CN109748878A - 一种甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法 - Google Patents
一种甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，具体包括在2‑（2,4二卤代苯基）‑4‑（二氟甲基）‑2,4‑二氢‑5‑甲基‑3H‑1,2,4‑***‑3‑酮的苯环5‑位引入引入卤素，然后再将该底物在NaN3或者TsN3条件下，生成芳基叠氮化合物，该叠氮化合物再在温和条件下与PPh3发生Staudinger还原反应，然后水解生成苯连***啉酮衍生物；或经催化还原得到苯连***啉酮衍生物。本发明提供的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法易于工业化、原料廉价易得、反应收率和质量较高，同时回避了原有合成路线中剧毒试剂甲基磺酰氯的使用，使工业化生产更加安全、环保。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法。
背景技术
苯环上5-位氨基取代的苯连***啉酮衍生物是一类非常重要的农药中间体，例如2-(2,4-二氯-5-氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮就是原卟啉原氧化酶抑制剂甲磺草胺(A)的核心中间体，而2-(4-氯-2-氟-5氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮又是另一除草剂唑草酮(B)的关键中间体。
5-位氨基取代的苯连***啉酮衍生物一般的合成路线如下(涉及专利US4980480、US5468863、US5468868、US5438149、US4909831、US5756755、CN102993108、CN1110683、CN1079963、WO199002120、US5125958、US05621112)：
反应先是使用大量浓混酸体系在2-(2,4二氯苯基)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的苯环5-位引入硝基基团，然后再在贵金属Pd或者Pt的氢化催化下还原成胺基，然后再进一步衍生化生成目标除草剂。其中硝化反应过程杂质明显，硝基异构体难纯化，并且该步生成的废酸含水量升高，很难继续套用下一批次，成本大大提高，生产一吨产品生成大量的废酸，给三废处理带来了巨大的挑战，并且在催化还原步骤利用贵金属Pd或者Pt，高温高压操作进一步提高了工艺成本。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种对环境友好的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)苯环5位卤原子或者硼酸基团取代的苯连***啉酮衍生物C，在铜盐的催化下，与叠氮化钠或者对甲基苯磺酰基叠氮(TsN3)条件下生成相应芳基叠氮化物D；
(2)芳基叠氮化物D在三苯基磷条件下发生Staudinger还原水解得到化合物E；或芳基叠氮化物D经还原得到得到2-(2,4-二卤代-5-氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮(化合物E)；
上述反应的反应式如下：
优选的，上述反应式中化合物C、D、E中的X基团选自氟或氯；化合物C中的Y基团选自溴、碘、B(OH)2、B(OR)2；其中B(OR)2中的R基团选自C1～6烷基。
优选的，上述反应还包括苯连***啉酮衍生物C的制备步骤：
(a)2-(2,4-二卤代苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮在酸的催化下与卤代试剂反应得到2-(2,4,5-三卤代苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮；
(b)2-(2,4,5-三卤代苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮与烷基锂反应或在Mg条件下直接生成相应格式试剂，再与硼酸酯化合物反应生成苯连***啉酮衍生物C。
优选的，所述步骤(a)中的卤代试剂包括NBS、CuBr、HBr、Br2、NIS2、HI等；所述酸为硫酸、盐酸或硝酸。
优选的，所述步骤(b)中的硼酸酯化合物具体的选自硼酸三丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙基酯、硼酸三异丙基酯、硼酸三丁基酯或硼酸三异丙基酯。
优选的，所述步骤(b)中的烷基锂选自甲基锂、乙基锂、正丙基锂、异丙基锂、正丁基锂或异丁基锂。
优选的，所述步骤(1)中苯连***啉酮衍生物C、叠氮化钠或对甲基苯磺酰基叠氮、铜盐的摩尔比为1：1～2：0.1～1。
优选的，所述步骤(1)中铜盐选自CuI、CuCl、CuBr、Cu2O、Cu(OAc)2·(H2O)2或CuSO4。
优选的，当所述Y基团选自溴或碘时，步骤(1)中的反应物还包括L-脯氨酸和碱；所述苯连***啉酮衍生物C、L-脯氨酸、碱的摩尔比为1：0.1～0.5：0.1～0.5。
所述步骤(1)中使用的碱选自磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂或碳酸铯中的一种或多种。
优选的，所述步骤(2)中还原步骤可采用催化氢化或使用LiAlH4、NaBH4直接还原。
优选的，所述步骤(2)中反应物为三苯基磷时，芳基叠氮化物D与三苯基磷的摩尔比为1：1～3；优选的，所述步骤(2)为催化氢化反应时，催化剂选自Pd/C、Raney Ni、Pd/CaCO3、Pt/C、PtO2、Pt/Al2O3等；所述芳基叠氮化物D与催化氢化催化剂的质量比为1：0.01～0.20；进一步的，所述芳基叠氮化物D与催化氢化催化剂的质量比为1：0.03～0.08。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准。
本发明提供的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法易于工业化、原料廉价易得、反应收率和质量较高，同时回避了原有合成路线中剧毒试剂甲基磺酰氯的使用，使工业化生产更加安全、环保。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
①2-(4-氯-2-氟-5-碘苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的合成
500mL的圆底烧瓶中加入200mL 20％发烟硫酸，接着加入57.4g(0.208mol)2-(4-氯-2-氟苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮，冰水浴降温加入52.6g(0.208mol)碘单质，剧烈搅拌升至室温，10h反应结束。将反应倾入700g冰中，1000g二氯乙烷分两次萃取，然后10％K2CO3水溶液，5％亚硫酸钠水溶液洗涤，最后500g软水洗涤有机相，减压脱溶至干得白色固体，得到77.6g纯度97％的2-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮，收率92％，纯度97％。
②2-(4-氯-2-氟-5-溴苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的合成
500mL的圆底烧瓶中加入200mL 20％发烟硫酸，接着加入57.4g(0.208mol)2-(4-氯-2-氟苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮，冰水浴降温加入34.7g(0.216mol)溴单质，剧烈搅拌升至室温，10h反应结束。将反应倾入1000g冰中，1000g二氯乙烷分两次萃取，然后10％K2CO3水溶液，5％亚硫酸钠水溶液洗涤，最后500g软水洗涤有机相，减压脱溶至干得白色固体，得到66.34g纯度97％的2-(4-氯-2-氟-5-溴苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮，收率90％，纯度97％。
③2-(2,4-二氯-5-碘苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的合成
500mL的圆底烧瓶中加入200mL 20％发烟硫酸，接着加入61.2g(0.208mol)2-(2,4-氯苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮，冰水浴降温加入52.6g(0.208mol)碘单质，剧烈搅拌升至室温，10h反应结束。将反应倾入700g冰中，1000g二氯乙烷分两次萃取，然后10％K2CO3水溶液，5％亚硫酸钠水溶液洗涤，最后500g软水洗涤有机相，减压脱溶至干得白色固体，得到80.4g纯度96％的2-(2,4-二氯-5-碘苯基)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮，收率92％，纯度96％。
④2,4-二氯-5-(4-(二氟甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***基苯硼酸的合成
在500ml四口原地烧瓶中加入2.88g(0.12mol)镁屑和一小粒晶体碘，置于37℃水浴中。N2保护下，滴加37.3g(0.10mol)2-(2，4-二氯-5-溴苯基)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮和140mL无水四氢呋喃的混合溶液；10分钟后，碘的颜色消失，温度升高，搅拌过程中继续补加40mL四氢呋喃，调节滴加速度，使溶液温度维持在42-45℃，约1h滴加完毕后保温搅拌1h，得到相应苯基溴化镁格式试剂的溶液，反应液静置10min，取上层清液5.00mL,酸滴定法测得产率为98％，直接进入下一步反应；将格式试剂经恒压滴液漏斗缓慢滴加到46g(0.2mol)硼酸三丁酯和70ml无水四氢呋喃的混合溶液中，搅拌，温度控制在-10℃，约0.5h滴加完毕，保温反应0.5h；快速升温至20℃，搅拌1h。缓慢加入100ml体积分数为4％的冷的盐酸，搅拌30分钟。分层分出有机层，水层用***萃取(200ml*3)，合并有机相，减压回收溶剂。浓缩液中加入水，用NaOH溶液调pH到10。减压水蒸气蒸馏除杂，趁热过滤，滤液酸化至pH为2，析出晶体；抽滤，干燥至恒重得相应2,4-二氯-5-(4-(二氟甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***基苯硼酸28.7g，收率85％，纯度95％。
实施例2：
①在1L大小的反应瓶中加入2-(4-氯-2-氟-5-碘苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮40.5g(0.1mol)，叠氮化钠7.8g(0.12mol)，1.9g CuI(0.01mol)，L-脯氨酸1.9g(0.01mol)，0.4g NaOH(0.01mol)，氮气置换三次，然后加入300mL DMSO，惰性气体氛围下60℃油浴加热，TLC板跟踪反应进程，反应结束，降低至室温，将反应液滴加入1L水中，析出白色固体产品，少量水洗涤，固体烘干至恒重得产品29.3g，收率92％，纯度97％。
②在1L大小的反应瓶中加入2-(4-氯-2-氟-5-溴苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮35.6g(0.1mol)，叠氮化钠13g(0.2mol)，1.9g CuI(0.01mol)，L-脯氨酸9.5g(0.05mol)，2.0g NaOH(0.05mol)，氮气置换三次，然后加入300mL DMSO。惰性气体氛围下60℃油浴加热，TLC板跟踪反应进程，反应结束，降低至室温，将反应液滴加入1L水中，析出白色固体产品，少量水洗涤，固体烘干至恒重得产品28.0g，收率88％，纯度96％。
③2-(5-叠氮基-2,4-二氯苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的合成
在1L大小的反应瓶中加入2-(2,4-二氯-5-碘苯基)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮42.0g(0.1mol)，叠氮化钠7.8g(0.12mol)，1.9g CuI(0.01mol)，L-脯氨酸1.9g(0.01mol)，0.4g NaOH(0.01mol)，氮气置换三次，然后加入300mL DMSO，惰性气体氛围下60℃油浴加热，TLC板跟踪反应进程，反应结束，降低至室温，将反应液滴加入1L水中，析出白色固体产品，少量水洗涤，固体烘干至恒重得产品30.8g，收率92％，纯度97％。
④于安装有搅拌器、温度计、干燥管的反应瓶中NaN3 78g(1.2mol)，硫酸铜16g(0.1mol)，2,4-二氯-5-(4-(二氟甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***基苯硼酸33.78g(0.1mol)，加入1000g甲醇，室温下剧烈搅拌6h，TLC监测反应进程，反应结束，脱溶加入600g甲苯溶解过滤，用大量水洗涤有机相，脱溶得2-(5-叠氮基-2,4-二氯苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮30.48g,纯度96％，收率91％。
实施例3：
①2-(2,4-二氯-5-氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的合成
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应瓶中，加入2-(5-叠氮基-2,4-二氯苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮46.9g(0.14mol)，THF-水(10:1.5mL),搅拌下室温加入三苯基膦41g(0.16mol)，室温搅拌反应24h，减压浓缩。剩余物通过柱色谱纯化，用氯仿-甲醇(18:1)做淋洗剂，得2-(2,4-二氯-5-氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮固体39.8g，收率92％，纯度98％。
②2-(2,4-二氯-5-氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的合成于氢化装置中加入化合物1-(2,4-二氯-5-叠氮基)-4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-***60.3g(0.18mol)，甲醇400mL，5％Pd/C催化剂1.8g，氮气置换后通入氢气进行反应，常压通入氢气反应10h。用氮气置换氢气，滤去催化剂。脱溶得灰色目标产品53.4g，收率96％，纯度97％。
③2-(2,4-二氯-5-氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的合成于氢化装置中加入化合物1-(2,4-二氯-5-叠氮基)-4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-***60.3g(0.18mol)，甲醇400mL，Ranney Ni催化剂5g，氮气置换后通入氢气进行反应，1MPa通入氢气反应10h。用氮气置换氢气，滤去催化剂。脱溶得灰色目标产品51.72g，收率88％，纯度98％。
④2-(2,4-二氯-5-氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的合成
于氢化装置中加入化合物1-(2,4-二氯-5-叠氮基)-4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-***60.3g(0.18mol)，甲醇400mL,5％Pd/C催化剂1.8g，氮气置换后通入氢气进行反应，常压通入氢气反应10h。用氮气置换氢气，滤去催化剂。脱溶得灰色目标产品51.72g，收率93％，纯度97％。
⑤2-(2,4-二氯-5-氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮的合成
于氢化装置中加入化合物1-(2,4-二氯-5-叠氮基)-4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-***60.3g(0.18mol)，甲醇400mL，Pd/CaCO3催化剂3g，氮气置换后通入氢气进行反应，0.5MPa通入氢气反应10h后，用氮气置换氢气，滤去催化剂；脱溶得灰色目标产品50.05g，收率90％，纯度96％。
1H NMR(600MHz,CDCl3),d 2.46(s,3H,CH3),4.19(s,2H,NH2),6.82(s,1H,ArH),7.05(t,1H,J＝58.2Hz,CHF2),7.40(s,1H,ArH).EI-MS,m/z 307.9(M)+.
上述各实施例中的中间体及产物，均经质谱和氢谱确认。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)苯环5位卤原子或者硼酸基团取代的苯连***啉酮衍生物C，在铜盐的催化下，与叠氮化钠或者对甲基苯磺酰基叠氮条件下生成相应芳基叠氮化物D；
(2)芳基叠氮化物D在三苯基磷条件下发生Staudinger还原水解得到化合物E；或芳基叠氮化物D经还原得到得到2-(2,4-二卤代-5-氨基苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮；
上述反应的反应式如下：
2.如权利要求1所述的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应中化合物C、D、E中的X基团选自氟或氯；化合物C中的Y基团选自溴、碘、B(OH)2、B(OR)2；其中B(OR)2中的R基团选自C1～6烷基。
3.如权利要求1所述的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应还包括苯连***啉酮衍生物C的制备步骤：
(a)2-(2,4-二卤代苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮在酸的催化下与卤代试剂反应得到2-(2,4,5-三卤代苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮；
(b)2-(2,4,5-三卤代苯)-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-***-3-酮与烷基锂反应或在Mg条件下直接生成相应格式试剂，再与硼酸酯化合物反应生成苯连***啉酮衍生物C。
4.如权利要求3所述的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(a)中的卤代试剂包括NBS、CuBr、HBr、Br2、NIS2、HI；所述酸为硫酸、盐酸或硝酸。
5.如权利要求3所述的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中的硼酸酯化合物选自硼酸三丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙基酯、硼酸三异丙基酯、硼酸三丁基酯或硼酸三异丙基酯。
6.如权利要求1所述的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中苯连***啉酮衍生物C、叠氮化钠或对甲基苯磺酰基叠氮、铜盐的摩尔比为1：1～2：0.1～1。
7.如权利要求1所述的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中铜盐选自CuI、CuCl、CuBr、Cu2O、Cu(OAc)2(H2O)2或CuSO4。
8.如权利要求1所述的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，当所述Y基团选自溴或碘时，步骤(1)中的反应物还包括L-脯氨酸和碱；所述苯连***啉酮衍生物C、L-脯氨酸、碱的摩尔比为1：0.1～0.5：0.1～0.5。
9.如权利要求1所述的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中使用的碱选自磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂或碳酸铯中的一种或多种。
10.如权利要求1所述的甲磺草胺关键中间体苯连***啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应物为三苯基磷时，芳基叠氮化物D与三苯基磷的摩尔比为1：1～3；所述步骤(2)为催化氢化反应时，催化剂选自Pd/C、Raney Ni、Pd/CaCO3、Pt/C、PtO2、Pt/Al2O3；所述芳基叠氮化物D与催化氢化催化剂的质量比为1：0.01～0.20。
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