CN101910143B - 稠合的氨基二氢噻嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，在式(I)中，环A是C6-14芳基等，L是-NReCO-等(其中Re是氢原子等)，环B是C6-14芳基等，X是C1-3亚烷基等，Y是单键等，Z是C1-3亚烷基等，R1和R2各自独立地是氢原子等，R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤原子等，这些化合物具有Aβ产生抑制活性或BACE1抑制活性并且用作Aβ导致的神经变性疾病且以阿尔茨海默型痴呆为典型的预防或治疗剂。
Description
技术领域
本发明涉及稠合的氨基二氢噻嗪衍生物及其药物应用。更具体地说，本发明涉及稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，其具有淀粉样蛋白-β(下文称作Aβ)蛋白产生抑制作用或β-位点淀粉样蛋白-β前体蛋白裂解酶1(下文称作BACE1或β-分泌酶)抑制作用并且有效治疗Aβ蛋白导致的神经变性疾病，特别是阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征等；且本发明涉及包含所述稠合的氨基二氢噻嗪衍生物作为活性成分的药物组合物。
背景技术
阿尔茨海默病是特征在于神经元变性和缺失和衰老斑形成和神经原纤维变性的疾病。目前，仅用应用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为典型的症状改善剂对症治疗来治疗阿尔茨海默病，并且抑制该病进展的基础药物尚未研发出来。必需研发用于控制病理学情况发作的原因的方法，以产生用于阿尔茨海默病的基础药物。
据推定作为淀粉样蛋白前体蛋白(下文称作APP)代谢物的Aβ-蛋白与神经元变性和缺失以及痴呆症状发作高度相关(例如参见非专利参考文献3和4)。Aβ-蛋白具有由40个氨基酸组成的Aβ40和具有两个添加在C-末端的氨基酸的Aβ42作为主要成分。已知Aβ40和Aβ42具有高度聚集性(例如参见非专利参考文献5)并且是衰老斑的主要成分(例如参见非专利参考文献5、6和7)。此外，已知Aβ40和Aβ42因在家族性阿尔茨海默病中观察到的APP和早老素基因突变而增加(例如参见非专利参考文献8、9和10)。因此，预计减少Aβ40和Aβ42产生的化合物作为阿尔茨海默病进展的抑制剂或预防剂。
由β-分泌酶(BACE1)且随后由γ-分泌酶裂解APP产生Aβ。由于这一 原因，已经尝试生产γ-分泌酶和β-分泌酶抑制剂以抑制Aβ产生。已知β-分泌酶报道在如下所示的专利参考文献1-13和非专利参考文献1和2中等。特别地，专利参考文献1描述了氨基二氢噻嗪衍生物和具有BACE1抑制活性的化合物。
专利参考文献1：WO 2007/049532。
专利参考文献2：US 3235551。
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非专利参考文献9：Scheuner D和其他二十人，Secreted amyloidβ-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer disease isincreased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked tofamilial Aizheimer disease，Nature Medicine，1996年8月2日(8)，p.864-870。
非专利参考文献10：Forman MS和其他四人，Differential effects of theswedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation andsecretion in neurons and nonneuronal cells，The Journal of BiologicalChemistry，1997年12月19日，272(51)，p.32247-32253。
发明内容
本发明解决的技术问题
本发明的目的在于提供稠合的氨基二氢噻嗪化合物，它是不同于氨基二氢噻嗪衍生物的化合物和具有专利参考文献1中所述BACE1抑制活性 和具有Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用的化合物，并且用作Aβ导致的神经变性疾病且以阿尔茨海默型痴呆为典型的预防或治疗剂；且本发明的目的还在于提供所述化合物的药物应用。
本发明涉及：
[1]式(I)表示的化合物：
[式1]
或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中
环A是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--6-元杂芳基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的9--10-元苯并稠合杂环基；
L是单键、氧原子、式-NReCO-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)、式-NReSO2-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)、式-NRe-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6亚烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C2-6亚烯基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C2-6亚炔基；
环B是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C3-8环烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基；
X是单键或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基；
Y是单键、-NRY-(其中RY是氢原子、可以具有1-3个选自取代基组 α的取代基的C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基)、氧原子、硫原子、亚砜或砜；
Z是单键、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C2-3亚烯基；
R1和R2各自独立地是氢原子、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的3--10-元碳环基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基；且
R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤原子、羟基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷氧基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的3--10-元碳环基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基；或
R4和R6可以一起形成式(II)表示的环：
[式2]
其中Y、Z、R5和R3与上述定义相同，Q是氧原子、亚甲基或亚乙基；
[取代基组α：氢原子、卤原子、羟基、硝基、C1-6烷硫基、C6-14芳基、C6-14芳氧羰基、C6-14芳基羰基、氰基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环 烷硫基、磺酰基氨基(其中磺酰基氨基可以被C1-6烷基取代)、可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的C2-6烯基、可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的C2-6炔基、可以被一个或两个C1-6烷基取代的氨基甲酰基、可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的C1-6烷氧基、可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的C1-6烷基和可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的5--10-元杂环基；
取代基组β：卤原子、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基和氧代基团]；
[2]上述[1]的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中X是亚甲基，其可以具有1-2个选自取代基组α的取代基；
[3]上述[1]或[2]的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是单键，Z是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基；
[4]上述[1]或[2]的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是氧原子，Z是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基；
[5]上述[1]或[2]的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是氧原子，Z是单键；
[6]上述[1]或[2]的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是-NRY-(其中RY是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基)、硫原子、亚砜或砜，Z是单键、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基；
[7]上述[1]-[6]中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中L是单键、式-NReCO-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)或式-NReSO2-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)；
[8]上述[1]-[6]中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中L是单键，氧原子、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6亚烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C2-6亚烯基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C2-6亚炔基；
[9]上述[1]-[6]中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中L是式-NReCO-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)；
[10]权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中所述化合物选自下列化合物：
1)(+)-N-{3-[(4aR＊，8aS＊)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
2)(+)-N-{3-[(4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
3)N-{3-[(4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基}吡啶-2-甲酰胺，
4)N-{3-[(4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺，
5)N-[3-((4aR＊，8aS＊)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
6)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
7)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
8)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
9)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺，
10)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻 嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
11)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
12)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
13)N-[3-((7S＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
14)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
15)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
16)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
17)(+)-N-[3-((4aR＊，6S＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
18)(+)-N-[3-((4aR＊，6R＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
19)(+)-N-[3-((4aR＊，9aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7，8，9-六氢-4H-环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-9a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
20)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-甲氧基苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
21)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
22)(4aR＊，7aS＊)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-苯基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺，
23)(4aR＊，7aS＊)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-嘧啶-2-基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺，
24)N-[3-((4aS＊，5R＊，7aS＊)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并 [3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
25)N-[3-((4aS＊，5R＊，7aS＊)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
26)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
27)N-[3-((4aS＊，5R＊，7aS＊)-2-氨基-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
28)N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
29)N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
30)N-[3-((4aS＊，5S＊，7aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
31)N-[3-((4aS＊，5S＊，8aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
32)N-[3-((4aS＊，5S＊，8aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
33)N-[3-((4aS＊，5S＊，8aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
34)N-[3-((4aS＊，6S＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
35)N-[3-((4aR＊，6R＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，和
36)N-[3-((4aR＊，6S＊，7aS＊)-2-氨基-6-氟-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺；
[11]药物组合物，该药物组合物包含上述[1]-[10]中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分；
[12]上述[11]的药物组合物，用于抑制淀粉样蛋白-β蛋白产生；
[13]上述[11]的药物组合物，用于抑制β-位点淀粉样蛋白-β前体蛋白裂解酶1(BACE1)；
[14]上述[11]-[13]中任一项的药物组合物，用于治疗神经变性疾病；和
[15]上述[14]的药物组合物，其中神经变性疾病是阿尔茨海默型痴呆或唐氏综合征。
将要解释本说明书中使用的符号、术语等的含义并且在下文详细描述本发明。
在本说明书中，为方便起见，化合物的结构式可以表示一些异构体。然而，本发明包括所有异构体和异构体混合物例如可以由化合物结构生成的几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和互变体。本发明并不限于为方便起见描述的化学式，且可以包括其异构体或其混合物的任一种。因此，本发明的化合物可以在分子上具有不对称碳原子且可以作为旋光化合物或外消旋物存在，且本发明包括各旋光化合物和外消旋物，但不限于此。尽管化合物的多晶型可以存在，但是化合物类似地不限于此且可以作为单晶型或单晶型的混合物存在。化合物可以是无水物或水合物。任意这些形式包括在本说明书的权利要求中。
本文的“卤原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等且优选氟原子或氯原子。
“C1-6烷基”意指具有1-6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。该基团更优选甲基、乙基或正-丙基。
“C2-6烯基”意指具有2-6个碳原子的烯基。该基团的优选实例包括直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、 1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。
“C2-6炔基”意指具有2-6个碳原子的炔基。该基团的优选实例包括直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
“C1-6烷氧基”意指具有1-6个碳原子的烷基，其中一个氢原子被氧原子替代。该基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正-戊氧基、异戊氧基、仲-戊氧基、叔-戊氧基、正-己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。
“C1-6烷硫基”意指具有1-6个碳原子的烷基，其中一个氢原子被硫原子替代。该基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异丙硫基、正-丁硫基、异丁硫基、叔-丁硫基、正-戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正-己硫基和1-甲基丙硫基。
“C1-6烷基磺酰基”意指具有1-6个碳原子的烷基，其中一个氢原子被磺酰基替代。该基团的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正-丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正-丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正-戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、正-己基磺酰基和1-甲基丙基磺酰基。
“C1-6烷基羰基”意指具有1-6个碳原子的烷基，其中一个氢原子被羰基替代。该基团的优选实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。
“C6-14芳基”意指具有6-14个碳原子的芳族烃环基。该基团的实例包括苯基、萘基和蒽基。特别优选苯基。
“C7-12芳烷基”意指具有7-12个碳原子的基团，其中芳族烃环例如苯基或萘基被C1-6烷基取代。该基团的实例包括苄基、苯乙基、苯基丙基和萘基甲基。特别优选苄基。
“C6-14芳氧羰基”意指这样的基团，其中氧基羰基与具有6-14个碳原 子的芳族烃环基键合。该基团的优选实例包括苯氧羰基、萘氧基羰基和蒽氧羰基。更优选苯氧羰基。
“C6-14芳基羰基”意指这样的基团，其中羰基与具有6-14个碳原子的芳族烃环基键合。该基团的优选实例包括苯甲酰基和萘甲酰基。更优选苯甲酰基。
“C6-14芳基磺酰基”意指这样的基团，其中磺酰基与具有6-14个碳原子的芳族烃环基键合。该基团的优选实例包括苯磺酰基和萘磺酰基。特别优选苯磺酰基。
“C3-8环烷基”意指具有3-8个碳原子的环烷基。该基团的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“C3-8环烷氧基”意指具有3-8个碳原子的环烷基，其中一个氢原子被氧原子替代。该基团的优选实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
“C3-8环烷硫基”意指具有3-8个碳原子的环烷基，其中一个氢原子被硫原子替代。该基团的优选实例包括环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基和环辛硫基。
“5--10-元杂环基”意指包含杂原子的总计具有5-10个成员的杂环基。该基团的优选实例包括哌啶基、吡咯烷基、吖庚因基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、哌嗪基、1，4-二氮杂庚环基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、***基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、1，3-二氧杂茚满基和1，4-二氧杂四氢萘基。
“5--6-元杂芳基”意指是包含杂原子的总计具有5-6个成员的芳族环基的“5--10-元杂环基”。该基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、***基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基。
“9--10-元苯并稠合杂环基”意指这样的“5--10-元杂环基”，其包含杂原子、总计具有9-10个成员、与苯环稠合。该基团的优选实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、1，3-二氧杂茚满基和1，4-二氧杂四氢萘基。
“3--10-元碳环基”意指总计具有3-10个成员的碳环基。该基团的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、螺[3.4]辛基、癸基、茚满基、1-苊基、环戊二烯并环辛烯基、苯并环辛烯基、茚基、四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基和1，4-二氢萘基。
“C1-6亚烷基”意指通过从如上述定义的”C1-6烷基”上除去任意一个氢原子衍生的二价基团。该基团的实例包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。
“C2-6亚烯基”意指通过从如上述定义的“C2-6烯基”上除去任意一个氢原子衍生的二价基团。该基团的实例包括1，2-亚乙烯基(亚乙烯基)、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基。
“C2-6亚炔基”意指通过从如上述定义的“C2-6炔基”上除去任意一个氢原子衍生的二价基团。该基团的实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。
“C1-3亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“C2-3亚烯基”的实例包括1，2-亚乙烯基(亚乙烯基)和亚丙烯基。
“C2-3亚炔基”的实例包括亚乙炔基和亚丙炔基。
在“磺酰基氨基(其中磺酰基氨基可以被C1-6烷基取代)”上可以被C1-6烷基取代的磺酰基氨基的实例包括甲基磺酰基甲基氨基、乙基磺酰基甲基氨基和乙基磺酰基乙基氨基。
“取代基组α”意指氢原子、卤原子、羟基、硝基、C1-6烷硫基、C6-14芳基、C6-14芳氧羰基、C6-14芳基羰基、氰基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷硫基、磺酰基氨基(其中磺酰基氨基可以被C1-6烷基取代)、可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的C2-6烯基、可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的C2-6炔基、可以被一个和两个C1-6烷基取代的氨基甲酰 基、可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的C1-6烷氧基、可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的C1-6烷基和可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的5--10-元杂环基。
“取代基组β”意指卤原子、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基和氧代基团。
本发明式(I)的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物可以是药学可接受的盐。药学可接受盐的实例包括无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季胺盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
本发明式(I)的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物或药学可接受的盐可以是其溶剂合物。溶剂合物的实例包括水合物。
化合物(I)并不限于具体异构体，而是包括所有可能的异构体(例如酮基-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、旋光异构体和旋转异构体)和外消旋物。例如，化合物(I)，其中R1是氢，包括下列互变体。
[式3]
本发明式(I)的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物优选是式(I)的化合物，其中X是亚甲基，其可以具有1-2个选自取代基组α的取代基。特别优选式(I)的化合物，其中Y是单键，Z是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基；其中Y是氧原子，Z是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基；或其中Y是氧原子，Z是单键。
本发明式(I)的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物优选是式(I)的化合物，其中L是单键、式-NReCO-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)或式-NReSO2-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)；或其中L是单键、氧原子、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6亚烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C2-6亚烯基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C2-6亚炔基。特别优选这样的化合物，其中L是式-NReCO-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)。
本发明的优选化合物包括下列化合物：
1)(+)-N-{3-[(4aR＊，8aS＊)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
2)(+)-N-{3-[(4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
3)N-{3-[(4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基}吡啶-2-甲酰胺，
4)N-{3-[(4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺，
5)N-[3-((4aR＊，8aS＊)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
6)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
7)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
8)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
9)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺，
10)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻 嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
11)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
12)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
13)N-[3-((7S＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
14)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
15)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
16)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
17)(+)-N-[3-((4aR＊，6S＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
18)(+)-N-[3-((4aR＊，6R＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
19)(+)-N-[3-((4aR＊，9aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7，8，9-六氢-4H-环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-9a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
20)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-甲氧基苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
21)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
22)(4aR＊，7aS＊)-7a-[3-(2-氟-吡啶-3-基)苯基]-6-苯基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺，
23)(4aR＊，7aS＊)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-嘧啶-2-基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺，
24)N-[3-((4aS＊，5R＊，7aS＊)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并 [3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
25)N-[3-((4aS＊，5R＊，7aS＊)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四二氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
26)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
27)N-[3-((4aS＊，5R＊，7aS＊)-2-氨基-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
28)N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
29)N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
30)N-[3-((4aS＊，5S＊，7aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
31)N-[3-((4aS＊，5S＊，8aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
32)N-[3-((4aS＊，5S＊，8aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
33)N-[3-((4aS＊，5S＊，8aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
34)N-[3-((4aS＊，6S＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
35)N-[3-((4aR＊，6R＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，和
36)N-[3-((4aR＊，6S＊，7aS＊)-2-氨基-6-氟-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺。
下面将要描述本发明式(I)的化合物[下文称作化合物(I)；类似地描述另一式表示的化合物]或其药学可接受的盐的制备方法。
式(I)表示的化合物：
[式4]
(其中环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、X、Y和Z如上述所定义)或通过例如如下所述的一般制备方法1-15合成其中间体。
用于制备本发明化合物(I)的原料化合物中的“离去基”可以是用于亲核取代反应的任意离去基。离去基的优选实例包括卤原子、可以被上述取代基组α取代的C1-6烷基磺酰氧基和可以被上述取代基组α取代的芳基磺酰氧基。离去基的具体实例包括氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和对-甲苯磺酰氧基。
1.一般制备方法1：
[式5]
在式中，R7表示C1-6烷基，例如甲基或乙基、C7-12芳烷基例如苄基等，LV是离去基，表示卤原子(例如氯原子、溴原子或碘原子)，或例如是磺酰氧基例如甲磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基(由式中的TfO表示)，环A、R3、R4、R5、R6、Y和Z如上述所定义。
一般制备方法1是由化合物(1-1)作为原料通过步骤1-1-步骤1-6的多个步骤制备化合物(1-7)的方法，该化合物是本发明化合物(I)的合成中间体。
化合物(1-1)可以作为商购产品使用，也可以由商购产品通过本领域技术人员公知的方法制备，且还可以通过实施例中的制备例所述的方法制备。
步骤1-1：
该步骤是通过使化合物(1-1)三氟甲磺酰化得到化合物(1-2)的步骤。
可以在与通常用于使羰基化合物三氟甲磺酰化反应相同的条件下(例如J.Org.Chem.，57，6972-6975(1992)、Tetrahedron Letters.，40，8133-8136(1999)和Tetrahedron.，61，4128-4140(2005)中所述的条件)进行该步骤中的反应。
特别地，可以通过使碱对化合物(1-1)起作用、然后使化合物与例如N-苯基三氟甲磺酰亚胺或三氟甲磺酸酐反应得到化合物(1-2)。该反应通过使一个或多个当量的碱对化合物(1-1)在有机溶剂中起作用进行，所述有机溶剂例如醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯或甲苯。所用碱的实例包括氢化钠、LDA(二异丙基氨化锂)、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、二异丙基乙胺、吡啶和2，6-卢剔淀。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-24小时，优选5分钟-12小时。反应温度通常在-100℃-室温且更优选-78℃-室温。
步骤1-2：
该步骤是通过使用过渡金属化合物(1-2)反应得到化合物(1-3)的步骤。
该反应通常在常用于使用过渡金属的偶合反应的条件下进行(例如Suzuki-Miyaura反应或Stille反应)。
使用有机硼试剂作为有机金属化合物的反应实例包括如下参考文献中 的反应：例如Tetrahedron：Asymmetry 16(2005)2，528-539和Org.Lett.6(2004)2，277-279。使用有机锡试剂的反应实例包括如下参考文献中的反应：例如Tetrahedron 61(2005)16，4128-4140。使用有机锌试剂的反应实例包括如下参考文献中的反应：例如Tetrahedron 61(2005)16，4128-4140。对该反应中所用的有机金属催化剂没有特别限制。有机金属催化剂的优选实例包括四(三苯膦)钯(0)、二氯双(三苯膦)钯(II)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物、双(叔丁膦)钯(0)、乙酸钯(II)和[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)。所用有机金属催化剂的量相对于原料约为0.001-0.1当量。对有机金属化合物没有特别限制。有机金属化合物的优选实例包括有机锡试剂例如芳基三-正-丁基锡和有机硼试剂例如芳基硼酸。所用有机金属化合物的量相对于原料是1-5当量。对在该反应中所用的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈和丙腈。对反应温度没有特别限制，通常在冰冷温度-溶剂回流温度，且优选例如在室温-溶剂回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-48小时，优选0.5-24小时。
可以通过在有碱的存在下进行该反应得到更优选的结果，例如改善的收率。对碱没有特别的限制。碱的优选实例包括这样的碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾及其溶液和三乙胺。
步骤1-3：
该步骤是通过使酯化合物(1-3)进行还原反应得到醇化合物(1-4)的步骤。醇化合物(1-4)可以通过本领域公知的方法由酯化合物(1-3)得到。
用于反应的还原剂的实例包括氢化铝锂、硼氢化钠和二异丁基铝氢化物。对反应温度没有特别限制，通常在-78℃-溶剂回流温度，优选-78℃-室温。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应并且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的优选实例包括四氢呋喃、***、甲苯和二氯甲烷。
步骤1-4：
该步骤是通过将化合物(1-4)的羟基转化成离去基得到化合物(1-5)的步骤。
离去基的实例包括卤原子(例如氯原子、溴原子和碘原子)和磺酰氧基例如甲磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
该反应可以在与常用于将羟基转化成这种离去基的反应相同的条件下进行。当离去基例如是卤原子时，可以通过使化合物(1-4)与例如亚硫酰氯、亚硫酰溴、三溴化磷或四卤代甲烷-三苯磷反应制备化合物(1-5)。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿。反应温度通常在-78℃-溶剂的回流温度，优选冰冷温度-溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-48小时，优选5分钟-12小时。
当离去基是磺酰氧基时，可以通过使化合物(1-4)与例如甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应制备化合物(1-5)。
对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的优选实例包括四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度通常在-78℃-溶剂的回流温度，优选-78℃-室温。可以通过添加碱得到有利的结果，例如改善的收率。对所用的碱没有特别限制，条件是它不抑制反应。碱的优选实例包括碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺。
步骤1-5：
该步骤是由化合物(1-5)得到化合物(1-6)的步骤。可以通过本领域公知的方法由化合物(1-5)得到硫脲化合物(1-6)。
特别地，可以通过例如使化合物(1-5)与硫脲反应得到化合物(1-6)。可以通过使一个或多个当量的硫脲对化合物(1-5)在有机溶剂中起作用进行该反应，所述有机溶剂例如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-24小时，优选5分钟-12小时。反应温度通常在0℃-150℃且更优选室 温-100℃。
步骤1-6：
该步骤是通过用酸环化化合物(1-6)得到化合物(1-7)的方法。
对该反应没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。例如，可以通过使1当量-明显过量的适宜酸对化合物(1-6)在有或没有溶剂的存在下起作用进行，所述溶剂例如苯、甲苯或二氯甲烷。此外，还可以将酸用作溶剂。所用酸的实例包括硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及其混合物。对反应时间没有特别限制，通常在1-72小时，优选1-48小时。反应温度通常在冰冷温度-溶剂的回流温度。
可以通过使化合物(1-7)与相应卤化物化合物等进一步反应将化合物(1-7)上的氨基转化成式(I)中相应的-NR1R2，其中R1和R2被取代，所述卤化物例如C1-6烷基卤、C1-6烷基羰基卤、C6-14芳基羰基卤、C1-6烷基磺酰基卤、C6-14芳基磺酰基卤、3--10-元碳环卤化物或5--10-元杂环卤化物。
2.一般制备方法2：
方法2A：
[式6]
在式中，环A、R3、R4、R5、R6、Y和Z如上述所定义。
一般制备方法2由上述方法2A和下述方法2B组成。方法2A是制备式(1-4)化合物的方法，它是由化合物(2-1)作为原料、通过步骤2A-1-步骤 2A-3的多个步骤的本发明化合物(I)的合成中间体。
化合物(2-1)可以作为商购产品使用，也可以由商购产品通过本领域技术人员公知的方法制备，且还可以通过实施例中的制备例所述的方法制备。
步骤2A-1：
该步骤是由化合物(2-1)得到化合物(2-2)的步骤。该反应可以在与常用于由羰基化合物合成化合物(2-2)相同的条件下进行(例如J.Org.Chem.，47，3597-3607(1982)中所述的条件)。
步骤2A-2：
该步骤是使用上述制备方法(步骤1-2)所述方法由作为原料的化合物(2-2)得到化合物(2-3)的步骤。
步骤2A-3：
该步骤是通过使醛化合物(2-3)进行还原反应得到醇化合物(1-4)的步骤。
可以通过本领域技术人员公知的方法由醛化合物(2-3)得到醇化合物(1-4)。用于反应的还原剂的实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。对反应温度没有特别限制，通常在-78℃-溶剂的回流温度，优选-20℃-室温。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的优选实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、***、甲苯和二氯甲烷。
方法2B：
[式7]
在式中，环A、R3、R4、R5、R6、R7、Y和Z如上述所定义。
如上述方法2B所示，还可以通过将化合物(1-3)转化成化合物(2-4)、使该化合物进行还原反应制备化合物(1-4)。
可以通过一般制备方法1由商购产品制备化合物(1-3)，还可以通过实施例中制备例所示的方法制备它。
步骤2B-1：
该步骤是通过对化合物(1-3)进行碱水解得到化合物(2-4)的步骤。
该反应可以在与例如J.Med.Chem.，33(9)，2621-2629(1990)中所示相同的反应条件下进行。
特别地，可以通过将碱例如氢氧化钠添加到化合物(1-3)的溶液中、将该混合物搅拌几小时-1天、然后用酸例如柠檬酸溶液处理该溶液得到化合物(2-4)。
对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃和1，4-二噁烷。对所用的碱没有特别限制，优选例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。所用碱的量相对于化合物(1-3)是1当量-明显过量、优选1-20当量。对反应时间没有特别限制，通常在1-24小时，优选1-6小时。对反应温度没有特别限制，通常在室温-溶剂的回流温度。
步骤2R-2：
该步骤是通过使化合物(2-4)进行还原反应得到化合物(1-4)的步骤。
可以通过将化合物(2-4)转化成混合酸酐、然后使混合酸酐与硼氢化钠反应得到化合物(1-4)。可以通过本领域技术人员公知的方法合成混合酸酐。通过使化合物(2-4)与氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯在碱例如三乙胺的存在下反应来进行。相对于化合物(2-4)使用1-2当量的氯甲酸酯和碱。反应温度是-30℃-室温，优选-20℃-室温。
可以通过在溶剂例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷或所述溶剂和水的混合溶剂中反应进行混合酸酐与还原剂例如硼氢化钠的反应步骤。相对于混合酸酐使用1当量-明显过量的还原剂例如硼氢化钠。
对反应时间没有特别限制，通常在0.5-48小时，优选0.5-24小时。对反应温度没有特别限制，通常在-78℃-溶剂的回流温度，优选-20℃-室温。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够 使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的优选实例包括四氢呋喃和***。
3.一般制备方法3：
[式8]
在式中，环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z和环B如上述所定义。
一般制备方法3是由作为原料的化合物(3-1)通过步骤3-1-步骤3-4的多个步骤制备本发明式(I)化合物的方法，其中L是-NHCO-，R1和R2是氢原子。
化合物(3-1)可以通过上述一般制备方法1或三种制备方法一般制备方法1、一般制备方法2和一般制备方法4的组合制备，也可以通过实施例中制备例所示的方法制备。化合物(3-4)和(3-5)均可以作为商购产品使用，也可以由商购产品通过本领域技术人员公知的方法制备，且还可以通过实施例中的制备例所述的方法制备。
步骤3-1：
该步骤是在R1和R2是氢时、通过对化合物(3-1)的氨基叔丁氧羰基化得到化合物(3-2)的步骤。
该反应可以在与如下参考文献中所述一般用于使氨基化合物叔丁氧羰 基化相同的条件下进行：例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry，第2版”，John Wiley & Sons(1991)，P.327-330。可以通过使用三乙胺作为碱、在溶剂例如四氢呋喃中使化合物(3-1)与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物(3-2)。
步骤3-2：
该步骤是由化合物(3-2)得到化合物(3-3)的步骤。
通过本领域技术人员公知的合成方法、通过还原硝基化合物(3-2)合成化合物(3-3)。该方法的实例包括通过使用贵金属催化剂催化氢化还原，所述贵金属催化剂例如阮内镍、钯、钌、铑或铂。在这种情况中，例如优选使用氯化铵的中性条件的还原反应。
步骤3-3：
该步骤是通过使用缩合剂使化合物(3-3)与化合物(3-4)缩合得到化合物(3-6)的步骤。或者，该步骤是通过经酰化反应使化合物(3-3)与化合物(3-5)得到化合物(3-6)的步骤。
使用缩合剂使化合物(3-3)与化合物(3-4)的缩合反应在通常使用且描述在如下参考文献中相同的条件下进行。已知方法的实例包括在如下参考文献中所述的方法：Rosowsky，A.；Forsch，R.A.；Moran，R.G.；Freisheim，J.H.；J.Med.Chem.，34(1)，227-234(1991)，Brzostwska，M.；Brossi，A.；Flippen-Anderson，J.L.；Heterocycles，32(10)，1968-1972(1991)和Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L.；Reusser，F.；Althaus，I.W.；Downey，K.M.；So，A.G.；Resnick，L.；Tarpley，W.G.，Aristoff，P.A.；J.Med.Chem.，37(7)，998-1014(1994)。
化合物(3-3)可以是游离形式或盐。
对该反应中的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。溶剂的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯。缩合剂的实例包括 CDI(N，N′-羰基二咪唑)、Bop(1H-1，2，3-苯并***-1-基氧基(三(二甲基氨基))磷鎓六氟磷酸盐)、WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)、二乙基磷酰基氰化物、PyBOP(苯并***-1-基氧基三(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸盐)和EDC·HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)。相对于化合物(3-3)使用1当量-明显过量的化合物(3-4)。如果必要，可以加入1当量-明显过量的有机碱例如三乙胺。
对反应时间没有特别限制，通常在0.5-48小时，优选0.5-24小时。根据所用原料、溶剂等的不同改变反应温度，但没有特别限制。优选冰冷温度-溶剂的回流温度。
可以通过使一般制备方法3中得到的化合物(I-a)与相应卤化物化合物例如C1-6烷基卤反应得到本发明式(D的化合物，其中至少一个R1和R2是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的3--10-元碳环基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基。
或者，可以通过使一般制备方法3中得到的化合物(I-a)进一步与相应卤化物例如C1-6烷基卤反应将本发明化合物(I-a)上L的-NHCO-转化成-NReCO-(其中Re是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)。
可以使用相应磺酰基卤化合物替代一般制备方法3中的化合物(3-4)或(3-5)得到本发明式(I)的化合物，其中L是-NReSO2-。
在一般制备方法3中，还可以通过下列可选择方法(1)或(2)所述的方法由化合物(3-3)和化合物(3-4)制备化合物(3-6)。
可选择方法(1)：
可以通过将化合物(3-4)转化成混合酸酐、然后使该混合酸酐与化合物(3-3)反应得到化合物(3-6)。可以通过本领域技术人员公知的方式合成混合酸酐。合成通过使化合物(3-4)与氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯在碱例如三乙胺 的存在下进行。相对于化合物(3-4)使用1-2当量的氯甲酸和碱。反应温度是-30℃-室温，优选-20℃-室温。
通过使混合酸酐与化合物(3-3)在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应进行混合酸酐与化合物(3-3)的缩合步骤。相对于混合酸酐使用1当量-明显过量的化合物(3-3)。
对反应时间没有特别限制，通常在0.5-48小时，优选0.5-12小时。反应温度是-20℃-50℃，优选-20℃-室温。
可选择方法(2)：
可以通过将化合物(3-4)转化成活性酯、然后使该活性酯与化合物(3-3)反应得到化合物(3-6)。通过使化合物(3-4)与活性酯合成试剂在溶剂例如1，4-二噁烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺在缩合剂例如DCC的存在下反应进行得到活性酯的步骤。活性酯合成试剂的实例包括N-羟基琥珀酰亚胺。相对于化合物(3-4)使用1-1.5当量的活性酯合成试剂和缩合剂。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-48小时，优选0.5-24小时。
反应温度是-20℃-50℃，优选-20℃-室温。
通过使活性酯与化合物(3-3)在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应进行活性酯与化合物(3-3)的缩合步骤。相对于活性酯使用1当量-明显过量的化合物(3-3)。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-48小时，优选0.5-24小时。反应温度是-20℃-50℃，优选-20℃-室温。
在这种酰化反应中，可以通过本领域技术人员公知的方法由化合物(3-3)和(3-5)得到化合物(3-6)。
用于反应的碱的实例包括三乙胺、吡啶、碳酸钾和二异丙基乙胺。对反应温度没有特别限制，通常在-78℃-溶剂的回流温度，优选-20℃-室温。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的优选实例包括四氢呋喃、***、甲苯和二氯甲烷。
步骤3-4：
该步骤是通过使化合物(3-6)的叔丁氧羰基进行脱保护反应得到化合物(I-a)的步骤。
可以在一般用于叔丁氧羰基脱保护反应相同的条件下例如参考文献T.W.Green和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry，第2版”，John Wiley & Sons(1991)，P.327-330中所述的条件进行该反应。可以通过使三氟乙酸与化合物(3-6)在溶剂例如二氯甲烷中反应得到化合物(I-a)。
4.一般制备方法4：
[式9]
在式中，环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z如上述所定义。
一般制备方法4是由作为原料的化合物(4-1)通过步骤4-1制备式(3-1)化合物的方法，该化合物是本发明化合物的合成中间体且用于一般制备方法3。
化合物(4-1)可以通过一般制备方法1、一般制备方法5或一般制备方法1和一般制备方法2的组合由商购产品制备，还可以通过实施例中制备例所述方法制备。
步骤4-1：
该步骤是通过化合物(4-1)的硝化反应得到化合物(3-1)的步骤。在该硝化反应中，可以通过本领域技术人员公知的方法由化合物(4-1)得到化合物(3-1)。用于该反应的硝化剂的实例包括硝酸钾/浓硫酸和发烟硝酸/乙酐。对反应温度没有特别限制，通常在-20℃-室温。
5.一般制备方法5：
[式10]
在式中，Prt表示保护基例如苯甲酰基、乙酰基或8-芴甲氧羰基(Fmoc基团)，环A、R3、R4、R5、R6、Y和Z如上述所定义。
一般制备方法5是由作为原料的化合物(5-1)通过步骤5-1-步骤5-7的多个步骤制备化合物(1-7)的方法，该化合物是本发明化合物(I)的合成中间体。
可以通过下述一般制备方法6或7由商购产品制备化合物(5-1)，也可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备它，且还可以通过实施例中制备例所述的方法制备。
步骤5-1：
该步骤是通过肟化化合物(5-1)得到化合物(5-2)的步骤。
该步骤中的反应可以在与常用于羰基化合物肟化反应相同的条件下例如Org.Lett.9(2007)5，753-756，Tetrahedron：Asymmetry 5(1994)6，1018-1028和Tetrahedron 54(1998)22，5868-5882中所述的条件进行。
特别地，可以通过使化合物(5-1)与羟基胺或羟基胺盐(例如羟基胺盐酸盐或羟基胺硫酸盐)在例如碱的存在下或没有碱的存在下反应得到化合物(5-2)。
对用于该反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。溶剂的优选实例包括有机溶剂，例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和二氯甲烷和这些溶剂与水的混合物。所用碱的实例包括乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化钡和2，6-卢剔淀。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-24小时，优选5分钟-12小时。反应温度通常在-20℃-溶剂的回流温度且更优选0℃-溶剂的回流温度。
步骤5-2：
该步骤是通过将化合物(5-2)转化成氧化腈衍生物、与同一分子上的烯烃部分进行1，3-双极环加成反应得到化合物(5-3)的步骤。
用于该步骤的反应可以在与常用于1，3-双极环加成反应相同的条件下例如参考文献例如Org.Lett.9(2007)5，753-756，Tetrahedron：Asymmetry5(1994)6，1018-1028和Tetrahedron 54(1998)22，5868-5882中所述条件进行。用于将肟化合物转化成氧化腈的试剂的实例包括N-氯琥珀酰亚胺和次氯酸钠。对用于该反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。溶剂的优选实例包括二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和1，4-二噁烷。对反应温度没有特别限制，通常在冰冷温度-溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-48小时，优选0.5-24小时。
可以通过在有碱的存在下进行反应得到更优选的结果，例如改善的收率。对碱没有特别限制，碱的实例包括这样的碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾及其溶液和三乙胺和吡啶。
步骤5-3：
该步骤是通过芳基锂试剂(包括杂环)或格利雅试剂(包括杂环)与化合物(5-3)的加成反应得到化合物(5-4)的步骤。
该步骤中的反应可以在与例如J.Am.Chem.Soc.2005，127，5376-5383、Bull.Chem.Soc.Jpn.，66，2730-2737(1993)和SYNLETT.2004，No.8，pp 1408-1413所述相同的条件下进行。
可以通过本领域技术人员公知的方法制备芳基锂试剂(包括杂环)或格利雅试剂(包括杂环)。特别地，可以通过芳基卤化合物与商购有机金属试剂例如烷基锂试剂例如正-、仲-或叔-丁基锂或格利雅试剂例如溴化异丙基镁或金属镁之间的卤素-金属交换制备相应芳基锂试剂(包括杂环)或芳基镁试剂(包括杂环)。
用于该步骤的溶剂根据所用原料和试剂的不同而改变，但没有具体限制，条件是它属于不抑制反应、能够将原料溶于其中至一定程度且在反应过程中始终是惰性的溶剂范围。溶剂的优选实例包括有机溶剂，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯和甲苯及其混合溶剂。对反应时间没有特别限制，通常在0.1-48小时，优选0.1-12小时。反应温度根据所用原料、试剂等的不同而改变，且优选将其维持在较低的温度，例如低于-78℃，以将副产物的形成减少到最低限度。
可以通过添加作为添加剂的例如TMEDA(四甲基乙二胺)、HMPA(六甲基磷酰胺)或路易斯酸例如三氟化硼-***复合物(BF3·OEt2)得到有利的结果，例如改善的收率和减少的反应时间。
步骤5-4：
该步骤是通过使化合物(5-4)进行N-O-键的还原裂解反应得到化合物(5-5)的步骤。
可以在使用锌-乙酸、金属催化剂例如氢-氧化钯或氢化铝锂的条件下进行N-O键的还原裂解反应。
可以在与例如J.Org.Chem.2003，68，1207-1215和Org.Lett.7(2005)25，5741-5742所述相同的条件下进行使用锌例如锌-乙酸的反应。所用酸的实例包括乙酸、甲酸和盐酸。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件 是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、THF和水。上述酸还可以用作溶剂。反应温度通常在-20℃-溶剂的回流温度，优选冰冷温度-溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-48小时，优选5分钟-24小时。
使用金属催化剂例如氢-氧化钯的反应可以在与例如Tetrahedron：Asymmetry 5(1994)6，1018-1028和Tetrahedron，Vol.53，No.16，pp5752-5746，1997所述相同的条件下进行。可以通过使用氧化铂作为催化剂在溶剂例如甲醇中氢化化合物(5-4)得到化合物(5-5)。
可以在与例如Bull.Chem.Soc.Jpn.，66，2730-2737(1993)所述相同的条件下进行使用氢化铝锂的反应。可以通过在溶剂例如***中使用氢化铝锂还原化合物(5-4)得到化合物(5-5)。
步骤5-5：
该步骤是由化合物(5-5)得到化合物(5-6)的步骤。硫脲衍生物(5-6)可以通过本领域技术人员公知的方法由化合物(5-5)得到。
当保护基使苯甲酰基时，可以在该步骤中通过使化合物(5-5)与异硫氰酸苯甲酰酯在溶剂例如二氯甲烷或甲苯中反应得到化合物(5-6)。该反应可以在与例如J.Org.Chem.1994，59，1911-1917所述相同的条件下进行。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷和THF。反应温度通常在-20℃-溶剂的回流温度，优选冰冷温度-溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-48小时，优选5分钟-24小时。
当保护基是8-芴甲氧羰基(Fmoc基团)时，可以在该步骤中通过使化合物(5-5)与芴甲氧羰基异硫氰酸酯在溶剂例如二氯甲烷或甲苯中反应得到化合物(5-6)。该反应可以在与例如J.Org.Chem.1998，63，196-200所述相同的条件下进行。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括二氯 甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷和THF。反应温度通常在-20℃-溶剂的回流温度，优选冰冷温度-溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-48小时，优选5分钟-24小时。
步骤5-6：
该步骤是通过环化化合物(5-6)得到化合物(5-7)的方法。
在该反应中，可以在各种条件下环化化合物(5-6)，通过选择化合物(5-6)的保护基得到化合物(5-7)。
当保护基是例如Fmoc基团或苯甲酰基时，可以通过在溶剂例如甲醇中、在酸例如浓盐酸的存在下加热化合物(5-6)在该反应中得到化合物(5-7)。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括这样的溶剂，例如甲醇、乙醇、1-丙醇和水、其溶剂混合物和作为溶剂使用的酸。可以通过使1当量-明显过量的适宜酸在有或没有这种溶剂的存在下进行该反应。所用酸的实例包括浓盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及其混合物。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-72小时，优选0.5-24小时。反应温度通常在冰冷温度-溶剂的回流温度。
当保护基是Fmoc基团或苯甲酰基时，可以通过使化合物(5-6)与三氟甲磺酸酐在溶剂例如二氯甲烷中、在碱例如吡啶的存在下反应的可选择方法1得到化合物(5-7)。该反应可以在与例如Chem Bio Chem.2005，6，186-191所述相同的条件下进行。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括这样的溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、1，2-二甲氧基乙烷和甲苯及其混合溶剂。可以使用1-20当量的适宜碱在这种溶剂中进行该反应。所用碱的实例包括吡啶、2，6-卢剔淀、碳酸钠、碳酸钾及其混合物。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-24小时，优选0.5-12小时。反应温度通常在-78℃-室温。
当保护基是苯甲酰基时，通过使化合物(5-6)与三苯膦和四溴化碳(或溴)在溶剂例如二氯甲烷中反应的可选择方法2得到化合物(5-7)。反应条件 与本领域技术人员公知的溴化伯醇这样的条件相同。
步骤5-7：
该步骤是通过使化合物(5-7)的保护基脱保护得到化合物(1-7)的方法。可以在本领域技术人员公知的脱保护条件下得到化合物(1-7)。
当保护基例如是Fmoc基团时，可以在一般用于使胺化合物保护基脱保护相同的条件下(例如参考文献T.W.Green和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry，第3版”，John Wiley & Sons，p.506-507和J.Org.Chem.1998，63，196-200中所述的条件)得到化合物(1-7)。在该反应中，可以通过使化合物(5-7)与过量的胺例吡咯烷在溶剂例如乙腈中反应得到化合物(1-7)。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括二氯甲烷、THF和乙腈。通过使1当量-明显过量的适宜碱在这种溶剂的存在下起作用进行该反应。所用碱的实例包括哌啶、吗啉、吡咯烷、TBAF和DBU。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-72小时，优选0.5-24小时。反应温度通常在冰冷温度-溶剂的回流温度。
可以通过添加作为添加剂的硫醇化合物例如1-辛硫醇得到有利的结果，例如改善的收率和减少的反应时间。
当保护基是苯甲酰基时，可以通过在溶剂例如甲醇中、在碱例如DBU的存在下加热化合物(5-7)在该反应中得到化合物(1-7)。该反应可以在与例如Synth.Commun.32(2)，265-272(2002)所述相同的条件下进行。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括这样的溶剂，例如甲醇、乙醇和1-丙醇。可以使用1-20当量的适宜碱在这种溶剂中进行该反应。所用碱的实例包括DBU。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-24小时，优选0.5-12小时。反应温度通常在室温-溶剂的回流温度。
6.一般制备方法6：
[式11]
在式中，Prt2表示伯羟基保护基，R8表示C1-6烷基，Z、R3、R4、R5、R6、R7和LV如上述所定义。
一般制备方法6是制备化合物(6-4)的方法，它是作为一般制备方法5的原料的化合物(5-1)，其中Y是氧原子。
化合物(6-1)、(6-2)、(6-5)，(6-7)和(6-9)均可以作为商购产品使用，也可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备，且还可以通过实施例中制备例所述的方法制备。
步骤6-1：
该步骤是通过使化合物(6-1)与化合物(6-2)反应得到化合物(6-3)的步 骤。
该反应可以在与常用于醇化合物O-烷基化反应相同的条件(例如Tetrahedron Lett.46(2005)45，7751-7755中所述的条件)下进行。在该反应中，可以通过将碱例如氢化钠加入到化合物(6-1)在THF中的溶液中制备醇盐、然后例如使该醇盐与化合物(6-2)反应得到化合物(6-3)。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括这样的溶剂，例如THF、DMF和二甲亚砜。可以通过使1-3当量的适宜碱在这种溶剂的存在下起作用进行该反应。所用碱的实例包括氢化钠、氢化钾和叔丁氧基钾。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-72小时，优选0.5-12小时。反应温度通常在-20℃-50℃。
可以通过在该反应中添加盐例如碘化四丁铵得到更优选的结果，例如改善的收率。
步骤6-2：
该步骤是通过使醇化合物(6-3)进行氧化反应得到醛化合物(6-4)的步骤。可以通过本领域技术人员公知的方法由醇化合物得到醛化合物。
用于该反应的公知氧化方法的实例包括Swern氧化、Corey-Kim氧化、Moffatt氧化、PCC氧化、PDC氧化、Dess-Martin氧化、SO3-吡啶氧化和TEMPO氧化。
对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和氯仿。
对反应温度没有特别限制，通常在-78℃-溶剂的回流温度，优选-78℃-室温。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-48小时，优选0.5-24小时。
步骤6-3：
该步骤是使用上述制备方法(步骤6-1)中所述的方法由作为原料的化合物(6-5)合成化合物(6-6)的步骤。
步骤6-4：
该步骤是通过使化合物(6-6)的乙缩醛基脱保护得到化合物(6-4)的步骤。
该反应可以在与常用于醛基脱保护相同的条件例如参考文献例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry，第3版”，John Wiley & Sons，P.293-329中所述的条件下进行。
步骤6-5：
该步骤是使用上述制备方法(步骤6-1)所述方法由化合物(6-7)作为原料合成化合物(6-8)的步骤。
步骤6-6：
该步骤是通过使化合物(6-8)的羟基保护基脱保护得到化合物(6-3)的步骤。对用于该步骤的羟基保护基没有具体限制。
该反应可以在与一般用于醇保护基脱保护这样相同的条件例如参考文献例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicChemistry，第3版”，John Wiley & Sons，P.17-245所述条件下进行。
步骤6-7：
该步骤是使用上述制备方法((步骤1-3)或(步骤2B-1和2))所述方法由作为原料的化合物(6-9)合成化合物(6-3)的步骤。
7.一般制备方法7：
[式12]
在式中，R9表示C1-6烷基或两个R9可以一起形成环，Prt3表示保护基例如2，4-二甲氧基苄基，Z、R3、R4、R5、R6、Z和LV如上述所定义。
一般制备方法7是用于制备化合物(7-5)的方法，化合物(7-5)是在一般制备方法5中作为原料的化合物(5-1)，其中Y是氮原子。
化合物(7-1)和(7-3)均可以作为商购产品使用，也可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备，且可以进一步通过实施例中制备例所述的方法制备。
步骤7-1：
该步骤是通过保护化合物(7-1)的氨基得到化合物(7-2)的步骤。
该反应可以在与一般用于保护氨基这样相同的条件例如参考文献例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry，第3版”，John Wiley & Sons，P.494-572和J.Med.Chem.2007，50，5493-5508所述条件下进行。
步骤7-2：
该步骤是通过使化合物(7-2)与化合物(7-3)的N-烷基化反应得到化合物(7-4)的步骤。
该反应可以在与常用于化合物(7-2)N-烷基化反应相同的条件下进行(例如J.Med.Chem.2007，50，5493-5508所述的方法)。在该反应中，可以通过例如将碱例如氢氧化钠粉末加入到化合物(7-2)在甲苯中的溶液中、然后使该混合物与化合物(7-3)反应得到化合物(7-4)。对用于反应的溶剂没有特别限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的实例包括这样的溶剂，例如甲苯、THF、DMF和二甲亚砜。该反应可以通过使1-5当量的适宜碱在这种溶剂的存在下起作用进行。所用碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾和叔丁氧基钾。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-72小时，优选0.5-24小时。反应温度通常在-20℃-100℃。
可以通过在该反应中添加盐例如碘化四丁铵得到更优选的结果，例如改善的收率。
步骤7-3：
该步骤是通过使化合物(7-4)的乙缩醛基脱保护得到化合物(7-5)的步骤。
该反应可以在与一般用于醛基脱保护这样相同的条件例如参考文献例 如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicChemistry，第3版”，John Wiley & Sons，P.293-329所述的条件下进行。
8.一般制备方法8：
[式13]
在式中，Prt表示保护基例如苯甲酰基、乙酰基或8-芴甲氧基羰基(Fmoc基团)，Prt3表示保护基例如2，4-二甲氧基苄基，环A、R3、R4、R5和R6如上述所定义。
一般制备方法8是用于制备式(8-7)和(8-8)化合物的方法步骤，所述化合物是本发明一般制备方法5中化合物(I)的合成中间体，其中Y是氮原子，Z是单键。这些化合物通过上述步骤由作为原料的化合物(8-1)制备。
化合物(8-1)可以作为商购产品使用，也可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备，且还可以通过实施例中制备例所述的方法制备。化合物(8-2)可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备，且还可 以通过实施例中制备例所述的方法制备。
步骤8-1：
该步骤是通过使化合物(8-1)与化合物(8-2)反应得到化合物(8-3)的步骤。该反应可以在与常用于氨基化合物N-烷基化反应相同的条件下进行(例如.Med.Chem.2002，45，3794-3804和J.Med.Chem.2000，43，3808-3812所述的方法)。对该反应中所用的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。在该反应中，可以通过使化合物(8-1)与化合物(8-2)在溶剂例如二氯甲烷中、在碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下反应得到化合物(8-3)。溶剂的实例包括这样的溶剂，例如二氯甲烷、THF、乙腈和DMF。该反应可以通过使1-10当量的适宜碱在这种溶剂中起作用进行。所用碱的实例包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠和碳酸钾。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-72小时，优选0.5-12小时。反应温度通常在冰冷温度-50℃。
步骤8-2：
该步骤是通过肟化化合物(8-3)得到化合物(8-4)的步骤。
该步骤中的反应可以在与常用于羰基化合物肟化反应这样相同的条件例如J.Med.Chem.2002，45，3794-3804和J.Med.Chem.2000，43，3808-3812所述的条件下进行。
特别地，可以通过使化合物(8-3)与羟基胺或羟基胺盐(例如羟基胺盐酸盐或羟基胺硫酸盐)例如在碱的存在下或没有碱的存在下反应得到化合物(8-4)。对该反应中所用的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。溶剂的优选实例包括有机溶剂，例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和二氯甲烷和这些溶剂与水的混合物。所用碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化钡和2，6-卢剔淀。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-24小时，优选5分钟-12小时。反应温度通常在0℃-溶剂的回流温度且更优选室温-溶剂的回流温度。
步骤8-3：
该步骤是通过使肟化合物(8-4)进行1，3-双极环加成反应得到化合物(8-5)的步骤。
该步骤中的反应可以在常用于1，3-双极环加成反应这样相同的条件例如J.Org.Chem.1993，58，4538-4546和Tetrahedron Letters，Vol.29，No.41，pp 5312-5316所述的条件下进行。
特别地，可以通过例如在甲苯溶剂中在回流状态下加热化合物(8-4)得到化合物(8-5)。对该反应中所用的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。溶剂的优选实例包括有机溶剂，例如甲苯、二甲苯和氯苯。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-24小时，优选5分钟-12小时。反应温度通常在0℃-溶剂的回流温度且更优选室温-溶剂的回流温度。
可以通过例如添加路易斯酸例如氯化锌作为添加剂得到有利的结果，例如改善的收率和减少的反应时间。
可以通过使用微波反应器进行该反应得到有利的结果例如，减少的反应时间和改善的收率。
步骤8-4：
可以使用上述制备方法((步骤5-4)-(步骤5-6))所述的一系列方法由化合物(8-5)合成化合物(8-6)。
步骤8-5：
该步骤是使用上述制备方法(步骤5-7)所述方法由作为原料的化合物(8-6)合成化合物(8-7)的步骤。
步骤8-6：
该步骤是通过使化合物(8-6)的氨基脱保护得到化合物(8-8)的步骤。对该步骤中所用的氨基保护基没有具体限制。例如，当Prt3是2，4-二甲氧基苄基时，该步骤可以在与一般使用相同的条件(例如参考文献例如Tetrahedron Vo1.47，No.26，pp 4591-4602，1991所述的条件)下进行。当在该步骤中Prt3是2，4-二甲氧基苄基时，对用于该步骤的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范 围。例如，第一阶段反应溶剂可以是二氯甲烷或氯仿，而第二阶段反应溶剂可以是甲醇。该步骤中的反应温度通常在0℃-室温。对该步骤中的反应时间没有具体限制，通常在0.5-24小时，优选0.5-12小时。
9.一般制备方法9：
[式14]
在式中，L1表示化合物(9-3)和(9-4)上的单键或C1-6亚烷基且表示化合物(9-5)和(9-6)上的单键或C1-4亚烷基，L表示单键、氧原子、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，Alk表示C1-6烷基，环A、环B、R3、R4、R5、R6、Y、Z和LV如上述所定义。
一般制备方法9是通过上述步骤由作为原料的化合物(9-1)制备本发明式(I)化合物(I-b)的方法，其中L是单键、氧原子、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，R1和R2是氢原子。
化合物(9-1)可以通过一般制备方法1、一般制备方法5或一般制备方法1和一般制备方法2方法2B的组合由商购产品制备，也可以通过实施例中制备例所述的方法制备。化合物(9-3)、(9-4)、(9-5)、(9-6)和(9-7)均可 以作为商购产品使用，也可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备，且还可以通过实施例中制备例所述的方法制备。
步骤9-1：
该步骤是通过使化合物(9-1)二叔丁氧羰基化得到化合物(9-2)的步骤。该反应可以在一般用于酰胺化合物叔丁氧羰基化这样相同的条件例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry，第3版”，John Wiley & Sons，P.642-643和J.Org.Chem.2005，70，2445-2454所述条件下进行。可以通过例如使用4-二甲基氨基吡啶作为碱在溶剂例如THF使化合物(9-1)与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物(9-2)。
对该反应中所用的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。溶剂的优选实例包括有机溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、DMF和乙腈及其混合溶剂。所用碱的实例包括三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、DBU及其混合物。相对于化合物(9-1)使用催化量-过量且更优选0.1-5当量的碱。相对于化合物(9-1)使用2当量-过量且更优选2-10当量的二碳酸二叔丁酯。对反应时间没有特别限制，通常在5分钟-24小时，优选5分钟-12小时。反应温度通常在-20℃-溶剂的回流温度且更优选0℃-溶剂的回流温度。
步骤9-2：
该步骤是通过使用过渡金属使化合物(9-2)与化合物(9-3)、(9-4)、(9-5)、(9-6)或(9-7)的偶合反应得到化合物(9-8)的步骤。该反应可以在通常用于使用过渡金属的偶合反应(例如Suzuki-Miyaura反应、Stille反应、Sonogashira反应、Heck反应或Buckwald等人的芳基醚合成反应)的条件下进行。
Suzuki-Miyaura反应的实例包括参考文献例如J.Org.Chem.2007，72，7207-7213，J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028和J.Org.Chem.2007，72，5960-5967中的反应。Stille偶合反应的实例包括参考文献例如J.Am.Chem.Soc.1990，112，3093-3100中的反应。Sonogashira反应的实例包括参考文献例如J.Org.Chem.2007，72，8547-8550和J.Org.Chem. 2008，73，234-240中的反应。Heck反应的实例包括参考文献例如J.Am.Chem.Soc.2005，127，16900-16911中的反应。Buckwald等人的芳基醚合成反应的实例包括参考文献例如Buckwald，S.L.等人，J Am ChemSoc(1999)121(18)，4369-4378中的反应。对用于该反应的有机金属催化剂没有具体限制。有机金属催化剂的优选实例包括金属催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、二氯双(三苯膦)钯(II)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物、双(叔丁膦)钯(0)、乙酸钯(II)和[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)和这些金属催化剂的混合物。所用有机金属催化剂的量相对于原料约为0.001-0.5当量。对所用化合物(9-3)、(9-4)、(9-5)、(9-6)或(9-7)的量没有具体限制，相对于化合物(9-2)通常在1-5当量。对用于该反应的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、乙腈和丙腈。对反应温度没有特别限制，例如通常在冰冷温度-溶剂的回流温度，优选室温-溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-48小时，优选0.5-24小时。
可以通过在碱或盐的存在下进行该反应得到更优选的结果，例如改善的收率。对这种碱或盐没有具体限制。碱或盐的优选实例包括这样的碱或盐，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钡、碳酸铯、磷酸钾、氟化钾及其溶液和三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氯化锂和碘化亚铜(I)。
步骤9-3：
该步骤是使用上述制备方法(步骤3-4)所述方法由作为原料的化合物(9-8)合成化合物(I-b)的步骤。
可以通过使一般制备方法9中得到的化合物(I-b)进一步与相应卤化物化合物例如C1-6烷基卤反应得到本发明式(I)的化合物，其中至少一个R1和R2是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14 芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的3--10-元碳环基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基。
10.一般制备方法10：
[式15]
在式中，环A、环B、R3、R4、R5、R6、Z、Y、L1、L和LV如上述所定义。
一般制备方法10是由化合物(10-1)制备本发明式(I)化合物(I-b)的方法，其中L为单键，R1和R2为氢原子。
可以通过一般制备方法1、一般制备方法5或一般制备方法1和一般制备方法2方法2B的组合由商购产品制备，也可以通过实施例中制备例所述方法制备化合物(10-1)。
步骤10-1：
该步骤是通过使化合物(10-1)苄氧羰基化得到化合物(10-2)的步骤。
该反应可以在与一般用于氨基化合物苄氧羰基化这样相同的条件例如参考文献例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicChemistry，第3版”，John Wiley & Sons，P.531-537所述条件下进行。可以通过使例如化合物(10-1)与氯甲酸苄酯在1，4-二噁烷和饱和碳酸氢钠溶液的混合溶剂中反应得到化合物(10-2)。
步骤10-2：
该步骤是使用与上述制备方法(步骤9-2)所述Suzuki-Miyaura反应相同的方法由作为原料的化合物(10-2)合成化合物(I-b)的步骤。
可以通过使一般制备方法10中得到的化合物(I-b)进一步与卤化物化合物例如C1-6烷基卤反应得到本发明式(I)的化合物，其中至少一个R1和 R2是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基C1-6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基C6-14芳基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基C1-6烷基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基C6-14芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基3--10-元碳环基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基5--10-元杂环基。
11.一般制备方法11：
[式16]
在式中，环A、环B、R3、R4、R5、R6、L1、L、LV、Alk和Prt3如上述所定义。
一般制备方法11显示一般制备方法9，在这种情况中，其中式中的Y是氮原子，Z是单键。该方法是由化合物(11-1)制备化合物(11-4)的方法，它是本发明化合物(I)的合成中间体。
可以通过一般制备方法5或一般制备方法8由商购产品制备化合物(11-1)，还可以通过实施例中制备例所述方法制备。
步骤11-1：
该步骤是使用上述制备方法(步骤9-1)所述方法由作为原料的化合物(11-1)合成化合物(11-2)的步骤。
步骤11-2：
该步骤是使用上述制备方法(步骤9-2)所述方法由作为原料的化合物(11-2)合成化合物(11-3)的步骤。
步骤11-3：
该步骤是通过使化合物(11-3)的氨基脱保护得到化合物(11-4)的步骤。对该步骤中的氨基保护基没有具体限制。例如，当Prt3是2，4-二甲氧基苄基时，该步骤可以在与一般使用相同的条件(例如参考文献例如Tetrahedron Vol.47，No.26，pp 4591-4602，1991所述条件)下进行。在该步骤中，当Prt3是2，4-二甲氧基苄基时，可以在对一个Boc基团脱保护的同时对2，4-二甲氧基苄基脱保护。在该步骤中，当Prt3是2，4-二甲氧基苄基时，对用于该步骤的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。例如，第一步反应溶剂可以是二氯甲烷或氯仿，第二步反应溶剂可以是甲醇。该步骤中的反应温度通常是0℃-室温。对该步骤中的反应时间没有具体限制，通常在0.5-24小时，优选0.5-12小时。
12.一般制备方法12：
[式17]
在式中，环A、环B、R3、R4、R5、R6、Y、Z、L和LV如上述所定义。
一般制备方法12是由化合物(9-2)制备本发明式(I)化合物(I-b)的方法，其中L是单键，R1和R2是氢原子。
可以通过一般制备方法9由商购产品制备化合物(9-2)，也可以通过实施例中制备例所述方法制备。化合物(12-2)可以作为商购产品使用，也可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备，且还可以通过实施例中制备例所述的方法制备。
步骤12-1：
该步骤是使用过渡金属通过化合物(9-2)的偶合反应得到化合物(12-1)的步骤。
该步骤中的反应可以在与常用于使用过渡金属的偶合反应这样的条件例如Org.Lett.2007，Vol.9，No.4，558-562和Bioorg.Med.Chem，14(2006)4944-4957所述条件下进行。特别地，可以通过例如使化合物(9-2)与双联频哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diborane)在加热条件下、在溶剂例如DMF中、在催化剂例如乙酸钾或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物的存在下反应得到化合物(12-1)。
对用于该反应的有机金属催化剂没有具体限制。有机金属催化剂的优选实例包括金属催化剂例如二氯双(三苯膦)钯(II)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物、双(叔丁膦)钯(0)、乙酸钯(II)和[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)。所用有机金属催化剂的量相对于原料约为0.001-0.5当量。对用于该反应的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应的溶剂范围。溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、乙腈和丙腈。对反应温度没有特别限制，例如通常在冰冷温度-溶剂的回流温度，优选室温-溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-72小时，优选0.5-24小时。
可以通过在碱的存在下进行该反应得到更优选的结果，例如改善的收率。碱的优选实例包括这样的碱例如乙酸钾、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化钾、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺。
步骤12-2：
该步骤是使用上述制备方法(步骤9-2)所述方法由作为原料的化合物(12-1)合成化合物(12-3)的步骤。
步骤12-3：
该步骤是使用上述制备方法(步骤3-4)所述方法由作为原料的化合物(12-3)合成化合物(I-b)的步骤。
可以通过使一般制备方法12中得到的化合物(I-b)进一步与相应卤化物化合物例如C1-6烷基卤反应得到本发明式(I)的化合物，其中至少一个R1和R2是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的3--10-元碳环基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基。
13.一般制备方法13：
[式18]
在式中，环A、环B、R3、R4、R5、R6、Y和Z如上述所定义。
一般制备方法13是由化合物(12-1)制备本发明式(I)化合物(I-a)的方法，其中L是-NHCO-，R1和R2是氢原子。
化合物(12-1)可以通过由一般制备方法12商购产品制备，也可以通过实施例中制备例所述方法制备。
步骤13-1：
该步骤是通过在铜催化剂的存在下使化合物(12-1)与叠氮化钠反应得到化合物(13-1)的步骤。
该步骤中的反应可以在与例如Org.Lett.2007，Vol.9，No.5，761-764和Tetrahedron Lett.2007，48，3525-3529所述这样相同的条件下进行。特别地，例如可以通过在室温使用溶剂例如甲醇中、在催化剂例如乙酸铜(II)的存在下使化合物(12-1)与叠氮化钠反应得到化合物(13-1)。
对用于该反应的催化剂没有具体限制。催化剂的优选实例包括金属催化剂例如乙酸铜(II)、硫酸铜(II)、碘化亚铜(I)和氯化亚铜(I)。对所用催化剂的量没有具体限制。相对于原料通常在约0.1-0.5当量。对用于该反应 的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的优选实例包括甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、乙腈、丙腈和二氯甲烷。对反应温度没有特别限制，例如通常在冰冷温度-溶剂的回流温度，优选室温-溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-100小时，优选1-72小时。
可以通过在氧气气氛中进行该反应得到更优选的结果，例如改善的收率。
步骤13-2：
该步骤是通过化合物(13-1)叠氮化物的还原反应得到化合物(13-2)的步骤。该步骤中的反应可以在例如与J.Org.Chem.2003，68，4693-4699所述相同的条件下进行。特别地，可以通过例如将化合物(13-1)溶于溶剂例如甲醇、使该溶液与硼氢化钠反应得到化合物(13-2)。
步骤13-3：
该步骤是使用上述制备方法(步骤3-3)所述方法由作为原料的化合物(13-2)合成化合物(13-3)的步骤。
步骤13-4：
该步骤是使用上述制备方法(步骤3-4)所述方法由作为原料的化合物(13-3)合成化合物(I-a)的步骤。
可以通过使一般制备方法13中得到的化合物(I-a)进一步与相应卤化物化合物例如C1-6烷基卤反应得到本发明式(I)的化合物，其中至少一个R1和R2是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的3--10-元碳环基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基。
或者，可以通过使一般制备方法13得到的化合物(I-a)进一步与相应卤 化物化合物例如C1-6烷基卤反应将本发明化合物(I-a)上的L的-NHCO-转化成-NReCO-(其中Re是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基)。
可以使用相应磺酰基卤化合物替代一般制备方法13中所用的化合物(3-4)或(3-5)得到本发明式(I)的化合物，其中L是-NReSO2-。
14.一般制备方法14：
[式19-1]
[式19-2]
在式中，环A、环B、R3、R4、R5、R6、L、Z、Prt3和LV如上述所定义；环D表示可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基或可以具有1-3个选自取代基组α的5--6-元杂芳基；R10表示可以具有1-3个选自取代基组α的C6-14芳基、可以具有1-3个选自取代基组α的5--10-元杂环基、可以具有1-3个选自取代基组α的C3-8环烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的C1-6烷基或可以具有1-3个选自取代基组α的3--10-元碳环基；R11和R12各自独立地是氢原子、可以具有1-3个选自取代基组α的C6-14芳基、可以具有1-3个选自取代基组α的5--10-元杂环基、可以具有1-3个选自取代基组α的C3-8环烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的C1-6烷基或可以具有1-3个选自取代基组α的3--10-元碳环基或R11和R12可以一起形成环；R13表示可以具有1-3个选自取代基组α的C6-14芳基、可以具有1-3个选自取代基组α的5--10-元杂环基、可以具有1-3个选自取代基组α的C3-8环烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的C1-6烷基或可以具有1-3个选自取代基组α的3--10-元碳环基；R14表示可以具有1-3个选自取代基组α的C7-12芳烷基。
一般制备方法14是由化合物(14-1)制备本发明式(I)化合物(I-c)-(I-g) 的方法，其中Y是氮原子，R1和R2是氢原子。
化合物(14-1)可以通过一般制备方法5、一般制备方法8、一般制备方法9、一般制备方法10、一般制备方法11、一般制备方法12或其组合由商购产品制备，还可以通过实施例中制备例所述方法制备。
化合物(14-3)、(14-4)、(14-5)、(14-6)、(14-7)、(14-8)和(14-9)均可以作为商购产品使用，也可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备，且还可以通过实施例中制备例所述的方法制备。
步骤14-1：
该步骤是通过使化合物(14-1)氨基脱保护得到化合物(14-2)的步骤。
该反应可以在与一般用于氨基化合物保护基脱保护这样相同的条件例如参考文献例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Chemistry，第3版”，John Wiley & Sons，P.494-572所述条件下进行。
对用于该步骤的氨基保护基没有具体限制。当Prt3例如是2，4-二甲氧基苄基时，该步骤可以在与一般使用这样相同的条件(例如参考文献例如Tetrahedron Vol.47，No.26，pp 4591-4602，1991所述条件)下进行。可以在对一个Boc基团脱保护的同时对2，4-二甲氧基苄基脱保护。对用于该步骤的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。例如，第一步反应溶剂可以是二氯甲烷或氯仿，第二步反应溶剂可以是甲醇。该步骤中的反应温度通常是0℃-室温。对该步骤中的反应时间没有具体限制，通常在0.5-24小时，优选0.5-12小时。
当Prt3是苄氧羰基时，可以通过使用钯-炭作为催化剂在溶剂例如醇中氢化使化合物(14-1)脱保护得到化合物(14-2)。
步骤14-2：
该步骤是使用上述制备方法((步骤3-3)和(步骤3-4))所述方法由作为原料的化合物(14-2)合成化合物(I-c)的步骤。
步骤14-3：
该步骤是在用化合物(14-5)使化合物(14-2)还原氨基化反应后使用上述制备方法(步骤3-4)所述方法合成化合物(I-d)的步骤。
还原氨基化反应可以在与常用于用胺化合物使羰基化合物还原氨基化反应这样相同的条件下进行。对该步骤中还原反应没有具体限制。还原反应的实例包括使用还原剂例如硼烷或氢化硼配位化合物的还原氨基化反应。使用氢化硼配位化合物的还原氨基化反应的实例包括参考文献例如J.Org.Chem.1996，61，3849所述的方法。可以使用的氢化硼配位化合物的实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
当将氢化硼配位化合物用作还原剂时，对溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。可以使用的溶剂的具体实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。可以通过在酸的存在下进行该反应得到更优选的结果，例如改善的收率。酸的优选实例包括无机酸例如盐酸、有机酸例如乙酸和路易斯酸例如氯化锌、三氟化硼-***复合物和四异丙醇钛(IV)。
步骤14-4：
该步骤是化合物(14-2)的氨基磺酰化后使用上述制备方法(步骤3-4)所述方法合成化合物(I-e)的步骤。就磺酰化而言，使用磺酰氯衍生物的反应是本领域技术人员公知的。
步骤14-5：
该步骤是化合物(14-2)与化合物(14-7)或(14-8)偶合反应后使用上述制备方法(步骤3-4)所述方法合成化合物(I-f)的步骤。例如使用过渡金属复合物等或亲核芳香取代(SNAr反应)这样的反应用于该步骤。
该步骤中的偶合反应可以在与例如Org.Lett.2007，Vol.9，No.5，761-764和Org.Lett.2003，Vol.5，No.23，4397-4400所述相同的条件下进行。特别地，偶合反应可以通过使化合物(14-2)与化合物(14-7)在室温-50℃、应用溶剂例如二氯甲烷、在分子筛4A和催化剂例如乙酸铜(II)的存在下反应来进行。
对该反应中所用的催化剂没有具体限制，催化剂的优选实例包括金属 催化剂例如乙酸铜(II)、硫酸铜(II)、碘化亚铜(I)和氯化亚铜(I)。对所用的催化剂的量没有具体限制，相对于原料通常在约0.1-0.5当量。对用于该反应的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。溶剂的优选实例包括N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、乙腈、丙腈和二氯甲烷。对反应温度没有特别限制，例如通常在冰冷温度-溶剂的回流温度，优选室温-溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，通常在0.5-100小时，优选1-72小时。
可以通过在氧气气氛中进行该反应得到更优选的结果，例如改善的收率。
当使用过渡金属复合物等作为催化剂进行该步骤的偶合时，该反应可以使用化合物(14-2)和化合物(14-8)在与通常使用这样相同的条件(例如参考文献例如Org.Lett.2002，Vol.4，No.4，581中所述的条件)下进行，所述化合物(14-2)和化合物(14-8)是芳基卤衍生物、杂芳基卤衍生物、三氟甲磺酸芳氧基酯衍生物或三氟甲磺酸杂芳氧基酯衍生物。用于该步骤的芳基卤衍生物、杂芳基卤衍生物、三氟甲磺酸芳氧基酯衍生物或三氟甲磺酸杂芳氧基酯衍生物可以作为商购产品使用，也可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备。用于该步骤的过渡金属复合物的实例包括二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)和铜-二醇配体复合物。在该反应中，还可以加入磷配体(例如优选三苯膦、三-邻-甲苯基膦、三叔丁膦、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘或1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)，以得到有利的结果(例如降低的反应温度、减少的反应时间和改善的收率)。当所用的过渡金属复合物是钯复合物时，该步骤中的反应优选在氮气或氩气气氛中进行。对该步骤中所用的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。例如，当所用过渡金属复合物是钯复合物时，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二噁烷、甲苯、二甲苯等。当所用过渡金属复合物是铜-二醇复合物时，可以使用2-丙醇等。该步骤中的反应温度通常在室温-溶剂的回流 温度。对该步骤中的反应时间没有具体限制，通常在0.5-72小时，优选0.5-24小时。
当该步骤是亲核芳香取代(SNAr反应)时，该反应可以使用化合物(14-2)和化合物(14-8)在与通常使用这样相同的条件、在碱存在下进行，所述化合物(14-2)和化合物(14-8)是芳基卤衍生物、杂芳基卤衍生物、三氟甲磺酸芳氧基酯衍生物或三氟甲磺酸杂芳氧基酯衍生物。用于该步骤的芳基卤衍生物、杂芳基卤衍生物、三氟甲磺酸芳氧基酯衍生物或三氟甲磺酸杂芳氧基酯衍生物可以作为商购产品使用，也可以通过本领域技术人员公知的方法由商购产品制备。用于该步骤的亲核芳香取代(SNAr反应)可以在与一般使用这样相同的条件(例如根据参考文献例如Org.Prep.Proced.int.39(2007)4，399-402、Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)9，2409-2413和Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)3，719-723所述方法的条件)进行。对该步骤中所用的溶剂没有具体限制，条件是它属于不抑制反应且能够使原料溶于其中至一定程度的溶剂范围。可以使用的溶剂实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜和乙腈。对用于该步骤的碱没有具体限制。碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、氢化钠和氟化四丁铵。优选使用碳酸钾、碳酸钠和氟化四丁铵。该步骤中的反应温度通常在室温-溶剂的回流温度。对该步骤中的反应时间没有具体限制，通常在0.5-24小时，优选0.5-12小时。
步骤14-6：
该步骤是使用上述制备方法((步骤8-1)和(步骤3-4))所述方法由作为原料的化合物(14-2)合成化合物(I-g)的步骤。
可以使一般制备方法14中的得到的任意化合物(I-c)-(I-g)进一步与相应卤化物化合物例如C1-6烷基卤反应得到本发明式(I)的化合物，其中至少一个R1和R2是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6-14芳基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代 基的C6-14芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的3--10-元碳环基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5--10-元杂环基。
如果必要，可以通过常规方法将在该方式中得到的本发明式(I)的化合物转化成药学可接受的盐。可以通过适当合并有机合成化学等领域典型使用的方法的方法制备这种盐。方法的具体实例包括用酸溶液中和滴定本发明化合物的游离溶液。如果必要，可以通过使化合物进行自身公知的溶剂化形成反应将本发明式(I)的化合物转化成溶剂合物。
本发明稠合的氨基二氢噻嗪衍生物或其药学可接受的盐或其溶剂合物具有极佳的Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用，且非常适合于用作Aβ导致的神经变性疾病、且以阿尔茨海默型痴呆为典型的预防或治疗剂。
可以通过常规方法配制本发明稠合的氨基二氢噻嗪衍生物或其药学可接受的盐或其溶剂合物。剂型的优选实例包括片剂、包衣片例如包薄膜衣片和包糖衣片、细颗粒、颗粒、胶囊、粉末、糖浆剂、药片、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、滴炎液、滴鼻剂、滴耳液、泥敷剂和洗剂。
这些固体制剂例如片剂、胶囊、颗粒和粉末一般可以包含0.01-100wt％、优选0.1-100wt％的作为活性成分的本发明稠合的氨基二氢噻嗪衍生物或其药学可接受的盐或其溶剂合物。
例如，可以通过使用常规方法掺合一般用作药物制剂材料的成分并且添加典型使用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和矫味剂并且添加稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂(如果必要)配制活性成分。这种成分的实例包括动物和植物油，例如大豆油、牛油和合成甘油酯；烃类例如液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡；酯油例如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和肉豆蔻酸异丙酯；高级醇类例如十八醇十六醇混合物和山萮醇；硅氧烷树脂；硅油；表面活性剂例如聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇类例如乙醇和异丙醇；多元醇类例如甘油、 丙二醇、二丙烯醇和山梨醇；糖类例如葡萄糖和蔗糖；无机粉末例如硅酸酐、硅酸镁铝和硅酸铝；和纯水。所用赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅。所用粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、***树胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。所用崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。所用润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。所用着色剂的实例包括允许加入到药物中的那些着色剂。所用矫味剂的实例包括可可粉、薄荷醇、empasm、薄荷油、冰片和桂皮粉。显然，所述成分并不限于上述添加成分。
例如，通过常规方法添加作为活性成分的本发明稠合的氨基二氢噻嗪衍生物或其药学可接受的盐或其溶剂合物、赋形剂和(如果必要)粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等、然后使该混合物形成粉末、细颗粒、颗粒、片剂、包衣片、胶囊等制备口服制剂。显然，如果必要，可以对片剂或颗粒适当包衣，例如包糖衣。
例如，可以通过常规方法添加pH调节剂、增溶剂、等渗剂等和增溶剂、稳定剂等(如果必要)制备糖浆剂或注射剂。注射剂可以是预先制备的溶液或可以是粉末自身或在使用前溶解的包含适宜添加剂的粉末。注射剂通常可以包含0.01-100wt％、优选0.1-100wt％的活性成分。此外，用于口服给药的液体制剂例如混悬液或糖浆剂通常可以包含0.01-100wt％、优选0.1-100wt％的活性成分。
例如，可以通过任意常规方法制备外用制剂，没有具体限制。作为基质材料，可以使用常用于药物、准标准药物、化妆品等的任意各种材料。基质材料的实例包括这样的材料例如动物和植物油、矿物油、酯油、高级醇类、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性聚合物、粘土矿物和纯水。如果必要，可以加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂和杀真菌剂、着色剂、矫味剂等。此外，如果必要，可以掺 入这样的成分，例如具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞激活物、维生素、氨基酸、保湿剂和角质层分离剂。
本发明稠合的氨基二氢噻嗪衍生物或其药学可接受的盐或其溶剂合物的剂量根据例如症状程度、年龄、性别、体重、给药方式、盐类型和疾病具体类型的不同改变。通常而言，对成人口服给药的活性成分在约30μg-10g、优选100μg-5g且更优选100μg-1g/天或通过注射以约30μg-1g、优选100μg-500mg且更优选100μg-300mg/天对成人给药，相应地分一次剂量或几次剂量给予。
本发明的最佳实施方式
参照实施例、制备例和试验例更具体地描述本发明。然而，本发明不限于此。实施例中所用的缩写是本领域技术人员公知的常规缩写。一些缩写如下所示。
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
TFA：三氟乙酸
EDC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
pTLC：制备型薄层色谱法
LC-MS：液相色谱法-质谱法
PyBOP：苯并***-1-基氧基三(吡咯烷)磷鎓六氟磷酸盐
Pd2DBA3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(t-Bu3P)2：双(三-叔丁膦)钯
相对于四甲基硅烷以δ单位(ppm)记录质子核磁共振光谱中的化学位移且以赫兹(Hz)记录偶合常数。将模式命名为s：单峰，d：双峰，t；三重峰，br；宽峰。
在下列实施例和制备例中的“室温”通常意指约10℃-约35℃。除非另有指定，否则“％”表示wt％。
制备例1
(±)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式20]
(1)2-三氟甲磺酰氧基环己-1-烯甲酸乙酯的合成
在-78℃、在氮气气氛中将二异丙基乙胺(38.0mL)加入到2-氧代环己烷甲酸乙酯(8.00g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。在相同温度下搅拌10分钟后，加入三氟甲磺酸酐(8.80mL)。在逐步温至室温的同时将该混合物搅拌过夜。用水洗涤该混合物，再用5％柠檬酸水溶液(150mL)洗涤两次。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物，为粗产物(15.5g)。将粗产物不经进一步纯化用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，2H)，1.78(m，2H)，2.40(m，2H)，2.48(m，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)。
(2)2-(2-氟苯基)环己-1-烯甲酸乙酯的合成
将乙醇(100mL)加入到制备例1-(1)(17.0g)中得到的2-三氟甲磺酰氧基环己-1-烯甲酸乙酯在甲苯(200mL)中的溶液中。加入2-氟苯基硼酸(7.74g)和四(三苯膦)钯(1.60g)。加入1N碳酸钠溶液(55.3mL)，然后将反应气氛替代为氮气气氛。将该反应溶液加热至80℃，搅拌8小时。恢复至室温后，减压蒸发过量乙醇，用乙酸乙酯萃取残余物。用无水硫酸镁干燥有机 层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(10.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75(m，4H)，2.36(m，2H)，2.46(m，2H)，3.89(q，J＝7.2Hz，2H)，6.99-7.08(m，3H)，7.22(m，1H)。
(3)[2-(2-氟苯基)环己-1-烯基]甲醇的合成
将氢化铝锂(1.90g)加入到回收烧瓶中，在冰浴中向其中加入THF(300mL)。在同一温度下将制备例1-(2)中得到的2-(2-氟苯基)环己-1-烯甲酸乙酯(10.3g)在THF(100mL)中的溶液加入到该反应溶液中，将该混合物搅拌1小时。将水(1.90mL)、5N氢氧化钠溶液(1.90mL)和水(5.70mL)依次加入到该反应溶液中。再加入无水硫酸镁，然后用乙酸乙酯萃取。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液，得到标题化合物(8.88g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.22(dt，J＝2.0，5.2Hz，1H)，1.75(br，4H)，2.25(br，2H)，2.30(br，2H)，3.86(d，J＝5.2Hz，2H)，7.04(t，J＝9.2Hz，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.22(m，1H)。
(4)1-(2-氯甲基环己-1-烯基)-2-氟苯的合成
将N，N-二异丙基乙胺(14.7mL)加入到制备例1-(3)中得到的[2-(2-氟苯基)环己-1-烯基]甲醇(8.88g)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中。在冰浴中将甲磺酰氯(4.00mL)滴加到该反应溶液中。将该反应溶液逐步温至室温，搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，然后用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(5.88g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.75(brs，4H)，2.27(m，4H)，3.89(brs，2H)，7.03-7.29(m，4H)。
(5)2-[2-(2-氟苯基)环己-1-烯基甲基]异硫脲盐酸盐的合成
将硫脲(2.09g)加入到制备例1-(4)中得到的1-(2-氯甲基环己-1-烯基)-2-氟苯(5.88g)在乙醇(200mL)中的溶液中。将该反应溶液加热至80℃，搅拌270分钟。将硫脲(399mg)加入到该反应溶液中，然后在同一温度下 搅拌1小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂。将***和乙酸乙酯加入到残余糖浆状物中。通过超声处理沉淀白色固体。在室温静置30分钟后，除去上清液。再用***洗涤固体，再除去上清液。减压干燥得到的固体，得到标题化合物(6.38g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.69(s，4H)，2.20(s，2H)，2.21(s，2H)，3.60(s，2H)，7.17(dt，J＝2.0，7.6Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.38(m，1H)，9.04(brs，3H)。
(6)(±)-(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
在冰冷却下将制备例1-(5)中得到的2-[2-(2-氟苯基)环己-1-烯基甲基]异硫脲盐酸盐(6.38g)溶于TFA(32.0mL)，在同一温度下滴加三氟甲磺酸(6.40mL)。将该反应溶液在逐步温至室温的同时搅拌过夜。将该反应溶液倾入冰，用***稀释，然后用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取生成的反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到粗产物。通过NH-硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(4.58g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47-1.83(m，7H)，2.26(m，1H)，2.52(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，2.70(ddd，J＝4.0，6.8，12.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝4.4，12.4Hz，1H)，7.01(ddd，J＝1.2，8.0，12.8Hz，1H)，7.08(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.28(dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)。
(7)(±)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在冰浴中将制备例1-(6)中得到的化合物(3.50g)加入到浓硫酸(25.0mL)中。将发烟硝酸(比重：1.53，800μL)滴加到该反应溶液中，然后在同一温度下搅拌30分钟。将该反应混合物倾入冰，用5N氢氧化钠溶液中和。通过玻璃滤器过滤收集是生成的固体，用水洗涤。将固体溶于THF和乙酸乙酯的混合溶剂，用无水硫酸镁干燥该溶液。通过过滤除去干燥剂，在室温或以下减压蒸发滤液，得到反应中间体粗产物。将三乙胺(9.20mL)加 入到粗产物的THF溶液(100mL)中。将二碳酸二叔丁酯(8.64g)加入到该反应溶液中，然后搅拌2天。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.70g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(s，9H)，1.65-1.88(m，7H)，2.23(m，1H)，2.55(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.83(m，2H)，7.23(m，1H)，8.20(m，2H)。
(8)(±)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将10％钯-炭(15.8mg)加入到制备例1-(7)中得到的化合物(58.0mg)在甲醇(14.5mL)中的溶液中。用氢气气氛替代反应体系中的气氛，然后在室温搅拌2小时。通过C盐过滤该反应溶液，减压浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(58.0mg)。将得到的粗产物不经进一步纯化用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.64-1.87(m，7H)，2.35(m，1H)，2.47(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.88(m，2H)，3.64(s，2H)，6.54(m，2H)，6.85(m，1H)。
制备例2
[(4aR
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式21]
(1)(+)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM OJ-H光学拆分制备例1-(7)中得到的化合物(80.0mg)(2cm×25cm，流动相：己 烷∶乙醇＝8∶2，流速：20mL/min)。收集具有9.38-18.3分钟保留时间的成分，得到标题化合物。重复相同操作，从外消旋物(1.00g)，得到标题化合物(433mg；＞99％ee)。
(2)[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温将连二亚硫酸钠(923mg)的水(20.0mL)溶液滴加到制备例2-(1)中得到的化合物(433mg)在乙醇(100mL)中的溶液中。将该反应溶液搅拌30分钟，然后在室温或以下减压蒸发乙醇。用碳酸氢钠溶液中和残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(111mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.57-2.05(m，7H)，2.36(dt，J＝4.4，14.4Hz，1H)，2.47(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.90(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，3.64(s，2H)，6.55(m，2H)，6.85(m，1H)。
制备例3
(-)-[(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式22]
(1)2-三氟甲磺酰氧基环戊-1-烯甲酸乙酯的合成
在-78℃将N，N-二异丙基乙胺(27.2mL)加入到2-氧代-环戊烷甲酸乙酯(5.00g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中10分钟。在同一温度下将三氟甲磺酸酐(5.92mL)滴加到该反应溶液中。将该反应溶液在逐步温至室温的同时搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，然后用5％柠檬酸水溶液(150mL)洗涤两次。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，将甲苯(200mL)加入到滤液中。在室温或以下减压蒸发二氯甲烷，得到标题化合物的甲苯溶液。将该化合物不经进一步纯化用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33(t，J＝6.0Hz，3H)，2.02(m，2H)，2.72(m，4H)，4.27(q，J＝6.0Hz，2H)。
(2)2-(2-氟苯基)环戊-1-烯甲酸乙酯的合成
将2-氟苯硼酸(4.48g)和四(三苯膦)钯(740mg)加入到制备例3-(1)中得到的2-三氟甲磺酰氧基环戊-1-烯甲酸乙酯在甲苯中的溶液中。然后将乙醇(100mL)和1N碳酸钠溶液(32mL)加入到该反应溶液中，然后用氮气气氛替代反应气氛。将该反应溶液加热至85℃，搅拌过夜。将该反应溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(7.60g)。
ESI-MS；m/z 235[M+H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，2.02(m，2H)，2.83(t，J＝7.6Hz，4H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，7.04(m，1H)，7.10(dt，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.19-7.29(m，2H)。
(3)[2-(2-氟苯基)环戊-1-烯基]甲醇的合成
在冰浴中将制备例3-(2)中得到的2-(2-氟苯基)环戊-1-烯甲酸乙酯(7.60g)在THF(100mL)中的溶液滴加到氢化铝锂(1.34g)的THF(300mL)混悬液中。将该反应溶液在同一温度搅拌1小时。然后在冰浴中依次滴加水(1.35mL)、5N氢氧化钠溶液(1.35mL)和水(4.05mL)。将无水硫酸镁加入到生成的反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。通过C盐过滤该反应混合物，减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(6.50g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(dt，J＝1.6，5.8Hz，1H)，2.00(m，2H)，2.65(m，2H)，2.75(m，2H)，4.15(d，J＝5.8Hz，2H)，7.03-7.27(m，4H)。
(4)1-(2-氯甲基环戊-1-烯基)-2-氟苯的合成
在冰浴中将N，N-二异丙基乙胺(17.2mL)加入到制备例3-(3)中得到的[2-(2-氟苯基)环戊-1-烯基]甲醇(6.50g)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中。在同一温度下将甲磺酰氯(2.88mL)加入到该反应溶液中。然后将该反应溶液温至室温，搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，然后用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(7.23g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.02(m，2H)，2.67(m，2H)，2.77(m，2H)，4.11(s，2H)，7.07(m，1H)，7.15(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)。
(5)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将硫脲(2.60g)加入到制备例3-(4)中得到的1-(2-氯甲基环戊-1-烯 基)-2-氟苯(7.20g)在乙醇(100mL)中的溶液中，将该混合物在回流状态下搅拌5小时。将该该反应溶液冷却至室温，减压蒸发溶剂。用庚烷洗涤残余糖浆状物，然后减压干燥。在冰浴中将三氟乙酸(50.0mL)和三氟甲磺酸(10.0mL)加入到残余物中。然后将该反应混合物温至室温，搅拌4天。将该反应溶液倾入冰，用***稀释，然后用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.98g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.69-1.95(m，5H)，2.62(m，1H)，2.74(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，2.77(m，1H)，2.94(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，7.00(ddd，J＝1.6，8.4，12.8Hz，1H)，7.09(ddd，J＝1.2，7.2，7.6Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.33(ddd，J＝2.0，8.4，8.8Hz，1H)。
(6)(±)-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在冰浴中将制备例3-(5)中得到的化合物(1.00g)溶于硫酸(6.00mL)。在同一温度下将发烟硝酸(215μL，比重：1.53)滴加到该反应溶液中，然后搅拌30分钟.将该反应混合物倾入冰，用5N氢氧化钠溶液中和。通过玻璃滤器过滤收集生成的固体，然后溶于THF和乙酸乙酯的混合溶剂。用无水硫酸镁干燥该溶液。通过过滤除去干燥剂，减压蒸发滤液，得到反应中间体。将三乙胺(2.77mL)和二碳酸二叔丁酯(2.47g)加入到该中间体在THF(50mL)中的溶液中，然后搅拌2天。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.00g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.80-2.16(m，5H)，2.52(m，1H)，2.76(m，1H)，2.97(m，2H)，7.22(m，1H)，8.20(m，1H)，8.25(m，1H)。
(7)(±)-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将饱和氯化铵溶液(2.10mL)和铁粉(905mg)加入到制备例3-(6)中得到的化合物(800mg)的乙醇(21.0mL)溶液中，将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌30分钟。将该反应溶液冷却至室温，然后减压蒸发溶剂。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(545mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)，1.87-2.08(m，5H)，2.62(m，1H)，2.70(dd，J＝4.4，14.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝3.4，14.0Hz，1H)，3.03(m，1H)，3.63(s，2H)，6.55(m，1H)，6.59(dd，J＝2.6，7.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)。
(8)(-)-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例3-(7)中得到的化合物(50mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝9∶1，流速：20mL/min)。收集具有17.1-22.8分钟保留时间的成分。重复该操作，从500mg外消旋物得到标题化合物(200mg；＞99％ee)。
制备例4
[(4aR
＊
，8aS
＊
)-8a-(3-氨基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式23]
(1)2-(3-硝基苯基)环己-1-烯甲醛的合成
将乙醇(11.1mL)加入到2-溴环己-1-烯甲醛(2.22g)在甲苯(22.2mL)中的溶液中。将3-硝基苯基硼酸(2.34g)、四(三苯膦)钯(270mg)和1N碳酸钠溶液(14.0mL)加入到该混合物中。用氮气气氛替代反应体系的气氛。然后将该反应溶液在回流状态下加热的同时搅拌3小时。该反应溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.00g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.76(m，2H)，1.83(m，2H)，2.39(m，2H)，2.56(m，2H)，7.58(m，2H)，8.14(m，1H)，8.24(m，1H)，9.46(s，1H)。
(2)[2-(3-硝基苯基)环己-1-烯基]甲醇的合成
在冰浴中将七水合氯化铈(1.22g)加入到制备例4-(1)中得到的2-(3-硝基苯基)环己-1-烯甲醛(630mg)在甲醇(60.0mL)和THF(20.0mL)中的混合溶液中。在同一温度下将硼氢化钠(130mg)加入到该反应溶液中，然后搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到粗产物。通过NH-硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(610mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(t，J＝5.2Hz，1H)，1.77(m，4H)，2.30(s，4H)，3.93(d，J＝5.2Hz，2H)，7.50(m，2H)，8.04(m，1H)，8.11(dt，J＝2.0，7.2Hz，1H)。
(3)1-(2-氯甲基环己-1-烯基)-3-硝基苯的合成
在冰浴中将N，N-二异丙基乙胺(3.64mL)加入到制备例4-(2)中得到的[2-(3-硝基苯基)环己-1-烯基]甲醇(1.67g)在二氯甲烷(109mL)中的溶液中。然后滴加甲磺酰氯(668μL)。将该反应混合物温至室温，搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得 到标题化合物(1.56g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.78(m，4H)，2.32(s，4H)，3.86(s，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(m，1H)，8.10(m，1H)，8.15(m，1H)。
(4)2-[2-(3-硝基苯基)环己-1-烯基甲基]异硫脲盐酸盐的合成
将硫脲(495mg)加入到制备例4-(3)中得到的1-(2-氯甲基环己-1-烯基)-3-硝基苯(1.56g)在乙醇(71.6mL)中的溶液中，将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌4小时.该反应溶液冷却至室温，然后减压蒸发溶剂。用***洗涤残留固体，得到标题化合物(2.04g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.70(s，4H)，2.22(s，2H)，2.30(s，2H)，3.68(s，2H)，7.65(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.99(t，J＝2.0Hz，1H)，8.19(ddd，J＝1.6，2.4，8.4Hz，1H)，9.02(brs，3H)。
(5)(±)-(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(3-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
在冰浴中将三氟甲磺酸(1.00mL)加入到制备例4-(4)中得到的2-[2-(3-硝基苯基)环己-1-烯基甲基]异硫脲盐酸盐(2.04g)在TFA(10.0mL)中的溶液中。将该反应溶液温至室温，然后搅拌过夜。再将三氟甲磺酸(1.00mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌2天。证实反应完成后，在冰浴中将该反应混合物谨慎倾入饱和碳酸氢钠溶液和***的混合溶液。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到粗产物。通过NH-硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(1.62g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47-1.86(m，8H)，2.23(ddd，J＝4.0，6.4，11.6Hz，1H)，2.51(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，2.78(dd，J＝4.4，12.0Hz，1H)，4.45(s，2H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(ddd，J＝1.2，2.0，8.0Hz，1H)，8.08(ddd，J＝1.2，2.4，8.0Hz，1H)，8.19(t，J＝2.0Hz，1H)。
(6)(±)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(3-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将三乙胺(3.08mL)加入到制备例4-(5)中得到的化合物(1.62g)在THF(30.0mL)中的溶液中。将二碳酸二叔丁酯(1.33g)加入到该反应溶液中，然后在室温搅拌3天。减压浓缩该反应溶液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.28g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.46-1.95(m，8H)，1.54(s，9H)，2.46(m，1H)，2.48(dd，J＝2.4，13.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18(m，2H)。
(7)(-)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(3-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例4-(6)中得到的化合物(70.0mg)溶于乙醇(1.2mL)，用DaicelChemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM OJ-H光学拆分(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：20mL/min)。收集具有12.0-21.51分钟保留时间的成分，得到标题(-)-异构体。重复该操作，从290mg原料得到标题(-)-异构体(144mg)。
(8)[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(3-氨基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温将连二亚硫酸钠(879mg)的饱和溶液加入到(-)-[(4aR＊，8aS＊)-8a-(3-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(395mg)在乙醇(20mL)中的溶液中。在室温搅拌10分钟后，再将乙醇(10mL)加入到该反应溶液中。在室温搅拌5分钟后，再加入水(10mL)。该反应溶液温至40℃，搅拌30分钟。证实反应完成后，将该反应溶液冷却至室温。减压蒸发该反应溶液中过量的乙醇，然后用乙酸乙酯萃取水层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(110mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.61-1.99(m，8H)， 2.38(dd，J＝2.4，13.2Hz，1H)，2.39(m，1H)，2.89(dd，J＝4.8，13.2Hz，1H)，3.74(s，2H)，6.60(m，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)。
制备例5
(-)-[(4aR
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2，3-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式24]
(1)2-(2，3-二氟苯基)环己-1-烯甲酸乙酯的合成
根据制备例1-(2)的方法，由制备例1-(1)中得到的2-三氟甲磺酰氧基环己-1-烯甲酸乙酯(1.00g)和2，3-二氟苯基硼酸(627mg)，得到标题化合物(675mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76(m，4H)，2.34(m，2H)，2.46(m，2H)，3.92(q，J＝7.2Hz，2H)，6.82(m，1H)，7.02(m，2H)。
(2)[2-(2，3-二氟苯基)环己-1-烯基]甲醇的合成
根据制备例1-(3)的方法，由制备例5-(1)中得到的2-(2，3-二氟苯基)环己-1-烯甲酸乙酯(675mg)，得到标题化合物(490mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19(dt，J＝1.6，5.8Hz，1H)， 1.75(m，4H)，2.24(m，2H)，2.30(m，2H)，3.86(d，J＝5.8Hz，2H)，6.87(m，1H)，7.04(m，2H)。
(3)1-(2-氯甲基环己-1-烯基)-2，3-二氟苯的合成
根据制备例1-(4)的方法，由制备例5-(2)中得到的[2-(2，3-二氟苯基)环己-1-烯基]甲醇(490mg)，得到标题化合物(588mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.77(s，4H)，2.29(brs，4H)，3.85(s，2H)，6.96(m，1H)，7.07(m，2H)。
(4)2-[2-(2，3-二氟苯基)环己-1-烯基甲基]异硫脲盐酸盐的合成
根据制备例1-(5)的方法，由制备例5-(3)中得到的1-(2-氯甲基环己-1-烯基)-2，3-二氟苯(588mg)和硫脲(193mg)，得到标题化合物(635mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.67(s，4H)，2.19(s，2H)，2.20(s，2H)，3.62(s，2H)，6.97(m，1H)，7.22(m，1H)，7.38(m，1H)，8.99(s，3H)。
(5)(±)-(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2，3-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例1-(6)的方法，由制备例5-(4)中得到的2-[2-(2，3-二氟苯基)环己-1-烯基甲基]异硫脲盐酸盐(635mg)，得到标题化合物(447mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.48-1.81(m，7H)，2.22(m，1H)，2.55(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.87(dd，J＝4.4，12.0Hz，1H)，4.45(s，2H)，7.03(m，3H)。
(6)(±)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2，3-二氟-5-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例1-(7)的方法，由制备例5-(5)中得到的
(±)-(4aR＊，8aS＊)-8a-(2，3-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(420mg)，得到标题化合物(530mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，1.54-1.90(m，7H)，2.19(m，1H)，2.58(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.82(m，1H)，8.05(m，2H)。
(7)(±)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2，3-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例3-(7)的方法，由制备例5-(6)中得到的
(±)-[(4aR＊，8aS＊)-8a-(2，3-二-5-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(530mg)，得到标题化合物(174mg)。
ESI-MS；m/z 398[M+H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，1.63-1.92(m，7H)，2.31(m，1H)，2.51(dd，J＝2.4，12.8Hz，1H)，2.81(m，1H)，2.92(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，3.72(s，2H)，6.29(m，1H)，6.42(ddd，J＝2.8，6.0，11.2Hz，1H)。
(8)(-)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2，3-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1.3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例5-(7)中得到的(±)-[(4aR＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2，3-二苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)(cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：20mL/min)。收集具有9.13-12.4分钟保留时间的成分，得到标题化合物(42mg)。
制备例6
(±)-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-甲氧基基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式25]
(1)(±)-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将28％的甲醇钠的甲醇溶液(100μL)加入到制备例3-(6)中得到的化合 物(97mg)在甲醇(2.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌1小时、在45℃搅拌5小时。减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(75.8mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50(s，9H)，1.75-2.36(m，6H)，2.82-2.91(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，4.03(s，3H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，8.14(d，J＝2.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)。
(2)(±)-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将铁(83.1mg)和饱和氯化铵溶液(168μL)加入到制备例6-(1)中得到的化合物(75.8mg)在乙醇(1.68mL)中的溶液中。将该反应溶液在100℃的外部温度下在回流状态下加热20分钟。冷却至室温后，将乙酸乙酯加入到该反应溶液中。过滤出不溶物。将水加入到滤液中，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层。通过NH-硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(50mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50(s，9H)，1.78-2.15(m，5H)，2.49-2.61(m，1H)，2.67-2.74(dd，J＝13.1，4.3Hz，1H)，3.09-3.16(dd，J＝13.1，4.3Hz，1H)，3.16-3.25(m，1H)，3.42-3.54(brs，2H)，3.79(s，3H)，6.59-6.62(m，2H)，6.73-6.77(m，1H)。
制备例7
(-)-[(4aR
＊
，9aS
＊
)-9a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式26]
(1)2-(2-氟苯基)-环庚-1-烯甲酸甲酯的合成
根据制备例1-(2)的方法，由根据制备例1-(1)制备的2-三氟甲磺酰氧基环庚-1-烯甲酸甲酯(16.0g)和2-氟苯基硼酸(4.50g)，得到标题化合物(10.2g)。
ESI-MS；m/z 249[M+H].
(2)[2-(2-氟苯基)-环庚-1-烯基]甲醇的合成
根据制备例1-(3)的方法，由制备例7-(1)中制备的2-(2-氟苯基)-环庚-1-烯甲酸甲酯(10.2g)，得到标题化合物(4.50g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.21(dt，J＝2.0，6.0Hz，1H)，1.56-1.67(m，4H)，1.84(m，2H)，2.46(m，4H)，3.89(m，2H)，7.04(m，1H)，7.09(m，2H)，7.21(m，1H)。
(3)1-氯甲基-2-(2-氟苯基)-环戊烯(cvcloDeDtene)的合成
根据制备例1-(4)的方法，由制备例7-(2)中得到的[2-(2-氟苯基)-环庚-1-烯基]甲醇(2.10g)，得到标题化合物(1.56g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55-1.68(m，4H)，1.83(m，2H)，2.46(m，4H)，3.92(d，J＝3.2Hz，2H)，7.05(ddd，J＝1.6，8.0，9.6Hz，1H)，7.11(dt，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.20(dt，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.26(m，1H)。
(4)2-[2-(2-氟苯基)-环庚-1-烯基甲基]异硫脲盐酸盐的合成
根据制备例1-(5)的方法，由制备例7-(3)中得到的1-氯甲基-2-(2-氟苯基)-环戊烯(1.56g)和硫脲(507mg)，得到标题化合物(2.01g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.54(m，4H)，1.77(m，2H)，2.37(m，4H)，3.65(m，2H)，7.11(dt，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.23(m，1H)，7.35(m，1H)，8.99(s，3H)。
(5)(±)-(4aR ＊ ，9aS ＊ )-9a-(2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例1-(6)的方法，由制备例7-(4)中得到的2-[2-(2-氟苯基)-环庚-1-烯基甲基]异硫脲盐酸盐(2.00g)，得到标题化合物(1.35g)。
ESI-MS；m/z 279[M+H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.48-1.89(m，9H)，2.40(m，1H)，2.50(dd，J＝3.6，12.0Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.77(dd，J＝3.6，12.0Hz，1H)，7.00(ddd，J＝1.6，8.0，12.8Hz，1H)，7.07(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.17-7.24(m，2H)。
(6)(±)-[(4aR ＊ ，9aS ＊ )-9a-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例1-(7)的方法，由制备例7-(5)中得到的(±)-(4aR＊，9aS＊)-9a-(2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(1.35g)，得到标题化合物(1.83g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.98(m，9H)，1.54(s，9H)，2.38(m，1H)，2.53(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，2.70(3.2，9.6Hz，1H)，2.82(m，1H)，7.23(m，1H)，8.19(m，2H)。
(7)(±)-[(4aR ＊ ，9aS ＊ )-9a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例3-(7)的方法，由制备例7-(6)中得到的(±)-[(4aR＊，9aS＊)-9a-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.83g)，得到标题化合物(1.36g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.57-1.99(m，9H)， 2.45(m，2H)，2.83(m，2H)，3.64(s，2H)，6.53(m，2H)，6.84(m，1H)。
(8)(-)-[(4aR ＊ ，9aS ＊ )-9a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例7-(7)中制备的(±)-[(4aR＊，9aS＊)-9a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(140mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/min)。收集具有14.3-17.9分钟保留时间的成分，得到标题化合物(60mg)。
制备例8
(-)-[(4aS
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式27]
(1)3-烯丙氧基-丙酰醛肟的合成
将在二氯甲烷(130mL)中包含草酰氯(5.45mL)的溶液在氮气气氛中冷却至-78℃。将在二氯甲烷(5mL)中包含二甲亚砜(4.85mL)的溶液在同一 温度下滴加到该反应溶液。在同一温度下搅拌10分钟后，将在二氯甲烷(5mL)中包含3-烯丙氧基-丙-1-醇(4.99g)的溶液滴加到该反应溶液。在同一温度下搅拌1小时后，将三乙胺(20.4mL)加入到该反应溶液中。除去冷却浴。将该反应溶液至室温，在室温搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。将残余物溶于乙醇(100mL)和水(10mL)。在室温将乙酸钠(12g)和羟基胺硫酸盐(8.02g)加入到该反应溶液中。该反应溶液在室温搅拌15小时。然后加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯，分离有机层。再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(5.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.47-2.52(m，1n)，2.65-2.70(m，1H)，3.58-3.62(m，2H)，3.98-4.01(m，2H)，5.17-5.22(m，1H)，5.24-5.31(m，1H)，5.85-5.96(m，1H)，6.86(t，J＝5.2Hz，0.5H)，7.50(t，J＝5.6Hz，0.5H)。
(2)(±)-3a，4，6，7-四氢-3H-吡喃并[4，3-c]异噁唑的合成
在室温将5％次氯酸钠溶液(63.2mL)加入到在二氯甲烷(200mL)中包含制备例中8-(1)得到的化合物(5.5g)的溶液中，将该混合物在室温搅拌4小时。将水和亚硫酸氢钠(10g)加入到该反应溶液中，然后在室温搅拌10分钟。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.33g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.47-2.56(m，1H)，2.73(dd，J＝2.8，14.0Hz，1H)，3.23-3.47(m，3H)，3.73(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)，4.26(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H)，4.34(dd，J＝6.8，10.8Hz，1H)，4.47(dd，J＝8.0，10.8Hz，1H)。
(3)(±)-(3aS ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-六氢-吡喃并[4，3-c]异噁唑的合成
在-78℃、在氮气气氛中将正-丁基锂的己烷溶液(2.77M；18.9mL)滴 加到在四氢呋喃/甲苯(35mL/115mL)中包含2-溴氟苯(9.61g)的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌1小时。在-78℃、在氮气气氛中将三氟化硼-***复合物(6.6mL)滴加到在甲苯(235mL)中包含制备例8-(2)中得到的化合物(3.33g)的溶液中。在同一温度下将上述制备的2-氟苯基锂溶液滴加到该反应溶液中。在同一温度下搅拌1小时后，将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，将该反应溶液温至室温。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(5.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.90-1.95(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，3.05-3.11(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.67-3.87(m，4H)，3.98(dd，J＝4.8，12.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.73-7.78(m，1H)。
(4)(±)-[(3R ＊ ，4S ＊ )-4-氨基-4-(2-氟苯基)-四氢吡喃-3-基]甲醇的合成
在室温将锌粉(19.1g)加入到在乙酸(130mL)中包含制备例8-(3)中得到的化合物(5.1g)的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌16小时。通过经C盐过滤分离不溶物。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。再用乙酸乙酯从水层中萃取有机层4次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液，得到标题化合物(5.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45(d，J＝14.0Hz，1H)，2.52-2.58(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，3.54(d，J＝4.0Hz，2H)，3.89-3.96(m，4H)，7.07(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.57-7.61(m，1H)。
(5)(±)-9H-芴-9-基甲基({[(3R ＊ ，4S ＊ )-4-(2-氟苯基)-3-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}硫酰基(carbonothioyl))氨基甲酸酯的合成
将芴基甲氧羰基异硫氰酸酯(7.02g)加入到在二氯甲烷(100mL)中包含制备例8-(4)中得到的化合物(5.1g)的溶液中，将该混合物在室温搅拌2 小时。减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(10.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.66(brm，1H)，2.45-2.55(brm，1H)，2.59-2.67(m，1H)，3.49-3.52(brm，1H)，3.67-3.87(m，4H)，4.00-4.04(m，2H)，4.24-4.27(m，1H)，4.50-4.59(m，2H)，7.05(ddd，J＝1.2，8.0，12.8Hz，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.26-7.46(m，6H)，7.56-7.59(m，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96(brs，1H)，10.6(brs，1H)。
(6)(±)-(4aS ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺的合成
将浓盐酸(5mL)加入到在甲醇(200mL)中包含制备例8-(5)中得到的化合物(10g)的溶液中，将该反应溶液在回流状态下加热2小时。将该反应溶液冷却至室温，减压浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，分离有机层。减压浓缩有机层。将残余物溶于乙腈(200mL)。将哌啶(20mL)加入到该溶液中，然后在室温搅拌2小时。浓缩该反应溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(d，J＝13.2Hz，1H)，2.53(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.87(dd，J ＝4.4，12.4Hz，1H)，2.98-3.10(m，1H)，3.69-3.80(m，3H)，3.88(dd，J＝4.4，10.8Hz，1H)，4.55(brs，2H)，7.04(dd，J＝8.0，12.8Hz，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.21-7.32(m，2H)。
(7)(±)-(4aS ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在冰冷却下将发烟硝酸(682μL)滴加到制备例8-(6)中得到的化合物(2.08g)在浓硫酸(30mL)中的溶液中。在同一温度下将该反应溶液搅拌30分钟后，将该反应溶液倾入冰水中。用5N氢氧化钠溶液使该反应混合物呈碱性。将氯仿加入到该混合物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。将残余物溶于四氢呋喃(120mL)。将三乙胺(6.6mL)和二碳酸二叔丁酯(6.5g)加入到该溶液中，将该混合物在 室温搅拌17小时。将饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.7g)。
ESI-MS；m/z 412[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.64-1.70(m，1H)，2.52-2.62(m，2H)，2.79(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.05-3.15(brm，1H)，3，60-3，93(m，4H)，7.22-7.28(m，1H)，8.18-8.22(m，2H)。
(8)(±)-[(4aS ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将铁粉(5.28g)和饱和氯化铵水溶液(18.6mL)加入到制备例8-(7)中得到的化合物(4.7g)在乙醇(150mL)中的溶液中。将该反应溶液在回流状态下加热30分钟，然后加入铁粉(5.28g)。将该反应溶液在回流状态下再加热30分钟，然后再加入铁粉(5.28g)。将该反应溶液在回流状态下再加热30分钟，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该反应溶液，通过C盐过滤不溶物。减压浓缩滤液。将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，得到标题化合物(3.48g)。
ESI-MS；m/z 382[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.55-1.66(m，1H)，2.48(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.92(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.09-3.13(m，1H)，3.66(s，2H)，3.71-3.94(m，4H)，6.53-6.59(m，2H)，6.88(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H)。
(9)(-)-[(4aS ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例8-(8)中得到的化合物(75mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：10mL/min)。收集具有31.8-38.3分钟保留时间的成分，重复该操作，从1g外消旋物得到标题化合物(444mg；＞99％ee)。
ESI-MS；m/z 382[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.55-1.66(m，1H)，2.48(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.92(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.09-3.13(m，1H)，3.66(s，2H)，3.71-3.94(m，4H)，6.53-6.59(m，2H)，6.88(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H)。
制备例9
[(4aS
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式28]
(1)烯丙氧基-乙醛肟的合成
在氮气气氛中将在二氯甲烷(600mL)中包含草酰氯(27.3mL)的溶液冷却至-78℃。在同一温度下将在二氯甲烷(50mL)中包含二甲亚砜(24.3mL)的溶液滴加到该反应溶液中。在同一温度下搅拌10分钟后，在同一温度下将在二氯甲烷(50mL)中包含2-烯丙氧基乙醇(25g)的溶液滴加到该反应溶液中。在同一温度下搅拌1小时后，将三乙胺(102mL)加入到该反应溶液中。除去冷却浴。将该反应溶液温至室温，在室温搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到该反应溶液中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液。将残余物溶于乙醇(500mL)和水(50mL)。在室温将乙酸钠(60.2g)和羟基胺 硫酸盐(40.2g)加入到该反应溶液中。该反应溶液在室温搅拌15小时。然后加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(13.2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.00-4.04(m，2H)，4.09-4.11(m，1H)，4.35(d，J＝3.6Hz，1H)，5.21-5.25(m，1H)，5.27-5.35(m，1H)，5.85-5.95(m，1H)，6.92(t，J＝4.0Hz，0.5H)，7.51(t，J＝5.6Hz，0.5H)。
(2)(±)-3a，4-二氢-3H，6H-呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
在室温将5％次氯酸钠溶液(170mL)加入到在二氯甲烷(400mL)中包含制备例9-(1)中得到的化合物(13.2g)的溶液中，将该混合物在室温搅拌6小时。将水和亚硫酸氢钠(7.95g)加入到该反应溶液中，然后在室温搅拌10分钟。然后分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.65(dd，J＝9.2，8.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，4.17-4.29(m，2H)，4.40-4.49(m，2H)，4.59(dd，J＝9.2，8.0Hz，1H)。
(3)(±)-(3aS ＊ ，6aS ＊ )-6a-(2-氟苯基)四氢呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
在-78℃、在氮气气氛中将2.77M正-丁基锂的己烷溶液(30.7mL)滴加到在四氢呋喃/甲苯(50mL/150mL)中包含2-溴氟苯(15.6g)的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌1小时。将在-78℃、在氮气气氛中将三氟化硼-***复合物(10.7mL)滴加到在甲苯(350mL)中包含制备例9-(2)中得到的化合物(4.8g)的溶液中。在同一温度下将预先制备的2-氟苯基锂滴加到该反应溶液中。在同一温度下搅拌1小时后，将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，将该反应溶液温至室温。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(5.6g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.39-3.45(m，1H)， 3.52-3.62(brm，1H)，3.84-3.92(brm，2H)，3.98(brd，J ＝9.2Hz，1H)，4.16(ddd，J＝2.4，6.4，11.2Hz，1H)，4.50-4.58(brm，1H)，5.11(brs，1H)，7.06(ddd，J＝1.2，8.4，11.6Hz，1H)，7.16(ddd，J＝1.2，7.6，7.6Hz，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.84-7.95(m，1H)。
(4)(±)-[(3R ＊ ，4S ＊ )-4-氨基-4-(2-氟苯基)四氢呋喃-3-基]甲醇的合成
在室温将锌(粉末：21g)加入到在乙酸(140mL)中包含制备例9-(3)中得到的化合物(5.6g)的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌16小时。通过经C盐过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。再用乙酸乙酯从水层中萃取有机层3次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液，得到标题化合物(5.46g)。
ESI-MS；m/z 212[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.81-2.88(m，1H)，3.83(dd，J＝6.8，12.0Hz，1H)，3.92(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，3，94-4.00(m，2H)，4.07(dd，J＝8.4，9.2Hz，1H)，4.14(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，7.09(ddd，J＝1.2，8.0，12.4Hz，1H)，7.16(ddd，J＝1.2，7.6，8.0Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.53(dt，J ＝2.0，8.0Hz，1H)。
(5)(±)-1-苯甲酰基-3-[(3S ＊ ，4R ＊ )-3-(2-氟苯基)-4-羟基甲基-四氢呋喃-3-基]硫脲的合成
将制备例9-(4)中得到的化合物(2.5g)加入到异硫氰酸苯甲酰酯(2.13g)在二氯甲烷(75mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌3小时。浓缩该反应溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.19g)。
ESI-MS；m/z 397[M++Na].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.83(dd，J＝4.4，6.8Hz，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.81(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，3.89-3.95(m，1H)，4.01-4.07(m，1H)，4.13-4.17(m，1H)，4.43(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，4，69(d，J＝10.0Hz，1H)，7.04(ddd，J＝1.2，8.0，12.0Hz，1H)，7.18(ddd，J＝1.2，8.0，8.0Hz，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.52(t，J ＝7.6Hz，2H)，7.64(td，J＝1.2， 8.0Hz，1H)，7.71(td，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.6，6.4Hz，1H)，8.90(brs，1H)，11.8(brs，1H)。
(6)(±)-N-[(4aS ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
在室温将三苯膦(7.08g)加入到制备例9-(5)中得到的化合物(3.89g)和四溴化碳(8.95g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将该反应溶液冷却至0℃，搅拌20分钟，然后温至室温。该反应溶液在室温搅拌15小时。然后将水加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.90(dd，J＝4.8，13.6Hz，1H)，3.23(dd，J＝4.0，13.6Hz，1H)，3.39-3.46(m，1H)，4.06(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，4.22-4.25(m，2H)，4.44(d，J＝9.2Hz，1H)，7.13(ddd，J＝1.2，8.4，12.4Hz，1H)，7.21(ddd，J＝1.2，7.6，7.6Hz，1H)，7.33-7.52(m，5H)，8.15(d，J＝7.6Hz，2H)。
(7)(±)-(4aS ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将制备例9-(6)中得到的化合物(2.08g)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.6mL)在甲醇(20mL)中的溶液在回流状态下加热5小时。冷却后，使该反应溶液达到室温，减压蒸发溶剂。对残余物进行硅胶色谱。将得到的粗产物混悬于***。通过过滤收集生成的固体，得到标题化合物(1.19g)。
ESI-MS；m/z 253[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.83(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，2.99-3.08(m，2H)，3.82(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，4.05-4.15(m，2H)，4.44(brs，2H)，4.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(ddd，J＝1.6，8.0，12.0Hz，1H)，7.13(ddd，J＝1.2，7.2，8.0Hz，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.46(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H)。
(8)(±)-[(4aS ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在冰冷却下将发烟硝酸(293μL)滴加到制备例9-(7)中得到的化合物(1.19g)在浓硫酸(20mL)中的溶液中。在同一温度下将该反应溶液搅拌30分钟后，将其倾入水中。用5N氢氧化钠溶液中和该反应混合物。将氯仿加入到该混合物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。将残余物溶于四氢呋喃(50mL)。将三乙胺(2.62mL)和二碳酸二叔丁酯(2.58g)加入到该溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁洗涤。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.68g)。
ESI-MS；m/z 398[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)，2.74-2.99(brm，2H)，3.15-3.44(brm，1H)，3.72-3.85(brm，1H)，4.17-4.19(m，2H)，4.37(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.21-7.29(m，1H)，8.19-8.24(m，1H)，8.35(dd，J＝7.2，2.8Hz，1H)。
(9)(±)-[(4aS ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将铁粉(1.89g)和饱和氯化铵水溶液(5mL)加入到制备例9-(8)中得到的化合物(1.68g)在乙醇(50mL)中的溶液中。将该反应溶液在回流状态下加热30分钟，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该反应溶液，通过经C盐过滤分离不溶物。减压浓缩滤液。将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.54g)。
ESI-MS；m/z 368[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.50(s，9H)，2.75(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)，3.01(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.62(brs，2H)，3.84(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14-4.17(m，2H)，4.41(dd，J＝0.8，9.2Hz，1H)，6.55-6.59(m，1H)，6.65(dd，J＝3.2，6.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4， 12.4Hz，1H)。
(10)(-)-[(4aS ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例9-(9)中得到的化合物(50mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：10mL/min)。收集具有23.1-26.3分钟保留时间的成分，重复该操作，从600mg外消旋物得到标题化合物(220mg；＞99％ee)。
ESI-MS；m/z 368[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.50(s，9H)，2.75(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)，3.01(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.62(brs，2H)，3.84(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14-4.17(m，2H)，4.41(dd，J＝0.8，9.2Hz，1H)，6.55-6.59(m，1H)，6.65(dd，J＝3.2，6.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4，12.4Hz，1H)。
制备例10
(3aR
＊
，5S
＊
，6aS
＊
)-6a-(2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑和(3aR
＊
，5R
＊
，6aS
＊
)-6a-(2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑的合成
[式29]
(1)3-甲氧基-5-己烯醛的合成
在-55℃将二甲亚砜(0.612mL)滴加到草酰氯(0.652mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，将该混合物在-70℃搅拌10分钟。在-60℃将3-甲氧基-5-己烯醛(Tetrahedron，61，3183-3194(2005))(660mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到该溶液中，将该混合物在-60℃搅拌15分钟。在-60℃将三乙胺(4.95mL)滴加到该溶液中，将该反应溶液在-60℃-室温搅拌30分钟. 该反应溶液倾入水，然后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到包含二氯甲烷和三乙胺的标题化合物(3.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.24-2.70(m，4H)，3.38(s，3H)，3.76-3.86(m，1H)，5.00-5.40(m，2H)，5.70-5.90(m，1H)，9.80(t，J＝1.6Hz，1H)。
(2)3-甲氧基-5-己烯醛肟的合成
将3-甲氧基-5-己烯醛(3.0g，污染了二氯甲烷和三乙胺)、羟基胺硫酸盐(990mg)和乙酸钠(624mg)在乙醇(6.5mL)-水(0.65mL)中的混合物在室温搅拌12小时。该反应溶液倾入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(500mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.22-2.48(m，3H)，2.52-2.68(m，1H)，3.37和3.38(s，总3H)，3.40-3.54(m，1H)，5.05-5.20(m，2H)，5.72-5.90(m，1H)，6.86和7.48(t，J＝5.6Hz，总1H)，7.80和8.22(brs，总1H)。
(3)5-甲氧基-3a，4，5，6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噁唑的合成
在0℃将次氯酸钠溶液(5％可利用的氯，9.36mL)滴加到3-甲氧基-5-己烯醛肟(450mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，将该混合物在0℃-室温搅拌1.5小时。将该反应溶液倾入冰水，然后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，常压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到较低极性的标题化合物(230mg)和较高极性的标题化合物(150mg)。
极性标题化合物
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54-1.68(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.46-2.56(m，1H)，2.72-2.84(m，1H)，3.30-3.34(m，3H)，3.72-3.80(m，1H)，3.92-4.06(m，1H)，4.26-4.32(m，1H)，4.54-4.61(m，1H)。
高极性标题化合物
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.45-1.60(m，1H)，2.40-2.55(m，2H)，2.83(dd，J＝8.4，18.0，1H)，3.35(s，3H)，3.55-3.70(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.20-4.33(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)。
(4)(3aR ＊ ，5S ＊ ，6aS ＊ )-6a-(2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑和(3aR ＊ ，5R ＊ ，6aS ＊ )-6a-(2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑的合成
[式30]
在-78℃将正-丁基锂(2.77M，2.29mL)滴加到2-溴氟苯(1.22g)在甲苯(20mL)-四氢呋喃(6mL)中的溶液中，将该混合物在同一温度下搅拌1小时。在-78℃将三氟化硼-***复合物(0.797mL)滴加到5-甲氧基-3a，4，5，6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噁唑(427mg，较高极性化合物和较低极性化合物的混合物)在甲苯(30mL)中的溶液中。在-78℃--60℃将预先制备的2-氟苯基锂溶液滴加到该溶液中。将该反应溶液在-78℃搅拌1小时。在-78℃将氯化铵溶液加入到该反应溶液中，然后在1小时内温至室温。用乙酸乙酯萃取该反应溶液。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到较低极性的标题化合物(5S，247mg)和较高极性的标题化合物(5R，275mg)。
低极性标题化合物(5S)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.95-2.17(m，2H)，2.17-2.32(m，2H)，3.20-3.35(m，1H)，3.30(s，3H)，3.69(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.39(t，J＝8.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，6.90-7.32(m，3H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)。
较高极性标题化合物(5R)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.26(m，3H)，2.34-2.44(m， 1H)，3.26-3.38(m，1H)，3.34(s，3H)，3.69(brs，1H)，4.08-4.22(m，2H)，7.06(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.32(m，1H)，7.58-7.72(m，1H)。
制备例11
[(4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯((+)-异构体和(-)-异构体)的合成
[式31]
(1)[(1R ＊ ，2S ＊ ，4S ＊ )-2-氨基-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基环戊基]甲醇的合成
将锌(533mg)加入到(3aR＊，5S＊，6aS＊)-6a-(2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑(247mg)在乙酸(5mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌12小时。将锌(500mg)加入到该反应溶液中，然后在室温搅拌3小时。通过过滤除去锌，将滤液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(245mg)。
ESI-MS；m/z 240[M++H].
(2)9H-芴-9-基甲基({[(1S ＊ ，2R ＊ ，4S ＊ )-1-(2-氟苯基)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基环戊基]氨基}硫酰基)氨基甲酸酯的合成
将[(1R＊，2S＊，4S＊)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基环戊基]甲醇(225mg) 和芴基甲氧羰基异硫氰酸酯(316mg)在二氯甲烷(18mL)中的溶液在室温搅拌3天。通过硅胶柱色谱法纯化该反应溶液，得到标题化合物(330mg)。
ESI-MS；m/z 543[M++Na].
(3)[(4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
将9H-芴-9-基甲基({[(1S＊，2R＊，4S＊)-1-(2-氟苯基)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基环戊基]氨基}硫酰基)氨基甲酸酯(330mg)在甲醇(20mL)-浓盐酸(1mL)中的溶液在回流状态下加热3小时。减压浓缩该反应溶液。在室温将乙腈(10mL)和哌啶(1mL)加入到残余物中，将该混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩该反应溶液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(170mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98-2.10(m，2H)，2.14-2.24(m，1H)，2.58-2.68(m，1H)，2.77(dd，J＝4.8，12.8Hz，1H)，2.91(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，2.98(dd，J＝8.4，14.4Hz，1H)，3.33(s，3H)，4.10-4.22(m，1H)，7.01(dd，J＝8.0，12.4Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.35(m，2H)。
(4)[(4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃将发烟硝酸(0.02mL)加入到[(4aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(151mg)在浓硫酸(2mL)中的溶液中，将该混合物在0℃搅拌30分钟。将该反应溶液倾入5N氢氧化钠溶液-冰水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。在室温将三乙胺(0.301mL)和二碳酸二叔丁酯(176mg)加入到得到的粗产物的四氢呋喃溶液(10mL)中，将该混合物在室温搅拌12小时。该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(118mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52(s，9H)，2.00-2.25(m，2H)，2.25-2.40(m，1H)，2.70-2.95(m，4H)，3.32(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，7.14-7.30(m，1H)，8.12-8.26(m，2H)。
(5)[(4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将[(4aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(118mg)和铁(133mg)在乙醇(8mL)-饱和氯化铵溶液(0.303mL)中的溶液在87℃搅拌30分钟。该反应溶液冷却至室温，然后倾入水-乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(83mg)。
ESI-MS；m/z 396[M++H].
(6)[(4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯((+)-异构体和(-)-异构体)的合成
[式32]
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM ADH光学拆分(±)-[(4aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(83mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/min)。收集具有14-17.5分钟保留时间的成分，得到标题(+)-异构体(44mg；＞99％ee)。收集具有17.5-23分钟保留时间的成分，得到标题(-)-异构体(45mg；95％ee)。(-)-化合物的特性值如下所示。
旋光度(-)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)，1.92-2.08(m，1H)，2.13(ddd，J＝6.4，6.4，12.0Hz，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.69(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，2.80-3.05(m，3H)，3.29(s，3H)，3.63(brs，2H)，4.10-4.20(m，1H)，6.54(ddd，J＝3.2，3.6，8.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)。
制备例12
[(4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯((+)-异构体和(-)-异构体)的合成
[式33]
(1)[(1R ＊ ，2S ＊ ，4R ＊ )-2-氨基-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基环戊基]甲醇的合成
将锌(533mg)加入到(3aR＊，5R＊，6aS＊)-6a-(2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑(275mg)在乙酸(5.57mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌12小时。再将锌(500mg)加入到该反应溶液中，然后在室温搅拌3小时。通过过滤除去锌，将滤液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(270mg)。
ESI-MS；m/z 240[M++H].
(2)9H-芴-9-基甲基({[(1S ＊ ，2R ＊ ，4R ＊ )-1-(2-氟苯基)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基环戊基]氨基}硫酰基)氨基甲酸酯的合成
将[(1R＊，2S＊，4R＊)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基环戊基]甲醇(250mg)和芴基甲氧羰基异硫氰酸酯(351mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温搅拌3天。将该反应溶液通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(340mg)。
ESI-MS；m/z 543[M++Na].
(3)[(4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
将9H-芴-9-基甲基({[(1S＊，2R＊，4R＊)-1-(2-氟苯基)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基环戊基]氨基}硫酰基)氨基甲酸酯(340mg)在甲醇(20mL)-浓盐酸(1mL)中的溶液在回流状态下加热3小时。减压浓缩该反应溶液。在室温下将乙腈(10mL)和哌啶(2mL)加入到残余物中，将该混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩该反应溶液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(130mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.87(ddd，J ＝3.6，9.2，13.2Hz，1H)，2.20-2.38(m，2H)，2.64(dd，J＝6.8，12.8Hz，1H)，2.73(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.33(s，3H)，3.87-4.00(m，1H)，7.02(dd，J＝7.6，12.0Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.33(m，2H)。
(4)[(4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸酯的合成
在0℃将发烟硝酸(0.0193mL)加入到(4aR＊，6R＊，7aS＊)-7a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(146mg)在浓硫酸(2mL)中的溶液中，将该混合物在0℃搅拌30分钟。将该反应溶液倾入5N氢氧化钠-冰水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。在室温将三乙胺(0.291mL)和二碳酸二叔丁酯(170mg)加入到得到的粗产物的四氢呋喃溶液(9.67mL)中，将该混合物在室温搅拌12小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗 涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(198mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.92-2.06(m，1H)，2.30-2.45(m，2H)，2.54(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，2.68-2.80(m，1H)，2.80-3.00(m，1H)，3.18-3.36(m，1H)，3.30(s，3H)，3.90-4.10(m，1H)，7.00-7.40(m，1H)，8.05-8.30(m，2H)。
(5)[(4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯((+)-异构体和(-)-异构体)的合成
[式34]
将[(4aR＊，6R＊，7aS＊)-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(198mg)和铁(223mg)在乙醇(13.4mL)-饱和氯化铵溶液(0.508mL)中的溶液在87℃搅拌30分钟。在室温下将该反应溶液倾入乙酸乙酯-水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题(±)-混合物(118mg)。
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM ADH光学拆分该混合物(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝5∶5，流速10mL/min)。收集具有8-11分钟保留时间的成分，得到标题(+)-异构体(52mg；＞95％ee)。收集具有17.5-23分钟保留时间的成分，得到标题(-)-异构体(52mg；＞95％ee)。标题化合物(-)-异构体的特性值如下所示。旋光度(-)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52(s，9H)，1.90-2.02(m，1H)，2.26-2.44(m，2H)，2.65(dd，J＝6.0，13.6Hz，1H)，2.70(dd，J＝3.6，13.6 Hz，1H)，3.03(dd，J＝3.6，13.6Hz，1H)，3.20-3.36(m，1H)，3.32(s，3H)，3.62(brs，2H)，4.00-4.10(m，1H)，6.45-6.66(m，2H)，6.86(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)。
制备例13
5-氰基吡啶-2-甲酸的合成
[式35]
5-氰基吡啶-2-甲酸甲酯的合成
将5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(2.8g)和氰化铜(3.6g)在NMP(30mL)中的混合物在170℃加热1.5小时。在室温将水加入到该反应溶液中，通过过滤除去不溶物。用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(乙酸乙酯-庚烷***)，得到标题化合物(920mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.06(s，3H)，8.16(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，9.01(d，J＝2.0Hz，1H)。
5-氰基吡啶-2-甲酸的合成
将制备例13-(1)的化合物(920mg)和5N氢氧化钠溶液(2.26mL)在乙醇(30mL)中的溶液在室温搅拌10分钟。在室温将5N盐酸(5.2mL)加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(800mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ(ppm)：8.18(d，J ＝8.0Hz，1H)，8.51(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，9.12-9.18(m，1H)。
制备例14
5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酸的合成
[式36]
(1)5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
将碳酸钾(8.82g)和氯二氟乙酸钠(6.53g)加入到化合物(CAS13924-95-3)(3.3g)在DMF(42.8mL)中的溶液中。将该反应溶液在100℃搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，然后减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(928mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.04(s，3H)，7.49(t，J＝71.2Hz，1H)，8.47(d，J＝0.8Hz，1H)，8.92(d，J＝0.8Hz，1H)。
(2)5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酸的合成
将水(1.54mL)和5N氢氧化钠溶液(492mL)加入到制备例14-(1)中得到的化合物(250mg)在THF(4.60mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌5分钟，然后加入2N盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩溶剂，得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.51(t，J＝71.2Hz，1H)，8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，9.04(d，J＝1.2Hz，1H)。
制备例15
5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸的合成
[式37]
(1)5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
将甲苯-4-磺酸氟甲酯(Journal of Labelled Compounds &Radiopharmaceuticals，46(6)，555-566；2003)(344mg)和碳酸铯(824mg)加入到5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯(130mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的 溶液中。将该反应溶液在70℃搅拌5小时30分钟，然后冷却至室温。将水加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(18.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.03(s，3H)，6.14(d，J＝51.2Hz，2H)，8.42(d，J＝1.2Hz，1H)，8.94(d，J＝1.2Hz，1H)。
(2)5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸的合成
将三甲基甲硅烷酸钾(18.6mg)加入到制备例15-(1)中得到的5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(18.0mg)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用1M盐酸使水层呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(10.2mg)。将该化合物不经进一步纯化用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.16(d，J＝50.8Hz，2H)，8.34(d，J＝1.4Hz，1H)，9.05(d，J＝1.4Hz，1H)。
制备例16
5-氟甲氧基吡啶-2-甲酸的合成
[式38]
(1)5-氟甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯的合成
将在DMF中包含甲苯-4-磺酸氟甲酯(233mg)的溶液加入到在DMF(5mL)中包含5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(100mg)和碳酸铯(532mg)的溶液中。将该反应溶液在70℃搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温。将乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(51mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.00(s，3H)，5.80(d，J＝45.1Hz，2H)， 7.51(ddd，J＝0.8，2.8，8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝0.4，8.8Hz，1H)，8.54(d，J＝2.8Hz，1H)。
(2)5-氟甲氧基吡啶-2-甲酸的合成
将5N氢氧化钠(81μL)加入到在四氢呋喃/水(2mL，3/1)中包含5-氟甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(50mg)的溶液中，将该混合物在室温搅拌10分钟。将水(1mL)加入到该反应溶液中，然后再搅拌20分钟。用5N盐酸使该反应溶液呈酸性。将乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，得到标题化合物(22.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.81(d，J＝53.2Hz，2H)，7.61(ddd，J ＝0.8，2.8，8.8Hz，1H)，8.25(d，J＝0.8，8.8Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)。
制备例17
5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸的合成
[式39]
(1)5-甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯的合成
在冰冷却下将三氟化硼-***复合物(91.7μL)滴加到2-甲基吡嗪-5-甲酸(1g)和2，2，2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(4.75g)在四氢呋喃(20mL)中的混悬液中。将该反应溶液温至室温，然后搅拌2小时。将饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(s，9H)，2.65(s，3H)，8.57(d，J＝1.2Hz，1H)，9.10(d，J＝1.6Hz，1H)。
(2)5-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸叔丁酯的合成
将5-甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.35g)、N，N-二甲基甲酰胺(25mL)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mL)的混合物在130℃搅拌5小时。将该反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠溶液将该混合物洗涤3次。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(648mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.63(s，9H)，3.00(s，6H)，5.16(d，J＝12.8Hz，1H)，7.72(d，J＝12.8Hz，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，8.81(d，J＝1.6Hz，1H)。
(3)5-甲酰基吡嗪-2-甲酸叔丁酯的合成
将高碘酸钠(1.67g)加入到5-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸叔丁酯(645mg)在50％四氢呋喃-水(26mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌4小时。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(249mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.68(s，9H)，9.25(d，J＝1.2Hz，1H)，9.36(d，J＝1.6Hz，1H)，10.2(s，1H)。
(4)5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯的合成
在氮气气氛中、在冰冷却下将三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫(662μL)滴加到5-甲酰基吡嗪-2-甲酸叔丁酯(249mg)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中。将该反应溶液搅拌2小时，同时逐步恢复至室温。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(175mg)。
1H-NMR(CIDC13)δ(ppm)：1.67(s，9H)，6.75(t，J＝54.4Hz，1H)，9.02(d，J＝0.8Hz，1H)，9.25(d，J＝0.8Hz，1H)。
(5)5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸的合成
将三氟乙酸(1mL)加入到5--二氟甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯(175mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌5小时。将***和5N氢氧化钠加入到该反应溶液中。分离水层，用5N盐酸酸化。将乙酸乙酯加入到水层中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.80(t，J＝54.4Hz，1H)，9.02(s，1H)，9.47(s，1H)。
制备例18
(±)-{(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氟吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
[式40]
(1)2-[烯丙基(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-1-(3-溴苯基)乙酮的合成
将3-溴苯乙酰溴(20.9g)溶于二氯甲烷(400mL)。冰冷却该溶液后，将N，N-二异丙基乙胺(14.3mL)和烯丙基(2，4-二甲氧基苄基)胺(18.7g)溶于二氯甲烷(50mL)，滴加。将该反应溶液逐步温至室温，同时浸入冰水浴，搅拌约20小时。将氯仿、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液依次加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层(2g)。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到粗产物。对产物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物(29.88g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.22-3.27(m，2H)，3.62(s，3H)，3.72(s，2H)，3.75(s，2H)，3.80(s，3H)，5.12-2.28(m，2H)，5.87-6.00(m，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44(dd，J ＝2.4，8Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.22-7.32(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.80-7.87(m，1H)，8.07(t，J＝1.6Hz，1H)。
(2)(3aS ＊ ，6aR ＊ )-6a-(3-溴苯基)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-六氢吡咯并[3，4-c]异噁唑的合成
将制备例18-(1)中得到的化合物(29。8g)溶于乙醇(475mL)。将羟基胺盐酸盐(10.3g)和乙酸钠(12.1g)加入到该溶液中，将该混合物在90℃搅拌的同时加热。5小时后，冷却该反应溶液，然后过滤。减压浓缩滤液。将乙酸乙酯加入到残余物中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤该混合物。用无水硫酸镁干燥有机层(2g)。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到肟化合物(31.3g)。将肟化合物(31.3g)溶于甲苯(600mL)。将该溶液在氮气气氛中、在回流状态下加热8小时。将该反应溶液温至室温，然后减压浓缩。使残余物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物(19g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.44(brs，1H)，2.65(brs，1H)，2.91(brs，1H)，2.97-3.14(m，2H)，3.50-3.62(m，1H)，3.66(s，2H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，4.47(brs，1H)，5.42(brs，1H)，6.44-6.50(m，2H)，7.15-7.22(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.69-7.74(m， 1H)。
(3)(±)-[(3S ＊ ，4R ＊ )-4-氨基-4-(3-溴苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)吡咯烷-3-基]甲醇的合成
将制备例18-(2)中得到的化合物(19g)溶于乙酸(230mL)。将锌(30g)加入到该溶液中，然后在室温搅拌。20小时后，通过C盐过滤该反应溶液。减压浓缩滤液。将5N氢氧化钠溶液和氯仿加入到残余物中，然后通过C盐过滤。分离滤液。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物(19.1g)。
ESI-MS；m/z 421[M+H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.44-2.53(m，1H)，2.68-2.77(m，3H)，2.97(d，J＝9.2Hz，1H)，3.62-3.82(m，4H)，3.81(s，3H)，3.82(s，3H)6.44(m，2H)，7.18-7.29(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.71(t，J＝2.0Hz，1H)。
(4)(±)-1-苯甲酰基-3-[(3R ＊ ，4S ＊ )-3-(3-溴苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基甲基吡咯烷-3-基]硫脲的合成
将制备例18-(3)中得到的化合物(2.29g)溶于二氯甲烷(50mL)。将异硫氰酸苯甲酰酯(807μL)加入到该溶液中，然后在室温搅拌。11小时后，减压浓缩该反应溶液。使残余物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物(1.96g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.55(t，J＝8.4Hz，1H)，2.81-2.90(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.20(d，J ＝10.4Hz，1H)，3.63-3.83(m，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，3.87-3.99(m，2H)，6.44-6.52(m，2H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.61-7.70(m，2H)，7.84-7.91(m，2H)，8.91(s，1H)，11.7(s，1H)。
(5)(±)-N-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴苯基)-6-(2，4-二甲氧基苄基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
将制备例18-(4)中得到的化合物(1.43g)和吡啶(810μL)在二氯甲烷(55 mL)中的溶液冷却至-50℃。将三氟甲磺酸酐(1.1mL)滴加到该溶液中，将该混合物逐步温至0℃。1小时30分钟后，将该反应溶液冷却至-20℃，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂。减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物(1.30g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.73(dd，J＝4.4，13.6Hz，1H)，2.90(d，J＝10.4Hz，1H)，2.92-3.18(m，4H)，3.38(d，J＝10.4Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.77(s，3H)，3.81(s，3H)，6.40(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18-7.30(m，2H)，7.40-7.54(m，5H)，7.68-7.72(m，1H)，8.17-8.26(m，2H)。
(6)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴苯基)-6-(2，4-二甲氧基苄基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(684μL)加入到制备例18-(5)中得到的化合物(1.3g)在甲醇(22mL)中的溶液中，回流加热该混合物。4小时30分钟后，保持该反应溶液冷却，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物混悬于叔丁基甲基醚中，通过过滤收集，得到标题化合物(837mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.52-2.68(m，3H)，2.72-2.80(m，1H)，2.92(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，3.06-3.14(m，1H)，3.39(d，J＝9.6Hz，1H)，3.64(d，J＝10Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，4.48(brs，2H)，6.44-6.50(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.46-7.52(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)。
(7)(±)-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴苯基)-6-(2，4-二甲氧基苄基)-4，4a，5，6，7，7a-六氧吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸二叔丁基酯的合成
将制备例18-(6)中得到的化合物(1.14g)溶于THF(45mL)和DMF(20mL)。将二碳酸二叔丁酯(3.23g)和4-二甲基氨基吡啶(2.11g)依次加入到该溶液中，然后在室温搅拌该混合物。约17小时后，减压浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓 缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物(1.33g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.56(s，18H)，2.54(d，J ＝10Hz，1H)，2.60-2.80(m，3H)，2.92-3.00(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.53-3.70(m，3H)，3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，6.42-6.54(m，2H)，7.16-7.22(m，1H)，7.26-7.38(m，2H)，7.46-7.53(m，1H)，7.64(t，J＝2.0Hz，1H)。
(8)(±)-{(4aR ＊ ，7aS ＊ )-6-(2，4-二甲氧基苄基)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基}酰亚氨基二碳酸二叔丁基酯的合成
将制备例18-(7)中得到的化合物(1.33g)溶于THF(25mL)。将2-氟吡啶-3-硼酸(848mg)、氟化钾(495mg)、Pd2DBA3(172mg)和Pd(t-Bu3P)2(195mg)加入到该溶液中，在室温、在氮气气氛中搅拌该混合物。3.5小时后，用乙酸乙酯稀释该反应溶液，通过NH硅胶(80mL)过滤。再用乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1(500mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物(1.15g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52(s，18H)，2.63(d，J＝10.4Hz，1H)，2.68-2.87(m，3H)，3.00-3.07(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.60-3.69(m，3H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，6.40-6.52(m，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.53-7.59(m，1H)，7.72(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，8.16-8.22(m，1H)。
(9)(±)-{(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
将三乙胺(387μL)加入到制备例18-(8)中得到的化合物(411.00mg)在二氯甲烷(20.00mL)中的溶液中。在冰浴中、在氮气气氛中充分冷却该混合物，然后缓慢加入三氟乙酐(344μL)。添加完成后，将该混合物搅拌3小时30分钟。减压从该混合物中蒸发溶剂，然后将残余物溶于甲醇(30mL)。向其中加入5N氢氧化钾水溶液(1.6mL)，将该混合物在室温搅拌2小时30分钟。用氯仿稀释该反应混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物， 得到标题化合物(122mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.58(s，9H)，2.73-2.78(m，1H)，2.91-2.95(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，3.24(d，J＝12.0Hz，1H)，3.34-3.45(m，2H)，3.53(d，J＝12.0Hz，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.50-7.54(m，3H)，7.85-7.89(m，1H)，8.22-8.24(m，1H)
制备例19
[(4aS，7R，8aS)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式41]
(1)(R)-1-苄氧基-3-[1，3]二噻烷-2-基-丙-2-醇的合成
将在THF(190mL)中包含1，3-二噻烷(11g)的溶冷却至-70℃。将正-丁基锂(2.64M的己烷溶液，35mL)加入到该反应溶液中，然后将该混合物加热至-30℃，搅拌1小时。将该反应溶液冷却至-70℃，滴加在THF(18mL)中包含苄基(R)-(-)-缩水甘油基醚(16.5g)的溶液。除去冷却浴，将该混合物逐步温至室温，搅拌过夜后，将饱和氯化铵溶液、盐水和叔丁基甲基醚加入到该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物(22.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.78-2.00(m，3H)，2.08-2.16(m，1H)，2.42-2.46(m，1H)，2.79-2.96(m，4H)，3.38(dd，J＝6.8，9.6Hz，1H)，3.52(dd，J＝3.4，9.6Hz，1H)，4.10-4.18(m，1H)，4.24-4.30(m，1H)，4.56(d，J＝1.6Hz，2H)，7.27-7.39(m，5H)。
(2)2-((R)-2-烯丙氧基-3-苄氧基-丙基)-[1，3]二噻烷的合成
将(R)-1-苄氧基-3-[1，3]噻烷-2-基-丙-2-醇(22.1g)在THF(300mL)中的溶液冷却至0℃。加入60％氢化钠(4.35g)，然后搅拌。12分钟后，加入烯丙基溴(10mL)，然后除去冰浴。在室温再搅拌该混合物。搅拌过夜后，将该反应溶液加入到冰与叔丁基甲基醚的混合物中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物(24.7g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.80-2.16(m，4H)，2.76-2.92(m，4H)，3.51(dd，J＝2，4.8Hz，2H)，3.78-3.88(m，1H)，4.04-4.11(m，1H)，4.12-4.22(m，2H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，5.12-5.19(m，1H)，5.23-5.32(m，1H)，5.88-6.00(m，1H)，7.27-7.39(m，5H)。
(3)(R)-3-烯丙氧基-4-苄氧基-丁醛肟的合成
将碳酸钾(5.14g)和碘甲烷(4.90mL)加入到2-((R)-2-烯丙氧基-3-苄氧基-丙基)-[1，3]二噻烷(12g)在乙腈(27mL)和水(4.5mL)中的混合溶液中，然后在40℃搅拌该混合物。4小时后，将水(3mL)和碘甲烷(2mL)加入到该反应溶液中。再经过3小时后，将碘甲烷(1mL)加入到该反应溶液中。总计搅拌8小时后，将水和叔丁基甲基醚加入到该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到粗(R)-3-烯丙氧基-4-苄氧基-丁醛(约10g)。将粗产物不经进一步纯化用于下一步反应。将羟基胺盐酸盐(4.29g)和乙酸钠(4.92g)依次加入到乙醇(60mL)和水(15mL)的溶液中。将上述醛(10g)加入到该混合物中，然后搅拌20小时。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物(5.74g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.41-2.55(m，1H)，2.59-2.74(m，1H)，3.47-3.60(m，2H)，3.68-3.82(m，1H)，4.02-4.19(m，2H)，4.52-4.58(m，2H)，5.14-5.20(m，1H)，5.23-5.32(m，1H)，5.84-5.98(m，1H)，6.87(t，J＝5.4Hz，0.5H)7.24-7.40(m，5H)，7.48(t，J＝6.2Hz，0.5H)。
(4)(3aS，6R)-6-苄氧基甲基-3a，4，6，7-四氢-3H-吡喃并[4，3-c]异噁唑的合成
在室温将次氯酸钠(5％水溶液，42mL)滴加到在二氯甲烷(120mL)中包含上述步骤中合成的肟(5.74g)的溶液中，然后搅拌1小时。将硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物(4.49g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.27-2.39(m，1H)，2.70-2.78(m，1H)，3.30-3.52(m，2H)，3.53-3.62(m，3H)，3.74(dd，J＝8.4，10.4Hz，1H)，4.40(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，4.48(dd，J＝8.4，10.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，7.27-7.39(m，5H)。
(5)(3aS，6R，7aS)-6-苄氧基甲基-7a-(2-氟苯基)-六氢吡喃并[4，3-c]异噁唑的合成
在氮气气氛中将THF(10mL)和甲苯(90mL)加入到2-溴氟苯(4.14mL)中，将该混合物冷却至-78℃。将正-丁基锂(2.64M的己烷溶液，13.8mL)缓慢加入到该溶液中。在同一温度下搅拌10分钟后，依次滴加三氟化硼-***复合物(4.57mL)和在甲苯(10mL)中包含上述步骤中合成的异噁唑(4.49g)的溶液。再将该混合物在同一温度下搅拌4小时。将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，然后温至室温。然后加入乙酸乙酯和水，分离有机层。用盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。使残余物进行硅胶柱色谱和NH-硅胶柱色谱法，得到标题化合物(5.73g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.81(dd，J＝3.2，15.2Hz，1H)，2.28(dd，J＝12.4，15.2Hz，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.40-3.85(m，6H)，4.08-4.19(m，1H)，4.58(d，J＝5.2Hz，2H)，5.94(s，1H)，7.00-7.08(m，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.22-7.39(m，6H)，7.83-7.92(m，1H)。
(6)[(3R，4S，6R)-4-氨基-6-苄氧基甲基-4-(2-氟苯基)-四氢吡喃-3-基]甲醇的合成
将上述步骤中合成的异噁唑(5.73g)溶于乙酸(70mL)。锌(11g)加入到该溶液中，然后在室温搅拌。15小时后，通过C盐过滤该反应溶液，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液。将2N氢氧化钠溶液和氯仿加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(6.08g)。将该化合物不经进一步纯化用于下一步反应。
ESI-MS；m/z 346[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.44(dd，J＝2.4，13.6Hz，1H)，2.37(dd，J＝11.6，13.6Hz，1H)，2.49-2.58(m，1H)，3.41-3.59(m，4H)，3.99-4.16(m，3H)，4.59(d，J＝10.0Hz，2H)，7.01-7.09(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.24-7.36(m，6H)，7.57-7.63(m，1H)。
(7)1-苯甲酰基-3-[(2R，4S，5R)-2-苄氧基甲基-4-(2-氟苯基)-5-羟基甲基-四氢吡喃-4-基]硫脲的合成
将上述步骤中合成的胺(6.08g)溶于二氯甲烷(60mL)。将异硫氰酸苯甲酰酯(2.58mL)加入到该溶液中，然后在室温搅拌。15小时后，减压浓缩该反应溶液。使残余物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物(7.83g)。
ESI-MS；m/z 509[M++H]，531[M++Na].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.25-2.50(m，1H)，3.50-3.90(m，5H)，3.90-4.05(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.61(d，J＝2.4Hz，2H)，7.02-7.10(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.24-7.44(m，7H)，7.50-7.57(m，2H)，7.61-7.68(m，1H)，7.85-7.91(m，2H)，8.90(s，1H)，11.7(s，1H)。
(8)N-[(4aS，7R，8aS)-7-苄氧基甲基-8a-(2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]苯甲酰胺的合成
将上述步骤中合成的硫脲(7.83g)溶于甲醇(100mL)和浓盐酸(3mL)。将该溶液在95℃、在回流状态下加热。4小时后，将该反应溶液放置冷却，然后减压浓缩。将氯仿、5N氢氧化钠溶液和盐水加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(10g)。将该混合物不经进一步纯化用于下一步反应。
ESI-MS；m/z 491[M++H].
(9)(4aS，7R，8aS)-7-苄氧基甲基-8a-(2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺的合成
将制备例19-(8)中得到的化合物(10g)溶于甲醇(60mL)。将DBU(5mL)加入到该溶液中，将该混合物在95℃、在回流状态下加热。5小时后，将该反应溶液放置冷却，减压浓缩。将乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠溶液和盐水加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。使残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物(6.42g)。
ESI-MS；m/z 387[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.67(dd，J＝2.0，12.8Hz，1H)，2.36-2.46(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.87(dd，J＝4.4，12.4Hz，1H)， 2.94-3.02(m，1H)，3.42-3.58(m，2H)，3.79-3.99(m，3H)，4.40-4.70(m，4H)，6.99-7.07(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.20-7.36(m，7H)。
(10)[(4aS，7R，8aS)-2-氨基-8a-(2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-7-基]甲醇的合成
将浓盐酸(35mL)加入到制备例19-(9)中得到的化合物(6.42g)中，将该混合物在125℃、在回流状态下加热。2小时后，将该反应溶液放置冷却。加入叔丁基甲基醚，分离有机层。将氯仿和5N氢氧化钠溶液加入到水层中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(4.16g)。
ESI-MS；m/z 297[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.64(dd，J＝2.0，12.8Hz，1H)，2.34-2.44(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.54-3.69(m，2H)，3.78-3.91(m，3H)，4.55(brs，2H)，6.99-7.07(m，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.20-7.32(m，2H)。
(11)[(4aS，7R，8aS)-8a-(2-氟苯基)-7-羟基甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将THF(100mL)、甲醇(50mL)和三乙胺(2.80mL)加入到制备例19-(10)中得到的化合物(3.8g)中。将二碳酸二叔丁酯(3.7g)加入到该反应混合物中，然后搅拌。搅拌过夜后，减压浓缩该反应溶液，得到残余物。使残余物进行柱色谱，使用***沉淀，得到标题化合物(5.35g)。
ESI-MS；m/z 397[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.63(dd，J＝2.0，14.0Hz，1H)，1.98(brs，1H)，2.46-2.58(m，2H)，2.86(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)，3.04-3.16(m，1H)，3.54-3.74(m，2H)，3.76-3.89(m，1H)，3.96(d，J＝7.6Hz，2H)，7.04-7.12(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.21-7.36(m，2H)。
(12)[(4aS，7R，8aS)-8a-(2-氟苯基)-7-甲氧基甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用冰冷却制备例19-(11)中得到的化合物(613mg)在二氯甲烷(15mL) 中的溶液。将三乙胺(432μL)和甲磺酰氯(144μL)加入到该溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌1小时。然后将二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到甲磺酰基化合物。将该甲磺酰基化合物溶于甲醇(10mL)，然后用冰冷却。将甲醇钠(28％的甲醇溶液，1.7mL)加入到该溶液中，在室温搅拌该混合物。1小时后，将该反应溶液加热至70℃。约3小时后，再加入甲醇钠(28％的甲醇溶液，5mL)，将该混合物再搅拌4小时。将该反应溶液放置冷却。然后加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液，分离有机层。用盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物(262mg)。
ESI-MS；m/z 411[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.67(dd，J＝2.0，13.6Hz，1H)，1.98(brs，1H)，2.46-2.56(m，2H)，2.81-2.90(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.40(s，3H)，3.40-3.52(m，2H)，3.86-4.01(m，3H)，7.04-7.12(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.25-7.36(m，2H)。
(13)[(4aS，7R，8aS)-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例19-(12)中得到的化合物(262mg)溶于二氯甲烷(3mL)，然后用冰冷却。向其中加入TFA(1mL)，然后在室温搅拌。4小时后，减压浓缩该反应溶液，得到残余物。将TFA(1mL)加入到残余物中，然后用冰冷却。将浓硫酸(0.5mL)加入到该溶液中。然后加入发烟硝酸(37μL)，将该混合物搅拌1小时。将该反应溶液倾入水。谨慎加入氯仿和5N氢氧化钠溶液，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。将残余物(239mg)溶于THF(3mL)和甲醇(1mL)，然后加入三乙胺(200μL)。将二碳酸二叔丁酯(215mg)溶于THF(2mL)，将该溶液加入到上述溶液中。18小时后，减压浓缩该反应溶液，得到残余物。使残余物进行柱色谱，得到标题化合物(256mg)。
ESI-MS；m/z 456[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，1.66-1.73(m，1H)，2.26-2.42(m，1H)，2.56(dd，J＝2.8，13.2Hz，1H)，2.74-2.84(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，3.39(s，3H)，3.36-3.50(m，2H)，3.72-4.02(m，3H)，7.18-7.32(m，1H)，8.12-8.24(m，2H)。
(14)[(4aS，7R，8aS)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例19-(13)中得到的化合物(255mg)溶于乙醇(9mL)。向其中加入饱和氯化铵溶液(0.9mL)和铁粉(440mg)，将该混合物在90℃加热40分钟。将该反应溶液放置冷却，通过C盐过滤。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入到滤液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶柱色谱，再使用叔丁基甲基醚和己烷沉淀，得到标题化合物(151mg)。
ESI-MS；m/z 426[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.63(dd，J＝2.0，14.0Hz，1H)，2.44-2.55(m，2H)，2.92(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.04-3.13(m，1H)，3.39(s，3H)，3.38-3.49(m，2H)，3.64(brs，2H)，3.86-4.00(m，3H)，6.50-6.60(m，2H)，6.87(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)。
制备例20
[(4aS，7R，8aS)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-氟甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式42]
(1)[(4aS，7R，8aS)-7-氟甲基-8a-(2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将全氟丁磺酰氟(990μL)、三乙胺三氢氟酸盐(842μL)和三乙胺(2.2mL)依次加入到制备例19-(11)中得到的化合物(1g)在乙腈(15mL)和THF(4mL)中的混合物中，然后在室温搅拌。约22小时后，将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中。用氯仿萃取有机层，用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物(307mg)。
ESI-MS；m/z 399[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.69(dd，J＝2.0，13.6Hz，1H)，2.48-2.60(m，2H)，2.85(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)，3.04-3.18(m，1H)，3.85-4.08(m，3H)，4.32-4.44(m，1H)，4.45-4.56(m，1H)，7.05-7.14(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.24-7.37(m，2H)。
(2)[(4aS，7R，8aS)-7-氟甲基-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例20-(1)中得到的化合物(307mg)溶于二氯甲烷(3mL)，然后用冰冷却。向其中加入TFA(1mL)，然后在室温搅拌。4小时后，减压浓缩该反应溶液，得到残余物。将TFA(1mL)加入到得到的残余物中，然后用冰冷却。将浓硫酸(0.5mL)加入到该溶液中。然后加入发烟硝酸(42μL)，将该混合物搅拌1小时。该反应溶液倾入水。谨慎加入氯仿和5N氢氧化钠溶液，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物(260mg)。将残余物(260mg)溶于THF(3mL)和甲醇(1mL)，然后加入三乙胺(200μL)。将二碳酸二叔丁酯(285mg)溶于THF(2mL)，将该溶液加入上述溶液中。18小时后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。 通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行柱色谱，得到标题化合物(292mg)。
ESI-MS；m/z 444[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，1.66-1.74(m，1H)，2.27-2.48(m，1H)，2.57(dd，J＝2.8，13.6Hz，1H)，2.72-2.88(m，1H)，2.98-3.16(m，1H)，3.76-4.04(m，3H)，4.30-4.56(m，2H)，4.45-4.56(m，1H)，7.18-7.29(m，1H)，8.12-8.25(m，2H)。
(3)[(4aS，7R，8aS)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-氟甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例20-(2)中得到的化合物(290mg)溶于乙醇(10mL)。向其中加入饱和氯化铵溶液(1mL)和铁粉(490mg)，将该混合物在90℃加热40分钟。将该反应溶液放置冷却，通过C盐过滤。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入到滤液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行柱色谱，得到标题化合物(186mg)。
ESI-MS；m/z 414[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.58-1.72(m，1H)，2.47-2.60(m，2H)，2.93(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.03-3.12(m，1H)，3.65(brs，2H)，3.87-4.03(m，3H)，4.33-4.43(m，1H)，4.44-4.54(m，1H)，6.48-6.60(m，2H)，6.83-6.92(m，1H)。
制备例21
(-)-[(4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式43]
(1)(1-乙基烯丙氧基)乙醛肟的合成
在氮气气氛中将1-戊烯-3-醇(15.0mL)在N-甲基-2-吡咯烷酮(292mL)中的溶液冷却至0℃。在同一温度下将氢化钠(60％，6.42g)和溴乙醛二乙基缩醛(31.6g)加入到该反应溶液中，将该混合物在80℃搅拌30分钟。在0℃将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。将残余物溶于庚烷。通过硅胶、使用30％乙酸乙酯/庚烷过滤该溶液，减压浓缩。将甲酸(100mL)、羟基胺盐酸盐(15.2g)和乙酸钠(24.0g)加入到残余物中，将该混合物在室温搅拌2天。将乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.30g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88-0.92(m，3H)，1.55-1.63(m，2H)3.59-4.36(m，3H)，5.19-5.24(m，2H)，5.61-5.68(m，1H)，6.90-6.92(m， 0.5H)，7.48-7.50(m，0.5H)。
(2)(3aR ＊ ，4R ＊ )-4-乙基-3a，4-二氢-3H，6H-呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
在0℃将5％次氯酸钠溶液(53.6g)加入到在二氯甲烷(95.7mL)中包含制备21-(1)例中得到的化合物(4.30g)的溶液中，将该混合物在0℃搅拌30分钟。在同一温度下，将亚硫酸氢钠溶液加入到该反应溶液中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.02g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.83(m，2H)，3.74-3.78(m，2H)，3.97-4.02(m，1H)，4.44-4.57(m，3H)。
(3)(3aR ＊ ，4R ＊ ，6aS ＊ )-4-乙基-6a-(2-氟苯基)四氢呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
在-78℃、在氮气气氛中将正-丁基锂的己烷溶液(2.60M；12.2mL)滴加到在四氢呋喃/甲苯(5.80mL/58.0mL)中包含2-溴氟苯(3.62mL)的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌10分钟。在同一温度下将三氟化硼-***复合物(3.92mL)和在甲苯(20mL)中包含制备例21-(2)中得到的化合物(2.02g)的溶液依次滴加到该反应溶液中。在同一温度下搅拌40分钟后，将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，然后温至室温。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.39g)。
ESI-MS；m/z 238[M++H].
(4)1-苯甲酰基-3-[(3S ＊ ，4R ＊ ，5R ＊ )-5-乙基-3-(2-氟苯基)-4-羟基甲基-四氢呋喃-3-基]硫脲的合成
在室温将锌粉(9.35g)加入到在乙酸(59.8mL)中包含制备例21-(3)中得到的化合物(3.39g)的溶液中。该反应溶液在室温搅拌18小时。通过经C盐过滤分离不溶物，浓缩滤液。乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过 过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。异硫氰酸苯甲酰酯(2.12mL)加入到残余物的二氯甲烷溶液(43.2mL)中，将该混合物在室温搅拌10分钟.减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.83g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.02(t，J＝8.0Hz，3H)，1.57-1.61(m，2H)，2.72-2.74(m，1H)，2.95-2.97(m，1H)，3.83-3.99(m，2H)，4.40-4.43(m，1H)，4.60-4.63(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.73-7.74(m，1H)，7.85-7.88(m，2H)，8.87(br，1H)。.
(5)N-[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-5-乙基-7a-(2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
在0℃将吡啶(2.15mL)和三氟甲磺酸酐(3.20mL)加入到制备例21-(4)中得到的化合物(4.11g)在二氯甲烷(18.0mL)中的溶液中，将该混合物在同一温度下搅拌10分钟。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.53g)。
ESI-MS；m/z 385[M++H].
(6)(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-5-乙基-7a-(2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将制备例21-(5)中得到的化合物(3.53g)和甲醇钠(28％的甲醇溶液；3.67mL)在甲醇(23.4mL)中的溶液在回流状态下加热2.5小时。冷却后，使该反应溶液达到室温，减压蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.21g)。
ESI-MS；m/z 281[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.06(t，J＝7.6Hz，3H)，1.62-1.73(m，2H)，2.62-2.75(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.79-3.81(m，1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.57-4.59(m，1H)，7.01-7.24(m，3H)，7.40-7.44(m，1H)。
(7)(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-5-乙基-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
在冰冷却下将发烟硝酸(215μL)滴加到制备例21-(6)中得到的化合物(1.21g)在浓硫酸(21.6mL)中的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌30分钟，然后倾入冰水。用5N氢氧化钠溶液中和该反应混合物。用乙酸 乙酯将该混合物萃取两次。用无水硫酸镁干燥有机层。，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.41g)。
ESI-MS；m/z 326[M++H].
(8)[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-5-乙基-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例21-(7)中得到的化合物(1.34g)溶于二氯甲烷(20.4mL)。将三乙胺(2.41mL)和二碳酸二叔丁酯(1.88g)加入到该溶液中，将该混合物在室温搅拌10分钟。减压浓缩该反应溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.41g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.06(t，J＝7.6Hz，3H)，1.52(s，9H)，1.52-1.65(m，2H)，2.66-2.70(m，2H)，2.91-2.93(m，1H)，3.78-3.79(m，1H)，4.25-4.26(m，1H)，4.46-4.48(m，1H)，7.20-7.22(m，1H)，8.21-8.29(m，2H)。
(9)[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将饱和氯化铵溶液(3.1mL)和铁粉(1.48g)加入到制备例21-(8)中得到的化合物(1.41g)在乙醇(33.1mL)中的溶液中。将该反应溶液在回流状态下加热30分钟，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该反应溶液，通过经C盐过滤分离不溶物。将乙酸乙酯和水加入到滤液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，得到标题化合物(920mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.06(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46-1.71(m，2H)，1.49(s，9H)，2.63-2.67(m，1H)，2.84-2.85(m，1H)，3.07-3.09(m，1H)，3.62(br，2H)，3.81-3.83(m，1H)，4.27-4.28(m，1H)，4.49-4.51(m，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.84-6.89(m，1H)。
(10)(-)-[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM OJ-H光 学拆分制备例21-(9)中得到的化合物(50mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1，流速：10mL/min)，收集具有19-25分钟保留时间的成分。重复该操作，从920mg外消旋物得到标题化合物(365mg；＞99％ee)。
制备例22
(-)-[(4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式44]
(1)(1-甲基烯丙氧基)乙醛肟的合成
在氮气气氛中将3-丁烯-2-醇(5.00g)在N-甲基-2-吡咯烷酮(70.0mL)中的溶液冷却至0℃。在同一温度下将氢化钠(60％，3.33g)和溴乙醛二乙基缩醛(15.0g)加入到该反应溶液中，将该混合物在60℃搅拌30分钟。在0℃将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。将残余物溶于庚烷。通过硅胶过滤溶液， 减压浓缩。将甲酸(30.0mL)和水(10.0mL)加入到残余物中，将该混合物在室温搅拌30分钟。在同一温度下将羟基胺盐酸盐(5.78g)和乙酸钠(11.4g)加入到该反应溶液中，将该混合物在室温搅拌5天。将乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.29g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26-1.29(m，3H)，3.85-4.36(m，3H)，5.17-5.24(m，2H)，5.68-5.77(m，1H)，6.90(t，J＝3.6Hz，0.5H)，7.49(t，J＝6.0Hz，0.5H)。
(2)(3aR ＊ ，4R ＊ )-4-甲基-3a，4-二氢-3H，6H-呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
在0℃将5％次氯酸钠溶液(87.1g)滴加到在二氯甲烷(168mL)中包含制备例22-(1)中得到的化合物(7.55g)的溶液中，将该混合物在0℃搅拌30分钟。在同一温度下将亚硫酸氢钠溶液加入到该反应溶液中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.95g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37(d，J＝5.6Hz，3H)，3.75-3.80(m，2H)，3.90-4.00(m，1H)，4.40-4.57(m，3H)。
(3)(3aR ＊ ，4R ＊ ，6aS ＊ )-6a-(2-氟苯基)-4-甲基四氢呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
在-78℃、在氮气气氛中将正-丁基锂的己烷溶液(2.60M；6.05mL)滴加到在四氢呋喃/甲苯(2.88mL/28.8mL)中包含2-溴氟苯(1.79mL)的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌10分钟。在同一温度下将三氟化硼-***复合物(1.94mL)和在甲苯(10mL)中包含制备例22-(2)中得到的化合物(1.00g)的溶液依次滴加到该反应溶液。在同一温度下搅拌1小时后，将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，将该反应溶液温至室温。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.60g)。
ESI-MS；m/z 224[M++H].
(4)[(2R ＊ ，3R ＊ ，4S ＊ )-4-氨基-4-(2-氟苯基)-2-甲基-四氢呋喃-3-基]甲醇的合成
在室温将锌粉(4.69g)加入到在乙酸(30.0mL)中包含制备例22-(3)中得到的化合物(1.60g)的溶液中。该反应溶液在室温搅拌17小时。通过经C盐过滤分离不溶物，浓缩滤液。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.57g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(d，J＝6.4Hz，1H)，2.20-2.22(m，1H)，3.76-3.86(m，2H)，4.04-4.10(m，1H)，4.31-4.38(m，2H)，7.06-7.26(m，3H)，7.45-7.49(m，1H)。
(5)1-苯甲酰基-3-[(3S ＊ ，4R ＊ ，5R ＊ )-3-(2-氟苯基)-4-羟基甲基)-5-甲基-四氢呋喃-3-基]硫脲的合成
将异硫氰酸苯甲酰酯(1.25g)加入到制备22-(4)例中得到的化合物(1.57g)在二氯甲烷(21.0mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌10分钟。减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.43g)。
ESI-MS；m/z 389[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37(d，J＝6.0Hz，1H)，2.61-2.62(m，2H)，2.85-2.86(m，1H)，3.95-4.07(m，2H)，4.41-4.44(m，1H)，4.68(d，J＝10Hz，1H)，7.00-7.30(m，3H)，7.52(t，J＝8.0Hz，2H)，7.62-7.72(m，2H)，7.85-7.87(m，2H)，8.88(br，1H)。
(6)N-[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
在0℃将三氟甲磺酸酐(1.55mL)加入到制备例22-(5)中得到的化合物(1.43g)在吡啶(7.0mL)中的溶液中，将该混合物在同一温度下搅拌10分钟。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(780mg)。
ESI-MS；m/z 371[M++H].
(7)(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将制备例22-(6)中得到的化合物(3.02g)和甲醇钠(28％的甲醇溶液；3.14mL)在甲醇(20mL)中的溶液在回流状态下加热2.5小时。将该反应溶液冷却至室温后，减压蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(980mg)。
ESI-MS；m/z 267[M++H].
(8)(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
在冰冷却下将发烟硝酸(199μL)滴加到制备例中22-(7)得到的化合物(980mg)在浓硫酸(36.6mL)中的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌30分钟，然后倾入冰水。用5N氢氧化钠溶液中和该反应混合物。用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.02g)。
ESI-MS；m/z 312[M++H].
(9)[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例22-(8)中得到的化合物(1.02g)溶于二氯甲烷(15.5mL)。将三乙胺(1.83mL)和二碳酸二叔丁酯(1.43g)加入到该溶液中，将该混合物在室温搅拌14小时。减压浓缩该反应溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.68g)。
ESI-MS；m/z 412[M++H].
(10)[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将饱和氯化铵溶液(2.7mL)和铁粉(1.25g)加入到制备例22-(9)中得到的化合物(1.15g)在乙醇(27mL)中的溶液中。将该反应溶液在回流状态下加热30分钟，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该反应溶液，通过经C 盐过滤分离不溶物。将乙酸乙酯和水加入到滤液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.01g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.39-1.50(m，3H)，1.50(s，9H)，2.64-2.74(m，2H)，3.08-3.12(m，1H)，3.61(br，2H)，3.82-3.84(m，1H)，4.43-4.56(m，2H)，6.58-6.60(m，2H)，6.84-6.89(m，1H)。
(11)(-)-[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM OJ-H光学拆分制备例22-(10)中得到的化合物(50mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝9∶1，流速：10mL/min)，收集具有19-30分钟保留时间的成分。重复该操作，从1.01g外消旋物得到标题化合物(363mg；＞99％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.38(d，J＝6.0Hz，3H)，2.64-2.68(m，1H)，2.73-2.75(m，1H)，3.08-3.12(m，1H)，3.62(br，2H)，3.82-3.85(m，1H)，4.42-4.45(m，1H)，4.54-4.56(m，1H)，6.55-6.62(m，2H)，6.84-6.89(m，1H)。
制备例23
[式45]
(1)4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁-1-醇的合成
在室温将咪唑(6.77g)加入到在DMF(60.0mL)中包含1，4-丁二醇(58.8mL)的溶液中。滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10.0g)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液，将该混合物在同一温度下搅拌3小时。将***和水加入到该反应溶液中。分离有机层，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液，得到标题化合物(13.4g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.62-1.68(m，4H)，3.64-3.69(m，4H)。
(2)4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁醛的合成
在0℃将二甲亚砜(23.1mL)、N，N-二异丙基乙胺(45.4mL)和三氧化硫-吡啶复合物(36.3g)加入到在二氯甲烷(162mL)中包含制备例23-(1)中得到的化合物(13.3g)的溶液中，将该混合物在同一温度下搅拌20分钟。在同 一温度下将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。将***和2N盐酸溶液加入到残余物中。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过经硅胶过滤分离不溶物，浓缩滤液，得到标题化合物(12.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.05(s，6H)，0.89(s，9H)，1.83-1.89(m，2H)，2.49-2.62(m，2H)，3.64-3.67(m，2H)，9.79(t，J＝1.6Hz，1H)。
(3)6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-己-1-烯-3-醇的合成
在-78℃将氯化乙烯基镁的THF溶液(1.38M，51.6mL)滴加到在THF(138mL)中包含制备例23-(2)中得到的化合物(12.0g)的溶液中，将该混合物在搅拌0℃10分钟。在同一温度下将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，然后添加乙酸乙酯和2N盐酸溶液。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过经硅胶过滤分离不溶物，浓缩滤液，得到标题化合物(13.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.63-1.66(m，4H)，3.65-3.68(m，2H)，4.15-4.17(m，1H)，5.09-5.11(m，1H)，5.22-5.27(m，1H)，5.85-5.87(m，1H)。
(4)4-甲氧基-己-5-烯-1-醇的合成
在0℃将碘甲烷(10.9mL)和氢化钠(60％，2.34g)加入到在N-甲基-2-吡咯烷酮(146mL)中包含制备例23-(3)中得到的化合物(13.5g)的溶液中，将该混合物在60℃搅拌30分钟。在0℃将饱和氯化铵水溶液和***加入到该反应溶液中。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过经硅胶过滤分离不溶物，浓缩滤液，得到残余物。在0℃将乙酰氯(15mL)滴加到甲醇(135mL)中，将该混合物加入到上述残余物中。浓缩该反应溶液，通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物(5.52g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.68(m，4H)，3.29(s，3H)，3.55-3.65(m，3H)，5.18-5.23(m，2H)，5.63-5.72(m，1H)。
(5)4-甲氧基-己-5-烯醛的合成
在0℃将二甲亚砜(12.0mL)、N，N-二异丙基乙胺(29.5mL)和三氧化硫-吡啶复合物(20.2g)加入到在二氯甲烷(84.8mL)中包含制备例23-(4)中得到的化合物(5.52g)的溶液中，将该混合物在同一温度下搅拌20分钟。在同一温度下将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。将***和2N盐酸溶液加入到残余物中。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液，得到标题化合物(3.85g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.84-1.91(m，2H)，2.50-2.53(m，2H)，3.26(s，3H)，3.54-3.57(m，1H)，5.20-5.25(m，2H)，5.61-5.70(m，1H)，9.76(t，J＝1.6Hz，1H)。
(6)4-甲氧基-己-5-烯醛肟的合成
在室温将乙酸钠(4.92g)和羟基胺盐酸盐(3.13g)加入到在甲醇(60.0mL)中包含制备例23-(5)中得到的化合物(3.85g)的溶液中，将该混合物在同一温度下搅拌3小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液，得到标题化合物(3.40g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.75-1.82(m，2H)，2.26-2.31(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，3.27-3.29(m，3H)，3.52-3.58(m，1H)，5.20-5.25(m，2H)，5.61-5.71(m，1H)，6.75(t，J＝5.6Hz，0.5H)，7.43(t，J＝5.2Hz，0.5H)。
(7)4-甲氧基-3a，4，5，6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噁唑的合成
根据制备例22-(2)由制备例23-(6)中得到的化合物(3.40g)，得到标题化合物(1.30g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.18-2.70(m，5H)，3.26-3.28(m，3H)，3.42-3.79(m，1H)，3.96-4.20(m，1H)，4.35-4.68(m，1H)。
(8)[2-氨基-2-(2-氟苯基)-5-甲氧基-环戊基]甲醇的合成
在-78℃、在氮气气氛中将正-丁基锂的己烷溶液(2.60M；7.07mL)滴 加到在四氢呋喃/甲苯(3.36mL/33.6mL)中包含2-溴氟苯(2.09mL)的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌10分钟。在同一温度下将三氟化硼-***复合物(2.27mL)和在甲苯(10mL)中包含制备例23-(7)中得到的化合物(1.30g)的溶液滴加到该反应溶液。在同一温度下搅拌40分钟后，将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，然后温至室温。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯-庚烷。将溶液经硅胶过滤，浓缩。在室温加入乙酸(31.0mL)和锌粉(5.02g)。将该反应溶液在室温搅拌4小时。通过经C盐过滤分离不溶物，浓缩滤液。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.41g)。
ESI-MS；m/z 240[M++H].
(9)N-[7a-(2-氟苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
将异硫氰酸苯甲酰酯(0.871mL)加入到在二氯甲烷(19.6mL)中包含制备例23-(8)中得到的化合物(1.41g)的溶液中，将该混合物在室温搅拌10分钟。减压浓缩该反应溶液，将残余物溶于乙酸乙酯-庚烷。将溶液经硅胶过滤，浓缩。在-78℃加入二氯甲烷(24.0mL)、吡啶(1.16mL)和三氟甲磺酸酐(2.20mL)，将该混合物在同一温度下搅拌30分钟。饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.71g)。
ESI-MS；m/z 385[M++H].
(10)7a-(2-氟苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例22-(7)的方法，由制备例23-(9)中得到的化合物(1.71g)，得到标题化合物(681mg)。
ESI-MS；m/z 281[M++H].
(11)7a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例22-(8)的方法，由制备例23-(10)中得到的化合物(681mg)，得到标题化合物(506mg)。
ESI-MS；m/z 326[M++H].
(12)[(4aS ＊ ，5S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯和
[(4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例22-(9)的方法，由制备例23-(11)中得到的化合物(506mg)，得到较高极性标题化合物(283mg)和较低极性标题化合物(135mg)。
较高极性标题化合物([(4aS ＊ ，5S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.87-2.10(m，5H)，2.66-2.90(m，2H)，3.41(s，3H)，4.10-4.15(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，8.18-8.21(m，2H)。
较低极性标题化合物([(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50(s，9H)，1.81-2.45(m，5H)，2.88-3.01(m，2H)，3.41(s，3H)，4.11-4.13(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，8.19-8.28(m，2H)。
(13)[(4aS ＊ ，5S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例22-(10)的方法，由制备例23-(12)中得到的化合物(283mg)，得到标题化合物(244mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)，1.52-2.15(m，5H)，2.75-3.00(m，2H)，3.40(s，3H)，4.10-4.15(m，1H)，6.54-6.57(m，2H)， 6.83-6.86(m，1H)。
(14)[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例22-(10)的方法，由制备例23-(12)中得到的化合物(100mg)，得到标题化合物(79.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.49(s，9H)，1.57-2.20(m，4H)，2.45-2.49(m，1H)，2.86-3.03(m，3H)，3.32(s，3H)，3.98-4.00(m，1H)，6.54-6.55(m，2H)，6.83-6.88(m，1H)。
(15)[(4aS ＊ ，5S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM OJ-H光学拆分制备例中得到的化合物23-(13)(50mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1-＞0∶1(梯度，30min)，流速：10mL/min)，收集具有14-20分钟保留时间的成分。重复该操作，从244mg外消旋物得到标题化合物(89mg；＞99％ee)。
制备例24
[(4aS，5S，7aS)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲氧基甲基-4，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[式46]
(1)(S)-1-甲氧基-丁-3-烯-2-醇的合成
使用Dean-Stark trap将碘化三甲基锍(50.0g)在甲苯(200mL)中的溶液在回流状态下加热1小时，浓缩。将残余物溶于THF(444mL)，在-15℃滴加n-BuLi的己烷溶液(2.6M；94.0mL)。在同一温度下搅拌30分钟后，滴加(S)-缩水甘油基甲基醚(7.31mL)，将该混合物在室温搅拌14小时。在0℃将水加入到该反应溶液中，然后用***萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.30g)。
(2)(S)-3-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-丁-1-烯的合成
将制备例24-(1)中得到的化合物(5.00g)在N-甲基-2-吡咯烷酮(98.0mL)中的溶液冷却至0℃。在同一温度下将氢化钠(60％，2.16g)和溴乙醛二乙基缩醛(8.86g)加入到该反应溶液中，将该混合物在100℃搅拌2小时。在0℃将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(5.82g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.91-1.26(m，6H)，3.37(s，3H)，3.38-4.00(m，5H)，4.63-4.67(m，1H)，5.25-5.35(m，2H)，5.70-5.74(m， 1H)。
(3)((S)-1-甲氧基甲基-烯丙氧基)-乙醛肟的合成
将甲酸(35.1mL)、羟基胺盐酸盐(2.83g)和乙酸钠(4.46g)加入到制备例24-(2)中得到的化合物(5.82g)中，将该混合物在室温搅拌30分钟。将乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.00g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.34-3.51(m，4H)，3.93-4.23(m，3H)，4.33-4.46(m，1H)，5.31-5.38(m，2H)，5.69-5.78(m，1H)，6.98(t，J＝3.6Hz，0.5H)，7.53(t，J＝4.8Hz，0.5H)。
(4)(3aR，4S)-4-甲氧基甲基-3a，4-二氢-3H，6H-呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
根据制备例22-(2)由制备例24-(3)中得到的化合物(2.00g)，得到标题化合物(870mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.38-3.55(m，4H)，3.41(s，3H)，3.97-4.13(m，2H)，4.48-4.58(m，2H)。
(5)(3aR，4S，6aS)-6a-(2-氟苯基)-4-甲氧基甲基四氢呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
根据制备例22-(3)由制备例24-(4)中得到的化合物(870mg)，得到标题化合物(940mg)。
ESI-MS；m/z 254[M++H].
(6)[(2S，3R，4S)-4-氨基-4-(2-氟苯基)-2-甲氧基甲基四氢呋喃-3-基]甲醇的合成
根据制备例22-(4)由制备例24-(5)中得到的化合物(940mg)，得到标题化合物(850mg))。
ESI-MS；m/z 256[M++H].
(7)1-苯甲酰基-3-[(3S，4R，5S)-3-(2-氟苯基)-4-羟基甲基-5-甲氧基甲基-四氢呋喃-3-基]硫脲的合成
根据制备例22-(5)由制备例24-(6)中得到的化合物(850mg)，得到标题化合物(1.22g)。
ESI-MS；m/z 441[M++Na].
(8)(4aS，5S，7aS)-7a-(2-氟苯基)-5-甲氧基甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
在-78℃将吡啶(0.66mL)和三氟甲磺酸酐(0.983mL)加入到制备例24-(7)中得到的化合物(1.22g)在二氯甲烷(5.80mL)中的溶液中，将该混合物在0℃搅拌10分钟。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液。使用乙酸乙酯和庚烷经硅胶过滤残余物，减压浓缩。将甲醇钠(28％溶液的甲醇；1.08mL)在醇(7.00mL)中的溶液加入到残余物中，然后在回流状态下加热2.5小时。该反应溶液冷却至室温后，减压蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(231mg)。
ESI-MS；m/z 297[M++H].
(9)(4aS，5S，7aS)-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例22-(8)由制备例24-(8)中得到的化合物(231mg)，得到标题化合物(211mg)。
ESI-MS；m/z 342[M++H].
(10)[(4aS，5S，7aS)-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基甲基-4，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例22-(9)由制备例24-(9中得到的化合物(211mg)，得到标题化合物(144mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52(s，9H)，2.68-2.77(m，1H)，2.88-2.93(m，2H)，3.39(s，3H)，3.44-3.62(m，2H)，3.97-3.99(m，1H)，4.46-4.52(m，2H)，7.14-7.17(m，1H)，8.21-8.30(m，2H)。
(11)[(4aS，5S，7aS)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲氧基甲基-4，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
根据制备例22-(10)由制备例24-(10)中得到的化合物(114mg)，得到标题化合物(86mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50(s，9H)，2.72-2.76(m，1H)，3.12-3.13(m，2H)，3.56(s，3H)，3.58-3.65(m，2H)，3.81-3.82(m，1H)，4.49-4.51(m，2H)，6.56-6.63(m，2H)，6.84-6.89(m，1H)。
制备例25
[(4aS，5S，7aS)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式47]
(1)(S)-1-三苯甲氧基丁-3-烯-2-醇的合成
在-30℃将n-BuLi的己烷溶液(2.6M；182mL)滴加到碘化三甲基锍(96.8g)在THF(800mL)中的溶液中。在-20℃搅拌20分钟后，在同一温度下加入(S)-三苯甲基缩水甘油基醚(50.0g)，将该混合物在室温搅拌30分钟。将水加入到该反应溶液中，然后用***萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(52.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.09-3.13(m，1H)，3.20-3.23(m，1H)，4.26-4.29(m，1H)，5.14-5.32(m，2H)，5.76-5.84(m，1H)，7.23-7.45(m，15H)。
(2)((S)-1-三苯甲氧基甲基烯丙氧基)乙酸乙酯的合成
在0℃将氢化钠(60％，6.18g)和溴乙酸乙酯(17.1mL)加入到在N-甲基-2-吡咯烷酮(210mL)中包含制备例25-(1)中得到的化合物(25.5g)的溶液中。将该混合物在50℃搅拌18小时、在100℃搅拌1小时。在0℃将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，然后用***萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(15.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，3.13-3.17(m，1H)，3.31-3.35(m，1H)，3.98-4.27(m，5H)，5.28-5.33(m，2H)，5.74-5.76(m，1H)，7.20-7.47(m，15H)。
(3)((S)-1-三苯甲氧基甲基烯丙氧基)乙醛肟的合成
在-78℃将氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.0M；55.2mL)滴加到在二氯甲烷(74.0mL)中包含制备例25-(2)中得到的化合物(15.5g)的溶液中。将该混合物在同一温度下搅拌30分钟。将2N盐酸溶液加入到该反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。在室温将甲醇(70.0mL)、乙酸钠(6.04g)和羟基胺盐酸盐(3.84g)加入到残余物中，将该混合物在同一温度下搅拌15分钟。将乙酸乙酯和水加入到该反应溶液中，分离有机层，用元水硫酸 镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(11.3g)。
1H-NMR(400MHz，CDC13)δ(ppm)：3.08-3.12(m，1H)，3.24-3.26(m，1H)，3.81-4.42(m，4H)，5.23-5.30(m，2H)，5.70-5.72(m，1H)，6.95-6.96(m，0.5H)，7.21-7.47(m，15H)，7.52-7.53(m，0.5H)。
(4)(3aR，4S)-4-三苯甲氧基甲基-3a，4-二氢-3H，6H-呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
在0℃将5％次氯酸钠溶液(52.2mL)滴加到在二氯甲烷(100mL)中包含制备例25-(3)中得到的化合物(11.3g)的溶液中，将该混合物在0℃搅拌30分钟。在同一温度下将亚硫酸氢钠溶液加入到该反应溶液中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(5.20g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.21-3.35(m，1H)，3.37-3.40(m，1H)，3.93-4.07(m，3H)，4.47-4.57(m，3H)，7.23-7.42(m，15H)。
(5)(3aR，4S，6aS)-6a-(2-氟苯基)-4-三苯甲氧基甲基四氢呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
在-78℃、在氮气气氛中将-丁基锂的己烷溶液(2.60M；10.4mL)滴加到在四氢呋喃/甲苯(10.8mL/108mL)中包含2-溴氟苯(2.93mL)的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌10分钟。在同一温度下将三氟化硼-***复合物(3.33mL)和在甲苯(50mL)中包含制备例25-(4)中得到的化合物(5.20g)的溶液依次滴加到该反应溶液。在同一温度下搅拌40分钟后，将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，然后温至室温。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(6.23g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.24-3.49(m，3H)，3.91-3.98(m，2H)，4.07-4.35(m，3H)，7.00-7.62(m，19H)。
(6)[(2S，3R，4S)-4-氨基-4-(2-氟苯基)-2-三苯甲氧基甲基-四氢呋喃-3-基]甲醇的合成
在室温将锌粉(8.44g)加入到在乙酸(50.0mL)中包含制备例25-(5)中得到的化合物(6.22g)的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌18小时。通过经C盐过滤分离不溶物，浓缩滤液。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.10g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.63-2.65(m，1H)，3.24-3.31(m，2H)，3.61-3.65(m，1H)，3.92-3.97(m，2H)，4.15-4.26(m，1H)，4.37-4.41(m，1H)，7.00-7.52(m，19H)。
(7)1-苯甲酰基-3-[(3S，4R，5S)-3-(2-氟苯基)-4-羟基甲基-5-三苯甲氧基甲基-四氢呋喃-3-基]硫脲的合成
将异硫氰酸苯甲酰酯(1.37mL)加入到制备例25-(6)中得到的化合物(4.10g)在二氯甲烷(16.0mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌10分钟。减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.32g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.19-3.36(m，3H)，3.79-4.05(m，3H)，4.57-4.58(m，2H)，7.03-7.89(m，24H)，8.89(br，1H)。
(8)N-[(4aS，5S，7aS)-7a-(2-氟苯基)-5-三苯甲氧基-4，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
在0℃将吡啶(2.01mL)和三氟甲磺酸酐(2.25mL)加入到在二氯甲烷(27.7mL)中包含制备例25-(7)中得到的化合物(4.32g)的溶液中，将该混合物在同一温度下搅拌20分钟。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物.减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.52g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.65-2.69(m，1H)，3.15-3.19(m，1H)，3.32-3.47(m，3H)，4.08-4.10(m，1H)，4.55-4.58(m，2H)，7.11-7.52(m，22H)，8.15-8.17(m，2H)。
(9)N-[(4aS，5S，7aS)-7a-(2-氟苯基)-5-羟基甲基-4，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
在室温将甲酸(15.0mL)和***(15.0mL)加入到制备例25-(8)中得到的化合物(3.52g)中，将该混合物在同一温度下搅拌8小时。减压浓缩该反应溶液。在室温加入甲酸(20mL)，将该混合物在同一温度下搅拌15小时。减压浓缩该反应溶液。在室温加入三乙胺的甲醇溶液(10％；20.0mL)，然后在回流状态下加热30分钟。浓缩该反应溶液。加入乙酸乙酯和盐水，分离有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.72g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.80-2.84(m，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.40-3.44(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，4.08-4.11(m，1H)，4.13-4.57(m，2H)，7.12-7.53(m，7H)，8.14-8.16(m，2H)。
(10)N-[(4aS，5S，7aS)-5-氟甲基-7a-(2-氟苯基)-4，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
在0℃将三乙胺(3.52mL)、三乙胺三盐酸盐(1.37mL)和全氟丁磺酰氟(1.45mL)加入到制备例25-(9)中得到的化合物(1.62g)在乙腈(16.2mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌20分钟。通过硅胶柱色谱法纯化该反应溶液，得到标题化合物(920mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.81-2.85(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，3.41-3.43(m，1H)，4.05-4.07(m，1H)，4.55-4.74(m，4H)，7.12-7.54(m，7H)，8.12-8.14(m，2H)。
(11)(4aS，5S，7aS)-5-氟甲基-7a-(2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将制备例25-(10)中得到的化合物(970mg)和甲醇钠(28％的甲醇溶液；0.965mL)在甲醇(6.43mL)中的溶液在回流状态下加热14小时。冷却后，使该反应溶液达到室温，减压蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(310mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.76-2.80(m，1H)，3.00-3.04(m， 1H)，3.09-3.13(m，1H)，3.85-3.88(m，1H)，4.47-4.63(m，4H)，7.00-7.16(m，2H)，7.27-7.44(m，2H)。
(12)[(4aS，5S，7aS)-5-氟甲基-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在冰冷却下将发烟硝酸(55μL)滴加到制备例25-(11)中得到的化合物(310mg)在浓硫酸(5.53mL)中的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌10分钟，然后倾入冰水。用5N氢氧化钠溶液中和该反应混合物。用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，将残余物溶于二氯甲烷(5.40mL)。将三乙胺(0.602mL)和二碳酸二叔丁酯(471mg)加入到该溶液中。减压浓缩该反应溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(419mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.56(s，9H)，2.70-2.74(m，1H)，2.96-2.99(m，1H)，3.18-3.19(m，1H)，3.84-3.85(m，1H)，4.47-4.70(m，4H)，7.22-7.24(m，1H)，8.20-8.31(m，2H)。
(13)[(4aS，5S，7aS)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将饱和氯化铵溶液(1.0mL)和铁粉(436mg)加入到制备例25-(12)中得到的化合物(419mg)在乙醇(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在回流状态下加热30分钟，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该反应溶液，通过经C盐过滤分离不溶物。将乙酸乙酯和水加入到滤液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离不溶物。减压浓缩滤液，得到标题化合物(291mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)，3.10-3.21(m，2H)，3.62(br，1H)，3.85-3.86(m，1H)，4.15-4.66(m，4H)，6.56-6.62(m，2H)，6.85-6.92(m，1H)。
制备例26
3-乙氧基-5-己烯-1-醇的合成
[式48]
(1)叔丁基-(3-乙氧基-5-己烯氧基)二苯基硅烷的合成
在50℃在10分钟内将1-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)-5-己烯-3-醇(Tetrahedron，57，4023-4034(2001))(5.0g)和碘乙烷(2.03mL)在THF(10mL)中的溶液滴加到氢化钠(60％，1.85g)在THF(40mL)中的混悬液中。将该反应溶液在50℃搅拌1小时。在50℃将碘乙烷(6.0mL)加入到该溶液中，将该混合物在60℃搅拌1.5小时。使该反应溶液恢复至室温并倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(4.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.05(s，9H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)1.66-1.80(m，2H)，2.22-2.30(m，2H)，3.36-3.86(m，5H)，5.00-5.10(m，2H)，5.74-5.88(m，1H)，7.30-7.46(m，6H)，7.60-7.74(m，4H)。
(2)3-乙氧基-5-己烯-1-醇的合成
在室温将氟化四丁铵(1M的THF溶液，13mL)加入到叔丁基-(3-乙氧基-5-己烯氧基)二苯基硅烷(4.1g)在THF(40mL)中的溶液中，然后搅拌1小时。浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.20(t，J＝7.2Hz，3H)1.68-1.82(m，2H)，2.22-2.44(m，2H)，2.70(s，1H)，3.36-3.88(m，5H)，5.00-5.16(m，2H)，5.70-5.90(m，1H)。
制备例27
(3aR
＊
，5S
＊
，6aS
＊
)-5-乙氧基-6a-(2-氟苯基)六氢环戊二烯并[c]异噁唑和(3aR
＊
，5R
＊
，6aS
＊
)-5-乙氧基-6a-(2-氟苯基)六氢环戊二烯并[c]异噁唑的合成
[式49]
根据制备例10-(1)-(4)的方法、通过处理3-乙氧基-5-己烯-1-醇得到较低极性标题化合物和较高极性标题化合物。
较低极性标题化合物((3aR＊，5S＊，6aS＊)-5-乙氧基-6a-(2-氟苯基)六氢环戊二烯并[c]异噁唑)
ESI-MS；m/z 252[M++H].
较高极性标题化合物((3aR＊，5R＊，6aS＊)-5-乙氧基-6a-(2-氟苯基)六氢环戊二烯并[c]异噁唑)
ESI-MS；m/z 252[M++H].
制备例28
[(4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-乙氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氟环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯((+)-异构体和(-)-异构体)的合成
[式50]
(1)[(1R ＊ ，2S ＊ ，4R ＊ )-2-氨基-4-乙氧基-2-(2-氟苯基)环戊基]甲醇的合成
将锌(3.68g)加入到(3aR＊，5R＊，6aS＊)-5-乙氧基-6a-(2-氟苯基)六氢环戊二烯并[c]异噁唑(540mg)在乙酸(15mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，通过过滤除去锌。用乙酸乙酯萃取滤液。用无水硫酸镁干燥萃取物。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(540mg)。
ESI-MS；m/z 254[M++H].
(2)N-({[(1S ＊ ，2R ＊ ，4R ＊ )-4-乙氧基-1-(2-氟苯基)-2-(羟基甲基)环戊基]氨基}硫酰基)苯甲酰胺的合成
将异硫氰酸苯甲酰酯(0.345mL)加入到上述步骤中合成的胺(540mg)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌12小时。减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(180mg)。
ESI-MS；m/z 439[M++Na].
(3)(4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-6-乙氧基-7a-(2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
将上述步骤中得到的硫脲(180mg)在甲醇(20mL)-浓盐酸(0.7mL)中的溶液在回流状态下加热3小时。使该反应溶液恢复至室温，然后倾入冷却的碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物。通 过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到环化化合物(94mg)。将DBU(0.2mL)加入到环化化合物的甲醇溶液(10mL)中，然后在回流状态下加热4小时。减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(69mg)。
ESI-MS；m/z 295[M++H].
(4)-(6)[(4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-乙氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯((+)-异构体和(-)-异构体)的合成
根据制备例12步骤(4)-(5)的方法、通过处理上述步骤中得到的环化化合物得到标题(-)-化合物。使用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM ADH进行光学拆分(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/min)。收集具有7-10分钟保留时间的成分，得到标题(+)-异构体。收集具有16-19分钟保留时间的成分，得到标题(-)-异构体。将(-)-异构体用于合成实施例中的手性化合物。
(-)-异构体的特性值如下。
旋光度(-)
ESI-MS；m/z 410[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(s，9H)，1.90-2.05(m，1H)，2.25-2.45(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.03(dd，J＝3.6，13.6Hz，1H)，3.25-3.35(m，1H)，3.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.62(brs，2H)，4.10-4.20(m，1H)，6.51-6.58(m，2H)，6.86(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H)。
制备例29
(±)-[(4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-乙氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式51]
根据制备例28-(1)-(3)和制备例11-(4)-(5)的方法、通过处理制备例27中得到的(3aR＊，5S＊，6aS＊)-5-乙氧基-6a-(2-氟苯基)六氢环戊二烯并[c]异噁唑得到标题化合物。
ESI-MS；m/z 410[M++H].
制备例30
(-)-[(4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-丁氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式52]
根据制备例26-29的方法、通过处理1-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)-5-己烯-3-醇和碘丁烷得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.42(m，2H)，1.52(s，9H)，1.48-1.60(m，2H)，1.85-2.05(m，1H)，2.20-2.45(m，2H)，2.55-2.75(m，2H)，3.03(d，J＝13.2Hz，1H)，3.20-3.45(m，3H)，3.62(s，2H)，4.05-4.20(m，1H)，6.50-6.60(m，2H)，6.80-6.95(m，1H)。
ESI-MS m/z 438[M++H]
制备例31
(±)-[(4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-丁氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式53]
根据制备例26-29的方法、通过处理1-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)-5-己烯-3-醇和碘丁烷得到标题化合物。
ESI-MS m/z 438[M++H]
制备例32
(3aR
＊
，5S
＊
，6aS
＊
)-6a-(2-氟苯基)-5-(3，4-二氟苄基)氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑和(3aR
＊
，5R
＊
，6aS
＊
)-6a-(2-氟苯基)-5-(3，4-二氟苄基)氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑的合成
[式54]
根据制备例26-(1)-(2)和制备例10-(1)-(4)的方法、通过处理1-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)-5-己烯-3-醇和3，4-二氟苄基溴得到标题化合物。
较低极性标题化合物((3aR＊，5S＊，6aS＊)-6a-(2-氟苯基)-5-(3，4-二氟苄基)氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.20(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，3.02(brs，1H)，3.31(q，J＝7.6Hz，1H)，3.73(t，J＝7.6Hz，1H)，4.30(s，1H)，4.30-4.55(m，2H)，4.39(t，J＝8.0Hz，1H)，6.03(s，1H)， 6.90-8.00(m，7H)。
较高极性标题化合物((3aR＊，5R＊，6aS＊)-6a-(2-氟苯基)-5-(3，4-二氟苄基)氧基-六氢环戊二烯并[c]异噁唑)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.28(m，2H)，2.32(dd，J＝8.8，13.6Hz，1H)，2.41(dd，J＝5.6，13.6Hz，1H)，3.30-3.45(m，1H)，3.73(brs，1H)，4.13(brs，1H)，4.25-4.40(m，1H)，4.44(s，2H)，6.94-7.32(m，6H)，7.56-7.66(m，1H)。
制备例33
[(4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-7a-(2-氟苯基)-6-羟基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式55]
(1)[(1R ＊ ，2S ＊ ，4S ＊ )-2-氨基-2-(2-氟苯基)-4-(3，4-二氟苄氧基)环戊基]甲醇的合成
将锌(3.0g)加入到(3aR＊，5S＊，6aS＊)-6a-(2-氟苯基)-5-(3，4-二氟苄氧基)-六氢环戊二烯并[c]异噁唑(620mg)在乙酸(25mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，通过过滤除去锌。用乙酸乙酯萃取滤液。用无水硫酸镁干燥萃取物。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(630mg)。
ESI-MS；m/z 352[M++H].
(2)N-({[(1S ＊ ，2R ＊ ，4S ＊ )-1-(2-氟苯基)-2-(羟基甲基)-4-(3，4-二氟苄氧基)环戊基]氨基}硫酰基)苯甲酰胺的合成
将异硫氰酸苯甲酰酯(0.362mL)加入到上述步骤中合成的胺(630mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌12小时。通过硅胶柱色谱法纯化该反应溶液，得到标题化合物(550mg)。
ESI-MS；m/z 537[M++Na].
(3)N-((4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-6-(3，4-二氟苄氧基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的合成
将浓盐酸(1.7mL)加入到上述步骤中合成的硫脲(550mg)在甲醇(50mL)中的溶液中，将该混合物在回流状态下加热3小时。将该反应溶液放置冷却，然后倾入冰冷却的碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(480mg)。
ESI-MS；m/z 497[M++H].
(4)[(4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-6-羟基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将上述步骤中得到的酰胺化合物(135mg)在浓盐酸(20mL)中的溶液在回流状态下加热4小时。使该反应溶液恢复至室温，倾入冰冷却的碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。将残余物溶于THF(3.3mL)。加入三乙胺(0.0525mL)和二碳酸二叔丁酯(49.3mg)，将该反应溶液在室温搅拌2小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(64mg)。
ESI-MS；m/z 367[M++H].
制备例34
[(4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯((+)-异构体和(-)-异构体)的合成
[式56]
(1)[(4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-6-氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃将三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫(0.0564mL)加入到[(4aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-(2-氟苯基)-6-羟基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(51mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，将该混合物在0℃搅拌1.5小时。将水加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过除去干燥剂和减压浓缩得到标题化合物(51mg)。
ESI-MS；m/z 369[M++H].
(2)[(4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-6-氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温将TFA(1.0mL)加入到上述步骤中得到的叔丁酯(51mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中，将该反应溶液在室温搅拌1小时。该反应溶液倾入冷却的碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到胺化合物(34mg)。在0℃将发烟硝酸(4.48μL)加入到胺化合物(34mg)在浓硫酸(1.5mL)中的溶液中，将该混合物在0℃搅拌30分钟。将该反应溶液倾入5N氢氧化钠溶液-冰水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。在室温将三乙胺(44.2μL)和二碳酸二叔丁酯(41.6mg)加入到得到粗产物的THF溶液(5mL)中，将该混合物在室温搅拌12小时。该 反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(27mg)。
ESI-MS；m/z 414[M++H].
(3)[(4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将上述步骤中得到的硝基化合物(27mg)和铁(60mg)在乙醇(1.25mL)和饱和氯化铵溶液(0.1mL)中的溶液在87℃搅拌30分钟。使该反应溶液恢复至室温后，通过过滤除去铁。将滤液倾入水-乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到标题化合物(23mg)。
ESI-MS；m/z 384[M++H].
(4)[(4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯((+)-异构体和(-)-异构体)的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM ADH光学拆分(±)-[(4aR＊，6R＊，7aS＊)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(46mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/min)。得到15mg具有15-20分钟保留时间的成分。还得到11mg具有28-33分钟保留时间的成分。
将从具有28-33分钟保留时间的成分中得到的化合物用于合成实施例中的手性化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)，2.10-2.30(m，1H)，2.30-2.55(m，2H)，2.73(d，J＝13.2Hz，1H)，2.92(dd，J ＝14.4，32.4Hz，1H)，3.05(d，J＝13.2Hz，1H)，3.33(brs，1H)，3.63(brs，2H)，5.02-5.45(m，1H)，6.45-6.60(m，2H)，6.80-6.95(m，1H)。
制备例35
[(4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-7a-(2-氟苯基)-6-羟基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式57]
根据制备例33的方法、通过处理(3aR＊，5R＊，6aS＊)-6a-(2-氟苯基)-5-(3，4-二氟苄氧基)-六氢环戊二烯并[c]异噁唑得到标题化合物。
ESI-MS；m/z 367[M++H].
制备例36
(-)-[(4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式58]
根据制备例34的方法、通过处理[(4aR＊，6R＊，7aS＊)-7a-(2-氟苯基)-6-羟基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。使用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTMADH进行光学拆分(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：10mL/min)。收集具有18-23分钟保留时间的成分，得到标题(-)-异构体。
(-)-异构体的特性值如下。
旋光度(-)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)，2.10-2.60(m，3H)，2.70(d，J＝12.0Hz，1H)，2.75-3.10(m，3H)，3.64(brs，2H)，5.20-5.50(m，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.75-6.90(m，1H)。
制备例37
[(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式59]
(1)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-6-酮-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在-55℃将二甲亚砜(0.014mL)滴加到草酰氯(0.0169mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，将该混合物在-70℃搅拌10分钟。在-60℃将制备例33中得到的醇(48mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到该溶液中，将该混合物在-60℃搅拌15分钟。在-60℃将三乙胺(0.128mL)滴加到该溶液中，将该反应溶液在-60℃-室温搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(28mg)。
ESI-MS；m/z 365[M++H].
(2)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-6，6-二氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温将三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫(1.42mL)加入到上述步骤中得到的酮化合物(281mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌12小时。将冰水加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(50mg)。
ESI-MS；m/z 387[M++H].
(3)-(5)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例34-(2)-(4)的方法通过处理制备例37-(2)中得到的二氟化合物得到标题化合物。使用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM ADH进行光学拆分(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：10mL/min)。
将从具有18.5-21分钟保留时间的成分中得到的化合物用于合成实施例中的手性化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52(s，9H)，2.30-2.76(m，4H)，2.98(d，J＝13.2Hz，1H)，3.10-3.30(m，2H)，3.63(brs，2H)，6.50(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，6.53-6.63(m，1H)，6.87(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)。
制备例38
[(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸二叔丁酯的合成
[式60]
(1)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸二叔丁酯的合成
将N，N-二甲基氨基吡啶(721mg)和二碳酸二叔丁酯(1.03g)加入到制备例3-(6)中得到的[(4aR＊，7aS＊)-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(350mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌12小时。将该反应溶液倾入水，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(580mg)。
ESI-MS；m/z 496[M++H].
(2)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸二叔丁酯的合成
将上述步骤中得到的二酰亚胺化合物(630mg)和铁(945mg)在乙醇(10mL)和饱和氯化铵溶液(1mL)中的溶液在87℃搅拌30分钟。使该反应溶液冷却至室温后，将该反应溶液倾入乙酸乙酯，通过过滤除去不溶物。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(380mg)。
ESI-MS；m/z 466[M++H].
制备例39
5-环丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸的合成
[式61]
(1)5-环丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸乙酯的合成
在室温将环丙基乙炔(73.7μL)、碘化亚铜(3.16mg)和四(三苯膦)钯(9.59mg)加入到5-溴吡啶-2-甲酸乙酯(95.5mg)在二异丙基胺(2mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌17小时5分钟。减压浓缩该反应溶液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(19.4mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.86-0.90(m，2H)，0.91-0.97(m，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47-1.54(m，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，8.70(dd， J＝2.0，0.8Hz，1H)。
(2)5-环丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸的合成
将5M氢氧化钠溶液(36.6μL)加入到上述步骤中得到的化合物(19.4mg)在乙醇(500μL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌40分钟。将5M盐酸(36.6μL)加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤出干燥剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物(18.7mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.87-0.92(m，2H)，0.94-1.00(m，2H)，1.48-1.55(m，1H)，7.86(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，8.56(dd，J＝2.0，1.1Hz，1H)。
制备例40
5-噻唑-2-基-吡啶-2-甲酸的合成
[式62]
(1)5-噻唑-2-基-吡啶-2-甲酸乙酯的合成
将2-三丁基锡烷基噻唑(325mg)和双(三-叔丁膦)钯(0)(25mg)加入到5-溴吡啶-2-甲酸乙酯(100mg)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中。用氮气替代后，将该混合物在100℃搅拌8小时。使该反应溶液恢复至室温并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(10mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，4.52(q，J＝7.2，2H)，7.50(d，J＝3.2Hz，1H)，7.99(d，J ＝3.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，9.31(dd，J＝0.8，2.2Hz，1H)。
(2)5-噻唑-2-基-吡啶-2-甲酸的合成
在室温将5M氢氧化钠溶液(17.1μL)加入到上述步骤中得到的化合物(10mg)在乙醇(250μL)中的溶液中，然后搅拌35分钟。将5M盐酸(17.1μL)加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层， 过滤出干燥剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物(8.6mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(d，J＝3.2Hz，1H)，8.02(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30-8.34(m，1H)，8.46-8.51(m，1H)，9.22-9.24(m，1H)。
制备例41
5-环丙基-吡啶-2-甲酸的合成
[式63]
(1)5-环丙基-吡啶-2-甲酸叔丁酯的合成
将环丙基硼酸(43.2mg)、三环己膦(10.9mg)、乙酸钯(4.34mg)和磷酸钾(288mg)加入到5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(100mg)在甲苯(2mL)和水(100-)中的混合溶液中，将该混合物在100℃搅拌9小时30分钟。恢复至室温后，将水加入到该反应溶液中。用乙酸乙酯萃取后，减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(11.6mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.76-0.82(m，2H)，1.08-1.14(m，2H)，1.63(s，9H)，1.91-2.00(m，1H)，7.36(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)。
(2)5-环丙基-吡啶-2-甲酸的合成
将上述步骤中得到的化合物(11.6mg)在三氟乙酸(333μL)和二氯甲烷(666μL)中的混合溶液在室温静置2小时20分钟。减压浓缩该反应溶液，得到标题化合物(16.6mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.95-1.03(m，2H)，1.31-1.41(m，2H)，2.08-2.20(m，1H)，7.94(brd，J＝8.0Hz，1H)，8.33(brd，J＝8.0Hz，1H)，8.65(brs，1H)。
制备例42
5-甲基硫烷基-吡嗪-2-甲酸的合成
[式64]
(1)5-甲基硫烷基-吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
在室温将甲硫醇钠(44.6mg)加入到5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(87mg)在六甲基磷三酰胺(1mL)中的溶液中，然后搅拌13小时30分钟。将水加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(6.8mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.63(s，3H)，4.02(s，3H)，8.53(d，J＝1.4Hz，1H)，9.07(d，J＝1.4Hz，1H)。
(2)5-甲基硫烷基-吡嗪-2-甲酸的合成
在室温将三甲基硅烷酸钾(6.15mg)加入到上述步骤中得到的化合物(6.8mg)在四氢呋喃(500μL)中的溶液中，然后搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离水层。将1M盐酸加入到水层中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤出干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(6.6mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.67(s，3H)，8.49(brs，1H)，9.17(brs，1H)。
制备例43
5-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-吡啶-2-甲酸的合成
[式65]
(1)5-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯的合成
将氯化双(三苯膦)钯(II)(82.4mg)、碘化亚铜(22.3mg)，甲基炔丙基醚(828μL)和三乙胺(1.9mL)加入到5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(423mg)在四氢呋喃(10.6mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌19小时50分钟。减压浓缩该反应溶液，将水加入到残余物中。用乙酸乙酯萃取后，用盐水洗涤有机层，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(88.1 mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.47(s，3H)，4.02(s，3H)，4.36(s，2H)，7.88(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，8.78(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)。
(2)5-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-吡啶-2-甲酸的合成
将三甲基甲硅烷基硅烷酸钾(26.9mg)加入到上述步骤中得到的化合物(33mg)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时20分钟。减压浓缩该反应溶液。将水和***加入到残余物中，分离水层。将1M盐酸加入到水层中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤出干燥剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物(25.4mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.48(s，3H)，4.37(s，2H)，7.97(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)。
制备例44
(-)-[(4aS
＊
，5S
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-氟甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氢杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式66]
(1)1-苄氧基-3-丁烯-2-醇的合成
在-25℃将2.64M正-丁基锂的己烷溶液(35.7mL)加入到碘化三甲基锍(19.9g)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中。将该混合物在同一温度下搅拌30分钟。在同一温度下，将苄基缩水甘油基醚(5.00mL)加入到该反应溶液中，然后将该混合物在2小时50分钟内温至室温。将水加入到该反应溶液中，用***萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤出干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(6.98g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.44(d，J＝3.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝9.6，8.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.58(s，2H)，5.18-5.23(m，1H)，5.33-5.40(m，1H)，5.79-5.89(m，1H)，7.28-7.40(m，5H)。
在本制备例44-(2)-(8)中，根据制备例22-(1)-(5)进行合成。然而，用3-溴丙醛二甲基缩醛替代溴乙醛二乙基缩醛。
在本制备例44-(9)-(11)中，根据制备例19-(8)-(10)进行合成。
(12)[(4aS ＊ ，5S ＊ ，8aS ＊ )-2-氨基-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-5-基]甲醇的合成
在0℃将发烟硝酸(121μL)加入到上述步骤中得到的化合物(720mg)在三氟乙酸(12mL)和硫酸(6mL)中的混合溶液中，然后搅拌1小时。将该反应溶液倾入冰，在0℃加入2M氢氧化钠溶液。用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤出干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(908mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.68-1.77(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，2.73-2.79(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.77-3.92(m，3H)，3.93-4.00(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，8.16-8.22(m，1H)，8.24-8.28(m，1H)。
(13)[(4aS ＊ ，5S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-羟基甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氢杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将二碳酸二叔丁酯(1.16g)和三乙胺(1.48mL)加入到上述步骤中得到 的化合物(908mg)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌5小时30分钟。减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(454mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，1.63-1.71(m，1H)，2.55-2.77(m，3H)，2.97-3.08(m，1H)，3.67-4.02(m，5H)，7.21-7.27(m，1H)，8.14-8.24(m，2H)。
(14)[(4aS ＊ ，5S ＊ ，8aS ＊ )-5-氟甲基-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在-78℃将三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫(500μL)加入到上述步骤中得到的化合物(398mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，将该混合物在同一温度下搅拌30分钟。然后将该反应溶液在0℃搅拌30分钟、在室温搅拌4小时。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，然后用氯仿萃取。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(414mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(s，9H)，1.62-1.71(m，1H)，2.56-2.80(m，3H)，3.05-3.16(m，1H)，3.64-4.03(m，3H)，4.55-4.75(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，8.15-8.24(m，2H)。
在本制备例44-(15)中，根据制备例20-(3)进行合成。
(16)(-)-[(4aS ＊ ，5S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-氟甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分上述步骤中得到的化合物(33mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：8mL/min)，收集具有20-27分钟保留时间的成分。重复该操作，从364mg外消旋物得到标题化合物(174mg；＞99％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.58-1.66(m，1H)，2.62-2.69(m，1H)，2.75-2.86(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，3.66(brs，2H)，3.78-4.04(m，3H)，4.65(dd，J＝47.6，2.8Hz，2H)，6.52-6.61(m，2H)，6.85-6.93(m，1H)。
制备例45
[(4aS
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-三氟甲氧基苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式67]
在本制备例45中，制备例8-(2)中得到的化合物用作原料。
在本制备例45-(1)-(3)中，根据制备例22-(3)-(5)进行合成。然而，用1-溴-2-三氟甲氧基苯替代2-溴氟苯。
(4)N-[(4aS ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-三氟甲氧基苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]苯甲酰胺的合成
在室温将四溴化碳(542mg)和三苯膦(429mg)加入到上述步骤中得到的化合物(286mg)在二氯甲烷(6.41mL)中的溶液中，然后搅拌4小时。减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(52.4mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.65-1.75(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.77-2.95(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.80-4.03(m，4H)，7.27-7.55(m，7H)，8.22-8.27(m，2H)。
(5)-(8)[(4aS ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-三氟甲氧基苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在本制备例45-(5)中根据制备例19-(9)合成和在本制备例45-(6)、(7)和(8)中根据制备例22-(8)、(9)和(10)合成，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，1.54-1.62(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.67-2.80(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，3.69-3.96(m，6H)，6.58-6.64(m，2H)，7.09-7.14(m，1H)。
制备例46
(-)-[(6S
＊
，7S
＊
，7aS
＊
)-a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式68]
(1)1，1-二甲氧基-丙-2-醇的合成
在0℃将硼氢化钠加入到丙酮醛二甲基缩醛(10mL)在甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中的混合溶液中，然后搅拌10分钟。将该反应溶液温至室温，搅拌1小时20分钟。将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中。用***萃取后，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤出干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(9.86g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，2.17(brd，J＝3.2Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.46(s，3H)，3.72-3.80(m，1H)，4.08(d，J＝6.4Hz，1H)。
(2)3-(2，2-二甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙烯的合成
在0℃将60％氢化钠(992mg)加入到1，1-二甲氧基-丙-2-醇(2.49g)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，然后搅拌15分钟。在同一温度下加入烯丙基溴(1.96mL)，然后搅拌15分钟。将冰加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.46g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，3.43(s，3H)，3.45(s，3H)，3.48-3.54(m，1H)，4.03-4.14(m，2H)，4.18(d，J＝5.2Hz，1H)，5.14-5.19(m，1H)，5.25-5.32(m，1H)，5.87-5.98(m，1H)。
在本制备例46-(3)和(4)中，根据制备例24-(3)进行合成。
在本制备例46-(5)-(9)中，根据制备例22-(2)-(6)进行合成。
在本制备例46-(10)中，根据制备例19-(9)进行合成。
在本制备例46-(11)、(12)和(13)中，根据制备例22-(8)、(9)和(10)进行合成。
(14)(-)-[(6S ＊ ，7S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分上述步骤中得到的化合物(12mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/min)，收集具有16-21分钟保留时间的成分。重复该操作，从240mg外消旋物得到标题化合物(112mg；＞99％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.96(d，J ＝6.0Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.81-2.90(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.43-3.52(m，1H)，3.61(brs，2H)，4.10-4.19(m，1H)，4.20-4.38(m，2H)，6.56-6.64(m，2H)，6.87-6.94(m，1H)。
制备例47
(-)-[(6R
＊
，7S
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式69]
(1)-(8)(-)-[(6R ＊ ，7S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在本制备例中，制备例46-(6)中得到的(3S＊，3aS＊，5R＊)-6a-(2-氟苯基)-6-甲基四氢呋喃并[3，4-c]异噁唑用作原料。
通过在本制备例47-(1)-(8)中根据制备例46-(7)-(14)中合成得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.14(brd，J＝6.4Hz，3H)，1.52(s，9H)，2.62-2.70(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，3.46-3.60(m，1H)，3.64(brs，2H)，4.10-4.23(m，2H)，4.56-4.65(m，1H)，6.55-6.62(m，1H)，6.63-6.67(m，1H)，6.83-6.90(m，1H)。
制备例48
(-)-[(4aS
＊
，5R
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式70]
在本制备例48-(1)-(7)中，根据制备例22-(1)-(5)进行合成。然后，用3-溴丙醛二甲基缩醛替代溴乙醛二乙基缩醛。
在本制备例48-(8)和(9)中，根据制备例19-(8)和(9)进行合成。在本制备例48-(10)、(11)和(12)中，根据制备例22-(8)、(9)和(10)进行合成。
(13)(-)-[(4aS ＊ ，5R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM OJ-H光学拆分上述步骤中得到的化合物(44mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝2∶8，流速：10mL/min)，收集具有14-28分钟保留时间的成分。重复该操作，从700mg外消旋物得到标题化合物(223mg；＞99％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(d，J ＝5.2Hz，3H)，1.53(s，9H)，1.56-1.65(m，1H)，2.56-2.70(m，2H)，2.73-2.91(m，2H)，3.66(brs，2H)，3.75-3.97(m，3H)，6.53-6.59(m，2H)，6.84-6.91(m，1H)。
制备例49
5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酸的合成
[式71]
(1)5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯的合成
将碳酸铯(7.45g)和2-氯-2，2-二氟苯乙酮(5.75g)加入到5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(2.5g)在DMF中的溶液中，将该混合物在100℃搅拌3小时。该反应溶液恢复至室温。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(760mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.02(s，3H)，6.64(t，J＝72.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，8.58(d，J＝2.8Hz，1H)。
(2)5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酸的合成
将2N氢氧化钠溶液(3.74mL)加入到制备例49-(1)中得到的5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(760mg)在甲醇(15mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌30分钟。用盐酸使该反应溶液呈酸性。将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(482mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.67(t，J＝71.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)。
制备例50
5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸的合成
[式72]
(1)5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
将碳酸铯(2.96g)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.57g)加入到5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯(700mg)在DMF(20mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅 拌20小时。将氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(197mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.02(s，3H)，4.85(q，J＝8.0Hz，2H)，8.44(d，J＝1.2Hz，1H)，8.88(d，J＝1.2Hz，1H)。
(2)5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸的合成
将5N氢氧化钠溶液(3mL)和乙醇(3mL)加入到制备例50-(1)中得到的5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(197mg)在THF(5mL)中的溶液中，将该混合物在回流状态下加热15分钟。恢复至室温后，加入水和乙酸乙酯，分离水层。用盐酸将水层调节至pH1，将乙酸乙酯加入到水层中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，得到标题化合物(87mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.88(q，J＝8.4Hz，2H)，8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，8.99(d，J＝1.2Hz，1H)。
制备例51
5-(2，2-二氟乙氧基)-吡嗪-2-甲酸的合成
[式73]
(1)5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
将碳酸铯(2.12g)和2-溴-1，1-二氟乙烷(939mg)加入到5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg)在DMF(20mL)中的溶液中，将该混合物在80℃搅拌4小时。使该反应溶液恢复至室温。加入饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(145mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.02(s，3H)，4.64(dt，J＝4.0，13.2Hz，2H)，6.15(tt，J＝4.0，54.8Hz，1H)，8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，8.88(d，J＝1.2Hz，1H)。
(2)5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸的合成
将5N氢氧化钠溶液(266μL)加入到制备例51-(1)中得到的5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(145mg)在乙醇(4mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时。将5N盐酸加入到该反应溶液中制备酸性溶液。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层，得到标题化合物(92mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.68(dt，J＝4.0，13.2Hz，2H)，6.16(tt，J＝4.0，54.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.99(d，J＝0.8Hz，1H)。
制备例52
5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸的合成
[式74]
将碳酸铯(423mg)和2-溴-1，1-二氟乙烷(189mg)加入到5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(100mg)在DMF(4mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌20小时。将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题中间体。将5N氢氧化钠溶液(262μL)加入到得到中间体的乙醇溶液(5mL)中。将该反应溶液在室温搅拌30分钟。用5N盐酸(1mL)使该反应溶液呈酸性。将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层，得到标题化合物(22.4mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.33(dt，J＝4.0，12.8Hz，2H)，6.15(tt，J＝4.0，54.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)。
制备例53
5-(2-氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸的合成
[式75]
(1)5-(2-氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
将碳酸铯(6.34g)和1-碘-2-氟乙烷(2.26g)加入到5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯(1g)在DMF(30mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌20小时。将氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.00(s，3H)，4.63-4.86(m，4H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)，8.87(d，J＝1.6Hz，1H)。
(2)5-(2-氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸的合成
将5N氢氧化钠溶液(400μL)加入到制备例53-(1)中得到的5-(2-氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg)在乙醇(4mL)中的溶液中。加入水，直到该反应溶液变成完全溶液为止，然后在室温搅拌10分钟。用5N盐酸使该反应溶液呈酸性。将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层，得到标题化合物(150mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.67-4.87(m，4H)，8.27(d，J＝1.2Hz，1H)，8.97(d，J＝1.2Hz，1H)。
制备例54
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式76]
(1)-(4)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-溴-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例3、使用上述步骤(2)中的5-溴-2-氟苯基硼酸和使用硼氢化锂在回流加热下替代步骤(3)中的氢化铝锂由制备例3-(1)中得到的化合物(10g)，得到标题化合物(4.03g)。
ESI-MS；m/z 331[M++H].
制备例55
[(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(3-氨基-5-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸(±)-二叔丁酯的合成
[式77]
(1)-(2)2-(3-溴-5-氟苯基)-环戊-1-烯甲酸乙酯的合成
根据制备例3由2-氧代环戊甲酸乙酯(6.8g)，得到标题化合物(12.9g)
ESI-MS；m/z 313[M++H].
(3)2-(3-溴-5-氟苯基)-环戊-1-烯甲酸的合成
将5N氢氧化钠溶液(16.5mL)加入到制备例55-(2)中得到的化合物(12.9g)在乙醇(130mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌16小时。减压蒸发乙醇。将水(100mL)和***(150mL)加入到残余物中，分离水层。用5N盐酸使水层呈酸性，将乙酸乙酯加入到水层中.分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。用庚烷(150mL)洗涤得到的固体，得到标题化合物(10.58g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.96-2.05(m，2H)，2.80-2.85(m，4H)，6.96-7.00(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.22-7.24(m，1H)。
(4)[2-(3-溴-5-氟苯基)环戊-1-烯基]甲醇的合成
在-20℃、在氮气气氛将氯甲酸异丁酯(5.08mL)滴加到制备例55-(3)中得到的化合物(10.6g)和三乙胺(5.41mL)在四氢呋喃(230mL)中的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌30分钟，然后通过经C盐过滤分离得到的不溶物。在0--10℃将滤液滴加到硼氢化钠的水(2.81g/162mL)溶液中。将该混合物在同一温度下搅拌2小时，然后温至室温。将该反应溶液在室温搅拌3小时。将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(9.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.93-2.05(m，2H)，2.66-2.76(m，4H)，4.30(d，J＝2.8Hz，2H)，6.89-6.92(m，1H)，7.11-7.19(m，2H)。
(5)-(6)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴-5-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例3由制备例55-(4)中得到的化合物(9.3g)，得到标题化合物(12.2g)。
ESI-MS；m/z 331[M++H].
(7)(±)-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴-5-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将三乙胺(1.11mL)和二碳酸二叔丁酯(1.16g)加入到制备例55-(6)中得到的化合物(1g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌14小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.03g)。
ESI-MS；m/z 431[M++H].
(8)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴-5-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸(±)-二叔丁酯的合成
将4-二甲基氨基吡啶(880mg)和二碳酸二叔丁酯(1.05g)加入到制备例55-(7)中得到的化合物(1.03g)在乙腈(20mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌2小时。将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。再用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.12g)。
ESI-MS；m/z 531[M++H].
(9){(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基}酰亚氨基二碳酸(±)-二叔丁酯的合成
将制备例55-(8)中得到的化合物(635mg)、双(频哪醇)二硼烷(3.04g)、乙酸钾(471mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(87.5mg)在DMF(12mL)中的溶液在80℃、在氮气气氛中搅拌5小时。使该反应溶液恢复至室温。将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(692mg)。
ESI-MS；m/z 577[M++H].
(10)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-叠氮基-5-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸(±)-二叔丁酯的合成
将制备例55-(9)中得到的化合物(695mg)、叠氮化钠(118mg)和乙酸铜(II)(44mg)在甲醇(15mL)中的溶液在室温搅拌72小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液将有机层洗涤两次。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(370mg)。
ESI-MS；m/z 492[M++H].
(11)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-氨基-5-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸(±)-二叔丁酯的合成
将水(2mL)和三苯膦(257mg)加入到制备例55-(10)中得到的化合物(370mg)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中，将该混合物在60℃搅拌3小时。该反应溶液在回流状态下再加热40小时。使该反应溶液恢复至室温。将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(103mg)。
ESI-MS；m/z 466[M++H].
制备例56
(-)-[(4aS
＊
，8aR
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式78]
(1)4-烯丙氧基-2-(2-氟苯基)丁腈的合成
在冰冷却下将叔丁醇钾(9.93g)加入到2-氟苯基乙腈(10g)、甲苯-4-磺酸2-烯丙氧基乙酯(19g)和18-冠-6(3.91g)在四氢呋喃(400mL)中的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌10分钟。使该反应溶液温至室温，再搅拌4小时。将氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(10.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.18(q，J＝6.4Hz，2H)，3.46-3.52(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.99(d，J＝6.4Hz，2H)，4.35(t，J＝7.2Hz，1H)，5.21-5.87(m，2H)，5.86-5.96(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)， 7.16-7.20(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)。
(2)4-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-(2-氟苯基)-丁腈的合成
在冰冷却下将四氧化锇(2.5wt％的叔丁醇溶液，15.6mL)加入到制备例56-(1)中得到的化合物(10.9g)和4-甲基吗啉-4-氧化物(8.75g)在丙酮/水(2/1，390mL)中的溶液中。将该反应溶液温至室温，搅拌15小时。将亚硫酸氢钠(5.18g)加入到该反应溶液中，将该混合物在同一温度下搅拌20分钟。将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(10.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.99-2.02(m，1H)，2.17-2.22(m，2H)，2.53-2.57(m，1H)，3.50-3.59(m，3H)，3.61-3.76(m，3H)，3.87-3.91(m，1H)，4.32(t，J＝6.4Hz，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)。
(3)4-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2-羟基丙氧基]-2-(2-氟苯基)丁腈的合成
在冰冷却下将咪唑(7.05g)和叔丁基二苯基氯硅烷(12.3mL)加入到制备例56-(2)中得到的化合物(10.5g)在DMF(125mL)中的溶液中。将该反应溶液温至室温，在室温搅拌18小时。将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(16.4g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.07(s，9H)，2.11-2.18(m，2H)，2.47-2.49(m，1H)，3.45-3.55(m，3H)，3.59-3.64(m，1H)，3.69-3.71(m，2H)，3.88-3.91(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.36-7.45(m，7H)，7.64-7.68(m，4H)。
(4)三氟甲磺酸1-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-2-[3-氰基-3-(2-氟苯基)-丙氧基]乙酯的合成
在氮气气氛中将制备例56-(3)中得到的化合物(16.4g)和N，N-二异丙基 乙胺(17.4mL)在二氯甲烷(330mL)中的溶液冷却至-78℃。在同一温度下将三氟甲磺酸酐(8.28mL)滴加到该反应溶液。将该反应溶液搅拌6小时，同时逐步温至室温。将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。分离有机层，通过柱色谱法纯化将残余物，得到标题化合物(15.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.07(s，9H)，2.12-2.17(m，2H)，3.48-3.53(m，1H)，3.62-3.80(m，3H)，3.85-3.87(m，2H)，4.23-4.28(m，1H)，5.01-5.04(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.52-7.67(m，4H)，7.67-7.73(m，1H)。
(5)3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-4-(2-氟苯基)-四氢吡喃-4-甲腈的合成
在冰冷却下将叔丁醇钾(2.98g)加入到制备例56-(4)中得到的化合物(15.1g)和18-冠-6(1.28g)在四氢呋喃(250mL)中的溶液中。将该反应溶液在同一温度下搅拌1小时。将氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(11.1g)。
ESI-MS；m/z 496[M++Na].
(6)4-(2-氟苯基)-3-羟基甲基-四氢吡喃-4-甲腈的合成
将氟化四丁铵(1M的四氢呋喃溶液，46.9mL)滴加到制备例56-(5)中得到的化合物(11.1g)在四氢呋喃(240mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌12小时。浓缩该反应溶液，将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到残余物中，分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.0g)。
ESI-MS；m/z 236[M++H].
(7)(±)-(3R ＊ ，4S ＊ )-4-(2-氟苯基)-3-甲氧基甲氧基甲基-四氢吡喃-4-甲腈的合成
将N，N-二异丙基乙胺(14.8mL)和氯甲基甲基醚(3.87mL)加入到在二氯甲烷(100mL)中的制备例56-(6)中得到的化合物(4g)中。将该反应溶液 在室温搅拌16小时。将水和氯仿加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。浓缩有机层，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.65g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(d，J＝11.6Hz，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2，72(d，J＝8.8Hz，1H)，2.93(dd，J＝4.0，9.6Hz，1H)，3.19(s，3H)，3.62(t，J＝9.6Hz，1H)，3.99-4.06(m，2H)，4.17(d，J＝12.0Hz，2H)，4.37-4.43(m，2H)，7.14-7.21(m，3H)，7.36-7.41(m，1H)。
(8)(±)-(3R ＊ ，4S ＊ )-4-(2-氟苯基)-3-甲氧基甲氧基甲基-四氢吡喃-4-甲酰胺的合成
将氢氧化钾(1.33g)加入到制备例56-(7)中得到的化合物(1.65g)在叔丁醇(35mL)中的溶液中。将该反应溶液在回流状态下加热6小时。将该反应溶液冷却至室温。将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.37g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.18-2.32(m，2H)，2.86-2.90(m，1H)，3.02(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.58-3.72(m，2H)，3.99-4.15(m，3H)，4.44-4.48(m，2H)，5.30-5.55(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.29-7.35(m，2H)。
(9)(±)-(3R ＊ ，4S ＊ )-4-(2-氟苯基)-3-甲氧基甲氧基甲基-四氢吡喃-4-基胺的合成
将[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.36g)加入到制备例56-(8)中得到的化合物(1.37g)在乙腈/水(35mL/15mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌18小时。减压浓缩该反应溶液。将5N氢氧化钠和氯仿加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(619mg)。
ESI-MS；m/z 270[M++H].
(10)(±)-1-苯甲酰基-3-[(3R ＊ ，4S ＊ )-4-(2-氟苯基)-3-甲氧基甲氧基甲基-四氢吡喃-4-基]硫脲的合成
将异氰酸苯甲酰酯(412mg)加入到制备例56-(9)中得到的化合物(619mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌15小时。浓缩该反应溶液，通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(956mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.24-2.33(m，1H)，2.58(d，J＝9.2Hz，1H)，2.99-3.03(m，1H)，3.21(s，3H)，3.55(dd，J＝1.6，14.0Hz，1H)，3.71-3.84(m，2H)，3.98-4.08(m，2H)，4.19(d，J＝12.4Hz，1H)，4.41-4.45(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.26-7.38(m，2H)，7.52(t，J＝7.2Hz，2H)，7.63(tt，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.84-7.87(m，2H)，8.76(s，1H)，11.7(s，1H)。
(11)(±)-1-苯甲酰基-3-[(3S ＊ ，4S ＊ )-4-(2-氟苯基)-3-羟基甲基-四氢吡喃-4-基]硫脲的合成
将浓盐酸(1mL)加入到制备例56-(10)中得到的化合物(956mg)在甲醇(20mL)中的溶液中。将该反应溶液在回流状态下加热4小时。减压浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(465mg)。
ESI-MS；m/z 411[M++Na].
(12)-(15)(±)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例9由制备例56-(11)中得到的化合物(465mg)，得到标题化合物(58mg)。
ESI-MS；m/z 382[M++H].
(16)(-)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例56-(15)中得到的化合物(19mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：10mL/min)，收集具有15.3-18.3分钟保留时间 的成分。重复该操作，从58mg外消旋物得到标题化合物(23mg＞99％ee)。
ESI-MS；m/z 382[M++H].
制备例57
(-)-[(4aR
＊
，7S
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式79]
(1)1，1-二乙氧基庚-6-烯-3-醇的合成
在氮气气氛中将草酰氯(4.07mL，比重：1.455g/cm3)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却至-78℃。然后缓慢加入DMSO(6.62mL，比重：1.101g/cm3)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，使得内部温度不超过-60℃。搅拌15分钟后，缓慢加入3，3-二乙氧基-1-丙醇的二氯甲烷溶液(50mL)，使得内部温度不超过-65℃。再搅拌1小时45分钟后，缓慢加入TEA(25.9mL)。添加后将该混合物再搅拌30分钟。温至室温后，加入饱和氯化铵溶液，然后再搅拌。分离水层，然后用饱和氯化铵溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。将得到的残余物混悬于***，通过过滤除去固体。减压浓缩得到的滤液。将THF(60mL)加入到得到的残余物中，在氮气气氛中、在冰浴中充分冷却该混合物。向其中加入溴化3-丁烯基镁的THF溶液(0.5M，100mL)，使得内部温度不超过10℃。添加完成后，将该混合物搅拌13小时30分钟，同时逐步温至 室温。将水缓慢加入到反应体系中，然后搅拌片刻。然后加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液，然后再搅拌。分离水层，然后依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤得到的有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，减压浓缩。然后通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.71g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19-1.25(m，6H)，1.50-1.64(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，3.18(s，1H)，3.49-3.58(m，2H)，3.62-3.78(m，2H)，3.83(bs，1H)，4.69-4.71(m，1H)，4.95-5.06(m，2H)，5.79-5.89(m，1H)
(2)7，7-二乙氧基-5-甲氧基庚-1-烯的合成
将DMF(30mL)加入到制备例57-(1)中得到的1，1-二乙氧基-庚-6-烯-3-醇(3.07g)中，在氮气气氛中、在冰浴中冷却该混合物。然后加入氢化钠(60％699mg)，然后搅拌10分钟。加入碘甲烷(1.8mL，比重：2.28g/cm3)，然后搅拌1小时50分钟。然后将该混合物温至室温，再搅拌1小时30分钟。再加入氢化钠(60％，300mg)和碘甲烷(0.9mL，比重：2.28g/cm3)，然后搅拌2小时30分钟。然后缓慢加入水和饱和氯化铵溶液，然后搅拌片刻。用乙酸乙酯萃取后，依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.98g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19-1.23(m，6H)，1.56-1.63(m，2H)，1.70-1.84(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，3.31-3.37(m，4H)，3.46-3.56(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，4.66(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，4.94-5.06(m，2H)，5.76-5.88(m，1H)
(3)3-甲氧基庚-6-烯醛肟的合成
将80％甲酸溶液(30mL)加入到制备例57-(2)中得到的7，7-二乙氧基-5-甲氧基庚-1-烯(2.98g)中，将该混合物在室温搅拌10分钟。再加入75％乙醇溶液(64mL)后，加入乙酸钠(3.75g)和羟基胺盐酸盐(1.92g)，然后再搅拌1小时20分钟。减压浓缩溶剂至约40mL，然后用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠溶液(3次)、水和盐水洗涤得到的有机层。用无水硫酸镁干 燥得到的有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.95g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51-1.74(m，2H)，2.08-2.16(m，2H)，2.35-2.68(m，2H)，3.36(s，3H)，3.38-3.46(m，1H)，4.96-5.08(m，2H)，5.76-5.86(m，1H)，6.84-6.86和7.47-7.49(m，总1H)，7.56和7.97(br，总1H)
(4)(±)-(3aR ＊ ，6S ＊ )-6-甲氧基-3，3a，4，5，6，7-六氢苯并[c]异噁唑的合成
将次氯酸钠溶液(5％，18.5mL)加入到制备例57-(3)中得到的3-甲氧基庚-6-烯醛肟(1.95g)在二氯甲烷中的溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时10分钟。用硫代硫酸钠分解过量的次氯酸钠，然后用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥得到的有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物(796mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(ddt，J＝2.0，3.6，14.0，1H)，1.68-1.79(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.20(ddd，J＝1.6，7.6，11.2Hz，1H)，3.04(td，J＝2.4，14.8Hz，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.32(s，3H)，3.78(t，J＝2.4Hz，1H)，3.79(dd，J＝8.0，11.2Hz，1H)，4.53(dd，J＝7.6，10.0Hz，1H)
(5)(±)-(3aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-6-甲氧基八氢苯并[c]异噁唑的合成
在氮气气氛中将THF(3mL)和甲苯(20mL)加入到2-溴氟苯(1.23mL，比重：1.614g/cm3中，将该混合物冷却至-78℃。缓慢加入正-丁基锂的己烷溶液(3.9mL，2.63M)，使得内部温度维持在-60℃或以下。添加完成后，将该混合物搅拌10分钟。缓慢加入三氟化硼-***复合物(1.29mL)后，缓慢加入制备例57-(4)中得到的(±)-(3aR＊，6S＊)-6-甲氧基-3，3a，4，5，6，7-六氢苯并[c]异噁唑(796mg)在甲苯(10mL)中的溶液，使得内部温度维持在-60℃或以下。添加完成后，将该混合物搅拌1小时50分钟。加入饱和氯化铵溶液，然后温至室温。加入乙酸乙酯和水，然后再搅拌。分离水层，然后依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有 机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物(711mg)。
ESI-MS；m/z 252[M+H]
(6)(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S ＊ ，2R ＊ ，5S ＊ )-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基-5-甲氧基环己基]硫脲的合成
将制备例57-(5)中得到的(±)-(3aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-(2-氟苯基)-6-甲氧基八氢苯并[c]异噁唑(872mg)溶于乙酸(20mL)。然后加入锌粉(2.27g)，将该混合物在室温搅拌14小时10分钟。通过经C盐过滤除去固体，用乙酸乙酯洗涤C盐。减压浓缩得到的滤液。将残余物溶于乙酸乙酯。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，然后剧烈搅拌。分离有机层，然后再用乙酸乙酯将水层萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液。将得到的固体溶于二氯甲烷(7mL)。然后加入异硫氰酸苯甲酰基酯(524μL，比重：1.21g/cm3)，将该混合物在室温搅拌16小时和30分钟。减压浓缩该反应溶液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(453mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.67-1.76(m，2H)，2.05(br，3H)，2.26(br，2H)，2.63(br，1H)，3.39(s，3H)，3.57(br，1H)，3.67(br，1H)，3.78(br，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.13(s，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.87-7.88(m，2H)，8.83(s，1H)，11.60(s，1H)
(7)(±)-N-[(4aR ＊ ，7S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
根据制备例18-(5)的方法将二氯甲烷(20mL)和吡啶(264μL，比重：0.978g/cm3)加入到制备例57-(6)中得到的(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S＊，2R＊，5S＊)-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基-5-甲氧基环己基]硫脲(453mg)中。将该混合物在氮气气氛中冷却至-78℃，搅拌15分钟。向该反应溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(358μL，比重：1.72g/cm3)。添加完成后，将该混合物搅拌15分钟，然后再搅拌1小时，同时温至0℃。添加乙酸乙酯后，加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机 层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去固体。减压浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(268mg)。
ESI-MS；m/z 399[M+H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.52(m，1H)，1.72(tt，J＝3.2，13.6Hz，1H)，2.18-2.30(m，3H)，2.43(dd，J＝3.6，15.2Hz，1H)，2.61(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.90(dd，J ＝4.0，12.8Hz，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.35(s，3H)，3.63(t，J＝2.8Hz，1H)，7.07(ddd，J ＝1.2，8.0，12.8Hz，1H)，7.15(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.45-7.49(m，1H)，8.26(dd，J＝1.6，8.4Hz，2H)
(8)(±)-(4aR ＊ ，7S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将制备例57-(7)中得到的(±)-N-[(4aR＊，7S＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(268mg)溶于甲醇(8mL)。然后加入DBU(202μL，比重：1.018g/cm3)，将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌4小时15分钟。然后将该反应溶液在64℃搅拌13小时30分钟。然后将反应溶液在回流加热的同时搅拌9小时30分钟。将该反应溶液放置冷却至室温，然后减压浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(150mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.40(m，1H)，1.66-1.73(m，1H)，2.05-2.19(m，3H)，2.35-2.39(m，1H)，2.58-2.60(m，1H)，2.72-2.75(m，1H)，2.81-2.90(m，1H)，3.34(s，3H)，3.61(br，1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.38(br，1H)
(9)(±)-[(4aR ＊ ，7S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将TFA(1mL)和浓硫酸(0.5mL)加入到制备例57-(8)中得到的(±)-(4aR＊，7S＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(150mg)中。在冰浴中充分冷却该混合物，然后缓慢加入发烟硝酸(27.3μL)。添加完成后，将该混合物搅拌15分钟。用二氯甲烷 稀释该反应溶液，然后缓慢倾入碎冰。加入5N氢氧化钠溶液，直到该反应溶液呈碱性，然后用二氯甲烷萃取3次。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液。然后在室温将THF(2.5mL)、水(2.5mL)和二碳酸二叔丁酯(170mg)加入到残余物中，将该混合物在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，然后分离水层。依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(138mg)。
ESI-MS；m/z 440[M+H]
(10)(±)-[(4aR ＊ ，7S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将乙醇(5mL)、饱和氯化铵溶液(0.5mL)和铁粉(175mg)加入到制备例57-(9)中得到的(±)-[(4aR＊，7S＊，8aS＊)-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(138mg)中，将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌30分钟。将该反应溶液冷却至室温，然后通过经C盐过滤除去固体。减压浓缩滤液。然后将残余物混悬于二氯甲烷，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(98mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.49(m，1H)，1.53(s，9H)，1.66-1.70(m，1H)，2.06-2.10(m，1H)，2.14-2.19(m，2H)，2.38(dd，J＝3.6，15.2Hz，1H)，2.49-2.54(m，1H)，2.84-2.90(m，2H)，3.31(s，3H)，3.58-3.60(m，1H)，3.66(br，2H)，6.52-6.56(m，1H)，6.62(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4，12.4Hz，1H)
(11)(-)-[(4aR ＊ ，7S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例57-(10)中得到的(±)-[(4aR＊，7S＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝85∶15，流速：20mL/min，一个 循环装载约10mg的0.5mL乙醇中的溶液)。收集具有18.1-21.2分钟保留时间的成分，得到标题化合物(41mg，＞99％ee，旋光度(-))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.46(m，1H)，1.53(s，9H)，1.67-1.70(m，1H)，2.06-2.18(m，3H)，2.36-2.39(m，1H)，2.50-2.53(m，1H)，2.86-2.89(m，2H)，3.31(s，3H)，3.58(br，1H)，3.67(br，2H)，6.53-6.55(m，1H)，6.60-6.62(m，1H)，6.81-6.86(m，1H)
制备例58
(-)-[(4aR
＊
，7R
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式80]
(1)[1-(2，2-二乙氧基乙基)戊-4-烯氧基甲基]苯的合成
将DMF(40mL)和苄基溴(2.4mL，比重：1.44g/cm3)加入到制备例57-(1)中得到的1，1-二乙氧基庚-6-烯-3-醇(3.71g)中，在冰浴中、在氮气气氛中冷却该混合物。然后加入氢化钠(60％，883mg)，然后搅拌60分钟。再加入苄基溴(1.09mL)，然后搅拌1小时。再加入氢化钠(60％，116mg)，将该混合物搅拌1小时50分钟，同时逐步温至室温。再加入碘化四丁铵(680 mg)，然后搅拌1小时10分钟。缓慢加入水和饱和氯化铵溶液。搅拌片刻后，分离水层。依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物(4.06g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19(dt，J＝4.4，7.2Hz，6H)，1.63-1.70(m，2H)，1.76-1．93(m，2H)，2.11-2．17(m，2H)，3.39-3.54(m，2H)，3.56-3.69(m，3H)，4.46-4.56(m，2H)，4.68(dd，J＝4.0，7.2Hz，1H)，4.95-4.97(m，1H)，4.99-5.05(m，1H)，5.82(tdd，J＝6.8，10.0，16.8Hz，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.32-7.36(m，4H)
(2)3-苄氧基庚-6-烯醛肟的合成
根据制备例57-(3)的方法，由制备例58-(1)中得到的[1-(2，2-二乙氧基乙基)-戊-4-烯氧基甲基]苯(3.71g)，得到标题化合物(3.53g)，但不通过硅胶柱色谱法纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.81(m，2H)，2.11-2.23(m，2H)，2.42-2.51(m，1H)，2.65-2.68(m，1H)，3.64(td，J＝6.0，18.4Hz，1H)，4.50-4.58(m，2H)，4.95-5.04(m，2H)，5.73-5.85(m，1H)，6.86-6.89和7.48-7.51(m，总1H)，7.17和7.53(br，总1H)，7.29(br，1H)，7.34(s，4H)
(3)6-苄氧基-3，3a，4，5，6，7-六氢苯并[c]异噁唑的合成
根据制备例57-(4)的方法，由制备例58-(2)中得到的3-苄氧基庚-6-烯醛肟(3.53g)，得到标题化合物(2.91g)。
ES-MS；m/z 232[M+H]
(4)(±)-(3aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-6-苄氧基-7a-(2-氟苯基)八氢苯并[c]异噁唑的合成
根据制备例57-(5)的方法，由制备例58-(3)中得到的6-苄氧基-3，3a，4，5，6，7-六氢苯并[c]异噁唑(2.91g)，得到标题化合物(1.69g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.38-1.49(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.98-2.05(m，1H)，2.12-2.17(m，1H)，2.22-2.35(m，2H)，2.90-2.96(m， 1H)，3.50-3.58(m，2H)，3.67(d，J＝6.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，5.77(br，1H)，7.03(ddd，J＝1.6，8.0，12.4Hz，1H)，7.13(dt，J ＝1.2，7.6Hz，1H)，7.22-7.35(m，6H)，7.82(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H)
(5)(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S ＊ ，2R ＊ ，5R ＊ )-5-苄氧基-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基环己基]硫脲的合成
根据制备例57-(6)的方法，由制备例58-(4)中制备的(±)-(3aR＊，6R＊，7aS＊)-6-苄氧基-7a-(2-氟苯基)八氢苯并[c]异噁唑(1.69g)，得到标题化合物(2.26g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.76(m，1H)，1.83-1.87(m，1H)，2.14-2.25(m，3H)，2.42-2.45(m，2H)，3.66(br，2H)，3.84(br，1H)，4.49-4.64(m，2H)，6.94-7.14(m，5H)，7.22-7.28(m，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.40-7.49(m，3H)，7.55-7.60(m，3H)，8.57(br，1H)，11.57(br，1H)
(6)(±)-N-[(4aR ＊ ，7R ＊ ，8aS ＊ )-7-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
根据制备例57-(7)的方法，由制备例58-(5)中得到的(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S＊，2R＊，5R＊)-5-苄氧基-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基环己基]硫脲(2.26g)，得到标题化合物(1.81g)。
ESI-MS；m/z 475[M+H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.69(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.97-2.10(m，1H)，2.27-2.32(m，2H)，2.41-2.47(m，1H)，2.62(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.90-3.00(m，2H)，3.78-3.86(m，1H)，4.58(s，2H)，7.07-7.13(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.30-7.36(m，6H)，7.42-7.46(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)8.24-8.27(m，2H)
(7)(±)-(4aR ＊ ，7R ＊ ，8aS ＊ )-7-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将制备例58-(6)中得到的(±)-N-[(4aR＊，7R＊，8aS＊)-7-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(1.81g)溶于甲醇(60mL)。然后加入DBU(1.14mL，比重：1.018g/cm3)，将该混合物在回 流状态下加热的同时搅拌3小时。然后将该反应溶液在64℃搅拌14小时。将该反应溶液放置冷却至室温，然后减压浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.20g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53-1.63(m，2H)，1.76-1.88(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)，2.26-2.30(m，2H)，2.58(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，2.68-2.74(m，1H)，2.85(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.63-3.71(m，1H)，4.42(br，2H)，4.52-4.59(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.10(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.29-7.34(m，4H)
(8)(±)-[(4aR ＊ ，7R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-7-羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例58-(7)中得到的(±)-(4aR＊，7R＊，8aS＊)-7-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(1.2g)在浓盐酸(120mL)搅拌，同时回流加热3小时10分钟。将该反应溶液冷却至室温，减压浓缩溶剂。然后将1N氢氧化钠溶液(16.2mL)、THF(16mL)和二碳酸二叔丁酯(1.06g)加入到残余物中，在室温搅拌该混合物。1小时30分钟后，再加入二碳酸二叔丁酯(15g)，然后搅拌12小时30分钟。将乙酸乙酯和水加入到该反应溶液中，然后再搅拌。然后分离水层。依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.31g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.55-1.65(m，1H)，1.71-1.76(m，1H)，1.96-2.20(m，3H)，2.32-2.38(m，1H)，2.52-2.54(m，1H)，2.79-2.87(m，2H)，3.95-4.00(m，1H)，7.08(ddd，J＝1.2，8.0，12.8Hz，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)
(9)(±)-[(4aR ＊ ，7R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-7-羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]-(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例58-(8)中得到的(±)-[(4aR＊，7R＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-7-羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)溶 于DMF(10mL)，在氮气气氛中、在冰浴中冷却该混合物。向其中加入对-甲氧基苄基氯(161μL，比重：1.154g/cm3)和碳酸钾(247mg)，然后搅拌1小时。然后将该反应溶液温至室温，搅拌19小时。将乙酸乙酯和水加入到该反应溶液中，然后再搅拌。然后分离水层。依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(541mg)。
ESI-MS；m/z 501[M+H]
(10)(±)-[(4aR ＊ ，7R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]-(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例58-(9)中得到的(±)-[(4aR＊，7R＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-7-羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]-(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(541mg)溶于DMF(5mL)。加入碘甲烷(113μL，比重：2.28g/cm3)，然后在氮气气氛中、在冰浴中冷却该混合物。加入氢化钠(60％，55mg)，然后搅拌1小时45分钟。然后加入碘甲烷(113μL，比重：2.28g/cm3)和氢化钠(60％，55mg)，将该混合物温至室温，搅拌1小时45分钟。然后再加入碘甲烷(113μL，比重：2.28g/cm3)，然后搅拌13小时。将乙酸乙酯和水加入到该反应溶液中，然后再搅拌。然后分离水层。依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(409mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32-1.42(m，1H)1.47-1.52(m，2H)，1.53(s，9H)，1.95-1.99(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，2.47(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，2.59-2.64(m，1H)，2.77(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，2.96-3.04(m，1H)，3.26(s，3H)，3.80(s，3H)，4.92-5.04(m，2H)，6.85-6.88(m，2H)，6.96-7.05(m，3H)，7.18-7.23(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)
(11)(±)-[(4aR ＊ ，7R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(9)的方法、使用82.1μL发烟硝酸(比重：1.52g/cm3，相对于原料2.6当量)由制备例58-(10)中得到的(±)-[(4aR＊，7R＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]-(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(409mg)，得到标题化合物(283mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.38-1.52(m，2H)，1.54(s，9H)，1.70-1.74(m，1H)，1.89-1.92(m，1H)，2.08-2.24(m，3H)，2.56-2.60(m，1H)，2.74-2.81(m，2H)，3.35-3.39(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，8.12-8.21(m，2H)
(12)(±)-[(4aR ＊ ，7R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(10)的方法，由制备例58-(11)中得到的(±)-[(4aR＊，7R＊，8aS＊)-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(283mg)，得到标题化合物(221mg)，其中通过NH-硅胶柱色谱法纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.49(m，1H)，1.53(s，9H)，1.70-1.77(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.09-2.12(m，1H)，2.23-2.29(m，2H)，2.52(dd，J＝2.4，12.8Hz，1H)，2.81-2.91(m，2H)，3.36(s，3H)，3.42-3.47(m，1H)，3.65(br，2H)，6.49-6.57(m，2H)，6.83-6.88(m，1H)
(13)(-)-[(4aR ＊ ，7R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例58-(12)中得到的(±)-[(4aR＊，7R＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(221mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝70∶30，流速：10mL/min，一个循环装载约35mg的1mL乙醇中的溶液)。收集具有17.8-23.7分钟保留时间的成分，得到标题化合物(93mg，＞99％ee，旋光度(-))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.46-1.49(m，1H)，1.54(s，9H)，1.71-1.75(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.09-2.12(m，1H)，2.23-2.29(m， 2H)，2.50-2.53(m，1H)，2.81-2.91(m，2H)，3.36(s，3H)，3.44-3.49(m，1H)，3.65(br，2H)，6.49-6.52(m，1H)，6.53-6.57(m，1H)，6.83-6.88(m，1H)
制备例59
(±)-N-[(4aR
＊
，6S
＊
，8aS
＊
)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺和(±)-N-[(4aR
＊
，6R
＊
，8aS
＊
)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
[式81]
(1)7，7-二甲氧基庚-1-烯-4-醇的合成
将4，4-二甲氧基丁醛(Org.Biomol.Chem.4(2006)2158)(5.47g)溶于THF(55mL)，在氮气气氛中、在冰浴中冷却该溶液。然后缓慢加入氯化烯丙基镁的THF的溶液(62.1mL，1M)。添加完成后，将该混合物搅拌3小时。缓慢加入水后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液，然后再搅拌。分离水层，然后依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(5.55g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.44-1.62(m，2H)，1.67-1.86(m，2H)，2.09(d，J＝3.6，1H)，2.14-2.23(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，3.34(s，6H)，3.63-3.69(m，1H)，4.38-4.41(m，1H)，5.11(d，J＝1.2Hz，1H)，5.13-5.16(m，1H)，5.78-5.89(m，1H)
(2)4，7，7-三甲氧基庚-1-烯的合成
将制备例59-(1)中得到的7，7-二甲氧基庚-1-烯-4-醇(6.16g)溶于1-甲基 -2-吡咯烷酮(60mL)，在氮气气氛中、在冰浴中冷却该溶液。然后加入氢化钠(60％，2.12g)，然后搅拌10分钟。再加入碘甲烷(6.61g，2.28g/cm3)，将该混合物再搅拌2小时10分钟。缓慢加入水后，加入乙酸乙酯，然后再搅拌。分离水层，然后依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(5.83g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47-1.76(m，4H)，2.20-2.33(m，2H)，3.20-3.26(m，1H)，3.32(s，6H)，3.34(s，3H)，4.36(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05-5.10(m，2H)，5.76-5.86(m，1H)
(3)4-甲氧基庚-6-烯醛肟的合成
根据制备例57-(3)的方法，由制备例59-(2)中得到的4，7，7-三甲氧基庚-1-烯(5.83g)，得到标题化合物(4.61g)，但不通过硅胶柱色谱法纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.73(m，2H)，2.21-2.36(m，3H)，2.46(dt，J＝5.6，8.0Hz，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.36(d，J＝3.6Hz，3H)，5.06-5.13(m，2H)，5.70-5.86(m，1H)，6.74-6.77和7.43-7.46(m，总1H)，7.44和7.82(br，总1H)
(4)5-甲氧基-3，3a，4，5，6，7-六氢苯并[c]异噁唑的合成
根据制备例57-(4)的方法，由制备例59-(3)中得到的4-甲氧基庚-6-烯醛肟(4.61g)，得到标题化合物(3.95g)。
ESI-MS；m/z 156[M+H]
(5)(±)-(3aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(2-氟苯基)-5-甲氧基八氢苯并[c]异噁唑的合成
根据制备例57-(5)的方法，由制备例59-(4)中得到的5-甲氧基-3，3a，4，5，6，7-六氢苯并[c]异噁唑(3.95g)，得到标题化合物(5.60g)。
ESI-MS；m/z 252[M+H]
(6)(±)-[(1R ＊ ，2S ＊ )-2-氨基-2-(2-氟苯基)-5-甲氧基环己基]甲醇的合成
将制备例59-(5)中得到的(±)-(3aR＊，7aS＊)-7a-(2-氟苯基)-5-甲氧基八氢苯并[c]异噁唑(5.60g)溶于乙酸(128mL)。然后加入锌粉(14.1g)，将该混合物在室温搅拌8小时。通过经C盐过滤除去固体，然后用乙酸乙酯洗涤C 盐。减压浓缩得到的滤液。将残余物溶于乙酸乙酯。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，然后剧烈搅拌。分离有机层，然后用乙酸乙酯将水层萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液，得到标题化合物(5.49g)。
ESI-MS；m/z 254[M+H]
(7)(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S ＊ ，2R ＊ )-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基-4-甲氧基环己基]硫脲的合成
将制备例59-(6)中得到的(±)-[(1R＊，2S＊)-2-氨基-2-(2-氟苯基)-5-甲氧基环己基]甲醇(5.49g)溶于二氯甲烷(22mL)。然后加入异硫氰酸苯甲酰基酯(3.04mL，比重：1.21g/cm3)，将该混合物在室温搅拌16小时30分钟。减压浓缩该反应溶液，然通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(7.16g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51-1.70(m，3H)，1.84-2.19(m，2H)，2.27-2.30(m，1H)，2.57(br，1H)，3.39-3.42(m，3H)，3.56(br，2H)，3.67(br，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.43-7.63(m，5H)，7.88(s，2H)，8.90(br，1H)，11.53(br，1H)
(8)(+)-N-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺和(±)-N-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-6-甲氢基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
根据制备例57-(7)的方法，由制备例59-(7)中得到的(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S＊，2R＊)-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基-4-甲氧基环己基]硫脲(7.16g)，得到标题化合物(±)-N-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(3.11g)和
(±)-N-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(1.65g)。
(±)-N-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺
ESI-MS；m/z 399[M+H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1-64(d，J＝14.8Hz，1H)， 1.77-1.85(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，1.99-2.08(m，2H)，2.54(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.75(dt，J＝4.0，13.6Hz，1H)，2.97(dd，J ＝4.0，12.8Hz，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.40(s，3H)，3.68(t，J＝2.4Hz，1H)，7.09(ddd，J＝1.2，8.0，12.4Hz，1H)，7.14(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，8.24-8.27(m，2H)
(±)-N-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺
ESI-MS；m/z 399[M+H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.63-1.74(m，1H)，1.89-1.95(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)，2.46(dt，J＝3.6，14.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.93(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，2.98-3.04(m，1H)，3.40(s，3H)，3.47-3.54(m，1H)，7.09(ddd，J＝1.2，8.0，12.8Hz，1H)，7.16(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，8.22-8.25(m，2H)
制备例60
(-)-[(4aR
＊
，6S
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式82]
(1)(±)-(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将制备例59-(8)中得到的(±)-N-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧 基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(3.11g)溶于甲醇(100mL)。然后加入DBU(2.34mL，比重：1.018g/cm3)，将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌2小时15分钟。然后将该反应溶液在64℃搅拌13小时30分钟。将该反应溶液放置冷却至室温，然后减压浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.96g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(td，J＝3.6，13.2Hz，1H)，1.66-1.75(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.49(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，2.61(dt，J＝4.0，13.2Hz，1H)，2.90(dd，J ＝4.4，12.0Hz，1H)，3.09(qd，J＝3.6，12.4Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.60(t，J＝2.8Hz，1H)，7.02(ddd，J＝1.6，8.0，12.8Hz，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)
(2)(±)-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(9)的方法，由制备例60-(1)中获得的
(±)-(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(1g)，得到标题化合物(1.37g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.55(m，1H)，1.54(s，9H)，1.66-1.73(m，1H)，1.85-2.00(m，3H)，2.49-2.61(m，2H)，2.83-2.87(m，1H)，3.21-3.25(m，1H)，3.39(s，3H)，3.66(br，1H)，7.21-7.25(m，1H)，8.19-8.21(m，2H)
(3)(±)-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(10)的方法，由制备例60-(2)中获得的
(±)-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.56g)，得到标题化合物(1.21g)。
ESI-MS；m/z 410[M+H]
(4)(-)-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例60-(3)中得到的(±)-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝70∶30，流速：10mL/min，一个循环装载约50mg在2mL乙醇中的溶液)。收集具有15.7-20.5分钟保留时间的成分，得到标题化合物(502mg，＞99％ee，旋光度(-))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.48-1.54(m，2H)，1.53(s，9H)，1.66-1.75(m，1H)，1.82-1.88(m，1H)，1.91-2.00(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，2.66-2.74(m，1H)，2.94(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.19-3.25(m，1H)，3.38(s，3H)，3.64-3.65(m，2H)，6.52-6.57(m，2H)，6.83-6.88(m，1H)
制备例61
(-)-[(4aR
＊
，6R
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式83]
(1)(±)-(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将制备例59-(8)中的(±)-N-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(1.65g)溶于甲醇(60mL)。然后加入DBU(1.24mL，比重：1.018g/cm3)，将该混合物在回流状 态下加热的同时搅拌13小时30分钟。将该反应溶液放置冷却至室温，然后减压浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.16g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52-1.74(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.94-2.01(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.56(dd，J ＝2.8，12.0Hz，1H)，2.71-2.77(m，1H)，2.87(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.36-3.49(m，4H)，4.46(br，2H)，7.01(ddd，J＝1.2，8.0，12.8Hz，1H)，7.10(ddd，J＝1.2，7.2，7.6Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)
(2)(±)-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(9)的方法，由制备例61-(1)中得到的(±)-(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(1.16g)，得到标题化合物(1.27g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.46-1.55(m，1H)，1.54(s，9H)，1.77-1.87(m，2H)，1.99-2.08(m，2H)，2.21-2.27(m，1H)，2.54-2.58(m，1H)，2.76-2.80(m，1H)，2.86-2.90(m，1H)，3.39-3.49(m，4H)，7.20-7.28(m，1H)，8.18-8.21(m，2H)
(3)(±)-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氧-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(10)的方法，由制备例61-(2)中得到的(±)-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.27g)，得到标题化合物(838mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.46-1.54(m，1H)，1.53(s，9H)，1.77-1.86(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.41(dt，J＝4.0，6.4Hz，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.87-2.93(m，2H)，3.38-3.49(m，4H)，3.65(br，2H)6.53-6.57(m，2H)，6.82-6.87(m，1H)
HPLC(Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTMAD-H，2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝70∶30，流速：1mL/min)： 3.1分钟(旋光度(+))，4.3分钟(旋光度(-))
(4)(-)-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例58-(12)中得到的(±)-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(838mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝50∶50，流速：10mL/min，一个循环装载约16mg的2mL乙醇中的溶液)。收集两种主要成分中具有较长保留时间的成分，得到标题化合物(335mg，＞99％ee，旋光度(-))。
HPLC(Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTMAD-H，2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝70∶30，流速：1mL/min)：4.3分钟
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.44-1.54(m，1H)，1.53(s，9H)，1.80-1.86(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.37-2.45(m，1H)，2.48-2.51(m，1H)，2.87-2.92(m，2H)，3.41(s，3H)，3.45-3.49(m，1H)，3.65(br，2H)，6.53-6.55(m，2H)，6.82-6.87(m，1H)
制备例62
(±)-(3aR
＊
，5S
＊
，7aS
＊
)-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑和(±)-(3aR
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑的合成
[式84]
(1)[1-(3，3-二甲氧基丙基)-丁-3-烯氧基甲基]苯的合成
将制备例59-(1)中得到的7，7-二甲氧基庚-1-烯-4-醇(5.47g)溶于1-甲基 -2-吡咯烷酮(35mL)。加入苄基溴(3.12mL，比重：1.44g/cm3)，在氮气气氛中、在冰浴中充分冷却该混合物。加入氢化钠(60％，2.12g)，然后搅拌1小时30分钟。缓慢加入水和饱和氯化铵，然后加入乙酸乙酯，然后再搅拌。分离水层，然后依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(4.14g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55-1.68(m，3H)，1.73-1.81(m，1H)，2.27-2.41(m，2H)，3.30(d，J＝2.0Hz，6H)，3.44-3.50(m，1H)，4.33-4.37(m，1H)，4.47-4.59(m，2H)，5.05-5.12(m，2H)，5.79-5.90(m，1H)，7.28-7.34(m，5H)
(2)4-苄氧基庚-6-烯醛肟的合成
根据制备例57-(3)的方法，由制备例62-(1)中得到的[1-(3，3--二甲氧基丙基)-丁-3-烯氧基甲基]苯(7.78g)，得到标题化合物(6.42g)，但不通过硅胶柱色谱法纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.75(m，2H)，2.22-2.43(m，3H)，2.46-2.51(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，4.46-4.50(m，1H)，4.58-4.61(m，1H)，5.06-5.14(m，2H)，5.78-5.89(m，1H)，6.71-6.74和7.41-7.44(m，总1H)，7.16和7.53(br，总1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.34-7.35(m，4H)
(3)5-苄氧基-3，3a，4，5，6，7-六氢-苯并[c]异噁唑的合成
根据制备例57-(4)的方法，由制备例62-(2)中得到的4-苄氧基庚-6-烯醛肟(6.42g)，得到标题化合物(5.66g)。
ESI-MS；m/z 232[M+H]
(4)(±)-(3aR ＊ ，5S ＊ ，7aS ＊ )-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑和(±)-(3aR ＊ ，5R ＊ ，7aS ＊ )-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑的合成
根据制备例57-(5)的方法，由制备例62-(3)中得到的5-苄氧基-3，3a，4，5，6，7-六氢-苯并[c]异噁唑(5.66g)，得到标题化合物(±)-(3aR＊，5S＊，7aS＊)-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑(5.04g)和(±)-(3aR＊，5R＊，7aS＊)-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑(2.49g)。 (±)-(3aR＊，5S＊，7aS＊)-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.63(br，2H)，1.76-1.80(m，1H)，1.87(br，1H)，2.10-2.15(m，1H)，2.58-2.64(m，1H)，3.21(br，1H)，3.66(br，2H)，3.81(br，1H)，4.56-4.63(m，2H)，5.95(br，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.35-7.43(m，4H)，7.82(br，1H)
(±)-(3aR＊，5R＊，7aS＊)-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.54(m，2H)，1.99-2.05(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，2.18-2.25(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.99-3.05(m，1H)，3.53-3.56(m，1H)，3.64-3.74(m，2H)，4.61(d，J＝1.6Hz，2H)，6.00(br，1H)，7.01(ddd，J＝1.2，8.4，12.4Hz，1H)，7.13(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.36-7.37(m，4H)，7.87(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H)
制备例63
(-)-[(4aR
＊
，6R
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式85]
(1)(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S ＊ ，2R ＊ ，4S ＊ )-4-苄氧基-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基环己基]硫脲的合成
根据制备例57-(6)的方法，由制备例62-(4)中得到的
(±)-(3aR＊，5S＊，7aS＊)-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑(5.04g)，得到标题化合物(6.24g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.80(m，3H)，1.99-2.02(m，1H)，2.13-2.19(m，3H)，3.54-3.73(m，3H)，3.90(s，1H)，4.54-4.65(m，2H)，7.00-7.08(m，1H)，7.16(br，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.35-7.41(m，4H)，7.44-7.47(m，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，7.88(d，J＝3.6Hz，2H)，8.88(br，1H)，11.52(br，1H)
(2)(±)-N-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-6-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
根据制备例57-(7)的方法，由制备例63-(1)中得到的(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S＊，2R＊，4S＊)-4-苄氧基-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基环己基]硫脲(6.24g)，得到标题化合物(4.57g)。
ESI-MS；m/z 475[M+H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.68(d，J＝14.4Hz，1H)，1.81-1.89(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，2.03-2.10(m，2H)，2.52(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，2.85-2.93(m，1H)，2.97(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.92(s，1H)，4.54-4.66(m，2H)，7.09-7.17(m，2H)，7.28-7.45(m，9H)，7.48-7.52(m，1H)，8.24-8.27(m，2H)，12.32(br，1H)
(3)(±)-(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-6-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例61-(1)的方法，由制备例63-(2)中得到的
(±)-N-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-6-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(4.58g)，得到标题化合物(3.96g，来自 1H-NMR的纯度：约90％)。
ESI-MS；m/z 371[M+H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54-1.72(m，1H)，1.74-1.83(m，2H)，1.84-1.88(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.48(dd，J＝2.8，12.0Hz， 1H)，2.76(dt，J＝3.6，13.2Hz，1H)，2.87-2.91(m，1H)，3.18-3.24(m，1H)，3.84(t，J＝2.8Hz，1H)，4.54(br，2H)，4.51-4.66(m，2H)，7.04(ddd，J＝1.2，8.0，12.4Hz，1H)，7.09(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.43-7.45(m，2H)
(4)(±)-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-6-羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例58-(8)的方法，由制备例63-(3)中得到的
(±)-(4aR＊，6S＊，8aS＊)-6-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(3.96g，来自1H-NMR的纯度：约90％)得到标题化合物(3.58g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54-1.68(m，1H)，1.71-1.79(m，2H)，1.87-1.96(m，1H)，2.07-2.15(m，1H)，2.45(dd，J＝2.8，10.0Hz，1H)，2.82-2.91(m，2H)，3.31-3.45(m，2H)，4.29-4.33(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)
(5)(±)-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-6-氟-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例63-(4)中得到的(±)-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g)溶于THF。然后在室温依次加入全氟丁磺酰氟(1.36mL，比重：1.682g/cm3)、三乙胺-三氢氟酸复合物(1.23mL，比重：0.989g/cm3)和三乙胺(3.15mL，比重：0.73g/cm3)。添加完成后，将该混合物搅拌16小时。将该混合物加热至50℃，再搅拌24小时。向该混合物中依次再加入全氟丁磺酰氟(0.68mL)、三乙胺-三氢氟酸复合物(0.62mL)和三乙胺(1.58mL)，然后在回流加热下再搅拌8小时。将该反应溶液冷却至室温，减压浓缩。然后通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(106mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.84-1.89(m，2H)，2.06-2.13(m，3H)，2.39-2.47(m，1H)，2.52(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，4.69-4.90(m，1H)，7.04-7.11(m， 1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)
(6)(±)-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-6-氟-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(9)的方法、使用发烟硝酸(87.1μL，相对于原料2当量)由制备例63-(5)中得到的(±)-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-6-氟-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(402mg)，得到标题化合物(406mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(s，9H)，1.80-1.88(m，2H)，2.06(br，3H)，2.18-2.27(m，1H)，2.56(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，2.87(br，1H)，4.66-4.86(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，8.14-8.22(m，2H)
(7)(±)-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(10)的方法，由制备例63-(6)中得到的
(±)-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-6-氟-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(406mg)，得到标题化合物(330mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，1.80-1.88(m，2H)，2.04-2.11(m，3H)，2.38-2.47(m，1H)，2.48-2.53(m，1H)，2.89-2.95(m，2H)，3.65(s，2H)，4.68-4.88(m，1H)，6.51-6.57(m，2H)，6.83-6.88(m，1H)
HPLC(CHIRALPAKTM AD-H，由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝80∶20，流速：1mL/min)：4.4分钟(旋光度(+))，6.8分钟(旋光度(-))
(8)(-)-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例58-(12)中得到的(±)-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(330 mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝50∶50，流速：10mL/min，一个循环装载约40mg的1mL乙醇中的溶液)。在两种主要成分中收集具有12.2-15.5分钟保留时间的成分，得到标题化合物(155mg，＞99％ee，旋光度(-))。
HPLC(Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTMAD-H，2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝80∶20，流速：1mL/min)：7.0分钟
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，1.80-1.88(m，2H)，2.04-2.12(m，3H)，2.38-2.46(m，1H)，2.48-2.53(m，1H)，2.89-2.94(m，2H)，3.66(br，2H)，4.68-4.88(m，1H)，6.51-6.57(m，2H)，6.83-6.88(m，1H)
制备例64
(-)-[(4aR
＊
，6S
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式86]
(1)(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S ＊ ，2R ＊ ，4R ＊ )-4-苄氧基-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基环己基]硫脲的合成
根据制备例57-(6)的方法，由制备例62-(4)中得到的
(±)-(3aR＊，5R＊，7aS＊)-5-苄氧基-7a-(2-氟苯基)-八氢苯并[c]异噁唑(2.48g)， 得到标题化合物(3.13g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.69(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.31-2.34(m，2H)，3.58-3.72(m，3H)，3.85(br，1H)，4.64(s，2H)，7.02-7.08(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.35-7.46(m，5H)，7.51-7.55(m，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.86-7.89(m，2H)，8.89(br，1H)，11.56(br，1H)
(2)(±)-N-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-6-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
根据制备例57-(7)的方法，由制备例64-(1)中得到的(±)-1-苯甲酰基-3-[(1S＊，2R＊，4R＊)-4-苄氧基-1-(2-氟苯基)-2-羟基甲基环己基]硫脲(3.13g)，得到标题化合物(2.03g)。
ESI-MS；m/z 475[M+H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.80(q，J＝12.8Hz，1H)，1.93(d，J＝14.8Hz，1H)，2.01-2.17(m，3H)，2.42-2.49(m，1H)，2.59(d，J＝12.4Hz，1H)，2.93(d，J＝12.8Hz，1H)，3.00(d，J＝10.8，1H)，3.68-3.73(m，1H)，4.62(s，2H)，7.05-7.11(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.29-7.36(m，7H)，7.41-7.45(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，8.24(d，J＝7.2Hz，2H)，12.30(br，1H)
(3)(±)-(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-6-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例58-(7)的方法，由制备例64-(2)中得到的
(±)-N-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-6-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(2.03g)，得到标题化合物(1.50g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.77(m，1H)，1.80-1.86(m，2H)，1.88-1.94(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.53-2.57(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.84-2.88(m，1H)，3.61-3.69(m，1H)，4.43(br，2H)，4.62(d，J＝4.4Hz，2H)，7.00(ddd，J＝1.2，8.0，12.8Hz，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.33-7.39(m， 4H)
(4)(±)-[(4aR ＊ ，6R ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2-氟苯基)-6-羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例58-(8)的方法，由制备例64-(3)中得到的
(±)-(4aR＊，6R＊，8aS＊)-6-苄氧基-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(1.50g)，得到标题化合物(1.59g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.62-1.73(m，1H)，1.80-2.02(m，4H)，2.42-2.54(m，2H)，2.80-2.84(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，3.90-3.98(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)
(5)(±)-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-6-氟-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例64-(4)中得到的(±)-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(2-氟苯基)-6-羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)溶于THF。然后在室温加入全氟丁磺酰氟(0.43mL，比重：1.682g/cm3)、三乙胺-三氢氟酸复合物(0.39mL，比重：0.989g/cm3)和三乙胺(0.99mL，比重：0.73g/cm3)。添加完成后，将该混合物搅拌15小时。减压浓缩该反应溶液，然后通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(351mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.63-1.67(m，1H)，1.76-2.19(m，4H)，2.46-2.49(m，1H)，2.76-2.83(m，1H)，2.88-2.92(m，1H)，3.29-3.32(m，1H)，5.04(d，J＝48.0Hz，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.30-7.32(m，2H)
(6)(±)-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-6-氟-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(9)的方法、通过添加二碳酸二叔丁酯(401mg)、在室温搅拌14小时、然后再添加二碳酸二叔丁酯(200mg)由制备例64-(5)中得到的(±)-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-6-氟-8a-(2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(351mg)，得到标题化合物(266mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，1.65-1.68(m，1H)，1.77-1.91(m，1H)，1.98-2.14(m，3H)，2.54(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.86(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.27(br，1H)，5.03(d，J＝48.4Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，8.18-8.23(m，2H)
(7)(±)-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据制备例57-(10)的方法，由制备例64-(6)中得到的
(±)-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-6-氟-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(266mg)，得到标题化合物(191mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.56-1.68(m，1H)，1.75-1.93(m，1H)，1.99-2.16(m，3H)，2.47(d，J＝13.2Hz，1H)，2.78(t，J＝13.2Hz，1H)，2.98(d，J＝12.0Hz，1H)，3.26-3.28(m，1H)，3.65(br，2H)，5.03(d，J＝48.0Hz，1H)，6.53-6.58(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)
HPLC(用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTMAD-H，丁醇，2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝80∶20，流速1mL/min)：3.3分钟(旋光度(+))，5.9分钟(旋光度(-))
(8)(-)-[(4aR ＊ ，6S ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分制备例58-(12)中得到的(±)-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(191mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝50∶50，流速：10mL/min，一个循环装载溶液约6mg的2mL乙醇中的溶液)。在两种主要成分中收集具有10.9-12.6分钟保留时间的成分，得到标题化合物(72mg，＞99％ee，旋光度(-))。
HPLC(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制备的CHIRALPAKTMAD-H，2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝80∶20，流速：1mL/min)：5.9分钟
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52(s，9H)，1.60-1.68(m，1H)，1.74-1.93(m，1H)，1.98-2.15(m，3H)，2.47(d，J ＝12.8Hz，1H)，2.77(t，J＝13.2Hz，1H)，2.97(d，J＝12.4Hz，1H)，3.26(d，J＝10.0Hz，1H)，3.72(br，2H)，5.02(d，J＝48.0Hz，1H)，6.53-6.58(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)
制备例65
(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)[(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(3-溴苯基)-6-吡嗪-2-基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
[式87]
(1)(±)-N-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
根据制备例18-(9)的方法，由制备例18-(5)中得到的
(±)-N-[(4aR＊，7aS＊)-7a-(3-溴苯基)-6-(2，4-二甲氧基苄基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(14.5g)，得到标题化合物(7.52g)。
ESI-MS；m/z 416[M+H]
(2)(±)-N-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴苯基)-6-吡嗪-2-基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将2-氯吡嗪(2.14mL，比重：1.284g/cm3)加入到制备例65-(1)中得到的(±)-N-[(4aR＊，7aS＊)-7a-(3-溴苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(2g)中，将该混合物加热至90℃，在氮气气氛中搅拌。13小时后，将该反应溶液冷却至室温。加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液，然后用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。 减压浓缩滤液，然后通过NH-硅胶柱色谱法纯化。将甲醇(9.6mL)加入到包含得到的N-芳基化合物的混合物中。然后加入甲醇钠的甲醇溶液(373μL，25％，比重：0.945g/cm3)，将该混合物在回流状态加热的同时搅拌。3小时50分钟后，将该反应溶液冷却至室温。加入氯仿、饱和碳酸氢钠溶液和盐水，然后用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩得到的滤液，然后通过NH-硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(138mg)。
ESI-MS；m/z 390[M+H]
(3)(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴苯基)-6-吡嗪-2-基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
将制备例65-(2)中得到的(±)-N-(4aR＊，7aS＊)-7a-(3-溴苯基)-6-吡嗪-2-基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺(138mg)溶于THF(10mL)。然后加入二碳酸二叔丁酯(232mg)和4-二甲基氨基吡啶(151mg)，将该混合物在室温搅拌。11小时30分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应溶液。然后加入饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(154mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.41(m，18H)，2.88-3.12(m，3H)，3.17-3.21(m，1H)，3.80-3.96(m，3H)，7.40-7.47(m，3H)，7.65-7.66(m，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04-8.05(m，1H)
根据制备例1由2-三氟甲磺酰氧基环己-1-烯甲酸乙酯和相应硼酸合成下列化合物。
制备例66
(±)-[(4aR
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式88]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，1.46-1.73(m，6H)，1.83-1.89(m，1H)，2.28-2.34(m，1H)，2.48(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，2.77-2.81(m，1H)，2.87(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，3.68(s，2H)，6.66(dd，J＝8.0，9.6Hz，1H)，6.78(dd，J ＝10.4，11.6Hz，1H)。
制备例67
(±)-[(4aR
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-氨基-2，6-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式89]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)，1.43-2.05(m，7H)，2.16-2.24(m，1H)，2.54-2.58(m，1H)，2.97-3.01(m，1H)，3.18(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，3.63(s，2H)，6.64-6.73(m，2H)。
制备例68
5-(1-乙氧基-乙烯基)-吡啶-2-甲酸的合成
[式90]
(1)5-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲酸乙酯的合成
将1-乙氧基乙烯基三-正-丁基锡(880μL)和四(三苯膦)钯(125mg)加入到5-溴吡啶-2-甲酸(500mg)在DMF(10mL)中的溶液中。用氮气替代后，将该混合物加热至85℃，搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯加入到该 反应混合物中。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(342mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.47(m，6H)，3.96(q，J＝6.4Hz，2H)。4.40(d，J＝3.4Hz，1H)，4.49(q，J＝6.8Hz，2H)，4.81(d，J＝3.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，8.98(dd，J＝0.8，2.2Hz，1H)。
(2)5-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲酸的合成
将5N氢氧化钠溶液(2mL)加入到5-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲酸乙酯(100mg)在乙醇(5mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌2小时。证实反应完成后，用1N盐酸中和该反应溶液。用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(92mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.44(t，J＝6.8Hz，3H)，3.99(q，J＝6.8Hz，2H)，4.52(d，J＝3.4Hz，1H)，4.96(d，J＝3.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，8.21(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.90(dd，J＝0.8，2.4Hz，1H)。
制备例69
3-甲氧基吡啶-2-甲酸的合成
[式91]
(1)3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯的合成
在冰浴中将氢化钠(60％，253mg)加入到3-羟基吡啶甲酸(440mg)在DMF(4mL)中的溶液中。在室温搅拌30分钟后，加入碘甲烷(393μL)，将该混合物在室温搅拌过夜。将冰加入到该反应混合物中以终止反应。用乙酸乙酯萃取水层，用水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(112mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.85(s，3H)，3.90(s，3H)，7.30(dd， J＝1.2，8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.2，4.4Hz，1H)。
(2)3-甲氧基吡啶-2-甲酸的合成
将5N氢氧化钠溶液(147μL)加入到3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(112mg)在甲醇(2mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发过量的甲醇，用水稀释残余物。用***洗涤水层，然后用5N盐酸使呈弱酸性。用THF-乙酸乙酯混合溶剂萃取水层，然后用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(19mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.95(s，3H)，7.96(dd，J＝4.4，8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(d，J＝4.4Hz，1H)。
制备例70
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-甲酸的合成
[式92]
(1)5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-甲酸叔丁酯的合成
将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(80.7mg)、双(三叔丁膦)钯(0)(9.91mg)和1N磷酸钾溶液(388μL)加入到5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(50mg)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中。用氮气替代后，将该混合物加热至100℃，搅拌8小时。将该反应溶液冷却至室温，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为混合物(81mg)。
NMR 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.65(s，9H)，3.99(s，3H)，7.74(s，1H)，7.82-7.85(m，2H)，8.04(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，8.85(dd，J＝0.8，2.4Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 260[M++H]
(2)5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-甲酸的合成
将TFA(1mL)加入到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-甲酸叔丁酯(81mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到标题化合物的粗产物(170mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.90(s，3H)，8.03(dd，J＝0.8，8.2Hz，1H)，8.09(d，J＝0.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.95(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)。
制备例71
(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)[(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(3-氨基-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
[式93]
(1)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例8的方法、使用1，3-二溴-5-氯苯替代2-氟溴苯由己-5-烯醛肟(JOC，41(5)，863-9；1976)合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.66-2.00(m，5H)，2.17-2.24(m，1H)，2.33-2.39(m，1H)，2.73(dd，J＝4.0，12.6Hz，1H)，2.97(dd，J ＝3.2，12.6Hz，1H)，4.36(br，2H)，7.27(t，J＝2.0Hz，1H)，7.36(t，J＝2.0Hz，1H)，7.37(t，J＝1.6Hz，1H)。
(2)(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-溴-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
将二碳酸二叔丁酯(1.05g)和4-二甲基氨基吡啶(393mg)加入到(±)-(4aR＊，7aS＊)-7a-(3-溴-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3] 噻嗪-2-基胺(555mg)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后在室温或以下减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(140mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，18H)，1.77-2.14(m，5H)，2.22-2.30(m，1H)，2.48-2.54(m，1H)，2.82(dd，J＝3.2，13.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝3.6，13.0Hz，1H)，7.34(t，J＝2.0Hz，1H)，7.38(t，J＝1.6Hz，1H)，7.44(t，J＝1.6Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 547[M++H].
得到纯化过程中生成的(±)-N-(叔-丁氧羰基)-N-(甲氧基羰基)[(4aR＊，7aS＊)-7a-(3-溴-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(575mg)，为副产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(s，9H)，1.78-2.04(m，4H)，2.12(ddd，J＝3.2，7.2，13.2Hz，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.44-2.50(m，1H)，2.83(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，7.32(t，J＝2.0Hz，1H)，7.40(t，J＝2.0Hz，1H)，7.42(t，J＝1.6Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 505[M++H].
(3)(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基){(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基}胺的合成
将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(40.2mg)、双(频哪醇)二硼(1.40g)和乙酸钾(216mg)加入(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)[(4aR＊，7aS＊)-7a-(3-溴-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(300mg)在DMF(6mL)中的溶液中。用氮气替代后，将该混合物在80℃搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。用水将有机层洗涤两次，用盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.16g)，为混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(s，12H)，1.52(s，18H)， 1.76-2.14(m，5H)，2.22-2.30(m，1H)，2.48-2.54(m，1H)，2.80(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.08(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.65(m，2H)。
ESI-MS；m/z 593[M++H].
(4)(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-叠氮基-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
将叠氮化钠(53mg)和乙酸铜(II)(19.9mg)加入到(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基){(4aR＊，7aS＊)-7a-[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基}胺(1.16g)在甲醇(20mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌6天。将盐水加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(58.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，18H)，1.78-2.15(m，5H)，2.25-2.32(m，1H)，2.46-2.51(m，1H)，2.81(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，3.05(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，6.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.03Hz(t，J＝2.0Hz，1H)，7.16(t，J＝1.6Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 508[M++H].
(5)(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3-氨基-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
将甲酸铵(12.4mg)和锌(3.86mg)加入到(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)[(4aR＊，7aS＊)-7a-(3-叠氮基-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(20.0mg)在甲醇(2mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压蒸发过量的甲醇。用乙酸乙酯稀释残余物，用氯化铵溶液洗涤有机层。减压蒸发溶剂，通过pTLC纯化残余物，得到标题化合物(13.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52(s，18H)，1.75-2.11(m，5H)，2.25-2.33(m，1H)，2.44-2.50(m，1H)，2.81(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.12(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.72(b(s，2H)6.53(t，J＝2.0Hz，1H)， 6.65Hz(t，J＝1.6Hz，1H)，6.74(t，J＝1.6Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 482[M++H].
制备例72
(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
[式94]
将4-二甲基氨基吡啶(1.62g)和二碳酸二叔丁酯(2.31g)加入到制备例54-(4)中得到的化合物(1.00g)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。在室温搅拌14小时后，将水加入到该反应混合物中以终止反应。用二氯甲烷萃取水层，无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.13g)。
ESI-MS；m/z 531[M++H].
制备例73
(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺和(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
[式95]
(1)(±)-(3aR ＊ ，5S ＊ ，6aS ＊ )-6a-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢-环戊二烯并[c]异噁唑和(±)-(3aR ＊ ，5R ＊ ，6aS ＊ )-6a-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢-环戊二烯并[c]异噁唑的合成
根据制备例21-(3)由制备例10-(3)的化合物(较高极性和较低极性化合物的混合物；450mg)和2，4-二溴-1-氟苯(1.78g)，得到较低极性标题化合物(5S；62mg)和较高极性标题化合物(5R；170mg)。
较低极性标题化合物
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.08-2.26(m，3H)，3.21-3.29(m，2H)，3.30(s，3H)。3.68(t，J＝8.0Hz，1H)，4.08(t，J＝5.2Hz，1H)，4.40(t，J＝8.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，11.2Hz，1H)，7.31(ddd，J＝2.8，4.4，8.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)。
较高极性标题化合物
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.20(m，3H)，2.33(dd，J＝5.8，13.4Hz，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.35(s，3H)，3.59(brs，1H)，4.10-4.16(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，6.94(dd，J＝9.0，10.8Hz，1H)，7.35(ddd，J＝2.8，4.8，8.8Hz，1H)，7.85-7.87(m，1H)。
(2)(±)-(4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例28的方法由(±)-(3aR＊，5S＊，6aS＊)-6a-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢-环戊二烯并[c]异噁唑得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98-2.10(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，2.57-2.64(m，1H)，2.76(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)2.87-2.93(m，2H)，3.33(s，3H)，4.10-4.17(m，1H)，6.90(dd，J ＝4.4，11.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝2.4，4.0，8.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 359[M++H].
(3)(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
根据制备例72由(±)-(4aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(15mg)，得到标题化合 物(22mg)。
ESI-MS；m/z 559[M++H].
(4)(±)-(4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例19的方法由(±)-(3aR＊，5R＊，6aS＊)-6a-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-六氢-环戊二烯并[c]异噁唑得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.87(ddd，J＝4.0，9.6，13.6Hz，1H)，2.25-2.30(m，2H)，2.56(dd，J＝7.0，13.0Hz，1H)，2.72(dd，3.6，12.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，3.06-3.12(m，1H)，3.32(s，3H)，3.87-3.94(m，1H)，4.41(br，2H)，6.91(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.33(ddd，J＝2.4，4.4，8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 361[M++H].
(5)(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺的合成
根据制备例72由(±)-(4aR＊，6R＊，7aS＊)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(65mg)，得到标题化合物(92mg)。
ESI-MS；m/z 559[M++H].
制备例74
(±)-[(4aR
＊
，8aS
＊
)-8a-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸苄酯的合成
[式96]
(1)(±)-(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(2，4-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例1由2-三氟甲磺酰氧基环己-1-烯甲酸乙酯和2，4-二氟苯基硼酸得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.80(m，7H)，2.16-2.24(m，1H)，2.48(dd，J＝3.2，12.0Hz，1H)，2.60-2.66(m，1H)，2.85(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，4.47(s，2H)，6.74-6.84(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)。
(2)(±)-(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将(±)-(4aR＊，8aS＊)-8a-(2，4-二氟-苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(270mg)溶于浓硫酸(3mL)。在冰浴中加入N-溴琥珀酰亚胺(170mg)，将该混合物在在同一温度下搅拌2小时。将冰加入以终止反应，然后用***稀释。用碳酸氢钠溶液中和该反应溶液，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(330mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.80(m，7H)，2.09-2.16(m，1H)，2.56(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，2.59-2.63(m，1H)，2.85(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.0，11.6Hz，1H)，7.45(t，J＝8.4，1H)。
ESI-MS；m/z 361[M++H].
(3)(±)-[(4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸苄酯的合成
将(±)-(4aR＊，8aS＊)-8a-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺(330mg)混悬于1，4-二噁烷(10mL)和饱和碳酸钠溶液(10mL)。加入氯甲酸苄酯(156μL)，将该混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(501mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47-1.90(m，7H)，2.25-2.30(m，1H)，2.55(dd，J＝2.4，12.8Hz，1H)，2.81-2.87(m，2H)，4.71(s，1H)， 5.18(s，2H)，6.93(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H)，7.26-7.45(m，6H)。
制备例75
(±)-[(3aS
＊
，7aR
＊
)-7a-(3-氨基苯基)-3a，6，7，7a-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[式97]
(1)4-(3-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃的合成
在-78℃将正-丁基锂(2.64M，37.9mL)滴加到1，3-二溴苯(23.5g)在四氢呋喃(469mL)中的溶液中。将该混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后滴加四氢-4H-吡喃-4-酮(10.0g)。将该混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后温至室温。在室温搅拌4小时后，将氯化铵溶液加入到该反应混合物中，以终止反应。用乙酸乙酯萃取水层，用水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于甲苯(400mL)。加入一水合对-甲苯磺酸(2g)，将该混合物在回流状态下加热的同时搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，通过NH-硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(21.4g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.46-2.50(m，2H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，4.32(dd，J＝2.4，5.6Hz，2H)，6.13-6.15(m，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.38(ddd，J＝1.2，1.6，8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝1.6Hz，1H)。
(2)(±)-6-(3-溴苯基)-3，7-二氧杂-双环[4.1.0]庚烷的合成
在冰浴中将3-氯过苯甲酸(纯度：80％，25.1g)加入到4-(3-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃(21.4g)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中。将该混合物在同一温度下搅拌3小时，然后温至室温，搅拌5小时。将冰和饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应混合物中，分离有机层。依次用饱和碳酸氢钠溶液、硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤有机层。合并水层，用乙酸乙酯萃取，依次用碳酸氢钠溶液、硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(17.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.09(dt，J＝3.6，14.8Hz，1H)，2.51(ddd，6.0，8.0，14.8Hz，1H)，3.17(d，J＝3.2Hz，1H)，3.65-3.68(m，2H)，4.01(d，J＝13.6Hz，1H)，4.13(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(ddd，J＝1.2，1.6，8.0Hz，1H)，7.44(ddd，1.2，2.0，8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝2.0Hz，1H)。
(3)(±)-(3R ＊ ，4R ＊ )-4-叠氮基-4-(3-溴苯基)四氢吡喃-3-醇的合成
将水(88mL)和氯化铵(11.7g)加入到(±)-6-(3-溴苯基)-3，7-二氧杂-双环[4.1.0]庚烷(17.5g)在甲醇(700mL)中的溶液中，然后在室温搅拌。然后加入叠氮化钠(32.1g)，然后在80℃搅拌8小时。恢复至室温后，减压蒸发过量的甲醇。用氯仿将残留水层萃取3次，用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(22.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.94(ddd，J＝1.6，3.6，14.4Hz，1H)，2.09(d，J＝7.2Hz，1H)，2.61(ddd，J＝5.2，12.4，14.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，3.84(d，J＝1.6Hz，1H)，3.88(t，J＝1.6Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.03(dd，J＝1.2，12.4Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(ddd，J＝1.2，2.0，8.0Hz，1H)，7.52(ddd，J＝1.2，2.0，8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝2.0Hz，1H)。
(4)(±)-(3R ＊ ，4R ＊ )-4-氨基-4-(3-溴苯基)四氢吡喃-3-醇的合成
将甲酸铵(16.9g)和锌(5.25g)加入到(±)-(3R＊，4R＊)-4-叠氮基-4-(3-溴苯基)四氢吡喃-3-醇(16.0g)在甲醇(250mL)中的溶液中。将该混合物在室温 搅拌过夜，然后减压蒸发过量的甲醇。用氯化铵溶液稀释残余物，用氯仿萃取水层。用氯化铵溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(10.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.62(dd，J＝2.0，14.0Hz，1H)，2.58(dt，8.8，14.0Hz，1H)，3.68(d，1.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝2.0，12.0Hz，1H)，3.92(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(d，J＝2.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝1.6，12.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0Hz，10.0Hz，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.63(t，J＝2.0Hz，1H)。
(5)(±)-[(3R ＊ ，4R ＊ )-4-(3-溴苯基)-3-羟基四氢吡喃-4-基]硫脲的合成
将异硫氰酸苯甲酰酯(7.20g)加入到(±)-(3R＊，4R＊)-4-氨基-4-(3-溴苯基)四氢吡喃-3-醇(10.9g)在甲苯(200mL)中的混悬液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用四氢呋喃稀释，然后添加硅胶。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到中间体粗产物。将得到的中间体混悬于甲醇(300mL)，加入碳酸钾(20.0g)。将该混合物在室温搅拌过夜。然后通过经C盐过滤除去不溶物，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，通过经C盐过滤除去得到的固体。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(8.63g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.12(d，J＝13.6Hz，1H)，2.34(d，J＝6.4Hz，1H)，2.58(ddd，J＝4.4，10.8，14.0Hz，1H)，3.77-3.83(m，2H)，3.88(dt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.95(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝2.0，12.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(ddd，J＝1.2，2.0，8.0Hz，1H)，7.54(ddd，J＝1.2，2.0，8.0Hz，1H)，7.71(t，J＝2.0Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 333[M++H].
(6)(±)-(3aS ＊ ，7aR ＊ )-7a-(3-溴苯基)-3a，6，7，7a-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基胺的合成
在冰浴中将偶氮二碳酸二乙酯(13.0mL)滴加到三苯膦(7.51g)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中。将该混合物温至室温，搅拌30分钟。该反应溶 液冷却至0℃，滴加(±)-[(3R＊，4R＊)-4-(3-溴苯基)-3-羟基四氢吡喃-4-基]硫脲(6.33g)在四氢呋喃(44mL)中的溶液。将该混合物搅拌过夜，同时逐步温至室温。将水加入到该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取水层。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到粗产物。再通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(3.55g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.13-2.23(m，2H)，3.36(dd，J＝10.8，11.6Hz，1H)，3.71(dt，J＝3.4Hz，1H)，3.89-3.96(m，2H)，4.08(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.60(t，J＝2.0Hz，1H)。
(7)(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(3aS ＊ ，7aR ＊ )-7a-(3-溴苯基)-3a，6，7，7a-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基]胺的合成
将4-二甲基氨基吡啶(2.77g)和二碳酸二叔丁酯(12.3g)加入到(±)-(3aS＊，7aR＊)-7a-(3-溴苯基)-3a，6，7，7a-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基胺(3.55g)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌4小时，然后在室温或以下减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.49g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，18H)，2.11(ddd，J＝5.2，12.4，14.4Hz，1H)，2.31(dt，J＝2.0，14.4Hz，1H)，3.41(dd，J＝10.4，12.0Hz，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.83-3.94(m，2H)，4.10(dd，J＝6.2，11.8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)。
(8)(±)-{(3aS ＊ ，7aR ＊ )-7a-[3-(二苯甲叉-氨基)苯基]-3a，6，7，7a-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
将二苯甲酮亚胺(244μL)、BINAP(60.6mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(44.6mg)和叔丁醇钠(233mg)加入到(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(3aS＊，7aR＊)-7a-(3-溴苯基)-3a，6，7，7a-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基]胺(250mg)在甲苯(20mL)中的溶液中。用氮气替代后，将该混合物85℃在搅拌4小时。使该反应溶液恢复至室温，将水加入到该反应混合物中。用 乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(165mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.38(s，9H)，1.98-2.06(br，2H)，3.24(dd，J＝6.0，10.8Hz，1H)，3.35(t，J＝10.8Hz，1H)，3.61(t，J＝12.6Hz，1H)，3.80-3.87(m，1H)，3.96(dd，J＝6.0，11.6Hz，1H)，6.57(brs，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.06-7.08(m，2H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.28(m，4H)，7.39-7.44(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，7.75-7.77(m，2H)。
ESI-MS；m/z 536[M++Na].
(9)(±)-[(3aS ＊ ，7aR ＊ )-7a-(3-氨基苯基)-3a，6，7，7a-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将1N盐酸(1mL)加入到(±)-{(3aS＊，7aR＊)-7a-[3-(二苯甲叉-氨基)苯基]-3a，6，7，7a-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯(165mg)在***(1mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时。用碳酸氢钠溶液中和该反应溶液，用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(77mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.41(s，9H)，2.04-2.28(m，2H)，3.38(t，J＝11.2Hz，1H)，3.65-4.12(m，4H)，6.56-6.60(m，1H)，6.69-6.85(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)。
ESI-MS；m/z 350[M++H].
制备例76
(±)-正-叔丁氧羰基-N-[(4aS
＊
，8aS
＊
)-8a-(4-溴-噻吩-2-基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]苯甲酰胺的合成
[式98]
(1)(±)-(3aS ＊ ，7aS ＊ )-7a-(4-溴-噻吩-2-基)-六氢-吡喃并[4，3-c]异噁唑的合成
根据制备例21-(3)的方法，由制备例8-(2)中得到的化合物(100mg)和2，4-二溴噻吩(400mg)，得到标题化合物(166mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.05(br，1H)，2.26(br，1H)，2.80(br，1H)，3.44-4.23(m，6H)，7.03(s，1H)，7.21(s，1H)。
(2)(±)-[(3R ＊ ，4S ＊ )-4-氨基-4-(4-溴-噻吩-2-基)-四氢-吡喃-3-基]甲醇的合成
将锌(374mg)加入到(±)-(3aS＊，7aS＊)-7a-(4-溴-噻吩-2-基)-六氢-吡喃并[4，3-c]异噁唑(166mg)在乙酸(5mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。通过经C盐过滤除去不溶物，减压蒸发溶剂。将冰加入到残余物中，然后用2N氢氧化钠溶液中和。用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(147mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.65(dt，J＝2.8，14.0Hz，1H)，2.00-2.06(m，1H)，2.25(ddd，J ＝5.2，10.8，14.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝4.0，11.6Hz，1H)，3.70(dd，J ＝4.4，11.6Hz，1H)，3.81-3.95(m，4H)，6.94(d，J＝1.4Hz，1H)，7.14(d，J＝1.4Hz，1H)。
(3)(±)-1-苯甲酰基-3-[(3R ＊ ，4S ＊ )-4-(4-溴-噻吩-2-基)-3-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基]硫脲的合成
将异硫氰酸苯甲酰酯(66.5μL)加入到(±)-[(3R＊，4S＊)-4-氨基-4-(4-溴-噻吩-2-基)-四氢-吡喃-3-基]甲醇(144mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将该 混合物在室温搅拌过夜，然后减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(233mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.65(dd，4.4，6.0Hz，1H)，2.19(ddd，J＝3.6，10.8，14.4Hz，1H)，2.27(brs，1H)，3.74-4.06(m，6H)，6.94(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.63-7.67(m，1H)，7.86-7.88(m，2H)，8.88(s，1H)，11.64(s，1H)。
(4)(±)-N-[(4aS ＊ ，8aS ＊ )-8a-(4-溴-噻吩-2-基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]苯甲酰胺的合成
将(±)-1-苯甲酰基-3-[(3R＊，4S＊)-4-(4-溴-噻吩-2-基)-3-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基]硫脲(233mg)溶于甲醇(5mL)。加入几滴浓盐酸，然后搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温，减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
ESI-MS；m/z 439[M++H].
(5)(±)-N-叔丁氧羰基-N-[(4aS ＊ ，8aS ＊ )-8a-(4-溴-噻吩-2-基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]苯甲酰胺的合成
将4-二甲基氨基吡啶(40.3mg)和二碳酸二叔丁酯(48mg)加入到(±)-N-[(4aS＊，8aS＊)-8a-(4-溴-噻吩-2-基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]苯甲酰胺(48mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(60.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36(s，9H)，2.06(d，J＝12.8Hz，1H)，2.26(dt，J＝4.4，12.8Hz，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.65(dd，J＝2.8，13.2Hz，1H)，3.25(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.36(dt，J＝2.0Hz，12.4Hz，1H)，3.78-3.83(m，3H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(d，J ＝1.8Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.54-7.58(m，1H)，7.74-7.76(m，2H)。
制备例77
(±)-6-{(E)-2-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7，-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]乙烯基}烟腈的合成
[式99]
(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)-6-{(E)-2-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7，7a-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]乙烯基}烟腈的合成
将制备例72中得到的化合物(100mg)与反式-1，2-双(三-正-丁基锡烷基)(114mg)、2-溴-5-氰基吡啶(35mg)、三(邻-甲苯基)膦(9.2mg)和双(乙腈)二氯钯(II)(2.8mg)在甲苯(3mL)中混合，将该混合物在80℃、在氮气气氛中搅拌过夜。浓缩该反应混悬液，然后通过制备型HPLC纯化残余物。再通过pTLC纯化得到的产物，得到标题化合物(17mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.57(s，18H)，1.80-2.20(m，5H)，2.68-2.88(m，3H)，3.07(dd，J＝3.4，13.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.5，12.2Hz，1H)，7.32(d，J＝15.8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.81(d，J＝12.2Hz，1H)，7.87(dd，(dd，J＝2.1，8.2Hz，2H)，8.81(d，J＝2.1Hz，1H)。
制备例78
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-乙炔基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-胺的合成
[式100]
(1)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-{2-氟-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-胺的合成
将制备例54-(4)中得到的化合物(100mg)与双(三苯膦)钯(II)二氯化物(60mg)、碘化亚铜(I)(2.3mg)和乙炔基三甲基硅烷(60mg)在三乙胺(1.75mL)和四氢呋喃(0.25mL)中混合，将该混合物在90℃、在氮气气氛中搅拌 过夜。过滤该反应混悬液，浓缩。然后通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到标题化合物(31mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.26(s，9H)，2.00(m，4H)，2.30(m，1H)，2.55(m，1H)，2.88(dd，J＝3.5，12.5Hz，1H)，3.00-3.14(m，2H)，7.00(dd，J＝8.4，12.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.40(m，1H)，9.31(brs，NH2)
(2)(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(5-乙炔基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-胺的合成
将氟化四丁铵(2.9mL)加入到制备例78-(1)中得到的化合物(500mg)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌30分钟。将盐水加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(59mg)。
ESI-MS；m/z 275[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.74-2.00(m，5H)，2.58(m，1H)，2.81(m，2H)，2.97(dd，J＝3.1，12.5Hz，1H)，3.05(s，1H)，6.99(dd，J＝8.3，12.2Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.48(dd，J＝2.2，8.00Hz，1H)。
实施例1
(±)-((4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-{5-[(5-氯吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟苯基}-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[式101]
将5-氯吡啶-2-甲酸(30.4mg)和三乙胺(89.0μL)加入到制备例1-(8)的化合物(58.0mg)在DMF(5.63mL)中的溶液中。在冰浴中将1-羟基苯并***(26.0mg)和EDC·HCl(61.4mg)加入到该反应溶液中。将该反应溶液温至室温，然后搅拌过夜。将冰加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。 用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(23.0mg)。
ESI-MS；m/z 519[M+H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.57(s，9H)，1.64-1.89(m，7H)，2.37(m，1H)，2.53(m，1H)，2.88(brs，1H)，2.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.88(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(m，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，9.84(s，1H)。
实施例2
(±)-N-[3-((4aR ＊ ，8aS ＊ )-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式102]
将三氟乙酸(200μL)加入到实施例1化合物(23.0mg)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌4小时。用***稀释该反应溶液，用碳酸氢钠溶液中和。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(18.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.90(m，7H)，2.20(m，1H)，2.56(dd，J＝2.8，12.2Hz，1H)，2.74(m，1H)，2.94(dd，J＝4.0，12.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.87(dd，J ＝2.8，8.4Hz，1H)，7.98(m，1H)，8.24(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，8.56(dd，J ＝0.8，2.4Hz，1H)，9.77(s，1H)。
实施例3
(+)-N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式103]
用Daicel Ch emical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM OD-H光学拆分实施例2中得到的(±)-2-[(4aR＊，8aS＊)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基]-4-(5-氯吡啶-2-羰基氨基)氟苯(10mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：20mL/min)。收集具有6分钟保留时间的成分，再依次通过NH-pTLC、LCMS和NH-硅胶柱色谱法纯化，得到标题(+)-异构体(2.0mg；＞99％ee)。
ESI-MS；m/z 419[M+H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.90(m，7H)，2.20(m，1H)，2.56(dd，J＝2.8，12.2Hz，1H)，2.74(m，1H)，2.94(dd，J ＝4.0，12.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.87(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，7.98(m，1H)，8.24(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，8.56(dd，J＝0.8，2.4Hz，1H)，9.77(s，1H)。
实施例4(实施例3可替代选择方法)
(+)-N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式104]
将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和亚硫酰氯(1mL)加入到5-氯吡啶甲酸(55.2mg)在甲苯(5mL)中的混悬液中。将该混合物在回流状态下加热1小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压蒸发溶剂，得到5-氯吡啶甲酰氯。在冰冷却下将5-氯吡啶甲酰氯的THF溶液(5mL)和吡啶(115μL)依次加入到制备例2-(2)的化合物(111mg)在THF(10mL)中的溶液中。将该混合物温至室温，搅拌30分钟。证实反应完成后，将饱和碳酸氢钠溶液加入到该混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到合成中间体的酰胺化合物。将得到的酰胺溶于二氯甲烷(10mL)。加入三氟乙酸(2mL)，将该混合物在室温搅拌3小时。用***稀释该反应溶液。用碳酸氢钠溶液中和该反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(115mg；＞99％ee)。
实施例5
(+)-N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式105]
根据实施例4的方法，由制备例3-(8)中得到的化合物(45.0mg)和5-氯吡啶-2-甲酸(23.3mg得到标题化合物(39.5mg；＞99％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.73-2.00(m，5H)，2.61(m，1H)，2.75(dd，J＝4.0，12.6Hz，1H)，2.83(m，1H)，2.99(dd，J＝3.2，12.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.94(m，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.55(dd，J＝0.8，2.4Hz，1H)，9.79(s，1H)。
实施例6
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]吡啶-2-甲酰胺的合成
[式106]
根据实施例5的方法，由制备例3-(8)中得到的化合物(15.0mg)和皮考啉酰氯盐酸盐(8.76mg)，得到标题化合物(4.20mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.76-2.02(m，5H)，2.62(m，1H)，2.76(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，2.84(m，1H)，3.01(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.39(dd，2.4，6.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝4.4，7.6Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.00(m，1H)，8.29(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，8.62(ddd，J＝0.8，1.2，4.8Hz，1H)，9.99(s，1H)。
实施例7
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]烟酰胺的合成
[式107]
将三乙胺(30.4μL)、1-羟基苯并***(12.2mg)和EDC·HCl(21.0mg)加入到制备例3-(8)中得到的化合物(10.0mg)和烟酸(10.1mg)在DMF(2.00mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌4天。然后将冰水加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，然后减压蒸发溶剂。通过pTLC纯化得到的粗产物，得到相应酰胺。将TFA(2.00mL)加入到得到酰胺的二氯甲烷溶液(5.00mL)中，将该混合物在室温搅拌3小时。证实反应完成后，用甲苯稀释该反应溶液，在室温或以下减压蒸发溶剂。通过NH-pTLC纯化残余物，得到标题化合物(3.80mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.75-1.94(m，5H)，2.36(br，2H)，2.60(m，1H)，2.76(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.97(dd，3.6，12.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.43(dd，J＝4.8，7.2Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.77(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，9.09(d，J ＝1.6Hz，1H)。
实施例8
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d1[1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]异烟酰胺的合成
[式108]
根据实施例7的方法，由制备例3-(8)中得到的化合物(10.0mg)和异烟酸(10.1mg)，得到标题化合物(3.20mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.75-1.97(m，5H)，2.59(m，1H)，2.76(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.96(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，12.4Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.69(dd，J＝1.6，4.4Hz，2H)，7.88(m，1H)，8.79(dd，J＝1.2，4.4Hz，2H)。
实施例9
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺的合成
[式109]
根据实施例14的方法，由制备例3-(8)中得到的化合物(12.0mg)和5-氟吡啶-2-甲酸(10.5mg)，得到标题化合物(7.20mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.63-2.00(m，5H)，2.61(m，1H)，2.76(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，2.82(m，1H)，3.00(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，4.43(br，2H)，7.05(dd，J＝8.8，12.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.95(m，1H)，8.33(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，9.77(s，1H)。
实施例10
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-6-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式110]
根据实施例14的方法，由制备例3-(8)中得到的化合物(10.0mg)和6-氯吡啶-2-甲酸(7.75mg)，得到标题化合物(10.8mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.70-2.07(m，5H)，2.60(m，1H)，2.76(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，2.85(m，1H)，3.01(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.95(m，1H)，8.22(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，9.66(s，1H)。
实施例11
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式111]
根据实施例14的方法，由制备例3-(8)中得到的化合物(10.0mg)和4-氯吡啶-2-甲酸(7.75mg)，得到标题化合物(9.60mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.69-1.98(m，5H)，2.61(m，1H)，2.76(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，2.83(m，1H)，2.99(dd，3.2，12.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.0，5.2Hz，1H)，7.96(m，1H)，8.29(dd，J＝0.4，2.0Hz， 1H)，8.51(dd，J＝0.4，5.2Hz，1H)，9.87(s，1H)。
实施例12
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-3-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式112]
根据实施例14的方法，由制备例3-(8)中得到的化合物(11.0mg)和3-氯吡啶-2-甲酸(7.11mg)，得到标题化合物(4.20mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.69-1.97(m，5H)，2.60(m，1H)，2.76(dd，J＝4.0，12.6Hz，1H)，2.84(m，1H)，9.40(dd，J＝3.2，12.6，1H)，7.05(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.43(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，7.88(dd，1.2，8.0Hz，1H)，8.08(m，1H)，8.53(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，9.86(s，1H)。
实施例13
(+)-N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)苯基]5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式113]
根据实施例14的方法，由制备例4-(8)中得到的[(4aR＊，8aS＊)-8a-(3-氨基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(110 mg)和5-氯吡啶-2-甲酸(62.3mg)，得到标题化合物(66.1mg；＞99％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3))δ(ppm)：1.49-1.89(m，8H)，2.26(m，1H)，2.47(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝4.4，12.0Hz，1H)，7.12(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.35(t，J ＝8.0Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.88(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.58(d，J＝0.8Hz，1H)，9.83(s，1H)。
实施例14
(+)-N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4，5-二氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式114]
将5-氯吡啶甲酸(4.16mg)、N，N--二异丙基乙胺(8.98μL)和PyBOP(22.9mg)加入到制备例5-(8)中得到的化合物(7.00mg)在二氯甲烷(4.00mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌3天。然后通过NH-硅胶柱色谱法纯化该反应混合物，得到酰胺。将得到的酰胺溶于二氯甲烷(4.00mL)，加入三氟乙酸(1.00mL)。将该反应溶液在室温搅拌3小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(5.80mg；＞99％ee)。
ESI-MS；m/z 437[M+H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3))δ(ppm)：1.51-1.95(m，7H)，2.20(m，1H)，2.62(dd，J＝2.8，12.2Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.98(dd，J＝4.0，12.2Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.89(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.12(m，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，9.84(s，1H)。
实施例15
N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4，5-二氟苯基]-吡啶-2-甲酰胺的合成
[式115]
根据实施例14的方法，由制备例5-(8)中得到的化合物(7.00mg)和吡啶甲酸(4.16mg)，得到标题化合物(6.30mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3))δ(ppm)：1.52-1.84(m，7H)，2.21(m，1H)，2.59(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，2.73(m，1H)，2.96(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，6.96(m，1H)，7.50(ddd，J＝1.2，4.8，8.0Hz，1H)，7.91(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.12(ddd，J＝2.8，6.8，11.6Hz，1H)，8.27(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.61(ddd，J＝0.8，1.6，4.8Hz，1H)，9.99(s，1H)。
实施例16
N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4，5-二氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺的合成
[式116]
根据实施例14的方法，由制备例5-(8)中得到的化合物(7.00mg)和5-氟吡啶-2-甲酸(7.45mg)，得到标题化合物(2.30mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3))δ(ppm)：1.53-1.83(m，7H)，2.21(m， 1H)，2.60(d，J＝12.0Hz，1H)，2.73(m，1H)，2.96(dd，J＝3.2，12.0Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.60(dt，J＝2.8，8.4Hz，1H)，8.08(ddd，J＝2.0，6.8，11.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，9.78(s，1H)。
实施例17
N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4，5-二氟苯基]-3-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式117]
根据实施例14的方法，由制备例5-(8)中得到的化合物(7.00mg)和3-氯吡啶甲酸(4.16mg)，得到标题化合物(6.20mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3))δ(ppm)：1.52-1.82(m，7H)，2.19(m，1H)，2.59(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，2.72(m，1H)，2.96(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，6.82(m，1H)，7.44(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.21(ddd，J＝2.8，6.8，11.6Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，9.89(s，1H)。
实施例18
N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4，5-二氟苯基]-3，5-二氟吡啶-2-甲酰胺的合成
[式118]
根据实施例14的方法，由制备例5-(8)中得到的化合物(7.00mg)和3，5-二氟吡啶甲酸(4.16mg)，得到标题化合物(5.20mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3))δ(ppm)：1.49-1.82(m，7H)，2.19(m，1H)，2.59(dd，J＝2.8，12.2Hz，1H)，2.72(m，1H)，2.96(dd，J＝4.0，12.2Hz，1H)，6.87(m，1H)，7.39(ddd，J＝2.4，8.0，10.4Hz，1H)，8.12(ddd，J＝2.8，6.8，11.6Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，9.57(s，1H)。
实施例19
N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式119]
(1)((4aR ＊ ，8aS ＊ )-8a-{5-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-2-氟苯基}-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将PyBOP(219mg)加入到制备例13-(2)的化合物(46mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.11mL)和制备例2-(2)的化合物(40mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌1.5小时。将该反应溶液倾入碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯-庚烷***)，得到标题化合物(47mg)。
ESI-MS；m/z 510[M+H].
(2)N-[3-((4aR ＊ ，8aS ＊ )-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
将三氟乙酸(1.0mL)加入到实施例19-(1)中得到的化合物(47mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，该反应溶液在室温搅拌1.5小时。将该反应溶液倾入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯-庚烷***)，得到标题化合物(28mg)。
ESI-MS；m/z 410[M+H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.86(m，7H)，2.16-2.30(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.66-2.78(m，1H)，2.92(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.24-7.36(m，1H)，7.86-7.98(m，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.84(s，1H)，9.73(s，1H)。
实施例20
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式120]
根据实施例14的方法，由制备例3-(8)中得到的化合物(230mg)和制备例14-(2)中得到的5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(180mg)，得到标题化合物(275mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.78-1.99(m，6H)，2.60-3.00(m，3H)，7.00-7.10(m，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.51(t，J＝71.6Hz，1H)， 7.94-7.97(m，1H)，8.34(s，1H)，9.08(s，1H)，9.45(s，1H)。
实施例21
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式121]
将制备例15-(2)中得到的5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(10.2mg)、N，N-二异丙基乙胺(24.7-)和PyBOP(61.5mg)加入到制备例3-(8)中得到的化合物(17.3mg)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌1小时。然后通过硅胶柱色谱法纯化该反应混合物，得到酰胺。将得到的酰胺溶于二氯甲烷(750μL)，加入三氟乙酸(250μL)。将该反应溶液在室温静置55分钟，然后减压蒸发溶剂。饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(12.1mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.69-2.02(m，5H)，2.55-2.66(m，1H)，2.76(dd，J＝12.6，4.9Hz，1H)，2.79-2.88(m，1H)，3.00(dd，J＝12.6，4.0Hz，1H)，6.07-6.11(m，1H)，6.19-6.23(m，1H)，7.06(dd，J＝12.0，8.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.2，3.0Hz，1H)，7.92-7.98(m，1H)，8.29(d，J＝1.2Hz，1H)，9.08(d，J＝1.2Hz，1H)，9.47(brs，1H)。
实施例22
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式122]
将5N氢氧化钠溶液(50.1μL)加入到制备例13-(1)中得到的化合物、5-氰基吡啶-2-甲酸甲酯(30mg)在乙醇中的溶液中，将该混合物在室温搅拌15分钟。用5N盐酸酸化该反应溶液。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。根据实施例14的方法由得到的5-氰基吡啶-2-甲酸和制备例3-(8)中得到的化合物(35mg)，得到标题化合物(28mg)。
ESI-MS；m/z 396[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.74-2.00(m，5H)，2.57-2.64(m，1H)，2.78(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，2.85-2.91(m，1H)，3.00(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，12.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.20(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.90(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，9.84(brs，1H)。
实施例23
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式123]
根据实施例14的方法，由制备例16-(2)中得到的5-氟甲氧基吡啶-2-甲酸(22.4mg)和制备例3-(8)中得到的化合物(35mg)，得到标题化合物(31mg)。
ESI-MS；m/z 419[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.60-2.00(m，5H)，2.57-2.64(m，1H)，2.76(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.99(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，5.80(d，J＝53.2Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.8，12.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.94-7.98(m，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.41(d，J＝2.8Hz，1H)，9.80(brs，1H)。
实施例24
N-[3-((4aS
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式124]
根据实施例14的方法，由制备例13-(2)中得到的5-氰基吡啶-2-甲酸(21.2mg)和制备例9-(10)中得到的化合物(35mg)，得到标题化合物(30mg)。
ESI-MS；m/z 398[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.82-2.88(m，1H)，3.07-3.10(m，2H)，3.84(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.08-4.19(m，2H)，4.46(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.94-7.98(m，1H)，8.21(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.90(d，J＝1.6Hz，1H)，9.86(s，1H)。
实施例25
N-[3-((4aS
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式125]
根据实施例14的方法，由制备例14-(2)中得到的5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(21.7mg)和制备例9-(10)中得到的化合物(35mg)，得到标题化合物(27mg)。
ESI-MS；m/z 440[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.82-2.87(m，1H)，3.06-3.13(m，2H)，3.83(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，4.07-4.18(m，2H)，4.46(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.51(t，J＝71.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.34(d，J＝0.8Hz，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)，9.45(s，1H)。
实施例26
N-[3-((4aS
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式126]
根据实施例14的方法由5-氯吡啶-2-甲酸(21.7mg)和制备例9-(10)中得到的化合物(35mg)，得到标题化合物(30mg)。
ESI-MS；m/z 407[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.81-2.86(m，1H)，3.07-3.13(m，2H)，3.83(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.08-4.18(m，2H)，4.46(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.56(dd，J＝0.8，2.4Hz，1H)，9.83(s，1H)。
实施例27
N-[3-((7S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式127]
将制备例15-(2)中得到的化合物(18.4mg)、N，N-二异丙基乙胺(39.8μL)和PyBOP(99.1mg)加入到制备例9-(10)得到的化合物(28.0mg)在二氯甲烷(800μL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌16小时30分钟。然后通过硅胶柱色谱法纯化该反应混合物，得到酰胺。将得到的酰胺溶于二氯甲烷(600μL)，加入三氟乙酸(200μL)。将该反应溶液在室温静置1小时，然后减压蒸发溶剂。饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(14.5mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.80-2.88(m，1H)，3.05-3.14(m，2H)，3.81-3.85(m，1H)，4.06-4.19(m，2H)，4.44-4.49(m，1H)，6.08-6.10(m，1H)，6.21-6.23(m，1H)，7.10(dd，J＝11.6，8.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.0，3.0Hz，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.29(d，J＝1.2Hz，1H)，9.08(d，J＝1.2Hz，1H)，9.50(brs，1H)。
实施例28
N-[3-((4aS
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式128]
根据实施例14的方法，由制备例13-(2)中得到的5-氰基吡啶-2-甲酸(113mg)和制备例8-(9)中得到的化合物(195mg)，得到标题化合物(135mg)。
ESI-MS；m/z 412[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.68(d，J＝13.6Hz，1H)，2.58(dd，J＝2.4，13.2Hz，1H)，2.63-2.71(m，1H)，2.95(dd，J＝4.4，12.4Hz，1H)，3.03-3.06(m，1H)，3.69-3.82(m，3H)，3.90(dd，J＝4.0，11.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.2，12.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.20(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.4Hz，1H)，9.82(s，1H)。
实施例29
N-[3-((4aS
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式129]
根据实施例14的方法，由制备例14-(2)中得到的5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(26.1mg)和制备例8-(9)中得到的化合物(35mg)，得到标题化合物(24mg)。
ESI-MS；m/z 454[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.68(d，J＝12.8Hz，1H)，2.58(dd，J＝2.4，12.8Hz，1H)，2.63-2.71(m，1H)，2.95(dd，J＝4.4，12.4Hz，1H)，3.03-3.07(m，1H)，3.69-3.82(m，3H)，3.89(dd，J＝4.4，11.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.2，12.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)，9.44(s，1H)。
实施例30
N-[3-((4aS
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式130]
根据实施例14的方法由5-氯吡啶-2-甲酸(21.7mg)和制备例8-(9)中得到的化合物(35mg)，得到标题化合物(21mg)。
ESI-MS；m/z 421[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.83(m，1H)，2.62(dd，J＝3.2，12.8 Hz，1H)，2.68(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，3.08-3.15(m，1H)，3.70-3.77(m，2H)，3.83(dd，J＝4.4，11.6Hz，1H)，3.92(dd，J ＝4.0，11.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.92-7.96(m，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，9.82(s，1H)。
实施例31
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式131]
(1)((4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-{5-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-2-氟苯基}-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将PyBOP(86.9mg)加入到(-)-[(4aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(22mg)、制备例26-(2)的化合物(11.6mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.11mL)在二氯甲烷(2.2mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(29mg)。
ESI-MS；m/z 526[M++H].
(2)(+)-N-[3-((4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
将三氟乙酸(1.0mL)加入到(4aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-{5-[(5-氰基吡啶-2-羰 基)氨基]-2-氟苯基}-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(29mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，将该反应溶液在室温搅拌1小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(12mg)。
旋光度(+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98-2.14(m，2H)，2.22(ddd，J＝6.8，6.8，13.2Hz，1H)，2.64-2.74(m，1H)，2.78(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)，2.88-3.02(m，2H)，3.34(s，3H)，4.08-4.24(m，1H)，7.07(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.90-8.02(m，1H)，8.20(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.90(s，1H)，9.82(s，1H)。
实施例32
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式132]
(1)((4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-7a-{5-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-2-氟苯基}-6-甲氢基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将PyBOP(86.9mg)加入到(-)-[(4aR＊，6R＊，7aS＊)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔 丁酯(22mg)、制备例26-(2)的化合物(11.6mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.11mL)在二氯甲烷(2.2mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(29mg)。
ESI-MS；m/z 526[M++H].
(2)(+)-N-[3-((4aR ＊ ，6R ＊ ，7aS ＊ )-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
将三氟乙酸(1.0mL)加入到((4aR＊，6R＊，7aS＊)-7a-{5-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-2-氟苯基}-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(29mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，将该反应溶液在室温搅拌1小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(12mg)。
旋光度(+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.91(ddd，J＝3.6，9.6，13.2Hz，1H)，2.22-2.40(m，2H)，2.62(dd，J＝6.8，12.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34(s，3H)，3.88-4.00(m，1H)，7.08(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.34-7.46(m，1H)，7.86-7.98(m，1H)，8.20(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.82(s，1H)。
实施例33
(+)-N-[3-((4aR
＊
，9aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7，8，9-六氢-4H-环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-9a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式133]
根据实施例14的方法，由制备例7-(8)中得到的(-)-[(4aR＊，9aS＊)-9a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg)和制备例13-(2)中得到的5-氰基吡啶-2-甲酸(97.8mg)，得到标题化合物(41mg)。
ESI-MS；m/z 424[M+H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.91(m，9H)，2.39(m，1H)，2.56(dd，J＝3.2，12.0Hz，1H)，2.71(m，1H)，2.86(dd，J＝3.2，12.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.97(ddd，J＝2.4，4.8，8.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.88(dd，J＝1.2，2.4Hz，1H)，9.79(s，1H)。
实施例34
(±)-N-[3-((4aR ＊ ，7aS ＊ )-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-甲氧基苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式134]
将5-氯吡啶-2-甲酸(6.26mg)、N，N-二异丙基乙胺(13.8μL)和PyBOP(34.5mg)加入到制备例中6-(2)得到的化合物(10.0mg)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌1小时50分钟，然后加入三氟乙酸(250μL)。将该反应溶液在室温静置40分钟，然后减压蒸发溶剂。饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.72-1.98(m，5H)2.72(dd，J＝12.8，4.7Hz，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.97(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，3.05-3.12(m，1H)，3.86(s，3H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(brd，J＝3.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4，3.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.8，3.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.56(d，J＝3.5Hz，1H)，9.73(brs，1H)。
实施例35
N-[3-((4aS
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式135]
根据实施例14的方法，由制备例17-(5)中制备的5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸(17.0mg)和制备例9-(10)中得到的化合物(30mg)，得到标题化合物(27mg)。
ESI-MS；m/z 424[M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.82-2.87(m，1H)，3.07-3.13(m，2H)，3.83(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.08-4.18(m，2H)，4.47(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.80(t，J＝54.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)，7.94-7.98(m，1H)，8.93(s，1H)，9.53(s，1H)，9.65(s，1H)。
实施例36
(±)-(4aR，7aS)-7a-[3-(2-氟-吡啶-3-基)苯基]-6-苯基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式136]
(1)(±)-{(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-苯基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻二嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例18-(9)中得到的化合物(50.00mg)与苯基硼酸(23.9mg)、乙酸铜(II)(3.56mg)、三乙胺(54.3μL)和分子筛4A(粉末)(40.00mg)在THF中混合，将该混合物在室温、在氮气气氛中搅拌23小时。通过NH-硅胶柱色谱法纯化反应混悬液。再通过NH-pTLC纯化得到的产物，得到标题化合物(8mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.49(s，9H)，2.91(dd，J＝4.8，13.2Hz，1H)，3.01-3.08(m，2H)，3.60-3.64(m，1H)，3.69(d，J＝10.4Hz，1H)，3.75-3.79(m，1H)，4.00(d，J＝10.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，2H)，6.75(t，J＝7.2Hz，1H)7.21-7.32(m，3H)，7.41-7.44(m，1H)，7.46-7.55(m，3H)，7.85(ddd，J＝2.0，3.6，9.6Hz，1H)，8.21-8.23(m，1H)。
(2)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-苯基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将TFA(0.50mL)加入到实施例36-(1)中得到的化合物(8.00mg)在氯仿(0.50mL)中的溶液中。在室温搅拌2.5小时后，用氯仿稀释该反应溶液，倾入饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液的混合物，然后剧烈振摇。分离水层，然后用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压蒸发溶剂。将TFA(0.50mL)加入到残余物的氯仿溶液(0.50mL)中。在室温搅拌23小时后，用氯仿稀释该反应溶液，倾入饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液的混合物，然后剧烈振摇。分离水层，然后用无水硫酸镁干燥有机 层。通过过滤除去干燥剂，然后减压蒸发溶剂。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物。将得到的产物溶于氯仿和甲醇，在氮气气氛中蒸发溶剂。将***加入到残余物中，充分沉淀固体。然后减压蒸发溶剂。减压干燥残余物，得到标题化合物(6.50mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.75-2.78(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，3.60(d，J＝7.6Hz，2H)，3.67(d，J＝9.6Hz，1H)，4.02(d，J＝10.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.41-7.46(m，3H)，7.54(s，1H)，7.82-7.86(m，1H)，8.19(d，J＝4.4Hz，1H)。
实施例37
(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-嘧啶-2-基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式137]
将2-溴嘧啶(93.00mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.70mg)、rac-2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘(10.90mg)和叔丁醇钠(45.00mg)加入到制备例18-(9)中得到的化合物(50.00mg)在甲苯(1.00mL)中的溶液中。将该混合物在70℃、在氮气气氛中在搅拌的同时加热5小时45分钟。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。然后通过NH-硅胶减压过滤该反应溶液，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩得到的滤液，然后通过NH-硅胶柱色谱法纯化，得到Boc-被保护的化合物，为合成中间体。将TFA(0.50mL)加入到得到的产物的氯仿溶液(0.50mL)中。在室温搅拌6时后，用氯仿稀释该反应溶液，倾入饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液的混合物，然后剧烈振摇。分离水层，然后用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，然后减压蒸发溶剂。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物。将得到的产物溶于乙酸 乙酯，在氮气气氛中蒸发溶剂。将***加入到残余物中，充分沉淀固体。然后减压蒸发溶剂。减压干燥残余物，得到标题化合物(1.60mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.82-2.88(m，1H)，2.98(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝4.0，5.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝2.8，4.0Hz，2H)，4.07(d，J＝11.6Hz，1H)，4.23(d，J＝11.6Hz，1H)，6.53(t，J＝4.8Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.56-7.57(m，1H)，7.86(ddd，J＝2.0，7.6，9.6Hz，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.34(d，J＝4.8Hz，2H)。
实施例38
N-[3-((4aS，7R，8aS)-2-氨基-7-甲氧基甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式138]
将制备例19-(14)中得到的化合物(45mg)溶于二氯甲烷(2mL)。向其中加入5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(28mg)、N，N-二异丙基乙胺(48μL)和PyBOP(113mg)，然后在室温搅拌。3小时后，浓缩该反应溶液，使残余物进行硅胶柱色谱，得到酰胺化合物(66mg)。将酰胺化合物(66mg)溶于二氯甲烷(2mL)。加入TFA(1mL)，将该混合物在室温搅拌1.5小时。浓缩该反应溶液。将氯仿、饱和碳酸氢钠溶液和1N氢氧化钠溶液加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。用叔丁基甲基醚、乙酸乙酯和己烷沉淀残余物。通过过滤收集固体，得到标题化合物(36mg)。
ESI-MS；m/z 480[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.69(dd，J＝1.6，12.8Hz，1H)， 2.38(t，J＝12.0Hz，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.96(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.40(s，3H)，3.37-3.51(m，2H)，3.79-3.95(m，3H)，6.09(dd，J＝2.0，3.6Hz，1H)，6.22(dd，J＝2.0，3.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，9.08(d，J＝1.2Hz，1H)9.45(brs，1H)。
实施例39-40
根据实施例38、使用相应羧酸合成如下表1所示的实施例39-40的化合物。
[表1]
表1
实施例41
N-[3-((4aS，7R，8aS)-2-氨基-7-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式139]
将制备例20-(3)中得到的化合物(45mg)溶于二氯甲烷(2mL)。向其中加入5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(28mg)、N，N-二异丙基乙胺(48μL)和PyBOP(113mg)，然后在室温搅拌。3小时后，浓缩该反应溶液，使残余物进行硅胶色谱，得到酰胺化合物(67mg)。将该酰胺化合物(67mg)溶于二氯甲烷(2mL)。然后加入TFA(1mL)，将该混合物在室温搅拌1.5小时。减压浓缩该反应溶液。然后将氯仿、饱和碳酸氢钠溶液和1N氢氧化钠溶液加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。通过添加叔丁基甲基醚和己烷固化残余物。通过过滤收集固体，得到标题化合物(41mg)。
ESI-MS；m/z 468[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.90(m，1H)，2.36-2.48(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.92-3.10(m，2H)，3.80-4.04(m，3H)，4.32-4.43(m，1H)，4.44-4.54(m，1H)，6.09(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，6.22(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，9.08(d，J＝1.6Hz，1H)9.46(brs，1H)。
实施例42-45
根据实施例41、使用相应羧酸合成如下表2所示的实施例42-45的化合物。
[表2]
表2
实施例46
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-(2，2，2-三氟乙基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式140]
将制备例18-(9)中得到的化合物(50mg)和N，N-二异丙基乙胺(45μL)溶于乙腈(1mL)。然后加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(24μL)，然后在室 温搅拌。14小时后，将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。依次用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。使残余物进行NH-硅胶色谱，得到N-烷基化合物(38mg)，为粗产物。将N-烷基化合物(38mg)溶于二氯甲烷(2mL)。然后加入TFA(0.5mL)，然后搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液。将氯仿和2N氢氧化钠加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂.减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物进行NH-硅胶柱色谱，得到标题化合物(18mg)。
ESI-MS；m/z 411[M++H].
实施例47
(±)-1-{(4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4a，5，7，7a-四氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基}-3，3，3-三氟丙-1-酮的合成
[式141]
将制备例18-(9)中得到的化合物(45mg)、3，3，3-三氟丙酸(10μL)、N，N-二异丙基乙胺(17μL)溶于四氢呋喃(1mL)。然后加入PyBOP(51mg)，然后在室温搅拌。14小时后，将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。依次用盐水和饱和氯化铵溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。使残余物进行NHpTLC，得到酰胺化合物(26mg)，为粗产物。将该酰胺化合物(26mg)溶于二氯甲烷(2mL)。然后加入TFA(0.5mL)，然后搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液。将氯仿和2N氢氧化钠加入到残余物中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。将其进行硅胶色谱，得到标题化合物(15mg)。
ESI-MS；m/z 439[M++H].
实施例48
根据实施例47、使用相应羧酸合成如下表3所示的实施例48的化合物。
[表3]
表3
实施例49
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式142]
根据实施例14的方法，由制备例21-(10)中得到的化合物(30.0mg)和制备例13-(2)中得到的5-氰基吡啶-2-甲酸(22.5mg)，得到标题化合物(28.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.04-1.07(m，3H)，1.65-1.72(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，3.08-3.12(m，1H)，3.80-3.82(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，4.54-4.57(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.96-8.00(m，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.42-8.44(m，1H)，8.90(s，1H)，9.85(br，1H)。
实施例50
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式143]
根据实施例14的方法，由制备例21-(10)中得到的化合物(28.0mg)和制备例14-(2)中得到的5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(20.2mg)，得到标题化合物(22.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.04-1.07(m，3H)，1.67-1.70(m，2H)，2.70-2.76(m，2H)，3.08-3.11(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，4.17-4.20(m，1H)，4.54-4.56(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.51(t，J＝72Hz，1H)，7.93-7.95(m，1H)，8.33(s，1H)，9.06(s，1H)，9.48(br，1H)。
实施例51
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式144]
根据实施例14的方法，由制备例21-(10)中得到的化合物(28.0mg)和5-氯吡啶-2-甲酸(23.2mg)，得到标题化合物(26.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.05(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.72(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.08-3.13(m，1H)，3.81-3.83(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，4.54-4.56(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.87-7.98(m，2H)，8.23-8.25(m，1H)，8.56-8.56(m，1H)，9.83(br，1H)。
实施例52
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式145]
根据实施例14的方法，由制备例21-(10)中得到的化合物(30.0mg)和制备例15-(2)中得到的5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(18.8mg)，得到标题化合物(23.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.04-1.07(m，3H)，1.65-1.70(m，2H)，2.71-2.76(m，2H)，3.09-3.13(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，4.54-4.56(m，1H)，6.15(d，J＝51Hz，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.48-7.49(m，1H)，7.96-7.97(m，1H)，8.29(s，1H)，9.08(s，1H)，9.50(br，1H)。
实施例53
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式146]
根据实施例14的方法，由制备例21-(10)中得到的化合物(28.0mg)和制备例17-(5)中制备的5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸(18.5mg得到标题化合物(30.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.04-1.08(m，3H)，1.66-1.73(m， 2H)，2.69-2.78(m，2H)，3.09-3.13(m，1H)，3.81-3.83(m，1H)，4.18-4.23(m，1H)，4.55-4.57(m，1H)，6.80(t，J＝55Hz，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.93(s，1H)，9.53(s，1H)，9.65(br，1H)。
实施例54
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式147]
根据实施例14的方法，由制备例22-(11)中得到的化合物(30.0mg)和制备例13-(2)中得到的5-氰基吡啶-2-甲酸(23.3mg)，得到标题化合物(18.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.39(m，3H)，2.57-2.58(m，1H)，2.73-2.76(m，1H)，3.10-3.13(m，1H)，3.81-3.83(m，1H)，4.35-4.38(m，1H)，4.59-4.61(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.52-7.53(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.90(s，1H)，9.85(br，1H)。
实施例55
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式148]
根据实施例14的方法，由制备例22-(11)中得到的化合物(30.0mg)和制备例14-(2)中得到的5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(22.5mg)，得到标题化合物(22.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.39(m，3H)，2.56-2.60(m，1H)，2.72-2.76(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.81-3.84(m，1H)，4.35-4.38(m，1H)，4.59-4.61(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.51(t，J＝71.6Hz，1H)，7.93-7.96(m，1H)，8.34(d，J＝1.6Hz，1H)，9.07(d，J＝1.6Hz，1H)，9.47(br，1H)。
实施例56
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式149]
根据实施例14的方法，由制备例22-(11)中得到的化合物(28.0mg)和5-氯吡啶-2-甲酸(23.2mg)，得到标题化合物(17.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.39(m，3H)，2.57-2.61(m，1H)，2.72-2.76(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.82-3.85(m，1H)，4.35-4.38(m，1H)，4.59-4.62(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.82(br，1H)。
实施例57
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式150]
根据实施例14的方法，由制备例22-(11)中得到的化合物(28.0mg)和制备例15-(2)中得到的5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(19.0mg)，得到标题化合物(22.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.39(m，3H)，2.59-2.61(m，1H)，2.73-2.77(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，3.82-3.85(m，1H)，4.35-4.37(m，1H)，4.59-4.61(m，1H)，6.08-6.22(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.29(s，1H)，9.08(s，1H)，9.50(br，1H)。
实施例58
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式151]
根据实施例14的方法，由制备例22-(11)中得到的化合物(25.0mg)和制备例17-(5)中制备的5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸(17.0mg)，得到标题化合物(21.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.39(m，3H)，2.57-2.61(m，1H)，2.73-2.77(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.81-3.84(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，4.60-4.62(m，1H)，6.66-6.93(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，9.53(s，1H)，9.64(br，1H)。
实施例59
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式152]
根据实施例14的方法，由制备例22-(11)中得到的化合物(30.0mg)和5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酸(22.3mg)，得到标题化合物(28.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.39(m，3H)，2.58-2.61(m，1H)，2.72-2.76(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.82-3.84(m，1H)，4.34-4.40(m，1H)，4.60-4.62(m，1H)，6.65(t，J＝72Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.31-8.33(m，1H)，8.46(s，1H)，9.83(br，1H)。
实施例60
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-嘧啶-4-甲酰胺的合成
[式153]
根据实施例14的方法，由制备例22-(11)中得到的化合物(20.0mg)和嘧啶-4-甲酸(15.0mg)，得到标题化合物(16.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.39(m，3H)，2.59-2.61(m，1H)，2.73-2.77(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.83-3.86(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，4.59-4.62(m，1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.21-8.23(m，1H)，9.04-9.05(m，1H)，9.32-9.32(m，1H)，9.87(br， 1H)。
实施例61
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-吡啶-2-甲酰胺的合成
[式154]
根据实施例14的方法，由制备例22-(11)中得到的化合物(20.0mg)和吡啶甲酸(12.9mg)，得到标题化合物(18.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.39(m，3H)，2.58-2.62(m，1H)，2.72-2.77(m，1H)，3.12-3.16(m，1H)，3.84-3.87(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，4.60-4.62(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.89-8.01(m，2H)，8.28-8.30(m，1H)，8.62-8.63(m，1H)。
实施例62
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺的合成
[式155]
根据实施例14的方法，由制备例22-(11)中得到的化合物(20.0mg)和5-氟吡啶-2-甲酸(15.0mg)，得到标题化合物(13.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.39(m，3H)，2.59-2.61(m，1H)，2.72-2.77(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.83-3.86(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，4.59-4.62(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.49-7.62(m，2H)，7.95-7.97(m， 1H)，8.31-8.47(m，2H)，9.80(br，1H)。
实施例63
N-[3-((4aS
＊
，5S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式156]
根据实施例14的方法，由制备例23-(15)中得到的化合物(20.0mg)和制备例13-(2)中得到的5-氰基吡啶-2-甲酸(15.0mg)，得到标题化合物(7.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.84-2.09(m，3H)，2.73-2.85(m，2H)，2.96-2.97(m，2H)，3.41(s，3H)，4.01-4.06(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.39-7.40(m ，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.19-8.20(m，1H)，8.42-8.44(m，1H)，8.90(s，1H)，9.82(br，1H)。
实施例64
N-[3-((4aS
＊
，5S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式157]
根据实施例14的方法，由制备例23-(15)中得到的化合物(18.0mg)和制备例14-(2)中得到的5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(13.0mg)，得到标题化合物(10.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.85-2.06(m，3H)，2.75-2.84(m，2H)，2.96-2.97(m，2H)，3.41(s，3H)，4.02-4.04(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.51(t，J＝72Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.33(s，1H)，9.07(s，1H)，9.45(br，1H)。
实施例65
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-5-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式158]
根据实施例14的方法，由制备例23-(14)中得到的化合物(20.0mg)和制备例13-(2)中得到的5-氰基吡啶-2-甲酸(15.0mg)，得到标题化合物(11.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.77-2.26(m，3H)，2.53-2.58(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，3.32(s，3H)，3.94-3.96(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.67-7.68(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)，8.20-8.22(m，1H)，8.42-8.44(m，1H)，8.91(s，1H)，9.84(br，1H)。
实施例66
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-甲氧基甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式159]
根据实施例14、使用制备例24-(11)中得到的化合物和相应羧酸合成下 列化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.83-2.86(m，1H)，2.96-3.00(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，3.44(s，3H)，3.53-3.57(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.86-3.88(m，1H)，4.44-4.48(m，1H)，4.55-4.57(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.20-8.22(m，1H)，8.42-8.44(m，1H)，8.90(s，1H)，9.86(br，1H)。
实施例67
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-甲氧基甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式160]
根据实施例14、使用制备例24-(11)中得到的化合物和相应羧酸合成下列化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.82-2.85(m，1H)，2.96-2.98(m，1H)，3.10-3.13(m，1H)，3.43(s，3H)，3.53-3.56(m，1H)，3.64-3.66(m，1H)，3.85-3.87(m，1H)，4.45-4.46(m，1H)，4.54-4.57(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.51(t，J＝72Hz，1H)，7.95-7.97(m，1H)，8.34(s，1H)，9.07(s，1H)，9.49(br，1H)。
实施例68
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-甲氧基甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式161]
根据实施例14、使用制备例24-(11)中得到的化合物和相应羧酸合成下列化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.82-2.86(m，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.09-3.14(m，1H)，3.44(s，3H)，3.54-3.57(m，1H)，3.65-3.67(m，1H)，3.85-3.87(m，1H)，4.44-4.48(m，1H)，4.55-4.57(m，1H)，6.80(t，J＝55Hz，1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.55-7.56(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.92(s，1H)，9.52(s，1H)，9.65(br，1H)。
实施例69
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-甲氧基甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式162]
根据实施例14、使用制备例24-(11)中得到的化合物和相应羧酸合成下列化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.83-2.86(m，1H)，2.97-2.99(m，1H)，3.10-3.43(m，1H)，3.44(s，3H)，3.54-3.56(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.86-3.89(m，1H)，4.45-4.47(m，1H)，4.54-4.57(m，1H)，6.09-6.22(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.97-7.99(m，1H)，8.30(s，1H)，9.08(s，1H)，9.52(br，1H)。
实施例70
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式163]
根据实施例14的方法，由制备例25-(13)中得到的化合物(25.0mg)和5-三氟甲基吡啶-2-甲酸(17.9mg)，得到标题化合物(29.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.79-2.83(m，1H)，3.08-3.19(m，2H)，3.88-3.91(m，1H)，4.51-4.66(m，4H)，7.09-7.14(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.96-8.00(m，1H)，8.16-8.18(m，1H)，8.42-8.44(m，1H)，8.90(s，1H)。
实施例71
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式164]
根据实施例14的方法，由制备例25-(13)中得到的化合物(25.0mg)和5-氯吡啶-2-甲酸(14.8mg)，得到标题化合物(16.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.79-2.83(m，1H)，3.08-3.19(m，2H)，3.88-3.91(m，1H)，4.51-4.66(m，4H)，7.07-7.12(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.87-8.00(m，2H)，8.23-8.25(m，1H)，8.57(m，1H)，9.83(br，1H)。
实施例72
N-[3-((4aS，5，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式165]
根据实施例14的方法，由制备例25-(13)中得到的化合物(25.0mg)和5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酸(17.8mg)，得到标题化合物(27.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.79-2.83(m，1H)，3.08-3.19(m，2H)，3.88-3.91(m，1H)，4.51-4.66(m，4H)，6.65(t，J＝72.0Hz，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.31-8.34(m，1H)，8.47-8.48(m，1H)，9.84(br，1H)。
实施例73
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式166]
根据实施例14的方法，由制备例25-(13)中得到的化合物(25.0mg)和制备例17-(5)中制备的5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸(16.3mg)，得到标题化合物(16.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.80-2.84(m，1H)，3.11-3.19(m，2H)，3.91-3.94(m，1H)，4.51-4.66(m，4H)，6.80(t，J＝54.4Hz，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.96-8.00(m，1H)，8.94(s，1H)， 9.53(s，1H)，9.66(br，1H)。
实施例74
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式167]
根据实施例14的方法，由制备例25-(13)中得到的化合物(25.0mg)和制备例14-(2)中得到的5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸(17.9mg)，得到标题化合物(26.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.79-2.83(m，1H)，3.09-3.18(m，2H)，3.89-3.92(m，1H)，4.51-4.65(m，4H)，7.09-7.14(m，1H)，7.52(t，J＝71.6Hz，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.94-7.97(m，1H)，8.35(s，1H)，9.07(s，1H)，9.49(br，1H)。
实施例75
N-[3-((4aS，5，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式168]
根据实施例14的方法，由制备例25-(13)中得到的化合物(25.0mg)和制备例15-(2)中制备的5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(16.2mg)，得到标题化合物(28.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.80-2.84(m，1H)，3.11-3.19(m， 2H)，3.92-3.95(m，1H)，4.50-4.66(m，4H)，6.09-6.10(m，1H)，6.22-6.23(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.30(s，1H)，9.09(s，1H)，9.51(br，1H)。
实施例76
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-嘧啶-4-甲酰胺的合成
[式169]
根据实施例14的方法，由制备例25-(13)中得到的化合物(20.0mg)和嘧啶-4-甲酸(12.4mg)，得到标题化合物(15.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.79-2.83(m，1H)，3.09-3.18(m，2H)，3.87-3.90(m，1H)，4.52-4.66(m，4H)，7.09-7.14(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.21-8.23(m，1H)，9.05(d，J＝5.6Hz，1H)，9.32(d，J＝5.6Hz，1H)，9.88(br，1H)。
实施例77
N-[3-((4aS，5，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-吡啶-2-甲酰胺的合成
实施例77
N-[3-((4aS，5，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-吡啶-2-甲酰胺的合成
[式170]
根据实施例14的方法，由制备例25-(13)中得到的化合物(20.0mg)和吡啶甲酸(12.9mg)，得到标题化合物(18.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.79-2.83(m，1H)，3.08-3.20(m， 2H)，3.90-3.92(m，1H)，4.51-4.66(m，4H)，7.07-7.20(m，2H)，7.48-7.58(m，2H)，7.90-8.01(m，1H)，8.28-8.30(m，1H)，8.63-8.65(m，1H)。
实施例78
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺的合成
[式171]
根据实施例14的方法，由制备例25-(13)中得到的化合物(20.0mg)和吡啶甲酸(15.0mg)，得到标题化合物(13.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.78-2.82(m，1H)，3.06-3.19(m，2H)，3.88-3.90(m，1H)，4.51-4.67(m，4H)，7.07-7.12(m，1H)，7.55-7.62(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.31-8.45(m，2H)。
实施例79
N-[3-((4aS
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式172]
根据实施例14的方法，由制备例8中得到的化合物(30.0mg)和制备例17-(5)中制备的5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸(22.3mg)，得到标题化合物(29.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.73(m，1H)，2.60-2.70(m， 2H)，2.93-3.05(m，2H)，3.70-3.91(m，4H)，4.59(br，1H)，6.79(t，J ＝54Hz，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.87-7.89(m，1H)，8.89(s，1H)，9.49(s，1H)，9.59(br，1H)。
实施例80
N-[3-((4aS
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式173]
根据实施例14的方法，由制备例8中得到的化合物(30.0mg)和制备例15-(2)中得到的5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(20.3mg)，得到标题化合物(24.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.68-1.71(m，1H)，2.57-2.69(m，2H)，2.93-3.06(m，2H)，3.70-3.91(m，4H)，6.08-6.21(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.37-7.38(m，1H)，7.89-7，93(m，1H)，8.27(s，1H)，9.07(s，1H)，9.45(br，1H)。
实施例81
N-[3-((4aS
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式174]
根据实施例14的方法，由制备例8中得到的化合物(30.0mg)和5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酸(21.5mg)，得到标题化合物(31.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.69-1.72(m，1H)，2.56-2.71(m，2H)，2.94-3.05(m，2H)，3.70-3.91(m，4H)，6.65(t，J＝72Hz，1H)，7.03-7.09(m，1H)，7.40-7.41(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.89-7.93(m，1H)，8.28-8.30(m，1H)，8.43-8.43(m，1H)，9.77(br，1H)。
实施例82-86
根据实施例47合成如下表4所示的实施例82-86的化合物。
[表4]
表4
实施例87-88
根据实施例37合成如下表5所示的实施例87-88的化合物。
[表5]
表5
实施例89
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-乙氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式175]
(1)((4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-7a-{5-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-2-氟苯基}-6-乙氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将PyBOP(205mg)加入到(±)-[(4aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-乙氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(52mg)、制备例26-(2)的化合物(27.3mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.26mL)在二氯甲烷(5.2mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(45mg)。
ESI-MS；m/z 540[M++H].
(2)(-)-((4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-7a-{5-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-2-氟苯基}-6-乙氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM IB光学拆分(1)得到的叔丁酯(45mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：10mL/min)。收集具有保留时间21-28分钟的成分，得到标题(-)-异构体(17mg)。
旋光度(-)
ESI-MS；m/z 540[M++H].
(3)(+)-N-[3-((4aR ＊ ，6S ＊ ，7aS ＊ )-2-氨基-6-乙氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
将三氟乙酸(1.0mL)加入到(2)中得到的(-)-氨基甲酸叔丁酯(17mg)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中，该反应溶液在室温搅拌1小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过NH-硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(12mg)。
旋光度(+)
ESI-MS m/z 440[M++H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝6.8Hz，3H)， 1.95-2.25(m，3H)，2.60-2.70(m，1H)，2.78(dd，J ＝4.4，13.2Hz，1H)，2.90-3.00(m，2H)，3.51(q，J＝6.8Hz，2H)，4.20-4.35(m，1H)，7.07(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.38(dd，J ＝2.8，7.2Hz，1H)，7.90-8.00(m，1H)，8.20(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86-8.92(m，1H)，9.82(s，1H)。
根据实施例19、使用相应羧酸和制备例中的相应苯胺中间体合成如下的实施例90-103的化合物。
实施例90
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-乙氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式176]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.85-1.95(m，1H)，2.25-2.35(m，2H)，2.63(dd，J＝7.2，12.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.10-3.23(m，1H)，3.40-3.55(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，7.08(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.88-7.98(m，1H)，8.19(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.84-8.94(m，1H)，9.82(s，1H)。
ESI-MS m/z 440[M++H]
实施例91
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-氟-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式177]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.95-2.60(m，3H)，2.75-3.10(m，3H)，3.15-3.28(m，1H)，5.15-5.38(m，1H)，7.11(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.86-7.96(m，1H)，8.20(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86-8.92(m，1H)，9.83(s，1H)。
ESI-MS m/z 414[M++H]
实施例92
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式178]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.14(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.64-2.74(m，1H)，2.78(dd，J ＝4.0，13.2Hz，1H)，2.90-3.00(m，2H)，3.34(s，3H)，4.08-4.24(m，1H)，6.79(t，J＝54.4Hz，1H)，7.00-7.13(m，1H)，7.39(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.90-8.00(m，1H)，8.91(s，1H)，9.51(s，1H)，9.61(s，1H)。
ESI-MS m/z 452[M++H]
实施例93
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式179]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.85-1.94(m，1H)，2.24-2.38(m，2H)，2.63(dd，J＝6.8，12.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.34(s，3H)，3.90-4.00(m，1H)，6.79(t，J ＝54.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.90(d，J＝0.8Hz，1H)，9.51(d，J＝0.8Hz，1H)，9.62(s，1H)。
ESI-MS m/z 452[M++H]
实施例94
(+)-N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6，6-二氟-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式180]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.26-2.44(m，1H)，2.46-2.70(m，2H)，2.72-2.83(m，1H)，3.00(d，J＝13.2Hz，1H)，3.10-3.28(m，2H)，7.11(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.90-8.00(m，1H)，8.21(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.90(d，J＝0.8Hz，1H)，9.83(s，1H)。
ESI-MS m/z 432[M++H]
实施例95
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式181]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.80-1.95(m，1H)，2.25-2.40(m，2H)，2.62(dd，J＝6.8，12.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.34(s，3H)，3.85-4.00(m，1H)，7.07(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.51(t，J＝71.2Hz，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.32(d，J＝1.2Hz，1H)，9.06(d，J＝1.2Hz，1H)，9.45(s，1H)。
ESI-MS m/z 468[M++H]
实施例96
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式182]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.84-1.94(m，1H)，2.24-2.36(m，2H)，2.62(dd，J＝7.2，12.8Hz，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.34(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，6.05-6.25(m， 2H)，7.07(dd，J＝4.8，12.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.27(d，J＝1.2Hz，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)，9.46(s，1H)。
ESI-MS m/z 450[M++H]
实施例97
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-氟-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式183]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.20-2.50(m，3H)，2.73-3.05(m，4H)，5.25-5.50(m，1H)，6.80(t，J＝54.8Hz，1H)，7.00-7.10(m，1H)，7.41(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.90-8.02(m，1H)，8.90(s，1H)，9.51(s，1H)，9.60(s，1H)。
ESI-MS m/z 440[M++H]
实施例98
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-氟-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式184]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.20(m，1H)，2.25-2.60(m， 2H)，2.70-3.10(m，3H)，3.10-3.25(m，1H)，5.10-5.35(m，1H)，7.10(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.51(t，J＝71.6Hz，1H)，7.86-7.92(m，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)，9.45(s，1H)。
ESI-MS m/z 456[M++H]
实施例99
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式185]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.84-1.94(m，1H)，2.24-2.36(m，2H)，2.62(dd，J＝7.2，12.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.00(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.34(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，7.07(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，7.90-8.00(m，1H)，8.24(d，J ＝8.4Hz，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，9.78(s，1H)。
ESI-MS m/z 435[M++H]
实施例100
(+)-N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式186]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.84-1.96(m，1H)，2.22-2.40(m，2H)，2.62(dd，J＝6.8，12.8Hz，1H)，2.77(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.01(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.12-3.24(m，1H)，3.33(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，6.64(t，J＝72.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，12.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，9.80(s，1H)。
ESI-MS m/z 467[M++H]
实施例101
(±)-N-[3-((4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺的合成
[式187]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98-2.14(m，2H)，2.16-2.26(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.78(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，2.90-3.02(m，2H)，3.40(s，3H)，4.08-4.24(m，1H)，7.05(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.60(dt，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.90-8.02(m，1H)，8.33(dd，J ＝4.4，8.8Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，9.77(s，1H)。
ESI-MS m/z 419[M++H]
实施例102
(±)-N-[3-((4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-吡啶-2-甲酰胺的合成
[式188]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.96-2.12(m，2H)，2.16-2.26(m，1H)，2.62-2.74(m，1H)，2.78(dd，J＝4.8，12.8Hz，1H)，2.90-3.02(m，2H)，3.34(s，3H)，4.08-4.24(m，1H)，7.05(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.8，7.6Hz，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.85-7.95(m，1H)，7.95-8.05(m，1H)，8.25-8.35(m，1H)，8.60-8.70(m，1H)，9.99(s，1H)。
ESI-MS m/z 401[M++H]
实施例103
(±)-N-[3-((4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-嘧啶-4-甲酰胺的合成
[式189]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.14(m，2H)，2.16-2.28(m，1H)，2.64-2.74(m，1H)，2.78(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，2.90-3.00(m，2H)，3.34(s，3H)，4.10-4.24(m，1H)，7.07(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.40(dd，J ＝2.8，7.2Hz，1H)，7.90-8.00(m，1H)，8.21(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，9.04(d，J＝4.8Hz，1H)，9.31(d，J＝1.6Hz，1H)，9.85(s，1H)。
ESI-MS m/z 402[M++H]
实施例104-107
根据实施例19、使用相应羧酸和制备例中的相应苯胺中间体合成如下表6所示的实施例104-107的化合物。
[表6]
表6
实施例108-110
根据实施例19或89、使用相应羧酸和制备例中的相应苯胺化合物合成如下表7所示的实施例108-110的化合物。
[表7]
表7
实施例111-125
根据实施例1或19、使用相应羧酸或磺酰氯和实施例1-(8)的化合物合成如下表8所示的实施例111-125的化合物。
[表8]
表8
实施例126-129
根据实施例1或19、使用相应羧酸和实施例3-(8)的化合物合成如下表9所示的实施例126-129的化合物。
[表9]
表9
实施例130
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-{5-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基}-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-胺的合成
[式190]
(1)[4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-{5-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基}-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸(±)-二叔丁酯的合成
将2-溴-5-氯吡啶(10mg)、(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(4.86mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.38mg)和叔-丁氧基钠(6.5mg)加入到[(4aR＊，7aS＊)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸(±)-二叔丁酯(29.1mg)在甲苯(10mL)中的溶液中。将该混合物在100℃、在氮气气氛中搅拌5小时。使该反应溶液恢复至室温，倾入水，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过除去干燥剂、减压浓缩得到标题化合物(60mg)。
ESI-MS；m/z 577[M+].
(2)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-{5-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基}-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-胺
将TFA(0.5mL)加入到上述步骤中得到的缩合物(60mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，然后减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.4mg)。
ESI-MS；m/z 377[M++H].
实施例131
根据实施例130的方法得到如下表10所示的实施例131的化合物。
[表10]
表10
实施例132-142
根据实施例14、使用相应羧酸和制备例3-(8)中得到的化合物合成如下表11所示的实施例132-142的化合物。
[表11]
表11
根据实施例14、使用相应羧酸和制备例44-(16)中得到的化合物合成实施例143-148的化合物。
实施例143
N-[3-((4aS
＊
，5S
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式191]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.72(m，1H)，2.66-2.73(m，1H)，2.73-2.81(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，3.76-4.02(m，3H)，4.64(dd，J＝48.0，3.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝11.6，8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝6.8，2.8Hz，1H)，7.88-7.94(m，1H)，8.20(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，8.41-8.45(m，1H)，8.88-8.92(m，1H)，9.82(brs，1H)。
ESI-MS m/z 444[M++H]
实施例144
N-[3-((4aS
＊
，5S
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式192]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.66-1.72(m，1H)，2.66-2.82(m，2H)，2.89-2.98(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.77-4.02(m，3H)，4.64(brd，J＝47.6Hz，2H)，6.16(d，J＝51.2Hz，2H)，7.05-7.16(m，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.84-7.93(m，1H)，8.29(d，J＝1.4Hz，1H)，9.08(d，J＝1.4Hz，1H)，9.47(brs，1H)。
ESI-MS m/z 468[M++H]
实施例145
N-[3-((4aS
＊
，5S
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式193]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.63-1.73(m，1H)，2.65-2.82(m，2H)，2.89-2.98(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.77-4.03(m，3H)，4.64(dd，J＝47.6，3.5Hz，2H)，7.06-7.15(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.51(t，J＝71.4Hz，1H)，7.84-7.92(m，1H)，8.32-8.36(m，1H)，9.05-9.10(m，1H)，9.45(brs，1H)。
ESI-MS m/z 486[M++H]
实施例146
N-[3-((4aS
＊
，5S
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式194]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.63-1.74(m，1H)，2.66-2.82(m，2H)，2.89-2.98(m，1H)，2.98-3.08(m，1H)，3.76-4.03(m，3H)，4.64(dd，J＝48.0，2.8Hz，2H)，6.80(t，J＝54.4Hz，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.85-7.94(m，1H)，8.93(s，1H)，9.53(s，1H)，9.62(brs，1H)。
ESI-MS m/z 470[M++H]
实施例147
N-[3-((4aS
＊
，5S
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式195]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.63-1.72(m，1H)，2.67-2.81(m，2H)，2.88-2.98(m，1H)，2.98-3.07(m，1H)，3.76-4.02(m，3H)，4.64(d，J＝48.0Hz，2H)，6.65(t，J＝72.0Hz，1H)，7.03-7.15(m，1H)，7.38-7.47(m，1H)，7.62-7.71(m，1H)，7.84-7.95(m，1H)，8.27-8.36(m，1H)8.42-8.50(m，1H)，9.80(brs，1H)。
ESI-MS m/z 485[M++H]
实施例148
N-[3-((4aS
＊
，5S
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氟杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式196]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.63-1.72(m，1H)，2.67-2.80(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.77-4.01(m，3H)，4.64(dd，J＝47.6，2.8Hz，2H)，7.06-7.14(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.86-7.93(m，2H)，8.22-8.28(m，1H)，8.55-8.60(m，1H)，9.80(brs，1H)。
ESI-MS m/z 453[M++H]
实施例149-151
根据实施例14、使用相应羧酸和制备例中的相应苯胺中间体合成如下表12所示的实施例149-151的化合物。
[表12]
表12
根据实施例14、使用相应羧酸和制备例48-(13)中得到的化合物合成实施例152-157的化合物。
实施例152
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式197]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，1.72-1.82(m，1H)，2.64-2.82(m，3H)，2.92-3.00(m，1H)，3.75-3.86(m，2H)，3.92-3.97(m，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.87-7.96(m，2H)，8.22-8.26(m，1H)，8.57-8.60(m，1H)，9.84(brs，1H)。
ESI-MS m/z 435[M++H]
实施例153
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式198]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33(d，J＝6.0Hz，3H)，1.75-1.84(m，1H)，2.62-2.80(m，3H)，2.89-2.97(m，1H)，3.74-3.85(m，2H)，3.89-3.97(m，1H)，6.06-6.12(m，1H)，6.19-6.25(m，1H)，7.06-7.15(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.88-7.96(m，1H)，8.30(d，J＝1.2Hz，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)，9.50(brs，1H)。
ESI-MS m/z 450[M++H]
实施例154
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式199]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(d，J＝6.0Hz，3H)，1.68-1.77(m，1H)，2.59-2.77(m，3H)，2.86-2.94(m，1H)，3.73-3.86(m，2H)，3.87-3.95(m，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.51(t，J＝71.4Hz，1H)，7.88-7.94(m，1H)，8.35(d，J＝1.2Hz，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)，9.47(brs，1H)。
ESI-MS m/z 468[M++H]
实施例155
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式200]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33(d，J＝6.0Hz，3H)，1.74-1.83(m，1H)，2.62-2.79(m，3H)，2.89-2.97(m，1H)，3.74-3.86(m，2H)，3.88-3.96(m，1H)，6.65(t，J＝72.0Hz，1H)，7.05-7.14(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.90-7.96(m，1H)，8.30-8.34(m，1H)，8.46-8.50(m，1H)，9.82(brs，1H)。
ESI-MS m/z 467[M++H]
实施例156
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成
[式201]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，1.72-1.81(m，1H)，2.62-2.79(m，3H)，2.88-2.95(m，1H)，3.74-3.86(m，2H)，3.89-3.96(m，1H)，6.79(t，J ＝54.4Hz，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.88-7.96(m，1H)，8.92-8.95(m，1H)，9.51-9.54(m，1H)，9.64(brs，1H)。
ESI-MS m/z 452[M++H]
实施例157
N-[3-((4aS
＊
，5R
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式202]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.62-1.69(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)，2.84-2.92(m，1H)，3.73-3.86(m，2H)，3.86-3.93(m，1H)，7.06-7.14(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.92-7.98(m，1H)，8.20(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，8.90(dd，J ＝1.8，1.0Hz，1H)，9.81(brs，1H)。
ESI-MS m/z 426[M++H]
实施例158
(±)-N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-5-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式203]
根据实施例14的方法，由制备例13中得到的5-氰基吡啶-2-甲酸(49.3mg)和制备例55-(11)中得到的化合物(85mg)，得到标题化合物(52mg)。
ESI-MS；m/z 396[M++H].
实施例159
N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式204]
根据实施例14的方法由5-氰基吡啶-2-甲酸(12.9mg)和制备例56-(16)中得到的化合物(23mg)，得到标题化合物(15mg)。
ESI-MS；m/z 412[M++H].
实施例160
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-[2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式205]
(1)(±)-[(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(5-溴-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸苄酯的合成
将氯甲酸苄酯(1.16mL)加入到制备例54-(4)中得到的化合物(2.24g)在1，4-二噁烷和饱和碳酸氢钠溶液(60mL/60mL)中的溶液中。该反应溶液在室温搅拌3小时，将乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液加入到该反应溶液中，分离有机层。再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.35g)。
ESI-MS；m/z 463[M++H].
(2)(±)-{(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基}氨基甲酸苄酯的合成
将1M碳酸氢钠水溶液(432μL)、2-氟吡啶-3-硼酸(67.1mg)和四(三苯膦)钯(0)(25.1mg)加入到实施例160-(1)中得到的化合物(200mg)在甲苯(4mL)/乙醇(2mL)中的溶液中，将该混合物在85℃搅拌16小时。使该反应溶液恢复至室温。将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到包含标题化合物(156mg)的粗的纯化产物。
ESI-MS；m/z 480[M++H].
(3)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将碘三甲基硅烷(116μL)加入到溶液实施例160-(2)中得到的化合物(78mg)在氯仿(4mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。再将碘三甲基硅烷(116μL)加入到该反应溶液中，将该混合物在回流状态下加热20小时。使该反应溶液恢复至室温。用5N氢氧化钠使该反应溶液呈碱性，加入氯仿。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(11mg)。
ESI-MS；m/z 346[M++H].
实施例161
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(4-氟-3′-甲氧基联苯-3-基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式206]
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(4-氟-3′-甲氧基联苯-3-基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据实施例160、使用相应硼酸由实施例160-(1)中得到的化合物(100mg)，得到标题化合物(1.3mg)。
ESI-MS；m/z 357[M++H].
实施例162
(+)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(3′，5′-二氯-4-氟联苯-3-基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式207]
(1)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3′，5′-二氯-4-氟联苯-3-基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将1M碳酸氢钠水溶液(486μL)、3，5-二氯苯基硼酸(80.4mg)和四(三苯膦)钯(0)(18.8mg)加入到实施例160-(1)中得到的化合物(120mg)在DMF(3mL)中的溶液中，将该混合物在110℃搅拌8小时，使该反应溶液恢复至室温。将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到包含标题化合物(69mg)的粗的纯化产物。
ESI-MS；m/z 395[M++H].
(2)(+)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-(3′，5′-二氯-4-氟联苯-3-基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
用乙酸乙酯(0.5mL)和庚烷(3mL)的混合溶剂洗涤实施例162-(1)中得到的化合物(69g)。用8mL乙醇稀释得到的固体，用Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM IA光学拆分化合物(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：5mL/min)。收集具有24-28分钟保留时间的成分，得到标题化合物(11mg)。
ESI-MS；m/z 395[M++H].
实施例163
(+)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-[2-氟-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式208]
[XXXX]
(1)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[2-氟-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据实施例162、使用相应硼酸由实施例160-(1)中得到的化合物(200mg)，得到包含标题化合物(150mg)的粗的纯化产物。
ESI-MS；m/z 358[M++H].
(2)(+)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-7a-[2-氟-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
通过硅胶色谱法再纯化实施例163-(1)中得到的化合物(150mg)，用12mL乙醇稀释得到的固体。用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM IA光学拆分化合物(2cm×25cm，流动相：己烷：乙醇＝1：1，流速：5mL/min)。收集具有27-30分钟保留时间的成分，得到标题化合物(18mg)。
ESI-MS；m/z 358[M++H].
根据实施例14、使用相应羧酸和如下制备例中的相应苯胺中间体合成如下的实施例164-167的化合物。
实施例164
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式209]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.80(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.15(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，4.51-4.66(m，4H)，7.11(dd，J＝8.8，12.0H，1H)，7.58(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.21(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.42(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.90(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，9.86(s，1H)。
ESI-MS m/z 430[M++H]
实施例165
N-[3-((4aS
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式210]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.84(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，3.08-3.13(m，2H)，3.83(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，4.08-4.15(m，2H)，4.47(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.17(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.90(s，1H)，9.94(s，1H)。
ESI-MS m/z 441[M++H]
实施例166
N-[3-((4aS
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-溴吡啶-2-甲酰胺的合成
[式211]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.84(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，3.08-3.13(m，2H)，3.84(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，4.08-4.15(m，2H)，4.46(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.04(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.67(d，J＝1.6Hz，1H)，9.83(s，1H)。
ESI-MS m/z 451[M++H]
实施例167
N-[3-((4aS
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式212]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.84(dd，J＝6.4，14.0Hz，1H)，3.07-3.12(m，2H)，3.83(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，4.08-4.18(m，2H)，4.46(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，6.65(t，J＝72.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.94-7.98(m，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，9.83(s，1H)。
ESI-MS m/z 439[M++H]
实施例168-191
根据实施例14、使用相应羧酸和制备例中的相应苯胺中间体合成如下表13所示的实施例168-191的化合物。
[表13]
表13
实施例192-200
根据实施例14、使用相应羧酸和制备例中的相应苯胺中间体合成如下表14所示的实施例192-200的化合物。
[表14]
表14
实施例201
N-[3-((4aR
＊
，7S
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-7-甲氧基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式213]
将制备例57-(11)中得到的(-)-[(4aR＊，7S＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(41mg)与5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酸(18mg)、N，N-二异丙基乙胺(87μL，比重：0.742g/cm3)和PyBOP(104mg)在二氯甲烷(2mL)中混合，将该混合物在室温、在氮气气氛中搅拌。搅拌5小时后，通过硅胶柱色谱法直接纯化该反应溶液。将氯仿(0.5mL)和TFA(0.5mL)加入到得到的酰胺化合物中，将该混合物在室温搅拌2小时30分钟。将该反应溶液缓慢倾入饱和碳酸氢钠溶液，然后用氯仿萃取三次。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过NH-硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(34mg)。
ESI-MS；m/z 440[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.43(m，1H)，1.69-1.75(m，1H)，2.08-2.28(m，3H)，2.32-2.35(m，1H)，2.61-2.64(m，1H)，2.76-2.79(m，1H)，2.88-2.91(m，1H)，3.36(s，3H)，3.63(br，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.37-7.38(m，1H)，8.04-8.07(m，1H)，8.19-8.20(m，1H)，8.41-8.43(m，1H)，8.90(s，1H)，9.84(s，1H)。
实施例202
N-[3-((4aR
＊
，7R
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-7-甲氧基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式214]
根据实施例201的方法，由制备例58-(13)中得到的(-)-[(4aR＊，7R＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-7-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg)，得到标题化合物(39mg)。
ESI-MS；m/z 440[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.53(m，1H)，1.61-1.65(m，1H)，1.77-1.89(m，1H)，2.09-2.24(m，3H)，2.61-2.64(m，1H)，2.71-2.74(m，1H)，2.92(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.39-3.45(m，1H)，7.08(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.92-7.95(m，1H-)，8.18-8.21(m，1H)，8.42(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，8.88-8.89(m，1H)，9.80(s，1H)。
实施例203
根据实施例202、使用相应羧酸合成如下表15所示的实施例203的化合物。
[表15]
表15
实施例204
N-[3-((4aR
＊
，6S
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式215]
根据实施例201的方法，由制备例60-(4)中得到的(-)-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg)，得到标题化合物(37mg)。
ESI-MS；m/z 440[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52-1.57(m，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.82-1.92(m，3H)，2.52-2.62(m，2H)，2.95-2.99(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，3.39(s，3H)，3.60-3.62(m，1H)，7.07(dd，J ＝8.8，11.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.93(ddd，J＝2.8，4.0，8.8Hz，1H)，8.18-8.21(m，1H)，8.42(dd，J＝0.8，4.4Hz，1H)，8.89(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，9.79(s，1H)。
根据实施例204、使用相应羧酸合成如下表16所示的实施例205的化合物。
[表16]
表16
实施例206
N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式216]
根据实施例201的方法，由制备例61-(4)中得到的(-)-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲氧基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg)，得到标题化合物(33mg)。
ESI-MS；m/z 440[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.74(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，1.97-2.00(m，1H)，2.23-2.30(m，1H)，2.58-2.61(m，1H)，2.77-2.80(m，1H)，2.92-2.95(m，1H)，3.41(s，3H)，3.41-3.49(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.90(s，1H)，9.80(s，1H)。
实施例207-211
根据实施例206、使用相应羧酸合成如下表17所示的实施例207-211的化合物。
[表17]
表17
实施例212
N-[3-((4aR
＊
，6R
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-6-氟-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式217]
根据实施例201的方法，由制备例63-(8)中得到的(-)-[(4aR＊，6R＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(52mg)，得到标题化合物(37mg)。
ESI-MS；m/z 428[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.79-1.91(m，2H)，1.92-2.07(m，3H)，2.24-2.32(m，1H)，2.61(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，2.78-2.82(m，1H)，2.94(ddd，J＝3.2，4.0，12.0Hz，1H)，4.58(br，2H)，4.68-4.88(m，1H)，7.07(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.97(ddd，J＝2.8，4.4，8.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.42(dd，J＝1.2，4.4Hz，1H)，8.89(dd，J＝1.2，2.4Hz，1H)，9.80(br，1H)。
实施例213-214
根据实施例210、使用相应羧酸合成如下表18所示的实施例213-214的化合物。
[表18]
表18
实施例215
N-[3-((4aR
＊
，6S
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-6-氟-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式218]
根据实施例201的方法，由制备例64-(8)中得到的(-)-[(4aR＊，6S＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(36mg)，得到标题化合物(22mg)。
ESI-MS；m/z 428[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51-1.66(m，1H)，1.72-1.83(m，1H)，1.87-2.03(m，3H)，2.57(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，2.62-2.70(m，1H)，3.01(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.16-3.34(m，1H)，4.99(d，J＝48.8Hz，1H)7.10(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.42-8.44(m，1H)，8.89-8.90(m，1H)，9.80(br，1H)。
实施例216-219
根据实施例202、使用相应羧酸合成如下表19所示的实施例216-219的化合物
[表19]
表19
实施例220
(±)-N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]苯甲酰胺的合成
[式219]
将制备例1-(8)中得到的(±)-[(4aR＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶于THF(5mL)。然后加入吡啶(107μL，比重：0.978g/cm3)，将该混合 物在冰浴中、在氮气气氛中冷却。充分冷却后，加入苄基氯(46μL，比重：1.211g/cm3)，然后搅拌1小时30分钟。用乙酸乙酯稀释后，加入饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取。依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤得到的有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，通过pTLC纯化，得到酰胺化合物(93mg)。将其溶于乙酸乙酯(2mL)和氯仿(2mL)的混合溶剂。然后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N，1mL)，将该混合物在室温搅拌。5小时后，再加入TFA(2mL)，然后再搅拌。17小时后，减压浓缩溶剂。将TFA(3mL)加入到得到的残余物中，继续搅拌，23小时30分钟后，减压浓缩反应溶液。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到得到的残余物中，然后用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去固体。减压浓缩后，通过NH-pTLC纯化残余物，得到标题化合物(40mg)。
ESI-MS；m/z 384[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47-1.81(m，7H)，2.20-2.27(m，1H)，2.55(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，2.70-2.75(m，1H)，2.94(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，7.30-7.09(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.53-7.58(m，1H)，7.84-7.86(m，3H)，7.93-7.97(m，1H)。
实施例221
(±)-N-[3-((4aR
＊
，8aS
＊
)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-呋喃-2-甲酰胺的合成
[式220]
将制备例1-(8)中得到的(±)-[(4aR＊，8aS＊)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶于THF(5mL)。然后加入吡啶(107μL，比重：0.978g/cm3)，将该混合 物在冰浴中、在氮气气氛中冷却。充分冷却后，加入呋喃-2-羰基氯(39μL，比重：1.324g/cm3)，然后搅拌1小时30分钟。用乙酸乙酯稀释后，加入饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取。依次用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤得到的有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，通过pTLC纯化，得到酰胺化合物(59mg)。将其溶于乙酸乙酯(2mL)和氯仿(2mL)的混合溶剂。然后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N，2mL)，将该混合物在室温搅拌。5小时后，再加入TFA(2mL)，然后再搅拌。16小时30分钟后，减压浓缩溶剂。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到得到的残余物中，然后用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去固体。减压浓缩后，通过NH-pTLC纯化残余物，得到标题化合物(20mg)。
ESI-MS；m/z 374[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.81(m，7H)，2.19-2.26(m，1H)，2.56(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)，2.71-2.74(m，1H)，2.94(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89-7.93(m，1H)，8.07(bs，1H)。
实施例222-225
根据实施例221、使用相应羧酸合成如下表20所示的实施例222-225的化合物。
[表20]
表20
实施例226
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-6-(4-氟苯基)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式221]
(1)(±)-{(4aR ＊ ，7aS ＊ )-6-(4-氟苯基)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
将制备例18-(9)中得到的(±)-{(4aR＊，7aS＊)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯(72mg)与4-氟苯硼酸(24.7mg)、乙酸铜(II)(6.1mg)、三乙胺(93.2μL，比重：0.73g/cm3)和分子筛4A(粉末)(57.6mg)在二氯甲烷(3mL)中混合，将该混合物在室温、在氮气气氛中搅拌11小时30分钟。再加入4-氟苯硼酸(23.5mg)和乙酸铜(II)(12mg)。将气氛环境改变成开放***，然后再搅拌。23小时45分钟后，通过NH-硅胶色谱法纯化反应混悬液。再通过pTLC纯化得到的产物，得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.49(s，9H)，2.28-2.93(m，1H)，3.00-3.08(m，2H)，3.55-3.59(m，1H)，3.64(d，J ＝10.0Hz，1H)，3.73-3.77(m，1H)，3.95(d，J＝10.0Hz，1H)，6.47-6.50(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)7.27-7.31(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.83-7.88(m，1H)，8.22(td，J＝1.6，4.8Hz，1H)。
(2)(±)-(4aR ＊ ，7aS ＊ )-6-(4-氟苯基)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据实施例36-(2)由实施例226-(1)中得到的(±)-{(4aR＊，7aS＊)-6-(4-氟苯基)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯(15mg)，得到标题化合物(7.8mg)。
ESI-MS；m/z 423[M++H]
实施例227
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-邻-甲苯基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式222]
将制备例18-(9)中得到的((±)-{(4aR＊，7aS＊)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯(50mg)与邻-甲苯基硼酸(19.1mg)、乙酸铜(II)(4.3mg)、三乙胺(64.9μL，比重：0.73g/cm3)和分子筛4A(粉末)(40mg)在二氯甲烷(2mL)中混合，然后在室温搅拌。20小时后，加入邻-甲苯基硼酸(12.7mg)、乙酸铜(II)(4.3mg)和三乙胺(64.9μL)，在氧气气氛中再搅拌该混合物。2天后，再加入邻-甲苯基硼酸(31.8mg)，然后再搅拌。1天后，再加入邻-甲苯基硼酸(63.6mg)、三乙胺(130μL)和二氯甲烷(1mL)，然后再搅拌。3天后，通过NH-硅胶柱色谱法纯化反应混悬液。通过pTLC再纯化得到的产物，得到N-芳基化合物。将其溶于氯仿(1mL)，然后在室温加入TFA，然后搅拌。12小时后， 用氯仿稀释该反应溶液，然后用饱和碳酸氢钠中和过量的TFA。用氯仿将该化合物萃取三次。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，然后通过NH-硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(6.4mg)。
ESI-MS；m/z 419[M++H]
实施例228
根据实施例227、使用相应羧酸合成如下表21所示的实施例228的化合物
[表21]
表21
实施例229
(±)-3′-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-6-吡嗪-2-基-4a，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)联苯-3-甲腈的合成
[式223]
(1)(±)-3′-{(4aR ＊ ，7aS ＊ )-2-[N，N-双(叔-丁氧羰基)氨基]-6-吡嗪-2-基-4a，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基}联苯-3-甲腈的合成
根据制备例18-(8)由制备例65-(3)中得到的(±)-N，N-双(叔-丁氧羰基)[(4aR＊，7aS＊)-7a-(3-溴苯基)-6-吡嗪-2-基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]胺(51mg)，得到标题化合物(23mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.41(s，18H)，2.99-3.07(m，2H)，3.20-3.23(m，1H)，3.87-3.98(m，2H)，4.07-4.21(m，2H)，7.40-7.55(m， 4H)，7.63-7.66(m，1H)，7.83-7.84(m，2H)，7.88-7.93(m，2H)，7.96(br，1H)，8.06(br，1H)。
(2)(±)-3′-((4aR ＊ ，7aS ＊ )-2-氨基-6-吡嗪-2-基-4a，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-联苯-3-甲腈的合成
根据实施例36-(2)由实施例229-(1)中得到的(±)-3′-{(4aR＊，7aS＊)-2-[N，N-双(叔-丁氧羰基)氨基]-6-吡嗪-2-基-4a，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基}联苯-3-甲腈(23mg)，得到标题化合物(9.8mg)。
ESI-MS；m/z 413[M++H]
实施例230
根据实施例229、使用相应羧酸合成如下表22所示的实施例230的化合物。
[表22]
表22
实施例231
根据实施例14、使用制备例66的化合物和相应羧酸合成如下表23所示的实施例231的化合物。
[表23]
表23
实施例232
根据实施例14、使用制备例67的化合物和相应羧酸合成如下表24所示的实施例232的化合物。
[表24]
表24
实施例233-239
根据实施例14、使用制备例3-(8)的化合物和相应羧酸合成如下表25所示的实施例233-239的化合物。
[表25]
表25
实施例240
(±)-N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-5-氯苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式224]
根据实施例14的方法，由制备例71-(5)中得到的化合物(13mg)和5-氰基吡啶-2-甲酸(4.80mg)，得到标题化合物(1mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.70-2.03(m，5H)，2.25-2.33(m，1H)，2.41-2.48(m，1H)，2.76(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝0.4，3.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.0，3.6Hz，1H)，7.86(t，J＝2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.43(dd， J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.90(dd，J ＝1.2，3.2Hz，1H)，9.87(s，1H)。
实施例241
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-[3-氯-5-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式225]
将2-氟吡啶-3-硼酸(55.8mg)、四(三苯膦)钯(0)(22.9mg)和1N碳酸钠溶液(396μL)加入到制备例71-(2)中得到的副产物(±)-N-(叔-丁氧羰基)-正-(甲氧羰基)[(4aR＊，7aS＊)-7a-(3-溴-5-氯苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(100mg)在DMF(5mL)中的溶液中。用氮气替代后，将该混合物在85℃搅拌3小时。使该反应溶液恢复至室温，减压蒸发溶剂。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到粗产物。再通过NH-pTLC和硅胶柱色谱法依次纯化粗产物，得到标题化合物(25.6mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.74-2.06(m，5H)，2.26-2.34(m，1H)，2.43-2.48(m，1H)，2.78(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝3.3.6，12.8Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.39(t，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.42(m，2H)，7.87(ddd，J＝2.0，7.2，9.6Hz，1H)，8.22(dt，J＝1.6，4.4Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 362[M++H].
实施例242
(±)-5-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]烟腈的合成
[式226]
将5-氰基-3-吡啶基硼酸(37.9mg)、四(三苯膦)钯和1N碳酸钠溶液(256μL)加入到(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(4aR＊，7aS＊)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(70.0mg)在DMF(5mL)中的溶液中。用氮气替代后，将该混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将水加入到该反应混合物中。用乙酸乙酯萃取水层，用水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(3mL)。加入三氟乙酸(1mL)，将该混合物在室温搅拌2小时。用水稀释该反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和。用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，通过NH-硅胶色谱法纯化将残余物，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.74-2.01(m，5H)，2.59-2.66(m，1H)，2.78(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，2.81-2.87(m，1H)，2.96(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)，7.41(ddd，J＝2.8，4.4，8.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.8，7.6Hz，1H)，8.09(t，J＝2.0Hz，1H)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例243
(±)-(4aR
＊
，6S
＊
，7aS
＊
)-7a-[2-氟-5-(2-氟-吡啶-3-基)苯基-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式227]
根据实施例242，由(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(4aR＊，6S＊，7aS＊)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(22.0mg)和2-氟吡啶-3-硼酸(11.0mg)，得到标题化合物(2.1mg)。
ESI-MS；m/z 376[M++H].
实施例244
(4aR，6R，7aS)-7a-[2-氟-5-(2-氟-吡啶-3-基)苯基-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式228]
根据实施例242，由(±)-N，N-双(叔丁氧羰基)[(4aR＊，6R＊，7aS＊)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基]胺(92.0mg)和2-氟吡啶-3-硼酸(46.2mg)，得到标题化合物的外消旋物(30.0mg)。用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM AD-H光学拆分得到的外消旋物(10.0mg)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/min)，收集具有33.8-38.1分钟保留时间的成分。重复该操作，从外消旋物(26mg)，得到标题化合物(9.9mg)。
ESI-MS；m/z 376[M++H].
实施例245
(±)-(4aR
＊
，8aS
＊
)-8a-[2，4-二氟-5-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式229]
将异丙醇(1mL)、2-氟-3-吡啶硼酸(49.8mg)、1N碳酸钠溶液(354μL)和双(三叔丁膦)钯(0)(3.61mg)加入到(±)-[(4aR＊，8aS)-8a-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸苄酯(35mg)在甲苯(2mL)中的溶液中。用氮气替代后，将该混合物在85℃搅拌9.5小时。该反应溶液冷却至室温，减压蒸发溶剂。通过NH-硅胶柱色谱法纯化残余物，得到中间体。将得到的中间体溶于氯仿(2mL)。加入碘三甲基硅烷(30μL)，然后搅拌14小时。使该反应溶液恢复至室温，将碳酸氢钠溶液加入到该反应混合物中。用乙酸乙酯稀释该混合物，加入硫代硫酸钠，然后搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，此时它变透明。用盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。通过NH-pTLC和pTLC依次纯化残余物，得到标题化合物(2.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.81(m，7H)，2.18-2.25(m，1H)，2.58(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，2.65-2.69(m，1H)，2.85(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.6，12.0Hz，1H)，7.18-7.33(m，2H)，7.77-7.81(m，1H)，8.24(d，J＝4.8Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 378[M++H].
实施例246
(±)-N-[3-((3aS
＊
，7aR
＊
)-2-氨基-3a，6，7，7a-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-7a-基)苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
[式230]
根据实施例14的方法，由制备例75-(9)的化合物(99.0mg)，得到标题化合物(39.5mg)。
ESI-MS；m/z 389[M++H].
实施例247
(±)-(4aS
＊
，8aS
＊
)-8a-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺的合成
[式231]
将2-氟吡啶-3-硼酸(15.7mg)、四(三苯膦)钯(4.3mg)和1N碳酸钠溶液(112μL)加入到(±)-N-叔丁氧羰基-N-[(4aS＊，8aS＊)-8a-(4-溴-噻吩-2-基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基]苯甲酰胺(20.0mg)在DMF(1mL)中的溶液中。用氮气替代后，将该混合物在90℃搅拌7小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯加入到该反应混合物中。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.7mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98-2.02(m，1H)，2.27(ddd，J＝4.4，12.8，13.6Hz，1H)，2.44-2.50(m，1H)，2.59(dd，J＝3.0，12.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，3.66-3.92(m，4H)，7.18(t，J＝1.4Hz，7.22-7.26(m，2H)，7.56(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(ddd，J＝1.6，7.2， 9.6Hz，1H)，8.12(dt，J ＝1.6，4.8Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 350[M++H].
实施例248-253
根据实施例33、使用制备例7-(8)的化合物和相应羧酸合成如下表26所示的实施例248-253的化合物。
[表26]
表26
实施例254
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM OD-H光学拆分根据实施例14，由制备例1-(8)的化合物和5-溴吡啶-2-甲酸合成的化合物(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：20mL/min)，收集具有4.9-5.7分钟保留时间的成分，得到如下表27所示的实施例254的化合物。
[表27]
表27
实施例255
用Daicel Chemical Industries，Ltd.制备的CHIRALPAKTM OD-H光学拆分根据实施例14，由制备例1-(8)的化合物和吡啶-2-甲酸合成的化合物(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：20mL/min)，收集具有5.1-6.4分钟保留时间的成分，得到如下表28所示的实施例255的化合物。
[表28]
表28
实施例256-261
根据实施例14、使用制备例2-(2)的化合物和相应羧酸合成如下表29所示的实施例256-261的化合物。
[表29]
表29
实施例262
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-2-氯噁唑-4-甲酰胺的合成
[式232]
根据实施例14，由制备例3-(8)中得到的化合物(20.0mg)和2-氯噁唑-4-甲酸(12.1mg)，得到标题化合物(12.4mg)。
ESI-MS；m/z 393，395[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.70-2.00(m，5H)，2.55-2.65(m，1H)，2.71-2.84(m，2H)，2.97(dd，J＝3.1，12.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.84(ddd，J＝2.4，3.9，8.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.50(s，1H)。
实施例263-267
根据实施例14、使用相应羧酸合成如下表30所示的实施例263-267的化合物。
[表30]
表30
实施例268
N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]环戊烷甲酰胺的合成
[式233]
根据实施例14，由制备例3-(7)中得到的化合物(20.0mg)和2-氯噁唑-4-甲酸(12.1mg)，得到标题化合物(12.4mg)。
ESI-MS；m/z 334[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.79-0.86(m，2H)，1.03-1.07(m，2H)，1.53-1.62(m，1H)，1.76-2.04(m，5H)，2.60(dt，J ＝13.4，8.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝3.7，12.7Hz，1H)，2.91-3.06(m，1H)，6.98(dd，J＝8.8，12.1Hz，1H)，7.09(dd，J ＝2.2，6.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝3.3，4.7Hz，1H)，8.39(b(s，1H)。
实施例269
(+)-N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-3-溴噻唑-4-甲酰胺的合成
[式234]
根据实施例14，由制备例3-(8)中得到的化合物(21.0mg)和2-溴噻唑-4-甲酸(18.0mg)，得到标题化合物(12.5mg)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.67-2.02(m，5H)，2.51-2.68(m，1H)，2.76(dd，J＝8.72，12.0Hz，1H)，2.78-2.86(m，1H)，2.99(dd，J＝3.22，12.57Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.72，12.00Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.84，7.14Hz，1H)，7.87(ddd，J ＝2.78，11.9，8.78Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.98(s，1H)。
实施例270
(+)-N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺的合成
[式235]
根据实施例14，由制备例3-(8)中得到的化合物(20.0mg)和1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(10.0mg)，得到标题化合物(7mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.74-2.01(m，5H)，2.61(dt，J＝12.00，8.40Hz，1H)，2.74(dd，J＝4.04，12.13Hz，1H)，2.77-2.83(m，1H)，2.99(dd，J＝3.03，12.63Hz，1H)，3.77(s，3H)，7.01(dd，J＝8.84，11.87Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.53，12.63Hz，1H)，7.42(d，1.52Hz，1H)，7.61(d，1.52Hz，1H)，7.92(ddd，J＝2.78，4.04，8.84，1H)，8.89(s，1H)。
实施例271
(+)-N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酰胺的合成
[式236]
根据实施例14，由制备例3-(8)中得到的化合物(15.0mg)和3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(10.0mg)，得到标题化合物(10.5mg)。
ESI-MS；m/z 374[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.70-2.01(m，5H)，2.53-2.66(m，lH)，2.75(dd，J＝4.04，12.76Hz，1H)，2.79-2.88(m，1H)，2.97(dd，J＝3.35，12.69Hz，1H)，3.94(s，3H)，7.03(dd，J＝8.84，12.00Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.78，7.07Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.61(d，J＝0.76Hz，1H)，7.79(ddd，J＝2.78，4.01，8.75Hz，1H)。
实施例272
(+)-N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
[式237]
根据实施例14，由制备例3-(8)中得到的化合物(25.0mg)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(17.0mg)，得到标题化合物(14.7mg)。
ESI-MS；m/z 374[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3+几滴MeOD)δ(ppm)：1.64-2.01(m，5H)，2.51-2.65(m，1H)，2.73(dd，J＝3.79，12.63Hz，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.96(dd，J＝3.41，12.63Hz，1H)，3.93(s，3H)，6.95-7.04(m，2H)，7.97(m， 3H)。
实施例273
(+)-N-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
[式238]
根据实施例14，由制备例3-(8)中得到的化合物(24.0mg)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(21.0mg)，得到标题化合物(8.5mg)。
ESI-MS；m/z 408[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.66-2.02(m，5H)，2.50-2.66(m，1H)，2.76(dd，J＝4.04，12.76Hz，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.99(dd，J＝3.28，12.63Hz，1H)，3.93(s，3H)，7.02(dd，J＝8.78，12.06Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.78，7.20Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.99(ddd，J＝2.78，4.11，8.78Hz，1H)，8.58(s，1H)。
实施例274
(±)-6-{(E)-2-[3-((4aR
＊
，7aS
＊
)-2-氨基-4a，5，6，7，7a-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]乙烯基}烟腈的合成
[式239]
将三氟乙酸(0.3mL)加入到制备例77中得到的化合物(17mg)在二氯 甲烷(2mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌30分钟。用碳酸钠溶液中和该反应溶液。用二氯甲烷萃取该反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(5.1mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(m，4H)，2.31(m，1H)，2.55(m，1H)，2.87(dd，J＝4.0，12.9Hz，1H)，3.07(dd，J＝4.0，12.9Hz，1H)，3.14(m，1H)，7.09(dd，J＝8.3，12.2Hz，1H)，7.14(d，J＝16.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝0.7，8.3Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.59(dd，J＝2.2，8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝16.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)8.84(dd，J＝0.5，2.1Hz，1H)
实施例275
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-(5((E)-2-(5-氯吡啶-2-基)乙烯基)-2-氟苯氧基)-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-胺的合成
[式240]
根据实施例274，由制备例72中得到的化合物(200mg)和2-溴-5-氯吡啶(73mg)，得到标题化合物(13.4mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.70-2.00(m，4H)，2.19(m，1H)，2.40(m，1H)，2.76(dd，J＝3.8，13.0Hz，1H)，2.96(dd，J＝3.8，13.0Hz，1H)，3.06(m，1H)，6.90(m，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.1，8.0Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.39(d，J＝16.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，8.36(d，J＝2.4Hz，1H)
实施例276
(±)-6-{[3-(2-氨基-4a，5，6，7，-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a(4H)-基)-4-氟苯基]乙炔基}烟腈的合成
[式241]
将制备例78-(2)中得到的化合物(135mg)与双(三苯膦)钯(II)二氯化物(35mg)、碘化亚铜(I)(9.4mg)和2-溴-5-氰基吡啶(180mg)在三乙胺(3.5mL)和四氢呋喃(0.45mL)中混合，在90℃、在氮气气氛中将该混合物搅拌5小时。过滤反应混悬液，浓缩。然后通过制备型LCMS纯化得到的残余物，得到标题化合物(113mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.90(m，5H)，2.43(m，1H)，2.72(m，1H)，2.84(m，2H)，5.77(brs，2H)，7.32(dd，J＝8.5，12.3Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，8.39(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，9.06(s，1H)
ESI-MS；m/z 377[M++H].
实施例277
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-[2-氟-5-(5-氟吡啶-2-基)乙炔基]苯基}-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-胺的合成
[式242]
根据实施例276，由制备例78-(2)中得到的化合物(200mg)和3-溴-2-氟吡啶(257mg)，得到标题化合物(59mg)。
ESI-MS；m/z 370[M++H].
实施例278
(±)-(4aR
＊
，7aS
＊
)-7a-{2-氟-5-[2-(2-氟吡啶-3-基)乙基]苯基]-4，4a，5，6，7，7a-六氢环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
[式243]
将10％氢氧化钯催化剂加入到实施例277中得到的化合物(20mg)在甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中的混合溶液中，将该混合物在室温、在氢气气氛中搅拌过夜。通过C盐过滤反应混悬液，浓缩。然后通过制备型LCMS纯化得到的残余物，得到标题化合物(18mg)。
ESI-MS；m/z 374[M++H].
实施例279
根据实施例278，使用相应炔化合物合成如下表31所示的实施例279的化合物。
[表31]
表31
实施例280
N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-二氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氢吡啶-2-甲酰胺的合成
[式244]
(1)N-[(4aS，5S，7aS)-5-二氟甲基-7a-(2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺的合成
在-78℃、在氮气气氛中，将DMSO(165μL)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液滴加到草酰氯(oxarylchloride)(166μL)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中。将该混合物在同一温度下搅拌10分钟后，滴加制备例25-(9)中得到的化合物(500mg)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将该混合物在同一温度下搅拌45分钟。在同一温度下将二异丙基胺(1.12mL)加入到该反应溶液中，温至室温。该反应溶液在室温搅拌1小时。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，得到粗醛产物。将二氯甲烷(10mL)加入到粗醛产物中，用冰冷却该混合物。将二乙基氨基三氟化硫(676μL)滴加到该混合物中，将该混合物搅拌30分钟，然后温至室温。再将该反应溶液搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁 干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(170mg)。
使用[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.95mL)替代二乙基氨基三氟化硫以相同规模进行如上所述的反应，得到标题化合物(140mg)。
ESI-MS；m/z 407[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.85-2.91(m，1H)，3.14-3.29(m，1H)，3.51-3.60(m，1H)，4.00-4.09(m，1H)，4.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.60-4.70(m，1H)，5.86-6.15(m，1H)，7.12-7.27(m，2H)，7.35-7.53(m，5H)，8.00-8.18(m，2H)。
(2)(4aS，5S，7aS)-5-二氟-7a-(2-氟苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
将水合肼(738μL)加入到实施例280-(1)中得到的化合物(310mg)在乙醇(8mL)中的溶液中，在室温搅拌3小时，将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(185mg)。
ESI-MS；m/z 303[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.84(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.85-3.88(m，1H)，4.45-4.58(m，4H)，5.77-6.07(m，1H)，7.06(ddd，J＝1.2，8.4，12.8Hz，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)。
(3)[(4aS，5S，7aS)-二氟甲基-7a-(2-氟-5-硝基苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在冰冷却下将白色发烟硝酸(39.7μL)滴加到实施例280-(2)中得到的化合物(185mg)的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌30分钟，然后倾倒在冰上。在冰冷却下用5N氢氧化钠使得到的混合物呈碱性。将氯仿加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将残余物溶于THF(801mL)和三乙胺(0.85mL)，加入二碳酸二叔丁酯(801mg)，将得到的混合物搅拌20小时，再将三乙胺(0.85mL)和二碳酸二叔丁酯(801 mg)加入到该反应溶液中，将该混合物搅拌5小时。将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(213mg)。
ESI-MS；m/z 448[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，2.78(dd，J＝3.6，14.0Hz，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.79-3.84(m，1H)，4.46(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58-4.64(m，1H)，5.83-6.13(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，8.21-8.25(m，1H)，8.31(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)。
(4)[(4aS，5S，7aS)-7a-(5-氨基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将饱和氯化铵水溶液(2mL)和铁粉(276mg)加入到实施例280-(3)中得到的化合物(210mg)在乙醇(10mL)中的溶液中，在回流状态下加热30分钟。使该反应溶液的温度恢复至室温，用乙酸乙酯稀释。通过C盐过滤除去不溶于该反应溶液的物质。将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到滤液中，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过NH-硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(144mg)。
ESI-MS；m/z 418[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)，2.76(dd，J＝3.6，14.0Hz，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.62(brs，2H)，3.80-3.85(m，1H)，4.50(d，J＝8.4Hz，1H)，4.49-4.59(m，1H)，5.94(dt，J＝3.6，55.6Hz，1H)，6.55-6.62(m，2H)，6.87(dd，J＝8.4，12.4Hz，1H)。
(5)N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-二氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
根据实施例14的方法，由实施例280-(4)中得到的化合物(28mg)和制备例13-(2)中得到的化合物(19mg)，得到标题化合物(15mg)。
ESI-MS；m/z 448[M++H].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.05(dd，J＝3.6，14.0Hz，1H)，3.40(dd，J＝3.6，13.6Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)， 4.47-4.57(m，2H)，6.05(dt，J＝3.2，54.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.2，12.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)，7.94-7.98(m，1H)，8.22(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.92(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，9.96(s，1H)。
[0718]
实施例281-284
根据实施例280的方法、使用相应羧酸合成如下表32所示的实施例281-284的化合物。
[表32]
表32
实施例285
(±)-N-[5-((4aS
＊
，5R
＊
，7aR
＊
)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-噻吩-3-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式245]
(1)(±)-(3aR ＊ ，4R ＊ ，6aR ＊ )-6a-(4-溴噻吩-2-基)-4-甲基-四氢-呋喃并[3，4-c]异噁唑的合成
根据制备例76的方法，由制备例22-(2)中得到的化合物(410mg)和2，4-二溴噻吩(1.64g)，得到标题化合物(956mg)。
ESI-MS；m/z 290[M++H].
(2)(±)-(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aR ＊ )-7a-(4-溴-2-噻吩基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺的合成
根据制备例22的方法，由(±)-(3aR＊，4R＊，6aR＊)-6a-(4-溴噻吩-2-基)-4-甲基-四氢-呋喃并[3，4-c]异噁唑，得到标题化合物(270mg)。然而，根据制备例19-(9)的方法进行相当于制备例22-(7)的脱苯甲酰基反应。
ESI-MS；m/z 335[M++H].
(3)(±)-[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aR ＊ )-7a-(4-叠氮基-2-噻吩基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸二叔丁基酯的合成
根据制备例71的方法，由(±)-(4aS＊，5R＊，7aR＊)-7a-(4-溴-2-噻吩基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺，得到标题化合物(75mg)。
ESI-MS；m/z 496[M++H].
(4)[(4aS ＊ ，5R ＊ ，7aR ＊ )-7a-(4-氨基噻吩-2-基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]氨基甲酸(±)-叔丁酯的合成
将锌(19.7mg)和甲酸铵加入到在甲醇(5mL)中的
(±)-[(4aS＊，5R＊，7aR＊)-7a-(4-叠氮基-2-噻吩基)-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]酰亚氨基二碳酸二叔丁基酯(75mg)中。将该混合物在室温搅拌3天。再将(50mL)、锌(197mg)和甲酸铵(476mg)加入到该反应混合物中，然后将该混合物搅拌3小时，减压蒸发过量乙醇。将水和乙酸乙酯加入到残余物中以溶解不溶物。用乙酸乙酯萃取水层，用水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。通过NH-硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(35mg)。
ESI-MS；m/z 370[M++H].
(5)(±)-N-[5-((4aS ＊ ，5R ＊ ，7aR ＊ )-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-噻吩-3-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
根据实施例14的方法，由实施例285-(4)中得到的化合物和制备例13-(2)中得到的化合物，得到标题化合物(27mg)。
ESI-MS；m/z 400[M++H].
实施例286
(±)-N-[5-((4aS
＊
，8aR
＊
)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-噻吩-3-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
[式246]
(1)(±)-[(4aS ＊ ，8aR ＊ )-8a-(4-氨基-噻吩-2-基)-4a，7，8，8a-四氢-4H，5H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
根据实施例285的方法，由制备例8-(2)中得到的化合物和2，4-二溴噻吩，得到标题化合物(89mg)。
ESI-MS；m/z 370[M++H].
(2)(±)-N-[5-((4aS ＊ ，8aR ＊ )-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氧杂-萘-8a-基)-噻吩-3-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺的合成
根据实施例14的方法，由实施例286-(1)中得到的化合物和制备例13-(2)中得到的化合物，得到标题化合物(23mg)。
ESI-MS；m/z 400[M++H].
试验例1
来自大鼠胎脑的神经元培养物中Aβ肽的定量
(1)大鼠初级神经元培养物
由胚胎18日龄Wistar大鼠(Charles River Japan，Yokohama，Japan)的大脑皮层制备初级神经元培养物。具体而言，在***麻醉下以无菌方式从妊娠大鼠中取胚胎。从胚胎中分离脑并且浸入冰冷L-15培养基(例如Invitrogen Corp.Cat#11415-064，Carlsbad，CA，USA或SIGMA L1518)中。在立体显微镜下从分离脑中采集大脑皮层。在37℃用包含0.25％胰蛋白酶(Invitrogen Corp.Cat#15050-065，Carlsbad，CA，USA)和0.01％DNase(Sigma D5025，St.Louis，MO，USA)的酶溶液将大脑皮层碎片采集 物进行酶法处理30分钟，以分散细胞。此处通过将失活的马血清加入到该溶液中终止酶反应。将酶法处理的溶液以1，500rpm离心5分钟，以除去上清液。将5-10mL培养基加入到得到的细胞团中。补充了2％B27补体(Invitrogen Corp.Cat#17504-044，Carlsbad，CA，USA)、25μM 2-巯基乙醇(2-ME，WAKO Cat#139-06861，Osaka，Japan)、0.5mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Corp.Cat#25030-081，Carlsbad，CA，USA)和抗生素-抗真菌剂(Invitrogen Corp.Cat#15240-062，Carlsbad，CA，USA)的Neurobasal培养基(Invitrogen Corp.Cat#21103-049，Carlsbad，CA，USA)用作培养基(Neurobasal/B27/2-ME)。然而，未补充2-ME(Neurobasal/B27)的上述Neurobasal培养基用于测定。通过适度移取加入培养基的细胞团再分散细胞。通过40-μm尼龙过滤网(Cell Strainer，Cat#35-2340，BectonDickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)过滤细胞分散液，以除去剩余的细胞团，由此得到神经元细胞混悬液。用培养基稀释神经元细胞混悬液，然后以100μL/孔的体积、以5×105个细胞/cm2的初始细胞密度在预包被聚-L或D-赖氨酸(Falcon Cat#35-3075，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA，用聚-L-赖氨酸使用如下所述的方法包被，或BIOCOATTM细胞环境聚-D-赖氨酸孔器96-孔培养板，Cat#35-6461，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)的96-孔聚苯乙烯培养板上铺板。如下进行聚-L-赖氨酸包被。以无菌方式用0.15M硼酸盐缓冲液(pH 8.5)制备100μg/mL聚-L-赖氨酸(SIGMA P2636，St.Louis，MO，USA)溶液。将100μg/孔的该溶液加入到96-孔聚苯乙烯培养板上，在室温孵育一个或多个小时或在4℃孵育过夜或更长时间。然后用无菌水将包被的96-孔聚苯乙烯培养板洗涤4次或更多次，然后干燥或用例如无菌PBS或培养基冲洗，用于细胞铺板。在37℃下、在5％CO2-95％空气中将铺板的细胞在培养板上培养1天。然后用新鲜NeurobasalTM/B27/2-ME培养基替代总量的培养基，然后将细胞再培养3天。
(2)化合物的添加
如下在培养的第4天将药物加入到培养板中。从各孔中除去总量的培 养基，向其中加入180μL/孔的不包含2-ME但包含2％B-27(Neurobasal/B27)的Neurobasal培养基。用Neurobasal/B27将测试化合物在二甲亚砜(下文缩写为DMSO)中的溶液稀释至高于终浓度10-倍的浓度。向其中加入20μL/孔的稀释液，与培养基充分混合。最终DMSO浓度是1％或以下。仅将DMSO加入到对照组中。
(3)取样
在添加化合物后将细胞培养3天，收集总量的培养基。将得到的培养基用作ELISA样品。不稀释样品，以用于Aβx-42的ELISA测定，用ELISA试剂盒提供的稀释剂稀释至5-倍，以用于Aβx-40的ELISA测定。
(4)细胞存活率评价
通过MTT测定法、根据下列操作评价细胞存活率。在收集培养基后，将100μL/孔的预温热培养基加入到各孔中。此外，将8μL/孔的8mg/mLMTT(SIGMA M2128，St.Louis，MO，USA)在D-PBS(-)(Dulbecco磷酸缓冲盐水，SIGMA D8537，St.Louis，MO，USA)中的溶液加入到各孔中。将96-孔聚苯乙烯培养板在37℃、在5％CO2-95％空气中、在孵育箱中孵育20分钟。向其中加入100μL/孔的MTT裂解缓冲液，在37℃、在5％CO2-95％空气中、在孵育箱中将MTT甲月替晶体充分溶于缓冲液。然后测定各孔中在550nm的吸收度。如下制备MTT裂解缓冲液。将100gSDS(十二烷硫酸钠(月桂基硫酸钠)、WAKO 191-07145，Osaka，Japan)溶于250mL N，N-二甲基甲酰胺(WAKO 045-02916，Osaka，Japan)与250mL蒸馏水的混合溶液。再将各350μL浓盐酸和乙酸的混合溶液加入到该溶液中以使该溶液得到约4.7的最终pH。
在测定时，将不含铺板细胞和仅含有培养基和MTT溶液的孔设定为背景(bkg)。分别将测定值应用于下式，从其中扣除bkg值。因此，计算与对照组(不用药物处理的组，CTRL)的比例(％CTRL)以比较和评价细胞存活活性。
％CTRL＝(A550_样品-A550_bkg)/(A550_CTRL-bkg)×100
(A550_样品：样品孔在550nm的吸收度，A550_bkg：背景孔在550nm 的吸收度，A550_CTRL：对照组孔在550nm的吸收度)
(5)AβELISA
来自Wako Pure Chemical Industries，Ltd.的人/大鼠β淀粉样蛋白(42)ELISA试剂盒Wako(#290-62601)和人/大鼠β淀粉样蛋白(40)ELISA试剂盒Wako(#294-62501)用于AβELISA。根据制造商建议的方案进行AβELISA(方法如相关参考文献所述)。然而，使用大鼠β-淀粉样蛋白肽1-42和大鼠β-淀粉样蛋白肽1-40(Calbiochem，#171596[Aβ42]，#171593[Aβ40])生成Aβ校准曲线。结果如下表33、34和35所示，为相对于在对照组培养基中的Aβ浓度的百分比(％CTRL)。
[表33]
表33
| 测试化合物 | Aβ42产生减少效果 IC50(μM) | 测试化合物 | Aβ42产生减少效果 IC50(μM) |
| 3 | 0.009 | 26 | 0.0069 |
| 5 | 0.003 | 27 | 0.011 |
| 6 | 0.088 | 28 | 0.012 |
| 9 | 0.028 | 29 | 0.004 |
| 19 | 0.045 | 30 | 0.011 |
| 20 | 0.005 | 31 | 0.004 |
| 21 | 0.013 | 32 | 0.0011 |
| 22 | 0.005 | 33 | 0.01 |
| 23 | 0.01 | 34 | 0.115 |
| 24 | 0.0043 | 36 | 0.384 |
| 25 | 0.0061 | 37 | 0.029 |
[表34]
表34
[表35]
表35
从表1的结果明显看出，本发明的化合物具有Aβ42产生减少效果。
工业实用性
本发明的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物具有β42产生减少效果。因此，本发明可以特别提供Aβ导致的神经变性疾病例如阿尔茨海默型痴呆或唐氏综合征的预防或治疗剂。
Claims (10)
1.式(I)表示的化合物：
或其药学可接受的盐，其中
环A是苯基或噻吩基，其可以具有1-3个选自取代基组α的取代基；
L是单键，式-NReCO-，其中Re是氢原子；
环B是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5-6-元杂芳基；
X是可以具有1-2个选自取代基组α的取代基的亚甲基；
Y是单键，或者Y是氧原子；
Z是单键或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基；
R1和R2是氢原子，且
R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、C1-6烷氧基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-6烷氧基，
取代基组α：卤原子、氰基和可以具有1-3个选自取代基组β的取代基的C1-6烷氧基；
取代基组β：卤原子、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和氧代基团。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Y是单键，且Z是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基。
3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Y是氧原子，且Z是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1-3亚烷基。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Y是氧原子，且Z是单键。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自下列化合物：
1)(+)-N-{3-[(4aR＊，8aS＊)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
2)(+)-N-{3-[(4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
3)N-{3-[(4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基}吡啶-2-甲酰胺，
4)N-{3-[(4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺，
5)N-[3-((4aR＊，8aS＊)-2-氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][1，3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
6)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
7)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
8)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
9)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺，
10)N-[3-((4aS＊7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
11)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
12)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
13)N-[3-((7S＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
14)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
15)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
16)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
17)(+)-N-[3-((4aR＊，6S＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
18)(+)-N-[3-((4aR＊，6R＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
19)(+)-N-[3-((4aR＊，9aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7，8，9-六氢-4H-环庚三烯并[d][1，3]噻嗪-9a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
20)N-[3-((4aR＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-甲氧基苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
21)N-[3-((4aS＊，7aS＊)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
22)(4aR，7aS)-7a-[3-(2-氟-吡啶-3-基)苯基]-6-苯基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺，
23)(4aR＊，7aS＊)-7a-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-嘧啶-2-基-4，4a，5，6，7，7a-六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基胺，
24)N-[3-((4aS＊，5R＊，7aS＊)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四-二氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
25)N-[3-((4aS＊，5R＊，7aS＊)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
26)N-[3-((4aS＊，8aS＊)-2-氨基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
27)N-[3-((4aS＊，5R＊，7aS＊)-2-氨基-5-乙基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
28)N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
29)N-[3-((4aS，5S，7aS)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基l吡嗪-2-甲酰胺，
30)N-[3-((4aS＊，5S＊，7aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
31)N-[3-((4aS＊，5S＊，8aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
32)N-[3-((4aS＊，5S＊，8aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
33)N-[3-((4aS＊，5S＊，8aS＊)-2-氨基-5-氟甲基-4a，5，7，8-四氢-4H-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
34)N-[3-((4aS＊，6S＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，
35)N-[3-((4aR＊，6R＊，7aS＊)-2-氨基-6-甲氧基-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，和
36)N-[3-((4aR＊，6S＊，7aS＊)-2-氨基-6-氟-4a，5，6，7-四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺。
6.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-5中任一项的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分。
7.权利要求6的药物组合物，用于抑制淀粉样蛋白-β蛋白产生。
8.权利要求6的药物组合物，用于抑制β-位点淀粉样蛋白-β前体蛋白裂解酶1。
9.权利要求6-8中任一项的药物组合物，用于治疗神经变性疾病。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默型痴呆或唐氏综合征。
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