JP6099753B2 - スピロ環化合物、その組成物及びその医薬応用 - Google Patents

スピロ環化合物、その組成物及びその医薬応用 Download PDF

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Description

本開示は、一連のスピロ環化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶及びそれらの製剤に関する。本発明はまた、これらのスピロ環化合物を調製するプロセスに関する。これらの化合物は、アシルＣｏＡジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）の阻害に関連する全ての医学的状態の治療、防止、予防、管理、又は補助治療に有用である。
ジアシルグリセロール−Ｏ−アシルトランスフェラーゼは、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼやＤＧＡＴとしても知られ、細胞のミクロソーム画分に存在する。ＤＧＡＴは細胞のジアシルグリセロールの代謝にきわめて重要な役割を果たし、トリグリセリド産生及びエネルギー貯蔵の恒常性に非常に重要である（Ｅｕ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８９，１８２，３９５−４００）。ＤＧＡＴは、１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）と長鎖脂肪酸アシルＣｏＡを基質とするトリアシルグリセロール合成において、律速段階でもある最終段階を触媒する（Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１９９６，３５，１６９−２０１）。トリグリセリドは正常な生理機能にきわめて重要なものではあるが、過剰なトリグリセリドの集積は、結果として肥満につながり、特にそれが非脂肪組織で発生した場合にはインスリン抵抗性と関連する。
２つのＤＧＡＴ遺伝子（ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２）がクローニングされ、その特性が明らかにされている。これらにコードされた両タンパク質には配列の相同性が無いが、同じ反応を触媒する（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５，１３０１８−１３０２３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６，３８８７０−３８８７６）。これらの酵素は広く発現されているが、各種組織での発現の相対量にいくらかの違いがある。
遺伝子欠損マウスでの研究により、ＤＧＡＴ１の薬理的な阻害が２型糖尿病と肥満の治療に有用であろうことが示されている。ＤＧＡＴ１ノックアウト（ＤＧＡＴ１-/-）マウスは、生存可能であり、正常な空腹時血清トリグリセリド濃度及び正常な脂肪組織組成により証明されるようにトリグリセリド合成能を持つ。ＤＧＡＴ１-/-マウスは、ベースラインでは野生型マウスよりも脂肪組織が少なく、食餌性肥満に対する抵抗性がある。通常食及び高脂肪食のどちらでも、ＤＧＡＴ１-/-マウスの代謝率は、野生型マウスよりも〜２０％高い（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０００，２５，８７−９０）。ＤＧＡＴ１-/-マウスでの身体活動性の増加が、エネルギー消費の増加の原因の一部を説明する。ＤＧＡＴ１-/-マウスはまた、インスリン感受性の向上を示す。従って、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの表現型は、ＤＧＡＴ１の阻害が肥満及び２型糖尿病やメタボリックシンドロームのような関連する合併症の治療に有益であることを示唆する。
ＤＧＡＴ酵素は、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）の複製に重要な液滴に貯蔵される脂肪を生成する。ＤＧＡＴ１は、ある種のウイルスのタンパク質、即ちウイルス粒子の組み立てに必要とされるウイルスのヌクレオカプシドコアタンパク質と相互作用する。通常コアタンパク質は、油滴の表面に会合するが、感染細胞においてＤＧＡＴ１が阻害されている又は存在しない場合にはそれが出来ない。従って、ＨＣＶ感染やウイルス粒子の産生は、ＤＧＡＴ１活性を欠く肝細胞では強く阻害される（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，１６，１２９５−１２９８）。
幾つかの特許出願と刊行物には、小分子ＤＧＡＴ１阻害剤を発見したことが記載されている（欧州特許出願公開第１２１９７１６号のジベンゾキサゼピノン；国際公開第２００４／０４７７５５号の置換アミノピリミジノオキサジン，国際公開第２００８／０１１１３１号のアミド化合物；国際公開第２００８／１４８８４０号のピペリジン／ピペラジン誘導体；国際公開第２０１０／１４６３９５号のピラジンカルボキサミド；国際公開第２００９／０４０４１０号のオキサジアゾール及びオキサゾール置換ベンゾイミダゾール及びインドール誘導体；国際公開第２０１０／０５９６０２号、米国特許出願公開第２０１００１９７５９０号のアミノ−ジヒドロピリド−ピリミジノン化合物、オキサゾール化合物；国際公開第２００９／０１６４６２号の置換ビシクロラクタム化合物；国際公開第２０１２／０４７７７２号のイミダゾール誘導体；国際公開第２０１２／００９２１７号のスピロ環化合物；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１０，２０（１），１９−２９のＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ２００８ ｐａｔｅｎｔｓ（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤：２００８年特許の総説）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１５５８−１５６８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，３８０−３８３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４（７），２４３３−２４４６；ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，２（５），４０７−４１２；ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，３（５），４１１−４１５；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２，３８７３−３８７８）。国際公開第２００６／０６４１８９号にはＤＧＡＴ１阻害剤としてのオキサジアゾール化合物が記載されている。しかしながら、臨床試験が行なわれている小分子ＤＧＡＴ１阻害剤はほんの僅かである。例えば、ノバルティス社のＬＣＱ−９０８は、ＨＣＶ、高トリグリセリド血症及び２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の治療のための第ＩＩ相臨床試験が行なわれている。最近、ファイザー社とアストラゼネカ社はＤＧＡＴ１阻害剤の第Ｉ相臨床試験を中止した。上市されるに至ったＤＧＡＴ１阻害剤は未だ存在しない。従って、臨床に進めるためには、望ましい薬物動態学的／薬力学的及び／又は物理化学的及び／又は他の薬物様プロファイル等の性質を有する新規なＤＧＡＴ１阻害剤を見いだすことが依然として必要とされている。
本開示は、式（Ｉ）のスピロ環化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶、薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、及びＤＧＡＴ１活性が介在する状態及び疾患を治療する方法を提供する。
［式中、
Ｍは、
からなる群から選択され、＊はＬ2への結合点を表し；
環Ａ及びＢはスピロ環系を表し、ここでＡ及びＢは同一又は異なり、それぞれ独立して、飽和でも部分不飽和でもよく、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される４つ以下のヘテロ原子を有していてもよい３〜８員環を表し；
環Ｃは存在しないか、６員の芳香族又は複素芳香族環系であり；
環Ｄはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
環Ｅは、飽和、不飽和、又は部分不飽和であり、Ｏ、Ｎ又はＳからそれぞれ独立して選択される３つ以下のヘテロ原子を有していてもよい、スピロ環系であってもよい５〜１２員環を表し；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4及びＬ5はそれぞれ独立して、存在しないか、Ｃ1-4アルキレンであり、ここで１つ以上のメチレン基は、ヘテロ原子又は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−（ＣＲaＲb）−等の基で置き換えられていてもよく；アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ又はアルキルにより置換されていてもよく；
Ｚ1はＯ、Ｎ又はＳから選択され；
Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は同一又は異なり、それぞれ独立して−ＣＨ又はＮから選択されるが、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5のうちの２つはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）pＲ7、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、アジド、オキソ、チオカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択されるが、ここで各置換基は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ7又は−ＳＯ3Ｈからそれぞれ独立して選択される１，２又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ6は水素、シアノ、アルキル又はハロアルキルから選択され；
Ｒ7は水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択されるか、又は、
Ｒ8及びＲ9は共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し、該環系はさらに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール，又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、−ＯＲ7、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル及びアルキルからなる群より選択されるか、又は、
Ｒa及びＲbは共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し；
ｐ＝０〜２であり；
ｎ＝０〜４である。］
本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶若しくはそれらの薬学的に許容される塩を調製するプロセスを開示する。
以下の記載により、本開示の上述の特徴、態様、及び利点並びに他の特徴、態様、及び利点の理解が深まるであろう。この記載は、抜粋された概念を簡略化した形で紹介するために提供されるものである。この記載は、主題の鍵となる特徴やきわめて重要な特徴を特定することを意図するものでは無く、主題の範囲を限定するために用いられることを意図するものでも無い。
定義
本明細書及び本開示全体にわたり示される構造式において、特に記載のない限り、以下の用語は以下に述べる意味を有する。
本明細書で用いられる「置換されていてもよい」という用語は、当該基が無置換である、あるいは、当該基が明記されている置換基のうちの１つ以上により置換されていることを意味する。当該基が２以上の置換基により置換されている場合、その置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アルキル」という用語は、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９又は２０個の炭素原子、好ましくは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０個の炭素原子、より好ましくは１，２，３，４，５又は６個の個の炭素原子を有する一価の（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を示す。この用語の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−へキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の基が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９又は２０個の炭素原子、好ましくは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０個の炭素原子、より好ましくは１，２，３，４，５又は６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖の２価の基（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）を示す。この用語の例としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）等の基が挙げられる。
「置換アルキル」又は「置換アルキレン」という用語は、以下を示す。
（１）上述のように定義されたアルキル基又はアルキレン基であって、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ3Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa及び−Ｓ（Ｏ）pＲb（ここで、各Ｒaはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシからなる群より選択され、Ｒbは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである）からなる群より選択される１，２，３，４又は５個の置換基、好ましくは１，２又は３個の置換基を有するアルキル基又はアルキレン基。定義により特に制限されない限り、全ての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここで、Ｒcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である）から選択される１，２又は３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
（２）上述のように定義されたアルキル基又はアルキレン基であって、酸素、硫黄及びＮＲd（ここで、Ｒdは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミド及びスルホニルから選択される）からそれぞれ独立して選択される１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０個の原子が割り込んでいるアルキル基又はアルキレン基。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここで、Ｒcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である）によりさらに置換されていてもよい。
（３）上述のように定義されたアルキル又はアルキレンであって、上述のように定義された１，２，３，４又は５個の置換基を有するとともに、上述のように定義された１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０個の原子が割り込んでいるアルキル又はアルキレン。
「アルケニル」という用語は、好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９又は２０個の炭素原子、より好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９又は１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２，３，４，５又は６個の炭素原子を有し、１，２，３，４，５又は６個の二重結合（ビニル）、好ましくは１個の二重結合を有する分岐又は非分岐の不飽和炭化水素の一価の基を示す。好適なアルケニル基としては、エテニル即ちビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロピレン即ちアリル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン等が挙げられる。
「アルケニレン」という用語は、好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９又は２０個の炭素原子、より好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９又は１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２，３，４，５又は６個の炭素原子を有するとともに、１，３，４，５又は６個の二重結合（ビニル）、好ましくは１個の二重結合を有する分岐又は非分岐の不飽和炭化水素の２価の基を示す。
「置換アルケニル」という用語は、上述のように定義されたアルケニル基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＳＯ3Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa及び−Ｓ（Ｏ）pＲb（ここで、各Ｒaはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシなる群より選択され、Ｒbはアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ｐは０，１又は２である。）からなる群より選択される１，２，３，４又は５個の置換基、好ましくは１，２，又は３個の置換基を有するアルケニル基を示す。定義により特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここでＲcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）から選択される１，２，又は３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９又は２０個の炭素原子、より好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９又は１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２，３，４，５又は６個の炭素原子を有するとともに、１，２，３，４，５又は６個のアセチレン（三重結合）不飽和サイト、好ましくは１個の三重結合を有する不飽和炭化水素の一価の基を示す。好適なアルキニル基としては、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（即ちプロパ−ｌ−イン−３−イル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、ホモプロパルギル（即ちブタ−１−イン−４−イル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、等が挙げられる。
「アルキニレン」という用語は、好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９又は２０個の炭素原子、より好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９又は１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２，３，４，５又は６個の炭素原子を有するとともに、１，３，４，５又は６個のアセチレン（三重結合）不飽和サイト、好ましくは１個の三重結合を有する分岐又は非分岐の不飽和炭化水素の２価の基を示す。
「置換アルキニル」という用語は、上述のように定義されたアルキニル基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ3Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa及び−Ｓ（Ｏ）pＲb（ここで各Ｒaはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシからなる群より選択され、Ｒbはアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ｐは０，１又は２である。）からなる群より選択される１，２，３，４又は５個の置換基、好ましくは１，２，又は３個の置換基を有するアルキニル基を示す。定義により特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここで、Ｒcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）から選択される１，２，又は３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、特に記載がない限り、飽和でも部分不飽和でもよい単環又は複数の縮合された環、スピロ結合した環、又は架橋された環を有する３〜２０個の炭素原子を含む炭素環基を示す。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチル等の単環構造、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）又は例えばインダン等のアリール基と縮合した炭素環基等の複環構造等が挙げられる。
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ及び−Ｓ（Ｏ）pＲb（ここでＲは水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル及びシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシであり、Ｒbはアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ｐは０，１又は２である。）からなる群より選択される１，２，３，４又は５個の置換基、好ましくは１，２，又は３個の置換基を有するシクロアルキル基を示す。定義により特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここでＲcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）から選択される１，２，又は３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「スピロ環」という用語は、特に記載がない限り、単一の原子のみで接続された複数の環を有する二環式有機化合物を示す。これらの環の種類は異なっていても、同一でもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は任意の他の用語と組み合わされて、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）等のハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のハロアルキル基を示す。このアルキル基は部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい。ハロアルキル基の代表例としては、特に限定されず、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル等が挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、基：Ｒ’’’−Ｏ−を示す。ここでＲ’’’は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、又は置換されていてもよいシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルは明細書で定義した通りである。アルコキシ基の代表例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
「アミノカルボニル」という用語は、基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’を示す。ここで各Ｒ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、２つのＲ’基が結合して、複素環基（例えばモルホリノ）を形成する。定義により特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここでＲcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「アシルアミノ」という用語は、基：−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’を示す。ここで、各Ｒ’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。定義により特に制限されない限り、全ての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここでＲcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「アシルオキシ」という用語は、基：−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール及び−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルを示す。定義により特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここでＲcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）によりさらに置換されていてもよい。
「アルコキシアルキル」は、上述のように定義されたアルキル基であって、そのアルキル基の水素原子の少なくとも１個が、上述のように定義されたアルコキシ基により置き換えられているアルキル基を示す。アルコキシアルキル基の代表例としては、限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
「アリールオキシアルキル」は、基：−アルキル−Ｏ−アリールを示す。アリールオキシアルキルの代表例としては、限定されないが、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチル等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」は、１〜６個の炭素原子を有する同一又は異なる２つの直鎖又は分岐鎖状アルキル基が結合したアミノ基を示す。ジアルキルアミノの代表例としては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」とは、上述のように定義されたアルキル基であって、上述のように定義されたシクロアルキル基により置換されたアルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの代表例としては、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル等が挙げられる。
「アミノアルキル」は、明細書で定義された（Ｃ1-6）アルキレンに結合したアミノ基を示す。アミノアルキルの代表例としては、限定されないが、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が挙げられる。アミノアルキルのアミノ部分は、アルキルにより１置換又は２置換され、それぞれアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルとなっていてもよい。アルキルアミノアルキルの代表例としては、限定されないが、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が挙げられる。ジアルキルアミノアルキルの代表例としては、限定されないが、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が挙げられる。
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、又は複数の縮合した（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ／ｆｕｓｅｄ）環（例えば、ナフチルやアントラニル）を有する炭素原子数６〜２０の芳香族炭素環基を示す。好適なアリールとしては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
「アリーレン」という用語は、上述のように定義されたアリール基の２価の基を示す。この用語の例としては、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレン等の基が挙げられる。
特に制約がない限り、これらのアリール又はアリーレン基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ3Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa及び−Ｓ（Ｏ）pＲb（ここで各Ｒaはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；Ｒbは水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）からなる群より選択される１，２，３，４又は５個の置換基、好ましくは１，２又は３個の置換基により置換されていてもよい。定義により特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここで、Ｒcは水素、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）から選択される１，２又は３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合したアリール基を示す。ここで、アリール及びアルキレンは明細書で定義されている。
「置換されていてもよいアリールアルキル」は、置換されていてもよいアルキレン基へ共有結合した置換されていてもよいアリール基を示す。このようなアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が例示される。
「アリールオキシ」という用語は、基：アリール−Ｏ−を示す。ここで、アリール基は、上述のように定義した通りであり、同じく上述のように定義された置換されていてもよいアリール基を包含する。
「アリールチオ」という用語は、基：−Ｓ−アリールを示す。ここでアリールは、明細書で定義された通りであり、同じく上述のように定義された置換されていてもよいアリール基を包含する。
「置換アミノ」という用語は、基：−ＮＲ’Ｒ’を示す。ここで各Ｒ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択される。定義により特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここでＲcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）から選択される１，２又は３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「カルボキシアルキル」という用語は、基：−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。
「アルキルカルボキシアルキル」という用語、は基：−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲdを示す。ここで、Ｒdは、アルキル、シクロアルキルである。また、アルキル、シクロアルキルは明細書で定義された通りであって、アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）pＲc（ここでＲcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）によりさらに置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，又は１５個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄から選択される１，２，３又は４個のヘテロ原子とを少なくとも１つの環中に有する芳香族の環状基を示す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルやフリル）又は複数の縮合された環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジン等が挙げられる。
「ヘテロアリーレン」という用語は、上述のように定義されたヘテロアリール基の２価の基を示す。
特に制約がない限り、これらのヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ3Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa及び−Ｓ（Ｏ）pＲb（ここで各Ｒaはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；Ｒbは水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）からなる群より選択される１，２，３，４又は５個の置換基、好ましくは１，２又は３個の置換基により置換されていてもよい。定義により特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）nＲc（ここでＲcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは０，１又は２である。）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基へ共有結合したヘテロアリール基を示す。ここでヘテロアリールとアルキレンは明細書で定義されている。
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」は、置換されていてもよいアルキレン基へ共有結合した置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。このようなヘテロアリールアルキル基としては、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピル等が例示される。
「ヘテロシクリル」という用語は、単環又は複数の縮合された環、スピロ結合した環、又は架橋された環を有する飽和又は部分不飽和の基であって、特に記載がない限り、環内に１〜４０個の炭素原子及び窒素、硫黄、リン及び／又は酸素から選択される１〜１０個、好ましくは１，２，３又は４個のヘテロ原子を有する基を示す。複素環基は、単環又は複数の縮合された環を有してもよく、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル等があげられる。複素環置換基の定義により特に制限されない限り、そのような複素環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロカルキル、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、及び−Ｓ（Ｏ）pＲb（ここで、Ｒbは水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ｐは０，１又は２である。）からなる群より選択される１，２，３，４又は５個、好ましくは１，２又は３個の置換基により置換されていてもよい。定義により特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）Ｒc（ここでＲcはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは０，１又は２である）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基へ共有結合したヘテロシクリル基を示す。ここで、ヘテロシクリル及びアルキレンは明細書で定義されている。
「置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル」は置換されていてもよいアルキレン基へ共有結合した置換されていてもよいヘテロシクリル基を示す。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は基：ヘテロアリール−Ｏ−を示す。
「チオール」という用語は基：−ＳＨを示す。
「置換アルキルチオ」という用語は基：−Ｓ−置換アルキルを示す。
「ヘテロアリールチオ」という用語は、基：−Ｓ−ヘテロアリールを示す。ここで、ヘテロアリール基は上述のように定義した通りであり、同じく上述のように定義された置換されていてもよいヘテロアリール基を包含する。
「スルホキシド」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）を示す。
「置換スルホキシド」は、基：−Ｓ（Ｏ）Ｒを示す。ここで、Ｒは、明細書で定義された置換アルキル、置換アリール、又は置換ヘテロアリールである。
「スルホン」又は「置換スルホン」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）2Ｒを示す。ここで、Ｒはアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
本開示の化合物は、１を超える形態で結晶化する能力を有していてもよい。この特徴は、多形として知られ、このような多形の形態（「多形体」）は全て、本開示の範囲に含まれる。一般に多形は、温度や圧力又はその両者の変化に対する反応として生じることがあり、結晶化プロセスの違いの結果生じることもある。多形体は、各種物性により区別することが出来る。典型的には、化合物のＸ線回折パターン、溶解性の挙動、及び融点が、多形体を区別するために用いられる。
本明細書に記載された化合物は、１個以上のキラル中心及び／又は二重結合を有していてもよく、故に、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、位置異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体等の立体異性体として存在していてもよい。従って、本明細書に描かれている化学構造は、例示された又は同定された化合物の、立体異性的に純粋（例えば、幾何異性的に純粋、鏡像異性的に純粋、又はジアステレオ異性的に純粋）な形態並びに鏡像異性体混合物及び立体異性体混合物をも含む全ての存在しうる鏡像異性体及び立体異性体を包含する。当業者にとって周知の分離手法又はキラル合成手法を用いて、鏡像異性体及び立体異性体混合物を、それらの鏡像異性体成分又は立体異性体成分に分割することが出来る。これらの化合物は、エノール体、ケト体、及びそれらの混合物をも含む幾つかの互変異性体として存在していてもよい。従って、本明細書に描かれている化学構造は、例示された又は同定された化合物の全ての存在しうる互変異性体を包含する。
化合物は、溶媒和されていない形で存在していてもよく、水和された形を含む溶媒和された形や、Ｎ−オキシドとして存在していてもよい。一般に、化合物は、水和されているか、溶媒和されていてもよく、Ｎ−オキシドであってもよい。ある種の化合物は、複数の結晶形態又はアモルファス形態で存在することがある。この化合物の同族体、類縁物質、加水分解生成物、代謝産物及び前駆体又はプロドラッグもまた、本開示の範囲内と考えられる。一般に、特に記載がない限り、本明細書で考えられる使用にあたり、全ての物理的形態は等価であり、又全ての物理的形態は本開示の範囲内に含まれることを意図している。
「プロドラッグ」は、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド、又はホスフェートのような、活性な薬剤を放出するために体内で変換される必要がある薬剤分子の誘導体を示す。常にというわけではないが、多くの場合、親薬物に変換されるまでは、プロドラッグは薬理学的に不活性である。プロドラッグは、薬剤に典型的には官能基を介してプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ、本明細書で定義する）を結合させることにより得てもよい。
「プロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）」は、特定の使用条件下開裂させることが可能な結合を介して、薬剤に、典型的には薬剤の官能基に結合した基を示す。薬剤とプロモイエティとの間の結合は、酵素的又は非酵素的手段で開裂させてもよい。例えば患者へ投与した後等で、使用条件下、薬剤とプロモイエティとの間の結合を開裂して、親薬物を放出してもよい。このプロモイエティの開裂は、加水分解反応等により自然に進行することもあり、酵素等の他の薬剤、光、酸、又は温度、ｐＨ等の変化のような物理的パラメーター又は環境パラメーターの変化やそれへの暴露により触媒又は誘発されることもある。この薬剤は、プロドラッグが投与される体循環内に存在する酵素や胃の酸性条件等の、使用条件において内在性のものであってもよく、あるいは薬剤を外部から供給してもよい。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸又は塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸としては、例えば、塩化水素酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸等の無機酸と、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との両者が挙げられる。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムやカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウムやマグネシウム）の酸化物と例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン及び複素環アミン等の有機塩基とが挙げられる。
本開示による他の好適な塩は、１当量の陰イオン（Ｍ−）が、Ｎ原子の正電荷と会合している４級アンモニウム化合物である。Ｍ−は、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、よう化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等の各種鉱酸の陰イオン又は、例えば酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン及びｐ−トルエンスルホン酸イオン等の有機酸の陰イオンであってもよい。Ｍ−は、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、よう化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、又はトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。Ｍ−は、より好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオン又はメタンスルホン酸イオンである。
本開示は、式（Ｉ）のスピロ環化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶又は薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、及びＤＧＡＴ１活性が介在する状態及び疾患を治療する方法を提供する。
［式中、
Ｍは、
からなる群から選択され、＊はＬ2への結合点を表し；
環Ａ及びＢはスピロ環系を表し、ここでＡ及びＢは同一又は異なり、それぞれ独立して、飽和でも部分不飽和でもよく、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される４つ以下のヘテロ原子を有していてもよい３〜８員環を表し；
環Ｃは存在しないか、６員の芳香族又は複素芳香族環系であり；
環Ｄはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
環Ｅは、飽和、不飽和、又は部分不飽和であり、Ｏ、Ｎ又はＳからそれぞれ独立して選択される３つ以下のヘテロ原子を有していてもよい、スピロ環系であってもよい５〜１２員環を表し；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4及びＬ5はそれぞれ独立して、存在しないか、Ｃ1-4アルキレンであり、ここで１つ以上のメチレン基は、ヘテロ原子又は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−（ＣＲaＲb）−等の基で置き換えられていてもよく；アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ又はアルキルにより置換されていてもよく；
Ｚ1はＯ、Ｎ又はＳから選択され；
Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は同一又は異なり、それぞれ独立して−ＣＨ又はＮから選択されるが、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5のうちの２つはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）pＲ7、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、アジド、オキソ、チオカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択されるが、ここで各置換基は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ7又は−ＳＯ3Ｈからそれぞれ独立して選択される１，２，又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ6は水素、シアノ、アルキル又はハロアルキルから選択され；
Ｒ7は水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択されるか、又は、
Ｒ8及びＲ9は共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し、該環系はさらに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール，又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、−ＯＲ7、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル及びアルキルからなる群より選択されるか、又は、
Ｒa及びＲbは共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し；
ｐ＝０〜２であり；
ｎ＝０〜４である。］
他の実施形態によれば、本開示は、環Ａ及びＢが以下から選択される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶、若しくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。




さらに他の実施形態によれば、本開示は、環Ｃが存在しないか、環Ｃが以下から選択される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶、若しくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
他の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉａ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶、又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
［式中、
環Ａ及びＢはスピロ環系を表し、ここでＡ及びＢは同一又は異なり、それぞれ独立して、飽和でも部分不飽和でもよく、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される４つ以下のヘテロ原子を有していてもよい３〜８員環を表し；
環Ｃは存在しないか、６員の芳香族又は複素芳香族環系であり；
環Ｄはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＬ4はそれぞれ独立して、存在しないか、Ｃ1-4アルキレンであり、ここで１つ以上のメチレン基は、ヘテロ原子又は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−（ＣＲaＲb）−等の基で置き換えられていてもよく；アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ又はアルキルにより置換されていてもよく；
Ｚ1はＯ、Ｎ又はＳから選択され；
Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は同一又は異なり、それぞれ独立して−ＣＨ又はＮから選択されるが、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5のうちの２つはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）pＲ7、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、アジド、オキソ、チオカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択されるが、ここで各置換基は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ7又は−ＳＯ3Ｈからそれぞれ独立して選択される１，２又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ6は水素、シアノ、アルキル又はハロアルキルから選択され；
Ｒ7は水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択されるか、又は、
Ｒ8及びＲ9は共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し、該環系はさらに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール，又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、−ＯＲ7、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル及びアルキルからなる群より選択されるか、又は、
Ｒa及びＲbは共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し；
ｐ＝０〜２であり；
ｎ＝０〜４である。］
他の実施形態によれば、本開示は、Ｚ1〜Ｚ5が以下から選択される環を形成する式（Ｉａ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶、若しくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
さらに他の実施形態によれば、本開示は、Ｄが以下から選択される式（Ｉａ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶、若しくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
他の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶、若しくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
［式中、
環Ａ及びＢはスピロ環系を表し、ここでＡ及びＢは同一又は異なり、それぞれ独立して、飽和でも部分不飽和でもよく、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される４つ以下のヘテロ原子を有していてもよい３〜８員環を表し；
環Ｃは存在しないか、６員の芳香族又は複素芳香族環系であり；
環Ｄはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
環Ｅは、飽和、不飽和、又は部分不飽和であり、Ｏ、Ｎ又はＳからそれぞれ独立して選択される３つ以下のヘテロ原子を有していてもよい、スピロ環系であってもよい５〜１２員環を表し；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ5はそれぞれ独立して、存在しないか、Ｃ1-4アルキレンであり、ここで１つ以上のメチレン基は、ヘテロ原子又は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−（ＣＲaＲb）−等の基で置き換えられていてもよく；アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ又はアルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）pＲ7、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、アジド、オキソ、チオカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択されるが、ここで各置換基は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ7又は−ＳＯ3Ｈからそれぞれ独立して選択される１，２又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ6は水素、シアノ、アルキル又はハロアルキルから選択され；
Ｒ7は水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択されるか、又は、
Ｒ8及びＲ9は共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し、該環系はさらに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール，又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、−ＯＲ7、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル及びアルキルからなる群より選択されるか、又は、
Ｒa及びＲbは共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し；
ｐ＝０〜２であり；
ｎ＝０〜４である。］
他の実施形態によれば、本開示は、環Ｄ−Ｅが以下から選択される式（Ｉｂ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶、若しくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶又は、それらの薬学的に許容される塩は、スキームに概略を示したようなそれぞれ独立した一般合成ルートに従い調製してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及びスキーム２に概略を示したように調製してもよい：
スキームＩ：Ｍがアタッチメント１であり、Ｚ1とＺ5がＮ；Ｚ2とＺ4がＣ、Ｚ3がＯであり；Ｌ3がＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物の調製。
Ｍがアタッチメント１である場合の式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物から、以下のように調製してもよい。即ち、式ＩＩの化合物をエチルオキサリルクロリドで処理し、次にオキサジアゾールを２ステップで生成させ、（式Ｉの化合物中Ｒ１がＣＯＯＨの場合には）最後に加水分解する。
スキームＩＩ：Ｍがアタッチメント２；環Ｄがアミノピリミジン；環Ｅがオキサアザピノン（ｏｘａｚａｐｉｎｏｎｅ）であり；Ｌ2が存在せず、Ｌ5がＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物の調製。
Ｍがアタッチメント２の場合の式Ｉの化合物は、以下のように調製してもよい。即ち、式ＩＩＩの化合物とＴＢＳで保護され目的に合うよう置換されたエタノールアミンとのブッフバルトカップリングを行い、次にアミドカップリングを行う。引き続き、塩基を触媒とするラクタムへの環化により、式Ｉの化合物が得られる。
スキームＩＩＩ：Ｍがアタッチメント２；環Ｄがアミノピリミジン；環Ｅがオキサアザピノン（ｏｘａｚａｐｉｎｏｎｅ）であり；Ｌ2が存在せず、Ｌ5がＣ（Ｏ）；環Ｃが６員の芳香族又は複素芳香族環系である式Ｉの化合物の調製。
また、式Ｉの化合物は、式ＩＶの中間体と式Ｖの中間体との鈴木カップリングによっても調製可能である。
スキームＩＶ：Ｍがアタッチメント２；環Ｄがアミノピリミジン；環Ｅがピリミジノンであり；Ｌ2が存在せず、Ｌ5がＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物の調製。
Ｍがアタッチメント２の場合の式Ｉの化合物は、以下のように調製してもよい。即ち、式ＩＩの化合物と環Ｄのカルボン酸とのアミドカップリングを行なう。それに続き、環化することで、式Ｉの化合物を得る。
スキームＶ：Ｍがアタッチメント２；環Ｄがアミノピリミジン；環Ｅがピペリジノンであり；Ｌ2が存在せず、Ｌ5がＣ（Ｏ）、環Ｃが６員の芳香族又は複素芳香族環系である式Ｉの化合物の調製。
式Ｉの化合物は、式ＶＩの中間体と式Ｖの中間体との鈴木カップリングにより調製可能である。
鈴木カップリング：鈴木カップリングは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム（０）錯体を触媒とするアリール又はビニルボロン酸とアリール又はビニルハライドとの有機反応である［Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９５（７）：２４５７−２４８３］。
ブッフバルトカップリング：ブッフバルトカップリングは、パラジウムを触媒とするアミンとハロゲン化アリールとのクロスカップリングによる炭素−窒素結合の合成に用いられる化学反応である［Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２：２７−５０，２０１１］
アミドカップリング：アミドカップリングは、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、クロロギ酸アルキル等の任意の適したアミドカップリング剤を用いて、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、他のヒンダードアミン、ピリジン等の非求核性有機塩基の存在下行ってもよい。このアミドカップリング反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒、又はこれらの混合物の存在下行なってもよく、−５〜１５０℃の温度範囲で用いてもよい。反応は、必要に応じて、触媒量のＤＭＦの存在下行なってもよい。アミドカップリングは、溶媒非存在下又はトルエン、キシレン、ＤＭＳＯ等の高沸点溶媒の存在下エステルとアミンを加熱することで行なってもよい。アミドカップリングは、トリアルキルアルミニウムの存在下行なってもよい（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００８，１１００−１１０２）。
望まれるか必要である場合にはいつでも、上述のどのプロセスにおいても、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される塩に変換してもよく、その逆を行ってもよく、ある塩の形態から異なる薬学的に許容される塩の形態に変換してもよい。
他の実施形態によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。ここで、水素結合のドナー及び／又はアクセプターとして働く能力を持つ基を有する式（Ｉ）の化合物が、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成する能力を有していてもよい。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、公知の共結晶生成方法により調製してもよい。このような方法としては、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は結晶化条件下、溶液中で式Ｉの化合物を共結晶形成剤と接触させ、生成した共結晶を単離すること等が挙げられる。
他の実施形態によれば、本発明は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、１つ以上の他の医薬組成物と組み合わされていてもよい医薬組成物を提供する。
本発明のさらに他の実施形態は、ＤＧＡＴ１に関連する疾患及び障害を治療又は予防するための医薬品を製造するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物、即ちヒトや非ヒト哺乳動物等の対象におけるＤＧＡＴ１に関連する状態を治療又は防止する方法であって、前記対象に本明細書で述べる化合物の１種以上を有効量投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、本発明の化合物は、肥満、糖尿病、カイロミクロン症、家族性カイロミクロン血症、耐糖能異常、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、神経性食欲不振症、過食症、カヘキシー、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪症、代謝異常症候群及び非アルコール性脂肪性肝疾患；アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、末梢血管疾患及び血管狭窄等の心臓血管性疾患、ざ瘡等の皮膚疾患、不妊症並びに多嚢胞性卵巣症候群から選択される種々のＤＧＡＴ１が介在する疾患又は障害を遅らせる又は治療するために特に有用である。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎感染の治療に有用である可能性がある。
他の実施形態において、本発明のＤＧＡＴ１が介在する障害は、肥満、糖尿病、カイロミクロン症、家族性カイロミクロン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び高脂血症から選択される。
他の実施形態において、本発明は、ＤＧＡＴ１が介在する疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要としている哺乳動物に、式１の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを治療に有効な量投与することを含む方法を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、２型糖尿病、肥満、及びＣ型肝炎感染を治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、式１の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを治療に有効な量投与することを含む方法を提供する。
本開示を、以下の実施例により更に説明するが、以下の実施例は決して、更なる限定として解釈されるべきではない。当業者は、記載された具体的な方法と結果が単なる例示であることを容易に理解するであろう。
中間体１−ＩＸ：メチル＝２−［９−（５−アミノ−２−ピリジル）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート
工程Ｉ：３−ベンジルオキシスピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−オン（１−ＩＩ）
４−ベンジルオキシシクロヘキサンカルボアルデヒド１−Ｉ（米国特許出願第１９９９／５９９７７６６号に記載の手順により調製）（２６ｇ，１１９．２ｍｍｏｌ）のメタノール：Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ，比率１：１）溶液に、メチルビニルケトン（６８ｍｌ，３４８．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、４Åの粉末状モレキュラーシーブス（２００ｇ）を加えた。得られた反応混合物を、更に３時間再還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンジルオキシスピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−オン（１−ＩＩ）を得た。（１８ｇ，５６％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７１．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：メチル＝（２Ｅ）−２−（３−ベンジルオキシスピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−イリデン）アセテート（１−ＩＩＩ）
ＮａＨ（６０％鉱油中）（４．８ｇ，９９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、ホスホノ酢酸トリメチル（１５ｍｌ，９９．９ｍｍｏｌ））を含有するＴＨＦ（５０ｍｌ）を０℃で滴下し、得られた反応混合物をさらに１時間室温で撹拌した。反応混合物を再び０℃まで冷却し、３−ベンジルオキシスピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−オン（１−ＩＩ）（１８ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、得られた反応混合物を５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×４）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後に得られた粗生成物には、所望の生成物（１−ＩＩＩ）が、加水分解物と共に得られた。この粗生成物をメタノール（２００ｍｌ）に入れ、０℃で塩化チオニル（５ｍｌ）を加えた後に３時間還流した。過剰のメタノールを留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１−ＩＩＩ）を得た。（１２．５ｇ，５８％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２７．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：メチル２−（９−ヒドロキシスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（１−ＩＶ）
（２Ｅ）−２−（３−ベンジルオキシスピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−イリデン）アセテート（１−ＩＩＩ）（３．３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（０．５ｇ）を加え、反応混合物をパル（Ｐａｒｒ）の装置上で４０ｐｓｉで４時間振盪した。触媒をセライト床（ｃｅｌｉｔｅ ｂｅｄ）でろ過することにより取り除き、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、メチル＝２−（９−ヒドロキシスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（１−ＩＶ）を得た。（２．６ｇ，９７％）
工程ＩＶ：メチル＝２−（９−オキソスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（１−Ｖ）
デス・マーチン・ペルヨージナート（Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ；６．６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を２−（９−ヒドロキシスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（１−ＩＶ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空下留去し粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル＝２−（９−オキソスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（１−Ｖ）を得た。（２．１ｇ，８５％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３９．３（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：メチル＝２−［９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］アセテート（１−ＶＩ）
２−（９−オキソスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（１−Ｖ）（７ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ，ＴＨＦ中）（３２ｍｌ，３２．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分かけて滴下し、反応混合物を同温度でさらに１時間撹拌した。別のフラスコで、Ｎ−フェニルビス−（トリフルオロメタンスルホンアミド）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れ、カニューレを用いて反応混合物へと移送した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）を用いて抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することで粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル＝２−［９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］アセテート（１−ＶＩ）を得た。（１３．８ｇｍ，微量不純物としてＮ−フェニルトリフルイミドを含有）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．３（Ｍ+＋１）
工程ＶＩ：メチル＝２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］アセテート（１−ＶＩＩ）
前工程で得られたメチル＝２−［９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］アセテート（１−ＶＩ）の粗生成物（１３．８ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）と、ビスピナコロジボラン（１０．４ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１０．９８ｇ，１１１．８ｍｍｏｌ）との混合物を含有する１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）を、アルゴンを用いて１時間脱気した。ＤＰＰＦ．ＰｄＣｌ2：ＤＣＭ錯体を加え、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドでろ過した後に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×４）を用いて抽出した。有機層を合わせ食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去後に得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル＝２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］アセテート（１−ＶＩＩ）を得た。（７．２ｇ，３８％（２工程通算））；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４９．２（Ｍ+＋１）
工程ＶＩＩ：メチル＝２−［９−（５−ニトロ−２−ピリジル）スピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］アセテート（１−ＶＩＩＩ）
２−ブロモ−３−ニトロピリジン（１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（１−ＶＩＩ）（１．７ｇ，４．９ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ2ＣＯ3水溶液（６．６ｍｌ）を含有する１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を、１時間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドでろ過した後に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×４）を用いて抽出した。有機層を合わせ食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去後に得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１−ＶＩＩＩ）を得た。（１．１ｇ，６５％）
工程ＶＩＩＩ：メチル＝２−［９−（５−アミノ−２−ピリジル）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（中間体１−ＩＸ）
アルゴン雰囲気下、メチル＝２−［９−（５−ニトロ−２−ピリジル）スピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］アセテート（１−ＶＩＩＩ）（１．１ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、得られた反応混合物を水素雰囲気下（風船圧）１８時間撹拌した。触媒をセライトパッドを用いたろ過により取り除き、ろ液を真空濃縮して、メチル＝２−［９−（５−アミノ−２−ピリジル）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（中間体１−ＩＸ）を得た。（０．９ｇ，９３％）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８６−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．６８（ｍ，６Ｈ），２．０１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１７．２（Ｍ+＋１）
中間体２−Ｘ：メチル＝２−［９−（４−アミノフェニル）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート
工程Ｉ：４−（４−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサノン（２−ＩＩ）
市販の４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（２−Ｉ）（２５ｇ，１３１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、粉末状炭酸カリウム（３６．３２ｇｍ，２６３．１５ｍｍｏｌ）と、臭化ベンジル（２８．１３ｇｍ，１６４．４７ｍｍｏｌ）とを室温で加え、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応完結後、固体をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残さを氷水に注ぎ、得られた固体をろ過し、水及びヘキサンで洗浄した。固体を高真空で乾燥し、表題化合物（２−ＩＩ）を得た。（６０．５８ｇｍ，８２％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．２０（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：１−ベンジルオキシ−４−［４−メトキシメチレン）シクロへキシル］ベンゼン（２−ＩＩＩ）
０℃の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７９．５７ｇｍ，２３２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）懸濁液に、ＮａＨ（６０％鉱油中，７．１４ｇｍ，１７８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で８時間撹拌させた。４−（４−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサノン（２−ＩＩ）（５０ｇ，１７８．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、上記懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。９％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物（２−ＩＩＩ）を得た。（３６．５ｇ，６６．３％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．２０（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：４−（４−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（２−ＩＶ）
１−ベンジルオキシ−４−［４−メトキシメチレン）シクロへキシル］ベンゼン（２−ＩＩＩ）（３６．５０ｇ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、６ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を６４℃で３時間加熱した。反応完結後、溶媒を真空下留去した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮することで、表題化合物（２−ＩＶ）を得た。（３４ｇ，９７％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．３０（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：３−（４−ベンジルオキシフェニル）スピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−オン（２−Ｖ）
４−（４−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（２−ＩＶ）（３４ｇ，１１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５００ｍｌ）溶液に、メチルビニルケトン（１２．９６ｇ，１８５．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３ＮのＫＯＨ／エタノール（１９５ｍｌ）をそれに滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧下除去した。反応物を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。１５％の酢酸エチルを含有するヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物（２−Ｖ）を得た。（２３．４８ｇ，５８％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４７．１０（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：メチル＝（２Ｚ）−２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）スピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−イリデン］アセテート（２−ＶＩ）
１−ＩＩからの１−ＩＩＩの合成（スキーム１）に用いた手順と同様の手順により２−ＶＩを２−Ｖから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．１０（Ｍ+＋１）
工程ＶＩ：メチル＝２−［９−（４−ヒドロキシフェニル）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（２−ＶＩＩ）
１−ＩＩＩからの１−ＩＶの合成（スキーム１）に用いた手順と同様の手順により２−ＶＩＩを２−ＶＩから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１７．２０（Ｍ+＋１）
工程ＶＩＩ：メチル＝２−［９−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（２−ＶＩＩＩ）
−２０℃の２−ＶＩＩ（１０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（６．３ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．３９ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応完結後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。３〜５％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物（２−ＶＩＩＩ）を得た。（１０．５ｇ，７４％）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５−１．８８（ｍ，１５Ｈ），２．０４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−．２．５１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
工程ＶＩＩＩ：メチル＝２−［９−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（２−ＩＸ）
２−ＶＩＩＩ（１０．５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３．７ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３．３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３．１ｇ，７０．９ｍｍｏｌ）の混合物を含有する１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）を１時間脱気した。酢酸パラジウム（０．５１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０１℃で一晩加熱した。反応完結後、反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を真空濃縮した。３〜１０％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物（２−ＩＸ）を得た。（９．３ｇ，９７％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２０（Ｍ+＋１）
工程ＩＸ：メチル＝２−［９−（４−アミノフェニル）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（中間体２−Ｘ）
２−ＩＸ（９．３ｇ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（２ｇ）及び濃ＨＣｌを２〜３滴加えた。その後、反応混合物を５０ｐｓｉの圧力下６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を真空濃縮した。１０〜１５％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物である中間体２−Ｘを得た。（６．６ｇ，９２％）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５−１．６０（ｍ，１３Ｈ），１．７４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ａｐｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１６．２０（Ｍ+＋１）
中間体３−ＩＩ：メチル＝２−（９−アミノスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート
工程Ｉ：メチル＝２−［９−（ベンジルアミノ）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（３−Ｉ）
メチル＝２−（９−オキソスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（１−Ｖ）（０．１５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、４Åモレキュラーシーブス（５００ｍｇ）及びベンジルアミン（０．２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１８時間継続した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られたろ液を濃縮することで、表題化合物（３−Ｉ）の粗生成物（０．２３ｇ，クルード）を得た。粗生成物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。
工程ＩＩ：メチル＝２−（９−アミノスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（中間体３−ＩＩ）
３−Ｉ（０．２３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）及びＰｄ（ＯＨ）2（１００ｍｇ）を加え、反応混合物をパル（Ｐａｒｒ）振盪機を用いて、５０ｐｓｉで４時間水添した。触媒をセライトパッドを用いろ過することで取り除き、ろ液を濃縮することで表題化合物である中間体３−ＩＩの粗生成物（１０２ｍｇ）を得た。この粗生成物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。
中間体４−Ｖ：メチル＝２−［９−（５−アミノ−２−ピリジル）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート
工程Ｉ：ｔ−ブチル＝（３Ｅ）−３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチリデン）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−９−カルボキシラート（４−Ｉ）
１−ＩＩからの１−ＩＩＩの合成（スキーム１）に用いた手順と同様の手順により４−Ｉを３−Ｉから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ+＋１）
工程−ＩＩ：ｔ−ブチル＝３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（４−ＩＩ）
４−Ｉ（１６ｇ，４９．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（３ｇ）を加えた。水素風船を取り付け、得られた反応混合物を１７時間撹拌した。触媒をセライトパッドを用いろ過することで取り除き、ろ液を真空下濃縮し、表題化合物（４−ＩＩ）を得た。（１４．８ｇ，９１％）
工程−ＩＩＩ：メチル＝２−（９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（４−ＩＩＩ）
４−ＩＩ（１４．８ｇ，４５．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、３０％のＴＦＡを含有するＤＣＭ（３０ｍｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物（４−ＩＩＩ）をＴＦＡ塩（１０．１ｇ）として得た。粗生成物は、精製せずに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２６．２（Ｍ+＋１）
工程−ＩＶ：メチル＝２−［９−（５−ニトロ−２−ピリジル）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（４−ＩＶ）
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．０９ｇ，４４．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に、メチル＝２−（９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテートのＴＦＡ塩（４−ＩＩＩ）（１０．１ｇ，４４．８８ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、次にトリエチルアミン（３１．３ｍｌ，２２４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）に懸濁した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機層を濃縮後に得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル＝２−［９−（５−ニトロ−２−ピリジル）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（４−ＩＶ）を得た。（１４ｇ，９０％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４８．２（Ｍ+＋１）
工程−Ｖ：メチル＝２−［９−（５−アミノ−２−ピリジル）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（中間体４−Ｖ）
メチル＝２−［９−（５−ニトロ−２−ピリジル）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（４−ＩＶ）（１４ｇ，４０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下１０％Ｐｄ（ＯＨ）2を加えた。水素風船を取り付け、得られた反応混合物を１８時間撹拌した。触媒を、セライトパッドを用いてろ過することにより取り除き、ろ液を減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物であるメチル＝２−［９−（５−アミノ−２−ピリジル）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（中間体４−Ｖ）を得た。（１１．８ｇ，９３％）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．１−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ+＋１）
中間体５−ＶＩＩ：エチル＝２−［７−（４−アミノフェニル）スピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート
工程Ｉ：１−ベンジルオキシ−４−（４−メチレンシクロヘキシル）ベンゼン（５−Ｉ）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２００ｇ，５６１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）懸濁液を０℃まで冷却し、ＫＯtＢｕ（６３ｇ，５６１．６ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を室温まで昇温し、室温で１時間撹拌後、再び０℃まで冷却し、カニューレを通して、ケトン２−ＩＩ（５２．５ｇ，１８７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応完結後すぐに（ＴＬＣで追跡した）、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ、４％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液とした）により精製し、表題化合物５−Ｉ（４２ｇ，収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７９．０（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：７−（４−ベンジルオキシフェニル）スピロ［３．５］ノナン−２−オン（５−ＩＩ）
亜鉛・銅カップル（６．９７ｇ，１０７．２０ｍｍｏｌ）とアルケン５−Ｉ（４．６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（３５ｍｌ）懸濁液に、トリクロロアセチルクロリド（７．４ｍｌ，６６．１８ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１０ｍｌ）溶液を室温で滴下した。室温で１８時間攪拌後、混合物を０℃のＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、褐色オイルを得た。このオイルのＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）の０℃溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（７．０ｇ，１３２．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、次に亜鉛末（１２．８５ｇ，１９８．０ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した。反応混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応完結後すぐに（ＴＬＣで追跡した）、混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）で精製し、表題化合物５−ＩＩを得た。（０．９ｇ，収率７５％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ−ＶＩＩ：
２−Ｖからの中間体２−Ｘの調製（スキーム２）に用いた一連の手順と同様の手順により中間体５−ＶＩＩを５−ＩＩから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｂｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０２．２（Ｍ+＋１）
中間体６−ＩＩＩ：メチル＝７−（４−アミノフェニル）スピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート
工程Ｉ：７−（４−ベンジルオキシフェニル）スピロ［３．５］ノナン−２−カルボニトリル（６−１）
５−ＩＩ（２．８ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）とトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．７９ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９ｍｌ）懸濁液を０℃まで冷却し、ＫＯtＢｕのＤＭＥ（５ｍｌ）／tＢｕＯＨ（５ｍｌ）混合溶液をシリンジを用いて滴下し、得られた混合物を同温度で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応完結後、混合物を水（１５０ｍｌ）で処理し、その後酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍｌ）、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、表題化合物６−Ｉ（１．１ｇ，収率３８％）を得た。
工程ＩＩ：メチル＝７−（４−ベンジルオキシフェニル）スピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（６−ＩＩ）
エチレングリコール（７ｍｌ）中で、６−Ｉ（１．１ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（１．５３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）との混合物を１８０℃に１８時間加熱した。反応完結後、混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨ2ＰＯ4（２）で処理し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残さをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ０℃まで冷却した。この冷却溶液に、ＳＯＣｌ2（６ｍｌ）を滴下し、混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空下除去した。得られた残さを酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解させ、水（４０ｍｌ）で洗浄した後に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，８％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、６−ＩＩ（０．９ｇ，収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ+＋Ｎａ）．
工程ＩＩＩ：メチル＝７−（４−アミノフェニル）スピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（中間体６−ＩＩＩ）
５−ＩＩＩからの中間体５−ＶＩＩの調製に用いた一連の手順と同一の手順により、６−ＩＩを中間体６−ＩＩＩに変換した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３４−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．９（Ｍ+＋１）
中間体７−ＶＩＩＩ：エチル＝２−［７−（５−アミノ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート
工程Ｉ：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝４−メチレンピペリジン−１−カルボキシラート（７−ＩＩ）
冷却した４−メチレンピペリジンＴＦＡ塩７−Ｉ（米国特許出願第２００５０２６１３２２号に記載の手順により調製）（１８．００ｇ，８５．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（８５ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（２１．４８ｇ，２５５．６８ｍｍｏｌ）を含有する水（４３ｍｌ）を加え、０℃で撹拌した。この反応混合物に、Ｆｍｏｃクロリド（２６．４６ｇ，１０２．２７ｍｍｏｌ）を４等分して加え、室温で１５時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（４０ｍｌ）で洗浄した後に食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物（７−ＩＩ）を得た。（２５．４２ｇ，９３．４％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．０（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝３，３−ジクロロ−２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（７−ＩＩＩ）
撹拌しながら７−ＩＩ（２０．０ｇ，６２．６２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３１０ｍｌ）溶液に、亜鉛−銅カップル（４０．９５ｇ，６２６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、この懸濁液に、トリクロロアセチルクロリド（５６．９０ｇ，３１２．９９ｍｍｏｌ）を、反応混合物が穏やかに還流し始める様に加えた（穏やかな還流を維持するようにトリクロロアセチルクロリドは非常にゆっくり添加した、約１時間）。反応完結後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（４００ｍｌ）で洗浄した後に、食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物（７−ＩＩＩ）を得た。（１９．１３ｇ，７１％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（７−ＩＶ）
冷却した９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝３，３−ジクロロ−２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（７−ＩＩＩ）（２０．０ｇ，４６．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２３０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（７．４６ｇ，１３９．４４ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。撹拌しながら、この懸濁液に、亜鉛末（３０．３９ｇ，４６４．７９ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度が１０℃を超えないように４等分して０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノールを減圧下除去した後に、酢酸エチル（４×２５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（４００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍｌ）で洗浄した後に食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物７−ＩＶを得た。（１２．７６ｇ，７６％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６２．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オン（７−Ｖ）
撹拌しながら、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（７−ＩＶ）（１５ｇ，４１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍｌ）溶液に、ピペリジン（７．０６ｇ，８３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷（１５０ｇ）に入れた。分離した固体をセライトパッドでろ過し、水層を酢酸エチル（４×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物（７−Ｖ）（１２．４６ｇ）を得た。この粗生成物は、なんら精製せずに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １４０．１（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オン（７−ＶＩ）
４−ＩＩＩからの４−ＩＶの調製（スキーム４）に用いた手順と同様の手順により７−ＶＩを７−Ｖから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．１（Ｍ+＋１）
工程ＶＩ：エチル＝２−［７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イリデン］アセテート（７−ＶＩＩ）
７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オン（０．２０ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）（７−ＶＩ）のトルエン（７．６ｍｌ）溶液に、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（０．２０ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した後に食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物（７−ＶＩＩ）（０．２５８ｇ，８１．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．１（Ｍ+＋１）
工程ＶＩＩ：エチル＝２−［７−（５−アミノ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート（中間体７−ＶＩＩＩ）
エチル＝２−［７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イリデン］アセテート（７−ＶＩＩ）（０．２５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７．５ｍｌ）溶液に、１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（０．０５０ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下１４時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物である中間体７−ＶＩＩＩ（０．１７８ｇ）を得た。この粗生成物は、なんら精製せずに次の反応に用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｑｕｉｎ．，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０４．２（Ｍ+＋１）
中間体８−ＩＩＩ：エチル＝７−（５−アミノ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート
工程Ｉ：７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニトリル（８−Ｉ）
冷却した７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オン（７−ＶＩ）（０．２０ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２８ｍｌ）溶液に、ＴＯＳＭＩＣ（０．１６４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌しながら、この溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．１７２ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を含有する１，２−ジメトキシエタンとｔ−ブタノールとの１：１混合物（１．６ｍｌ）を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（４０ｍｌ）で洗浄した後に食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ、２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物（８−Ｉ）（０．１１５ｇ，５５．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７３．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：エチル＝７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（８−ＩＩ）
７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニトリル８−Ｉ（０．１１０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液に、濃硫酸（０．８ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で５時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で約ｐＨ８まで中和し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物（８−ＩＩ）（０．０７１ｇ，５５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２０．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：エチル＝７−（５−アミノ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（中間体８−ＩＩＩ）
エチル＝７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート８−ＩＩ（０．１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸エチル（４．６ｍｌ）溶液に、１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（０．０５０ｇ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下１４時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物である中間体８−ＩＩＩ（０．１３０ｇ）を得た。この粗生成物はなんら精製せずに次の反応に用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），３．０８（ｑｕｉｎ．，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８＆２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９０．２（Ｍ+＋１）
中間体９−Ｖ：メチル＝６−（４−アミノフェニル）スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート
工程Ｉ：メチル＝２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート（９−Ｉ）
水素化ナトリウム（６．３ｇ，２６３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル（２３ｇ，１２６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（２−Ｉ）（２０ｇ，１０５．２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１００ｍｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完結後、溶媒を留去し、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。２〜５％の酢酸エチルを含有するヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物（９−Ｉ）（２５ｇ，９６％）を得た。
工程ＩＩ：メチル＝６−（４−ヒドロキシフェニル）スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（９−ＩＩ）
０℃の水素化ナトリウム（６０％鉱油中，３．９０ｇ，１６２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍｌ）懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２６．８ｇ，１２１．９ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応混合物を３０分撹拌した。メチル＝２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート（９−Ｉ）（１０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）を含有する７５ｍｌのＤＭＳＯを滴下した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応完結後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。１５〜２０％の酢酸エチルを含有するヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物（９−ＩＩ）（５．５ｇ，５２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６１．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：メチル＝６−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（９−ＩＩＩ）
０℃でメチル＝６−（４−ヒドロキシフェニル）スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（９−ＩＩ）（５．８ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（４．５ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌させた。反応完結後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。１０〜１５％の酢酸エチルを含有するヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物（９−ＩＩＩ）を得た。（８．０ｇ，９１％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．１０（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：メチル＝６−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（９−ＩＶ）
メチル＝６−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（９−ＩＩＩ）（７．３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２．９ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．２ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（２．６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の混合物を含有するトルエンを１時間脱気し、酢酸パラジウム（０．８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応完結後、反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を真空濃縮した。６〜８％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物（９−ＩＶ）を得た。（６．１ｇ，９４％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．２０（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：メチル＝６−（４−アミノフェニル）スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（中間体９−Ｖ）
メチル＝６−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（９−ＩＶ）（１０．６ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（１．５ｇ）及び２〜３滴の濃ＨＣｌを加えた。その後、反応混合物を一晩水素雰囲気下で撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を真空濃縮した。１０〜１５％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物（中間体９−Ｖ）を得た。（５．４ｇ，６９％）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９０−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２−５０（ｍ，１Ｈ）．３．５８（ｂｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６０．１０（Ｍ+＋１）
中間体１０−ＶＩ：エチル＝７−（５−アミノ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート
工程Ｉ：ｔ−ブチル−４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチリデン）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０−ＩＩ）
７−ＶＩからの７−ＶＩＩの調製（スキーム７）に用いた手順と同様の手順により１０−ＩＩを市販のＮ−Ｂｏｃピペリドンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７０．２［Ｍ+−１００（Ｍ+−Ｂｏｃ）］
工程ＩＩ：４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−１，４−ジカルボン酸＝４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル＝１−エチルエステル（１０−ＩＩＩ）
９−Ｉからの９−ＩＩの調製（スキーム９）と同様の手順により、１０−ＩＩＩを１０−ＩＩから調製した。
工程ＩＩＩ：エチル＝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（１０−ＩＶ）
４−ＩＩからの４−ＩＩＩの調製（スキーム４）と同様の手順により１０−ＩＶを１０−ＩＩＩから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８４．２０（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：エチル＝６−（５−ニトロ−２−ピリジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（１０−Ｖ）
４−ＩＩＩからの４−ＩＶの調製（スキーム４）と同様の手順により１０−Ｖを１０−ＩＶから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．２（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：エチル＝６−（５−アミノ−２−ピリジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（中間体１０−ＶＩ）：
７−ＶＩＩからの中間体７−ＶＩＩＩの調製（スキーム７）に用いた手順と同様の手順により、中間体１０−ＶＩを１０−Ｖから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９３−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７６．２（Ｍ+＋１）
中間体１１−ＶＩ：エチル＝７−（５−アミノ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート
１０−Ｉからの中間体１０−ＶＩの調製（スキーム１０）に用いた一連の手順と同様の手順により、中間体１１−ＶＩを１１−Ｉから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７６．１（Ｍ+＋１）
中間体１２−ＶＩ：メチル＝６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［２．５］オクト−６−エン−２−カルボキシラート
工程Ｉ：メチル＝２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）アセテート（１２−ＩＩ）
撹拌しながら、水素化ナトリウム［６０％鉱油中（１４．１０ｇ，３５２．５６ｍｍｏｌ］のＴＨＦ（１Ｌ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル（６４．１７ｇ，３５２．５６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（２００ｍｌ）を窒素下０℃で滴下した。温度は１時間０℃に維持した後に、室温まで昇温させた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。市販の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１２−Ｉ）（５０ｇ，３２０．５１ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（４００ｍｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷（１０００ｇ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、水（２×５００ｍｌ）で洗浄した後に食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物（１２−ＩＩ）（６１．５２ｇ）を得た。この粗生成物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１３．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：メチル＝７，１０−ジオキサジスピロ［２．２．４．６．２．３］ドデカン−２−カルボキシラート（１２−ＩＩＩ）
９−Ｉからの９−ＩＩの調製（スキーム９）と同様の手順により、１２−ＩＩＩを１２−ＩＩから調製した。
工程ＩＩＩ：メチル＝６−オキソスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（１２−ＩＶ）
撹拌しながら、メチル＝７，１０−ジオキサジスピロ［２．２．４＾６．２＾３］ドデカン−２−カルボキシラート（１２−ＩＩＩ）（２９．０ｇ，１２８．３１ｍｍｏｌ）のアセトン（２．１Ｌ）溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（５２２ｍｌ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応完結後、アセトンを減圧下除去し、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し、食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な表題生成物（１２−ＩＶ）を得た。（１９ｇ，８１．４％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８３．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：メチル＝６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［２．５］オクト−６−エン−２−カルボキシラート（１２−Ｖ）
１−Ｖからの１−ＶＩの調製（スキーム１）に用いた手順と同様の手順により、１２−Ｖを１２−ＩＶから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．０（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：メチル＝６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［２．５］オクト−６−エン−２−カルボキシラート（中間体１２−ＶＩ）
１−ＶＩからの１−ＶＩＩの調製（スキーム１）に用いた手順と同様の手順により、中間体１２−ＶＩを１２−Ｖから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，１３Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９３．２（Ｍ+＋１）
中間体１３−ＩＩ：メチル＝６−（５−アミノ−２−ピリジル）スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート
１−ＶＩＩからの中間体１−ＩＸの合成（スキーム１）で行った一連の手順と同様の手順により、中間体１３−ＩＩを中間体１２−ＶＩから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６１．１０（Ｍ+＋１）
中間体１４−ＩＩ：エチル＝６−（４−アミノフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート
工程Ｉ：エチル＝６−（４−ニトロフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（１４−Ｉ）
撹拌しながら、エチル＝６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（１０−ＩＶ）（２．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３．０ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロニトロベンゼン（１．２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で加熱した。７２時間攪拌した後に、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加えクエンチし、２０分撹拌した。得られた固体をろ過し、真空乾燥して、表題化合物（１４−Ｉ）（２．０ｇ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９１．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：エチル＝６−（４−アミノフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート（中間体１４−ＩＩ）：
１−ＶＩＩからの中間体１−ＩＸの調製（スキーム１）に用いた一連の手順と同様の手順により、中間体１４−ＩＩを１４−Ｉから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７−１．００（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６１．２（Ｍ+＋１）
中間体１５−Ｖ：エチル＝８−（５−アミノ−２−ピリジル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−シクロプロパン］−１’−カルボキシラート
工程Ｉ：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝３−メチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１５−ＩＩ）
１５−Ｉ（国際公開第２０１０／１３８４９０号に記載の手順により調製したもの）（１．５ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン溶液，２０ｍｌ）との混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後すぐに、混合物を真空濃縮し、次のステップに用いた。０℃で、この残さのＴＨＦ（３５ｍｌ）−水（１５ｍｌ）混合溶液に、ＮａＨＣＯ3（２．２７ｇ，２７．０４ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃクロリド（２．２７ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍｌ）で洗浄した後に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）で精製することで、１５−ＩＩ（２．０ｇ，収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：１’−エチル＝８−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）＝スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−シクロプロパン］−１’，８−ジカルボキシラート（１５−ＩＩＩ）
１５−ＩＩ（２．０ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）及びＲｈ2（ＯＡｃ）4（０．０１５ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）懸濁液に、ジアゾ酢酸エチル（１．８３ｍｌ，１７．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）溶液を、シリンジポンプを用いて室温で６時間かけて加えた。添加完了後、混合物をさらに１０時間室温で撹拌し、その後真空濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，２２％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、１５−ＩＩＩ（２．０ｇ，収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：エチル＝８−（５−ニトロ−２−ピリジル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−シクロプロパン］−１’−カルボキシラート（１５−ＩＶ）
７−ＩＶからの７−ＶＩの調製（スキーム７）に用いた一連の手順と同一の手順により、１５−ＩＶを１５−ＩＩＩから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：エチル＝８−（５−アミノ−２−ピリジル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−シクロプロパン］−１’−カルボキシラート（中間体１５−Ｖ）
７−ＶＩＩからの化合物中間体７−ＶＩＩＩの調製（スキーム７）に用いた手順と同一の手順により、中間体１５−Ｖを１５−ＩＶから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３−４．４６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０１．９（Ｍ+＋１）
中間体１６−ＩＶ：エチル＝８−（５−アミノ−２−ピリジル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボキシラート
工程Ｉ：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝３’−オキソスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−シクロブタン］−８−カルボキシラート（１６−Ｉ）
５−Ｉからの化合物５−ＩＩの調製（スキーム５）に用いた一連の手順と同一の手順により、化合物１６−Ｉを１５−ＩＩから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：８−（５−ニトロ−２−ピリジル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−オン（１６−ＩＩ）
７−ＩＶからの化合物７−ＶＩの調製（スキーム７）に用いた一連の手順と同一の手順により、化合物１６−ＩＩを１６−Ｉから調製した。
工程ＩＩＩ：８−（５−ニトロ−２−ピリジル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボニトリル（１６−ＩＩＩ）
７−ＶＩからの化合物８−Ｉの調製（スキーム８）に用いた手順に従い、１６−ＩＩＩを１６−ＩＩから調製した。
工程ＩＶ：エチル＝８−（５−ニトロ−２−ピリジル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボキシラート（中間体１６−ＩＶ）
８−ＩＩからの中間体８−ＩＩＩの調製（スキーム８）に用いた一連の手順と同一の手順により、中間体１６−ＩＶを１６−ＩＩＩから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１６．２（Ｍ+＋１）
中間体１７−ＶＩ：６−（２，２−ジフルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−アミン
工程Ｉ：ベンジル＝４−メチレンピペリジン−１−カルボキシラート（１７−Ｉ）
冷却した４−メチレンピペリジンＴＦＡ塩７−Ｉ（５０ｇ，２３６．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（４７３ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（９９．４３ｇ，１１８３ｍｍｏｌ，５．０当量）を含有する水（２３６ｍｌ）を加え、０℃で撹拌した。この反応混合物に、ベンゾイルクロリド（３３．８ｍｌ，２３６．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（４００ｍｌ）で洗浄した後に、食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物１７−Ｉ（２８．０ｇ，５２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３２．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：ベンジル＝２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１７−ＩＩ）
撹拌しながら、ベンジル＝４−メチレンピペリジン−１−カルボキシラート１７−Ｉ（１４．０ｇ，６０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，２−ジメトキシエタン（３０２ｍｌ）溶液に、亜鉛−銅カップル（３９．６１ｇ，３０２．８５ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。撹拌しながら、この懸濁液に、トリクロロアセチルクロリド（３４．１ｍｌ，３０２．８５ｍｍｏｌ，５．０当量）を反応混合物が緩やかに還流し始めるように１時間かけてゆっくり加えた。反応はＴＬＣで追跡した。反応混合物をさらに室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。塩化アンモニウム（１６．２ｇ，３０２．８５ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた後に、亜鉛末（３９．６１ｇ，６０５．７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を加えた。亜鉛末は、反応混合物の温度が１０℃を超えないように、４等分して０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物をセライトパッドでろ過し、酢酸エチル（４×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を水（４００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍｌ）、次いで食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物１７−ＩＩ（１０．２８ｇ，６２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：ベンジル＝２，２−ジフルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１７−ＩＩＩ）
１７−ＩＩ（２ｇ，７．３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（デオキソフルオル、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド，３．３７ｍｌ，１８．２５ｍｍｏｌ，２．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、黄色の粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製することにより、純粋な生成物１７−ＩＩＩ（１．５０ｇ，６９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９６．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：２，２−ジフルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１７−ＩＶ）
１７−ＩＩＩ（１．８０ｇ，６．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、１０％ｗ／ｗ水酸化パラジウム炭素（０．３５ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下１８時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物１７−ＩＶ（０．９５ｇ，９７％）を得た。粗生成物１７−ＩＶはなんら精製せずに次の反応に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １６２．２（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：２，２−ジフルオロ−７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１７−Ｖ）
４−ＩＩＩからの４−ＩＶの調製と同様の手順により、１７−Ｖを１７−ＩＶから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５＆２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．２（Ｍ+＋１）
工程ＶＩ：６−（２，２−ジフルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−アミン（中間体１７−ＶＩ）
８−ＩＩからの中間体８−ＩＩＩの調製に用いた手順と同様の手順に従い中間体１７−ＶＩを１７−Ｖから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５４．２（Ｍ+＋１）
中間体１８−ＩＶ：７−（５−アミノ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール
工程Ｉ：ベンジル＝２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１８−Ｉ）
ベンジル＝２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート１７−ＩＩ（３．０ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（３３ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ，１．０当量）を分割添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、揮発性物質を減圧下除去した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。１０〜１５％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュサイズ）により精製して、純粋な生成物１８−Ｉ（２．８４ｇ，９４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７６．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール（１８−ＩＩ）
１８−Ｉ（１．２０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（２２ｍｌ）溶液に、１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（０．１２０ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下１４時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物１８−ＩＩ（０．６０ｇ，９８％）を得た。粗生成物１８−ＩＩはなんら精製せずに次の反応に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７６．３（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール（１８−ＩＩＩ）
４−ＩＩＩからの４−ＩＶの調製に用いた手順と同様の手順により、１８−ＩＩＩを１８−ＩＩから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６４．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：７−（５−アミノ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール（中間体１８−ＩＶ）
８−ＩＩからの中間体８−ＩＩＩの調製に用いた手順と同様の手順により、中間体１８−ＩＶを１８−ＩＩＩから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．６１−１．７２（ｍ，７Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑｕｉｎ．，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８＆２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３４．２（Ｍ+＋１）
中間体１９−Ｖ：６−（２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−アミン
工程Ｉ：ｔ−ブチル＝２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１９−Ｉ）
１８−Ｉ（３．０ｇ，１０．９０ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸エチル（１７ｍｌ）溶液に、１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（０．７００ｇ）を加え、その後Ｂｏｃ無水物（７．３２ｇ，３２．７０ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下１４時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、１９−Ｉ（３．１１ｇ，９９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：ｔ−ブチル＝２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１９−ＩＩ）
氷冷した１９−Ｉ（３．１０ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＣＭ（９５ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄，２．３８ｍｌ，１７．９９ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、２時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、黄色の粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，５〜８％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物１９−ＩＩ（２．３５ｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８８．２（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ）
工程ＩＩＩ：２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１９−ＩＩＩ）
冷却した１９−ＩＩ（２．３４ｇ，９．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（７．６ｍｌ，９６．２３ｍｍｏｌ，１０．０当量）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温（２５℃）で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物１９−ＩＩＩをＴＦＡ塩（１．３５ｇ，９９％）として得た。ＴＦＡ塩はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。
工程ＩＶ：２−フルオロ−７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１９−ＩＶ）
４−ＩＩＩからの４−ＩＶの調製に用いた手順と同様の手順により、１９−ＩＶを１９−ＩＩＩから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１９．８＆７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２＆２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１＆１０．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：６−（２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−アミン（中間体１９−Ｖ）
１９−ＩＶ（２．３０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に、鉄粉（０．９７ｇ，１７．３８ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その後塩化アンモニウム（２．７７ｇ，５２．０５ｍｍｏｌ，６．０当量）を加えた。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、エタノールを減圧下除去し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，２５〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物である中間体１９−Ｖ（１．２１ｇ，５９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３６．３（Ｍ+＋１）
中間体２０−ＩＶ：６−（２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−アミン
工程Ｉ：ベンジル＝２−メチレン−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２０−Ｉ）
撹拌しながら、０℃のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３４．６９ｇ，１５４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１７．３３ｇ，１５４ｍｍｏｌ）を分割添加した（２０分）。反応混合物をオレンジ色になるまで０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に、１７−ＩＩ（９．０ｇ，３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温まで昇温させながら反応混合物を攪拌し続けた。反応混合物を、１６時間撹拌し、反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、有機物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）に抽出した。有機層を食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮することで、粗化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，溶離液：５％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物））により精製して、純粋な生成物２０−Ｉ（７．００ｇ，７８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７２．３（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２０−ＩＩ）
１８−Ｉからの１８−ＩＩの調製に用いた手順と同様の手順により、２０−ＩＩを２０−Ｉから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １４０．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：２−メチル−７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２０−ＩＩＩ）
４−ＩＩＩからの４−ＩＶの調製に用いた手順と同様の手順により、２０−ＩＩＩを２０−ＩＩから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．３（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：６−（２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−アミン（中間体２０−ＩＶ）
８−ＩＩからの中間体８−ＩＩＩの調製に用いた手順と同様の手順により、中間体２０−ＩＶを２０−ＩＩＩから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３２．４（Ｍ+＋１）
中間体２１−ＩＸ：６−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］ピリジン−３−アミン
工程Ｉ：ベンジル＝２−（メトキシメチレン）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２１−Ｉ）
撹拌しながら、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（６７．７２ｇ，１９７．５６ｍｍｏｌ，３．０当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２２．１７ｇ，１９７．５６ｍｍｏｌ，３．０当量）を０℃で分割添加した（２０分）。反応混合物を０℃で２時間撹拌した（血のような赤色）。この反応混合物に、１７−ＩＩ（１５．０ｇ，６５．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（３２ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、０℃で１時間攪拌を続けた。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、有機物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）中に抽出した。有機層を食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮することで、粗化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ，溶離液：５％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物））により精製することにより、純粋な生成物２１−Ｉ（１２．０ｇ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０２．０（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：ベンジル＝２−ホルミル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２１−ＩＩ）
２１−Ｉ（１２．０ｇ，３９．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（１２０ｍｌ）溶液に、２ＭのＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、揮発性物質を減圧下除去した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物（１１．０ｇ，９６％）を得た。粗生成物はなんら精製せずに次の反応に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８８．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：７−ベンジル＝２−エチル＝７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシラート（２１−ＩＩＩ）
２１−ＩＩ（１１．０ｇ，３８．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（３８３ｍｌ）溶液に、オキソン（２３．５５ｇ，３８．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物をセライトパッドでろ過し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物２１−ＩＩＩ（９．０ｇ，７１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：エチル＝７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（２１−ＩＶ）
２１−ＩＩＩ（９．０ｇ，２７．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（１．０ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下１８時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物（５．１ｇ，９５％）を得た。この粗生成物はなんら精製せずに次の反応に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９８．２（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：エチル＝７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（２１−Ｖ）
２１−ＩＶ（１．５０ｇ，９．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＣＭ（１８ｍｌ）溶液に、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．２ｇ，１３．９７ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、その後トリエチルアミン（３．８ｍｌ，２７．９３ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、黄色の粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物２１−Ｖ（黄色，１．７０ｇ，５８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２０．２（Ｍ+＋１）
工程ＶＩ：７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（２１−ＶＩ）
２１−Ｖ（１．７０ｇ，５．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：２：１）（６０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．１８ｇ，２６．６３ｍｍｏｌ，５．０当量）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性とした。得られた固体をろ別し、真空乾燥して、表題化合物２１−ＶＩ（１．５５ｇ，９７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．２（Ｍ+＋１）
工程ＶＩＩ：Ｎ−メチル−７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキサミド（２１−ＶＩＩ）
撹拌しながら、２１−ＶＩ（０．５０ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ＤＭＦ（３．４ｍｌ）溶液に、２Ｍのメチルアミン／ＴＨＦ溶液（５．０ｍｌ）を加えた後に、ＨＡＴＵ（０．９７ｇ，２．５６ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣを用いて追跡した。反応完結後、反応混合物を氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄した後に、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物（０．５０ｇ，９６％）を得た。この粗生成物は、なんら精製せずに次の反応に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０５．３（Ｍ+＋１）
工程ＶＩＩＩ：２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−７−（５−ニトロ−２−ピリジル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２１−ＶＩＩＩ）
２１−ＶＩＩ（０．５１ｇ，１．８７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４９ｍｌ，５．６１ｍｍｏｌ，３．０当量）を−１５℃で加えた。反応混合物を同温度で３０分撹拌した。反応混合物に、アジ化ナトリウム（０．２１９ｇ，３．３６ｍｍｏｌ，１．８当量）を加えた後に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ，５．６１ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応完結後、その反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄後、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、黄色の粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ、１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物２１−ＶＩＩＩ（黄色，０．１７ｇ，３１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３０．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＸ：６−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］ピリジン−３−アミン（中間体２１−ＩＸ）
２１−ＶＩＩＩ（０．１７ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（１０ｍｌ）、酢酸エチル（３ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）混合物溶液に、１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（０．０５ｇ）を加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下１４時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物である中間体２１−ＩＸ（０．１５ｇ，９７％）を得た。中間体２１−ＩＸはなんら精製せずに次の反応に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３００．３（Ｍ+＋１）
中間体２２−Ｘ：エチル＝２−［６−（５−アミノ−２−ピリジル）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセテート
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−メチレンアゼチジン−１−カルボキシラート（２２−ＩＩ）
撹拌しながら、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２５９．９ｇｍ，７１９．２９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１Ｌ）懸濁液に、カリウム−ｔ−ブトキシド（８０．７ｇｍ，７１９．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、分割添加した。得られた黄色懸濁液を３時間還流し、２２−Ｉ（８２ｇ，４７９．５３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を１６時間還流した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、反応混合物をデカントし、残さをジエチルエーテルに溶解させ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物をペンタン中で撹拌し、析出した固体をろ去し、濃縮することで、目的とする生成物２２−ＩＩを黄色液状粗生成物（６０ｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）
工程ＩＩ：３−メチレンアゼチジン（２２−ＩＩＩ）
撹拌しながら、２２−ＩＩ（６０ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１３５ｍｌ，１７７３ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物２２−ＩＩＩを次の工程にそのまま用いた。
工程ＩＩＩ：ベンジル＝３−メチレンアゼチジン−１−カルボキシラート（２２−ＩＶ）
０℃で撹拌しながら、２２−ＩＩＩ（６４．５ｇ，３５１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１４７ｇｍｓ，１７５５ｍｍｏｌ）の水（１７５ｍｌ）懸濁液を分割添加した。クロロギ酸ベンジル（７５．２ｍｌ，５２７３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残さをジエチルエーテルに溶解させた。水を加え、有機層を抽出した。水層を再度ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、２２−ＩＶを油状粗生成物（４０ｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．５６（ｓ，４Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）
工程ＩＶ：ベンジル＝２−オキソ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシラート（２２−Ｖ）
撹拌しながら、２２−ＩＶ（４０ｇｍｓ，１９６．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８００ｍｌ）懸濁液に、トリクロロアセチルクロリド（約５〜１０ｍｌ）を加え、反応を開始した。反応混合物が還流し始めた時に、トリクロロアセチルクロリド（７０ｍｌ）を、反応が還流し続けるように滴下した。滴下完了後、反応を室温で撹拌し、ＴＬＣで追跡した。反応完結後、反応混合物を−５℃に冷却し、塩化アンモニウム（３．９ｇ，７８．８３ｍｍｏｌ）を含有する水（２０ｍｌ）を滴下した。Ｚｎダスト（５．１ｇ，７８．７５ｍｍｏｌ）を１時間かけて分割添加し、同温度でさらに１時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライト床でろ過し、酢酸エチルで十分洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を４０％の酢酸エチルを含有するヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的とする生成物２２−Ｖ（２９ｇ，６０％）を粘性オイルとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４６（Ｍ+＋１）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３．３２（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，５Ｈ）
工程Ｖ：ベンジル＝２−（２−エトキシ−２−オキソ−エチリデン）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシラート（２２−ＶＩ）
トルエン（４０ｍｌ）中２２−Ｖ（２９ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）とカルボエトキシメチルトリフェニルホスホラン（５．６８ｇ，１６．３２ｍｍｏｌ）との混合物を１６時間還流した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、２０％の酢酸エチルを含有するヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的とする生成物２２−ＶＩ（２５ｇ，６７％）を固体の化合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１６（Ｍ+＋１）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ）
工程ＶＩ：エチル＝２−（６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセテート（２２−ＶＩＩ）
撹拌しながら、２２−ＶＩ（７ｇｍｓ，２２．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，１．３ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下７〜８時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、表題化合物２２−ＶＩＩ（４ｇ，９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８４（Ｍ+＋１）
工程ＶＩＩ：［６−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］アジン酸（２２−ＶＩＩＩ）
撹拌しながら、２２−ＶＩＩ（０．５０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，９．９ｍｍｏｌ）を加えた。２−クロロ−５−ニトロピリジンを、不活性雰囲気下、室温で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥することで、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２２−ＶＩＩＩ（０．５０ｇ，６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０７（Ｍ+＋１）
工程ＶＩＩＩ：エチル＝２−［６−（５−アミノ−２−ピリジル）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセテート（中間体２２−ＩＸ）
撹拌しながら、２２−ＶＩＩＩ（０．５０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．１０ｇ）を加え、反応を水素雰囲気下１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧濃縮することで、表題化合物である中間体２２−ＩＸ（０．３０ｇ，６６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７６（Ｍ+＋１）
中間体２３−ＩＸ：エチル＝７−（４−アミノフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート
工程Ｉ：８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２３−ＩＩ）
２−ＩＩからの５−Ｉの調製に用いた手順と同様の手順により、２３−ＩＩを２３−Ｉから調製した。
工程ＩＩ：８，１１−ジオキサジスピロ［３．２．４．２］トリデカン−２−オン（２３−ＩＩＩ）
撹拌しながら、２３−ＩＩ（５．０ｇ，３２．４２ｍｍｏｌ）と亜鉛・銅カップル（２１．０６ｇ，１６２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍｌ）懸濁液に、トリクロロアセチルクロリド（９．４５ｍｌ，８４．３０ｍｍｏｌ）を室温で滴下（制御しながら添加）した（激しい発熱反応が起こった）。混合物を室温で１時間攪拌後、−５℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（５．２０ｇ，９７．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり分割添加した。最後に、亜鉛末（２１．１９ｇ，３２４．２ｍｍｏｌ）を−５℃で１時間かけて分割添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、セライトを加え、生成した粘性のある塊をセライトパッドでろ過した。セライトパッドを過剰量の酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物））により精製して、表題化合物２３−ＩＩＩ（３．１ｇ，４９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２２−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）
工程ＩＩＩ：８，１１−ジオキサジスピロ［３．２．４．２］トリデカン−２−オール（２３−ＩＶ）
撹拌しながら、２３−ＩＩＩ（５．０ｇ，２５．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ，１２．７３ｍｍｏｌ）を分割添加し、３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を溶離液として使用）により精製して、表題化合物２３−ＩＶ（５．０ｇ，９９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９９．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：２−ベンジルオキシ−８，１１−ジオキサジスピロ［３．２．４．２］トリデカン（２３−Ｖ）
撹拌しながら、２３−ＩＶ（５．０ｇ，２５．２２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１２６ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油中，１．５１ｇ，３７．８３ｍｍｏｌ）を室温で分割添加し、２．５時間撹拌した。最後に臭化ベンジル（３．７７ｍｌ，３１．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を更に１２時間撹拌した。反応混合物を氷水混合物（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、表題化合物２３−Ｖ（７．０ｇ，９６％）を液体として得た。
工程Ｖ：２−ベンジルオキシスピロ［３．５］ノナン−７−オン（２３−ＶＩ）
２３−Ｖ（７．２ｇ，２４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）と１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）混合物を３時間還流した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈、有機層を水洗後、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することで、表題化合物２３−ＶＩを液状の粗生成物（６．１５ｇ）として得た。粗生成物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。
工程ＶＩ：２−ベンジルオキシスピロ［３．５］ノナン−７−オール（２３−ＶＩＩ）
撹拌しながら、２３−ＶＩ（６．１５ｇ，２５．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４７６ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、同温度で３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得た。１５〜２０％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶離液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物２３−ＶＩＩ（５．８ｇ，９３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２８−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．８４（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３４（芳香族，５Ｈ）
工程ＶＩＩ：２−（２−ベンジルオキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシ−５−ニトロ−ピリジン（２３−ＶＩＩＩ）
撹拌しながら、２３−ＶＩＩ（０．５ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１０５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を室温で分割添加し、２．５時間撹拌した。最後に２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（０．４８６ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷水混合物（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物））により精製して、表題化合物２３−ＶＩＩＩ（０．４５ｇ，６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．０９−５．１９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（芳香族，５Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：３６９．３（Ｍ＋１）．
工程ＶＩＩＩ：６−（２−ベンジルオキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシピリジン−３−アミン（中間体２３−ＩＸ）
２３−ＶＩＩＩ（０．４５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。分子状水素１気圧（風船圧）、室温で、１６時間水添を行った。反応混合物を薄いセライトパッドでろ過し、酢酸エチルで十分洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル分取ＴＬＣ（４５％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を使用）により精製して、表題化合物である中間体２３−ＩＸ（０．２６ｇ，６３％）を得た。ＬＣＭＳ：３３９．３（Ｍ+＋１）．
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３８−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４０（芳香族，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３９．３（Ｍ＋１）．
中間体２４−Ｘ：エチル＝７−（４−アミノフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート
工程Ｉ：ベンジル＝４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２４−ＩＩ）
撹拌しながら、０℃の４−ピペリドン・一水和物・塩酸塩（５０ｇ，３２５．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１３６．７ｇ，１６２７ｍｍｏｌ）の水（２３０ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を０℃で３０分撹拌した。反応混合物にクロロギ酸ベンジル（４６．５ｍｌ，３２５．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分撹拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧留去した。残さを水と酢酸エチルに入れ、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮することで、表題化合物２４−ＩＩ（６９ｇ，９２％）を黄色っぽい液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３３．３
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．４５（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ）
工程ＩＩ：ベンジル＝４−メチレンピペリジン−１−カルボキシラート（２４−ＩＩＩ）
撹拌しながら、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３１７．０ｇ，８８７．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）懸濁液に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（９９．５ｇ，８８７．４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で分割添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を再度０℃に冷却し、滴下漏斗を用いて、２４−ＩＩ（６９ｇ，２９５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮することで、表題化合物２４−ＩＩＩ（５０ｇ，５８％）を茶色っぽい液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３１．０，（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：（ｄ）の調製：ベンジル＝２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２４−ＩＶ）
室温の、２４−ＩＩＩ（５０ｇ，２１６．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０００ｍｌ）溶液に、亜鉛−銅カップル（１３９．３４ｇ，１０８０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物に、トリクロロアセチルクロリド（１２１．３１ｍｌ，１０８０．８５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から加え、得られた反応混合物を２時間撹拌した。［注：トリクロロアセチルクロリドは、最初の半分は一度に加え、残りの量は反応混合物中で発熱反応が始まった後にゆっくり加えた］。反応は、室温まで冷却し、反応混合物に塩化アンモニウム（５７．８１ｇ，１０８０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した。次いで、反応に亜鉛末（１４１．３５ｇ，１０８０．８５ｍｍｏｌ）を温度が０℃を超えないよう保ちながら分割添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、粗反応混合物をセライト床でろ過し、酢酸エチルで十分洗浄した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去し、こうして得られた粗生成物を、１５％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物２４−ＩＶ（４８ｇ，８１％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７３．３（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：ベンジル＝２−（メトキシメチレン）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２４−Ｖ）
−４℃の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１８．８１ｇ，５４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１６ｇ，５４．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔ−ブタノール（５．２ｍｌ，５４．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、２４−ＩＶ（５ｇ，１８．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下した。反応混合物をゆっくり室温まで昇温させ、１時間攪拌を続けた。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、このようにして得られた粗生成物を、５％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２４−Ｖ（８．３ｇ，４０％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０１．４（Ｍ+＋１）
工程Ｖ：ベンジル＝２−ホルミル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２４−ＶＩ）
２４−Ｖ（２．２ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、２ＭのＨＣｌ溶液を室温で加え、得られた反応混合物を４時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、反応混合物を蒸発乾固し、残さを酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去して、２４−ＶＩ（１．９３ｇ，９２％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．３５（Ｍ+＋１）．
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）
工程ＶＩ：Ｏ７−ベンジル＝Ｏ２−エチル＝７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシラート（２４−ＶＩＩ）
室温の、２４−ＶＩ（１．９４ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５ｍｌ）溶液に、オキソン（４．１５ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、１０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２４−ＶＩＩ（１．５８ｇ，７１％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３１．０（Ｍ+＋１）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２３−１．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ）
工程ＶＩＩ：エチル＝７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（２４−ＶＩＩＩ）
２４−ＶＩＩ（１．６ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液を、窒素下室温で脱気し、この反応混合物にＰｄ／Ｃ（１０％，１ｇ）を加えた。反応を水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過した。ろ液を濃縮し、真空乾燥して、目的化合物２４−ＶＩＩＩ（０．８５ｇ，９０％）をオフホワイトの半固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９７．２７（Ｍ+＋１）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１．１５−１．１８（ｔ，８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０７（ｑ，８Ｈｚ，１６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．６０（ｂｒ．，ｓ，１Ｈ）
工程ＶＩＩＩ：エチル＝７−（４−ニトロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（２４−ＩＸ）
２４−ＶＩＩＩ（２．０ｇ，１０．１３ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５７ｇ，１１．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．００４ｇ，３０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を窒素下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、氷冷水を加えた。このようにして得られた固体生成物をろ過し、水洗後、ヘキサン（異性体混合物）で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物２４−ＩＸ（２．７ｇ，８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．１（Ｍ+＋１）
工程ＩＸ：エチル＝７−（４−アミノフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（中間体２４−Ｘ）
２４−ＩＸ（２．８ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液を窒素下室温で脱気した。この反応混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２ｇ）を加えた。反応を水素雰囲気下１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物である中間体２４−Ｘ（２．３ｇ，９２％）を茶色っぽい液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８８．１８（Ｍ+＋１）
中間体２５−ＩＶ：エチル＝２−［７−（４−アミノフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート
工程Ｉ：ベンジル＝２−（２−エトキシ−２−オキソ−エチリデン）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２５−Ｉ）
撹拌しながら、１７−ＩＩ（１５ｇｍ，５４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）懸濁液に、カルボエトキシメチルトリフェニルホスホラン（２２ｇｍ，６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１６時間還流した。反応完結後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、このようにして得られた粗生成物を、１０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２５−Ｉ（１０ｇ，５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６１（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：エチル＝２−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アセテート（２５−ＩＩ）
撹拌しながら、２５−Ｉ（９．５ｇ，２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２．５ｇ）を加え、反応を水素雰囲気下１６時間行った。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧濃縮して、表題化合物２５−ＩＩ（５ｇ，８６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：エチル＝２−［７−（４−ニトロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート（２５−ＩＩＩ）
２４−ＶＩＩＩからの２４−ＩＸの合成に用いた手順と同様の手順により、２５−ＩＩＩを２５−ＩＩから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３３（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：エチル＝２−［７−（４−アミノフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート（中間体２５−ＩＶ）
２４−ＩＸからの中間体２４−Ｘの合成に用いた手順と同様の手順により、中間体２５−ＩＶを２５−ＩＩＩから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ+＋１）
実施例Ａ１：メチル＝２−［９−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート
工程Ｉ：エチル＝２−［［６−［３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］−３−ピリジル］アミノ］−２−オキソ−アセテート（２６−Ｉ）
クロロオキソ酢酸エチル（０．３４ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を、中間体１−ＩＸ（０．８ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．５４ｍｌ，５．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に撹拌しながら加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題生成物２６−Ｉ（１．１ｇ）の粗体を得た。生成物２６−Ｉは、これ以上精製せずに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩ：メチル＝２−［９−［５−［（２−ヒドラジノ−２−オキソ−アセチル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（２６−ＩＩ）
２６−Ｉ（１．１ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１５ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた懸濁液を３時間撹拌した。反応混合物中で分離した固体をろ別し、真空乾燥して、表題化合物２６−ＩＩ（０．７６ｇ，７４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．２（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：メチル＝２−［９−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（実施例Ａ１）
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．１ｍｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を、メチル＝２−［９−［５−［（２−ヒドラジノ−２−オキソ−アセチル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（２６−ＩＩ）（０．２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液に加え、得られた反応混合物を４５℃で９０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＤＣＩ（０．１１３ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度８５℃に３時間加熱した。反応混合物を粉砕氷に加え、得られた固体をろ取し、熱ＥｔＯＨを用い再結晶することで、表題化合物（実施例Ａ１）（０．１７ｇ，６６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８９−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４０．２（Ｍ+＋１）
中間体１−ＩＸからの実施例Ａ１の調製に用いた一連の手順と同一の手順を用いて、以下の化合物を対応する中間体（括弧内に記載）から調製した。
メチル＝２−［９−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（実施例Ａ１）（０．１７ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（３：２：１）（１０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６４ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩をｐＨ約７まで中和した。得られた固体をろ取し、真空乾燥し、熱メタノール中で再結晶することで、表題化合物（実施例Ｂ１）（０．０７６ｇ，４０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８−１．３７（ｍ，９Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２６．１（Ｍ+＋１）
実施例Ａ１からの実施例Ｂ１の調製に用いた一連の手順と同一の手順を用いて、以下の化合物を、対応する出発物質（括弧内に記載）から調製した。
撹拌しながら、７−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（実施例Ｂ１２）（０．０５ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ，１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、ピロリジン（７．３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（０．０３９ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，１．０当量）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後、反応混合物を氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄した後に、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ又は酢酸エチルでのトリチュレーションで精製することにより、純粋な生成物である実施例Ｃ１（３２．１ｍｇ，５８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，６Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５３８．３（Ｍ+＋１）
Ｂ１２からの実施例Ｃ１の調製に用いた手順と同様の手順を用いて、以下の化合物を実施例Ｂ１２から調製した。
実施例Ｄ１：５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
中間体１−ＩＸからの実施例Ａ１の合成（スキーム２６）に用いた一連の手順と同一の手順により、中間体１７−ＶＩから出発して実施例Ｄ１を調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１＆２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｂｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５３８．３（Ｍ+＋１）
中間体１７−ＶＩからの実施例Ｄ１の調製に用いた一連の手順と同一の手順を用いて、以下の化合物を対応する中間体（表に記載）から調製した。
実施例Ｅ１：５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（ヒドロキシメチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド：
エチル＝７−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（実施例Ａ１２）（０．１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ，１５．０当量）を分割して加えた。添加完了後、水を２滴加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、揮発性物質を減圧下除去した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物である実施例Ｅ１（０．０３ｇ，２３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｂｓ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４７１．３（Ｍ+＋１）
実施例Ｆ１：Ｎ−［６−（２−カルバモイル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
撹拌しながら、７−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（実施例Ｂ１２）（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、２Ｍのアンモニア・エタノール溶液（４．０ｍｌ）を加え、次いでＨＡＴＵ（０．０７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後、反応混合物を氷水（１０ｍｌ）に注いだ。分離した固体をろ別し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）、次いで酢酸エチル（５ｍｌ）でトリチュレーションすることで、純粋な生成物である実施例Ｆ１（４２ｍｇ，７１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４８４．３（Ｍ+＋１）
実施例Ｆ２：Ｎ−［６−［３−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］−３−ピリジル］−５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
実施例Ｂ１２からの実施例Ｆ１の調製に用いた手順と同様の手順を用いて、実施例Ｆ２を実施例Ｂ７から調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．０６−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ+＋１］
実施例Ｇ１：Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシ−３−ピリジル］−５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
中間体１−ＩＸからの実施例Ａ１の合成に用いた手順と同様の手順により、実施例Ｇ１を中間体２３−ＩＸから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６２．０（Ｍ+＋１）
実施例Ｇ１で記載したのと同様の手順により、以下の実施例を中間体２３−ＩＸから調製した。
実施例Ｇ４：５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシ−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
実施例Ｇ１（０．１２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、水（３ｍｌ）を加え、次にＰｄ／Ｃ（１０％，０．０２５ｇ）を加えた。Ｎ2ガスを用いて、得られた反応混合物を１５分間脱気し、水素雰囲気（風船圧）下１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、目的化合物である実施例Ｇ４（０．０４ｇ，８２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７２．１（Ｍ+＋１）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．３５−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）
実施例Ｇ１からの実施例Ｇ４の調製に用いた手順と同様の手順により、以下の実施例を対応する出発物質から調製した。
実施例Ｈ１：メチル＝２−［９−［４−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート
国際公開第２００９／０１６４６２号に記載の一連の手順と同様の手順により、実施例Ｈ１を２−ＶＩＩＩから調製した（スキーム２）。ＬＣＭＳ：４９８．２０（Ｍ+＋１），５００．３０（Ｍ+＋２）
実施例Ｈ２：メチル＝２−［９−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート
国際公開第２００９／０１６４６２号に記載の手順と同様の手順により、実施例Ｈ２を実施例Ｈ１から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．３０（Ｍ+＋１）
実施例Ｈ３：２−［９−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸
国際公開第２００９／０１６４６２号に記載の手順と同様の手順により、実施例Ｈ３を実施例Ｈ２から調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．４１（ｍ，７Ｈ），１．４７−１．６５（ｍ，７Ｈ），２．０２−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．２０（Ｍ+＋１）
実施例Ｉ１：［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸
国際公開第２００９／０１６４６２号に記載の一連の手順と同様の手順により、３０−ＶＩを市販の３０−Ｉから調製した。
工程ＶＩ：メチル＝６−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクト−６−エン−２−カルボキシラート（実施例Ｉ１）：
３０−ＶＩ（０．２０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．２ｍｌ）溶液に、中間体１２−ＶＩ（０．２３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（０．５１ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物をアルゴンで３０分脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０６０ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を脱気した反応混合物に加え、その後８０℃で１５時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後すぐに、反応混合物を氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、純粋な生成物である実施例Ｉ１（０．２２ｇ，１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２０（Ｍ+＋１）
実施例Ｉ２：メチル＝６−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート
７−ＶＩＩからの中間体７−ＶＩＩＩの調製（スキーム７）に用いた手順と同様の手順により、実施例Ｉ２を実施例Ｉ１から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ+＋１）
実施例Ｉ３及びＩ４：トランス−及びシス−６−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸：
撹拌しながら、実施例Ｉ２（０．２２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．２ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．１８３ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を含有する水（１．６ｍｌ）を加えた。反応を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性とし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物である実施例Ｉ３（０．０２５ｇ，１３％）及び実施例Ｉ４（０．０１５ｇ，８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（実施例Ｉ３）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５＆３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋１）
1ＨＮＭＲ（実施例Ｉ４）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．４＆３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５＆５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，１３．０＆３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｂｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｂｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋１）
実施例Ｊ１：２−［９−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸：
工程Ｉ：メチル＝２−［９−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート（３１−Ｉ）：
メチル＝２−（９−オキソスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセテート（１−Ｖ）（スキーム１）（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、４Åモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）及び２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタンアミン（７３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１８時間継続した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮することで、表題生成物３１−Ｉの粗生成物（０．０８ｇ）を得た。３１−Ｉはこれ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ｊ１：２−［９−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸：
国際公開第２００９／０１６４６２号に記載の一連の手順と同様の手順により、実施例Ｊ１を３１−Ｉから調製した（工程ＩＩ〜工程ＩＶ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．３［Ｍ+＋１］
実施例Ｊ２：２−［９−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸：
国際公開第２００９／０１６４６２パンフレットに記載の手順と同様の手順により、実施例Ｊ２を実施例Ｊ１から調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．２（Ｍ+＋１）
実施例Ｋ１：５−クロロ−３−［６−（２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン
工程Ｉ：４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（３２−ＩＩ）：
室温で、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸（３２−Ｉ）（０．４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ１滴と塩化オキサリル（０．２７ｍｌ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧留去し、高真空で乾燥した。粗生成物３２−ＩＩは、精製することなくそのまま次の工程に用いた。
工程ＩＩ：４，６−ジクロロ−Ｎ−［６−（２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキサミド（３２−ＩＩＩ）
０℃で、中間体２０−ＩＶ（０．２９ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５３ｍｌ，３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を含有するＴＨＦ（５ｍｌ）に、３２−ＩＩ（０．２６ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧留去した。粗生成物を水に入れ、酢酸エチルを加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、２５％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的とする生成物３２−ＩＩＩ（０．２ｇ，４０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２０（Ｍ+＋１）
工程ＩＩＩ：４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−（２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキサミド（３２−ＩＶ）
３２−ＩＩＩ（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧留去した。残さを水に入れ、酢酸エチルを加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、目的とする生成物３２−ＩＶ（０．１１ｇ，５６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８７．３０（Ｍ+＋１）
工程ＩＶ：５−クロロ−３−［６−（２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例Ｋ１）
３２−ＩＶ（０．１１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリメチル（４ｍｌ）との混合物を、１４０℃で１６時間加熱した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧留去した。残さを水に入れ、酢酸エチルを加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、分取ＴＬＣで精製し、目的とする生成物である実施例Ｋ１（０．０５８ｇ，５１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９７．３（Ｍ+＋１），３９８．３（Ｍ+＋２）
実施例Ｋ１の調製に用いた一連の手順と同様の手順により、以下の実施例を調製した。
実施例Ｋ３：５−アミノ−３−［６−（２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例Ｋ１（０．０５８ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧留去した。残さを水に入れ、酢酸エチルを加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、分取ＴＬＣで精製し、目的とする生成物である実施例Ｋ３（０．０１５ｇ，２７％）を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７８．４（Ｍ+＋１）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２０．４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）
実施例Ｋ１からの実施例Ｋ３の調製に用いた手順と同様の手順により、以下の実施例を調製した。
実施例Ｌ１：メチル＝６−［４−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクト−６−エン−２−カルボキシラート
工程Ｉ：メチル＝３−（４−ヨードアニリノ）−２，２−ジメチル−プロパノエート（３３−Ｉ）
撹拌しながら、塩化インジウム（３．７ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（２．５ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）との混合物を含有する水（２５０ｍｌ）に、４−ヨードアニリン（２１．８ｇ，９９．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（１−メトキシ−２−メチル−プロパ−１−エンオキシ）−トリメチル−シラン（２９ｇ，１６６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、反応混合物を水及び酢酸エチルに入れ、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を５％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３３−Ｉ（８．８ｇ，３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３４．０（Ｍ+＋１）
工程−ＩＩ：メチル＝３−（Ｎ−（２−シアノアセチル）−４−ヨード−アニリノ）−２，２−ジメチル−プロパノエート（３３−ＩＩ）
２−シアノ酢酸（８．６７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（７．０ｍｌ，８１．６８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１滴とを加え、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧下除去した。残さをＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れ、３３−Ｉ（６．８ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１８．１ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、水と酢酸エチルに入れた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、２０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３３−ＩＩ（３．８ｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ：４０１．０（Ｍ+＋１）
工程−ＩＩＩ：１−（４−ヨードフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボニトリル（３３−ＩＩＩ）
３３−ＩＩ（３．４ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）溶液に、ＤＢＵ（１．５３ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、反応混合物を水と酢酸エチルに入れた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、５％のメタノールを含有するジクロロメタンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３３−ＩＩＩ（１．０ｇ，３２％）を得た。ＬＣＭＳ：３６９．０（Ｍ＋１）
工程−ＩＶ：１−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−６−オキソ−２Ｈ−ピリジン−５−カルボニトリル（３３−ＩＶ）
３３−ＩＩＩ（０．９ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．６５ｍｌ，７．５８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ１滴とを加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧下除去し、脱水メタノール（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下除去して、表題化合物３３−ＩＶ（０．９ｇ）を得た。化合物３３−ＩＶはそれ以上精製を行うことなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．１（Ｍ＋＋１）
工程−Ｖ：４−アミノ−６−（４−ヨードフェニル）−８，８−ジメチル−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（３３−Ｖ）
３３−ＩＶ（０．９ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ホルムアミジン・ＨＣｌ（１．５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．４３ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、還流しながら１時間加熱した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧下除去した。このようにして得られた粗生成物を、３０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３３−Ｖ（０．１４ｇ，１４％）を得た。ＬＣＭＳ：３９５．０（Ｍ+＋１）
工程ＶＩ：メチル＝６−［４−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクト−６−エン−２−カルボキシラート（実施例Ｌ１）
３３−Ｖ（０．１４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、中間体１２−ＶＩ（０．１５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（０．２２ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を含有するジオキサン：水（４：１，５ｍｌ）をアルゴンで３０分脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、反応混合物を水及び酢酸エチルに入れた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、５０％の酢酸エチルを含有するヘキサンを溶媒系として用いた分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物である実施例Ｌ１（０．１ｇ，６５％）を得た。ＬＣＭＳ：４３３．３（Ｍ+＋１）
３３−Ｖ及び中間体１２−ＶＩからの実施例Ｌ１の調製に用いた手順と同様の手順により、実施例Ｌ２を３３−Ｖ及び１−ＶＩＩから調製した。
実施例Ｌ３：メチル＝６−［４−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート
実施例Ｌ１（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（０．０１ｇ，１０％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、５０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を溶媒系として用いた分取ＴＬＣで精製することで、表題化合物である実施例Ｌ３（０．０７ｇ，７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．３（Ｍ+＋１）
実施例Ｌ１からの実施例Ｌ３の調製に用いた手順と同様の手順により、実施例Ｌ４を実施例Ｌ２から調製した。
実施例Ｌ５：６−［４−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸
実施例Ｌ３（０．０７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１：１，５ｍｌ）混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０３８ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣで追跡した）、溶媒を減圧下除去した。残さを水に入れ、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１ＮＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、８０％の酢酸エチルを含有するヘキサン（異性体混合物）を溶媒系として用いた分取ＴＬＣにより精製することにより、表題化合物である実施例Ｌ５（０．０２５ｇ，３７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．３（Ｍ+＋１）
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．１２．０５（ｂｓ，１Ｈ）
実施例Ｌ３からの実施例Ｌ５の調製に用いた手順と同様の手順により、実施例Ｌ６を実施例Ｌ４から調製した。
これらに限定されることはないが、以下のリストの実施例もまた、上述の一般合成法に従い合成することが出来る。
２−［９−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
６−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸；
６−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸；
２−［７−［４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［９−［４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［４−［（５−アニリノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［（５−アニリノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［（５−フェノキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［（５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［（５−フェニルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［（５−フェニルスルファニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［［５−（ベンゼンスルホンアミド）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［（５−ベンジルオキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［［５−（ベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［［５−（ベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［［３−（ベンジルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［（３−ベンジルオキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［［［５−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］メトキシ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］メトキシ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］メトキシ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］オキシ］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［［５−［（５−アニリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］オキシ］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［［５−［（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］オキシ］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
７−［［５−［（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］オキシ］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
７−［４−［（５−フェノキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
７−［４−［［５−［（６−メチル−３−ピリジル）オキシ］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
Ｎ−［４−（２−カルバモイルスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニルフェニル］−５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［４−［［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］メチル］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［４−［（２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−［（２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−［（３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ピリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ピリジル］−５−（３−フルオロフェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−［（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ］−Ｎ−［６−（３，３−ジメチル−１０−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ピリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−［（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ］−Ｎ−［６−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−アニリノ−Ｎ−［６−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）スピロ［３．５］ノナン−７−イル］メチル］−３−ピリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
８−［５−［［５−（３−フルオロフェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−９−オキサスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
５−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［６−（３−メチル−１０−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
９−［５−［［５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−１０−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸；
９−［５−［［［５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］メチル］−２−ピリジル］−１０−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸；
９−［５−［［５−（３−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸；
３−［９−［５−［［５−（３−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］プロパン酸；
３−［９−［５−［［５−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］プロパン酸；
２−［７−［５−［［５−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［７−［５−［［５−［（３−フェニルベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［７−［５−［［５−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［７−［５−［［５−［（２−フェニルベンゾトリアゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
６−［５−［［５−（１Ｈ−インドール−２−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２−メチル−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−３−ピリジル］−５−［（２−フェニルベンゾトリアゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオアミド；
４−［５−［［５−（シクロヘキサン−１，５−ジエン−１−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−４−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸；
５−（シクロヘキサン−１，５−ジエン−１−イルアミノ）−Ｎ−（４−スピロ［５．５］ウンデカン−１０−イルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
４−［４−［［５−（プロピルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸；
５−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
７−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
７−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
７−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
２−［７−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［７−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
７−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
７−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
７−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
２−［７−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［７−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［７−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［９−［５−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［４−［（７Ｓ）−４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［４−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
７−［５−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
８−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−シクロプロパン］−１’−カルボン酸；
７−［５−（４−アミノ−５−オキソ−２−フェノキシ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
８−［５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボン酸；
８−［５−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボン酸；
８−［５−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボン酸；
８−［５−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−シクロプロパン］−１’−カルボン酸；
７−［５−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
２−［９−［５−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［７−［５−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［７−［５−（４−アミノ−２，８，８−トリメチル−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［７−［５−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
７−［５−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル）−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
７−［４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
６−［５−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸；
２−［９−［５−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
８−［５−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−シクロプロパン］−１’−カルボン酸；
８−［５−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボン酸；
７−［５−［４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
２−［７−［５−（５−アミノ−４−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［７−［４−（５−アミノ−４−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［９−［４−（５−アミノ−４−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［５−（５−アミノ−４−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
８−［５−（５−アミノ−４−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボン酸；
８−［５−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボン酸；
８−［５−（４−アミノ−２−メトキシ−７−メチル−５−オキソ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボン酸；
８−［５−（４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−２−フェノキシ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボン酸；
２−［９−［４−（４−アミノ−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−６−イル）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
７−［４−（４−アミノ−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−６−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
２−［７−［４−（４−アミノ−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−６−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
７−［４−（４−アミノ−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−６−イル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
２−［７−［４−（４−アミノ−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−６−イル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
７−［４−（４−アミノ−９−メチル−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−６−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
７−［４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−６−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
４−アミノ−６−［４−（２，２−ジフルオロスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン；
４−アミノ−６−［４−（２−メチルスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン；
２−［９−［４−（９−アミノ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［４−（９−アミノ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
２−［９−［４−（９−アミノ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）フェニル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
７−［４−（９−アミノ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
２−［７−［４−（９−アミノ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
２−［４−（２，２−ジフルオロスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−９−アミン；
２−［９−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−５−オキソ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
６−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−５−オキソ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸；
６−［４−（４’−アミノ−５’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’−イル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸；及び
７−［４−（４’−アミノ−５’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’−イル）フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸。
インビトロｈＤＧＡＴ１アッセイ：
ＬＣＭＳ法を用いた、膜での組換え型ｈＤＧＡＴ１阻害活性の測定（方法Ａ）
組換え型ヒトＤＧＡＴ１（ｈＤＧＡＴ１）活性の測定は、文献［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０），５１（１２），３５５９−３５６７］の報告に基づいたＬＣ−ＭＳを利用したアッセイ系を用いて行った。簡単に述べると、ｈＤＧＡＴ１を発現しているバキュロウイルス発現系（Ｓｆ９）膜を、この膜でのアッセイに用いた。膜調製物でのＤＧＡＴ１活性を、種々の濃度の化合物の存在下、９６穴プレートをにおいて、４０μＭのオレオイル−ＣｏＡ、４０μＭのＤＣＧ、及び内部標準として１００ｎＭの［１，３−ジ−ヘプタデカノイル−２−（１０Ｚ−ヘプタデカノイル）−ｓｎ−グリセロール−ｄ５）を含有するバッファー（０．１Ｍのトリス（ｐＨ７．５），２５０ｍＭのショ糖，０．１％のＢＳＡ，１ｍＭのＥＤＴＡ，１０ｍＭのＭｇＣｌ2を含有）中でアッセイした。反応での最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％であった。プレートを１時間室温でインキュベートした。生成したＴＧ生成物を、試料溶液からブタノール抽出により分離し、その後有機相を濃縮し、イソプロパノール：ＴＨＦ（９０：１０）中に試料を再構成した。ターボイオンスプレー源を介して三連四重極型質量分析計を接続したアプライドバイオシステムズのＡＰＩ３２００ＬＣ／ＭＳシステムを用い、Ｈｉ−ｐｕｒｉｔｙ ＡＤＶＡＮＣＥカラムを用い、０．４ｍｌ／ｍｉｎの流速の１０ｍＭギ酸アンモニウム：イソプロパノール（８０：２０）で溶出し、分析対象を分離した。化合物のＤＧＡＴ−１阻害力価は、生成物（ＴＧ）と内部標準（ＩＳ）との面積比に基づいて計算した阻害百分率に基づきＩＣ50値を計算することで決定した。
放射測定法を用いた、膜での組換え型ｈＤＧＡＴ１阻害活性の測定（方法Ｂ）：
組換え型ヒトＤＧＡＴ１（ｈＤＧＡＴ１）活性の測定を、文献［Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２０１２），Ａｕｇ；５４：３２４−４２］の報告に基づくアッセイ系による放射測定により行った。簡単に述べると、ｈＤＧＡＴ１を発現しているバキュロウイルス発現系（Ｓｆ９）膜を、この膜でのアッセイに用いた。
放射測定ｈＤＧＡＴ１アッセイは、既知濃度の阻害剤を含有する１００μｌのアッセイバッファー［１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのショ糖及び１．２５ｍｇ／ｍｌの脂肪酸不含ＢＳＡを含有］とプレインキュベートされ、３００μＭの１，２−ジオレオイルグリセロールを添加した１μｇのｈＤＧＡＴ１を用いて行った。ｈＤＧＡＴ１反応を、１６．８ｎＣｉの［１４Ｃ］−オレオイルＣｏＡを添加後に開始した。３７℃で３０分インキュベートした後に、３００μｌのアルカリ性エタノール停止溶液混合物（ＡＥＳＳＭ）［１２．５％の１００％非変性エタノール、１０％の脱イオン水、２．５％のＮａＯＨ及び７５％の停止溶液（７８．４％のイソプロパノール、１９．６％のｎ−ヘプタン、２％の脱イオン水を含有）を含有］を用いて、反応を停止した。反応で生成した14Ｃトリグリセリドを、６００μｌのヘプタンを用いて抽出した。この抽出したヘプタン２５０μｌをシンチレーション液に加え、放射能測定を行った。
細胞でのｈＤＧＡＴ１阻害活性の測定：
９６穴のポリ−Ｄ−リシンプレートに、８００００細胞／穴の密度でＨＥＫ２９３Ｈ細胞を播いた。翌日、アッセイバッファーである０．２５％の脂肪酸不含ウシ血清を含有する２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）を添加したＤＭＥＭ（高グルコース）で細胞を洗浄した。細胞を、アッセイバッファー中３７℃／５％ＣＯ２で飢餓状態とした。その後培地を除去し、ＤＭＳＯ終濃度０．２％で、適当な濃度の試験化合物で２０分処理した。ＢＳＡ（３００ｕＭ）と前もって結合させた１３Ｃ−オレイン酸を加え、細胞を３７℃／５％ＣＯ２でさらに１２０分インキュベートした。上清を取り除き、細胞を少しの間空気乾燥させた。細胞に、抽出溶媒（２０ｎＭの内部標準［１，３−ジ−ヘプタデカノイル−２−（１０Ｚ−ヘプタデカノイル）−ｓｎ−グリセロール−ｄ５を含有する９０％のイソプロピルアルコール及び１０％のテトラヒドロフランを含有）を加え、室温で１５分振とうさせた。その後、抽出物をＬＣ−ＭＳ分析用ガラスバイアルに移した。ターボイオンスプレー源を介して三連四重極型質量分析計を接続したアプライドバイオシステムズのＡＰＩ３２００ＬＣ／ＭＳシステムを用い、Ｈｉ−ｐｕｒｉｔｙ ＡＤＶＡＮＣＥカラムを用い、０．４ｍＬ／ｍｉｎの流速の１０ｍＭギ酸アンモニウムを含有するＩＰＡ−Ｈ２Ｏ（８０：２０）を用で溶出し、分析対象をＬＣ分離した。衝突エネルギー３０、デクラスタリングポテンシャル７０で、前駆体イオンである13Ｃ−５４−トリオレイン（ｍ／ｚ：９５６．８，アンモニウム付加体）から生成する特徴的なインソースフラグメントイオンであるｍ／ｚ６３９．７をモニターした。化合物のＩＣ50値を、生成物（ＴＧ）と内部標準（ＩＳ）との面積比に基づいて計算した阻害百分率に基づき決定した。
本開示の化合物は、ｈＤＧＡＴ１酵素阻害のＩＣ50が、０．０１ｎＭ〜１００μＭの間である場合に、より詳細には１０μＭを超えない場合に、活性があるとみなす。本開示の代表化合物のデータを以下の表２に示す：
表２：ｈＤＧＡＴ１膜およびＨＥＫ２９３Ｈ細胞でのＩＣ50値：
主題の幾つかの好適な実施形態に関連して、主題を相当な程度詳細に記載したが、他の実施形態も可能である。従って、添付の請求項の趣旨及び範囲は、そこに含まれる好適な実施形態の記載に限定されるべきではない。

Claims (5)

  1. 式（Ｉａ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶若しくはその薬学的に許容される塩。
    ［式中、
    環Ａ及びＢは共に、
    からなる基から選択されるスピロ環系を形成し、；
    環Ｃは、
    から選択され；
    環Ｄは、
    から選択され；
    Ｌ1 、Ｌ3及びＬ4はそれぞれ独立して、存在しないか、Ｃ1-4アルキレンであり、ここで１つ以上のメチレン基は、ヘテロ原子又は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−（ＣＲaＲb）−等の基で置き換えられていてもよく；アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ又はアルキルにより置換されていてもよく；
    Ｌ 2 は存在せず；
    Ｚ1はＯ、Ｎ又はＳから選択され；
    Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は同一又は異なり、それぞれ独立して−ＣＨ又はＮから選択されるが、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5のうちの２つはＮを表し；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）pＲ7、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、アジド、オキソ、チオカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択されるが、ここで各置換基は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＮＲ8Ｒ9、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ7又は−ＳＯ3Ｈからそれぞれ独立して選択される１，２又は３個の置換基により置換されており；
    Ｒ6は水素、シアノ、アルキル又はハロアルキルから選択され；
    Ｒ7は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され；
    Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＣ（Ｏ）Ｒ7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択されるか、又は、
    Ｒ8及びＲ9は共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し、該環系はさらに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲaＲb）nＯＲ7、−（ＣＲaＲb）nＳＲ7 、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲaＲb）nＣＯＯＲ7 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール，又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、−ＯＲ7、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル及びアルキルからなる群より選択されるか、又は、
    Ｒa及びＲbは共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに有していてもよい飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を形成し；
    ｐ＝０〜２であり；
    ｎ＝０〜４である。］
  2. 以下の群から選択される請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶若しくはその薬学的に許容される塩：
    メチル＝２−［９−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    メチル＝２−［９−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    メチル＝２−［９−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    メチル＝２−［９−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    メチル＝２−［９−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    メチル＝２−［９−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    エチル＝２−［７−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    メチル＝７−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    メチル＝７−［４−［［５−（３−クロロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    エチル＝２−［７−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    エチル＝７−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    エチル＝７−［５−［［５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    メチル＝６−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    メチル＝６−［４−［［５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    メチル＝６−［４−［［５−（３−クロロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝６−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝６−［５−［［５−（４−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝６−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝６−［５−［［５−（４−トリフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝６−［５−［［５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝７−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    シス−メチル＝６−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    トランス−メチル＝６−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    シス−メチル＝６−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    トランス−メチル＝６−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝６−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝６−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝６−［４−［［５−（４−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    エチル＝８−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−シクロプロパン］−１’−カルボキシラート；
    エチル＝８−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボキシラート；
    エチル＝２−［７−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    エチル＝２−［７−［５−［［５−（２−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    エチル＝７−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    エチル＝７−［５−［［５−（３−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    エチル＝７−［５−［［５−（４−クロロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    エチル＝７−［５−［［５−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    エチル＝２−［７−［４−［［５−（２−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    エチル＝２−［７−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    エチル＝２−［７−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    エチル＝７−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    エチル＝７−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    エチル＝２−［６−［５−［［５−（２−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセテート；
    エチル＝２−［６−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセテート；
    エチル＝２−［６−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセテート；
    ２−［９−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    ２−［９−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    ２−［９−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    ２−［９−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    ２−［９−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    ２−［９−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    ２−［９−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］アセテート；
    ２−［７−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    ７−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ７−［４−［［５−（３−クロロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ２−［７−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    ７−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ７−［５−［［５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ６−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［４−［［５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［４−［［５−（３−クロロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［５−［［５−（４−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［５−［［５−（４−トリフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［５−［［５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ７−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    シス−メチル ６−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    トランス−メチル ６−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    シス−メチル ６−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    トランス−メチル ６−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ６−［４−［［５−（４−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボキシラート；
    ８−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−シクロプロパン］−１’−カルボキシラート；
    ８−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−シクロブタン］−１’−カルボキシラート；
    ２−［７−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    ２−［７−［５−［［５−（２−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    ７−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ７−［５−［［５−（３−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ７−［５−［［５−（４−クロロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ７−［５−［［５−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ２−［７−［４−［［５−（２−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    ２−［７−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    ２−［７−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］アセテート；
    ７−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ７−［４−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
    ２−［６−［５−［［５−（２−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセテート；
    ２−［６−［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセテート；
    ２−［６−［５−［［５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセテート；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−［３−（トリフルオロメチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−（２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−（２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−［２−（ヒドロキシメチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−カルバモイル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−［３−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］−３−ピリジル］−５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシ−３−ピリジル］−５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−アニリノ−Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシ−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシ−３−ピリジル］−５−（２−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシ−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−アニリノ−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシ−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（２−フルオロアニリノ）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）オキシ−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ２−［９−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ６−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸；
    ６−［４−［（５−アニリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸；
    ２−［７−［４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
    ２−［９−［４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［４−［（５−アニリノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［（５−アニリノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［（５−フェノキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［（５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［（５−フェニルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［（５−フェニルスルファニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［［５−（ベンゼンスルホンアミド）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［（５−ベンジルオキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［［５−（ベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［［５−（ベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［［３−（ベンジルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［（３−ベンジルオキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［［［５−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］メトキシ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［５−［［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］メトキシ］−２−ピリジル］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［［５−［（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］オキシ］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［［５−［（５−アニリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］オキシ］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ２−［９−［［５−［（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］オキシ］スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］酢酸；
    ７−［［５−［（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］オキシ］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
    ７−［４−［（５−フェノキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ］スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
    ７−［４−［［５−［（６−メチル−３−ピリジル）オキシ］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸；
    Ｎ−［４−（２−カルバモイルスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニルフェニル］−５−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［４−［［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］メチル］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロアニリノ）−Ｎ−［４−［（２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−［（２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−［（３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ピリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ピリジル］−５−（３−フルオロフェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−［（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ］−Ｎ−［６−（３，３−ジメチル−１０−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ピリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−［（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ］−Ｎ−［６−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−アニリノ−Ｎ−［６−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）スピロ［３．５］ノナン−７−イル］メチル］−３−ピリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ８−［５−［［５−（３−フルオロフェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−９−オキサスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ５−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［６−（３−メチル−１０−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ９−［５−［［５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−１０−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸；
    ９−［５−［［５−（３−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸；
    ３−［９−［５−［［５−（３−フルオロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］プロパン酸；
    ３−［９−［５−［［５−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］プロパン酸；
    ２−［７−［５−［［５−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
    ２−［７−［５−［［５−［（３−フェニルベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
    ２−［７−［５−［［５−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
    ２−［７−［５−［［５−［（２−フェニルベンゾトリアゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］酢酸；
    ６−［５−［［５−（１Ｈ−インドール−２−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオイル］アミノ］−２−ピリジル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸；
    Ｎ−［６−（２−メチル−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−３−ピリジル］−５−［（２−フェニルベンゾトリアゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボチオアミド；
    ４−［５−［［５−（シクロヘキサン−１，５−ジエン−１−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］−４−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸；
    ５−（シクロヘキサン−１，５−ジエン−１−イルアミノ）−Ｎ−（４−スピロ［５．５］ウンデカン−１０−イルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ４−［４−［［５−（プロピルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸；
    ５−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物又はそれらの互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、共結晶若しくはそれらの薬学的に許容される塩を調製するプロセス。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される担体
    とを含む医薬組成物であって、
    １つ以上の他の医薬組成物と組み合わされていてもよい医薬組成物。
  5. ＤＧＡＴ１に関連する疾患及び障害を治療又は予防するための医薬品の製造に使用するための請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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