基、硝基、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； 
各R20独立地是＝RD、＝C3-C8环烷基或＝杂环基； 
各R21独立地是卤素或-L1-R5，其中 
L1为键、-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基基团被独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代：苯基、卤素、-OR或-N(RN)2；及 
R5为氰基、硝基、-NH2、-NH(OH)、-OH、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(NH)NH2、-C(NOH)NH2、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R、-N(H)C(S)R、-N(H)C(O)OR、-N(OH)C(O)R、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R或-P(O)(OR)2； 
各R独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基； 
各RD独立地选自＝O、＝S、＝N(RN)、＝N(OR)、＝N(NH2)或＝N(CN)；及 
各RN独立地是(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)甲酰基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基。 
在第三方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(IIIa)-(IIId)中的一个， 
Figure BPA00001188096000191
其中X为-O-、-S-或-NH-，其余变量的定义如化学式(III)。 
在第三方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(IIIe)-(IIIh)中的一个， 
Figure BPA00001188096000192
其中X为-O-、-S-或-NH-，其余变量的定义如化学式(III)。 
在第三方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(III)及(IIIe)-(IIIh)中的一个，R21为-L1-R5。 
在第三方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(III)及(IIIe)-(IIIh)中的一个，R21为-L1-R5，其中L1为键或被-OR或-N(RN)2任选取代的-C1-C6烷基-。 
在第三方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(III)及(IIIe)-(IIIh)之一，且R21为-L1-R5，其中L1为键或被以下基团任选取代的-C1-C6烷基-：-OR或-N(RN)2；及R5为氰基、-NH2、-NH(OH)、-OH、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R或-P(O)(OR)2。 
在第三方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(III)及(IIIe)-(IIIh)之一，且R21为-L1-R5，其中L1为键或被以下基团任选取代的-C1-C6烷基-：-OR或-N(RN)2；及R5为-NH2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2或-C(O)N(H)OH。 
在第四方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(IV)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(IV)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(IV)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(IV)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(IV)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(IV)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
或其药学上可接受的盐，其中 
a键为单键或双键； 
Y为＝RD； 
两个X均为-S-或-N(RN)-； 
R1及R2独立地是C1-C6烷基、-OR、-N(RN)2或-SR； 
或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成 
(i)被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的稠合苯基环：卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、-OR、-N(RN)2或-SR；或 
(ii)被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的稠合的5-8元杂环基环：＝RD、C1-C6烷基、-OR、-N(RN)2或-SR； 
各R独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基； 
各RD独立地是＝O、＝S、＝N(RN)、＝N(OR)、＝N(NH2)或＝N(CN)；及 
各RN独立地是(i)氢、羟基、氰基或氨基；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)甲酰基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基； 
条件是当X及Z均为N(RN)时，则其中一个不是NH。 
在第四方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(IVa)， 
Figure BPA00001188096000211
其中R1、R2、RN的定义如化学式(IV)。 
在第四方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(IV)或(IVa)，R1及R2各自独立为-OR，或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成稠合的5-8元杂环基环。 
在第四方面的实施方案中，所述化合物为具有化学式(IV)或(IVa)，各RN独立地是氢、羟基或被以下基团任选取代的C1-C6烷基：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基或氨基甲酰基团。 
在第四方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(IVb)， 
Figure BPA00001188096000221
其中RN的定义如化学式(IV)。 
在第四方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(IV)或(IVb)，且各RN独立地是氢、羟基或被以下基团之一任选取代的C1-C6烷基：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基或氨基甲酰基团。 
在第四方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(IVc)， 
Figure BPA00001188096000222
其中R1、R2及Y的定义如化学式(IV)。 
在第四方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(IV)或(IVc)，且R1及R2各为-SR，或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成一个被以下基团任选取代的稠合的5-8元杂环基环：＝RD、C1-C6烷基、-OR、-N(RN)2或-SR。 
在第四方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(IV)或(IVc)，且R1及R2各为-SR，或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成一个被以下基团任选取代的稠合的5-8元杂环基环：＝RD、C1-C6烷基、-OR、-N(RN)2或-SR，其中各R独立地是被一个卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基或氨基甲酰基团取代的氢或C1-C6烷基 
在第五方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(V)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(V)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(V)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及 化学式为(V)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(V)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(V)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
Figure BPA00001188096000231
或其药学上可接受的盐，其中 
X、Y及Z独立地是-N＝、-N+(R3)＝、-N(R3)-、-C(R4)＝、-O-或-S-；条件为(i)X、Y及Z中一个且仅有一个为-N(R3)-、-O-或-S-，(ii)X、Y及Z中不超过一个为-N+(R3)＝；(iii)当X、Y及Z之一为-N(R3)-、-O-或-S-且其它两个均为-C(R4)＝时，则R1及R2聚在一起不是苯基环；(iv)当X及Z是-N(R3)-及-N＝或-N＝及-N(R3)-时，则R3不是氢；(v)条件是X、Y及Z之一为-N+(R3)＝，则存在药学上可接受的阴离子；及(vi)R1、R2、R3或R4不同时是H。 
R1、R2及R4独立地是氢、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(RN)2、-N(H)NH2、-C(O)R、-C(O)N(RN)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基-OR、-C1-C6烷基-SR、-C1-C6烷基-N(RN)2、-C1-C6烷基-C(O)OR、-C1-C6烷基-C(O)N(RN)2、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或G1，其中所述芳基和杂芳基基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基-OR、-C1-C6烷基-SR、-C1-C6烷基-N(RN)2、-C1-C6烷基-C(O)OR或-C1-C6烷基-C(O)N(RN)2； 
R3为羟基、氨基、氰基、RN或G1； 
或R1及R2与其所连接的原子一起形成为G2的稠合环； 
或当R3及R4存在于相邻原子上时，与其所连接的原子一起形成稠合环为G2； 
或当两个R4存在于相邻原子上时，与其所连接的原子一起形成为G2的稠合环； 
G2为(i)被各自独立为R20或R21的一个或多个基团取代的饱和或不饱和的4-8元环烷基； 
(ii)被各自独立为R20或R21的一个或多个基团取代的饱和或不饱和的4-8元杂环基； 
(iii)被一个或多个R21基团任选取代的苯基，或 
(iv)被一个或多个R21基团取代的5元或6元杂芳基基团；其中 
各R20独立地是＝RD、＝C3-C8环烷基或＝异环基；及 
各R21独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或G1； 
各G1独立地是-C(CH3)＝NOCH2C(O)OH、-C(CH3)＝NOCH2C(O)NH2、-C(CH3)＝NOC(O)C(O)NH2、-C(O)NH(R70)、-W-L1-R5或-L10-R50，其中 
R70为(i)被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH、-OCH3或-OH；或(ii)被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的5元或6元杂芳基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH； 
W为键、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(RN)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-OC(O)-、-N(RN)C(O)-、-O-、-S-或-N(RN)-； 
L1为-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基基团被独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代：苯基、卤素、-OR或-N(RN)2；及 
R5为氰基、硝基、氨基、-OR、巯基、-NH(OH)、-NHN(H)R、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)R、-C(NH)NH2、-C(NOH)NH2、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)OR、-N(OH)C(O)R、-C(O)CF3、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-SC(NH)NH2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R、-C(O)S(OR)、-C(O)S(N(R)2)、-N(H)SC(O)CH3、-P(O)(OR)2、-C(O)N(H)R70、 -C(S)N(H)R70、-C(O)N(H)N＝C(H)R、-C(O)N(H)N(H)R、-SC(NH)NH2、-C(O)NH(R70)、-C(S)NH(R70)、-NHC(O)R70、-NHC(S)R70、-NHC(O)NHR70、-NHC(S)NHR70或-N(H)C(S)SR8，其中 
R8为-L2-G4，其中 
L2为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基-：-OR、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)C(O)OR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基；及 
G4为(i)氢；(ii)被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基； 
(iii)被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的饱和或不饱和的杂环基：＝RD、卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基； 
或(iv)氰基、-N(RN)2、-NRN(OH)、-OR、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)OR、-N(H)C(O)NH2、-N(OH)C(O)R或-P(O)(OR)2； 
L10为键或-C1-C6烷基-， 
R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000251
其中q为0或1；r为0、1或2； 
d键和e键各自独立为单键或双键； 
各R6独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或苯基； 
各Q独立地是＝O或＝S； 
各T独立地是为-O-、-S-或-N(RN)-；及 
X1及X2均为氢或X1及X2一起形成＝RD； 
各R独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基； 
各RD独立地是＝O、＝S、＝N(RN)、＝N(OR)、＝N(NH2)或＝N(CN)；及 
各RN独立地是(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)甲酰基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基； 
条件是(i)一个且仅有一个G1存在；(ii)不超过一个G2存在；(iii)所述化合物不是2-氨基-3-(1H-氮杂吲哚-3-基)丙酸或2-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙酸；及(iv)当G1为-(CH2)1-3-N(H)C(S)S-L2-G4时，则L2不是亚甲基。 
在第五方面的实施方案中，所述化合物根据化学式(Va)-(Vj)之一， 
Figure BPA00001188096000261
(Vi)              (Vj) 
其余变量如化学式(V)的定义。 
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(Vk)-(Vo)之一， 
Figure BPA00001188096000271
其余变量如化学式(V)的定义。 
在第五方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-L1-R5。 
在第五方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任一个，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-或-C2-C6烯基-，其中烷基或烯基被-OR或-N(RN)2中的一个基团任选取代。 
在第五方面的实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任一个，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-或-C2-C6烯基-，其中所述烷基或烯基被-OR或-N(RN)2中的一个基团任选取代；且R5为氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、-NH(OH)、-NHN(H)R、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R或-P(O)(OR)2。 
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-且R5为-N(H)C(S)SR8。 
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-W-L1-R5，其中W为-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)N(RN)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-OC(O)-、-N(RN)C(O)-、-O-、-S-或-N(H)-。 
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任一个，且G1为-W-L1-R5，其中W为-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(RN)-、-O-、-S-或-N(H)-。 
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-W-L1-R5，其中W为-S(O)-或-S(O)2-。 
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-W-L1-R5，其中W为-C(O)N(RN)-。 
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-W-L1-R5，其中W为-O-、-S-或-N(H)-。 
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-L10-R50。 
在第五方面的一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-L10-R50，其中L10为键 
在第五方面的一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-L10-R50，其中L10为键；及R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000281
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-L10-R50，其中L10为-C1-C6烷基-。 
在第五方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(V)及(Va)-(Vo)中的任何一个，且G1为-L10-R50，其中L10为-C1-C6烷基-；及R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000282
在第六方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(VI)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VI)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VI)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(VI)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VI)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VI)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
Figure BPA00001188096000291
或其药学上可接受的盐，其中 
Z为-C(R4)＝、-N＝或-N+(R3)＝，且Z1为-C(R4)＝或-N＝，条件是Z及Z1中至少一个为-N＝，且当Z为-N+(R3)＝时，则存在药学上可接受的阴离子； 
R1、R2、R4独立地是氢、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(RN)2、-C(O)R、-C(O)O(R)、-C(O)N(RN)2、-S(O)R、-S(O)2R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或G1； 
或R1及R2与其所连接的原子一起形成稠合的 
(i)被一个或多个R4任意替代的苯基环； 
(ii)各自被一个或多个R4任选取代的吡啶基或吡啶环；或 
(iii)各自被一个或多个＝RD或-R4取代4-8元饱和或不饱和的环烷基或4-8元饱和或不饱和的杂环基环； 
R3为RN或G1； 
各G1独立地是-L1-R5、-Q-L1-R5、-L10-R50、-Q-L10-R50、-C(O)N(H)RN-N(H)C(O)RN、-C(O)N(H)R70、-N(H)C(S)SR70或-Q-L1-R70，其中 
Q为-O-、-S-或-N(RN)-； 
L1为-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基基团被从苯基、卤素、-OR或-N(RN)2中选取的一个或两个基团任选取代；及 
R70为(i)被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH；或(ii)被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的5元或6元杂芳基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH； 
R5为氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、-NH(OH)、-N(R)N(H)C(O)NH2、-C(O)R、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)N(H)R70、-C(S)N(H)R70、-C(O)N(H)OH、-C(NH)NH2、-C(NOH)NH2、-C(NNH2)R、-C(H)＝NN(H)C(O)R；-N(H)C(O)OR、-N(OH)C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R、-C(O)S(OR)、-C(O)S(N(R)2)、-N(H)SC(O)CH3、-P(O)(OR)2、-C(O)N(H)N＝CH(C1-C6烷基)、-NHC(O)R70、-NHC(S)R70、-NHC(O)NHR70、-NHC(S)NHR70、-NHC(S)N(H)NH2、-N(H)C(S)SR8或-C(S)N(H)N(H)C(O)NH2，其中 
R8为-L2-G4，其中 
L2为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C2-C6烷基-：-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基；及 
G4为(i)被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基； 
(ii)被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的饱和或不饱和的杂环基：＝RD、卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基； 
或(iii)氰基、-N(RN)2、-NRN(OH)、-OR、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)OR、-N(H)C(O)NH2、-N(OH)C(O)R或-P(O)(OR)2；及 
L10为键或L1； 
R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000311
其中q为0或1；r为0、1或2； 
d键和e键各自独立为单键或双键； 
各X独立地是＝O或＝S； 
X1及X2均为氢或X1及X2一起形成＝RD；及 
各Y独立地是-O-、-S-或-N(RN)-， 
各R6独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或苯基； 
各R独立地是(i)氢或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中各基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；及 
各RD为＝O、＝S、＝N(RN)、＝N(OR)、＝N(NH2)或＝N(CN)； 
各RN独立地是(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基； 
条件为(i)一个且仅有一个G1存在；(ii)化合物不是2-氨基-3-(喹啉-3-基)丙酸；及(iii)当G1为-(CH2)1-3-N(H)C(S)S-L2-G4时，则L2不是亚甲基。 
在第六方面的一种实施方案中，所述化合物具有化学式(VIa)-(VIe)中的任何一个， 
Figure BPA00001188096000321
其余变量的定义如化学式(VI)。 
在第六方面的一种实施方案中，所述化合物具有化学式(VI)及(VIa)-(VIe)中的任何一个，且G1为-L1-R5。 
在第六方面的一种实施方案中，所述化合物具有化学式(VI)及(VIa)-(VIe)中的任何一个，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-。 
在第六方面的一种实施方案中，所述化合物具有化学式(VI)及(VIa)-(VIe)中的任何一个，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-；及R5为氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、-NH(OH)、-C(O)R、-C(O)CF3、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)N(H)R70、-C(S)N(H)R70、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R70、-N(H)C(S)R70、-N(H)C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R、-P(O)(OR)2或-N(H)C(S)SR8。 
在第六方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(VI)及(VIa)-(VIe)中的任何一个，且G1为-L10-R50。 
在第六方面的一种实施方案中，所述化合物具有化学式(VI)及(VIa)-(VIe)中的任何一个，且G1为-L10-R50，其中R50为下式的基团， 
在第六方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(VI)及(VIa)-(VIe)中的任何一个，且G1为-C(O)N(H)R70。 
在第六方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(VI)及(VIa)-(VIe)中的任何一个，且G1为-N(H)C(S)SR70。 
在第六方面的另一种实施方案中，所述化合物具有化学式(VI)及(VIa)-(VIe)中的任何一个，且G1为-Q-L1-R70。 
在第七方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(VII)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VII)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VII)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(VII)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VII)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VII)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
Figure BPA00001188096000331
或其药学上可接受的盐，其中 
n为0、1、2或3； 
R1、R2，R4独立地是氢、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(RN)2、-N(RN)(OR)、-C(O)R、-C(H)(RN)ONH2、-C(H)(R8)ONH2、-C(O)O(R)、-C(O)N(RN)2、-S(O)R、-S(O)2R、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或G1； 
或R1及R2与其所连接的原子一起形成 
(i)被一个或多个R4基团任选取代的稠合苯基环； 
(ii)一个被独立地从＝RD或-R4中选取的一至三个基团任选取代的6元稠合的不饱和杂环基环； 
(iii)被一至三个-R4基团任选取代的6元稠合不饱环烷基环； 
(iv)被独立地从下列基团中选取的一至三个基团任选取代的4元或5元稠合不饱和杂环基环：＝RD、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(RN)2、-N(RN)(OR)、-C(O)R、-C(O)O(R)、-C(O)N(RN)2、-S(O)R、-S(O)2R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基， 
各G1独立地是-C(O)NH(R70)、-C(H)＝NN(H)C(＝RD)NH2、-Q-L1-R5或-L10-R50或-L10-R500，其中 
R70为(i)被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH；或(ii)被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的5元或6元杂芳基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH； 
Q  为键、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(RN)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-OC(O)-、-N(RN)C(O)-、-O-、-S-、-N(RN)-、-CH(R)O-、-CH(R)S-或-CH(R)N(RN)-； 
L1为-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基基团被独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代：苯基、卤素、-OR或-N(RN)2；及 
R5为氰基、硝基、-NH2、-NH(OH)、-N(R)N(H)C(O)NH2、-OH、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)R、-C(NH)NH2、-C(NOH)NH2、-C(O)N(H)OH、-C(H)＝NN(H)C(O)R；-N(H)C(O)OR、-N(H)C(O)NH2、-N(OH)C(O)R、-OC(O)NH2、-ON(H)C(NH)NH2、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R、-C(O)S(OR)、-C(O)S(N(R)2)、-N(H)SC(O)CH3、-P(O)(OR)2、-C(O)N(H)R70、-C(S)N(H)R70、-NHC(O)R70、-NHC(S)R70、-NHC(O)NHR70、-NHC(S)NHR70、-NHC(S)N(H)NH2、-N(H)C(S)SR8或-C(S)N(H)N(H)C(O)NH2，其中 
R8为-L2-G4，其中 
L2为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基-：-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基；及 
G4为(i)被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基； 
(ii)被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的饱和或不饱和杂环基：＝RD、卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基； 
或(iii)氰基、-N(RN)2、-NRN(OH)、-OR、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)OR、-N(H)C(O)NH2、-N(OH)C(O)R或-P(O)(OR)2；及 
L10为键或L1， 
R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000351
其中q为0或1；r为0、1或2； 
d键和e键各自独立为单键或双键； 
各R6独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或苯基； 
各X独立地是＝O、＝N(RN)或＝S； 
X1及X2均为氢或X1与X2一起形成＝RD；及 
各Y独立地是-O-、-S-或-N(RN)-，且 
R500为-N(RN)C(NH)N(H)R501，其中R501为氢、-NH2或-C(NH)NH2； 
各R独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基； 
各RD独立地是＝O、＝S、＝N(RN)、＝N(OR)、＝N(NH2)或＝N(CN)；及 
各RN独立地是(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)甲酰基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基； 
条件为 
(i)一个且仅有一个G1存在；及 
(ii)化合物不是2-氨基-4-(2-氨基苯基)丁酸和2-氨基-4-(2-氨基-3-羟苯基)丁酸； 
(iii)当G1为-(CH2)1-3-N(H)C(S)S-L2-G4时，则L2不是亚甲基；及 
(iv)所述化合物不具有下式， 
Figure BPA00001188096000361
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VIIa)或(VIIb)， 
Figure BPA00001188096000362
其余变量的定义如化学式(VII)。 
在第七方面另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-C(O)NH(R70)。 
在第七方面的另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-C(H)＝NN(H)C(＝RD1)NH2，其中RD1为＝O、＝N(OH)或＝N(H)。 
在第七方面的另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-或-C2-C6烯基-，其中所述烷基或烯基或炔基基团被一个-OR或-N(RN)2任选取代。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-或-C2-C6烯基-，其中所述烷基或烯基或炔基基团被一个-OR或-N(RN)2任选取代；且R5为氰基、-NH2、-NH(OH)、-OH、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)R、-C(NH)NH2、-C(NOH)NH2、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R70、-N(H)C(O)OR、-N(H)C(O)NH2、-OC(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R、-N(H)SC(O)CH3、-P(O)(OR)2、-C(O)N(H)R70、-C(S)N(H)R70、-NHC(O)NHR70、-NHC(S)NHR70或-N(H)C(S)SR8。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-任选取代一个-OR或-N(RN)2；及R5为氰基、-NH2、-NH(OH)、-OH、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)R、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R70、-C(O)CF3、-C(O)N(H)R70、-C(S)N(H)R70、-NHC(O)NHR70或-NHC(S)NHR70。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，R5为-ONH2。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为被一个-OR或-N(RN)2任选取代的-C1-C6烷基-；且R5为-ONH2。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-且R5为-ONH2。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C3烷基-及R5为-ONH2及R4为卤素、硝基、-OR或-CF3。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C3烷基-且R5为-ONH2、R4为卤素、硝基、-OR、-CF3及n＝1、2或3。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，R4为-C(H)(RN)ONH2。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，R4为-C(H)(R8)ONH2。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为被一个-OR或-N(RN)2任选取代的-C1-C6烷基-；及R5为-C(O)N(H)R70或-C(S)N(H)R70。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为被一个-OR或-N(RN)2任选取代的-C1-C6烷基-；及R5为-C(O)N(H)R70或-C(S)N(H)R70，其中R70为各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、-COOH、-NH2、-SH或-OH。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为被一个-OR或-N(RN)2任选取代的-C1-C6烷基-；R5为-C(O)N(H)R70或-C(S)N(H)R70，其中R70为被独立为一个或两个-NH2、-SH或-OH基团取代的苯基。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为被一个-OR或-N(RN)2任选取代的-C1-C6烷基-；且R5为-C(O)N(H)R70或-C(S)N(H)R70，其中R70为噻唑基。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-；及R5为-N(H)C(S)SR8。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-；及R5为-N(H)C(S)SR8，其中R8为-L2-G4，其中L2为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基-：-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2；及G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)及G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-；及R5为-N(H)C(S)SR8，其中R8为-L2-G4，其中L2为各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基-被：-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2；及G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)及G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-；及R5为-N(H)C(S)SR8，其中R8为-L2-G4，其中L2为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基-：-OR、-N(RN)2、-C(O)OR，-C(O)N(RN)2；G4为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基：卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R或C1-C6烷基。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)及G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-；及R5为-N(H)C(S)SR8，其中R8为-L2-G4，其中L2为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基-：-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2；及G4为一个饱和或不饱和的杂环基，其中各杂环基被各自独立地从下列 基团中选取的一个或多个基团任选取代：＝RD、卤素、-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-OC(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基或杂环基。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)及G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-；及R5为-N(H)C(S)SR8，其中R8为-L2-G4，其中L2为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基-：-OR、-N(RN)2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2；及G4为氰基、-N(RN)2、-NRN(OH)、-OR、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)N(RN)2、-C(O)R、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)NH2或-P(O)(OR)2。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)及G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-；及R5为-N(H)C(S)SR8，其中R8为-L2-G4，其中L2为被一个-N(RN)2或-C(O)OR2取代的-C1-C6烷基-；及G4为-N(RN)2、-C(O)OR或-C(O)N(RN)2。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L1-R5，其中L1为-C1-C6烷基-；且R5为-N(H)C(S)SR8，其中R8为-L2-G4，其中L2为被一个-N(RN)2取代的-C1-C6烷基-；及G4为-C(O)或-C(O)N(RN)2。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-Q-L1-R5，其中q为-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(RN)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-OC(O)-、-N(RN)C(O)-、-O-、-S-、-N(RN)-、-CH(R)O-、-CH(R)S-或-CH(R)N(RN)-。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-Q-L1-R5，其中q为-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(RN)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-OC(O)-或-N(RN)C(O)-。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-Q-L1-R5，其中q为-C(O)-或-S(O)2-。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-Q-L1-R5，其中q为-C(O)N(RN)-。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-Q-L1-R5，其中q为-O-、-S-或-N(RN)-。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-Q-L1-R5，其中q为-CH(R)O-、-CH(R)S-或-CH(R)N(RN)-。 
在第七方面的另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L10-R50。 
在第七方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L10-R50，其中L10为键及R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000411
在第七方面的另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VII)、(VIIa)或(VIIb)，且G1为-L10-R50，其中L10为-C1-C6烷基-且R50为下式的基团， 
Figure BPA00001188096000412
在第八方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(VIII)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VIII)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VIII)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(VIII)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(VIII)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶 的量的化学式为(VIII)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
或其药学上可接受的盐，其中 
a键为单键或双键； 
Y为＝O、＝S或＝N(R10)，其中 
R10为(i)氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基或氰基；或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)甲酰基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基； 
Z为-O-、-S-或-N(R20)-，其中 
R20为氢、C1-C6烷基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-S(O)R或-S(O)2R； 
R1为被卤素任选取代的-C1-C6烷基-COOR或芳基； 
R1a为氢、-COOR或-C(O)N(R)2； 
R2为氢、-C(O)R或羟基； 
R3为氢或羟基；及 
各R独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中各基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰。 
在第八方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(VIIIa)， 
其余变量的定义如化学式(VIII)。 
在第九方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(IX)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(IX)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(IX)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(IX)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(IX)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(IX)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
Figure BPA00001188096000431
或其药学上可接受的盐，其中 
R为氢或-L1-R1，其中 
L1为-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基基团被独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代：苯基、卤素、-OR或-N(RN)2；及 
R1为氢、氰基、硝基、-NH2、-NH(OH)、-OH、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)N(H)R、-C(S)N(H)R、-C(O)R、-C(＝RD)NH2、-C(O)N(H)OH、-N(H)C(O)R、-N(H)C(S)R、-N(H)C(O)OR、-N(OH)C(O)R、-OC(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)R、-N(H)S(O)2R、-P(O)(OR)2、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-SC(S)N(R)2或-N(R)C(S)SR， 
各R独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基； 
各RD独立地是＝O、＝S、＝N(RN)、＝N(OR)、＝N(NH2)或＝N(CN)；及 
各RN独立地是(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)甲酰基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基。 
在第十方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(Xa、Xb或Xc)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(Xa、Xb或Xc)的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(Xa、Xb或Xc)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(Xa、Xb或Xc)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(Xa、Xb或Xc)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化学式为(Xa、Xb或Xc)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
Figure BPA00001188096000441
或其药学上可接受的盐，其中 
R1(如存在)为氢或C1-C6烷基且 
R为-L1-R1，其中 
L1为-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基基团被独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代：苯基、卤素、-OR或-N(RN)2；及 
R1为氢、氰基、硝基、-NH2、-NH(OH)、-OH、-ONH2、-C(O)OR、-C(O)N(H)R、-C(S)N(H)R、-C(O)R、-C(＝RD)NH2、-C(O)N(H)OH、 -N(H)C(O)R、-N(H)C(S)R、-N(H)C(O)OR、-N(OH)C(O)R、-OC(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-N(H)S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-N(H)S(O)2R、-P(O)(OR)2、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-SC(S)N(R)2或-N(R)C(S)SR， 
各R独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基； 
各RD独立地是＝O、＝S、＝N(RN)、＝N(OR)、＝N(NH2)或＝N(CN)；及 
各RN独立地是(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，其中各基团被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、羧基及氨基甲酰基；或(iii)甲酰基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(H)C1-C6烷基或-S(O)2C1-C6烷基。 
在第十一方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的表1-11中所列任何化合物接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予表1-11中所列任何有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予表1-11中所列任何有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及表1-11中所列的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予表1-11中所列任何有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予表1-11中所列任何有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表1所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表2所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表3所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表4所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表5所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表6所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表7所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表8所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表9所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表10所列任何一种化合物。 
在第十一方面的一种实施方案中，所述化合物为表11所列任何一种化合物。 
Figure BPA00001188096000471
Figure BPA00001188096000491
Figure BPA00001188096000501
Figure BPA00001188096000511
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第十三方面为化学式为(XIII)的化合物， 
Figure BPA00001188096001161
或其药学上可接受的盐，其中 
L1为-C2-C6烷基-； 
X为＝O或＝S； 
D环为各自被一至四个R基团任选取代的芳基或杂芳基基团； 
R1为-L2-R2，其中L2为-C2-C6烷基-；及R2为(i)氢；(ii)被一至四个R基团任选取代的芳基；或(iii)被一至四个R基团任选取代的杂芳基；及 
各R独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR3、-SR3、-N(R3)2、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2-N(R3)C(O)R3、-S(O)R3或-S(O)2R3，其中各R3独立地是氢或C1-C6烷基； 
条件是当D环为芳基或未取代的吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或苯并噻吩-3-基基团，且L1为-C2-C3烷基-时，则(a)R2不是氢。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII)，其中D环为芳基。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII)，其中D环为杂芳基。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII)，其中D环为被一至四个R基团任选取代的苯基、萘基、薁基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基或喹唑啉基。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII)，其中D环为被一至四个R基团任选取代的苯基或萘基。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII)，其中D环为被一至四个R基团任选取代的吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基或喹唑啉基。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII)，其中D环为被一至四个R基团任选取代的吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基或喹唑啉基。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII)，其中D环为被一至四个R基团任选取代的吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII)，其中X为＝S。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII)，其中X为＝O。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIIIa-c)之一， 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII及XIIIa-c)之一，其中L1为-CH2CH2-。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII及XIIIa-c)之一，其中L2为-CH2CH2-。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XIII及XIIIa-c)之一，其中L1及L2均为-CH2CH2-。 
在第十三方面的一种实施方案中，所述化合物为表12中所列的化合物。 
在第十四方面，本方法用于：(a)通过将吲哚胺2，3-双加氧酶与有效调节量的化学式(XXI)接触，调节吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；(b)通过给予有效吲哚胺2，3-双加氧酶抑制量的化学式为(XXI)的化合物，治疗有此需 要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；(c)通过给予有效吲哚胺2，3-双加氧酶抑制量的化学式为(XXI)的化合物，治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性中获益的医学状况；(d)通过给予抗癌药物及化学式为(XXI)的化合物，提高抗癌治疗的有效性；(e)通过给予有效吲哚胺2，3-双加氧酶抑制量的化学式为(XXI)的化合物，治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及(f)通过给予有效吲哚胺2，3-双加氧酶抑制量的化学式为(XXI)的化合物，治疗与传染病(如HIV-1)有关的免疫抑制， 
及其药学上可接受的盐，其中 
A环为被一个或多个RA基团任选取代的烯基、杂芳基、C5-C10环烷基或杂环基，其中 
各RA独立地是卤素、氰基、硝基、-N(RA1)2、-ORA1、-ON(RA1)2、-N(RA1)N(RA1)2、-SRA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-C(O)N(RA1)2、-S(O)RA1、-S(O)ORA1、-S(O)N(RA1)2、-S(O)2RA1、-S(O)2ORA1、-S(O)2N(RA1)2、-OC(O)RA1、-OC(O)ORA1、-OC(O)N(RA1)2、-N(RA1)C(O)ORA1、-N(RA1)C(O)N(RA1)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基及杂环基被以下一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA1)2、-ORA1、-ON(RA1)2、-N(RA1)N(RA1)2、-SRA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-C(O)N(RA1)2、-S(O)RA1、-S(O)ORA1、-S(O)N(RA1)2、-S(O)2RA1、-S(O)2ORA1、-S(O)2N(RA1)2、-OC(O)RA1、-OC(O)ORA1、-OC(O)N(RA1)2、-N(RA1)C(O)ORA1或-N(RA1)C(O)N(RA1)2，其中 
各RA1独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基及杂环基被以下一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RA2)2、-ORA2、-ON(RA2)2、-N(RA2)N(RA2)2、-SRA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)N(RA2)2、-S(O)RA2、-S(O)ORA2、-S(O)N(RA2)2、-S(O)2RA2、-S(O)2ORA2、-S(O)2N(RA2)2、-OC(O)RA2、-OC(O)ORA2、-OC(O)N(RA2)2、-N(RA2)C(O)ORA2或-N(RA2)C(O)N(RA2)2，其中 
各RA2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基；及 
L为键或-X-L1-，其中 
X与A键合，并为键、-O-、-S-、-N(RX)-、-C(Y)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RX)-、-N(RX)C(O)O-、-C(O)N(RX)-、-N(RX)C(O)-、-N(RX)C(O)N(RX)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)N(RX)-、-N(RX)S(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2N(RX)-、-N(RX)S(O)2-、-C1-C3烷基O-、-C1-C3烷基S-、-C1-C3烷基N(RX)-、-C1-C3烷基C(Y)-、-C1-C3烷基S(O)-、-C1-C3烷基S(O)2-、-C1-C3烷基C(O)O-、-C1-C3烷基O-C(O)-、-C1-C3烷基OC(O)O-、-C1-C3烷基N(RX)C(O)O-、-C1-C3烷基OC(O)N(RX)-、-C1-C3烷基-C(O)N(RX)-、-C1-C3烷基N(RX)C(O)-、-C1-C3烷基N(RX)C(O)N(RX)-、-C1-C3烷基S(O)O-、-C1-C3烷基OS(O)-、-C1-C3烷基S(O)N(RX)-、-C1-C3烷基N(RX)S(O)-、-C1-C3烷基S(O)2O-、-C1-C3烷基OS(O)2-、-C1-C3烷基S(O)2N(RX)-OR或-C1-C3烷基N(RX)S(O)2-，其中 
各RX独立是氢或-C1-C6烷基； 
Y为＝O、＝S或＝NH；及 
L1为-C1-C6链烷基-OR或-C2-C6链烯基-，其中所述烷基及烯基各自被一个或两个RL基团任选取代，其中 
各RL独立地是卤素、氰基、硝基、-N(RL1)2、-ORL1、-ON(RL1)2、-N(RL1)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)RL1、-SRL1、-C(O)RL1、-C(O)ORL1、 -C(O)N(RL1)2、-S(O)RL1、-S(O)ORL1、-S(O)N(RL1)2、-S(O)2RL1、-S(O)2ORL1、-S(O)2N(RL1)2、-OC(O)RL1、-OC(O)ORL1、-OC(O)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)ORL1、-N(RL1)C(O)N(RL1)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基C3-C8环烷基、-杂环基或-C1-C6烷基杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基被选自以下一个或两个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL1)2、-ORL1、-ON(RL1)2、-N(RL1)N(RL1)2、-SRL1、-C(O)RL1、-C(O)ORL1、-C(O)N(RL1)2、-S(O)RL1、-S(O)ORL1、-S(O)N(RL1)2、-S(O)2RL1、-S(O)2ORL1、-S(O)2N(RL1)2、-OC(O)RL1、-OC(O)ORL1、-OC(O)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)RL1、-N(RL1)C(O)ORL1或-N(RL1)C(O)N(RL1)2，其中 
各RL1独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基及杂环基被以下一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL2)2、-ORL2、-ON(RL2)2、-N(RL2)N(RL2)2、-SRL2、-C(O)RL2、-C(O)ORL2、-C(O)N(RL2)2、-S(O)RL2、-S(O)ORL2、-S(O)N(RL2)2、-S(O)2RL2、-S(O)2ORL2、-S(O)2N(RL2)2、-OC(O)RL2、-OC(O)ORL2、-OC(O)N(RL2)2、-N(RL2)C(O)ORL2或-N(RL2)C(O)N(RL2)2，其中 
各RL2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
第十四方面的优选亚属包括A环被至少一个RA取代的化合物。A环优选被一个或两个RA取代。A环更优选被两个RA基取代。 
第十四方面的另一优选亚属包括A环为被一个或多个RA基团任选取代的芳基、杂芳基或杂环基的化合物。 
第十四方面的另一优选亚属包括A环为被一个或多个RA基团任选取代的芳基、杂芳基或杂环基的化合物，但A环不是哌啶基。此亚属化合 物优选用于治疗癌症、传染病、创伤及老年白内障，如本发明的下文所述，尽管这些化合物也适合下文“使用方法”中所述的其它用途。 
第十四方面的另一优选亚属包括A环为被一个或多个RA基团任选取代的芳基或杂芳基的化合物。优选A环为各自被一个或两个RA基团取代的芳基或杂芳基。 
第十四方面的另一优选亚属包括A环为被一个或多个RA基团任选取代的芳基的化合物。优选A环为各自被一个或两个RA基团取代的苯基或萘基。更优选A环为被一个或两个RA基团取代的苯基。甚至更优选A环为被一个或两个RA基团取代的苯基，其中至少一个RA基团在L的间位或邻位。 
第十四方面的另一优选亚属包括A环为以下基团的化合物：吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉基、苯并咪唑啉酮基、苯噻噁唑啉基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷基、苯并[d][1，3]二氧代环戊烯基、四氢萘基、茚基或二氢茚基，各基团被一个或多个RA基团任选取代或各基团优选被一个或两个RA基团取代。 
第十四方面的另一优选亚属包括A环为以下基团的化合物：四氢喹啉基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢吲哚基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、4，5，6，7-四氢苯并噻噁唑基，各基团被一个或多个RA基团任选取代或各基团优选被一个或两个RA基团取代。 
第十四方面的另一优选亚属包括A环为被一个或多个RA基团任选取代或优选被一个或两个RA基团取代的杂芳基的化合物。优选A环为吡咯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻噁唑基、苯并***基、喹啉基或喹唑啉基，各基团被一个或多个RA基团任选取代或各基团优选被一个或两个RA基团取代。更优选A环为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，各基团被一个或多个RA基团任选取代或优选各基团被一个或两个RA基团取代。在一种替代实施方案中，A环为苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯噻噁唑基或苯 ***基，各基团被一个或多个RA基团任选取代或优选各基团被一个或两个RA基团取代。优选A环为苯并噻吩基、吲哚基或苯并呋喃基，各基团被一个或多个RA基团任选取代或优选各基团被一个或两个RA基团取代。 
第十四方面的另一优选亚属包括A环为被一个或两个RA基团取代的C5-C10环烷基的化合物。优选A环为被一个或两个RA基团取代的C5-C7环烷基。 
在第十四方面的上述亚属的优选亚属中， 
(a)至少一个RA为卤素、氰基、硝基、-N(RA11)2、-ORA11、-ON(RA11)2、-N(RA11)N(RA11)2、-SRA11、-C(O)RA11、-C(O)ORA11、-C(O)N(RA11)2、-S(O)RA11、-S(O)ORA11、-S(O)N(RA11)2、-S(O)2RA11、-S(O)2ORA11、-S(O)2N(RA11)2、-OC(O)RA11、-OC(O)ORA11、-OC(O)N(RA11)2、-N(RA11)C(O)ORA11或-N(RA11)C(O)N(RA11)2，其中各RA11独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)RA12、-S(O)ORA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2，其中各RA12独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
(b)至少一个RA为卤素、氰基、硝基、-NH2、-OH、-ONH2、-NHNH2、-C(O)OH或-C(O)NH2。 
(c)仅一个RA存在且RA为卤素、氰基、硝基、-NH2、-OH、-ONH2、-NHNH2、-C(O)OH或-C(O)NH2； 
(d)至少一个RA为-N(RA11)2或-ORA11，其中各RA11独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基被各自独立地从下列 基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)RA12、-S(O)ORA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2，其中各RA12独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(e)至少一个RA为-NHRA11或-ORA11，其中RA11为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的苯基或吡啶基：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-C1-C6烷基、-芳基或-杂芳基，其中各RA12独立地是氢或-C1-C6烷基 
(f)至少一个RA为-NHRA11，其中RA11为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基或吡啶基：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-C1-C6烷基、-芳基或-杂芳基，其中各RA12独立地是氢或-C1-C6烷基。甚至更优选仅一个RA存在且RA为-NHRA11，其中RA11为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基或吡啶基：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-C1-C6烷基、-芳基或-杂芳基，其中各RA12独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(g)至少一个RA为-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代：卤 素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基； 
(h)至少一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-芳基或-杂芳基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基。 
(i)仅一个RA存在且RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-芳基或-杂芳基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基； 
(j)一个或两个RA存在且一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、 -S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基； 
(k)一个或两个RA存在，一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中任选取代的苯基为L的邻位或间位； 
(1)一个或两个RA存在，一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中任选取代的苯基为L的邻位； 
(m)至少一个RA为-C1-C6烷基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、 -OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基。 
(n)至少一个RA为-C1-C6烷基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(o)至少一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的-C1-C6烷基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢或-C1-C6烷基；或 
(p)仅一个RA存在且RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的-C1-C6烷基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、 -OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢或-C1-C6烷基。 
任一上述亚属的优选亚属包括L为以下物质的化合物： 
(a)键； 
(b)-X-L1，其中L1为被一个或两个RL基团任选取代的-C1-C6链烷基-； 
(c)被一个或两个RL基团取代的-C1-C6链烷基-； 
(d)被一个RL基团取代的-C1-C6链烷基-； 
(e)被一个RL基团取代的-C1-C3链烷基-； 
(f)-C1-C6链烷基-； 
(g)-CH(RL)-；或 
(h)-CH2-。 
任一上述亚属的优选亚属包括X为以下物质的化合物： 
(a)键； 
(b)-O-、-S-或-N(RX)-； 
(c)-O-； 
(d)-C(Y)-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-N(RX)C(O)-、-N(RX)S(O)-、-OS(O)2-OR或-N(RX)S(O)2-； 
(e)-C(O)-、-C(＝NH)-OR或-N(H)C(O)-； 
(f)-C1-C3烷基OC(O)-、-C1-C3烷基N(RX)C(O)-、-C1-C3烷基N(RX)S(O)-、-C1-C3烷基OS(O)2-OR或-C1-C3烷基N(RX)S(O)2-； 
(g)-C1-C3烷基N(RX)C(O)-；或 
(h)-C1-C2烷基N(H)C(O)-。 
任一上述亚属的优选亚属包括以下情况的化合物 
(a)至少一个RL为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的-C1-C6烷基：卤素、氰基、硝基、-N(RL11)2、-ORL11、-ON(RL11)2、-N(RL11)N(RL11)2、-SRL11、-C(O)RL11、-C(O)ORL11、-C(O)N(RL11)2、-S(O)RL11、-S(O)ORL11、-S(O)N(RL11)2、-S(O)2RL11、-S(O)2ORL11、-S(O)2N(RL11)2、-OC(O)RL11、-OC(O)ORL11、 -OC(O)N(RL11)2、-N(RL11)C(O)ORL11或-N(RL11)C(O)-N(RL11)2，其中各RL11独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(b)至少一个RL为-C1-C6烷基-ORL21、-C1-C6烷基-NH-RL21、-C1-C6烷基-NHC(O)RL21、-C2-C6烯基-ORL21、-C2-C6烯基-NH-RL21或-C2-C6烯基-NHC(O)RL21，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、环烷基和烷基杂芳基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-N(RL22)N(RL22)2、-SRL22、-C(O)RL22、-C(O)ORL22、-C(O)N(RL22)2、-S(O)RL22、-S(O)ORL22、-S(O)N(RL22)2、-S(O)2RL22、-S(O)2ORL22、-S(O)2N(RL22)2、-OC(O)RL22、-OC(O)ORL22、-OC(O)N(RL22)2、-N(RL22)C(O)ORL22或-N(RL22)C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基； 
(c)至少一个RL为-N(RL21)2、-ORL21、-ON(RL21)2、-N(RL21)N(RL21)2、-C(O)RL21、-C(O)ORL21、-C(O)N(RL21)2、-OC(O)RL21、-OC(O)ORL21、-OC(O)N(RL21)2、-N(RL21)C(O)ORL21或-N(RL21)C(O)N(RL21)2，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、环烷基和烷基杂芳基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-N(RL22)N(RL22)2、-SRL22、-C(O)RL22、-C(O)ORL22、-C(O)N(RL22)2、-S(O)RL22、-S(O)ORL22、-S(O)N(RL22)2、-S(O)2RL22、-S(O)2ORL22、-S(O)2N(RL22)2、-OC(O)RL22、-OC(O)ORL22、-OC(O)N(RL22)2、-N(RL22)C(O)ORL22或-N(RL22)C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基； 
或(d)至少一个RL为-N(RL21)2或-ORL21，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基被以下一个或多个基团取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-C(O)ORL22 或-C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
第十四方面的另一优选亚属包括化学式为(XXI)的化合物为根据化学式(XXII)-(XXIX)之一的化合物， 
其中m为0、1、2或3；及n为0、1、2、3、4或5。 
化学式(XXV)-(XXVII)中任一个的优选亚属包括n为1、2、3、4或5的化合物。n优选为1或2。n更优选为1。 
化学式(XXII)、(XXV)及(XXVIII)中任一个的优选亚属包括m为1的化合物。 
化学式(XXII)-(XXIV)中任一个的优选亚属包括A环为以下基团的化合物：吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉基、苯 并咪唑啉酮基、噁唑啉基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷基、苯并[d][1，3]二氧代基、四氢萘基、茚基或二氢茚基，各基团被一个或多个RA基团任选取代，且优选被一个或两个RA基团取代。 
化学式(XXII)-(XXIV)中任一个的另一种优选亚属包括A环为以下基团的化学式： 
(a)被一个或多个RA基团任选取代并优选被一个或两个RA基团取代的杂芳基。 
(b)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻噁唑基、苯***基、喹啉基或喹唑啉基，各基团被一个或多个RA基团任选取代，并优选被一个或两个RA基团取代； 
(c)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，各基团被一个或多个RA基团任选取代，并优选被一个或两个RA基团取代； 
(d)苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻噁唑基或苯***基，各基团被一个或多个RA基团任选取代，并优选被一个或两个RA基团取代；或 
(e)苯并噻吩基、吲哚基或苯并呋喃基，各基团被一个或多个RA基团任选取代，并优选被一个或两个RA基团取代。 
化学式(XXII)-(XXIV)中任一个的另一种优选亚属包括A环为以下基团的化合物：四氢喹啉基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩基、4，5，6，7-四氢苯-呋喃基、4，5，6，7-四氢吲哚基、4，5，6，7-四氢苯并恶唑基、4，5，6，7-四氢苯-噻噁唑基，各基团被一个或多个RA基团任选取代，并优选被一个或两个RA基团取代。 
化学式(XXII)-(XXIV)中任一个的另一种优选亚属包括A环为被一个或两个RA基团取代的C5-C10环烷基的化合物。优选A环为被一个或两个RA基团取代的C5-C7环烷基。 
化学式(XXII)-(XXXIII)的上述任一亚属的优选亚属包括以下情况的化合物 
(a)至少一个RA为卤素、氰基、硝基、-N(RA11)2、-ORA11、-ON(RA11)2、-N(RA11)N(RA11)2、-SRA11、-C(O)RA11、-C(O)ORA11、-C(O)N(RA11)2、-S(O)RA11、-S(O)ORA11、-S(O)N(RA11)2、-S(O)2RA11、-S(O)2ORA11、-S(O)2N(RA11)2、-OC(O)RA11、-OC(O)ORA11、-OC(O)N(RA11)2、-N(RA11)C(O)ORA11或-N(RA11)C(O)N(RA11)2，其中各RA11独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基及杂环基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)RA12、-S(O)ORA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2，其中各RA12独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
(b)至少一个RA为卤素、氰基、硝基、-NH2、-OH、-ONH2、-NHNH2、-C(O)OH或-C(O)NH2； 
(c)仅一个RA存在且RA为卤素、氰基、硝基、-NH2、-OH、-ONH2、-NHNH2、-C(O)OH或-C(O)NH2； 
(d)至少一个RA为-N(RA11)2或-ORA11，其中各RA11独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)RA12、-S(O)ORA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2，其中各RA12独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(e)至少一个RA为-NHRA11或-ORA11，其中RA11为苯基或吡啶基、被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-C1-C6烷基、-芳基或-杂芳基，其中各RA12独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(f)至少一个RA为-NHRA11，其中RA11为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的苯基或吡啶基：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-C1-C6烷基、-芳基或-杂芳基，其中各RA12独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(g)仅一个RA存在且RA为-NHRA11，其中RA11为苯基或吡啶基、各被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的：卤素、氰基、硝基、-N(RA12)2、-ORA12、-ON(RA12)2、-N(RA12)N(RA12)2、-SRA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2RA12、-S(O)2ORA12、-S(O)2N(RA12)2、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)ORA12或-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-C 1-C6烷基、-芳基或-杂芳基，其中各RA12独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(h)至少一个RA为-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、 -OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基； 
(i)至少一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-芳基或-杂芳基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基； 
(j)仅一个RA存在且RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-芳基或-杂芳基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基； 
(j)一个或两个RA存在且一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基； 
(k)一个或两个RA存在，一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中被任选取代的苯基为X的邻位或间位； 
(1)一个或两个RA存在，一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的苯基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-杂芳基-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中任选取代的苯基为X的邻位； 
(k)一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基； 
(l)至少一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(m)至少一个RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的-C1-C6烷基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢或-C1-C6烷基；或 
(n)仅一个RA存在且RA为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团取代的-C1-C6烷基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA21)2、-ORA21、-ON(RA21)2、-N(RA21)N(RA21)2、-SRA21、-C(O)RA21、-C(O)ORA21、-C(O)N(RA21)2、-S(O)RA21、-S(O)ORA21、-S(O)N(RA21)2、-S(O)2RA21、-S(O)2ORA21、-S(O)2N(RA21)2、-OC(O)RA21、-OC(O)ORA21、-OC(O)N(RA21)2、-N(RA21)C(O)ORA21或-N(RA21)C(O)N(RA21)2，其中各RA21独立地是氢或-C1-C6烷基。 
化学式(XXII)-(XXXIII)的上述任一亚属的优选亚属包括以下情况的化合物： 
(a)X为键； 
(b)X为-O-、-S-或-N(RX)-； 
(c)X为-O-； 
(d)X为-C(Y)-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-N(RX)C(O)-、-N(RX)S(O)-、-OS(O)2-OR或-N(RX)S(O)2-； 
(e)X为-C(O)-、-C(＝NH)-OR或-N(H)C(O)-； 
(f)X为-C1-C3烷基OC(O)-、-C1-C3烷基N(RX)C(O)-、-C1-C3烷基N(RX)-S(O)-、-C1-C3烷基OS(O)2-OR或-C1-C3烷基N(RX)S(O)2-； 
(g)X为-C1-C3烷基N(RX)C(O)-；或 
(h)X为-C1-C2烷基N(H)C(O)-。 
化学式(XXII)、(XXV)及(XXVIII)的上述任一亚属的优选亚属包括以下情况的化合物： 
(a)m为1、2或3，且X为-C(Y)-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-N(RX)C(O)-、-N(RX)S(O)-、-OS(O)2-OR或-N(RX)S(O)2-； 
(b)m为1或2，且X为-C(O)-、-C(＝NH)-OR或-N(H)C(O)-； 
(c)m为1、2或3，且X为-O-、-S-或-N(RX)-； 
(d)m为1或2，且X为-O-； 
(e)m为1、2或3，且X为-C1-C3烷基OC(O)-、-C1-C3烷基N(RX)C(O)-、-C1-C3烷基N(RX)S(O)-、-C1-C3烷基OS(O)2-OR或-C1-C3烷基N(RX)S(O)2-； 
(f)m为1、2或3，且X为-C1-C3烷基N(RX)C(O)-；或 
(g)m为1或2，且X为-C1-C2烷基N(H)C(O)-。 
化学式(XXII)-(XXXIII)的上述任一亚属的优选亚属包括以下情况的化合物： 
(a)一个RL为被各自独立地从下列基团中选取的一个或两个基团任选取代的-C1-C6烷基：卤素、氰基、硝基、-N(RL11)2、-ORL11、-ON(RL11)2、-N(RL11)N(RL11)2、-SRL11、-C(O)RL11、-C(O)ORL11、-C(O)N(RL11)2、-S(O)RL11、-S(O)ORL11、-S(O)N(RL11)2、-S(O)2RL11、-S(O)2ORL11、-S(O)2N(RL11)2、-OC(O)RL11、-OC(O)ORL11、 -OC(O)N(RL11)2、-N(RL11)C(O)ORL11或-N(RL11)C(O)N(RL11)2，其中各RL11独立地是氢或-C1-C6烷基； 
(b)一个RL为-C1-C6烷基-ORL21、-C1-C6烷基-NH-RL21、-C1-C6烷基-NHC(O)RL21、-C2-C6烯基-ORL21、-C2-C6烯基-NH-RL21或-C2-C6烯基-NHC(O)RL21，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、环烷基和烷基杂芳基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-N(RL22)N(RL22)2、-SRL22、-C(O)RL22、-C(O)ORL22、-C(O)N(RL22)2、-S(O)RL22、-S(O)ORL22、-S(O)N(RL22)2、-S(O)2RL22、-S(O)2ORL22、-S(O)2N(RL22)2、-OC(O)RL22、-OC(O)ORL22、-OC(O)N(RL22)2、-N(RL22)C(O)ORL22或-N(RL22)C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基； 
(c)一个RL为-N(RL21)2、-ORL21、-ON(RL21)2、-N(RL21)N(RL21)2、-C(O)RL21、-C(O)ORL21、-C(O)N(RL21)2、-OC(O)RL21、-OC(O)ORL21、-OC(O)N(RL21)2、-N(RL21)C(O)ORL21或-N(RL21)C(O)N(RL21)2，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-N(RL22)N(RL22)2、-SRL22、-C(O)RL22、-C(O)ORL22、-C(O)N(RL22)2、-S(O)RL22、-S(O)ORL22、-S(O)N(RL22)2、-S(O)2RL22、-S(O)2ORL22、-S(O)2N(RL22)2、-OC(O)RL22、-OC(O)ORL22、-OC(O)N(RL22)2、-N(RL22)C(O)ORL22或-N(RL22)C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基；或 
(d)一个RL为-N(RL21)2或-ORL21，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基或-C1-C6烷基杂芳基，其中各烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基被以下一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-C(O)ORL22或 -C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
在我们对上述化合物的活性研究中，我们得出以下观察和结论： 
(1)氨氧基基团中-O-很重要； 
(2)氨氧基基团中的一个伯-NH2基团是活性所需的； 
(3)R-O-NH2的顺序很重要； 
(4)3-NO2基团被3-Cl、3-Br、3-I、3，5-Cl取代可使活性增加约3倍； 
(5)苯基被小基团取代的优选位置为间位，其次为邻位或对位； 
(6)可接受苯基环上的多个取代； 
(7)单环或双环芳香或非芳香杂环可取代苯基环； 
(8)苯基环被另一个苯基环取代(被Cl、-OCH3或-CH3对位取代)在邻位及间位可以接受。苯基环主环上取代的优选位置取决于第二个苯基环上的第二个取代基。 
(9)第二个芳香环可直接或通过连接基团而与苯基环的主环相连。连接基团越长，其活性越低，虽然活性受第二个苯基环上取代基的性质的影响； 
(1O)多个芳香杂环可单独或与苯基环主环上的3-Cl取代一起与苯基环主环的C6位置相连； 
(11)将氨氧基基团固化成与苯基环共平面或非共平面结构一般会降低化合物活性； 
(12)增加连接基团长度会降低活性； 
(13)连接基团L被RL基团取代可以接受； 
(14)与未取代的专利化合物相比，苄基位置被酯或酰胺取代能够被良好耐受，并可增加活性； 
(15)苄基碳通过C0-C3碳或醚连接基团被苯基基团取代可保持不饱和苯基碳方面的活性；相反，被非芳香环(如环己基或N-吗啉代)取代一般会降低活性(尤其是N-吗啉代)； 
(16)RL基团的长度对活性有影响；C0连接基团产生最高的活性，其次为C2连接基团，之后为C1连接基团； 
(17)与相应的烷基连接基团相比，在RL中包括醚连接基团可增加活性。 
上述几点仅作为本发明化合物的优选特点的一般性指导而列出，其不用于且不应被视为限制化合物的所有方面或实施方案。 
在第十五方面，本发明提供由上述任何一方面(及其任何实施方案)所述化合物及药学上可接受的载体、稀释剂或辅药组成的药物组合物，但所述化合物不是2-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-基)-1-(氨氧基)乙烷。此类组合物基本上没有非药学上可接受的成分，即含有含量低于在提交本申请时美国监管规定的非药学上可接受的成分。在本方面的一些实施方案中，条件是化合物溶解或悬浮在水中，化合物进一步任意由其它药学上可接受的载体、稀释剂或辅药组成。 
在第十六方面，本发明提供上述任一方面(及其实施方案)所述的如上定义的化合物在制备治疗可从抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶活性中获益的医学状况的药物中的应用。第十六方面所涉的医学状况包括本发明所述的所有状况。 
在第十七方面，本发明提供上述任一方面(及其实施方案)所述的如上定义的化合物在制备刺激T细胞增生或逆转无反应性免疫状态或免疫抑制的药物中的应用。 
在第十七方面的一种实施方案中，无反应或免疫抑制由表达吲哚胺-2，3-双加氧酶导致的。 
在第十八方面，本发明提供上述任一方面(及其实施方案)所述的如上定义的化合物在制备治疗与癌症、传染病或病毒性感染有关的免疫抑制的药物中的应用。 
在第十八方面的一种实施方案中，本发明提供上述任一方面(及其实施方案)所述的如上定义的化合物在制备治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制的药物中的应用。优选所述癌症为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列 腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、***、睾丸癌、肾癌、或者头部癌症和颈部癌症、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等。 
在第十八方面的另一种实施方案中，本发明提供上述任一方面(及其实施方案)所述的如上定义的化合物在制备治疗传染病的药物中的应用。优选所述传染病为结核或利什曼病。 
在第十八方面的另一种实施方案中，本发明提供上述任一方面(及其实施方案)所述的如上定义的化合物及其如上定义的实施方案在制备治疗为病毒性感染的传染病的药物中的应用。优选所述病毒感染选自下组：丙型肝炎病毒(HCV)、人***状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及人免疫缺陷病毒(HIV)。更优选所述病毒感染为人免疫缺陷病毒(HIV)。 
在第十九方面，本发明提供由药学上可接受的载体、稀释剂或辅药和化学式为(XL)的化合物组成的药物组合物。 
Figure BPA00001188096001401
或其药学上可接受的盐，其中 
A环为被一个或多个RA基团任选取代的苯基、四氢萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、吡啶基或嘧啶基，其中 
各RA独立地是卤素、氰基、硝基、-N(RA1)2、-ORA1、-N(RA1)N(RA1)2、-SRA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-C(O)N(RA1)2、-S(O)RA1、-S(O)ORA1、-S(O)N(RA1)2、-S(O)2RA1、-S(O)2ORA1、-S(O)2N(RA1)2、-OC(O)RA1、-OC(O)ORA1、-OC(O)N(RA1)2、-N(RA1)C(O)RA1、-N(RA1)S(O)2RA1、-N(RA1)C(O)ORA1、-N(RA1)C(O)N(RA1)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基被以下一个或多个基团取 代：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA1)2、-ORA1、-N(RA1)N(RA1)2、-SRA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-C(O)N(RA1)2、-S(O)RA1、-S(O)ORA1、-S(O)N(RA1)2、-S(O)2RA1、-S(O)2ORA1、-S(O)2N(RA1)2、-OC(O)RA1、-OC(O)ORA1、-OC(O)N(RA1)2、-N(RA1)C(O)ORA1或-N(RA1)C(O)N(RA1)2，其中 
各RA1独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基为任选取代一个或多个卤素、氰基、硝基、-N(RA2)2、-ORA2、-N(RA2)N(RA2)2、-SRA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)N(RA2)2、-S(O)RA2、-S(O)ORA2、-S(O)N(RA2)2、-S(O)2RA2、-S(O)2ORA2、-S(O)2N(RA2)2、-OC(O)RA2、-OC(O)ORA2、-OC(O)N(RA2)2、-N(RA2)C(O)ORA2或-N(RA2)C(O)N(RA2)2，其中 
各RA2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基；及 
L为键或-C(H)(RL)-，其中 
RL为氢、卤素、氰基、硝基、-N(RL1)2、-ORL1、-ON(RL1)2、-N(RL1)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)RL1、-N(RL1)S(O)2RL1、-SRL1、-C(O)RL1、-C(O)ORL1、-C(O)N(RL1)2、-S(O)RL1、-S(O)ORL1、-S(O)N(RL1)2、-S(O)2RL1、-S(O)2ORL1、-S(O)2N(RL1)2、-OC(O)RL1、-OC(O)ORL1、-OC(O)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)ORL1、-N(RL1)C(O)N(RL1)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基(C3-C8)环烷基、-杂环基或-C1-C6烷基杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环基及烷基杂环基被以下一个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL1)2、-N(RL1)C(O)RL1、-ORL1、-N(RL1)N(RL1)2、-SRL1、-C(O)RL1、 -C(O)ORL1、-C(O)N(RL1)2、-S(O)RL1、-S(O)ORL1、-S(O)N(RL1)2、-S(O)2RL1、-S(O)2ORL1、-S(O)2N(RL1)2、-OC(O)RL1、-OC(O)ORL1、-OC(O)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)ORL1或-N(RL1)C(O)N(RL1)2，其中 
各RL1独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基(C3-C8)环烷基或-杂环基，其中所述烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基和杂环基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL11)2、-ORL11、-ON(RL11)2、-N(RL11)N(RL11)2、-SRL11、-C(O)RL11、-C(O)ORL11、-C(O)N(RL11)2、-S(O)RL11、-S(O)ORL11、-S(O)N(RL11)2、-S(O)2RL11、-S(O)2ORL11、-S(O)2N(RL11)2、-OC(O)RL11、-OC(O)ORL11、-OC(O)N(RL11)2、-N(RL11)C(O)ORL11或-N(RL11)C(O)N(RL11)2，其中各RL11独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基， 
条件是 
(i)当A环为苯基及RL为氢，则A环被至少一个RA取代； 
(ii)当A环为苯基及RL为氢、-COOH、未取代的C1-C6烷基、-C1-C6烷基-COOH或未取代的苯基，则A环至少被一个不是以下基团的RA取代：卤素、羟基、三氟甲基、C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、C1-C4烷硫基、苯甲氧基或-OC(O)RL1； 
(iii)当A环为苯基及RL为氢时，则RA不是羟基、-C(O)N(H)(异丙基)或-CH2C(O)ORA1； 
(iv)当A环为苯基且L为键时，则A环被至少一个不是卤素、硝基、三氟甲基或甲基的RA取代。 
在第十九方面的一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XLI)， 
Figure BPA00001188096001421
或其药学上可接受的盐，其中n为0、1、2或3。 
I在第十九方面的另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XLII)， 
Figure BPA00001188096001431
或其药学上可接受的盐，其中 
n为0、1或2；及 
RB为各自被以下一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RB1)2、-ORB1、-N(RB1)N(RB1)2、-SRB1、-C(O)RB1、-C(O)ORB1、-C(O)N(RB1)2、-S(O)RB1、-S(O)ORB1、-S(O)N(RB1)2、-S(O)2RB1、-S(O)2ORB1、-S(O)2N(RB1)2、-OC(O)RB1、-OC(O)ORB1、-OC(O)N(RB1)2、-N(RB1)C(O)ORB1或-N(RB1)C(O)N(RB1)2，其中 
各RB1独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基；杂环基为任选取代一个或多个卤素、氰基、硝基、-N(RB2)2、-ORB2、-N(RB2)N(RB2)2、-SRB2、-C(O)RB2、-C(O)ORB2、-C(O)N(RB2)2、-S(O)RB2、-S(O)ORB2、-S(O)N(RB2)2、-S(O)2RB2、-S(O)2ORB2、-S(O)2N(RB2)2、-OC(O)RB2、-OC(O)ORB2、-OC(O)N(RB2)2、-N(RB2)C(O)ORB2或-N(RB2)C(O)N(RB2)2，其中 
各RB2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
在第十九方面的另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XLII)， 
Figure BPA00001188096001432
(XLIII) 
或其药学上可接受的盐。 
在化学式(XLII)及(XLIII)的一种实施方案中，RB为被以下一个或多个基团任选取代的苯基：卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-N(RB1)2、-ORB1或-C(O)ORB1，其中各RB1独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基，其中各RB2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
在化学式(XLII)及(XLIII)的另一种实施方案中，RB为被以下一个基团任选取代的苯基：卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-N(RB1)2、-ORB1或-C(O)ORB1，其中各RB1独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基，其中各RB2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
在化学式(XLII)及(XLIII)的一种实施方案中，RB为噻吩基、嘧啶基、吲哚基或吡啶基。 
I在第十九方面的另一种实施方案中，所述化合物根据化学式(XLIV)， 
Figure BPA00001188096001441
或其药学上可接受的盐。 
在化学式(XLIV)的一种实施方案中，RB为被以下一个或多个基团任选取代的苯基：卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-N(RB1)2、-ORB1或-C(O)ORB1，其中各RB1独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基，其中各RB2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
在化学式(XLIV)的另一种实施方案中，RB为被以下一个基团任选取代的苯基：卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-N(RB1)2、-ORB1或-C(O)ORB1，其中各RB1独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基，其中各RB2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。 
在化学式(XLIV)的另一种实施方案中，RB为噻吩基、嘧啶基、吲哚基或吡啶基。 
在化学式(XL)-(XLIV)中任一个及本公布中的上述任何实施方案中，RL为以下情况之一： 
(a)RL为氢； 
(b)-C1-C6烷基-ORL21、-C1-C6烷基-NH-RL21、-C1-C6烷基-NHC(O)RL21、-C2-C6烯基-ORL21、-C2-C6烯基-NH-RL21或-C2-C6烯基-NHC(O)RL21，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基(C3-C8)环烷基或-杂环基，其中所述烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基和杂环基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-N(RL22)N(RL22)2、-SRL22、-C(O)RL22、-C(O)ORL22、-C(O)N(RL22)2、-S(O)RL22、-S(O)ORL22、-S(O)N(RL22)2、-S(O)2RL22、-S(O)2ORL22、-S(O)2N(RL22)2、-OC(O)RL22、-OC(O)ORL22、-OC(O)N(RL22)2、-N(RL22)C(O)ORL22或-N(RL22)C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基； 
(c)-C1-C6烷基-ORL21、-C1-C6烷基-NH-RL21或-C1-C6烷基-NHC(O)RL21，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基(C3-C8)环烷基或-杂环基，其中所述烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基和杂环基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-N(RL22)N(RL22)2、-SRL22、-C(O)RL22、-C(O)ORL22、-C(O)N(RL22)2、-S(O)RL22、-S(O)ORL22、-S(O)N(RL22)2、-S(O)2RL22、-S(O)2ORL22、-S(O)2N(RL22)2、-OC(O)RL22、-OC(O)ORL22、-OC(O)N(RL22)2、-N(RL22)C(O)ORL22或-N(RL22)C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基； 
(d)-C2-C6烯基-ORL21、-C2-C6烯基-NH-RL21或-C2-C6烯基-NHC(O)RL21，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基(C3-C8)环 烷基或-杂环基，其中所述烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基和杂环基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-N(RL22)N(RL22)2、-SRL22、-C(O)RL22、-C(O)ORL22、-C(O)N(RL22)2、-S(O)RL22、-S(O)ORL22、-S(O)N(RL22)2、-S(O)2RL22、-S(O)2ORL22、-S(O)2N(RL22)2、-OC(O)RL22、-OC(O)ORL22、-OC(O)N(RL22)2、-N(RL22)C(O)ORL22或-N(RL22)C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基； 
(e)-N(RL21)2、-ORL21、-ON(RL21)2、-N(RL21)N(RL21)2、-C(O)RL21、-C(O)ORL21、-C(O)N(RL21)2、-OC(O)RL21、-OC(O)ORL21、-OC(O)N(RL21)2、-N(RL21)C(O)ORL21或-N(RL21)C(O)N(RL21)2，其中各RL21独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基(C3-C8)环烷基或-杂环基，其中所述烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基和杂环基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL22)2、-ORL22、-ON(RL22)2、-N(RL22)N(RL22)2、-SRL22、-C(O)RL22、-C(O)ORL22、-C(O)N(RL22)2、-S(O)RL22、-S(O)ORL22、-S(O)N(RL22)2、-S(O)2RL22、-S(O)2ORL22、-S(O)2N(RL22)2、-OC(O)RL22、-OC(O)ORL22、-OC(O)N(RL22)2、-N(RL22)C(O)ORL22或-N(RL22)C(O)N(RL22)2，其中各RL22独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基； 
(f)-C1-C2烷基-N(RL1)2； 
(g)-C1-C2烷基-N(RL1)C(O)RL1； 
(h)-C1-C2烷基-ORL1； 
(i)-C1-C2烷基-C(O)ORL1； 
(j)-C1-C2烷基-C(O)N(RL1)2； 
(k)-C1-C2烷基-N(RL1)C(O)ORL1；或 
(l)-C(O)N(RL1)2。 
在第二十方面，本发明提供由药学上可接受的载体、稀释剂或辅药及以下表15中的化合物组成的药物组合物。 
在第二十一方面，本发明提供通过给予有效抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的量的第二十方面的第十九方面的药物组合物，治疗有此需要的受试者的受吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)调节的免疫抑制的方法。 
在第二十一方面的一种实施方案中，所述免疫抑制与传染病或癌症有关。 
在第二十一方面的另一种实施方案中，所述免疫抑制与传染病有关且所述传染病为从以下组中选择的病毒感染：丙型肝炎病毒(HCV)、人***状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。 
在第二十一方面的一种实施方案中，所述免疫抑制为与HIV-1感染有关的免疫抑制。 
在第二十一方面的另一种实施方案中，所述免疫抑制与传染病有关且所述传染病为结核或利什曼病。 
在第二十一方面的另一种实施方案中，所述免疫抑制与癌症有关。 
在第二十一方面的一种实施方案中，所述免疫抑制为与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制。 
在第二十一方面的另一种实施方案中，所述免疫抑制与癌症有关，其中所述癌症为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、***、睾丸癌、肾癌、头部癌症或颈部癌症或者淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。 
定义
本发明所用的术语前面或后面可能带有单破折号“”或双破折号“＝”，用于表示命名的取代基与其母体部分之间的化学键顺序；单破折号表示单键，双破折号表示双键。如果没有存在单或双破折号，则理解为取代基与其母体部分之间形成单键；此外，取代基应从“左到右”阅读，除非破折号有其它表示。例如，C1-C6烷氧羰基及-OC(O)C1-C6烷基表示相同的功能；同样，芳香烷基及-烷芳香基表示相同的功能。 
本发明所用的“烯基”一词表示含有2至10个碳并至少含有一个脱去两个氢形成的碳-碳双键的直链或侧链烃。烯基的代表性实施例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。 
本发明使用的“线性烯基”一词表示含有2至10个碳原子的直链烃，除非另有说明，并且含有至少一个碳碳双键。烯基的代表实施例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基及3-庚烯基。 
本发明使用的“烷氧基”一词表示如本处所定义的通过氧原子附加到母体分子部分的烷基基团。烷氧基的代表实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基及己氧基。 
本发明使用的“烷基”一词表示含有1到10个碳原子的直链或侧链烃。烷基的代表实施例包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、n-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、n-庚烷基、n-辛烷基、n-壬烷基及n-癸烷基。当“烷基”基团为两个其它单体的连接基团时，则也可以为直链或侧链，实施例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CHC(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-。 
本发明使用的“线性烷基”表示含有1到10个碳原子的直链烃，除非另有说明。线性烷基包括甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚烷基、n-辛烷基、n-壬烷基及n-癸烷基。当“线性烷基”基团为两个其它单体的连接基团时，则也为直链；实施例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-，及-CH2CH2CH2-。 
本发明使用的“炔基”一词表示含有2至10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或侧链烃基团。炔基的代表实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。 
本发明使用的“芳基”一词表示苯(即单环芳基)或含至少一个芳香环上仅含一个碳原子的芳香环的双环***。双环芳基可以为萘基或稠合成一个环烷基的苯基或稠合成一个环烯基的苯基或稠合成一个杂环基的苯基。 双环芳基可通过双环芳基内含有的任何原子连接到母体分子部分。双环芳基的代表实施例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基、四氢萘、2，3-二氢苯并呋喃基或苯并[d][1，3]二-氧基。 
本发明使用的“芳烷基”及“-烷芳基”表示通过如本发明定义的烷基基团附加到母体分子部分的本发明定义的芳基基团。芳烷基的代表实施例包括但不限于苄基、2-苯乙基、3-苯丙基及2-萘基-2-乙基。 
本发明所用的“羰基”一词表示-CO2H基团。 
本发明所用的“氰基”一词表示-CN基团。 
本发明使用的“氰烷基”一词表示通过如本发明定义的烷基基团附加到母体分子部分的如本发明定义的氰基基团。氰烷基的代表实施例包括但不限于氰甲基、2-氰乙基及3-氰丙基。 
本发明使用的“环烷基”一词表示基团可为饱和或不饱和的单环、双环或三环***，但不是芳香基团。单环***的实施例包括含3至8个碳原子的饱和环烃基。单环***的实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基及环辛烷基。双环***的实施例包括单环上的两个不相邻的碳原子被一个和三个额外的碳原子之间的烯烃基桥连接的桥接单环***。双环***的代表实施例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3。2。2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷及双环[4.2.1]壬烷。三环***的实施例包括双环上的两个不相邻的碳原子被一个和三个额外的碳原子之间的一个键或烯烃基桥连接的桥接双环***。三环***的代表实施例包括但不限于三环[3.3.1.03，7]壬烷及三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷胺)。 
本发明使用的“甲酰基”一词表示-C(O)H基团。 
本发明使用的“卤代”或“卤素”指-Cl、-Br、-I或-F。 
本发明使用的“卤代烷基”一词指至少一个如本发明定义的卤素通过如本发明定义的烷基基团附加到母体分子部分。卤代烷基的代表实施例包括但不限于氯代甲基、2-氟代乙基、三氟甲基、戊氟代乙基及2-氯代-3-氟代戊基。 
本发明使用的“杂芳基”一词表示单环杂芳基或含有至少一个杂芳环的双环***。单环杂芳基可以是5元或6元环。5元环由两个双键和一个、 两个、三个或四个氮原子以及任意一个氧原子或硫原子组成。6元环由三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子组成。5元或6元杂芳基通过杂环上的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂芳基的实施例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基及三嗪基。双环杂芳基包括稠合成苯基的单环杂芳基或稠合成环烷基的单环杂芳基或稠合成环烯基的单环杂芳基或稠合成单环杂芳基的单环杂芳基。双环杂芳基通过双环杂芳基上含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂芳基的实施例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、噌啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、呋喃并吡啶基，吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、四氢喹啉基及噻吩并吡啶基。 
本发明使用的“杂环芳烷基”及“-烷基杂芳基”指通过本发明定义的烷基基团连接到母体分子部分的如本发明定义的杂芳基。杂环芳烷基的代表实施例包括但不限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯代)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基及噻吩-3-基甲基。 
本发明所用的“杂环基”一词指单环杂环或双环杂环，其中基团可以是饱和或不饱和，但不是芳香基团。单环杂环为含有至少一个独立地是O、N及S基团的杂原子的3、4、5、6或7元环。3元或4元环含有选自O、N及S基团的1个杂原子。5元环含有零个或一个双键及一个、两个或三个选自O、N及S基团的杂原子。6元或7元环含有零个、一个或两个双键及一个、两个或三个选自O、N及S基团的杂原子。单环杂环为通过单环杂环上含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的代表实施例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、乙烯亚氨基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-双硫环己烷基、1，3-二噻吩基、咪唑啉基、咪唑啉酮基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁 唑基啉基、异恶唑烷酮基、吗啉基、唑啉基、唑烷基、噁唑基啉基、噁唑烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、1，1-二氧硫吗啉基(硫吗啉砜)、噻喃基及三噻烷。双环杂环为稠合成苯基基团的单环杂环或稠合成环烷基的单环杂环或稠合成环烯基的单环杂环或稠合成单环杂环的单环杂环或稠合成单环杂芳基的单环杂环。双环杂环通过双环杂环内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂环的代表实施例包括但不限于1，3-苯二氧代基、1，3-苯并二硫醇基、2，3-二氢-1，4-苯二噁英基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基及1，2，3，4-四氢喹啉基。 
本发明使用的“羟基”一词指-OH基团。 
本发明使用的“羟烷基”一词指至少一个本发明定义的羟基基团通过本发明定义的烷基基团附加到母体分子部分。羟烷基的代表实施例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基及2-乙基-4-羟基庚烷基。 
本发明使用的“巯基”一词指-SH基团。 
本发明使用的“硝基”一词指-NO2基团。 
本发明使用的“饱和”一词指引述的化学结构不包含任何多碳-碳键。例如，本发明定义的饱和环烷基基团包括环己基、环丙基等。 
本发明使用的“不饱和”一词指引述的化学结构含有至少一个多碳-碳键，但不是芳香结构。例如，本发明定义的不饱和环烷基基团包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。 
本发明使用的“细胞”一词指活体外、离体或活体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从哺乳动物等生物体内切下的组织标本的一部分。在一些实施方案中，活体外细胞可以是细胞培养中的细胞。在一些实施方案中，活体内细胞为生活在哺乳动物等生物体内的细胞。 
本发明使用的“接触”一词指在活体外体系或活体内体系中将所指的部分放在一起。例如，将IDO酶与一种化合物“接触”包括将本发明中描 述的一种化合物给予含有IDO的个体或患者(如人)，再如将一种化合物引入含IDO酶的细胞或提纯制剂样本。 
本发明使用的“个体”或互换使用的“患者”一词指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物及最优选为人。 
本发明中使用的“治疗性有效量”一词指研究者、兽医、内科医生或其它临床医生在组织、体系、动物、个体或人中寻求引发生物学或药学反应的活性化合物或药品的量，其中反应包括以下一种或多种情况： 
(1)预防疾病；例如预防可能容易患某疾病、状况或障碍但尚未发生或显示疾病的病理或症状学的个体的疾病、状况或障碍； 
(2)抑制疾病；例如抑制发生或显示某疾病、状况或障碍的病理或症状学的个体的疾病、状况或障碍；及 
(3)改善疾病；例如改善发生或显示某疾病、状况或障碍的病理或症状学的个体的疾病、状况或障碍(即逆转病理和/或症状学)，如降低疾病的严重程度。 
本发明使用的“治疗”一词指(i)改善引述的疾病状态，例如改善发生或显示某疾病、状况或障碍的病理或症状学的个体的疾病、状况或障碍(即逆转或改善病理和/或症状学)，如降低疾病的严重程度；或(ii)引起引述的病理学效果(如IDO调节或抑制色氨酸降解)。 
本发明使用的“催化部位”、“催化位点”、“活性位点”等词共同或单独指含有与底物结合(电荷、疏水性、空间位阻)的氨基酸残基以及作为质子供体或受体或负责与辅因子结合并参与化学反应的催化的催化性氨基酸残基的酶的区域。 
本发明使用的“药学上可接受的盐”一词指化学上可接受的酸和碱添加盐和溶剂合物。该等化学上可接受的盐包括盐酸、磷酸、氢溴酸、磺酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、烷酸等酸的盐，如HOOC-(CH2)n-COOH其中n为0-4，等。无毒性药学碱添加盐包括碱基的盐，如钠、钾、钙、铵等等。熟练本技术者将能识别各种无毒性药学上可接受的添加盐。 
使用方法
本发明描述的化合物可以调节吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)的活性。本发明使用的″调节″一词指增加或降低酶或受体的活性的能力。因此，本发明描述的化合物可用于通过将酶与本发明描述的任何一种或多种化合物或成分接触而调节IDO的方法。在一些实施方案中，本发明描述的化合物可以作为IDO的抑制剂。在进一步实施方案中，本发明描述的化合物可用于通过给予调节(如抑制)量的本发明所述化合物调节需要调节该酶的细胞或个体的IDO活性。 
进一步提供的方法为在含有细胞表达的IDO的体系(如组织、活生物体或细胞培养)中抑制色氨酸降解和防止N-甲酰犬尿氨酸产生的方法。在一些实施方案中，提供改变(如增加)哺乳动物中细胞外色氨酸水平的方法，包括给予有效量的本发明提供的化合物或成分。测定色氨酸水平和色氨酸降解的方法在本工艺中很常规。 
还提供了通过给予患者有效量的本发明所述化合物或成分而抑制患者中的免疫抑制(如IDO介导的免疫抑制)的方法。IDO介导的免疫抑制与癌症、肿瘤生长、转移、传染病(如病毒感染)、病毒复制等有关。。 
还提供了通过给予患者有效量的本发明所述化合物或成分而治疗患者与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制(如IDO介导的免疫抑制)的方法。通过本发明所述方法可治疗的与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制的实施例包括与结肠、胰腺、***、***、肺、脑、卵巢、宫颈、睾丸、肾、头和颈癌症、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等有关的免疫抑制。 
例如，与病毒性感染有关的IDO介导的免疫抑制与从以下组中选择的病毒感染有关：丙型肝炎病毒(HCV)、人***状瘤病毒(HPV)，巨细胞病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。 
进一步提供了通过给予患者有效量的本发明所述化合物或成分，治疗患者与传染病(如HIV-1感染)有关的免疫抑制的方法。 
在另一实施例中，与传染病有关的IDO介导的免疫抑制与结核或利什曼病有关。 
例如，正进行或已经完成治疗一种疾病状态(如癌症)的化疗和/或放疗疗程的患者可以从给予患者治疗上有效量的本发明所述化合物或成分以抑制因疾病状态导致的免疫抑制和/或其治疗中获益。 
进一步提供了通过给予需要相关治疗的个体(如患者)治疗上有效量或剂量的本发明所述化合物或其药物组合物，治疗与个体与IDO活性或表达(包括异常活性和/或过表达)有关的疾病的方法。疾病的实施例可以包括任何直接或间接与IDO酶的表达或活性有关的疾病、障碍或状况，如过表达或活性异常。IDO有关的疾病也可包括可通过调节酶活性预防、缓解或治愈的任何疾病、障碍或状况。 
IDO相关的疾病的实施例包括癌症、病毒性感染(如HIV感染)、抑郁症、神经退行性障碍(如阿尔茨海默氏病和亨廷顿疾病)、创伤、老年性白内障、器官移植(如器官移植排斥反应)和自体免疫疾病(包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、银屑病和全身性红斑狼疮)。可通过本发明所述方法治疗的癌症的实施例包括结肠、胰腺、***、***、肺、脑、卵巢、宫颈、睾丸、肾、头及颈部癌症、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等。 
联合治疗
一种或多种其它治疗方法(如抗病毒药、化疗药物或其它抗癌药物、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(如IL2、GM-CSF等)和/或络氨酸激酶抑制剂)的药物可与本发明所述化合物联合使用，以治疗IDO相关的疾病、障碍或状况(如上所述)或提高治疗疾病状态或状况(如癌症)的疗效。这些药物可与本发明的化合物在一种剂型中联合使用，或这些药物可在不同的剂型中同时或先后给药。 
可考虑与本发明所述化合物联合使用的合适抗病毒药物可包括核苷类和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。 
适合的NRTIs的实施例包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddI)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双丙烯酰胺(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-10652； 恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(亦称β-L-D4C及名称为β-L-2′，3′-双脱氧-5-氟代-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊烷)；及洛德腺苷(FddA)。典型的适合NNRTIs包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP、U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶-二酮)；及(+)-胡桐素A(NSC-675451)及B。典型的适合蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro31-8959)；利托那韦(ABT-538)；印地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1549。其它抗病毒药物包括羟基脲、病毒唑、IL-2、IL-12、喷他夫西及Yissum项目编号11607。 
适合的化疗或其它抗癌药物包括烷化剂(无限制地包括氮芥、氮杂环丙烷衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲及三氮烯)，例如乌拉莫司汀、哌泊溴烷、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链唑霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺。 
适合的化疗药物或其它抗癌药物包括抗代谢物(无限制地包括f叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱氨酶抑制剂)，如甲氨蝶呤、5-氟代尿嘧啶、氟尿苷，阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁及吉西他滨。 
适合的化疗药物或其它抗癌药物进一步包括一些天然产品及其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素)，如长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷、紫杉醇(TaxolTM)、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、干扰素(尤其是干扰素-a)、依托泊苷及替尼泊苷。 
其他细胞毒性药物包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬。 
以下细胞毒性药物同样也适合：如表叶毒素；肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂类配合物如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸钙；替加氟；及造血生长因子。 
其它抗癌药物包括抗体疗法，如曲妥单抗(赫赛汀)、共刺激分子抗体，如CTLA-4，4-1BB及PD-1或细胞因子抗体(IL-10、TGF-β等)。 
其它抗癌药物还包括阻断免疫细胞迁移的药物，如趋化因子受体拮抗剂，包括CCR2、CCR4及CCR6。 
其它抗癌药物还包括增强免疫***的药物，如辅助性或适应性T细胞转移。 
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗及重组病毒。 
熟悉本技术者知道安全有效地给予大多数这些化疗药物的方法。I此外，其给药在标准文献总有描述。例如，很多化疗药物的给药方法在“Physicians′Desk Reference”(PDR，如1996年版本，Medical EconomicsCompany，蒙特韦尔，新泽西州)中有描述，披露该文献通过引用的方式并入本发明，如同按其全文载列。 
药物配方和剂型
本发明所述化合物作为药物使用时，可以药物组合物的形式给药，药物组合物为本发明所述的化合物与药学上可接受的载体结合。这些组合物能以制药技术总熟知的方式制备，并且根据用于局部还是全身治疗以及治疗部位，可通过各种途径给药。给药可以是局部(包括眼部给药和鼻内、***和直肠等粘膜给药)、肺部(如通过雾化器、气管内、鼻内、表皮和经皮等途径吸入或喷入粉末或气雾剂)、眼睛、口服或肠外。眼部给药方法可包括局部给药(滴眼液)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过球囊导管或手术放置在结膜囊的眼部***物导入。肠外给药包括静脉、动脉内、皮下、腹腔内或肌肉注射或输液；或颅内，如鞘内或脑室给药。肠外给药可以为单次推注剂量或可以通过连续灌注泵等形式。局部给药的药物组合物和配方可包括经皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、 液体和粉末。可能有必要或适宜使用常规水基、粉末基或油基药物载体、增稠剂等。 
此外，药物组合物可以含有作为活性成分的本发明中上述一种或多种化合物，并结合一种或多种药学上可接受的载体。在制作本发明所述组合物时，活性成分一般与辅药混合，由辅药稀释或包含在胶囊、药囊、纸或其它容器等形式的载体内。当辅药作为稀释剂时，辅药可以是固体、半固体或液体物质，作为活性成分的赋形剂、载体或介质。因此，组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或液体介质)、含最高达活性化合物重量10％的软膏、软硬凝胶胶囊、栓剂、无菌注射液、和无菌包装粉末。 
在制备配方时，活性化合物可以磨成粉末，以在与其它成分合并前提供适当的微粒大小。如果活性化合物基本上不可溶，则可以磨成小于200目筛的微粒大小。如果活性化合物能大量溶于水，则可以通过制粉调整微粒大小，以大致均匀地分布在配方中，如约40目筛。 
合适的辅药的一些实施例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、钙磷、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。配方还可以包括：润滑剂、如滑石粉、硬脂酸镁、矿物油；润湿剂、乳化和悬浮剂；防腐剂，如羟丙酯；和甜味剂和调味剂。本发明所述的组合物可以 
采用本技术中已知的程序制成配方，使得活性成分在患者给药后快速、缓慢或延迟释放。 
这些组合物还可以按单位剂型制成配方，使每剂量含有约5到约100mg(较常见的为约10到约30mg)的活性成分。“单位剂型”一词指适合作为人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分离的单位，每单位含有计算用于产生所需的治疗效果的预定量的活性物质，它与适合的药用辅药有关。 
活性化合物可以在各种剂型范围内有效，且一般按药学上有效量给药。但理解为化合物实际给药量通常由医师根据有关情况确定，包括治疗 的状况、选择的给药途径、给予的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等等。 
对于制备固体组合物(如片剂)，主要活性成分与药用辅药混合，形成含有本发明所述化合物的均质混合物的处方设计前组合物。当称这些处方设计前组合物为均质时，活性成分一般均匀地分散在组合物中，使得组合物能随时再分为等效单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。此固体处方前之后再分为含有如0.1到约500mg的本发明所述化合物化学成分的上述类型的单位剂型。 
片剂或丸剂可以被包衣或以其他方式混合，以提供有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量组分，后者为包裹前者的形式。两种组分可以被肠衣分离，肠衣用于防止在胃部被崩解并使内组分完整穿过，进入十二指肠或延迟释放。各种材料可用于此肠衣或包衣，此类物质包括各种聚合物酸以及聚合物酸与虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素的混合物。 
可包含这些化合物和组合物以用于口服或注射给药的液体形式包括：水溶液、合适的调味糖浆、水或油混悬剂和可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味乳剂以及酏剂和类似的药用载体。 
吸入或喷入的组合物包括药学上可接受的溶液和混悬剂、水或有机溶剂，或其混合物及粉末。液体或固体组合物可能含有适当的药学上可接受的上述辅药。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸道途径给药，以产生局部或全身作用。可以使用惰性气体雾化组合物。可以通过雾化装置直接吸入雾化液，或将雾化装置连接到面罩或间歇正压呼吸机。溶液、混悬剂或粉末组合物可以通过以合适方式释放配方的设备经口或经鼻给药。 
给予患者的化合物或组合物量根据给药成分、给药目的(如预防或治疗)、患者状态、给药方式等而不同。在治疗应用中，组合物可按足够治愈或至少部分停止疾病症状及其并发症的含量给予已患某病的患者。有效剂量取决于被治疗的疾病状况以及主治医生根据疾病严重程度、患者年龄、体重和一般状况等因素的判断。 
给予患者组合物可以为上述药物组合物的形式。可以通过常规灭菌技术对这些组合物灭菌或无菌滤过。可以包装水溶液以供按原状态或低压冻干使用，低压冻干制剂在给药前与无菌水载体结合。化合物制剂的pH值一般在3到11之间，更优选5到9且最优选7到8。应明白使用上述一些辅药、载体或稳定剂将导致形成药物的盐。 
化合物的治疗剂量可以根据治疗的特定用途、给予化合物的方式、患者的健康和状况及开药医生的判断等而不同。本发明所述化合物在药物组合物中的比例或浓度可能因各种因素而异，包括剂量、化学特点(如疏水性)和给药途径。例如，本发明所述化合物可以在含约0.1到约10％w/v的化合物的生理性水缓冲液中提供，用于肠外给药。一些典型的剂量范围在每天约1μg/kg至约1g/kg体重之间。在一些实施方案中，剂量范围在每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重之间。剂量可能取决于疾病或障碍的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、选择的化合物的相对生物疗效、辅药的配方和给药途径等因素。可以通过来自活体外或动物模型试验***的剂量反应曲线推断有效剂量。 
本发明所述化合物也可以联合一种或多种其它活性成分制成配方，其它活性成分可以包括任何药物，如抗病毒药物、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、消炎药等。 
筛选IDO抑制性化合物 
分子模型方法 
各种计算机或基于计算机的方法可使用蛋白质结构信息(一般为原子结构配位形式)来设计、筛选或识别结合到IDO催化位点的化合物。此类信息对根据IDO反应中间产物-与其底物氧和色氨酸络合-的结构，设计已知的IDO抑制剂的改良类似物或设计新类别的化合物十分有用。 
在一种实施方案中，也可以从假设的反应机制中推断出结构模拟IDO催化的色氨酸双氧化的反应中间产物的化合物。 
在另一种实施方案中，可使用IDO催化域的结构和酶活性位点，通过计算机筛选小分子数据库，查找可完全或部分与IDO结合的官能团或化合物。在此筛选中，可通过估计的相互作用能量或形状互补性等方法判 断此类实体或化合物与结合位点的配合质量。例如参阅Meng等，(1992)，J.Comp.Chem.，13：505-524. 
配合催化位点的化合物作为反复设计、合成和检验周期的起始点，其中新化合物被选择和优化，以获得满意的属性，包括亲和力、疗效和选择性。例如，可对化合物进行额外的改进，如取代或增加鉴定的特定类别结合化合物的主要结构的R基团取代基、建模或根据需要筛选活性，然后进行其它轮检验。 
“建模”一词是指根据原子结构信息以及受体和配体激动剂或拮抗剂的相互作用模型，对分子结构和/或功能进行定量和定性分析。因此建模包括常规的基于数字的分子动力学和能量最小化模型、相互作用计算机绘图模型、改进的分子力学模型、距离几何图形和其它基于结构的束缚模型。建模采用计算机运行的专门软件进行。 
分子对接 
与IDO抑制剂4-苯并咪唑基复合的IDO蛋白质结构鉴定和催化位点结构的鉴定使得应用分子认知的原理来评估各种与位点结构互补的化合物结构成为可能。因此，采用各种对接算法的计算机程序可用于鉴定配合IDO催化位点的化合物，并且可以与界定此类催化位点的氨基酸或其血红素辅因子相互作用，从而防止其天然底物色氨酸的结合/或处理。也可使用基于片段的对接，通过放入与位点互补匹配分子片段在催化位点内部建立新分子，从而优化分子间的相互作用及其后合成含有多个在催化位点内与氨基酸相互作用的分子片段的分子。计算机化学技术可进一步用于优化结合构象的几何形状。 
可使用商业获得的软件完成对接，如GLIDE(可从奥勒冈州波特兰的Schrodinger，Inc.获得)；DOCK(Kuntz等，(1982)，J.Mol.Biol.，161：269-288，可从加利福尼亚圣弗朗西斯科的加利福尼亚大学获得)；AUTODOCK(Goodsell & Olsen，(1990)，Proteins：Structure，Function andGenetics 8：195-202，可从加利福尼亚拉霍亚的斯克里普斯研究所获得；GOLD (Jones等，(1995)，J.Mol.Biol.，245：43-53，可从剑桥晶体结构数据中心，12Union Road.Cambridge，U.K.获得；QUANTA(可从 Pharmacopeia，Inc.的子公司Accelrys获得)；SYB基(可从Tripos，Inc.，1699South Hanley Road，St.Louis，Mo.获得)和ICM(Abagayan等，可从MolSoft，L.L.C.，3366North Torrey Pines Court，Suite 300，La Jolla，Calif.获得)。 
对接后一般进行能量最小化和采用分子力学力场进行对接分子的分子动态模拟，如MM2(例如参阅Rev.Comp.Chem.，3，81(1991))、MM3(Allinger，N.L.，Bowen，J.P.，及同事，乔治亚大学；参阅J.Comp.Chem.，17：429(1996)；可从Tripos，Inc.，1699 South Hanley Road，St.Louis，Mo.获得)、CHARMM(例如参阅B.R.Brooks，R.E.Bruccoleri，B.D.Olafson，D.J.States，S.Swaminathan and M.Karplus，“CHARMM：AProgram for Macromolecular Energy，Minimization，and DynamicsCalculations，”J.Comp.Chem.，4，187-217，(1983))、AMBER的一个版本，如第7版(Kollman，P.A.等，圣弗朗西斯科的加利福尼亚大学药物化学系药学院)和Discover(可从Pharmacopeia，Inc.的子公司Accelrys获得)。 
构建与IDO结合的分子 
可以通过计算机设计与IDO催化位点结合并因而对其功能发挥调节和其它影响的化合物，并通过一系列步骤进行评估，在这些步骤中筛选并选择官能团或其它片段与IDO催化位点的单个结合位点或其它部位结合的能力。具有本领域一般技术的人士可使用多种筛选官能团和片段与IDO结合的能力的方法中的一种。之后选择的片段或官能团可以如上所述各种方向放置或对接在IDO催化位点内。 
专门的计算机程序可辅助选择可以配合并填充结合位点或能用于建立化合物的虚拟库的片段或官能团或整个分子。这些程序包括：GRID(Goodford，(1985)，J.Med.Chem.，28：849-857，可从英国牛津牛津大学获得)；及MCSS(Miranker&Karplus，(1991)，Proteins：Structure，Function和Genetics 11：29-34，可作为Quanta软件包的一部分从Pharmacopeia，Inc.子公司Accelrys获得)。 
选择好合适的官能团或片段后，可以将其组装成一种化合物或抑制剂。可通过目视检查或使用QUANTA或SYB基等软件建立的手工模型 进行组装，同时观察片段之间与IDO催化位点的三维影像结构坐标轴的关系。 
另外，可使用以下软件进行片段组装：CAVEAT软件(Bartlett等，“CAVEAT：A Program to Facilitate the Structure-Derived Design ofBiologically Active Molecules，”in Molecular Recognition in Chemical andBiological Problems，Speciai Pub.，Royal Chem.Soc.78：182-196，(1989)；可从加利福尼亚伯克利市的加利福尼亚大学获得)和HOOK(可作为Quanta软件包的一部分从Pharmacopeia，Inc.的子公司Accelrys获得)。 
在另一种实施方案中，达到此目的的IDO抑制剂分子软件程序包括：LUDI(Bohm，J.Comp.Aid.Molec.Design，6：61-78，(1992)，可从Pharmacopeia，Inc.的子公司Accelrys获得)；LEGEND(Nishibata和Itai，Tetrahedron，47：8985，(1991)，可从马萨诸塞州伯灵顿的MolecularSimulations公司获得)；及LeapFrog(可从Tripos，Inc.，1699South HanleyRoad，St.Louis，Mo获得)。 
量化IDO结合分子的势能 
按诸如上述方法设计或选择化合物后，可采用计算机评估检验并优化该化合物可能结合到IDO催化位点的效率。例如，被设计或选择作为抑制剂(拮抗剂)的化合物优选占据与活性位点原始底物所占容积重叠的容积。有效地IDO抑制剂优选表现出其结合状态与游离状态之间的能量差异相对较小(即结合有小的变形能)。因此，IDO最有效的抑制剂应优选设计成结合变性能不超过约10千卡/摩尔，或者甚至更优选不超过约7千卡/摩尔。 
选择或设计用于结合IDO催化位点的化合物可进一步通过计算机优化，使得在其结合状态下，与IDO催化位点的氨基酸没有静电斥力，并且与该等氨基酸有有利的氢键形成及静电引力。该等有利或静电斥力包括电荷间、偶极子间和电荷与偶极子间的相互作用力。特别是，当抑制剂与结合位点结合时抑制剂与结合位点之间的所有静电力总和优选对结合焓产生中性或有利的作用。 
有专门的计算机软件可评估化合物的变性能和静电力。针对此类用途设计的程序实施例分为三个级别的复杂度。第一级别的接近、分子力学推算也是便宜的，并且用于计算变性能最为有用。分子力学程序可找到用于计算小的有机分子及多肽、核酸、蛋白质和大多数其他生物分子的应用程序。执行分子力学力场的程序实施例包括：AMBER(Kollman，P.A.等，圣弗朗西斯科加利福尼亚大学药物化学系药学院)；CHARMM(参阅B.R.Brooks，R.E.Bruccoleri，B.D.Olafson，D.J.States，S.Swaminathan和M.Karplus，“CHARMM：A Program for Macromolecular Energy，Minimization，and Dynamics Calculations，”J.Comp.Chem.，4，187-217，(1983)；A.D.MacKerell，Jr.，B.Brooks，C.L.Brooks，III，L.Nilsson，B.Roux，Y.Won，和M.Karplus，“CHARMM：The Energy Function and ItsParameterization with an Overview of the Program，”in The Encyclopedia ofComputational Chemistry，1，271-277，P.v.R.Schleyer等，eds，John Wiley &Sons，Chichester，(1998))；和QUANTA/CHARMm(可从Pharmacopeia，Inc.的子公司Accelrys获得)。 
中等水平复杂度包括所谓的“半经验”法，推算相对便宜且最常用于计算有机分子的变性能。提供半经验功能的程序包的实施例为MOPAC2000(Stewart，J.J.P.等，可从Schrodinger，Inc.，1500S.W.First Avenue，Suite1180，Portland，Oreg.获得)及AMPAC(Holder，A.等，可从Tripos，Inc.，1699South Hanley Road，St.Louis，MO获得)。 
最高级别的复杂度通过采用称为的量子化学从头计算方法和密度函数理论方法，例如高斯03(可从Gaussian，Inc.，Carnegie Office Park，Building 6，Suite 230.Carnegie，Pa.获得)；及Q-Chem2.0(“Ahigh-performance ab initio electronic structure program，”J.Kong等，J.Comput.Chem.，21，1532-1548，(2000))。 
虚拟筛选 
可通过计算机筛选含有数千个小分子的配位结构的数据库，鉴定可能与IDO催化位点结合的分子。在此类筛选中，分子与所涉结合位点配合的质量可通过具有本领域一般技术的人士熟悉的多种方法中的任何一种 进行评估，包括形状互补性(例如参阅DesJalais等，J.Med。Chem.，31：722-729，(1988))或通过估计相互作用力能量(Meng等，J.Comp.Chem.，13：505-524，(1992))进行评估。 
在一种方法中，可通过快速计算机筛选获得潜在的结合化合物。此类筛选包括检测大量(可能为数百或优选数千或更优选数万或甚至更优选数十万)具有已知化学式且能迅速推算至少一种构象的分子。 
小分子数据库包括如何虚拟或物理数据库，如电子和物理化合物库数据库。优选分子从一个或多个电子形式的分子结构数据库中取得，例如“现有化学品目录”(ACD)、MDL药物数据报道数据库和/或综合药物化学数据库(可从MDL Information Systems，Inc.，14600Catalina Street，San Leandro，Calif.获得)；剑桥结构数据库；精细化工数据库(Rusinko，Chem.Des.Auto.News，8：44-47(1993))；国家癌症研究所数据库和任何大型或小医药公司的具有已知药物属性的化合物的任何专有数据库。 
该等数据库中的分子优选保存为连接表，带或不带仅由2个方向的坐标轴(如x和y轴)组成的二维表现图，以方便计算机显示的可视化。分子更优选保存为至少一个与来自实验或计算机生成的分子构象对应的三维坐标系。如果分子仅保存为连接表或二维坐标系，则在继续计算机筛选前可能需要生成各分子的三维结构。将二维分子结构或分子连接表转换成三维结构的程序包括Converter(可从Pharmacopeia，Inc.的子公司Accelrys获得)及CONCORD(A.Rusinko III，J.M.Skell，R.Balducci，C.M.McGarity，和R.S.Pearlman，“CONCORD，A Program for the Rapid Generation of HighQuality Approximate 3-Dimensional Molecular Structures，”(1988)TheUniversity of Texas at Austin and Tripos Associates，可从Tripos，Inc.，1699South Hanley Road，St.Louis，Mo.获得)。 
为进行IDO抑制性化合物的虚拟筛选，采用高通量筛选软件将各三维结构与IDO催化位点对接。此步骤一般受一些用户定义的参数和根据处理量的合适速度和结果的准确性确定的阈值的限制。此类参数包括不同启动对接模拟的起始位置的数量和在拒绝或接受对接结构前进行的能量计算的数量。具有本领域一般技术的人士熟悉此类参数及其选择。可选择 来自数据库的结构进行合成，以检验这些结构在对接能量低于某一阈值的情况下调节核受体活性的能力。对接方法进一步在本发明的其它地方描述。例如，可以使用计算机软件GLIDE(Schrodinger，Inc.，Portland，Oregon)进行高通量虚拟筛选。GLIDE搜索蛋白质的活性位点，以获得对接配体的最佳可能位置及方向。其对接算法采用去除不利构象的启发式筛选程序检查构象空间。该软件生成分数，对有利亲脂、氢键和金属连接接触加分及对冻结的可旋转键和立体冲突罚分。此外，该得分考虑了对库仑范德华相互作用的评估以及少量的潜在能量方面，对活性位点的亲水区域中发现的氢键供体加分，并对疏水区域中发现的氢键供体和受体罚分。该软件产生各化合物的对接分数值(以能量单位千卡/摩尔表示)。 
作为替代方法，也可进行“分子相似性”搜索，找出为潜在的IDO抑制剂的分子。相似性搜索尝试找出数据库中有至少一个结构与之前定义为良好IDO抑制剂的药效团良好重叠的良好三维构象的分子。例如，药效基团可能与某一特定位置的亲脂袋、另一位置的氢键受***点和又一特定位置的氢键供***点结合，它们之间伴有距离范围。可能嵌入活性位点的分子是能够采用活性位点的H键供体可达到药效团上的H键受***点的构象、活性位点的H键受体可同时达到药效团的H键供***点以及例如苯基环等基团能自行定位到亲脂袋中的分子。 
如果已知了至少一个能良好嵌入IDO催化位点的分子，则即使没有形成药效团，在数据库搜索规律中也可以采用分子相似性原理(例如参阅Johnson，M A.；Maggiora，G.M.，Eds.Concepts and Applications ofMolecular Similarity，New York：John Wiley  & Sons(1990))。 
在一种实施方案中，可能搜索与已知结合的分子有某些共同属性的分子。例如，该等属性包括氢键供体的数量或氢键受体的数量或特定范围值内的总体疏水性。作为替代，即使不知道药效团，也可以根据优化目标分子内的重叠标准选择类似的分子。 
IDO抑制剂合理设计的考虑事项 
可以通过多种方法设计与IDO催化位点结合的分子，包括：1)与已知的IDO抑制剂进行结构类比或2)与参与IDO催化的色氨酸双氧化机制的中间结构进行结构类比。 
在另一种实施方案中，可以通过模拟代表色氨酸双氧化的过渡态的分子种结构，设计IDO抑制剂。当前对IDO催化机制的了解涉及色氨酸吲哚核心、氧和血红素辅因子中存在的铁原子之间形成内转。在Malachowski等，Drugs of Future 2005，30(9)，1-9and Sugimoto H等，2006，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103(8)，2611-2616中综述对此内转的形成提出了三种建议的机制，涉及离子机制、周环机制或自由基机制。内转经过涉及与催化位点存在的基底氨基酸之间的电子转移的分子重组。内转的分子重组继续通过Criegee型重排或通过二噁丁烷逆环加成反应机制进行，以产生犬尿氨酸和自由酶。进一步提供了通过模仿这些中间分子种的结构特征或模仿不允许进行该反应的力学步骤之一的结构修饰底物而设计的IDO抑制分子的结构。 
抑制IDO的分子设计一般需考虑两个因素。分子必须首先能与IDO物理连接，其次能结构上连接。支持此连接的物理相互作用可以是共价，也可以是非共价的。例如，共价相互作用可能对设计蛋白质的不可逆或“***”抑制剂很重要。在连接IDO与其结合分子中很重要的非共价分子相互作用包括氢键、离子、范德华力和疏水相互作用。结构上，化合物必须能够呈现能使其与IDO催化活性位点上的血红素辅因子连接的构象。 
一般而言，可在实际合成并使用计算机建模技术检验前分析化合物对IDO的潜在抑制或结合影响。如果特定化合物的理论结构表明，它与IDO活性位点之间的相互作用和连接不足，则不需进行化合物的合成和检验。但如果计算机建模表明有很强的相互作用，则可以合成分子并检验分子与IDO催化袋结合并因此抑制其活性的能力。通过这种方式，可以避免合成无效的化合物。 
在实现合理设计与IDO结合的分子的计算机技术中，利用可视化工具、计算分子属性的程序及将配位结构嵌入受体结合位点三维图的程序至关重要。本发明中提到了方便这些各种功能的计算机程序包，且具有本领 域一般技术的人士可以获得这些程序包。分子属性可视化(如产生空间变化的属性)亦尤为重要，并能用计算机程序进行辅助，如MOLCAD(Brickmann，J.和coworkers，例如参阅J.Comp.-Aid.Molec.Des.，7：503，(1993)；可从Tripos，Inc.，1699South Hanley Road，St.Louis，Mo.获得)。 
评估药物化合物的合适性时有特殊意义的分子属性是其疏水性。一种公认的广泛使用的疏水性测量方法是LogP，即辛醇水分配系数的Log10。通常对设计的分子使用LogP值来评估如果分子被作为药物给药，是否适合通过细胞膜。很多化合物都有测定的LogP值。也有计算LogP的方法和程序，对尚未合成的分子或没有实验性LogP值的分子尤其有用。例如参阅：CLOGP(Hansch，C.和Leo，A.；可从加利福尼亚波莫纳的Biobyte，Inc.获得)及ACD/LogP DB(Advanced Chemistry Development Inc.，90Adelaide Street West，Suite 702，Toronto，Ontario，Canada)。 
标记的化合物及检测方法
另一方面有关本发明所述化合物的荧光染料、自旋标记、重金属或放射标记衍生物，这些物质不仅对影像学有用，还对活体内外的检测也十分有用，以定位和定量组织标本(包括人)中的IDO酶并用于通过与标记化合物抑制结合而识别IDO酶配体。因此，进一步提供了含有此类标记化合物的IDO酶检测。 
进一步提供了本发明所述化合物的同位素标记化合物。“同位素标记”或“放射标记”化合物是本发明所述一个或多个原子被原子量或质量数与自然中通常发现(即自然发生的)的原子量或质量数不同的原子替代或取代的化合物。合适的放射性核数包括但不限于2H(亦写为代表重氢的D)、3H(亦写为代表三重氢的T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、 18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。包含在即时放射标记化合物中的放射性核素将取决于放射标记化合物的具体应用。例如，对活体外IDO酶标记及竞争性检测，一般含有3H、14C、82Br、125I、 131I或35S的化合物最有用。对放射影像应用，一般11C、18F、125I、123I、 124I、131I、75Br、76Br或77Br最为有用。 
“放射标记”或“标记化合物”理解为包含至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自以下组：3H、14C、125I、35S及 82Br。 
将放射性同位素包含到有机化合物的方法适用于本发明所述化合物，并且在本领域中被熟知。 
本发明所述的放射标记化合物可用于鉴定/评估化合物的筛选检测。一般而言，可评估新合成或发现的化合物(即受试化合物)降低本发明所述的放射标记化合物与IDO酶结合的能力。因此受试化合物与放射标记化合物竞争与IDO酶结合的能力直接与其结合亲和力有关。 
药盒
本发明还包括-举例而言-对治疗或预防IDO有关的疾病或障碍、肥胖、糖尿病和本发明所述其它疾病用用的药盒，包括一个或多个含有由有效治疗量的本发明所述化合物组成的药物组合物的容器。该等药盒还可进一步包括(如适合)一种或多种各种常规药盒成分，例如含有一种或多种可接受的载体的容器、其它本领域技术人员易见的容器等。试剂盒内还可以包括说明化合物用药量、用药指导、和/或化合物混合指导的说明(作为插页或标签)。 
下列实施例仅供说明，而并非以任何方式限制本披露。本领域技术人员将容易地认出各种可改换或调整以产生大致相同的结果的非关键性参数。根据本发明所述一种或多种检测发现以下化合物实施例为IDO抑制剂。 
实施例 
一般实验方法 
所有试剂和溶剂均从商业来源购买并如获得时的状态使用，而没有进一步纯化。用0.25mm EM Science的硅胶板(60F-254)采用分析性薄层色谱法(薄层色谱法)监测反应。通过浸泡在高锰酸钾溶液后在热板上加热，对产生的薄层色谱法板显影。用32-63μm微粒大小的Selecto Scientific硅胶进行快速柱色谱。所有反应均在氮气环境下在火焰或烘箱烘干的玻璃器皿中进行。除非另有说明，所有反应均在常温下进行磁力搅拌。1用 Bruker DRX400、Varian VXR300及VXR400H核磁共振波谱法及13C获得了核磁共振波谱法光谱1H核磁共振波谱法光谱以相对于CDCl3(7.27ppm)、CD3OD(4.80)或二甲亚砜-d6(2.50)的百万分之几(δ)报告，作为内部参考。 
根据已知的文献步骤合成了以下化合物：(2-(苄基氨基)苯基)甲醇(Organic Letters 2002，581-584)、(3-(苄基氨基)苯基)甲醇(European PatentApplication 1989，91pp)、(2-(苯基氨基)苯基)甲醇(Journal of HeterocyclicChemistry 1986，23，223-224)、2-羟基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(Bioorganic和Medicinal Chemistry 2004，12，1483-1491)、3-羟基-3-苯丙基氨基甲酸叔丁酯(US Patent 2000，5pp)、4-羟基-4-苯基丁酸叔丁酯(Journal of Medicinal Chemistry 1986，230-238)、3-吗啉代-1-苯基-1-丙醇(Chemistry Letters 1978，11，1285-1288)、1，2-二苯基乙醇(Organic Letters2006，8，773-776)、2-吗啉代-1-苯基乙醇(Organic Letters 2005，7，3649-3651)、环己基(苯基)甲醇(Tetrahedron Letters 1989，30，6709-6712)、(R)-3-(叔-丁基二甲基sil基氧基)-1-苯基-1-丙醇(Bioorganic和MedicinalChemistry Letters 2005，15，4130-4135)、联苯-3-基甲醇(European Journalof Medicinal Chemistry 2007，42，293-306)、联苯-2-基甲醇(Journal of theAmerican Chemical Society 1999，121，9550-9561)、(4′-甲基联苯-3-基)甲醇(Tetrahedron 1994，50，8301-16)、(4′-甲基联苯-2-基)甲醇(TetrahedronLetters 2000，41，6415-6418)、(4′-甲氧基联苯-2-基)甲醇(Journal of OrganicChemistry 1987，52，4953-61)、(4′-甲氧基联苯-3-基)甲醇(Synlett 1998，6，671-675)、2-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(Journal of Organic Chemistry 1992，57，5700-7)、2-环己基-1-苯基乙醇(Journal of Organic Chemistry 1936，1，288-99)、2-苯氧基-1-苯基乙醇(Tetrahedron 2008，64，3867-3876)。 
实施例1 
方法A：合成S-烷基基团变构的二硫代氨基甲酸酯(图解1) 
图解1. 
Figure BPA00001188096001701
在0℃温度下在无水CH2Cl2(10mL)中先后用三乙胺(1.1当量)和二硫化碳(1.1当量)处理色胺1(1.1当量)溶液并搅拌30分钟。此后，加入烷基溴2(1.2当量，除非另有说明)，让反应温暖到室温并搅拌过夜。之后将反应混合液倒入1M H2SO4并用乙酸乙酯(3×10mL)提取。用盐水冲洗结合的有机层，在无水Na2SO4上干燥，再过滤及浓缩。用快速色谱法(硅、乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需的产品。通过1H核磁共振波谱法观察，二硫代氨基甲酸酯产品一般以约7∶3互变异构体混合物的形式存在，并列出了光谱数据。 
实施例2 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸苯乙酯[化合物00001] 
Figure BPA00001188096001702
采用如方法A所述的方法进行1与(2-溴代乙基)苯(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％己烷)纯化，得到为黄色油状的产品00001(0.148g，35％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.04(br s，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.25-7.20(m，4H)，7.16-7.13(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.92(br s，1H)，4.11-4.06(m，2H)，3.48-3.45(m，2H)，3.13(t，J＝6.5Hz，2H)，2.97-2.94(m，2H)并因微互变异构体而发出信号(约31％)：3.78-3.74(m)，3.59-3.55(m)，3.10-3.08(m)，3.05-3.01(m)；ESI MSm/z 341[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)＞99％(AUC)，tR＝13.9分钟。 
实施例3 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸4-氟苯乙酯[化合物00003] 
Figure BPA00001188096001711
用方法A所述方法进行1与4-氟苯乙基溴(0.6当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00003(0.084g，31％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.04(br s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.13(m，4H，)，7.08-7.04(m，1H)，7.00-6.94(m，2H)，6.92(br s，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.46-3.43(m，2H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，2.94-2.91(m，2H)并因微互变异构体而发出信号(约31％)：3.79-3.75(m)，3.55-3.52(m)，3.11-3.09(m)，3.01-2.98(m)；ESI MSm/z 359[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)95.3％(AUC)，tR＝13.7分钟。 
实施例4 
2-1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸3-甲氧苯乙酯[化合物00010] 
用方法A所述方法进行1与3-甲氧苯乙基溴(0.6当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00010(0.094g，33％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.04(br s，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，7.07-7.06(m，1H)，6.92(br s，1H)，6.83-6.75(m，3H)，4.10-4.06(m，2H)，3.80(s，3H)，3.48-3.45(m，2H)，3.13(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95-2.92(m，2H)并因微互变异构体而发出信号(约31％)：3.79-3.76(m)，3.59-3.55(m)，3.10-3.09(m)，3.02-2.99(m)；ESI MSm/z371[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)97.3％(AUC)，tR＝13.1分钟。 
实施例5 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸4-甲氧苯乙酯[化合物00002] 
Figure BPA00001188096001721
用方法A所述方法进行1与4-甲氧苯乙基溴(0.6当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00002(0.078g，28％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.03(br s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.16-7.13(m，3H)，7.08-7.05(m，1H)，6.92(br s，1H)，6.85-6.82(m，2H)，4.10-4.06(m，2H)，3.78(s，3H)，3.45-3.42(m，2H)，3.13(t，J＝6.5，2H)，2.91-2.88(m，2H)并因微互变异构体而发出信号(约31％)：3.78-3.76(m)，3.55-3.52(m)，3.11-3.09(m)，2.98-2.95(m)；ESI MSm/z 371[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)96.5％(AUC)，tR＝13.3分钟。 
实施例6 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸4-溴苯乙酯[化合物00004] 
用方法A所述方法进行1与4-溴苯乙基溴(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00004(0.245g，46％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.04(br s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.38(m，3H)，7.25-7.22(m，1H)，7.16-7.05(m，4H)，6.92(br s，1H)，4.10-4.06(m，2H)，3.46-3.42(m，2H)，3.14(t，J＝6.5Hz，2H)，2.93-2.90(m，2H)并因微互变异构体而发出信号(约32％)：3.78-3.74(m)，3.55-3.52(m)，3.11-3.09(m)，3.00-2.97(m)；ESI MSm/z 419[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)＞99％(AUC)，tR＝15.6分钟。 
实施例7 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸3-溴苯乙酯[化合物00007] 
用方法A所述方法进行1与2-溴苯乙基溴(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00007(0.329g，62％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.04(br s，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.34(m，3H)，7.24-7.20(m，1H)，7.18-7.13(m，3H)，7.07-7.06(m，1H)，6.93(br s，1H)，4.11-4.06(m，2H)，3.46-3.43(m，2H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，2.94-2.91(m，2H)并因微互变异构体而发出信号(约32％)：3.78-3.74(m)，3.55-3.52(m)，3.11-3.09(m)，3.01-2.98(m)；ESI MSm/z 419[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)＞99％(AUC)，tR＝15.5分钟。 
实施例8 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸3-甲基苯乙酯[化合物00020] 
Figure BPA00001188096001732
用方法A所述方法进行1与1-(2-溴代乙基)-3-甲基-苯(1.0当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00020(0.039g，22％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.03(br s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.06-7.02(m，3H)，6.92(br s，1H)，4.10-4.06(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.13(t，J＝7.0Hz，2H)Hz，2.93-2.90(m，2H)并因微互变异构体而发出信号(约32％)：3.79-3.75(m)，3.57-3.54(m)，3.11-3.09(m)，3.01-2.98(m)；ESI MSm/z 355[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)96.3％(AUC)，tR＝15.1分钟。 
实施例9 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸2-苯丙酯[化合物00006] 
Figure BPA00001188096001741
用方法A所述方法进行1与1-溴代-2-苯丙烷(1.2当量)的反应。反应过夜回流(55℃)，而不是在室温。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00006(0.022g，5％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.01(br s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33-7.20(m，6H)，7.15-7.12(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.88(br s，1H)，4.08-4.04(m，2H)，3.48-3.45(m，2H)，3.12-3.06(m，3H)，1.53(s，3H)并因微互变异构体而发出信号(约30％)3.75-3.71(m)，3.21-3.18(m)；ESI MSm/z 355[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)96.2％(AUC)，tR＝14.3分钟。 
实施例10 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基-二硫代氨基甲酸(6，7-二甲氧基-2-氧代-2H-色满-4-基)甲酯[化合物00023] 
用方法A所述方法进行1与4-(溴代甲基)-6，7-二甲氧香豆素(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为灰白色固体的产品00023(0.063g，11％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.15(br s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，6.85-6.84(m，1H)，6.33(s，1H)，4.70(s，2H)，4.13-4.09(m，2H)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)，3.17(t，J＝6.5Hz，2H)并因微互变异构体而发出信号(约 23％)：3.14-3.10(m)；ESI MSm/z 455[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)96.5％(AUC)，tR＝11.5分钟，平均温度＝175-177℃. 
实施例11 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸2-(1H-吲哚-3-基)乙酯[化合物00030] 
Figure BPA00001188096001751
用方法A所述方法进行1与3-(2-溴代乙基)吲哚(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为灰白色固体的产品00030(0.086g，18％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).7.98-7.93(m，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，6.89(s，1H)，4.05-4.02(m，2H)，3.53(t，J＝7.5Hz，2H)，3.13-3.07(m，4H)，并因微互变异构体而发出信号(约31％)：3.76-3.75(m)，3.68(t，J＝7.5Hz)，3.20(t，J＝7.5)；ESI MSm/z 380[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)＞99％(AUC)，tR＝12.4分钟，平均温度＝125-127℃. 
实施例12 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸(2-甲基喹啉-6-基)甲酯[化合物00038] 
Figure BPA00001188096001752
用方法A所述方法进行1与6-(溴代甲基)-2-甲基喹啉(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为灰白色固体的产品00038(0.079g，16％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.00-7.93(m，2H)7.71(s，1H)，7.63-7.55(m，3H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.20(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，6.98-6.95(m，2H)，4.66(s，2H)，4.10-4.06(m，2H)，3.12(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73(s，3H)，并因微互变异构体而发出信号(约27％)：3.79-3.78(m)，3.12-3.09(m)；ESI MS m/z 392[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)98.5％(AUC)，tR＝8.2分钟，平均温度＝72-75℃. 
实施例13 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸(3-甲基萘-2-基)甲酯[化合物00047] 
Figure BPA00001188096001761
用方法A所述方法进行1与2-溴代甲基-3-甲基-萘(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为灰白色固体的产品00047(0.097g，71％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).～(br s，1H)，7.87(br s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.94(m，2H)，4.64(s，2H)，4.10-4.06(m，2H)，3.13(t，J＝6.5Hz，2H)，2.50(s，3H)，并因微互变异构体而发出信号(约33％)：4.7(s)，3.77-3.76(m)，3.12-3.08(m)；ESI MSm/z 391[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)＞99％(AUC)，tR＝16.1分钟，平均温度＝129-131℃. 
实施例14 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸(6-溴代苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲酯[化合物00065] 
Figure BPA00001188096001762
用方法A所述方法进行1与5-溴代-6-溴代甲基-1，3-苯并二噁唑(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为无色油状的产品00065(0.368g，66％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).～(br s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，6.96(s，1H)，6.92(br s，1H)，5.94(s，2H)，4.58(s，2H)，4.09-4.05(m，2H)，3.12(t，J＝7.0Hz，2H)，并因微互变异构体而发出信号(约29％)： 4.68(s)，3.77-3.76(m)，3.11-3.08(m)；ESI MSm/z450[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)98.7％(AUC)，tR＝14.4分钟。 
实施例15 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸苯并[d]异噁唑基-3-基甲酯[化合物00052] 
Figure BPA00001188096001771
用方法A所述方法进行1与3-(溴代甲基)-1，2-苯异噁唑(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00052(0.304g，66％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).～(br s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，4.90(s，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，并因微互变异构体而发出信号(约20％)：5.10(s)，3.83-3.78(m)，3.12-3.10(m)；ESI MSm/z368[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)98.8％(AUC)，tR＝12.4分钟。 
实施例16 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸2-氯苯乙酯[化合物00021] 
Figure BPA00001188096001772
用方法A所述方法进行1与2-氯苯乙基溴(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00021(0.054g，11％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.02(br s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.24-7.13(m，4H)，7.08-7.04(m，1H)，6.95(br s，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.49-3.46(m，2H)，3.16-3.13(m，2H)，3.11-3.07(m，2H)，并因微互变异构体而发出信号(约30％)：3.80-3.76(m)，3.60-3.57(m)， 3.18-3.14(m)；ESI MSm/z375[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)97.4％(AUC)，tR＝16.0分钟。 
实施例17 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸4-甲基苯乙酯[化合物00009] 
Figure BPA00001188096001781
用方法A所述方法进行1与4-甲基苯乙基溴(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00009(0.225g，50％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.02(br s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.17-7.08(m，5H)，7.03(s，1H)，6.91(br s，1H)，4.08(m，2H)，3.45-3.42(m，2H)，3.11(t，J＝7.0Hz，2H)，2.93-2.90(m，2H)，并因微互变异构体而发出信号(约32％)：3.77-3.73(m)，3.56-3.53(m)，3.10-3.07(m)，3.00-2.97(m)；ESI MSm/z 355[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)95.3％(AUC)，tR＝16.1分钟。 
实施例18 
4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基硫代氨甲酰硫)甲基)-2-氧代-2H-色满-7-基醋酸酯[化合物00049] 
Figure BPA00001188096001782
用方法A所述方法进行1与7-乙酰氧基-4(溴代甲基)香豆素(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为灰白色固体的产品00049(0.130g，28％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.18(br s，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.09-7.06(m，2H)，7.01-7.00(m，1H)，6.49(s，1H)，4.66(s，2H)，4.11-4.08(m，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，2.34(s，3H)，并因微互变异构体而发出信号 (约21％)：4.71(s)，3.83-3.80(m)，3.12-3.10(m)；ESI MSm/z 453[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)95.6％(AUC)，tR＝11.5分钟，平均温度＝132-134℃. 
实施例19 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸3-氯苯乙酯[化合物00008] 
Figure BPA00001188096001791
用方法A所述方法进行1与1-(2-溴代乙基)-3-氯代苯(1.2当量)的反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00008(0.290g，61％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.04(br s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.18(m，4H)，7.16-7.11(m，2H)，7.08-7.06(m，1H)，6.93(br s，1H)4.12-4.07(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.14(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95-2.92(m，2H)，并因微互变异构体而发出信号(约34％)：3.79-3.75(m)，3.56-3.53(m)，3.13-3.09(m)，3.02-2.99(m)；ESI MSm/z 375[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)97.5％(AUC)，tR＝15.4分钟。 
实施例20 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基-二硫代氨基甲酸2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)乙酯(6，图解2)[化合物00053] 
图解2. 
在30分钟内将硼氢化钠(18mmol，12当量)加入三氟醚乙酸(0.19mL，1.38mmol)。之后在30分钟内将含2-溴代-1-(2，3-二氢-1，4-苯二噁英-6-基)-1-乙酮的CH2Cl2溶液4加入混合液中。加入4完成后，反应在室温下搅拌过夜。此后，用H2O(75mL)稀释反应混合液，在冰/水浴上冷却，加入NaOH珠，将pH值调整到12。将水层分离并用CH2Cl2(3x 50mL)提取。用盐水冲洗结合的有机溶液，在无水Na2SO4上干燥，再浓缩，得 到粗产物，经色谱法(硅，己烷-乙酸乙酯)提纯，得到为黄色油状5(55mg，15％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.67-6.65(m，1H)，4.23(s，4H)，3.50(t，J＝8.0Hz，2H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)。 
方法A后，色胺1与5偶合，得到产品6(00053，40mg，54％产率)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.04(br s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.91(br s，1H)，6.78-6.68(m，3H)，4.25-4.22(m，4H)，4.09-4.05(m，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.13(t，J＝6.5Hz，2H)，2.86-2.83(m.2H)，并因微互变异构体而发出信号(约31％)：3.77-3.76(m)，3.52-3.50(m)，3.12-3.09(m)，2.93-2.91(m)；ESI MS m/z 399[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)97.9％(AUC)，tR＝13.1分钟。 
实施例21 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲酯[化合物00050](图解4) 
图解4. 
Figure BPA00001188096001801
0℃温度下将胡椒醇(1.25mmol，1当量)溶解在无水CH2Cl2(10mL)中，加入三氟乙酸酐(1.38mmol，1.1当量)，搅拌反应混合液1小时，浓缩到约3mL。然后按照一般性方法A用1处理此物质。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到产品00050(0.103g，88％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).8.03(br s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，7.04-7.03(m，1H)，6.92-6.82(m，2H)，6.75-6.74(m，1H)，6.68-6.67 (m，1H)，5.92(s，2H)，4.40(s，2H)，4.09-4.06(m，2H)，3.12(t，J＝6.5Hz，2H)，并因微互变异构体而发出信号(约31％)：5.94(s)，4.52(m)，3.77-3.76(m)，3.11-3.08(m)；ESI MSm/z 371[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)＞99％(AUC)，tR＝12.6分钟。 
实施例22 
方法B：吲哚基团被其它环状结构替换的Brassinin家族二硫代氨基甲酸酯的合成(图解5) 
图解5.5步合成目标产物的一般步骤 
先后分别将三乙胺(1.1当量)和二硫化碳(1.1当量)加入在冰/水浴上冷却的含胺12(图解5，1.0当量)的无水CH2Cl2(10mL)中。在0℃温度下搅拌溶液30分钟。之后向其中加入甲基碘(1.2当量)，让反应温暖到室温并搅拌过夜。之后将反应混合液倒入1M H2SO4，用乙酸乙酯(3×10mL)提取。用盐水冲洗结合的有机溶液，在无水Na2SO4上干燥，浓缩，得到原料13，用色谱法将其提纯(硅，乙酸乙酯/己烷)。通过1H核磁共振波谱法观察，大部分二硫代氨基甲酸酯以互变异构体(25％至35％)形式存在，并列出了光谱数据。 
实施例23 
3-氯苯乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00014] 
Figure BPA00001188096001822
根据EP 656351(1995)中所述方法合成化合物00014。简要而言，2-(3-氯代苯基)乙胺(1当量)用作如方法A所述的胺12(图解5)。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00014(0.220g，69％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).7.27-7.21(m，3H)，7.10(d，J＝7.0Hz，1H)，6.93(br s，1H)，4.00-3.96(m，2H)，2.96(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(s，3H)，并因微互变异构体而发出信号(约28％)：3.70-3.69(m)，2.69(s)；ESI MS m/z 246[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)98.2％(AUC)，tR＝12.0分钟。 
实施例24 
2-(吡啶-4-基)乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00069] 
Figure BPA00001188096001831
4-(2-氨基乙基)吡啶(1当量)用作如方法B中所述的胺12(图解5)。除一般方法外，用1M NaOH中和酸性水层，并用乙酸乙酯(3×30mL)提取。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为灰白色固体的产品00069(0.093g，26％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).～～～(m，2H)，7.15(d，J＝5.5Hz，2H)，7.02(br s，1H)，4.04-4.01(m，2H)，3.00(t，J＝7.0Hz，2H)，2.64(s，3H)；ESI MSm/z213[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)98.6％(AUC)，tR＝9.6分钟，平均温度＝94-96℃. 
实施例25 
2，4-二甲基苯乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00066] 
Figure BPA00001188096001832
2，4-二甲基苯乙胺(1当量)用作如方法B所述的胺12(图解5)。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00066(0.161g，52％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).～(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03-6.87(m，3H)，3.99-3.93(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.60(s，3H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)；ESI MSm/z 240[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)97.5％(AUC)，tR＝12.9分钟。 
实施例26 
方法C：二硫代氨基甲酸酯电子等排体当量的合成(图解9) 
图解9. 
Figure BPA00001188096001841
向在冰/水浴中冷却的含23(如噻唑-2-硫醇，1.0当量，R＝H，n＝1)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入NaH(1.1当量，除非另有说明)，并在0℃下搅拌溶液2小时。之后向溶液中加入溴25(1.2当量)，让反应温暖至室温并搅拌过夜。向反应混合液中加入几滴H2O进行淬火，浓缩。将残渣加入乙酸乙酯中，用盐水冲洗，在无水Na2SO4上干燥，浓缩。用色谱法(硅)纯化残渣，得到所需产品。 
实施例27 
3-苄基噁唑烷-2-硫酮[化合物00081] 
Figure BPA00001188096001842
化合物00081之前经Baba等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1986，59(1)，341-343；b)和Y.Nagao等，Chem.Pharma.Bull.，Jpn.，1988，36(11)，4293-4300)描述。其合成是按方法C所述方法，用NaH(3.0当量，而不是1.1当量)处理2-硫代四氢-1，3-噁唑基获得的。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为无色油状的产品00081(0.198g，53％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).7.38-7.36(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，4.35(t，J＝9.0Hz，2H)，4.26(s，2H)，3.90(t，J＝9.0Hz，2H)；ESI MSm/z194[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)96.2％(AUC)，tR＝7.8分钟。 
实施例28 
3-苄基-1，3-噻嗪烷-2-硫酮[化合物00077] 
Figure BPA00001188096001843
化合物0077的合成按照W.Hanefeld，Archiv der Pharmazie，1977，310(5)，409-417；b)W.Hanefeld等，J.Heterocycl.Chem.1997，34(5)，1621-1624)所述方法进行。简要而言，按方法C所述方法，用1.5当量的NaH(而不是1.1当量)处理1，3-噻嗪烷-2-四氢炔诺酮。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到产品00077(0.020g，6％)：1H核磁共振波谱法(300MHz，CDCl3).7.34-7.22(m，5H)，4.23(s，2H)，3.77(t，J＝5.7Hz，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，1.95-1.88(m，2H)；ESI MSm/z 224[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)98.5％(AUC)，tR＝7.9分钟。 
实施例29 
3-苄基-2-硫酮噻唑烷-4-酮[化合物00079] 
化合物00079的合成根据A.Martinez等，J.Med.Chem.，2005，48(23)，7103-7112；和M.Pulici等，Tetrahedron Lett.，2005，46，2387-2391)所述方法进行。简要而言，罗丹宁(1.0当量)被用作如方法C中所述的起始物质23。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到产品00079(0.191g，57％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).7.34-7.30(m，5H)，4.59(s，2H)，3.99(s，2H)；ESI MSm/z224[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)＞99％(AUC)，tR＝10.0分钟。 
实施例30 
3-(萘-2-甲基)-2-硫酮噻唑烷-4-酮[化合物00830] 
Figure BPA00001188096001852
罗丹宁(1.0当量)按方法C所述与2-(溴代甲基)萘(1.5当量)反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00830(0.093g，30％)：1H核磁共振波谱法(500MHz， CDCl3).7.86-7.81(m，4H)，7.50-7.46(m，3H)，4.76(s，2H)，4.00(s，2H)；ESI MSm/z274[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)95.8％(AUC)，tR＝8.5分钟，平均温度＝120-123℃. 
实施例31 
3-(萘-2-甲基)噁唑烷-2-硫酮[化合物00786] 
Figure BPA00001188096001861
2-硫代四氢-1，3-噁唑基按方法C所述与2-(溴代甲基)萘(1.5当量)反应。用快速色谱法(硅，梯度为12％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油状的产品00786(0.292g，61％)：1H核磁共振波谱法(500MHz，CDCl3).7.82-7.79(m，4H)，7.50-7.45(m，3H)，4.42(s，2H)，4.37(t，J＝9.5Hz，2H)，3.92(t，J＝9.5Hz，2H)；ESI MSm/z244[M+H]+，高效液相色谱法(方法1)95.9％(AUC)，tR＝8.5分钟，平均温度＝120-123℃. 
实施例32 
2-甲基-3-(萘-2-基甲硫基)-1，2-二氢-1，2，4-三嗪-5，6-二酮[化合物00682] 
Figure BPA00001188096001862
  条目   称重   产率   条件
  1   1.00g   1.10g(58％)   K2CO3，DMF，50℃，3小时，
实施例33 
2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基二硫代氨基甲酸萘-2-甲酯[化合物00060] 
Figure BPA00001188096001871
Figure BPA00001188096001872
实施例34 
2-(苯并[d]异噁唑基-3-基)乙基二硫代氨基甲酸萘-2-甲酯[化合物00058] 
Figure BPA00001188096001873
Figure BPA00001188096001874
Figure BPA00001188096001881
实施例35 
2-(5，7-二氯-1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00042] 
Figure BPA00001188096001882
Figure BPA00001188096001891
实施例36 
2-(4，6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00043] 
Figure BPA00001188096001902
实施例37 
2-(4，5，6-三氟醚-1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00045] 
Figure BPA00001188096001903
Figure BPA00001188096001911
实施例38 
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00039]及2-(5- 
硝基-1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00040] 
Figure BPA00001188096001912
Figure BPA00001188096001921
实施例39 
2-(4，6-双丙烯酰胺(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00044] 
Figure BPA00001188096001922
Figure BPA00001188096001931
实施例40 
2-(1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸苯并[b]噻吩-3-甲酯[化合物00054] 
Figure BPA00001188096001932
Figure BPA00001188096001933
Figure BPA00001188096001941
实施例41 
2-羟基-N-苯乙基硫代苯甲酰胺[化合物00634] 
Figure BPA00001188096001942
Figure BPA00001188096001943
实施例42 
3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-硫酮噻唑烷-4-酮[化合物00078] 
Figure BPA00001188096001951
Figure BPA00001188096001952
实施例43 
2-(硫代色满-3-基)乙基二硫代氨基甲酸萘-2-甲酯[化合物00064] 
Figure BPA00001188096001953
实施例44 
N-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-(2-硫代-2，3-二氢噻唑-4-基)乙酰胺[化合物00561] 
Figure BPA00001188096001954
Figure BPA00001188096001955
实施例45 
N-苄基-2-羟基苯甲酰胺[化合物00656] 
Figure BPA00001188096001962
Figure BPA00001188096001963
实施例46 
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺[化合物00644] 
Figure BPA00001188096001972
实施例47 
N-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺[化合物00672] 
Figure BPA00001188096001981
Figure BPA00001188096001982
实施例48 
N-(萘-2-甲基)-2-(2-硫代-2，3-二氢噻唑-4-基)乙酰胺[化合物00701] 
Figure BPA00001188096001983
实施例49 
6-(1H-吲哚-3-基)己基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00027] 
Figure BPA00001188096001984
Figure BPA00001188096001985
Figure BPA00001188096001991
实施例50 
1-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00028] 
Figure BPA00001188096001992
Figure BPA00001188096001993
实施例51 
2-(5-氯代-1H-吲哚-3-基)乙基二硫代氨基甲酸甲酯[化合物00032] 
Figure BPA00001188096001995
Figure BPA00001188096002001
实施例52 
2-(苯并呋喃-3-基)乙基二硫代氨基甲酸萘2-甲酯[化合物00057] 
Figure BPA00001188096002003
实施例53 
N-(2-氨基苯基)-3-苯基丙酰胺[化合物00581] 
Figure BPA00001188096002004
Figure BPA00001188096002005
Figure BPA00001188096002011
实施例54 
N-(2-氨基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺[化合物00588] 
Figure BPA00001188096002013
实施例55 
N-(2-氨基苯基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺[化合物00739] 
Figure BPA00001188096002014
Figure BPA00001188096002015
Figure BPA00001188096002021
实施例56 
N-羟基-2-(萘-2-基)乙酰胺[化合物00827] 
Figure BPA00001188096002022
Figure BPA00001188096002023
实施例57 
5-((1H-吲哚-3-基)甲基)喹啉-8-醇[化合物00655] 
Figure BPA00001188096002024
Figure BPA00001188096002025
实施例58 
5-苄基喹啉-8-醇[化合物00664] 
Figure BPA00001188096002031
Figure BPA00001188096002032
实施例59 
羟胺化合物的一般合成方法 
将乙醇(1.0当量)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.1当量)和三苯基膦(1.1当量)溶解在二氯甲烷(6mL)中。一边搅拌一边向溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.1当量)，反应混合液在室温搅拌过夜。用二氯甲烷 (20mL)稀释反应混合液。用10％NaOH(2x 15mL)、水(2x 15mL)及盐水(15mL)冲洗结合的二氯甲烷。在减压状态下去除溶剂，粗产物用于下一步骤。将粗产物溶解在乙醇(8mL)，再加入一水联胺(2.0当量)。回流反应2小时，再过滤。在减压下去除乙醇。在硅胶上用快速柱色谱法纯化粗产物。 
以下化合物(表A)是大致根据前述实施例并对起始物质做适当取代而编制成的： 
表A 
Figure BPA00001188096002041
表A 
表A 
Figure BPA00001188096002061
表A 
Figure BPA00001188096002071
表A 
Figure BPA00001188096002081
表A 
Figure BPA00001188096002091
表A 
Figure BPA00001188096002101
表A 
Figure BPA00001188096002111
表A 
Figure BPA00001188096002121
表A 
Figure BPA00001188096002131
表A 
Figure BPA00001188096002141
实施例60 
双丙烯酰胺(羟胺)化合物的一般合成方法 
将乙醇(1.0当量)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.2当量)和三苯基膦(2.2当量)溶解在二氯甲烷(6mL)中。一边搅拌一边向溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(2.2当量)，反应混合液在室温搅拌过夜。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合液。用10％NaOH(2x 15mL)、水(2x 15mL)及盐水(15mL)冲洗结合的二氯甲烷。在减压状态下去除溶剂，粗产物用于下一步骤。将粗产物溶解在乙醇(8mL)中，加入一水联胺(4.0当量)。回流反应2小时，过滤。在减压下去除乙醇。在硅胶上用快速柱状色谱法纯化粗产物。 
以下化合物(表B)是大致根据前述实施例并对起始物质做适当取代而编制成的： 
表B 
Figure BPA00001188096002151
实施例61 
O-(1-(3-硝基苯基)丁-3-烯基)羟胺的合成 
将3-硝基苯甲醛(296mg，1.96mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中，并冷却到-78℃。逐滴加入烯丙基溴化镁(丁基醚中1M，2.4mL，2.35mmol)，在-78℃下搅拌反应混合液1小时。之后用饱和氯化铵(5mL)淬火，并用乙酸乙酯提取(2x 30mL)。将结合有机层在Na2SO4上干燥，浓缩。使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，在硅胶上用快速柱状色谱法纯化粗产物，得到所需的黄色油状产品，该产品用于下一步骤。将1-(3-硝基苯基)-3- 丁烯-1-醇(139mg，0.720)、N-羟基酞酰亚胺(129mg，0.792mmol)及三苯基膦(208mg，0.792mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中。一边搅拌一边向溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)((0.13mL，0.792mmol))，反应混合液在室温搅拌过夜。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合液。用10％NaOH(2x 15mL)、水(2x 15mL)及盐水(15mL)冲洗结合的二氯甲烷。在减压下去除溶剂，粗产物用于下一步骤。将粗产物溶解在乙醇(6mL)中，加入一水联胺(0.16mL，3.22mmol)。回流反应2小时，过滤。在减压下去除乙醇。使用20％-35％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，在硅胶上用快速柱状色谱法纯化粗产物，得到所需的无色油油状产品。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)2.38-2.43(m，1H)，2.53-2.59(m，1H)，4.67(t，1H，J＝6.8Hz)，5.00-5.04(m，2H)，5.35(br s，2H)，5.67-5.74(m，2H)，7.49-7.53(m，1H)，7.62(d，1H，J＝7.6Hz)，8.11-8.16(m，2H). 
实施例62 
N-Boc-吲哚-3-甲醇的合成 
向含吲哚-3-甲醇(250mg，1.70mmol)和(Boc)2O(371mg，1.70mmol)的二氯甲烷(6mL)中加入三乙胺(0.47mL，3.40mmol)，之后加入4-二甲基氨基吡啶(21mg，0.170mmol)。室温搅拌反应混合液1小时，再倒入水中。T分离二氯甲烷层，在Na2SO4上干燥，浓缩。使用20％-30％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，在硅胶上用快速柱状色谱法纯化粗产物，得到受Boc保护的固体形式吲哚(60mg，0.243mmol，15％)。1H核磁共振波谱法(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)1.66(s，9H)，1.84(br s，1H)，4.82(s，2H)，7.22-7.36(m，2H)，7.57(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝0.6，7.5Hz)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz). 
实施例63 
O-((1H-吲哚-3-基)甲基)盐酸羟胺的合成 
将N-Boc-吲哚-3-甲醇(120mg，0.486mmol)、N-羟基酞酰亚胺(87mg，0.534mmol)及三苯基膦(140mg，0.534mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中。一边搅拌一边向溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.08mL，0.534mmol)，反应混合液在室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合液(20 mL)。用10％NaOH(2x 15mL)、水(2x 15mL)及盐水(15mL)冲洗结合的二氯甲烷。在减压状态下去除溶剂，粗产物用于下一步骤。将粗产物溶解在乙醇(5mL)中，再加入一水联胺(0.07mL，1.42mmol)。回流反应2小时，过滤。在减压下去除乙醇。使用20％-35％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，在硅胶上用快速柱状色谱法纯化粗产物，得到所需的无色油油状产物。将产物溶解在二噁烷(1mL)中，再加入氯化氢(二噁烷中4M，2mL)。在室温下搅拌反应20小时，浓缩。粗产物用20％乙酸乙酯/己烷研磨，干燥，得到最终产品盐酸盐(经两个步骤，34mg，0.171，35％)。1H核磁共振波谱法(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)3.62(s，2H)，7.27-7.36(m，2H)，7.67-7.69(m，1H)，7.87(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)。 
实施例64 
磺酰胺的合成方法 
向含O-(3-硝基苄基)羟胺(1.0当量)的二氯甲烷(2mL)中先后加入吡啶(2.0当量)及磺酰氯(1.2当量)。室温搅拌反应混合液18小时，然后倒入水(5mL)中。水层用二氯甲烷(2x 15mL)提取。将结合的有机层浓缩，并使用10％-27％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，在硅胶上经快速柱色谱法提纯粗产物。 
以下化合物(表C)是大致根据前述实施例并对起始物质做适当取代而编制成的： 
表C 
Figure BPA00001188096002171
Figure BPA00001188096002181
实施例65 
(3-(氨氧基甲基)苯基)甲胺的合成 
3-氰基苄醇(308mg，2.32mmol)、N-羟基酞酰亚胺(416mg，2.55mmol)及三苯基膦(668mg，2.55mmol)溶解在四氢呋喃(8mL)中。一边搅拌一边向溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.40mL，2.55mmol)，室温搅拌反应混合液2小时。将反应混合物过滤，残渣用四氢呋喃(4mL)冲洗，在高度真空下干燥。将粗产物(1.24g，4.46mmol)溶解在乙醇(8mL)中，再加入一水联胺(0.43mL，8.92mmol)。回流反应2小时，过滤。在减压下去除乙醇，残渣悬浮在***中。用3％Na2CO3(2x 10mL)、盐水(10mL)冲洗***层，浓缩。粗产物(830mg、5。61mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)并冷却到0℃。逐滴加入氢化铝锂(在四氢呋喃中1M，11.2mL，11.2mmol)，室温下搅拌反应过夜。然后用甲醇(10mL)及水(2mL)淬火。混合液再搅拌30分钟。将盐过滤掉，在真空中蒸发溶剂，将其去除。使用20％甲醇/二氯甲烷作为洗提剂，通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到所需的白色固体状产品(经3个步骤，59mg，0.388mmol，17％)1H核磁共振波谱法(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)4.07(s，2H)，4.63(s，2H)，5.18(s，4H)，7.36-7.44(m，4H). 
实施例66 
铃木反应的一般步骤 
向含卤素取代的苯甲醇(1.5mmol)、芳基硼酸(1.5当量)及碳酸钠(2.0当量)的二甲醚/水(6mL/3mL)的除气溶液中加入Pd(PPh3)4(2mol％)。将混合液加热到至85℃，直到根据薄层色谱法显示，反应完成。让混合液冷却至室温，然后在乙酸乙酯与水之间分层。分离该层，用乙酸乙酯(2x20mL)提取水层，用水(10mL)、盐水(10mL)冲洗结合的有机层，然后在硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂，用硅胶快速柱色谱法纯化粗产物。 
以下化合物(表D)是大致根据前述实施例并对起始物质做适当取代而编制成的： 
表D 
Figure BPA00001188096002191
表D 
Figure BPA00001188096002201
表D 
实施例67 
(3-(苯基氨基)苯基)甲醇的合成 
向含消旋BINAP(67mg，0.107mmol)的甲苯(6mL)中加入醋酸钯(II)(36mg，0.054mmol)，室温搅拌10分钟。加入3-溴代苯甲醇(200mg，1.07mmol)及苯胺(149mg，1.60mmol)并搅拌5分钟，然后再加入碳酸铯(522mg，1.60mmol)并搅拌5分钟.之后在90℃温度下加热混合液16小时，用醚(含有1％三乙胺)稀释，再过滤。在减压下去除溶剂，使用15-30％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，用硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到所需的黄色油状产物(67mg，0.337mmol，32％)。1H核磁共振波谱法(CDCl3， 400MHz)：δ(ppm)1.74(br s，1H)，4.61(s，2H)，5.72(br s，1H)，6.87-7.07(m，6H)，7.21-7.28(m，3H). 
实施例68 
3-(.氮氧基甲基)-N-苯基苯胺 
将(3-(苯基氨基)苯基)甲醇(67mg、0。337mmol)、N-羟基酞酰亚胺(66mg，0.404mmol)及三苯基膦(106mg，0.404mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中。一边搅拌一边向溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.07mL，0.404mmol)，室温搅拌反应混合液2小时。在减压下蒸发四氢呋喃，将残渣溶解在二氯甲烷(20mL)中。用10％NaOH(2x 15mL)、水(2x 15mL)及盐水(15mL)冲洗二氯甲烷溶液。在减压状态下去除溶剂，粗产物用于下一步骤。将粗产物(267mg，0.778mmol)溶解在乙醇(4mL)中，再加入一水联胺(0.08mL，1.56mmol)。回流反应2小时，过滤。在减压下去除乙醇。用20％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，在硅胶上用快速柱状色谱法纯化粗产物，得到所需的白色固体状产物(经2步步骤，50mg，0.234mmol，69％)。1H核磁共振波谱法(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)4.65(s，2H)，5.41(br s，2H)，5.74(br s，1H)，6.90-7.09(m，5H)，7.22-7.30(m，4H). 
实施例69 
2-(氨氧基)-2-苯基乙醇的合成 
2-氨氧基-2-苯基醋酸甲基(35mg，0.193mmol)溶解在醚(3mL)中，在0℃温度下加入氢化铝锂(四氢呋喃中1M，0.39mL，0.387mmol)。让混合液在2小时内温暖到室温，然后用水(0.3mL)及10％NaOH(0.3mL)及另外的水(1mL)淬火。用乙酸乙酯提取产物，用盐水冲洗有机相，干燥并蒸发水分。使用48％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，用硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到所需的无色油状醇(15mg，0.098mmol，51％)。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)2.38(br s，1H)，2.82(br s，2H)，3.62-3.67(dd，1H，J＝8，11.2Hz)，3.73-3.76(dd，1H，J＝3.6，11.6Hz)，4.79-4.82(dd，1H，J＝3.2，8Hz)，7.25-7.36(m，5H). 
实施例70 
4-(氨氧基)-4-苯基丁-1-醇的合成 
将甲基4-(氨氧基)-4-苯基丁酸乙酯(45mg，0.215mmol)溶解在醚(3mL)中，在0℃下加入氢化铝锂(四氢呋喃中1M，0.4mL，0.431mmol)。让混合液在2小时内温暖到室温，然后用水(0.3mL)及10％NaOH(0.3mL)及另外的水(1mL)淬火。用乙酸乙酯提取产物，用盐水冲洗有机相，干燥并蒸发水分。使用48％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，用硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到所需的无色油状醇(18mg，0.099mmol，46％)。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)1.62-1.68(m，2H)，1.80-1.87(m，2H)，2.68(br s，2H)，3.62-3.67(m，2H)，4.68-4.72(m，1H)，7.24-7.33(m，5H). 
实施例71 
(S)-3-(氨氧基)-3-苯基-1-丙醇的合成 
将含TBS保护的(R)-1-苯基-1-氨氧基-3-丙醇(1199mg，0.708mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液冷却至0℃。逐滴加入TBAF(四氢呋喃中1M，1.4mL，1.42mmol)。室温搅拌反应混合液1小时，浓缩。将残余液溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用3％碳酸钠(10mL)冲洗，在硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂，使用25％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂，用硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到所需的无色油状醇(75mg，0.449mmol，63％)。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)1.82-1.88(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，2.28(br s，1H)，3.69-3.77(m，2H)，4.70-4.73(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，5.27(br s，2H)，7.27-7.38(m，5H). 
实施例72 
芳基羟胺化合物的一般合成方法 
在含N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1当量)、CuCl(1当量)、新鲜激活的 
Figure BPA00001188096002231
分子筛(500mg)及1-萘硼酸(2当量)的20mL药瓶中。加入1，2-二氯乙烷溶剂(5mL)，之后加入吡啶(1.1当量)，产生淡棕色混悬液。松松地盖上盖子，使得反应与大气相通。反应进展之后进行薄层色谱法，并在48小时内完成。随着反应继续，反应混合液变绿。将反应产物吸收到SiO2，在减压下去除溶剂。反应混合液色谱法(先己烷，之后二氯甲烷)得到淡褐色液体状产物。向酞酰亚胺保护的羟基胺及乙醇溶液中室温下逐滴加入水 合肼(2当量)。在50℃下让反应进行1小时。将溶液过滤，去除白色沉淀，并在减压下浓缩。向浓缩混合液中加入***，将生成的溶液过滤并干燥，得到纯产品。 
以下化合物(表E)是大致根据前述实施例并对起始物质做适当取代而编制成的： 
表E 
Figure BPA00001188096002241
实施例73 
2-(苯甲氧)-1-苯基乙醇的合成 
用氮冲洗苯甲氧乙醛(350mg，2.33mmol)及四氢呋喃(10mL)溶液，并冷却到0℃，逐滴加入溴化苯镁(2.6mL，2.6mmol，四氢呋喃中1M)。室温再搅拌产生的溶液12小时。反应完成后，将反应混合液搅拌到0℃，逐滴加入1mL水。在真空中浓缩混合液，用二氯甲烷稀释，再分别用NaHCO3溶液、水及盐水冲洗。用Na2SO4干燥有机层，浓缩。使用己烷及乙酸乙酯(10∶1)作为洗提剂，用柱色谱法纯化粗产物。获得无色油状纯产物，产率为83％。1H核磁共振波谱法(二甲亚砜-d6，400MHz)：3.36-3.50(m，2H)，4.65(s，2H)，4.69-4.73(m，1H)，5.37(d，1H，J＝4.4Hz)，5.20-5.33(m，1H)，7.18-7.32(m，10H). 
实施例74 
1，3-二苯基-1-丙醇的合成 
用氮冲洗氢化肉桂醛(540mg，4.0mmol)及四氢呋喃溶液，并冷却到0℃，逐滴加入溴化苯镁(4.4mL，四氢呋喃中1M)。室温下再搅拌产生的溶液12小时。反应完成后，将反应混合液冷却至0℃，逐滴加入1mL水。在真空中浓缩混合液，用二氯甲烷稀释，再分别用NaHCO3溶液、水及盐水冲洗。用Na2SO4干燥有机层，浓缩。使用己烷及乙酸乙酯(10∶1)作为洗提剂，用柱色谱法纯化粗产物。获得浅黄色油状产物，产率为58％。 1H核磁共振波谱法(二甲亚砜-d6，400MHz)：1.80-1.87(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，4.46-4-51(m，1H)，5.24(d，1H，J＝4.8Hz)，7.09-7.14(m，3H)，7.16-7.25(m，3H)7.27-7.31(m，4H). 
实施例75 
3-环己基-1-苯基-1-丙醇的合成 
在-78℃及氮气下，向搅拌的CuI及四氢呋喃(5mL)中加入环己基甲基溴化镁(7.2mL，3.6mmol，四氢呋喃中0.5M)。让混合液再搅拌10分钟，加入溶解在1mL四氢呋喃的氧化苯乙烯(360.5mg，3mmol)。将产生的混合液室温搅拌过夜。反应结束后，加入5mL水。在真空中浓缩混合液，用二氯甲烷稀释，中分别用NaHCO3溶液、水及盐水冲洗。用Na2SO4 干燥有机层，浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1∶10)经柱色谱法纯化粗混合液，得到所需的无色液体状产物，产率为17％。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：0.71-0.90(m，2H)，1.08-1.34(m，6H)，1.60-1.82(m，7H)，1.90(br.s，1H)，4.58-5.59(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)7.23-7.28(m，4H). 
实施例76 
2-羟基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成 
向含2-氨基-1-苯基乙醇(685mg，5.0mmol)的二氯甲烷(20mL)的溶液中，先后加入三乙胺(1.04mL，7.5mmol)和二-叔-丁基碳酸氢盐(1.14mL，5.0mmol)。室温搅拌反应混合液过夜，然后加入饱和的氯化铵溶液。将这些相分离，用二氯甲烷(2x 30mL)提取水层。在硫酸钠上干燥结合的有机层、过滤、浓缩。使用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗提剂，用柱色谱法纯化产物，得到所需的白色固体状产物，产率为83％。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：1.45(s，9H)；3.0(s，1H)，3.27-3.47(m，2H)，4.84(m，1H)，4.91(br.s、1H)、7。28-7。37(m、5H)。 
实施例77 
2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成 
向含2-羟基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(878.0mg，3.6mmo)、N-羟基酞酰亚胺(664.2mg，4.06mmol)及三苯基膦(1067.6mg，4.06mmol)的四氢呋喃(16mL)中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.66mL，4.06mmol，占甲苯重量的40％)。让溶液在50℃下搅拌12小时。反应结束后加入水(5mL)。用二氯甲烷提取有机层，然后在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩后，使用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗提剂，用硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到所需的灰白色固体状产物，产率为69％。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：1.42(s，9H)；3.52-3.68(m，2H)，5.25-5.50(m，1H)，5.56(br.s，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.41-7.59(m，2H)，7.72-7.82(m，4H). 
实施例78 
2-(2-氨基-1-苯基乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮的合成 
向含2-氨氧基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(554.4mg，2.2mmol)的二氯甲烷(5ml)中加入三氟醚乙酸(2ml)。室温搅拌混合液1小时，在减压下 浓缩，得到所需的无色油状粗产物。使用甲醇/二氯甲烷(10∶90)作为洗提剂，用柱色谱法纯化粗产物，得到无色油状产物，产率为72％。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：3.40-3.51(m，1H)；3.57-3.66(m，1H)；5.50-5.52(m，1H)，7.32-7.45(m，3H)，7.46-7.51(m，2H)，7.57-7.62(m，4H).8。61(br、s、2H)。 
实施例79 
N-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧基)-2-苯乙基)乙酰胺的合成 
向含2-氨基-1-苯基乙醇(400.0mg，1.41mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入NaHCO3(238mg，2.83mmol)并冷却到0℃。加入乙酰氯(0.11mL，1.56mmol)，室温搅拌反应混合液4小时。加压下去除四氢呋喃，向剩余溶液中加入5mL水。用二氯甲烷(3x 10mL)提取水层。在硫酸钠上干燥结合的有机层、过滤、浓缩。使用乙酸乙酯作为洗提剂，用柱色谱法纯化粗产物，得到无色油状产物，产率为71％。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：2.06(s，3H)；3.63-3.68(m，1H)；3.82-3.88(m，1H)，5.17-5.20(m，1H)，6.82(br，s，1H)，7.15-7.42(m，3H)，7.45-7.50(m，2H)，7.67-7.91(m，4H). 
实施例80 
N-(2-(氨氧基)-2-苯乙基)乙酰胺的合成 
向N-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧基)-2-苯乙基)乙酰胺(83mg，0.25mmol)及乙醇(3mL)溶液中逐滴加入甲基联胺(0.25mL，乙醇中1M溶液)。让反应在室温下进行1小时。将反应过滤，去除白色沉淀，浓缩。加入***，过滤所得溶液，在真空中干燥，得到所需的白色固体状产物，产率为51％。1H核磁共振波谱法(二甲亚砜，400MHz)：1.75(s，3H)；3.22-3.32(m，1H)，4.43-4.62(m，1H)，5.89(br，s，2H)，7.03-7.25(m，3H)，7.26-7.34(m，2H)，7.89(br，s，1H). 
实施例81 
3-羟基-3-苯丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成 
向含3-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇(495mg，3mmol)的二氯甲烷(8mL)中加入三乙胺(0.62mL，4.5mmol)，之后再加入二-叔-丁基碳酸氢盐(0.68mL，3mmol)。室温搅拌反应混合液过夜，然后加入饱和氯化铵溶液。将这些相分离，用二氯甲烷(2x 30mL)提取水层。在硫酸钠上干燥结合的有机层、过滤、浓缩，使用乙酸乙酯/己烷(1∶5)作为洗提剂用柱色谱法纯化，得到无色油状产物，产率为67％。1H核磁共振波谱法(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.86-2.02(m，2H)，2.86(s，3H)，3.08(br，s，1H)，3.86(br，s，1H)，4.59(d，1H，J＝7.7Hz)，7.35-7.23(m，5H). 
实施例82 
3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧基)-3-苯丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成 
向含2-羟基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯785.0mg，3.0mmol)、N-羟基酞酰亚胺(579.0mg，3.55mmol)及三苯基膦(930.1mg，3.55mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.50mL，3.55mmol，占甲苯重量40％)。让溶液在50℃下搅拌12小时。反应结束后加入水(5mL)。用二氯甲烷提取有机层，并在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩后，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗提剂，采用硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到所需的灰白色固体状产物，产率69％。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：1.38(s，9H)；1.98-2.2(m，1H)，2.30-2.42(m，1H)，2.85(s，3H)，3.25-3.44(m，2H)，5.25-5.32(m，1H)，7.22-7.35(m，3H)，7.38-7.47(m，2H)，7.55-7.72(m，4H). 
实施例83 
3-(氨氧基)-N-甲基-3-苯丙烷-1-氯化铵的合成 
室温下向3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧基)-3-苯丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(410mg，lmmol)及乙醇(3mL)溶液中逐滴加入水合肼(3mL，乙醇中1M溶液)。让反应进行1小时。将溶液过滤，去除白色沉淀，浓缩。加入***，过滤所得溶液，然后在真空中干燥。将所得溶液溶解在2mL二噁烷，并逐滴加入氯化氢溶液(2mL，二噁烷中4M)。让所得溶液室温 搅拌24小时。过滤收集白色沉淀，在真空中干燥，得到所需产品，总产率为83％。1H核磁共振波谱法(CDCl3，400MHz)：2.0-2.10(m，1H)，2.14-2.32(m，1H)，2.46(s，3H)，2.64-3.00(m，2H)，5.20-5.33(m，1H)，7.31-7.48(m，5H)，9.21(br，s，2H)，11.05(br，s，3H). 
实施例84 
IDO抑制剂及分子对接的虚拟筛选 
Sugimoto等公开了人IDO与氰化物(pdb代码：2D01)或人IDO抑制剂4-苯基咪唑(pdb代码：2D0T)络合的公开晶体结构(Sugimoto等2006，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103(8)2611-2616)。此外，定点诱变以及与小鼠IDO氨基酸序列比较发现对催化和底物结合很重要的氨基酸类。 
包括对接在内的所有分子建模研究都是用GLIDE v4.0(SCHRODINGER L.L.C，New York)进行。公开的人IDO与4-苯基咪唑络合的X线晶体结构提供分子对接研究的结构框架。 
含有400,000种化合物库的数据库来自Albany Molecular Research Inc(Albany，New York)。Glide分数来自己知的IDO抑制剂，并用作评估其它系列的化合物结果的参考。已知的对接IDO抑制剂为：a)1-甲基-色氨酸(对接分数：-9.31)，b)4-苯基咪唑(对接分数：-7.96)，c)芸苔宁(对接分数：-5.07)及d)3-丁基-b-咔啉(一种非竞争性抑制剂，对接分数：不适用)。对接分数值负值约大，相关化合物的结果更好。计算已知参考的竞争性IDO抑制剂表明，在-7千卡/摩尔与-10千卡/mol之间的值可表明可能为IDO抑制剂的化合物。在IDO活性位点对接400,000种化合物库，得到852种具有可接受结合的结构。选择了这些结构中的前10％(88种化合物)，并作为在更广泛的化合物库(ACD)中进行二维相似性搜索的查询。这将化合物的多样性集增加到约30000种结构，之后使用更严格的对接参数对接这些结构(结构微调)，得到约800种具有良好的对接分数的结构(列于表1-11)。 
除通过虚拟筛选鉴定的化合物外，还将几种合理设计的IDO抑制剂对接到IDO，以评估其作为良好IDO抑制剂的可能性。该类化合物属于已知的IDO抑制剂家族，如芸苔宁衍生物、色氨酸衍生物、吲哚衍生物、 已知的金属螯合物、萘醌及模拟色氨酸双氧化过渡状态的化合物。全部集中的化合物集被再次对接，产生约1200种具有良好对接分数的化合物(列于本申请的表1-11)。表1-12的化合物对接分数在表13中报告。 
表13 
Figure BPA00001188096002311
Figure BPA00001188096002321
Figure BPA00001188096002331
Figure BPA00001188096002341
Figure BPA00001188096002351
实施例85 
人IDO蛋白克隆、表达和纯化 
通过扩增含引物5’-ggagcatgctaATGGCACACGCTATGGAAAAC-3’及5’-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3’的载体phID06HiscDNA中的1219bp片段，制备人吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)蛋白的表达载体，并将SphI-BglII 1213bp片段克隆成pQE70(Qiagen)，得到载体pQE70-hIDO。此构建对天然人IDO蛋白的C末端增加了2个额外的氨基酸和6组氨酸标签，同时保持了天然启动密码子和N末端氨基酸序列的完整性。扩增的人IDO等位基因显示与SwissProt数据库中收存档案P14902中储存的序列有关的两种多态性。这些多态性导致P110S及E119G氨基酸改变。 
将质粒pQE70-hIDO转入M15(pREP4)细胞(Qiagen)中，在含有羧苄西林50μg/mL及卡那霉素30μg/mL的LB琼脂平皿上选择菌落。在含有100μg/mL羧苄西林、50μg/mL卡那霉素及50μg/mL L-色氨酸的100mLLB(LBCKT培养基)中过夜生长M15pREP4/pQE70-hIDO克隆培养液，进行蛋白质表达。将该培养液的40mL接种到37℃的750mL LBCKT 4小时。将该培养液1∶10稀释，接种到LBCKT培养基，在37℃下再培养2小时，直到OD600高于0.8。此时，用氯化高铁血红素接种培养液至7μM及L-色氨酸至75μg/mL，在37℃孵育2小时。向培养液中添加IPTG至1mM、苯甲基磺酰氟至200μM、乙二胺四乙酸至1mM及L-色氨酸至50μg/mL，进行蛋白质表达的诱导。在25℃继续孵育16小时。离心收集细胞，用加有200μM苯甲基磺酰氟和1mM乙二胺四乙酸的磷酸盐缓冲液冲洗细胞沉淀，并在-80℃储存，直到蛋白质纯化。 
在一批次的纯化中处理等量的16L培养液。将细胞沉淀解冻，重悬在50mM pH值为7.0的磷酸钾缓冲液、200μM苯甲基磺酰氟、1mM乙二胺四乙酸、1mg/mL溶菌素中，至10mL/升的细菌培养液，在冰上孵育30分钟。然后用超声处理裂解细胞。将细胞裂解物以20000g离心20分钟，上清液通过0.45μm过滤器过滤。将过滤的上清液以1-3mL/分钟速度上样到60mL含有50mM pH值为6.5的磷酸钾缓冲液(KPB)的磷 酸纤维素柱中。用3体积的50mM KPB、3体积的100mM KPB冲洗磷酸纤维素柱，用15体积线性梯度的100-500mM KPB洗提蛋白质。收集各组分，通过测定犬尿氨酸产物检测IDO活性。该产物测定是通过将50μL的各组分与100μL反应混合液混合而进行的，得到50mM KPB缓冲液、20mM抗坏血酸、200μg/mL过氧化氢酶、20μM亚甲基蓝及400μML-色氨酸的最终浓度。将显示IDO活性的组分加载到镍离子螯合柱(15mL)中。该亲和力纯化柱用10体积pH值为8的250mM KPB、150mMNaCl、50mM咪唑冲洗，用10体积含有250mM KPB、150mM NaCl及50至250mM咪唑线性梯度的缓冲液洗脱。按上述方法用IDO酶检测法检测收集到的组分，用超滤法收集并浓缩阳性组分，再用含有250mMKPB和50％丙三醇的缓冲液透析。此过程回收到约8-10mg比活度为170μmol/h/mg的纯蛋白(＞98％)。 
实施例86 
通过IDO酶法检测检测IDO抑制性化合物 
通过在含有50mM pH值为6.5的磷酸钾缓冲液；70nM纯化人IDO代表、200μM L-色氨酸、20mM抗坏血酸、20μM亚甲基蓝、0.1％二甲亚砜的混合液中检测IDO活性，确定每种化合物的IC50值。起先将抑制剂稀释到100mM二甲亚砜中，再稀释到50mM磷酸钾中，加入到最终浓度在1mM至5nM之间的反应混合液中，在25℃下用该酶预孵化5分钟。加入L-色氨酸至200μM启动反应，并在37℃下孵化15分钟。加入0.5体积的30％三氯代乙酸停止反应，在60℃下孵育30分钟，将N-甲酰犬尿氨酸水解成犬尿氨酸。将反应以3400g离心5分钟，去除沉淀的蛋白质，将上清液与含2％(w/v)对二甲基氨基苯甲醛的乙酸反应。在25℃下孵育反应10分钟，并且分光光度计读数达到480nm。用无IDO抑制剂或无IDO酶或参考抑制剂1-甲基-色氨酸(200μM)对照样本，并用甲萘醌(1.2μM)作为对照，设定确定各化合物的IC50所需的非线性回归参数。非线性回归和IC50值的确定使用GraphPad Prism 4软件进行。本检测中，IC50小于500μM的化合物被视为活性抑制剂。 
实施例87 
在基于细胞的IDO/犬尿氨酸检测中确定IDO抑制活性和毒性 
293-T-RExTM细胞(Invitrogen)在构成上表达四环素操纵子结合抑制蛋白，并在37℃含5％CO2的大气环境中保存在DMEM、10％胎牛血清、1X青霉素+链霉素、2mM L-谷氨酰胺、5μg/mL杀稻瘟菌素中，一般在稠合前进行分离。吸去培养液将培养液分离成1/10，用磷酸盐缓冲液冲洗1次，以0.25％胰蛋白酶/乙二胺四乙酸孵育，直到细胞脱落，将细胞放入新鲜生长的培养基中，按1/10稀释度在新鲜生长的培养基中进行平皿培养，将细胞进行传代。对长期冷冻保存，按上述方法将细胞从平皿上分离，离心收集，重悬在冷冻培养基(生长培养基，0％二甲亚砜)中，储存在1.8mL冷冻保存小瓶(每瓶约2-5X 106个细胞)中，小瓶放在液氮蒸汽储存罐中。 
表达IDO1的293-T-RexTM细胞系是在多西环素可诱导的巨细胞病毒-四环素启动子的控制下，稳定转化表达人IDO或鼠IDO的质粒pcDNA-tetO-IDO而生成的。在37℃含5％CO2的大气环境中，在DBZ培养基(DMEM，10％胎牛血清，1X青霉素+链霉素，2mM L-谷氨酰胺，5μg/mL杀稻瘟菌素及25μg/ml Zeocin)中选择转化的细胞。通过对这些细胞的有限稀释，分离单个菌落。检测这些克隆的IDO活性，显示出最高可被多西环素诱导的IDO活性的克隆用于其后的基于细胞的IDO检测。 
为准备基于IDO细胞的活性检测，采集IDO-293-T-Rex细胞，并按106个/mL重悬在DBZ培养基中，再按每孔100,000个细胞分到多聚赖氨酸涂层的96孔平板中。向细胞中加入100μL中性培养基(DBZ培养基，200μM L-色氨酸)或诱导培养基(添加5μM多西环素的中性培养基)，37℃下孵育28小时。IDO诱导期后，去除培养基并更换为含不同浓度的各种抑制剂的诱导或中性培养基(1mM至0.5nM)。在中性培养基中孵育的细胞作为检测的阴性对照。在诱导培养基中孵育且没有抑制剂的细胞作为检测的阳性对照。在细胞培养箱中在37℃下孵育16小时。将200μL培养基转移到含25μL30％TCA的96孔U型底聚丙烯培养板中，在60℃下孵育30分钟，再以3400g离心5分钟。将150μL清澈的上清液转移到含有50μL含4％(w/v)对二甲基氨基苯甲醛的乙酸的96孔聚丙烯培养板中，孵育10分钟。通过测定在480nm的吸光度确定犬尿氨酸浓度。
为测定各种化合物在用细胞孵育16小时后的毒性，根据生产商的说明进行WST-1检测(罗氏)，测定细胞存活率。简要而言，用各化合物孵育后，吸去培养基，更换为100mL WST-1试剂，并在37℃下孵育30分钟。在540nm的吸光度与存活细胞的数量有关。使用GraphPad Prism软件进行非线性回归分析，确定IC50(犬尿氨酸检测)或LD50(WST-1检测)。 
实施例88 
IDO抑制剂逆转IDO介导的T细胞增殖抑制。 
白细胞分离法从外周单核细胞中采集人单核细胞，并在96孔培养板上加有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中按106个细胞/孔过夜培养。保留贴壁细胞并用200ng/ml IL-4、100ng/mlGM-CSF培养7天。用含有TNF-、IL-1、IL-6细胞因子组合催熟细胞2天，再用PGE2培养另外两天，以诱导树突细胞成熟。在催熟末期，轻轻吸去松散贴壁细胞，并按5000个细胞/孔转入96孔V型底培养板中。这些细胞＞80％为IDO+树突细胞。将来自正常供体的人同种异体T细胞(3x105)重悬在加有100-200U/mL IL-2及100ng/mL抗CD3抗体的RPMI1640中，再加入培养孔中。加入溶解在无酚红的RPMI中的IDO化合物系列稀释液，得到最后浓度在500和1μM之间的IDOi。孵育2-4天后，在用BrdU标记的混合液(Roche Molecular Biochemicals)过夜冲击后，通过BrdU掺入法检测测定T细胞增殖。冲击结束时，将细胞混合，并按照生产商的说明用100μL/孔抗BrdU-POD抗体孵育。用酶标仪读取培养板。 
替代方法为，在体外IDO介导的T细胞增殖抑制大鼠模型中按以下步骤检测IDO抑制剂。在C57bl6小鼠右肋接种1x106B78H1-GMCSF肿瘤细胞。10-12天后，采集肿瘤引流***，用抗CD11c及抗B220单克隆抗体将细胞染色。通过高速荧光激活细胞分选分选细胞，收集CD11c+/B220+类浆树突细胞，并按2000个细胞/孔接种在96孔V型底培养板中。从BM3转基因小鼠(CBA背景)中用尼龙毛富集法采集脾细胞。将BM3T细胞(105个细胞/孔)加入增加到含200μL RPMI、10％ FCS、50μM-巯基乙醇的每个培养孔中。替代方法为，从OT-I转基因小鼠脾中获得T细胞，将其与卵白蛋白肽一起加入培养液中。加入IDO抑制剂，溶解在RPMI中，最终浓度在1mM至10nM。刺激3天后，用BrdU或3H胸腺嘧啶脱氧核苷冲击细胞16小时。采集、固定细胞，并按照BrdU标记试剂盒生产商(Roche Diagnostics)的说明，检测BrdU掺入情况。如果使用3H-胸腺嘧啶脱氧核苷测定T细胞增殖，获得细胞，按照本技术中广为熟知的操作用闪烁计数器测定每分钟衰变计数。使用取自对侧***的对照CD11c+细胞或肿瘤引流***的CD11c+/B220-细胞(IDO-群)作为增生的阳性对照。 
实施例89 
体内检测IDO抑制剂联合化疗药物的抗肿瘤活性。 
使用改良的肿瘤异体移植方案检测体外抗肿瘤疗效。例如，据文献记载，在免疫正常小鼠中IDO抑制可协同细胞毒性化疗。由于不同肿瘤细胞系对化疗药物的敏感度不同以及免疫介导的排斥，在代表4种不同大鼠肿瘤细胞系的4个不同动物肿瘤模型中单独及联合2种不同的化疗药物试验了每种IDO抑制剂，这些动物模型来自不同组织(结肠直肠、膀胱、***和肺部癌症)，皮下植入在小鼠的同基因株。这些细胞系的选择是基于其对化疗药物的敏感性、单药时对IDO抑制剂的部分反应、根据组织来源而推定的IDO表达模型及其引起免疫反应的能力。 
对每种肿瘤模型，根据下列列表在不同的小鼠组中试验2种不同化疗药物：1]LLC肿瘤：环磷酰胺及紫杉醇；2]EMT6肿瘤：环磷酰胺及紫杉醇；3]CT26肿瘤：环磷酰胺及多柔比星；及4]MB49肿瘤：环磷酰胺及吉西他滨。 
按说明的剂量使用了以下化疗药物。以下化疗药物在小鼠中的最大耐受剂量取决于配方、浓度、给药频率、给药途径和剂量数。联合各种IDO抑制剂药物给药的化疗药物包括：1]紫杉醇：20mg/kg/天，腹腔注射，每4天一次、共4次(q4dx4)(在聚氧乙烯蓖麻油中)；2]多柔比星：5mg/kg、每周1次，连续3周(q7dx3)；3]环磷酰胺：100mg/kg，腹腔注射，每4 天1次，共4次(q4dx4)；4]吉西他滨：80mg/kg每4天1次，共4次，腹腔注射。(q4dx4)。 
所有动物在第1天均接受皮下注射肿瘤形成剂量的活肿瘤细胞(约50000-1000000个细胞)。皮下注射形成局部肿瘤，可监测肿瘤随时间生长情况。 
为模拟IDO抑制剂药物作为治疗成分的影响，在肿瘤接种后5-8天开始给予IDO抑制剂药物。给药剂量、给药途径、给药频率根据各药物的毒性和药代动力学特征而不同。治疗疗程为2周。最优选药物通过经口管饲法或溶解在饮用水中持续给药。替代方法为通过外科操作将含有100mg各种药物的皮下缓释药丸埋植在皮下。IDO抑制剂药物按最大耐受剂量或对应LD10的浓度给药。 
实施例90 
药理学值 
表14-16呈列了根据上述一种或多种实施例中试验的化合物药理学值，包括： 
人IDO IC50：该值为我们使用重组人IDO在实施例之一所述的检测条件下观察到50％酶活性时的化合物浓度； 
人IDO EC50：该值为我们在基于细胞的检测中使用稳定转化了表达人IDO的表达盒的293T细胞系时观察到生成50％犬尿氨酸时的化合物浓度。检测条件如实施例中的描述。 
人IDO LD50：该值为在IDO基于细胞的检测中，我们观察到失去50％细胞成活力时的化合物浓度。成活力按照实施例之一所述的WST检测测定。 
表14中，各值按以下范围呈列：A：1-10mM；B：0.1-1mM；C：20-100μM；D：＜20μM。 
Figure DEST_PATH_GSB00000817856600031
Figure BPA00001188096002431
Figure DEST_PATH_GSB00000817856600041
在表15及16中，各值按以下范围呈列：A：＜10μM；B：10-100μM；C：100-1000μM；D＞1000μM。 
Figure BPA00001188096002451
Figure BPA00001188096002471
Figure BPA00001188096002501
Figure BPA00001188096002521
Figure BPA00001188096002531
Figure BPA00001188096002551
Figure BPA00001188096002561
Figure BPA00001188096002571
Figure BPA00001188096002581
Figure BPA00001188096002591
Figure BPA00001188096002601
Figure BPA00001188096002611
Figure BPA00001188096002621
Figure BPA00001188096002641
Figure BPA00001188096002651
Figure BPA00001188096002661

Claims (9)

1.一种药物组合物，其包括药学上可接受的辅药以及化学式为(XL)的化合物
Figure FSB0000122398500000011
或其药学上可接受的盐，其中
A环为任选被一个或多个RA基团取代的苯基，其中
各RA独立地是卤素、氰基、硝基、-N(RA1)2、-ORA1、-N(RA1)N(RA1)2、-SRA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-C(O)N(RA1)2、-S(O)RA1、-S(O)ORA1、-S(O)N(RA1)2、-S(O)2RA1、-S(O)2ORA1、-S(O)2N(RA1)2、-OC(O)RA1、-OC(O)ORA1、-OC(O)N(RA1)2、-N(RA1)C(O)RA1、-N(RA1)S(O)2RA1、-N(RA1)C(O)ORA1、-N(RA1)C(O)N(RA1)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基及杂环基被以下一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA1)2、-ORA1、-N(RA1)N(RA1)2、-SRA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-C(O)N(RA1)2、-S(O)RA1、-S(O)ORA1、-S(O)N(RA1)2、-S(O)2RA1、-S(O)2ORA1、-S(O)2N(RA1)2、-OC(O)RA1、-OC(O)ORA1、-OC(O)N(RA1)2、-N(RA1)C(O)ORA1或-N(RA1)C(O)N(RA1)2，其中
各RA1独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基被选一个或多个以下基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RA2)2、-ORA2、-N(RA2)N(RA2)2、-SRA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)N(RA2)2、-S(O)RA2、-S(O)ORA2、-S(O)N(RA2)2、-S(O)2RA2、-S(O)2ORA2、-S(O)2N(RA2)2、-OC(O)RA2、-OC(O)ORA2、-OC(O)N(RA2)2、-N(RA2)C(O)ORA2或-N(RA2)C(O)N(RA2)2，其中
各RA2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基；及
L为键或-C(H)(RL)-，其中
RL为氢、卤素、氰基、硝基、-N(RL1)2、-ORL1、-ON(RL1)2、-N(RL1)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)RL1、-N(RL1)S(O)2RL1、-SRL1、-C(O)RL1、-C(O)ORL1、-C(O)N(RL1)2、-S(O)RL1、-S(O)ORL1、-S(O)N(Rl1)2、-S(O)2RL1、-S(O)2ORL1、-S(O)2N(RL1)2、-OC(O)RL1、-OC(O)ORL1、-OC(O)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)N(RL1)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基(C3-C8)环烷基、-杂环基或-C1-C6烷基杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环基及烷基杂环基被以下一个基团取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL1)2、-N(RL1)N(RL1)2、-SRL1、-C(O)RL1、-C(O)ORL1、-C(O)N(RL1)2、-S(O)RL1、-S(O)ORL1、-S(O)N(RL1)2、-S(O)2RL1、-S(O)2ORL1、-S(O)2N(RL1)2、-OC(O)RL1、-OC(O)ORL1、-OC(O)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)ORL1或-N(RL1)C(O)N(RL1)2，其中
各RL1独立地是氢、-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基(C3-C8)环烷基或-杂环基，其中所述烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基和杂环基被各自独立地从下列基团中选取的一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL11)2、-ORL11、-ON(RL11)2、-N(RL11)N(RL11)2、-SRL11、-C(O)RL11、-C(O)ORL11、-C(O)N(RL11)2、-S(O)RL11、-S(O)ORL11、-S(O)N(RL11)2、-S(O)2RL11、-S(O)2ORL11、-S(O)2N(RL11)2、-OC(O)RL11、-OC(O)ORL11、-OC(O)N(RL11)2、-N(RL11)C(O)ORL11或-N(RL11)C(O)N(RL11)2，其中各RL11独
立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，条件是
(i)当A环为苯基及RL为氢时，则A环被至少一个RA取代；
(ii)当A环为苯基及RL为氢、-COOH、未取代的C1-C6烷基、-C1-C6烷基-COOH或未取代的苯基时，则A环被至少一个不是以下基团的RA取代：卤素、羟基、三氟甲基、C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、C1-C4烷硫基、苯甲氧基或-OC(O)RA1；
(iii)当A环为苯基及RL为氢时，则RA不是羟基、-C(O)N(H)(异丙基)或-CH2C(O)ORA1；
(iv)当A环为苯基及L为键时，则A环被至少一个不是卤素、硝基、三氟甲基或甲基的RA取代。
2.如权利要求1所述的药物组合物，包括化学式为(XLI)的化合物：
Figure FSB0000122398500000031
或其药学上可接受的盐，其中n为0、1、2或3。
3.如权利要求1所述的药物组合物，包括化学式为(XLII)的化合物：
Figure FSB0000122398500000032
或其药学上可接受的盐，其中
n为0、1或2；及
RB为各自被以下一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RB1)2、-ORB1、-N(RB1)N(RB1)2、-SRB1、-C(O)RB1、-C(O)ORB1、-C(O)N(RB1)2、-S(O)RB1、-S(O)ORB1、-S(O)N(RB1)2、-S(O)2RB1、-S(O)2ORB1、-S(O)2N(RB1)2、-OC(O)RB1、-OC(O)ORB1、-OC(O)N(RB1)2、-N(RB1)C(O)ORB1或-N(RB1)C(O)N(RB1)2，其中
各RB1独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基被一个或多个以下基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RB2)2、-ORB2、-N(RB2)N(RB2)2、-SRB2、-C(O)RB2、-C(O)ORB2、-C(O)N(RB2)2、-S(O)RB2、-S(O)ORB2、-S(O)N(RB2)2、-S(O)2RB2、-S(O)2ORB2、-S(O)2N(RB2)2、-OC(O)RB2、-OC(O)ORB2、-OC(O)N(RB2)2、-N(RB2)C(O)ORB2或-N(RB2)C(O)N(RB2)2，其中
各RB2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。
4.如权利要求3所述的药物组合物，包括化学式为(XLIII)的化合物：
Figure FSB0000122398500000041
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求3所述的药物组合物，包括化学式为(XLIV)的化合物：
Figure FSB0000122398500000051
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是：
O-((4-氯-4′-甲氧基联苯-2-基)甲基)羟胺；
2′-(氨氧基甲基)-4′-氯联苯-4-甲酸甲酯；
O-((4，4′-二氯联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苄基)羟胺；
O-((3′，4-二氯联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-((4-氯联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-(2-苯氧基-1-苯乙基)羟胺；
O-(联苯-3-基甲基)羟胺；
O-((4′-氯联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-(5-氯-2-(噻吩-2-基)苄基)羟胺；
4-(氨氧基)-4-苯基丁酸甲酯；
O-((2′，4-二氯联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-((4′-氯联苯-3-基)甲基)羟胺；
O-((3′，4，4′-三氯联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-(5-氯-2-(嘧啶-5-基)苄基)羟胺；
O-((4′-甲氧基联苯-3-基)甲基)羟胺；
O-(5-氯-2-(1H-吲哚-5-基)苄基)羟胺；
3-(氨氧基甲基)苯基腈；
(S)-2-(氨氧基)-N-甲基-2-苯乙酰胺；
2-(氨氧基)-2-苯乙酸甲酯；
O-(1，3-二苯基丙基)羟胺；
3-(氨氧基甲基)-N-苯基苯胺；
O-(2-(苄氧基)-1-苯乙基)羟胺；
O-(联苯-2-基甲基)羟胺；
O-((4′，5-二氯联苯-3-基)甲基)羟胺；
2-(氨氧基甲基)-N-苄基苯胺；
O-(3-环己基-1-苯基丙基)羟胺；
2-(氨氧基甲基)-N-苯基苯胺；
O-(环己基(苯基)甲基)羟胺；
O-((4-氯-4′-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)羟胺；
2-(氨氧基)-N-甲基-2-苯乙酰胺；
O-(1，2-二苯乙基)羟胺；
O-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)羟胺；
4-(氨氧基甲基)苯基腈；
2′-(氨氧基甲基)-4′-氯-N，N-二甲基联苯-4-胺；
O-(吡啶-2-基甲基)羟胺；
O-(2-(吡啶-4-基)苄基)羟胺；
O-(3-(吡啶-4-基)苄基)羟胺；
O-(2-环己基-1-苯乙基)羟胺；
O-((4′-甲基联苯-3-基)甲基)羟胺；
4-(氨氧基)-N-甲基-4-苯基丁酰胺；
2-(氨氧基)-2-苯基乙胺；
3-(氨氧基)-3-苯基丙-1-胺；
O-(2-吗啉-1-苯乙基)羟胺；
2-(氨氧基)-N-甲基-2-苯基乙胺；
4-(氨氧基)-N-环己基-4-苯基丁酰胺；
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备治疗有此需要的受试者的由吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制的药物中的应用。
8.化学式为(XXI)的化合物：
Figure FSB0000122398500000061
或其药学上可接受的盐在制备治疗有此需要的受试者的由吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制的药物中的应用，其中
A环为任选被一个或多个RA基团取代的芳基，其中
各RA独立地是卤素、氰基、硝基、-N(RA1)2、-ORA1、-ON(RA1)2、-N(RA1)N(RA1)2、-SRA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-C(O)N(RA1)2、-S(O)RA1、-S(O)ORA1、-S(O)N(RA1)2、-S(O)2RA1、-S(O)2ORA1、-S(O)2N(RA1)2、-OC(O)RA1、-OC(O)ORA1、-OC(O)N(RA1)2、-N(RA1)C(O)ORA1、-N(RA1)C(O)N(RA1)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基被以下一个或多个基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-杂环基、-N(RA1)2、-ORA1、-ON(RA1)2、-N(RA1)N(RA1)2、-SRA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-C(O)N(RA1)2、-S(O)RA1、-S(O)ORA1、-S(O)N(RA1)2、-S(O)2RA1、-S(O)2ORA1、-S(O)2N(RA1)2、-OC(O)RA1、-OC(O)ORA1、-OC(O)N(RA1)2、-N(RA1)C(O)ORA1或-N(RA1)C(O)N(RA1)2，其中
各RA1独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基被一个或多个以下基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RA2)2、-ORA2、-ON(RA2)2、-N(RA2)N(RA2)2、-SRA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)N(RA2)2、-S(O)RA2、-S(O)ORA2、-S(O)N(RA2)2、-S(O)2RA2、-S(O)2ORA2、-S(O)2N(RA2)2、-OC(O)RA2、-OC(O)ORA2、-OC(O)N(RA2)2、-N(RA2)C(O)ORA2或-N(RA2)C(O)N(RA2)2，其中
各RA2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基；及
L为键或-X-L1，其中
X与A键合，且为键、-O-、-S-、-N(RX)-、-C(Y)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RX)-、-N(RX)C(O)O-、-C(O)N(RX)-、-N(RX)C(O)-、-N(RX)C(O)N(RX)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)N(RX)-、-N(RX)S(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2N(RX)-、-N(RX)S(O)2-、-C1-C3烷基O-、-C1-C3烷基S-、-C1-C3烷基N(RX)-、-C1-C3烷基C(Y)-、-C1-C3烷基S(O)-、-C1-C3烷基S(O)2-、-C1-C3烷基C(O)O-、-C1-C3烷基OC(O)-、-C1-C3烷基OC(O)O-、-C1-C3烷基N(RX)-C(O)O-、-C1-C3烷基C(O)-(RX)-、-C1-C3烷基C(O)N(RX)-、-C1-C3烷基N(RX)C(O)-、-C1-C3烷基N(RX)C(O)N(RX)-、-C1-C3烷基S(O)O-、-C1-C3烷基OS(O)-、-C1-C3烷基S(O)-N(RX)-、-C1-C3烷基N(RX)S(O)-、-C1-C3烷基S(O)2O-、-C1-C3烷基OS(O)2-、-C1-C3烷基-S(O)2N(RX)-OR或-C1-C3烷基N(RX)S(O)2-，其中
各RX独立地是氢或-C1-C6烷基；
Y为=O、=S或=NH；及
L1为-C1-C6链烷基-或-C2-C6链烯基-，其中所述烷基及烯基各自独立被一个或两个RL基团任选取代，其中
各RL独立地是卤素、氰基、硝基、-N(RL1)2、-ORL1、-ON(RL1)2、-N(RL1)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)RL1、-SRL1、-C(O)RL1、-C(O)N(RL1)2、-S(O)RL1、-S(O)ORL1、-S(O)N(RL1)2、-S(O)2RL1、-S(O)2ORL1、-S(O)2N(RL1)2、-OC(O)RL1、-OC(O)ORL1、-OC(O)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)ORL1、-N(RL1)C(O)N(RL1)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基C3-C8环烷基、-杂环基或-C1-C6烷基杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基被以下一个或多个基团取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL1)2、-ORL1、-ON(RL1)2、-N(RL1)N(RL1)2、-SRL1、-C(O)RL1、-C(O)ORL1、-C(O)N(RL1)2、-S(O)RL1、-S(O)ORL1、-S(O)N(RL1)2、-S(O)2RL1、-S(O)2ORL1、-S(O)2N(RL1)2、-OC(O)RL1、-OC(O)ORL1、-OC(O)N(RL1)2、-N(RL1)C(O)RL1、-N(RL1)C(O)ORL1或-N(RL1)C(O)N(RL1)2，
其中
各RL1独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基；-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6烷基芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C3-C8环烷基或-杂环基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基和杂环基被一个或多个以下基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-N(RL2)2、-ORL2、-ON(RL2)2、-N(RL2)N(RL2)2、-SRL2、-C(O)RL2、-C(O)ORL2、-C(O)N(RL2)2、-S(O)RL2、-S(O)ORL2、-S(O)-N(RL2)2、-S(O)2RL2、-S(O)2ORL2、-S(O)2N(RL2)2、-OC(O)RL2、-OC(O)-ORL2、-OC(O)N(RL2)2、-N(RL2)C(O)ORL2或-N(RL2)C(O)N(RL2)2，其中
各RL2独立地是氢、-C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述化合物为：
O-(3，5-二氯苄基)羟胺；
O-((4-氯代-4′-甲氧基联苯-2-基)甲基)羟胺；
2′-(氨氧基甲基)-4′-氯代联苯-4-甲酸甲酯；
O-((4，4′-二氯联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-(5-氯代-2-(噻吩-3-基)苄基)羟胺；
O-((3’，4-二氯联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-((4-氯代联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-(2-苯氧基-1-苯乙基)羟胺；
O-(联苯-3-基甲基)羟胺；
O-((4′-氯代联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-(5-氯代-2-(噻吩-2-基)苄基)羟胺；
4-(氨氧基)-4-苯基丁酸甲酯；
O-((2′，4-二氯联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-((4′-氯代联苯-3-基)甲基)羟胺；
O-((3′，4，4′-三氯代联苯-2-基)甲基)羟胺；
O-(5-氯代-2-(嘧啶-5-基)苄基)羟胺；
O-((4′-甲氧基联苯-3-基)甲基)羟胺；
O-(5-氯代-2-(1H-吲哚-5-基)苄基)羟胺；
3-(氨氧基甲基)苯基腈；
(S)-2-(氨氧基)-N-甲基-2-苯乙酰胺；
O-(3，5-二氟苄基)羟胺；
2-(氨氧基)-2-苯基醋酸甲酯；
O-(1，3-二苯丙基)羟胺；
3-(氨氧基甲基)-N-苯基苯胺；
O-(2-(苯甲氧基)-1-苯乙基)羟胺；
O-(联苯-2-基甲基)羟胺；
O-(3-氯代-5-氟苄基)羟胺；
O-((4′，5-二氯联苯-3-基)甲基)羟胺；
2-(氨氧基甲基)-N-苄基苯胺；
O-(2，5-二甲氧苄基)羟胺；
O-(3-环己基-1-苯丙基)羟胺；
2-(氨氧基甲基)-N-苯基苯胺；
O-(环己基(苯基)甲基)羟胺；
O-((4-氯代-4′-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)羟胺；
2-(氨氧基)-N-甲基-2-苯乙酰胺；
O-(1，2-二苯乙基)羟胺；
O-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)羟胺；
O-(2-氯代-4-氟苄基)羟胺；
4-(氨氧基甲基)苯基腈；
2′-(氨氧基甲基)-4′-氯代-N，N-二甲基联苯-4-胺；
O-(2-氯代-6-氟苄基)羟胺；
O-(2-(吡啶-4-基)苄基)羟胺；
O-(3-(吡啶-4-基)苄基)羟胺；
3-(氨氧基甲基)苯胺；
O-(2-环己基-1-苯乙基)羟胺；
O-((4′-甲基联苯-3-基)甲基)羟胺；
4-(氨氧基)-N-甲基-4-苯基丁酰胺；
2-(氨氧基)-2-苯乙胺；
3-(氨氧基)-3-苯基-1-丙胺；
O-(2-吗啉代-1-苯乙基)羟胺；
2-(氨氧基)-N-甲基-2-苯乙胺；
4-(氨氧基)-N-环己基-4-苯基丁酰胺；
O-(3-溴代苄基)羟胺；
O-(3-氯代苄基)羟胺；
O-(3-(三氟甲基)苄基)羟胺；
O-(3-碘苄基)羟胺；
O-(3-硝基苄基)羟胺；
O-(3-氟苄基)羟胺；
O-(2-碘苄基)羟胺；
O-(3，5-二硝基苄基)羟胺；
O-二苯甲基羟胺；
O-苄基羟胺；
O-(4-氟苄基)羟胺；
O-(2-(三氟甲基)苄基)羟胺；
O-(4-碘苄基)羟胺；
O-(4-(三氟甲基)苄基)羟胺；
O-(2-苯氧基乙基)羟胺；
O-(3-甲氧苄基)羟胺；
O-(3-硝基苯乙基)羟胺；
O-(2-溴代苄基)羟胺；
O-(1-(3-硝基苯基)丁-3-烯基)羟胺；
4-(氨氧基甲基)苯甲酸甲酯；
O-(2-硝基苄基)羟胺；
O-(3-甲基苄基)羟胺；
O，O′-(1，2-亚苯基双(亚甲基))双丙烯酰胺(羟胺)；
O-(全氟苄基)羟胺；
O，O′-(1，3-亚苯基双(亚甲基))双丙烯酰胺(羟胺)；
O-(2-甲氧苄基)羟胺；
O，O′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双丙烯酰胺(羟胺)；
O-(4-甲氧苄基)羟胺；
O-(4-硝基苄基)羟胺；
O-苯基羟胺；或
O-(3-苯丙基)羟胺。
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