CN111093651B - Ido抑制剂的无定形和结晶形式 - Google Patents

Ido抑制剂的无定形和结晶形式 Download PDF

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Abstract

本公开涉及无定形和结晶形式的(R)‑N‑(4‑氯苯基)‑2‑((1S,4S)‑4‑(6‑氟喹啉‑4‑基)环己基)丙酰胺及其盐和水合物、用于生产它们的方法、包含它们的药物组合物以及使用它们的治疗方法。

Description

IDO抑制剂的无定形和结晶形式
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月30日提交的美国临时申请No.62/527,855的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及固体形式的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺及其盐和水合物、用于生产它们的方法、包含它们的药物组合物以及使用它们的治疗方法。
背景技术
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(本文也称作化合物1)具有以下结构：
Figure BDA0002345069190000011
化合物1是吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；也称为IDO1)的强效抑制剂，而IDO为在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。正在研究化合物1作为癌症和其它疾病的治疗措施。化合物1先前已在WO2016/073770中描述。
化合物作为游离碱、水合物、溶剂化物或盐可按无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，每种形式具有不同的物理性质，例如不同的X射线衍射图(XRPD或PXRD)和不同的热行为。化合物的游离碱、水合物、溶剂化物和盐形式也可在其各自的稳定性、加工、配制、溶出分布、生物利用度等方面不同。
需要具有所需和有益的化学和物理性质的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的新形式。还需要用于制造、提纯和配制化合物1(及其水合物、溶剂化物、盐和水合盐形式)的可靠且可重现的方法以促进商品化。本公开涉及这些以及其他重要方面。
发明内容
本公开涉及(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(化合物1)的固体形式，其包括(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺游离碱的固体形式、(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺单水合物的固体形式、(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸盐的固体形式以及(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸盐单水合物的固体形式。本公开还描述了包含所描述的固体形式的组合物以及制备和在疗法中使用它们的方法。
附图简述
图1描绘了化合物1游离碱单水合物形式2的粉末X射线衍射图。
图1A描绘了化合物1游离碱单水合物形式2的ssNMR光谱。
图1B描绘了化合物1游离碱单水合物形式2的FT-IR光谱。
图1C描绘了化合物1游离碱单水合物形式2的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图1D描绘了化合物1游离碱单水合物形式2的热重分析(TGA)热分析图。
图1E描绘了化合物1游离碱单水合物形式2的FT-拉曼光谱。
图2描绘了化合物1游离碱形式4的粉末X射线衍射图。
图2A描绘了化合物1游离碱形式4的ssNMR光谱。
图2B描绘了化合物1游离碱形式4的DSC热分析图。
图2C描绘了化合物1游离碱形式4的TGA热分析图。
图3描绘了无定形化合物1游离碱的粉末X射线衍射图。
图3A描绘了无定形化合物1游离碱的ssNMR光谱。
图3B描绘了无定形化合物1游离碱的FT-IR光谱。
图3C描绘了无定形化合物1游离碱的FT-拉曼光谱。
图4描绘了化合物1单甲磺酸盐(MSA盐)形式1的粉末X射线衍射图。
图4A描绘了化合物1MSA盐形式1的ssNMR光谱。
图4B描绘了化合物1MSA盐形式1的FT-IR光谱。
图4C描绘了化合物1MSA盐形式1的DSC热分析图。
图4D描绘了化合物1MSA盐形式1的FT-拉曼光谱。
图4E描绘了化合物1MSA盐形式1的TGA热分析图。
图5描绘了无定形化合物1甲磺酸(MSA)盐的粉末X射线衍射图。
图5A描绘了无定形化合物1MSA盐的ssNMR光谱。
图5B描绘了无定形化合物1MSA盐的FT-拉曼光谱。
图6描绘了化合物1MSA盐单水合物形式2的粉末X射线衍射图。
图6A描绘了化合物1MSA盐单水合物形式2的DSC热分析图。
图6B描绘了化合物1MSA盐单水合物形式2的TGA热分析图。
图7描绘了化合物1MSA盐形式1、化合物1HCl(无定形)、结晶的化合物1HCl在FaSSIF和FeSSIF中在所模拟的150mg人类剂量的微溶出曲线。
图8描绘了化合物1MSA盐形式1、化合物1游离碱(无定形)和化合物1游离碱水合物形式2在FaSSIF和FeSSIF中在0.2mg/mL的微溶出曲线(n＝3-4)。
图9描绘了化合物1MSA盐形式1和化合物1MSA盐单水合物形式2的微溶出数据。
具体实施方式
本公开涉及化合物1的固体形式例如化合物1(游离碱)、化合物1单水合物(游离碱)以及化合物1甲磺酸(MSA)盐、化合物1MSA盐单水合物以及这类固体形式的制备、包含这类固体形式的药物组合物和使用这类固体形式治疗由IDO介导的疾病的方法。所公开的固体形式的名称不应被解释为对具有相似或相同的物理和化学特性的任何其他物质进行限制，而是应当理解这些名称是应当根据本文所公开的特征信息来解释的标识符。
Figure BDA0002345069190000041
化合物1游离碱水合物
在一个实施方案中，本公开涉及为单水合物的化合物1(游离碱)的固体形式。例如，所述化合物1游离碱单水合物的固体形式每分子化合物1游离碱包含约1分子水。
在优选的方面，所述化合物1(游离碱)水合物的固体形式为化合物1(游离碱)单水合物的结晶形式，在本文中称为化合物1游离碱单水合物形式2。化合物1游离碱单水合物形式2具有所需的稳定性曲线。
化合物1游离碱单水合物形式2可通过具有选自以下的一个峰或至少一个峰的X射线衍射图来表征：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱单水合物形式2也可通过具有选自以下的两个峰的X射线衍射图来表征：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱单水合物形式2也可通过具有选自以下的三个峰的X射线衍射图来表征：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱单水合物形式2也可通过具有选自以下的四个峰的X射线衍射图来表征：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱单水合物形式2也可通过具有选自以下的五个峰的X射线衍射图来表征：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱单水合物形式2也可通过具有选自以下的六个峰的X射线衍射图来表征：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱单水合物形式2也可通过在9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ处具有峰的X射线衍射图来表征。
化合物1游离碱单水合物形式2在室温的衍射峰位置示于表1和表1A中，其基于用带有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ用NIST或其它合适的标准品校准。
表1.化合物1游离碱单水合物形式2的特征衍射峰位置
°2θ±0.2
9.4
12.4
17.2
17.6
20.1
21.1
21.6
表1A.化合物1游离碱单水合物形式2的峰列表
°2θ±0.2
6.9
9.4
12.4
13.7
13.9
17.2
17.6
19.0
20.1
21.1
21.6
22.3
23.6
24.2
24.9
26.1
26.8
27.7
28.3
28.7
化合物1游离碱单水合物形式2可通过具有选自以下的至少一个峰的X射线衍射图来表征：在表1A中列举的峰。
化合物1游离碱单水合物形式2也可通过基本如在图1中所示的X射线衍射图来表征。
表2描述了化合物1游离碱单水合物形式2的单晶X射线数据。
表2.化合物1游离碱单水合物形式2的单晶X射线数据
Figure BDA0002345069190000051
/>
Figure BDA0002345069190000061
表3描述了化合物1游离碱单水合物形式2的原子坐标。
表3.化合物1游离碱水合物形式2的原子坐标
原子 X Y Z 原子 X Y Z
Cl1 0.9315(1) 0.7764(2) -0.4727(1) C24 0.7470(2) 1.0312(4) 0.3017(6)
F1 0.4666(1) 0.3834(3) 0.2165(4) O1W 0.8172(1) 0.5088(3) 0.1604(4)
N1 0.7695(1) 0.8741(3) -0.0183(3) H1 0.7416 0.9123 -0.0557
N2 0.4216(1) 0.9155(3) 0.2075(3) H2 0.8691 0.7960 0.0244
O1 0.8056(1) 0.7905(3) 0.2000(3) H3 0.9319 0.7664 -0.1577
C1 0.8090(1) 0.8444(3) -0.1225(3) H5 0.8247 0.8411 -0.4862
C2 0.8601(1) 0.8075(4) -0.0778(4) H6 0.7622 0.8801 -0.3067
C3 0.8974(1) 0.7881(5) -0.1872(4) H8 0.6974 0.9391 0.1446
C4 0.8841(1) 0.8006(4) -0.3377(4) H9 0.7312 0.7526 0.3674
C5 0.8337(2) 0.8338(4) -0.3835(4) H10 0.5817 0.7234 0.3860
C6 0.7963(1) 0.8565(3) -0.2758(4) H11A 0.6648 0.6214 0.2884
C7 0.7699(1) 0.8502(3) 0.1316(3) H11B 0.6881 0.6774 0.1388
C8 0.7248(1) 0.9096(3) 0.2179(4) H12A 0.5951 0.6822 0.1260
C9 0.7015(1) 0.8014(4) 0.3205(4) H12B 0.6182 0.8263 0.1086
C10 0.5836(1) 0.7989(4) 0.3160(3) H13A 0.6637 0.7852 0.5232
C11 0.6690(1) 0.7014(4) 0.2284(5) H13B 0.6882 0.9267 0.5007
C12 0.6145(1) 0.7526(3) 0.1786(4) H14A 0.6202 0.9822 0.3276
C13 0.6687(1) 0.8556(5) 0.4498(4) H14B 0.5965 0.9403 0.4829
C14 0.6155(1) 0.9081(4) 0.3965(3) H18 0.4511 1.0918 0.2116
C15 0.5276(1) 0.8384(3) 0.2725(3) H19 0.5371 1.0361 0.2734
C16 0.4875(1) 0.7398(3) 0.2481(3) H20 0.5314 0.5689 0.2656
C17 0.4351(1) 0.7839(4) 0.2203(3) H21 0.3594 0.7174 0.1913
C18 0.4595(2) 1.0022(4) 0.2239(5) H22 0.3777 0.4937 0.1995
C19 0.5123(1) 0.9688(4) 0.2591(5) H24A 0.7618 1.0915 0.2303
C20 0.4974(2) 0.6011(4) 0.2490(4) H24B 0.7738 1.0035 0.3741
C21 0.3940(1) 0.6887(4) 0.2044(4) H24C 0.7192 1.0750 0.3536
C22 0.4047(2) 0.5560(4) 0.2082(4) H1W 0.846(3) 0.485(7) 0.174(6)
C23 0.4566(2) 0.5159(4) 0.2253(4) H2W 0.817(3) 0.598(8) 0.159(7)
化合物1游离碱单水合物的ssNMR光谱示于图1A。化合物1游离碱水合物形式2的ssNMR产生下述峰：
ppm(±0.2)
180.4
160.0
153.1
148.2
143.6
139.5
131.3
127.9
123.7
122.1
119.7
118.3
106.5
42.0
40.4
33.3
31.6
29.9
28.4
25.0
18.3
化合物1游离碱单水合物形式2的FT-IR光谱示于图1B。化合物1游离碱单水合物的FTIR产生至少下述峰：
cm-1(±1)
3481
3104
2933
2867
1660
1595
1542
1544
1495
1405
1244
1097
931
化合物1游离碱单水合物形式2的DSC热分析图示于图1C。
化合物1游离碱单水合物形式2的TGA热分析图示于图1D。
化合物1游离碱单水合物形式2的FT-拉曼光谱示于图1E。化合物1游离碱单水合物的FT-拉曼产生至少下述峰：
cm-1(±1)
141
172
208
337
366
430
439
458
544
629
668
762
847
1096
1180
1244
1287
1368
1379
1433
1440
1594
化合物1游离碱单水合物形式2可为基本上纯的形式，即纯度基于所述化合物的重量为约90％或更大，如经HPLC(高效液相色谱)测定。例如，化合物1游离碱单水合物形式2可具有的纯度为约90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。其余物质可包括化合物1的其它固体形式和/或其制备引起的反应杂质和/或加工杂质。
化合物1游离碱单水合物形式2与化合物1的其它固体形式的混合物也在本公开的范围内。在这些实施方案中，这类混合物基于所述混合物的重量可包含低于90％的化合物1游离碱单水合物形式2。例如，混合物以所述混合物的重量计可包含85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或约5％的化合物1游离碱单水合物形式2。
化合物1游离碱
在一个实施方案中，本公开涉及化合物1(游离碱)的结晶形式，在本文中称为形式4。化合物1游离碱形式4具有合乎需要的可操作性和稳定性，其足以使固体剂型能够以商业规模生产。
化合物1游离碱形式4可通过具有选自以下的一个峰或至少一个峰的X射线衍射图来表征：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱形式4也可通过具有选自以下的两个峰的X射线衍射图来表征：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱形式4也可通过具有选自以下的三个峰的X射线衍射图来表征：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱形式4也可通过具有选自以下的四个峰的X射线衍射图来表征：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱形式4也可通过具有选自以下的五个峰的X射线衍射图来表征：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱形式4也可通过具有选自以下的六个峰的X射线衍射图来表征：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱形式4也可通过具有选自以下的七个峰的X射线衍射图来表征：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。化合物1游离碱形式4也可通过在7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ处具有峰的X射线衍射图来表征。
化合物1游离碱形式4在室温的衍射峰位置示于表4和表4A中，其基于用带有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ用NIST或其它合适的标准品校准。
表4.化合物1游离碱形式4的特征衍射峰位置
°2θ±0.2
7.6
12.0
13.5
14.4
17.6
20.1
20.7
22.0
表4A.化合物1游离碱形式4的峰列表
Figure BDA0002345069190000091
/>
Figure BDA0002345069190000101
化合物1游离碱形式4可通过具有选自以下的至少一个峰的X射线衍射图来表征：在表4A中列举的峰。
化合物1游离碱形式4也可通过基本如在图2中所示的X射线衍射图来表征。
表5描述了化合物1游离碱形式4的单晶X射线数据。
表5.化合物1游离碱形式4的单晶X射线数据
Figure BDA0002345069190000102
Figure BDA0002345069190000111
/>
表6描述了化合物1游离碱形式4的原子坐标。
表6.化合物1游离碱形式4的原子坐标
原子 X Y Z 原子 X Y Z
Cl1 0.8004(2) 0.2652(4) 0.3629(1) C23 0.6753(5) 0.4174(9) 0.4575(2)
F1 1.1246(3) 0.2782(6) 1.0468(1) C24 0.5211(5) 0.240(1) 0.7147(2)
N1 0.7171(4) 0.1912(6) 0.6093(1) H1 0.7215 0.0364 0.6234
N2 1.3913(4) -0.2846(7) 0.8863(1) H1A 0.7526 0.1423 0.7150
O1 0.6832(4) 0.6147(5) 0.6310(1) H3A 1.1521 0.4342 0.7533
C1 0.6913(4) 0.3024(7) 0.7082(1) H3B 1.0261 0.2182 0.7367
C2 0.6971(4) 0.3875(7) 0.6464(1) H4 1.0728 0.4680 0.8455
C3 1.0494(4) 0.3737(7) 0.7598(1) H5A 0.8570 0.0628 0.8117
C4 1.0496(4) 0.3071(7) 0.8235(1) H5B 0.8818 0.1838 0.8738
C5 0.8839(4) 0.2214(7) 0.8332(1) H6A 0.7850 0.5844 0.8384
C6 0.7634(4) 0.4316(8) 0.8142(1) H6B 0.6607 0.3682 0.8199
C7 0.7625(4) 0.5106(7) 0.7505(1) H7 0.6984 0.6678 0.7441
C8 0.9293(4) 0.5839(7) 0.7407(1) H8A 0.9313 0.6185 0.6999
C9 1.1730(4) 0.1091(7) 0.8455(1) H8B 0.9586 0.7432 0.7616
C10 1.2521(4) -0.0343(8) 0.8098(2) H10 1.2343 -0.0059 0.7703
C11 1.3606(4) -0.225(1) 0.8317(2) H11 1.4139 -0.3145 0.8056
C12 1.3155(4) -0.1434(7) 0.9241(2) H13 1.4131 -0.3452 0.9942
C13 1.3477(4) -0.2058(9) 0.9829(2) H15 1.0783 0.3420 0.9392
C14 1.2089(4) 0.0605(7) 0.9063(1) H17 1.3073 -0.1052 1.0623
C15 1.1460(4) 0.2041(8) 0.9493(1) H19 0.9042 -0.0731 0.4520
C16 1.1854(5) 0.1387(8) 1.0055(2) H20 0.8739 -0.0965 0.5487
C17 1.2845(5) -0.0653(9) 1.0234(2) H22 0.5913 0.5216 0.5312
C18 0.7706(5) 0.243(1) 0.4346(2) H23 0.6237 0.5453 0.4343
C19 0.8427(5) 0.0488(9) 0.4681(2) H24A 0.4588 0.3933 0.7070
C20 0.8239(5) 0.0343(9) 0.5259(2) H24B 0.5139 0.1805 0.7532
C21 0.7315(4) 0.2123(7) 0.5498(1) H24C 0.4841 0.1055 0.6877
C22 0.6556(4) 0.4029(8) 0.5156(2)
ssNMR光谱示于图2A。化合物1游离碱形式4产生以下ssNMR峰：
Figure BDA0002345069190000112
Figure BDA0002345069190000121
化合物1游离碱形式4的DSC热分析图示于图2B。
化合物1游离碱形式4的TGA热分析图示于图2C。
无定形化合物1游离碱也在本公开的范围内。无定形化合物1游离碱的PXRD示于图3。无定形化合物1游离碱的固态NMR示于图3A。无定形化合物1游离碱的ssNMR产生下述峰：
ppm(±0.2)
177.4
160.6
150.6
146.0
139.2
128.9
120.1
107.3
41.2
29.9
17.1
无定形化合物1游离碱的FT-IR光谱示于图3B。无定形化合物1游离碱的FT-IR光谱产生以下峰：
Figure BDA0002345069190000122
Figure BDA0002345069190000131
无定形化合物1游离碱的FT-拉曼光谱示于图3C。无定形化合物1游离碱的FT-拉曼光谱产生下述峰：
cm-1(±1)
147
173
362
439
543
629
762
848
1090
1174
1244
1288
1367
1430
1573
1595
2931
3074
化合物1游离碱形式4可为基本上纯的形式，即纯度基于所述化合物的重量为约90％或更大，如经HPLC测定。例如，化合物1游离碱形式4可具有的纯度为约90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。其余物质可包括化合物1的其它固体形式和/或其制备引起的反应杂质和/或加工杂质。
化合物1游离碱形式4与化合物1的其它固体形式的混合物也在本公开的范围内。在这些实施方案中，这类混合物基于所述混合物的重量可包含低于90％的化合物1游离碱形式4。例如，混合物以所述混合物的重量计可包含85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或约5％的化合物1游离碱形式4。
无定形化合物1游离碱可为基本上纯的形式，即纯度基于所述化合物的重量为约90％或更大，如经HPLC测定。例如，无定形化合物1游离碱可具有的纯度为约90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。其余物质可包括化合物1的其它固体形式和/或其制备引起的反应杂质和/或加工杂质。
无定形化合物1游离碱与化合物1的其它固体形式的混合物也在本公开的范围内。在这些实施方案中，这类混合物基于所述混合物的重量可包含低于90％的无定形化合物1游离碱。例如，混合物以所述混合物的重量计可包含85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或约5％的无定形化合物1游离碱。
化合物1MSA盐
在一个实施方案中，本公开涉及化合物1甲磺酸(MSA)盐的结晶形式。在一些方面，所述化合物1MSA盐的结晶形式是非溶剂化的。在其它方面，所述化合物1MSA盐的结晶形式是非水合的(即无水)。在其它方面，所述化合物1MSA盐的结晶形式是非溶剂化的和非水合的(即无水)。
在本公开的优选的方面，所述化合物1MSA盐为化合物1单MSA盐。在特别优选的方面，所述化合物1单MSA盐的结晶形式在本文中称为形式1。化合物1单MSA盐，特别是化合物1单MSA盐形式1，当以固体剂型给药时，具有与化合物1游离碱相比增加的口服生物利用度。
化合物1MSA盐形式1可通过具有选自以下的一个峰或至少一个峰的X射线衍射图来表征：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐形式1也可通过具有选自以下的两个峰的X射线衍射图来表征：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐形式1也可通过具有选自以下的三个峰的X射线衍射图来表征：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐形式1也可通过具有选自以下的四个峰的X射线衍射图来表征：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐形式1也可通过具有选自以下的五个峰的X射线衍射图来表征：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐形式1也可通过具有选自以下的六个峰的X射线衍射图来表征：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐形式1也可通过具有选自以下的七个峰的X射线衍射图来表征：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐形式1也可通过在12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ处具有峰的X射线衍射图来表征。
化合物1MSA盐形式1在室温的衍射峰位置示于表7和表7A中，其基于用带有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ用NIST或其它合适的标准品校准。
表7.化合物1MSA盐形式1的特征衍射峰位置
°2θ±0.2
12.2
12.6
13.4
14.8
16.4
16.8
19.6
24.0
表7A.化合物1MSA盐形式1的峰列表
Figure BDA0002345069190000151
/>
Figure BDA0002345069190000161
化合物1MSA盐形式1可通过具有选自以下的至少一个峰的X射线衍射图来表征：在表7A中列举的峰。
化合物1MSA盐形式1也可通过基本如在图4中所示的X射线衍射图来表征。
表8描述了化合物1MSA盐形式1的单晶X射线数据。
表8.化合物1MSA盐形式1的单晶X射线数据
Figure BDA0002345069190000162
表9描述了化合物1MSA盐形式1的原子坐标。
表9.化合物1MSA盐形式1的原子坐标
Figure BDA0002345069190000163
/>
Figure BDA0002345069190000171
化合物1MSA盐形式1的ssNMR示于图4A。化合物1MSA盐形式1的ssNMR产生下述峰：
Figure BDA0002345069190000172
/>
Figure BDA0002345069190000181
化合物1MSA盐形式1的FT-IR光谱示于图4B。化合物1MSA盐形式1产生以下FT-IR峰：
cm-1(±1)
3287
3257
3179
2866
1680
1594
1495
1399
1245
1159
1090
1035
化合物1MSA盐形式1的DSC热分析图示于图4C。化合物1甲磺酸形式1的DSC热分析图表明在约245-249℃具有可变的吸热转变，对应于熔融分解。化合物1MSA盐形式1是一种结晶无水物质，其熔融和分解温度为约245-249℃(起始)(基于DSC的吸热)。
化合物1MSA盐形式1的FT-拉曼光谱示于图4D。代表性的FT-拉曼峰示于以下表格：
Figure BDA0002345069190000182
/>
Figure BDA0002345069190000191
化合物1MSA盐形式1的TGA热分析图示于图4E。化合物1MSA盐形式1的TGA热分析图与纯净形式一致，基本不含水和残留溶剂。
化合物1MSA盐的无定形形式也在本公开的范围内。无定形化合物1MSA盐的PXRD示于图5。无定形化合物1 MSA盐的ssNMR光谱示于图5A。无定形化合物1MSA盐产生以下ssNMR峰：
ppm(±0.2)
175.9
161.6
144.0
138.5
135.0
128.4
108.8
40.7
29.4
17.3
无定形化合物1MSA盐的FT-拉曼光谱示于图5B。代表性的峰在下表中示出。
Figure BDA0002345069190000192
/>
Figure BDA0002345069190000201
化合物1MSA盐形式1可为基本上纯的形式，即纯度基于所述化合物的重量为约90％或更大，如经HPLC测定。例如，化合物1MSA盐形式1可具有的纯度为约90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。其余物质可包括化合物1的其它固体形式和/或其制备引起的反应杂质和/或加工杂质。
化合物1MSA盐形式1与化合物1的其它固体形式的混合物也在本公开的范围内。在这些实施方案中，这类混合物基于所述混合物的重量可包含低于90％的化合物1MSA盐形式1。例如，混合物以所述混合物的重量计可包含85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或约5％的化合物1MSA盐形式1.
无定形化合物1MSA盐可为基本上纯的形式，即纯度基于所述化合物的重量为约90％或更大，如经HPLC测定。例如，无定形化合物1MSA盐可具有的纯度为约90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。其余物质可包括化合物1的其它固体形式和/或其制备引起的反应杂质和/或加工杂质。
无定形化合物1MSA盐与化合物1的其它固体形式的混合物也在本公开的范围内。在这些实施方案中，这类混合物基于所述混合物的重量可包含低于90％的无定形化合物1MSA盐。例如，混合物以所述混合物的重量计可包含85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或约5％的无定形化合物1MSA盐。
化合物1甲磺酸盐(MSA盐)水合物
在一个实施方案中，本公开涉及为单水合物的化合物1甲磺酸(MSA盐)的固体形式。例如，所述化合物1MSA盐单水合物的固体形式每分子化合物1MSA盐包含约1分子水。
在优选的方面，所述化合物1MSA盐单水合物的固体形式为化合物1MSA盐单水合物的结晶形式。化合物1MSA盐单水合物具有所需的稳定性曲线。
在本公开的优选的方面，所述化合物1MSA盐单水合物为化合物1MSA盐单水合物的结晶形式，在本文中称为化合物1MSA盐单水合物形式2。化合物1MSA盐单水合物形式2在95％相对湿度在室温历时5天是物理稳定的。
化合物1MSA盐单水合物形式2可通过具有选自以下的一个峰或至少一个峰的X射线衍射图来表征：9.3、11.8、14.3、15.6、17.7、20.5、22.2、23.2和24.1°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐单水合物形式2也可通过具有选自以下的两个峰的X射线衍射图来表征：9.3、11.8、14.3、15.6、17.7、20.5、22.2、23.2和24.1°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐单水合物形式2也可通过具有选自以下的三个峰的X射线衍射图来表征：9.3、11.8、14.3、15.6、17.7、20.5、22.2、23.2和24.1°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐单水合物形式2也可通过具有选自以下的四个峰的X射线衍射图来表征：9.3、11.8、14.3、15.6、17.7、20.5、22.2、23.2和24.1°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐单水合物形式2也可通过具有选自以下的五个峰的X射线衍射图来表征：9.3、11.8、14.3、15.6、17.7、20.5、22.2、23.2和24.1°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐单水合物形式2也可通过具有选自以下的六个峰的X射线衍射图来表征：9.3、11.8、14.3、15.6、17.7、20.5、22.2、23.2和24.1°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐单水合物形式2也可通过具有选自以下的七个峰的X射线衍射图来表征：9.3、11.8、14.3、15.6、17.7、20.5、22.2、23.2和24.1°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐单水合物形式2也可通过具有选自以下的八个峰的X射线衍射图来表征：9.3、11.8、14.3、15.6、17.7、20.5、22.2、23.2和24.1°2θ±0.2°2θ。化合物1MSA盐单水合物形式2也可通过在9.3、11.8、14.3、15.6、17.7、20.5、22.2、23.2和24.1°2θ±0.2°2θ处具有峰的X射线衍射图来表征。
化合物1MSA盐单水合物形式2在室温的衍射峰位置示于表10和表10A中，其基于用带有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ用NIST或其它合适的标准品校准。
表10.化合物1MSA盐单水合物形式2的特征衍射峰位置
°2θ±0.2
9.3
11.8
14.3
15.6
17.7
20.5
22.2
23.2
24.1
表10A.化合物1MSA盐单水合物形式2的峰列表
Figure BDA0002345069190000221
Figure BDA0002345069190000231
化合物1MSA盐单水合物形式2可通过具有选自以下的至少一个峰的X射线衍射图来表征：在表10A中列举的峰。
化合物1MSA盐单水合物形式2也可通过基本如在图6中所示的X射线衍射图来表征。成功测定了化合物1MSA盐水合物形式2的单晶结构。晶系为斜方晶系且空间群为P212121。晶胞参数和计算体积为：
Figure BDA0002345069190000232
α＝90°，β＝90°，γ＝90°，
Figure BDA0002345069190000233
式重量为525.02g·mol-1，其中Z＝4，导致计算密度为1.355g·cm-3。化合物1MSA盐单水合物形式2为化合物1甲磺酸(MSA)盐的单水合物。化合物1MSA盐单水合物形式2的XRPD图显示该物质由结晶物质构成。
化合物1MSA盐单水合物形式2的DSC热分析图示于图6A。
化合物1MSA盐单水合物形式2的TGA热分析图示于图6B。
化合物1MSA盐单水合物形式2的TGA数据显示在高至约100℃后约3.5％重量损失。重量损失对应于每摩尔API约1摩尔水。
化合物1MSA盐单水合物形式2的DSC数据表明在约90-150℃的范围内观察到宽的吸热，其对应于在TGA中观察到的化合物1MSA盐单水合物形式2的脱水。
化合物1MSA单水合物形式2可为基本上纯的形式，即纯度基于所述化合物的重量为约90％或更大，如经HPLC测定。例如，化合物1MSA单水合物形式2可具有的纯度为约90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。其余物质可包括化合物1的其它固体形式和/或其制备引起的反应杂质和/或加工杂质。
化合物1MSA单水合物形式2与化合物1的其它固体形式的混合物也在本公开的范围内。在这些实施方案中，这类混合物基于所述混合物的重量可包含低于90％的化合物1MSA单水合物形式2。例如，混合物以所述混合物的重量计可包含85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或约5％的化合物1MSA单水合物形式2。
本文所述的结晶形式的样品(例如化合物1游离碱形式4、化合物1游离碱水合物形式2、化合物1MSA盐形式1、化合物1MSA盐单水合物形式2)可具有基本纯的相均质性，表明存在主要量的单晶形式和任选少量的一种或多种其它结晶形式。可通过诸如粉末X射线衍射(PXRD)或固态核磁共振波谱(ssNMR)之类的技术确定样品中是否存在一种以上的晶型。例如，将实验测量的PXRD谱图与模拟的PXRD谱图进行比较，发现存在额外的峰，可表明样品中存在一种以上的结晶形式。可从单晶X射线数据计算模拟的PXRD，参见Smith,D.K.,AFORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,LawrenceRadiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196(April 1963)。优选地，结晶形式具有基本上纯的相均质性，如下所示：实验测得的PXRD图谱中的总峰面积中的10％或更少、优选5％或更少、更优选2％或更少由模拟XRPD图谱中不存在的多余峰引起。最优选的是具有基本上纯的相均质性的结晶形式，其在实验测得的PXRD图谱中的总峰面积中的1％或更少由模拟PXRD图谱中不存在的多余峰引起。
通过使用本领域普通技术人员已知的各种分析技术，本文所述的各种固体形式可以彼此区分。这些技术包括但不限于固态核磁共振(ssNMR)波谱、X射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)和/或热重分析(TGA)。
本领域普通技术人员将理解可获得X射线衍射图，其测量误差取决于所采用的测量条件。特别地，众所周知X射线衍射图中的强度可能根据所采用的测量条件而波动。应当进一步理解相对强度也可以根据实验条件而变化且因此不应考虑强度的确切量级。另外，常规的X射线衍射图的衍射角的测量误差通常为约±0.2°2θ且与上述衍射角有关的这种测量误差的程度应予以考虑。因此，应当理解本发明的结晶形式不限于提供与本文公开的附图中描绘的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的结晶形式。提供与附图中公开的X射线衍射图基本相同的X射线衍射图的任何结晶形式均在本发明的范围内。确定X射线衍射图的基本特性的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。
本文所述的化合物1的固体形式(以及其水合物和盐形式的固体形式)可配制为药物组合物和/或应用于治疗和/或预防方法。所述方法包括但不限于单独给药或与一种或多种其他药物活性剂组合给药化合物1的固体形式、化合物1水合物(包括化合物1单水合物)的固体形式、化合物1MSA盐的固体形式和化合物1MSA盐水合物的固体形式，所述其他药物活性剂包括可用于治疗本文所述的病症的药剂。
治疗应用
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或预防任何对IDO的酶活性敏感的疾病或病症。这些疾病或病症包括病毒和其它感染(例如皮肤感染、胃肠道(GI)感染、***、生殖泌尿感染、全身感染)、增殖性疾病(例如癌症)和自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮)。所述化合物和药物组合物可给予动物，优选哺乳动物(例如家畜、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选人类。任何给药的方法可用于向患者递送所述化合物或药物组合物。在某些实施方案中，口服给予所述化合物或药物组合物。在其它实施方案中，胃肠外给予所述化合物或药物组合物。
本发明化合物可调节吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的活性。术语“调节”意指提高或降低酶或受体的活性的能力。因此，本发明化合物可用于通过使酶与任意一种或多种本文所述的化合物或组合物接触来调节IDO的方法。在一些实施方案中，本发明化合物可作为IDO的抑制剂起作用。在其它实施方案中，本发明化合物可用于在需要通过给予调节(例如抑制)量的本发明化合物调节的细胞或个体中调节IDO的活性。
化合物1可抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的活性。例如，化合物1可用于在需要通过给药抑制量的化合物1调节酶的细胞或个体中抑制IDO的活性。
本发明还提供在含有表达IDO的细胞的***诸如组织、活有机体或细胞培养物中抑制色氨酸的降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供在哺乳动物中通过给药有效量的组合物中的化合物1改变(例如增加)细胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本领域常规的。
本发明还提供在患者中通过向患者给予有效量的化合物1抑制免疫抑制诸如IDO介导的免疫抑制的方法。IDO介导的免疫抑制已经与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染和病毒复制相关。
本发明还提供在个体(例如患者)中通过向需要上述治疗的个体给予治疗有效量或剂量的本发明化合物1的固体形式(或其水合物或盐)或其药物组合物治疗与IDO的活性或表达(包括异常活性和/或过表达)相关的疾病。实例疾病可包括直接或间接地与IDO酶的表达或活性诸如过表达或异常活性有关的任何疾病、障碍或病症。IDO相关的疾病也可包括可通过调节酶活性预防、改善或治愈任何疾病、障碍或病症。IDO相关的疾病的实例包括癌症、病毒感染诸如HIV感染、HCV感染、抑郁、神经变性疾病诸如阿尔茨海默病和亨廷顿病、创伤、年龄相关性白内障、器官移植(例如器官移植排斥)和自身免疫性疾病，包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、过敏性炎症、炎性肠病、银屑病和***性红斑狼疮。
本文所用的术语“细胞”意指在体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从有机体诸如哺乳动物中切除的组织样品的部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为活在有机体诸如哺乳动物中的细胞。
本文使用的术语“接触”是指汇集体外***或体内***中的指示部分。例如，使IDO酶与本发明化合物“接触”包括向具有IDO的个体或患者诸如人给药本发明化合物及例如将本公开的化合物1的固体形式引入包含含有IDO酶的细胞或纯化的制剂的样品中。
术语“IDO抑制剂”是指能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的活性且由此逆转IDO介导的免疫抑制的药剂。IDO抑制剂可抑制IDO1和/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制剂可为可逆的或不可逆的IDO抑制剂。“可逆的IDO抑制剂”为在催化位点或在非催化位点可逆地抑制IDO酶活性的化合物，而“不可逆的IDO抑制剂”为不可逆地破坏IDO酶活性的化合物。
可用本公开的固体形式和组合物治疗的癌症的类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。上述癌症类型的实例包括成神经细胞瘤；肠癌诸如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌和遗传性非息肉性结直肠癌；食管癌；唇癌；喉癌；下咽癌；舌癌；唾液腺癌；胃癌；腺癌、甲状腺髓样癌；***状甲状腺癌；肾癌；肾实质癌；卵巢癌；***；子宫体癌；子宫内膜癌；绒毛膜癌；胰腺癌；***癌；睾丸癌；乳腺癌；泌尿癌；黑素瘤；脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；急性淋巴性白血病(ALL)；慢性淋巴性白血病(CLL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性粒细胞白血病(CML)；成人T细胞白血病淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；肝细胞癌；胆囊癌；支气管癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；多发性骨髓瘤；基底细胞瘤；畸胎瘤；成视网膜细胞瘤；脉络膜黑素瘤；***瘤；横纹肌肉瘤；颅咽管瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；肌肉瘤；脂肪肉瘤；纤维肉瘤；尤因肉瘤和浆细胞瘤。
因此，根据另一个实施方案，本发明提供通过向有此需要的患者提供本发明的固体形式的化合物或组合物治疗自身免疫疾病的方法。此类自身免疫疾病的实例包括但不限于胶原病，诸如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、Sharp综合征；CREST综合征(钙质沉着、雷诺氏综合征、食管运动功能障碍、毛细血管扩张)；皮肌炎；血管炎(韦格纳病)和舍格伦综合征；肾病，诸如古德帕斯丘综合征；急进性肾小球肾炎和膜性增生性肾小球肾炎II型；内分泌疾病，诸如I型糖尿病；自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)；自身免疫性甲状旁腺病；恶性贫血；性腺机能不全；特发性阿狄森病；甲状腺功能亢进；桥本甲状腺炎和原发性粘液性水肿；皮肤病，诸如寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解和中兴多形性红斑；肝病，诸如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性1型肝炎、自身免疫性2型肝炎、原发性硬化性胆管炎；神经元疾病，诸如多发性硬化、重症肌无力、朗伯-伊顿肌无力综合征、获得性神经性肌强直、格林-巴利综合征(穆勒-费舍尔综合征)、僵人综合征、小脑变性、共济失调、视性眼阵挛、感觉性神经病和失弛缓症；血液疾病，诸如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)；具有相关的自身免疫反应的感染性疾病，诸如AIDS、疟疾和查加斯病。
一种或多种其它药物或治疗方法，例如抗病毒剂、化疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射疗法、抗肿瘤和抗病毒疫苗疗法、细胞因子疗法(例如IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂，可任选地与本发明化合物组合用于治疗IDO相关的疾病、障碍或病症。所述药剂可与本发明化合物组合在单一剂型中，或所述药剂可作为单独的剂型同时或依序给药。
适合的化疗剂或其它抗癌剂包括例如烷化剂(包括但不限于氮芥类、乙撑亚胺衍生物类、烷基磺酸盐类、亚硝基脲类和三嗪类)诸如尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺
Figure BDA0002345069190000281
异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙撑-密胺、三乙撑硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑素瘤的治疗中，与本发明化合物组合使用的合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选与其它化疗药物诸如卡莫司汀(BCNU)和顺铂一起；“达特茅斯方案”，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺或
Figure BDA0002345069190000282
的组合。在黑素瘤的治疗中，本发明化合物也可与包括细胞因子诸如干扰素α、白介素2和坏死因子(TNF)在内的免疫疗法药物组合。
本发明化合物也可与疫苗疗法组合用于治疗黑素瘤。抗黑素瘤疫苗在某些方面类似于抗病毒疫苗，其用于防止由病毒诸如脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎引起的疾病。可将称为抗原的减弱的黑素瘤细胞或黑素瘤细胞的部分注射到患者中以刺激身体的免疫***破坏黑素瘤细胞。
使用温热隔离肢体灌注技术，被限制在臂或腿上黑素瘤也可用包括一种或多种本发明化合物的药剂的组合来治疗。该治疗方法暂时将所涉及的肢体的循环与身体的其它部分分开，然后注射高剂量的化疗剂进入供给所述肢体的动脉，由此向肿瘤区域提供高剂量而不使内部器官暴露于这些剂量，否则可能会引起严重的副作用。通常将流体加热至102至104°F。美法仑为该化疗过程中最常使用的药物。这可与另一种称为肿瘤坏死因子(TNF)的药剂一起给予。
合适的化疗或其它抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化疗或其它抗癌剂还包括例如某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)诸如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(泰素)、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
也合适的药剂为细胞毒性剂，诸如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，诸如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子。
其它抗癌剂包括抗体治疗剂诸如曲妥珠单抗(赫赛汀
Figure BDA0002345069190000293
)、针对共刺激分子诸如CTLA-4、4-1BB和PD-1的抗体或针对细胞因子(IL-1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌剂还包括那些阻断免疫细胞迁移的药剂，诸如针对包括CCR2和CCR4在内的趋化因子受体的拮抗剂。
其它抗癌剂还包括那些增强免疫***的药剂，诸如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本公开的药物组合物可任选地包含至少一种信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”为在癌细胞的正常功能中选择性抑制信号传导途径的一个或多个重要步骤从而导致细胞凋亡的药剂。合适的STI包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制剂，例如STI 571
Figure BDA0002345069190000291
(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(/>
Figure BDA0002345069190000292
SSI-774)和抗体(Imclone：C225[Goldstein et al.,Clin.Cancer Res.,1:1311-1318(1995)]和Abgenix：ABX-EGF)；(iii)her-2/neu受体抑制剂，诸如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744,832(Kohl et al.,Nat.Med.,1(8):792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，例如雷帕霉素(参见例如Sekulic et al.,Cancer Res.,60:3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，例如夫拉平度和UCN-O1(参见例如Sausville,Curr.Med.Chem.Anti-Canc.Agents,3:47-56(2003))；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂，例如LY294002(参见例如Vlahos et al.,J.Biol.Chem.,269:5241-5248(1994))。可选择地，至少一种STI和至少一种IDO抑制剂可在分开的药物组合物中。在本发明的一个具体实施方案中，可向患者同时或依序给予至少一种IDO抑制剂(例如化合物1或其固体形式或其水合物或盐的固体形式)和至少一种STI。换言之，可首先给予至少一种IDO抑制剂或首先给予至少一种STI或可在同一时间给予至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用一种以上的IDO抑制剂和/或STI时，可按任意顺序给予所述化合物。
本发明还提供用于在患者中治疗慢性病毒感染的药物组合物，其在药用载体中包含至少一种IDO抑制剂(例如化合物1或其水合物或盐的固体形式)、任选的至少一种化疗药物及任选的至少一种抗病毒剂。除了至少一种公认的(已知的)IDO抑制剂之外，所述药物组合物可包含至少一种本发明的IDO抑制剂。在一个具体的实施方案中，药物组合物的IDO抑制剂中的至少一种为化合物1或其固体形式或其水合物或盐的固体形式。
本发明还提供用于在患者中通过给予有效量的上述药物组合物治疗慢性病毒感染的方法。
在本发明的一个具体实施方案中，可向患者同时或依序给予至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂。换言之，可首先给予至少一种IDO抑制剂，首先给予至少一种化疗剂，或可在同一时间给予至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用一种以上的IDO抑制剂和/或化学治疗剂时，可按任意次序给予所述化合物。类似地，与给予IDO抑制剂相比，也可在任何点给予任何抗病毒剂或STI。
可使用本组合治疗来治疗的慢性病毒感染包括但不限于由以下病毒引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人***状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、EB病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。值得注意的是，寄生虫感染(例如疟疾)也可通过上述方法治疗，其中任选地加入已知用于治疗寄生虫疾病的化合物代替抗病毒剂。
在另一个实施方案中，可向患者给予包含至少一种本公开的IDO抑制剂的药物组合物以防止动脉再狭窄，诸如气囊内镜或支架置入之后的动脉再狭窄。在一个具体的实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种紫杉烷(例如紫杉醇(泰素)；参见例如Schelleret al.,Circulation,110:810-814(2004))。
预期与本发明固体形式组合使用的合适的抗病毒剂可包括核苷与核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
适合的NRTI实例包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C且命名为β-L-2’,3’-二脱氧-5-氟-胞苷)；
DAPD((-)-β-D-2,6-二氨基嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和(+)-胡桐内酯A(NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；那非那韦(AG-1343)；安普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum项目编号11607。
与免疫肿瘤药剂组合
本文还提供了治疗方法，其中将化合物1的固体形式或化合物1的水合物或盐的固体形式与一种或多种免疫肿瘤药剂一起给药。本文使用的免疫肿瘤药剂，也称为癌症免疫疗法，可有效增强、刺激和/或上调受试者的免疫应答。
在一个方面，所述化合物1的固体形式或所述化合物1的水合物或盐的固体形式在给药所述免疫肿瘤药剂之前依次给药。在另一个方面，所述化合物1的固体形式或所述化合物1的水合物或盐的固体形式与给药所述免疫肿瘤药剂并行地给药。在另一个方面，所述化合物1或化合物1的水合物或盐的固体形式在给药所述免疫肿瘤药剂之后依次给药。
在另一个方面，所述化合物1的固体形式或所述化合物1的水合物或盐的固体形式可与免疫肿瘤药剂共同配制。
免疫肿瘤药剂包括例如小分子药物、抗体或其他生物或小分子。生物免疫肿瘤药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面，该抗体是单克隆抗体。在另一个方面，该单克隆抗体是人源化的或人的。
在一个方面，所述免疫肿瘤药剂为(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)T细胞上的抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂，这两者都会导致抗原特异性T细胞的增强应答(通常称为免疫检查点调节剂)。
某些刺激性和抑制性分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的重要的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的另一个家族是与同源TNF受体家族成员结合的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化以刺激免疫响应的细胞因子。
在一个方面，T细胞响应可被所述化合物1的固体形式或所述化合物1的水合物或盐的固体形式与一种或多种以下药剂的组合刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳凝素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳凝素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；以及(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
用于治疗癌症的可与所述化合物1的固体形式或所述化合物1的水合物或盐的固体形式组合的其它药剂包括NK细胞抑制受体的拮抗剂或NK细胞激活受体的激动剂。例如，所述化合物1的固体形式或所述化合物1的水合物或盐的固体形式可与KIR的拮抗剂例如lirilumab组合。
组合疗法的其他药剂包括抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13/169264、WO14/036357)。
在另一个方面，所述化合物1的固体形式或所述化合物1的水合物或盐的固体形式可与一种或多种以下药剂一起使用：结扎阳性共刺激受体的激动剂、通过抑制性受体减弱信号的阻断剂、拮抗剂以及一种或多种全身性增加抗肿瘤T细胞频率的药剂、克服肿瘤微环境中不同的免疫抑制途径(例如阻断抑制性受体参与(例如PD-L1/PD-1相互作用)、消耗或抑制Treg(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达克珠单抗)或通过体外抗CD25珠粒耗尽)、抑制代谢酶(例如IDO)或逆转/预防T细胞无能或耗竭)的药剂和触发先天性免疫激活和/或肿瘤部位炎症的药剂。
在一个方面，所述免疫肿瘤药剂为CTLA-4拮抗剂，例如拮抗性CTLA-4抗体。适合的CTLA-4抗体包括例如
Figure BDA0002345069190000331
(伊匹单抗)或曲美单抗。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为PD-1拮抗剂，例如拮抗性PD-1抗体。适合的PD-1抗体包括例如
Figure BDA0002345069190000332
(纳武单抗)、/>
Figure BDA0002345069190000333
(派姆单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。所述免疫肿瘤药剂还可包括皮地利珠(CT-011)，尽管其对PD-1结合的特异性受到质疑。靶向PD-1受体的另一种方法是重组蛋白，该蛋白由与IgG1的Fc部分融合的PD-L2的胞外域(B7-DC)构成，称为AMP-224。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为PD-L1拮抗剂，例如拮抗性PD-L1抗体。适合的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、杜鲁伐单抗(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为LAG-3拮抗剂，例如拮抗性LAG-3抗体。适合的LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为CD137(4-1BB)激动剂，例如激动性CD137抗体。适合的CD137抗体包括例如urelumab和PF-05082566(WO12/32433)。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为GITR激动剂，例如激动性GITR抗体。适合的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)和MK-4166(WO11/028683)。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为IDO拮抗剂。适合的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、Indoximod或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为OX40激动剂，例如激动性OX40抗体。适合的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为OX40L拮抗剂，例如拮抗性OX40抗体。适合的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为CD40激动剂，例如激动性CD40抗体。在另一个实施方案中，所述免疫肿瘤药剂为CD40拮抗剂，例如拮抗性CD40抗体。适合的CD40抗体包括例如鲁卡木单抗或达西珠单抗。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为CD27激动剂，例如激动性CD27抗体。适合的CD27抗体包括例如varlilumab。
在另一个方面，所述免疫肿瘤药剂为MGA271(至B7H3)(WO11/109400)。
本发明还包括可用于例如治疗或预防IDO相关的疾病或病症、肥胖症、糖尿病和本文涉及的其它疾病的药物试剂盒，其包括含有药物组合物的一个或多个容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。上述试剂盒还可按需包括一种或多种不同的常规药物试剂盒组分，例如带有一种或多种药用载体的容器、其它容器，这对于本领域技术人员是显而易见的。所述试剂盒还可包含说明书，无论是作为插页或标签，其指示要施用的组分的量、给药的指导和/或用于混合组分的指导。
组合治疗意在包括以依序的方式给予这些治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间给药，及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种所述治疗剂。例如通过向受试者给予具有固定比率的每种治疗剂或呈每种治疗剂的多个单一剂型形式可实现基本上同时给药。每种治疗剂的依序或基本上同时给药可通过任何适当途径来实现，其包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收。所述治疗剂可通过相同途径或通过不同途径给药。例如，所选组合的第一治疗剂可通过静脉注射给药，而所述组合的其它治疗剂可口服给药。可选择地，例如所有治疗剂可口服给药或所有治疗剂可通过静脉内注射给药。组合疗法也可包括与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)进一步组合给予上述治疗剂。当组合治疗进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现来自治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当从治疗剂的给药暂时除去非药物治疗时，可能是数天或甚至数周，仍实现有益效果。
药物组合物和剂量
本公开还提供药用组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种药用载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的一种或多种本文所述的固体形式和任选的一种或多种其它治疗剂。
可通过任意适合的方式给药本公开的固体形式以用于任意上述用途，例如口服，诸如片剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；经肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，诸如通过吸入喷雾；局部，诸如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，诸如以栓剂形式。它们可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
短语“药用”在本文中用于指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症并与合理的益处/风险比相称。
本文使用的短语“药用载体”意指药用物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包囊物质，其涉及将主题化合物从一个器官或身体的部分携带或运送至另一个器官或身体的部分。每种载体在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药用载体。这些因素包括但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。上述载体可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括在制剂中，例如稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,Jr.,L.V.etal.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition,Pharmaceutical Press(2012)。
当然，本公开的固体形式的剂量方案取决于已知因素而有所变化，诸如具体药剂的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。
根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成分的日口服剂量应为约0.001mg/天至约5000mg/天，优选地为约0.01mg/天至约1000mg/天，且最优选地为约0.1mg/天至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可按单一日剂量给药或可按每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
本公开所述的固体形式通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1mg至约2000mg活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1-95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物通过60目筛并装填到1号明胶胶囊中。
典型的注射剂可如下制备：以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于瓶中，以无菌方式冻干并密封。为了使用，将瓶内容物与2mL生理盐水混合以产生注射剂。
本发明范围包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本公开的固体形式可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗癌剂或其它药学活性物质)组合使用。
不考虑所选择的给药路径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本公开的固体形式配制成药用剂量形式。
可改变活性成分在本公开的药物组合物中的实际剂量水平，从而获得对于实现特定患者的期望的治疗响应、组成和给药模式有效的而对患者无毒的活性成分量。
选定的剂量水平会取决于多种因素，包括所用的本公开的化合物的活性；给药途径；给药时间；化合物的***或代谢速率；吸收速率和程度；治疗的持续时间；与化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质；所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前的医学史等医学领域公知的因素。
具有本领域普通技术的医生或兽医可容易地确定并开具有效量的所需药物组合物。例如，为了达到所期望的治疗效果，医师或兽医可在低于所需的水平开始药物组合物中所用的本发明化合物的剂量并逐步增加剂量直至实现所期望的效果。
通常，合适日剂量的化合物将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。此种有效剂量通常取决于上述因素。
如果需要的话，有效日剂量的化合物可按两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量以一天当中的适当的间隔分别给药，任选地呈单位剂量形式。在本发明的某些方面中，服药为每天一次给药。
虽然本公开的化合物可单独给药，但优选以药物制剂(组合物)形式给予所述化合物。
定义
本公开的一些方面涉及结晶形式。结晶形式产生具有尖锐最大值的X射线衍射图。
如本文所用，“无定形”是指分子和/或离子的固体形式，其不为结晶的。无定形的固体不显示出具有尖锐最大值的X射线衍射图。
如本文所用，“水合物”是指在晶体结构中进一步包含水的分子的结晶形式。在该水合物中的水分子可按规则排布和/或非规整排布存在。水合物可包含化学计量或非化学计量的水分子。
本文使用的术语“患者”是指通过本发明的方法进行治疗的有机体。这类有机体优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠类、猿/猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选是指人类。
本文使用的术语“有效量”意指将会引起例如研究人员或临床医师所寻求的组织、***、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂(即本发明化合物)的量。此外，术语“治疗有效量”意指这样的量：与未接受上述量的相应受试者相比，所述量导致改善的治疗、治愈、预防或减轻疾病、病症或副作用或降低疾病或病症的进展速度。有效量可按一个或多个给药、施用或剂量给予且不意欲被特定的制剂或给药途径限制。该术语还在其范围内包括增强正常生理机能的有效量。
如本文所用，“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人的疾病状态的治疗且包括：(a)防止疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当该哺乳动物易患疾病状态但尚未被诊断为患有该疾病时；(b)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态的消退。
方面
方面1.结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺形式4。
方面2.根据方面1所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺形式4，其特征在于含有选自以下的至少一个峰的粉末X射线衍射图：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。
方面3.根据方面1所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺形式4，其特征在于含有选自以下的两个峰的粉末X射线衍射图：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。
方面4.根据方面1所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺形式4，其特征在于含有选自以下的三个峰的粉末X射线衍射图：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。
方面5.根据方面1所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺形式4，其特征在于含有选自以下的四个峰的粉末X射线衍射图：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。
方面6.结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺单水合物形式2。
方面7.根据方面6所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺单水合物形式2，其特征在于含有选自以下的至少一个峰的粉末X射线衍射图：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。
方面8.根据方面6所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺单水合物形式2，其特征在于含有选自以下的两个峰的粉末X射线衍射图：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。
方面9.根据方面6所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺单水合物形式2，其特征在于含有选自以下的三个峰的粉末X射线衍射图：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。
方面10.根据方面6所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺单水合物形式2，其特征在于含有选自以下的四个峰的粉末X射线衍射图：9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1和21.6°2θ±0.2°2θ。
方面11.结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸形式1。
方面12.根据方面11所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸形式1，其特征在于含有选自以下的至少一个峰的粉末X射线衍射图：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。
方面13.根据方面11所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸形式1，其特征在于含有选自以下的两个峰的粉末X射线衍射图：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。
方面14.根据方面11所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸形式1，其特征在于含有选自以下的三个峰的粉末X射线衍射图：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。
方面15.根据方面11所述的结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸形式1，其特征在于含有选自以下的四个峰的粉末X射线衍射图：12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6和24.0°2θ±0.2°2θ。
方面16.无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸。
方面17.一种药物组合物，其包含
结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺形式4；
结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺单水合物形式2；或
结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸形式1；
或其组合；
以及药用载体。
方面18.根据方面17所述的药物组合物，其进一步包含无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺、无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸或其组合。
方面19.根据方面17所述的药物组合物，其进一步包含无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺。
方面20.一种用于治疗需此治疗的患者中的癌症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的
结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺形式4；
结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺单水合物形式2；或
结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸形式1；
或其组合。
方面21.根据方面20所述的方法，其中所述癌症为***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、子***、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑素瘤和基底癌)、间皮内膜癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、***癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；或为成胶质细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波济氏肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸***瘤。
方面22.根据方面20所述的方法，其进一步包括给药无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺、无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸或其组合。
方面23.根据方面20所述的方法，其进一步包括给药免疫检查点抑制剂。
方面24.根据方面20所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为伊匹单抗(YERVOYTM)、纳武单抗(OPDIVOTM)、帕母单抗(KEYTRUDATM)或其组合。
方面25.调节吲哚胺2,3-双加氧酶的活性的方法，其包括将所述吲哚胺2,3-双加氧酶与以下物质接触：
结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺形式4；
结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺单水合物形式2；或
结晶的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸形式1；
或其组合；
任选地与无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺、无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸或其组合进行组合。
实施例
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制备和使用本发明的完整公开和描述且无意于限制发明人认为作为其发明的范围，它们也不旨在表示仅执行了以下实验或它们是可执行的所有实验。应该理解不必以现在时编写示例性描述，但是为了生成关于本申请所述性质的数据等而可进行描述。已经尽力确保所使用的数字(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。
方法
单晶数据
使用配备有单色CuKα辐射
Figure BDA0002345069190000421
的MICROSTAR-H微焦旋转阳极X射线发生器的Bruker X8 APEX II CCD衍射仪收集化合物1MSA盐形式1的单晶X射线数据。在数据收集过程中，单晶处于室温。
使用配备APEX II探测器和单色CuKα辐射
Figure BDA0002345069190000422
的IμS微焦X射线源的Bruker X8 Prospector Ultra衍射仪收集化合物1游离碱单水合物形式2和化合物1游离碱形式4的单晶X射线数据。在数据收集过程中，单晶处于室温。
使用配备有Dectris Pilatus 200K检测器和单色Cu Kα辐射的微焦密封管X射线发生器的Rigaku SuperNova衍射仪收集化合物1MSA盐水合物形式2的单晶X射线数据。在数据收集过程中，单晶处于室温。使用软件包CrysAlisPro 1.171.38.41r(Rigaku OD,2015)对测得的强度数据进行索引和处理。
使用APEX2程序包(Bruker AXS,Inc.,5465East Cheryl Parkway,Madison,WI53711USA)对测得的强度数据进行索引和处理。使用完整的数据集确定最终的晶胞参数。通过直接方法解析结构并使用SHELXTL软件包(G.M.Sheldrick,SHELXTL v6.14,Bruker AXS,Madison,WI USA.)通过全矩阵最小二乘法进行细化。结构细化涉及最小化由∑w(|Fo|-|Fc|)2定义的函数，其中w是基于观察到的强度误差的合适加权因子，Fo是基于测得反射的结构因子，而Fc为基于计算反射的结构因子。通过使用残差因子R＝∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|和wR＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|]1/2评估细化晶体结构模型与实验X射线衍射数据之间的一致性。在细化的所有阶段都检查了差分傅立叶图。使用各向异性热位移参数细化所有非氢原子。通常使用理想化的几何形状和分配的各向同性温度因子来计算氢原子并将其包括在具有固定参数的结构因子计算中。有一些例外情况，其中氢原子从差分傅立叶图定位并各向同性地细化，例如化合物1游离碱水合物形式2结构中的水的氢原子以及化合物1MSA盐形式1结构中的甲磺酸的酸性氢原子。
PXRD(PANalytical)
无定形化合物1游离碱和无定形化合物1MSA盐的PXRD图谱在具有Cu Kα辐射
Figure BDA0002345069190000431
的Empyrean(PANalytical)X射线粉末衍射仪上记录。衍射仪配备有陶瓷管，其功率水平设置为45kV和40mA，还装有RTMS PIXcel 1D检测器。入射光学器件由0.02rad的索勒狭缝、10mm的光束罩、1°的防散射狭缝和设置为10mm照明长度的自动发散狭缝构成。衍射光学器件由0.02rad的索勒狭缝、设置为10mm照明长度的自动防散射狭缝、Ni-K-Beta滤光片和约2.9°的探测器窗口构成。在连续扫描模式下，在旋转的同时在2-40°的2θ范围内以0.033-040°的步长收集数据且净计数时间为约317秒/步。将超过200mg的粉末样品装填在回填样品架中。
PXRD(GADDS-NB)
毛细管
使用Bruker C2 GADDS获得PXRD数据。辐射为Cu Kα(40KV,40mA)。样品-检测器的距离为15厘米。将样品放入直径≤1mm的密封玻璃毛细管中。在数据收集过程中旋转毛细管。对约2≤2θ≤32°收集数据，样品暴露时间为至少1000秒。对所得的二维衍射弧进行积分以创建传统的一维PXRD图案，步长为0.05°2θ，范围为约2至32°2θ。
差示扫描量热法(DSC)
使用型号为Q2000或Q1000的TA仪器对化合物1游离碱水合物、化合物1游离碱和化合物1MSA盐进行差示扫描量热法(DSC)实验。在铝盘中称量样品(约1-10mg)并在将样品转移到DSC之前将其重量准确记录到百分之一毫克。用50mL/min的氮气吹扫仪器。在室温和300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。生成DSC图，使吸热峰朝下。
使用TA仪器2920差示扫描量热仪对化合物1MSA水合物进行DSC。使用NIST可追踪的铟金属进行温度校准。将样品放入铝质DSC盘中，盖上盖子，将盖子密封并用激光针孔打孔并准确记录重量(3.7940mg)。将配置为样品盘的称重铝盘放在样品池的参考侧。分析是在-30℃至300℃之间以10℃/min的速率进行的。
热重分析(TGA)
使用型号为Q5000或Q500的TA仪器对化合物1游离碱水合物、化合物1游离碱和化合物1MSA盐进行热重分析(TGA)实验。将样品(约10-30mg)置于先前去皮的铂盘中。精确测量样品的重量并用仪器记录到千分之一毫克。用100mL/min的氮气吹扫炉子。在室温和300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。
使用TA仪器Q5000热重分析仪对化合物1MSA盐水合物进行TG分析。使用镍和铝镍合金进行温度校准。将样品(5.6360mg)放入铝盘中。将样品气密密封，将盖子刺穿，然后***TG炉中。炉子在氮气下加热。在环境温度至350℃之间以10℃/min的速率进行分析。
固态核磁共振(ssNMR)
碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)固态NMR实验是在Bruker AV III仪器上以500MHz的质子频率进行的。固体样品在4mm ZrO2转子中以13kHz旋转。接触时间为4毫秒且在质子通道上从50％上升到100％(A.E.Bennett et al,J.Chem.Phys.,1995,103,6951)、(G.Metz,X.Wu and S.O.Smith,J.Magn.Reson.A.,1994,110,219-227)。弛豫延迟保持在API的5×1H T1即20秒。使用带有4.3微秒脉冲(58kHz标称带宽)的TPPM序列进行质子去耦。光谱扫描宽度为300ppm(以100ppm为中心)。采集2048个数据点(数字分辨率为36Hz)并在衍射控象法之前将零填充至8192。共添加2048个自由感应衰变。使用3-甲基戊二酸将光谱间接参考到TMS(D.Barich,E.Gorman,M.Zell,and E.Munson,Solid State Nuc.Mag.Res.,2006,30,125-129)。每个实验使用约80mg的样品。将温度设置为280K。
FT-红外
使用具有衰减全反射(ATR)的IS50-ATR光谱仪进行FTIR光谱。使用反射模式以4cm-1的分辨率和64次扫描收集光谱。以4cm-1的分辨率和64次扫描收集光谱。
FT-拉曼
使用集成了高灵敏度InGaS检测器的Nicolet iS50 FT-拉曼光谱仪以4cm-1的分辨率获得FT-拉曼光谱，共进行64次扫描。激光激发的波长为1064nm。激光功率为0.5W。
稳定性测试色谱条件
VHPLC参数
VHPLC***：Waters AcQuity BSM或H-Class VHPLC***，配备Waters UV/Vis检测器
柱：Ascentis Express C18,150mm×2.1mm i.d.,2.7μm粒度
检测器波长：218nm
VHPLC检测器时间常数：正常
VHPLC样品速率：20Hz
VHPLC带宽：1.2nm分辨率
流速：0.5mL/min
注射体积：1μL
柱温度：30℃
运行时间：约14分钟
样品温度：5℃
流动相A：水:乙腈:TFA(95:5:0.05)
流动相B：水:乙腈:TFA(5:95:0.05)
VHPLC梯度程序表
Figure BDA0002345069190000451
化合物1的典型保留时间：保留时间(min)5.66；相对保留时间(min)1.00
微溶出
微溶出实验是在如下所示的带有光纤紫外线监测***的pIonμDiss Profiler微溶出仪(pIONμDiss Profiler)中进行的：
探针：2.5mm探针(5mm路径长度)
体积：15ml
搅拌：150rpm
温度：37℃(溶液和仪器浴)
空白：即时FaSSIF/FeSSIF
标准：6种标准浓度(0、5、15、25、50、100、200μg/ml)
媒剂：10mg/ml DMSO
波长：280nm
基线：450nm
实施例1：化合物1
可使用WO2016/073770所描述的方法制备化合物1，其通过引用并入本文。
实施例2：无定形化合物1游离碱
向1L圆底烧瓶中加入132.0g(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺水合物和610克乙酸乙酯。加热浆液直至所有固体溶解。将溶液真空浓缩至干。将得到的固体在50℃真空干燥，得到126.0g(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺，其为白色固体，产率为99.6％。
实施例3：化合物1游离碱水合物形式2
在氮气保护下向50L带玻璃衬里的反应器中加入13.75kg乙腈，然后加入2.68kgN,N,N’,N’-四甲基氯甲酰胺鎓六氟磷酸盐(TCFH)并用2.0kg乙腈冲洗。添加2.03Kg N-甲基咪唑，然后添加1.95kg乙腈。添加2.48Kg(R)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸，然后添加1.05kg乙腈。将混合物保持0.5小时，然后加入1.21kg 4-氯苯胺，接着加入1.0kg乙腈。将混合物保持在20℃直至通过HPLC分析认为反应完成。然后将溶液加热至60℃并添加9.25kg水。然后将溶液冷却至40℃，将混合物陈化1小时，加入晶种(32g)并用1.15kg2:1水:乙腈冲洗并将所得浆液保持1小时。然后将浆液冷却至20℃并加入25.75kg水。将浆液过滤并将滤饼用6.9kg 2:1水:乙腈洗涤3次。将滤饼在50℃真空干燥，得到3.33kg(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺水合物，其为白色固体，产率为94.1％。
实施例4：化合物1游离碱水合物形式2
将250mg无定形化合物1游离碱在40℃至50℃溶于2mL有机溶剂例如乙醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃中。以0.5mL分份添加水(2mL)且在添加1mL水之后，观察到由于出油而产生的乳液。该乳液的陈化导致结晶。在布氏漏斗上分离晶体。
实施例5：化合物1游离碱形式4
向500mL圆底烧瓶中加入15.0g(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺水合物和176g乙腈且搅拌直至所有固体溶解。将溶液真空浓缩至干。加入另外的176g乙腈并再次在真空下将溶液浓缩至干。加入134g乙酸乙酯并搅拌直至其为均匀溶液并再次真空浓缩至干。除去所有溶剂后，添加50g乙酸乙酯。将溶液加热至40℃并通过磁力搅拌进行搅拌。加入晶种(220mg)并历时45分钟加入144g庚烷。将浆液逐渐冷却至20℃并添加另外的27g庚烷。然后通过加热至50℃并逐渐冷却至20℃使浆液经历温度循环。将浆液搅拌过夜。将固体过滤并真空干燥，得到12.0g(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺，其为白色固体，产率为84.5％。
实施例6：化合物1游离碱形式4
在40℃将250mg化合物1游离碱溶于1mL乙酸乙酯。添加700μL庚烷，随后添加约10mg化合物1游离碱形式4晶种。这导致形成浆液。将浆液陈化10分钟，然后再添加3mL庚烷。使浆液陈化约1小时，然后在布氏漏斗上分离并在真空烘箱中在50℃干燥过夜。
实施例7：化合物1游离碱形式4
将100mg化合物1游离碱形式2在真空烘箱中在50℃干燥过夜以使物质脱水。然后将物质在65℃在1mL庚烷中浆化过夜。几个小时后发生相变，然后转化为化合物1游离碱形式4。
实施例8：无定形化合物1甲磺酸(MSA)盐
向玻璃小瓶中添加2.6g(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸盐且加入0.1L甲醇。在室温搅拌混合物直至固体溶解并得到澄清的喷雾溶液。然后使用定制的小规模喷雾干燥器在65℃使用加热的氮气通过双流体喷嘴(2050LC/64AC，Spraying Systems Co.)将2.6％(w/v)喷雾溶液从甲醇溶剂中喷雾干燥。施加的喷雾干燥参数为：溶液喷雾速率为每分钟1.3mL，入口N2气流为每分钟32标准升，入口N2温度为65℃。在喷雾干燥器中，固体物质收集在4”滤纸上。从滤纸回收2.3g喷雾干燥的白色固体并转移至玻璃小瓶中。将喷雾干燥的固体在玻璃小瓶中在室温干燥过夜。
实施例8A：无定形化合物1甲磺酸(MSA)盐
化合物1MSA盐形式1在二氯甲烷中的旋蒸产生无定形化合物1MSA盐。物质在60℃的热应力下重结晶为化合物1MSA盐形式1。
实施例9：化合物1甲磺酸(MSA)盐形式1
在1L反应器中在25℃以500RPM搅拌将50g化合物1游离碱溶解在500mL乙酸乙酯中。制备1摩尔当量MSA在250mL乙酸乙酯中的溶液并历时2小时通过泵将其加入反应器中。将所得的浆液陈化30分钟。在布氏漏斗上分离晶体，在50℃烘箱中干燥过夜。
实施例10：化合物1甲磺酸(MSA)盐形式1
在氮气保护下将349g N,N,N’,N’-四甲基氯甲酰胺鎓六氟磷酸盐(TCFH)和2L乙腈加入10L玻璃衬里的反应器中。加入245g N-甲基咪唑，然后加入0.3L乙腈。添加300g(R)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸，然后添加0.3L乙腈。将混合物保持0.5小时，然后加入139g 4-氯苯胺，随后加入0.4L乙腈。将混合物保持在20℃直至通过HPLC分析认为反应完成。然后将溶液加热至60℃并添加1.2L水。然后将溶液冷却至40℃，加入晶种(3g)并将所得浆液保持1小时。然后将浆液冷却至20℃并加入2.7L水。将浆液过滤并将滤饼用3L 2:1水/乙腈洗涤3次。将滤饼用5.1L乙酸乙酯溶解并将溶液在真空下在41℃蒸馏至体积为4.2L。将浆液冷却至20℃，添加4.14g晶种并添加95.7g甲磺酸在2.9L乙酸乙酯中的溶液。然后将浆液过滤并用1.65L乙酸乙酯洗涤两次并在50℃真空干燥，得到445g(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸盐，其为白色固体，产率为88％。
实施例11：化合物1MSA盐单水合物形式2
化合物1MSA盐单水合物形式2如下制备：在室温在水活性为60％相对湿度的情况下在乙醇/水(85/15v/v)中浆化化合物1MSA盐形式1。化合物1MSA盐水合物形式2的单晶如下生长：在环境温度蒸发化合物1MSA盐形式1在甲醇/乙腈8/92v/v中的溶液。
实施例12：化合物1MSA盐形式1：固态稳定性
一项为期12个月的稳定性研究检查了温度、湿度和光线对化合物1MSA盐形式1的影响。见下表。该研究包括将一批药物物质包装在双LDPE袋中并放入带有盖和垫圈的0.6LHDPE中。化合物1MSA盐形式1在5℃和25℃/60％相对湿度(RH)的长期条件下保持稳定长达12个月，在40℃/75％RH的加速条件下保持稳定长达6个月且在50℃的应力条件下保持稳定长达3个月。来自光稳定性研究的数据表明不需要对该药物物质进行光照保护。化合物1MSA盐形式1可在25℃以下保存。
Figure BDA0002345069190000491
Figure BDA0002345069190000501
12个结果的平均
对于研究编号1、2、3和5，观察到“原样”测定或“校正”测定相对于初始“原样”值79.0％或“校正”测定值97.0％基本上没有变化。对于研究编号6(分别增加至82.0％和100.7％)和研究编号4(分别增加至82.4％和101.1％)，观察到“原样”测定和“校正”测定分别相对于初始值79.0％和97.0％略有增加。
对于研究编号4、1、2和3，观察到总杂质相对于初始值0.57％基本上没有变化。对于研究编号3(降低至0.48％)和研究编号6(降低至0.50％)，观察到总杂质相对于初始值0.57％降低。这主要是由于4-氯苯胺在两种情况下均从初始时的0.09％降至<0.05％。
对于研究编号1和2，观察到化合物1的对映异构体杂质相对于初始值<0.05％没有变化。
对于研究编号1和2，观察到水含量相对于初始值<0.1％w/w基本上没有变化。
颜色和外观(白色或灰白色粉末或带有团块的粉末)在研究期间保持。
任何研究编号后均观察到XRD谱图没有变化。
当化合物1MSA盐形式1暴露于最低ICH Q1B暴露时，基本上没有观察到变化。当经受约3.5倍最低ICH暴露时，观察到总杂质略有增加，这主要是由于水平低于0.10％的杂质的增加。观察到暴露的药物物质的校正测定值为96.8％。对于测试的任何其它属性，没有观察到其它任何变化。来自光稳定性研究的数据表明不需要对该药物物质进行光照保护。
化合物1MSA盐形式1在应力条件下是物理稳定的，所述应力条件包括用有机溶剂和水粉碎以及在75％相对湿度和40℃的应力下保持5天。
实施例13：化合物1MSA盐形式1：pH溶解度
在22±3℃使用NaOH(1N或10N水溶液)和HCl(浓或1N水溶液)用于调节pH来测试化合物1MSA盐形式1的pH溶解度。使用Orion ATI 370型pH计进行测量。将约20-30mg化合物1MSA盐形式1称重到11个10cc I型玻璃小瓶的每个中。向每个小瓶中添加5mL各种酸性和碱性水溶液。将每个小瓶塞住并涡旋和超声处理以充分混合。记录每个样品的pH。
将样品在环境温度以300rpm的速度剧烈搅拌过夜。搅拌24小时后，记录每个样品(呈悬浮液形式)的pH。悬浮液用0.2微米Acrodisc注射器过滤器过滤。收集澄清的滤液并涡旋以充分混合。记录每个滤液的pH。悬浮液和滤液的pH几乎相同。
使用50％乙腈/50％Milli-Q水将每个滤液的1.0mL等分试样在每个烧瓶中稀释25倍至25mL。将等分试样转移到HPLC自动进样器中以测定化合物1的浓度。
使用以下HPLC方法测定样品：
柱：Waters YMC Pro-Pack C18；Part#AS12S05-1546WT,S-5μm,150×4.6mm ID
流动相：溶剂A：水w/0.05％TFA；溶剂B：乙腈w/0.05％TFA
流速：1.0mL/min
柱温：环境温度RT
检测器波长：250nm
注射体积：10μL
工作浓度：约100mcg/mL
样品/标准品稀释剂：50％乙腈/50％Milli-Q水
典型化合物1
保留时间：15.5分钟(RRT 1.0)
Figure BDA0002345069190000511
外标的制备：在25mL I型玻璃小瓶中称重25.4mg化合物1MSA盐形式1。向小瓶中添加20mL 100％乙腈。将小瓶塞住，涡旋并超声处理。未溶解所有固体。将悬浮液转移至250mL玻璃容量瓶中并用4×20mL 50％乙腈/50％Milli-Q水洗涤小瓶，将每次洗涤液转移至容量瓶中。所有固体溶解。使用50％乙腈/50％Milli Q水将容量瓶定容至250mL最终体积，振荡，得到101.5mcg/mL的标准溶液。
总体特征是弱碱的典型特征且显示出就游离碱而言1-2mcg/mL的溶解度、在水(天然pH为约2.5)中约130mcg/mL的溶解度、在pH为约2时的最大pH溶解度即约560mcg/mL的溶解度和在低于pH 2时降低的溶解度(在pH 1时为73mcg/mL且在pH 0.5时为24mcg/mL)。结果示于下表中。
Figure BDA0002345069190000521
*进食状态模拟肠液
**禁食状态模拟肠液
实施例14：微溶出FaSSiF/FeSSiF
与无定形形式或HCl盐(无定形和晶体)相比，化合物1MSA盐形式1在FeSSiF和FaSSiF中都显示出较快的溶出速率和程度。化合物1MSA盐形式1的溶出速率暗示了快速吸收。参见图7。
与化合物1游离碱(无定形)相比，化合物1MSA盐形式1显示出较快的溶出速率和程度。参见图8。
实施例15：微溶出FaSSiF/FeSSiF
评估化合物1MSA盐形式1和化合物1MSA盐单水合物形式2在FaSSIF和FeSSIF中的溶出。在FaSSIF(pH 6.5)和FeSSIF(pH 5)中，目标剂量为150mg/250mL(0.60mg/mL API当量)。
在FaSSIF和FeSSIF中，化合物1MSA盐形式1和化合物1MSA盐单水合物形式2的AUC和溶出速率值似乎相似。AUC值无统计学差异，但在溶出速率方面存在统计学上显著的差异，其中化合物1MSA盐单水合物形式2在FaSSIF中稍快。所述形式在FaSSIF中具有相似的峰溶解度。FeSSIF中的行为类似且高3倍。化合物1MSA盐形式1的食物效应比为3.10。两种形式的食物效应比都是恒定的。化合物1MSA盐水合物形式2的食物效应比为3.49。参见下表和图9。化合物1MSA盐水合物形式2的溶出曲线似乎与化合物1MSA盐形式1相似。
Figure BDA0002345069190000531
p-值(形式2v.形式2，FaSSIF)AUC＝0.352，速率＝0.003
p-值(形式2v.形式2，FeSSIF)AUC＝0.329，速率＝0.139
实施例16：微溶出FaSSiF/FeSSiF
该研究评估化合物1游离碱(无定形)、化合物1游离碱形式2和化合物1MSA盐形式1在FaSSIF和FeSSIF中的溶出差异。
在FaSSIF和FeSSIF中，化合物1MSA盐形式1的峰溶解度都比游离碱形式2高4-5倍。这是统计学上显著的(p<0.05)。化合物1MSA盐形式1在FeSSIF中的溶出速率为38vs.23μg/mL/min。在FeSSIF中，所有API的溶出速率和程度都增加。MSA盐的FE比为约3.5，无定形游离碱的FE比为5，游离碱形式2的FE比为约3.5。
实施例17：喷射粉碎
可通过使用0202Jet o Mizer环流粉碎机进行喷射粉碎来减小粒径。可通过两个研磨喷嘴以高压向粉碎室供应氮气来实现颗粒碰撞。药物物质向粉碎机的进料速率由进料器控制，该进料器以视觉上一致的进料速率将药物物质供应到粉碎机的进料斗中。通过文丘里喷嘴提供高压氮气以将药物物质从粉碎机进料斗注入到粉碎室中且这称为文丘里压力。在开始粉碎之前，将研磨压力和文丘里压力调节至所需水平且除非观察到产品从进料斗中吹回，否则将两者保持在同一水平。通常将文丘里压力调节至比研磨压力高10PSI。微粉化的药物物质经由粉碎室出口排出以在由旋风分离器和多孔织物过滤介质组件组合而成的产品收集单元中将其收集。可基于样品分析来调整粉碎参数。粉碎操作可实现12.7μm至24.0μm的粒径(通过激光散射的D90)。粉碎参数和物理性质如下表所示。
Figure BDA0002345069190000532
Figure BDA0002345069190000541
实施例18：稳定性-化合物1游离碱形式4
进行化合物1游离碱形式4的固态稳定性实验。这些实验的结果示于下表中。历时至少2周没有观察到变化。
化合物1游离碱形式4历时至少4周是化学稳定的。
Figure BDA0002345069190000542
*室温/室内光
实施例19：稳定性-化合物1游离碱水合物形式2
进行化合物1游离碱单水合物形式2的固态稳定性实验。这些实验的结果示于下表中。在4周或8周对于所有样品都没有观察到PXRD变化。在4周对于所有样品都没有观察到DSC/TGA变化。在8周后没有形式变化、脱水或无定形形成的迹象。在8周对于所有样品都没有TGA变化。
化合物1游离碱水合物形式2在测试的升高的温度和湿度条件下历时至少13.5周是化学稳定的。
Figure BDA0002345069190000543
*室温/室内光
实施例20
无定形化合物1MSA物质在60℃的热应力下在9天后转化为化合物1MSA盐形式1。化合物1MSA盐单水合物形式2在以75％相对湿度和40℃进行应力处理6天后转化为化合物1MSA盐形式1和化合物1MSA盐单水合物形式2。在75％相对湿度向化合物1MSA盐单水合物形式2的部分转化暗示X射线无定形物质向化合物1MSA盐水合物形式2的转化速率可比化合物1MSA盐形式1快。
实施例21：稳定性-化合物1游离碱
进行加热实验以研究化合物1游离碱单水合物形式2、化合物1游离碱形式4和无定形化合物1游离碱可发生的任何形式变化。
将无定形化合物1游离碱在67℃至150℃之间加热。未观察到结晶。用化合物1游离碱形式4开始的熔融/淬灭实验导致具有少量细的、双折射的针状颗粒的玻璃状物，虽然所得的XRPD图没有显示出结晶物质的迹象。
将化合物1游离碱单水合物形式2在约100℃加热约2小时，导致可观察到的双折射变化，但通过XRPD确定没有形式变化。加热到约125℃使样品液化。在干冰上冷却液体样品产生与X射线无定形物质一致的非双折射玻璃状物。对化合物1游离碱单水合物形式2进行的其中将物质在约79至80℃加热一天或在氮气流下在约75℃加热约20小时的额外加热实验均引起部分转化为其它结晶形式。化合物1游离碱单水合物形式2可能是在高相对湿度和室温的热力学稳定形式。
进行了许多实验以探索水合形式在约0％RH的脱水。化合物1游离碱单水合物形式2在0％RH保持过夜后转化为不稳定形式。

Claims (10)

1.(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的结晶形式4，其特征在于含有以下峰的粉末X射线衍射图：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ。
2.一种药物组合物，其包含
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的结晶形式4，其特征在于含有以下峰的粉末X射线衍射图：7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7和22.0°2θ±0.2°2θ，以及药用载体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺、无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸或其组合。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为固体剂型。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述固体剂型为片剂、丸剂或胶囊剂。
7.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、头癌、颈癌、肾细胞癌或膀胱癌。
8.根据权利要求7所述的用途，其与无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺、无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸或其组合进行组合。
9.根据权利要求7所述的用途，其与给药免疫检查点抑制剂进行组合。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂为伊匹单抗、纳武单抗、帕母单抗或其组合。
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