JP6110937B2 - APP、BACE1、およびBACE2の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 - Google Patents
APP、BACE1、およびBACE2の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 Download PDFInfo
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Description
(1)式Iによって表される化合物
R1は、水素またはメチルであり、前記メチルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R2は、N、O、またはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも1個は、SまたはNであり、前記NはR4で置換されていてもよく、また前記ヘテロアリール部分は、それぞれ利用可能な炭素位置で、R3a、R3b、R3c、またはR3dで独立に置換されており、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、独立に、水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−(CR5aR5b)m−C3〜6シクロアルキル、または−(CR5aR5b)m−C3〜6ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個のフルオロ、−CH3、−CH2F、−CHF2、または−CF3で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1〜6アルキル、または−(CR5aR5b)m−C3〜6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1〜3個のフルオロ、−OCH3、または−OCF3で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、独立に、水素、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−OCH3であり、かつ
mは、0、1、または2である]、もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩;
(2)本発明の化合物および式Iの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、またはそれらの溶媒和物、ならびに薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物;
(3)アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するための、かつβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素1(BACE1)を阻害するための本明細書に記載の医薬組成物;
(4)神経変性疾患、特にアルツハイマー病を治療するための本明細書に記載の医薬組成物;
(5)糖尿病または2型糖尿病を含めた、高いβアミロイドレベルによって特徴付けられる疾患および障害を治療的および/または予防的に処置するためにBACE1および/またはBACE2活性を阻害するための本明細書に記載の医薬組成物;
(6)ヒトを含めた哺乳動物において骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるための本明細書に記載の医薬組成物;
(7)肥満を治療および/または予防するための本明細書に記載の医薬組成物;
(8)表7に記載の化合物から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、またはそれらの溶媒和物;
(9)治療有効量の、式Iの実施形態のうちのいずれかのチオアミジン化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することによる、BACE2酵素活性を阻害する方法;
(10)哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患(例えば、片頭痛;てんかん;アルツハイマー病;パーキンソン病;脳傷害;脳卒中;脳血管疾患(脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた);認知障害(健忘症、老人性認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、HIV疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害(振戦を含めた)、および軽度認知障害(「MCI」)を含めた);精神遅滞(痙縮、ダウン症候群および脆弱X症候群を含めた);睡眠障害(過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた)、ならびに精神障害、例えば、不安(急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた);虚偽性障害(急性幻覚性躁病を含めた);衝動制御障害(強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた);気分障害(双極性障害I型、双極性障害II型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群(PMS)、月経前不機嫌性障害(PDD)、および産後うつ病を含めた);精神運動障害;精神病性障害(統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた);薬物依存(麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた);摂食障害(食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた);性的機能障害;尿失禁;ニューロン損傷障害(目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた)、神経傷害治療(末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む)ならびに小児精神障害(注意欠陥障害、注意欠陥/機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた)を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。式Iの化合物はまた、記憶(短期および長期の両方)ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM−IV−TR) (2000、American Psychiatric Association、Washington D.C.)の第4版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。DMS−IV−TRに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する;
(11)哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害(例えば、片頭痛;てんかん;アルツハイマー病;パーキンソン病;ニーマンピックC型;脳傷害;脳卒中;脳血管疾患;認知障害;睡眠障害)または精神障害(例えば、不安;虚偽性障害;衝動制御障害;気分障害;精神運動障害;精神病性障害;薬物依存;摂食障害;および小児精神障害)を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法;
(12)1型および2型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する(例えば、進行または発症を遅延させる)方法;
(13)代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病(例えば、2型糖尿病)、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Zimmet,P.Z.ら、「The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth − Where Does the International Diabetes Federation Stand?」、Diabetes & Endocrinology、7(2)、(2005);およびAlberti, K.G.ら、「The Metabolic Syndrome − A New Worldwide Definition」、Lancet、366、1059〜62(2005)を参照されたい;
(14)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および肝インスリン抵抗性を治療する方法;
(15)本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および/または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
用語「アルキル」とは、一実施形態では1個〜6個の炭素原子、別の実施形態では1個〜4個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基(すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基)を指す。そのような置換基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピルを含めた)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを含めた)、ペンチル、iso−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
(i)抗肥満剤(食欲抑制剤を含む)には、腸選択的MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド(dirlotapide)、ミトラタピド、およびインプリタピド、R56918(CAS番号403987)およびCAS番号913541−47−6)、CCKaアゴニスト(例えば、PCT公報WO2005/116034または米国特許出願公開第2005−0267100 A1号に記載のN−ベンジル−2−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−2,3,6,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル]−N−イソプロピル−アセトアミド)、5HT2cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、MCR4アゴニスト(例えば、米国特許第6,818,658号に記載の化合物)、リパーゼ阻害剤(例えば、セチリスタット)、PYY3−36(本明細書で使用する場合、「PYY3−36」はペグ化PYY3−36などの類似体、例えば、米国特許出願公開第2006/0178501号に記載のものを含む)、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレオイル−エストロン(CAS番号180003−17−2)、オビネピチド(obinepitide)(TM30338)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(NS2330)、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、AOD−9604(CAS番号221231−10−3)、およびシブトラミンが包含される。
(ii)抗糖尿病剤、例えば、WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555、およびWO2008065508に記載されているとおりのアセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、WO09016462またはWO2010086820に記載されているものなどのジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT−1)阻害剤、AZD7687またはLCQ908、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ2(DGAT−2)阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)−10阻害剤、AMPK活性化因子、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド)、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびAL−3688)、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Q、およびサルボスタチン)、PPARγアゴニスト(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン)、PPARα/γアゴニスト(例えば、CLX−0940、GW−1536、GW−1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LR−90、MK−0767、およびSB−219994)、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)モジュレーター、例えば、アゴニスト(例えば、エキセンジン−3およびエキセンジン−4)、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド(Byetta(登録商標))、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、NN−9924、TTP−054、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤(例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびZhang,S.ら、Drug Discovery Today、12(9/10)、373〜381(2007)によって開示された化合物)、SIRT−1阻害剤(例えば、レスベラトロール、GSK2245840、またはGSK184072)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤(例えば、WO2005116014に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン)、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、A2アンタゴニスト、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害剤、WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482に記載されているもの、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、またはGKM−001などのグルコキナーゼ活性化因子(GKa)、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK1362885)、VPAC2受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、BI−10733、トホグリフロジン(CSG452)、ASP−1941、THR1474、TS−071、ISIS388626、およびLX4211、さらにはWO2010023594に記載されているものを含めたE.C. Chaoら、Nature Reviews Drug Discovery 9、551〜559(2010年7月)に記載されているものなどのSGLT2阻害剤、Demong,D.E.ら、Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008、43、119〜137に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.ら、Medicinal Chemistry 2009、44、149〜170に記載されているものなどのGPR119モジュレーター、特にアゴニスト(例えば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、およびPSN821)、Kharitonenkov,A.ら、Current Opinion in Investigational Drugs 2009、10(4)、359〜364に記載されているものなどのFGF21誘導体または類似体、Zhong, M.、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10(4)、386〜396に記載されているものおよびINT777などのTGR5(GPBAR1とも称される)受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、TAK−875を含めたMedina,J.C.、Annual Reports in Medicinal Chemistry、2008、43、75〜85に記載されているものなどのGPR40アゴニスト、GPR120モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体(HM74A)活性化因子、ならびにGSK1614235などのSGLT1阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、WO2011005611の28頁35行から30頁19行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびDPP−IV阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン)である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース1,6−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、TORC2の阻害剤、CCR2および/またはCCR5の阻害剤、PKCアイソフォーム(例えば、PKCa、PKCb、PKCg)の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、レチノール結合タンパク質4、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体(例えば、SSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR5)のモジュレーター、PDHK2またはPDHK4の阻害剤またはモジュレーター、MAP4K4の阻害剤、IL1ベータを含めたIL1ファミリーのモジュレーター、ならびにRXRアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Carpino,P.A.、Goodwin,B.、Expert Opin. Ther. Pat、2010、20(12)、1627〜51によって列挙された機構を含む;
(iii)抗高血糖剤、例えば、WO2011005611の31頁31行から32頁18行に記載されているもの;
(iv)脂質低下剤(例えば、WO2011005611の30頁20行から31頁30行に記載されているもの)および抗高血圧剤(例えば、WO2011005611の31頁31行から32頁18行に記載されているもの);
(v)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩(ARICEPT(登録商標)、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM(登録商標))、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、ガンスチグミン、リバスチグミン(EXELON(登録商標))、ラドスチギル、NP−0361、ガランタミン臭化水素酸塩(RAZADYNE(登録商標)、REMINYL(登録商標)、NIVALIN(登録商標))、タクリン(COGNEX(登録商標))、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンA(HUP−A;Neuro−Hitech)、フェンセリン、ビスノルシムセリン(BNCとしてもまた公知である)、およびINM−176;
(vi)アミロイド−β(またはその断片)、例えば、汎HLA DR−結合エピトープにコンジュゲートしているAβ1−15(PADRE(登録商標))、ACC−001(Elan/Wyeth)、およびAffitope;
(vii)アミロイド−βへの抗体(またはその断片)、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ(AAB−001としてもまた公知である)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ガンテネルマブ、静脈内Ig(GAMMAGARD(登録商標))、LY2062430(ヒト化m266;Lilly)、ならびに国際公開第WO04/032868号、同第WO05/025616号、同第WO06/036291号、同第WO06/069081号、同第WO06/118959号、米国特許出願公開第US2003/0073655号、同第US2004/0192898号、同第US2005/0048049号、同第US2005/0019328号、欧州特許出願公開第EP0994728号および同第1257584号、および米国特許第5,750,349号に開示されているもの;
(viii)アミロイド低下剤または阻害剤(アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた)、例えば、エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としてもまた公知である)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID(登録商標)、FROBEN(登録商標))およびそのR−エナンチオマーであるタレンフルルビル(FLURIZAN(登録商標))、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON(登録商標))、イブプロフェン(ADVIL(登録商標)、MOTRIN(登録商標)、NUROFEN(登録商標))、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN(登録商標))、インドメタシン(INDOCIN(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN(登録商標))、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL(登録商標))、スリンダク硫化物、ジフルニサル(DOLOBID(登録商標))、ナプロキセン(NAPROSYN(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX(登録商標)、ALEVE(登録商標))、インスリン分解酵素(インスリジンとしてもまた公知である)、イチョウ(gingko biloba)抽出物EGb−761(ROKAN(登録商標)、TEBONIN(登録商標))、トラミプロセート(CEREBRIL(登録商標)、ALZHEMED(登録商標))、KIACTA(登録商標))、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としてもまた公知である)、シロ−イノシトール(シリトールとしてもまた公知である)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標))、メシル酸イブタモレン、BACE阻害剤、例えば、LY450139(Lilly)、BMS−782450、GSK−188909;γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ELND−007、BMS−708163(Avagacestat)、およびDSP8658(Dainippon);およびRAGE(糖化最終産物についての受容体)阻害剤、例えば、TTP488(Transtech)およびTTP4000(Transtech)、ならびに米国特許第7,285,293号に開示されているもの(PTI−777を含めた);
(ix)α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤(β遮断薬);抗コリン作用薬;抗痙攣薬;抗精神病剤;カルシウムチャネル遮断薬;カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤;中枢神経系刺激物質;コルチコステロイド;ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;ドパミン再取込み阻害剤;γ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;免疫抑制剤;インターフェロン;ムスカリン様受容体アゴニスト;神経保護剤;ニコチン受容体アゴニスト;ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取込み阻害剤;キノリン;および栄養因子;
(x)ヒスタミン3(H3)アンタゴニスト、例えば、PF−3654746、ならびに米国特許出願公開第US2005−0043354号、同第US2005−0267095号、同第US2005−0256135号、同第US2008−0096955号、同第US2007−1079175号、および同第US2008−0176925号;国際公開第WO2006/136924号、同第WO2007/063385号、同第WO2007/069053号、同第WO2007/088450号、同第WO2007/099423号、同第WO2007/105053号、同第WO2007/138431号、および同第WO2007/088462号;および米国特許第7,115,600号)に開示されているもの;
(xi)N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロサート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン、レボルファノール(DROMORAN)、メサドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としてもまた公知である)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERESTAT)、ガベスチネル、ならびにレマシミド(remacimide);
(xii)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えば、セレギリン(EMSAM)、セレギリン塩酸塩(l−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン(テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である)、ハルマリン、リネゾリド(ザイボックス、ZYVOXID)、ならびにパルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL);
(xiii)下記を含めたホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤。(a)PDE1阻害剤、(b)PDE2阻害剤、(c)PDE3阻害剤、(d)PDE4阻害剤、(e)PDE5阻害剤、(f)PDE9阻害剤(例えば、PF−04447943、BAY73−6691(Bayer AG)、ならびに米国特許出願公開第US2003/0195205号、同第US2004/0220186号、同第US2006/0111372号、同第US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062(2008年5月9日に出願)に開示されているもの)、ならびに(g)PDE10阻害剤、例えば、2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920);
(xiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン;
(xv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン;セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えば、PRX−03140(Epix)およびPF−04995274;
(xvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)3C(5−HT3c)受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン(ゾフラン);
(xvii)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしてもまた公知である)、リタンセリン、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM−760、ならびにPRX−07034(Epix);
(xviii)セロトニン(5−HT)再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファクシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン;
(xix)グリシントランスポーター−1阻害剤、例えば、パリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、およびORG−26041;ならびにAFQ−059およびアマンチジンなどのmGluRモジュレーター;
(xx)AMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、GSK−729327、およびN−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
(xxi)P450阻害剤、例えば、リトナビル;
(xxii)ダブネチドなどのタウ療法標的;
など。
式Iの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法[例えば、「Compendium of Organic Synthetic Methods」、第I巻〜第VII巻(Wiley−Interscience刊)などの標準の参考書に記載の方法]によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P1)
(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(167g、1.02mol)のテトラヒドロフラン(2L)溶液に、ヨウ化銅(I)(11.62g、61.02mmol)を室温で添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで、−78℃に冷却した。反応温度を−70℃未満に維持する一方で、臭化ビニルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中1M、1.12L、1.12mol)を1時間かけて滴下で添加した。添加が完了したら、冷却浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌し続け、次いで、塩化アンモニウム水溶液(200mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。塩化アンモニウム水溶液(1.5L)および酢酸エチル(1.5L)で希釈した後に、水性層を酢酸エチル(1L)で抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液(1.5L)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この反応の3つのバッチを実施し、合わせて、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量:600g、3.1mol、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.57 (s,
2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=9.6, 7.4 Hz,
1H), 2.26-2.34 (m, 3H).
反応温度を30℃未満に維持する一方で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、98.8g、2.47mol)のテトラヒドロフラン(1L)懸濁液に室温で、(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−オール(C1)(190g、0.988mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液を30分かけて滴下で添加した。30分後に、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(390g、1.98mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液を滴下で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、温度を70℃に徐々に上昇させ、反応混合物を70℃で18時間撹拌し続けた。次いで、これを室温に冷却し、その後、氷浴中で冷却し、内部反応温度を約18℃で維持する一方で、氷/水(200mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)および酢酸エチル(1L)で希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカパッドで濾過(勾配:ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチル)することによって行って、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量:純度60%で257g、約500mmol、収率51%、および純度90%で57.76g、約170mmol、収率17%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ:δ7.26-7.38 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H),
5.02-5.13 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.48-3.74 (m, 9H),
2.31-2.37 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
({[(2R)−2−(2,2−ジエトキシエトキシ)ペンタ−4−エン−1−イル]オキシ}メチル)ベンゼン(C2)(234g、0.759mol)のギ酸(400mL)および水(100mL)中の溶液を室温で2時間撹拌した。LCMS分析によって少量の残留出発物質が明らかとなったので、ギ酸(50mL)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物をエタノール(1L)および水(400mL)で希釈した。硫酸ヒドロキシルアミン(435g、2.65mol)および酢酸ナトリウム(217g、2.64mol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)および水(1L)に分配し、水性層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。1H NMRによると、この物質は、オキシム異性体のほぼ1:1混合物から構成された。収量:234gであり、これを直接、次のステップに入れた。LCMS m/z 250.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ[7.52 (t, J=5.5 Hz)および6.96 (t, J=3.6 Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H),
5.74-5.87 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s,
計2H), {4.45-4.55 (m)および[4.27
(dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.4 Hz)および4.21 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.6 Hz)], 計2H}, 2.30-2.37 (m, 2H).
内部温度を15℃未満に維持する一方で、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(14.5%溶液、600mL)を、0℃の2−{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−イル]オキシ}−N−ヒドロキシエタンイミン(C3)(先行するステップからの224g、≦0.759mol)のジクロロメタン(1L)溶液に滴下で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し続け、次いで、水(1L)およびジクロロメタン(500mL)で希釈した。水性層をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)、水(500mL)で、かつ再び飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した。続いて、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜25%酢酸エチル)による精製によって、生成物を無色のオイルとして得た。化合物C4の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素3aおよび5上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量:85.3g、345mmol、2ステップに亘り45%。LCMS m/z 248.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.57
(dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.39-3.5 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=12.9, 6.5, 1.6
Hz, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H).
ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(60.1mL、474mmol)を、トルエンおよびジイソプロピルエーテルの1:1混合物(2L)中の(3aR,5R)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C4)(50.0g、202mmol)の溶液に−76℃の内部温度にて添加した。反応物をこの温度にて30分間撹拌し、次いで、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(27.1mL、226mmol)で処理した。反応温度を−76〜−71℃で維持する一方で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、85.7mL、214mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を−76℃で1.5時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)でクエンチし、水(1L)および酢酸エチル(750mL)に分配した。不均一な混合物を室温に加温した後に、水性層を酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(550mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜70%酢酸エチル)によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:48.14g、133.2mmol、66%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94 (ddd, J=9, 9, 7 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.87-6.93 (m, 1H),
6.80 (ddd, J=12.0, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線, JAB=12.1
Hz,δνAB=21.4 Hz,
2H), 4.14 (br dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2 Hz,
1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3,
4.1 Hz, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=14.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 1.49-1.61
(m, 1H).
(3aR,5R,7aS)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C5)(48.1g、133mmol)を酢酸(444mL)に溶解し、亜鉛粉末(113g、1.73mol)で処理した。40℃に加温しておいた反応混合物を室温に冷却し、16時間撹拌した。不溶性物質をセライトパッドでの濾過によって除去し、そのパッドを酢酸エチル(3×500mL)で洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5L)で中和し、水性層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を濃厚な黄色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次の反応で使用した。収量:48.7g、定量的と推定。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.62-7.80 (br m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H),
6.94-7.06 (m, 1H), 6.83 (ddd, J=12.7, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (AB四重線, 高磁場二重線が広幅化, JAB=12.2 Hz,δνAB=30.5 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=11.6, 2.2
Hz, 1H), 3.83-3.92 (br m, 1H), 3.62-3.73 (br m, 1H), 3.56 (dd, J=10.2, 3.5 Hz,
1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 2.26-2.43 (br m, 1H), 2.00-2.17 (br m, 1H), 1.65 (ddd,
J=14.1, 4.5, 2.5 Hz, 1H).
イソチオシアン酸ベンゾイル(17.8mL、132mmol)を[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C6)(48.7g、134mmol)のジクロロメタン(1.34L)溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を白色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収量:72.2g、定量的と推定。LCMS m/z 527.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ7.89-7.93 (m, 2H),
7.62-7.67 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42-7.54 (br m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H),
7.17-7.28 (m, 3H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.57 (AB四重線, JAB=11.9
Hz,δνAB=11.8 Hz,
2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.64 (br dd, ABXパターンの半分,
J=10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 3.8
Hz, 1H), 3.44-3.54 (br m, 1H), 2.32-2.59 (br m, 1H), 1.82-2.06 (m, 2H).
ピリジン(11.0mL、137mmol)をN−{[(3S,4R,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}ベンズアミド(C7)(19.00g、36.08mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に添加し、このように得られた溶液を−50〜−60℃に冷却した。ジクロロメタン(50mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.1mL、71.9mmol)を滴下で添加し、反応混合物を3時間かけて徐々に−5℃に加温した。水を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の20%〜40%酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の泡として得た。収量:15.51g、30.50mmol、85%。LCMS m/z 509.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.23 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.37-7.57 (br m, 4H), 7.24-7.36 (m, 5H),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.58 (AB四重線, 高磁場シグナルが少し広幅化, JAB=11.9 Hz,δνAB=23.5 Hz, 2H), 4.17 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.83 (br
d, J=12 Hz, 1H), 3.64 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 6.4 Hz,
1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H),
3.11-3.21 (br m, 1H), 3.02 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=13 Hz, 1H),
1.92-2.05 (br m, 1H), 1.71 (br d, J=13 Hz, 1H).
三塩化ホウ素(ヘプタン中の1M溶液、89.7mL、89.7mmol)を0℃のN−[(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C8)(15.20g、29.89mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に添加した。15分後に、反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。次いで、フラスコ内部を窒素ガスでフラッシュする一方で、メタノール(50mL)を初めは滴下で添加し{注:激しい反応}、次いで、一定速度で添加した。混合物を30分間還流加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を再びメタノールに溶解し、撹拌し、真空中で濃縮した。このように得られた物質をジクロロメタンに入れ、1M水酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%〜3%メタノール)によって精製して、生成物を黄色の泡として得た。収量:11.97g、28.60mmol、96%。LCMS m/z 419.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.13 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.13 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.72-3.80 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.14-3.24 (br m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.70 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.4 Hz, 1H).
({[(2R)−2−(2,2−ジエトキシエトキシ)ペンタ−4−エン−1−イル]オキシ}メチル)ベンゼン(C2)(12.4g、40.2mmol)を酢酸(28mL)および水(12mL)に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン(2.84g、40.9mmol)を固体として添加した。1時間後に、追加の塩酸ヒドロキシルアミン(2.84g、40.9mmol)を添加した。さらに1時間後に、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(100mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄し、次いで、炭酸カリウム水溶液(0.5M、100mL)で洗浄した。有機層を濃縮して、生成物を淡黄色のオイルとして得たが、これは、1H NMRによって評価したところ、オキシム異性体のほぼ等モル混合物から構成された。収量:9.60g、38.5mmol、96%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98および7.67 (2 br s, 計1H), [7.50 (t, J=5.6 Hz)および6.95 (t, J=3.6
Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H), 5.74-5.87 (m, 1H),
5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s, 計2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.47-3.65 (m, 3H),
2.30-2.37 (m, 2H).
ピリジン(23.1mL、286mmol)を2−{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−イル]オキシ}−N−ヒドロキシエタンイミン(C3)(35.6g、143mmol)のジクロロメタン(350mL)溶液に添加した。N−クロロスクシンイミド(19.4g、145mmol)を少量ずつ約2時間かけて添加した。反応物を3時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム水溶液(水100mL中5g)で希釈した。混合物を20分間撹拌し、水性層をジクロロメタンで抽出し;合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:2の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、生成物を得た。収量:21.2g、85.7mmol、60%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H),
3.57 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.40-3.5 (m, 1H), 2.21
(ddd, J=12.9, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J=13, 12, 11 Hz, 1H).
N−[(4R,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P2)
この生成物を、臭化1−プロペニルマグネシウムを臭化ビニルマグネシウムの代わりに使用したことを除いては、調製P1において(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−オール(C1)の合成のために使用した方法によって得た。生成物を茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく使用した;1H NMRによると、この物質は幾何異性体の1:1混合物から構成された。収量:140g、0.679mol、100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.42 (m, 5H), 5.39-5.67 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.92 (m,
1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.36-2.50 (br m, 1H), 2.24-2.33 (m,
1H), 2.17-2.24 (m, 1H), [1.68 (br d, J=6 Hz)および1.64 (br
d, J=7 Hz), 計3H].
(2R)−1−(ベンジルオキシ)ヘキサ−4−エン−2−オール(C9)(150g、0.73mol)を、試薬の当初の混合を0℃で実施したことを除いては、調製P1において({[(2R)−2−(2,2−ジエトキシエトキシ)ペンタ−4−エン−1−イル]オキシ}メチル)ベンゼン(C2)の合成のために使用した方法によって、この生成物に変換した。生成物を茶色のオイル(400g、≦0.73mol)として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。1H NMR分析によると、この物質は、幾何異性体のほぼ1:1混合物を含有した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物の特徴的ピーク:δ7.25-7.38 (m, 5H), 5.38-5.60 (m, 2H), 4.55および4.55 (2 s, 計2H), 2.22-2.37 (m, 2H),
1.60-1.68 (m, 3H).
({[(2R)−2−(2,2−ジエトキシエトキシ)ヘキサ−4−エン−1−イル]オキシ}メチル)ベンゼン(C10)(先行するステップからの350g、≦0.64mol)のテトラヒドロフラン(1.4L)溶液に、塩酸水溶液(2M、700mL)を添加し、反応混合物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水性残渣を酢酸エチル(2.0L)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を淡茶色のオイル(210g、≦0.64mol)として得、これを直接、次のステップに入れた。
エタノール水溶液(2:1のエタノール/水、2.1L)中の{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)ヘキサ−4−エン−2−イル]オキシ}アセトアルデヒド(C11)(207g、≦0.63mol)および酢酸ナトリウム(342g、4.17mol)の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(207g、2.98mol)を添加した。反応混合物を60℃で18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、酢酸エチル(2.0L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル中の酢酸エチル)によって精製して、生成物を茶色のオイルとして得た。1H NMRによって、これをオキシムおよびオレフィン官能基の両方における幾何異性体の混合物として割り当てた。収量:117g、0.444mol、3ステップに亘り70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ[7.42-7.48 (m)および6.88-6.92
(m), 計1H], 7.20-7.36 (m, 5H), 5.29-5.61 (m, 2H),
[4.48-4.54 (m)および4.41-4.45 (m), 計3H], 2.13-2.32 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 3H).
次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6.15%溶液、6.6L)を、2−{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)ヘキサ−4−エン−2−イル]オキシ}−N−ヒドロキシエタンイミン(C12)(660g、2.51mol)およびトリエチルアミン(19g、0.19mol)のジクロロメタン(6.6L)溶液に25℃でゆっくり添加した。添加が完了した後に、反応混合物を25℃で30分間撹拌した。有機層を水(3×3L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル中の酢酸エチル)によって精製して、(3S,3aR,5R)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−メチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C13)を白色の固体として得た。収量:90g、0.34mol、14%。化合物C13の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって、炭素3a上のメチンプロトンと、炭素3上のメチル基のプロトンおよび炭素5上のメチンプロトンの両方との間の相互作用が明らかとなった。LCMS m/z 261.9 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.24-7.39 (m, 5H), 4.69 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.57 (AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=13.8 Hz, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.55 (dd, ABXパターンの半分, J=10, 6 Hz, 1H), 3.47 (dd, ABXパターンの半分,
J=10, 4 Hz, 1H), 2.93 (br ddd, J=11, 11, 7 Hz, 1H), 2.11 (br dd, J=12.6, 6.8
Hz, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.2 Hz, 3H).
(AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=12.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=13.5, 1.2
Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.57 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.2
Hz, 1H), 3.36 (br ddd, J=11.4, 11.4, 6.3 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=12.8, 6.4, 1.2
Hz, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H).
この生成物を、調製P1における(3aR,5R,7aS)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C5)の合成のための一般手順によって(3S,3aR,5R)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−メチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C13)から調製し、黄色のオイルとして得た。収量:21.5g、57.2mmol、48%。LCMS m/z 376.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98 (ddd, J=9.1, 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.87-6.93 (m,
1H), 6.80 (ddd, J=11.9, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線,
JAB=12.1 Hz,δνAB=19.9 Hz, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.97 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 2.0 Hz, 1H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.56 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.04 (ddd, J=14.2, 7.6, 2.8 Hz, 1H),
1.48-1.59 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H).
この生成物を、調製P1における[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C6)の合成のための一般手順によって(3S,3aR,5R,7aS)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C15)から調製し、黄色のオイルとして得た。収量:13.96g、37.00mmol、98%。LCMS m/z 378.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ7.65-7.78 (br m, 1H),
7.27-7.40 (m, 5H), 6.93-7.02 (br m, 1H), 6.80 (ddd, J=12.6, 8.5, 2.6 Hz, 1H),
4.06 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=10.2, 3.7 Hz, 1H), 2.50-2.61 (br m,
1H), 1.62 (ddd, J=14, 4, 2.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H).
生成物を、調製P1におけるN−{[(3S,4R,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}ベンズアミド(C7)の合成のための一般手順によって(1S)−1−[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]エタノール(C16)から調製した。この場合、反応混合物を真空中で濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して(勾配:ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)、生成物を黄色の泡として得た。収量:13.36g、24.71mmol、67%。LCMS m/z539.2[M−H+]。
ジエチルアゾジカルボキシラート(21.3mL、136mmol)を、トリフェニルホスフィン(35.7g、136mmol)のテトラヒドロフラン(850mL)溶液に滴下で添加し、混合物を30分間撹拌し、その後、氷浴中で冷却した。N−{[(3S,4R,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}ベンズアミド(C17)(24.5g、45.3mmol)のテトラヒドロフラン(115mL)溶液を反応混合物に滴下で添加し、次いでこれを、氷冷下で1時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣を、ジクロロメタンで平衡化しておいたシリカゲルカラムに負荷し、カラムを1:1の酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、このように得られた物質をヘプタン中の15%酢酸エチルと共に摩砕し、固体を、濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理して(勾配:ヘプタン中の20%〜40%酢酸エチル)、生成物を白色の固体として得た。収量:17.23g、32.97mmol、73%。LCMS m/z 523.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.23 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H),
7.24-7.36 (m, 5H), 6.84-6.96 (m, 2H), 4.58 (AB四重線, JAB=12.0
Hz,δνAB=25.0 Hz,
2H), 4.18 (dd, J=12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.84 (d, J=12.2 Hz, 1H),
3.63 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.4 Hz, 1H), 3.50 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H),
2.88-2.96 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 3H).
この生成物を、調製P1におけるN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P1)の合成のための一般手順によってN−[(4R,4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C18)から調製した。この場合、2つの同様の反応から合わせた粗製の生成物を、クロマトグラフィーによって精製するのではなく、ジクロロメタンと共に摩砕した。摩砕からの濾液を真空中で濃縮し、物質の第2収量を、ジクロロメタンとの第2の摩砕によって得、両方の場合において白色の固体として生成物を得た。全収量:23.12g、53.46mmol、79%。LCMS m/z 433.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.12 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.15 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.71-3.78
(m, 1H), 3.60 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.19-3.28 (br m, 1H), 2.97-3.06 (br m, 1H),
1.74-1.82 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(1)
テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(209mg、0.595mmol)を、アセトニトリル(125mL)中のN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P1)(2.49g、5.95mmol)および4−メチルモルホリンN−オキシド一水和物(4.83g、35.7mmol)の混合物に添加し、反応混合物を室温で40分間撹拌した。2−プロパノール(50mL)を添加した後に、これをさらに2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を1:1の酢酸エチル/ジエチルエーテル(150mL)および水酸化ナトリウム水溶液(0.25M、150mL)に分配した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(0.25M、2×150mL)で抽出し、合わせた水性層を、2M塩酸水溶液で約1のpHに酸性化し、次いで、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:ジクロロメタン中の0%〜100%(89:10:1ジクロロメタン/メタノール/酢酸)]によって精製して、生成物を紫−白色の固体として得た。収量:2.40g、5.55mmol、93%。LCMS m/z 433.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.08-8.13 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.02-7.11
(m, 2H), 4.36 (dd, J=11.2, 3.4 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.97 (d,
J=12.1 Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.8
Hz, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H).
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボン酸(C19)[1.26g、2.91mmol;この物質は、トルエン(2×5mL)と共に共沸させておいた]、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.02mL、5.86mmol)、および2−[2−オキソ−1(2H)−ピリジル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU、866mg、2.91mmol)の混合物を室温で25分間撹拌した。2,2−ジメトキシエタンアミン(0.95mL、8.7mmol)を添加し、撹拌を18時間継続し、その時点で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)および水(15mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このように得られたオイルを、C19で実施した同様の反応に由来する物質(131mg、0.303mmol)と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:618mg、1.19mmol、37%。LCMS m/z 520.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.17-8.28 (br m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.86-6.99 (m, 2H), 6.74 (br t, J=6 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.15-4.24
(m, 2H), 3.90 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s,
3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.13-3.23 (br m, 1H), 3.03 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H),
2.70 (br d, J=13 Hz, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C20)(620mg、1.19mmol)をテトラヒドロフラン(3.0mL)および塩酸水溶液(2M、3mL、6mmol)に溶解し、38℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(7mL)で希釈し、酢酸エチル(6×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の50%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:352mg、0.743mmol、62%。LCMS m/z 474.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.63 (s, 1H), 8.34-8.44 (br m, 2H), 7.64-7.71 (br m, 1H), 7.54-7.62
(br m, 2H), 7.40-7.51 (br m, 1H), 7.28-7.37 (br m, 1H), 7.00-7.10 (br m, 1H),
6.91-7.00 (br m, 1H), 4.36-4.50 (br m, 1H), 4.23-4.35 (br m, 2H), 4.19 (br d,
J=11 Hz, 1H), 4.00-4.11 (br m, 1H), 3.29-3.46 (br m, 1H), 3.01-3.13 (br m, 1H),
2.76-2.89 (br m, 1H), 2.28-2.44 (br m, 1H), 1.85-2.02 (br m, 1H).
テトラヒドロフラン(2.5mL)中の(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−オキソエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C21)[38mg、80μmol;この物質は、トルエン(2×2mL)と共に共沸させておいた]およびバージェス試薬(1−メトキシ−N−トリエチルアンモニオスルホニルメタンイミダート、38.1mg、0.160mmol)の混合物を1.5時間還流加熱し、この時点で、これを室温に冷却し、追加のバージェス試薬(19mg、80μmol)で処理した。さらに3時間、還流加熱した後に、反応混合物を室温に再び冷却し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:12mg、26μmol、32%。LCMS m/z 456.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.11 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.92-7.93 (m, 1H), 7.43-7.58 (m, 4H),
7.17-7.18 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 4.97 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4.32 (br d,
J=12 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.3-3.37 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより不明確), 3.00 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, ABXパターンの半分,
J=13, 2.6 Hz, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C22)(25.0mg、54.9μmol)をメタノール(2.0mL)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(2滴)と混合し、75℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜10%メタノール)を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:11.2mg、31.9μmol、58%。LCMS m/z 352.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.92 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.17 (d,
J=0.8 Hz, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 4.87 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.27 (dd,
J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.93 (dd, ABXパターンの半分, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 1.90 (ddd, J=13.3, 4.1, 2.5 Hz, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(2)および(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(3)
トリエチルアミン(16.7mL、120mmol)を1回の迅速なポーションで、室温水浴中に浸漬させてあるN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P1)(4.18g、10.0mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に添加した。5分後に、無水ジメチルスルホキシド(9.94mL、140mmol)を迅速に添加し、直後に、固体の三酸化硫黄ピリジン錯体(98%、13.0g、80.0mmol)を1回のポーションで添加した。このように得られた溶液を周囲温度にて6.5時間撹拌し、次いで、水および飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)の1:1混合物で希釈し、10分間撹拌した。水性層をジクロロメタン(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:2.81g、6.75mmol、67%。LCMS m/z 414.9 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.71 (s, 1H), 8.20 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49
(m, 3H), 6.86-6.99 (m, 2H), 4.23 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=12.1, 2.9
Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.04 (dd, J=13.1, 4.1 Hz,
1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H).
臭化エチニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(0.5M、8.0mL、4.0mmol)を15℃に冷却した。次いで、N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ホルミル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C23)(416mg、1.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を15分かけて滴下で添加したが、その時間の間に、内部反応温度が23℃に上昇した。反応混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで、追加のグリニャール試薬(1mL、0.5mmol)で処理した。薄層クロマトグラフィーによると、変化が検出されなかったので、反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物をコハク色の泡(466mg、定量的と推定)として得、これを直接、次のステップに入れた。LCMS m/z443.2[M+H+]。
デス−マーチンペルヨージナン[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン](458mg、1.08mmol)を0℃のN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C24)(先行するステップからの物質、466mg、≦1.0mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、1.5時間撹拌した。ジクロロメタン(40mL)を添加した後に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜65%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:291mg、0.66mmol、2ステップに亘り66%。LCMS m/z 441.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.86-6.99 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=12.2, 1.5 Hz,
1H), 3.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.04 (dd,
J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H).
2−プロパノール(2mL)中のN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(プロパ−2−イノイル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C25)(55mg、0.12mmol)およびメチルヒドラジン(6.60μL、0.125mmol)のスラリーを室温で3時間撹拌し、次いで、窒素流下で濃縮して、オフホワイト色の泡(52mg)を得た。これを、C25(19.8mg、45μmol)で実施した同一の反応からの物質(20mg)と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の25%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物をオフホワイト色の泡として得たが、これは、1H NMR分析により、C26およびC27のほぼ4:1混合物であると決定された。収量:50.5mg、0.108mmol、64%。LCMS m/z 469.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
C26だけのピーク:δ8.22 (br d, J=7.4
Hz, 2H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86-6.97 (m, 2H), 6.29 (d,
J=2.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=12.2, 1.5 Hz, 1H),
3.9-3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.06 (dd, J=12.9, 4.1 Hz,
1H), 2.69 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.34-2.47 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H).このスペクトルで観察された副異性体C27の特性ピーク:8.16-8.20 (m, 1H), 6.24 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=11.9, 2.2
Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C26)およびN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C27)の混合物(先行するステップからのほぼ4:1混合物、50.5mg、0.108mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(13μL、87μmol)で処理した。反応混合物を80℃で18時間加熱し、次いで、窒素流下で濃縮し、水(2mL)および酢酸エチル(6mL)に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)によって精製した後に、(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(2)をオフホワイト色の固体として得た。収量:23mg、63μmol、58%。LCMS m/z 365.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.44 (ddd, J=9.1, 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H),
6.84-6.90 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=12.4, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.2 Hz, 1H),
4.76 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.3
Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 2H), 2.65 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H),
2.21-2.32 (m, 1H), 1.81 (ddd, J=13.4, 3.8, 2.4 Hz, 1H).
観測されたピーク:δ7.39-7.45 (m, 1H),
7.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.28 (d, J=1.8
Hz, 1H), 4.98 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.96 (d,
J=12.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (dd, J=13.2, 2.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=12.9,
4.2 Hz, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H).両方の生成物について、ピラゾール位置化学を、核オーバーハウザー増強研究によって割り当てた。
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(4)
生成物を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C20)の合成のための一般手順によって、2−アミノプロパン−1−オールを2,2−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用することによって合成した。この場合、反応が完了した時点で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン中の0%〜100%酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中の20%メタノールで定組成溶離)を使用して精製して、生成物を黄色の泡として得た。1H NMR分析によって、この物質は、N,N−ジメチルホルムアミドと1.3:1の比で、ジアステレオマーの1:1混合物から構成されることが明らかになった。修正収量:2.56g、5.24mmol、87%。LCMS m/z 488.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.11 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.43-7.58 (m, 4H), 7.03-7.13 (m, 2H),
4.17-4.25 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.18-3.28 (br m, 1H),
2.97 (dd, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.09-2.17 (br m, 1H), 1.86-2.02
(m, 1H), [1.16 (d, J=6.8 Hz)および1.13 (d, J=6.8 Hz), 計3H].
生成物を、実施例2/実施例3におけるN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(プロパ−2−イノイル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C25)の調製手順によって(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C28)から調製し、淡黄色の泡として得た。1H NMRによって、これは、ジアステレオマーのほぼ1:1混合物からなることが示された。収量:2.11g、4.33mmol、83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ[9.56 (d, J=0.2 Hz)および9.53 (d, J=0.4 Hz), 計1H], 8.18-8.25 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
7.02-7.10 (m, 1H), 6.87-6.99 (m, 2H), 4.37-4.54 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H),
3.93 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.15-3.24 (br m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.68-2.74 (m,
1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), [1.39 (d, J=7.3 Hz)および1.39 (d, J=7.5 Hz), 計3H].
トルエン(100mL)中の(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソプロパン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C29)(2.11g、4.33mmol)およびバージェス試薬(1−メトキシ−N−トリエチルアンモニオスルホニルメタンイミダート、2.58g、10.8mmol)の混合物を65℃で18時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.0g、2.1mmol、48%。LCMS m/z 470.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
観測されたピーク:δ8.12 (br d, J=7 Hz,
2H), 7.61 (q, J=1.3 Hz, 1H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.03-7.13 (m, 2H), 4.90 (dd,
J=11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J=11.9 Hz, 1H),
2.99 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.81 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.14 (d, J=1.2 Hz, 3H),
2.01-2.08 (m, 1H).
メタノール(34mL)中のN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C30)(1.0g、2.1mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(95%、0.335mL、2.13mmol)の混合物を70℃に18時間加熱し、次いで、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムの水溶液に添加した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜10%メタノール、続いて、酢酸エチルでカラムを溶離)を使用して精製を2回実施して、生成物を白色の固体として得た。収量:491mg、1.34mmol、64%。LCMS m/z 366.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.60 (q, J=1.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz, 1H),
6.94-7.03 (m, 2H), 4.80 (dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.1, 2.0 Hz,
1H), 3.78 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.92 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.15 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.87 (ddd,
J=13.3, 4.0, 2.6 Hz, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(5)
生成物を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C20)の調製のための一般手順によって、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の1−アミノプロパン−2−オン塩酸塩(340mg、3.10mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(560μL、3.20mmol)のスラリーを2,2−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用して合成した。この場合、合わせた有機層を塩酸水溶液(1M、30mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を非常に濃厚なオイルとして得た。収量:154mg、0.316mmol、41%。LCMS m/z 488.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ8.16-8.28 (br m, 2H),
7.36-7.58 (m, 4H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.22 (見かけ上br d,
J=11.7 Hz, 2H), 3.88-4.04 (m, 2H), 3.12-3.25 (br m, 1H), 3.03 (dd, J=12.9, 3.9
Hz, 1H), 2.19 (s, 3H).
(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−オキソプロピル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C31)を、実施例4におけるN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C30)の合成のための一般手順によって、この生成物に変換した。この場合、加熱を2.5時間実施し、後処理は単純に、反応混合物を単に真空中で濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)に掛けることからなった。生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:89.9mg、0.191mmol、64%。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.12 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.03-7.14 (m, 2H),
6.76-6.78 (m, 1H), 4.89 (dd, J=12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (br d, J=12.1 Hz, 1H),
3.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより不明確), 2.99 (dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H),
2.38-2.50 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 3H), 2.00-2.08 (m, 1H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C32)を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(1)の合成のための一般手順によって、この生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量:52.9mg、0.145mmol、80%。LCMS m/z 366.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.37 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.76-6.78 (m,
1H), 4.79 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (d,
J=11.1 Hz, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.92 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd,
J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.33 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.86 (ddd,
J=13.3, 3.9, 2.5 Hz, 1H).
(4R,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(6)
生成物を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボン酸(C19)の合成のための手順によってN−[(4R,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P2)から調製し、ピンク/白色の固体として得た。収量:2.92g、6.54mmol、95%。LCMS m/z 447.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.08-8.12 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.02-7.11
(m, 2H), 4.34 (dd, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.98 (d,
J=11.9 Hz, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.06 (ddd, J=12.1, 3.9, 3.9 Hz, 1H), 2.15
(ddd, J=13.6, 4.0, 2.9 Hz, 1H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
この生成物を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C20)の合成のための手順によって(4R,4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボン酸(C33)から調製し、白色の固体として得た。収量:418mg、0.783mmol、81%。
LCMS m/z 534.3 [M+H+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ8.16-8.28 (m, 2H), 7.34-7.57 (m, 4H), 6.85-6.99 (m, 2H), 6.70-6.78
(m, 1H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35
(s, 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 1.69-1.83 (m, 1H), 1.29 (d, J=7
Hz, 3H).
この生成物を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−オキソエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C21)の合成のための手順によって(4R,4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C34)から調製し、白色の固体として得た。収量:265mg、0.544mmol、70%。LCMS m/z 488.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ9.65 (s, 1H), 8.16-8.26
(m, 2H), 6.85-7.00 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 3.99-4.07 (m,
1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 1.30 (d, J=6 Hz,
3H).
この生成物を、実施例4におけるN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C30)の合成のための手順によって(4R,4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−(2−オキソエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C35)から調製し、黄色の固体として得た。収量:48mg、0.10mmol、37%。LCMS m/z 470.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.05-8.14 (m, 2H), 7.92 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.42-7.58 (m, 4H), 7.17
(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.34 (br d, J=11.9 Hz,
1H), 4.02 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.21-3.29 (br m, 1H), 3.11-3.19 (br m, 1H),
2.10-2.21 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
この生成物を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(1)の合成のための手順によってN−[(4R,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C36)から調製し、オフホワイト色の固体として得た。収量:15.6mg、42.7μmol、84%。LCMS m/z 366.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.91-7.92 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.94-7.04
(m, 2H), 4.83-4.89 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.29 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.12-3.20
(m, 1H), 2.91 (ddd, J=11.9, 3.7, 3.5 Hz, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.93-2.00 (m,
1H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(実施例7A)
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(7)
無水酢酸(1.5mL、16mmol)を、アセトニトリル(16mL)中のN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ホルミル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C23)(661mg、1.59mmol)および炭酸カリウム(1.34g、9.70mmol)のスラリーに添加した。フラスコを窒素でフラッシュした後に、反応混合物を2.5時間還流加熱し、次いで、室温に冷却し、18時間撹拌した。スラリーを酢酸エチルで希釈し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を白色の固体として得、これを、1H NMRから、幾何異性体のほぼ4:1混合物として指定した。収量:437mg、0.953mmol、60%。LCMS m/z 459.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主異性体のみ:δ8.09-8.32 (br s, 2H),
7.50-7.56 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 6.85-6.99 (m, 2H), 6.75 (d, J=1.9 Hz,
1H), 4.31 (dd, J=11.7, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.13-3.26 (br s,
1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 1H).
アセトニトリル(0.5mL)ならびに1,2−ジクロロエタンおよび水の1:1混合物(5mL)中の[(4aR,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6(4H)−イリデン]メチルアセタート(C37)(430mg、0.938mmol)、塩化ルテニウム(III)(5.8mg、28μmol)、および過ヨウ素酸ナトリウム(98.5%、407mg、1.87mmol)の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、撹拌することなく18時間放置した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈した後に、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜80%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:237mg、0.589mmol、63%。LCMS m/z 403.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.99 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.43 (br dd, J=8, 7 Hz,
2H), 7.32 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.3 Hz, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 4.85 (d, J=11.7 Hz,
1H), 4.24 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.80 (dd,
ABXパターンの半分, J=18.7, 7.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=13.1, 3.1
Hz, 1H).
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、0.518mL、1.30mmol)を−78℃の4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール(98%、0.155mL、1.47mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に滴下で添加した。このように得られたスラリーを−78℃で30分間撹拌した。次いで、N−[(4aR,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C38)(237mg、0.589mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を滴下で添加し、反応混合物を−78℃で2.5時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)でクエンチし、室温にゆっくり加温し、その時点で、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を泡(317mg)として得、これを直接、次のステップに入れた。LCMS m/z485.2 [M+H+]。
トリエチルシラン(99%、1.42mL、8.81mmol)をN−[(4aR,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C39)(先行するステップからの317mg、≦0.589mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に添加し、このように得られた混合物を−15℃に冷却した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.429mL、2.35mmol)を反応混合物に5〜10分かけて滴下で添加し、その時点で、溶液を室温に加温し、30分間撹拌した。フラスコを氷浴中で冷却し、トリエチルシラン(99%、1.0mL、6.2mmol)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、次いで、反応混合物を室温に加温した。45分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重に処理して、残りの酸を中和した。酢酸エチル(3×25mL)で抽出した後に、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中でスラリー化し、濾過し、ジアステレオマーの混合物である単離した固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中の10%〜100%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物(Rf未満の物質、主異性体、77mg)および混合画分(33mg)を得た。混合物質を分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:3:2の酢酸エチル/ヘプタン)に掛けて、追加の生成物を得た。全収量:107mg、0.228mmol、39%。LCMS m/z 469.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18-8.24 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.39 (s,
1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 4.71 (dd, J=11.5, 2.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=12.2, 1.8
Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.03 (dd, J=12.9,
4.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=12.9, 2.8 Hz, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 1.92 (ddd,
J=13.7, 4.0, 2.4 Hz, 1H).この物質の相対および絶対立体化学をX線結晶学によって確認した:
データ収集は、Bruker APEX回折計で室温にて行った。データ収集は、低角度での3回のωスキャンおよび高角度での3回のスキャンからなった(各々、0.5ステップ)。さらに、2回の高角度φスキャンを集め、吸収補正の質を改善した。
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13
MERCURY, C. F. Macraeら, J. Appl. Cryst.2006, 39, 453-457
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Appl. Cryst.2008, 41, 96-103
H. D. Flack, Acta Cryst.1983, A39, 867-881
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C40)を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(1)の合成のための一般手順によって、この生成物に変換した。生成物を無色の泡として得た。収量:14.5mg、39.8μmol、92%。LCMS m/z 365.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (ddd, J=9, 9, 6.8 Hz, 1H),
6.78-6.92 (m, 2H), 4.68 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=11.2, 1.9 Hz,
1H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.91 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H),
2.07-2.19 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(7)の代替合成
市販のメトキシメチル(トリフェニル)ホスホニウムクロリド(9.49g)を真空炉内に80℃および低真空で18時間おいた。このように得られた物質(9.38g、27.4mmol)をテトラヒドロフラン(130mL)中に懸濁させ、2℃の内部温度に冷却した。カリウムtert−ブトキシドの溶液(テトラヒドロフラン中の1.0M、23.5mL、23.5mmol)を2〜3分にわたって、5℃未満の反応温度を維持する速度で添加した。このように得られた溶液を2〜5℃で5分間撹拌し、次いで20分かけて室温に加温した。反応混合物を内部温度3℃に冷却し、内部温度を6℃未満に維持する一方で、N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ホルミル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C23)(3.20g、7.68mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液で2〜3分かけて処理した。3〜6℃にて15分後に、反応混合物を25分かけて室温に加温し、次いで、14℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(125mL)を添加することによってクエンチした。このように得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜35%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得たが、これは、1H NMRによって、二重結合まわりの幾何異性体のほぼ1.4:1混合物として特性決定された。収量:2.66g、5.98mmol、78%。LCMS m/z 445.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.24 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H),
6.85-6.96 (m, 2H), [6.68 (d, J=12.7 Hz)および5.99 (dd,
J=6.3, 0.9 Hz), 計1H], [4.86 (dd, J=12.7, 8.0 Hz)および4.55 (dd, ABXパターンの半分, J=8.1, 6.3 Hz), 計1H], 4.60-4.68および4.06-4.13 (2 m, 計1H), [4.20 (dd, J=12.2, 1.9 Hz)および4.19 (dd,
J=12.2, 2.0 Hz), 計1H], [3.81 (d, J=12.2 Hz)および3.79 (d, J=12.2 Hz), 計1H], 3.66および3.55 (2 s, 計3H), 3.13-3.24 (m, 1H),
2.97-3.05 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 1.97-2.19 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 1H).
1,2−ジクロロエタン(150μL)中のN−{(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メトキシエテニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル}ベンズアミド(C41)(70.0mg、0.157mmol)の撹拌中の混合物に、オルトギ酸トリメチル(36.1μL、0.330mmol)を、続いて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(7.0μL、56μmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。この時点で、追加のオルトギ酸トリメチル(17μL、0.15mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(7.0μL、56μmol)を導入し、撹拌を30分間継続した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(7.0μL、56μmol)を再び添加し、反応混合物を1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(1mL)で希釈し、ピペットを介して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)およびジクロロメタン(5mL)の撹拌混合物に移した。水性層をジクロロメタン(5mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色から淡黄色の泡として得た。収量:75mg、0.14mmol、89%。LCMS m/z 549.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ8.22-8.26 (m, 2H),
7.37-7.53 (m, 4H), 6.84-6.95 (m, 2H), 4.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J=3.8
Hz, 1H), 4.14 (dd, J=12.2, 1.8 Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.78 (d, J=12.2 Hz,
1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (dd, J=12.8,
4.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.13-2.17 (m,
1H), 1.77 (ddd, J=14, 4, 2 Hz, 1H).
水(100μL)を、メタノール(150μL)中のN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,1,3,3−テトラメトキシプロパン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C42)(70mg、0.13mmol)の混合物に添加した。このように得られたゲルに、メチルヒドラジン(10μL、0.19mmol)を、続いて、濃硫酸(13μL、0.24mmol)を添加した。混合物を2〜3分間ボルテックス処理して、ゲルを分解し、次いで、45℃に2.5時間および60℃に20時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水(5mL)およびジクロロメタン(2mL)に分配した。1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下で添加することによって、水性層をpH8〜9に調整し、次いで、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜18%メタノール)によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:19mg、52μmol、40%。LCMS m/z 365.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H),
6.85-6.91 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=12.5, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=11.5, 2.2
Hz, 1H), 4.22 (dd, J=11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.89 (m, 1H),
2.96-3.05 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(8)
この生成物を、1,4−ジオキサン中の0.5Mアンモニア溶液を2,2−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用することを除いては、実施例1における(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C20)の調製のための一般手順によって合成して、白色の固体として得た。収量:638mg、1.48mmol、83%。LCMS m/z 432.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.16-8.33 (br m, 2H), 7.35-7.60 (m, 4H), 6.86-7.00 (m, 2H),
6.48-6.59 (br s, 1H), 5.37-5.46 (br s, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 3.90 (br d, J=12
Hz, 1H), 3.14-3.25 (br m, 1H), 3.04 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.71 (br d, J=13
Hz, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.06-2.19 (br m, 1H).
メタノール(18mL)中の(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C43)(630mg、1.46mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(95%、0.230mL、1.46mmol)の混合物を68℃に2時間加熱し、追加の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(95%、0.20mL、1.3mmol)で処理し、次いで、18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:ジクロロメタン中の0%〜100%(89:10:1のジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)]によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:391mg、1.19mmol、82%。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33-7.41 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 4.14 (br d, J=11.2 Hz, 1H),
4.09 (dd, J=11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.89
(dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.5, 2.5 Hz, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H),
1.78-1.89 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C44)(326mg、0.996mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(283mg、1.30mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を水(15mL)および酢酸エチル(15mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の20%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:424mg、0.992mmol、99.6%。LCMS m/z 426.2 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.36-7.43 (m, 1H), 6.99-7.09 (br m, 2H), 4.10-4.18 (br m, 2H), 3.91
(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.05-3.18 (br m, 1H), 2.91 (dd, J=13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.74
(br d, J=13 Hz, 1H), 2.04 (br d, J=13 Hz, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
テトラヒドロフラン(20mL)中のtert−ブチル[(4aR,6R,8aS)−6−カルバモイル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバマート(C45)(420mg、0.983mmol)および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジチオン(ローソン試薬、398mg、0.983mmol)の混合物を40℃で45分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去した後に、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって実施した。生成物を白色の固体として得た。収量:318mg、0.717mmol、73%。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.40 (ddd, J=9.6, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 4.42 (br d,
J=11.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.10-3.22 (br
m, 1H), 2.91 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=13.1, 2.3 Hz, 1H), 2.41 (br
d, J=12.7 Hz, 1H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
tert−ブチル[(4aR,6R,8aS)−6−カルバモチオイル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバマート(C46)(93mg、0.21mmol)およびクロロアセトン(84μL、1.05mmol)をトルエン(4mL)中で混合し、65℃で45分間、次いで85℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後に、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および酢酸エチル(15mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:15.6mg、40.9μmol、19%。LCMS m/z 382.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.38 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 6.95-7.04 (m,
2H), 4.95 (dd, J=10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.92 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd,
J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.41 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.97-2.13 (m, 2H).
(実施例9)
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メチルピリミジン−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(9)
水(5μL、0.28mmol)を、バイアル内の酢酸エチル(1mL)中のN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(プロパ−2−イノイル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C25)(44mg、0.10mmol)、塩酸アセトアミジン(12.0mg、0.127mmol)、および炭酸ナトリウム(29.0mg、0.274mmol)の撹拌中の混合物に添加した。バイアルを密封し、80℃に30分間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水(2mL)および酢酸エチル(5mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(6mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の40%〜100%酢酸エチル)によって、生成物をオフホワイト色から淡褐色の泡として得た。収量:36mg、75μmol、75%。LCMS m/z 481.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.12 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.41-7.57 (m,
5H), 7.04-7.15 (m, 2H), 4.78 (br dd, J=11.4, 2 Hz, 1H), 4.34 (d, J=12.3 Hz,
1H), 4.10 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.33-3.42 (br m, 1H), 3.01 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.2, 2.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H).
実施例2において(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(2)の合成のために記載した方法によって、N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メチルピリミジン−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C47)をこの生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。ピリミジン側鎖の相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究によって確認した。収量:17.9mg、47.6μmol、71%。LCMS m/z 377.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=9.5,
8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 4.69 (dd, J=11.6, 2.6 Hz, 1H), 4.28 (dd,
J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.93 (dd,
J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.09 (ddd,
J=13.2, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(10)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL、0.11mmol)を、2−プロパノール(2mL)中のN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(プロパ−2−イノイル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C25)(34.5mg、78.0μmol)および塩酸イソプロピルヒドラジン(8.6mg、78μmol)のスラリーに添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)によって行って、生成物をゴムとして得た。この物質は、1H NMR分析によると、異性体のほぼ4:1混合物として存在した。収量:36mg、72μmol、92%。LCMS m/z 497.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主異性体(C48)だけのピーク:δ8.23 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.40-7.56 (m, 4H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1H),
6.86-6.99 (m, 2H), 6.30 (br d, J=2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.48
(七重線, J=6.7 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 3.92
(br d, J=11.7 Hz, 1H), 3.24-3.34 (br m, 1H), 3.06 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H),
2.65-2.73 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.49および1.49 (2 d, 各J=6.6 Hz, 各3H).
(d, J=1.8 Hz, 1H), 4.68 (推定七重線, J=6.6 Hz, 1H), 1.46 (d,
J=6.4 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
先行するステップからの異性体混合物(ほぼ4:1の比、35.8mg、72μmol)をメタノール(5mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(8.6μL、58μmol)で処理した。反応混合物を55℃で4時間加熱し、次いで、室温で18時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜20%メタノール)、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiralpak IB、5μm;溶離液:0.2%ジメチルエチルアミン(v/v)を含有する80:20の二酸化炭素/メタノール]によって実施して、生成物を得た。10についてのピラゾール側鎖の示された位置化学および相対立体化学は、核オーバーハウザー増強研究によって割り当てた。収量:1.9mg、4.8μmol、7%。LCMS m/z 393.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.41 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1H),
6.87-6.94 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=12.3, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.4 Hz, 1H),
4.79 (dd, J=11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (七重線, J=6.7 Hz,
1H), 4.23 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H),
2.99 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.17-2.28 (m,
1H), 1.88 (ddd, J=13.3, 3.7, 2.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.47 (d,
J=6.6 Hz, 3H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩(11)
(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボン酸(C19)(580mg、1.34mmol)のジクロロメタン(6.7mL)溶液に、塩化オキサリル(0.253mL、2.95mmol)を滴下で添加し、続いて、N,N−ジメチルホルムアミド(16μL、0.21mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。この物質を直接、次のステップで使用した。収量:600mg、1.33mmol、99%。LCMS m/z447.1および449.2[LCMS溶離液中での酸塩化物とメタノールとの反応により、相当するメチルエステルについてのM+H+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.39-8.43 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.04-7.10
(m, 1H), 6.95 (ddd, J=12.7, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=11.8, 2.5 Hz, 1H),
4.46 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.09
(dd, J=13.6, 3.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J=13.7,
4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボニルクロリド(C50)(先行するステップから、600mg、1.33mmol)をテトラヒドロフランおよびアセトニトリルの1:1混合物(6.7mL)に溶解し、0℃の(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン溶液(1:1のテトラヒドロフラン/アセトニトリル中の2M、2.33mL、4.66mmol)に添加した。2.5時間後に、臭化水素酸水溶液(48%、1.51mL、13.3mmol)を滴下で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってクエンチした。水性層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜40%酢酸エチル)によって、生成物を固体として得た。収量:330mg、0.648mmol、49%。LCMS m/z 509.0, 511.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3), 特徴的ピーク:δ8.19
(br d, J=7 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 3H), 6.85-6.97 (m, 2H),
4.26 (AB四重線, JAB=14.1 Hz,δνAB=44.1 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 1H),
3.00 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.04-2.17 (m,
2H).
アセトアミド(11.6mg、0.196mmol)をN−[(4aR,6R,8aS)−6−(ブロモアセチル)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C51)(25mg、49μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に添加し、反応物を110℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を固体として得た。収量:8.1mg、17μmol、35%。LCMS m/z 470.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.38-7.55 (m, 5H), 6.86-6.98 (m, 2H),
4.71 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.22-3.30 (m, 1H), 3.05 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=12.9, 2.9 Hz,
1H), 2.44 (s, 3H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C52)を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(1)の合成のための一般手順によって、この生成物の遊離塩基に変換した。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、これを過剰のジエチルエーテル中の1M塩化水素で処理し、かつ溶媒を真空中で除去することによって、塩の形成を実施した。生成物を固体として得た。収量:4.0mg、10μmol、53%。LCMS m/z 366.0 [M+H+]. 11の遊離基の1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ7.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=9.1, 8.9, 6.7 Hz, 1H),
6.77-6.89 (m, 2H), 4.66 (br dd, J=11.7, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.1, 2.3 Hz,
1H), 3.90 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.47 (s,
3H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.82 (ddd, J=13.5, 3.8, 2.5 Hz, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メチルピリミジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(12)
テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(98%、48mg、0.32mmol)を、(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C43)(114mg、0.264mmol)のジクロロメタン(1.5mL)懸濁液に添加し、反応混合物を室温で14時間撹拌した。この時間の間に、追加のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(27mg、0.18mmol)を添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルと共に渦流処理した(swirled)。ジエチルエーテルをデカンテーションにより除去し、残りの物質を密封可能な管にメタノール(1mL)と共に移し、アンモニアのメタノール溶液(7.0M、2mL)で処理し、65℃に1時間、次いで、50℃で2時間加熱した。反応混合物の体積を真空下で低下させ、酢酸エチル(100mL)を添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、水性層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:95:4:1の酢酸エチル/メタノール/濃水酸化アンモニウム、続いて、80:18:2、次いで、75:25:2の酢酸エチル/メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって、生成物を白色の泡として得た。1H NMRによると、生成物は関連構造の不純物を含有した。収量:30mg、70μmol、26%。LCMS m/z 429.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ:δ8.14-8.19 (m, 2H),
7.50-7.56 (m, 1H), 7.31-7.48 (m, 3H), 6.85-6.97 (m, 2H), 4.49 (dd, J=11.7, 2.8
Hz, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 3.87 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H),
2.96-3.02 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.08-2.29 (m, 2H).
4,4−ジメトキシブタン−2−オン(95%、130μL、0.925mmol)およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1.0 M、1.16mL、1.16mmol)を、N−[(4aR,6R,8aS)−6−カルバムイミドイル−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C53)(99.9mg、0.232mmol)のメタノール(0.3mL)溶液に添加し、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。これを室温に冷却した後に、反応混合物を水およびクロロホルムで希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜5%メタノール)によって、生成物を白色の固体として得た。1H NMRによると、生成物は、関連構造の不純物を含有した。収量:34mg、71μmol、31%。LCMS m/z 481.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ:δ8.60 (d, J=5.1 Hz,
1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.09 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87-6.98
(m, 2H), 4.93 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=12.2, 1.8 Hz, 1H), 4.06 (d,
J=12.2 Hz, 1H), 3.3-3.38 (m, 1H), 3.07 (dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.71 (dd,
J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.55 (br s, 3H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=13.8,
4.0, 2.5 Hz, 1H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メチルピリミジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C54)を、実施例1における(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(1)の合成のための一般手順によって、この生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量:19mg、50μmol、81%。LCMS m/z 377.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=9.1, 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.08 (br
d, J=5.2 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.81 (ddd, J=12.3, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.90
(dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.0, 2.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.1 Hz,
1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.01 (dd, J=12.3, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=12.2, 2.6
Hz, 1H), 2.58 (br s, 3H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.91 (ddd, J=13.2, 3.7, 2.5 Hz,
1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(13)
生成物を、N’−ヒドロキシアセトアミジンを2,2−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用したことを除いては、実施例1において(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C20)の合成のために記載した方法を使用して合成した。生成物を固体として得た。収量:122mg、0.250mmol、53%。LCMS m/z 489.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H),
6.87-6.99 (m, 2H), 4.45 (dd, J=12, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.90
(br d, J=12 Hz, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.03 (dd, J=13, 4 Hz, 1H), 2.67-2.75
(m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.10-2.2 (m, 1H), 1.96 (s, 3H).
(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(N−ヒドロキシエタンイミドイル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C55)(82mg、0.17mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)、および3オングストローム分子ふるいの3〜5mm球形ビーズ5個の混合物をマイクロ波反応器内で140℃で1時間加熱した。Genevacシステムを使用して、溶媒を除去し、粗製の生成物を、C55で実施した同一の反応の生成物(40mg、82μmol)と混合した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:63mg、0.13mmol、52%。LCMS m/z 471.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.16 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H),
6.87-6.99 (m, 2H), 5.00 (dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=12.2, 1.4 Hz,
1H), 4.00 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.06 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H),
2.71 (dd, J=13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.14-2.22 (m,
1H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C56)(72.9mg、0.15mmol)をメタノール(2.0mL)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(26μL、0.17mmol)と混合し、6時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:10%〜40%B)によって精製して、この生成物を得た。収量:27.9mg、76μmol、51%。LCMS m/z 367.1 [M+H+]. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ7.38-7.44 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.26 (ddd, J=8.3, 8.3, 2.2 Hz,
1H), 5.27 (dd, J=11.6, 2 Hz, 1H), 4.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.3 Hz,
1H), 3.3-3.4 (m, 1H, 推定; 水ピークにより不明確), 3.13 (dd, J=13.2, 2.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=13.4, 4.2 Hz, 1H),
2.38 (s, 3H), 2.20-2.25 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(14)
この生成物を、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラートを2,2−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用したことを除いては、実施例1において(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C20)の合成のために記載した方法を使用して合成した。生成物を白色の固体として得た。収量:160mg、0.293mmol、83%。LCMS m/z 547.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ7.50-7.58 (m, 1H),
7.34-7.50 (m, 3H), 6.86-7.00 (m, 2H), 4.33 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.20 (d, J=12
Hz, 1H), 3.90 (d, J=12 Hz, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.70 (d,
J=12 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
トリフルオロ酢酸(0.6mL)をtert−ブチル2−{[(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート(C57)(160mg、0.293mmol)のジクロロメタン(0.9mL)溶液に添加し、反応混合物を30分間撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水性層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。1H NMR分析から、生成物は回転異性体のほぼ2:1混合物と特性決定された。収量:131mg、0.293mmol、100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.05および7.73 (2 br s, 計1H), 8.20 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 3H),
6.85-6.98 (m, 2H), [4.33 (dd, J=11.9, 2.7 Hz)および4.25
(dd, J=11.8, 2.6 Hz), 計1H], [4.22 (dd, J=12.3, 1.2 Hz)および4.17 (dd, J=12.3, 1.4 Hz), 計1H], 3.84-3.95
(m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), [2.33 (ddd,
J=13.9, 4, 3 Hz)および2.22 (ddd, J=13.9, 4, 3 Hz), 計1H], 2.02-2.17 (m, 1H).
p−トルエンスルホン酸一水和物(98%、1.2mg、6.2μmol)をN−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドラジニルカルボニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C58)(131mg、0.293mmol)のオルトギ酸トリメチル(2mL)溶液に添加し、反応混合物を110℃で17時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:36mg、79μmol、27%。LCMS m/z 457.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.37-7.49
(m, 3H), 6.88-6.99 (m, 2H), 5.09 (dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=12.2,
1.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.07 (dd, J=13.1, 4.1
Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C59)を、実施例13において(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(13)の合成のために記載した方法によって、この生成物に変換した。生成物を逆相HPLC(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:5%〜20%B)によって精製した。収量:15.9mg、45.1μmol、53%。LCMS m/z 353.0 [M+H+]. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク:δ9.24 (s, 1H), 7.37
(ddd, J=9.2, 8.8, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=12.5, 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (ddd,
J=8.8, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (br s, 2H), 5.03 (dd, J=11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.11
(dd, J=10.7, 1.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.19-2.28
(m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(15)
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(332mg、1.73mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(14.2mg、0.116mmol)を、(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボン酸(C19)(500mg、1.16mmol)および3−ヒドロキシブタン−2−オン(132mg、1.50mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に添加した。3日間撹拌した後に、反応混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を紫色の泡(815mg)として得、これを直接、次のステップにおいて使用した。1H NMRによると、この物質は、ケトンに隣接するメチル基でのジアステレオマーのほぼ1:1混合物から構成された。LCMS m/z 503.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ[5.21 (q, J=7.1 Hz)および5.21 (q, J=7.1 Hz), 計1H], 2.19および2.19 (2 s, 計3H), [1.47 (d, J=7.0 Hz)および1.46 (d, J=7.1 Hz), 計3H].
3−オキソブタン−2−イル(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキシラート(C60)(先行するステップからの物質、≦1.16mmol)および酢酸アンモニウム(98%、454mg、5.77mmol)を酢酸(7mL)中で混合し、4時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜13%メタノール)によって、生成物をベージュ色の固体として得た。収量:168mg、0.443mmol、2ステップに亘り38%。LCMS m/z 380.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33-7.41 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 4.73 (dd, J=11.9, 2.4 Hz, 1H),
4.24 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.91
(dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, ABXパターンの半分, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.24-2.26 (m, 3H),
2.06-2.08 (m, 3H), 1.83 (ddd, J=13.3, 3.9, 2.5 Hz, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(16)
撹拌中の(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボン酸(C19)(245mg、0.567mmol)のジクロロメタン(2.85mL)懸濁液に、塩化オキサリル(100μL、1.16mmol)を滴下様式で添加し、続いて、N,N−ジメチルホルムアミド(7.0μL、90μmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その時点で、追加の塩化オキサリル(50μL、0.58mmol)を添加した。20分後に、メタノール(1mL)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)を続けて、生成物を白色の固体として得た。収量:208mg、0.466mmol、82%。LCMS m/z 447.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.33 (dd, J=12.0, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=12.2, 1.6 Hz,
1H), 3.94 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.03 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H).
プロパン−2−オンオキシム(23.0mg、0.315mmol)のテトラヒドロフラン(1.25mL)溶液に0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5M、0.25mL、0.62mmol)を添加した。氷浴を外し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に再冷却した後に、メチル(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキシラート(C61)(70.0mg、0.157mmol)のテトラヒドロフラン(0.75mL)溶液を滴下で添加した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、次いで、もう一度、氷浴中で冷却した。濃硫酸(35μL、0.66mmol)を添加し、フラスコを室温に1時間加温した。反応混合物を0℃に再冷却した後に、これを5M水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水(2mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。イソオキサゾール側鎖の相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究によって確認した。収量:18mg、38μmol、24%。LCMS m/z 470.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18-8.22 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 6.88-6.99
(m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.88 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=12.1, 1.6 Hz,
1H), 3.93 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.06 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H),
2.70 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.11 (ddd,
J=13.6, 4.2, 2.7 Hz, 1H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C62)を、実施例2において(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(2)の合成のために記載した方法によって、この生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量:8.9mg、24μmol、80%。LCMS m/z 366.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.83 (ddd,
J=12.5, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=11.2, 2.2
Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.98-3.08 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.30
(s, 3H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(17)
この生成物を、アセトヒドラジドを2,2−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用したことを除いては、実施例1において(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボキサミド(C20)の合成のために記載した方法を使用して合成した。生成物を白色の固体として得た。収量:128mg、0.262mmol、95%。LCMS m/z 489.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.7-8.9 (v br s, 1H), 8.19 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.85-8.1 (v br s,
1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.38 (ddd, J=9, 9, 6 Hz, 1H),
6.86-6.98 (m, 2H), 4.34 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=12.2 Hz, 1H),
3.91 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.12-3.22 (br m, 1H), 3.02 (dd, J=13.0, 3.9 Hz, 1H),
2.68 (dd, J=13.0, 2.5 Hz, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(99%、0.129mL、0.759mmol)を、0℃のトリフェニルホスフィンオキシド(99%、106mg、0.378mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に1〜2分かけて滴下で添加し、溶液を5分間撹拌した。次いで、氷浴を外し、反応混合物を室温に加温した。N−[(4aR,6R,8aS)−6−[(2−アセチルヒドラジニル)カルボニル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C63)(123mg、0.252mmol)のジクロロメタン溶液(1.5mL)を添加し、撹拌を30分間継続した。反応物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後に、水性層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜5%メタノール)によって精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量:79mg、0.17mmol、67%。LCMS m/z 471.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.17 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H),
6.87-6.98 (m, 2H), 5.00 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=12.2, 1.5 Hz,
1H), 3.95 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.05 (dd, J=13.0, 4.0 Hz, 1H),
2.71 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (ddd,
J=13.8, 4.0, 2.5 Hz, 1H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(C64)を、実施例13において(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(13)の合成のために記載した方法によって、この生成物に変換した。生成物を逆相HPLC(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:20%〜50%B)に掛けた。収量:30.5mg、83.2μmol、49%。LCMS m/z 367.0 [M+H+]. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ7.36 (ddd, J=9.2, 8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J=12.7, 9, 2.4 Hz,
1H), 7.11 (ddd, J=8.8, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.16 (br s, 2H), 4.93 (dd, J=11.8, 2.2
Hz, 1H), 4.09 (dd, J=10.7, 1.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.85-2.90 (m,
1H), 2.76 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.86-1.91 (m,
1H).
BACE1無細胞アッセイ:β−セクレターゼ(BACE)は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の1つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
Claims (18)
- 式Iの絶対立体化学を有する化合物
R1は、水素またはメチルであり、前記メチルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R2は、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、独立に、水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル;−(CR5aR5b)m−C3〜6シクロアルキル、または−(CR5aR5b)m−C3〜6ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキルは1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個のフルオロ、−CH3、−CH2F、−CHF2、または−CF3で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1〜6アルキル、または−(CR5aR5b)m−C3〜6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1〜3個のフルオロ、−OCH3、または−OCF3で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、独立に、水素、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−OCH3であり、
mは、0、1、または2である]、もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - R3a、R3b、R3c、およびR3dが独立に、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、または−(CR5aR5b)m−C3〜6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルが、1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- mが0である、請求項2に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R4が、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、mが0である、請求項4に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R3aが独立に、水素またはメチルであり、R3bが独立に、水素またはメチルであり、前記メチル部分が、1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R3aおよびR3bが、水素またはC1〜6アルキルであり、R4が、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項9に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病または糖尿病の治療に用いるための、請求項16に記載の組成物。
- アルツハイマー病の治療に用いるための、請求項17に記載の組成物。
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