TWI356059B

TWI356059B - Substituted bicyclolactam compounds

Info

Publication number: TWI356059B
Application number: TW097129254A
Authority: TW
Inventors: Robert Lee Dow; Michael John Munchhof
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2007-08-02
Filing date: 2008-08-01
Publication date: 2012-01-11
Also published as: EP2185567B1; DE602008005757D1; PA8791601A1; ECSP109932A; EA201000050A1; KR20100032443A; AU2008281545A1; US7718645B2; EP2185567A2; WO2009016462A2; ZA201000255B; TN2010000053A1; CR11223A; US20090036425A1; JP4629808B2; CA2695291C; US20090137551A1; WO2009016462A3; SI2185567T1; HN2008001191A

Description

1356059 九、發明說明：【發明所屬之技術領域3 發明領域本發明係關於經取代之雙環内醯胺衍生物、其藥學調 5 配物及其用途。 C先前技術3 發明背景肥胖是體脂相對於身體質量過量，是一種於近代社會南度普及的慢性病，肥胖造成奇命的縮短及多項醫療問 10 題，包括負面心理發展、冠狀動脈病、高血壓、中風、第二型糖尿病、高脂血症及若干癌症。肥胖之標誌'特徵為白脂肪組織(WAT)質量增加，大半係因三醯基甘油堆積所致。此種WAT質量的增加是肥胖相關聯併發症之關鍵促成因子。二醯基甘油0-醯基轉移酶1 (DGAT-1)為與膜結合之 15 酶’催化三醯基甘油生物合成之最末步驟。DGAT-1係於腸道及脂肪組織内表現。發現相較於野生型同窩小鼠，無 DGAT-1小鼠當以高脂膳食挑釁時不會變肥胖（Smith等人，自然遺傳學25:87 90，2000)。無DGAT-1小鼠顯示餐後血漿葡萄糖濃度降低，呈現能量耗用量增加，但具有正常血清 20二酸甘油酯濃度。無DGAT-1小鼠之表現型連同發明人使用DGAT-1抑制劑於勝食誘導肥胖(DIO)小鼠進行研究所得結果，指示某些小鼠對膳食誘導的肥胖有抗性，對胰島素及瘦素之敏感度増向。此等效應提示活體内之DGAT抑制不僅為肥胖，同時 5 也是糖尿病之新穎治療標知 ° (SubausteA ' Burant CF，无分泌代撕戚成之泸# ~藥物標钯，2003年12月； 3(4):263-70。）因此技藝界需要有用於代謝病症諸如肥胖、第二型糖尿病及胰島素抗阻症候能 '砰之治療上有效之DGAT-1抑制劑。此外，技藝界需要有昱古 '、开小於約1000 nM及較佳小於1〇〇 nM之IC5。值之DGAT-1抑制劑。、

【每^明内J 發明概要 10 本發明係關於具有式⑴結構式之化合物 R5b

R 為Η、-(C|-C4)境其、R7 土、·βι·(：4)全氟烷基、_(c 氟烷氧基、或-(CrC4)烷氣基. 1 Μ全 R2及R3分開各自為广、或R Μ與其附接之以同形成(基， R4為Η或-(Q-CO烷基； 6 15 1356059 R5a、R5b、115(：及115(1 各自分別為Η、F、α、Br、-(CrC4) 烧基、-OH或-0-(C|-C4)烧基， Q為-O-或鍵結； Α為-(C3-C6)伸環烷基、-(C3-C6)伸環烯基或伸苯基； 5 Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結，其中R6a及R6b各自分別為-H或 -(CrC4)烷基，或R6a&R6b與其附接之碳共同形成為-(C3-C6) 環烷基； R7為C(0)R8，氰基、羥基、-(CVCO烷氧基、-(Q-CO全氟烷氧基或羧酸模擬物； 10 R8為-OR9或NHR10 ; R9為-H、-(CrC4)烷基、或-(CVCO全氟烷基；及 R10為-H、-(CrC4)烷基、四唑基或S(0)2CF3。本發明亦係關於一種包含本發明化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑、載媒劑、稀 15 釋劑或賦形劑之藥學組成物。本發明進一步係關於一種治療第二型糖尿病、胰島素抗阻症候群或肥胖症之方法，包含對有需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽。 20 本發明額外係關於一種抑制DGAT-1於哺乳動物之方法，包含對該哺乳動物投予有抑制性量之本發明化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽。本發明之化合物、鹽類及藥學組成物可用於肥胖症第二型糖尿病及胰島素抗阻症候群之治療。 7 5 二發月之化合物、鹽類及藥學組成物也可用於下列病症 m /萄糖耐性$損、高⑽、糖尿病併發症諸如糖尿病性視網膜病變、及糖2=變病性腎病變、糖㈣磁、“ 錄病變、及糖尿病性心肌病4、神經性厭食症、貪* 高姨島素血症、奸固醇血广心病貝、向尿酸血症、阿膽固％金症、高脂血症、 10 合型也脂異常、高三酸甘油酿血症、非酒精性脂肪;、現動脈粥狀硬化、動脈硬化、，紐領衰竭m肝病、竭、冠狀動脈病、心肌病變、心肌梗塞、心絞痛、/賦衣低血厘、中風、缺血、缺血性再灌流傷害、動脈瘤、I、窄、血管狹窄'實體腫瘤、皮膚癌、黑素瘤再狹肺癌、大腸直腸癌、胃癌、食麵、祕、攝護腺癌、肝癌、膀賴、子魏癌、子宮癌、睪丸癌、切癌、 15 較佳實施例之詳細說明用於敘述本發明之各術語具有後文所述之定義。本發明之化合物及中間物係根據IUPAC (國 2=化學聯合會命名系統)或CAS (化學摘要服務了、)命3 20 此處多個含烴部分之碳原子含量可由指示該碳原子之最小數目至最大數目之前標表示，例如前中之烧基及Ca-b院基’指示含整數「a」至「b」個碳原子a'Cb) 烧基部分。如此例如(Cl-C6)燒基及Ci虞基係、3)之原子(含)之烷基。至6個唆 25 符號「-」表示共價鍵。 8 1356059 「烷基」一詞係指含碳原子之脂肪族鏈之直鏈或分支鏈一饧基團。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基等。「烷氧基」一詞係指鍵結至附接於核心結構之氧原子 5之碳原子飽和脂肪族鏈之直鏈或分支一價基團。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。

「羧酸模擬物」一詞係指如「醫藥化學規範」，Wermuth C.G.編輯，學術出版社；紐約，1996年，203頁所述之叛酸基之模擬物或生物電子等排體。適當羧酸模擬物之實例包括但非限於-S〇3H、-CH2S(0)2R7、-C(0)NH0H、 -C(0)NHCN、-C(0)NHR7、-CH(CF3)〇H、-C(CF3)2OH、 -P(0)(0H)2、1，2,5-嘍二唑-3-醇-4-基 ' 1H-四唑-5-基、 1H-1，2,4-三嗤-5-基、1Η-β比唾_5-醇-3-基、異0号《»坐·5_醇_3-基、異噚唑-3-醇-5-基、°塞唑啶-2,4-二酮-5-基、咪唑啶-2,4-二酮-5-基、1Η-咄咯-2,5-二酮-3-基、1Η-咪唑-2-醇-5-基、二氫喷°定-2,4(11!，311)-二酮-6-基、°米。坐。定-2,4-二綱-1-基、 1Η-咪唑-5-醇-2-基、1Η-。比唑-3-醇-1-基、1Η-口比唑-3-醇-4-基、1，3,4-咳二<»坐_2-醇-5-基、l，3,4-»f 二η坐_2_醇-5-基、l，2,4-。号二。坐-3-醇-5-基、l，2,4-°g 二唾-3-醇-5-基、4«»坐-2-醇-4-20 基、噻唑-2-醇-4-基、噻唑-4-醇-2-基、1，2,4-哼二唑-5-醇-3-基、1，2,4-噻二唾-5-醇-3-基、1,1-二-酮基 _ι，2,5-嗔二坐咬-3-酮-2-基、1，1-二-酮基-1，2,5-噻二唑啶-3-酮-5-基、異噻唑-3-醇-5-基、2H-1，2,3-三。坐-4-醇-2-基、1H-1，2,3-三唾-4-醇-1-基、1H-味唾·2,4-二醇-5-基、1-酮基 23 二氫-1，2,4-°塞二唾-5-25 醇-3-基、嚷峻-2,4-二醇-5-基、。号坐-2,4-二醇-5-基、3,4-二 π τ ΐ- 9 1356059 方工签·ί，2 4-嗔-山基。如此處使用，R7為-H、_(C 暴—唑·3(2Η)-酮-2- 「環烧基」，示非基。基之實例包括環丙基、環丁基 '環::蚊::系基團。環烷視需要可稍合至芳香煙類諸如笨而*己基。環炫基四氫節基$。 w齡吨燒基諸如「伸環坑基」一詞表示飽和或Λ -尸£山么Jter At 〇刀飽和單環、雙環或

二糾環系二價基團。伸魏基之實例包括環丁基、伸環戊基、伸環己基、環？、丙土、伸 ίο 基及三環辛二基。伸魏基視需要可稠合至芳香::-苯而形成稠合的伸環烷基諸如伸四氣節基等。二「全氣烧基」-詞於此處定義為_價烧基，其中各個氫係經以氟取代。全氣烧基之實例包括但非限ς 基、全氟乙基等。齓甲 15 「全㈣氧基」-詞於此處定義為其中各個氫係經以

氣取代之烧氧基。全氟院氧基之實例包括但非限於三氣甲氧基'全氟乙氧基等。「基團」一詞表示於化學反應中之表現如同單一反應物之原子團’例如基團為對含有該基團之化合物提供特徵性質 20之原子團，或於一系列反應或轉換期間保持不變之原子團。「經取代之」一詞表示分子上之氫原子已經以不同原子或不同分子置換。置換該氫原子之原子或分子稱作為「取代基」。「互變異構物」一詞表示可藉稱作為互變異構化之化 25學反應而交互轉換之有機化合物。通常，該反應涉及氫原 10 子或質子遷移’舰有單鍵及_雙鍵之交換。如此處使用「治療」、「已治療」或「處理」等詞包括預防(例如_、缓解 '減慢進行及治癒錢諸如肥胖、姨島素抗阻症候群、第二聽尿病、或疾病相關病情諸如糖尿病併發症。 ~療上有效Ϊ」一詞表示本發明化合物之用量其⑴治療=預防特定疾病、病情或病症，⑼緩和、改善、或消除該特定疾病病情或病症之_項或多項症狀或㈣預防或延遲如此處所狀特定赫 '病情、或紐之—項❹項症狀之起點。「藥學上可接受叫 _ 4私不該指定的載劑、載媒劑、 ::劑、賦形劑、及/或鹽通常係與組成該調配物之其它成分化于=/或物理上可姆’且與其接受者於生理上可相容。哺乳動物」-詞係、指屬於分類學上哺乳綱之成員之 =動:：乳動物之實例包括但非限於及牛。於本發明中，較佳哺乳 ’ 乳動物為人。 4勿為人、犬及猫。更佳哺如此處使用「相關之鹽類藥學上可接受之鹽類。發明化合物之 ::發明t，對於式⑴化合物或對於其互變異構物或對於該等化a物或互變異構物之鹽類，較佳⑷R1、R2、R3 及R4各自分別為Η或偶；⑼R、r5 =⑷r、、f、⑽基;(二：為及(f)R7為C(0)R8或氰基。更佳，Q為鍵結；A為-(C3-C10)伸環環烯基。尺1、尺2、|^及尺4各自分別為7〇土”3-,°)伸叹K谷目刀叫只或CH3 ; R5b及r5c各自為Η ’· R、H、F或α ; R5a為H、F、C1或甲基；z為-⑽ 或鍵結，及R7為C(0)R8或氰基。又更佳R54h ; Q為鍵結；AkC3_C|〇)伸環院基或 -(C3-CI())伸環烯基；Ri、r2 ' r^r4各自分別為η或-% ; 5 RlR5c各自為Η ; R5a為H、F、α或甲基；2為_阳·或鍵結，及R7為C(0)R8或氰基。

甚至又更佳，A為1，4-伸環己基、環己_3_烯_14二基、二環[3.2.1.〇〜2,4〜]伸辛基-1，3_二_基或八氫伸戊基14_二_ 基；心為Η; Q為鍵結；R|、r2、以“各自分別為H或_cH3; 10尺“及炉各自為以❸為^! 結’及R7為C(0)R8或氰基。、F、C1或甲基；Z為-CH2-或鍵最佳式（1)化合物、其互變異構物、及該等化合物或互變異構物之鹽類，包括具有式(2)之結構式

15或其互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中：R丨為Η或-CH3;R2為η或-CH3;R3為Η或-CH3; R4為Η或-CH3 ; R5a為η、F、Cl或甲基；Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結其中R6%R6b各自分別為_H4_(Ci_C4)炫基，或一及尺仙與其附接之碳共同形成環烷基；R7為c(〇)R8，氰 12 1356059 基、羥基、-(crc4)烷氧基、-(Ci-C4)全氟烷氧基或羧酸模擬物；R8為-OR9或NHRIQ ; R9為-H、-(CVC4)烷基、或-(CrC4) 全氟烷基；及R1Q為-Η、-(C丨-C4)烷基、四唑基或S(0)2CF3。 ' 較佳，Z為-CH2-。 5 於本發明中，對式(2)化合物，或對其互變異構物，或 ‘ 對該等化合物或互變異構物之鹽類，較佳Z為-CH2-。 - 於式(2)化合物或其互變異構物或該等化合物或互變異構物之鹽類之一個較佳實施例中，Z為-CH2-及R7為 # -C(0)NHR10。 10 於式(2)化合物或其互變異構物或該等化合物或互變異構物之鹽類之第二個較佳實施例中，Z為-CH2-及R7為-CN。本實施例之較佳化合物為{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4]哼吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙腈，或其互變異構物，或該化合物或互變異構物之鹽。 * 15 於式(2)化合物或其互變異構物或該等化合物或互變異構物之鹽類之第三個較佳實施例中，Z為-CH2-及R7為 • -C(0)0H。本實施例之一個較佳化合物為2-(4-(4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][ 1,4]噚吖呼-6(5H)-基）-2-氟苯基)環己基）乙酸，或其互變異構物，或該化合物或互變異構 20 物之鹽。本實施例之另一種較佳化合物為{反-4-[4-(4-胺基 -5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-£][1，4]呤吖呼-6(511)-基）苯基] 環己基}乙酸，或其互變異構物，或該化合物或互變異構物之鹽。於式(2)化合物或其互變異構物或該等化合物或互變異 25 構物之鹽類之第四個較佳實施例中，Z為-CH2-及R2為（R)- 13 甲基。對於本實施例，更佳R、_C(0)NHRI。、_CN、或 •C_H。本實施例之較佳化合物為（反邻侧4胺基 =甲基·5,基_7,8-二氫錢并[5,4，Μ]十丫呼華)基] 苯基}環己基）乙腈，或其互變異構物，或該化合物或互變異構物之鹽。本實施例之另—個較佳化合物為(反 -4-{4-[(8RM·胺基各曱基·5_ _基_7,8二氫嘧啶并 [5,4.，4]十丫呼-6(脚基]苯基}環己基）乙酸，或其互變 ⑽物’或該化合物或互變異構物之鹽。本實施例之又另一個較佳化合物為（r)-2-(4-(4_(4_胺基甲基_5_酮基_7,8_ 二氫射并[认爪⑶啊呼部办基^氟苯基博己基）乙酸’或其互變異構物，或該化合物或互變異構物之鹽。當式（1)化合物含有烯基或伸烯基時可能為幾何順/反 (或Z/E)異構物。順/反異構物可藉熟諳技藝人士眾所周知之習知技術例如層析術及分段結晶分離。當本發明化合物含有一個或多個立體生成中心時，該等化合物可藉熟諳技藝人士已知之方法光學分割成為純質對映異構物，該等方法例如藉再結晶形成可分離之立體異構鹽；例如藉結晶、汽-液層析術或液相層析術形成可分離之立體異構衍生物或錯合物；一種對映異構物與對映異構物特異性反應劑選擇性反應，例如催化酯化反應；或於對掌性環境下之汽-液層析術或液相層析術，例如於對掌性樓體上例如二氧化矽使用結合的對掌性配體或對對掌性溶劑存在下進行《須了解當期望之立體異構物藉前述分離程序之一轉成另一個化學實體時，要求額外步驟來釋放出期望之對映異構形式。另外，可經由使用旋光性起始物料，經 1356059 由使用旋光性試劑、酶基質、催化劑或溶劑，藉非對稱性合成，或藉非對稱性轉化將一種立體異構物轉成另一種立體異構物而合成特定立體異構物。若干式（1)化合物可呈可分離之不同的安定的構象異構 5 形式存在。由於例如因立體封阻或因環應變故，以非對稱單鍵為中心之有限旋轉導致扭轉非對稱性可允許不同的構象異構體分離。本發明化合物進一步包括式（1)化合物之各種構象異構體及其混合物。單一化合物可能有多於一型異構化現象。涵蓋於本發 10 明所請求專利之化合物之範圍内，包括式（1)化合物之全部立體異構物、幾何異構物及互變異構形式，包括具有多於一型異構化之化合物及其一種或多種之混合物。也包括酸加成鹽或鹼鹽，其中抗衡離子為旋光性，例如D-乳酸鹽或 L-離胺酸，或外消旋性，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。 15 本發明化合物及其鹽類可與藥學上可呈未經溶劑合形式，以及呈與藥學上可接受之溶劑諸如水、乙醇等之溶劑合形式存在。「溶劑合物」一詞用於此處描述包含本發明化合物及一種或多種藥學上可接受之溶劑分子例如乙醇之分子錯合物。當溶劑為水時採用「水合物」之術語。 20 藥學上可接受之溶劑合物包括水合物及其它溶劑合物其中結晶化溶劑可經同向性取代，例如D20、d6-丙酮、 d6-DMSO。本發明化合物可呈籠合物或其它錯合物存在。若干式（1)化合物及其鹽及溶劑合物可呈多於一種晶體形式存在。式（1)表示之化合物之同素異形體構成本發明之 25 一部分，且可於不同條件下藉式（1)化合物之結晶化製備。 15 ΐ ΚΛ j如使用不同’容劑或不同溶劑混合物用於再結晶；於不同溫度結晶；多種冷卻模式，於結晶化期間由極為快速冷卻至極域慢冷卻。同素異形體也可經由加熱或溶解式⑴化 σ物接著彳*緩冷卻或快速冷卻獲得。同素異形體之存在可 5藉固體探針NMR光譜術、IR光譜術、差動掃描量熱術、粉末X光繞射或任何其它技術測定。本發明也包括經同位素標記之化合物，該等化合物係與式(2)描述之化合物相同，但一個或多個原子係由具有與自然界常見之原子量或質量數不同，原子量或質量數之原 10子所置換。可摻混入本發明化合物之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫及氟同位素諸如2H、3H、13C、14C、I%、 m %、％、，、及丨8f。含有前述同位素及 /或其它原子之其它同位素之本發明化合物及化合物之藥學上可接受之鹽係屬於本發明之範圍。若干經同位素標記 15 之本發明化合物例如其中摻混放射性同位素諸如3h及14c 之該等化合物可用於藥物及/或酶基質組織分布檢定分析。由於容易製備及檢測以氚化（亦即3H)及碳_14 (亦即14C) 同位素為佳。進一步’以較重之同位素諸如氘（亦即2H)取代可提供由較高代謝安定性所得之若干治療優勢，例如活體 20内半生期延長或劑量需求減低，如此於某些情況下為較佳。經同位素標記之本發明式P)化合物及其鹽通常係以方便易得之經同位素標記之反應劑取代非經同位素標記之反應劑，經由進行如下反應圖及/或實例中揭示之程序製備。此處有關本發明化合物使用之藥學上可接受之鹽包括 25 該化合物之藥學上可接受之無機鹽及有機鹽。此等鹽可於 16 化合物之最終分離及純化期間原位製備，或經由化合物或其前驅藥於適當有機酸或無機酸分開反應及分離如此所形成之鹽而製備。代表性鹽類包括但非限於乙酸鹽、天冬酸鹽、苯甲酸鹽、苯績酸鹽、碳酸氫鹽、二曱續酸鹽、二鱗酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氳鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、半反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、氫氣酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕橺酸鹽、巴姆酸鹽(pamoate)、鱗酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、及三氟乙酸鹽。也包括基於驗金屬及驗土金屬之陽離子諸如鈉、裡、鉀、鈣、鎂等；以及無毒銨、第四銨、及胺陽離子包括但非限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三曱基胺、三乙基胺、乙基胺、二乙基胺等。用於額外實例例如可參考Berge等人，J_ Pharm. Sci.，66，1-19 (1977)及「藥學鹽類手冊：性質、選擇及用途」，作者Stahl及Wermuth (Wiley-VCH，德國偉恩翰，2002)。本發明化合物可經分離或以其本身或呈其藥學上可接受之鹽形式使用。根據本發明，有多個鹼性氮原子之化合物可與不等當量數（「eq」）之酸形成鹽類。實施本發明者須了解全部此等鹽類皆係屬於本發明之範圍。本發明進一步包括式（1)化合物之前驅藥。式（1)化合物之前驅藥可為使用化合物之官能基，例如胺基、羥基或羧基以習知方式形成者。「前驅藥」一詞表示於活體内轉換而獲得式⑴化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之化合物。、可藉夕項機轉例如經由於血液中水解進行。前驅藥使用上之討論係提供於T. Higuchi及W. Stella，「前驅藥作為新賴遞&系統」，A c s研討會㈣第14集；以及藥物設計之物了逆性載劑，編者Edward B. Roche，美國藥學會及波佳蒙出版社，1987年。例如，由於本發明之全部化合物皆摻混胺基官能基，故經由使用下述基團置換胺基中之氫原子可形成前驅藥，該等基團諸如R-羰基、R0-羰基、NRR’-羰基此處尺及尺，各 10自分別為(Cl_Ci〇)烷基、（C3-C7)環烷基、苄基、或R_羰基為天然α·胺基醯基或天然α-胺基醯基-天然α-胺基醯基； •c(oh)c(o)oy’其中 γ’為 h、(Ci_c6)烷基或节基；-C(OY〇)Yi 其中γ〇為（crc4)烷基及Y^(Cl_c6)烷基、羧基(C|_C6)烷基、胺基(CrC4)烷基或一 _N_(Crc6)烷基胺基烷基或二 15 —NWi-C6)坑基胺基烷基、-C(Y2)Y3其中YAH或甲基及 Y3為一-NJCrC6)烷基胺基烷基或二-N，N-(CVC6)烷基胺基烷基、咮啉基、哌啶-1-基或咣咯啶-1-基。同理，若本發明化合物含有醇官能基，則前驅藥可經由以下列基團置換醇基之氫原子而形成，該等基團諸如 20 (CrC6)烷醯氧基甲基、l-((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、1-甲基 -l-((CrC6)烷醯氧基）乙基、（CrC6)烧氧基羰基氧基甲基、 N-(CrC6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、（CrC6)烷醯基、 (X-胺基(C1-C4)炫酿基、方基酿基及α-胺基酿基或α-胺基酿基-α-胺基醯基’此處各個α-胺基醯基分別係選自於天然L- 18 1356059 胺基酸、P(0)(0H)2、-Ρ(〇)(〇)((ν(：6)烧基)2或糖基(碳水化合物之半縮醛形式移除羥基所得之基團）。若本發明化合物含有羧酸官能基，則前驅藥可包含以下述基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該等基團諸如 5 (Ci-Cs)烷基、（C2-C12)烷醯基氧基甲基、含4個至9個碳原子之1-(烷醯基氧基）乙基、含5至10個碳原子之1-曱基-1-(烷醯基氧基）乙基、含3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基曱基、含 4至7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基）乙基、含5至8個碳原子之1-曱基-1-(烷氧基羰基氧基）乙基、含3至9個碳原子之 10 N-(烷氧基羰基）胺基曱基、含4至10個碳原子之1-(Ν·(烷氧基羰基)胺基）乙基、3-狄基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(CrC2)烷基胺基(c2-C3)烷基（諸如β-二甲基胺基乙基）、胺基曱醯基-(CrC2)烷基、Ν，Ν-二(CrC2)烷基胺基甲醯基-(CrC2)烷基及°辰咬基-、吼嘻咬基-或味。林基(c2-C3)炫基。 15 合成大致上’本發明之式〇)化合物可藉包括化學業界已知之製程之方法製備，特別參照本文說明。本發明之若干式 (1)化合物之製造方法係藉如下反應圖舉例說明。其它方法係說明於實驗章節。反應圖及實例所述若干用於反應之起 20 始化合物係如本文說明製備。如下反應圖1、3及4中，顯示製備式(1)化合物之通用方法。反應圖1 15:1- 19 1356059

於反應圖1中，芳基鹵/磺酸鹽1-1可始於市售起始物料及使用熟諳技藝人士已知之大致合成方法製備。有關中間物諸如1-1，其中X為鹵陰離子或0S02R之製備之額外證據提供於美國專利案第7,244,727號，核發日期2007年7月17 曰，該案全文教示以引用方式併入此處。化合物1-2係藉C. Palomo等人之方法製備，屈光胜肽模擬物之β-内醯胺骨架之合成，有機函件(2007)，9(1)，101-104頁。化合物1-1及 1-2可使用金屬催化劑諸如鈀或銅偶合而形成化合物1-3。特 20 1356059 定言之，1-1及1-2可於溶劑諸如甲苯與碳酸铯、乙酸鈀及2· 環己基膦基-:’/’/’-三異丙基聯苯心四⑺”於氮下加熱至80°C至130°C溫度歷約15-20小時而形成化合物ι_3。使用熟諳技藝人士已知之條件及反應劑（利用弱鹼，諸 5如三乙基胺或吡啶）以丨_4醯化形成化合物1-5。化合物卜4可藉Tarasov，Evgeniy V. ; Henckens，Anja ; Ceulemans，Erik ; Dehaen，Wim.之方法製備。藉乙炔鏈接嘧啶之分子内雜迪爾斯阿爾德（Diels-Alder)環狀加成反應之塞平真（cerpegin) 之總短合成，Synlett (2000)，（5)，625-626之方法合成。化 10合物丨-5中所存在之保護基(pg)可由熟諳技藝人士利用參考格林氏有機合成保護基第4版，pqm Wuts及T.W. Greene，威利科技公司之條件移除而獲得化合物丨_6。於Pg=第三丁基二甲基矽烷基之情況下，可藉包括酸性條件及基於氟化物條件之一定範圍之條件達成脫保護。當Pg為第三丁基二 15甲基石夕烧基時，較佳條件為稀水性鹽酸於甲醇於周圍溫度歷2 10 j、時。利用寬廣範圍之驗性條件包括有機物(例如三乙基胺）及無機物（例如碳酸鉀）作為驗於質子惰性溶劑於 2CTC至12〇t，提供環狀内醯胺結構式〖_7，可達成化合物卜^ 之環化而獲得化合物卜7。此種環化之較佳條件為三乙基胺於乙腈於贼幻耽歷㈣小時^合物”之胺化反應可使用氨於某個範圍之質子惰性溶劑或質子性溶劑於〇t：至 HK)°C歷4·2(Η、時而完成。較佳條件為氨於對二十山於溫度歷4-24小時。含有羧酸酯官能基之式（1)化合物可利用如技藝界已知 25之驗或酸摧化水解條件而水解成相對應之竣酸。較佳水解 21 1356059 方法為以水性氫氧化鋰於有機溶劑於2(TC至loot：處理化合物（1)歷1至10小時。反應圖1(續）

5 化合物1B可經由化合物1A與氨間之胜肽偶合反應形成。化合物1B可藉醯胺脫水而用來形成化合物ic。脫水可經由以 SOCl2、POCl3、PC15、p-TosCl/"比啶、Tf20/»比啶或以維斯梅爾（Vilsmeier)試劑組合有機鹼或無機鹼處理醯胺進行。維斯梅爾試劑可經由於乙腈、二氣甲烷、氯仿、二〇号 10 。山、四氫料(THF)、或***，二甲基曱酿胺(DMF)與草醯氣反應而製備。於通用程序中，維斯梅爾試劑係於期望、容劑内例如於(TC至室溫之溫度形成。形成通常係於5七分鐘完成。於較佳實施例中，醯胺於期望溶劑之溶液㈣。^ a 溫之溫度逐滴添加至維斯梅爾試劑。添加通常係於 22 1356059 鐘完成。為了形成赌’添加二田里鹼。較佳使用有機鹼例如吡啶或三乙基胺(TEA)。無機鹼也有用。反應圖2 2-1 0乂 Ο ,(Η2〇Γ(〇Η2)η

Y 2.2 r,(H2C^

Ο η(Η2〇Λ〇Η2)η

Br 2-5 於反應圖2中，酮（2·5)為反其中他各自分別為b2或3可利::之化合物W之相當物 J. 〇rg. Chem_ 1994，59，1855 62 叫，Υ·; _咖，G， , 奶·62⑭序製備。經單-保護之·一嗣類（2-2)可使用Ai〇ns〇 p望，，Γ.寻人，四面體，1995，

51(37)，10259-80，Crich D ，u.，tortt，s 四面體，1989,45(2〇)， 10 ο χ „(H2C) (CH2)n

Br 2-4 6581-98 « .icLee, S. ； Fuchs, R. , j. Amer Chem s〇c , 2〇〇2 , 124，13978-9之程序製備。反應圖3 23 1356059

於反應圖3中，化合物1-5及其類似物可如下製備例4所述且經由技藝界已知方法而由化合物3-1及3-2製備。 I ΚΛ. 24 1356059

2NHCI THF Ο

3A-4

於反應圖3A中，化合物3-1及其類似物可如下製備例4A 所述且經由技藝界已知方法而由化合物3Α-1及3Α-6製備。另外，於反應圖4中，式（1)化合物也可經由技藝界已知 5 方法而由化合物4-7製備，化合物4-7係藉如上反應圖3之方法製備。 25

反應圖4

、R7 本發明之藥學組成物包含治療上有效量之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥 . '、上可接文之載劑、裁媒劑、稀釋劑或賦形劑。本發明佳樂學紐成物包含治療上有 26 1356059 效量之式(2)化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑、載媒劑、稀釋劑或賦形劑。又更佳該藥學組成物含有{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] _ 噚吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙腈或其藥學上可接受之 5 鹽，2-(4-(4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-£][1，4]噚吖 ' 呼-6(5H)-基）-2-氟苯基)環己基）乙酸，或其藥學上可接受之 • 鹽，{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-£][1,4]哼吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙酸，或其藥學上可接受之 • 鹽，（反-4-{4-[(8R)-4-胺基-8-甲基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 10 [5,4-ί][1,4]^吖呼-6(5H)-基]苯基}環己基）乙腈，或其藥學上可接受之鹽，（反-4-{4-[(8R)-4-胺基-8-甲基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][ 1，4]噚吖呼-6(5H)-基]苯基}環己基）乙 _ 酸，或其藥學上可接受之鹽，或(R)-2-(4-(4-(4-胺基-8-甲基 -5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-£][1，4]呤吖呼-6(511)-基)-2-氟 _ 15 苯基)環己基）乙酸，或其藥學上可接受之鹽；及藥學上可接受之載劑、載媒劑、稀釋劑或賦形劑。 • 然後經由組合本發明方法及藥學上可接受之載劑、載 .. 媒劑或稀釋劑所形成之藥學組成物隨後可以多種劑型諸如錠劑、散劑、菱形錠、糖漿劑、注射液劑等多種劑型投藥。 20 若有所需此等藥學組成物可含有諸如矯味劑、黏結劑、賦形劑等額外成分。如此，用於經口投藥，含有多種賦形劑諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及/或磷酸鈣之錠劑可連同多種崩散劑諸如褐藻酸及某些錯合矽酸鹽，連同黏結劑諸如聚乙烯基咄咯啶酮、 25 蔗糖、明膠及/或金合歡膠一起使用。此外，常使用潤滑劑 27 諸如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉及滑石用於打錠目的。類似類型之固體組成物也可用於軟式及硬式填充明夥夥囊作為填充劑。較佳用於此項目的之材料包括乳糖(lactose)或稱作乳糖(milk sugar)及高子量聚乙二醇類。當水性懸浮液劑或 5酏劑期望用於經口投予時，其中所含之活性藥劑可與多種甜味劑或矯味劑、色料或染料組合以及若有所需，與乳化劑或懸浮劑連同稀釋劑諸如水 '乙醇、丙二醇、甘油及/或其組合物組合。供腸道外投藥’可使用本發明化合物或組成物於芝麻 1〇油或花生油、水性丙二醇或無菌水性溶液之溶液劑。此等水性溶液劑若有所需可經過適當緩衝，液體稀釋劑首先使用足里食鹽水或葡萄糖變成等張性。此等特定水性溶液劑特別適合用於靜脈、肌肉、皮下及腹内投予。就此方面而 5，所使用之無菌水性介質也易藉熟諳技藝人士已知之標 15 準技術獲得。用於鼻内投藥或藉吸入投藥，本發明化合物或組成物方便以'合液或懸浮液劑型由幫浦噴霧容器遞送，該容器係由病亡擠壓或栗送；或可使用適當推進劑例如二氣二氣甲炫氯氟曱院、二氯四敦乙院、二氧化碳或其它適當氣 20體％呈氣霧劑噴霧而由加壓容器或霧化器遞送。於加麼氣霧，之情況下，劑量單位係藉設置間門來遞送經計量數量測疋加壓令器或霧化器可含有本發明化合物之溶液劑或懸浮液劑。用於吸人器或吹人器之膠囊或相(例如由明膠製成）可痛配而含有本發明化合物與適當粉末基劑諸如 25乳糖或澱粉之粉末混合物。 I κ:ι 28 多種含定量活性成分之藥學組成物之製法為熟諸技藝人士所已知或鑑於本文揭示將顯然自明。有關藥學組成物之製財法之實例可參考雷明頓製藥科學，默克出版公司，賓士伊士頓，第19版（1995年）。於另面相中’本發明係針對—種藥學組成物，其包 3 口療上有效里之第一式⑴化合物或該化合物之藥學上可接又之鹽’第二化合物’其為選自於胰島素及胰島素類似物之㈣尿病劑；促胰激素；雙_ ; %拮抗劑及味唾啉類；葛利塔宗類(glitazones);酸糖還原酶抑制劑；肝糖碟-文化峰抑制劑，山梨糖醇去氫梅抑制劑；脂肪酸氧化抑制劑；CX-葡萄料酶抑制劑；p_激_ ;磷酸二醋酶抑制劑；脂質下降劑；抗肥胖劑；㈣鹽及㈣合物及過氧基飢錯σ物，▲粉素拮抗劑；升糖素拮抗劑；生長激素分泌類似物’葡萄糖新生抑制劑；生長靜止素類似物；抗脂肪分解劑；抗糖尿病劑之前驅藥或該抗糖尿病劑及該前驅藥之藥學上可接受之鹽。於另一面相中’本發明係針對一種套件組，包含：一第一劑型包含式（1)化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽；及第二劑型包含選自於胰島素及胰島素類似物之抗糖尿病劑；促胰激素；雙胍類；拮抗劑及咪唑啉類；葛利塔不類（glitazones);搭糖還原梅抑制劑；肝糖碟酸化梅抑制劑，山梨糖醇去氫酶抑制劑；脂肪酸氧化抑制劑；α_葡萄糖苷酶抑制劑；β_激動劑；磷酸二酯酶抑制劑；脂質下降劑；抗肥胖劑；釩酸鹽及釩錯合物及過氧基釩錯合物；澱粉素拮抗劑；升糖素拮抗劑；生長激素分泌類似物；葡 1356059

萄糖新生抑制劑；生長靜止素類似物；抗脂肪分解劑·抗糖尿病劑之前驅藥或該抗糖尿病劑及該前驅藥之藥學上^ f受之鹽，·及用於盛裝該第一劑型⑷及該第二劑型(H 器。於套件組之較佳實施例中，第一劑型及第二劑型分二包含藥學上可接受之載劑或稀釋劑。乃於另-面相中，本發明係針對一種抑制DGAP之方 2 ’包含對哺乳動物投讀彻量之式⑴化合物或該化八物之樂學上可接受之鹽，可單獨投予或尿病劑投W之抗糖 =另-面相中，本發明係針對—種治療藉D_ 所媒"之病情之方法，包含對有需要此種治療之 = = = )化合物或該化合物之藥學上可接受庫早獨技予或組合如前述之抗糖尿病劑投予。於本發明中，血型妯 15 病、姨島素抗阻症二之病情為第二型糖尿 (料或其藥學上可該病情係藉投予式予下列化合物中之H I °;，、更佳該病情係藉投 ·4·[4·(4-胺基·5,基二樂干上可接梵之鹽治療：（反 -剩-基㈣環己基}’乙;'氣射并[5,4佩4]…丫呼 20 二二氫射并[5,4. 4]# " ·(4·(4_(4·胺基_5·酮基-7,8_ 乙酸，{反4『仏呼部办基)錢苯基)環己基）乙西夂{反-4-[4-(4·胺基· 十丫呼_6叫基)笨基:基·=一風対卿佩4] 各甲基-5-酮基_7,8_二气^基Ϊ乙酸，（反-4]4-_冰胺基笨幻環己A)? _ & 定并[5,4_£][1，4]°何呼-6_-基] 本基}衣己基）乙腈，（反 -7,8-二氫《并[5 4 _ ([叫心胺基·8·甲基指基 ’如，4Η°丫呼·6(5Η)_基]苯基}環己基） m 30 25 1356059 乙酸，或（R)-2-(4-(4-(4-胺基_8 [5,4-f][l，4]啊呼 _6(5H)，基 t _ 基-7,8-二氫喷咬并較佳接受治療之哺乳動物為人己基）乙酸。於另一個實施例中’接受、、Λ 損、古血糖、擁errΩ 療之病情為葡萄糖耐性受貝问糖糖尿病併發症諸如糖尿病性白内障、糖二性神經病變、糖尿病性腎病變早糖尿病糖尿病性心肌病變、及糖尿病性糖尿病性視網膜病變 '及奮入广δ ^ ^ + ρ 、肌病變、神經性厭食症'

10 15 貪食症、惡病質、尚尿酸血症、古 ,^ 阿胰島素血症、高膽固醇 :正门…正血月曰異常、現合型血脂異常三

7血症、非_性脂肪肝病、動_狀硬化、㈣更化、 J生心臟农竭、^錄心臟衰竭、冠狀動脈病、心㈣變、〜肌梗塞、讀痛、南灰壓、低血壓、中風、缺金、缺企性再灌流«、動脈瘤、再狹f、血管狹窄、實體腫瘤、皮膚癌、黑素瘤、·淋巴瘤、乳癌、肺癌、大腸直腸癌 '胃癌_、食道癌、騰癌、攝護腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子呂頸癌、子宮癌、睪丸癌、及印巢癌。本發明亦係關於用於哺乳動物包括人類治療前述病情之治療方法’其中投予本發明之式⑴化合物作為設計用來獲得治療效果之適當給藥計畫之一部分。適當給藥計畫' 2〇各個投藥劑量及化合物之各次投藥間之間隔將取決於所使用之本發明之式（1)化合物、所使用之藥學組成物之類別、接受治療之個體特性及病情嚴重程度。大致上，本發明化合物之有效劑量係於001毫克/千克/ 曰至30毫克/千克/日，較佳0·〇ι毫克/千克/日至5毫克/千克/ 25日活性化合物之範圍，以單劑或平分多劑投予。依據接受 31 1356059 治療之病情及個體而定，劑量必然有某些變化。負責投藥之個人當然將負責決定個別個體之適當劑量。執業醫師了解「千克」係指病人體重以千克為單位測定。本發明化合物或組成物可以單劑（例如每日一次）或多 5 劑或透過恆定輸注投予。本發明化合物也可單獨投予或組合藥學上可接受之載劑、載媒劑或稀釋劑，以單劑或多劑投予。適當藥學載劑、載媒劑及稀釋劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水性溶液劑及各種有機溶劑。

本發明化合物或組成物可藉多種習知投藥途徑投予有 10 需要治療之個體，包括經口及經腸道外（例如靜脈、皮下或肌肉）投予。此外，本發明之藥學組成物可經鼻内投予、呈栓劑投予、或使用「急驟」調配物投予，亦即未使用任何水讓藥物溶解於口中。例證 15 後文列舉之實例僅供舉例說明之用。此處反應之組成物、方法及各項參數僅供舉例說明本發明之各個面相及實施例而非意圖囿限請求專利之發明之範圍。於例證部分所使用之縮寫定義如下： DCM為二氣曱烷， 20 DMF為二甲基曱醯胺， DPPF為1，Γ-貳(二苯基膦基）芴， EDCI為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺， EtOAc為乙酸乙酯， HC1為鹽酸， 25 HOBt為N-羥基苯并***， 32 MTHF為2-甲基四氫呋喃， RT為駐留時間’以分鐘表示， TEA為三乙基胺， TFA為三氟乙酸，

Tf2〇為三氟> 甲項(triflic)奸， THF為四氩咬喃，及 X-PHOS為2-二環己基膦基_2，，4’，6，-三異丙基聯笨。除非另行指示，否則全部反應物皆係於市面上購得。除非另行指示，否則純化係使用百歐提吉（Bi〇tage)史奈普浮雷席（SNAP FLASH)純化卡匣（二氧化矽凝膠)進行。此處討論之全部康比浮雷席（Combiflash)純化皆係使用康比浮雷席康培尼恩系統(Companion system)(泰雷定伊斯可(Teledyne Isco);内布拉斯加州林青)使用封裝之瑞迪赛普（RediSep)二氧化矽管柱進行。質譜係記錄於瓦特斯（Waters)(瓦特斯公司；麻省密德福)麥可梅斯(Micromass)普拉風(piatform) II光譜儀上。除非另行指示，否則質譜係記錄於瓦特斯(麻省密德福)麥可梅斯普拉風II光譜儀上。質子NMR化學位移係以距四甲基矽烷下野之每百萬份之份數表示，且係記錄於維瑞恩優尼堤(Varian Unity) 400 MHz (百萬赫茲）光譜儀（維瑞恩公司；加州保羅奥圖）上。實例1-48所述本發明化合物經製備隨後藉反應圖1之方法，使用製備例1、2、3或4之化合物而由所製備之化合物衍生而得。盤備例1 1356059 {反-4-[4-(4-氣-5-酮基-7,8-二氫嘴咬并[5,4-f][l，4]°f 丫呼 -6(5H)-基)笨基]環己基}乙酸甲醋

{反-4-[4-(4-氯-5-酮基-7,8-二氫嘴咬并[5,4-幻[1,4]»号0丫呼 5 -6(5H)-基)笨基]環己基}乙酸甲酯係如後文說明製備。

步驟1_上示（反-4-{4-[(2-{[第三丁基（二甲基)石夕院基]氧基}乙基)胺基]苯基}環己基）乙酸甲酯之製備如下。

10 上示[反-4·[4·[[(三氟曱基)續醯基]氧基]苯基]環己基] 乙酸甲酯於美國專利案第7,244,727號，核發日期2〇〇7年7 月17日識別為化合物55，係根據該案所述方法製備。[反 -4-[4-[[(三氟甲基）確醯基]氧基]苯基]環己基]乙酸甲酉旨 (10.1克’ 26.6毫莫耳），2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基} 34 Τ- 1356059 乙胺(5.59克，31.9毫莫耳）可藉多種方法製備包括於美國化學會期刊，129(37) ’ 11408-11420 ; 2007，有機函件，9(1)， 101-104:2007或生物有機或醫藥化學，13(11)，3821·3839 ; 2005所揭示之方法製備，碳酸鉋(8.65克，26,6毫莫耳），乙 5 酸鈀(0.60克，2.66毫莫耳）及X-PHOS (1.27克，2.66毫莫耳) 於甲苯（53毫升）之混合物於氮氣氣氛下於密封試管内於 120°C加熱16小時。反應經冷卻，稀釋入乙酸乙酯，以水洗滌（兩次），以飽和水性食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲

得深色油》層析術(330克百歐提吉史奈普卡匣二氧化矽凝 10 膠管柱0-15%乙酸乙酯：庚烷)獲得（反-4-{4-[(2-{[第三丁基 (二甲基)矽烷基]氧基}乙基）胺基]苯基}環己基）乙酸甲酯，呈淺黃色油，6.70克。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7_02,（d， 2H), 6.61 (d, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.85 (m, 5H), 1.44 (m, 2H), 1.13 15 (m，2H)，0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。 m/z = 406.4 (M+l)。

步驟2.[反-4_(4-{(2-{[第三丁基(二甲基)石夕烷基]氧基} 乙基)[(4,6-二氯嘧啶_5_基)羰基]胺基}苯基)環己基]乙酸甲

35 1356059 於得自步驟1之（反-4-{4-[(2-{[第三丁基（二甲基）石夕烧基]氧基}乙基)胺基]苯基}環己基）乙酸甲酯（9.7克，24.0毫莫耳），及TEA (3.53毫升，25.3毫莫耳)於THF (60毫升)之經授拌且經冷卻(0°C)溶液内逐滴添加4,6-二氣嘴咬_5_幾基氣 5 (5·31克，25.1毫莫耳)於THF (20毫升)之溶液。2小時後，反應於減壓下濃縮’稀釋入乙酸乙酯，以水洗滌（3次），以飽和水性食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮，獲得油，油未經進一步純化繼續進行至次一步驟。NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.00 10 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.82 (m, 5H), 1.36 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。m/z = 580.3 (M+l)。步驟3.下示（反·4·{4_[[(4,6-二氣嘧啶-5-基）羰基；|(2-經基乙基）胺基]苯基}環己基）乙酸甲酯之製備如下。

15

得自步驟2之[反_4_(4-{(2-{[第三丁基（二甲基)石夕烷基] 氧基}乙基)[(4,6-二氣嘧啶-5-基)羰基]胺基}苯基)環己基]乙酸甲酯（14.0克，24.0毫莫耳)於鹽酸之甲醇性溶液(3毫升濃水性鹽酸於97毫升甲醇）之溶液於室溫攪拌30分鐘。於減壓 20下去除甲醇，殘餘物溶解於乙酸乙酯，以飽和水性碳酸氫納、飽和水性食鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮 m 36 1356059

獲得油，油未經進一步純化即繼續進行次一步驟。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.59 (s, 1Η), 7.32 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.23 (m，2H), 1.82 (m，5H), 1.39 (m, 2H), 1.11 (m, 2H)。 5 m/z = 466.2 (M+l)。

步驟4.製備例1之標題化合物係如下述製備。（反 -4-{4-[[(4,6-二氯嘧啶-5-基）羰基](2-羥基乙基）胺基]苯基} 環己基）乙睃甲酯（4.78克，10.2毫莫耳，得自步驟3之未經純化之材料)及TEA (4.15克，41毫莫耳）於乙腈之漿液於80°C 10 攪拌6小時。反應經冷卻，於減壓下濃縮，稀釋入乙酸乙酯，以水洗滌(3次），以飽和水性食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得黃色固體。此材料於甲醇（10毫升)調製成漿液，過濾，固體以甲醇(2x3毫升）洗滌及於減壓下乾燥獲得標題化合物，呈黃色固體4.03克。1H NMR (400 MHz， 15

20 CDCI3): δ 8.75 (s, 1H), 7.22 (s, 4H), 4.75 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.87 (m, 5H), 1.44 (m，2H)，1.19 (m，2H)。m/z = 430.3 (M+l)。製備例2 2-(nS，4s)-4-(4-at〇-4-氣-8-甲基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并「5,44「1,41碍吖啐-6(5出-某）茉某）環己基）乙酸甲酯

(反）-4-(4-((R)4-氯-8-曱基-5-酮基-7,8-二氫-嘧啶并 37 1356059 [5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙酸甲酯係如後文說明製備。步驟1.下示[反-4-(4-{[(2R)-2-{[第三-丁基（二曱基）矽烷基]氧基}丙基]胺基}苯基)環己基]乙酸甲酯之製備如下。

下示[反-4-[4-[[(三氟曱基)磺醯基]氧基]苯基]-環己基] 乙酸甲酯（5.00克，13.1毫莫耳）之混合物

10 下示（R)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙-1-胺（2.99 克，15.8毫莫耳），

—Si-0

可藉多種方法包括有機化學期刊72(20)，7726-7735 ; 2007所揭示之方法製備，碳酸鉋(5.14克，15.8毫莫耳），乙酸鈀(310毫克，1.32毫莫耳)及X-PHOS (627毫克，1.32毫莫 38 1356059 耳）於曱苯（100毫升）之混合物於氮氣氣氛下於密封試管内於120°C加熱16小時。反應經冷卻，稀釋入乙酸乙酯（500毫升），以水(2x200毫升）、飽和水性食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得深色油。層析術（120克二氧化矽凝膠管柱， 5 3-15% EtOAc :庚烷)獲得[反-4-(4-{[(2R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基]胺基}苯基)環己基]乙酸甲酯，呈淺黃色油，4.55克（86%)。111/2=420.1 (^1+1)。

步驟2.下示[反-4-(4-{[(2R)-2-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙基]-[(4,6-二氣嘧啶基）羰基]胺基}笨基）環 10 己基]乙酸甲酯之製備如下。

4,6-二氣嘧啶-5-羰基氣(2.27克，10.7毫莫耳），得自步驟1之[反-4-(4-{[(2R)-2-{[第三·丁基（二甲基)石夕烷基]氧基} 丙基]胺基}苯基)環己基]乙酸甲醋(4.50克，ίο.7毫莫耳）及 15 ΤΕΑ(2·24毫升，16.1毫莫耳)於THF (150毫升）之混合物於室溫於氮下攪拌14小時。反應混合物經濃縮去除THF。殘餘物以乙酸乙酯（300毫升）稀釋，以水2x200毫升）洗務，以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物藉12〇克二氧化矽凝膠管柱以 3-15% EtOAc於庚烧洗提純化，獲得[反_4_(4_{[(2r)_2_·[[第 39 三-丁基（二甲基)石夕烧基]氧基}丙基M(4,6-二氣嘲咬-5-基) 羰基]胺基}苯基）環己基]乙酸甲酯’呈無色油4.01克 (63%)。m/z= 594.2 (M+1)。1H NMR (400 MHz，氯仿_d) δ -0.06 (s，6 Η) 0.71 (s，9 Η) 0.99 - 1.14 (m，2 Η) 1.25 - 1·3〇 (m，3 Η) 1.30 - 1·42 (m，2 Η) 1.78 (dd，J=28.30, 11.90 Ηζ，5 Η) 2.20 (d, J=7.〇3 Hz, 2 Η) 2.28 - 2.39 (m, 1 Η) 3.64 (s, 3 Η) 3.83 - 3.97 (m5 2 Η) 4.04 - 4.14 (m, 1 Η) 7.00 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 〇步驟3.製備例2之標題化合物之製備如下。

4M鹽酸於二0山（25毫升）添加至得自步驟2之[反 -4-(4-{[(2R)-2-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙基H(4,6-二氣嘧啶-5-基)幾基]胺基}笨基)環己基]乙酸甲醋 (3.95克，6.72毫莫耳)於曱醇(50毫升)之溶液。混合物於23〇c 攪拌30分鐘。反應混合物經濃縮去除溶劑。殘餘物溶解於乙腈（200毫升），然後添加碳酸鉀（1.86克，13.5亳莫耳）及5 埃分子篩（1.0克）。反應混合物於80°C攪拌30小時。乙酸乙酯（250毫濕）及水(250毫升）添加至反應混合物。有機層經分離及以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物藉120克二氣化石夕凝勝管柱，以30-50% EtOAc於庚烷洗提純化，獲得無色油丨85克 (61%)，呈標題化合物。m/z=444.1(M+l)。Nmr <4QQ MHz，氣仿-ί/) δ 1.09-1.23 (m，2 Η) 1.43 (d，/=6.64 Hz 3 Η) 1.44-1.57 (m，2 Η) 1.80-1.96 (m，5 Η) 2.26 (d，《/=7 05 Hz 2 H) 2.44-2.55 (m，1 H) 3.68 (s，3 H) 3.80-3.95 (m，2 H) 5.00-5.12 (m，1 H) 7.29 (s，4 H) 8.76 (s，1 H)。製備例3 1356059 (反-4-{4-『(7S)-4-氮-7-甲基-5-酮基-7,8-二氤嘧啶并噚吖畔-6(5H)-基1笨某}環己基）乙酸甲酯

(反-4-{4-[(7S)-4-氣-7-甲基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-ί][1，4]^吖呼-6(5H)-基]苯基}環己基）乙酸甲酯之製備如下。步驟1.下示（S)-l-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）丙-2-胺係如後文說明製備。

第三丁基二甲基矽烷基氣(22.1克，146毫莫耳）添加至 (S)-2-胺基丙-1-醇（10克，130毫莫耳）及TEA(23.9毫升，172· 毫莫耳）於325毫升二氣甲烷之經攪拌之溶液。非均質混合物於室溫攪拌18小時。反應稀釋入乙酸乙酯及有機層以食鹽水洗滌然後以硫酶鈉脫水及真空濃縮，回收20.37克產物。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ 0.05 (s，6 H) 0.89 (s，9 H) 1.01 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 2.87 - 3.07 (m, 1 H) 3.18 - 3.35 (m, 1 Η) 3·51 (dd，J=9.75, 4.35 Hz，1 H)。m/z= 190.2 (M+l)。步驟2.下示2-((lS，4r)-4-(4-((S)-l-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙-2-基胺基）苯基)環己基）乙酸之製備如下 41 1356059

[反-4·(4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基）環己基]乙酸甲酯（1克，3毫莫耳）’（S)-l-(第三·丁基二甲基矽烧基氧基) 丙-2-胺(〇_597克，3.16毫莫耳），乙酸鈀(11)(〇〇61克’〇271 5毫莫耳），X_PHOS (0.125克，0.263毫莫耳），碳酸鉋（1 〇3 克，3.16毫莫耳）之混合物稀釋入26.3毫升甲苯。混合物以氮氣流掃除數分鐘然後緊密加蓋。然後反應以攪拌加熱至 l2〇C歷16小時。隨後反應經冷卻及以乙酸乙酯稀釋。有機混合物以水及食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水及濃縮。產物於 10二氧化矽凝膠管柱上由5-20% EtOAc於庚烷層析，回收0幻克2-S-4-(4-(l-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙_2_基胺基）本基)環己基）乙酸曱醋。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 0 〇3 (d, J=4.98 Hz, 6 Η) 0.89 (s, 9 Η) 1.05 - 1.19 (m, 2 Η) 1.18 (d J=6.22 Hz，3 H) 1_44 (q，J=12.44 Hz, 2 Η) 1.76 - 1.93 (m，5 15 H) 2.23 (d, J=7.〇5 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=12.03 Hz, 1 H) 3.42 . 3.65 (m, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 6.55 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 6.99 (d J=8.29 Hz, 2 H) 〇 m/z= 420.3 (M+l)。步驟3·下示[反-4-(4-{[(3S)-2-{[第三-丁基(二甲基)石夕境基]氧基}丙基]-[(4,6-二氯嘧啶-5-基）羰基]胺基}苯基)環己 20 基]乙酸甲酯之製備如下： 42 1356059

4’6 ~~氯嘧啶_5-羰基氣(〇 454克，2.15毫莫耳)添加至得自步驟2之2κ(4_(1•(第三丁基二甲基石夕烷基氧基）丙_2· 基胺基）笨基）環己基）乙酸甲酯（0.82克，2.0毫莫耳），及二異丙基乙基胺(0.418毫升，2.4毫莫耳)於4.16毫升MTHF之溶液’於〇C以冷卻攪拌15小時。加水及乙酸乙酯；分離各層。 X飽和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌有機層，然後乾燥及濃縮。於二一乂〇〜巩化矽管柱由10-30% EtOAc於庚烷層析產物，回收 1〇克產物。NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 0.06 (d， 4,98 Hz, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 0.99 - 1.18 (m, 2 H) 1.17 (d, J==5 /-,

Hz, 3 H) 1.28 - 1.45 (m, 2 H) 1.73 - 1.94 (m, 5 H) • (d, J=6.64 Hz, 2 H) 2.38 (t, J=11.61 Hz, 1 H) 3.51 - 3.66 (Hi 5 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.84 - 5.03 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.71 Hz, Η) 7·34 (br. s.，2 H) 8.50 (s，1 H)。m/z= 597.2 (M+4)。步驟4.下示[反-4-(4-{[(3S)-2-{氧基}丙基]-[(4,6-二氣基)羰基]胺基}苯基)環己基]乙酸曱酯之製備如下。 43 I ΧΛ 1356059

OH

得自步驟3 [反-4-(4-{[(3S)_2_{[第三_丁基(二甲基)石夕炫基]氧基}丙基]-[(4,6_二氣射-5-基)幾基]胺基}苯基)環己基]乙酸甲醋（0.95克，1>6毫莫耳）及74毫升1%鹽酸-甲醇(3 5毫升36%水性鹽酸及97毫升甲醇)於室溫授拌及藉^描監視。反應混合物經濃縮去除甲醇。粗產物溶解於乙酸乙醋 (200毫升）。乙酸乙酯溶液以碳酸氫鈉水溶液(2χΐ〇〇毫升）、水（100毫升）及食鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及濃細，回收0.77克產物。1Η NMR (400 MHz,氣仿-(^)51.03_ 10 1.17 (m, 2 Η) 1.19 (d, J=7.05 Hz, 3 H) 1.29 - 1.46 (m, 2 H) 1.69 - 1.91 (m, 5 H) 2.23 (d, J=7.〇5 Hz, 2 H) 2.38 (t, J=12.23 Hz, 1 H) 3.60 (dd, J=11.61, 9.12 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.78 (dd, J—11.82, 4.35 Hz, 1 H) 4.85 - 5.04 (m, 1 H) 7.07 (d, J=8.71 Hz，2 H) 7_33 (br. s.，2 H) 8.52 (s，1 H)。m/z= 483.1 15 (M+4) 〇步驟5.製備例3之標題化合物係如下述製備。 [反-4-(4-{[(3S)-2-{氧基}丙基]_[(4,6_二氯嘧啶·5-基)羰基]胺基}苯基)環己基]乙酸甲酯（0.8克，1.66毫莫耳），碳酸鉀(0.46克，3.336毫莫耳)及200毫克分子篩混合入41.6毫升 20乙腈。混合物添加至密封試管及於80°C加熱隔夜。反應混合物經濃縮然後以乙酸乙酯及水稀釋。分離各層及以食鹽 44 1356059 水洗滌有機層，然後經乾燥及濃縮。於二氧化矽管柱上於 40%乙酸乙酯於庚烷層析純化產物回收0.22克。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 1.06 (d，J=7.05 Hz，3 H) 1.10 - 1.25 (m， 2 H) 1.42 - 1.55 (m, 2 H) 1.73 - 1.98 (m, 5 H) 2.26 (d, J=6.64 5 Hz, 2 H) 2.41 - 2.59 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 4.27 - 4.42 (m, 1 H) 4.45 - 4.70 (m, 2 H) 7.17 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.76 (s, 1 H)。m/z= 444.0 (M+l)。製備例4 2-(4-(4-(4-氣-5-酮基-7,8-二惫,难唆并p丫。平 10 -6(5Η)-基)-3 -氣笨基)環己某）乙酸甲醋

上示 2-(4-(4-(4-氣-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-ί][ 1，4] 崎吖呼-6(5H)-基)3-氟苯基)環己基）乙酸曱酯之製備如下。步驟1. 1-(溴甲基）苯(4.92克，28.8毫莫耳）及碳酸鉀 15 (3.98克’ 28.8毫莫耳)添加至4-溴-2-氟酚(5.0克，26毫莫耳) 於丙酮之溶液。反應混合物於室溫攪拌18小時。加水（1〇〇毫升）及乙酸乙酯（1〇〇毫升），有機層經分離及以硫酸鎂脫水及濃縮，獲得l-(f氧基)-4-漠-2-氟苯，呈黃色固體7.06克。 'H NMR(400MHz, CDC13): δ 7.24-7.41(m, 5H), 7.20(m, 1H), 20 7.16(m, 1H), 6.82(m, 1H), 5.10(m, 2H) ° 步驟2.下示2-(4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)環己-3-烯基）乙酸甲酯係如下製備。 T· d -- 45

Pd(PPh3)4 (16.2毫克，〇·〇14毫莫耳）及CsC〇3 ⑽毫克’ 0.428毫莫耳)添加至i•(节氧基)冰演_2·氣苯⑽毫克， 0.464毫莫耳）及下示且如製備例4八所述製備之 2-(4-(4,4,5,5-四曱基-⑴-二号硼啼·2基）環己_3稀基）乙酸甲酯（100毫克，0.357毫莫耳），

於THF (2毫升)於氮下之溶液。反應混合物以授拌回流24小時。lC-Ms顯示為期望產 10 物。反應混合物經冷卻’以乙酸乙酯（30毫升）稀釋，以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物藉層析術純化 (12克二氧化矽凝膠管柱’以5-10% EtOAc :庚烷洗提），獲得2-(4-(4-(卞乳基)_3_氟本基)¼己-3-稀基）乙酸甲g旨，呈白色固體（110毫克）。Ih NMR(400MHz，CDC13): δ 7.28-7.42(m， 15 5Η)，7.10(dd，1Η), 7.0(d，1Η)，6.88(t，1Η), 6.0(m，in), 5.1(s， 2H), 3.66(s, 3H), 2.38(m, 2H), 2.3(d, 2H), 2.2(m, 1H), 2.1(m，lH), 1.9(m，2H)，1.4(m，1H)。m/z= 355.4(M+1)。步驟3.下示2-(4-(3-氟-4-經基苯基）環己基）乙酸甲醋之製備如下。 46 1356059 Ό 土 π氟苯基)環己_3_稀基）乙酸甲师2〇毫克，i.47毫莫耳）溶解於乙醇（15毫升）及乙酸乙則巧

升）。添加繼d_)2/C⑽毫克叫中。反應混合物於 50PS1氫氣下振搖2G'】、時。混合物經砂藻土（西萊特(a㈣ 10 過遽去除催化賴後濃縮。藉㈣術柄純化⑴克瑞迪赛普二氧化石夕凝膠管柱(泰雷定伊斯可’内布拉斯加州林肯) 使用5-K)% EtOAc :庚燒），獲得2仰氣_4經基苯基)環己基）乙酸甲醋，呈無色油(32〇毫克）。1h職 (400MHz,CDC13): δ 6.80-7.0(m, 3H), 5.58(d 1H) 3 63(s 3H),2.24-2.5(m5lH),2A2.2(d52HM.8(m3^ 1.4(m,lH)，l，12(m，lH)。m/z= 265.3 (M-l)。

Ο 步驟4.下示2_(4m(4甲基續酿氧基）苯旬環己基）乙酸甲酯係如後文說明製備。 15

於齡(310毫克，U6毫莫耳)及TEA (〇24毫升，i 75毫莫耳)於二氣甲郎毫升)之已搜拌妥之溶液内逐滴加入三 I甲確酐溶液(413毫克，1.46毫莫耳）。思合物㈣t授摔2 小時。反應混合物以水(2次)及食鹽水（1幻絲，以硫酸納 47 1356059 脫水及過濾。有機溶液經濃縮及藉層析術純化（12克二氧化矽凝膠管柱使用3-15% EtOAc :庚烷），獲得2-(4-(3-氟-4-(三說甲基％酿乳基）苯基）環己基）乙酸甲酯，呈無色油（380毫克）。m/z=397.4 (M-1)。步驟5.下示2-(4-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙基胺基)-3-氟苯基)環己基）乙酸甲酯之製備如下。

F

2-(4-(3-氟-4·(三氟曱基績醯氧基）苯基)環己基）乙酸曱酯（190毫克，0.477毫莫耳），2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基] 10氧基}乙胺(100毫克’ 0.572毫莫耳），碳酸鉋（171毫克，0.525 毫莫耳）’乙酸鈀（11毫克，〇·〇48毫莫耳）及(X-PHOS)(23毫克，0.048毫莫耳)於甲苯(5毫升）於氮氣氣氛下之混合物於在、封试官内於120 C搜摔16小時。反應經冷卻，稀釋入乙酸乙酯，以水P次）、飽和水性食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及 15 濃縮獲得深色油。層析術（12克二氧化矽凝膠管柱，3-15% EtOAc :庚烷)獲得2-(4-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙基胺基）-3-氟苯基）環己基）乙酸甲酯，呈淺黃色油，no 毫克。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ· 7.2(m，lH)，6.95(m，lH)， 6.8(m, 1H), 3.8(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.2(m, 2H), 2.5, 2.3(m, 20 1H), 2.4, 2.2(d, 2H), 1.85(m, 2H), 1.64(m, 5H), 1.4(m,lH), l.l(m, 1H), 0.88(s, 9H), 0.06(s, 6H)。m/z=424.2(M+l)。 i χ.τ 48 1356059 步驟6.下示2-(4-(4-(N-(2-(第三丁基二曱基矽烷基氧基) 乙基）-4,6-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-3-氟苯基）環己基）乙酸曱酯之製備如下。

5 4,6-二氣嘧啶-5-羰基氯（82.5毫克，0.390毫莫耳）， 2-(4-(4-(2-(第三丁基二甲基碎院基氣基）乙基胺基)-3-氟苯基)環己基）乙酸甲酯（11〇毫克，0.26毫莫耳）及TEA (0.054毫升，0.39毫莫耳)於THF (2毫升）之混合物於室溫於氮下授拌 14小時。反應混合物經濃縮去除THF。殘餘物以乙酸乙醋 10 稀釋，以水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物藉12克二氧化矽凝膠管柱，以3-15% EtOAc於庚烷洗提純化，獲得 2-(4-(4-(Ν-(2·(第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-3-氟苯基）環己基）乙酸甲酯，呈無色油 (60毫克）。m/z=598.2 (M+1)。 15 步驟7.製備例4之標題化合物係如後文說明製備。4m 鹽酸於二哼。山（0.5毫升）添加至2-(4-(4·(Ν-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙基)-4,6-二氣嘧啶-5-羧醯胺基)-3-氟笨基）環己基）乙酸甲酯（30毫克，〇.〇5毫莫耳)於甲醇（1毫升)之溶液。混合物於23°C攪拌30分鐘。反應混合物經濃縮去除溶 20 劑。殘餘物溶解於乙腈（1毫升）及添加三乙基胺(0.05毫升）。 49 反應此。物於80 C授拌ι8小時。添加乙酸乙醋ο5毫升)及水 U5毫升）至反應混合物。有機層經分離及以硫祕脫水及濃縮粗產物藉4克一氧化石夕凝膠管柱以3〇_5〇%Et〇Ac於庚烧洗提純化，獲得2_(4_(4_(4_氣_5_酮基_7,8•二氫㈣并 [Μ-ίΙΠ，4]啊呼._)_基)3氣苯基)環己基）乙酸甲酯呈無色油（20毫克）。m/z=448 4 (M+1)。

製備例4A 四甲基二咢硼喳-2-某）瑷Ρ,·3-谕某）乙

酸甲酷 2_(4-(4,4,5,5·四甲基_1，3,2_二哼硼嗦_2基)環己_3_烯基) 乙酸甲酯係如後文說明製備。

NaH (9_2克，384毫莫耳，1.5當量）懸浮於THF (85〇毫升）。冷卻至0°C及維持溫度低於1〇。(：，逐滴添加膦基乙酸三曱酗(40毫升，277毫莫耳，ι·ι當量）。然後混合物再度冷卻至〇c及攪拌15分鐘。然後逐滴添加化合物丨（4〇克，256毫莫耳，1.0當量)於THF (300毫升）。反應混合物攪拌隔夜，讓其/里熱至室溫。混合物倒入水(5〇〇毫升）中加入乙酸乙酗（300毫升）’分離各層。水層以乙酸乙酯(400毫升）萃取。 &有機層經脫水(硫酸鈉）及蒸發。產率：51 6克2_(4_(1，3_ 一。亏嗦）亞環己基）乙酸甲酯；iHNMR (CDCl3, 3〇() MHz) § L78 (q, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.99 (s, 4H)，5.65 (s，1H)。 2-(4-( 1，3-二噚。束）亞環

Pd/C (50%濕’（5湯匙…/)乙酸甲醋（51·6克）及1〇% ^ 4、σ至乙酸乙酯（1升）。反應混合物，J·除氣及安裝氫氣氣球。於 4 至'皿授拌隔夜。反應混合物經

西來特過;慮及以乙酸乙s旨清洗。渡液經蒸發。獲得H 克（（，τ ^ ^ f 61 〇 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.35 (m,2H), 1H), 2.22 (d5 2H),3.65 (s, 3H), 3.95 (s, 4H) 〇 ((1,3 束)亞玉哀己基）乙酸甲醋(51.克，238毫莫 10 耳，1_〇當量）溶解於THF(2升）。冷卻至叱，以2 5小時維持溫度為G°C逐滴添加2 N鹽酸(1 4升，2 8莫耳，i2 q當量）。 15 反應混σ物授拌隔夜’讓其溫熱至室溫。然後加水⑽)及乙酸乙醋0升）’分離各層。水層以乙酸乙醋（1升)萃取。組合有機層以食鹽水(1升)洗膝及脫水(疏酸納）。$合物經蒸發及藉官柱層析術純化(二氧化矽：乙酸乙酯/己烷=1/4)。產率.21_9克，54% (澄清油）2-(4-氧基環己基）乙酸曱酯。 *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.50 (m, 2Η), 2.16 (m, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 3.71 (s, 3H) 0 20 2-(4-氧基環己基）乙酸甲酯（8.13克，47 9毫莫耳，1.0 當量）及2,二第三丁基-4-甲基咄啶(u.3克，55毫莫耳，1.15 當量）溶解於無水DCM (300毫升）。於反應混合物内逐滴添加Tf20 (8.35毫升，50毫莫耳，1.05當量)及攪拌2小時。添加Tf20之同時反應混合物由燈轉綠，經30分鐘後懸浮液。懸浮液經過濾，濾液經蒸發。粗產物混合物溶解於DCM (200 毫升)及過濾。濾液經蒸發。產率：14.3克，99% (綠色半固 51 -〇 25 1356059 體）2-(4-(三氟甲基-磺醯氧基）環己-3-烯基）乙酸甲酯。1η NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.92 (m, 2Η), 2.18 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.42 (m, 1H)，3.65 (s，3H)，5.74 (t，1H)。 2-(4-(三氟曱基-項醯氧基)環己-3-烯基）乙酸甲酯（21.9 5 克，72.4毫莫耳，1.0當量），貳（二甲基丁酸)二硼（16.7克， 65.8毫莫耳，0.9當量），KOAc (21.5克，219毫莫耳，3.0當量）及PdC12 (dppf) (1.6克，2.19毫莫耳，0.03當量）溶解於 DMSO (550毫升）。反應混合物以氮氣通氣15分鐘然後加熱

至50 C及授摔2.5小時。於反應混合物内加水(4〇〇毫升)及乙 10酸乙酷（600毫升)及分離各層。水層以乙酸乙醋（6〇〇毫升）萃取。組合有機層以食鹽水(500毫升）洗務及脫水(硫酸納），混合物經蒸魏藉管㈣析減化(二氣切：〔酸乙醋/ 庚烷= 5/95)。產率：9.15克，45%(褐黃多曰 ^ ^^)2-(4-(4,4,5,5- 四曱基-1，3,2-二〇号删咮_2-基）環己-3-埽茂）乙 > 甲f

15 NMR (CDC13, 300 ΜΗΖ) δ 1.25 (s，12H)，1.77 (m 2.07 (m，1H), 2.14 (m，1H)，2.20 (m，2H)，2.56 (d 6.50 (t, lH)〇實例1 2H), 1.83 (m, 1H), 2H), 3.67 (s, 3H), 20 {反-4-「4-(4-胺甚_5_酮基_7·8-二氬啤门『Μ 呼-6(5Η)-基）笨某1琿？其！乙酸甲酯 '

上示化合物{反_4-[4-(4-胺基-5- 鲷基'7,8-二氫嘧啶并 52 1356059 [5,4-ί][1，4]^吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙酸甲酯係如下述製備。得自製備例1之{反-4-[4-(4-氣-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 ' [5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙酸甲酯（5.29 - 5 克，12.3毫莫耳）於0.5 Μ氨於對-二哼咄（120毫升）之溶液於 • 室溫攪拌24小時。反應混合物於減壓下濃縮，稀釋入乙酸 - 乙醋（1升），以水、飽和水性食鹽水洗條，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得5.04克標題化合物呈灰白色固體。1Η • NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.22 (s, 1Η), 8.16 (br s, 1H), 10 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.75 (br s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.81 (m, 5H)，1.42 (m，2H)，1.10 (m, 2H)。 m/z = 411.3 (M+l). IC50 34.5nM (範圍 30-40 nM)。實例2 • 15 {反-4-f4-(4-胺基-5-酮基-7.8-二氤嘧啶并「5,4-£1「1,41噚吖啐 -6(5H)-基）茉基1環己基丨乙酸

上示化合物{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-幻[1,4]哼吖呼-6(5印-基)苯基]環己基}乙酸之製備如下。 20 得自實例1之{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-幻[1,4]谔吖呼-6(511)-基）苯基]環己基}乙酸甲酯（5.05 克，12.3毫莫耳)及1 N水性氫氧化鋰(36.9毫升)於對-二噚仙 53 I ^Λ. 1356059 (96毫升）及水(27毫升）之經攪拌之溶液於5〇。〇攪拌丨小時。於冷卻後，反應溶液以6 N水性鹽酸調整至？11約為3 5，混合物濃縮至近乾。殘餘物於水(40毫升)調整漿液歷丨小時，過渡，固體以水(MO毫升）、謎(3x3〇毫升)洗務及於減壓下 5乾燥獲得4.58克標題化合物，呈灰白色固體。Ihnmr(4〇〇 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1Η), 7.58 (br s, 2H) 7.21 (s, 4H), 4.56 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.75

(m，5H)，1.42 (q, 2H), 1.05 (q, 2H)。m/z = 397 3 (M+1) IC50 19·ΐηΜ (範圍 5.2-63.6 nM)。 10 ίΜΙ 氫嘧啶并

-4-H-r(8RM-胺基-8-甲某-5-,基 _7 只-二

OH

化合物（反-4·{4·[_·4-胺基-8_甲基_5_酮基_78二氫 15嘴咬并[5,4·η[Μ]十丫呼_6__基]苯基}環[基）乙酸之製備如下。得自製備例2之(反-4-{4-[(8R)-4|8·曱基_5_嗣基_7,8_ 二氫嘴咬并[5,4都，4]啊平_6(叫基]苯基}環己基）乙酸 (1.50克，3_38毫莫耳)於0.5 Μ銨於二^nJi(2〇毫升）之混合物 20於緊密加蓋之燒瓶内於5叱搜拌6小時。反應混合物經濃縮

54 1356059 獲得白色固體，其未經進一步純化即繼續進行次一步驟。 LiOH (247毫克，9·89毫莫耳）添加至白色固體於THF/MeOH/ 水（30毫升，3:2:1)之溶液，然後所得溶液於23°C攪拌18小時。添加1 Μ鹽酸溶液至反應溶液將pH調整至約3。添加20% 5 異丙醇於DCM (130毫升）而萃取反應混合物。有機層經分離及以硫酸鈉脫水及濃縮獲得固體。藉層析術(80克’二氧化矽凝膠管柱）以甲醇/DCM由2-6%純化，獲得白色固體1210 毫克(89%)，呈標題化合物。m/z=411.1(M+l)° 1HNMR (400

MHz，甲醇〇 δ ppm 1.11 - 1.25 (m，2 Η) 1.36 (d，·7=6.64 10 Hz, 3 Η) 1.53 (q, 7=12.88 Hz, 2 H) 1.75 - 1-96 (m, 5 H) 2.21 (d, /=7.03 Hz，2 H) 2.46 - 2.58 (m，1 H) 3.80 - 3.96 (m，2 H) 4.92 - 5.03 (m, 1 H) 7.25 (d, 2 H) 7.31 (d, 2 H) 8.17 (s, 1 H). IC5〇 19_3nM (範圍 7.0-30.4 nM)。實例4 15 i及-4]4-r(7SV4-胺基-7-甲篡人獅尾-7,8二咬并 mflCl.4〗碍吖呼-6(5H)-基1茉某}率氏篡）乙^

化合物（反-4-{4-[(7S)-4-胺基_7-甲基-5-酮基-7,8·二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]十丫呼-6(5Η)-基]苯基}環己基）乙酸甲醋 20 係如下述製備。得自製備例3之(反-4-{4-[(7S)-4-氯-7-甲基酮基·7,8_ 55 1356059 二氫喷啶并[5,4_f][l，4]噚吖呼_6(5H)-基]苯基}環己基）乙酸甲醋（0.22克，0.496毫莫耳)稀釋於24.8毫升0.5 Μ氨於二g 山’及於緊密加蓋小瓶内加熱至5〇。〇歷4小時。完成後，反應經濃縮回收0.26克（反-4-{4-[(7S)-4-胺基-7-甲基-5-酮基 5 -7,8_二氫嘧啶并[5,4_f][l，4]°号吖呼-6(5H)-基]苯基}環己基) 乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.04 - 1.26

(m, 2 Η) 1.33 (d, J=7.05 Hz, 3 H) 1.40 - 1.60 (m, 2 H) 1.74 -2.04 (m, 5 H) 2.26 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 2.43 - 2.64 (m, 1 H) 3-68 (s5 3 H) 3.95 - 4.16 (m, 1 H) 4.46 - 4.73 (m, 2 H) 7.1〇 10 (d，J=8.29 Hz，2 H) 7.29 (d，J=8.29 Hz, 2 H) 8.22 (s，1 H)。 m/z= 425.1 (M+l)。實例5 (反-4-M-「(7S)-4-胺基-7-甲某-5-酮基-7,8-二i嘧々年『5,4-f|「l,41峄吖呼-6(5H)-基1茉某}環己篡）Λ酴

化合物（反-4-{4-[(7S)-4-胺基-7-曱基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]十丫呼-6(5Η)-基]苯基}環己基）乙酸係如下述製備。氫氧化鋰（11.3毫克，0_472毫莫耳）添加至得自實例4之 2〇 (反-4-{4-[(7S)-4-胺基-7-甲基-5-酮基-7,8-二氫嘴。定并 [5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基]苯基}環己基）乙酸甲酯（5〇毫克，0.12毫莫耳)於2.76毫升丁1^/甲醇/水(3:2:1)之溶液，所 56 1356059 得溶液於室溫攪拌。完成後，反應以1 NNaOH酸化至酸性 PH，及濃縮反應混合物。加入乙酸乙酯及水，及將產物再度調成漿液歷2小時。過濾及乾燥回收2.1毫克產物。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.19 (m, 2 Η) l.〇8 5 (d, 3 H) 1.33 - 1.53 (m, 2 H) 1.57 - 1.88 (m, 5 H) 2.06 (d, J=6.65 Hz, 2 H) 2.30 - 2.61 (m, 1 H) 3.93 - 4.19 (m, 1 H) 4.38 - 4.69 (m, 2 H) 7.13 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.3l

Hz，2 H) 8.07 (s，1 H) m/z= 411.2 (M+l)。IC5。33·9ηΜ。實例6 10 HU4-(4-胺基-5-酮篡-7.8-二氤嘧啶林「5.4-f1「丨—41喝^ 土ί5Η)-某V3-顧莩其）環己某）乙醢

標題化合物係如後文說明製備。得自製備例4之 2-(4-(4-(4-氣-5-酮基·7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噚吖呼 15 ·6(5Η)_基)-3_氟苯基)環己基）乙酸甲S旨(2〇毫克，0.〇45毫莫耳）於0.5 Μ氨於二噚汕之混合物於緊密加蓋燒瓶内於5〇<t 攪拌3小時。反應混合物經濃縮獲得白色固體，其未經進一步純化即繼續進行次一步驟。u〇H (4.5毫克，0.18毫莫耳) 添加至白色固體於THF/甲醇/水(2.4毫升，3:2:1)之溶液，所 20得溶液於23°C攪拌16小時。1 Μ鹽酸溶液添加至反應溶液將 pH調整至約3。添加20%異丙醇於DCM (30毫升）來萃取反應混合物。有機層經分離及以硫酸鎂脫水及濃縮獲得固體。 57 1356059 藉層析術(4克’二氧化矽凝膠管柱）以甲醇/DCM由2-6%進行純化，獲得白色固體12毫克，呈標題化合物。iH NMR (400MHz, CD30D): δ 8.18(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.16(m,2H), 4.66(m, 2H), 3.98(m, 2H), 2.64-2.5(m, 1H), 2.4, 2.2(d, 2H), 2.22(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.7(m, 4H), 1.54(m, 2H), 1.2(m, 2H) 〇 m/z=415.4(M+l). ic50 55.5nM (range 29.1-89.6 nM) 〇具有如下結構式之實例7_16化合物係使用實例丨_4所述程序製備。

CH2CH3)-{&-4-[4-(4-胺基-8,8-二曱基-5-酮基-7,8-二氫鳴啶并[5,4-f][l，4]噚吖呼_6(5H)_基）苯基]環己基}乙酸乙酯。m/z = 453.3 (M+1)。m/z = 453.3 (M+l); IC50 183nM。實例，R2 = CH3，R3 = CH3，R4 = Η，R9 = H)-{反 -4-[4-(4-胺基-8,8-二甲基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] 噚口丫呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙酸。NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.18 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H) 7.20 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.67 (m, 20 1H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.05 (m, 2H). m/z = 425.3 (M+l). IC50 146nM (範圍 125.0-170.0 nM)。 l 58 1356059 實例9-(R1=CH3 ’ R2 = Η，R3 = Η，R4 = Η，R9 = (^3)-{反 -4-[4-(4-胺基-2-曱基-5-酮基-7,8-二氫嘲咬并[5,4_幻[1，4]〇号吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙酸甲酯。iH NMR (400 MHz，氣仿-d) ppm δ 1.04 - 1.32 (m，2 Η) 1.39 - 1.56 (m, 2 Η) 1.77 5 - 1-98 (m, 5 Η) 2.15 - 2.32 (m, 2 Η) 2.38 (s, 0 Η) 2.41 - 2.60 (m, 4 Η) 3.68 (s, 3 Η) 3.91 - 4.03 (m, 2 Η) 4.56 - 4.73 (m, 2 Η) 5.60 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.22 - 7.36 (m, 2 H) 8.23 (br. s·，1 H); m/z = 425.3 (M+l). IC50 239nM。癱實例 liHR^CH；)，R2 = H，R3 = H，R4 = H，R9 = H)-{反 10 -4-[4-(4-胺基-2-甲基-5-酮基-7,8-二氫喂咬并[5,4-f][l，4]D号吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙酸。巾NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.98 (m, 2H) 6.85 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 5H), 1·20 (m，2H), 0.83 (m, 2H)。m/z = 411.4 (M+l). IC50 15 59.4nM (範圍 49.9-78.2 nM)。實例 11-(ί^=Η，R2=CH3，R3 = H，R4=H，R9 = H)-{反 # -4-[4-(4-胺基-8-甲基-5-酮基·7,8-二氫-5H-9-噚-1,3,6-三吖- 、苯并環庚烯-6-基)-苯基]-環己基}-乙酸。1Η NMR (400 ΜΗζ， METHANOL-^) δ ppm 1.11 - 1.27 (m, 2 Η) 1.37 (d, /=4.98 20 Hz, 3 H) 1.46 - 1.62 (m, 2 H) 1.76 - 2.00 (m, 5 H) 2.21 (d, 7=5.39 Hz, 2 H) 2.45 - 2.61 (m, 1 H) 3.80 - 3.98 (m, 2 H) 4.93 - 5.05 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) m/z = 411.4, 409.5 (M+l)。IC50 125nM (範圍 52.8-492.0 nM)。 25 實例，R2=.'"…11ch3，R3 = H，R4=H，R9 = 59 1 1356059 Η)-{反-4-[4-((S)-4-胺基-8·甲基-5-酮基-7,8-二氫-5H-9-哼 -1，3,6-三吖-苯并環庚烯-6-基）-苯基]-環己基}-乙酸。’Η NMR (400 ΜΗζ，甲醇-Α) δ ppm 1.15 - 1.25 (m，2 Η) 1.37 ' (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.53 (q, 7=12.75 Hz, 2 H) 1.77 - 1.96 (m, - 5 5 H) 2.21 (d, /=7.03 Hz, 2 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 3.85 - • 3.92 (m, 2 H) 4.94 - 5.04 (m, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - • 7·35 (m，2 H) 8.17 (s，1 H); m/z = 411.4, 409.5 (M+l)。IC50 625nM。籲實例 13-(Ι^=Η，R2 = CH2CH3，R3 = H，R4 = H，R9 = 10 11)-{4-[4-(4-胺基-8-乙基-5-酮基-7,8-二氫-511-9-哼-1,3,6-三吖-苯并環庚烯-6-基)-苯基]-環己基}-乙酸。m/z=425.2 (M+l) IC50 1330 nM (範圍 1070-1660 nM) 實例 = = = ich3，R9 = H)-(反 -4-{4-[(7R)-4-胺基-7-甲基-5-嗣基-7,8-二氮嘲咬并 ·.

15 [5,4-f][l，4H吖呼-6(5H)-基]苯基}環己基）乙酸。巾NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.00 - 1.16 (m, 2 Η) 1.08 (d, 3 Φ H) 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.67 - 1.86 (m,5 H) 2.11 (d, J=7.06 、 Hz, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.61 (d, /=11.22 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 20 7.26 (d，*7=8-31 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H), m/z = 411.2 (M+l)。 IC50 24_7nM (範圍 20.2-36.7 nM)。實例 15-(Ι^=Η，R2 = H，R3 = H，R4 = CH3，R9 = H)-{4-[4-(4-胺基-7-甲基-5-綱基-7,8-二氮-5H-9-0号-1,3,6-三吖-苯并環庚烯·6-基)-苯基]-環己基}-乙酸。1H NMR (400 25 ΜΗζ，甲醇44) δ ppm 1.08 - 1.34 (m, 2 Η) 1.26 (d, 3 Η) 60 1356059 1.45 - 1.63 (m, 2 Η) 1.76 -2.01 (m, 5 Η) 2.22 (d, 7=7.06 Hz, 2 H) 2.54 (t, /=7.69 Hz, 1 H) 4.16 - 4.37 (m, 1 H) 4.65 - 4.87 (m, 2 H) 7.17(d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.33 (d, 7=8.31 Hz, 2 H) 8.24 (s，1 H) m/z = 411.2 (M+l)。IC5G 27.3nM (range 5 13.6-77.9 nM)。實例16，顯示如下，{反_4_[4_(4_胺基_5_酮基·7,8_二氫嘧啶并[5,4-f][l，4].丫呼·6(5Η)-基)苯基]環己基}乙酸 IS]·

IC50 18.1 nM (範圍 16.0-20.5 nM) 具有下列結構式之已知實例17-25化合物，使用類似於製備例4化合物之製備方法所製備之起始物料，藉實例3及6 之方法利用反應圖1之方法製備。

Ex. R3 R5d R5a DGAT-1 IC50 (nM) DGAT-1 - IC50範圍 (nM) 17 ch3 Η F <6.21 <3-15.5 18 Η Η Cl 5.82 4.4-6.9 19 Η Η F <8.26 <3-15.5 61 1356059 20 H H ch3 13 8.6-17.2 21 ch3 H ch3 14.8 6.1-37.4 22 ch3 F H 30 27.9-34.5 23 H ch3 H 1410 643-2270 實例17-(尺)-2-(4-(4-(4-胺基-8-甲基-5-酮基-7,8-二氫喷啶并[5,4-f][ 1，4]。夸吖呼-6(5H)-基）-2-氟苯基）環己基）乙酸 (400MHz, CD30D): δ 8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.10(m,2H), 4.96(m, 1H), 3.90(m, 2H), 2.9(m,lH), 2.8,2.3(m, 1H), 2.4, 5 2.2(d, 2H), 1.90(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.54(m, 2H),1.4(d, 3H), 1.2(m，2H)。實例18-2-(4-(4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氣痛咬并 [5,4-f][l，4]哼吖呼-6(5H)-基）-2·氣苯基）環己基）乙酸 (400MHz, CD30D): δ 8.18(s, 1H), 7.42(m, 2H), 7.14(m,lH), 10 4.66(m, 2H), 3.98(m, 2H), 3.0(m,lH), 2.3(m, 1H), 2.44, 2.2(d, 2H)，1.95_1.42(m, 6H)，1.2(m，1H)。實例19-2-(4-(4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫癌咬并 [5,4-f][l，4]哼吖呼-6(5H)-基）-2-氟苯基）環己基）乙酸 (400MHz, CD30D): δ 8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.1(m,2H), 15 4.68(m, 2H), 4.02(m, 2H), 2.9(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.4, 2.2(d, 2H), 1.90(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.2(m, 2H)。貫例20-2-(4-(4-(4-胺基-5-酮基_7,8·二氫略咬并 [5,4-f][ 1，4]噚吖呼-6(5Η)-基）-2-甲基笨基）環己基）乙酸 20 (400MHz, CD30D): δ 8.18(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.08(m,2H), 4.68(m, 2H), 3.98(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.38(s, 3H) 2 32(m

62 1356059 1H)，2.4, 2.2(d，2H)，1.90-1.5(m，7H)，1.2(m, 7H)。實例21-(R)-2-(4-(4-(4-胺基-8-甲基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基)-2-甲基苯基)環己基）乙酸 (400MHz, CD30D): δ 8.18(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.10(m,2H), 4.96(m, 5 1H), 3.92(m, 2H), 2.78(m,lH), 2.34(s, 3H), 2.3(m, 1H), 2.5, 2.2(d, 2H)，1.90(m, 1H)，1.7(m，3H), 1.54(m，3H)，1.38(d，3H)，1.2(m，1H)。實例22-(R)-2-(4-(4-(4-胺基-8-甲基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][ 1，4]噚吖呼-6(5H)-基）-3-氟苯基）環己基）乙酸 (400MHz，CD30D): δ 8.18(s, 1H)，7-28(m，1H), 7_08(m，2H)， 10 4.96(m, 1H), 3.92(m, 2H), 2.6(m,lH), 2.4,2.2(d, 2H), 2.3(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.7(m, 4H),1.5(m, 1H), 1.4(d, 3H), 1.2(m, 1H)。貫例23-2-(4-(4-(4-胺基-5- 8¾基-7,8-二轰1嘯咬并 [5,4-ί][1，4]^吖呼-6(5H)-基）-3-甲基苯基）環己基）乙酸1H 15 NMR (400 MHz, f—-c?4)5ppml.l2-1.25(m，lH)1.45- 1.59 (m5 1 Η) 1.62 - 1.76 (m, 3 Η) 1.88 (t, 7=15.61 Hz, 3 Η) 2.22 (d, /=3.51 Hz, 3 H) 2.26 (d, /=3.90 Hz, 1 H) 2.43 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 1 H) 3.78 - 4.05 (m, 2 H) 4.60 - 4.78 (m, 2 H) 7.07 - 7.26 (m, 3 H) 8.16 (s, 1 H); 20 LCMS為 411.4( t=2.0min)。實例24-25 : T. 63 1356059

Ex. R3 R5d R5a DGAT-1 ICso(nM) DGAT-1 IC50範圍 (nM) 24 順 ch3 Η F 4.6 1.7-13.2 25 反 ch3 Η F 12.3 10.0-17.0

實例24-(順-4-{4-[(8R)-4-胺基-8-曱基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基]-2-氟苯基}環己基）乙酸 (400MHz, CD30D): δ 8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.10(m,2H), 5 4.96(m, 1H), 3.90(m, 2H), 2.9(m,lH), , 2.4(d, 2H), 2.3(m, 1H)，1.90(m, 1H)，1.7-1.5(m，6H)，1.4(d，3H)，1.2(m，1H)。實例25-(反-4-{4-[(8R)-4-胺基-8-曱基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]哼吖呼-6(5H)-基]-2-氟苯基}環己基）乙酸 (400MHz, CD30D): δ 8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.10(m,2H), 10 4.96(m, 1H), 3.88(m, 2H), 2.8(m,lH), 2.2(d, 2H), 1.90(m, 5H)，1.58(q，2H), 1.4(d, 3H)，1.2(m，2H)。實例26 2-{反-4-「4-i4-胺基-5-酮基-7,8-二氤嘧啶并「5,4-fUMl噚吖啐-6(5H)-基）茉基1環己基丨-N-(甲基磺醯基）乙醯胺 64 i S-]- 1356059

化合物2-·(反-4-[4-(4-胺基-5-嗣基-7,8-二氮0^咬弁 [5,4-ί][1，4]^吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}-N-(曱基磺醯基) 乙醯胺係如下述製備。 5 於得自實例2之{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氳嘧啶并[5,4-f][l,4]哼吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙酸（50毫克，0.13毫莫耳），N-甲基磺醯胺(30毫克，0,32毫莫耳)之經攪拌之溶液内添加HOBT(29毫克，0.19毫莫耳），EDCI(30 毫克，0.32毫莫耳)及TEA (19.1毫克，0·19毫莫耳）。經18小 10 時後，反應混合物稀釋入乙酸乙酯，以水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。反相層析術獲得期望產物，呈白色固體，5.3毫克。丨!1 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s， 1Η), 7.64 (br s, 2H) 7.20 (s, 4H), 4.58 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.73 (m, 5H), 1.40 15 (m，2H)，1.05 m，2H)。m/z = 474.4 (M+l)。IC5〇 44.5nM (範圍 34_2-75_0 nM)。實例27 (反-4-M-f(8R)-4-胺基-8-甲某-5-酮基-7,8-二氤嘧啶# 「5.4-f1「1.41峄吖啐-6(5HV某1茉某}環己基）乙醯胺 I ς；]- 65 1356059

化合物 2-(( 1 S，4s)-4-(4-((R)-4-氯·8_ 甲基.5__ 基-7,8·二

氫癌咬并[5,4.，4Η啊__)_基）苯基)環己基）乙酿胺係如下述製僙。 5 得自實例3之(反冰{4-[(叫4-胺基-8-甲基·5___7,8_ 二氫射并[5,4-f][l，4]十丫呼·6(5Η)_基]苯基}環[基）乙酸 (1100毫克’ 2.68毫莫耳）添加至dcm (20毫升）及DMF (0.02 毫升）。然後於〇°C逐滴添加草醯氣(〇47毫升，5 36〇毫莫耳），所得混合物溫熱至室溫及攪拌2小時。混合物經濃縮 10獲得淺黃色固體（酿氟)及於真空幫浦上乾燥1小時。然後酿氣溶解於30毫升0.5 N NH3於二噚汕及反應攪拌90分鐘。 20%異丙醇於DCM (130毫升）及水（100毫升）添加至反應混合物。有機層經分離，以硫酸鎂脫水及濃縮獲得固體。藉層析術(80克二氧化矽凝膠管柱）以甲醇/DCM由2-10%進行 15 純化，獲徉白色固體950毫克（87%)呈標題化合物。m/z= 4】0.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz，METHANOL-i/4) δ ppm 1.10 - 1.24 (m，2 Η) 1.36 (d，/=6.24 Hz，3 H) i_45 · 1.60 (m， 2 H) 1.73 - 1.95 (m, 5 H) 2.12 (d, /=7.03 Hz, 2 H) 2.52 (t, 7=12.29 Hz, 1 H) 3.80 - 3.96 (m, 2 H) 4.92 - 5.03 (m, 1 H) 20 7.22 - 7,27 (m，2 H) 7.27 - 7.34 (m，2 H) 8.17 (s，1 H)。IC50 66 1356059 52.2nM (範圍 n.4-68.1 福）。下列實例28-46之化合物係利用實例26-27之方法製備’其中醯胺係經由羧酸與胺反應而形成。實例33-44之化合物係使用反相管柱層析術利用YMC ODS-AQ (2.0x50毫 5米’ 5微米）分離’其為具有斥水性高碳負載及相對親水性表面之反相填充材料（YMC公司，曰本東京）及使用0.〇5% TFA於水作為洗提劑。實例28 (R)-2-(4-(4-M-脖篡-8-甲基-5-酮篡-7 氤嘧1d· 10『5,4-51「1,41噚吖唓-6(511)-基）-2-氤茉某、瑗？.萁、广醯胺

標題化合物係藉實例6及27之方法製備。1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.18(s, 1H), 7.6(br s, 1H), 7.34(m, 3H), 7.20(m,2H), 6.72(br s, 1H), 4.9(m, 1H), 3.82(m, 2H), 15 2.87(m，lH), 2.2(m，3H)，1.7-1.44(m，8H), 1.2(d, 3H)。IC50 11.3nMQ!^7_3-19.9nM)。 67 1356059

Ex. R丨0 DGAT-l IC50 (nM) Ex. R10 DGAT-l IC5〇 (nM) ic5〇範圍 (nM) 29 S(〇)2CF3 57.9 30 H 31.7 11.4-68.1 31 四σ坐 18.3 32 CH2CH3 93.7 68.6-135.0 33 環己基 11.1 34 環戊基 64.3 35 2-四氫茚基 24.9 36 第三丁基 164 65.1-394.0 37 81.5 38 I 54.1 39 56.8 40 51.5 41 65.3 42 69.9 43 55.8 44 ch3 85.5 41.1-72.1 45 43.5 46 異丙基 76.9 58.1-104 實例29_2-{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-ί][1,4]^吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}-N-[(三氟甲基) 磺醯基]乙醯胺 5 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (br ΐ S4 68 1356059 s, 2H) 7.22 (m, 4H), 4.62 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.39 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)〇 m/z = 528.4 (M+l)。實例30 — 2-{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 5 [5,4-f][l，4]哼吖呼-6(5H)-基）笨基]環己基}乙醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.59 (br s, 2H) 7.24 (s, 4H), 4.58 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.03 (m, 2H)。m/z = 396.2 (M+l)。 10 實例31 — 2- {反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基）笨基]環己基}-Ν-1Η-四唑-5-基乙醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (br s, 2H) 7.22 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.40 (m, 15 1H)，2.33 (m, 2H)，1.78 (m，5H), 1.40 (m，2H), 1.10 (m，2H)。 m/z = 464.4 (M+l) 0 實例32 - 2-{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-ί][1，4]^吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}-N-乙基乙醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1 H) 7.74 20 (t, J=5.39 Hz, 1 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 4 H) 4.49 - 4.57 (m, 2 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 1.92 (d, J=6.64 Hz, 1 H) 1.73 (t, J=9.75 Hz，6 H) 1.32 - 1.48 (m，2 H) 0.88 - 1.09 (m，5 H)。實例33 — 2- {反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 69 1356059 [5,4-f][l，4>f吖呼-6(5H)-基)苯基]環己基}-N-環己基乙醯胺質譜M/Z(M+1) 478 ; RT=2.843 實例34 - 2- {反-4-[4·(4-胺基-5-酮基·7,8-二氫嘧啶并 [5,4-幻[1,4]噚吖呼-6(5Η)-基)苯基]環己基}-Ν-環戊基乙醯胺 5 質譜Μ/Ζ (Μ+1) 464 ; RT = 2.6 實例35 — 2-{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-幻[1,4]哼吖呼-6(511)-基）苯基]環己基}-：^-2-四氫茚基-乙醯胺質譜Μ/Ζ (M+1) 512 ; RT=2.586 10 實例36 — 2-{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}-N-第三丁基乙醯胺質譜Μ/Ζ (M+1) 452 ; RT= 2.633 實例37 — 2- {反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 15 [5,4-f][l，4]谔吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}-N-[(lS)-l，2,2-三甲基丙基]乙醯胺質譜M/Z(M+1) 480 ; RT= 2.597 實例38 — 2-{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-£][1,4]。号吖呼-6(5印-基）苯基]環己基}-；^-(1，1-二甲基 20 丙基）乙酿胺質譜Μ/Ζ (M+1) 466 ; RT=2_763 實例39 — 2- ·[反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-ί][1，4]^ 吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}-N-(2,2-二甲基丙基）乙醯胺 70 I C-1. 質譜M/Z(M+1) 466 ; RT=2_498 實例4〇-2-{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫喷咬并 [5,4-幻[1，4]噚吖呼-6(511)-基）苯基]環己基}-：^[(28)-2-甲基丁基]乙醯胺質譜M/Z(M+1) 466 ; RT = 2_508 實例41 — 2-{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫喷咬并 [5,4-ί][1，4]^吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基乙基丙基) 乙醯胺質譜M/Z(M+1) 466 ; RT = 2.463 實例42 _ 2-·{反-4-[4-(4-胺基-5-銅基-7,8-二氣喷υ定并 [5,4-幻[1，4]。号吖呼-6(511)-基）苯基]環己基}-1^(1，2-二甲基丙基）乙醯胺質譜M/Z (M+1) 466 ; RT = 2.991 實例43 — 2- {反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘴咬并 [5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}-N-[(lS)-l-甲基丁基]乙醯胺質譜M/Z (M+1) 466 ; RT = 2.808 實例 44 - 2-{4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫-5H-9-噚 -1，3,6-三吖-苯并環庚烯-6-基)-苯基]-環己基}-N-甲基-乙醯胺 1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 0.89 - 1.15 (m，2 Η) 1.30 - 1.50 (m, 2 Η) 1.59 - 1.83 (m, 5 Η) 1.85 - 1.98 (m, 2 Η) 2.39 - 2.59 (m, 2 Η) 3.02 - 3.38 (m, 3 Η) 3.83 - 3.96 (m, 2 Η) 4.46 - 4.59 (m, 2 Η) 7.15 - 7.29 (m, 2 Η) 7.47 - 7.59 (m, 2 Η) 7.66 (br. s., 2 H) 8.11 (s, 1 H) ° 1356059 實例 45_2-{反-4-[4-(4-胺基丞·7,8-二氫嘧啶并乙醯胺土 ^ 質譜M/Z(M+1) 466 ; RT = 2.822 5

實例46

化合物{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基_7 8--急# 土 —虱嘧啶并[5,4_η[1，4] Κ呼-6(5Η)-基）苯基]環己基}乙腈係如下述製備。 10

15 於得自實例30之2-{反-4例4_胺基_5，基_7,8_二氮嘴唆并[5,4_肌4]啊呼·6(5Η)·基）笨基]環已基}乙酿胺⑷ 毫克，0.11毫莫耳)於THF(1毫升)之經授掉妥之梁液内添加 DMF (0.002毫升)及草醯氣(0·05毫升，〇 6毫莫耳）。於室溫稅拌2小時後，反應以水性碳酸氫鈉淬媳及以乙酸乙醋萃取。有機層以水洗務，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得標題化合物’呈淺黃色固體，34毫克。NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1Η), 7.63 (br s, 2H) 7.22 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.43 (m, 3H), 1.78 (m, 4H), 1.63 (m, lH)，1.43(m，2H)，l_〇8(m，2H)。m/z = 378.3 (M+l)。IC50 64.3nM (範圍 51.2-91.1 nM)。實例47 72 ί· S]- 20 工356〇59 (反-4-M-IT8R)-4-胺基-8-甲某-5-酮基-7J_ - n痛咬葬 Γ5,4-ί!Π，4Μ吖呼-6(5H)_某1茉某！瑷己某V $

化合物（反-4-{4-[(8R)-4-胺基-8-甲基-5-酮基_7,8_二氫 5嘧啶并卩，4-^1，4]嘮吖呼-6(5H)-基]苯基}環己基）乙腈係如下述製備。

得自實例27之（反-4-{4-[(8R)-4-胺基甲基_5_酮基 _7,8-二氫嘧啶并[5’4-fKM]噚吖呼-6(5H)-基]笨基}環己基) 乙酸(500毫克，1.22毫莫耳）溶解於THF (12毫升）及DMF 1〇 (0·01毫升，0.12毫莫耳），於室溫逐滴添加草醯氣(0_5毫升， 6毫莫耳）至其中，所得混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物小心添加碳酸氫鈉溶液及水泮媳，然後以乙酸乙酯（2χΐ〇〇毫升）萃取。有機層經組合及以水洗滌’以硫酸鎂脫水及濃縮獲知若干粗產物。材料於40克二氧化石夕凝膠管柱上以卜甲 15醇/DCM層析獲得250毫克(53%)，呈標題化合物^ m/z= 392 2 (M+1). 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ 1.19 _ 1.37 (m，2 H) 1·42 - 1.58 (m, 5 Η) 1.69 - 1.84 (m, 1 Η) 1.90 - 2.05 (m, 4 Η) 2.31 (d，J=6.65 Hz，2 Η) 2.46 - 2.60 (m，i H) 3 76 _ 3.96 (m, 2 H) 4.86 - 5.00 (m, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 7.20 (d, 2 H) 7.27 20 (d, 2 H) 7.99 (br. s” 1 H) 8.29 (s，1 H)。ic50 38.4nM (範圍 30.1-48.1 nM)。實例48 73 (^)-2-(4-(4-(4-胺暮-S-甲基·5_酮某_7-8·二氫嘧啶共 £^4-f|『l，41十丫，6(5Η)-基)-2-氟茉某）援？.其、r. _

標題化合物係藉實例6及47之方法製備。1H NMR (400MHz, CD30D): δ 8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.10(m,2H), 4.96(m, 1H), 3.90(m, 2H), 2.84(m,lH) , 2.6,2.4(d, 2H), 1.96-1.56(m, 4H), 1.4(d，3H)，1.28(m, 1H)，0.88(m, 4H)· IC50 12.9nM (範圍4.5-22.2 nM) ° 實例49 生14-(4-胺基-5-酮某-7,8-二 i.-5H-9-咩-1.3.6-三吖-茉# 璟庚烯-6-基)-苯基1-璜pv泣跆醅

根據實例1所述方法製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.55 (m, 4 H) 1.81 (br. s., 2 H) 1.99 (br. s, 2 H) 2.25 (br. s., 2 H) 3.85 - 4.03 (m, 2 H) 4.45 - 4.61 (m, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 4 H) 7.58 (s, 2 H)8.15(s，1 H)。m/z = 381 (M-1).IC507.8nM(範圍5.8-10.5nM)。 1356059 實例50 4-『4-(4-胺基-5-嗣基-7,8-二亂-511-9-°夸-1，3,6-三°丫-笨开環麼琉-6-基)-茉基1-環己烷羧酸甲酯

根據實例1所述方法製備。lHNMR(400MHz,氯仿Μ-ί/) δ ppm 1.32 - 1.68 (m, 5 Η) 1.87 - 1.98 (m, 2 Η) 2.03 - 2.14 (m, 2 Η) 2.22 - 2.38 (m, 1 Η) 2.46 - 2.58 (m, 1 Η) 3.59 - 3.70 (m, 2 Η) 3.91 -4.03 (m, 2 Η) 4.55 - 4.72 (m, 2 Η) 5.64 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.30 (m, 4 H) 8.14 (br. s·，1 H) 8.25 (s，1 H). m/z = 397.4 (M+l)。IC5〇 47·3ηΜ (範圍45.2-49.5 nM) 〇 4-胺基-6-Μ-「4-ΠΗ-四唑-5-基甲某V環己某1-茉基丨-7,8-二 JL-6H-9-噚-1,3,6-三吖-苯#環庚嬌-5-酮

於三甲基鋁（2 Μ於甲苯，0.33毫升）於曱苯(0.66毫升) 之經冷卻至〇°C且經攪拌妥之溶液内添加三甲基矽烷基疊氮（0.86毫升）及{反-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 75 1356059

[5,4-η[1，4]噚吖呼-6(5Η)·基)苯基]環己基}乙腈（25毫克）。此 /尾合物於80 C搜掉40小時’冷卻’於減壓下濃縮及層析（4 克二氧化矽凝膠管柱，0_10%甲醇：氣仿)獲得標題化合物，呈白色固體，2.8 毫克。1H NMR (400 MHZ，DMSO-A) δ ppm 0.96 - 1.28 (m, 2 Η) 1.25 - 1.45 (m, 2 Η) 1.62 - 1.80 (m, 5 Η) 2.31 - 2.50 (m, 1 Η) 2.62 - 2.76 (m, 2 Η) 3.85 - 3.95 (m, 2 Η) 4.45 - 4.57 (m, 2 Η) 7.13 - 7.29 (m, 4 Η) 7.55 (br. s., 2 H) 8.10 (s，1 H)。m/z = 421.3 (M+l). IC50 76.2nM (範圍 47.5-163 nM) 實例5 2 - 5 7所述之下列本發明化合物係藉反應圖2之方法使用製備例5之化合物製備或衍生自所製備之化合物。掣備例5 4-胺某-6-(4-碘茉某V7,8-二I[.嘧啶并丨5.4-f!H,41畤吖啐屬HV酮

4-胺基-6-(4-峡苯基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-ί][1,4]^吖呼 -5(6Η)-酮之製備如下。步驟1.下示Ν·(2-{[第三-丁基（二甲基)石夕烷基]氧基}乙基)-4-碘苯胺係如下述製備，

76 20 1356059

於氫化鈉(464毫克60%於油，11.6毫莫耳)於THF (5毫升) 之經攪拌妥之溶液内，逐滴加入4-碘笨胺（1.27克，5.80毫莫耳)於THF(1毫升）之溶液。15分鐘後，加入(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷（1.39克，5.83毫莫耳），所得漿液攪拌40 小時。反應以水淬熄，分溶於乙酸乙酯及飽和水性氣化銨。水層以乙酸乙酯洗滌(2次)及組合有機層以飽和水性食鹽水洗縣’以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得油。層析術(40克二氧化矽凝膠管柱，0-20% EtOAc :庚烷)獲得標題化合物呈樹膠狀固體，1.41克。1HNMR (400 MHz，CDC13): δ 7.41， (d，2Η)，6.40 (d，2Η)，4.08 (br s，1Η)，3.81 (m，2Η)，3.18 0.92 (s，9H)，0.04 (d，6H)。m/z = 378.2 (M+l)。步驟2.下示4,6-二氣-N-(2-羥基乙基)-N-(4-碘苯基）嘧啶-5-羧酸之製備如下，

於N-(2-{[第三-丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基)-4-碘苯胺（1.34克，2.78毫莫耳)及二乙基異丙基胺(〇.7毫升，4.0 毫莫耳）於MTHF (5毫升）之已冷卻（冰/水）經攪拌妥之溶液内添加4,6-二氣嘧啶-5-羰基氯(560毫克，2·65毫莫耳）。5分鐘後，移開冷卻浴，漿液攪拌5小時。加入水性鹽酸（1 Ν， 5毫升），讓混合物放置72小時。分離各層’水層以MTHF 洗滌(2次）。組合有機層以飽和水性碳酸氫鈉、飽和水性食 77 1356059

鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得油。層析術 (40克二氧化矽凝膠管柱，20-100% EtOAc :庚烷），獲得標題化合物，542毫克。1HNMR (400 MHz，CDC13) δ 8.64 (s, 1Η)，7.62 (d，2Η)，7.17 (d，2Η), 4.07 (t，2Η), 3.91 (q，2Η)。 m/z = 438.0 (M+l)。步驟3·下不4·氣-6-(4-雄苯基）-7,8-二氯嘴咬并 [5,4-印1,4]。号吖呼-5(6H)-明之製備如下。

N-(2-{[第三-丁基（二甲基)石夕烷基]氧基}乙基)_4_峨苯胺(543毫克’ 1.24¾莫耳)及碳酸鉀(350毫克，2.53毫莫耳）於DMF之經攪拌妥之漿液於8(^c加熱2小時。反應經冷卻，過濾，固體以小部分DMF洗滌，組合濾液於減壓下濃縮。殘餘物經層析(40克二氧化矽凝膠，0_70% EtOAc :庚烷），獲得4-氣-6-(4-碘苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][ 1，4]噚吖呼 -5(6H)-酮，呈白色固體，427毫克。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.78 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.03 (m，2H)。m/z = 402.0 (M+l)。步驟4. 4-氣-6-(4-碘苯基)_7,8_二氫嘧啶并呤吖呼-5(6Η)-酮(279毫克，0·70毫莫耳）於〇 5 ν銨於對-二哼 °山之溶液於密封試管内攪拌18小時。反應混合物經濃縮，接著層析（10克二氧化矽凝膠，〇_5%曱醇：氯仿）獲得製備例5之標題化合物，呈白色固體，122毫克。iH NMR (4〇〇 78 1356059 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (br s, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.96 (m，2H)。m/z = 383.1 (M+l)。實例52 5 (+)-丨4-「4-(4-胺某-5-酮某-7.8-二氤嘧啶并「5,4-爪1.41碍吖啐某）茉某1環己-3-烯-l-基}乙酸甲酯

上不（+)-{4-[4-(4-胺基-5-銅基-7,8-二氮嘴咬并 [5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基）苯基]環己-3-烯-l-基}乙酸甲 10 酯之製備如下。 4-胺基-6-(4-碘苯基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噚吖呼 -5(6H)-酮(40毫克，0.10毫莫耳），[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼嗱-2-基)環己-3-烯-1-基]乙酸曱酯（38毫克，0.14毫莫耳），碳酸绝(42毫克，0.28毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀(6毫 15 克，0.005毫莫耳）於1,2-二甲氧基乙烷（1.0毫升）之經攪拌妥之溶液於100°C加熱18小時。反應混合物經冷卻，濃縮及層析獲得白色固體，19毫克。IC50 84.3 nM。實例53 (+)-{4-「4-(4-胺某-5-酮基-7,8-二氤嘧啶#「5,4-门「1,41峄吖啐 20 -6(5H)-基）策基1環己-3-嫌-1-基）乙酸

T 79 1356059

' 為了形成上示化合物，實例52化合物利用實例2所述條 • 件水解獲得標題化合物，呈淺褐色固體，11毫克^hnmr • (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br· s” 1H)，8.16 (s，1H)’ 7.61 5 (br. s” 2Η)，7_44 (d，/=8.30 Ηζ，2 Η)，7_31 (d，2Η)，6.13 (br • s., 1H), 4.58 (t, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 2.42 (br. s., 2H), 2.32 (d, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.31 - 1.45 (m, 1H)» m/z = 395.3 (M+l) 〇 IC5〇 36.4nM (範圍 33.8-39.3 nM)。 , 10 實例54

{4-『4-(4-胺基-5-鲷基-7,8-二氫嘴咬并丨5,4-fin ,4〗崎p丫畔· -i(5H)-基）茉1篡1笑某丨乙酸甲酯

4-胺基-6-(4-破苯基)-7,8-二氫喊咬并[5,4-f][l,4]nf吖呼 15 _5(6H)_酮(38毫克，0.10毫莫耳），4-經基苯基乙酸甲酯（25 毫克’ 〇·15毫莫耳）’碳酸絶(78¾克’ 0.24毫莫耳），N，N-二甲基甘胺酸（1〇·3毫克，0.10毫莫耳)及碘化銅(1)(6毫克， 0.03毫莫耳）於對-二谔《山（0.4毫升）之經攪拌妥之漿液於 90°C加熱18小時。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮及層 X C：l--* 80 1356059 析(0-5%甲醇：氯仿）獲得標題化合物，呈固體，2 4克。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.31 (s, 1Η), 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.68(s，3H)。m/z = 421.2(M+l)。IC5〇 254nM。 5 實例55

±-.{(lR，3aS，4_IUaR)-4-[~4-(4-胺基-5-嗣基-7,8-二盡,响咬并『5,4-ηΠ，41»^丫，^Η)-基）笨基]八氤a搭烯·卜某！乙酸

OH 上示化合物之製備如下。步驟 l_(±)-{(lR，3aS，4R，6aS)-4-[4-(4j*-5^*-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噚吖呼_6(5H)_基）笨基]八氫戊搭烯 -l-基}丙二酸二甲酯之製備如下。

4-胺基-6-(4-碘苯基)·7,8-二氫嘧啶并[5,4·η[丨,4]哼吖呼 -5(6Η)·酮(207毫克，0.54毫莫耳），丨，5_環辛二烯（119毫克， 15 Μ毫莫耳）’丙二酸二曱酯（347毫克，2.6毫莫耳），四_Ν· 丁基氯化銨(165毫克’ G.59毫莫耳），碳酸氫鈉(284毫克， 3.4毫莫耳)及參(二亞节基丙酮)·二纪⑼.氯仿(26毫克⑽ 毫莫耳)於二甲亞颯(6毫升)之漿液於8〇它攪拌65 ^ /5^, /1^ 混合物經冷卻，濃縮及層析獲得標題化合物，197毫克。厂 20 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1H), 7.29 (d 2ΗΊ ^ 2H)，4.65 (m，2H)，3.75 (s，3H)，），3.72 (s，3H)，3 38 81 1356059 2.80 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75-1.32 (m, 7H)〇 m/z = 495_3 (M+l) 〇步驟2.(±)-{(1尺，338,4尺，63$)-4-[4-(4-胺基-5-_基_7,8-二氫0f咬并[5,4-f][l，4]哼吖呼_6(5H)-基）苯基]八氫戊搭烯 • 5 小基》丙二酸係如下述製備。（±)-{(lR，3aS,4R,6aS)-4-[4-(4- 胺基-5-_基-7,8-二氫"f咬并[5,4-f][l,4]II号β丫呼-6(5H)-基） • 苯基]八氫戊搭烯-l-基}丙二酸二甲酯（190毫克，0.38毫莫耳) 及氫氧化鐘一水合物（166毫克，3.9毫莫耳)於對-二°夸β山/水 © (8:3-11毫升）之溶液於5〇°C攪拌3小時。反應經濃縮去除對- 10 二噚°山’加水(2毫升），混合物以乙酸乙酯（5毫升）萃取。水層以2 N水性鹽酸調整至pH約為3，固體經過濾及於減壓下乾無’獲得標題化合物，呈白色固體，179毫克。1H NMR (400 , MHz, DMSO-d6) δ 8·17 (s，1H)，7.58 (br s, 2H)，7.13 (d，2H)， 7.10 (d, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.64 15 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.87-1.10 (m，7H)。m/z =467.3 (M+l)。 _ 步驟3.標題化合物之製備如下。 - (±)-{(111，338,411，635)-4-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并 [Μ-ί][1，4Η吖呼-6(5H)-基）苯基]八氫戊搭烯]-基}丙二酸 2〇 (87毫克，0.19毫莫耳)於二甲苯類(3毫升)及二甲亞砜(0.5毫升）之溶液於150°C攪拌2小時。冷卻後’反應混合物稀釋於乙酸乙酯，以水洗滌及於有機層形成沈澱。此固體經過濾及於減壓下乾燥，獲得標題化合物，呈白色固體，毫克。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.60 (br s, 25 2H), 7.15 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.58 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 82 3.13 (s, 1H)，2.62-1.12 (m，13H)。m/z = 423.3 (M+l)° IC50 <10nM (範圍 <3-27.2 nM)。實例56 (lR,5R.6SV6-f4-(4··胺基-5-酮基-7,8-二 -1,3,5-三吖-茉并環庵梳-6-篡)·茉基1-三環『3.2.1.0*2,4*!色迄^羧鬯甲酯 NH,

該化合物之製備如下。4_胺基-6-(4-破苯基)_7,8-二氫嘴咬并[5,4-f][l，4]崎吖呼_5(6H)-酮(34〇毫克，0.89毫莫耳），三環[3.2.1,0*2,4*]辛_6-稀-3-叛酸乙醋（240毫克’ 1.35毫莫耳），蛾化四丁基錄(67毫克’ 〇.18毫莫耳），°底咬(230毫克， 2.7毫莫耳），甲酸(170毫克，〇·14毫莫耳)及二氣貳（乙腈)鈀 (11)(23毫克，〇.〇9毫莫耳)於DMF (0_36毫升）之漿液於i25°C 授拌16小時。反應混合物經冷卻，稀釋入乙酸乙酯，以水、飽和水性食鹽水洗滌以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得油。層析（20克二氧化矽凝膠，丨乃％甲醇：氣仿）獲得固體， 127毫克。IC50 78.3 。實例57 胺某-5-酮基-7,8-二急 _5H_9_ 崎二1，3,6-^!Ϊ二基）·苯基ι_三環丨3 2 】辛 1356059

藉如實例2所述水解酯而由實例56之化合物製備標題化合物，獲得灰白色固體，27毫克。NMR (4〇〇 MHz 5 DMS〇-d6) δ 8.19 (s, 1Η), 7.75 (br s, 2H), 7.24 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.60 (m，2H)，1.38 (AB 圖案，2H)，0.90 (s，2H). m/z = 407.4 (M+l)。IC50 34.7nM (範圍26.7-58.6 nM)。主泡方案 10 式（1)化合物及化學物之藥學上可接受之鹽（諸如此處所述）用於動物’特別為哺乳動物（例如人類）之用途可由相關技藝界之熟諳技藝人士已知之習知檢定分析包括後文討論之試管内及活體内檢定分析中之活性獲得驗證。此等檢定分析也提供比較式（1)化合物活性與其它已知化合物活性 15 之手段。試管内DGAT-1枷制之檢定分析人全長二醯基甘油：酿基CoA酿基轉移酶1 (DGAT-1) 於Sf9昆蟲細胞表現，然後細胞經溶解，製備粗產物膜部分 (105,000 xg丸粒^DGAT-1 基因為J. Biol. Chem. 273:26765, 20 1998及US 6,100,077所述之人DGAT-1 基因。 f. CT • .- 84 DGAT-1之試管内抑制係使用美國專利案第6 994 956 號所述檢定分析方法之修改方法測定，容後詳述。細胞係如後文說明培養。Sf9細胞（20升）於威芙生物反應器系統（Wave Bioreactor System) 20/50P (威芙生技/奇異醫療照護公司）中感染4毫升DGAT-1經棒狀病毒感染之昆蟲細胞(BIIC)歷72小時。粗產物DGAT-1微粒體之製備如下。細胞丸粒以冰冷杜別可(Dulbecco’s)墻酸鹽緩衝食鹽水洗一次。於桌上型離心機（貝克曼(Beckman) GS-6KR)，15分鐘，2000 X g，4。(：收集細胞。每5克細胞丸粒添加20毫升冰冷微粒體緩衝液 (MB)。懸浮液通過微硫化器3次（18Kpsi)。溶解產物移至離心管，於4°C於5000 X g (貝克曼庫特公司（Beckman-Coulter， Inc.)’阿里佳(Allegra) 64R高速冷凍工作檯型離心機，ρ〇650 轉子）離心20分鐘。上清液移至超離心機試管，於貝克曼丁1-45轉子，4°(3於125,000 <8離心1小時。拋棄上清液。丸粒藉超音波處理再懸浮於70毫升MB。使用拜雷（Bio-Rad) 蛋白質DC蛋白質檢定分析測定微粒體濃度。使用0 微米過濾器艇微粒體過濾滅菌。試樣經分配、急速冷凍及儲存於-80°C。用於微粒體製備之微粒體緩衝液係藉習知手段製備，含有125 mM蔗糖，3 mM咪唑，0.2微克/毫升阿朴素 (aprotinin)’ 0_2微克/毫升白肽素(ieupeptin)及5 mM二硫赤絲酵（克里藍（Cleland’s)試劑）。DGAT-1活性係以384孔格式於25微升之總檢定分析體積測定，其中含有海珀斯(Hepes) 缓衝液(50 mM’pH 7.5)，MgCl2 (10 mM)，牛血清白蛋白（0.6 毫克/毫升），[14C]癸醯基CoA (20 μΜ，58 Ci/莫耳)及膜(25 微克/毫升），其中已經摻混1，2-二油醯基-sn-甘油（75 μΜ)於丙_。藉添加癸醯基CoA抑制DGAT-1反應前，抑制劑於 DMSO與膜前培養。也並行培養兩項對照DGAT-1反應：〇不含抑制劑之DMSO來測定零％抑制效應及2)最大抑制 DGAT-1反應（「空白值」）與1 μΜ {反-4-[4-(4-胺基-2,7,7-三甲基-7Η-嘧啶并[4,5-b][ 1，4]噚ΤΜ -6-基）苯基]環己基}乙酸 (W02004/047755)共同培養。DMSO濃度為2.5%。抑制劑以 8種濃度範圍存在來產生各個化合物之名目IC50。所使用之八種抑制劑濃度係由10 μΜ至3 nM (由高濃度至低濃度）。特定言之，所使用之八種濃度為10 μΜ、3 μΜ、1 μΜ、300 nM、100 nM、30 nM、10 nM及3 nM。讓反應於室溫進行1·5小時，然後藉加入10微升鹽酸 (0.5 Μ)結束反應。藉添加15微升參（羥基_甲基）胺基甲燒 (1Μ ’ pH 8.0)中和反應混合物，然後與37.5微升麥可辛特 (Miciroscint)-E (伯金愛瑪公司（perkin Elmer))藉濕磨混合。讓板内容物分溶15分鐘至30分鐘，隨後於閃爍光譜儀（瓦拉克麥可貝塔崔辣(Wallac Microbeta Trilux) 1450-030液體閃爍計數儀12檢測器於桌上型計數器DPM模式）測定l4c。試驗化合物之抑制百分比係以100-((DPM DMSO未經抑制 _DPM試驗化合物)/(DPM DMSO未經抑制))計算。貫例1-3及5-57所述本發明化合物測試於試管内之 DGAT_ 1抑制作用，發現通常具有ICS0值為1 〇〇〇 nM或以下之 D G AT-1抑制作用。當本D G AT-1抑制檢定分析於化合物上進行^於一次時，也提供該化合物之抑制範圍。較佳本發明 1356059 化合物具有1C5。值為1000 nM或以下之DGAT-l抑制。活體内葡萄糖下降檢定分析至少自1930年代起，口服葡萄糖耐性試驗（r QGTT」）已經用於人體，Pincus等人 ’ Am. J. Med. Sci，188. 782 5 (1934) ’例行性用於人糖尿病之診斷，但未評估治療劑用於病人之功效。 KK小鼠用於評估葛利塔宗類（Fujita等人，糖尿病 32:804-810 (1983) ; Fujiwara等人，糖尿病 37 : 1549-48 (1988) ; Izumi等人，生藥寄存 18:247-257 (1997))，美佛明 10 (metformin)(Reddi等人，Diabet. Metabl. 19:44-51 (1993))，葡萄糖苷酶抑制劑（Hamada等人，Jap Pharmac〇1 Ther. 17:17-28(1988) ; Matsuo #A，Am.J.Clin.Nutr. 55:314S-317S (1992))，及磺醯脲類之胰外效應（Kameda等人

Arzemm. Forsch·/藥物Res· 32:39044 (1982) ; Muller等人， 15 Horm. Metabl· Res. 28:469-487 (199))。 κκ小鼠係衍生自*Kond〇等人初次所建立之近親配種種系（Kondo等人，Bull. Exp. Anim. 6:107-112 (1957))。小鼠自發出現多重基SH1糖尿病遺傳形式，糖尿病進行造成類似於人類糖尿病人所見之腎臟、視網膜、神經方面併發症， 20但不需要騰島素或其它藥物來存活。本發明之另一個面相係針對於口服葡萄檐耐性試驗中，使用κκ小鼠來評估騰島素分泌類似作用劑之效果。活體内食物攝取檢下述筛檢用來。平估試驗化合物用於空腹隔夜之史伯格 25拉力（SpragUe-Dawley)大鼠抑制食物攝取之功效。。 87 雄史伯格拉力大鼠個別圈養及進食粉狀鼠食。雄大鼠 ’准持於12小時明/暗週期及自由飲食及飲水。大鼠於進行試驗刖於環境中馴養適應一週時間。於該週期之明亮部分完成試驗。為了進行食物攝取功效篩檢，於試驗前該下午，大鼠移至不含食物的個別試驗籠内，大鼠空腹隔夜。空腹隔夜後’翌晨對大鼠投予載媒劑或試驗化合物。投予已知之拮抗劑（3毫克/千克）作為陽性對照，對照組單獨接收栽媒劑 (不含化合物）。依據化合物而定，試驗化合物之給藥劑量為 0.1至100毫克/千克。標準載媒劑為0.5% (w/v)甲基纖維素於水，標準投藥途徑為口服。但需要時可使用不同载媒劑及不同投藥途徑來配合各種化合物。於給藥後30分鐘提供實物予大鼠，啟動歐喜麥士(〇Xymax)自動化食物攝取系統(哥儉布儀器公司（Columbus Instruments)，俄亥俄州哥倫布市）。以10分鐘間隔連續記錄個別大鼠之食物攝取歷2小時時間。當需要時，使用電子秤手動記錄食物之攝取；提供食物後至提供食物後4小時每30分鐘稱重食物。經由比較接受化合物處理組大鼠之食物攝取模式與載媒劑組及標準陽性對照組之食物攝取模式測定化合物之功效。【圓式簡單說明3 (無）【主要元件符號說明】 (無）

Claims

1356059 公告本十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，具有下式 R5b

或其互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中： (a) R1 為 H、-(CrC4)烷基、-(C,-C4)全氟烷基、-(CrC4) 全氟烷氧基、或-(Q-CO烷氧基； (b) R2及R3分開各自為Η、-(Q-Q)烷基、或-(CrC4) 全氣烧基；或R2及R3與其附接之碳共同形成-(C3-C6)環烷基； (c) R4為 Η 或-(Q-CO 烷基； (d) R5a、R5b、R5cAR5d各自分另為Η、F、Cl、Br、 -(CVQ)烷基、-OH或-0-(CrC4)烷基； (e) Q為-Ο-或鍵結； ⑴Α為-(C3-C6)伸環烷基、-(C3-C6)伸環烯基或伸苯基； (g) Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結，其中R6a及R6b各自分別為-H或-(C, -C4)烷基，或1163及R6b與其附接之碳共同形 89 d 成為-(C3-C6)環烧基； (h) R為C(〇)R8，氰基、羥基、_(CrC4)烷氧基、 -(CpC：4)全氣烷氧基或羧酸模擬物； (i) R8為-OR9或 NHR丨0 ; ⑴R為-H、-(C,-C4)烷基、或全氟烷基；及 (k) R為-H、-(C丨-C4)坑基、四哇基或s(〇)2CF3。 2.如申请專利範圍第1項之化合物，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中 (a) R1、R2、RlR4各自分別為 j^_Ch3 ; (b) R5lR5c各自為η ; (c) R5<%H、F或 Cl ; (d) R5%H、F、Cl或甲基； (e) Z為-CH2-或鍵結，及 (f) R7為C(0)R8或氰基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，或其互變異構物，咬該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中. Q為鍵結；及 Α為-(C3_Ci〇)伸環烷基或-(C3-C10)伸環烯基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物’或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中尺5<1為11。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，或其互變異構物，戈該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中A 為1，4-伸ί哀己基、核己-3-稀-1，4-二-基、三環[3 2ι〇 24 90 1356059 伸辛基-1，3-二-基或八氫伸戊基-1，4-二-基。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，具有下式

或其互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中： R1 為 Η或-CH3 ; R2為 Η 或-CH3 ; R3為 Η或-CH3 ; R4為 Η 或-CH3 ; 1^為11、F、Cl或甲基； Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結，其中R6a&R6b各自分別為 -H或-(Q-CO烷基，或尺63及11615與其附接之碳共同形成 -(C3-C6)環烷基； R7為C(0)R8，氰基、羥基、-(CVC4)烷氧基、-(CrC4) 全氟烷氡基或羧酸模擬物； R8為-OR9或 NHR10 ; R9為-H、-(CVCO烷基、或-(CrC4)全氟烷基；及 R10為-H、-(C丨-C4)烷基、四哇基或S(0)2CF3。 91 1356059 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中Z 為-CH2-。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中R7 為-C(0)NHR10。 9. 如申請專利範圍第7項之化合物，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中R7 為-CN。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其為{反-4-[4-(4-胺基 -5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4]噚吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙腈，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽。 11. 如申請專利範圍第7項之化合物，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中R7 為-C(0)0H。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其為2-(4-(4-(4-胺基 -5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]。号吖呼-6(5H)-基）-2-氟苯基)環己基）乙酸，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽。 13. 如申請專利範圍第11項之化合物，其為{反-4-[4-(4-胺基 -5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噚吖呼-6(5H)-基）苯基]環己基}乙酸，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽。 I χ.τ 92 1356059 14. 如申請專利範圍第7項之化合物，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中R2 為(R)-甲基。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中R7 為-CN。 16. 如申請專利範圍第14項之化合物，其為（反-4-{4-[(8R)-4-胺基-8-曱基-5-酮基-7,8-二氳嘧啶并[5,4-幻[1,4]噚吖呼 -6(5H)-基]苯基}環己基）乙腈，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽。 17. 如申請專利範圍第14項之化合物，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中R7 為-C(0)0H。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其為（反-4-{4-[(8R)-4-胺基-8-甲基-5-嗣基-7,8-二鼠嘴11定并[5,4-：{'][1，4]17号11丫呼 -6(5H)-基]苯基}環己基）乙酸，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽。 19. 如申請專利範圍第17項之化合物，其為（R)-2-(4-(4-(4-胺基-8-甲基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4]噚吖呼 -6(5H)-基)-2-氟苯基)環己基）乙酸，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽。 20. —種藥學組成物，包含： (a)—種化合物具有下式 93 1356059 R5b

或其互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中： R1為Η、-(CrC4)烷基、-(CVQ)全氟烷基、-(CrC4) 全氟烷氧基、或-(Q-C0烷氧基； R2及R3分開各自為Η、-(CrC4)烷基、或-(CrC4)全氟烷基；或R2及R3與其附接之碳共同形成-(C3-C6)環烷基； R4為Η或-(CrC4)烷基；

R5a、R5b、R5c^R5t^ 自分另|J 為H、F、a、Br、-(CrC4) 烷基、-OH或-0-(CrC4)烷基； Q為-0-或鍵結， A為-(C3-C6)伸環烷基、-(C3-C6)伸環烯基或伸苯基； Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結，其中R6lR6b各自分別為 -H或-(CrC4)烷基，或尺63及1161)與其附接之碳共同形成為 -(C3-C6)環烷基； R7為C(0)R8，氰基、羥基、-(CrC4)烷氧基、-(CrC4) 全氟烷氧基或羧酸模擬物； R8為-OR9 或 NHR10 ; 94 1356059 R9為-Η、-(CrC4)烷基、或-(CrC4)全氟烷基；及 R10為-H、-(C丨-C4)烷基、四唑基或S(0)2CF3 ;及 (b)藥學上可接受之載劑、載媒劑、稀釋劑或賦形劑。 21.如申請專利範圍第20項之藥學組成物，包含： (a)—種化合物具有下式

或其互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽，其中： R1 為 Η或-CH3 ; R2為 Η或-CH3 ; R3為 Η或-CH3 ; R4為 Η 或-CH3 ; R5%H、F、Cl或甲基； Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結，其中R6a及R6b各自分別為 -H或-(G-CO烷基，或1163及尺61)與其附接之碳共同形成 -(〇3-〇6)壤烧基， R7為C(0)R8，氰基、羥基、-(CrC4)烷氧基、-(CrCO 全氟烷氧基或羧酸模擬物； 95 1356059 R8為-OR9或 NHR10 ; R9為-Η、-(CrC4)烷基、或-(CrC4)全氟烷基；及 R10為-H、-(C丨-C4)烷基、四唑基或S(0)2CF3 ;及 (b)藥學上可接受之載劑、載媒劑、稀釋劑或賦形劑。 22. —種化合物或其互變異構物或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽用於製造於有需要治療之哺乳動物治療第二型糖尿病之藥物之用途，其中該化合物具有下式

R1為Η、-(CrC4)烷基、-(CrC4)全氟烷基、-(CrC4) 全氟烷氧基、或-(CrC4)烷氧基； R2及R3分開各自為Η、-(C,-C4)烷基 '或-(CrC4)全氟烧基；或R2及R3與其附接之碳共同形成-(C3-C6)環烷基； R4為Η或-(CrC4)烷基； R5a、R5b、115<:及 R5d各自分別為 Η、F、Q、Br、-(C, -C4) 烷基、-OH或-0-(CrC4)烷基； Q為-0-或鍵結； SI- 96 1356059 Λ為-(C3-C6)伸環烷基、-(C3-C6)伸環烯基或伸苯基； Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結，其中1163及1161)各自分別為 -H或-(CrC4)烷基，或R6a&R6b與其附接之碳共同形成為 -(C3-C6)環烷基； R7為C(0)R8，氰基、羥基、-(CrC4)烷氧基、-(CrC4) 全氟烷氧基或羧酸模擬物； R8為-OR9或NHR10 ; R9為-H、-(CVCO烷基、或-(Q-Q)全氟烷基；及 R10為-H、-(C丨-C4)烷基、四唑基或S(0)2CF3。 23.如申請專利範圍第22項之用途，其中該化合物具有下式

其中： R1 為 Η或-CH3 ; R2為 Η 或-CH3 ; R3為 Η或-CH3 ; R4為 Η 或-CH3 ; R5%H、F、Cl或曱基； Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結，其中R6a及R6b各自分別為 97 1356059 -Η或-(CrC4)烷基，或R6a&R6b與其附接之碳共同形成 -(C3-C6)環烷基； R7為C(0)R8，氰基、羥基、-(CVQ)烷氧基、-(CrC4) 全氟烷氧基或羧酸模擬物； R8為-OR9或NHR10 ; R9為-H、-(CVQ)烷基、或-(CVCO全氟烷基；及 R10為-H、-(C丨-C4)烷基、四唑基或S(0)2CF3。 24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該哺乳動物為人類。 25. —種化合物或其互變異構物或該化合物或該互變異構物之藥學上可接受之鹽用於製造於有需要治療之哺乳動物治療肥胖症之藥物之用途，其中該化合物具有下式 R5b

R1為Η、-(Q-Cd烷基、-(CrC4)全氟烷基、-(CrC4) 全氟烷氧基、或_(CrC4)烷氧基； R2及R3分開各自為Η、-(CVQ)烷基、或-(CrC4)全氟烧基；或R2及R3與其附接之碳共同形成-(C3-C6)環烷基； 98 !. S]· 1356059

R4為Η或-(Q-CU)烷基； R5a、R5b、r5c及 R5d各自分別為 Η、F、c卜 Br、-(C,-C4) 烷基、-OH或-CKCVC4)烷基； Q為-◦-或鍵結； A為-(C3-C6)伸環烷基、-(C3-C6)伸環烯基或伸苯基； Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結，其中R6m6b各自分別為 -H或-(Q-Q)烷基，或R6a&R6b與其附接之碳共同形成為 -(C3-C6)環烷基； R7為C(0)R8，氰基、羥基、-(CrQ)烷氧基、-(CrC4) 全氟烷氧基或羧酸模擬物； R8為-OR9 或 NHR10 ; R9為-H、-(Q-CO烷基、或-(CVQ)全氟烷基；及 R10為-H、-(CrC4)烷基、四唑基或S(0)2CF3。 26.如申請專利範圍第25項之用途，其中該化合物具有下式

其中： R1 為 Η或-CH3 ; R2為 Η 或-CH3 ; 99 1356059 R3為 Η 或-CH3 ; R4為 H 或-CH3 ; R5a*H、F、Cl或曱基； Z為-C(R6a)(R6b)-或鍵結，其中R6m6b各自分別為 -Η或-(CnCO烷基，或1163及1101)與其附接之碳共同形成 -(C3-C6)環烷基； R7為C(0)R8，氰基、羥基、-(CrC4)烷氧基、-(CrC4) 全氟烷氧基或羧酸模擬物； R8為-OR9 或 NHR10 ; R9為-H、-(CrQ)烷基、或-(CrC4)全氟烷基；及 R10為-H、-(C丨-C4)烷基、四唑基或S(0)2CF3。 27.如申請專利範圍第26項之用途，其中該哺乳動物為人類。

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