CN101772504A - 经取代的双环内酰胺化合物 - Google Patents

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CN101772504A CN200880101674A CN200880101674A CN101772504A CN 101772504 A CN101772504 A CN 101772504A CN 200880101674 A CN200880101674 A CN 200880101674A CN 200880101674 A CN200880101674 A CN 200880101674A CN 101772504 A CN101772504 A CN 101772504A
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Abstract

本发明提供式(1)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、Q、A、Z及R7如说明书所述；其组合物；及其用于治疗糖尿病和肥胖的用途。

Description

经取代的双环内酰胺化合物
技术领域
本发明涉及经取代的双环内酰胺衍生物、其药学制剂及其用途。
发明背景
肥胖是体脂相对于身体质量过量，是一种在近代社会高度普及的慢性病，肥胖造成寿命的缩短及多项医疗问题，包括负面心理发展、冠状动脉病、高血压、中风、2型糖尿病、高脂血症及若干癌症。肥胖的标志特征为白脂肪组织(WAT)质量增加，这主要是因三酰基甘油堆积所致。此种WAT质量的增加是肥胖相关联并发症的关键促成因子。
二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)为与膜结合的酶，其催化三酰基甘油生物合成的最末步骤。DGAT-1在肠道及脂肪组织内表达。发现相对于野生型同窝小鼠，无DGAT-1小鼠当以高脂膳食喂养时不会变肥胖(Smith等人，Nature Genetics 25：8790，2000)。无DGAT-1小鼠显示餐后血浆葡萄糖浓度降低，呈现能量消耗量增加，但具有正常血清三酸甘油酯浓度。
无DGAT-1小鼠的表型连同发明人使用DGAT-1抑制剂对膳食诱导肥胖(DIO)小鼠进行研究所得结果，表明某些小鼠对膳食诱导的肥胖有抗性，对胰岛素及瘦素的敏感度增高。此类效应提示活体内DGAT抑制不仅是肥胖，同时也是糖尿病的新颖治疗靶标。(SubausteA、Burant CF，Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord，2003年12月；3(4)：263-70。)
因此业界需要用于诸如肥胖、2型糖尿病及胰岛素抵抗症候群的代谢病症治疗上有效的DGAT-1抑制剂。此外，业界需要具有小于约1000nM及优选小于100nM的IC50值的DGAT-1抑制剂。
发明概要
本发明涉及具有式(1)结构式的化合物
或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)全氟烷基、-(C1-C4)全氟烷氧基、或-(C1-C4)烷氧基；
R2及R3分开各自独立地为H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；
或R2及R3与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R4为H或-(C1-C4)烷基；
R5a、R5b、R5c及R5d各自独立地为H、F、Cl、Br、-(C1-C4)烷基、-OH或-O-(C1-C4)烷基；
Q为-O-或化学键；
A为-(C3-C6)亚环烷基、-(C3-C6)亚环烯基或亚苯基；
Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键，其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成为-(C3-C6)环烷基；
R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；
R8为-OR9或NHR10；
R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；及
R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3。
本发明还涉及一种包含本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、载媒剂、稀释剂或赋形剂的药学组合物。
本发明进一步涉及一种治疗2型糖尿病、胰岛素抵抗症候群或肥胖症的方法，包含对有需要此种治疗的哺乳动物投予治疗有效量的本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐。
本发明额外涉及一种在哺乳动物中抑制DGAT-1的方法，包含对该哺乳动物投予抑制量的本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐。
本发明的化合物、盐类及药学组合物可用于肥胖症、2型糖尿病及胰岛素抵抗症候群的治疗。
本发明的化合物、盐类及药学组合物也可用于下列病症的治疗：葡萄糖耐性受损、高血糖、糖尿病并发症诸如糖尿病性白内障、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、及糖尿病性心肌病变、及糖尿病性心肌病变、神经性厌食症、贪食症、恶病质、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高三酸甘油酯血症、非酒精性脂肪肝病、动脉粥状硬化、动脉硬化、急性心脏衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉病、心肌病变、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、缺血、缺血性再灌流伤害、动脉瘤、再狭窄、血管狭窄、实体肿瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤、乳癌、肺癌、大肠直肠癌、胃癌、食道癌、胰癌、摄护腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、子***、子宫癌、睪丸癌、及卵巢癌。
具体实施方式
用于描述本发明的各术语具有下文所述的定义。
本发明的化合物及中间体是根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)的命名***或CAS(化学文摘服务)的命名***命名。
本文中各种含烃部分的碳原子含量可由指示该部分中的碳原子的最小数目至最大数目的前缀表示，例如前缀“(Ca-Cb)烷基”及“Ca-b烷基”，表示含整数“a”至“b”个碳原子(包括端点)的烷基部分。如此例如“(C1-C6)烷基”及“C1-6烷基”指含1至6个碳原子(包括端点)的烷基。
符号“-”表示共价键。
“烷基”一词指含碳原子的脂肪族链的直链或分支链一价基团。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等。
“烷氧基”一词指键合至与核心结构连接的氧原子的碳原子饱和脂肪族链的直链或分支一价基团。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基及异丙氧基。
“羧酸模拟物”一词指如“The Practice of Medicinal Chemistry”，Wermuth C.G.编辑；学术出版社；纽约，1996年，203页所述的羧酸基的模拟物或生物电子等排体。适当羧酸模拟物的实例包括但非限于-SO3H、-CH2S(O)2R7、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-C(O)NHR7、-CH(CF3)OH、-C(CF3)2OH、-P(O)(OH)2、1，2，5-噻二唑-3-醇-4-基、1H-四唑-5-基、1H-1，2，4-***-5-基、1H-吡唑-5-醇-3-基、异噁唑-5-醇-3-基、异噁唑-3-醇-5-基、噻唑啶-2，4-二酮-5-基、咪唑啉-2，4-二酮-5-基、1H-吡咯-2，5-二酮-3-基、1H-咪唑-2-醇-5-基、二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮-6-基、咪唑啉-2，4-二酮-1-基、1H-咪唑-5-醇-2-基、1H-吡唑-3-醇-1-基、1H-吡唑-3-醇-4-基、1，3，4-噻二唑-2-醇-5-基、1，3，4-噁二唑-2-醇-5-基、1，2，4-噁二唑-3-醇-5-基、1，2，4-噻二唑-3-醇-5-基、噁唑-2-醇-4-基、噻唑-2-醇-4-基、噻唑-4-醇-2-基、1，2，4-噁二唑-5-醇-3-基、1，2，4-噻二唑-5-醇-3-基、1，1-二-氧代-1，2，5-噻二唑啶-3-酮-2-基、1，1-二-氧代-1，2，5-噻二唑啶-3-酮-5-基、异噻唑-3-醇-5-基、2H-1，2，3-***-4-醇-2-基、1H-1，2，3-***-4-醇-1-基、1H-咪唑-2，4-二醇-5-基、1-氧代-2，3二氢-1，2，4-噻二唑-5-醇-3-基、噻唑-2，4-二醇-5-基、噁唑-2，4-二醇-5-基、3，4-二氢呋喃-2(5H)-酮-5-基、及5-羟基-1，2，4-噻二唑-3(2H)-酮-2-基。如此处使用，R7为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C6)环烷基。
“环烷基”一词表示非芳香族单环碳环系基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。环烷基视需要可稠合至芳香烃类诸如苯而形成稠合的环烷基诸如二氢茚基(indanyl)等。
“亚环烷基”一词表示饱和或部分饱和单环、双环或三环碳环系二价基团。亚环烷基的实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、环己烯-二-基、八氢并环戊二烯-二-基及三环辛二基。亚环烷基视需要可稠合至芳香烃类诸如苯而形成稠合的亚环烷基诸如亚二氢茚基等。
“全氟烷基”一词在本文定义为一价烷基，其中每个氢都经氟取代。全氟烷基的实例包括但非限于三氟甲基、全氟乙基等。
“全氟烷氧基”一词在本文定义为其中每个氢被氟取代的烷氧基。全氟烷氧基的实例包括但非限于三氟甲氧基、全氟乙氧基等。
“基团”一词表示在化学反应中表现如同单一反应物的原子团，例如基团为对含有该基团的化合物提供特征性质的原子团，或在一系列反应或转换期间保持不变的原子团。
“经取代的”一词表示分子上的氢原子已经被不同原子或不同分子置换。置换该氢原子饿原子或分子称作为“取代基”。
“互变异构物”一词表示可通过称作为互变异构化的化学反应而相互转换的有机化合物。通常，该反应涉及氢原子或质子迁移，伴随有单键及邻接双键的交换。
如本文使用“治疗”(包括其各种词性形式)包括预防(例如预防)、缓解、减慢发展及治愈疾病，所述疾病诸如肥胖、胰岛素抵抗症候群、2型糖尿病、或疾病相关病症，诸如糖尿病并发症。
“治疗有效量”一词表示本发明化合物的用量能够(i)治疗或预防特定疾病、病情或病症，(ii)缓和、改善、或消除该特定疾病病情或病症的一项或多项症状，或(iii)预防或延迟如本文所述的特定疾病、病情、或病症的一项或多项症状的发作。“药学上可接受”一词表示该指定的载剂、载媒剂、稀释剂、赋形剂、和/或盐通常与组成该制剂的其它成分化学上及/或物理上可相容，且与其接受者在生理上可相容。
“哺乳动物”一词指属于分类学上哺乳纲的成员的个体动物。哺乳动物的实例包括但非限于人、犬、猫、马、及牛。在本发明中，优选哺乳动物为人、犬及猫。更优选哺乳动物为人。
如此处使用“相关的盐”一词表示本发明化合物的药学上可接受的盐类。
在本发明中，对于式(1)化合物或对于其互变异构物或对于此类化合物或互变异构物的盐类，优选(a)R1、R2、R3及R4各自独立地为H或-CH3；(b)R5b及R5c都为H；(c)R5d为H、F或Cl；(d)R5a为H、F、Cl或甲基；(e)Z为-CH2-或化学键，及(f)R7为C(O)R8或氰基。
更优选，Q为化学键；A为-(C3-C10)亚环烷基或-(C3-C10)亚环烯基。R1、R2、R3及R4各自独立地为H或-CH3；R5b及R5c均为H；R5d为H、F或Cl；R5a为H、F、Cl或甲基；Z为-CH2-或化学键，且R7为C(O)R8或氰基。
更优选R5d为H；Q为化学键；A为-(C3-C10)亚环烷基或-(C3-C10)亚环烯基；R1、R2、R3及R4各自独立地为H或-CH3；R5b及R5c均为H；R5a为H、F、Cl或甲基；Z为-CH2-或化学键，且R7为C(O)R8或氰基。
甚至更优选，A为1，4-亚环己基、环己-3-烯-1，4-二-基、三环[3.2.1.0～2，4～]亚辛基-1，3-二-基或八氢并环戊二烯-1，4-二-基；R5d为H；Q为化学键；R1、R2、R3及R4各自独立地为H或-CH3；R5b及R5c均为H；R5a为H、F、Cl或甲基；Z为-CH2-或化学键，且R7为C(O)R8或氰基。
最优选地，式(1)化合物、其互变异构物、及此类化合物或互变异构物的盐，包括具有式(2)的结构式
Figure GPA00001011334100071
化合物或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的药学上可接受的盐，其中：R1为H或-CH3；R2为H或-CH3；R3为H或-CH3；R4为H或-CH3；R5a为H、F、Cl或甲基；Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；R8为-OR9或NHR10；R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；且R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3。优选，Z为-CH2-。
在本发明中，对式(2)化合物，或对其互变异构物，或对此类化合物或互变异构物的盐，优选Z为-CH2-
在式(2)化合物或其互变异构物或此类化合物或互变异构物的盐的一个优选实施例中，Z为-CH2-且R7为-C(O)NHR10。
在式(2)化合物或其互变异构物或此类化合物或互变异构物的盐的第二个优选实施例中，Z为-CH2-且R7为-CN。本实施例的优选化合物为{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙腈，或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的盐。
在式(2)化合物或其互变异构物或此类化合物或互变异构物的盐的第三个优选实施例中，Z为-CH2-且R7为-C(O)OH。本实施例的一个优选化合物为2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸，或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的盐。本实施例的另一种优选化合物为{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸，或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的盐。
在式(2)化合物或其互变异构物或此类化合物或互变异构物的盐的第四个优选实施例中，Z为-CH2-且R2为(R)-甲基。对于本实施例，更优选R7为-C(O)NHR10、-CN、或-C(O)OH。本实施例的优选化合物为(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙腈，或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的盐。本实施例的另一个优选化合物为(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸，或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的盐。本实施例的又另一个优选化合物为(R)-2-(4-(4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸，或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的盐。
当式(1)化合物含有烯基或亚烯基时可能为几何顺/反(或Z/E)异构物。顺/反异构物可通过本领域技术人员公知的技术例如层析法(色谱法)及分级结晶来分离。
当本发明化合物含有一个或多个立体生成中心时，此类化合物可通过本领域技术人员已知的方法光学拆分成为纯对映异构物，此类方法例如通过重结晶形成可分离的立体异构盐；例如通过结晶、汽-液层析法或液相层析法形成可分离的立体异构衍生物或络合物；一种对映异构物与对映异构物特异性反应试剂选择性反应，例如催化酯化反应；或在手性环境下进行的汽-液层析法或液相层析法，例如在手性载体上例如二氧化硅使用结合的手性配体或手性溶剂存在下进行。须了解当期望的立体异构物通过前述分离程序之一转成另一个化学实体时，要求额外步骤来释放出期望的对映异构形式。另外，可经由使用旋光性起始物料，经由使用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂，通过非对称性合成，或通过非对称性转化将一种立体异构物转成另一种立体异构物而合成特定立体异构物。
若干式(1)化合物可以可分离的不同的稳定构象异构形式存在。由于例如因空间位阻或因环应力，以非对称单键为中心的受限旋转导致扭转非对称性可允许不同的构象异构体分离。本发明化合物进一步包括式(1)化合物的各种构象异构体及其混合物。
单一化合物可能有多于一种异构化现象。式(1)化合物的全部立体异构物、几何异构物及互变异构形式都包括在本发明所要求保护的化合物范围内，包括具有多于一种异构化的化合物及其一种或多种的混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子具有光学活性，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋性，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
本发明化合物及其盐类可呈未经溶剂化的形式存在，以及呈与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等溶剂结合的溶剂化形式存在。“溶剂化物”一词在本文中用于描述包含本发明化合物及一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子络合物。当溶剂为水时采用“水合物”这一术语。
药学上可接受的溶剂化物包括水合物及其它溶剂化物其中结晶化溶剂可经同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。本发明化合物可以笼合物或其它络合物存在。
若干式(1)化合物及其盐及溶剂化物可以多于一种晶形存在。式(1)表示的化合物的多晶形物构成本发明的一部分，且可在不同条件下通过式(1)化合物的结晶来制备。例如使用不同溶剂或不同溶剂混合物用于重结晶；在不同温度结晶；多种冷却模式，在结晶期间由极为快速冷却至极为缓慢冷却。多晶形物也可经由加热或溶解式(1)化合物接着缓慢冷却或快速冷却获得。多晶形物之存在可通过固体探针NMR光谱术、IR光谱术、差示扫描量热术、粉末X光衍射或任何其它技术测定。
本发明也包括经同位素标记的化合物，此类化合物与式(2)描述的化合物相同，但一个或多个原子由具有与自然界常见之原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子所置换。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫及氟同位素诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl、125I、129I、及18F。含有前述同位素及/或其它原子的其它同位素的本发明化合物及化合物的药学上可接受的盐属于本发明的范围。若干经同位素标记的本发明化合物例如其中引入放射性同位素诸如3H及14C的此类化合物可用于药物及/或底物组织分布检定分析。由于容易制备及检测，优选氚(即3H)及碳-14(即14C)同位素。进一步，以较重的同位素诸如氘(即2H)取代可提供由较高代谢稳定性所得的若干治疗优势，例如活体内半衰期延长或剂量需求减低，因此在某些情况下为优选。经同位素标记的本发明式(2)化合物及其盐通常以方便易得的经同位素标记的反应试剂取代非经同位素标记的反应试剂，经由进行如下反应图及/或实例中公开的程序来制备。
此处有关本发明化合物使用的药学上可接受的盐包括该化合物的药学上可接受的无机盐及有机盐。此类盐可在化合物的最终分离及纯化期间原位制备，或经由化合物或其前药与适当有机酸或无机酸反应及分离如此所形成的盐而制备。代表性盐包括但非限于乙酸盐、天冬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、二甲磺酸盐、二磷酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、半反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴姆酸盐(pamoate)、磷酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、及三氟乙酸盐。
也包括基于碱金属及碱土金属的阳离子，诸如钠、锂、钾、钙、镁等；以及无毒铵、季铵、及胺阳离子包括但非限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺、二乙基胺等。对于其它实例例如可参考Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)及“Handbookof Pharmaceutical Sa1ts：Properties，Selection，and Use”，作者Stahl及Wermuth(Wiley-VCH，德国伟恩翰，2002)。
本发明化合物可经分离原样使用或以其药学上可接受的盐形式使用。根据本发明，有多个碱性氮原子的化合物可与不同当量数(“eq”)的酸形成盐类。实施本发明者须了解全部这些盐类都属于本发明范围内。
本发明进一步包括式(1)化合物的前药。式(1)化合物的前药可使用化合物官能团，例如氨基、羟基或羧基以公知方式形成。“前药”一词表示在活体内转换而获得式(1)化合物或化合物的药学上可接受的盐的化合物。转换可通过多种机制例如经由在血液中水解进行。前药使用方面的讨论提供于T.Higuchi及W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.研讨会系列第14集；以及Bioreversible Carriers in Drug Design，编者Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press出版社，1987年。
例如，由于本发明的全部化合物都包括氨基官能基，故通过使用下述基团置换氨基中的氢原子可形成前药，此类基团诸如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基此处R及R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY’其中Y’为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY0)Y1其中Y0为(C1-C4)烷基及Y1为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-(C1-C6)烷基氨基烷基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y2)Y3其中Y2为H或甲基且Y3为单-N-(C1-C6)烷基氨基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基。
同理，若本发明化合物含有醇官能基，则前药可通过以下列基团置换醇基的氢原子而形成，此类基团诸如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，此处各个α-氨基酰基分别选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O)(C1-C6)烷基)2或糖基(碳水化合物的半缩醛形式移除羟基所得的基团)。
若本发明化合物含有羧酸官能基，则前药可包含以下述基团置换酸基的氢原子所形成的酯，此类基团诸如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、含4个至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、含5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)乙基、含3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、含4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含3至9个碳原的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、含4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基(3-phthalidyl)、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶基-、吡咯啶基-或吗啉基(C2-C3)烷基。
合成
一般地，本发明的式(1)化合物可通过包括化学业界已知流程的方法制备，特别是参照本文说明。本发明的若干式(1)化合物的制造方法通过如下反应图举例说明。其它方法说明于下文实验部分。反应图及实例所述若干用于反应的起始化合物如本文说明来制备。
如下反应图1、3及4中，显示制备式(1)化合物的通用方法。
反应图1
Figure GPA00001011334100141
在反应图1中，芳基卤/磺酸盐1-1可始于市售起始物料及使用本领域技术人员已知的通用合成方法制备。有关中间体诸如1-1，其中X为卤阴离子或OSO2R的制备的其它方法提供于美国专利案第7,244,727号，核发日期2007年7月17日，该专利的全部教导以引用方式并入此处。化合物1-2通过C.Palomo等人的方法制备，Synthesis of β-Lactam Scaffolds for DitopicPeptidomimetics，Organic Letters(2007)，9(1)，101-104页。化合物1-1及1-2可使用金属催化剂诸如钯或铜偶合而形成化合物1-3。具体地，1-1及1-2可在溶剂诸如甲苯中与碳酸铯、乙酸钯及2-双环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(X-PHOS)，于氮下加热至80℃至130℃温度历时约15-20小时而形成化合物1-3。
使用本领域技术人员已知的条件及反应试剂(利用弱碱，诸如三乙基胺或吡啶)以1-4酰化形成化合物1-5。化合物1-4可通过Tarasov，Evgeniy V.；Henckens，Anja；Ceulemans，Erik；Dehaen，Wim.；A short total synthesis ofcerpegin by intramolecular hetero Diels-Alder cycloaddition reaction of anacetylene tethered pyrimidine，Synlett，(2000)，(5)，625-626的方法合成。化合物1-5中所存在的保护基(Pg)可由本领域技术人员利用参考Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis第4版，P.G.M Wuts及T.W.Greene，Wiley-Interscience的条件移除而获得化合物1-6。在Pg＝叔丁基二甲基硅烷基的情况下，可通过包括酸性条件及基于氟化物条件的一定范围的条件下达成脱保护。当Pg为叔丁基二甲基硅烷基时，优选条件为稀水性盐酸在甲醇中于环境温度历时2-10小时。利用宽广范围的碱性条件，包括有机物(例如三乙基胺)及无机物(例如碳酸钾)作为碱，在非质子溶剂中于20℃至120℃，提供环状内酰胺结构式1-7，可达成化合物1-6的环化而获得化合物1-7。这种环化的优选条件为三乙基胺在乙腈中于40℃至120℃历时4-16小时。化合物1-7的胺化反应可使用氨在某个范围的非质子溶剂或质子性溶剂中于0℃至100℃历时4-20小时而完成。优选条件为氨在对-二氧杂环己烷中于环境温度历时4-24小时。
含有羧酸酯官能基的式(1)化合物可利用如本领域已知的碱或酸催化水解条件而水解成相对应的羧酸。优选水解方法为用水性氢氧化锂在有机溶剂中于20℃至100℃处理化合物(1)历时1至10小时。
反应图1(续)
Figure GPA00001011334100161
化合物1B可经由化合物1A与氨间的肽偶合反应形成。化合物1B可通过酰胺脱水而用来形成化合物1C。脱水可经由以SOCl2、POCl3、PCl5、p-TosCl/吡啶、Tf2O/吡啶或以维斯梅尔(Vilsmeier)试剂组合有机碱或无机碱处理酰胺进行。维斯梅尔试剂可在乙腈、二氯甲烷、氯仿、二二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)、或***中，经由二甲基甲酰胺(DMF)与草酰氯反应而制备。在通用程序中，维斯梅尔试剂是在期望溶剂内例如于0℃至室温的温度形成。形成通常在5-15分钟完成。在优选实施例中，酰胺在期望溶剂的溶液中于0℃至室温间的温度逐滴添加至维斯梅尔试剂。添加通常在10-20分钟完成。为了形成腈，添加二当量碱。优选使用有机碱例如吡啶或三乙基胺(TEA)。无机碱也可以用。
反应图2
Figure GPA00001011334100171
在反应图2中，酮(2-5)为反应图1的化合物1-1的相当物其中m及n各自独立地为1、2或3时可利用Zang，Y.；Schuster，G.，J.Org.Chem.1994，59，1855-62的程序制备。经单一保护的二酮类(2-2)可使用Alonso，F.等人，四面体，1995，51(37)，10259-80，Crich，D.；Fortt，S.；Tetrahedron，1989，45(20)，6581-98，或Lee，S.；Fuchs，R.，J.Amer.Chem.Soc.，2002，124，13978-9的程序制备。
反应图3
Figure GPA00001011334100181
在反应图3中，化合物1-5及其类似物可如下述制备例4所述且经由本领域已知方法而由化合物3-1及3-2制备。
反应图3A
Figure GPA00001011334100191
在反应图3A中，化合物3-1及其类似物可如下述制备例4A所述且经由本领域已知方法而由化合物3A-1及3A-6制备。
另外，在反应图4中，式(1)化合物也可经由本领域已知方法而由化合物4-7制备，化合物4-7通过如上反应图3的方法制备。
反应图4
Figure GPA00001011334100201
本发明的药学组合物包含治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、载媒剂、稀释剂或赋形剂。本发明的优选药学组合物包含治疗有效量的式(2)化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、载媒剂、稀释剂或赋形剂。更优选该药学组合物含有{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙腈或其药学上可接受的盐，2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸，或其药学上可接受的盐，{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸，或其药学上可接受的盐，(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙腈，或其药学上可接受的盐，(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸，或其药学上可接受的盐，或(R)-2-(4-(4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸，或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载剂、载媒剂、稀释剂或赋形剂。
然后经由组合本发明化合物及药学上可接受的载剂、载媒剂或稀释剂所形成的药学组合物随后可以诸如锭剂、散剂、菱形锭、糖浆剂、注射液剂等多种剂型投药。若有需要此类药学组合物可含有诸如矫味剂、粘结剂、赋形剂等额外成分。
如此，用于经口投药，含有多种赋形剂(诸如柠檬酸钠、碳酸钙及/或磷酸钙)的锭剂可连同多种崩解剂(诸如淀粉、褐藻酸及某些络合硅酸盐)，连同粘结剂(诸如聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖、明胶及/或金合欢胶)一起使用。此外，常使用润滑剂诸如硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠及滑石用于制锭目的。类似类型的固体组合物也可用在软式及硬式填充明胶胶囊中作为填充剂。优选用于此项目的的材料包括乳糖(lactose)或称作乳糖(milk sugar)及高子量聚乙二醇材料。当水性悬浮液剂或酏剂期望用于经口投予时，其中所含的活性药剂可与多种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料组合以及若有需要，与乳化剂或悬浮剂连同稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及/或其组合物)组合。
供肠道外投药，可使用本发明化合物或组合物在芝麻油或花生油、水性丙二醇或无菌水性溶液中的溶液。此类水性溶液若有需要可经过适当缓冲，液体稀释剂首先使用足量食盐水或葡萄糖变成等张性。此类水性溶液特别适合用于静脉、肌肉、皮下及腹内给药。就此方面而言，所使用的无菌水性介质也易通过本领域技术人员已知的标准技术获得。
用于鼻内投药或通过吸入投药，本发明化合物或组合物方便地以溶液或悬浮液剂型由泵浦喷雾容器递送，该容器由病人挤压或泵送；或可使用适当推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当气体，呈气雾剂喷雾而由加压容器或雾化器递送。在加压气雾剂的情况下，通过设置阀门来递送计量量的药物。加压容器或雾化器可含有本发明化合物的溶液剂或悬浮液剂。用于吸入器或吹入器的胶囊或卡匣(例如由明胶制成)可经调配而含有本发明化合物与适当粉末基剂(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
各种含定量活性成分的药学组合物的制法为本领域技术人员所已知或在阅读了本文公开内容之后将显然自明。有关药学组合物的制备方法的实例可参考Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，，第19版(1995年)。
另一方面，本发明针对一种药学组合物，其包含治疗有效量的第一式(1)化合物，或该化合物的药学上可接受的盐；第二化合物，其为选自胰岛素及胰岛素类似物的抗糖尿病剂；促胰激素；双胍类；α2-拮抗剂及咪唑类；葛利塔宗类(glitazones)；醛糖还原酶抑制剂；肝糖磷酸化酶抑制剂；山梨糖醇去氢酶抑制剂；脂肪酸氧化抑制剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂；β-激动剂；磷酸二酯酶抑制剂；脂质下降剂；抗肥胖剂；钒酸盐及钒络合物及过氧基钒络合物；淀粉素拮抗剂；升糖素拮抗剂；生长激素分泌类似物；葡萄糖新生抑制剂；生长激素抑制素类似物；抗脂肪分解剂；抗糖尿病剂的前药或该抗糖尿病剂及该前药的药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及一种试剂盒，包含：第一剂型包含式(1)化合物或该化合物的药学上可接受的盐；及第二剂型包含选自胰岛素及胰岛素类似物的抗糖尿病剂；促胰激素；双胍类；α2-拮抗剂及咪唑类；葛利塔宗类(glitazones)；醛糖还原酶抑制剂；肝糖磷酸化酶抑制剂；山梨糖醇去氢酶抑制剂；脂肪酸氧化抑制剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂；β-激动剂；磷酸二酯酶抑制剂；脂质下降剂；抗肥胖剂；钒酸盐及钒络合物及过氧基钒络合物；淀粉素拮抗剂；升糖素拮抗剂；生长激素分泌类似物；葡萄糖新生抑制剂；生长激素抑制素类似物；抗脂肪分解剂；抗糖尿病剂的前药或该抗糖尿病剂及该前药的药学上可接受的盐；及用于盛装该第一剂型(a)及该第二剂型(b)的容器。在试剂盒的优选实施例中，第一剂型及第二剂型分别包含药学上可接受的载剂或稀释剂。
另一方面，本发明涉及一种抑制DGAT-1的方法，包含对哺乳动物投予抑制用量的式(1)化合物或该化合物的药学上可接受的盐，可单独投予或组合如前述的抗糖尿病剂投予。
另一方面，本发明涉及一种治疗通过DGAT-1抑制所介导的病症的方法，包含对有需要此种治疗的哺乳动物投予治疗有效量的式(1)化合物或该化合物的药学上可接受的盐，可单独投予或组合如前述的抗糖尿病剂投予。
在本发明中，典型地，接受治疗的病症为2型糖尿病、胰岛素抵抗症候群或肥胖。优选，该病症通过投予式(2)化合物或其药学上可接受的盐治疗。更优选该病症通过投予下列化合物中的一种或其药学上可接受的盐治疗：{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙腈，2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸，{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸，(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙腈，(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸，或(R)-2-(4-(4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸。
优选接受治疗的哺乳动物为人类。
在另一个实施例中，接受治疗的病症为葡萄糖耐性受损、高血糖、糖尿病并发症诸如糖尿病性白内障、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、及糖尿病性心肌病变、及糖尿病性心肌病变、神经性厌食症、贪食症、恶病质、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高三酸甘油酯血症、非酒精性脂肪肝病、动脉粥状硬化、动脉硬化、急性心脏衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉病、心肌病变、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、缺血、缺血性再灌流伤害、动脉瘤、再狭窄、血管狭窄、实体肿瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤、乳癌、肺癌、大肠直肠癌、胃癌、食道癌、胰癌、摄护腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、子***、子宫癌、睪丸癌、及卵巢癌。
本发明还涉及用于哺乳动物包括人类治疗前述病症的治疗方法，其中投予本发明的式(1)化合物作为设计用来获得治疗效果的适当给药方案的一部分。适当给药方案、各个投药剂量及化合物的各次投药间的间隔将取决于所使用的本发明的式(1)化合物、所使用的药学组合物的类别、接受治疗的个体特性及病症严重程度。
一般地，本发明化合物的有效剂量在0.01毫克/千克/日至30毫克/千克/日，优选0.01毫克/千克/日至5毫克/千克/日活性化合物的范围内，以单剂或多剂投予。依据接受治疗的病症及个体而定，剂量必然有某些变化。负责投药的个人当然将负责决定个别个体的适当剂量。执业医师了解“千克”是指病人体重以千克为单位测定。
本发明化合物或组合物可以单剂(例如每日一次)或多剂或透过恒定输注投予。本发明化合物也可单独投予或组合药学上可接受的载剂、载媒剂或稀释剂，以单剂或多剂投予。适当药学载剂、载媒剂及稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水性溶液剂及各种有机溶剂。
本发明化合物或组合物可通过多种公知投药途径投予有需要治疗的个体，包括经口及经肠道外(例如静脉、皮下或肌肉)投予。此外，本发明的药学组合物可经鼻内投予、呈栓剂投予、或使用“快速”制剂投予，即未使用任何水让药物溶解于口中。
具体实例
后文列举的实例仅供举例说明之用。此处的组合物、方法及各项参数仅供举例说明本发明的各个方面及实施例而非意图限制请求保护的范围。
在具体实例部分所使用的缩写定义如下：
DCM为二氯甲烷，
DMF为二甲基甲酰胺，
DPPF为1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁，
EDCI为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)甲二酰亚胺，
EtOAc为乙酸乙酯，
HCl为盐酸，
HOBt为N-羟基苯并***，
MTHF为2-甲基四氢呋喃，
RT为驻留时间，以分钟表示，
TEA为三乙基胺，
TFA为三氟乙酸，
Tf2O为三氟甲磺酸酐，
THF为四氢呋喃，及
X-PHOS为2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯。
除非另行指示，否则全部反应物都是在市面上购得。
除非另行指示，否则纯化使用SNAP FLASH纯化卡匣(硅胶)进行。
此处讨论的全部
Figure GPA00001011334100262
纯化都使用
Figure GPA00001011334100263
Companion***(Teledyne Isco；Lincoln，Nebraska)使用填充的二氧化硅管柱进行。
质谱记录于
Figure GPA00001011334100265
(Waters Corp.；Milford，MA)的PlatformII光谱仪上。除非另行指示，否则质谱记录于
Figure GPA00001011334100267
(Milford，MA)的
Figure GPA00001011334100268
Platform II光谱仪上。
质子NMR化学位移以距四甲基硅烷下游的每百万份之份数表示，且记录于Varian Unity 400MHz(百万赫兹)光谱仪(Varian Inc.；Palo Alto，CA)上。
实例1-48所述本发明化合物通过反应图1的方法使用制备例1、2、3或4的化合物而制备或由所制备的化合物衍生而得。
制备例1
{反-4-[4-(4-氯-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸甲酯
Figure GPA00001011334100271
{反-4-[4-(4-氯-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸甲酯如后文说明制备。
Figure GPA00001011334100272
步骤1.上面所示(反-4-{4-[(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)氨基]苯基}环己基)乙酸甲酯的制备如下。
上面所示[反-4-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]环己基]乙酸甲酯在核发日期2007年7月17日的美国专利案第7,244,727号中标识为化合物55，并根据该专利所述方法制备。[反-4-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]环己基]乙酸甲酯(10.1克，26.6毫摩尔)，2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙胺(5.59克，31.9毫摩尔，可通过Journal of the American Chemical Society，129(37)，11408-11420；2007，Organic Letters，9(1)，101-104；2007或Bioorganic &Medicinal Chemistry，13(11)，3821-3839；2005所公开的方法制备)，碳酸铯(8.65克，26.6毫摩尔)，乙酸钯(0.60克，2.66毫摩尔)及X-PHOS(1.27克，2.66毫摩尔)在甲苯(53毫升)中的混合物于氮气气氛下在密封试管内于120℃加热16小时。反应经冷却，稀释入乙酸乙酯，用水洗涤(两次)，用饱和水性食盐水洗涤，用硫酸钠干燥及浓缩获得深色油。层析法(330克
Figure GPA00001011334100281
SNAP卡匣硅胶管柱0-15％乙酸乙酯∶庚烷)获得(反-4-{4-[(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)氨基]苯基}环己基)乙酸甲酯，呈浅黄色油，6.70克。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.02，(d，2H)，6.61(d，2H)，3.80(m，2H)，3.64(s，3H)，3.20(m，2H)，2.37(m，1H)，2.24(m，2H)，1.85(m，5H)，1.44(m，2H)，1.13(m，2H)，0.87(s，9H)，0.04(s，6H)。m/z＝406.4(M+1)。
步骤2.如下所示的[反-4-(4-{(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯如后文说明制备。
Figure GPA00001011334100282
在得自步骤1的(反-4-{4-[(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)氨基]苯基}环己基)乙酸甲酯(9.7克，24.0毫摩尔)，及TEA(3.53毫升，25.3毫摩尔)在THF(60毫升)中的经搅拌且经冷却(0℃)溶液内逐滴添加4，6-二氯嘧啶-5-羰基氯(5.31克，25.1毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液。2小时后，反应在减压下浓缩，稀释入乙酸乙酯，用水洗涤(3次)，用饱和水性食盐水洗涤，用硫酸钠干燥及减压浓缩，获得油，油未经进一步纯化继续进行至下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure GPA00001011334100291
8.57(s，1H)，7.35(d，2H)，7.03(d，2H)，4.00(m，2H)，3.87(m，2H)，3.63(s，3H)，2.37(m，1H)，2.22(m，2H)，1.82(m，5H)，1.36(m，2H)，1.11(m，2H)，0.83(s，9H)，0.02(s，6H)。m/z＝580.3(M+1)。
步骤3.如下所示的(反-4-{4-[[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基](2-羟基乙基)氨基]苯基}环己基)乙酸甲酯的制备如下。
Figure GPA00001011334100292
得自步骤2的[反-4-(4-{(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯(14.0克，24.0毫摩尔)在盐酸的甲醇溶液(3毫升浓水性盐酸在97毫升甲醇中)中的溶液于室温搅拌30分钟。在减压下去除甲醇，残余物溶解于乙酸乙酯，用饱和水性碳酸氢钠、饱和水性食盐水洗涤，用硫酸钠干燥及在减压下浓缩获得油，油未经进一步纯化即继续进行下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，7.32(d，2H)，7.04(d，2H)，4.08(m，2H)，3.92(m，2H)，3.63(s，3H)，2.38(m，1H)，2.23(m，2H)，1.82(m，5H)，1.39(m，2H)，1.11(m，2H)。m/z＝466.2(M+1)。
步骤4.制备例1的标题化合物如下所述来进行制备。(反-4-{4-[[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基](2-羟基乙基)氨基]苯基}环己基)乙酸甲酯(4.78克，10.2毫摩尔，得自步骤3的未经纯化的材料)及TEA(4.15克，41毫摩尔)在乙腈中的浆液于80℃搅拌6小时。反应经冷却，在减压下浓缩，稀释入乙酸乙酯，用水洗涤(3次)，用饱和水性食盐水洗涤，用硫酸钠干燥及在减压下浓缩获得黄色固体。此材料在甲醇(10毫升)中调制成浆液，过滤，固体以甲醇(2×3毫升)洗涤及在减压下干燥获得标题化合物，呈黄色固体4.03克。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，7.22(s，4H)，4.75(m，2H)，4.03(m，2H)，3.63(s，3H)，2.50(m，1H)，2.23(m，2H)，1.87(m，5H)，1.44(m，2H)，1.19(m，2H)。m/z＝430.3(M+1)。
制备例2
2-((1S，4s)-4-(4-((R)-4-氯-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5.4-f][1，4]氧氮 杂卓-6(5H)-基)苯基)环己基)乙酸甲酯
Figure GPA00001011334100301
(反)-4-(4-((R)4-氯-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢-嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸甲酯按下面所述来制备。
步骤1.如下所示的[反-4-(4-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯的制备如下。
Figure GPA00001011334100302
如下所示的[反-4-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]-环己基]乙酸甲酯(5.00克，13.1毫摩尔)的混合物
Figure GPA00001011334100311
如下所示的(R)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)丙-1-胺(2.99克，15.8毫摩尔，其可通过多种方法包括Journal of Organic Chemistry，72(20)，7726-7735；2007所公开的方法制备)，
Figure GPA00001011334100312
碳酸铯(5.14克，15.8毫摩尔)，乙酸钯(310毫克，1.32毫摩尔)及X-PHOS(627毫克，1.32毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的混合物于氮气气氛下在密封试管内于120℃加热16小时。反应经冷却，稀释入乙酸乙酯(500毫升)，用水(2×200毫升)、饱和水性食盐水洗涤，用硫酸钠干燥及浓缩获得深色油。层析法(120克硅胶管柱，3-15％EtOAc∶庚烷)获得[反-4-(4-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯，呈浅黄色油，4.55克(86％)。m/z＝420.1(M+1)。
步骤2.如下所示的[反-4-(4-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙基]-[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯的制备如下。
Figure GPA00001011334100321
4，6-二氯嘧啶-5-羰基氯(2.27克，10.7毫摩尔)，得自步骤1的[反-4-(4-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯(4.50克，10.7毫摩尔)及TEA(2.24毫升，16.1毫摩尔)在THF(150毫升)中的混合物于室温于氮下搅拌14小时。反应混合物经浓缩去除THF。残余物用乙酸乙酯(300毫升)稀释，用水2×200毫升)洗涤，用硫酸镁干燥及浓缩。粗产物通过120克硅胶管柱以庚烷中3-15％EtOAc洗脱纯化，获得[反-4-(4-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙基]-[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯，呈无色油4.01克(63％)。m/z＝594.2(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ-0.06(s，6H)0.71(s，9H)0.99-1.14(m，2H)1.25-1.30(m，3H)1.30-1.42(m，2H)1.78(dd，J＝28.30，11.90Hz，5H)2.20(d，J＝7.03Hz，2H)2.28-2.39(m，1H)3.64(s，3H)3.83-3.97(m，2H)4.04-4.14(m，1H)7.00(d，J＝8.20Hz，2H)7.19(d，J＝8.59Hz，2H)8.53(s，1H)。
步骤3.制备例2的标题化合物的制备如下。
将二氧杂环己烷(25毫升)中的4M HCl添加至得自步骤2的[反-4-(4-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙基]-[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯(3.95克，6.72毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液。混合物于23℃搅拌30分钟。反应混合物经浓缩去除溶剂。残余物溶解于乙腈(200毫升)中，然后添加碳酸钾(1.86克，13.5毫摩尔)及5埃分子筛(1.0克)。反应混合物于80℃搅拌30小时。乙酸乙酯(250毫湿)及水(250毫升)添加至反应混合物。有机层经分离并用硫酸镁干燥及浓缩。粗产物通过120克硅胶管柱，以庚烷中30-50％EtOAc洗脱纯化，获得1.85克(61％)标题化合物，呈无色油状。m/z＝444.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.09-1.23(m，2H)1.43(d，J＝6.64Hz，3H)1.44-1.57(m，2H)1.80-1.96(m，5H)2.26(d，J＝7.05Hz，2H)2.44-2.55(m，1H)3.68(s，3H)3.80-3.95(m，2H)5.00-5.12(m，1H)7.29(s，4H)8.76(s，1H)。
制备例3
(反-4-{4-[(7S)-4-氯-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓 -6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸甲酯
Figure GPA00001011334100331
(反-4-{4-[(7S)-4-氯-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸甲酯的制备如下。
步骤1.如下所示的(S)-1-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)丙-2-胺按下面所述来制备。
Figure GPA00001011334100332
叔丁基二甲基硅烷基氯(22.1克，146毫摩尔)添加至(S)-2-氨基丙-1-醇(10克，130毫摩尔)及TEA(23.9毫升，172毫摩尔)在325毫升二氯甲烷中的经搅拌的溶液。非均质混合物于室温搅拌18小时。反应稀释入乙酸乙酯，有机层用食盐水洗涤然后用硫酸钠干燥及真空浓缩，回收20.37克产物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ0.05(s，6H)0.89(s，9H)1.01(d，J＝6.64Hz，3H)2.87-3.07(m，1H)3.18-3.35(m，1H)3.51(dd，J＝9.75，4.35Hz，1H)。m/z＝190.2(M+1)。
步骤2.如下所示的2-((1S，4r)-4-(4-((S)-1-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)丙-2-基氨基)苯基)环己基)乙酸的制备如下
Figure GPA00001011334100341
[反-4-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)环己基]乙酸甲酯(1克，3毫摩尔)，(S)-1-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)丙-2-胺(0.597克，3.16毫摩尔)，乙酸钯(II)(0.061克，0.271毫摩尔)，X-PHOS(0.125克，0.263毫摩尔)，碳酸铯(1.03克，3.16毫摩尔)的混合物稀释入26.3毫升甲苯。混合物以氮气流吹扫数分钟然后紧密加盖。然后反应在搅拌下加热至120℃历时16小时。随后反应经冷却并用乙酸乙酯稀释。有机混合物用水及食盐水洗涤，用硫酸镁干燥及浓缩。产物在硅胶管柱上由庚烷中5-20％EtOAc层析，回收0.82克2-S-4-(4-(1-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)丙-2-基氨基)苯基)环己基)乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.03(d，J＝4.98Hz，6H)0.89(s，9H)1.05-1.19(m，2H)1.18(d，J＝6.22Hz，3H)1.44(q，J＝12.44Hz，2H)1.76-1.93(m，5H)2.23(d，J＝7.05Hz，2H)2.34(t，J＝12.03Hz，1H)3.42-3.65(m，3H)3.67(s，3H)6.55(d，J＝8.29Hz，2H)6.99(d，J＝8.29Hz，2H)。m/z＝420.3(M+1)。
步骤3.如下所示的[反-4-(4-{[(3S)-2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙基]-[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯的制备如下：
Figure GPA00001011334100351
4，6-二氯嘧啶-5-羰基氯(0.454克，2.15毫摩尔)添加至得自步骤2的2-S-4-(4-(1-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)丙-2-基氨基)苯基)环己基)乙酸甲酯(0.82克，2.0毫摩尔)，及二异丙基乙基胺(0.418毫升，2.4毫摩尔)在4.16毫升MTHF中的溶液，于0℃以冷却搅拌1.5小时。加水及乙酸乙酯；分离各层。用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤有机层，然后干燥及浓缩。在二氧化硅管柱上由庚烷中10-30％EtOAc层析产物，回收0.95克产物。1H NMR(400MHz，chloroform-d)δ0.06(d，J＝4.98Hz，6H)0.90(s，9H)0.99-1.18(m，2H)1.17(d，J＝6.64Hz，3H)1.28-1.45(m，2H)1.73-1.94(m，5H)2.23(d，J＝6.64Hz，2H)2.38(t，J＝11.61Hz，1H)3.51-3.66(m，2H)3.67(s，3H)4.84-5.03(m，1H)7.03(d，J＝8.71Hz，2H)7.34(br.s.，2H)8.50(s，1H)。m/z＝597.2(M+4)。
步骤4.如下所示的[反-4-(4-{[(3S)-2-{氧基}丙基]-[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯的制备如下。
Figure GPA00001011334100361
得自步骤3[反-4-(4-{[(3S)-2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}内基]-[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯(0.95克，1.6毫摩尔)及7.4毫升1％盐酸-甲醇(3毫升36％水性盐酸及97毫升甲醇)于室温搅拌并通过LC-MS监视。反应混合物经浓缩去除甲醇。粗产物溶解于乙酸乙酯(200毫升)。乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)、水(100毫升)及食盐水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥及浓缩，回收0.77克产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.03-1.17(m，2H)1.19(d，J＝7.05Hz，3H)1.29-1.46(m，2H)1.69-1.91(m，5H)2.23(d，J＝7.05Hz，2H)2.38(t，J＝12.23Hz，1H)3.60(dd，J＝11.61，9.12Hz，1H)3.67(s，3H)3.78(dd，J＝11.82，4.35Hz，1H)4.85-5.04(m，1H)7.07(d，J＝8.71Hz，2H)7.33(br.s.，2H)8.52(s，1H)。m/z＝483.1(M+4)。
步骤5.制备例3的标题化合物如下所述来进行制备。
[反-4-(4-{[(3S)-2-{氧基}丙基]-[(4，6-二氯嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯(0.8克，1.66毫摩尔)，碳酸钾(0.46克，3.336毫摩尔)及200毫克分子筛混合入41.6毫升乙腈。混合物添加至密封试管并于80℃加热过夜。反应混合物经浓缩然后用乙酸乙酯及水稀释。分离各层并用食盐水洗涤有机层，然后经干燥及浓缩。在二氧化硅管柱上用庚烷中40％乙酸乙酯层析纯化产物回收0.22克。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.06(d，J＝7.05Hz，3H)1.10-1.25(m，2H)1.42-1.55(m，2H)1.73-1.98(m，5H)2.26(d，J＝6.64Hz，2H)2.41-2.59(m，1H)3.69(s，3H)4.27-4.42(m，1H)4.45-4.70(m，2H)7.17(d，J＝8.29Hz，2H)7.30(d，J＝8.71Hz，2H)8.76(s，1H)。m/z＝444.0(M+1)。
制备例4
2-(4-(4-(4-氯-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-3- 氟苯基)环己基)乙酸甲酯
上面所示2-(4-(4-(4-氯-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)3-氟苯基)环己基)乙酸甲酯的制备如下。
步骤1.1-(溴甲基)苯(4.92克，28.8毫摩尔)及碳酸钾(3.98克，28.8毫摩尔)添加至4-溴-2-氟酚(5.0克，26毫摩尔)在丙酮中的溶液。反应混合物于室温搅拌18小时。加水(100毫升)及乙酸乙酯(100毫升)，有机层经分离并用硫酸镁干燥及浓缩，获得1-(苄氧基)-4-溴-2-氟苯，呈黄色固体7.06克。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.41(m，5H)，7.20(m，1H)，7.16(m，1H)，6.82(m，1H)，5.10(m，2H)。
步骤2.如下所示的2-(4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)环己-3-烯基)乙酸甲酯如下所述来制备。
Figure GPA00001011334100372
在氮气氛下，Pd(PPh3)4(16.2毫克，0.014毫摩尔)及CsCO3(142毫克，0.428毫摩尔)添加至1-(苄氧基)-4-溴-2-氟苯(130毫克，0.464毫摩尔)及如下所示且如制备例4A所述制备的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)环己-3-烯基)乙酸甲酯(100毫克，0.357毫摩尔)，
Figure GPA00001011334100381
在THF(2毫升)中的溶液。
反应混合物搅拌回流24小时。LC-MS显示为期望产物。反应混合物经冷却，用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用水及食盐水洗涤，用硫酸镁干燥及浓缩。粗产物通过层析法纯化(12克硅胶管柱，以5-10％EtOAc∶庚烷洗脱)，获得2-(4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)环己-3-烯基)乙酸甲酯，呈白色固体(110毫克)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.42(m，5H)，7.10(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.88(t，1H)，6.0(m，1H)，5.1(s，2H)，3.66(s，3H)，2.38(m，2H)，2.3(d，2H)，2.2(m，1H)，2.1(m，1H)，1.9(m，2H)，1.4(m，1H)。m/z＝355.4(M+1)。
步骤3.如下所示的2-(4-(3-氟-4-羟基苯基)环己基)乙酸甲酯的制备如下。
Figure GPA00001011334100382
2-(4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)环己-3-烯基)乙酸甲酯(520毫克，1.47毫摩尔)溶解于乙醇(15毫升)及乙酸乙酯(15毫升)。添加20％Pd(OH)2/C(150毫克)至其中。反应混合物于50psi氢气下振摇20小时。混合物经硅藻土(
Figure GPA00001011334100391
)过滤去除催化剂然后浓缩。通过层析法进行纯化(12克
Figure GPA00001011334100392
硅胶管柱(Teledyne ISCO，Lincoln，NE)使用5-10％EtOAc∶庚烷)，获得2-(4-(3-氟-4-羟基苯基)环己基)乙酸甲酯，呈无色油(320毫克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.80-7.0(m，3H)，5.58(d，1H)，3.63(s，3H)，2.24-2.5(m，1H)，2.4，2.2(d，2H)，1.8(m，3H)，1.6(m，4H)，1.4(m，1H)，1，12(m，1H)。m/z＝265.3(M-1)。
步骤4.如下所示的2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)环己基)乙酸甲酯按下面所述来制备。
Figure GPA00001011334100393
在二氯甲烷(5毫升)中苯酚(310毫克，1.16毫摩尔)及TEA(0.24毫升，1.75毫摩尔)的搅拌溶液内逐滴加入三氟甲磺酐溶液(413毫克，1.46毫摩尔)。混合物于0℃搅拌2小时。反应混合物用水(2次)及食盐水(1次)洗涤，用硫酸钠干燥及过滤。有机溶液经浓缩并通过层析法纯化(12克硅胶管柱使用3-15％EtOAc∶庚烷)，获得2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)环己基)乙酸甲酯，呈无色油(380毫克)。m/z＝397.4(M-1)。
步骤5.如下所示的2-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)-3-氟苯基)环己基)乙酸甲酯的制备如下。
Figure GPA00001011334100401
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)环己基)乙酸甲酯(190毫克，0.477毫摩尔)，2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙胺(100毫克，0.572毫摩尔)，碳酸铯(171毫克，0.525毫摩尔)，乙酸钯(11毫克，0.048毫摩尔)及(X-PHOS)(23毫克，0.048毫摩尔)在甲苯(5毫升)中于氮气气氛下的混合物在密封试管内于120℃搅拌16小时。反应经冷却，稀释入乙酸乙酯，用水(2次)、饱和水性食盐水洗涤，用硫酸钠干燥及浓缩获得深色油。层析法(12克硅胶管柱，3-15％EtOAc∶庚烷)获得2-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)-3-氟苯基)环己基)乙酸甲酯，呈浅黄色油，110毫克。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure GPA00001011334100402
7.2(m，1H)，6.95(m，1H)，6.8(m，1H)，3.8(m，2H)，3.64(s，3H)，3.2(m，2H)，2.5，2.3(m，1H)，2.4，2.2(d，2H)，1.85(m，2H)，1.64(m，5H)，1.4(m，1H)，1.1(m，1H)，0.88(s，9H)，0.06(s，6H)。m/z＝424.2(M+1)。
步骤6.如下所示的2-(4-(4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-4，6-二氯嘧啶-5-羧酰氨基)-3-氟苯基)环己基)乙酸甲酯的制备如下。
Figure GPA00001011334100403
4，6-二氯嘧啶-5-羰基氯(82.5毫克，0.390毫摩尔)，2-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)-3-氟苯基)环己基)乙酸甲酯(110毫克，0.26毫摩尔)及TEA(0.054毫升，0.39毫摩尔)在THF(2毫升)中的混合物于室温于氮下搅拌14小时。反应混合物经浓缩去除THF。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥及浓缩。粗产物通过12克硅胶管柱，以庚烷中3-15％EtOAc洗脱纯化，获得2-(4-(4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-4，6-二氯嘧啶-5-羧酰氨基)-3-氟苯基)环己基)乙酸甲酯，呈无色油(60毫克)。m/z＝598.2(M+1)。
步骤7.制备例4的标题化合物按下面所述来制备。将二氧杂环己烷(0.5毫升)中的4M HCl添加至2-(4-(4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-4，6-二氯嘧啶-5-羧酰氨基)-3-氟苯基)环己基)乙酸甲酯(30毫克，0.05毫摩尔)的甲醇(1毫升)溶液中。混合物于23℃搅拌30分钟。反应混合物经浓缩去除溶剂。残余物溶解于乙腈(1毫升)并添加三乙基胺(0.05毫升)。反应混合物于80℃搅拌18小时。添加乙酸乙酯(15毫升)及水(15毫升)至反应混合物。分离有机层并用硫酸镁干燥及浓缩。粗产物通过4克硅胶管柱，以庚烷中30-50％EtOAc洗脱纯化，获得2-(4-(4-(4-氯-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)3-氟苯基)环己基)乙酸甲酯，呈无色油(20毫克)。m/z＝448.4(M+1)。
制备例4A
2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)环己-3-烯基)乙酸甲酯
Figure GPA00001011334100411
2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)环己-3-烯基)乙酸甲酯按下面所述来制备。
NaH(9.2克，384毫摩尔，1.5当量)悬浮于THF(850毫升)。冷却至0℃并维持温度低于10℃，逐滴添加膦基乙酸三甲酯(40毫升，277毫摩尔，1.1当量)。然后混合物再度冷却至0℃并搅拌15分钟。然后逐滴添加THF(300毫升)中的化合物1(40克，256毫摩尔，1.0当量)。反应混合物搅拌过夜，让其温热至室温。混合物倒入水(500毫升)中，加入乙酸乙酯(300毫升)，分离各层。水层用乙酸乙酯(400毫升)萃取。合并有机层经干燥(硫酸钠)并蒸发。产率：51.6克2-(4-(1，3-二氧杂环戊烷)亚环己基)乙酸甲酯；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.78(q，4H)，2.37(t，2H)，2.99(t，2H)，3.68(s，3H)，3.99(s，4H)，5.65(s，1H)。
2-(4-(1，3-二氧杂环戊烷)亚环己基)乙酸甲酯(51.6克)及10％Pd/C(50％湿，(5汤匙))添加至乙酸乙酯(1升)。反应混合物经除气及安装氢气气球。于室温搅拌过夜。反应混合物经
Figure GPA00001011334100421
过滤并用乙酸乙酯清洗。滤液经蒸发。获得：51.1克2-(4-(1，3-二氧杂环戊烷)环己基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.35(m，2H)，1.57(m，2H)，1.76(m，4H)，1.82(m，1H)，2.22(d，2H)，3.65(s，3H)，3.95(s，4H)。
2-(4-(1，3-二氧杂环戊烷)亚环己基)乙酸甲酯(51.克，238毫摩尔，1.0当量)溶解于THF(2升)。冷却至0℃，以2.5小时维持温度为0℃逐滴添加2N盐酸(1.4升，2.8摩尔，12.0当量)。反应混合物搅拌过夜，让其温热至室温。然后加水(1升)及乙酸乙酯(1升)，分离各层。水层用乙酸乙酯(1升)萃取。合并有机层用食盐水(1升)洗涤及干燥(硫酸钠)。混合物经蒸发并通过管柱层析法纯化(二氧化硅∶乙酸乙酯/己烷＝1/4)。产率：21.9克，54％(澄清油)2-(4-氧基环己基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50(m，2H)，2.16(m，2H)，2.36(d，2H)，2.38(m，1H)，2.39(m，4H)，3.71(s，3H)。
2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯(8.13克，47.9毫摩尔，1.0当量)及2，二叔丁基-4-甲基吡啶(11.3克，55毫摩尔，1.15当量)溶解于无水DCM(300毫升)。向反应混合物内逐滴添加Tf2O(8.35毫升，50毫摩尔，1.05当量)并搅拌2小时。添加Tf2O同时反应混合物由橙转绿，经30分钟后形成悬浮液。悬浮液经过滤，滤液经蒸发。粗产物混合物溶解于DCM(200毫升)及过滤。滤液经蒸发。产率：14.3克，99％(绿色半固体)2-(4-(三氟甲基-磺酰氧基)环己-3-烯基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92(m，2H)，2.18(m，2H)，2.31(d，2H)，2.36(m，2H)，2.42(m，1H)，3.65(s，3H)，5.74(t，1H)。
2-(4-(三氟甲基-磺酰氧基)环己-3-烯基)乙酸甲酯(21.9克，72.4毫摩尔，1.0当量)，双(二甲基丁酸)二硼(16.7克，65.8毫摩尔，0.9当量)，KOAc(21.5克，219毫摩尔，3.0当量)及PdCl2(dppf)(1.6克，2.19毫摩尔，0.03当量)溶解于DMSO(550毫升)。反应混合物以氮气通气15分钟然后加热至50℃并搅拌2.5小时。向反应混合物内加水(400毫升)及乙酸乙酯(600毫升)并分离各层。水层用乙酸乙酯(600毫升)萃取。合并有机层用食盐水(500毫升)洗涤及干燥(硫酸钠)，混合物经蒸发并通过管柱层析法纯化(二氧化硅∶乙酸乙酯/庚烷＝5/95)。产率：9.15克，45％(褐黄色油)2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)环己-3-烯基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(s，12H)，1.77(m，2H)，1.83(m，1H)，2.07(m，1H)，2.14(m，1H)，2.20(m，2H)，2.56(d，2H)，3.67(s，3H)，6.50(t，1H)。
实例1
{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基) 苯基]环己基}乙酸甲酯
Figure GPA00001011334100441
上面所示化合物{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸甲酯如下所述来进行制备。
得自制备例1的{反-4-[4-(4-氯-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸甲酯(5.29克，12.3毫摩尔)在0.5M氨在对-二氧杂环己烷(120毫升)中的溶液中于室温搅拌24小时。反应混合物在减压下浓缩，稀释入乙酸乙酯(1升)，用水、饱和水性食盐水洗涤，用硫酸钠干燥及在减压下浓缩，获得5.04克标题化合物呈灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，8.16(br s，1H)，7.23(d，2H)，7.16(d，2H)，5.75(br s，1H)，4.63(m，2H)，3.98(m，2H)，3.64(s，3H)，2.44(m，1H)，2.21(m，2H)，1.81(m，5H)，1.42(m，2H)，1.10(m，2H)。m/z＝411.3(M+1).IC5034.5nM(范围30-40nM)。
实例2
{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基) 苯基]环己基}乙酸
Figure GPA00001011334100442
上面所示化合物{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸的制备如下。
得自实例1的{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸甲酯(5.05克，12.3毫摩尔)及1N水性氢氧化锂(36.9毫升)在对-二氧杂环己烷(96毫升)及水(27毫升)中的经搅拌的溶液于50℃搅拌1小时。冷却后，反应溶液用6N水性盐酸调整至pH约为3.5，混合物浓缩至近干。残余物在水(40毫升)中调整浆液历时1小时，过滤，固体用水(2×20毫升)、醚(3×30毫升)洗涤并在减压下干燥获得4.58克标题化合物，呈灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(s，1H)，7.58(br s，2H)7.21(s，4H)，4.56(m，2H)，3.92(m，2H)，2.42(m，1H)，2.08(m，2H)，1.75(m，5H)，1.42(q，2H)，1.05(q，2H)。m/z＝397.3(M+1).IC5019.1nM(范围5.2-63.6nM)。
实例3
(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂 卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸
Figure GPA00001011334100451
化合物(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸的制备如下。
得自制备例2的(反-4-{4-[(8R)-4-氯-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸(1.50克，3.38毫摩尔)在0.5M铵于二氧杂环己烷(20毫升)中的混合物在紧密加盖的烧瓶内于50℃搅拌6小时。反应混合物经浓缩获得白色固体，其未经进一步纯化即继续进行下一步骤。LiOH(247毫克，9.89毫摩尔)添加至白色固体在THF/MeOH/水(30毫升，3∶2∶1)中的溶液，然后所得溶液于23℃搅拌18小时。添加1M盐酸溶液至反应溶液将pH调整至约3。添加DCM(130毫升)中的20％异丙醇而萃取反应混合物。有机层经分离及用硫酸钠干燥及浓缩获得固体。通过层析法(80克，硅胶管柱)以甲醇/DCM由2-6％纯化，获得标题化合物1210毫克(89％)，呈白色固体。m/z＝411.1(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.11-1.25(m，2H)1.36(d，J＝6.64Hz，3H)1.53(q，J＝12.88Hz，2H)1.75-1.96(m，5H)2.21(d，J＝7.03Hz，2H)2.46-2.58(m，1H)3.80-3.96(m，2H)4.92-5.03(m，1H)7.25(d，2H)7.31(d，2H)8.17(s，1H).IC5019.3nM(范围7.0-30.4nM)。
实例4
(反-4-{4-[(7S)-4-氨基-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂 卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸甲酯
化合物(反-4-{4-[(7S)-4-氨基-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸甲酯如下所述来进行制备。
得自制备例3的(反-4-{4-[(7S)-4-氯-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸甲酯(0.22克，0.496毫摩尔)稀释于24.8毫升二氧杂环己烷中的0.5M氨，并在紧密加盖小瓶内加热至50℃历时4小时。完成后，反应经浓缩回收0.26克(反-4-{4-[(7S)-4-氨基-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.04-1.26(m，2H)1.33(d，J＝7.05Hz，3H)1.40-1.60(m，2H)1.74-2.04(m，5H)2.26(d，J＝6.64Hz，2H)2.43-2.64(m，1H)3.68(s，3H)3.95-4.16(m，1H)4.46-4.73(m，2H)7.10(d，J＝8.29Hz，2H)7.29(d，J＝8.29Hz，2H)8.22(s，1H)。m/z＝425.1(M+1)。
实例5
(反-4-{4-[(7S)-4-氨基-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂 卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸
化合物(反-4-{4-[(7S)-4-氨基-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸如下所述来进行制备。
氢氧化锂(11.3毫克，0.472毫摩尔)添加至得自实例4的(反-4-{4-[(7S)-4-氨基-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸甲酯(50毫克，0.12毫摩尔)在2.76毫升THF/甲醇/水(3∶2∶1)中的溶液，所得溶液于室温搅拌。完成后，反应用1N NaOH酸化至酸性pH，并浓缩反应混合物。加入乙酸乙酯及水，将产物再度调成浆液历时2小时。过滤及干燥回收2.1毫克产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.19(m，2H)1.08(d，3H)1.33-1.53(m，2H)1.57-1.88(m，5H)2.06(d，J＝6.65Hz，2H)2.30-2.61(m，1H)3.93-4.19(m，1H)4.38-4.69(m，2H)7.13(d，J＝8.31Hz，2H)7.26(d，J＝8.31Hz，2H)8.07(s，1H)m/z＝411.2(M+1)。IC5033.9nM。
实例6
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)- 基)-3-氟苯基)环己基)乙酸
Figure GPA00001011334100481
标题化合物按下面所述来制备。得自制备例4的2-(4-(4-(4-氯-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-3-氟苯基)环己基)乙酸甲酯(20毫克，0.045毫摩尔)在二氧杂环己烷中0.5M氨中的混合物在紧密加盖烧瓶内于50℃搅拌3小时。反应混合物经浓缩获得白色固体，其未经进一步纯化即继续进行下一步骤。LiOH(4.5毫克，0.18毫摩尔)添加至白色固体在THF/甲醇/水(2.4毫升，3∶2∶1)中的溶液，所得溶液于23℃搅拌16小时。将1M盐酸溶液添加至反应溶液将pH调整至约3。添加DCM(30毫升)中的20％异丙醇来萃取反应混合物。分离有机层并用硫酸镁干燥及浓缩获得固体。通过层析法(4克，硅胶管柱)以甲醇/DCM由2-6％进行纯化，获得12毫克标题化合物，呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.28(m，1H)，7.16(m，2H)，4.66(m，2H)，3.98(m，2H)，2.64-2.5(m，1H)，2.4，2.2(d，2H)，2.22(m，1H)，1.90(m，2H)，1.7(m，4H)，1.54(m，2H)，1.2(m，2H)。m/z＝415.4(M+1).IC5055.5nM(range 29.1-89.6nM)。
具有如下结构式的实例7-16化合物使用实例1-4所述程序制备。
实例7-(R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3，R4＝H，R9＝CH2CH3)-{反-4-[4-(4-氨基-8，8-二甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸乙酯。m/z＝453.3(M+1)。m/z＝453.3(M+1)；IC50183nM。
实例8-(R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3，R4＝H，R9＝H)-{反-4-[4-(4-氨基-8，8-二甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.59(br s，1H)7.20(m，4H)，3.79(m，2H)，2.42(m，1H)，2.08(m，2H)，1.78(m，4H)，1.67(m，1H)，1.43(m，2H)，1.24(s，6H)，1.05(m，2H).m/z＝425.3(M+1).IC50146nM(范围125.0-170.0nM)。
实例9-(R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R9＝CH3)-{反-4-[4-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppmδ1.04-1.32(m，2H)1.39-1.56(m，2H)1.77-1.98(m，5H)2.15-2.32(m，2H)2.38(s，0H)2.41-2.60(m，4H)3.68(s，3H)3.91-4.03(m，2H)4.56-4.73(m，2H)5.60(br.s.，1H)7.12-7.22(m，2H)7.22-7.36(m，2H)8.23(br.s.，1H)；m/z＝425.3(M+1).IC50239nM。
实例10-(R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R9＝H)-{反-4-[4-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(m，2H)6.85(m，2H)，4.43(m，2H)，3.78(m，2H)，2.20(m，1H)，2.08(s，3H)，1.90(m，2H)，1.59(m，5H)，1.20(m，2H)，0.83(m，2H)。m/z＝411.4(M+1).IC5059.4nM(范围49.9-78.2nM)。
实例11-(R1＝H，R2＝CH3，R3＝H，R4＝H，R9＝H)-{反-4-[4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢-5H-9--1，3，6-三-苯并环庚烯-6-基)-苯基]-环己基}-乙酸。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 1.11-1.27(m，2H)1.37(d，J＝4.98Hz，3H)1.46-1.62(m，2H)1.76-2.00(m，5H)2.21(d，J＝5.39Hz，2H)2.45-2.61(m，1H)3.80-3.98(m，2H)4.93-5.05(m，1H)7.20-7.28(m，2H)7.29-7.36(m，2H)8.17(s，1H)m/z＝411.4，409.5(M+1)。IC50125nM(范围52.8-492.0nM)。
实例12-(R1＝H，R2＝
Figure GPA00001011334100501
，R3＝H，R4＝H，R9＝H)-{反-4-[4-((S)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢-5H-9--1，3，6-三-苯并环庚烯-6-基)-苯基]-环己基}-乙酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.15-1.25(m，2H)1.37(d，J＝6.64Hz，3H)1.53(q，J＝12.75Hz，2H)1.77-1.96(m，5H)2.21(d，J＝7.03Hz，2H)2.45-2.59(m，1H)3.85-3.92(m，2H)4.94-5.04(m，1H)7.22-7.28(m，2H)7.28-7.35(m，2H)8.17(s，1H)；m/z＝411.4，409.5(M+1)。IC50625nM。
实例13-(R1＝H，R2＝CH2CH3，R3＝H，R4＝H，R9＝H)-{4-[4-(4-氨基-8-乙基-5-氧代-7，8-二氢-5H-9--1，3，6-三-苯并环庚烯-6-基)-苯基]-环己基}-乙酸。m/z＝425.2(M+1)IC501330nM(范围1070-1660nM)
实例14-(R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝
Figure GPA00001011334100502
，R9＝H)-(反-4-{4-[(7R)-4-氨基-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.16(m，2H)1.08(d，3H)1.34-1.52(m，2H)1.67-1.86(m，5H)2.11(d，J＝7.06Hz，2H)2.36-2.45(m，1H)4.00-4.11(m，1H)4.44-4.54(m，1H)4.61(d，J＝11.22Hz，1H)7.14(d，J＝8.31Hz，2H)7.26(d，J＝8.31Hz，2H)8.07(s，1H)，m/z＝411.2(M+1)。IC5024.7nM(范围20.2-36.7nM)。
实例15-(R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝CH3，R9＝H)-{4-[4-(4-氨基-7-甲基-5-氧代-7，8-二氢-5H-9--1，3，6-三-苯并环庚烯-6-基)-苯基]-环己基}-乙酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.08-1.34(m，2H)1.26(d，3H)1.45-1.63(m，2H)1.76-2.01(m，5H)2.22(d，J＝7.06Hz，2H)2.54(t，J＝7.69Hz，1H)4.16-4.37(m，1H)4.65-4.87(m，2H)7.17(d，J＝8.31Hz，2H)7.33(d，J＝8.31Hz，2H)8.24(s，1H)m/z＝411.2(M+1)。IC5027.3nM(range13.6-77.9nM)。
实例16，如下所示，{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸
Figure GPA00001011334100511
IC5018.1nM(范围16.0-20.5nM)
具有下列结构式的实例17-25化合物，使用类似于制备例4化合物的制备方法所制备的起始物料，按照实例3及6的方法利用反应图1的方法制备。
Figure GPA00001011334100521
  实例   R3   R5d   R5a   DGAT-1IC50(nM)   DGAT-1IC50范围(nM)
  17   CH3   H   F   ＜6.21   ＜3-15.5
  18   H   H   Cl   5.82   4.4-6.9
  实例   R3   R5d   R5a   DGAT-1IC50(nM)   DGAT-1IC50范围(nM)
  19   H   H   F   ＜8.26   ＜3-15.5
  20   H   H   CH3   13   8.6-17.2
  21   CH3   H   CH3   14.8   6.1-37.4
  22   CH3   F   H   30   27.9-34.5
  23   H   CH3   H   1410   643-2270
实例17-(R)-2-(4-(4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.38(m，1H)，7.10(m，2H)，4.96(m，1H)，3.90(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8，2.3(m，1H)，2.4，2.2(d，2H)，1.90(m，2H)，1.7(m，2H)，1.54(m，2H)，1.4(d，3H)，1.2(m，2H)。
实例18-2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)环己基)乙酸(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.42(m，2H)，7.14(m，1H)，4.66(m，2H)，3.98(m，2H)，3.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.44，2.2(d，2H)，1.95-1.42(m，6H)，1.2(m，1H)。
实例19-2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.38(m，1H)，7.1(m，2H)，4.68(m，2H)，4.02(m，2H)，2.9(m，1H)，2.24(m，1H)，2.4，2.2(d，2H)，1.90(m，2H)，1.7(m，2H)，1.54(m，2H)，1.2(m，2H)。
实例20-2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲基苯基)环己基)乙酸(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.32(m，1H)，7.08(m，2H)，4.68(m，2H)，3.98(m，2H)，2.78(m，1H)，2.38(s，3H)，2.32(m，1H)，2.4，2.2(d，2H)，1.90-1.5(m，7H)，1.2(m，7H)。
实例21-(R)-2-(4-(4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲基苯基)环己基)乙酸(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.36(m，1H)，7.10(m，2H)，4.96(m，1H)，3.92(m，2H)，2.78(m，1H)，2.34(s，3H)，2.3(m，1H)，2.5，2.2(d，2H)，1.90(m，1H)，1.7(m，3H)，1.54(m，3H)，1.38(d，3H)，1.2(m，1H)。
实例22-(R)-2-(4-(4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-3-氟苯基)环己基)乙酸(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.28(m，1H)，7.08(m，2H)，4.96(m，1H)，3.92(m，2H)，2.6(m，1H)，2.4，2.2(d，2H)，2.3(m，1H)，1.90(m，2H)，1.7(m，4H)，1.5(m，1H)，1.4(d，3H)，1.2(m，1H)。
实例23-2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-3-甲基苯基)环己基)乙酸1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.12-1.25(m，1H)1.45-1.59(m，1H)1.62-1.76(m，3H)1.88(t，J＝15.61Hz，3H)2.22(d，J＝3.51Hz，3H)2.26(d，J＝3.90Hz，1H)2.43(d，J＝7.81Hz，2H)2.46-2.55(m，1H)3.78-4.05(m，2H)4.60-4.78(m，2H)7.07-7.26(m，3H)8.16(s，1H)；LCMS为411.4(t＝2.0min)。
实例24-25：
Figure GPA00001011334100541
Figure GPA00001011334100542
实例24-(顺-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]-2-氟苯基}环己基)乙酸(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.38(m，1H)，7.10(m，2H)，4.96(m，1H)，3.90(m，2H)，2.9(m，1H)，，2.4(d，2H)，2.3(m，1H)，1.90(m，1H)，1.7-1.5(m，6H)，1.4(d，3H)，1.2(m，1H)。
实例25-(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]-2-氟苯基}环己基)乙酸(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.38(m，1H)，7.10(m，2H)，4.96(m，1H)，3.88(m，2H)，2.8(m，1H)，2.2(d，2H)，1.90(m，5H)，1.58(q，2H)，1.4(d，3H)，1.2(m，2H)。
实例26
2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)- 基)苯基]环己基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺
化合物2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺如下所述来进行制备。
向得自实例2的{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)，N-甲基磺酰胺(30毫克，0.32毫摩尔)的经搅拌的溶液内添加HOBT(29毫克，0.19毫摩尔)，EDCI(30毫克，0.32毫摩尔)及TEA(19.1毫克，0.19毫摩尔)。经18小时后，反应混合物稀释入乙酸乙酯，用水洗涤，用硫酸钠干燥及在减压下浓缩。反相层析法获得期望产物，呈白色固体，5.3毫克。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.64(br s，2H)7.20(s，4H)，4.58(m，2H)，3.92(m，2H)，3.20(s，3H)，2.42(m，1H)，2.17(m，2H)，1.73(m，5H)，1.40(m，2H)，1.05m，2H)。m/z＝474.4(M+1)。IC50 44.5nM(范围34.2-75.0nM)。
实例27
(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂 卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酰胺
化合物2-((1S，4s)-4-(4-((R)-4-氯-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)环己基)乙酰胺如下所述来进行制备。
得自实例3的(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸(1100毫克，2.68毫摩尔)添加至DCM(20毫升)及DMF(0.02毫升)。然后于0℃逐滴添加草酰氯(0.47毫升，5.360毫摩尔)，所得混合物温热至室温并搅拌2小时。混合物经浓缩获得浅黄色固体(酰氯)，在真空泵浦上干燥1小时。然后酰氯溶解于30毫升二氧杂环己烷中0.5N NH3内并反应搅拌90分钟。将水(100毫升)及DCM(130毫升)中的20％异丙醇添加至反应混合物。有机层经分离，用硫酸镁干燥及浓缩获得固体。通过层析法(80克硅胶管柱)以甲醇/DCM由2-10％进行纯化，获得950毫克(87％)标题化合物呈白色固体。m/z＝410.1(M+1)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 1.10-1.24(m，2H)1.36(d，J＝6.24Hz，3H)1.45-1.60(m，2H)1.73-1.95(m，5H)2.12(d，J＝7.03Hz，2H)2.52(t，J＝12.29Hz，1H)3.80-3.96(m，2H)4.92-5.03(m，1H)7.22-7.27(m，2H)7.27-7.34(m，2H)8.17(s，1H)。IC50 52.2nM(范围11.4-68.1nM)。
下列实例28-46的化合物利用实例26-27的方法制备，其中酰胺经由羧酸与胺反应而形成。实例33-44的化合物使用反相管柱层析法利用YMCODS-AQ(2.0×50毫米，5微米)分离，其为具有疏水性高碳负载和相对亲水性表面的反相填充材料(YMC公司，日本东京)，并使用水中0.05％TFA作为洗脱剂。
实例28
(R)-2-(4-(4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓 -6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酰胺
Figure GPA00001011334100571
标题化合物按照实例6及27的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.18(s，1H)，7.6(br s，1H)，7.34(m，3H)，7.20(m，2H)，6.72(br s，1H)，4.9(m，1H)，3.82(m，2H)，2.87(m，1H)，2.2(m，3H)，1.7-1.44(m，8H)，1.2(d，3H)。IC5011.3nM(范围7.3-19.9nM)。
实例29-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-[(三氟甲基)磺酰基]乙酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23(s，1H)，8.10(br s，2H)7.22(m，4H)，4.62(m，2H)，3.99(m，2H)，2.40(m，1H)，2.01(m，2H)，1.71(m，5H)，1.39(m，2H)，1.00(m，2H)。m/z＝528.4(M+1)。
实例30-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.59(br s，2H)7.24(s，4H)，4.58(m，2H)，3.96(m，2H)，2.44(m，1H)，1.97(m，2H)，1.78(m，4H)，1.68(m，1H)，1.42(m，2H)，1.03(m，2H)。m/z＝396.2(M+1)。
实例31-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-1H-四唑-5-基乙酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.63(br s，2H)7.22(m，4H)，4.57(m，2H)，3.90(m，2H)，2.40(m，1H)，2.33(m，2H)，1.78(m，5H)，1.40(m，2H)，1.10(m，2H)。m/z＝464.4(M+1)。
实例32-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-乙基乙酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(s，1H)7.74(t，J＝5.39Hz，1H)7.55(br.s.，2H)7.18-7.27(m，4H)4.49-4.57(m，2H)3.86-3.95(m，2H)2.94-3.06(m，2H)2.36-2.48(m，1H)1.92(d，J＝6.64Hz，1H)1.73(t，J＝9.75Hz，6H)1.32-1.48(m，2H)0.88-1.09(m，5H)。
实例33-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-环己基乙酰胺
质谱M/Z(M+1)478；RT＝2.843
实例34-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-环戊基乙酰胺
质谱M/Z(M+1)464；RT＝2.6
实例35-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-2-四氢基-乙酰胺
质谱M/Z(M+1)512；RT＝2.586
实例36-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-叔丁基乙酰胺
质谱M/Z(M+1)452；RT＝2.633
实例37-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]乙酰胺
质谱M/Z(M+1)480；RT＝2.597
实例38-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-(1，1-二甲基丙基)乙酰胺
质谱M/Z(M+1)466；RT＝2.763
实例39-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-(2，2-二甲基丙基)乙酰胺
质谱M/Z(M+1)466；RT＝2.498
实例40-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-[(2S)-2-甲基丁基]乙酰胺
质谱M/Z(M+1)466；RT＝2.508
实例41-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-(1-乙基丙基)乙酰胺
质谱M/Z(M+1)466；RT＝2.463
实例42-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-(1，2-二甲基丙基)乙酰胺
质谱M/Z(M+1)466；RT＝2.991
实例43-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-[(1S)-1-甲基丁基]乙酰胺
质谱M/Z(M+1)466；RT＝2.808
实例44-2-{4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢-5H-9--1，3，6-三-苯并环庚烯-6-基)-苯基]-环己基}-N-甲基-乙酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-1.15(m，2H)1.30-1.50(m，2H)1.59-1.83(m，5H)1.85-1.98(m，2H)2.39-2.59(m，2H)3.02-3.38(m，3H)3.83-3.96(m，2H)4.46-4.59(m，2H)7.15-7.29(m，2H)7.47-7.59(m，2H)7.66(br.s.，2H)8.11(s，1H)。
实例45-2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}-N-(2-甲基丁基)乙酰胺
质谱M/Z(M+1)466；RT＝2.822
实例46
{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基) 苯基]环己基}乙腈
Figure GPA00001011334100611
化合物{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙腈如下所述来进行制备。
向得自实例30的2-{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酰胺(45毫克，0.11毫摩尔)在THF(1毫升)中的搅拌浆液内添加DMF(0.002毫升)及草酰氯(0.05毫升，0.6毫摩尔)。于室温搅拌2小时后，反应用水性碳酸氢钠淬熄并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得标题化合物，呈浅黄色固体，34毫克。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.63(br s，2H)7.22(m，4H)，4.57(m，2H)，3.90(m，2H)，2.43(m，3H)，1.78(m，4H)，1.63(m，1H)，1.43(m，2H)，1.08(m，2H)。m/z＝378.3(M+1)。IC50 64.3nM(范围51.2-91.1nM)。
实例47
(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂 卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙腈
Figure GPA00001011334100621
化合物(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙腈如下所述来进行制备。
得自实例27的(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸(500毫克，1.22毫摩尔)溶解于THF(12毫升)及DMF(0.01毫升，0.12毫摩尔)中，于室温逐滴添加草酰氯(0.5毫升，6毫摩尔)至其中，所得混合物于室温搅拌2小时。反应混合物小心添加碳酸氢钠溶液及水淬熄，然后用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并有机层经并用水洗涤，用硫酸镁干燥及浓缩获得若干粗产物。材料在40克硅胶管柱上以1-5％甲醇/DCM层析获得250毫克(53％)标题化合物。m/z＝392.2(M+1).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.19-1.37(m，2H)1.42-1.58(m，5H)1.69-1.84(m，1H)1.90-2.05(m，4H)2.31(d，J＝6.65Hz，2H)2.46-2.60(m，1H)3.76-3.96(m，2H)4.86-5.00(m，1H)5.58(br.s.，1H)7.20(d，2H)7.27(d，2H)7.99(br.s.，1H)8.29(s，1H)。IC50 38.4nM(范围30.1-48.1nM)。
实例48
(R)-2-(4-(4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓 -6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙腈
Figure GPA00001011334100631
标题化合物按照实例6及47的方法制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.38(m，1H)，7.10(m，2H)，4.96(m，1H)，3.90(m，2H)，2.84(m，1H)，2.6，2.4(d，2H)，1.96-1.56(m，4H)，1.4(d，3H)，1.28(m，1H)，0.88(m，4H).IC5012.9nM(范围4.5-22.2nM)。
实例49
4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢-5H-9-氧杂-1，3，6-三氮杂-苯并环庚烯-6- 基)-苯基]-环己烷羧酸
Figure GPA00001011334100632
根据实例1所述方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.37-1.55(m，4H)1.81(br.s.，2H)1.99(br.s.，2H)2.25(br.s.，2H)3.85-4.03(m，2H)4.45-4.61(m，2H)7.20-7.32(m，4H)7.58(s，2H)8.15(s，1H)。m/z＝381(M-1).IC507.8nM(范围5.8-10.5nM)。
实例50
4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢-5H-9-氧杂-1，3，6-三氮杂-苯并环庚烯-6- 基)-苯基]-环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001011334100641
根据实例1所述方法制备。1H NMR(400MHz，氯仿M-d)δppm 1.32-1.68(m，5H)1.87-1.98(m，2H)2.03-2.14(m，2H)2.22-2.38(m，1H)2.46-2.58(m，1H)3.59-3.70(m，2H)3.91-4.03(m，2H)4.55-4.72(m，2H)5.64(br.s.，1H)7.10-7.30(m，4H)8.14(br.s.，1H)8.25(s，1H).m/z＝397.4(M+1)。IC50 47.3nM(范围45.2-49.5nM)。
实例51
4-氨基-6-{4-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-环己基]-苯基}-7，8-二氢-6H-9-氧杂 -1，3，6-三氮杂-苯并环庚烯-5-酮
Figure GPA00001011334100642
向三甲基铝(2M在甲苯中，0.33毫升)在甲苯(0.66毫升)的经冷却至0℃且经搅拌的溶液内添加三甲基硅烷基叠氮(0.86毫升)及{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙腈(25毫克)。此混合物于80℃搅拌40小时，冷却，在减压下浓缩及层析(4克硅胶管柱，0-10％甲醇∶氯仿)获得标题化合物，呈白色固体，2.8毫克。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.28(m，2H)1.25-1.45(m，2H)1.62-1.80(m，5H)2.31-2.50(m，1H)2.62-2.76(m，2H)3.85-3.95(m，2H)4.45-4.57(m，2H)7.13-7.29(m，4H)7.55(br.s.，2H)8.10(s，1H)。m/z＝421.3(M+1).IC50 76.2nM(范围47.5-163nM)
实例52-57所述的下列本发明化合物按照反应图2的方法使用制备例5的化合物制备或衍生自所制备的化合物。
制备例5
4-氨基-6-(4-碘苯基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
Figure GPA00001011334100651
4-氨基-6-(4-碘苯基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-5(6H)-酮的制备如下。
步骤1.如下所示的N-(2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-4-碘苯胺如下所述来进行制备，
Figure GPA00001011334100652
向氢化钠(464毫克60％在油中，11.6毫摩尔)在THF(5毫升)中的经搅拌的溶液内，逐滴加入4-碘苯胺(1.27克，5.80毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液。15分钟后，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.39克，5.83毫摩尔)，所得浆液搅拌40小时。反应用水淬熄，在乙酸乙酯及饱和水性氯化铵中分配。水层用乙酸乙酯洗涤(2次)，合并有机层用饱和水性食盐水洗涤，用硫酸镁干燥及在减压下浓缩获得油。层析法(40克硅胶管柱，0-20％EtOAc∶庚烷)获得标题化合物呈树胶状固体，1.41克。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41，(d，2H)，6.40(d，2H)，4.08(br s，1H)，3.81(m，2H)，3.180.92(s，9H)，0.04(d，6H)。m/z＝378.2(M+1)。
步骤2.如下所示的4，6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-5-羧酸的制备如下，
Figure GPA00001011334100661
向N-(2-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-4-碘苯胺(1.34克，2.78毫摩尔)及二乙基异丙基胺(0.7毫升，4.0毫摩尔)在MTHF(5毫升)中的已冷却(冰/水)并经搅拌的溶液内添加4，6-二氯嘧啶-5-羰基氯(560毫克，2.65毫摩尔)。5分钟后，移开冷却浴，浆液搅拌5小时。加入水性盐酸(1N，5毫升)，让混合物放置72小时。分离各层，水层用MTHF洗涤(2次)。合并有机层用饱和水性碳酸氢钠、饱和水性食盐水洗涤，用硫酸钠干燥及在减压下浓缩获得油。层析法(40克硅胶管柱，20-100％EtOAc∶庚烷)，获得标题化合物，542毫克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.62(d，2H)，7.17(d，2H)，4.07(t，2H)，3.91(q，2H)。m/z＝438.0(M+1)。
步骤3.如下所示的4-氯-6-(4-碘苯基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-5(6H)-酮的制备如下。
Figure GPA00001011334100671
4，6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-5-甲酰胺(543毫克，1.24毫摩尔)及碳酸钾(350毫克，2.53毫摩尔)在DMF中的搅拌浆液于80℃加热2小时。反应经冷却，过滤，固体以小部分DMF洗涤，合并滤液在减压下浓缩。残余物经层析(40克硅胶，0-70％EtOAc∶庚烷)，获得4-氯-6-(4-碘苯基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-5(6H)-酮，呈白色固体，427毫克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.80(d，2H)，7.17(d，2H)，4.77(m，2H)，4.03(m，2H)。m/z＝402.0(M+1)。
步骤4.4-氯-6-(4-碘苯基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(279毫克，0.70毫摩尔)在对-二氧杂环己烷中的0.5N氨中的溶液在密封试管内搅拌18小时。反应混合物经浓缩，接着层析(10克硅胶，0-5％甲醇∶氯仿)获得制备例5的标题化合物，呈白色固体，122毫克。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.80(d，2H)，7.60(br s，2H)，7.19(d，2H)，4.60(m，2H)，3.96(m，2H)。m/z＝383.1(M+1)。
实例52
(+)-{4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基) 苯基]环己-3-烯-1-基}乙酸甲酯
Figure GPA00001011334100672
上面所示(+)-{4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己-3-烯-1-基}乙酸甲酯的制备如下。
4-氨基-6-(4-碘苯基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(40毫克，0.10毫摩尔)，[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)环己-3-烯-1-基]乙酸甲酯(38毫克，0.14毫摩尔)，碳酸铯(42毫克，0.28毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(6毫克，0.005毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(1.0毫升)中的搅拌溶液于100℃加热18小时。反应混合物经冷却，浓缩及层析获得白色固体，19毫克。IC50 84.3nM。
实例53
(+)-{4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂 卓-6(5H)-基) 苯基]环己-3-烯-1-基}乙酸
Figure GPA00001011334100681
为了形成上面所示化合物，实例52化合物利用实例2所述条件水解获得标题化合物，呈浅褐色固体，11毫克。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(br.s.，1H)，8.16(s，1H)，7.61(br.s.，2H)，7.44(d，J＝8.30Hz，2H)，7.31(d，2H)，6.13(br.s.，1H)，4.58(t，2H)，3.97(b r.s.，2H)，2.42(br.s.，2H)，2.32(d，2H)，2.23(d，2H)，1.92-2.03(m，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.31-1.45(m，1H)。m/z＝395.3(M+1)。IC5036.4nM(范围33.8-39.3nM)。
实例54
{4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯 氧基]苯基}乙酸甲酯
Figure GPA00001011334100691
4-氨基-6-(4-碘苯基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(38毫克，0.10毫摩尔)，4-羟基苯基乙酸甲酯(25毫克，0.15毫摩尔)，碳酸铯(78毫克，0.24毫摩尔)，N，N-二甲基甘胺酸(10.3毫克，0.10毫摩尔)及碘化铜(I)(6毫克，0.03毫摩尔)在对-二氧杂环己烷(0.4毫升)中的搅拌浆液于90℃加热18小时。反应混合物经冷却，在减压下浓缩及层析(0-5％甲醇∶氯仿)获得标题化合物，呈固体，2.4克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.25(d，2H)，7.20(d，2H)，7.07(d，2H)，7.02(d，2H)，4.69(m，2H)，4.00(m，2H)，3.68(s，3H)。m/z＝421.2(M+1)。IC50 254nM。
实例55
±-{[1R，3aS，4R，6aR)-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧 氮杂卓-6(5H)-基)苯基]八氢并环戊二烯-1-基}乙酸
上面所示化合物的制备如下。
步骤1.(±)-{(1R，3aS，4R，6aS)-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]八氢并环戊二烯-1-基}丙二酸二甲酯的制备如下。
4-氨基-6-(4-碘苯基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(207毫克，0.54毫摩尔)，1，5-环辛二烯(119毫克，1.1毫摩尔)，丙二酸二甲酯(347毫克，2.6毫摩尔)，四-N-丁基氯化铵(165毫克，0.59毫摩尔)，碳酸氢钠(284毫克，3.4毫摩尔)及三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)-氯仿(26毫克，0.02毫摩尔)在二甲亚砜(6毫升)中的浆液于80℃搅拌65小时。反应混合物经冷却，浓缩及层析获得标题化合物，197毫克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.29(d，2H)，7.18(d，2H)，4.65(m，2H)，3.75(s，3H)，)，3.72(s，3H)，3.38(d，1H)，2.80(m，1H)，2.43(m，2H)，1.97(m，1H)，1.75-1.32(m，7H)。m/z＝495.3(M+1)。
步骤2.(±)-{(1R，3aS，4R，6aS)-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]八氢并环戊二烯-1-基}丙二酸如下所述来进行制备。(±)-{(1R，3aS，4R，6aS)-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]八氢并环戊二烯-1-基}丙二酸二甲酯(190毫克，0.38毫摩尔)及氢氧化锂一水合物(166毫克，3.9毫摩尔)在对-二氧杂环己烷/水(8∶3-11毫升)中的溶液于50℃搅拌3小时。反应经浓缩去除对-二氧杂环己烷，加水(2毫升)，混合物用乙酸乙酯(5毫升)萃取。水层以2N水性盐酸调整至pH约为3，固体经过滤及在减压下干燥，获得标题化合物，呈白色固体，179毫克。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.58(br s，2H)，7.13(d，2H)，7.10(d，2H)，4.57(m，2H)，3.95(m，2H)，3.08(d，1H)，2.64(m，1H)，2.39(m，2H)，2.24(m，1H)，1.87-1.10(m，7H)。m/z＝467.3(M+1)。
步骤3.标题化合物的制备如下。(±)-{(1R，3aS，4R，6aS)-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]八氢并环戊二烯-1-基}丙二酸(87毫克，0.19毫摩尔)在二甲苯(3毫升)及二甲亚砜(0.5毫升)的中溶液于150℃搅拌2小时。冷却后，反应混合物稀释于乙酸乙酯，用水洗涤，在有机层形成沉淀。此固体经过滤及在减压下干燥，获得标题化合物，呈白色固体，24毫克。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.60(br s，2H)，7.15(d，2H)，7.12(d，2H)，4.58(m，2H)，3.96(m，2H)，3.13(s，1H)，2.62-1.12(m，13H)。m/z＝423.3(M+1)。IC50＜10nM(范围＜3-27.2nM)。
实例56
(1R，5R，6S)-6-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢-5H-9-氧杂-1，3，6-三氮杂-苯 并 环庚烯-6-基)-苯基]-三环[3.2.1.0*2，4*]辛烷-3-羧酸甲酯
Figure GPA00001011334100711
该化合物的制备如下。4-氨基-6-(4-碘苯基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(340毫克，0.89毫摩尔)，三环[3.2.1.0*2，4*]辛-6-烯-3-羧酸乙酯(240毫克，1.35毫摩尔)，碘化四丁基铵(67毫克，0.18毫摩尔)，哌啶(230毫克，2.7毫摩尔)，甲酸(170毫克，0.14毫摩尔)及二氯双(乙腈)钯(II)(23毫克，0.09毫摩尔)在DMF(0.36毫升)中的浆液于125℃搅拌16小时。反应混合物经冷却，稀释入乙酸乙酯，用水、饱和水性食盐水洗涤用硫酸镁干燥及在减压下浓缩获得油。层析(20克硅胶，1-5％甲醇∶氯仿)获得固体，127毫克。IC50 78.3nM。
实例57
(±)-(1R，5R，6S)-6-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢-5H-9-氧杂-1，3，6-三氮杂- 苯并环庚烯-6-基)-苯基]-三环[3.2.1.0～2，4～]辛烷-3-羧酸
Figure GPA00001011334100721
通过按实例2所述水解酯而由实例56的化合物制备标题化合物，获得灰白色固体，27毫克。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.75(br s，2H)，7.24(m，4H)，4.60(m，2H)，3.97(m，2H)，2.89(s，1H)，2.42(m，1H)，1.83(m，2H)，1.60(m，2H)，1.38(AB图案，2H)，0.90(s，2H).m/z＝407.4(M+1)。IC50 34.7nM(范围26.7-58.6nM)。
生物实验方案
式(1)化合物及化合物的药学上可接受的盐(诸如本文所述)用于动物，特别是哺乳动物(例如人类)的用途可由本领域普通技术人员已知的公知检定分析(包括后文讨论的体外及活体内检定分析)中的活性获得验证。此类检定分析也提供比较式(1)化合物活性与其它已知化合物活性的手段。
体外DGAT-1抑制的检定分析
人全长二酰基甘油：酰基CoA酰基转移酶1(DGAT-1)在Sf9昆虫细胞内表达，然后细胞经裂解，制备粗产物膜部分(105,000×g小粒)。DGAT-1基因为J.Biol.Chem.273：26765，1998及US 6,100,077所述的人DGAT-1基因。
DGAT-1的体外抑制使用美国专利案第6,994,956号所述检定分析方法的修改方法来测定，后文详述。
细胞如后下所述培养。Sf9细胞(20升)在Wave Bioreactor System 20/50P(Wave Biotec/GE Healthcare)中感染4毫升DGAT-1经棒状病毒感染的昆虫细胞(Baculovirus Infected Insect Cells，BIIC)历时72小时。
粗产物DGAT-1微粒体的制备如下。细胞小粒以冰冷杜别可(Dulbecco’s)磷酸盐缓冲食盐水洗一次。在桌上型离心机(Beckman GS-6KR)中，15分钟，2000×g，4℃收集细胞。每5克细胞小粒添加20毫升冰冷微粒体缓冲液(MB)。悬浮液通过微硫化器3次(18K psi)。裂解产物移至离心管，于4℃在5000×g(Beckman-Coulter，Inc.
Figure GPA00001011334100731
64R High-Speed Refrigerated BenchtopCentrifuge，F0650转子)离心20分钟。上清液移至超离心机试管，用BeckmanTi-45转子，4℃于125,000×g离心1小时。抛弃上清液。小粒通过超音波处理再悬浮于70毫升MB。使用Bio-Rad蛋白质DC蛋白质检定分析(Bio-RadProtein DC Protein Assay)测定微粒体浓度。使用0.22微米过滤器将微粒体过滤灭菌。试样经分配、急速冷冻并储存于-80℃。
用于微粒体制备的微粒体缓冲液通过公知手段制备，其含有125mM蔗糖，3mM咪唑，0.2微克/毫升阿朴素(aprotinin)，0.2微克/毫升亮肽素(leupeptin)及5mM二硫苏糖醇(Cleland’s试剂)。DGAT-1活性用384孔板以25微升的总检定分析体积来测定，其中含有Hepes缓冲液(50mM，pH7.5)，MgCl2(10mM)，牛血清白蛋白(0.6毫克/毫升)，[14C]癸酰基CoA(20μM，58Ci/摩尔)及膜(25微克/毫升)，其中已经掺入丙酮中的1，2-二油酰基-sn-甘油(75μM)。通过添加癸酰基CoA抑制DGAT-1反应之前，抑制剂在DMSO中与膜预培养。也并行培养两项对照DGAT-1反应：1)不含抑制剂的DMSO来测定零％抑制效应及2)最大抑制DGAT-1反应(“空白值”)与1μM{反-4-[4-(4-氨基-2，7，7-三甲基-7H-嘧啶并[4，5-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸(WO2004/047755)共同培养。DMSO浓度为2.5％。抑制剂以8种浓度范围存在，从而得到各个化合物的IC50。所使用的八种抑制剂浓度由10μM至3nM(由高浓度至低浓度)。具体而言，所使用的八种浓度为10μM、3μM、1μM、300nM、100nM、30nM、10nM及3nM。
让反应于室温进行1.5小时，然后通过加入10微升盐酸(0.5M)结束反应。通过添加15微升三(羟基-甲基)氨基甲烷(1M，pH8.0)中和反应混合物，然后与37.5微升MicroscintTM-E(Perkin Elmer)通过湿磨混合。让板内容物分溶15分钟至30分钟，随后用闪烁光谱仪(Wallac Microbeta Trilux 1450-030液体闪烁计数仪12检测器，在桌上型计数器DPM模式)测定14C。试验化合物的抑制百分比以100-((DPM DMSO未经抑制-DPM试验化合物)/(DPM DMSO未经抑制))计算。
对实例1-3及5-57所述的本发明化合物测试体外DGAT-1抑制作用，发现通常具有IC50值为1000nM或以下的DGAT-1抑制作用。当本DGAT-1抑制检定分析在化合物上进行多于一次时，也提供该化合物的抑制范围。优选，本发明化合物具有IC50值为1000nM或以下的DGAT-1抑制活性。
活体内葡萄糖下降检定分析
至少自1930年代起，口服葡萄糖耐性试验(“OGTT”)已经用于人体，Pincus等人，Am.J.Med.Sci，188：782(1934)，广泛用于人糖尿病的诊断，但未用于评估治疗剂用于病人的功效。
KK小鼠用于评估葛利塔宗类化合物(Fujita等人，Diabetes 32：804-810(1983)；Fujiwara等人，Diabetes 37：1549-48(1988)；Izumi等人，BiopharmDurg.Dispos.18：247-257(1997))、美佛明(metformin)(Reddi等人，Diabet.Metabl.19：44-51(1993))、葡萄糖苷酶抑制剂(Hamada等人，Jap.Pharmacol.Ther.17：17-28(1988)；Matsuo等人，Am.J.Clin.Nutr.55：314S-317S(1992))、及磺酰脲类的胰外效应(Kameda等人Arzenim.Forsch./Drug Res.32：39044(1982)；Muller等人，Horm.Metabl.Res.28：469-487(199))。
KK小鼠衍生自最初由Kondo等人所建立的近亲配种种系(Kondo等人，Bull.Exp.Anim.6：107-112(1957))。小鼠自发出现多重基因性糖尿病遗传形式，糖尿病发展造成类似于人类糖尿病人所见的肾脏、视网膜、神经方面并发症，但不需要胰岛素或其它药物来存活。本发明的另一个方面涉及在口服葡萄糖耐性试验中使用KK小鼠来评估胰岛素分泌类似作用剂的效果。
活体内食物摄取检定分析
下述筛检用来评估试验化合物用于抑制空腹过夜的史伯格拉力(Sprague-Dawley)大鼠食物摄取的功效。
雄史伯格拉力大鼠个别圈养并喂养粉状鼠食。雄大鼠维持于12小时明/暗周期及自由饮食及饮水。大鼠在进行试验前在环境中驯养适应一周时间。在该周期的明亮部分完成试验。
为了进行食物摄取功效筛检，在试验前的下午，将大鼠移至不含食物的单独试验笼内，大鼠空腹过夜。空腹过夜后，次日清晨对大鼠投予载媒剂或试验化合物。投予已知的拮抗剂(3毫克/千克)作为阳性对照，对照组单独接收载媒剂(不含化合物)。取决于化合物，试验化合物的给药剂量为0.1至100毫克/千克。标准载媒剂为水中的0.5％(w/v)甲基纤维素，标准投药途径为口服。但需要时可使用不同载媒剂及不同投药途径来配合各种化合物。在给药后30分钟向大鼠提供食物，启动Oxymax自动化食物摄取***(Columbus Instruments，Columbus，Ohio)。以10分钟间隔连续记录各大鼠的食物摄取，总历时2小时。当需要时，使用电子秤手动记录食物的摄取；提供食物后至提供食物后4小时每30分钟称重食物。通过比较接受化合物处理组大鼠的食物摄取模式与载媒剂组及标准阳性对照组的食物摄取模式，来测定化合物的功效。

Claims (27)

1.具有下式的化合物，
Figure FPA00001011334000011
或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的药学上可接受的盐，
其中：
(a)R1为H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)全氟烷基、-(C1-C4)全氟烷氧基、或-(C1-C4)烷氧基；
(b)R2及R3分开各自独立地为H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；
或R2及R3与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
(c)R4为H或-(C1-C4)烷基；
(d)R5a、R5b、R5c及R5d各自独立地为H、F、Cl、Br、-(C1-C4)烷基、-OH或-O-(C1-C4)烷基；
(e)Q为-O-或化学键；
(f)A为-(C3-C6)亚环烷基、-(C3-C6)亚环烯基或亚苯基；
(g)Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键，其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
(h)R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；
(i)R8为-OR9或NHR10；
(j)R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；及
(k)R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3。
2.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中
(a)R1、R2、R3及R4各自独立地为H或-CH3；
(b)R5b及R5c均为H；
(c)R5s为H、F或Cl；
(d)R5a为H、F、Cl或甲基；
(e)Z为-CH2-或化学键，及
(f)R7为C(O)R8或氰基。
3.如权利要求2所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中：
Q为化学键；及
A为-(C3-C10)亚环烷基或-(C3-C10)亚环烯基。
4.如权利要求3所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中R5d为H。
5.如权利要求4所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中A为1，4-亚环己基、环己-3-烯-1，4-二-基、三环[3.2.1.0～2，4～]亚辛基-1，3-二-基或八氢并环戊二烯-1，4-二-基。
6.如权利要求5所述的化合物，具有下式
或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的药学上可接受的盐，
其中：
R1为H或-CH3；
R2为H或-CH3；
R3为H或-CH3；
R4为H或-CH3；
R5a为H、F、Cl或甲基；
Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键，其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；
R8为-OR9或NHR10；
R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；及
R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3。
7.如权利要求6所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中Z为-CH2-。
8.如权利要求7所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中R7为-C(O)NHR10。
9.如权利要求7所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中R7为-CN。
10.如权利要求9所述的化合物，其为{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙腈，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐。
11.如权利要求7所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中R7为-C(O)OH。
12.如权利要求11所述的化合物，其为2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐。
13.如权利要求11所述的化合物，其为{反-4-[4-(4-氨基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基]环己基}乙酸，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐。
14.如权利要求7所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中R2为(R)-甲基。
15.如权利要求14所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中R7为-CN。
16.如权利要求14所述的化合物，其为(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙腈，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐。
17.如权利要求14所述的化合物，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，其中R7为-C(O)OH。
18.如权利要求17所述的化合物，其为(反-4-{4-[(8R)-4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基]苯基}环己基)乙酸，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐。
19.如权利要求17所述的化合物，其为(R)-2-(4-(4-(4-氨基-8-甲基-5-氧代-7，8-二氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯基)环己基)乙酸，或其互变异构物，或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐。
20.一种药学组合物，包含：
(a)具有下式的化合物
Figure FPA00001011334000051
或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的药学上可接受的盐，
其中：
R1为H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)全氟烷基、-(C1-C4)全氟烷氧基、或-(C1-C4)烷氧基；
R2及R3分开各自独立地为H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；
或R2及R3与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R4为H或-(C1-C4)烷基；
R5a、R5b、R5c及R5d各自独立地为H、F、Cl、Br、-(C1-C4)烷基、-OH或-O-(C1-C4)烷基；
Q为-O-或化学键；
A为-(C3-C6)亚环烷基、-(C3-C6)亚环烯基或亚苯基；
Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键，其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；
R8为-OR9或NHR10；
R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；且
R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3；及
(b)药学上可接受的载剂、载媒剂、稀释剂或赋形剂。
21.如权利要求20所述的药学组合物，包含：
(a)具有下式的化合物
或其互变异构物，或该化合物或互变异构物的药学上可接受的盐，
其中：
R1为H或-CH3；
R2为H或-CH3；
R3为H或-CH3；
R4为H或-CH3；
R5a为H、F、Cl或甲基；
A为1，4-亚环己基；
Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键，其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；
R8为-OR9或NHR10；
R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；及
R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3；及
(b)药学上可接受的载剂、载媒剂、稀释剂或赋形剂。
22.一种治疗哺乳动物中2型糖尿病的方法，包括：向所述哺乳动物投予治疗有效量的具有下式
Figure FPA00001011334000071
的化合物或其互变异构物或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，
其中：
R1为H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)全氟烷基、-(C1-C4)全氟烷氧基、或-(C1-C4)烷氧基；
R2及R3分开各自独立地为H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；
或R2及R3与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R4为H或-(C1-C4)烷基；
R5a、R5b、R5c及R5d各自独立地为H、F、Cl、Br、-(C1-C4)烷基、-OH或-O-(C1-C4)烷基；
Q为-O-或化学键；
A为-(C3-C6)亚环烷基、-(C3-C6)亚环烯基或亚苯基；
Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键，其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；
R8为-OR9或NHR10；
R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；及
R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3。
23.如权利要求22所述的治疗哺乳动物中2型糖尿病的方法，包括：向所述哺乳动物投予治疗有效量的具有下式
Figure FPA00001011334000091
的化合物或其互变异构物或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，
其中：
R1为H或-CH3；
R2为H或-CH3；
R3为H或-CH3；
R4为H或-CH3；
R5a为H、F、Cl或甲基；
A为1，4-亚环己基；
Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键，其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；
R8为-OR9或NHR10；
R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；及
R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。
25.一种治疗哺乳动物中肥胖症的方法，包括：向所述哺乳动物投予治疗有效量的具有下式
Figure FPA00001011334000101
的化合物或其互变异构物或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，
其中：
R1为H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)全氟烷基、-(C1-C4)全氟烷氧基、或-(C1-C4)烷氧基；
R2及R3分开各自独立地为H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；
或R2及R3与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R4为H或-(C1-C4)烷基；
R5a、R5b、R5c及R5d各自独立地为H、F、Cl、Br、-(C1-C4)烷基、-OH或-O-(C1-C4)烷基；
Q为-O-或化学键；
A为-(C3-C6)亚环烷基、-(C3-C6)亚环烯基或亚苯基；
Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键，其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；
R8为-OR9或NHR10；
R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；及
R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3。
26.如权利要求25所述的治疗哺乳动物中肥胖症的方法，包括：向所述哺乳动物投予治疗有效量的具有下式
Figure FPA00001011334000111
的化合物或其互变异构物或该化合物或该互变异构物的药学上可接受的盐，
其中：
R1为H或-CH3；
R2为H或-CH3；
R3为H或-CH3；
R4为H或-CH3；
R5a为H、F、Cl或甲基；
A为1，4-亚环己基；
Z为-C(R6a)(R6b)-或化学键，其中R6a及R6b各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R6a及R6b与其所连接的碳共同形成-(C3-C6)环烷基；
R7为C(O)R8，氰基、羟基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)全氟烷氧基或羧酸模拟物；
R8为-OR9或NHR10；
R9为-H、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)全氟烷基；及
R10为-H、-(C1-C4)烷基、四唑基或S(O)2CF3。
27.如权利要求26所述的方法，其中该哺乳动物为人类。
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