CN101400657B

CN101400657B - 多环肉桂酰胺衍生物

Info

Publication number: CN101400657B
Application number: CN2007800083820A
Authority: CN
Inventors: 木村祯治; 北泽则孝; 金子敏彦; 佐藤信明; 川野弘毅; 伊藤康一; 土井江梨子; 高石守; 佐佐木健雄; 土幸隆司; 宫川武彦; 萩原博昭
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2012-05-30
Anticipated expiration: 2027-03-08
Also published as: US7713993B2; ES2377740T3; US20070219181A1; NZ571121A; TW200806634A; SA07280094B1; MY148703A; US7897632B2; SI1992618T1; JPWO2007102580A1; TNSN08343A1; JP5210152B2; PE20080140A1; DK1992618T3; PT1992618E; ATE541836T1; MEP10708A; US20100168095A1; BRPI0708303A2; US7973033B2

Abstract

公开了式(I)化合物或其药理学上可接受的盐，其中：Ar₁代表可以被C1-6烷基等取代的咪唑基等，Ar₂代表可以被C1-6烷氧基等取代的苯基等，X₁代表双键等，且Het代表可以被C1-6烷基等取代的咪唑基等。该化合物或盐可有效地作为用于与Aβ有关的疾病的治疗剂或预防剂。

Description

多环肉桂酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及药物，更具体而言，涉及多环肉桂酰胺衍生物和包含作为活性成分的该衍生物的β-淀粉状蛋白(下文称为Aβ)生成抑制剂，它们可有效地用于治疗由Aβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综合征。

背景技术

阿尔茨海默病是以神经元变性和损失以及老年斑形成和神经原纤维变性为特征的疾病。目前，阿尔茨海默病仅通过采用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂的对症治疗来进行治疗，还没有研制出抑制该疾病发展的基础治疗法。为了产生用于阿尔茨海默病的基础治疗法，需要研制控制病状发作的原因的方法。

认定作为淀粉状蛋白前体蛋白(下文称为APP)的代谢物的Aβ-蛋白高度参与神经元的变性和损失以及痴呆症状的发作(例如参见非专利文献1和非专利文献2)。Aβ-蛋白在C-末端具有作为主要组分的由40个氨基酸组成的Aβ40和其中氨基酸数目增加2个的Aβ42。已知Aβ40和Aβ42具有高聚集性(例如参见非专利文献3)并且是老年斑的主要组分(例如参见非专利文献3、非专利文献4和非专利文献5)。此外，还已知APP和早老素基因中的突变可增加Aβ40和Aβ42，这在家族性阿尔茨海默病中观察到(例如参见非专利文献6、非专利文献7和非专利文献8)。因此，减少Aβ40和Aβ42生成的化合物已经被期望作为阿尔茨海默病的发展抑制剂或预防剂。

Aβ通过由β-分泌酶(secretase)和随后由γ-分泌酶切割APP而生成。出于该原因，为了减少Aβ生成，已经作出努力来产生γ-分泌酶和β-分泌酶抑制剂。已知的这些分泌酶抑制剂中有许多例如是肽和肽模拟物，例如L-685，458(例如参见非专利文献9)和LY-411575(例如参见非专利文献10、非专利文献11和非专利文献12)。专利文献1描述了作为非肽类化合物的含有多个芳香环的一组化合物，但是专利文献1笫17页的式(VI)化合物与本发明的化合物的不同之处在于它们仅限于含有2-氨基噻唑基作为主要结构的一组化合物。

非专利文献1：Klein WL和其他7位作者，“阿尔茨海默病所侵袭的脑：低聚Aβ配体(ADDL)存在提示可逆性记忆损失的分子基础”(Alzheimer′sdisease-affected brain：Presence of oligomeric Aβ ligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss)，Proceding NationalAcademy of Science USA，2003年9月2日；100(18)，第10417-10422页；

非专利文献2：Nitsch RM和其他16位作者，“对抗β-淀粉状蛋白的抗体减缓阿尔茨海默病中的认知衰退”(Antibodies against β-amyloid slowcognitive decline in Alzheimer’s disease)，Neuron，2003年5月22日；38，第547-554页；

非专利文献3：Jarrett JT和其他2位作者，“β-淀粉状蛋白的羧基末端对淀粉状蛋白的接种而言是关键的：就阿尔茨海默病的发病机制而言的牵涉”(The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for theseeding of amyloid formation：Implications for the pathogenesis ofAlzheimer′s disease)，Biochemistry，1993，32(18)，第4693-4697页；

非专利文献4：Glenner GG和其他1位作者，“阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉状蛋白的纯化和表征的初始报告”(Alzheimer′s disease：initialreport of the purification and characterization of a novel cerebrovascularamyloid protein)，Biochemical and biophysical research communications，1984年5月16日，120(3)，第885-890页；

非专利文献5：Masters CL和其他5位作者，“阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉状蛋白斑核心蛋白”(Amyloid plaque core protein inAlzheimer disease and Down syndrome)，Proceding National Academy ofScience USA，1985年6月，82(12)，第4245-4249页；

非专利文献6：Gouras GK和其它11位作者，“人脑中神经细胞内Aβ42聚集”(Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain)，AmericanJournal of Pathology，2000年1月，156(1)，第15-20页；

非专利文献7：Scheuner D和其他20位作者，“所分泌的与阿尔茨海默病的老年斑中类似的β-淀粉状蛋白通过早老素1和2以及与家族性阿尔茨海默病有关的APP突变在体内被增加”(Secreted amyloid β-protein similar tothat in the senile plaques of Alzheimer′s disease is increased in vivo by thepresenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer′sdisease)，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870页；

非专利文献8：Forman MS和其他4位作者，“瑞士型突变淀粉状蛋白前体蛋白对神经元和非神经元细胞中β-淀粉状蛋白聚集和分泌的差别作用”(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor proteinon β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronalcells)，The Journal of Biological Chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页；

非专利文献9：Shearman MS和其他9位作者，“天冬氨酰蛋白酶中间态模拟物L-685，458是β-淀粉状蛋白前体γ-分泌酶活性的强效抑制剂”(L-685，458，an Aspartyl Protease Transition State Mimic，Is a PotentInhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity)，Biochemistry，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704页；

非专利文献10：Shearman MS和其他6位作者，“指向催化位点的γ-分泌酶复合物抑制剂在Notch S3和β-APP切割之间就药理学而言没有区别”(Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do NotDiscriminate Pharmacologically between Notch S3 and β-APP Cleavages)，Biochemistry，2003年6月24日，42(24)，第7580-7586页；

非专利文献1l：Lanz TA和其他3位作者，“采用γ-分泌酶抑制剂N2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基]-N1-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂

-7-基]-L-丙氨酸酰胺(LY-411575)在年轻(无斑)Tg2576小鼠的脑、脑脊髓液和血浆中进行的Aβ药效学的研究”(Studiesof Aβ pharmacodynamics in the brain，cerebrospinal fluid，and plasma inyoung(plaque-free)Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitorN2-[(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6，7-dihydro-5H-dibenzo[b，d]azepin-7-y1]-L-alaninamide(LY-411575))，The journal of pharmacology and experimental therapeutics，2004年4月，309(1)，第49-55页；

非专利文献12：Wong GT和其他12位作者，“用γ-分泌酶抑制剂LY-411，575进行的长期治疗抑制β-淀粉状蛋白肽生成和改变淋巴组织生成和肠细胞分化”(Chronic treatment with the γ-secretase inhibitorLY-411，575 inhibits β-amyloid peptide production and alterslymphopoiesis and intestinal cell differentiation)，The journal of biologicalchemistry，2004年5月26日，279(13)，第12876-12882页；

专利文献1：WO2004/110350。

发明的公开内容

本发明所要解决的问题

如上所述，抑制来自APP的Aβ40和Aβ42生成的化合物已经被期望作为由Aβ起的疾病(以阿尔茨海默病为代表)的治疗剂或预防剂。但是，抑制Aβ40和Aβ42生成的高效非肽类化合物尚且是未知的。因此，需要有新的抑制Aβ40和Aβ42生成的低分子量化合物。

解决该问题的方法

由于进行了广泛细致的研究，本发明人已经首次发现了抑制来自APP的Aβ40和Aβ42生成的非肽类肉桂酰胺化合物，因而发现了用于由Aβ引起的疾病(以阿尔茨海默病为代表)的预防剂或治疗剂。该发现已经使本发明得以完成。

具体而言，本发明涉及以下1)至42)：

1)式(I)化合物或其药理学上可接受的盐：

[式1]

其中：

Ar₁代表可以被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的咪唑基、***基或四唑基，

Ar₂代表可以被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的苯基、嘧啶基或吡啶基，

x₁代表-C≡C-或-CR³＝CR⁴-或-CR⁵＝(其中R³、R⁴和R⁵相同或不同并且各自代表选自取代基集合A3的取代基)，且

Het是单价或二价的，代表可以被1至3个选自以下取代基集合A4的取代基所取代的：

(1)5元芳香族杂环基团，

(2)与6至14元非芳香族烃环基团稠合的5元芳香族杂环基团，或

(3)与5至14元非芳香族杂环基团稠合的5元芳香族杂环基团。

取代基集合A1：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)C3-8环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C1-6烷氧基，(9)C3-8环烷氧基，(10)甲酰基，(11)C1-6烷基羰基，和(12)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基的取代基所取代)。

取代基集合A2：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基所取代)，(6)C3-8环烷氧基，(7)C2-6链烯基氧基，和(8)C2-6炔基氧基；

取代基集合A3：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团，(4)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元芳香族杂环基团，(5)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自如下的取代基所取代：甲酰基、卤素原子、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、氨基(其中氨基可以被1至2个任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基所取代)、可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团、可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元非芳香族烃环基团、可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元非芳香族杂环基团和-X-A(其中x代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团))，和(6)可以被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；

取代基集合A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C2-6链烯基，(8)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷基羰基，(13)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷硫基，(14)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷基亚磺酰基，(15)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基集合A5的取代基所取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基集合A5的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元芳香族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元非芳香族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元非芳香族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中x代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)，(33)羧基，和(34)C1-6烷氧基羰基；

取代基集合A5：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自取代基集合A6、6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)和5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)的取代基所取代)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自取代基集合A6、6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)和5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)的取代基所取代)，(20)可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨基，(21)可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的5至14元芳香族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的6至14元非芳香族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的5至14元非芳香族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中x代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)，(33)羧基，和(34)C1-6烷氧基羰基；

取代基集合A6：

(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨基，(6)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨基的取代基所取代)，和(7)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨基的取代基所取代)。

2)根据1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁是咪唑基或***基；

3)根据1)或2)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁是咪唑基；

4)根据1)至3)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁被1或2个选自如下的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C2-6链烯基，(5)C2-6炔基，和(6)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个卤素原子所取代)；

5)根据1)至4)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁被C1-6烷基所取代；

6)根据1)至5)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂是嘧啶基、吡啶基或苯基；

7)根据1)至5)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂是吡啶基；

8)根据1)至5)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂是苯基；

9)根据1)和6)至8)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂被1至3个选自如下的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(6)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基所取代)，(7)C2-6链烯基氧基，和(8)C2-6炔基氧基；

10)根据1)和6)至9)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂被1至3个选自如下的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，和(4)C1-6烷氧基；

11)根据1)和6)至10)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂被C1-6烷氧基所取代；

12)根据1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中x₁是-C≡C-或-CR³＝CR⁴-(其中R³和R⁴相同或不同并且各自代表选自取代基集合A3的取代基)；

13)根据1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁是-CR⁵＝(其中R⁵代表选自取代基集合A3的取代基)；

14)根据1)或12)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁是-C≡C-；

15)根据1)或12)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁代表-CR³＝CR⁴-(其中R³和R⁴相同或不同并且各自代表选自取代基集合A3的取代基)；

16)根据1)、12)或15)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁代表-CR³＝CR⁴-(其中R³和R⁴代表(1)氢原子，(2)C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，或(4)卤素原子)；

17)根据1)、12)、15)或16)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁是-CH＝CH-；

18)根据1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是单价的并且是可以被1至3个选自如1)中所述的取代基集合A4的取代基所取代的(1)5元芳香族杂环基团，(2)与6至14元非芳香族烃环基团稠合的5元芳香族杂环基团，或(3)与5至14元非芳香族杂环基团稠合的5元芳香族杂环基团；

19)根据1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是二价的并且是可以被1至3个选自1)中所述的取代基集合A4的取代基所取代的(1)5元芳香族杂环基团，(2)与6至14元非芳香族烃环基团稠合的5元芳香族杂环基团，或(3)与5至14元非芳香族杂环基团稠合的5元芳香族杂环基团；

20)根据1)或18)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是由下式表示的5元芳香族杂环基团：

[式2]

其中Y₁和Y₂相同或不同并且各自代表次甲基或碳原子、亚氨基或氮原子、氧原子或硫原子；

21)根据1)和18)至20)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是咪唑基、四唑基或***基；

22)根据1)、18)、20)或21)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1或2个选自如下的取代基所取代的咪唑基或***基：(1)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)和C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代))和5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)和C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)))，(2)C1-6烷氧基羰基，(3)羧基，(4)可以被任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨甲酰基，(5)6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)和C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代))，和(6)5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)和卤素原子)，

或者是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式3]

或

其中Y₃代表次甲基或氮原子；

23)根据1)、19)或21)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het由可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式表示：

[式4]

或

其中X₂代表氧原子或亚甲基，Y₄和Y₅相同或不同并且各自代表次甲基或氮原子；

24)根据1)、19)、21)或23)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het由可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式表示：

[式5]

25)根据1)、19)、21)或23)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式6]

26)根据1)、19)、21)或23)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het由可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式表示：

[式7]

27)根据1)、18)、20)或21)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式8]

其中

代表单键或双键，X₃代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，Y₆代表碳原子或氮原子，且n_a和n_b独立地代表整数0至3。

28)根据27)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式9]

其中R⁶和R⁷相同或不同并且各自代表选自取代基集合A4的取代基，X₃如权利要求27中所定义，且n_c代表整数0至2。

29)根据28)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁶代表可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团。

30)根据28)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁶代表可以被1至3个选自如下的取代基所取代的苯基、吡啶基或萘基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子所取代)，(5)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个卤素原子所取代)，和(6)可以被1至2个C1-6烷基所取代的氨基。

31)根据28)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁷代表选自如下的取代基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C1-6烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C1-6烷氧基，和(9)可以被1至2个C1-6烷基所取代的氨基。

32)根据1)、18)或21)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式10]

其中n_d代表整数0至3。

33)根据1)、18)、20)或21)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式11]

其中

代表单键或双键，X₄代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，Y₇代表碳原子或氮原子，且n_e和n_f立地代表整数0至3。

34)根据33)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式12]

其中R⁸和R⁹相同或不同并且各自代表选自取代基集合A4的取代基，X₄同权利要求33中所定义，且n_g代表整数0至2。

35)根据34)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁸代表可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团。

36)根据34)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁸代表可以被1至3个选自如下的取代基所取代的苯基、吡啶基或萘基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子所取代)，(5)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个卤素原子所取代)，和(6)可以被1至2个C1-6烷基所取代的氨基。

37)根据34)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁹代表选自如下的取代基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C1-6烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C1-6烷氧基，和(9)可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨基。

38)根据1)至37)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁与Ar₂通过由Ar₁代表的可以被取代基所取代的咪唑基、***基或四唑基中的原子以及由Ar₂代表的可以被取代基所取代的苯基、嘧啶基或吡啶基中的原子而键合；Ar₂与X₁通过由Ar₂代表的可以被取代基所取代的苯基、嘧啶基或吡啶基中的原子而键合；单价Het与X₁的-C≡C-或-CR³＝CR⁴-键合，或者二价Het与X₁的-C⁵＝键合。

39)根据1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物选自：

1)4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑，

2)4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-咪唑，

3)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-5-苯基-1H-咪唑，

4)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-苯基-1H-咪唑，

5)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑，

6)5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，

7)5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-(1H-咪唑-4-基)甲醇，

8)5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸，

9)5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸(2-氯乙基)酰胺，

10)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮，

11)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮，

12)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-酮，

13)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪，

14)2-{4-(4-氟苯基)-5-甲氧基甲基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}咪唑-1-基}乙醇，

15)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，

16)3-(3-氟苯基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-4H-[1，2，4]***，

17)3-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***，

18)3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶，

19)2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶，

20)2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

21)3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯，

22)2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯，

23){3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲醇，

24){2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，

25)3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸，

26)3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸二甲基酰胺，

27)3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲基酰胺，

28)3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸酰胺，

29)1-(4-氟苄基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4，5-二甲基-1H-咪唑，

30)8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶，

31)3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***，

32)3-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***，

33)4-(4-氟苄基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑，

34)5-(4-氟苄基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***，

35)3-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***，

36)(+)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***，

37)(-)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***，

38)5-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***，

39)3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***，

40)5-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***，

41)3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***，

42)(+)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***，

43)(-)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***，

44)3-(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-(1-苯基乙基)-4H-[1，2，4]***，

45)3-(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-5-(1-苯基乙基)-1H-[1，2，4]***，

46)5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-[1，2，4]***，

47)3-(4-氟苯基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***，

48)5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-甲基-1H-咪唑，

49)3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-(1-甲基-1-苯基乙基)-4H-[1，2，4]***，

50)3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，

51)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

52)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

53)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

54)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

55)(+)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

56)(-)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

57)(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

58)(-)-2-{(z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

59)(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

60)(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

61)(+)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

62)(-)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

63)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

64)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

65)7-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇，

66)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

67)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

68)(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

69)(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

70)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

71)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

72)(+)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

73)(-)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

74)8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

75)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

76)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

77)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

78)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

79)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

80)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

81)2-(4-氟苄基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，和

82)3-(4-氟苄基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

83)3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-((S)-1-苯基乙基)-4H-[1，2，4]***，

84)3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-((R)-1-苯基乙基)-4H-[1，2，4]***，

85)(-)-8-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

86)(+)-8-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

87)(-)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

88)(+)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

89)(-)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

90)(+)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

91)5-[甲氧基-(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-[1，2，4]***，

92)7-(4-氟苯基)-7-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***，

93)4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑，

94)4-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***-3-基}-4-(3，4，5-三氟苯基)丁烷-1-醇，

95)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，

96)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，

97)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，

98)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，

99)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基胺，

100)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基胺，

101)2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

102)(-)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

103)(+)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

104)2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

105)(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

106)(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

107)2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

108)(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

109)(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

110)(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

111)(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

112)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***，

113)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***，

114)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇，

115)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基]-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇，

116)(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

117)(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

118)4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4，5，6，7-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶，

119)(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

120)(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

121)4-氯-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑，

122)4-(4-甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑，

123)4-(3-甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑，

124)4-(2-甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑，

125)4-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑，

126)4-(4-联苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑，

127)4-(4-丙基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑，

128)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

129)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

130)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

131)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

132)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

133)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

134)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

135)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

136)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

137)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

138)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

139)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

140)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

141)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

142)(+)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

143)(-)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

144)(+)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

145)(-)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

146)(+)-4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈，

147)(-)-4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈，

148)(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

149)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

150)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

151)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

152)(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

153)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

154)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

155)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

156)(+)-4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈，

157)(-)-4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈，

158)(+)-4-{8-羟基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈，

159)(-)-4-{8-羟基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈，

160){4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}二甲胺，

161)(S)-8-(4-氯苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

162)(R)-8-(4-氯苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

163)(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

164)(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

165)(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]***，

166)(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]***，

167)(S)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂

，

168)(R)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂

，

169)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[1，5-a]氮杂

，

170)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[1，5-a]氮杂

，

171)3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

172)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

173)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

174)(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

175)(+)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

176)8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

177)8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

178)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

179)8-(3-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，和

180)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶；

40)药物，该药物包含作为活性成分的根据1)至39)任一项的化合物或其药理学上可接受的盐；

41)根据40)的药物，该药物用于预防或治疗由β-淀粉状蛋白引起的疾病；和

42)根据41)的药物，其中由β-淀粉状蛋白引起的疾病是阿尔茨海默病、痴呆、唐氏综合征或淀粉样变。

本发明的通式(I)化合物或其药理学上可接受的盐以及本发明的用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂是还没有在任何文件中被描述的新发明。

下文将解释本说明书中所用的符号、术语等的含义并将详细描述本发明。

在本说明书中，为了方便，化合物的结构式可以代表某种异构体。但是，本发明包括所有异构体和异构体混合物，例如可以由化合物的结构产生的几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和互变异构体。为了方便，本发明不限于化学式的描述并且可以包括任一种异构体或其混合物。因此，本发明的化合物可以在分子中具有不对称碳原子并且作为旋光活性化合物或外消旋物而存在，本发明未加任何限制地包括各旋光活性化合物和外消旋物。虽然可以存在化合物的结晶多晶型物，但是化合物同样不限于此并且可以作为单晶形或单晶形的混合物而存在。化合物可以是脱水物或水合物。

“由Aβ引起的疾病”指诸如以下的多种疾病：阿尔茨海默病(例如参见Klein WL和其他7位作者，“阿尔茨海默病所侵袭的脑：低聚Aβ配体(ADDL)存在提示可逆性记忆损失的分子基础”，Proceding NationalAcademy of Science USA，2003年9月2日；100(18)，第10417-10422页；Nitsch RM和其他16位作者，“对抗β-淀粉状蛋白的抗体减缓阿尔茨海默病中的认知衰退”，Neuron，2003年5月22日，38(4)，第547-554页；Jarrett JT和其他2位作者，“β-淀粉状蛋白的羧基末端对淀粉状蛋白的接种而言是关键的：就阿尔茨海默病的发病机制而言的牵涉”，Biochemistry，1993年5月11日，32(18)，32(18)，第4693-4697页；Glenner GG和其他1位作者，“阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉状蛋白的纯化和表征的初始报告”，Biochemicaland biophysical research communications，1984年5月16日，120(3)，第885-890页；Masters CL和其他6位作者，“阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉状蛋白斑核心蛋白”，Proceding National Academy of Science USA，1985年6月，82(12)，第4245-4249页；Gouras GK和其他11位作者，“人脑中神经细胞内Aβ42聚集”，American journal of pathology，2000年1月，156(1)，第15-20页；Scheuner D和其他20位作者，“所分泌的与阿尔茨海默病的老年斑中类似的β-淀粉状蛋白通过早老素1和2以及与家族性阿尔茨海默病有关的APP突变在体内被增加”，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870页；以及Forman MS和其他4位作者，“瑞士型突变淀粉状蛋白前体蛋白对神经元和非神经元细胞中β-淀粉状蛋白聚集和分泌的差别作用”，The iournal of biological chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页)、老年性痴呆(例如参见Blass JP，“脑代谢和脑疾病：代谢缺乏是否是阿尔茨海默性痴呆的近因”(Brain metabolism and braindisease：Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimerdementia？)，Journal of Neuroscience Research，2001年12月1日，66(5)，第851-856页)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)(例如参见Evin G和其他11位作者，“与额颞叶痴呆有关的早老素-1的可变转录物”(Alternativetranscripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia)，Neuroreport，2002年4月16日，13(5)，第719-723页)、皮克病(例如参见Yasuhara O和其他3位作者，“皮克病患者脑损失中的淀粉状蛋白前体蛋白的聚集”(Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions ofpatients with Pick disease)，Neuroscience Letters，1994年4月25日，171(1-2)，第63-66页)、唐氏综合征(例如参见Teller JK和其他10位作者，“唐氏综合征中可溶性淀粉状蛋白β-肽的存在先于淀粉状蛋白斑的形成”(Presence ofsoluble amyloid β-peptide precedes amyloid plaque formation in Down′ssyndrome)，Nature Medicine，1996年1月，2(1)，第93-95页；以及Tokuda T和其他6位作者，“在唐氏综合征中β-淀粉状蛋白Aβl-40和Aβ1-42(43)的血浆水平升高”(Plasma levels of amyloid β proteins Aβ1-40 and Aβ1-42(43)are elevated in Down′s syndrome)，Annals of Neurology，1997年2月，41(2)，第271-273页)、脑血管病(例如参见Hayashi Y和其他9位作者，“早老素-1在阿尔茨海默病的淀粉样血管病中有参与的证据”(Evidence forpresenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer′sdisease-affected brain)，Brain Research，1998年4月13日，789(2)，第307-314页；Barelli H和其他15位作者，“新的对40和42个氨基酸长度的β-淀粉状蛋白肽有特异性的多克隆当体的表征：使用它们来检查早老素的细胞生物学和偶发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病病例的免疫组织化学”(Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42amino acid-long amyloid β peptides：their use to examine the cell biology ofpresenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer′s diseaseand cerebral amyloid angiopathy cases)，Molecular Medicine，1997年10月，3(10)，第695-707页；Calhoun ME和其他10位作者，“突变型淀粉状蛋白前体蛋白的神经国表达导致脑血管淀粉状蛋白的显著沉积”(Neuronaloverexpression of mutant amyioid precursor protein results in prominentdeposition of cerebrovascular amyloid)，Proceding National Academy ofScience USA，1999年11月23日，96(24)，第14088-14093页；以及Dermaut B和其他10位作者，“由于新的早老素-1突变，脑淀粉样血管病是阿尔茨海默病中的病原性损损伤”(Cerebral amyloid angiopathy is a pathogeniclesion in Alzheimer′s Disease due to a novel presenilin-1 mutation)，Brain，2001年12月，124(12)，第2383-2392页)、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)(例如参见Cras P和其他9位作者，“以淀粉状血管病和APP 692Ala(-->Gly突变)中大的淀粉状蛋白核型老年斑为特征的早老阿尔茨海默性痴呆”(Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy andlarge amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala-->Gly mutation)，Acta Neuropathologica(Berl)，1998年9月，96(3)，笫253-260页；Herzig MC和其他14位作者，“在遗传性脑出血伴淀粉样变小鼠模型中Aβ靶向于脉管***”(Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditarycerebral hemorrhage with amyloidosis)，Nature Neuroscience，2004年9月，7(9)，第954-960页；van Duinen SG和其他5位作者，“荷兰起源的患者中的遗传性脑出血伴淀粉样变与阿尔茨海默病相关”(Hereditary cerebralhemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related toAlzheimer disease)，Proceding National Academy of Science USA，1987年8月，84(16)，笫5991-5994页；以及Levy E和其他8位作者，“荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变中阿尔茨海默病淀粉状蛋白基因的突变”(Mutation ofthe Alzheimer′s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage，Dutch type)，Science，1990年6月1日，248(4959)，第1124-1126页)、认知缺损(例如参见Laws SM和其他7位作者，“早老素-1突变Glu318Gly和认知缺损疾病之间的联系”(Association between the presenilin-1 mutationGlu318Gly and complaints of memory impairment)，Neurobiology ofAging，2002年1-2月，23(1)，第55-58页)、记忆紊乱和学***在患有轻度认知缺损的女性中增加”(Plasma levels of amyloid β-protein 42 are increased in women with mildcognitive impariment)，Neurology，2004年9月14日，63(5)，第828-831页)和动脉硬化(例如参见De Meyer GR和其他8位作者，“作为动脉粥样硬化中巨噬细胞活化机理的β-淀粉状蛋白前体蛋白的血小板吞噬作用和加工”(Platelet phagocytosis and processing of β-amyloid precursor protein as amechanism of macrophage activation in atherosclerosis)，CirculationReserach，2002年6月14日，90(11)，第1197-1204页)。

包含在本发明的用于由Aβ引起的疾病的治疗剂或预防剂中的上式(I)中的″5元芳香族杂环基团″、″6至14元芳香族烃环基团″、″5至14元芳香族杂环基团″、″6至14元非芳香族烃环基团″和″5至14元非芳香族杂环基团″如下定义。

″5元芳香族杂环基团″是含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元芳香族杂环基团，例如：

[式13]

或

″6至14元芳香族烃环基团″指具有6至14个碳原子的单环、二环或三环芳香族烃环基团。该基团的优选的实例包括6至14元单环、二环或三环芳香族烃环基团，例如苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、芴基、phenalenyl group(

基)、菲基和蒽基。

″5至14元芳香族杂环基团″指具有5至14个碳原子的单环、二环或三环芳香族杂环基团。该基团的优选的实例包括(1)含氮芳香族杂环基团，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、

啶基、菲咯啉基和苯甲酰基甲基，(2)含硫芳香族杂环基团，例如噻吩基和苯并噻吩基，(3)含氧芳香族杂环基团，例如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基，以及(4)含有两个或更多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的芳香族杂环基团，例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基和吡啶并噁嗪基。

″6至14元非芳香族烃环基团″指具有6至14个碳原子的环状脂肪族烃基团。该基团的实例包括具有6至14个碳原子的环状脂肪族烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、螺[3.4]辛基、癸基、茚满基、1-苊基、环戊二烯并环辛四烯基、苯并环辛四烯基、茚基、四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯基和1，4-二氢萘基。

″5至14元非芳香族杂环基团″1)具有5至14个成环原子，2)在成环原子中含有1至5个杂原子如氮原子、-O-或-S-，和3)在环中可以含有一个或多个羰基、双键或三键，该基团不仅指5至14元非芳香族单环杂环基团，而且还指与芳香族烃环基团或饱和烃环基团稠合的饱和杂环基团或者与芳香族杂环基团稠合的饱和杂环基团。5至14元非芳香族杂环基团的具体实例包括氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、氮杂环庚基环、氮杂环辛基环、四氢呋喃基环、四氢吡喃基环、吗啉基环、硫代吗啉基环、哌嗪基环、噻唑烷基环、二氧杂环己基环、咪唑啉基环、噻唑啉基环、1，2-苯并吡喃基环、异色满基环、色满基环、二氢吲哚基环、异二氢吲哚基环、氮杂茚满基、氮杂四氢萘基、氮杂色满基、四氢苯并呋喃基、四氢苯并噻吩基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂

基、茚满-1-酮基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡嗪基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-萘-1-酮基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮基、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]氧杂

基。

取代基集合A1、取代基集合A2、取代基集合A3、取代基集合A4、取代基集合A5和取代基集合A6指以下集合。

取代基集合A1指：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)C3-8环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C1-6烷氧基，(9)C3-8环烷氧基，(10)甲酰基，(11)C1-6烷基羰基，或(12)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基的取代基所取代)。

取代基集合A2指：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基所取代)，(6)C3-8环烷氧基，(7)C2-6链烯基氧基，或(8)C2-6炔基氧基。

取代基集合A3指：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团，(4)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元芳香族杂环基团，(5)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自如下的取代基所取代：甲酰基、卤素原子、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、氨基(其中氨基可以被1至2个任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基所取代)、可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团、可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元非芳香族烃环基团、可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元非芳香族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团))，或(6)可以被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基。

取代基集合A4指：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C2-6链烯基，(8)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷基羰基，(13)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷硫基，(14)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷基亚磺酰基，(15)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基集合A5的取代基所取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基集合A5的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元芳香族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元非芳香族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的5至14元非芳香族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)，(33)羧基，或(34)C1-6烷氧基羰基。

取代基集合A5指：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自取代基集合A6、6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)和5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)的取代基所取代)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自取代基集合A6、6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)和5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)的取代基所取代)，(20)可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨基，(21)可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的5至14元芳香族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的6至14元非芳香族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的5至14元非芳香族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)，(33)羧基，和(34)C1-6烷氧基羰基。

取代基集合A6指：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨基，(6)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨基的取代基所取代)，和(7)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、可以被1或2个C1-6烷基所取代的氨基的取代基所取代)。

″卤素原子″指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选是氟原子、氯原子或溴原子。

″C1-6烷基″指具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。

"C2-6链烯基″指具有2至6个碳原子的链烯基。该基团的优选的实例包括直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。

″C2-6炔基″指具有2至6个碳原子的炔基。该基团的优选的实例包括直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

″C3-8环烷基″指具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

″C1-6烷氧基″指其中氢原子被氧原子代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。

″C3-8环烷氧基″指其中一个氢原子被氧原子代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。

″C2-6链烯基氧基″指其中一个氢原子被氧原子代替的具有2至6个碳原子的链烯基。该基团的优选的实例包括直链或支链链烯基氧基，例如乙烯基氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、1-丁烯-1-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、1-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-1-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。

″C2-6炔基氧基″指其中一个氢原子被氧原子代替的具有2至6个碳原子的炔基。该基团的优选的实例包括直链或支链炔基氧基，例如乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基和己炔基氧基。

″C1-6烷硫基″指其中一个氢原子被硫原子代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基和1-甲基丙硫基。

″C1-6烷基亚磺酰基″指其中一个氢原子被亚磺酰基代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基和1-甲基丙基亚磺酰基。

″C1-6烷基磺酰基″指其中一个氢原子被磺酰基代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。

″C3-8环烷硫基″指其中一个氢原子被硫原子代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环庚基硫基和环辛基硫基。

"C3-8环烷基亚磺酰基″指其中一个氢原子被亚磺酰基代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基和环辛基亚磺酰基。

″C3-8环烷基磺酰基″指其中一个氢原子被磺酰基代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。

″可以被C1-6烷基取代的氨基″指可以被具有1至6个碳原子的烷基所取代的氨基。该基团的优选的实例包括氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和二甲基氨基。

″C1-6烷基羰基″指其中一个氢原子被羰基代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。

″C1-6烷氧基亚氨基″指其中氢原子被C1-6烷氧基代替的亚氨基。该基团的优选的实例包括甲氧基亚氨基和乙氧基亚氨基。

″C1-6烷氧基羰基″指其中氢原子被C1-6烷基代替的羰基。该基团的优选的实例包括乙氧基羰基。

″具有保护基团的羟基″的优选的实例包括甲氧基甲基醚基团、四氢吡喃基醚基团、叔丁基醚基团、烯丙基醚基团、苯甲酸酯基、乙酸酯基、甲酸酯基、巴豆酸酯基、对苯基苯甲酸酯基、新戊酸酯基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基和苄基。

在″可以被1至3个取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团″、″可以被1至3个取代基所取代的5至14元芳香族杂环基团″、″可以被1至3个取代基所取代的6至14元非芳香族烃环基团″或″可以被1至3个取代基所取代的5至14元非芳香族杂环基团″中的取代基优选例如是：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自取代基集合A6、6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)和5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)的取代基所取代)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自取代基集合A6、6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)和5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代)的取代基所取代)，(20)可以被1至2个C1-6烷基所取代的氨基，(21)可以被1至2个C1-6烷基所取代的氨甲酰基，(22)6至14元芳香族烃环基团，(23)5至14元芳香族杂环基团，(24)6至14元非芳香族烃环基团，(25)5至14元非芳香族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1至3个选自取代基集合A6的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)，(33)羧基，或(34)C1-6烷氧基羰基。

″其中Het是单价的并且是5元芳香族杂环基团的化合物″是其中Het代表5元芳香族杂环基团并且优选是例如下式基团的式(I)化合物：

[式14]

或

″其中Het是单价的并且是与6至14元非芳香族烃环基团稠合的5元芳香族杂环基团的化合物″是其中Het代表与6至14元非芳香族烃环基团稠合的5元芳香族杂环基团并且优选是例如下式基团的式(I)化合物：

[式15]

或

″其中Het是单价的并且是与5至14元非芳香族杂环基团稠合的5元芳香族杂环基团的化合物″是其中Het代表与5至14元非芳香族杂环基团稠合的5元芳香族杂环基团并且优选是例如下式基团的式(I)化合物：

[式16]

或

″是二价的并且是与5至14元非芳香族杂环基团稠合的5元芳香族杂环基团的Het″优选是例如下式基团：

[式17]

或

″是二价的并且是与6至14元非芳香族烃环基团稠合的5元芳香族杂环基团的Het″例如是下式基团：

[式18]

或

“是下式表示的基团的Het：

[式19]

其中

代表单键或双键，X₃代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，Y₆代表碳原子或氮原子，且n_a和n_b独立地代表整数0至3”

例如是下式基团：

[式20]

或

“是下式表示的基团的Het：

[式21]

其中X₃代表次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，且n_c代表整数0至3”

例如是下式基团：

[式22]

或

“是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团表示的Het：

[式23]

其中

代表单键或双键，X₄代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，Y₇代表碳原子或氮原子，且n_e和n_f立地代表整数0至3”

例如是下式基团：

[式24]

“是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式表示的基团的Het：

[式25]

其中R⁸和R⁹相同或不同并且各自代表选自取代基集合A4的取代基，X₄同权利要求33中所定义，且n_g代表整数0至2”

例如是下式基团：

[式26]

或

在本发明中，对″药理学上可接受的盐″不受特别限制，其范围是：它是用通式(I)化合物形成的药理学上可接受的盐，所述的通式(I)化合物是用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂。该盐的优选的特定实例包括氢卤酸盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和枸橼酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。

接下来将描述本发明的式(I)化合物。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，Ar₁优选是咪唑基、***基或四唑基，Ar₁更优选是咪唑基或***基，并且Ar₁最优选是咪唑基。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，Ar₁优选被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代，Ar₁更优选被1或2个选自如下的取代基所取代：氢原子、卤素原子、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个卤素原子所取代)，并且Ar₁最优选被C1-6烷基所取代。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，Ar₂优选是嘧啶基、吡啶基或苯基，并且Ar₂更优选是苯基或吡啶基。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，Ar₂优选被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代，Ar₂优选被1至3个选自如下的取代基所取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基所取代)、C2-6链烯基氧基和C2-6炔基氧基，Ar₂更优选被1至3个选自氢原子、卤素原子、氰基和C1-6烷氧基的取代基所取代，并且Ar₂最优选被C1-6烷氧基所取代。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，X₁优选是-C≡C-、-CR³＝CR⁴-或-CR⁵＝(其中R³、R⁴和R⁵相同或不同并且各自代表选自取代基集合A3的取代基)，X₁更优选是-CR³＝CR⁴-(其中R³和R⁴代表氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子)，并且X₁最优选是-CR³＝CR⁴-(其中R³和R⁴代表氢原子或卤素原子)。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，优选Het是单价的并且是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的：5元芳香族杂环基团、与5至14元非芳香族杂环基团稠合的5元芳香族杂环基团或与6至14元非芳香族烃环基团稠合的5元芳香族杂环基团；优选Het是单价的并且是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的由下式表示的5元芳香族杂环基团：

[式27]

其中Y₁和Y₂相同或不同并且各自代表次甲基、氮原子、氧原子或硫原子；并且更优选Het是咪唑基、四唑基或***基。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，优选Het是单价的并且是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的：5元芳香族杂环基团、与5至14元非芳香族杂环基团稠合的5元芳香族杂环基团或与6至14元非芳香族烃环基团稠合的5元芳香族杂环基团；更优选Het是可以被1或2个选自如下的取代基所取代的咪唑基或***基：C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)和C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代))和5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)和C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)))、C1-6烷氧基羰基、羧基、可以被任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨甲酰基、6至14元芳香族烃环基团(其中6至14元芳香族烃环基团可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)和C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代))和5至14元芳香族杂环基团(其中5至14元芳香族杂环基团可以被1至3个选自如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代)和卤素原子)，或者Het是单价的并且是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式28]

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，优选Het是二价的并且是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的：5元芳香族杂环基团、与5至14元非芳香族杂环基团稠合的5元芳香族杂环基团或与6至14元非芳香族烃环基团稠合的5元芳香族杂环基团；更优选Het是二价的并且由可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式来表示：

[式29]

或

其中X₂代表氧原子或亚甲基，Y₄和Y₅相同或不同并且各自代表次甲基或氮原子，

Het是二价的并且由可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式来表示：

[式30]

或者

Het是二价的并且是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式31]

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，优选Het是单价的并且是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式32]

其中

代表单键或双键，X₃代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，Y₆代表碳原子或氮原子，且n_a和n_b独立地代表整数0至3；更优选Het是单价的并且是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式33]

其中R⁶和R⁷相同或不同并且各自代表选自取代基集合A4的取代基，X₃代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，-且-n_c代表整数0至3。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，优选Het是单价的并且是下式基团：

[式34]

其中R⁶和R⁷相同或不同并且各自代表选自取代基集合A4的取代基，X₃代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，且n_c代表整数0至3。更优选R⁶代表可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团，R⁷代表选自取代基集合A4的取代基。最优选R⁶代表可以被1至3个选自如下的取代基所取代的苯基、萘基或吡啶基：氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子所取代)、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个卤素原子所取代)和可以被1至2个C1-6烷基所取代的氨基；R⁷代表选自如下的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和可以被1至2个C1-6烷基所取代的氨基。

[式35]

其中

代表单键或双键，X₄代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，Y₇代表碳原子或氮原子，且n_e和n_f立地代表整数0至3。更优选Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

[式36]

其中R⁸和R⁹相同或不同并且各自代表选自取代基集合A4的取代基，X₄代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，且n_g代表整数0至2。

[式37]

其中R⁸和R⁹相同或不同并且各自代表选自取代基集合A4的取代基，X₄代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的次甲基或亚甲基、亚氨基、氧原子、硫原子或-SO₂-，且n_g代表整数0至2。更优选R⁸代表可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的6至14元芳香族烃环基团或5至14元芳香族杂环基团；R⁹是选自取代基集合A4的取代基。最优选R⁸代表可以被1至3个选自如下的取代基所取代的苯基、吡啶基或萘基：氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子所取代)、C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1至3个卤素原子所取代)和可以被1至2个C1-6烷基所取代的氨基；R⁹代表可以被氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或1至2个C1-6烷基所取代的氨基。

特别地，根据权利要求1的选自以下组的化合物或其药理学上可接受的盐例如是特别适宜的，可用作用于由β-淀粉状蛋白引起的疾病如阿尔茨海默病、老年性痴呆、唐氏综合征或淀粉样变的治疗剂或预防剂。

3)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-5-苯基-IH-咪唑，

16)3-(3-氟苯基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***，

29)1-(4-氟苄基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基]-4，5-二甲基-1H-咪唑，

39)3-[1-(4-氟苯基)乙基]5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***，

40)5-[1-(4-氟苯基)乙基]3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***，

43)(-)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***，

44)3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-(1-苯基乙基)-4H-[1，2，4]***，

45)3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-5-(1-苯基乙基)-1H-[1，2，4]***，

81)2-(4-氟苄基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

115)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7--二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇，

120)(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-笨基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

134)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6-二-氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪，

140)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4噁嗪，

144)(+)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4噁嗪，

145)(-)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6--二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4噁嗪，

146)(+)-4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4噁嗪-8-基)苄腈，

160){4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}二甲胺，

167)(S)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂，

，

，

，

180)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶。

以下将描述制备本发明的通式(I)化合物的方法。

例如，通式(I)化合物按照诸如以下通用制备方法1至通用制备方法8的方法来合成：

[式38]

其中Ar₁、Ar₂、X₁和Het如上文所定义。

[通用制备方法1]

以下将描述通常用于本发明的通式(I)化合物的通用制备方法1。

[式39]

在式中，Ar₁、Ar₂、X₁、X₃、X₄、na、nb、ne和nf如上文所定义；Y₁₀和Y₁₁相同或不同并且各自代表碳原子、氮原子或硫原子；R₁₀、R₁₁和R₁₂相同或不同并且代表可以任选形成环的选自以上取代基集合A4的基团；L₁代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，或者羟基；L₂代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，硼酸基(boronic acid group)或硼酸酯基如频哪醇硼酸酯基；X₂代表亚甲基或氧原子；且nh代表整数0至2。

以上通用制备方法1包括如下方法：在步骤1-1中使羧酸化合物(1)与化合物(2a)缩合以将羧酸化合物(1)转化为酯化合物(3)以及在步骤1-2中使酯化合物(3)与氨、铵盐或甲酰胺进行反应以制备通式(I-1)化合物；在步骤1-3中使通式(I-1)化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-2)化合物；在步骤1-4中使酯化合物(3)与氨、铵盐或甲酰胺进行反应以将酯化合物(3)转化为噁唑化合物(21)以及然后在步骤1-5中使噁唑化合物(21)与胺化合物(22)进行反应以制备通式(I-2)化合物；在步骤1-6中由通式(I-1)化合物制备通式(I-4)化合物或通式(I-5)化合物；在步骤1-7中由噁唑化合物(21)制备通式(I-4)化合物或通式(I-5)化合物；在步骤1-8中由酯化合物(3)和氨、铵盐或甲酰胺制备通式(I-6)化合物；和在步骤1-9中由噁唑化合物(21)制备通式(I-6)化合物。

[通式(I-4)化合物或通式(I-5)化合物的制备]

通式(I-4)化合物或通式(I-5)化合物可以按照步骤1-6由通式(I-1)化合物通过分子内环化反应来制备。具体而言，作为分子内环化反应的步骤1-6可以采用在多篇文献中描述的已知方法、例如N-烷基化反应(例如参见TheJournal of Organic Chemistry，1977，第42卷，第3925页)。通式(I-4)化合物或通式(I-5)化合物还可以按照步骤1-7由噁唑化合物(21)通过分子内环化反应来制备。具体而言，步骤1-7可以采用在有或无氮原子源的存在下形成***或咪唑环并同时使环化第二个环的方法(例如参见The Chemistry ofHeterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives，第I部分，第33页，Inters.Publish.1953)。

步骤1-6优选是例如下述方法：在相对于通式(I-1)化合物而言1.0至10.0当量碱的存在下将通式(I-1)化合物在溶剂中搅拌，其中X₁是-CR³＝CR⁴-，R⁴代表被卤素原子取代的C1-6烷基或被卤素原子取代的C1-6烷氧基，或者R¹¹代表C1-6烷基(其中C1-6烷基被如下基团取代：卤素原子、被卤素原子取代的C1-6烷氧基或被卤素原子取代的C1-6烷基氨基。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化锂)、碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)和有机金属盐(例如二异丙基氨基锂和六甲基二硅胺锂)。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯和苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78℃至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

步骤1-7优选是例如下述方法：在相对于噁唑化合物(21)而言1.0至100当量氨或铵盐如乙酸铵的存在下将噁唑化合物(21)在溶剂中搅拌，其中X₁是-CR³＝CR⁴-，R⁴代表被卤素原子取代的C1-6烷基或被卤素原子取代的C1-6烷氧基，或者R¹¹代表C1-6烷基(其中C1-6烷基被如下基团取代：卤素原子、被卤素原子取代的C1-6烷氧基或被卤素原子取代的C1-6烷基氨基。步骤1-7还可以是如下方法：将噁唑化合物(21)在溶剂中搅拌，其中X₁是-CR³＝CR⁴-，R⁴代表被氨基取代的C1-6烷基或被氨基取代的C1-6烷氧基，或者R¹¹代表C1-6烷基(其中C1-6烷基被如下基团取代：氨基、被氨基取代的C1-6烷氧基或被氨基取代的C1-6烷基氨基)。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：非极性溶剂，例如甲苯和苯；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至250℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或／和结晶来除去。

[通式(I-6)化合物的制备]

通式(I-6)化合物可以例如按照步骤1-8、使用氨、铵盐或甲酰胺作为氮源由酯化合物(3)来制备。通式(I-6)化合物还可以例如按照步骤1-9、使用氨、铵盐或甲酰胺作为氮源由噁唑化合物(21)来制备。具体而言，步骤1-8或步骤1-9根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见TheChemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives，第I部分，第33页，Inters.Publish.1953)。该反应优选是如下方法：将酯化合物(3)或噁唑化合物(21)与相对于酯化合物(3)或噁唑化合物(21)而言1.0至100.0当量氨或铵盐如乙酸铵在溶剂中搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：非极性溶剂，例如甲苯和苯；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。甲酰胺可以任选地用作氮原子源和溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至250℃。当使用密闭容器进行反应时，可以提高产率。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[通式(I-2)化合物的制备]

通式(I-2)化合物可以按照步骤1-3通过使通式(I-1)化合物与通式(2b)化合物进行反应来制备。具体而言，步骤1-3可以采用在多篇文献中述及的已知方法如N-烷基化反应(例如参见The Journal of Organic Chemistry，1977，第42卷，笫3925页)或N-芳基化反应(例如参见The Journal of OrganicChemistry，2001，第66卷，笫7892页；Journal of Medicinal Chemistry，1981，第24卷，第1139页；或Journal of Medicinal Chemistry，1991，第39卷，第2671页)。

N-烷基化反应优选是如下方法：在相对于通式(I-1)化合物而言1.0至10.0当量碱的存在下将通式(I-1)化合物和相对于通式(I-1)化合物而言1.0至10.0当量化合物(2b)在溶剂中搅拌，其中L₂代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化锂)、碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)和金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯和苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是0℃至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或／和结晶来除去。

N-芳基化反应可以是：i)乌尔曼(Ullmann)反应，ii)使用铜化合物进行的芳基硼酸衍生物的偶联反应，或iii)亲核取代反应。

对于i)乌尔曼反应，反应条件没有特别的限制。乌尔曼反应优选是如下方法：在相对于通式(I-1)化合物而言0.01至1.0当量铜试剂如铜、溴化铜或碘化铜的存在下通过加入相对于通式(I-1)化合物而言1.0至10.0当量碱将通式(I-1)化合物与相对于通式(I-1)化合物而言1.0至10.0当量化合物(2b)在溶剂中搅拌，其中L₂代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠和碳酸铯)和金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)。所用的溶剂根据原料、试剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

ii)使用铜化合物进行的芳基硼酸衍生物的偶联反应优选是如下方法：在相对于通式(I-1)化合物而言0.01至1.0当量铜试剂如铜、溴化铜或碘化铜的存在下通过加入相对于通式(I-1)化合物而言1.0至10.0当量碱将通式(I-1)化合物与相对于通式(I-1)化合物而言1.0至10.0当量化合物(2b)在溶剂中搅拌，其中L₂代表硼酸基或硼酸酯基如频哪醇硼酸酯基。所用的碱根据原料、所用溶剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是碱不抑制反应。碱的优选的实例包括：有机碱，例如三乙胺、吡啶和四甲基乙二胺；碱金属盐，例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠和碳酸铯；以及金属醇盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾。所用的铜试剂根据原料而不同，并且不受特别限制。铜试剂的优选的实例包括醋酸铜和氯化二-μ-羟基-双[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)](di-μ-hydroxo-bis[(N，N，N′，N′-tetramethylethylenediamine)copper(II)]chloride，ジ—ミユ——ヒドロキソ—ゼス[(N，N，N’，N’—ラトラメチルエチレンジアミン)銅(II)]|)。所用的溶剂根据原料、试剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯、二氯苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。当反应在氧氛围围或空气流中进行时，可以获得良好的结果，例如反应时间减少和产率提高。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在iii)亲核取代反应中，例如在有和无相对于通式(I-1)化合物而言1.0至5.0当量碱的存在下，优选将通式(I-1)化合物与相对于通式(I-1)化合物而言2.0至5.0当量化合物(2b)在溶剂中搅拌，其中L₂代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。任选碱可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或／和结晶来除去。

通式(I-2)化合物可以按照步骤1-5通过使噁唑化合物(21)与胺化合物(22)进行反应来制备。具体而言，步骤1-5根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Heterocyclic Compounds，第5卷，威利(wiley)公司，纽约，N.Y.1950，第214页)。优选地，例如将噁唑化合物(21)和相对于噁唑化合物(21)而言1.0至100.0当量胺化合物(22)在溶剂中搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。进行反应的胺化合物(22)可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[通式(I-1)化合物的制备]

通式(I-1)化合物可以例如按照步骤1-2、使用氨、铵盐或甲酰胺作为氮原子源由酯化合物(3)来制备。具体而言，步骤1-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见The Chemistry of HeterocyclicCompounds.Imidazole and Derivatives，第I部分，笫33页，Inters.Publish.1953)。该反应优选是例如下述方法：将酯化合物(3)和相对于酯化合物(3)而言1.0至100.0当量氨或铵盐如乙酸铵在溶剂中搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：非极性溶剂，例如甲苯和苯；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。甲酰胺可以任选地用作氮原子源和溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至250℃。当使用密闭容器进行反应时，可以提高产率。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或／和结晶来除去。

[酯化合物(3)的制备]

酯化合物(3)可按照步骤1-1通过羧酸化合物(1)与化合物(2a)的缩合反应来制备。具体而言，步骤1-1根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应。反应的优选的实例包括：i)羧酸化合物(1)与化合物(2a)(其中L₁代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)的亲核取代反应(例如参见Shin JikkenKagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，由日本化学会编写，丸善(Maruzen)株式会社，1992年11月，第49-50页)，和ii)羧酸化合物(1)与化合物(2a)的脱水缩合反应，其中L₁代表羟基(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，由日本化学会编写，丸善有限公司，1992年11月，第43-47页)。

i)亲核取代反应优选是例如下述方法：在相对于羧酸化合物(1)而言1.0至10.0当量碱的存在下将羧酸化合物(1)与相对于羧酸化合物(1)而言1.0至10.0当量化合物(2a)在溶剂中搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯(diazabicyclononene)；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属氨盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃C。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或／和结晶来除去。

ii)脱水缩合反应优选是例如下述方法：在相对于羧酸化合物(1)而言0.1至10.0当量缩合剂的存在下将羧酸化合物(1)与相对于羧酸化合物(1)而言1.0至10.0当量化合物(2a)在溶剂中搅拌。所用的缩合剂根据原料而不同，并且不受特别限制。缩合剂的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；有机酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸；1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、六氟磷酸苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓、氰基膦酸二乙酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯和二苯基磷酰基叠氮化物。优选例如可以加入1.0至5.0当量N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并***或二甲基氨基吡啶以使反应有效地进行。所用的溶剂根据原料和所用的缩合剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：卤化溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；极性溶剂，例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是冰冷温度至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

[噁唑化合物(21)的制备]

噁唑化合物(21)可以例如按照步骤1-4、使用氨、铵盐或甲酰胺作为氮原子源通过使酯化合物(3)反应来制备。具体而言，步骤1-4根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Synthesis，1998，第9卷，第1298页)。优选例如将酯化合物(3)和相对于酯化合物(3)而言1.0至100.0当量氨或铵盐如乙酸铵在溶剂中搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：非极性溶剂，例如甲苯和苯；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。甲酰胺可以任选地用作氮原子源和溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至250℃。当使用密闭容器进行反应时，可以提高产率。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(2b)的制备]

化合物(2b)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年9月，第363-482页；和Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第24卷，Yuki Gosei(有机合成)[VI]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第61-90页)。

[化合物(22)的制备]

化合物(22)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第20卷，Yuki Gosei(有机合成)[II]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年7月，第279-372页)。

[化合物(2a)的制备]

化合物(2a)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年9月，第363-482页；和Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第20卷，Yuki Gosei(有机合成)[II]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年7月，第1-110页)。

在式中，Ar₁、Ar₂和X₁如上文所定义；V₁代表羧酸基团的保护基团，例如甲基、乙基、苄基、烯丙基、三苯基甲基、叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基；L₃和L₆各自代表氢原子，卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基，三烷基锡基团，或者离去基团如硼酸基或硼酸酯基；L₄代表甲酰基、烷酰基如乙酰基、烷氧基羰基如甲基酯基、卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基团或者硼酸基或硼酸酯基；L₅代表卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或者磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基；W代表磷酸酯基(phosphate group，リン酸エスラル基)如二乙基磷酰基(diethylphosphonylgroup，ジエチルホスホニル基)、二苯基磷酰基或双(2，2，2-三氟乙基)磷酰基、鏻盐如三苯基溴化鏻或硅烷基如三甲基甲硅烷基；且R₂₆、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自代表选自以上取代基集合A3的基团。

羧酸化合物(1)可按照步骤2-3通过酯化合物(8)的水解来制备。具体而言，步骤2-3根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年11月，第6-11页)。优选例如在相对于酯化合物(8)而言1.0至100.0当量碱或酸的存在下将酯化合物(8)在溶剂中搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和碳酸钡。所用的酸根据原料而不同，并且不受特别限制。酸的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；有机酸，例如三氟乙酸和对甲苯磺酸；和路易斯酸，例如三氯化硼。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醇溶剂，例如甲醇、乙醇和乙二醇；醚溶剂，例如四氢呋喃；水；以及它们的混合物。对于酸水解，有机酸如乙酸或甲酸可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

[酯化合物(8)的制备]

酯化合物(8)可以按照以上反应式所示的方法来制备，但是制备不限于此。具体而言，酯化合物(8)可以例如通过如下方法来制备：在步骤2-1中使化合物(4)与化合物(5)进行反应以得到羰基化合物(6)，然后在步骤2-2中通过缩合反应如霍纳-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应、维梯希(Wittig)反应或彼得森(Peterson)反应将羰基化合物(6)缩合。或者，酯化合物(8)可以通过如下方法来制备：在步骤2-4中由羰基化合物(6)制备化合物(10)以及在步骤2-5中通过缩合反应如霍纳-埃蒙斯反应、维梯希反应或彼得森反应将化合物(10)与化合物(11)缩合。或者，酯化合物(8)可以通过如下方法来制备：在步骤2-7中由作为原料的氨基化合物(13)通过三阶段反应在化合物(17)中形成Ar₁，然后按照步骤2-11使化合物(17)与化合物(18a)或化合物(18b)进行偶联反应。酯化合物(8)可以通过如下方法来制备：按照步骤2-9将作为原料的化合物(15)转化为化合物(17)，然后使化合物(17)进行步骤2-11。

[羰基化合物(6)转化为酯化合物(8)和化合物(10)转化为酯化合物(8)]

可以通过本领域技术人员已知的方法将羰基化合物(6)转化为酯化合物(8)以及将化合物(10)转化为酯化合物(8)。例如，酯化合物(8)可以按照步骤2-2由羰基化合物(6)和化合物(7)来制备。或者，酯化合物(8)可以按照步骤2-5由化合物(10)和化合物(11)来制备。具体而言，步骤2-2或步骤2-5中的偶联反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。方法的优选的实例包括维梯希反应、霍纳-埃蒙斯反应和彼得森反应(例如参见ShinJikken Kagaku Koza(实验化学中的过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第57-85页)。

在维梯希反应中，优选例如在相对于化合物(7)或化合物(10)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(7)或化合物(10)(其中W代表鏻盐)与相对于化合物(7)或化合物(10)而言0.5至2.0当量羰基化合物(6)或化合物(11)在溶剂中搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(7)或化合物(10)与碱进行处理以形成磷内鎓盐，然后将羰基化合物(6)或化合物(11)加入到内鎓盐中；或者可以是如下方法：在化合物(7)或化合物(10)和羰基化合物(6)或化合物(11)的存在下加入碱。从操作性和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它们的混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂而不同。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；以及碱金属氢化物，例如氢化钠。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在霍纳-埃蒙斯反应中，优选例如在相对于化合物(7)或化合物(10)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(7)或化合物(10)(其中W代表亚磷酸酯基(phosphite group))与相对于化合物(7)或化合物(10)而言0.5至2.0当量羰基化合物(6)或化合物(11)在溶剂中搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(7)或化合物(10)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(6)或化合物(11)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在化合物(7)或化合物(10)和羰基化合物(6)或化合物(11)的存在下加入碱。从操作性和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂而不同。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属氨盐，例如氨基钠。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在彼得森反应中，优选例如在相对于化合物(7)或化合物(10)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(7)或化合物(10)(其中w代表硅烷基)与相对于化合物(7)或化合物(10)而言0.5至2.0当量羰基化合物(6)或化合物(11)在溶剂中搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(7)或化合物(10)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(6)或化合物(11)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在化合物(7)或化合物(10)和羰基化合物(6)或化合物(11)的存在下加入碱。从操作性和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂而不同。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属氨盐，例如氨基钠。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(17)转化为酯化合物(8)]

可以通过本领域技术人员已知的方法将化合物(17)转化为酯化合物(8)。酯化合物(8)可以例如按照步骤2-11由化合物(17)以及化合物(18a)或化合物(18b)来制备。具体而言，步骤2-11中的偶联反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。方法的优选的实例包括米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F.Heck，“有机反应”(Org.Reactions.)，1982，第27卷，第345页)、铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应(例如参见A.Suzuki，“化学综述”(Chem.Rev.)，1995，第95卷，第2457页)、薗头(Sonogashira)反应(参见K.Sonogashira，“综合有机合成”(ComprehensiveOrganic Synthesis)，1991，第3卷，笫521页)和斯提勒(Stille)偶联反应(例如参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508页)。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，优选例如在相对于化合物(17)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下使卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量烯烃化合物(18a；其中L₆是氢原子)进行偶联。从操作性和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选是室温至150℃。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩氛围围中进行。过渡金属催化剂优选例如是钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)，トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O))。还优选适宜地加入磷配体(优选例如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯)以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。

在铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应中，优选例如在相对于化合物(17)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下使卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量硼酸化合物或硼酸酯化合物(18a；其中L₆是硼酸基或硼酸酯基)进行偶联。从操作性和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选是室温至200℃。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。过渡金属催化剂优选是已知的钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。可以适宜地加入磷配体(优选例如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦)以使反应有效地进行。还可以适宜地加入季铵盐、优选例如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵以使反应有效地进行。在该反应中，在碱的存在下可以获得优选的结果。此时所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。在该反应中，甚至当化合物(18a)例如是卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(其中L₆是氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)和化合物(17)例如是硼酸化合物或硼酸酯化合物(其中L₄是硼酸基或硼酸酯基)时，仍可以有效地获得所需的酯化合物(8)。

薗头(Sonogashira)反应中的反应条件根据原料、溶剂和过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。优选例如在溶剂中将化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量炔烃化合物(18b)搅拌。所用溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选是室温至150℃。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。过渡金属催化剂优选是相对于化合物(17)而言0.01至0.5当量已知的钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。例如可以适宜地加入磷配体(优选例如三苯膦、三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦)以使反应有效地进行。在反应中，可以加入金属卤化物或季铵盐，优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)。在碱的存在下可以获得优选的结果。此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括碱性溶剂，例如二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。

在斯提勒(Stille)偶联反应中，优选例如在溶剂中在相对于化合物(17)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将三烷基锡化合物(17)(其中L₄代表烷基锡基团)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(18a)(其中L₆代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)搅拌。优选适宜地使用0.1至5.0当量卤化铜(I)或/和氯化锂以使反应有效地进行。在该反应中所用的溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选是室温至150℃。优选的过渡金属催化剂是钯复合物，优选例如是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)，更优选例如是四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。

[羰基化合物(6)的制备]

羰基化合物(6)可以例如按照步骤2-1由作为原料的化合物(4)来制备。具体而言，步骤2-1根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。例如，在溶剂中在有或无相对于化合物(4)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(4)与相对于化合物(4)而言1.0至5.0当量化合物(5)搅拌(参见D.D.Davey等人，″J.Med.Chem.″，1991，第39卷，第2671-2677页)。所用的碱的优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。任选碱可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

羰基化合物(6)还可以例如按照步骤2-10由作为原料的化合物(17)来制备。具体而言，步骤2-10根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。例如，可能使用如下两阶段方法：通过斯提勒(Stille)偶联反应，使用相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量乙烯基锡化合物将化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)转化为乙烯基化合物；然后通过臭氧氧化反应将羧酸氧化(例如参见S.S.Chandran等人，″Bioorg.Med.Chem.Lett.″，2001，第11卷，第1493-1496页)。还有可能使用过渡金属催化剂进行一氧化碳***反应(例如参见T.Okano等人，″Bull.Chem.Soc.Jpn.″，1994，第67卷，第2329-2332页)。

[化合物(4)的制备]

化合物(4)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。如果不能市售获得，则优选的化合物(4)(其中L₃代表氟原子、氯原子或溴原子)可以通过本领域技术人员已知的氧化反应将相应的醇化合物氧化来获得；或者羰基化合物可以通过已知的还原反应将相应的酯化合物还原来获得。

[化合物(5)的制备]

在该步骤中所用的化合物(5)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。(例如参见M.Komoto等人，″Agr.Biol.Chem.″，1968，第32卷，第983-987页；或J.M.Kokosa等人，″J.Org.Chem.″，1983，第48卷，第3605-3607页)。

[化合物(7)的制备]

[式41]

在式中，R¹³、W、L₅和V₁如上文所定义。

以上反应式显示了制备膦酸酯化合物(7)的方法的实例。具体而言，膦酸酯化合物(7)可市售获得或者可以通过以上步骤3-1至步骤3-3中所示和本领域技术人员已知的方法来获得(例如参见C.Patois等人，″Synth.Commun.″，1991，第22卷，第2391页；或J.A.Jackson等人，″J.Org.Chem.″，1989，第20卷，笫5556页)。步骤3-1是通过如下方法获得所需的膦酸酯化合物(7)的步骤：例如在溶剂中在相对于膦酸酯化合物(20a)而言1.0至1.5当量碱的存在下将膦酸酯化合物(20a)与相对于膦酸酯化合物(20a)而言1.0至2.0当量烷基卤化合物(19a)搅拌以引入R₁₃。步骤3-2是通过如下方法获得所需的膦酸酯化合物(7)的步骤：在溶剂中在相对于膦酸酯化合物(19b)而言1.0至1.5当量碱的存在下将膦酸酯化合物(19b)与相对于膦酸酯化合物(19b)而言1.0至2.0当量卤代甲酸酯化合物[20b)搅拌。步骤3-3是通过如下方法获得所需的膦酸酯化合物(7)的步骤：在溶剂中在相对于膦酸卤化物化合物(19c)而言1.0至1.5当量碱的存在下将膦酸卤化物化合物(19c)与相对于膦酸卤化物化合物(19c)而言1.0至2.0当量酯化合物(20c)搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括己烷、甲苯、***、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是-78℃至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。所需的膦酸酯化合物(7)可以通过本领域技术人员已知的技术对R₁₃进行修饰而有效地获得。

在该步骤中所用的烷基卤化合物(19a)、膦酸酯化合物(19b)、膦酸卤化物化合物(19c)、膦酸酯化合物(20a)、卤代甲酸酯化合物(20b)和酯化合物(20c)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[化合物(10)的制备]

化合物(10)可以按照步骤2-4由化合物(6)和化合物(9)来制备。具体而言，步骤2-4根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应(例如参见Journal of the American Chemistry，1961，第83卷，第173页)。优选例如在溶剂中在相对于化合物(6)而言1.0至10.0当量碱的存在下将化合物(6)与相对于化合物(6)而言1.0至10.0当量化合物(9)搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：有机碱，例如1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯和二异丙胺；以及碱金属盐，例如碳酸钾和碳酸钠。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括己烷、甲苯、***、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是-78℃至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

[化合物(9)的制备]

在该步骤中所用的化合物(9)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[化合物(11)的制备]

在该步骤中所用的化合物(11)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[胺化合物(13)的制备]

胺化合物(13)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。优选该化合物可以按照步骤2-6由作为原料的硝基化合物(12)来制备。具体而言，步骤2-6中的还原反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有机化合物的合成和反应)[III]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1978年2月，第1333-1341页)。反应优选例如是使用金属催化剂进行的催化还原方法或使用金属进行的还原方法。催化还原方法优选在氢气氛围中在常压至100atm下进行。在该反应中所用的金属催化剂的优选的实例包括铂、氧化铂、铂黑、阮内镍和披钯炭。在本反应中所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括甲醇、乙醇、***、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯。可以适宜地加入酸性物质如乙酸或盐酸以使反应有效地进行。使用金属进行的还原方法优选例如采用锌、铁或锡，优选例如使用盐酸、乙酸或氯化铵在酸性条件下进行。在本反应中所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括甲醇、乙醇和2-丙醇。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是室温至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

优选的胺化合物(13)还可以按照步骤2-8中的偶联反应由作为原料的化合物(15)来制备，所述的化合物(15)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。具体而言，步骤2-8中的偶联反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。优选例如可能使用如下的两阶段方法：使用过渡金属催化剂进行二苯酮亚胺的偶联反应，然后进行已知的二苯酮除去反应处理(例如参见S.L.Buchwald等人，″Tetrahedron Lett.″，1997，第38卷，第6367-6370页；或J.F.Hartwig等人，″J.Am.Chem.Soc.″，1998，笫120卷，第827-828页)。在二苯酮亚胺的偶联反应中，在溶剂中在相对于化合物(15)而言0.01至0.2当量催化剂的存在下将化合物(15)与相对于化合物(15)而言1.0至10.0当量二苯酮亚胺搅拌。可以使用的催化剂的实例包括：已知的钯复合物，例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)和三(双亚苄基丙酮)双钯(0)；以及已知的镍催化剂，例如(1，5-环辛二烯)镍(0)。优选例如可以适宜地加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘、1，2-双(二苯膦基)乙烷或1，1′-双(二苯膦基)二茂铁以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和叔丁醇钠。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至100℃。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。本领域技术人员已知的方法可以用于在第二阶段后的处理(参见T.W.Green，“有机合成中的保护基团”(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，约翰.威利(John Wiley&Sons)公司，1981)。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

在优选的胺化合物(13)中，可以通过本领域技术人员已知的方法对L₄进行修饰，并且可以优选将L₄中的氢原子转化为卤素取代基(例如参见ShinJikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，笫14卷，Yuki Kagobutsu NoGosei To Hannou(有机化合物的合成和反应)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1977年11月，第354-360页)。

[硝基化合物(12)的制备]

硝基化合物(12)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。如果不能市售获得，则优选的化合物(12)(其中L₄代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)可以由相应的前体通过本领域技术人员已知的硝化反应来有效地获得(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有机化合物的合成和反应)[III]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1978年2月，第1261-1300页)。

[化合物(17)的制备]

化合物(17)可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。优选例如化合物(17)可以i)按照步骤2-9由作为原料的化合物(15)或者ii)按照步骤2-7由作为原料的胺化合物(13)来制备。

对于i)，步骤2-9通过与以上步骤2-1中的方法相同的方法来进行。

对于ii)，例如可以在步骤2-7中通过如下方法将胺化合物(13)有效地转化为化合物(17)：在第一阶段将胺化合物(13)用醋酸酐和甲酸的混合溶剂进行处理、在第二阶段在碱性条件下将化合物与化合物(14)缩合以及在第三阶段将缩合物与乙酸铵和乙酸加热。在第一阶段，在冰冷温度至50℃在相对于化合物(13)而言2.0至10.0当量醋酸酐和相对于化合物(13)而言10.0至20.0当量甲酸的混合溶剂中将化合物(13)搅拌。在第二阶段，优选使用相对于化合物(13)而言1.0至5.0当量碱。碱的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。在本反应中所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括***、四氢呋喃、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。优选例如可以加入碘化钾或碘化钠以使反应有效地进行。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至100℃。在第三阶段，优选在50至100℃在相对于化合物(13)而言5.0至10.0当量乙酸铵和相对于化合物(13)而言10.0至20.0当量乙酸的混合物中将缩合物进行处理。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

在该步骤的第二阶段中所用的化合物(14)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。如果不能市售获得，则优选的化合物(14)可以由相应的羰基化合物通过本领域技术人员已知的卤化反应来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，YukiGosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，笫363-482页)。

可以通过本领域技术人员已知的技术对化合物(17)中的L₄进行修饰，并且可以优选例如将其转化为碘基团(例如参见S.L.Buchwald等人，″J.Am.Chem.Soc.″，2002，第124卷，第14844-14845页)、低级烷基锡基团(例如参见J.Marti等人，″Synth.Commun.″，2000，第30卷，第3023-3030页)或硼基团(例如参见N.Miyaura等人，″J.Org.Chem.″，1995，第60卷，第7508-7510页)。化合物(18a)和(18b)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-4)化合物(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)可以通过以上方法由作为原料的化合物(2a)(其中R¹⁰和R¹¹形成环)来制备。当使用作为原料的化合物(2a)(其中R¹⁰或R¹¹代表被卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子取代的烷基)进行如上方法时，通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-4)化合物(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)可以按照步骤1-2、步骤1-5、步骤1-6或步骤1-7来制备。

[通用制备方法2]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法2。

在式中，Ar₁、Ar₂、X₁、X₂、X₃、X₄、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、na、nb、nh、nf和ne如上文所定义；Y₁₃代表羧基、酯基、硫代酸酯基、二硫代酸酯基、腈基、硫亚氨基醚基团(thioimino ether group，チオイミノエ—テル基)或亚氨基醚基团(iminoether group，およびイミノエ—テル基；Y₁₄代表氧原子、氮原子或硫原子；且P₁代表氨基的保护基团，例如甲基氨甲酸酯基、苄基氨甲酸酯基、叔丁基氨甲酸酯基、烯丙基、乙酰基或甲酰基。

以上通用制备方法2包括如下方法：按照步骤4-1或步骤4-5使化合物(1a)与胺化合物(23a)或胺化合物(23b)进行反应以将化合物(1a)转化为化合物(24)或化合物(26)，或者按照步骤4-9或步骤4-10(为包括脱保护在内的三阶段反应)将化合物(1a)转化为化合物(24)或化合物(26)，以及在步骤4-2或步骤4-6中进一步使所得的化合物(24)或化合物(26)与氨、铵盐或甲酰胺进行反应以制备通式(I-1)、通式(I-2)、通式(I-4)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物；一旦在步骤4-3或步骤4-7中通过脱水反应将化合物(24)或化合物(26)转化为噁唑化合物(25)或化合物(27)，则然后在步骤4-4、步骤4-8或步骤4-12中使噁唑化合物(25)或化合物(27)与氨、铵盐、甲酰胺或胺化合物(22)进行反应以制备通式(I-1)、通式(I-2)、通式(I-4)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物；和按照步骤4-11使化合物(1a)与胺化合物(23a)进行反应以制备通式(I-1)、通式(I-4)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物。

[通式(I-2)化合物的制备]

通式(I-2)化合物可以通过如下方法来制备：i)按照步骤4-6，在酸或碱的存在下以及任选在氨、铵盐、甲酰胺等的存在下使化合物(26)进行反应。通式(I-2)化合物还可以通过如下方法来制备：ii)按照步骤4-4或步骤4-8，使化合物(25)或化合物(27)与胺化合物(22)、氨、铵盐、甲酰胺等进行反应。

对于方法i)，具体而言，步骤4-6根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Heterocyclic Compounds，第5卷，威利(Wiley)公司，纽约，N.Y.1957，第503页；和Journal of Heterocyclic Chemistry，1982，第19卷，第193页)。优选例如在溶剂中在相对于化合物(26)而言1.0至100.0当量氨、铵盐如乙酸铵或碳酸铵或者甲酰胺的存在下将化合物(26)(其中Y14代表氧原子或硫原子)搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。甲酰胺可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

或者，在溶剂中在有或无相对于化合物(26)而言0.1至10当量酸、碱或有机盐的存在下将化合物(26)(其中Y₄代表氮原子)搅拌。所用的酸、碱或有机盐的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；有机酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸；有机碱，例如吡啶和二甲基氨基吡啶；以及有机盐，例如吡啶鎓对甲苯磺酸盐和四丁基氢氧化铵。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。可以使用的溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；水；以及它们的混合物。以上的酸、碱或有机盐可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

对于方法ii)，具体而言，步骤4-4或步骤4-8根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Heterocyclic Compounds，第5卷，威利公司，纽约，N.Y.1950，第214页；和The Journal of Organic Chemistry，1962，第27卷，第3240页)。例如，在溶剂中将噁唑化合物(25)或化合物(27)与相对于化合物(25)或化合物(27)而言1.0至100.0当量胺化合物(22)、氨、铵盐如乙酸铵或碳酸铵或者甲酰胺搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。进行反应的胺源可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。在该步骤中所用的胺化合物(22)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[通式(I-1)、通式(I-4)、通式(I-5)和通式(I-6)化合物的制备]

通式(I-1)、通式(I-4)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物可以通过如下方法来制备：i)按照步骤4-2或步骤4-12，在氨、铵盐、甲酰胺等的存在下使化合物(24)或化合物(25)进行反应。通式(I-1)、通式(I-4)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物还可以通过如下方法来制备：按照步骤4-11，使化合物(1a)与胺化合物(23a)进行反应。

对于方法i)，具体而言，步骤4-2或步骤4-12与步骤4-6中的方法相同。

对于方法ii)，具体而言，步骤4-11根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Journal of the Chemical Society，1962，第5149页；和Journal of Medicinal Chemistry，1983，第26卷，第1187页)。例如，在溶剂中将化合物(1a)(其中Y¹³代表腈基、硫亚氨基醚基团或亚氨基醚基团)与相对于化合物(1a)而言1.0至5.0当量胺化合物(23a)搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、丁醇、戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。当在相对于化合物(1a)而言1.0至10.0当量有机胺如三乙胺、二异丙胺或吡啶或者碱金属盐如碳酸钾或碳酸钠的存在下进行反应时可以提高产率。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至72小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(24)和化合物(26)的制备]

化合物(24)或化合物(26)可以按照步骤4-1或步骤4-5通过使化合物(1a)与胺化合物(23a)或胺化合物(23b)进行反应来制备。具体而言，步骤4-1或步骤4-5根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见ShinJikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年11月，第137-163页；和″有机合成″(Organic Synthesis)，1941，I，第5页)。例如，在溶剂中在相对于化合物(1a)而言0.1至10.0当量缩合剂的存在下将化合物(1a)(其中Y₁₃代表羧基)与相对于化合物(1a)而言1.0至10.0当量化合物(23a)或化合物(23b)搅拌。所用的缩合剂根据原料而不同，并且不受特别限制。缩合剂的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；有机酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸；1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、六氟磷酸苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻、氰基膦酸二乙酯和双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。优选例如可以加入相对于化合物(1a)而言1.0至5.0当量N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并***或二甲基氨基吡啶以使反应有效地进行。所用的溶剂根据原料和所用的缩合剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：卤化溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；以及极性溶剂，例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是冰冷温度至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

或者，在溶剂中将化合物(1a)(其中Y₁₃代表氰基、亚氨基醚基团或硫亚氨基醚基团)与相对于化合物(1a)而言1.0至100.0当量胺化合物(23a)或胺化合物(23b)搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；有机碱，例如吡啶；水；以及它们的混合物。胺化合物(23a)或胺化合物(24b)可以用作溶剂。当使用相对于化合物(1a)而言0.1至1.0当量无机酸如盐酸、路易斯酸如三氟硼酸或有机酸如对甲苯磺酸或者相对于化合物(1a)而言1.0至10.0当量有机碱如三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺时可以提高产率。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是0至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

化合物(24)或化合物(26)还可以按照步骤4-9或步骤4-10由化合物(1a)来制备。具体而言，步骤4-9或步骤4-10由包括脱保护步骤在内的三阶段反应组成。在第一阶段，通过脱水使化合物(1a)与化合物(23c)或化合物(23d)缩合。在第二阶段，将保护基团脱保护。在第三阶段，将缩合物与化合物(23e)缩合。

第一阶段的缩合反应可以通过与步骤4-1中的方法相同的方法进行。第二阶段的脱保护反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(参见T.W.Green，《(有机合成中的保护基团》，约翰.威利公司，1999，第615-626页)。优选例如在溶剂中在相对于该化合物而言1.0至100.0当量酸的存在下将第一阶段中的缩合化合物(其中P₁代表叔丁基氨甲酸酯基)搅拌。所用的酸的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；以及有机酸，例如三氟乙酸和甲磺酸。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是0至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

第三阶段的缩合反应可以通过与步骤4-1中的方法相同的方法进行。

[化合物(1a)的制备]

化合物(1a)可以通过与以上步骤2-1或步骤2-10中的方法相同的方法由化合物(4)或化合物(17)来制备。

[化合物(25)和化合物(27)的制备]

化合物(25)或化合物(27)可以按照步骤4-3或步骤4-7由化合物(24)或化合物(26)通过脱水反应来制备。具体而言，步骤4-3或步骤4-7根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见″杂环化合物化学″TheChemistry of Heterocyclic Compounds，45；威利公司，纽约，1986，第1页)。例如，在溶剂中在相对于化合物(24)或化合物(26)而言1.0至100.0当量脱水试剂的存在下将化合物(24)或化合物(26)搅拌。所用的脱水试剂根据原料而不同，并且不受特别限制。脱水试剂的优选的实例包括磷酰氯、亚硫酰氯、光气、三光气、羰二咪唑、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三苯膦-四氯化碳和三苯膦-四溴化碳。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它们的混合物。脱水试剂可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是0至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d)和化合物(23e)的制备]

化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d)和化合物(23e)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[通用制备方法3]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法3。

[式式43]

在式中，Ar₁、Ar₂、X₁、X₃、X₄、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₂、L₄、na、nb、nf和ne如上文所定义；并且Pr代表杂环氮原子的保护基团，例如三苯甲基、甲氧基甲基、苄基或甲磺酸基。

以上通用制备方法3包括如下方法：在步骤5-1中使化合物(17)与杂环化合物(28)进行反应以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物；和在步骤5-2中使化合物(17)与具有保护基团的杂环化合物(29)进行反应以一次将化合物(17)转化为具有保护基团的通式(I-3)化合物；以及在步骤5-3中将通式(I-3)化合物的保护基团脱保护并使该化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物。

[通式(I-2)和(I-3)化合物的制备]

通式(I-2)或(I-3)化合物可以通过如下方法来制备：i)按照步骤5-1或步骤5-2使化合物(17)与化合物(28)或化合物(29)进行反应。通式(I-2)化合物还可以通过如下方法来制备：ii)按照步骤5-3将通式(I-3)化合物的保护基团脱保护，然后使该化合物与化合物(2b)进行反应。

对于方法i)，具体而言，步骤5-1或步骤5-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法、例如米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F.Heck，″有机反应″，1982，第27卷，第345页)或薗头(Sonogashira)反应(例如参见K.Sonogashira，″综合有机合成″，1991，笫3卷，第521页)可以用于该反应。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(17)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量化合物(28)或化合物(29)(其中X₁代表链烯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在薗头(SonogaShira)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(17)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量化合物(28)或化合物(29)(其中X₁代表炔基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。在反应中，当例如加入金属卤化物或季铵盐、优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)时可以获得良好的结果。在碱的存在下可以获得优选的结果。此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

对于方法ii)，具体而言，步骤5-3包括第一阶段的脱保护反应和第二阶段的与化合物(2b)的反应。第一阶段的脱保护反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(参见T.W.Green，《有机合成中的保护基团》，约翰.威利公司，1999，第615-626页)。优选例如在溶剂中在相对于通式(I-3)化合物而言1.0至100.0当量酸或碱的存在下将通式(I-3)化合物搅拌。所用的酸的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；以及有机酸，例如三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，所用的碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸钾和碳酸钠；以及有机胺，例如氨和甲胺。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、水；以及它们的混合物。酸或碱可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成脱保护反应的温度，优选例如是室温至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。第二阶段的化合物(I-3)与化合物(2b)的反应可以通过与步骤1-3中的方法相同的方法来进行。

[化合物(28)的制备]

[式44]

在式中，X₁、Y₁₀、Y₁₁、Y₁₄、R¹⁰、R¹¹和R¹²如上文所定义；L₇代表氢原子、卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基团或离去基团如硼酸基或硼酸酯基；且Y₁₅代表可以被选自以上取代基集合A4的取代基所取代的氧原子或氮原子。

化合物(28)可以通过如下方法来制备：i)按照步骤6-1使化合物(31)与烯烃或炔烃化合物缩合。化合物(28)还可以通过如下方法来制备：ii)按照步骤6-2将化合物(32)环化。

对于方法i)，具体而言，步骤6-1根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法、例如米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F.Heck，″有机反应″，1982，第27卷，第345页)、铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应(例如参见A.Suzuki，″化学综述.″，1995，第95卷，第2457页)、薗头(Sonogashira)反应(参见K.Sonogashira，″综合有机合成″，1991，第3卷，第521页)或斯提勒(Stille)偶联反应(例如参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508页)可以用于该反应。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(31)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(31)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(31)而言1.0至5.0当量烯烃化合物(其中烯烃化合物指在分子中具有双键的化合物)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在铃木宫浦(SuzHki-Miyaura)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(31)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(31)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(31)而言1.0至5.0当量烯烃或炔烃硼酸或硼酸酯化合物(其中硼酸或硼酸酯化合物指与双键或三键直接键合的硼酸或硼酸酯化合物)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选是已知的钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。还可以例如加入季铵盐、优选四丁基氯化铵或四丁基溴化铵以使反应有效地进行。在该反应中，在碱的存在下可以获得优选的结果。此时所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至200℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的化合物(28)还可以通过与上文相同的方法由将硼酸化合物或硼酸酯化合物(31)(其中L₇代表硼酸基或硼酸酯基)与卤代烯烃化合物或烯醇三氟甲磺酸酯化合物合并来获得。

在薗头(Sonogashira)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(31)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(31)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(31)而言1.0至5.0当量炔烃化合物(其中炔烃化合物指在分子中具有HC≡C-的化合物)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。在反应中，当例如加入金属卤化物或季铵盐、优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)时可以获得良好的结果。在碱的存在下可以获得优选的结果。此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在斯提勒(Stille)偶联反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(31)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(31)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(31)而言1.0当量或更多当量三烷基锡化合物(其中三烷基锡化合物指与双键或三键直接键合的烷基锡化合物)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。可以加入0.1至5.0当量卤化铜(I)或/和氯化锂以使反应有效地进行。所用的溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至100℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的化合物(28)还可以通过与上文相同的方法由将锡化合物(31)(其中L₇代表三烷基锡基团)与卤代烯烃化合物或烯醇三氟甲磺酸酯化合物合并来获得。卤代烯烃化合物指与分子中的双键键合的氢原子被卤素原子替换的化合物。烯醇三氟甲磺酸酯化合物指分子中的烯醇酯基的氢原子被三氟甲磺酰基替换的化合物。

对于方法ii)，具体而言，步骤6-2可以通过与步骤4-2或步骤4-6中的方法相同的方法来进行。

[化合物(31)的制备]

化合物(31)可市售获得或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。如果不能市售获得，则化合物(31)(其中L₇是硼酸基或硼酸酯基)可以例如通过本领域技术人员已知的方法来制备，虽然方法可根据原料而不同(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[VI]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年9月，第61-90页)。化合物(31)(其中L₇是三烷基锡基团)可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，虽然方法可根据原料而不同(例如参见Shin Jikken KagakuKoza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[VI]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年9月，第179-201页)。

[化合物(32)的制备]

化合物(32)可市售获得或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。如果不能市售获得，则化合物(32)可以例如通过与步骤1-1或步骤4-1中的方法相同的方法来制备。

[化合物(29)的制备]

化合物(29)可市售获得，或者，如果不能市售获得，则它可以通过与化合物(28)中相同的方法来制备。

通式(I-5)或通式(I-6)化合物可以通过与上文相同的方法由作为原料的化合物(28)或化合物(29)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

[通用制备方法4]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法4。

[式45]

在式中，Ar₁、Ar₂、X₁、X₃、X₄、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₂、L₇、Pr、na、nb、nf和ne如上文所定义；且L₇’代表氢原子、卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基团或离去基团如硼酸基或硼酸酯基。

以上通用制备方法4包括如下方法：在步骤7-1中使化合物(33)与杂环化合物(34a)缩合以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物；和在步骤7-2中使化合物(33)与具有保护基团的杂环化合物(34b)缩合以将化合物(33)转化为具有保护基团的通式(I-3)化合物，和在步骤5-3中将通式(I-3)化合物的保护基团脱保护并随后使该化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物。

[通式(I-2)化合物和通式(I-3)化合物的制备]

通式(I-2)化合物或通式(I-3)化合物可以按照步骤7-1或步骤7-2通过使化合物(33)与化合物(34a)或化合物(34b)进行反应来制备。具体而言，步骤7-1或步骤7-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应。方法的优选的实例包括米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F.Heck，″有机反应″，1982，第27卷，第345页)、铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应(例如参见A.Suzuki，"化学综述.″，1995，第95卷，笫2457页)、薗头(Sonogashira)反应(参见K.Sonogashira，″综合有机合成″，1991，第3卷，第521页)和斯提勒(Stille)偶联反应(例如参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508页)。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(33)而言0.01至1.0当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(33)(其中L₇’代表氢原子且X₁代表链烯基)与相对于化合物(33)而言0.5至5.0当量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物

(33)而言0.01至1.0当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(33)(其中L₇’代表硼酸基或硼酸酯基)与相对于化合物(33)而言0.5至5.0当量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。当例如适宜地加入季铵盐、优选四丁基氯化铵或四丁基溴化铵时可以获得良好的结果。在该反应中，在碱的存在下可以获得优选的结果。此时所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至200℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的通式(I-2)或通式(I-3)化合物还可以通过与上文相同的方法由将化合物(33)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表硼酸基或硼酸酯基)合并来获得。

在薗头(Sonogashira)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(33)而言0.01至1.0当量过渡金属的存在下将炔烃化合物(33)(其中L₇’代表氢原子且X₁代表炔基)与相对于化合物(33)而言0.5至5.0当量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基1膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。在反应中，当例如加入金属卤化物或季铵盐、例如优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)时可以获得良好的结果。在碱的存在下可以获得优选的结果。此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及它们的混合物。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在斯提勒(Stille)偶联反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(33)而言0.01至1.0当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(33)(其中L₇’代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(33)而言0.5至5.0当量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表烷基锡基团)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)，并且例如更优选四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。可以适宜地使用0.1至5.0当量卤化铜(I)或/和氯化锂以使反应有效地进行。所用的溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的通式(I-2)或通式(I-3)化合物还可以通过与上文相同的方法由将化合物(33)(其中L₇代表三烷基锡基团)与化合物(34a)或化合物(35b)(其中L₃代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)合并来获得。

[化合物(34a)和化合物(34b)的制备]

化合物(34a)或化合物(34b)可以通过与化合物(31)中相同的方法来制备。

[化合物(33)的制备]

化合物(33)可以通过与步骤2-7或步骤2-9中相同的方法由化合物(13)或化合物(15)来制备。

通式(I-5)或通式(I-6)化合物可以通过以上方法由作为原料的化合物(34a)或化合物(34b)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

[通用制备方法5]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法5。

[式46]

在式中，Ar₁、Ar₂、X₁、X₃、X₄、Y₁₀、Y₁₁、R²⁶、R¹⁰、R¹¹、R¹²、Pr、na、nb、nf、ne和L₂如上文所定义；L₈代表亚磷酸酯基(亜リン酸エステル基)如二乙基磷酰基、鏻盐如三苯基溴化鏻、硅烷基如三甲基甲硅烷基或者羧基；且R27代表选自以上取代基集合A3的基团。

以上通用制备方法5是如下方法的实例：在步骤8-1中使化合物(35)与杂环化合物(36a)缩合以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物；或者在步骤8-2中使化合物(35)与具有保护基团的杂环化合物(36b)进行反应以一次将化合物(35)转化为具有保护基团的通式(I-3)化合物，和在步骤5-3中将通式(I-3)化合物的保护基团脱保护并随后使该化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物。

[通式(I-2)化合物和通式(I-3)化合物的制备]

通式(I-2)化合物或通式(I-3)化合物可以按照步骤8-1或步骤8-2通过使化合物(35)与化合物(36a)或(36b)进行反应来制备。具体而言，步骤8-1或步骤8-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。可以使用在多篇文献中述及的已知方法、例如维梯希反应、霍纳-埃蒙斯反应或彼得森反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第57-85页)。

在维梯希反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(35)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(35)(其中L₈代表鏻盐)与相对于化合物(35)而言0.5至2.0当量羰基化合物(36a)或化合物(36b)搅拌。该反应可以是如下方法：首先使化合物(35)与碱进行反应，形成磷内鎓盐，然后将羰基化合物(36a)或化合物(36b)加入到内鎓盐中；或者可以是如下方法：在化合物(35)和羰基化合物(36a)或化合物(36b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；以及碱金属氢化物，例如氢化钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。所用的溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在霍纳-埃蒙斯反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(35)而言1.0至5.0当量碱的存在下使化合物(35)(其中L₈代表亚磷酸酯基)与相对于化合物(35)而言0.5至2.0当量羰基化合物(36a)或化合物(36b)进行反应。该反应可以是如下方法：首先将化合物(35)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(36a)或化合物(36b)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在化合物(35)和羰基化合物(36a)或化合物(36b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属氨盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在彼得森反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(35)而言1.0至5.0当量碱的存在下使化合物(35)(其中L₈代表硅烷基)与相对于化合物(35)而言0.5至2.0当量羰基化合物(36a)或化合物(36b)进行反应。该反应可以是如下方法：首先将化合物(35)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(36a)或化合物(36b)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在化合物(35)和羰基化合物(36a)或化合物(36b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属氨盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(36a)和化合物(36b)的制备]

化合物(36a)和化合物(36b)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来制备。如果不能市售获得，则这些化合物可以例如通过将化合物(31)酰化来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，笫21卷，Yuki Gosei(有机合成)[III]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1991年2月，笫184-194页)。

[化合物(35)的制备]

化合物(35)可以通过在多篇文献中述及的已知方法由作为原料的化合物(6)或化合物(17)来制备。优选例如：i)作为维梯希试剂的化合物(35)(其中L₈代表鏻盐)可以通过本领域技术人员已知的方法将相应的醇化合物卤化来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[1]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第430-438页)，然后使该化合物与有机磷化合物如三苯膦进行反应(例如参见《有机反应》(Organic Reaction)，1965，第14卷，笫270页)。ii)作为霍纳-埃蒙斯试剂的化合物(35)(其中L₈代表亚磷酸酯基)可以通过本领域技术人员已知的方法将相应的醇化合物卤化来制备(例如参见Shin JikkenKagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第430-438页)，然后通过阿尔布蜀夫(Arbuzov)反应使该化合物与烷基氧磷(アルキルホスフイナイトを，alkyl phosphinite)进行反应(例如参见《化学综述》(Chemical Review)，1981，第81卷，第415页)或者通过贝克尔(Becker)反应使该化合物与金属亚膦酸盐(金属ホスホナイト，metal phosphonite)进行反应(例如参见Journal of theAmerican Chemical Society，1945，第67卷，第1180页)。或者，霍纳-埃蒙斯反应试剂可以在碱的存在下由相应的羰基化合物和氯代磷酸酯(クロロホスフエイト，chlorophosphate)来制备(例如参见The Journal of OrganicChemistry，1989，第54卷，第4750页)。iii)作为彼得森试剂的化合物(35)(其中L₉代表硅烷基)可以在碱的存在下由相应的卤素化合物和三烷基甲硅烷基氯来制备(例如参见Journal of Organometallic Chemistry，1983，第248卷，第51页)。

通式(I-5)化合物或通式(I-6)化合物可以通过以上方法由作为原料的化合物(36a)或化合物(36b)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

[通用制备方法6]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法6。

[式47]

在式中，Ar₁、Ar₂、X₁、X₃、X₄、Y₁₀、Y₁₁、L₂、L₈、R²⁶、R²⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、Pr、na、nb、nf和ne如上文所定义。

以上通用制备方法6是如下方法的实例：在步骤9-1中使化合物(6)与杂环化合物(38a)缩合以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物；或者在步骤9-2中使化合物(6)与具有保护基团的杂环化合物(38b)缩合以将化合物(6)转化为具有保护基团的通式(I-3)化合物，和在步骤5-3中将通式(I-3)化合物的保护基团脱保护并随后使该化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物。

[通式(I-2)化合物和通式(I-3)化合物的制备]

通式(I-2)或通式(I-3)化合物可以按照步骤9-1或步骤9-2通过使化合物(6)与化合物(38a)或化合物(36b)进行反应来制备。具体而言，步骤9-1或步骤9-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法、例如维梯希反应、霍纳-埃蒙斯反应或彼得森反应可以用于该反应(例如参见Jikken Kagaku Koza(实验化学中的过程)，笫19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第57-85页)。

在维梯希反应中，例如在溶剂中在相对于羰基化合物(6)而言1.0至5.0当量碱的存在下将羰基化合物(6)与相对于羰基化合物(6)而言0.5至2.0当量化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表鏻盐)搅拌。该反应可以是如下方法：首先使化合物(38a)或化合物(38b)与碱进行反应以形成磷内鎓盐，然后将羰基化合物(6)加入到内鎓盐中；或者可以是如下方法：在羰基化合物(6)和化合物(38a)或化合物(38b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；以及碱金属氢化物，例如氢化钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。所用的溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在霍纳-埃蒙斯反应中，例如在溶剂中在相对于羰基化合物(6)而言1.0至5.0当量碱的存在下将羰基化合物(6)与相对于羰基化合物(6)而言0.5至2.0当量化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表亚磷酸酯基)搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(38a)或化合物(38b)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(6)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在羰基化合物(6)和化合物(38a)或化合物(38b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属氨盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在彼得森反应中，例如在溶剂中在相对于羰基化合物(6)而言1.0至5.0当量碱的存在下将羰基化合物(6)与相对于羰基化合物(6)而言0.5至2.0当量化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表硅烷基)搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(38a)或化合物(38b)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(6)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在羰基化合物(6)和化合物(38a)或化合物(38b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属氨盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(38a)和化合物(38b)的制备]

化合物(38a)和化合物(38b)可市售获得或者通过本领域技术人员已知的技术来制备。如果不能市售获得，则例如：i)作为维梯希试剂的化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表鏻盐)可以通过本领域技术人员已知的方法将相应的醇化合物卤化来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第430-438页)，然后使该化合物与有机磷化合物如三苯膦进行反应(例如参见《(有机反应》(Organic Reaction)，1965，第14卷，第270页)。ii)作为霍纳-埃蒙斯试剂的化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表亚磷酸酯基)可以通过本领域技术人员已知的方法将相应的醇化合物卤化来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第430-438页)，然后通过阿尔布蜀夫(Arbuzov)反应使该化合物与烷基氧磷(アルキルホスフイナイトを，alkyl phosphinite)进行反应(例如参见《化学综述》(Chemical Review)，1981，第81卷，第415页)或者通过贝克尔(Becker)反应使该化合物与金属亚膦酸盐(金属ホスホナイト，metalphosphonite)进行反应(例如参见Journal of the American Chemical Society，1945，第67卷，笫1180页)。或者，该化合物可以在碱的存在下由相应的羰基化合物和氯代磷酸酯(クロロホスフエイト，chlorophosphate)来制备(例如参见The Journal of Organic Chemistry，1989，第54卷，第4750页)。iii)作为彼得森试剂的化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₉代表硅烷基)可以由相应的卤素化合物和三烷基甲硅烷基氯来制备(例如参见Journal of OrganometallicChemistry，1983，第248卷，第51页)。

通式(I-5)化合物或通式(I-6)化合物可以通过与上文相同的方法由作为原料的化合物(38a)或化合物(38b)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

[通用制备方法7]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法7。

[式48]

在式中，Ar₁、Ar₂、X₁、X₃、X₄、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₇、L₇’、na、nb、nf和ne如上文所定义；且R111代表选自以上取代基集合A4的基团。

以上通用制备方法7是如下方法的实例：在步骤10中使化合物(39)与化合物(40)缩合以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物。

[通式(I-2)化合物的制备]

通式(I-2)化合物可以按照步骤10通过使化合物(39)与化合物(40)进行反应来制备。具体而言，步骤10根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法、例如米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F.Heck，″有机反应″，1982，第27卷，笫345页)、铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应(例如参见A.Suzuki，″化学综述.″，1995，第95卷，第2457页)、薗头(Sonogashira)反应(参见K.Sonogashira，″综合有机合成″，1991，第3卷，第521页)或斯提勒(Stille)偶联反应(例如参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，笫25卷，第508页)可以用于该反应。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(39)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(39)(其中L₇’代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(39)而言1.0至5.0当量烯烃化合物(40)(其中L₇代表氢原子，且R¹¹¹代表可以被1至3个选自以上取代基集合A4的取代基所取代的C1-6链烯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(39)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(39)(其中L₇’代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(39)而言1.0至10.0当量化合物(40)(其中L₇代表硼酸基或硼酸酯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选是已知的钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。还可以例如加入季铵盐、优选四丁基氯化铵或四丁基溴化铵以使反应有效地进行。在该反应中，在碱的存在下可以获得优选的结果。此时所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至200℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的通式(I-2)化合物还可以通过与上文相同的方法由将化合物(39)(其中L₇代表硼酸基或硼酸酯基)与化合物(40)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)合并来获得。

在菌头(Sonogashira)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(39)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(39)(其中L₇’代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(39)而言1.0至10当量炔烃化合物(40)(其中L₇代表氢原子，且R¹¹¹代表可以被1至3个选自以上取代基集合A4的取代基所取代的C1-6炔基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。在反应中，当例如加入金属卤化物或季铵盐、优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)时可以获得良好的结果。在碱的存在下可以获得优选的结果。此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在斯提勒(Stille)偶联反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(39)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(39)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(39)而言1.0当量或更多当量化合物(40)(其中L₇代表三烷基锡基团)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯复合物，更优选是已知的钯复合物、例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(双亚苄基丙酮)双钯(0)。可以加入0.1至5.0当量卤化铜(I)或/和氯化锂以使反应有效地进行。所用的溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的通式(I-2)化合物还可以通过与上文相同的方法由将化合物(39)(其中L₇代表三烷基锡基团)与化合物(40)(其中L₇’代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)合并来获得。化合物(40)可市售获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。

[化合物(39)的制备]

化合物(39)可以通过以上通用制备方法1至6中的方法来制备。

通式(I-5)或通式(I-6)化合物可以通过与上文相同的方法使用作为原料的化合物(39)(其中R¹⁰和R¹²各自代表被链烯基或炔基取代的烷基或者被卤素原子取代的链烯基、炔基或烷基，且L₇’代表氯原子、溴原子、碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基或三烷基锡基团)代替化合物(40)来制备。

[通用制备方法8]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法8。

[式49]

在式中，Ar₁、Ar₂、X₁、X₃、X₄、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₃、na、nb、nf和ne如上文所定义。

以上通用制备方法8是如下方法的实例：在步骤12中使化合物(41)与化合物(42)缩合以制备通式(I-2)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物。

[通式(I-2)化合物的制备]

通式(I-2)化合物可以按照步骤12通过使化合物(41)与化合物(42)缩合来制备。具体而言，步骤12根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。例如，在多篇文献中述及的已知方法、例如使用铜化合物进行的芳基硼酸衍生物的偶联反应(例如参见TheJournal of Organic Chemistry，2001，第66卷，第7892页)、乌尔曼反应(例如参见Journal of Medicinal Chemistry，1981，第24卷，第1139页)或亲核取代反应(例如参见Journal of Medicinal Chemistry，1991，第39卷，第2671-2677页)可以用于该反应。

使用铜化合物进行的芳基硼酸衍生物的偶联反应例如是如下方法：在溶剂中在相对于化合物(41)而言0.01至1.0当量铜试剂如铜、溴化铜或碘化铜的存在下，通过加入相对于化合物(41)而言1.0至10.0当量碱将化合物(41)(其中L₃代表硼酸基或硼酸酯基)与相对于化合物(41)而言1.0至10.0当量化合物(42)搅拌。所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是碱不抑制反应。碱的优选的实例包括：有机碱，例如三乙胺、吡啶和四甲基乙二胺；碱金属盐，例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠和碳酸铯；以及金属醇盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾。所用的铜试剂根据原料而不同，并且不受特别限制。铜试剂的优选的实例包括醋酸铜和氯化二-μ-羟基-双[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)]。所用的溶剂根据原料、试剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。当反应在氧气氛围或空气流中进行时，可以获得良好的结果、例如反应时间减少和产率提高。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在乌尔曼反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(41)而言0.01至1.0当量铜试剂如铜、溴化铜或碘化铜的存在下，通过加入相对于化合物(41)而言1.0至10.0当量碱将化合物(41)(其中L₃代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子)与相对于化合物(41)而言1.0至10.0当量化合物(42)搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属盐，例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠和碳酸铯；以及金属醇盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾。所用的溶剂根据原料、试剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。可以使用的溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和***；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在亲核取代反应中，例如在溶剂中在有或无相对于化合物(41)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(41)(其中L₃代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(41)而言2.0至5.0当量化合物(42)搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。任选碱可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

[化合物(41)的制备]

化合物(41)通过以上通用制备方法1至7中的方法来制备。

[化合物(42)的制备]

化合物(42)可市售获得或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。

通式(I-5)或通式(I-6)化合物可以通过与上文相同的方法由作为原料的化合物(41)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

以上详细描述的本发明化合物的通用制备方法1至8是制备通式(I-1)、通式(I-2)、通式(I-3)、通式(I-4)、通式(I-5)或通式(I-6)化合物的方法，其中Het落入通式(I)中的Het的一部分定义之内。其中Het落入Het的另一部分定义之内的通式(I)化合物可以以几乎与上文通用制备方法1至8中相同的方式来制备，或者可以通过本身是本领域技术人员已知的其它方法来制备。后面描述的实施例将给这些制备方法提供参考，根据这些实施例，通式(I)化合物可以容易地通过本身是本领域技术人员已知的方法来制备。

包含作为活性成分的本发明的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐的用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂可以通过常规方法来制备。剂型的优选的实例包括片剂、粉末、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼用溶液剂、眼用软膏剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥罨剂和洗剂。预防剂或治疗剂可以通过使用通常使用的成分如赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和矫正剂以及在必要时使用的成分如稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂来制备，并且可以通过将通常用作用于药物制剂的材料的成分混合来制备。这类成分的实例包括：动物油和植物油，例如豆油、牛油和合成甘油酯；烃类，例如液状石蜡、角鲨烷和硬石蜡；酯油，例如肉豆蔻酸辛基十二烷酯和肉豆蔻酸异丙酯；高级醇，例如十八醇十六醇混合物和山萮醇；硅酮树脂；硅油；表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨坦脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇，例如乙醇和异丙醇；多元醇，例如甘油、丙二醇、双丙二醇和山梨醇；糖，例如葡萄糖和蔗糖；无机粉末，例如无水硅酸、硅酸镁铝和硅酸铝；以及纯化水。所用的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅。所用的粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、***胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。所用的崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、枸橼酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。所用的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硅石和氢化植物油。所用的着色剂的实例包括被允许加入到药物中的那些。所用的矫正剂的实例包括可可粉、薄荷醇、empasm(香扑粉)、薄荷油、冰片和肉桂粉。

例如，口服制剂通过如下方法来制备：加入活性成分化合物或其盐或者该化合物或盐的水合物、赋形剂以及酌情加入例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫正剂，然后例如通过常规方法使该混合物形成粉末、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂或胶囊剂。显而易见，必要时可以适宜地对片剂或颗粒剂进行包衣、例如包糖衣。糖浆剂或注射制剂通过以常规方法加入例如pH调节剂、增溶剂和等张剂以及酌情加入助溶剂、稳定剂等来制备。外用制剂可以通过任意常规方法、没有具体限制地来制备。作为基质材料，可以使用通常用于药物、准药物、美容剂等的任意各种材料。基质材料的实例包括诸如如下的材料：动物油和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物和纯化水。必要时可以加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂和杀真菌剂、着色剂、矫味剂等。此外，必要时可以掺入具有诱导分化作用的成分如血流促进剂、杀细菌剂、消炎剂、细胞激活剂、维生素、氨基酸、保湿剂或角质层分离剂。

本发明的治疗剂或预防剂的剂量例如根据症状的程度、年龄、性别、体重、施用方式、盐的类型和疾病的具体类型而不同。通常，式(I)化合物或其药理学上可接受的盐分别以单剂量或多剂量以约30μg至10g、优选100μg至5g、更优选100μg至100mg/天的剂量经口服施用于成人或者以约30μg至1g、优选100μg至500mg、更优选100μg至30mg/天的剂量通过注射施用于成人。

实施本发明的最佳方式

现在将参考实施例来详细描述本发明。但是，提供实施例仅用于解释说明的目的。本发明的用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂在任何情况下不限于以下具体实施例。本领域技术人员完全能够通过不仅对以下参考实施例和实施例而且对本说明书的权利要求进行各种变通来实施本发明，这类变通在本说明书的权利要求的范围内。

以下实施例中使用下述缩写。

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

LAH：氢化铝锂

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

HOBT：1-羟基苯并***

IPEA：二异丙基乙胺

DCC：1，3-二环己基碳二亚胺

DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶

TEA：三乙胺

DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物

CDI：羰基二咪唑

TBAF：四丁基氟化铵

PYBOP：六氟磷酸苯并***-1-基氧基三(吡咯烷子基)鏻

DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

t：叔

BOPCl：双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯

DIBAL-H：二异丁基氢化铝

DAST：二乙氨基三氟化硫

使用由富士硅(Fuji Silysia)化学有限公司生产的BW-300作为载体进行色谱法，另有说明除外。

LC-MS：使用质谱法的用于制备性分离目标化合物的高效液相色谱法。使用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的乙腈的10％至99％线性梯度***作为洗脱溶剂。

实施例1

4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑的合成

[式50]

(1)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

(1-1)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲醒的合成

于室温将甲基碘(463g)逐滴加入到3-羟基-4-硝基苯甲酸(199g)和碳酸钾(450g)在DMF(1L)中的混合物中。于室温将反应溶液搅拌过夜，然后将甲基碘(230g)加入到反应溶液中。于室温将反应溶液另外搅拌6小时。将反应溶液加入到冰水中，通过过滤收集沉淀的固体。于50℃将所得固体干燥过夜，得到178g标题化合物。特性值(property values)与报道值(CAS#5081-37-8)一致。

(1-2)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

将10％披钯炭(含有50％水，15g)加入到3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(150g)在甲醇(600mL)和THF(300mL)中的溶液中，于50℃至64℃在0.9MPa的氢气压力下将反应溶液搅拌6.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。在减压下将所得滤液浓缩，得到134g标题化合物。特性值与报道值(CAS #41608-64-4)一致。

(1-3)4-甲酰基氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

于室温将醋酸酐(268mL)逐滴加入到甲酸(401mL)中，于室温将反应溶液搅拌40分钟。于室温将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(134g)在THF(600mL)中的溶液逐滴加入到反应溶液中，将反应溶液搅拌1小时。将3.8L冰水加入到反应溶液中，将沉淀的固体过滤，进一步用水(2L)洗涤。于50℃将所得固体干燥过夜，得到111g标题化合物。特性值与报道值(CAS #700834-18-0)一致。

(1-4)4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

于室温将氯丙酮(84.5mL)逐滴加入到4-甲酰基氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(111g)、碳酸铯(346g)和碘化钾(8.78g)在DMF(497mL)中的混合物中，将反应溶液搅拌3小时。将碳酸铯(173g)和氯丙酮(42.0mL)加入到反应溶液中，然后于室温将其搅拌2小时。将冰水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将乙酸乙酯加入到水层中，分离有机层。合并有机层，将其依次用水和盐水洗涤。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物用甲苯稀释，将溶液在减压下浓缩。将叔丁基甲基醚和庚烷加入到所得的残余物中，通过过滤收集沉淀的固体，将其用50％叔丁基甲基醚在庚烷中的溶液洗涤。将所得固体空气干燥过夜，得到118g标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.19(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)

(1-5)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成

于140℃将4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(118g)和乙酸铵(172g)在乙酸(255mL)中的溶液加热并搅拌1小时。反应完成后，在冰冷却下将反应溶液用氨水中和。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在硅胶垫上过滤，将滤液在减压下浓缩。将叔丁基甲基醚和庚烷加入到残余物中，通过过滤收集沉淀的固体，将其用50％叔丁基甲基醚在庚烷中的溶液洗涤。将所得固体空气干燥过夜，得到68.4g标题化合物。此外，将结晶母液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到22.3g标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.79(brs，1H)

(1-6)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

于-5℃或更低温度历经15分钟将吡咯烷(18mL)在THF(45mL)中的溶液逐滴加入到双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠(在甲苯中的65％溶液，56mL)在THF(60mL)中的溶液中。于室温将反应溶液搅拌1小时。然后，于室温将叔丁醇盐(2.10g)在THF(15mL)中的混悬液逐滴加入到反应溶液中，将反应溶液搅拌15分钟。在冰冷却下历经30分钟将以上反应溶液逐滴加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(20g)在THF(50mL)中的溶液中。于室温将反应溶液搅拌2小时，然后将5N氢氧化钠溶液(150mL)逐滴加入到反应溶液中。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层依次用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，在硅胶垫上过滤，然后将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体空气干燥过夜，得到7.10g标题化合物。此外，将结晶母液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯-2-丙醇***)进行纯化，得到2.65g标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.97(s，3H)，7.02(brs，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(brs，1H)，10.00(s，1H)

(2)(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成

将二乙基膦酰乙酸乙酯(5.7g)和氢氧化锂一水合物(1.3g)依次加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(5.0g)在THF(20mL)和乙醇(5mL)中的混合溶液中，于室温将反应溶液搅拌9小时，将2N氢氧化钠溶液(20mL)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌12小时。将反应溶液冷却至0℃，将2N盐酸(20mL)加入到反应溶液中。通过过滤收集所得的沉淀物。将所得的沉淀物用水和乙酸乙酯洗涤，得到5.1g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.15(s，3H)，3.88(s，3H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7，60(d，J＝16.0Hz，1H)，7.81(s，1H)

(3)(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯的合成

将IPEA(0.28mL)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(200mg)和4-氟苯甲酰甲基溴(185mg)在DMF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物混悬在***中，通过过滤收集固体，得到230mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.34(s，3H)，3.92(s，3H)，5.47(s，2H)，6.63(d，J＝16.0Hz，1H)，6.97(brs，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，7.30(d，J＝9.6Hz，1H)，7.81(d，J＝16.0Hz，1H)，7.85(brs，1H)，8.00(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)

(4)4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑的合成

在回流下将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(230mg)和乙酸铵(899mg)在乙酸(3mL)中的溶液加热5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化。将所得固体混悬在乙酸乙酯-***中，通过过滤进行收集，得到104mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.32(s，3H)，3.87(s，3H)，6.95(brs，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.15(brs，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝16.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.83(brs，1H)

实施例2

4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基]苯基]乙烯基}-3-甲基-1H-咪唑的合成

[式51]

将硼氢化钠(含有60％矿物油，8mg)加入到5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑(50mg)在THF(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将甲基碘(23mg)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌12小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到15mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z389[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.32(s，3H)，3.79(s，3H)，3.90(s，3H)，6.92(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.16(brs，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.77(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)

实施例3

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基苯基-1H-咪唑的合成

[式52]

(1)(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(2-氧代-2-苯基乙基)丙烯酰胺的合成

于0℃将氰基膦酸二乙酯(0.12mL)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(200mg)和三乙胺(0.22mL)在DMF(1mL)中的溶液中。于0℃将反应溶液搅拌30分钟，然后历经30分钟分小批将盐酸α-氨基苯乙酮(133mg)加入到反应溶液中。于0℃将反应溶液搅拌2.5小时。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到200mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.91(s，3H)，4.92(d，J＝4.0Hz，2H)，6.57(d，J＝15.2Hz，1H)，6.80(brt，J＝4.0Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝7.2Hz，2H)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝15.2Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，2H)

(2)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基 -5-苯基-1H-咪唑的合成

将甲胺(在甲醇中的2M溶液，2.7mL)在乙酸(5mL)中的溶液加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(2-氧代-2-苯基乙基)丙烯酰胺(100mg)在二甲苯(10mL)中的溶液中，在回流下将反应溶液加热3.5小时，同时蒸发甲醇。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到11mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z371[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.71(s，3H)，3.90(s，3H)，6.93(brs，1H)，6.97(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15(brs，1H)，7.17(s，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.37-7.42(m，3H)，7.46(t，J＝6.4Hz，2H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，7，71(d，J＝1.6Hz，1H)

实施例4

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-苯基-1H- 咪唑的合成

[式53]

在回流下将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(2-氧代-2-苯基乙基)丙烯酰胺(100mg)和乙酸铵(410mg)在乙酸(5mL)中的溶液加热10小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到34mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z357[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.72(s，3H)，6.91(brs，1H)，6.94(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，6.98(brs，1H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.11(d，J＝9.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝16.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，7.46(brs，1H)，7.70(brs，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，2H)

实施例5

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑的合成

[式54]

通过实施例2中的方法由2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-苯基-1H-咪唑(30mg)得到2mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z371[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.80(s，3H)，3.90(s，3H)，6.93(brs，1H)，6.94(d，J＝15.6Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.19(s，1H)，7.22-7.28(m，4H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)7.80(d，J＝7.2Hz，2H)

实施例6

5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸甲酯的合成

[式55]

(1)(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸2-(4-氟苯基)-1-甲氧基羰基-2-氧代乙基酯的合成

将IPEA(3mL)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)笨基]丙烯酸(1g)和2-氯-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯(CAS #160727-96-8，1.1g)在DMF(10mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到792mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.32(s，3H)，3.83(s，3H)，3.90(s，3H)，6.47(s，1H)，6.60(d，J＝16.0Hz，1H)，6.95(brs，1H)，7.16-7.22(m，4H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝16.0Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)

(2)5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸甲酯的合成

在回流下将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸2-(4-氟苯基)-1-甲氧基羰基-2-氧代乙基酯(792mg)和乙酸铵(2.7g)在乙酸(10mL)中的溶液加热10小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇＝5∶1)进行纯化。将所得固体混悬在***中，通过过滤进行收集，得到417mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.32(s，3H)，3.87(s，3H)，3.96(s，3H)，7.05(d，J＝16.8Hz，1H)，7.08(brs，1H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，7.27(brd，J＝9.6Hz，1H)，7.29(brs，1H)，7.32(d，J＝9.6Hz，1H)，7.56(brd，J＝16.8Hz，1H)，7.70-7.85(m，2H)，8.01(brs，1H)

实施例7

5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-(1H-咪唑-4-基)甲醇的合成

[式56]

将LAH(18mg)加入到5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(50mg)在THF(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1.5小时。将乙酸乙酯和盐水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化。将所得固体混悬在***中，通过过滤进行收集，得到36mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.27(s，3H)，3.93(s，3H)，4.65(s，2H)，7.03(d，J＝16.8Hz，1H)，7.06(brs，1H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，7.23(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.29(brs，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝16.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，7.95(brs，1H)

实施例8

5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸的合成

[式57]

将2N氢氧化钠溶液(1mL)加入到5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(143mg)在甲醇(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1.5小时，于80℃搅拌17小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将2N盐酸(1mL)加入到反应溶液中，然后于室温将其搅拌30分钟。通过过滤收集从反应溶液中沉淀出的固体，得到139mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.18(s，3H)，3.91(s，3H)，7.18(d，J＝16.4Hz，1H)，7.22-7.29(m，4H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(brs，1H)，7.69(brd，J＝16.4Hz，1H)，8.00-8.10(m，3H)

实施例9

5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸(2-氯乙基)酰胺的合成

[式58]

将HOBT(65mg)和EDC(92mg)依次加入到5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸(100mg)、盐酸2-氯乙基胺(56mg)和IPEA(0.25mL)在DMF(3mL)中的溶液中。于室温将反应溶液搅拌2小时。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到19mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z480[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.23(s，3H)，3.62-3.77(m，4H)，3.82(s，3H)，6.92(brs，1H)，6.93(d，J＝16.4Hz，1H)，6.98-7.06(m，3H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)

实施例10

1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮的合成

[式59]

于室温将氢化钠(含有60％矿物油，3mg)加入到5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸(2-氯乙基)酰胺(15mg)在DMF(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到10mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z444[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.87(s，3H)，4.05(t，J＝9.2Hz，2H)，4.44(t，J＝9.2Hz，2H)，6.93(brs，1H)，6.99(d，J＝16.0Hz，1H)，7.06-7.15(m，4H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，7.75(brs，1H)，7.90(dd，J＝9.2，5.6Hz，2H)

实施例11

1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮的合成

[式60]

将氢化钠(含有60％矿物油，8mg)加入到1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮(42mg)在THF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌20分钟。将甲基碘(20mg)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到10mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.36(s，3H)，3.54(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(t，J＝9.6Hz，2H)，4.27(t，J＝9.4Hz，2H)，6.93(d，J＝16.0Hz，1H)，6.95(brs，1H)，7.14-7.19(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)，7.37(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.86(d，J＝16.0Hz，1H)，7.88(brs，1H)

实施例12

1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-酮同的合成

[式61]

(1)5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸2-溴乙基酯的合成

将DCC(47mg)加入到5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸(80mg)和2-溴乙醇(0.27mL)、DMAP(5mg)在DMF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌15小时。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到27mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.28(s，3H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.58(t，J＝5.6Hz，2H)，6.93(brs，1H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.08-7.15(m，4H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.86-7.95(m，2H)

(2)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-酮的合成

将氢化钠(含有60％矿物油，3mg)加入到5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑-4-甲酸2-溴乙基酯(27mg)在DMF(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到27mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.97(s，3H)，4.48(t，J＝5.6Hz，2H)，4.71(t，J＝5.6Hz，2H)，7.03(brs，1H)，7.12(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.36(m，3H)，7.84(brs，1H)，7.85(d，J＝16.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)

实施例13和14

1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪和2-{4-(4-氟苯基)-5-甲氧甲基 -2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}咪唑-1-基}乙醇的合成

[式62]

将LAH(1mg)加入到1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-酮(5mg)在THF(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟。将水(0.01mL)、5N氢氧化钠溶液(0.01mL)、水(0.03mL)和甲醇(5mL)依次加入到反应溶液中。将该混悬液通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将对甲苯磺酸一水合物(6mg)加入到所得的残余物在甲苯(5mL)和DMF(1mL)中的溶液中，于120℃将反应溶液搅拌2.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到1mg1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪和2mg2-{4-(4-氟苯基)-5-甲氧基甲基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}咪唑-1-基}乙醇。

1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的特性值如下：

ESI-MS；m/z431[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.41(s，3H)，3.92(s，3H)，4.11-4.20(m，4H)，5.07(s，2H)，6.92(d，J＝16.4Hz，1H)，6.98(brs，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，2H)，7.18(brs，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.56(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)，7.66(d，J＝16.4Hz，1H)，8.01(brs，1H)

2-{4-(4-氟苯基)-5-甲氧基甲基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}咪唑-1-基}乙醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z463[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.38(s，3H)，3.44(s，3H)，3.91(s，3H)，4.01(t，J＝4.4Hz，2H)，4.32(t，J＝4.4Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.96(brs，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，7.21(brs，1H)，7.23(d，J＝6.4Hz，1H)，7.25(brd，J＝6.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)7.79(d，J＝16.0Hz，1H)，8.00(brs，1H)

实施例15

1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪的合成

[式63]

(1)2-{4-(4-氟苯基)-5-羟基甲基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]乙烯基}咪唑-1-基}乙醇的合成

将LAH(10mg)加入到1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-酮(56mg)在THF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌40分钟。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到59mg标题粗产物。该化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z449[M⁺+H]

(2)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪的合成

将戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(280mg)加入到2-{4-(4-氟苯基)-5-羟基甲基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}咪唑-1-基}乙醇(59mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1.5小时。将1N氢氧化钠溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将甲胺(在甲醇中的2M溶液，0.7mL)、乙酸(0.08mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(280mg)加入到所得的有机层中，于室温将反应溶液搅拌1.5小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到1mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z444[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.37(s，3H)，2.56(s，3H)，2.91(t，J＝5.6Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.91(s，3H)，4.19(t，J＝5.6Hz，2H)，6.91(d，J＝16.0Hz，1H)，6.96(brs，1H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，7.17(brs，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.61(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H)，7.93(brs，1H)

实施例16

3-(3-氟苯基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***的合成

[式64]

(1)N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}肼甲酸叔丁酯的合成

将HOBT(420mg)和EDC(590mg)依次加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(530mg)、肼基甲酸叔丁酯(271mg)和IPEA(0.71mL)在DMF(10mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌15小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得固体从乙酸乙酯和乙醇的混合溶液中重结晶，得到668mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.51(s，9H)，2.30(s，3H)，3.88(s，3H)，6.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.76(brs，1H)，6.93(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.11(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.80(brs，1H)

(2)(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(3mL)中的溶液加入到N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}肼甲酸叔丁酯(668mg)在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。通过过滤收集在反应溶液中沉淀出的固体，将其用***洗涤，得到658mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z273[M⁺+H]

(3)3-氟苯甲酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

将HOBT(70mg)和EDC(100mg)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(120mg)、3-氟苯甲酸(49mg)和IPEA(0.37mL)在DMF中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌12小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，通过过滤收集沉淀出的固体，得到86mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z395[M⁺+H]

(4)2-(3-氟苯基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

于120℃将3-氟苯甲酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(86mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将二氯甲烷和1N氢氧化钠溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到65mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z377[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.94(s，3H)，6.96(brs，1H)，7.12(d，J＝16.4Hz，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(td，J＝8.0，6.0Hz，1H)，7.63(d，J＝16.4Hz，1H)，7.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79-7.84(m，1H)，7.92-7.95(m，1H)

(5)3-(3-氟苯基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***的合成

于150℃在回流下将2-(3-氟苯基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(50mg)和乙酸铵(205mg)在乙酸(3mL)中的溶液加热1.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到29mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m／z376[M⁺+H]

实施例17

3-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***的合成

[式65]

(1)2-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

通过实施例16中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(100mg)和4-氟苯基乙酸(45mg)得到65mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.90(s，3H)，4.22(s，2H)，6.93(brs，1H)，6.99(d，J＝16.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)

(2)3-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***的合成

于150℃将2-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(65mg)和乙酸铵(256mg)在乙酸(1mL)中的溶液搅拌4小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化。将所得固体混悬在***中，通过过滤进行收集，得到40mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m／z390[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.89(s，3H)，4.18(s，2H)，6.94(brs，1H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.18(brd，J＝6.0Hz，1H)，7.19(brs，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.59(d，J＝16.4Hz，1H)，7.72(brs，1H)

实施例18和19

3-(4-氟苯基)-8-{(1-[3-甲氢基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶的合成

[式66]

(1)5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯的合成

将氢化钠(含有40％矿物油，17.4g)用己烷(100mL)洗涤3次以除去油性物质。于0℃历经30分钟将二乙基膦酰乙酸叔丁酯(100g)在THF(100mL)中的溶液逐滴加入到氢化钠在THF(500mL)中的混悬液中。然后，将反应溶液加热至室温，另外搅拌1小时。历经30分钟将1-溴-3-氯丙烷(125g)在THF(100mL)中的溶液逐滴加入到反应溶液中。逐滴加入完成后，在回流下将反应溶液加热15小时。放置反应溶液使之冷却至室温。加入乙酸乙酯(1L)和饱和氯化铵水溶液(1L)，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到113.4g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.31-1.48(m，6H)，1.48(s，9H)，1.79-2.14(m，4H)，2.73-2.91(m，1H)，3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，4.10-4.19(m，4H)

(2)5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-(E)-亚甲基]戊酸叔丁酯的合成

将5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯(83.5g)和氢氧化锂一水合物(29.1g)依次加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(50g)在THF(600mL)和乙醇(200mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌过夜。确定原料消失后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，将所得固体从乙酸乙酯和己烷的混合溶液中重结晶，得到54.9g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(s，9H)，1.99-2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.63-2.71(m，2H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.93(m，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.72(m，1H)

(3)5-氯-2-{(1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸三氟乙酸盐的合成

将三氟乙酸(10mL)加入到5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-(E)-亚甲基]戊酸叔丁酯(5g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。确定原料消失后，将反应溶液在减压下浓缩。通过过滤收集所得固体，将其用乙酸乙酯洗涤，得到5.7g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.93-2.03(m，2H)，2.35(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，7.24(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4，1H)，7.66(m，1H)，7.76(s，1H)，9.36(m，1H)

(4)5-氯-2-{(1-[3-甲氢基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊 -(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯的合成

将IPEA(0.14mL)加入到5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸三氟乙酸盐(110mg)和4-氟苯甲酰甲基溴(85mg)在DMF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到47mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.09-2.20(m，2H)，2.31(s，3H)，2.78-2.85(m，2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，5.47(s，2H)，6.95(brs，1H)，7.07(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.18(t，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(brs，1H)，7.85(s，1H)，7.99(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)

(5)3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(-4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶的合成

于120℃C将5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(47mg)和乙酸铵(154mg)在乙酸(1mL)中的溶液搅拌6小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到14mg3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和2mg2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶。

3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z415[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.09-2.17(m，2H)，2.39(s，3H)，2.92-2.99(m，2H)，3.89(s，3H)，4.12(t，J＝5.6Hz，2H)，6.97(brs，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝6.0，1.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.81(brs，1H)，7.96(brs，1H)

2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z415[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.11(m，2H)，2.32(s，3H)，2.90-3.01(m，2H)，3.86(s，3H)，4.04(t，J＝5.6Hz，2H)，6.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.07(brs，1H)，7.08(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.74(brs，1H)，7.77(brs，1H)

实施例20

2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式67]

(1)N′-{5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基} 戊酰基}肼甲酸叔丁酯的合成

将HOBT(108mg)和EDC(153mg)依次加入到5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸三氟乙酸盐(300mg)、肼基甲酸叔丁酯(71mg)和IPEA(0.38mL)在DMF(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到222mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z449[M⁺+H]

(2)5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸酰肼二盐酸盐的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(1mL)中的溶液加入到N′-{5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酰基}肼甲酸叔丁酯(222Mmg)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到208mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.98-2.06(m，2H)，2.44(s，3H)，2.75-2.80(m，2H)，3.61(t，J＝6.4Hz，2H)，3.97(s，3H)，7.21(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.60(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，9.16(d，J＝1.2Hz，1H)

(3)4-氟苯甲酸N′-{5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸}酰肼的合成

于0℃将5N氢氧化钠溶液(3mL)加入到5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸酰肼二盐酸盐(208mg)和4-氟苯甲酰氯(0.07mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将有机层从反应溶液中分离，用盐水洗涤。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到84mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z471[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.08(m，2H)，2.29(s，3H)，2.74-2.80(m，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.93(brs，1H)，6.96(s，1H)，6.98(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(brs，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)

(4)2-{4-氯-1-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基} 丁基-5-(4-氟苯基)-[1，3，4]噁二唑的合成

于100℃将4-氟苯甲酸N′-{5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸}酰肼(84mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液搅拌30分钟。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将氯仿和1N氢氧化钠溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到85mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z453[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.22-2.31(m，2H)，2.42(s，3H)，3.05-3.11(m，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，7.03(brs，1H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.23(t，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，8.13(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)，8.20(brs，1H)

(5)2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

在回流下将2-{4-氯-1-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}丁基}-5-(4-氟苯基)-[1，3，4]噁二唑(85mg)和乙酸铵(290mg)在乙酸(3mL)中的溶液加热10小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将二氯甲烷和1N氢氧化钠溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到34mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z416[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.17-2.25(m，2H)，2.35(s，3H)，2.96-3.03(m，2H)，3.89(s，3H)，4.33(t，J＝6.0Hz，2H)，6.95(brs，1H)，7.04-7.16(m，4H)，7.28(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.80(brs，1H)，7.83(brs，1H)，8.11(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)

实施例21和22

3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯和2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯的合成

[式68]

(1)5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-{4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸2-(4-氟苯基)-1-甲氧基羰基-2-氧代乙基酯的合成

将IPEA(1.9mL)加入到5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸三氟乙酸盐(1.53g)和2-氯-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯(CAS#160727-96-8，624mg)在DMF(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌4小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到817mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z529[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.11(m，2H)，2.32(s，3H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，6.44(s，1H)，6.95(brs，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.09(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)

(2)3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯和2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-甲酸甲酯的合成

于120℃将5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸2-(4-氟苯基)-1-甲氧基羰基-2-氧代乙基酯(817mg)和乙酸铵(2.37g)在乙酸(5mL)中的溶液搅拌11小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到258mg 3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯和193mg 2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯。

3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯的特性值如下：

ESI-MS；m/z473[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.08-2.17(m，2H)，2.33(s，3H)，2.92-2.98(m，2H)，3.75(s，3H)，3.86(s，3H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，6.94(brs，1H)，7.05-7.12(m，4H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.80(brs，1H)，7.85(brs，1H)

2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯的特性值如下：

ESI-MS；m/z473[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.10(m，2H)，2.33(s，3H)，2.95-3.02(m，2H)，3.80-3.90(m，8H)，6.94(brs，1H)，7.08(brs，1H)，7.09(brd，J＝6.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.78(brs，1H)，7.90(brs，1H)

实施例23

{3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲醇的合成

[式69]

将LAH(7mg)加入到3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(86mg)在THF(3mL)中的溶液中，于0℃将反应溶液搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到25mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.10-2.19(m，2H)，2.33(s，3H)，2.92-2.99(m，2H)，3.86(s，3H)，4.16(t，J＝5.2Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.94(brs，1H)，7.04-7.15(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.77(brs，1H)，7.78(brs，1H)

实施例24

{2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇的合成

[式70]

通过实施例23中的方法由2-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(44mg)得到15mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.10(m，2H)，2.31(s，3H)，2.94-3.00(m，2H)，3.86(s，3H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，4.59(s，2H)，6.93(brs，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.72(brs，1H)，7.73(brs，1H)

实施例25

3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸的合成

[式71]

将2N氢氧化钠溶液(1mL)加入到3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(172mg)在甲醇(4mL)中的溶液中，在回流下将反应溶液加热9小时。放置反应溶液使之冷却至室温，将2N盐酸(1mL)加入到反应溶液中。通过过滤收集在反应溶液中沉淀出的固体，将其用***洗涤，得到167mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z459[M⁺+H]

实施例26

3-(4-氟苯基)-8-{(1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸二甲基酰胺二(三氟乙酸)盐的合成

[式72]

将HOBT(9mg)和EDC(13mg)加入到3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(20mg)和二甲胺(在甲醇中的2M溶液，0.1mL)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌9小时。将反应溶液通过LC-MS进行纯化，得到25mg标题化合物。

化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z486[M⁺+H]

实施例27

3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氧咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲基酰胺二(三氟乙酸)盐的合成

[式73]

将HOBT(5mg)和EDC(7mg)加入到3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(8.7mg)和甲胺(在甲醇中的2M溶液，0.1mL)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌11小时。将反应溶液通过LC-MS进行纯化，得到9mg标题化合物。

化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z472[M⁺+H]

实施例28

3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氧咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸酰胺二(三氟乙酸)盐的合成

[式74]

将HOBT(5mg)和EDC(7mg)加入到3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(9mg)和浓氨水(0.2mL)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌11小时。将反应溶液通过LC-MS进行纯化，得到4mg标题化合物。

化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z458[M⁺+H]

实施例29

1-(4-氟苄基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基]-4，5-二甲基-1H-咪唑的合成

[式75]

(1)(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸1-甲基-2-氧代丙基酯的合成

将IPEA(2.1mL)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(1g)和3-氯-2-丁酮(0.39mL)在DMF(10mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌19小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到1.3g标题化合物。

化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z329[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.32(s，3H)，3.91(s，3H)，5.24(q，J＝7.2Hz，1H)，6.52(d，J＝16.4Hz，1H)，6.95(brs，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝16.4Hz，1H)，7.79(brs，1H)

(2)1-(4-氟苄基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4，5-二甲基-1H-咪唑的合成

于120℃将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸1-甲基-2-氧代丙基酯(1.31g)和乙酸铵(6.1g)在乙酸(10mL)中的溶液搅拌6小时，于150℃另外搅拌12小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到256mg 2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基]-4，5-二甲基-1H-咪唑的粗产物。将氢化钠(含有60％矿物油，33mg)加入到粗产物在DMF(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌20分钟。将4-氟苄基溴(0.1mL)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到49mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.83(s，3H)，5.13(s，2H)，6.76(d，J＝16.4Hz，1H)，6.88(brs，1H)，6.97-7.04(m，5H)，7.08(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例30

8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-吡啶-4-基 -5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶的合成

[式76]

(1)5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基乙基酯的合成

将EDC(1.28g)、HOBT(902mg)和IPEA(2.33mL)依次加入到5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸三氟乙酸盐(1g)和已知化合物β，β-二甲氧基-4-吡啶乙烷胺二盐酸盐(740mg)(CAS#167897-36-1)在DMF(15mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌12小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)进行纯化，得到822mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-1.78(m，2H)，2.35(s，3H)，2.54-2.59(m，2H)，3.26(s，6H)，3.45-3.49(m，2H)，3.81-3.89(m，2H)，3.85(s，3H)，5.59(m，1H)，6.88-6.94(m，3H)，7.46(dd，J＝4.8，2.0Hz，2H)，7.88(s，1H)，8.66(dd，J＝4.8，2.0Hz，2H)

(2)1-(2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基乙基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}哌啶-2-酮的合成

将5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基乙基酯(800mg)在DMF(8mL)中的溶液冷却至0℃。将氢化钠(含有60％矿物油，96mg)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)进行纯化，得到586.9mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.63-1.67(m，2H)，2.31(s，3H)，2.61-2.65(m，2H)，3.14-3.18(m，2H)，3.29(s，6H)，3.83(s，3H)，4.00(s，2H)，6.90-6.96(m，3H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝4.8，2.0Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.74(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，2.0Hz，2H)

(3)3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-1-(2-氧代-2-吡啶-4-基乙基)哌啶-2-酮的合成

将浓盐酸(10mL)加入到1-(2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基乙基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}哌啶-2-酮(580mg)中，于50℃将该混合物搅拌4小时。确定原料消失后，将反应溶液在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)进行纯化，得到346.2mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.05(m，2H)，2.34(s，3H)，2.88-2.93(m，2H)，3.52-3.56(m，2H)，3.87(s，3H)，4.91(s，2H)，6.95(s，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.27(s，1H)，7.77(dd，J＝4.8，2.0Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.84(s，1H)，8.84(dd，J＝4.8，2.0Hz，2H)

(4)8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-吡啶-4-基 -5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶的合成

于120℃将3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-1-(2-氧代-2-吡啶-4-基乙基)哌啶-2-酮(150mg)和乙酸铵(555mg)在乙酸(2mL)中的溶液搅拌5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***→乙酸乙酯-2-丙醇)进行纯化，得到121.5mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z398[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.17(m，2H)，2.33(s，3H)，2.95-2.99(m，2H)，3.88(s，3H)，4.13-4.17(m，2H)，6.95(s，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.39(s，1H)，7.71(dd，J＝4.8，2.0Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.80(s，1H)，8.59(dd，J＝4.8，2.0Hz，2H)

实施例31

3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-4H-[1，2，4]***的合成

[式77]

(1)2-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

通过实施例16中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(100mg)和4-氟-α-甲基苯基乙酸(33mg)得到23mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z 405[M⁺+H]

(2)3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***的合成

于150℃将2-[1-(4-氟苯基)乙基]5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(23mg)和乙酸铵(88mg)在乙酸(1mL)中的溶液搅拌10小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到8mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z404[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.77(d，J＝7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.87(s，3H)，4.31(q，J＝7.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，7.56(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(brs，1H)

实施例32

3-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基-4H-[1，2，4]***的合成

[式78]

(1)2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

通过实施例16中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(100mg)和3-(4-氟苯基)丙酸(33mg)得到33mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z405[M⁺+H]

(2)3-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***的合成

于150℃将2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(33mg)和乙酸铵(126mg)在乙酸(1mL)中的溶液搅拌10小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到8mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z404[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.11(s，4H)，3.88(s，3H)，6.94(brs，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.17(brd，J＝8.8Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.74(brs，1H)

实施例33

4-(4-氟苄基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑的合成

[式79]

(1)(E)-N-[3-(4-氟笨基)-2-氧代丙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]丙烯酰胺的合成

将氰基膦酸二乙酯(0.12mL)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(200mg)和三乙胺(0.54mL)在DMF(2mL)中的溶液中，于0℃将反应溶液搅拌30分钟。历经20分钟将1-氨基-3-(4-氟苯基)丙烷-2-酮盐酸盐(CAS#93102-98-8，158mg)在DMF(1mL)中的溶液逐滴加入到反应溶液中，于0℃将反应溶液搅拌1.5小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到43mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z408[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.77(s，2H)，3.89(s，3H)，4.34(d，J＝4.4Hz，2H)，6.35(brt，J＝4.4Hz，1H)，6.46(d，J＝15.6Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，7.13(brs，1H)，7.15-7.26(m，4H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)，7.71(brs，1H)

(2)4-(4-氟苄基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑的合成

在回流下将(E)-N-[3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(43mg)和乙酸铵(163mg)在乙酸(1mL)和二甲苯(5mL)中的溶液加热16小时。放置反应溶液使之冷却至室温。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到13mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z389[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.28(s，3H)，3.80(s，3H)，3.96(s，2H)，6.75(brs，1H)，6.90(brs，1H)，6.94(d，J＝16.4Hz，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.24(m，3H)，7.66(s，1H)

实施例34和35

5-(4-氟苄基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***和3-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***的合成

[式80]

将氢化钠(含有60％矿物油，6mg)加入到3-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***(18mg)在THF(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟。将碘代甲烷(20mg)加入到反应溶液中，然后于室温将反应溶液搅拌1.5小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1)进行纯化，得到6mg 5-(4-氟苄基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***和2mg 3-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***。

5-(4-氟苄基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.72(s，3H)，3.88(s，3H)，4.16(s，2H)，6.92(brs，1H)，7.02(t，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.26(m，5H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(brs，1H)

3-(4-氟苄基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，4.04(s，2H)，6.85(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.98(t，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(brs，1H)

实施例36和37

(+)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***和(-)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***的合成

[式81]

通过由大赛璐(Daicel)化学工业有限公司生产的CHIRALCEL^TMOD-H(2cm×25cm；流动相∶己烷∶乙醇＝8∶2)分离通过实施例31中的方法合成的外消旋物3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***(72mg)，得到保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物(25mg，>99％ee)和保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物(26mg，>99％ee)。

保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物(实施例36)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.77(d，J＝7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.87(s，3H)，4.31(q，J＝7.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，7.56(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(brs，1H)

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物(实施例37)的特性值如下：

实施例38和39

5-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***和3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***的合成

[式82]

通过实施例34和35中的方法由在实施例36中得到的(+)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***(25mg)得到4mg 5-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***和2mg3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***。

5-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***的特性值如下：

ESI-MS；m/z418[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.76(d，J＝7.6Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.61(s，3H)，3.88(s，3H)，4.20(q，J＝7.6Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16-7.21(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)

3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70(d，J＝7.6Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，4.25(q，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(brs，1H)

实施例40和41

5-[-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，41***和3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***的合成

[式83]

通过实施例34和35中的方法由在实施例37中得到的(-)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***(26mg)得到6mg 5-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***和2mg 3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.76(d，J＝7.6Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.61(s，3H)，3.88(s，3H)，4.20(q，J＝7.6Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16-7.21(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57[d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)

3-[1-(4-氟苯基)乙基-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-1H-[1，2，4]***的特性值如下：

实施例42和43

(+)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***和(-)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***的合成

[式84]

将在乙酸中的40％甲胺溶液(1mL)加入到通过实施例31中的方法合成的2-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(85mg)在二甲苯(20mL)中的溶液中，在回流下将反应溶液加热12小时，同时通过迪安-斯达克装置共沸除去水。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过LC-MS进行纯化，得到标题化合物的外消旋物的三氟乙酸盐。将所得的标题化合物的外消旋物的三氟乙酸盐用乙酸乙酯稀释。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过CHIRALCEL^TMOD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝8∶2)分离残余物，得到保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物(13mg，>99％ee)和保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物(11mg，>99％ee)。

(+)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***的特性值如下：

ESI-MS；m/z418[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83(d，J＝7.2Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.36(s，3H)，3.89(s，3H)，4.16(q，J＝7.2Hz，1H)，6.77(d，J＝16.0Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.00(t，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14-7.26(m，4H)，7.71(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(brs，1H)

(-)-3-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***的特性值如下：

实施例44

3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-(1-苯基乙基)-4H-[1，2，4]***的合成

[式85]

通过实施例16中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(200mg)和2-苯基丙酸(87mg)得到80mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80(d，J＝7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.87(s，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.39(m，5H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)

实施例45和46

3-{[(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基}苯基]乙烯基}-1-甲基-5-(1- 苯基乙基)-1H-[1，2，4]***和5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-[1，2，4]***的合成

[式86]

通过实施例34和35中的方法由在实施例44中得到的3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-(1-苯基乙基)-4H-[1，2，4]***(80mg)得到5mg 3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-5-(1-苯基乙基)-1H-[1，2，4]***和10mg 5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-[1，2，4]***。

3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-5-(1-苯基乙基)-1H-[1，2，4]***的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.79(d，J＝7.2Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.59(s，3H)，3.88(s，3H)，4.20(q，J＝7.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16-7.23(m，5H)，7.23-7.27(m，1H)，7.32(t，J＝6.8Hz，2H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H)

5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-[1，2，4]***的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72(d，J＝7.2Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，4.27(q，J＝7.2Hz，1H)，6.86(d，J＝16.0Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.40(dd，J＝7.6，0.8Hz，2H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.73(brs，1H)

实施例47

3-(4-氟苯基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***的合成

[式87]

通过实施例16中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(58mg)和4-氟苯甲酸(35mg)得到7mg标题化合物。

化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z376[M⁺+H]。¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.28(s，3H)，3.95(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.10(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.27(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.30(brs，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝16.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02-8.08(m，2H)

实施例48

5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4-甲基-1H-咪唑的合成

[式88]

通过实施例6中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(100mg)和α-溴苯基乙基酮(98mg)得到16mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.50(s，3H)，3.79(s，3H)，6.91(brs，1H)，6.99(d，J＝16.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝16.4Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.59-7.66(m，2H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例49

3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-(1-甲基-1- 苯基乙基)-4H-[1，2，4]***的合成

[式89]

通过实施例16中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(66mg)和α，α-二甲基苯乙酸(47mg)得到16mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z400[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.85(s，6H)，2.29(s，3H)，3.88(s，3H)，6.92(brs，1H)，7.10(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.32-7.36(m，4H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例50

3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-苯基 -5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式90]

(E)-1-[2-(羟基苯基甲基)哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]丙烯酮的合成

将IPEA(0.2mL)、HOBT(78mg)和EDC(111mg)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(100mg)和苯基哌啶-2-基甲醇(CAS号23702-98-9，74mg)在DMF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌14小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到126mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m／z432[M⁺+H]

(E)-1-[2-苯甲酰基哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

将戴斯-马丁过碘烷(248mg)加入到(E)-1-[2-(羟基苯基甲基)哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(126mg)在氯仿(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1→乙酸乙酯-→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到90mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50-1.92(m，5H)，2.21-2.30(m，1H)，2.30(s，3H)，3.49-3.58(m，1H)，3.90(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，6.22(brd，J＝6.0Hz，1H，6.93(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.13(brs，1H)，7.20(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝7.2Hz，2H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，2H)

3-{(E)-2-[3-甲氢基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-苯基 -5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶的合成

于150℃将(E)-1-[2-苯甲酰基哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(90mg)和乙酸铵(324mg)在乙酸(1mL)中的溶液搅拌4小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到52mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z411[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.94(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，2.30(s，3H)，3.05(t，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.12(t，J＝6.4Hz，2H)，6.92(brs，1H)，6.93(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14(d，J＝1.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.60(d，J＝16.0Hz，1a)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.6，1.2Hz，2H)

实施例51和52

((+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并 [1，5-a]吡啶的合成

[式91]

N′-[5-氯-2-(4-氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将IPEA(2.22mL)、HOBT(573mg)和EDC(813mg)加入到根据在“Tetrahedron Letters，2003，第44卷，第365页”中描述的方法合成的5-氯-2-(4-氟苯基)戊酸(490mg)和肼基甲酸叔丁酯(420mg)在DMF(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌12小时。将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶庚烷→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到517mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z367[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.44(s，9H)，1.61-1.85(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，3.38(t，J＝7.2Hz，1H，3.46-3.57(m，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，7.11(brs，1H)，7.28(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)

5-氯-2-(4-氟苯基)戊酸酰肼盐酸盐的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(2mL)中的溶液加入到N′-[5-氯-2-(4-氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(517mg)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到342mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.64-1.81(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，3.53-3.60(m，3H)，7.07(t，J＝8.4Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)

5-氯-2-(4-氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

将IPEA(1.28mL)、HOBT(330mg)和EDC(468mg)加入到5-氯-2-(4-氟苯基)戊酸酰肼盐酸盐(342mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(315mg)在DMF(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌14小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到427mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z485[M⁺+H]

2-[4-氯-1-(4-氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

将咪唑(211mg)、四溴化碳(1.0g)和三苯膦(244mg)加入到5-氯-2-(4-氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(300mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌14小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到264mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m／z467[M⁺+H]

(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并 [1，5-a]吡啶的合成

于150℃将2-[4-氯-1-(4-氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4噁二唑(264mg)和乙酸铵(871mg)在乙酸(2mL)中的溶液搅拌5.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂∶乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)进行纯化，得到120mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离所得的外消旋物，得到保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物(43mg，>99％ee)和保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物(41mg，>99％ee)。

(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z430[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.25(m，3H)，2.29(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，3.85(s，3H)，4.25-4.35(m，3H)，6.90(brs，1H)，7.02(t，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，7.13(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.14(brs，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)

(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例53和54

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式92]

N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯和N′-[5-(苯并***-1- 基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将IPEA(1.7mL)、HOBT(851mg)和EDC(1.2g)加入到根据在“Tetrahedron Letters，2003，第44卷，第365页”中描述的方法合成的5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸(840mg)和肼基甲酸叔丁酯(500mg)在DMF(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌23小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到718mg N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯和420mg N′-[5-(苯并***-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯。

N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的特性值如下：

ESI-MS；m／z403[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.64-2.00(m，3H)，2.15-2.26(m，1H)，3.30(t，J＝7.2Hz，1H)，3.47-3.60(m，2H)，6.99(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)

N′-[5-(苯并***-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的特性值如下：ESI-MS；m/z480[M⁺+H]

[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

将碘化钠(131mg)和氢化钠(含有40％矿物油，70mg)加入到N′-[5-(苯并***-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(420mg)在DMF(3mL)中的溶液中，于100℃将反应溶液搅拌19小时。放置反应溶液使之冷却至室温。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷→乙酸乙酯)进行纯化，得到134mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.50(s，9H)，1.90-2.05(m，3H)，2.15-2.23(m，1H)，3.61-3.80(m，3H)，6.70(brs，1H)，6.90(t，J＝8.0，6.8Hz，2H)

1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮盐酸盐的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(1mL)中的溶液加入到[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯(134mg)在氯仿(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到109mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z245[M⁺+H]

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成

将IPEA(0.41mL)、HOBT(105mg)和EDC(149mg)加入到1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮盐酸盐(109mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(100mg)在DMF(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到95mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z485[M⁺+H]。¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.94-2.10(m，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)，3.64-3.72(m，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.84(s，3H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，6.88(brd，J＝8.0Hz，1H)，6.90(brs，1H)，6.93(s，1H)，7.00(dd，J＝6.8，3.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，9.87(brs，1H)

(+)-2-(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

于120℃将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(95mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸铵(302mg)加入到残余物在乙酸(1mL)中的溶液中，于150℃将反应溶液搅拌3小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：ChromatorexNH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到50mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物(25mg，>99％ee)和保留时间为33分钟的标题旋光活性化合物(22mg，>99％ee)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z466 [M⁺+H]。¹H-NMR(CDC]₃)δ(ppm)：1.97-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.42(m，1H)，3.86(s，3H)，4.24-4.30(m，3H)，6.82(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.91(brs，1H)，7.05(d，J＝16.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝16.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z466[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.42(m，1H)，3.86(s，3a)，4.24-4.30(m，3H)，6.82(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.91(brs，1H)，7.05(d，J＝16.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝16.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例55和56

(+)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1.5-a]吡啶和(-)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并 [1，5-a]吡啶的合成

[式93]

5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-5-(4-氟苯基)戊酸甲酯的合成

在回流下将5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯(CAS号149437-67-2，116mg)和肼基甲酸叔丁酯(73mg)在2-丙醇(3mL)中的溶液加热6小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后将氧化铂(10mg)加入到反应溶液中。在3.5atm的氢气氛围中于室温将反应溶液搅拌8小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到81mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z 363[M⁺+Na]

[2-(4-氟苯基)-6-氧代哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

将1N氢氧化钠溶液(0.6mL)加入到5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-5-(4-氟苯基)戊酸甲酯(81mg)在甲醇(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将2N盐酸水溶液(0.3mL)加入到反应溶液中，将反应溶液在减压下浓缩。将HOBT(64mg)和EDC(91mg)加入到残余物在DMF(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到50mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z331[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.43(s，9H)，1.78-1.91(m，3H)，2.25-2.34(m，1H)，2.52-2.70(m，2H)，4.90(brs，1H)，6.42(brs，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)

(E)-N-[2-(4-氟苯基)-6-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

将三氟乙酸(1mL)加入到[2-(4-氟苯基)-6-氧代哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg)在氯仿(1mL)中的溶液中。于室温将反应溶液搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将IPEA(0.14mL)、HOBT(65mg)和EDC(93mg)加入到残余物和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(42mg)在DMF(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌5.5小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂∶乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到42mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-2.00(m，3H)，2.27(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，2.58-2.77(m，2H)，3.80(s，3H)，5.09(t，J＝6.4Hz，1H)，6.28(d，J＝15.6Hz，1H)，6.88(brs，2H)，6.91(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.92(brs，1H)

(+)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，41***并[1，5-a]吡啶和(-)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4，]***并 [1，5-a]吡啶的合成

于120℃将(E)-N-[2-(4-氟苯基)-6-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(42mg)在磷酰氯(1mL)中的溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸铵(144mg)加入到残余物在乙酸(1mL)中的溶液中，于150℃将反应溶液搅拌4小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂∶庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到14mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为20分钟的标题旋光活性化合物(4mg，>99％ee)和保留时间为29分钟的标题旋光活性化合物(4mg，>99％ee)。

(+)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z430[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-2.05(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，2.29(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，3.00-3.09(m，2H)，3.85(s，3H)，5.43(t，J＝5.6Hz，1H)，6.91(brs，1H)，6.91(brs，1H)，6.98-7.08(m，5H)，7.12(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(brs，1H)

(-)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例57和58

(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(Z)-1- 氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式94]

5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸酰肼盐酸盐的合成

将4N盐酸在乙酸(2mL)中的溶液加入到N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(300mg)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到250mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z281[M⁺+H]

5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

将IPEA(0.14mL)和BOPCl(100mg)加入到5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸酰肼盐酸盐(83mg)和(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS号870838-71-4，72mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌13小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到84mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z539[M⁺+H]

2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1.3.4]噁二唑的合成

于120℃将5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(84mg)在磷酰氯(1mL)中的溶液搅拌7.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩，得到81mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z521[M⁺+H]

(+)-2-(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氧[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(Z)-1- 氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

于150℃将2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(81mg)和乙酸铵(358mg)在乙酸(2mL)中的溶液搅拌3小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TMIA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为12分钟的标题旋光活性化合物(4mg，>99％ee)和保留时间为20分钟的标题旋光活性化合物(4mg，>99％ee)。

(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.08(m，1H)，2.09-2.28(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.87(s，3H)，4.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.34(t，J＝5.2Hz，2H)，6.74(d，J＝38.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，6.94(brs，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.36(brs，1H)，7.73(d，J＝0.8Hz，1H)

(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例59和60

(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式95]

5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶-3-基]丙烯酰基}酰肼的合成

将IPEA(0.14mL)和BOPCl(100mg)加入到5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸酰肼盐酸盐(83mg)和(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(CAS号870837-77-7，68mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌18小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到112mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z522[M⁺+H]

5-{(E)-2-{5-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}乙烯基}-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成

于120℃将5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酰基}酰肼(112mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液搅拌3.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩，得到108mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z504[M⁺+H]

于150℃将5-{(E)-2-{5-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}乙烯基}-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(495mg)在乙酸(2mL)中的溶液搅拌25小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为20分钟的标题旋光活性化合物(11mg，>99％ee)和保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物(12mg，>99％ee)。

(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.06(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，3.97(s，3H)，4.23-4.30(m，3H)，6.81(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，7.52(brs，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(brs，1H)

(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例61和62

(+)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并 [1，5-a]吡啶的合成

[式96]

5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

将IPEA(0.14mL)和BOPCl(100mg)加入到5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸酰肼盐酸盐(83mg)和(E)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS号870839-63-7，65mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌18小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到103mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z509[M⁺+H]

2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

于120℃将5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(103mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液搅拌3.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩，得到99mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z491[M⁺+H]

(+)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氧[1，2，4]***并 [1，5-a]吡啶的合成

于150℃将2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(99mg)和乙酸铵(467mg)在乙酸(2mL)中的溶液搅拌25小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物(14mg，>99％ee)和保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物(11mg，>99％ee)。

(+)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z454[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.06(m，1H)，2.06-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，2.32-2.42(m，1H)，4.23-4.30(m，3H)，6.81(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，6.97(brs，1H)，7.03(d，J＝16.8Hz，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.46(d，J＝16.8Hz，1H)，7.73(brs，1H)

(-)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例63和64

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式97]

N′-[5-氯-2-(2，4，6-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将IPEA(1.1mL)和BOPCl(798mg)加入到根据在“Tetrahedron Letters，2003，第44卷，第365页”中描述的方法合成的5-氯-2-(2，4，6-三氟苯基)戊酸(560mg)和肼基甲酸叔丁酯(276mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到333mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z403[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.59-1.71(m，1H)，1.75-1.87(m，1H)，1.97-2.08(m，1H)，2.36-2.47(m，1H)，3.47-3.58(m，2H)，3.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.73(t，J＝8.4Hz，2H)，7.11(brs，1H)

5-氯-2-(2，4，6-三氟苯基)戊酸酰肼盐酸盐的合成

将4N盐酸在乙酸(3mL)中的溶液加入到N′-[5-氯-2-(2，4，6-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(333mg)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到277mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z281[M⁺+H]

5-氯-2-(2，4，6-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

将IPEA(0.46mL)和BOPCl(333mg)加入到5-氯-2-(2，4，6-三氟苯基)戊酸酰肼盐酸盐(277mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(225mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到286mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z521[M⁺+H]

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-8-(2，4，6- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

于120℃将5-氯-2-(2，4，6-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(286mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液搅拌2小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将乙酸铵(1.27g)加入到残余物在乙酸(5mL)中的溶液中，于150℃将反应溶液搅拌12小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂:庚烷:乙酸乙酯＝1:1→乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝9:1)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相:己烷:乙醇＝1:1)分离所得的外消旋物，得到保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物(57mg，>99％ee)和保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物(50mg，>99％ee)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z466[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.22(m，2H)，2.25-2.38(m，5H)，3.84(s，3H)，4.18-4.26(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.52-4.38(m，1H)，6.68(t，J＝8.4Hz，2H)，6.90(brs，1H)，7.02(d，J＝16.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.68(brs，1H)

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例65

7-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇的合成

[式98]

2-(4-氟苯基)-4-羟基丁酸酰肼的合成

将乙酸(1mL)加入到3-(4-氟苯基)二氢呋喃-2-酮(393mg)和肼(699mg)在甲醇(10mL)中的溶液中，将反应溶液加热回流2小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和浓氨水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将氯仿加入到残余物中，通过过滤收集沉淀出的固体，得到147mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z213[M⁺+H]。¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.87-1.98(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，3.43-3.50(m，2H)，3.58-3.66(m，1H)，6.97-7.04(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)

2-(4-氟苯基)-4-羟基丁酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

将IPEA(0.17mL)、HOBT(134mg)和EDC(190mg)加入到2-(4-氟苯基)-4-羟基丁酸酰肼(105mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(153mg)在DMF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌14小时。将乙酸乙酯和盐水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到224mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z453[M⁺+H]

2-[3-氯-1-(4-氟苯基)丙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

于120℃将2-(4-氟苯基)-4-羟基丁酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(224mg)在磷酰氯(1mL)中的溶液搅拌2小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝3:1)进行纯化，得到87mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z453[M⁺+H]

3-(4-氟苯基)-3-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-4H-[1，2，4]***-3-基}丙烷-1-醇的合成

于150℃将2-[3-氯-1-(4-氟苯基)丙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(87mg)和乙酸铵(444mg)在乙酸(1mL)中的溶液搅拌17小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将碳酸钾(100mg)加入到残余物在甲醇(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将乙酸乙酯和盐水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到83mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z434[M⁺+H]

3-[3-氯-1-(4-氟苯基)丙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-4H-[1，2、4]***的合成

于120℃将3-(4-氟笨基)-3-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***-3-基}丙烷-1-醇(83mg)在磷酰氯(1mL)中的溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到86mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z452[M⁺+H]

将氢化钠(含有40％矿物油，15mg)加入到3-[3-氯-1-(4-氟苯基)丙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***(86mg)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌13小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)进行纯化，得到3mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z432[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.27(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.10-3.17(m，1H)，3.81(s，3H)，4.21-4.27(m，1H)，4.36-4.43(m，1H)，6.90(brs，1H)，6.99(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.81(brs，1H)

实施例66和67

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式99]

于0℃将氢化钠(含有40％矿物油，3mg)加入到通过在实施例53和54中的方法得到的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(12mg)在DMF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。向反应溶液中加入间-氯过苯酸(mcpba)(5mg)，于室温将反应溶液搅拌30分钟。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷:乙酸乙酯＝1:1→乙酸乙酯-乙酸乙酯:甲醇＝9:1)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TMAD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相:己烷:乙醇＝1:1)分离所得的外消旋物，得到保留时间为12分钟的标题旋光活性化合物(1.8mg，>99％ee)和保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物(1.8mg，>99％ee)。

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z482[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.12(m，2H)，2.28(s，3H)，2.30-2，37(m，1H)，2.48-2.61(m，1H)，3.70(d，J＝2.4Hz，3H)，4.17-4.26(m，1H)，4.31-4.38(m，1H)，6.85(brs，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(brs，1H)，7.00(dd，J＝16.0，1.2Hz，1H)，7.05-7.11(m，3H)，7.35(d，J＝16.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.8，1.6Hz，1H)

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例68和69

(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式100]

(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成

将氢氧化锂一水合物(240mg)加入到2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(CAS号870851-52-8，1.03g)和膦酰乙酸三乙酯(1.09g)在THF(4mL)和乙醇(1mL)中的混合溶液中，于室温将反应溶液搅拌5小时。将2N氢氧化钠溶液(4mL)加入到反应溶液中，将反应溶液搅拌17小时。将2N盐酸水溶液(4mL)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟。然后，通过过滤收集沉淀出的固体，将其用水和***洗涤。将所得固体进行空气干燥，得到1.03g标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z277[M⁺+H]

5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

将IPEA(0.31mL)和BOPCl(119mg)加入到5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸酰肼盐酸盐(114mg)和(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(99mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到200mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z539[M⁺+H]

2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

于120℃将5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(200mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液搅拌5.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到180mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z521[M⁺+H]

于150℃C将2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(180mg)和乙酸铵(533mg)在乙酸(2mL)中的溶液搅拌24小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷:乙酸乙酯＝1:1→乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝4:1)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷:乙醇＝1:1)分离所得的外消旋物，得到保留时间为12分钟的标题旋光活性化合物(19mg，>99％ee)和保留时间为26分钟的标题旋光活性化合物(17mg，>99％ee)。

(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z484[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.25(m，3H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，3.85(s，3H)，4.24-4.31(m，3H)，6.82(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，6.92(brs，1H)，7.02(d，J＝10.4Hz，1H)，7.15(d，J＝5.6Hz，1H)，7.16(d，J＝16.4Hz，1H)，7.60(d，J＝16.4Hz，1H)，7.75(brs，1H)

(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例70和71

(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5.6.7.8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式101]

将氢化钠(含有40％矿物油，21mg)加入到通过在实施例51中的方法合成的(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(115mg)在DMF(1mL)中的溶液中，在通入氧气下于室温将反应溶液搅拌1小时。将饱和亚硫酸氢钠溶液加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌10分钟。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷:乙醇＝1:1)分离残余物，得到保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物(35mg，>99％ee)和保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物(35mg，>99％ee)。

(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.93-2.04(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.28(s，3H)，2.29-2.44(m，2H)，3.80(s，3H)，4.19-4.31(m，2H)，6.88(brs，1H)，6.94-7.06(m，5H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.44(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)

(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例72、73和74

(+)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶、(-)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式102]

于0℃将DAST(0.04mL)加入到通过在实施例51中的方法合成的(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(51mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，于0℃将反应溶液搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷:乙醇＝1:1)分离残余物，得到保留时间为11分钟的(+)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(6mg，>99％ee)、保留时间为12分钟的(-)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(5mg，>99％ee)和保留时间为14分钟的8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(2mg)。

(+)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.12-2.24(m，1H)，2.25-2.38(m，4H)，2.46-2.64(m，2H)，3.86(s，3H)，4.21-4.32(m，1H)，4.43-4.50(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)

(-)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.87-2.95(m，2H)，3.89(s，3H)，4.40(t，J＝8.0Hz，2H)，6.44(t，J＝4.8Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.11(d，J＝16.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(brs，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.75(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)

实施例75和76

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氧 -[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式103]

通过实施例51和52中的方法由5-氯-2-(4-甲氧基苯基)戊酸(970mg)得到292.3mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALCEL^TM OJ-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝80∶20)分离外消旋物，得到保留时间为17.9分钟的标题旋光活性化合物(10，0mg，>99％ee)和保留时间为27.4分钟的标题旋光活性化合物(10.1mg，>99％ee)。

保留时间为17.9分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z442[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.09(m，2H)，2.10-2.19(m，1H)，2.29(s，3H)，2.29-2.44(m，1H)，3.79(s，3H)，3.85(s，3H)，4.24-4.31(m，3H)，6.85-6.91(m，3H)，7.03-7.08(m，3H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.68(s，1H)

保留时间为27.4分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例77和78

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6-二氢 -8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式104]

5-[双-(2-氯乙氧基)甲基]-1，2，3-三氟苯的合成

将对甲苯磺酸一水合物(593mg)加入到3，4，5-三氟苯甲醛(5g)和2-氯乙醇(10mL)在苯(100mL)中的溶液中，使用迪安-斯达克回流管在回流下将反应溶液加热48小时。将反应溶液恢复至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)进行纯化，得到9.3g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.68(t，J＝5.6Hz，4H)，3.79(t，J＝5.6Hz，4H)，5.63(s，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，2H)

(2-氨乙氧基)-(3，4，5-三氟苯基)乙腈的合成

将5-[双-(2-氯乙氧基)甲基]-1，2，3-三氟苯(9.3逐滴加入到乙酰氯(4.8mL)和亚硫酰氯(0.112mL)的混合溶液中。于60℃将反应溶液搅拌24小时，然后使其冷却至室温，在减压下浓缩。将甲苯(20mL)和氰化铜(3.57g)加入到所得的残余物中，在回流下将混合溶液加热3小时，放置使其冷却至室温。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中。通过硅藻土过滤除去所得的沉淀物，然后分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂∶庚烷:乙酸乙酯＝20:1)进行纯化，得到6.1g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.72(dd，J＝5.6，5.2Hz，2H)，(dt，J＝10.4，5.6Hz，1H)，3.83(dt，J＝10.4，5.2Hz，1H)，5.33(s，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，2H)

(2-氯乙氧基)-(3，4，5-三氟苯基)乙酸的合成

将浓盐酸(20mL)加入到(2-氯乙氧基)-(3，4，5-三氟苯基)乙腈(2g)中，在回流下将反应溶液加热24小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将1N氢氧化钠溶液和***加入到所得的残余物中，分离水层。将5N盐酸溶液加入到所得的水层中以使该层呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到1.9g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.69-3.80(m，3H)，3.89(dq，J＝10.8，5.6Hz，1H)，4.91(s，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，2H)

N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将HOBT(1.91g)、IPEA(4.31mL)和EDC(2.71g)依次加入到(2-氯乙氧基)-(3，4，5-三氟笨基)乙酸(1.9g)和肼基甲酸叔丁酯(1.03g)在DMF(30mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌5小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到1.75g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.46(s，9H)，3.72(t，J＝5.2Hz，2H)，3.84(t，J＝5.2Hz，2H)，4.86(s，1H)，6.34(bs，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，2H)，8.35(s，1H)

(2-氯乙氧基)-(3，4，5-三氟苯基)乙酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入到N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(700mg)中。于室温将反应溶液搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(473mg)、BOPCl(606mg)和IPEA(1.59mL)依次加入到所得的残余物在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到344.9mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84-3.86(m，5H)，4.91(s，1H)，6.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.09-7.23(m，4H)，7.23(s，1H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(s，1H)

(R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪和(S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6-二氢 -8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

于120℃将(2-氯乙氧基)-(3，4，5-三氟苯基)乙酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(340mg)在磷酰氯(4mL)中的溶液搅拌5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将乙酸(5mL)和乙酸铵(1g)加入到残余物中，于150℃将反应溶液搅拌15小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到15.8mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALCEL^TM OJ-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷:乙醇＝80:20)分离外消旋物，得到保留时间为18.7分钟的标题旋光活性化合物(5.1mg，>99％ee)和保留时间为23.2分钟的标题旋光活性化合物(3.9mg，>99％ee)。

保留时间为18.7分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z468[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.88(s，3H)，4.15-4.21(m，1H)，4.27-4.37(m，3H)，5.85(s，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17-7.27(m，5H)，7.55(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(s，1H)

保留时间为23.2分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例79和80

(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-甲基 -5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式105]

通过实施例51和52中的方法由5-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲基戊酸(870mg)得到142.1mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷:乙醇＝80:20)分离外消旋物，得到保留时间为7.9分钟的标题旋光活性化合物(8.8mg，>99％ee)和保留时间为11.4分钟的标题旋光活性化合物(8.7mg，>99％ee)。

保留时间为7.9分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z444[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83(s，3H)，1.84-1.92(m，1H)，1.99-2.07(m，2H)，2.30(s，3H)，2.29-2.37(m，1H)，3.87(s，3H)，4.14(ddd，J＝15.6，10.4，5.2Hz，1H)，4.27(ddd，J＝15.6，8.8，6.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.13(s，1H)，7.16-7.24(m，3H)，7.58(d，J＝16.8Hz，1H)，7.70(s，1H)

保留时间为11.4分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例81

2-(4-氟苄基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式106]

2-(4-氟苯基)-N-{3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-氧代哌啶-1-基}乙酰胺和(4-氟苯基)乙酸N′-{5-氯-2-{1-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酰基}酰肼的合成

将IPEA(0.5mL)、HOBT(128mg)和EDC(182mg)加入到5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸酰肼二盐酸盐(200mg)和4-氟苯基乙酸(73mg)在DMF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌6小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到75mg2-(4-氟苯基)-N-{3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-氧代哌啶-1-基}乙酰胺和217mg(4-氟笨基)乙酸N′-{5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酰基}酰肼。

2-(4-氟苯基)-N-{3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-氧代哌啶-1-基}乙酰胺的特性值如下：ESI-MS；m/z449[M⁺+H]

(4-氟苯基)乙酸N′-{5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酰基}酰肼的特性值如下：ESI-MS；m/z485[M⁺+H]

2-(4-氟苄基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

于120℃将2-(4-氟苯基)-N-{3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-氧代哌啶-1-基}乙酰胺(75mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸铵(257mg)加入到残余物在乙酸(2mL)中的溶液中，于150℃将反应溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到40mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z430[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.10-2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.90-2.96(m，2H)，3.84(s，3H)，4.06(s，2H)，4.20-4.25(m，2H)，6.92(brs，1H)，6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.66(brs，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例82

3-(4-氟苄基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶的合成

[式107]

2-{4-氯-1-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}丁基}-5-(4-氟苄基)[1，3，4]噁二唑的合成

于120℃将N′-{5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酰基}酰肼(217mg)在磷酰氯(1mL)中的溶液搅拌2小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷:乙酸乙酯＝1:1→乙酸乙酯)进行纯化，得到97mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z467[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.15-2.24(m，2H)，2.30(s，3H)，2.96-3.01(m，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.22(s，2H)，6.94(brs，1H)，7.02-7.09(m，4H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)

2-{4-叠氮基-1-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基} 丁基}-5-(4-氟苄基)[1，3，4]噁二唑的合成

将碘化钠(35mg)和叠氮化钠(20mg)加入到2-{4-氯-1-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}丁基}-5-(4-氟苄基)[1，3，4]噁二唑(72mg)在DMF(2mL)中的溶液中，于80℃将反应溶液搅拌5小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷:乙酸乙酯＝3:1→乙酸乙酯)进行纯化，得到50mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z474[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.93-2.02(m，2H)，2.30(s，3H)，2.87-2.94(m，2H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.22(s，2H)，6.94(brs，1H)，7.02-7.09(m，4H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.41(s，1H)，7.74(brs，1H)

3-(4-氟苄基)-8-{(-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶的合成

将三苯膦(28mg)和水(0.3mL)加入到2-{4-叠氮基-1-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}丁基}-5-(4-氟苄基)[1，3，4]噁二唑(50mg)在THF(5mL)中的溶液中，在回流下将反应溶液加热4小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。在回流下将残余物在乙酸(2mL)中的溶液加热3小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝5∶1)进行纯化，得到40mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.95-2.02(m，2H)，2.30(s，3H)，2.84-2.90(m，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.21(s，2H)，6.93(brs，1H)，7.01(t，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(brs，1H)

实施例83

3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-((S)-1-苯基乙基)-4H-[1，2，4]***的合成

[式108]

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯腈的合成

在冰冷却下将氢氧化锂一水合物粉末(2.23g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(10g)和氰基甲基膦酸二乙酯(8.2g)在THF(50ml)中的混悬液中，在相同温度下将反应溶液搅拌1小时。将乙酸乙酯(200mL)和水加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后通过硅胶垫(载体：Chromatorex^TM NH)过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的残余物从乙酸乙酯和己烷中结晶，通过过滤收集结晶。将所得的结晶在减压下干燥，得到7.49g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.91(s，3H)，5.90(d，J＝16.8Hz，1H)，6.93(d，J＝0.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝16.8Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯的合成

在冰冷却下将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯腈(700mg)在乙醇(6mL)中的混悬液用氯化氢气体饱和，然后于0℃将反应溶液搅拌过夜。将***(10mL)加入到反应溶液中。通过过滤除去沉淀物，将滤液在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯-乙醇***)进行纯化，得到127mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：1.29(t，J＝6.8Hz，3H)，2.14(s，3H)，3.87(s，3H)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H)，6.74(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.21(d，J＝16.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.78(s，1H)，8.32(s，1H)

N′-((S)-2-苯基丙酰基)肼甲酸叔丁酯的合成

将EDC(734mg)加入到(S)-(+)-2-苯基丙酸(CAS#7782-24-3，500mg)、肼基甲酸叔丁酯(CAS#870-46-2，440mg)和HOBT(517mg)在DMF(7.5ml)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌8小时。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和庚烷加入到所得残余物中，通过过滤收集沉淀出的固体，得到482mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(s，9H)，3.59(q，J＝6.8Hz，1H)，7.17-7.35(m，5H)，8.69(s，1H)，9.71(s，1H)

(S)-2-苯基丙酸酰肼单盐酸盐的合成

将4N氯化氢-乙酸乙酯(2mL)加入到N′-((S)-2-苯基丙酰基)肼甲酸叔丁酯(470mg)在乙酸乙酯(4mL)中的混悬液中，于室温将反应溶液搅拌过夜。将***(6mL)加入到反应溶液中，通过过滤收集沉淀出的粉末。将所得固体在减压下干燥，得到280mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：1.39(d，J＝7.2Hz，3H)，3.79(q，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.37(m，5H)，10.29(brs，3H)，11.22(s，1H)

将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯(30mg)和TEA(35ul)在乙醇(0.5ml)中的溶液加入到(S)-2-苯基丙酸酰肼单盐酸盐(37mg)和TEA(35uL)在乙醇(0.5mL)中的溶液中，于75℃将反应溶液搅拌19小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯-乙醇***)进行纯化，得到13.5mg具有正旋光性的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z386[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80(d，J＝7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.87(s，3H)，4.32(q，J＝7.2 Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.39(m，5H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)

实施例84

3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-((R)-1-苯基乙基)-4H-[1，2，4]***的合成

[式109]

(R)-2-苯基丙酸酰肼单盐酸盐的合成

通过实施例83中的方法由(R)-(-)-2-苯基丙酸(CAS#7782-26-5，500mg)和肼基甲酸叔丁酯(440mg)得到272mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：1.39(d，J＝7.2Hz，3H)，3.79(q，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.37(m，5H)，10.32(brs，3H)，11.24(s，1H)

通过实施例83中的方法由(R)-2-苯基丙酸酰肼单盐酸盐(22.5mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯(29mg)得到17.6mg具有负旋光性的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z386[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80(d，J＝7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.87(s，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.39(m，5H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)

实施例85和86

(-)和(+)-8-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式110]

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐的合成

在冰冷却下向(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯腈(7.45g)在乙醇(75mL)中的混悬液中通入氯化氢气体10分钟并于室温通入15分钟，然后于室温将反应溶液搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩。然后，将乙醇和***加入到残余物中，通过过滤收集沉淀出的粉末。将所得的粉末从乙醇和***中结晶，得到9.22g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z286[M⁺+H-2HCl].¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：1.46(t，J＝6.8Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.93(s，3H)，4.54(q，J＝6.8Hz，2H)，7.18(d，J＝16.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.68-7.77(m，3H)，8.01(d，J＝16.0Hz，1H)，9.35(s，1H)

(4-氟苯基)甲氧基乙酸甲酯的合成

将碳酸铯(6.5g)加入到4-氟扁桃酸(CAS#395-33-5，1.7g)和甲基碘(1.9mL)在DMF(15ml)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌11小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到1.22g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.40(s，3H)，3.72(s，3H)，4.75(s，1H)，7.02-7.70(m，2H)，7.39-7.43(m，2H)

5-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基戊酸甲酯的合成

于-78℃将(4-氟苯基)甲氧基乙酸甲酯(300mg)在THF(1.5mL)中的溶液逐滴加入到由二异丙胺(0.26mL)和正丁基锂(在己烷中的2.66M溶液，0.63mL)制备的二异丙基氨基锂在THF(7mL)中的溶液中。然后，将反应溶液逐渐加热至-30℃。于-30℃将1-氯-3-碘丙烷(0.25ml)逐滴加入到反应溶液中。然后，将反应溶液逐渐加热至0℃，在相同温度下搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯依次加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到152mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60-1.70(m，2H)，2.24-2.31(m，1H)，2.42-2.51(m，1H)，3.24(s，3H)，3.50-3.58(m，2H)，3.72(s，3H)，7.00-7.08(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)

5-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基戊酸的合成

将4N氢氧化钠溶液(0.2mL)加入到5-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基戊酸甲酯(141mg)在THF(1mL)和甲醇(0.5mL)中的混合溶液中，于室温将反应溶液搅拌3.5小时。将甲醇(0.5mL)和4N氢氧化钠溶液(0.1mL)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液另外搅拌1.5小时。将水加入到反应溶液中，然后将其用***洗涤。将1N盐酸(1.4mL)和乙酸乙酯加入到所得的水层中，分离有机层。将所得的乙酸乙酯层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥。将所得的乙酸乙酯层在减压下浓缩，得到109mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.85(m，2H)，2.31-2.40(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，3.24(s，3H)，3.51-3.73(m，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)

N′-[5-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

在冰冷却下将草酰氯(44μL)加入到5-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基戊酸(108mg)在二氯甲烷(1mL)和DMF(1滴)中的混合溶液中，然后于室温将反应溶液搅拌30分钟。在冰冷却下将酰基氯溶液逐滴加入到肼基甲酸叔丁酯(82mg)和TEA(0.3mL)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，在相同温度下将反应溶液搅拌10分钟，并于室温搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到90mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z397[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.72-1.92(m，2H)，2.27-2.36(m，1H)，2.49-2.58(m，1H)，3.18(s，3H)，3.51-3.58(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，6.31(brs，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.42-7.47(m，2H)，8.42(s，1H)

5-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基戊酸酰肼单盐酸盐的合成

将N′-[5-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基戊酰基]肼甲酸叔丁酯(90mg)溶解在4N氯化氢在二噁烷(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌70分钟。将反应溶液在减压下浓缩，得到81mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z297[M⁺-HCl+Na]

将5-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基戊酸酰肼单盐酸盐(81mg)和TEA(0.16ml)在乙醇(1ml)中的溶液加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(94mg)和TEA(0.16ml)在乙醇(1ml)中的溶液中，于75℃将反应溶液搅拌24小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，并再次通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到36mg作为外消旋物的8-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶。然后，通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25em；流动相：乙醇)分离外消旋物，得到保留时间为15分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(14.2mg，100％ee)和保留时间为18分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(14.3mg，>99％ee)。

保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z460[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.96-2.07(m，2H)，2.30(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，2.43-2.55(m，1H)，3.31(s，3H)，3.87(s，3H)，4.14-4.22(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，6.92(d，J＝1.2Hz，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.12(d，J＝16.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例87和88

(-)和(+)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式111]

羟基-(3，4，5-三氟苯基)乙酸甲酯的合成

将三甲基氰(トリメチルシアニド，trimethyl cyanide)(3.2mL)逐滴加入到3，4，5-三氟苯甲醛(3.2g)和碘化锌(0.64g)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中，于室温将反应溶液搅拌3.5小时。通过过滤除去不溶性物质，将滤液浓缩。在回流下将所得的残余物在甲醇(30mL)和浓盐酸(20mL)中的混合溶液加热2小时。将反应溶液用冰冷却，将碳酸氢钠粉末(19g)加入到反应溶液中，同时搅拌。将反应溶液在减压下浓缩。将水和***加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，将所得的黄色结晶从庚烷中重结晶，得到3.11g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.53(d，J＝5.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，5.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.06-7.14(m，2H)

N′-[5-氯-2-甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

通过实施例85和86中的方法将羟基-(3，4，5-三氟苯基)乙酸甲酯(1.6g)进行甲基醚化、烷基化、水解、然后用肼基甲酸叔丁酯进行酰胺化，得到15mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.66-1.92(m，2H)，2.23-2.32(m，1H)，2.43-2.51(m，1H)，3.24(s，3H)，3.51-3.56(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，6.29(brs，1H)，7.08-7.17(m，2H)，8.34(d，J＝2.8Hz，1H)

5-氯-2-甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸酰肼单盐酸盐的合成

通过实施例85和86中的方法由N′-[5-氯-2-甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(15mg)得到13mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m／z311[M⁺-HCl+H]

(-)和(+)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a吡啶的合成

通过实施例85和86中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(17mg)和5-氯-2-甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸酰肼单盐酸盐(13mg)得到3.1mg作为外消旋物的8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶。然后，通过CHIRALPAK^TMAD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离外消旋物，得到保留时间为14.5分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(1.16mg，100％ee)和保留时间为17.5分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(1.19mg，>98％ee)。

保留时间为14.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z496[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.91-2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.30-2.37(m，1H)，2.45-2.58(m，1H)，3.27(s，3H)，3.88(s，3H)，4.13-4.21(m，1H)，4.35-4.42(m，1H)，6.92(s，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.10(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(s，1H)

保留时间为17.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例89和90

(-)和(+)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式112]

甲氧基-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的合成

将甲醇钠在甲醇中的28％溶液(12.8g)和二乙酸碘苯(7.15g)加入到4-甲氧基苯基乙酸甲酯(4.0g)在甲醇(60mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌5天。在冰冷却下将1N盐酸(67ml)逐滴加入到反应溶液中，在减压下从反应溶液中蒸出甲醇。将乙酸乙酯加入到剩余水层中，分离有机层。将所得的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到725mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.37(s，3H)，3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，4.72(s，1H)，6.89(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，7.34(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)

N′-[5-氯-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯和N′-[2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

通过实施例85和86中的方法由羟基-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(724mg)和1-氯-3-碘丙烷(0.56ml)得到246mg 5-氯-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)戊酸甲酯与甲氧基-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的混合物。然后，根据实施例85和86中的方法将酯混合物水解并用肼基甲酸叔丁酯进行酰胺化，得到32mgN′-[5-氯-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯和122mg N′-[2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯。

N′-[5-氯-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.70-1.92(m，2H)，2.25-2.36(m，1H)，2.47-2.55(m，1H)，3.16(s，3H)，3.51-3.57(m，1H)，3.61-3.69(m，1H)，3.79(s，3H)，6.33(brs，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，8.44(s，1H)

N′-[2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.46(s，9H)，3.36(s，3H)，3.80(s，3H)，4.69(s，1H)，6.38(brs，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，8.31(brs，1H)

5-氯-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)戊酸酰肼单盐酸盐的合成

通过实施例85和86中的方法由N′-[5-氯-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(32mg)得到29mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m／z309[M⁺-HCl+Na]

(-)和(+)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

通过实施例85和86中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(36mg)和5-氯-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)戊酸酰肼单盐酸盐(29mg)得到2.6mg作为外消旋物的8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶。然后，通过CHIRALPAK^TM OJ-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：30％乙醇-己烷)分离外消旋物，得到保留时间为13分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(1.25mg，100％ee)和保留时间为18.5分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(0.93mg，>90％ee)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z472[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.93-2.12(m，2H)，2.30(s，3H)，2.33-2.50(m，2H)，3.32(s，3H)，3.81(s，3H)，3.87(s，3H)，4.13-4.22(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(s，1H)，7.13(d，J＝16.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(s，1H)

保留时间为18.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例91

5-[甲氧基-(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]乙烯基}-1H-[1，2，4]***的合成

[式113]

2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酰肼单盐酸盐的合成

通过实施例85和86中的方法由N′-[2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(120mg)得到100mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z233[M⁺-HCl+Na]

5-[甲氧基-(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-1H-[1，2，4]***的合成

通过实施例85和86中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(110mg)和2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酰肼单盐酸盐(100mg)得到23.6mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z432[M⁺+H]¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.42(s，3H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，5.44(s，1H)，6.91(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例92

7-(4-氟苯基)-7-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基- 基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***的合成

[式114]

4-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基丁酸甲酯的合成

根据实施例85和86中的方法由(4-氟苯基)甲氧基乙酸甲酯(900mg)和1-氯-2-碘乙烷(1.3g)得到113mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.65(ddd，J＝16.4，10.8，4.8Hz，1H)，2.79(ddd，J＝16.4，10.8，5.6Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.27-3.41(m，2H)，3.74(s，3H)，7.00-7.10(m，2H)，7.38-7.48(m，2H)

3-(4-氟苯基)-3-甲氧基二氢呋喃-2-酮的合成

将5N氢氧化钠溶液(0.5mL)加入到4-氯-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基丁酸甲酯(113mg)在甲醇(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将水加入到反应溶液中，然后将其用***洗涤。将1N盐酸(2.6mL)和乙酸乙酯加入到所得的水层中，分离有机层。将所得的乙酸乙酯层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到90mg羧酸化合物。在冰冷却下将草酰氯(38μL)加入到所得的羧酸化合物(90mg)在二氯甲烷(1mL)和DMF(1滴)中的混合溶液中，然后于室温将反应溶液搅拌30分钟。在冰冷却下将酰基氯溶液逐滴加入到肼基甲酸叔丁酯(73mg)和TEA(0.25mL)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中，在相同温度下将反应溶液搅拌5分钟，并于室温搅拌50分钟。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到37mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.47(dt，J＝14.0，6.8Hz，1H)，2.66(ddd，J＝14.0，6.8，4.8Hz，1H)，3.24(s，3H)，4.23(ddd，J＝8.8，6.8，4.8Hz，1H)，4.46(dt，J＝8.8，6.8Hz，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)

2-(4-氟苯基)-4-羟基-2-甲氧基丁酸酰肼的合成

将肼(29mg)在乙醇(0.5mL)中的溶液加入到3-(4-氟苯基)-3-甲氧基二氢呋喃-2-酮(37mg)在乙醇(1.2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2.5小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到41mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z265[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80(brs，1H)，2.40(dt，J＝14.4，6.4Hz，1H)，2.76(dt，J＝14.4，6.4Hz，1H)，3.15(s，3H)，3.72(brs，2H)，3.83(brs，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.36-7.42(m，2H)，8.01(brs，1H)

3-(4-氟苯基)-3-甲氢基-3-(5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基-2H-[1，2，4]***-3-基)丙烷-1-醇的合成

将2-(4-氟苯基)-4-羟基-2-甲氧基丁酸酰肼(40mg)在乙醇(1.6mL)中的溶液加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(65mg)和TEA(0.12mL)在乙醇(0.7mL)中的溶液中，于75℃将反应溶液搅拌2天。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到38mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z464[M⁺+H]

7-(4-氟苯基)-7-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***的合成

将三苯膦(22mg)加入到3-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3-(5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-2H-[1，2，4]***-3-基)丙烷-1-醇(38mg)在四氯化碳(2mL)和THF(2mL)中的混悬液中，在回流下将反应溶液加热7小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇***)再次进行纯化，然后通过LC-MS进行纯化。将目标级分浓缩后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到0.69mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.87(dt，J＝13.6，8.0Hz，1H)，3.12(ddd，J＝13.6，8.0，2.4Hz，IH)，3.21(s，3H)，3.89(s，3H)，4.20(ddd，J＝11.2，8.0，2.4Hz，1H)，4.36(dt，J＝11.2，8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.15(d，J＝16.4Hz，1H)，7.18-7.26(m，3H)，7.51-7.58(m，2H)，7.65(d，J＝16.4Hz，1H)，7.74(s，1H)

实施例93

4-(4-氟苯基)--2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑的合成

[式115]

通过实施例2中的方法由5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑(50mg)和四氢糠基溴(0.03mL)得到14mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.58-1.67(m，1H)，1.75-1.96(m，2H)，2.01-2.10(m，1H)，2.31(s，3H)，3.75-3.89(m，2H)，3.90(s，3H)，4.06-4.26(m，3H)，6.93(brs，1H)，6.98(d，J＝16.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(brs，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.69(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(brs，1H)，7.78(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)

实施例94

4-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4] ***-3-基}-4-(3，4，5-三氟苯基)丁烷-1-醇的合成

[式116]

乙酸4-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***-3-基}-4-(3，4，5-三氟苯基)丁基酯的合成

于120℃将5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N’-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(2.84g)在磷酰氯(5mL)中的溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸铵(5.72g)加入到残余物在乙酸(5mL)中的溶液中，于150℃将反应溶液搅拌12小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到400mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z526[M⁺+H]

4-{5-{E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4] ***-3-基}-4-(3，4，5-三氟苯基)丁烷-1-醇的合成

将碳酸钾(210mg)加入到乙酸4-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]***-3-基}-4-(3，4，5-三氟苯基)丁基酯(400mg)在甲醇(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将乙酸乙酯和盐水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到325mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.54-1.66(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.43(m，1H)，3.67-3.72(m，2H)，3.86(s，3H)，4.14(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.98-7.04(m，3H)，7.13(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.14(brs，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(brs，1H)

实施例95和96

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-基 -5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a] 吡啶-8-甲腈的合成

[式117]

(E)-N-(3-氰基-2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

将肼(1.2g)加入到5-氯-2-氰基-2-苯基戊酸乙酯(CAS号52370-87-3，1g)在乙醇(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过硅胶过滤，将滤液在减压下浓缩，得到5-氯-2-氰基-2-苯基戊酸酰肼的粗产物。

将BOPCl(1.43g)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(973mg)和IPEA(1.97mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟。将先前得到的5-氯-2-氰基-2-苯基戊酸酰肼的粗产物在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴加入到该溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇＝4∶1)进行纯化，得到300mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z456[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.96-2.16(m，2H)，2.29(s，3H)，2.37-2.46(m，1H)，2.64-2.74(m，1H)，3.78(s，3H)，3.83-3.88(m，2H)，6.48(d，J＝15.6Hz，1H)，6.84(brs，1H)，6.93(brs，1H)，6.95(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，2H)，7.68(brs，1H)，9.42(brs，1H)

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基 -5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

于120℃将(E)-N-(3-氰基-2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(300mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸铵(1.52g)加入到残余物在乙酸(2mL)中的溶液中，于150℃将反应溶液搅拌3小时。放置反应溶液使之冷却至室温。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)进行纯化，得到58mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z437[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.12-2.24(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30-2.42(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.68-2.76(m，1H)，3.87(s，3H)，4.30-4.38(m，2H)，6.92(brs，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(d，J＝1.6 Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.38-7.45(m，3H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.74(brs，1H)

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基 -5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a] 吡啶-8-甲腈的合成

通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离通过重复以上方法而得到的外消旋物2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈(82mg)，得到保留时间为14分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(20mg，>99％ee)和保留时间为17分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(24mg，>99％ee)。

实施例97和98

(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

[式118]

(E)-N-[3-氰基-3-(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

将肼(340mg)加入到5-氯-2-氰基-2-(4-氟苯基)戊酸乙酯(300mg)在乙醇(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌40分钟。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过硅胶过滤，将滤液在减压下浓缩，得到5-氯-2-氰基-2-(4-氟苯基)戊酸酰肼的粗产物。

将BOPCl(270mg)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(274mg)和IPEA(0.37mL)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将先前得到的5-氯-2-氰基-2-(4-氟苯基)戊酸酰肼的粗产物在二氯甲烷(1mL)中的溶液逐滴加入到该溶液中，于室温将反应溶液搅拌8小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1-乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)进行纯化，得到74mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z474[M⁺+H]

于120℃将(E)-N-[3-氰基-3-(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]3-[3-甲氧基4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(74mg)在磷酰氯(3mL)中的溶液搅拌12小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸铵(361mg)加入到残余物在乙酸(3mL)中的溶液中，于150℃将反应溶液搅拌3小时。放置反应溶液使之冷却至室温。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：ChromatorexNH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到29mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离通过重复以上步骤而得到的外消旋物(54mg)，得到保留时间为15分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(16mg，>99％ee)和保留时间为22分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(12mg，>99％ee)。

(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下：

ESI-MS；m/z455[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.13-2.20(m，1H)，2.29(s，3H)，2.32-2.48(m，2H)，2.67-2.74(m，1H)，3.87(s，3H)，4.27-4.40(m，2H)，6.91(brs，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)

(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下：

实施例99和100

(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基胺和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基胺的合成

[式119]

8-叠氮基-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

将甲磺酸(0.3mL)加入到通过实施例70和71中的方法合成的8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇(45mg)和叠氮化钠(66mg)在TFA(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)进行纯化，得到28mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z471[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.94-2.04(m，1H)，2.17-2.29(m，3H)，2.30(s，3H)，3.87(s，3H)，4.20-4.33(m，2H)，6.92(brs，1H)，7.10(t，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝16.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)，7.59(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H)

将铟(64mg)加入到8-叠氮基-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(26mg)和浓盐酸(0.09mL)在THF(1mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)进行纯化，得到10mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2em×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离所得的外消旋物(10mg)，得到保留时间为17分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(2.4mg，>99％ee)和保留时间为23分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(2.4mg，>99％ee)。

(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基胺的特性值如下：

ESI-MS；m/z445[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83-1.96(m，1H)，2.02-2.11(m，2H)，2.30(s，3H)，2.30-2.38(m，1H)，3.87(s，3H)，4.14-4.21(m，1H)，4.26-4.35(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.00(t，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.17(brs，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.55(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(brs，1H)

(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基胺的特性值如下：

实施例101

2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式120]

通过实施例61和62中的方法由5-氯-2-(4-氟苯基)戊酸酰肼(500mg)和(E)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(502mg)得到108mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z418[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.14(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，4.25-4.36(m，3H)，6.96(brs，1H)，7.02(t，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.30-7.37(m，3H)，7.46(d，J＝16.4Hz，1H)，7.72(brs，1H)

实施例102和103

(-)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氧[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并 [1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式121]

将氢化钠(含有40％矿物油，20mg)加入到2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(100mg)在DMF(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时，同时通入氧气。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离37mg所得的标题化合物的外消旋物粗产物，得到保留时间为14分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(25mg，>99％ee)和保留时间为37分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(19mg，>99％ee)。

(-)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z434[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.92-2.05(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.38(m，2H)，4.20-4.31(m，2H)，4.56(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.02(d，J＝16.4Hz，1H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，7.21(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.32(m，4H)，7.42(d，J＝16.4Hz，1H)，7.74(brs，1H)

(+)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m／z434[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.92-2.05(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.38(m，2H)，4.20-4.31(m，2H)，4.56(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.02(d，J＝16.4Hz，1H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，7.21(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.32(m，4H)，7.42(d，J＝16.4Hz，1H)，7.74(brs，1H)

实施例104

2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式122]

通过实施例68和69中的方法由5-氯-2-(4-氟苯基)戊酸酰肼(525mg)和(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(591mg)得到92mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.14(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.29(s，3H)，2.31-2.40(m，1H)，3.83(s，3H)，4.25-4.37(m，3H)，6.90(brs，1H)，6.99(d，J＝10.8Hz，1H)，7.02(t，J＝8.4Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)，7.13(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16(d，J＝16.4Hz，1H)，7.59(d，J＝16.4Hz，1H)，7.72(brs，1H)

实施例105和106

(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和 (-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式123]

将氢化钠(含有40％矿物油，17mg)加入到2(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(90mg)在DMF(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟，同时通入氧气。将乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离所得的标题化合物的外消旋物粗产物，得到保留时间为11分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(30mg，>99％ee)和保留时间为12分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(25mg，>99％ee)。

(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z464[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.94-2.04(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.28(s，3H)，2.30-2.45(m，2H)，3.79(s，3H)，4.20-4.33(m，2H)，6.87(brs，1H)，6.95(d，J＝10.4Hz，1H)，7.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝16.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73(brs，1H)

(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例107

2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式124]

通过实施例57和58中的方法由5-氯-2-(4-氟苯基)戊酸酰肼(683mg)和(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(770mg)得到100mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.15(m，2H)，2.16-2.26(m，1H)，2.29(s，3H)，2.31-2.41(m，1H)，3.85(s，3H)，4.29-4.37(m，3H)，6.71(d，J＝38.4Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.33(brs，1H)，7.70(brs，1H)

实施例108和109

(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-2-{(Z)-1- 氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式125]

将氢化钠(含有40％矿物油，18mg)加入到2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(98mg)在DMF(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟，同时通入氧气。将乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离所得的标题化合物的外消旋物粗产物，得到保留时间为9分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(22mg，>99％ee)和保留时间为10分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(19mg，>99％ee)。

(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z464[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.96-2.07(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.27(s，3H)，2.32-2.48(m，2H)，3.77(s，3H)，4.23-4.33(m，2H)，6.62(d，J＝38.4Hz，1H)，6.87(brs，1H)，7.00(dd，J＝18.0，1.6Hz，1H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.33(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)

(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例110和111

(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和 (+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式126]

将氢化钠(含有40％矿物油，4mg)加入到通过实施例59和60中的方法合成的2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(21mg)在DMF(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟，同时通入氧气。将乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离所得的标题化合物的外消旋物粗产物，得到保留时间为7分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(3.7mg，>99％ee)和保留时间为10分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(3.2mg，>99％ee)。

(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z483[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，2.30-2.39(m，1H)，2.40-2.53(m，1H)，3.91(s，3H)，4.19-4.28(m，1H)，4.29-4.36(m，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝16.8Hz，1H)，7.46(brs，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(brs，1H)

(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例112和113

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-bm，2，4]***的合成

[式127]

4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸的合成

在氮气氛围中于-78℃将丁基锂在己烷中的2.66M溶液(20mL)加入到3，4，5-三氟苯基乙酸(5.00g)在THF(150mL)中的溶液中，于-78℃将反应溶液搅拌20分钟。于0℃将反应溶液另外搅拌1小时。然后，于0℃加入1-溴-2-氯乙烷(2.2mL)，于室温将反应溶液搅拌14小时。将乙酸乙酯和1N盐酸加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。将所得的有机层通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到4.54g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.13-2.22(m，1H)，2.45-2.54(m，1H)，3.36(ddd，J＝11.6，8.4，4.8Hz，1H)，3.58(ddd，J＝11.6，6.4，5.2Hz，1H)，3.89(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，6.94-7.02(m，2H)

N′-[4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

于0℃将草酰氯(0.63mL)和DMF(1滴)加入到4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸(1.17g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰氯。于0℃将4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰氯在THF(5mL)中的溶液加入到肼基甲酸叔丁酯(600mg)和三乙胺(3.1mL)在THF(20mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将反应溶液加入到饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到1.35g标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z389[M⁺+Na]

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***的合成

将4N氯化氢在乙酸乙酯(20mL)中的溶液加入到N′-[4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰基]肼甲酸叔丁酯(1.35g)中。于室温将反应溶液搅拌1小时，然后在减压下浓缩，得到4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸酰肼盐酸盐(1.18g)。于室温将4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸酰肼盐酸盐(552mg)和三乙胺(0.95mL)在乙醇(10mL)中的溶液加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(500mg)和三乙胺(1mL)在乙醇(10mL)中的溶液中，于80℃将反应溶液搅拌21小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到131mg作为外消旋物的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z452[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.61-2.72(m，1H)，3.22-3.32(m，1H)，3.89(s，3H)，4.17-4.27(m，1H)，4.30-4.48(m，1H)，4.41(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.94-7.02(m，2H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.22-7.27(m，1H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(s，1H)

通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离以上得到的作为外消旋物的标题化合物(131mg)，得到保留时间为23分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(52mg)和保留时间为32分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(55mg)。

实施例114和115

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H- 吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇的合成

[式128]

于室温将氢化钠(含有40％矿物油，9mg)加入到在实施例112和113中得到的保留时间为23分钟并具有正旋光性的旋光活性化合物2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***(50mg)在DMF(2mL)中的溶液中。于室温将反应溶液搅拌30分钟，同时通入氧气，在氧气氛围中于室温另外搅拌1小时。将硫代硫酸钠溶液加入到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将所得的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。将所得的有机层通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到32mg作为外消旋物的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z468[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.25(s，3H)，2.86-2.95(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，3.75(s，3H)，4.22-4.30(m，1H)，4.36-4.44(m，1H)，6.81-6.85(m，1H)，6.88(s，1H)，6.95(brs，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.43(d，J＝16.0Hz，1H)，7.86(d，J＝0.8Hz，1H)

通过CHIRALCEL^TM OJ-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝4∶1)分离以上得到的作为外消旋物的标题化合物(32mg)，得到保留时间为21分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(14mg)和保留时间为32分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(14mg)。

实施例116和117

(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-8-93，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式129]

1-氨基-3-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-酮的合成

于0℃将氢化钠(含有40％矿物油，0.48g)加入到(3，4-二氟苯基)乙酸甲酯(CAS#210530-71-5，2.04g)在DMF(30mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌10分钟。于0℃将1-氯-3-碘丙烷(1.3mL)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将所得的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。将所得的有机层通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。于室温将肼一水合物(5.5g)加入到所得的残余物在乙醇(50mL)中的溶液中，于80℃将反应溶液搅拌7小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到1.42g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 227[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.84-2.06(m，3H)，2.10-2.21(m，1H)，3.53-3.71(m，3H)，4.59(brs，2H)，6.89-6.95(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.06-7.26(m，1H)

(E)-N-[3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

于室温将IPEA(1.5mL)、1-氨基-3-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-酮(420mg)和BOPCl(0.53g)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(450mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将水加入到反应溶液中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。将所得的有机层通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到572mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z467[M⁺+H]

(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)笨基] 乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

在回流下将(E)-N-[3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(572mg)在磷酰氯(8mL)中的溶液加热1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸(5mL)和乙酸铵(4.7g)加入到所得的残余物中，于150℃将反应溶液搅拌2小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到373mg作为外消旋物的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.93-2.27(m，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.42(m，1H)，3.86(s，3H)，4.25-4.33(m，3H)，6.87-6.94(m，2H)，6.95-7.02(m，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.20-7.25(m，1H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H)

通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相∶乙醇)分离作为外消旋物的标题化合物(16mg)，得到保留时间为17分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(7.6mg)和保留时间为23分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(7.7mg)。

实施例118

4-(4-氟苯基)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4，5，6，7-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的合成

[式130]

3-(4-氟苯基氨基)丙烷-1-醇的合成

于室温将4-氟苯胺(3.82g)和四氟硼酸锂(3.32g)加入到氧杂环丁烷(1.00g)在乙腈(20mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌64小时。将饱和碳酸氢钠溶液加入到反应溶液中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到2.37g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z170[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.88(tt，J＝6.4，6.0Hz，2H)，3.25(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，6.55-6.62(m，2H)，6.86-6.93(m，2H)

1-氨基-3-(4-氟苯基)四氢嘧啶-2-酮的合成

于室温将亚硫酰氯(5.3mL)加入到3-(4-氟苯基氨基)丙烷-1-醇(2.37g)在甲苯(30mL)中的溶液中，于60℃将反应溶液搅拌5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将冰和饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。将庚烷(100mL)加入到所得的萃取液中，将溶液通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到(3-氯丙基)-(4-氟苯基)胺。于0℃将三乙胺(5.4mL)和氯甲酸苯酯(1.9mL)加入到(3-氯丙基)-(4-氟苯基)胺(2.40g)在THF(40mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌12小时。将水加入到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到(3-氯丙基)-(4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(3.93g)。于室温将肼一水合物(0.40mL)加入到(3-氯丙基)-(4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(500mg)在乙醇(10mL)中的溶液中。于室温将反应溶液搅拌1小时，于60℃搅拌1小时，在回流下加热7小时。将肼一水合物(0.40mL)加入到反应溶液中，在回流下将反应溶液加热13小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到265mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z210[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.15(tt，J＝6.4，5.6Hz，2H)，3.58-3.67(m，4H)，4.31(brs，2H)，6.98-7.05(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)

(E)-N-[3-(4-氟苯基)-2-氧代四氢嘧啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

于室温将IPEA(0.51mL)、(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(150mg)和BOPCl(0.18g)加入到1-氨基-3-(4-氟苯基)四氢嘧啶-2-酮(132mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌13小时。将水加入到反应溶液中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将所得的有机层通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到261mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z 450[M⁺+H]

4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4，5，6，7-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的合成

在回流下将(E)-N-[3-(4-氟苯基)-2-氧代四氢嘧啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(261mg)在磷酰氯(3mL)中的溶液加热1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将乙酸(2mL)和乙酸铵(2.2g)加入到所得的残余物中，于150℃将反应溶液搅拌2小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到179mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z431[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.37(tt，J＝6.4，5.6Hz，2H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，6.92(brs，1H)，6.95(d，J＝16.4Hz，1H)，7.07-7.18(m，4H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝16.4Hz，1H)7.47-7.54(m，2H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例119和120

(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-苯基 -5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶和(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-5-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶的合成

[式131]

4-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}[1，3，4]噁二唑-2-基}-1-苯基丁烯-1-酮的合成

于室温将IPEA(2.5mL)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼(500mg)在二氯甲烷(12mL)中的混悬液中，于室温将反应溶液搅拌10分钟。于室温将4-苯甲酰丁酸(334mg)和BOPCl(442mg)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌4小时。将饱和碳酸氢钠溶液加入到反应溶液中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到5-氧代-5-苯基戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(692mg)。于室温将咪唑(494mg)、四溴化碳(2.36g)和三苯膦(559mg)加入到5-氧代-5-苯基戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(634mg)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中，于室温将反应溶液搅拌12小时。将反应溶液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到515mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z429[M⁺+H]

(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-苯基 -5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶和(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶的合成

于0℃将硼氢化钠(96mg)加入到4-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}[1，3，4]噁二唑-2-基}-1-苯基丁烯-1-酮(515mg)在甲醇(10mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。将所得的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。于0℃将三乙胺(0.43mL)和甲磺酰氯(0.12mL)加入到所得的残余物在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌30分钟。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将反应溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将所得的有机层通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将叠氮化钠(134mg)加入到所得的残余物在DMF(10mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。于室温将三苯膦(405mg)加入到所得的残余物在THF(10mL)和水(0.5mL)中的混合溶液中，于60℃将反应溶液搅拌1小时。将水(0.5mL)加入到反应溶液中，然后于60℃将反应溶液搅拌4.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将THF和甲苯加入到残余物中，将溶液再次在减压下浓缩。在回流下将所得的残余物在乙酸(5mL)中的溶液加热1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到270mg作为外消旋物的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z412 [M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83-1.95(m，2H)，2.07-2.18(m，1H)，2.28(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，3.78(s，3H)，5.40(t，J＝5.2Hz，1H)，6.29(d，J＝16.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.83-6.88(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.41(m，3H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.64(s，1H)

通过CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离作为外消旋物的标题化合物(12mg)，得到保留时间为15分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(4.6mg和保留时间为20分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(4.7mg)。

实施例121

4-氯-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑的合成

[式132]

(E)-N-氰基甲基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

将EDC(4.48)、HOBT(3.14g)和IPEA(6.76mL)依次加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(2g)和盐酸氨基乙腈(1.08g)在DMF(25mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌5小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，通过硅胶垫(Chromatorex NH)过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物结晶(庚烷-乙酸乙酯-甲醇***)，得到1.24g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.24(s，3H)，3.93(s，3H)，4.29(s，2H)，6.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.30(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.63(d，J＝15.6Hz，1H)，7.82(s，1H)

将四氯化碳(0.326mL)加入到(E)-N-氰基甲基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(400mg)和三苯膦(888mg)在乙腈(20mL)中的溶液中，于45℃将反应溶液搅拌12小时。将反应溶液在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)进行纯化，得到76mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z315[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.78(s，3H)，6.89(d，J＝16.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.98-7.01(m，3H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(s，1H)

实施例122

4-(4-甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑的合成

[式133]

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)-2- 氧代乙基]丙烯酰胺的合成

将EDC(223mg)、HOBT(157mg)和IPEA(0.337mL)依次加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(100mg)和2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(CAS号3883-94-1，117mg)在DMF(3mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)进行纯化，得到104.7mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，4.77(d，J＝4.4Hz，2H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，6.84(t，J＝4.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.99(dd，J＝5.2，2.8Hz，2H)，7.16-7.27(m，3H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.00(dd，J＝5.2，2.8Hz，1H)

将乙酸铵(379mg)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]丙烯酰胺(100mg)在乙酸(3mL)中的溶液中，于120℃将反应溶液搅拌12小时。将反应溶液浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯∶2-丙醇＝20∶1)进行纯化，得到15mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，6.90-7.03(m，6H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝16.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.69(m，2H)

实施例123

4-(3-甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H咪唑1-1基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑的合成

[式134]

通过实施例122中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(100mg)和2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(CAS号24037-72-7，117mg)得到6.0mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，6.82(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.05-7.09(m，3H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.33(m，4H)，7.39(s，1H)，7.71(s，1H)

实施例124

4-(2-甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑的合成

[式135]

通过实施例122中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(100mg)和2-氨基-1-(2-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(CAS号34589-97-4，117mg)得到23.8mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.86(s，3H)，4.00(s，3H)，6.91(s，1H)，6.99-7.12(m，5H)，7.19-7.31(m，4H)，7.59(s，1H)，7.71(s，1H)

实施例125

4-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑二(三氟乙酸)盐的合成

[式136]

通过实施例33中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(150mg)和2-氨基-1-(4-氯苯基)乙酮盐酸盐(CAS号5467-71-0，144mg)得到标题化合物的粗产物。将粗产物通过LC-MS进行纯化，得到3.5mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z391[M⁺+H]，¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.44(s，3H)，4.03(s，3H)，7.30(d，J＝16.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.61-7.65(m，2H)，7.75-7.81(m，4H)，7.97(s，1H)，9.18(s，1H)

实施例126

4-(4-联苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑的合成

[式137]

通过实施例33中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(150mg)和2-氨基-1-(4-联苯基)乙酮盐酸盐(CAS号71350-68-0，173mg)得到6.6mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z433[M⁺+H]

实施例127

4-(4-丙基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑二(三氟乙酸)盐的合成

[式138]

通过实施例33中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(150mg)和1-氨基戊烷-2-酮盐酸盐(CAS号41172-98-9，88.2mg)得到标题化合物的粗产物。将粗产物通过LC-MS进行纯化，得到1.7mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z323[M⁺+H]

实施例128和129

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式139]

通过实施例51和52中的方法由5-氯-2-(4-三氟甲氧基苯基)戊酸(1.1g)得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为7.7分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(9.2mg，>99％ee)和保留时间为12.9分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(9.1mg，>99％ee)。

保留时间为7.7分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z496[M⁺+H]，¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.21(m，3H)，2.29(s，3H)，2.33-2.39(m，1H)，3.85(s，3H)，4.27-4.37(m，3H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.12-7.22(m，7H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)7.68(d，J＝1.6Hz，1H)

保留时间为12.9分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例130和131

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1- 基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式140]

5-2-萘-1-基戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 丙烯酰肼的合成

将IPEA(6.05mL)和BOPCl(2.78g)加入到根据在“Tetrahedron Letters，2003，第44卷，第365页”中描述的方法合成的5-氯-2-萘-1-基戊酸(2.4g)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(2.4g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌12小时。将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层依次用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)进行纯化，然后用叔丁基甲基醚固化。然后，通过过滤收集固体，得到2.2g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.81(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.28(s，3H)，2.43-2.50(m，1H)，3.46-3.57(m，2H)，3.83(s，3H)，4.36(t，J＝7.6 Hz，1H)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝16.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.60(m，5H)，7.70(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，8.60(brs，1H)，8.73(brs，1H)

于120℃将5-氯-2-萘-1-基戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰肼(2.2g)在磷酰氯(15mL)中的溶液搅拌4小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸铵(6.79g)加入到残余物在乙酸(5mL)中的溶液中，于150℃将反应溶液搅拌15小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为8.6分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(55.8mg，>99％ee)和保留时间为10.8分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(51.4mg，>99％ee)。

保留时间为8.6分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z462[M⁺+H]，¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.28(m，3H)，2.29(s，3H)，2.40-2.47(m，1H)，3.84(s，3H)，4.24-4.31(m，1H)，4.38-4.40(m，1H)，5.20(t，J＝5.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.09(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.57(m，3H)，7.68(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)

保留时间为10.8分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例132和133

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式141]

通过实施例70和71中的方法由2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(120mg)得到标题化合物的外消旋物(83.8mg)。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离外消旋物，得到保留时间为8.7分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(24.5mg；>99％ee)和保留时间为10.7分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(18.8mg；>99％ee)。

保留时间为8.7分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z458[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.95-2.00(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，2.28(s，3H)，2.28-2.36(m，2H)，3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，4.22-4.27(m，2H)，6.84(s，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(m，1H)，6.99(s，1H)，7.00(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.75(s，1H)

保留时间为10.7分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例134和135

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪和(-)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式142]

N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

通过实施例77和78中的方法由4-(三氟甲氧基)苯甲醛(5.3g)得到标题化合物(4.84g)。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，9H)，3.68-2.71(m，2H)，3.80-3.83(m，2H)，4.94(s，1H)，6.38(brs，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，8.40(brs，1H)

将4N盐酸在乙酸乙酯(5mL)中的溶液加入到N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(438mg)中。于室温将反应溶液搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将三乙胺(0.5mL)加入到所得的残余物在乙醇(5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌5分钟。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(290mg)和三乙胺(0-613mL)在乙醇(5mL)中的溶液逐滴加入到该溶液中，于80℃将反应溶液搅拌12小时。将反应溶液恢复至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和水加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)进行纯化，然后通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相∶乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为10.4分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(68.5mg，>99％ee)和保留时间为15.2分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(70.9mg，>99％ee)。

保留时间为8.7分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z498[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.87(s，3H)，4.14-4.20(m，1H)，4.29-4.41(m，3H)，5.94(s，1H)，6.91(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.21-7.27(m，3H)，7.51-7.56(m，3H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)

保留时间为15.2分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例136和137

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基 -5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a3 吡啶-8-醇的合成

[式143]

通过实施例70和71中的方法由2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(124mg)得到标题化合物的外消旋物(154mg)。通过CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝8∶2)分离外消旋物，得到保留时间为11.2分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(2.5mg；>99％ee)和保留时间为14分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(2.4mg；>99％ee)。

保留时间为11.2分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z478[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.95-2.00(m，1H)，1.90-2.03(m，1H)，2.28(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，3.78(s，3H)，4.33-4.38(m，2H)，6.87(s，1H)，7.03(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.70(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(brs，1H)

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例138和139

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并 [5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式144]

通过实施例77和78中的方法由4-甲基苯甲醛(4g)得到标题化合物的外消旋物(65.5mg)。通过CHIRALCEL^TM OJ-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相∶乙醇)分离外消旋物，得到保留时间为6.5分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(26.3mg)和保留时间为8.6分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(26.8mg)。

保留时间为6.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z428[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，3.86(s，3H)，4.09-4.15(m，1H)，4.26-4.39(m，3H)，5.90(s，1H)，6.91(s，1H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.20(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(s，1H)

保留时间为8.6分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例140和141

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6- 三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6-二氢 -8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式145]

通过实施例77和78中的方法由2，4，6-三氟苯甲醛(3g)得到标题化合物的外消旋物(179.6mg)。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离外消旋物，得到保留时间为4.4分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(30.4mg)和保留时间为5.8分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(32.3mg)。

保留时间为4.4分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z468[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.85(s，3H)，4.10-4.19(m，1H)，4.28-4.32(m，1H)，4.38-4.45(m，2H)，6.18(s，1H)，6.72(t，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)

保留时间为5.8分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例142和143

(+)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪和(-)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢 -8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式146]

通过实施例77和78中的方法由4-溴苯甲醛(6g)得到标题化合物的外消旋物(352.2mg)。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离外消旋物，得到保留时间为10.9分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(6.2mg)和保留时间为15.7分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(4.8mg)。

保留时间为10.9分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.87(s，3H)，4.13-4.19(m，1H)，4.29-4.38(m，3H)，5.89(s，1H)，6.91(s，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)

保留时间为15.7分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例144和145

(+)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪和(-)-8-(6-氯吡啶-3- 基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢 -8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式147]

5-[双-(2-氯乙氧基)甲基]-2-氯吡啶的合成

将对甲苯磺酸一水合物(268mg)加入到6-氯吡啶-3-甲醛(2g)和2-氯乙醇(9.45mL)在甲苯(100mL)中的溶液中，使用迪安-斯达克回流管在回流下将反应溶液加热15小时。将反应溶液恢复至室温，然后在减压下从反应溶液中蒸出溶剂。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，得到3.07g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.68(t，J＝5.6Hz，4H)，3.81(t，J＝5.6Hz，4H)，5.75(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.8Hz，1H)

(2-氢氯乙氧基)-(6-氨吡啶-3-基)乙腈的合成

将三甲基甲硅烷基氰(1.88mL)和四氰乙烯(240mg)加入到5-[双-(2-氯乙氧基)甲基]-2-氯吡啶(2.67g)在乙腈(50mL)中的溶液中，在回流下将反应溶液加热5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下蒸发溶剂。将乙酸乙酯加入到所得的残余物中。将有机层用盐水洗涤，然后通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1)进行纯化，得到2.04g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.72(dd，J＝5.6，5.2Hz，2H)，3.90(dt，J＝10.4，5.6Hz，1H)，4.09(dt，J＝10.4，5.2Hz，1H)，5.40(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)

(2-氯乙氧基)-(6-氯吡啶-3-基)乙酸的合成

将5N盐酸溶液(5mL)加入到(2-氯乙氧基)-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(1.3g)在THF(5mL)中的溶液中，使用微波反应器于130℃将反应溶液搅拌2小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将5N氢氧化钠溶液(10mL)和***加入到反应溶液中，分离水层。将5N盐酸溶液(5mL)加入到所得的水层中以使反应溶液再次呈中性，然后用二氯甲烷萃取2次。将所得的有机层通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到565.1mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z250[M⁺+H]

N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(6-氯吡啶-3-基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将HOBT(681mg)、IPEA(1.98mL)和EDC(966mg)依次加入到(2-氯乙氧基)-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(630mg)和肼基甲酸叔丁酯(400mg)在DMF(15mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)进行纯化，得到666mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z386[M⁺+H]

(+)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪和(-)-8-(6-氯吡啶-3- 基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙苯基}-5，6-二氢 -8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入到N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(6-氯吡啶-3-基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(666mg)中。于室温将反应溶液搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将三乙胺(1.03mL)加入到所得的残余物在乙醇(15mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌5分钟。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(530mg)和三乙胺(1.03mL)在乙醇(15mL)中的溶液逐滴加入到该溶液中，于80℃将反应溶液搅拌12小时。将反应溶液恢复至室温，在减压下浓缩。将乙酸乙酯和水加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)进行纯化，然后通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为15.5分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(10.5mg)和保留时间为22.3分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(8.2mg)。

保留时间为15.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z449[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.88(s，3H)，4.17-4.24(m，1H)，4.31-4.44(m，3H)，5.94(s，1H)，6.92(d，J＝1.2Hz，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.18(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.60(d，J＝2.0Hz，1H)

保留时间为22.3分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例146和147

(+)-4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈和(-)-4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并 [5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈的合成

[式148]

将氰化锌(26.2mg)和四(三苯膦)钯(11.7mg)加入到8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]噁嗪(100mg)在DMF(1mL)中的溶液中，使用微波反应器于130℃将反应溶液搅拌30分钟。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物的外消旋物(22.5mg)。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为11.5分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(10.1mg)和保留时间为16.1分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(9.4mg)。

保留时间为11.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z439[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.87(s，3H)，4.17-4.24(m，1H)，4.31-4.40(m，3H)，5.96(s，1H)，6.91(s，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，5H)

保留时间为16.1分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例148和149

(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-444-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并 [1，5-a]吡啶的合成

[式149]

5-氯-2-(4-氯苯基)戊酸的合成

于-78℃将4-氯苯基乙酸(1g)在THF(30mL)中的溶液搅拌20分钟。将正丁基锂(在己烷中的2.66M溶液，4.41mL)加入到该溶液中，于-78℃将反应溶液搅拌1小时。然后，于0℃将反应溶液搅拌1小时，将1-溴-3-氯丙烷(0.638mL)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌18小时。然后，将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到1.55g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.62-2.00(m，3H)，2.14-2.32(m，1H)，3.46-3.59(m，3H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)

5-氯-244-氯苯基)戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

将IPEA(6.02mL)和BOPCl(1.79g)加入到5-氯-2-(4-氯苯基)戊酸(1.55g)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼盐酸盐(2.03g)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到4.67g未精制状态的标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z501[M⁺+H]

2-[4-氯-1-(4-氯苯基)丁基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

于120℃将5-氯-2-(4-氯苯基)戊酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼(4.67g)在磷酰氯(15mL)中的溶液搅拌3.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到1.90g标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z483[M⁺+H]

(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8四氢[1，2，4]***并-[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氢基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并 [1，5-a]吡啶的合成

于150℃将2-[4-氯-1-(4-氯苯基)丁基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(1.9g)和乙酸铵(9.06g)在乙酸(12mL)中的溶液搅拌3小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下从反应溶液中蒸出乙酸。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到654mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶THF＝3∶7)分离所得的外消旋物(200mg)，得到保留时间为10分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物的粗纯化产物(61.1mg)和保留时间为15分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物的粗纯化产物。将保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的粗纯化产物进一步通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到34.5mg具有负旋光性的标题旋光活性化合物。

(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.24(m，3H)，2.28-2.40(m，4H)，3.85(s，3H)，4.23-4.34(m，3H)，6.90(brs，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.21(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)

实施例150和151

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a] 吡啶的合成

[式150]

5-氯-2-对甲苯基戊酸的合成

于-78℃将对甲苯基乙酸(1g)在THF(30mL)中的溶液搅拌30分钟。将正丁基锂(在己烷中的2.66M溶液，5.01mL)加入到该溶液中，于-78℃将反应溶液搅拌3小时。然后，于0℃将反应溶液搅拌30分钟，将1-溴-3-氯丙烷(0.725mL)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌24小时。然后，将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到1.53g标题化合物。特性值与报道值(CAS#2856-76-0)一致。

N′-(5-氯-2-对甲苯基戊酰基)肼甲酸叔丁酯的合成

将IPEA(4.04mL)、HOBt(1.82g)和EDC(2.59g)加入到5-氯-2-对甲苯基戊酸(1.53g)和肼基甲酸叔丁酯(1.07g)在DMF(25mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到1.77g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.42(s，9H)，1.55-2.06(m，3H)，2.11-2.45(m，4H)，3.36-3.56(m，3H)，6.69(brs，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(brs，1H)

将4N盐酸在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入到N′-(5-氯-2-对甲苯基戊酰基)肼甲酸叔丁酯(600mg)中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到5-氯-2-对甲苯基戊酸酰肼盐酸盐的粗产物。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯盐酸盐(2.03g)和三乙胺(1mL)在乙醇(8mL)中的溶液加入到所得的5-氯-2-对甲苯基戊酸酰肼盐酸盐的粗产物和三乙胺(0.87mL)在乙醇(8mL)中的溶液中，在氮气氛围中于80℃C将反应溶液搅拌19.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后在减压下从反应溶液中蒸出溶剂。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，并进一步通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到221mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TMAD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离所得的外消旋物(100mg)，得到保留时间为17分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(48.6mg)和保留时间为23分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(48mg)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.40(m，10H)，3.85(s，3H)，4.21-4.35(m，3H)，6.91(brs，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10-7.18(m，4H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例152和153

(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式151]

将氢化钠(含有40％矿物油，36mg)加入到通过在实施例148和149中的方法合成的8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(200mg)在DMF(2mL)中的溶液中，在通入氧气下于室温将反应溶液搅拌5.5小时。将硫代硫酸钠五水合物加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌数分钟。将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，分离有机层，将所得的有机层通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到作为外消旋物的标题化合物。通过CHIRALPAK^TMIA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离外消旋物，得到保留时间为14分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物的粗纯化产物和保留时间为19分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物的粗纯化产物。将各粗纯化产物进一步通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到51.4mg具有正旋光性的标题旋光活性化合物和49.8mg具有负旋光性的标题旋光活性化合物。

(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.93-2.06(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.24-2.48(m，5H)，3.78(s，3H)，4.16-4.35(m，2H)，6.86-6.93(m，2H)，6.99(d，J＝16.4Hz，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.34(m，4H)，7.42(d，J＝16.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)

(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例154和155

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]*** 并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式152]

通过实施例152和153中的方法由2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(121mg)得到作为外消旋物的标题化合物。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离外消旋物，得到保留时间为18分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(34.2mg；>99％ee)和保留时间为20分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物6.6mg)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.91-2.05(m，1H)，2.16-2.40(m，9H)，3.81(s，3H)，4.24(t，J＝5.6Hz，2H)，6.88(brs，1H)，6.98-7.23(m，8H)，7.47(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z442[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.91-2.05(m，1H)，2.16-2.40(m，9H)，3.81(s，3H)，4.24(t，J＝5.6Hz，2H)，6.88(brs，1H)，6.98-7.23(m，8H)，7.47(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例156和157

(+)-4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈和(-)-4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a] 吡啶-8-基}苄腈的合成

[式153]

通过实施例150和151中的方法由4-氰基苯基乙酸(1g)得到357.4mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离所得的外消旋物(154mg)，得到保留时间为27分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(81.3mmg；>99％ee)和保留时间为41分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(76.5mg；93％ee)。

(+)-4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈的特性值如下：

ESI-MS；m/z437[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.34(m，6H)，2.35-2.47(m，1H)，3.85(s，3H)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H)，4.38(t，J＝6.8Hz，1H)，6.91(brs，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝16.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(brs，1H)

(-)-4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈的特性值如下：

实施例158和159

(+)-4-{8-羟基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈和(-)-4-{8-羟基 -2-{(E)-2-[3-甲氢基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈的合成

[式154]

通过实施例152和153中的方法由4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈(203.4mg)得到作为外消旋物的标题化合物。通过CHIRALPAK^TMIA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2em×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离所得的外消旋物，得到保留时间为14分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(75.1mg；>99％ee)和保留时间为22分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(72.5mg>99％ee)。

(+)-4-{8-羟基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈的特性值如下：

ESI-MS；m/z453[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.96-2.23(m，2H)，2.27(s，3H)，2.31-2.44(m，1H)，2.47-2.64(m，1H)，3.75(s，3H)，4.17-4.39(m，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(brs，1H)，6.93(brs，1H)，6.96(d，J＝16.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(brs，1H)

(-)-4-{8-羟基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈的特性值如下：

实施例160

{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}二甲胺的合成

[式155]

(4-二甲基氨基苯基)乙酸甲酯的合成

将碘代甲烷(0.382mL)和碳酸钾(848mg)加入到(4-二甲基氨基苯基)乙酸(1g)在DMF(10mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌71小时。然后，将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到468mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCL₃)δ(ppm)：2.92(s，6H)，3.52(s，2H)，3.67(s，3H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)

5-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)戊酸甲酯的合成

于-30℃将二异丙胺(0.391mL)在THF(10mL)中的溶液搅拌30分钟。将正丁基锂(在己烷中的2.66M溶液，1mL)加入到该溶液中，将反应溶液搅拌1小时。然后，于-78℃将反应溶液搅拌30分钟。然后，将(4-二甲基氨基苯基)乙酸甲酯(468mg)在THF(5mL)中的溶液逐滴加入到该溶液中，在相同温度下将反应溶液搅拌2小时。于-78℃向反应溶液中加入1-溴-3-氯丙烷，将反应溶液搅拌1小时。然后，将反应溶液搅拌42小时，同时逐渐将溶液加热至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷+乙酸乙酯)进行纯化，得到174.7mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z270[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.62-1.81(m，2H)，1.83-1.98(m，1H)，2.09-2.22(m，1H)，2.93(s，6H)，3.42-3.56(m，3H)，3.64(s，3H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)

5-氨-2-(4-二甲基氨基苯基)戊酸的合成

将5N氢氧化钠溶液(0.5mL)加入到5-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)戊酸甲酯(175mg)在甲醇(2mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌23.5小时。然后，将1N盐酸水溶液(2-5mL)加入到反应溶液中，将反应溶液在减压下浓缩，得到317mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z256[M⁺+H]

N′-[5-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将IPEA(0.555mL)、HOBt(175mg)和EDC(249mg)加入到5-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)戊酸(317mg)和肼基甲酸叔丁酯(103mg)在DMF(2.5mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌5小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷+乙酸乙酯)进行纯化，得到106.9mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z370[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.44(s，9H)，1.58-1.84(m，2H)，1.87-2.00(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，2.94(s，6H)，3.33(t，J＝7.6Hz，1H)，3.43-3.57(m，2H)，6.42(brs，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(brs，1H)

将4N盐酸在乙酸乙酯(2.64mL)中的溶液加入到N′-[5-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(106.9mg)中，于室温将反应溶液搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到5-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)戊酸酰肼盐酸盐。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯盐酸盐(77.6mg)和三乙胺(0.16mL)在乙醇(1.25mL)中的溶液加入到所得的5-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)戊酸酰肼盐酸盐和三乙胺(0.291mL)在乙醇(1.25mL)中的溶液中，在氮气氛围中于80℃将反应溶液搅拌22小时。将反应溶液冷却至室温，然后在减压下从反应溶液中蒸出溶剂。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得的残余物中，分离有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，并进一步通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯-乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到26.6mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z455[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-2.36(m，7H)，2.93(s，6H)，3.85(s，3H)，4.18-4.34(m，3H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(brs，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(brs，1H)

实施例161和162

(S)-8-(4-氯苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶和(R)-8-(4-氯苯基)-3-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并 [4，3-a]吡啶的合成

[式156]

2-[4氯-1-(4-氯苯基)丁基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}[1，3，4]噁二唑的合成

于室温将IPEA(2.5mL)、5-氯-2-(4-氯苯基)戊酸(430mg)和BOPCl(0.44g)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(500mg)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中，于室温将反应溶液搅拌14小时。将水加入到反应溶液中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。在回流下将残余物在磷酰氯(4mL)中的溶液加热5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到366mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z483[M⁺+H]

于室温将叠氮化钠(0.15g)加入到2-[4-氯-1-(4-氯苯基)丁基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}[1，3，4]噁二唑(366mg)在DMSO(10mL)中的溶液中，于70℃将反应溶液搅拌6小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。于室温将三苯膦(0.30g)加入到所得的残余物在THF(10mL)和水(0.5mL)中的混合溶液中，于60℃将反应溶液搅拌3小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将THF和甲苯加入到残余物中，将溶液再次在减压下浓缩。于150℃将所得的残余物在乙酸(5mL)中的溶液搅拌1.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到240mg作为外消旋物的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.12(m，2H)，2.13-2.23(m，1H)，2.28-2.37(m，1H)，2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，3.91(s，3H)，4.08-4.18(m，2H)，4.40(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，6.90(d，J＝16.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21-7.33(m，4H)，7.74(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)

通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离作为外消旋物的标题化合物(13mg)，得到保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物(5.2mg)和保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物(5.3mg)。

实施例163和164

(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶和(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]***并[4，3-a]吡啶的合成

[式157]

通过实施例161和162中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(1.00g)和5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸(0.93g)得到489mg作为外消旋物的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z466[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.95-2.25(m，3H)，2.28-2.39(m，1H)，2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，3.92(s，3H)，4.06-4.20(m，2H)，4.35(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，6.83-6.90(m，2H)，6.88(d，J＝16.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.72-7.75(m，1H)，7.75(d，J＝16.4Hz，1H)

通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离作为外消旋物的标题化合物(10mg)，得到保留时间为19分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(4.5mg)和保留时间为24分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(4.6mg)。

实施例165和166

(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]***和(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]***的合成

[式158]

4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]丙烯酰基}酰肼的合成

于0℃将草酰氯(0.39mL)和DMF(1滴)加入到4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸(730mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，得到4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰氯。将三乙胺(4.1mL)、二氯甲烷(20mL)和DMF(5mL)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰肼二盐酸盐(1.00g)在THF(25mL)中的混悬液中，于室温将反应溶液搅拌10分钟。于0℃将以上得到的4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰氯在THF(5mL)中的溶液加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将反应溶液加入到饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z507[M⁺+H]

2-[3-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]乙烯基}[1，3，4]噁二唑的合成

在回流下将以上得到的4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}酰肼在磷酰氯(8mL)中的溶液加热5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z489[M⁺+H]

(S)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]***和(R)-3-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]***的合成

于室温将叠氮化钠(0.27g)加入到以上得到的2-[3-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}[1，3，4]噁二唑在DMSO(15mL)中的溶液中，于70℃将反应溶液搅拌9小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得固体用***和庚烷的混合溶剂洗涤。于室温将三苯膦(0.36g)加入到所得固体在THF(10mL)和水(0.5mL)中的混合溶液中，于60℃将反应溶液搅拌3小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将THF和甲苯加入到残余物中，将溶液再次在减压下浓缩。于150℃将所得的残余物在乙酸(5mL)中的溶液搅拌5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到166mg作为外消旋物的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z452[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(d，J＝1.2Hz，3H)，2.75-2.86(m，1H)，3.29-3.38(m，1H)，3.92(s，3H)，4.18-4.26(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.50(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.09(d，J＝16.4Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.33(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)

通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离作为外消旋物的标题化合物(12mg)，得到保留时间为21分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(5.4mg)和保留时间为26分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(5.5mg)。

实施例167和168

(S)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂

和(R)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢 -5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂

的合成

[式159]

2-[5-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)戊基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]乙烯基}1，3，4]噁二唑的合成

将4N氯化氢在乙酸乙酯(30mL)中的溶液加入到根据在实施例112和113中描述的方法合成的N′-[6-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)己酰基]肼甲酸叔丁酯(ESI-MS；m/z417[M⁺+Na]，2.08g)。于室温将反应溶液搅拌1小时，然后在减压下浓缩，得到6-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)己酸酰肼盐酸盐(1.81g)。于室温将IPEA(1.5mL)、(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(450mg)和BOPCl(0.53g)加入到6-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)己酸酰肼盐酸盐(612mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将水加入到反应溶液中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。在回流下将所得的残余物在磷酰氯(8mL)中的溶液加热3小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到430mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z517[M⁺+H]

(S)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂和(R)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢 -5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂

的合成

于室温将叠氮化钠(0.16g)加入到2-[5-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)戊基]-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}[1，3，4]噁二唑(430mg)在DMF(10mL)中的溶液中，于70℃将反应溶液搅拌6小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。于室温将三苯膦(0.33g)加入到所得的残余物在THF(10mL)和水(0.5mL)中的混合溶液中，于60℃将反应溶液搅拌2小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将THF和甲苯加入到残余物中，将溶液再次在减压下浓缩。于150℃将所得的残余物在乙酸(5mL)中的溶液搅拌18小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到168mg作为外消旋物的标题化合物，其为含有副产物的混合物。通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝4∶1)、然后通过CHIRALPAK^TMIA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离所得的作为外消旋物的标题化合物(30mg)，得到保留时间为20分钟的标题旋光活性化合物(4.0mg)和保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物(3.4mg)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z480[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.81-2.15(m，5H)，2.23-2.35(m，1H)，2.31(s，3H)，3.87-3.98(m，1H)，3.92(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.49(brd，J＝8.0Hz，1H)，6.78-6.87(m，3H)，6.95(s，1H)，7.16(s，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.74(brs，1H)，7.77(d，J＝16.0Hz，1H)

实施例169和170

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[1，5-a]氮杂

和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢 -5H-[1，2，4]***并[1，5-a]氮杂

的合成

[式160]

于室温将6-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)己酸酰肼盐酸盐(511mg)和三乙胺(0.65mL)在乙醇(7mL)中的溶液加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(425mg)和三乙胺(1mL)在乙醇(7mL)中的溶液中，于80℃将反应溶液搅拌24小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将二噁烷(15mL)和IPEA(2mL)加入到所得的残余物中，于110℃将反应溶液搅拌44小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将水加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。在氮气氛围中于0℃将氢化钠(含有40％矿物油，48mg)加入到所得的残余物在THF(20mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌5小时。于室温将氢化钠(含有40％矿物油，100mg)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。于0℃将氯化铵溶液加入到反应溶液中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到63mg作为外消旋物的标题化合物，其为含有副产物的混合物。通过CHIRALPAK^TMIB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝4∶1)分离所得的作为外消旋物的标题化合物(63mg)，得到保留时间为22分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(12mg)和保留时间为41分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(13mg)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z480[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.84-1.98(m，4H)，2.05-2.12(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，3.87(s，3H)，4.18-4.26(m，1H)，4.28-4.41(m，2H)，6.75-6.84(m，2H)，6.89-6.93(m，1H)，7.01(d，J＝16.8Hz，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝16.8Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)

实施例171

3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[43-a]吡啶的合成

[式161]

2-{4-氯-1-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}丁基}-5-(4-氟苯基)[1，3，4]噁二唑的合成

于室温将IPEA(1.2mL)、EDC(0.89g)和HOBT(0.62g)加入到5-氯-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}戊酸三氟乙酸盐(1.30g)和4-氟苯酰肼(0.37g)在DMF(25mL)中的混悬液中，于室温将反应溶液搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中，分离有机层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。在回流下将所得的残余物在磷酰氯(6mL)中的溶液加热3小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到376mg标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z453[M⁺+H]

3-(4-氟苯基)-8-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶的合成

于室温将叠氮化钠(0.15g)加入到2-{4-氯-1-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}丁基}-5-(4-氟苯基)[1，3，4]噁二唑(366mg)在DMSO(10mL)中的溶液中，于70℃将反应溶液搅拌6小时。放置反应溶液使之冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。于室温将三苯膦(0.33g)加入到所得的残余物在THF(10mL)和水(0.5mL)中的混合溶液中，于60℃将反应溶液搅拌3小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将THF和甲苯加入到残余物中，将溶液再次在减压下浓缩。于150℃将所得的残余物在乙酸(5mL)中的溶液搅拌1.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入到所得的残余物中，然后用氯仿萃取。将所得的萃取液通过硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***，继之以乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，用乙酸乙酯和己烷固化，通过过滤分离，得到188mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z416[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.05-2.13(m，2H)，2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，2.96-3.02(m，2H)，3.88(s，3H)，4.10-4.16(m，2H)，6.94(s，1H)，7.06-7.12(m，2H)，7.18-7.29(m，3H)，7.68-7.75(m，3H)，7.97(brs，1H)

实施例172和173

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基 -5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式162]

5-氯-2-苯基戊酸酰肼的合成

在冰冷却下将苯基乙酸甲酯(2.0g)在DMF(5mL)中的溶液加入到氢化钠(含有40％矿物油，590mg)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应溶液搅拌10分钟，于室温另外搅拌30分钟，然后再次进行冰冷却。将1-氯-3-碘丙烷(2.99g)在DMF(5mL)中的溶液加入到反应混合物中，于室温将反应溶液搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到5-氯-2-苯基戊酸甲酯的粗产物。将肼一水合物(8mL)加入到所得的粗5-氯-2-苯基戊酸甲酯(3.279g)在乙醇(20mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到730mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60-2.45(m，6H)，3.45-3.59(m，2H)，4.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)，8.10(brs，1H)

(R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基 -5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

通过实施例150和151中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(250mg)和5-氯-2-苯基戊酸酰肼(206mg)得到32mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇，流速：10mL/min)分离所得的外消旋物，得到保留时间为21分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(11mg)和保留时间为25分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(12mg)。

保留时间为21分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.06-2.12(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，3.85(s，3H)，4.21-4.37(m，3H)，6.91(s，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.13-7.15(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)

保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例174和175

(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a] 吡啶的合成

[式163]

1-氨基-3-(2-溴苯基)哌啶-2-酮的合成

在冰冷却下将2-溴苯基乙酸甲酯(2.0g)在DMF(5mL)中的溶液加入到氢化钠(含有40％矿物油，384mg)在DMF(20mL)中的混悬液中。将反应溶液搅拌10分钟，于室温另外搅拌30分钟，然后再次进行冰冷却。将1-氯-3-碘丙烷(1.96g)在DMF(5mL)中的溶液加入到反应混合物中，于室温将反应溶液搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到2-(2-溴苯基)-5-氯戊酸甲酯的粗产物。将肼一水合物(4mL)加入到所得的粗2-(2-溴苯基)-5-氯戊酸甲酯(2.895g)在乙醇(20mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。另外将肼一水合物(8mL)加入到反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌2天。将反应溶液在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到1.504g粗纯化的标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z269，271[M⁺+H]

(E)-N-[3-(2-溴苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

将BOPCl(1.48g)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(1.0g)、1-氨基-3-(2-溴苯基)哌啶-2-酮(1.26g)和TEA(1.1mL)在DMF(20mL)中的混悬液中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到1.130g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.15(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.29(s，3H)，3.63-3.68(m，1H)，3.76-3.78(m，1H)，3.78(s，3H)，3.80-3.84(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，6.50(d，J＝16.0Hz，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.42(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，10.49(s，1H)

(R)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶和(S)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并 [1，5-a]吡啶的合成

在回流下将(E)-N-[3-(2-溴苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(1.130g)在磷酰氯(7mL)中的溶液加热1小时。使反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸(7mL)和乙酸铵(6g)加入到残余物中，于150℃将反应溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到663mg标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇，流速：10mL/min)分离所得的外消旋物(55mg)，得到保留时间为18分钟并具有负旋光性的标题旋光活性化合物(20mg)和保留时间为24分钟并具有正旋光性的标题旋光活性化合物(20mg)。

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.86(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，4.76(t，J＝6.4Hz，1H)，6.86(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.08(d，J＝16.4，0.8Hz，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)

保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.86(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，4.76(t，J＝6.4Hz，1H)，6.86(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.08(d，J＝16.4，0.8Hz，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)

实施例176

8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1.5-a]吡啶的合成

[式164]

1-氨基-3-(2-溴-4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成

将亚硫酰氯(6mL)逐滴加入到2-溴-4-氟苯基乙酸(5.0g)在甲醇(50mL)中的溶液中，于室温将反应溶液搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后将残余物溶解在乙酸乙酯中。将溶液通过硅胶垫(载体：ChromatorexNH)过滤，将滤液在减压下浓缩，得到2-溴-4-氟苯基乙酸甲酯(5.53g)。在冰冷却下将2-溴-4-氟苯基乙酸甲酯(2.0g)在DMF(5mL)中的溶液加入到氢化钠(含有40％矿物油，356mg)在DMF(20mL)中的混悬液中。将反应溶液搅拌10分钟，于室温另外搅拌30分钟，然后再次进行冰冷却。将1-氯-3-碘丙烷(1.82g)在DMF(5mL)中的溶液加入到反应混合物中，于室温将反应溶液搅拌3小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将肼一水合物(8mL)加入到所得的粗纯化的5-氯-2-(2-溴-4-氟)苯基戊酸甲酯(2.75g)在乙醇(20mL)中的溶液中，在回流下将反应溶液加热3.5小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到1.157g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.92-2.00(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，3.57-3.62(m，1H)，3.65-3.72(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)，4.60(brs，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.15(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)

(E)-N-[3-(2-溴-4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

将BOPCl(1.48g)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(1.Og)、1-氨基-3-(2-溴-4-氟苯基)哌啶-2-酮(1.15g)和TEA(1.1mL)在DMF(20mL)中的混悬液中，于室温将反应溶液搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇***)进行纯化，得到953mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.10(m，3H)，2.18-2.25(m，1H)，2.30(s，3H)，3.64-3.69(m，1H)，3.80(s，3H)，3.83-3.89(m，1H)，4.18-4.21(m，1H)，6.46(d，J＝15.6Hz，1H)，6.87-6.92(m，3H)，7.00-7.05(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，10.29(s，1H)

8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

在回流下将(E)-N-[3-(2-溴-4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(953mg)在磷酰氯(7mL)中的溶液加热1小时。使反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。将乙酸(7mL)和乙酸铵(6g)加入到残余物中，于150℃将反应溶液搅拌1小时。放置反应溶液使之冷却至室温，然后在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到残余物中，分离有机层。将所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯***)进行纯化，得到559mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1-98-2-20(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.86(s，3H)，4.28-4.31(m，2H)，4.71(t，J＝6.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4Hz，5.6Hz，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例177

8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式165]

通过实施例176中的方法由(E)-N-[3-(2-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(761mg)和2-氟苯基乙酸作为原料得到标题化合物(468mg)。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.24(m，3H)，2.29(s，3H)，2.33-2.39(m，1H)，3.85(s，3H)，4.27-4.30(m，2H)，4.58-4.61(m，1H)，6.91-6.92(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.05-7.15(m，5H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例178

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡噻的合成

[式166]

通过实施例176中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]丙烯酰胺(629mg)和2-甲氧基苯基乙酸作为原料得到标题化合物(371mg)。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.29(m，4H)，2.29(s，3H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.22-4.32(m，2H)，4.66(t，J＝6.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，6.87-6.92(m，3H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例179

8-(3-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式167]

通过实施例176中的方法由(E)-N-[3-(3-溴苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(1.731g)和3-溴苯基乙酸作为原料得到标题化合物(935mg)。化合物的特性如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.24(m，3H)，2.30(s，3H)，2.34-2.40(m，1H)，3.86(s，3H)，4.27-4.33(m，3H)，6.91-6.92(m，1H)，7.05-7.02(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，7.20-7.24(m，2H)，7.30(t，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)

实施例180

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶的合成

[式168]

通过实施例176中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[3-(2-硝基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]丙烯酰胺(1.279g)和2-硝基苯基乙酸作为原料得到标题化合物(920mg)。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.13-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.55-2.61(m，1H)，3.85(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，4.92-4.95(m，1H)，6.91-6.92(m，1H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12-7.14(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)

试验实施例1

在来自大鼠胎脑的神经元的培养物中的Aβ肽的定量

本发明人进行了以下试验以显示本发明的通式(I)化合物的功效。

(1)大鼠原代神经元培养物

由第18天胚胎Wistar大鼠(查理士河(Charles River)日本公司，横滨，日本)的大脑皮层制得原代神经元培养物。具体而言，在***麻醉下，在无菌条件下将胚胎从怀孕的大鼠中取出。将脑从胚胎中分离，浸入冰冷的L-15培养基(例如：英杰(Invitrogen)公司，目录号11415-064，Carlsbad，CA，美国，或西格玛(SIGMA)公司L1518)中。在立体显微镜下从分离的脑中收集大脑皮层。于37℃将收集的大脑皮层碎片在酶溶液(含有0.25％胰蛋白酶(英杰公司，目录号15050-065，Carlsbad，CA，美国)和0.01％DN酶(西格玛公司D5025，圣路易斯，MO，美国))中进行酶处理30分钟以使细胞分散。此处，通过将灭活的马血清加入到溶液中而使酶反应终止。于1，500rpm将酶处理的溶液离心5分钟以移去上层液。将5至10ml培养基加入到所得的细胞团块中。使用补充有2％B27补充剂(英杰公司，目录号17504-044，Carlsbad，CA，美国)、25μM 2-巯基乙醇(2-ME，和光(WAKO)公司，目录号139-06861，大阪，日本)、0.5mM L-谷氨酰胺(英杰公司，目录号25030-081，Carlsbad，CA，美国)和抗生素-抗真菌药(英杰公司，目录号15240-062，Carlsbad，CA，美国)的Neurobasal培养基(英杰公司，目录号21103-049，Carlsbad，CA，美国)作为培养基(Neurobasal/B27/2-ME)。但是，使用未补充有2-ME的以上Neurobasal培养基(Neurobasal/B27)进行试验。通过温和吸取加入了培养基的细胞团块而使细胞重新分散。通过40-μm尼龙过滤网(细胞滤过器目录号35-2340，贝克顿迪金逊(Becton Dickinson)实验室器皿，Franklin Lakes，NJ，美国)将细胞分散液过滤以移去剩余的细胞团块，由此得到神经元细胞混悬液。将神经元细胞混悬液用培养基稀释，然后以100μl孔的体积、以5×10⁵个细胞/cm²的初始细胞密度将其铺在预先涂有聚-L或D-赖氨酸的96孔聚苯乙烯培养板(Falcon目录号35-3075，贝克顿迪金逊实验室器皿，FranklinLakes，NJ，美国，使用以下所示的方法用聚-L-赖氨酸进行涂层，或BIOCOA^TM细胞环境聚-D-赖氨酸细胞物品96孔板，目录号35-6461，贝克顿迪金逊实验室器皿，Franklin Lakes，NJ，美国)中。按照以下方法进行了聚-L-赖氨酸涂层。在无菌条件下用0.15M硼酸盐缓冲液(pH8.5)制得100μg/ml聚-L-赖氨酸(西格玛公司P2636，圣路易斯，MO，美国)溶液。以100μl/孔将该溶液加入到96孔聚苯乙烯培养板中，于室温孵育1小时或更长时间或者于4℃孵育过夜或更长时间。将涂层的96孔聚苯乙烯培养板用无菌水洗涤4次或更多次，然后干燥或者例如用无菌PBS或培养基冲洗，将其用于铺细胞。于37℃在5％C0₂-95％空气中将所铺的细胞在培养板中培养1天。然后，将总量的培养基用新鲜的Neurobasal^TM/B27/2-ME培养基替换，然后将细胞另外培养3天。

化合物的添加

在培养第4天按照以下方法将药物加入到培养板中。从孔中移出总量的培养基，将不含2-ME而含有2％B-27的Neurobasal培养基(Neurobasal/B27)以180μl孔加入其中。将受试化合物在二甲基亚砜(下文缩写为DMSO)中的溶液用Neurobasal/B27以终浓度的10倍进行稀释。将稀释液以20μl孔加入到培养基中并与培养基充分混合。DMSO的终浓度为1％或更低。仅将DMSO加入到对照组中。

取样

在加入化合物后将细胞培养3天，收集总量的培养基。所得的培养基用作ELISA样品。样品未经稀释用于Aβx-42的ELISA测定，用ELISA试剂盒提供的稀释液稀释至5倍用于Aβx-40的ELISA测定。

细胞存活的评价

按照以下方法通过MTT测定对细胞存活进行了评价。收集培养基后，将预先温热的培养基以100μl/孔加入到孔中。此外，将MTT(西格玛公司M2128，圣路易斯，MO，美国)在D-PBS(-)(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，西格玛公司D8537，圣路易斯，MO，美国)中的8mg/ml溶液以8μl孔加入到孔中。于37℃在5％CO₂-95％空气中在培养箱中将96孔聚苯乙烯培养板孵育20分钟。将MTT溶解缓冲液以100μl孔加入其中，于37℃在5％C0₂-95％空气中在培养箱中将MTT甲

结晶充分溶解在缓冲液中。然后测定了各孔中在550nm处的吸光度。按照以下方法制得MTT溶解缓冲液。将100g SDS(十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)，和光公司191-07145，大阪，日本)溶解在250mL N，N-二甲基甲酰胺(和光公司045-02916，大阪，日本)和250mL蒸馏水的混合溶液中。将浓盐酸和浓乙酸各350μl进一步加入到该溶液中以使该溶液的最终pH为约4.7。

在测定时，将没有铺细胞而仅含有培养基和MTT溶液的孔设为本底(bkg)。将测定值各自应用于包括从其中减去bkg值的下式。由此计算了相对于对照组(未经药物处理的组，CTRL)的比例(％CTRL)以比较和评价细胞存活活性。

％CTRL＝((A550_样品-A550_bkg)/(A550_CTRL-A550_bkg))×100(A550样品：样品孔在550nm处的吸光度，A550_bkg：本底孔在550nm处的吸光度，A550_CTRL：对照组孔在550nm处的吸光度)

AβELISA

对于AβELISA，使用了来自和光纯药工业株式会社(Wako PureChemical Industries，Ltd.)的和光人/大鼠β淀粉状蛋白(42)ELISA试剂盒(#290-62601)和和光人/大鼠β淀粉状蛋白(40)ELISA试剂盒(#294-62501)或者来自免疫-生物学实验室有限公司(Immuno-Biological Laboratories，Co.，Ltd.，IBL有限公司)的人β淀粉状蛋白(1-42)测定试剂盒(#27711)和人β淀粉状蛋白(1-40)测定试剂盒(#27713)。按照制造商推荐的方案(在所附文件中描述的方法)进行了AβELISA。但是，使用大鼠β-淀粉状蛋白肽1-42和大鼠β-淀粉状蛋白肽1-40(卡尔生物化学(Calbiochem)公司，#171596[Aβ₄₂]，#171593[Aβ₄₀])建立了Aβ校正曲线。结果作为相对于对照组培养基中Aβ浓度的百分数(％CTRL)显示在表1中。

(2)测定结果作为相对于对照组培养基中Aβ浓度的百分数(％CTRL)显示在表1至3中。

[表1]

受试化合物	减少Aβ 42生成的作用，IC50(nM)
		实施例1	45
实施例4	76
		实施例5	18
实施例6	60
		实施例7	67
实施例9	83
		实施例10	130

实施例13	170
		实施例15	180
实施例17	58
		实施例18	170
实施例21	41
		实施例22	170
实施例23	60
		实施例31	33
实施例32	62

[表2]

受试化合物	减少Aβ 42生成的作用，IC50(nM)
		实施例36	34
实施例45	85
		实施例49	63
实施例52	14
		实施例54	14
实施例58	39
		实施例60	40
实施例62	23
		实施例64	28
实施例66	20
		实施例69	74
实施例75	45
		实施例77	83

[表3]

受试化合物	减少Aβ 42生成的作用，IC50(nM)
		实施例113	32
实施例129	17
		实施例130	13
实施例135	43
		实施例136	24
实施例138	47

实施例143	22
		实施例149	21
实施例151	16
		实施例153	31
实施例155	39
		实施例172	11
实施例174	23

表1至3的结果证实本发明的化合物具有减少Aβ42生成的作用。

因此，本发明的通式(I)化合物或其可药用盐具有减少Aβ42生成的作用。因而本发明可以特别提供用于由Aβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综合征的预防剂或治疗剂。

工业实用性

本发明的通式(I)化合物具有减少Aβ40和Aβ42生成的作用，因而可特别用作用于由Aβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综合征的预防剂或治疗剂。

Claims

1.式I化合物或其药理学上可接受的盐：

其中：

Ar₁代表可以被C1-6烷基所取代的咪唑基，

Ar₂代表可以被选自C1-6烷氧基或卤素原子的取代基所取代的苯基或吡啶基，

X₁代表-CH＝CR⁴，其中R⁴代表氢原子或卤素原子，且

Het是选自以下的稠合的咪唑基或***基：

其中X₃代表可以被选自取代基集合A4的取代基所取代的亚甲基、亚氨基或氧原子，且n_a和n_b独立地代表整数0至3；n_e代表整数1至3；并且Het可以被1至3个选自以下取代基集合A4的取代基所取代：

取代基集合A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷基，(7)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的C1-6烷氧基，(8)可以被1或2个选自取代基集合A5的取代基所取代的氨基，(9)可以被1或2个选自取代基集合A5的取代基所取代的氨甲酰基，(10)可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的苯基或萘基，(11)可以被卤素原子所取代的吡啶基，(12)可以被卤素原子所取代的苯甲基，(13)可以被卤素原子所取代的苯乙基；

取代基集合A5：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)C1-6烷基，(6)C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子所取代，(7)二(C1-6烷基)氨基，和(8)苯基。

2.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂是吡啶基。

3.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂是苯基。

4.根据权利要求1至3任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂被C1-6烷氧基所取代。

5.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁是-CH＝CH-。

6.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

其中X₃、n_a和n_b为权利要求1所定义的。

7.根据权利要求6的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

其中R⁶和R⁷相同或不同并且各自代表选自取代基集合A4的取代基，X₃代表亚甲基或氧原子，且n_c代表整数0至2。

8.根据权利要求7的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁶代表可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的苯基或萘基；或者可以被卤素原子所取代的吡啶基。

9.根据权利要求7的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁷代表选自如下的取代基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C1-6烷基，(6)C1-6烷氧基，和(7)氨基。

10.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

11.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

其中n_e为权利要求1所定义的。

12.根据权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het是可以被1至3个选自取代基集合A4的取代基所取代的下式基团：

其中R⁸和R⁹相同或不同并且各自代表选自取代基集合A4的取代基，且n_g代表整数0至2。

13.根据权利要求12的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁸代表可以被1至3个选自取代基集合A5的取代基所取代的苯基或萘基；或者可以被卤素原子所取代的吡啶基。

14.根据权利要求12的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁹代表选自如下的取代基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C1-6烷基，(6)C1-6烷氧基，和(7)氨基。

15.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物选自：

1)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮，

2)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮，

3)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢咪唑并[5，1-c][1，4]

嗪-8-酮，

4)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]

嗪，

5)1-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，

6)3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-1-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，

7)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

8)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

9)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

10)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

11)(+)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

12)(-)-5-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

13)(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

14)(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

15)(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

16)(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

17)(+)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

18)(-)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

19)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

20)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

21)7-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇，

22)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

23)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

24)(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

25)(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

26)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

27)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

28)(+)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

29)(-)-8-氟-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

30)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

31)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

32)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

33)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]嗪，

34)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

35)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

36)(-)-8-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

37)(+)-8-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

38)(-)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

39)(+)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

40)(-)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

41)(+)-8-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

42)7-(4-氟苯基)-7-甲氧基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***，

43)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，

44)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，

45)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，

46)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，

47)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基胺，

48)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基胺，

49)2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

50)(-)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

51)(+)-2-{(E)-2-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

52)2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

53)(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

54)(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

55)2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

56)(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

57)(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

58)(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

59)(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

60)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***，

61)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***，

62)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇，

63)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇，

64)(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

65)(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

66)4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4，5，6，7-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶，

67)(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

68)(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

69)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

70)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

71)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

72)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

73)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

74)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

75)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

76)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

77)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

78)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-萘-1-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

79)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

80)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]嗪，

81)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

82)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

83)(+)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

84)(-)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

85)(+)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

86)(-)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪，

87)(+)-4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪-8-基)苄腈，

88)(-)-4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[5，1-c][1，4]

嗪-8-基)苄腈，

89)(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

90)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

91)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

92)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

93)(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

94)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

95)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

96)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-对甲苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇，

97)(+)-4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈，

98)(-)-4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈，

99)(+)-4-{8-羟基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈，

100)(-)-4-{8-羟基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈，

101){4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}二甲胺，

102)(S)-8-(4-氯苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

103)(R)-8-(4-氯苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

104)(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

105)(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，

106)(+)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]***，

107)(-)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]***，

108)(S)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂

109)(R)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂

110)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[1，5-a]氮杂

111)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-9-(3，4，5-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[1，5-a]氮杂

112)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

113)(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

114)(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

115)(+)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

116)8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

117)8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

118)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，

119)8-(3-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶，和

120)2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶。

16.药物，包含作为活性成分的根据权利要求1至15任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。

17.根据权利要求16的药物，该药物用于预防或治疗由β-淀粉状蛋白引起的疾病。

18.根据权利要求17的药物，其中由β-淀粉状蛋白引起的疾病是阿尔茨海默病、痴呆、唐氏综合征或淀粉样变。