CN108164548B - 嘧啶并吗啉衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及抗甲状腺髓样癌、抗急性白血病和抗炎小分子化合物及其制备方法和用途。本发明要解决的技术问题是目前临床上针对甲状腺髓样癌的上市药物选择性较差、且易产生耐药和毒副作用的缺点。本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种嘧啶并吗啉衍生物，该衍生物主要是在嘧啶6位有取代，其结构如式Ⅰ所示。本发明提供的化合物具有抗甲状腺髓样癌活性高且毒副作用低，并能克服临床耐药的优点，在针对甲状腺髓样癌的药物开发上具有很大的价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及嘧啶并吗啉衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
蛋白激酶是一种磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ磷酸基转移到蛋白的特定氨基酸残基上，以完成蛋白质的磷酸化。根据其磷酸化的氨基酸残基不同，真核细胞中蛋白激酶可分为五类：1)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；2)酪氨酸蛋白激酶；3)色氨酸蛋白激酶；4)组氨酸蛋白激酶；5)天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶。蛋白激酶广泛存在于生物体内，它可调控细胞DNA复制、能量代谢以及与生长和分化相关的生理过程，在细胞信号转导过程中占据极其重要的位置，其活性异常可引起肿瘤、糖尿病和炎症在内的多种疾病。因此蛋白激酶也就成为治疗相关疾病的重要靶点之一。
RET原癌基因，位于10号染色体长臂上，含21个外显子，该基因可编码单次跨膜的酪氨酸激酶受体。研究证实在甲状腺癌中存在RET受体的突变，主要分为RET基因融合和单点突变。RET基因融合与临床上常见的甲状腺***状癌密切相关，而点突变则与甲状腺髓样癌中的多发性内分泌瘤综合症(MEN2)相关。目前，已有多个针对RET激酶的小分子化合物进入临床前研究，FDA已批准凡德他尼和卡博替尼用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。而RET激酶的二次突变，如RET-V804M/V804L突变则会引起甲状腺髓样癌患者对凡德他尼和卡博替尼产生耐药。因此开发针对RET野生型和耐药突变型都有抑制活性的新型小分子化合物在临床上具有很大的应用价值。
FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3，人FMS样酪氨酸激酶3)为受体酪氨酸激酶，它在造血干细胞的增殖和分化方面起着重要作用。近年来的分子生物学研究发现，大约三分之一的人急性髓性白血病(AML)患者中会出现FLT3高表达。目前，FLT3已作为治疗AML的重要治疗靶点，其抑制剂被认为是当前最有前景的治疗AML的分子靶向药物。目前已有SU-5416、PKC-412和CEP-701等FLT3抑制剂进入临床试验。但最新的研究发现，这些化合物的临床试验效果并不理想，其中一个主要原因是这些化合物的毒副作用较大，限制了药物剂量的增加从而影响了疗效。因此，研发高效低毒的FLT3抑制剂用于AML治疗具有特别重要的意义。
发明内容
针对目前临床上针对甲状腺髓样癌的上市药物易产生耐药和毒副作用的缺点，本发明要解决的技术问题是提供一种新型的抗甲状腺髓样癌的小分子化合物的制备及其用途。
本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种嘧啶并吗啉衍生物，该衍生物主要是在嘧啶6位有取代，其结构如式Ⅰ所示：
其中，X为C或N；n＝1～4；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N、O或S；所述杂原子的个数为1～5个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
作为本发明优选的方案，其中，X为C或N；n＝1～4；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N、O或S；所述杂原子的个数为1～5个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1或2；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N、O或S；所述杂原子的个数为1～5个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
进一步优选的，X为C或N；n＝1～4；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N、O或S；所述杂原子的个数为1～5个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1～4；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N或O；所述杂原子的个数为1～4个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
进一步优选的，X为C或N；n＝1～4；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N或O；所述杂原子的个数为1～4个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
更优选的，X为C或N；n＝1～4；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N或O；所述杂原子的个数为1～4个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1～4；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N或O；所述杂原子的个数为1～4个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1～4；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N或O；所述杂原子的个数为1～4个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、
m＝1～4；
R11～R19独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
进一步优选的，X为C或N；n＝1～4；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
或R1与R2组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N或O；所述杂原子的个数为1～4个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R6～R10独立地为C2～C4酰基、
m＝1或2；
R11～R19独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
最优的，X为C或N；n＝1或2；
当R1为
时，R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；当R2为
时，R1为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
或R1与R2组成5～10元杂环；所述杂环的杂原子为N或O；所述杂原子的个数为1～4个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R6～R10独立地为乙酰基、
m＝1或2；
R11～R19独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
上述嘧啶并吗啉衍生物，当R1为
时，其结构如式Ⅱ所示：
其中，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R6为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
作为本发明优选的方案，其中，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R6为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1或2；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R6为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
进一步优选的，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R6为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R6为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R6为C2～C4酰基、
m＝1～4；
R11～R19独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
进一步优选的，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R6为
R11～R16独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R6为
R11～R16独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3或C1～C4烯基。
最优的，X为C或N；n＝1或2；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R6为
R11～R16独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3或C1～C4烯基。
上述嘧啶并吗啉衍生物，当R1为
R6为
n＝1时，其结构如式Ⅲ所示：
其中，X为C或N；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R11～R15独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
作为本发明优选的方案，其中，X为C或N；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R11～R15独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R11～R15独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
进一步优选的，X为C或N；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R11～R15独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R11～R15独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
最优的，X为C；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R11～R15独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3或C1～C4烯基。
上述嘧啶并吗啉衍生物，当R1为
R6为
时，其结构如式Ⅳ所示：
其中，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R16为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
作为本发明优选的方案，其中，X为C、N或O；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R16为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1或2；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R16为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
进一步优选的，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或C1～C4烯基；
R16为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R16为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R16独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3或C1～C4烯基。
最优的，X为C或N；n＝1或2；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R16独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3或C1～C4烯基。
上述嘧啶并吗啉衍生物，当R1为
时，其结构如式Ⅴ所示：
其中，R3为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R8为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
作为本发明优选的方案，R3为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R8为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
优选的，R3～R5独立地为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R8为C2～C4酰基、
m＝1～4；R11～R19独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
进一步优选的，R3为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R8为
R11～R19独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。
最优的，，R3为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R8为
R11～R17独立地为-H、C1～C4烷基或-CF3。
上述嘧啶并吗啉衍生物，其结构式为：
本发明还提供了上述嘧啶并吗啉衍生物的制备方法。
式Ⅱ所示化合物的制备路线如下：
其中，X为C或N；n＝1～4；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R3～R5独立地为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R6为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
上述式Ⅱ所示嘧啶并吗啉衍生物的制备操作步骤包括：
a、原料1与30％氨水水溶液在封管中反应制备得到中间体1；所述的反应溶剂为正丁醇、异丁醇、异丙醇等中的任意一种；所述原料1与30％氨水水溶液的质量体积比为5g︰45mL；所述反应温度为80℃～90℃；所述反应时间为8h；
b、中间体1与三溴化硼在二氯甲烷溶剂中进行脱甲氧基反应，制备得到中间体2；所述的中间体1与三溴化硼的质量体积比为1.5g︰3mL；所述的反应温度为20℃～35℃；所述的反应时间为24h～72h；
c、中间体2在碱的催化下，与烷基溴试剂在有机溶剂中进行反应，制备得到中间体3；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾等中的任意一种；所述的中间体2与碳酸铯和烷基溴的摩尔比为1︰1.5︰1.5；所述的有机溶剂为乙腈、二氧六环、乙醇等中的任意一种；所述的反应温度为25℃～65℃；所述的反应时间为24h～72h；
d、中间体3与烷烃基碘试剂在碱的催化下反应制备得到中间体4；所述的烷基碘试剂为碘甲烷、碘乙烷、异丙基碘等中的任意一种；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾等中的任意一种；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述的反应时间为6～12h；所述的反应温度为25℃～35℃；
e、中间体4在过渡金属、碱和配体催化下，与芳胺或杂环胺在氮气保护下制备得到中间体5；所述的配体为2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’-4’-6’-三-I-丙基-11’-联苯等中的任意一种；所述的过渡金属为三(二亚苄基丙酮)二钯；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾等中的任意一种；所述的反应温度为90℃～110℃；所述的中间体4、过渡金属、碱、配体的摩尔比为1︰0.1︰2︰0.1；所述反应时间为12h-24h；
f、中间体5在钯碳，氢气存在下将硝基还原为氨基后再与异氰酸酯在碱的存在下反应制备得到式Ⅱ化合物；所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种；所述的反应温度为65℃～110℃，所述反应时间为6h-12h。
式Ⅴ所示化合物的制备路线如下：
其中，R3为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3或C1～C8烯基；
R8为C2～C4酰基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
上述式Ⅴ所示嘧啶并吗啉衍生物的制备操作步骤包括：
g、原料2与胺和碱在缩合剂的存在下制备中间体6；所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等中的任意一种；所述的胺为间三氟甲基苯胺、1-甲基哌啶-4-胺；所述的缩合剂为HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HOBT(1-羟基苯并***)等中的任意一种；所述的反应温度为65℃；所述的反应时间为8h；
h、将中间体6用钯碳、氢气还原后，再与中间体3在过渡金属和配体催化下制备得到式Ⅴ化合物；所述的钯碳为10％的湿钯碳；所述的过渡金属为三(二亚苄基丙酮)二钯；所述的配体为2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’-4’-6’-三-I-丙基-11’-联苯等中的任意一种；所述的反应温度为90℃～110℃，所述的反应时间为8h；
本发明还提供了上述嘧啶并吗啉衍生物药学上可接受的盐或水合物。
本发明还提供了上述式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物的前药。依据本发明，前药是上述式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明还提供了一种组合物，是由本发明提供的上述式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ所示的嘧啶并吗啉衍生物及其盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
本发明还提供了上述嘧啶并吗啉衍生物、它的盐或水合物、前药或组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。优选的，上述嘧啶并吗啉衍生物、它的盐或水合物、前药或组合物在制备耐药突变的酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
本发明还提供了上述嘧啶并吗啉衍生物、它的盐或水合物、前药或组合物在制备治疗甲状腺髓样癌药物中的用途。
本发明还提供了上述嘧啶并吗啉衍生物、它的盐或水合物、前药或组合物在制备治疗急性髓系白血病药物中的用途。
本发明还提供了上述嘧啶并吗啉衍生物、它的盐或水合物、前药或组合物在制备抗炎药物中的用途。
本发明的有益效果在于：首先，本系列化合物为RET、FLT3、VEGFR的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其中，部分化合物可克服RET激酶的二次突变，即RET-V804M/V804L，而该突变会使髓样癌患者对卡博替尼和凡德他尼产生耐药。在体外试验中，1l、1k、1w等化合物对TT和MV4-11细胞株显示了较好的抗肿瘤效果，其中，RET激酶活性最好的化合物1w在甲状腺髓样癌的异种移植模型试验中也显示了很好的抗肿瘤活性，同时，1w对小鼠的耳肿胀模型也具有很好的抗炎效果。
附图说明
图1化合物1w针对RET、RET-G691S、RET-M918T、RET-S891A激酶的IC50曲线，从图中曲线可看出，化合物1w(带有标记的曲线)对以上四个激酶的活性都要优于索拉菲尼和卡博替尼。
图2化合物1w针对RET-V804L、RET-V804M、RET-Y791F激酶的IC50曲线，从图中曲线可看出，化合物1w(带有标记的曲线)对以上三个激酶的活性都要优于索拉菲尼和卡博替尼
图3化合物1w对转染RET-V804M\RET-M918T的Ba/F3细胞株的GI50曲线，从图中曲线可看出，化合物1w对以上两个细胞株的活性都要优于索拉菲尼和卡博替尼
图4化合物1w对转染RET\RET-V804L的Ba/F3细胞株的GI50曲线，从图中曲线可看出，化合物1w对转有RET的Ba/F3的细胞活性优于索拉菲尼、卡博替尼和凡德他尼；化合物1w对转有RET-V804L的Ba/F3的细胞活性优于索拉菲尼和凡德他尼；弱于卡博替尼。
图5化合物1w对转有NIH3T3-RET-C634Y突变的小鼠胚胎成纤维细胞的异种移植模型实验，从图可看出，在给药剂量为50mg/kg时，连续给药21天，化合物1w的抗肿瘤活性稍强于阳性药卡博替尼；同时小鼠的体重略有增加，说明药物的毒副作用小。
图6化合物1w对小鼠耳肿胀模型的效果，从图中几个模型组的对比效果可看出，化合物1w的抗炎活性与卤米松活性相当，要强于4a-31(阳性药)。
具体实施方式
实施例1、6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(中间体1)的制备。
将原料1(4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶5.0g，28.1mmol)、30％氨水水溶液(45mL)、15mL正丁醇一起加入封管在85℃反应8小时，冷却至常温后将反应液减压浓缩得白色固体，将白色固体用150mL氯化钠水溶液溶解成悬浊液并常温搅拌0.5小时后抽滤，白色滤饼用少量乙醇、***洗涤得中间体1。收率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.29(s,2H),3.71(s,3H)；MS(ESI,正离子)m/z:159.91[M+H]+。
实施例2、4-氨基-6-氯嘧啶-5-醇(中间体2)的制备。
将6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(中间体1)(1.5g，9.4mmol)溶于150mL二氯甲烷，常温下用恒压滴液漏斗缓慢加入3mL三溴化硼.滴加完毕，将反应液在常温搅拌72小时后用15mL甲醇淬灭反应液中剩余量的三溴化硼，淬灭过程中甲醇应缓慢滴加，将淡黄色的反应液减压浓缩得偏橙黄色固体即为中间体2，该中间体2因水溶性很好且极性很大不易纯化直接投下一步反应。
MS(ESI,负离子)m/z:143.90[M-H]-。
实施例3、4-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪(中间体3a)的制备。
将中间体2(0.8g，5.5mmol)、碳酸铯(3.25g,10mmol)、1，2-二溴乙烷(1mL,11mmol)加入100mL乙腈，先在常温搅拌4小时，再升温至65℃反应24小时后，反应完毕，将偏黄色悬浊液抽滤(垫适量硅藻土)，得亮黄色滤液并将其浓缩、拌样、柱层析，选用石油醚：乙酸乙酯＝1：1洗脱液纯化出中间体3a(0.3g,40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.86(s,1H),4.21(t,J＝4.5Hz,2H),3.48(dd,J＝7.1Hz,J＝4.5Hz,2H).MS(ESI,正离子)m/z:171.94[M+H]+。
按照中间体3a类似的制备方法，以中间体2和1,3-二溴丙烷为原料，以乙腈为溶剂，制备得到中间体3b(4-氯-6,7,8,9-四氢嘧啶[5,4-b][1,4]氧氮杂环庚烷)。其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.56(s,1H),4.23(t,J＝6.3Hz,2H),3.44-3.36(m,2H),2.07-2.01(m,2H)；MS(ESI,positive ion)m/z:185.93[M+H]+.
实施例4、4-氯-8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪(中间体4a)的制备。
将中间体3a(0.8g,4.6mmol)、碳酸铯(3.25g,10mmol)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺，常温下加入1mL碘甲烷后继续反应8小时，反应完毕，浓缩DMF反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷对反应液萃取，将二氯甲烷萃取液浓缩、拌样、柱层析。选用石油醚：乙酸乙酯＝1:1洗脱液纯化得中间体4a。收率为40％。
采取中间体4a同样的合成方法，中间体3a和2-碘丙烷制备中间体4b；中间体3b和碘甲烷制备中间体4c；其结构和图谱表征如表1所示：
表1
实施例5、N-(2-甲基-4-硝基苯)-7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-胺(中间体5a)的制备。
将中间体3a(20mg,0.12mmol)、2-甲基-4-硝基苯胺(20mg,0.11mmol)、碳酸铯(80mg,0.23mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(11mg,0.01mmol)和2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(6mg,0.01mmol)加入到18mL1，4-二氧六环/水的混合液中(体积比＝5：1)，氮气保护下100℃反应24小时，反应完毕，将反应液抽滤，滤液浓缩、拌样、柱层析，选用
乙酸乙酯：甲醇＝8：1洗脱液纯化出中间体5a(20mg,64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝9.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.07-8.04(m,1H),7.84(s,1H),7.67(s,1H),7.41(s,1H),4.21(t,J＝4.1Hz,2H),3.48(s,2H),2.36(s,3H)；MS(ESI,positive ion)m/z:288.03[M+H]+.
采取中间体5a同样的合成方法，制备中间体5b-5l；其结构和图谱表征如表2所示：
表2
实施例6、1-(4-氯苯)-3-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-基)-胺基)苯基)脲(化合物1a)的制备。
将中间体5h(20mg,0.07mmol)、10％钯碳(2mg)溶于20mL甲醇，氢气保护下45℃反应4小时，TLC薄层监控原料反应完毕后将反应液抽滤、滤液浓缩得红褐色固体15mg，该固体未进一步纯化直接投下一步反应。
将红褐色固体(15mg，0.06mmol)、1-氯-4-异氰酸苯酯(12mg,0.07mmol)、N,N-二异丙基乙胺(20μL)加入6mL四氢呋喃，65℃反应8小时后直接将反应液浓缩，再用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液对反应液萃取，将DCM萃取液浓缩、拌样、柱层析，选用EA:MEOH＝80:1纯化出产品化合物1a(14mg，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.06(s,1H),8.11(s,1H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(m,4H),6.98(s,1H),4.17(s,2H),3.45(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.19,149.77,149.71,147.78,139.62,135.55,134.05,129.02,125.33,121.02,119.98,119.82,119.00,64.41；MS(ESI，正离子)m/z:397.03[M+H]+。
采取化合物1a同样的合成方法，制备化合物1b-1x；其结构和图谱表征如表3所示：
表3
实施例7、3-甲氧基-4-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(中间体6a)的制备
将3-甲氧基-4-硝基苯甲酸、HATU、DIEA、间三氟甲基苯胺加入四氢呋喃，65度反应4小时后，直接将反应液浓缩、加饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥后即得中间体6a。
采取中间体6a同样的合成方法，可制备中间体6b-6c；中间体6a-6c的结构如下所示：
中间体6c的氢谱表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.23(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(dd,J＝8.4,J＝1.7Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),2.60(s,3H).
实施例8、4-((7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-基)胺基)-3-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物2a)的制备
将中间体6a(1g)用甲醇溶解，加入钯碳(0.1g)、氮气置换后并通入氢气，薄层监控反应完毕后，直接将反应液用硅藻土抽滤，滤液浓缩后得偏红棕色固体；将红棕色固体、中间体3a、三(二亚苄基丙酮)二钯、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯、碳酸铯按照1:1:0.1:0.1:2的摩尔比加入二氧六环中，氮气保护，95℃反应24h后，直接将反应拌样、柱层析制备得到化合物2a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.66-7.60(m,4H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),4.24(t,J＝4.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.47-3.41(m,2H)；MS(ESI,positive ion)m/z:446.02[M+H]+.
采取化合物2a同样的合成方法，可制备化合物2b-2c；化合物2b-2c的结构及表征如表4所示：
表4
实施例9、1-(4-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物3)的制备。
i、将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯、1-boc-哌嗪、三乙胺、HATU按照1︰1︰1︰1.2的摩尔比加入四氢呋喃65度反应4小时后，直接将反应液浓缩，加饱和碳酸钠水溶液洗涤、抽滤，得滤饼。将干燥的滤饼1g加入二氯甲烷中溶解澄清后，再加入3mL三氟乙酸，常温过夜反应12小时，次日浓缩反应液，用二氯甲烷/水对反应液萃取，再于萃取得到的二氯甲烷中加入1mL三乙胺和1mL乙酰氯，常温反应4小时后，将二氯甲烷反应液浓缩、拌样、柱层析得到中间体7。
j、将中间体7中的硝基用钯碳、氢气还原后再与3a在过渡金属和配体催化下制备化合物3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.13(s,1H),7.04(s,1H),6.68(d,J＝2.5Hz,1H),6.50(dd,J＝8.8,J＝2.5Hz,1H),4.19(t,J＝4.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.58(dd,J＝9.8,J＝4.8Hz,4H),3.44(s,2H),3.10-3.02(m,4H),2.04(s,3H)；MS(ESI,positive ion)m/z:385.19[M+H]+.
实施例10、3-((7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-基)胺基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物4a)的制备
i、将4-甲基-3-硝基苯甲酸、胺、三乙胺、HATU按照1︰1︰1︰1.2的摩尔比加入四氢呋喃65度反应4小时后，直接将反应液浓缩，加饱和碳酸钠水溶液洗涤、抽滤，得滤饼。即为中间体8
j、将中间体8中的硝基用钯碳、氢气还原后再与3a在过渡金属和配体催化下制备化合物4。
中间体8a、8b的制备方法类似中间体6a-6c，用HATU缩合剂，用三乙胺碱催化。中间体8a、8b的结构及部分氢谱如下：
中间体8b的氢谱为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.24-8.22(m,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),2.61(s,3H).
化合物4a-4b的制备方法类似化合物2a-2c，化合物4a-4b的结构表征及图谱如表5所示：
表5
实施例11、N-(3-((7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-基)胺)-4-甲基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物5a)的制备。
m、将4-甲基-3-硝基苯胺、酸、三乙胺、HATU按照1︰1︰1︰1.2的摩尔比加入四氢呋喃65度反应4小时后，直接将反应液浓缩，加饱和碳酸钠水溶液洗涤、抽滤，得滤饼。即为中间体9
n、将中间体9中的硝基用钯碳、氢气还原后再与3a在过渡金属和配体催化下制备化合物5a-5b。
化合物5a-5b的制备方法类似化合物2a-2c，化合物5a-5b的结构表征及图谱如表6所示：
表6
实施例12、N-(2-甲基-5-(吡啶-3-基)苯基)-7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-胺(化合物6)的制备
o、将4-溴-1-甲基-2-硝基苯、3-吡啶硼酸、四三苯基磷钯、碳酸铯按1:1.2:0.1:2的比例加入二氧六环，100度氮气保护反应24小时之制备得到中间体10
n、将中间体10中的硝基用钯碳、氢气还原后再与3a在过渡金属和配体催化制备得到化合物6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(dd,J＝4.7Hz,J＝1.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.62(s,1H),7.47(dd,J＝7.9,J＝4.9Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.02(s,1H),4.20(t,J＝4.3Hz,2H),3.46(m,2H),2.24(s,3H)，MS(ESI,positive ion)m/z:320.05[M+H]+.
实施例13、N-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-基)胺基)苯基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(化合物7)的制备。反应路线如下所示：
q、将中间体5h中的硝基用钯碳、氢气还原后再与邻氧三氟甲基苯磺酰氯(摩尔比1:1.2)在吡啶中常温反应制备得到化合物7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.17(s,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.72-7.70(m,2H),7.56-7.48(m,4H),7.04(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),4.14(s,2H),3.42(s,2H)，MS(ESI,positive ion)m/z:468.01[M+H]+.
实施例14、N-(7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-基)-1,4二甲基-4H-苯[b][1,2,4]***[4,3-d][1,4]恶嗪-7-胺(化合物8)的制备
r、将2-氨基-5-硝基苯酚、溴乙酰溴、碳酸铯按照1:1.2:1.2的摩尔比加入乙腈，先常温反应2小时再升温至78度反应12小时，反应完毕，直接浓缩反应液、拌样柱层析得中间体11。
s、将中间体11、劳森试剂按照1:1.2的摩尔比加入四氢呋喃，65度反应四小时后直接将反应液拌样、柱层析。得到中间体12。
t、用甲醇将中间体12(500mg)在常温溶解成亮黄色浊液，常温下用滴液漏斗加入水合肼(1ml)的甲醇溶液，滴加过程中，反应液逐渐转为橙色浊液，继续常温搅拌12小时，常温下再滴加乙酰氯(1ml)，滴入过程中，反应液逐渐变为亮黄色浊液，继续反应8小时后浓缩四氢呋喃和甲醇的混合液，加入醋酸，移至100度加热回流2小时后，直接将反应液拌样、柱层析得到中间体13
u、将中间体13中的硝基用钯碳、氢气还原后再与3a在过渡金属和配体催化制备得到化合物8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.18(s,1H),5.39-5.37(m,1H),4.19(t,J＝4.2Hz,2H),3.45(m,2H),2.68(s,3H),1.72(d,J＝6.5Hz,3H)；MS(ESI,positive ion)m/z:352.14[M+H]+.
实施例15、N-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶[5,4-b][1,4]恶嗪-4-基)胺基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物9)的制备。
中间体5h用钯碳，氢气还原后与对三氟甲基苯乙酸通过缩合剂HATU，N,N-二异丙基乙胺碱催化制备得化合物9。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40(d，J＝8.9Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.67(s，1H)，4.33～4.21(m，2H)，3.77(s，2H)，3.60(t，J＝5.5Hz，2H)。
药效实验
本发明实施例中采用的凡德他尼、索拉菲尼、卡博替尼、卤米松和4a-31的结构式为：
实施例16、嘧啶并吗啉衍生物的体外激酶实验
体外激酶抑制分析采用Eurofins和Reaction Biology Corp公司提供的KinaseProfiler服务完成。实验方法简述如下：将待测小分子1w(0.001～10μM)或空白溶剂与待测的蛋白激酶以及相应的多肽底物共同加入到反应缓冲液中孵育，其中，反应缓冲液由8mM丙磺酸盐(MOPS，pH＝7.0)，0.2mM乙二胺四乙酸(EDTA)，10mM醋酸镁和Km浓度的γ33P-ATP溶液组成。整个反应在室温下进行40min后，向反应缓冲液中加入3％的磷酸盐溶液以终止反应。随后定量吸取10μL反应混合液滴在P30滤纸上，并用75mM的磷酸盐溶液清洗3次，再用甲醇清洗一次，将P30滤纸晾干后加入闪烁液进行闪烁计数。化合物的抑制活性用半数抑制浓度IC50来表示，IC50值由各浓度梯度对应的抑制率拟合得到。首先将细胞活性最好的化合物1w在浓度为10μM的条件下对Eurofins公司现有的358个激酶进行单浓度抑制率的筛选试验，针对具有较高抑制活性的酶进行IC50测试，其结果如下表所示，该试验数据由Eurofins公司提供。
表7化合物1w对激酶的抑制活性
| 激酶 | 半数抑制浓度(nM) | 激酶 | 半数抑制浓度(nM) |
| DDR2 | 55 | PTK5 | 51 |
| FGFR2(N549H) | 21 | SAPK2b | 50 |
| Flt1(h) | 8 | RET | 10 |
| Flt3(h) | 13 | RET-V804L | 9 |
| Flt4 | 6 | RET-V804M | 15 |
| Fms | 9 | TrkA | 71 |
| KDR | 892 | TrkB | 68 |
| PDGFRα(D842V) | 38 | TrkC | 20 |
| ZAK | 19 | WNK3 | 49 |
从表7可看出，化合物1w对以上表中所列激酶有较高抑制活性，其中活性最强的为Flt4(6nM)，其次为Flt1(8nM)、RET(10nM)、ZAK(19nM)等。
针对野生型RET及临床常见突变型RET的激酶抑制实验由Reaction Biology Corp公司所测，其中卡博替尼和索拉菲尼为阳性对照药，索拉菲尼可克服RET-V804M引起的耐药。该公司所测数据如表8所示：
表8化合物1w、卡博替尼、索拉菲尼对野生型RET及临床常见突变型RET的激酶活性
从表8可看出，化合物1w对以上七种激酶的活性要强于卡博替尼和索拉菲尼。
实施例17、化合物对转有RET及RET突变激酶的Ba/F3细胞活性
利用基因工程技术，以野生型鼠原B淋巴细胞(Ba/F3)为母板，将TEL/BCR/NMP等基因融合到目标基因的催化功能区域，诱导细胞脱离对IL-3刺激因子的依赖，转而依赖外源转入的融合或突变活化激酶的活性，如RET。如果化合物选择性抑制RET重组激酶的活性，就会导致相应细胞发生凋亡。该Ba/F3-TEL-RET全细胞文库的建立，为研究和发现抗癌小分子药的作用靶点，提供了高效易行的途径。
将待测化合物溶于DMSO中配成10mM的母液，按照3倍稀释制备成5mM、1.667mM、0.556mM、0.185mM、0.062mM、0.021mM、0.007Mm储存于24*16的384孔透明药板，同时采用同等体积的DMSO溶剂作为空白对照，共8个浓度梯度，药板-20℃真空保存。
取对数生长期细胞(1000-1500个/孔)接种于24*16的384孔白色不透明细胞培养板(Corning 3570,NY,USA),每孔体积为50mL，37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。采用JANUS@自动工作站给细胞板加药(0.1μL/孔)，化合物最终浓度为10μM、3.3μM、1.1μM、0.37μM、0.12μM、0.04μM、0.014μM、0μM,37℃、5％CO2培养箱中孵育72小时后，加入10μL CellTiter-Glo细胞增殖荧光检测试剂，静置10分钟，Envision Plate-Reader读数。对本系列中的嘧啶并吗琳衍生物进行细胞活性筛选试验，结果如表9所示，其中活性最好的化合物1w的细胞活性如表10所示，其中Ba/F3细胞株用于检测化合物是否脱靶。针对Ba/F3的所有细胞活性数据均由安徽普瑞昇公司提供。
表9部分化合物对转染RET质粒的Ba/F3细胞株的活性
从表9可看出，化合物1w对以上所有细胞株的活性都要优于凡德他尼；在针对转有RET-V804L的Ba/F3细胞株活性弱于卡博替尼外，其余活性都要高于卡博替尼。
表10为1w、索拉菲尼、卡博替尼和凡德他尼对转染RET激酶的Ba/F3细胞活性，其中，索拉菲尼、卡博替尼和凡德他尼为阳性对照药。
表10化合物1w、索拉菲尼、卡博替尼和凡德他尼对转染有RET激酶的Ba/F3细胞株的活性
从表10可看出，化合物1w除在转有RET-V804L质粒的Ba/F3细胞株活性弱于卡博替尼外，在其余细胞株的活性都要强于索拉菲尼、卡博替尼和凡德他尼。
实施例18、化合物对TT、NIH3T3-RET-C634Y细胞株的活性
1)实验材料：
主要试剂：RPMI-1640、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation，USA)，IMDM培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)。MTT(四甲基偶氮唑盐)、DMSO(二甲基亚砜)为Sigma公司(USA)产品。嘧啶并吗啉系列衍生物由发明人合成，体外实验时用100％DMSO配制成10mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的人白血病细胞株MV4-11，人甲状腺瘤细胞株TT,等均购于美国ATCC(American type culture collection)，由本实验室保存。NIH3T3-RET-C634Y细胞株由首都医科大学的陈晓红教授捐赠。甲状腺瘤细胞株TT用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。MV4-11细胞株使用含20％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2)实验方法：
用完全细胞培养液调整细胞浓度为1～2×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板，每孔200μL细胞悬液，培养过夜。次日，吸弃上清(悬浮细胞离心后吸取上清)，然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μl，再培养2～4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A570×100％。实验至少重复3次。实验数据用均数表示，数据统计资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。
3)实验结果：
采用以上方法，对人甲状腺瘤细胞株TT、NIH3T3-RET-C634Y细胞株和人白血病细胞株MV4-11进行了增殖抑制活性测试，NIH3T3细胞株用于检测化合物是否脱靶。结果如表11、表12所示。
表11部分化合物对TT、NIH3T3-RET-C634Y的细胞活性
表12是化合物1l、1k、1w对MV4-11的细胞活性。其中，化合物1w对MV4-11具有很高的细胞活性，达到了皮摩级别。
表12化合物1l、1k、1w对MV4-11的抑制活性
| 化合物 | 细胞水平 |
| 1l | 17.8nM |
| 1k | 0.006nM |
| 1w | 0.001nM |
实施例19、甲状腺髓样癌的体内模型试验
本实验的目的是检测本发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用NOD-SCID小鼠皮下甲状腺髓样癌模型，测试发明化合物1w的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为NIH3T3-RET-C634Y。以针对髓样癌的临床药物卡博替尼为阳性对照。
1)实验材料：
IMDM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，IMDM培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)，NIH3T3-RET-C634Y为陈晓红教授捐赠，NOD-SCID小鼠购于中国北京华阜康生物科技股份有限公司。
2)实验方法：
使用6～8周龄NOD-SCID小鼠，按照约1×107个/0.1mL/只NIH3T3-RET-C634Y细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长到150～200mm3后(约10天)，小鼠分组(n＝6)并开始灌胃口服给药。
实验分组：药物溶剂对照组(12.5％蓖麻油+12.5％乙醇+75％水)；
化合物1w：12.5mg/kg q.d.；
化合物1w：25mg/kg q.d.；
化合物1w：50mg/kg q.d.；
阳性对照卡博替尼：50mg/kg q.d.；
各组药物溶解于12.5％蓖麻油+12.5％乙醇+75％水。
观察指标：每3天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径并计算肿瘤体积(length×width2×0.52)，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3)实验结果：
实验测得的各种不同组别的肿瘤生长曲线见图5。
实验结果表明，受试化合物1w对甲状腺髓样癌具有明显的体内生长抑制作用，给药21天后，可以明显抑制肿瘤生长，并略优于阳性对照药卡博替尼。给药过程中未发现小鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物1w在给药剂量范围内毒性很低。
实施例20、小鼠耳肿胀模型的建立
1材料和方法
(1)材料
动物：SPF级Balb/C小鼠，7-8周龄，雌性。由四川大学动物实验中心提供。
试剂与药物生理盐水(四川科伦药业股份有限公司生产)、化合物1w(实验室合成)、卤米松乳膏(澳美制药生产)、丙酮(天津市富宇精细化工有限公司生产)、TPA(美国sigma，12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酯)。
(2)方法
实验分组：取16只健康清洁级雌性Balb/C小鼠，随机分为空白组小鼠，模型组，乳膏基质组，卤米松乳膏组(含药量0.05％)，1w乳膏组(含药量0.5％)，每组4只小鼠。
实验给药：除空白组小鼠不进行造模外，其余各组于给药前1天进行造模，于小鼠两侧耳廓的内侧和外侧分别均匀涂抹10μL的TPA(12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酯)丙酮溶液(10μg/mL)进行造模，并每隔1天按该法进行造模至实验结束(造模和给药同一天进行时，给药应于造模后3h进行)。给药第1天，4a-31乳膏组、1w乳膏组和卤米松乳膏组于小鼠致炎耳廓内外测均匀涂抹相应的乳膏(采用1mL去针头注射器吸入相应乳膏，于小鼠致炎耳部毎侧推出1小格乳膏进行涂抹，约20μL)，乳膏基质组小鼠给予等量乳膏基质，给药连续7天，每天1次。
指标观察与方法：每天观察小鼠一般体征状况，每天观察小鼠耳部炎症的变化，对小鼠耳部的外观变化情况进行拍照记录。
从图6中几个模型组的对比效果可看出，化合物1w的抗炎活性与卤米松活性相当，但要强于4a-31(阳性药)。
Claims (10)
1.嘧啶并吗啉衍生物，其特征在于：结构如式Ⅲ所示：
其中，X为C；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3、R4独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R5为-H或C1～C4烷基；
R11～R15独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基或-CF3；
所述嘧啶并吗啉衍生物还包括
2.嘧啶并吗啉衍生物，其特征在于：结构如式Ⅳ所示：
其中，X为C或N；n＝1或2；
R2为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3、R4独立地为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R5为-H或C1～C4烷基；
R16为-H或C1～C4烷基。
3.嘧啶并吗啉衍生物，其结构式为：
4.权利要求1～3任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物药学上可接受的盐。
5.一种组合物，是由权利要求1～3任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物或权利要求4所述的盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
6.权利要求1～3任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物、权利要求4所述的盐或权利要求5所述的组合物在制备RET激酶抑制剂中的用途。
7.权利要求1～3任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物、权利要求4所述的盐或权利要求5所述的组合物在制备耐药突变的RET激酶抑制剂中的用途。
8.权利要求1～3任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物、权利要求4所述的盐或权利要求5所述的组合物在制备治疗甲状腺髓样癌药物中的用途。
9.权利要求1～3任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物、权利要求4所述的盐或权利要求5所述的组合物在制备治疗急性髓系白血病药物中的用途。
10.权利要求1～3任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物、权利要求4所述的盐或权利要求5所述的组合物在制备抗炎药物中的用途。
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