KR20210095621A - 키나아제 억제 활성을 가진 방향족 헤테로고리 화합물 - Google Patents

키나아제 억제 활성을 가진 방향족 헤테로고리 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 JAK 키나아제 억제제 및 이의 제조와 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물을 제공하고, 여기서 각 그룹의 정의는 명세서에서 설명하는 것과 같다. 상기 화합물은 뛰어난 JAK 억제 활성을 가지므로 암 및 다른 JAK 활성 관련 질환을 치료하는 약학 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
Figure pct00158

I

Description

키나아제 억제 활성을 가진 방향족 헤테로고리 화합물
본 발명은 저분자 약물 분야에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 키나아제 억제제 및 이의 제조와 용도에 관한 것이다.
Janus 키나아제(JAK)는 시토카인 막 수용체로부터 STAT 전사 인자에 많은 염증 관련 시토카인 신호를 형질도입하는 세포질 티로신 단백질 키나아제이다. 일반적으로 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 네가지 패밀리 구성원을 주로 포함하는 것으로 인식된다. 특정 시토카인이 이의 수용체와 결합되는 경우, 상기 수용체에 커플링된 JAK 패밀리 구성원은 자가인산화 및/또는 서로 인산 전이한 후, 기질 단백질 STATs를 인산화하고, 인산화된 STAT를 세포핵 내에 전이하여 조절 및 전사함으로써, 세포 외의 신호를 세포 내로 전달한다. JAK-STAT 세포 내 신호 형질도입 통로는 신체 내에서 면역, 염증 반응과 관련된 핵심적인 신호 형질도입 통로이다. JAK-STAT는 인터페론 IFN, 대부분의 인터루킨 IL, 및 EPO, TP0, GH, GM-CSF와 같은 다양한 시토카인과 내분비 인자의 중요한 신호 전달을 매개한다.
JAK/STAT 신호 형질도입 이상은 많은 질환과 연관되고, 장기 이식 거부 반응, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 제1형 당뇨병, 루푸스, 건선, 천식, 음식물 알레르기, 아토피성 피부염 및 비염, 피부 발진과 같은 면역 염증과 관련된 질환과 연관되고; 고형과 혈액학적 악성종양 및 골수증식성 장애(폐암, 유방암, 만성 자발성 골수섬유증, 적혈구증가증, 특발성 혈소판증가증 등을 포함함)의 발생 및 발전과 밀접한 관련이 있다는 보고도 있다.
JAK 키나아제 억제제는 JAK 관련 신호 형질도입을 차단하여 염증성 질환, 자가면역 질환, 골수증식성 질환 및 암과 같은 JAK 관련성 질환의 치료를 위해 새로운 경로를 제공한다. 예를 들어 현재 FDA 승인을 받은 류마티스성 관절염과 같은 질환을 치료하는 JAK 키나아제 억제제가 있다. 그러나, 환자가 이러한 약물을 복용한 후 부작용이 생기는데, 예를 들면 빈혈, 심각한 감염 가능성 및 심부전 위험 등이 있다. 따라서, JAK-STAT 관련 질환을 효과적으로 치료하기 위해 더 나은 JAK 선택성 또는 약동학적 특성을 가진 억제제, 또는 더 나은 안전성을 가진 억제제를 개발하기를 기대한다.
상술한 바를 종합하면, 본 분야는 신규 JAK 선택성 억제제 개발이 시급하다.
본 발명의 목적은 JAK 키나아제 억제제 및 이의 제조와 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 식 I로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
여기서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이며;
Figure pct00002
고리는 6-10원 방향족 고리 또는 5-10원 헤테로(hetero) 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기(alkyl group), 치환 또는 비치환된 3-6원 헤테로 시클릴(이는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함함) 및 -S(=O)2R7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), CN, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기(alkoxy group), 치환 또는 비치환된 3-6원 헤테로 시클릴(이는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함함), -S(=O)2R7 및 -NHS(=O)2R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-, R9R10N-C(=O)-, R11R12N-S(=O)2-, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로 시클릴(단일 고리, 스피로 고리, 브릿지 고리 또는 접합 고리를 포함함), 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기(aryl group), 및 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬기(cycloalkyl group), 및 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로 시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
특별한 설명이 없는 한, 상기 “치환”은, 할로겐, C1-C6 알콕시기, 할로겐화(halogenation) C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬기, 메틸설폰(methylsulfone), 옥소(=O), -CN, 히드록시기(hydroxyl group), -NH2, C1-C6 아민기(amine group), 카복실기(carboxyl group), C1-C6 아미드기(amide group)(-C(=O)-N(Rc)2 또는 -NH-C(=O)(Rc), Rc는 H 또는 C1-C5의 알킬기임), 또는 C1-C6 알킬기, C6-C10 아릴기, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴기, -(CH2)-C6-C10 아릴기, -(CH2)-(N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴기), -(N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴렌기)-(C1-C6 알킬기), 및 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-12원 헤테로 시클릴(단일 고리, 스피로 고리, 브릿지 고리 또는 접합 고리를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수(예를 들면 2개, 3개, 4개 등)의 치환기에 의해 치환되는 것을 나타내고, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬렌(alkylene)-OH, C1-C6 알콕시기, 옥소, -S(O)2CH3, -CN, -OH, C6-C10 아릴기, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 3-10원 헤테로 아릴기, -C(O)CHNH2 및 -C(O)CHOH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식 I의 화합물에서 각 키랄 중심(chiral center)은 R 배열 또는 S 배열이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 5-12원 헤테로 방향족 고리는 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 테트라진 고리, 트리아진 고리, 피롤 고리, 티오펜 고리, 퓨란 고리, 테트라졸 고리, 트리아졸 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 피라졸 고리, 이소티아졸 고리, 이소옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리 및 티아디아졸 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I의 화합물은 하기 식 Ia 또는 식 Ib로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00003
Figure pct00004
(Ia) (Ib)
여기서, R7은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기 및 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 구조를 가진다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 식 Ⅱ로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00011
여기서,
R6a는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7a, R8a, R9a, R10a는 수소, 할로겐 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 상기 R7a, R8a, R9a, R10a 및 R11a 중 임의의 2개의 그룹은 서로 연결되어 -(CH2)n-을 형성하고;
상기 치환은 그룹에서의 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐, 히드록시기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 나타낸다.
다른 바람직한 예에서, 상기 R7a, R8a, R9a, R10a는 수소 및 메틸기(methyl group)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 R11a는 메틸기, 에틸기(ethyl group), 히드록시에틸기(hydroxyethyl group), 메톡시에틸기(methoxyethyl group) 및 할로겐화 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 R4는 H이고 상기 R5는 메틸기이다.
다른 바람직한 예에서, R1은 메틸기 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R2는 메틸기, 에틸기, 메톡시기 및 에톡시기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이다.
다른 바람직한 예에서, R5는 수소, 메틸기, 염소, 불소, 브롬 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R6은 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)부티릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I의 화합물은 하기 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
본 발명의 제2 양태에 따르면 약학 조성물을 제공하고, (1) 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및 (2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학 조성물은 주사제, 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 또는 과립제이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학 조성물은 다른 치료 약물을 더 포함하고, 상기 다른 치료 약물은 암, 심혈관 질환, 염증, 면역성 질환, 골수증식성 질환, 바이러스성 질환, 대사성 질환, 또는 장기 이식의 약물이다.
보다 바람직하게, 상기 다른 치료약물은 5-플루오로우라실, 아바스틴™(avastin, bevacizumab), 벡사로텐(bexarotene), 보르테조밉(bortezomib), 칼시트리올(calcitriol), 카너티닙(canertinib), 카페시타빈(capecitabine), 카보플라틴(carboplatin), 셀레콕시브(celecoxib), 세툭시맙(cetuximab), 시스플라틴(cisplatin), 다사티닙(dasatinib), 디곡신(digoxin), 엔자스타우린(enzastaurin), 엘로티닙(Erlotinib), 에토포시드(etoposide), 에베로리무스(everolimus), 풀베스트란트(fulvestrant), 게피티니브(gefitinib), 2,2-디플루오로디옥시티딘(gemcitabine), 제니스테인(genistein), 이매티닙(imatinib), 이리노테칸(irinotecan), 라파티닙(lapatinib), 레날리도마이드(lenalidomide), 레트로졸(letrozole), 류코보린(leucovorin), 마투주맙(matuzumab), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파니투무맙(panitumumab), PEG화된 과립구 집락자극인자(pegfilgrastin), PEG화된 -인터페론(peglated alfa-interferon), 페메트렉시드(pemetrexed), 폴리페논(Polyphenon)® E, 사트라플라틴(satraplatin), 시롤리무스(sirolimus), 수니티닙(sutent, sunitinib), 설린닥(sulindac), 탁소텔(taxotere), 테모졸로마이드(temodar, temozolomide), 토리셀(Torisel), 템시로리무스(temsirolimus), 티피파닙(tipifarnib), 트라스투주맙(trastuzumab), 발프로산(valproic acid), 빈플루닌(vinflunine), 볼로시씨맙(Volociximab), 보리노스탓(Vorinostat), 소라페닙(Sorafenib), 암브리센탄(ambrisentan), CD40 및/또는 CD154 특이성 항체, 융합 단백질, NF-kB 억제제, 비스테로이드 항염증약, 살메테롤과 같은 β-작용제, 혈액응고인자 FXa 억제제(예를 들어 리바록사반), 항-TNF 항체, 프로스타글란딘 약물 또는 몬테루카스트(montelukast)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본 발명의 제2 양태에 따른 약학 조성물의 용도를 제공하고, 이는 JAK 키나아제의 활성 또는 발현량과 관련되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 약학 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 질환은 암, 심혈관 질환, 염증, 면역성 또는 염증성 질환, 골수증식성 질환, 바이러스성 질환, 대사성 질환, 또는 장기 이식으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 비소세포폐암, 자궁암, 직장암, 결장암, 뇌암, 두경부암, 방광암, 전립선암, 유방암, 신장암, 혈액암, 간암, 위암, 갑상선암, 비인두암 또는 췌장암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 바람직한 예에서, 상기 골수증식성 질환은 자발성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증(IMF), 만성 골수백혈병(CML), 원발성 골수섬유증, 만성 호중구백혈병(CNL) 또는 진성 적혈구증가증(PV)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 바람직한 예에서, 상기 면역성 또는 염증성 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염, 통풍, 천식, 기관지염, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 낭포성 섬유증 및 장염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 바람직한 예에서, 상기 대사성 질환은 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 당뇨병 합병증(예를 들어 당뇨병 신병증, 당뇨성 망막증, 비알콜성 지방간염, 간섬유증, 인슐린 저항성, 비만)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제4 양태에 따르면 JAK 억제제를 제공하고, 상기 억제제는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 JAK 억제제는 JAK1, JAK2, JAK3 또는 Tyk2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 JAK 키나아제를 선택적으로 억제한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 JAK 억제제는 선택성이 높은 JAK1 억제제이다.
이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 내에서 본 발명의 상기 각 기술 특징과 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술 특징은 서로 결합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 편폭에 한하여 여기에서 더이상 일일이 설명하지 않는다.
본 발명자는 장기적이고 심층적인 연구 끝에 신규 JAK 키나아제 억제제를 설계하고 합성하였다. 이 기초상에서 본 발명자는 본 발명을 완성하였다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용되는 모든 기술 및 과학적 용어는 모두 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본문에 사용된 바와 같이, 구체적으로 언급된 값에 사용되는 경우, 용어 “약”은 상기 값이 언급된 값으로부터 1 %보다 많지 않게 변동될 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 본문에 사용된 바와 같이 서술 “약 100”은 99와 101 사이의 모든 값(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “함유” 또는 “포함”은 개방형, 반폐쇄형 및 폐쇄형일 수 있다. 즉, 상기 용어는 또한 “기본적으로 …으로 구성”, 또는 “…으로 구성”을 포함한다.
정의
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “알킬기”는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 포함한다. 예를 들면 C1-C8 알킬기는 1-8개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “알케닐기”는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 포함한다. 예를 들면 C2-C6 알케닐기는 2-6개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 나타내고, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 또는 유사한 그룹이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “알키닐기”는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 포함한다. 예를 들면 C2-C6 알키닐기는 2-6개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 나타내고, 예를 들면 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 또는 유사한 그룹이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C3-C8 시클로알킬기”는 3-8개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬기를 포함한다. 이는 단일 고리일 수 있고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 또는 유사한 그룹일 수 있다. 또한 이중 고리 형태일 수 있고, 예를 들면 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태일 수 있다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C1-C8 알콕시기”는 1-8개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시기를 나타내고; 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 3-10원 헤테로 시클로알킬기”는 3-10개의 원자를 가지고, 그중 1-3개의 원자는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자의 포화 또는 일부 포화된 고리형 그룹인 것을 나타낸다. 이는 단일 고리일 수 있거나 이중 고리 형태일 수 있으며, 예를 들면 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태일 수 있다. 구체적인 구현예는 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로-2H-피라닐기, 피페리딜기, 테트라하이드로퓨라닐기, 모르포리닐기 및 피롤리디닐기 등일 수 있다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C6-C10 아릴기”는 6-10개의 탄소 원자를 가진 아릴기를 나타내고, 예를 들면 페닐기 또는 나프틸기 등 유사한 그룹이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴기”는 5-10개의 원자를 가지고, 그중 1-3개의 원자는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자의 고리형 방향족인 것을 나타낸다. 이는 단일 고리일 수 있거나 축합 고리 형태일 수 있다. 구체적인 구현예는 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, (1,2,3)-트리아졸릴기 및 (1,2,4)-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기 등 일수 있다.
특별한 설명이 없는 한, 본 발명의 그룹은 할로겐, 니트릴기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, C1-C6 알킬-아민기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C2-C6 알케닐기, 할로겐화 C2-C6 알키닐기, 할로겐화 C1-C6 알콕시기, 알릴기, 벤질기, C6-C12 아릴기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-카르보닐기, 페녹시카르보닐기, C2-C6 알키닐-카르보닐기, C2-C6 알케닐-카르보닐기, C3-C6 시클로알킬-카르보닐기, C1-C6 알킬-술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 모두 치환된다.
본문에 사용된 바와 같이, “할로겐” 또는 “할로겐 원자”는 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 보다 바람직하게, 할로겐 또는 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로부터 선택된다. “할로겐화”는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 원자에 의해 치환되는 것을 나타낸다.
특별한 설명이 없는 한, 본 발명에서 설명되는 구조식은 모든 이성질체 형태(예를 들어 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체))를 포함하는 것으로 의도되고, 예를 들면 비대칭 중심을 포함하는 R 및 S 배열, 이중 결합의 (Z) 및 (E) 이성질체 등이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학적 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “호변 이성질체”는 다른 에너지를 가진 구조 이성질체가 저에너지 장벽을 초과하여 서로 전환될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(즉 양성자 전환)는 양성자 전이를 통한 상호 전환을 포함하고, 예를 들어 1H-인다졸과 2H-인다졸이다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재결합을 통한 상호 변환을 포함한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물이 용매분자와 배위하여 특정 비율의 배위 결합 복합체를 형성하는 것을 나타낸다.
식 I의 화합물
본 발명은 식 I으로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00045
I
여기서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이며;
R1 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, CN, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-, R9R10N-C(=O)-, R11R12N-S(=O)2-, 및 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로 고리기(단일 고리, 스피로 고리, 브릿지 고리 또는 접합 고리를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7, R8, R9, R10, R11, R12는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬기, 및 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특별한 설명이 없는 한, 상기 “치환”은, 할로겐, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬기, 메틸설폰, 옥소(=O), -CN, 히드록시기, -NH2, C1-C6 아민기, 카복실기, C1-C6 아미드기(-C(=O)-N(Rc)2 또는 -NH-C(=O)(Rc), Rc는 H 또는 C1-C5의 알킬기임), 또는 C1-C6 알킬기, C6-C10 아릴기, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴기, -(CH2)-C6-C10 아릴기, -(CH2)-(N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴기), -(N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴렌기)-(C1-C6 알킬기), 치환 또는 비치환된 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-12원 헤테로 고리기(단일 고리, 스피로 고리, 브릿지 고리 또는 접합 고리를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수(예를 들면 2개, 3개, 4개 등)의 치환기에 의해 치환되는 것을 나타내고, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬렌-OH, C1-C6 알콕시기, 옥소, -CN, -OH, C6-C10 아릴기, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 식 I의 화합물에서 각 키랄 중심은 R 배열 또는 S 배열이다.
다른 바람직한 예에서 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 실시예 중 화합물에 대응되는 그룹이다.
다른 바람직한 예에서, 본 발명의 식 I의 화합물은 하기 표로부터 선택된다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
본 발명의 화합물은 JAK 키나아제 억제제로서, 바람직한 실시예에서 JAK 키나아제 선택성 억제제이고, 예를 들면 JAK1, JAK2, JAK3 또는 Tyk2 중 하나 또는 여러가지를 선택적으로 억제할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 JAK 억제제는 높은 선택성으로 JAK1을 억제한다.
식 I의 화합물의 제조
본 발명의 식 I의 화합물은 아래 방법을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00052
약학 조성물 및 복용 방법
본 발명의 화합물은 뛰어난 JAK 키나아제의 억제 활성을 가지므로 본 발명의 화합물 및 이의 다양한 결정 형태, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 JAK 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환(예를 들면, 암)을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 안전 유효량의 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 “안전 유효량”은 심각한 부작용을 일으키지 않고 질환을 현저히 개선할 수 있는 화합물의 양을 나타낸다. 일반적으로, 약학 조성물에는 제당 1-2000 mg의 본 발명의 화합물이 포함되어 있고, 보다 바람직하게는 제당 10-200 mg의 본 발명의 화합물이 포함되어 있다. 바람직하게는 상기 “1제”는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
“약학적으로 허용 가능한 담체”는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 또는 여러가지 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 나타낸다. 여기에서 “상용성”은 조성물 중의 각 성분과 본 발명의 화합물 및 이들 사이가 혼합되어 화합물의 약효를 크게 떨어뜨리지 않는 것을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예로는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 에틸 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어 스테아르산, 스테아린산마그네슘), 황산칼슘, 식물유(예를 들어 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(예를 들어 프로필렌글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예를 들어 트윈®), 습윤제(예를 들어 소듐라우릴설페이트), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 복용 방식은 달리 한정되지 않고, 대표적인 복용 방식은 경구, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 일반적 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는데, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘이고, 또는 아래와 같은 성분과 혼합된다. (a) 전분, 락토스, 수크로스, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충진재 또는 상용화제; (b) 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 습윤제; (d) 아가, 탄산칼슘, 감자전분 또는 타피오카전분, 알긴산, 일부 복합 규산염 및 탄산나트륨와 같은 붕괴제; (e) 파라핀과 같은 지연제; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제; (g) 세탄올 및 모노글리세리드와 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 스테아린산칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐라우릴설페이트, 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제 등이다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 버퍼를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 코팅 및 쉘 재질을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 장용 코팅 및 본 분야에서 공지된 다른 재료이다. 이는 불투명제를 포함할 수 있고, 이런 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 어느 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 임베딩 구성 요소의 구현예는 폴리머 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중의 하나 또는 여러가지와 마이크로 캡슐 형태를 형성할 수 있다.
경구 투여용의 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 본 분야에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있고, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제일 수 있으며, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 아세트산에틸, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 다이메틸폼아마이드 및 오일일 수 있고, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아기름, 올리브유, 피마자오일 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등일 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 에톡실화 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메톡사이드 및 아가 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해하는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 상기 약학 조성물은 하나 또는 여러가지 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물을 더 포함한다. 상기 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물 중의 하나 또는 여러가지는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
약학 조성물을 사용하는 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어 사람)에게 적용되고, 여기서 복용 시 조제량은 약학적으로 인식되는 효과적인 투여 조제량이며, 체중이 60 kg인 사람의 경우, 1일 투여 조제량은 일반적으로 1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 20 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로 및 환자의 건강 상태와 같은 요소를 고려해야 하는데 이러한 것은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내에 있다.
하기 구체적인 실시예에 결합하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적 조건을 나타내지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반적 조건을 따르거나 또는 제조업체에서 권장하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 분량은 중량에 따라 산출한다.
실시예 1: (R)-N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아마이드
Figure pct00053
실시예 1-2: 7-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00054
아이스 배스 조건에서, 수소화나트륨(375 mg, 9.37 mmol)를 화합물 1-1(950 mg, 6.25 mmol)의 DMF(15 mL) 용액에 나누어 첨가하고 20분간 교반한다. 다음 p-톨루엔술포닐클로라이드(1.42 g, 9.37 mmol)를 상기 용액에 나누어 첨가하고 실온 조건에서 4시간 교반한다. TLC 및 LCMS로 반응을 모니터링하고, 1-1이 사라진 후 100 mL의 물로 반응을 퀀칭하며 아세트산에틸로 3회(50 mL × 3) 추출하고 유기상을 결합하며 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 산물(1.45 g, 수율 76 %)을 획득한다. MS(ESI): m/z = 307 [M+H]+.
실시예 1-3: 7-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00055
질소 가스 보호 하에서, 화합물 1-2(1.01 g, 3.6 mmol), 피나콜보란(1 g, 7.2 mmol), [Ir(COD)Cl]2(120 mg, 0.18 mmol), 4,4’-디-tert-부틸-2,2’-디피리딘(96 mg, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민(727 mg, 7.2 mmol)의 테트라하이드로퓨란(50 mL) 용액을 80 ℃ 조건에서 3시간 교반한다. LCMS로 반응을 모니터링하고, 반응이 끝난 후 상기 용액을 직접 농축하며, 크로마토그래피를 통해 정제(석유에테르:아세트산에틸/10:1-8:1)하여 980 mg의 황색 고체 산물을 획득하고 수율은 63 %이다. MS(ESI): m/z = 433 [M+H]+.
실시예 1-4: 7-클로로-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00056
질소 가스 보호 하에서, 화합물 1-3(880 mg, 2 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(301 mg, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨(552 mg, 4 mmol)의 1,4-디옥산(50 mL) 용액을 100 ℃ 조건에서 하룻밤 교반한다. 반응이 끝난 후, 상기 용액을 농축 및 건조시키고 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸/5:1)를 통해 260mg의 산물을 획득하며 수율은 30 %이다. MS(ESI): m/z = 419 [M+H]+.
실시예 1-5: 4-(7-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00057
화합물 1-4(230 mg, 0.55 mmol), 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(84 mg, 0.66 mmol) 및 P-메틸톨루엔설폰산(10 mg)의 디옥산 용액(15 mL)을 100 ℃ 조건 하에서 하룻밤 교반한다. 반응이 끝난 후, 포화탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고 아세트산에틸(30 mL)로 추출하며 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하며 TLC 플레이트로 정제하여 산물(20 mg, 수율 10 %)을 획득한다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD-d4):δ(ppm) 8.41(s, 2H), 8.20(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.20(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.78(s, 3H). MS-ESI: m/z 356 [M+H]+.
실시예 1-7: 메틸(R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오네이트
Figure pct00058
3구 플라스크(250 mL)에 디클로로메탄(50 mL) 및 (S)-2-메틸락테이트(3 g, 28.8 mmol), 2, 6-디메틸피리딘(3.7 mL, 31.7 mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서 -78 ℃까지 냉각시킨다. 다음 상기 온도에서 트리플루오로메탄술폰산(5.36 mL/g, 31.7 mmol)을 천천히 첨가한다. 상기 온도에서 30분간 반응시킨 다음, 실온까지 온도를 올려 1시간 반응시킨다. 유기상을 1 N의 염산 수용액으로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축 및 건조시킨다. 획득한 오일상 물질을 디클로로메탄(50 mL)으로 용해시키고 0 ℃까지 냉각시키며, 다음 1-메틸피페라진(6.5 g, 64.6 mmol)을 시스템에 천천히 첨가하고 0 ℃에서 탄산칼륨(21.2 g, 153.7 mmol)을 시스템에 첨가한 후, 상온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응 후 염수로 세척하고 건조시키며, 농축 및 건조시켜 5.7 g의 황색 오일상 물질을 획득한다. MS(ESI): m/z = 187 [M+H]+.
실시예 1-8:(R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아마이드
Figure pct00059
오토클래이브(100 mL)에 암모니아메탄올 용액(7 N, 46 mL), 화합물 1-7(3.0 g, 16.1 mmol)을 첨가하고 150 ℃까지 가열하여 48시간 교반한다. 반응액을 직접 농축 및 건조시키고, 제조 및 정제하여 백색 고체(480 mg, 수율 17 %)를 획득한다. 1HNMR(400 MHz, MeOD): δ(ppm) 3.022-2.970(m, 1H), 2.607-2.442(m, 8H), 2.276(s, 3H), 1.231(d, J = 3.6 Hz, 3 H). MS(ESI): m/z = 172 [M+H]+.
실시예 1: (R)-N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아마이드
Figure pct00060
실시예 1-5(25 mg, 0.070 mmol), (R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아마이드(36 mg,0.21 mmol), 탄산세슘(69 mg, 0.21 mmol)의 디옥산(1 mL) 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(13 mg, 0.014 mmol), 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산틴(16 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고 반응액을 100 ℃까지 가열하여 하룻밤 교반한다. 액체 품질을 모니터링하고, 분취용 고성능 액체크로마토그래피로 정제하여 목표 산물 (R)-N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아마이드(1.3 mg, 3.8 %)를 획득하며 백색 고체이다. MS(ESI): m/z = 491.7 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 11.53(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.33-8.23(m, 2H), 8.21(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.11(d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.49(d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64-2.50(m, 4H), 2.44-2.25(m, 4H), 2.15(s, 3H), 1.24(d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 2: N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00061
실시예 2-1: 7-클로로-3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00062
테트라하이드로퓨란/물(15 mL/5 mL)의 혼합 용액에 순차적으로 실시예 1-3(350 mg, 0.81 mmol), 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(264 mg, 1.62 mmol), Pd(dppf)Cl2(60 mg, 0.08 mmol) 및 탄산나트륨(168 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2시간 교반한다. LCMS는 반응이 완전함을 나타낸다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후 물로 세척한다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 조생성물을 획득한다. 획득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(석유에테르:아세트산에틸 = 5:1)에 통과시켜 황색 고체(200 mg, 수율 57%)를 획득한다. MS(ESI): m/z = 432 [M+H]+.
실시예 2-2: 4-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00063
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 실시예 2-1(365 mg, 0.843 mmol)로부터 담황색 고체 화합물 실시예 2-2(25 mg, 수율 8 %)를 획득한다. MS(ESI): m/z = 370 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4): δ(ppm) 8.25(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.95(d, J = 5.6, 1H), 7.63(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.73(s, 3H), 2.39(s, 3H).
실시예 2: N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00064
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 실시예 2-2(25 mg, 0.068 mmol)로부터 백색 고체(7.8 mg, 수율 22 %)를 획득한다. MS(ESI): m/z = 519 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.16-8.10(m, 2H), 8.07(s, 1H), 7.89(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.25-3.20(m, 1H), 2.85-2.52(m, 8H), 2.37(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.96-1.79(m, 2H), 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 3: (S)-N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00065
목표 화합물은 실시예 2의 방법에 따라 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
MS(ESI): m/z = 519 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.17-8.09(m, 2H), 8.07(s, 1H), 7.89(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.24-3.20(m, 1H), 2.85-2.52(m, 8H), 2.37(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.96-1.78(m, 2H), 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 4: (R)-N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00066
목표 화합물은 실시예 2의 방법에 따라 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
MS(ESI): m/z = 519 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.14-8.09(m, 2H), 8.06(s, 1H), 7.88(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.21(dd, J = 7.7, 5.6 Hz, 1H), 2.85-2.49(m, 8H), 2.36(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 5: N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-아민
Figure pct00067
목표 화합물은 실시예 2의 방법에 따라 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
MS(ESI): m/z = 461 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-D6-d6): δ(ppm) 11.9(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.06(d, J = 3.2, 1H), 8.02(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.68(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.33(s, 3H).
이하 각 화합물은 실시예 2와 유사한 방법을 사용하여 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 17: N-(3-(5-플루오로-2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 17-2: 3-메톡시-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸
Figure pct00072
화합물 17-1(10 g, 70 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해시키고 요오드화메틸(4 mL, 77 mmol), 탄산칼륨(14.8 g, 105 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후 반응액을 25 ℃에서 2시간 교반한다. TLC로 반응을 검출한 후, 반응 혼합액을 실온까지 냉각시키고 반응액을 물(50 mL)에 부으며 아세트산에틸(50 mL × 2)로 추출하고 유기층을 결합하며, 순차적으로 물(100 mL), 포화식염수(100 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하고 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸=1/1)하여 담황색 고체 17-2(8.9 g, 수율 81 %)를 획득한다.
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.92(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.73(s, 3H).
실시예 17-3: 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00073
화합물 17-2(8.9 g, 57 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고 Pd/C(0.9 g)를 첨가하며, 수소 가스로 치환한 후 반응액을 25 ℃에서 4시간 교반한다. LCMS로 반응이 끝난 것을 검출한 후, 여과하여 획득한 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하여 암적색 액체 17-3(6.6 g, 91 %)을 획득한다. ESI-MS m/z = 128 [M+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 6.90(s, 1H), 3.74(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.31(s, 2H).
실시예 17-5: 2-클로로-5-플루오로-4-((4-메톡시벤질)옥소)피리미딘
Figure pct00074
0 ℃에서 질소 가스 보호 하에, NaH(3.7 g, 89.9 mmol)가 담긴 3구 플라스크에 테트라하이드로퓨란(50 mL)을 천천히 적가한다. 적가한 후, 0 ℃에서 반응액에 PMBOH(9.9 g, 71.9 mmol)의 테트라하이드로퓨란(50 mL)을 천천히 적가한다. 적가한 후 반응액을 0 ℃에서 30분간 유지한다. -20 ℃에서 상기 혼합물을 17-4(10.0 g, 59.9 mmol)의 테트라하이드로퓨란(50 mL) 용액에 천천히 적가한다. 적가한 후, 반응액을 -20 ℃ ~ 0 ℃에서 1시간 유지하고 LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액을 포화염화암모늄 수용액(100 mL)에 천천히 붓고 아세트산에틸(100 mL × 2)로 추출하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하며, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸 = 1/1)하여 담황색 고체 17-5(14.0 g, 수율 87.1 %)를 획득한다.
LC-MS: LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 269.0.
실시예 17-6: 5-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-((4-메톡시벤질)옥소)피리미딘-2-아민
Figure pct00075
17-5(2.0 g, 7.5 mmol), 17-3(0.95 g, 7.5 mmol), Pd2(dba)3(0.13 g, 0.15 mmol), BINAP(0.18 g, 0.30 mmol), 탄산세슘(4.8 g, 15.0 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액을 질소 가스 보호 하에서 100 ℃까지 온도를 올리고, 상기 온도에서 3시간 유지한다. 반응액을 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액에 물(200 mL)을 첨가하고 아세트산에틸(200 mL × 2)로 추출한다. 유기층을 결합하고 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하며, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸 = 1/1)하여 황색 고체 17-6(2.0 g, 수율 74.7 %)을 획득한다.
LC-MS: LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 360.0.
실시예 17-7: 5-플루오로-2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-페놀
Figure pct00076
17-6(2.0 g, 5.6 mmol)을 4 N의 염산의 1,4디옥산(20 mL)에 첨가하여 실온에서 30분간 교반하고, LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 감압하에 용매를 증발 및 제거하고, 조생성물에 아세트산에틸(20 mL)을 첨가하여 재결정을 진행하며, 황색 고체 17-7(1.0 g, 수율 75.0 %)을 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 240.1.
실시예 17-8: 4-클로로-5-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00077
17-7(1.0 g, 4.2 mmol)의 옥시염화인(10 ml) 용액을 80 ℃까지 가열하고, 상기 온도에서 3시간 유지하며, LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 옥시염화인을 스핀건조시키고 조생성물을 탄산수소나트륨포화 용액(50 mL) 및 디클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하며 유기층을 결합하고 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하며, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸 = 1/1)하여 황색 고체 17-8(1.0 g, 수율 92.9 %)을 획득한다.
LC-MS: LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 258.2.
실시예 17-9: 4-(7-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00078
17-8(0.4 g, 1.6 mmol), 7A(0.88 g, 2.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.11 g, 0.16 mmol), 탄산나트륨(0.5 g, 4.8 mmol)의 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 용액을 질소 가스 보호 하에서 90 ℃까지 온도를 올리고, 상기 온도에서 30분간 유지한다. 반응액을 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하며 유기층을 결합하고 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하며, 조생성물을 컬럼으로 정제(디클로로메탄/메탄올 = 10/1)하여 백색 고체 17-9(0.56 g, 수율 62.5 %)를 획득한다.
LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 528.1.
실시예 17: N-(3-(5-플루오로-2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00079
MS(ESI): m/z = 523.50 [M+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.43(s, 2H), 8.30(d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.64(s, 1H), 3.76(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.39(s, 1H), 2.62(d, J = 18.9 Hz, 4H), 2.32(s, 4H), 2.12(s, 3H), 1.83-1.72(m, 1H), 1.70-1.60(m, 1H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 18: N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)부탄아미드
목표 화합물은 실시예 2와 유사한 방법을 사용하여 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
Figure pct00080
실시예 18-1: 2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00081
화합물 CAS:1254115-23-5(300 mg, 2.11 mmol), 2-브롬부탄아미드(350 mg, 2.11 mmol)의 아세토니트릴(5 mL) 용액에 탄산칼륨(583 mg, 4.22 mmol)을 첨가하고, 60 ℃까지 가열하여 16시간 반응시킨다. 반응액이 냉각된 후, 무기염을 여과 및 제거하고 모액을 농축하며, 잔류물을 역상 C-18 컬럼으로 분리정제(아세토니트릴/탄화수소암모늄 수용액)하여 표제 화합물 18-1(400 mg, 83 %)을 획득하고, 백색 고체이다. MS(ESI): m/z = 228.1 [M+H]+.
실시예 18: N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00082
화합물 2-2(60 mg, 0.16 mmol), 17-10(90 mg, 0.4 mmol), 탄산세슘(168 mg, 52 mmol)의 무수디옥산(3 mL) 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(30 mg, 0.032 mmol) 및 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산틴(30 mg, 0.052 mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서 110 ℃까지 가열하며 밀봉시켜 2시간 반응시킨다. 냉각된 후, 여과하고 메탄올로 세척한다. 여액을 농축하고 고성능 액체크로마토그래피로 제조하여 표제 화합물 18(20 mg, 22 %)을 획득하며, 담황색 고체이다. MS(ESI): m/z = 561.2 [M+H]+.
1HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.15-8.13(m, 2H), 8.10(s, 1H), 7.88(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 4.68(t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.25-3.22(m, 1H), 2.83-2.72(m, 4H), 2.51-2.45(m, 4H), 2.37(s, 3H), 1.93-1.84(m, 2H),1.06(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 19: N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00083
실시예 19-2: 7-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00084
0-25 ℃에서 1-1(57 g, 375 mmol)의 아세토니트릴(400 mL) 용액에 NIS(100 g, 450 mmol)를 천천히 첨가한 후 25 ℃에서 1 h 유지하고 LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 고체를 수집하고 아세토니트릴(50 ml)로 세척하며 건조시켜 백색 고체 19-2(85 g, 수율 81.6 %)를 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 279.1.
실시예 19-3: 7-클로로-3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00085
0 ℃에서 19-2(85 g, 305.8 mmol), 수산화나트륨(122.3 g, 3058 mmol) 및 테트라부틸암모늄설파이드(10.3 g, 30.5 mmol)의 디클로로메탄(850 mL) 및 물(366 mL) 용액에 TsCl(87.2 g, 458.7 mmol)을 천천히 첨가한다. 25 ℃에서 반응을 2시간 유지하고 LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 수층을 분리하고 디클로로메탄(200 mL × 2)으로 추출한다. 유기층을 결합하고 포화식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조 및 스핀건조시킨다. 농축액을 아세트산에틸(200 mL)로 슬러리화한다. 고체를 수집하고 아세트산에틸로 세척하며, 건조시킨 후 백색 고체 19-3(85.0 g, 수율 64.4 %)을 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 433.1.
실시예 1-3: 7-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00086
0 ℃에서 19-3(28.0 g, 64.8 mmol)의 테트라하이드로퓨란(560 mL) 용액에 30분 내로 이소프로필마그네슘브로마이드(1 M, 77.7 mL, 77.7 mmol)를 천천히 적가한다. 적가한 후 반응액을 0 ℃에서 30분간 유지한다. 0 ℃에서 반응액에 이소프로필보론산피나콜에스테르(14.4 g, 77.8 mmol)를 천천히 적가하고, 적가한 후 반응액을 0 ℃에서 1시간 유지한다. 반응이 끝난 후, 반응액을 포화염화암모늄 수용액(560 mL)에 천천히 붓고 아세트산에틸(200 mL × 2)로 추출하며 유기층을 결합하고 포화식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조 및 스핀건조시킨다. 농축물은 아세토니트릴(100 mL)로 재결정하여 백색 고체(12.0 g, 수율 42.9 %)를 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 433.1.
실시예 19-4: 2-플루오로-3-(메틸술포닐)아닐린
Figure pct00087
화합물 3-브로모-2-불소아닐린(16 g, 84.2 mmol)을 디메틸설폭사이드(80 mL)에 용해시키고 나트륨메틸설페이트(12.42 g, 109.5 mmol), N,N’-디메틸에틸렌디아민(3.62 mL, 33.68 mmol), 요오드화구리(8 g, 42.1 mmol) 및 인산칼륨(22.3 g, 84.2 mmol)을 첨가한다. 반응액을 110 ℃에서 16시간 교반한다. TLC로 반응이 끝난 것을 검출한 후, 반응 혼합액을 실온까지 냉각시키고 물(300 mL)에 부으며 아세트산에틸(200 mL × 2)로 추출하고 유기층을 결합하며 포화식염수(300 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸 = 1/1)하여 황색 고체 화합물 19-4(7.36 g, 수율 46.2 %)를 획득한다. ESI-MS m/z = 190 [M+H]+
실시예 19-6: 2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥소)-5-메틸피리미딘
Figure pct00088
0 ℃에서 질소 가스 보호 하에, NaH(11.1 g, 277.5 mmol)가 담긴 3구 플라스크에 테트라하이드로퓨란(100 mL)을 천천히 적가한다. 적가한 후, 0℃에서 반응액에 PMBOH(30.0 g, 217.4 mmol)의 테트라하이드로퓨란(100 mL)을 천천히 적가한다. 적가한 후 반응액을 0 ℃에서 30분간 유지한다. -20℃에서 상기 혼합물을 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 19-5(30.0 g, 84.0 mmol)의 테트라하이드로퓨란(100 mL) 용액에 천천히 적가한다. 적가한 후, 반응액을 -20 ℃ ~ 0 ℃에서 1시간 유지하고 LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액을 포화염화암모늄 수용액(200 mL)에 천천히 붓고 아세트산에틸(200 mL × 2)로 추출하며 무수황산나트륨으로 건조 및 스핀건조시킨다. 농축물을 석유에테르(300 mL)로 슬러리화한다. 백색 고체를 수집하고 석유에테르(50 ml)로 세척하며, 건조시킨 후 백색 고체 19-6(27.0 g, 수율 55.6 %)을 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 265.1.
실시예 19-7: N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-4-((4-메톡시벤질)옥소)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00089
19-6(27.0 g, 102.7 mmol), YN-HDB-107(19.0 g, 102.7 mmol), Pd2(dba)3(2.7 g, 3.0 mmol), BINAP(3.7 g, 6.0 mmol), 탄산세슘(66.3 g, 204.0 mmol)의 톨루엔(100 mL) 용액을 질소 가스 보호 하에서 120 ℃까지 온도를 올리고, 상기 온도에서 30분간 유지한다. 반응액을 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액에 물(200 mL)을 첨가하고 아세트산에틸(200 mL × 2)로 추출한다. 유기층을 결합하고 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조 및 스핀건조시킨다. 농축물을 메틸 tert-부틸에테르(500 mL)로 재결정하여 백색 고체 19-7(25.0 g, 수율 58.8 %)을 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 418.7.
실시예 19-8: 4-클로로-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00090
19-7(25.0 g, 60.0 mmol)의 옥시염화인(125 ml) 용액을 80℃까지 가열하고, 상기 온도에서 3시간 유지하며, LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 옥시염화인을 스핀건조시키고 농축물을 디클로로메탄(200 ml)에 용해시키며, 포화탄산수소나트륨 용액으로 pH 값을 8로 조절하고 유기층을 분리하며 수층을 디클로로메탄(50 ml)으로 한 번 추출하고 유기층을 결합하며 무수황산나트륨으로 건조 및 스핀건조시키고 농축물을 메틸tert-부틸에테르로 두드려 백색 고체 19-8(16.0 g, 수율 84.7 %)을 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 316.2.
실시예 19-9: 4-(7-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00091
1-3(7.4 g, 17.0 mmol), 19-8(2.7 g, 8.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.62 g, 0.85 mmol) 및 탄산나트륨(3.6 g, 64.0 mmol) 의 디옥산(74 mL) 및 물(7.4 mL)을 질소 가스 보호 하에서 90 ℃까지 가열하고, 90 ℃에서 1시간 유지하며, 반응을 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 끝난 후 디옥산을 농축 및 건조시킨다. 농축물을 디클로로메탄(50 ml) 및 물(10 ml)에 용해시키고 유기층을 분리하며 수층을 디클로로메탄(20 ml × 2)으로 추출하고 유기층을 결합하며 무수황산나트륨으로 건조 및 스핀건조시킨다. 농축물을 크로마토그래피로 정제(용리용매: 0-5 % 메탄올의 디클로로메탄용매)하여 백색 고체 19-9(4.5 g, 수율 45.3 %)를 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 586.1.
실시예 19-10: 4-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00092
19-9(1500mg, 2.56 mmol)의 테트라하이드로퓨란(15mL) 용액에 테트라부틸암모늄브로마이드의 테트라하이드로퓨란 용액(1M)(5.12mL, 5.12 mmol)을 첨가하고, 70 ℃까지 가열하여 1시간 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 농축하고, 다음 실리카겔 컬럼(이동상 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)으로 정제하여 표제 화합물(850 mg, 77 %)을 획득하며, 황색 고체이다.
MS(ESI): m/z=431.8 [M+H]+.
실시예 19-11: 2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00093
화합물 1-메틸피페라진(3.8 g, 38 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 용해시키고, 화합물 2-브롬부탄아미드(15.8 g, 95 mmol) 및 탄산칼륨(10.5 g, 76 mmol)을 첨가하며, 반응액을 70 ℃에서 16시간 교반한다. LCMS로 반응이 끝난 것을 검출한 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고 물(200 mL)에 부으며 아세트산에틸(100 mL × 2)로 추출하고 유기층을 결합하며 포화식염수(50 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하고, 조생성물을 컬럼으로 정제(디클로로메탄/메탄올 = 0-50 %)하여 백색 고체 화합물(2)(7.4 g, 수율 100%)을 획득한다.
ESI-MS m/z=186[M+H]+
실시예 19: N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00094
19-10(52 mg, 0.12 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(33 mg, 0.18 mmol) 및 탄산세슘(78 mg, 0.24 mmol)의 1,4-디옥산(1.5 mL) 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(22 mg, 0.024 mmol) 및 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산틴(28mg, 0.048 mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서110 ℃까지 가열하여 하룻밤 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 규조토로 여과한다. 여액을 농축시킨 후, 역상 컬럼(이동상: 아세토니트릴/탄화수소암모늄수용액)으로 정제하여 표제 화합물19(24.4 mg, 34 %)을 획득하고, 황색 고체이다.
MS(ESI): m/z = 291.0 [M/2+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46(s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.23(t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.10(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52(t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.38(s, 1H), 3.25(s, 3H), 2.62(d, J = 16.1 Hz, 4H), 2.35(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.82-1.73(m, 1H), 1.68-1.60(m, 1H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 19의 합성 방법을 참조하여 하기 화합물을 합성한다.
Figure pct00095
실시예 20: (S)-N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00096
실시예 19(18 mg, 0.03 mmol)를 키랄로 분리한 후 실시예 20(5.1 mg, 28 %)을 백색 고체로, 실시예 21(4.8 mg, 26 %)을 황색 고체로 획득한다.
MS(ESI): m/z = 291.0 [M/2+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46(s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.23(t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52(t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.38(s, 1H), 3.25(s, 3H), 2.62(d, J = 16.1 Hz, 4H), 2.35(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.82-1.73(m, 1H), 1.68-1.60(m, 1H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 21: (R)-N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
(ESI): m/z = 291.0 [M/2+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49(s, 1H), 10.50(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.23(t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.10(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38(s, 1H), 3.26(s, 3H), 2.62(d, J = 15.6 Hz, 4H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.83-1.72(m, 1H), 1.71-1.58(m, 1H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 22: N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸설포닐아미노)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00097
실시예 22-1: N-(2-플루오로-3-니트로페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00098
화합물 1-브로모-2-플루오로-3-니트로페닐(1 g, 4.54 mmol)을 디옥산(15 mL)에 용해시키고, 메틸설폰아미드(519 mg, 5.45 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(412 mg,0.45 mmol), 2-디-tert-부틸포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(287 mg, 0.675 mmol) 및 탄산칼륨(1.24 g, 9 mmol)을 첨가하며, 반응액을 80 ℃에서 2시간 교반한다. TLC로 반응이 끝난 것을 검출한 후, 반응액을 스핀건조시키고 조생성물을 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키며 물(30 mL)을 첨가하고 층을 분리하며, 수층에 2 N의 염산(10 mL)을 첨가하여 pH 값을 ~4로 조절하고 아세트산에틸(20 mL)로 추출하며 층을 분리하고 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하여 황색 고체 화합물 22-1(810mg, 수율 76.2 %)을 획득한다.
ESI-MS m/z=235[M+H]+
실시예 22-2: N-(3-아미노-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00099
화합물(2)(810 mg, 1.65 mmol)을 테트라하이드로퓨란(8 mL), 메탄올(4 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 철분말(970 mg, 17.3 mmol) 및 염화암모늄(1.85 g, 34.6 mmol)을 첨가하며, 반응액을 65 ℃에서 16시간 교반한다. LCMS로 반응이 끝난 것을 검출한 후, 반응액을 규조토로 여과하고 여액을 감압하에 스핀건조시키며 조생성물을 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키고 물(20 mL)을 첨가하며 층을 분리하고 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하고 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸 = 1/1)하여 황색 고체 화합물(3)(650 mg, 수율 92 %)을 획득한다.
ESI-MS m/z=205[M+H]+
실시예 22: N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸설포닐아미노)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00100
목표 화합물은 실시예 19의 방법에 따라 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
MS(ESI): m/z = 298.5 [M/2+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43(s, 1H), 10.58(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.11(d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.85(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.11(d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.44(s, 1H), 2.97(s, 3H), 2.70(s, 8H), 2.36(s,3H), 2.34(s, 3H), 1.85-1.74(m, 1H), 1.71-1.57(m, 1H), 0.92(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 23: N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부탄아미드
Figure pct00101
목표 화합물은 실시예 19의 방법에 따라 상응한 원료를 대체하여 획득된다. 실시예 23은 키랄로 분리한 후 실시예 25 및 실시예 26을 획득한다.
MS(ESI): m/z = 304.0 [M/2+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44(s, 1H), 10.68(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.22(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11(d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.86(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53(t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.39(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.25(s, 3H), 2.79(s, 2H), 2.59(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.04(s, 2H), 1.95(s, 2H), 1.78-1.71(m, 1H), 1.68-.160(m, 1H), 1.30(s, 1H), 1.20(s, 1H), 1.19(s, 1H), 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 25: (R)-N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부탄아미드
MS(ESI): m/z = 304.0 [M/2+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.22(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.11(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53(t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26(s, 3H), 3.16(s, 2H), 2.71(s, 1H), 2.63(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.87(s, 2H), 1.77-1.70(m, 3H), 1.69-1.58(m, 1H), 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 26: (S)-N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부탄아미드
MS(ESI): m/z = 304.0 [M/2+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51(s, 1H), 10.40(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.23(t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.11(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53(t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26(s, 3H), 3.08(s, 2H), 2.68(s, 1H), 2.59(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.85(s, 2H), 1.77-1.70(m, 3H), 1.64(dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 24: N-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(7-메틸-2,7-디아자스피라[3.5]노난-2-일)부탄아미드
Figure pct00102
목표 화합물은 실시예 19와 유사한 방법을 사용하여 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
MS(ESI): m/z = 311.0 [M/2+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52(s, 1H), 10.08(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.22(t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.53(t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26(s, 3H), 3.14(s, 6H), 2.87(s, 4H), 2.52(s, 2H), 2.36(s, 3H), 1.87(s, 4H), 1.62(s, 2H), 0.88(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 27: N-(3-(5-플루오로-2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00103
실시예 27-1: 2-클로로-5-플루오로-4-((4-메톡시벤질)옥소)피리미딘
Figure pct00104
0 ℃에서 질소 가스 보호 하에, NaH(3.7 g, 89.9 mmol)가 담긴 3구 플라스크에 테트라하이드로퓨란(50 mL)을 천천히 적가한다. 적가한 후, 0 ℃에서 반응액에 PMBOH(9.9 g, 71.9 mmol)의 테트라하이드로퓨란(50 mL)을 천천히 적가한다. 적가한 후 반응액을 0 ℃에서 30분간 유지한다. -20 ℃에서 상기 혼합물을 2,4-디클로로-5-불소피리미딘(10.0 g, 59.9 mmol)의 테트라하이드로퓨란(50 mL) 용액에 천천히 적가한다. 적가한 후, 반응액을 -20 ℃ ~ 0 ℃에서 1시간 유지하고 LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액을 포화염화암모늄 수용액(100 mL)에 천천히 붓고 아세트산에틸(100 mL × 2)로 추출하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하며, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸 = 1/1)하여 담황색 고체 27-1(14.0 g, 수율 87.1 %)을 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 269.0.
실시예 27-2: 5-플루오로-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-4-((4-메톡시벤질)옥소)피리미딘-2-아민
Figure pct00105
27-1(8.0 g, 29.8 mmol), 19-4(5.6 g, 29.8 mmol), Pd2(dba)3(0.54 g, 0.59 mmol), BINAP(0.74 g, 1.2 mmol), 탄산세슘(19.4 g, 59.6 mmol)의 톨루엔(80 mL) 용액을 질소 가스 보호 하에서 120 ℃까지 온도를 올리고, 상기 온도에서 30분간 유지한다. 반응액을 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액에 물(200 mL)을 첨가하고 아세트산에틸(200 mL × 2)로 추출한다. 유기층을 결합하고 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하며, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸 = 1/1)하여 적색 오일상 물질 27-2(10.0 g, 수율 79.9 %)을 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 421.1.
실시예 27-3: 5-플루오로-2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-페놀
Figure pct00106
27-2(2.0 g, 4.8 mmol)를 4 N의 염산의 1,4디옥산(15 mL)에 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하며, LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 감압하에 용매를 증발 및 제거하고 조생성물에 에탄올(2 mL),아세트산에틸(20 mL), 메틸-tert-부틸에테르(20 mL)를 첨가하며 재결정을 진행하여 백색 고체 27-3(1.0 g, 수율 68.8 %)을 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 302.1.
실시예 27-4: 4-클로로-5-플루오로-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-2-아민
Figure pct00107
27-3(1.0 g, 3.3 mmol)의 옥시염화인(20 ml) 용액을 80 ℃까지 가열하고, 상기 온도에서 3시간 유지하며, LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 옥시염화인을 스핀건조시키고 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸 = 1/1)하여 백색 고체 27-4(1.0 g, 수율 97.8 %)를 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 319.2.
실시예 27-5: 4-(7-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-2-아민
Figure pct00108
27-4(1.0 g, 3.1 mmol), 1-3(1.3 g, 3.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.21 g, 0.3 mmol),탄산나트륨(0.95 g, 9.0 mmol)의 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 용액을 질소 가스 보호 하에서 90 ℃까지 온도를 올리고, 상기 온도에서 30분간 유지한다. 반응액을 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하며 유기층을 결합하고 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하며, 조생성물을 컬럼으로 정제(디클로로메탄/메탄올 = 10/1)하여 백색 고체 10(0.6 g, 수율 33.3 %)을 획득한다. LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 589.0.
실시예 27-6: 4-(7-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-2-아민
Figure pct00109
목표 화합물은 실시예 19-10과 유사한 방법을 사용하여 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
MS(ESI): m/z = 436.1 [M+H]+.
실시예 27: N-(3-(5-플루오로-2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00110
목표 화합물은 실시예 17과 유사한 방법을 사용하여 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
MS(ESI): m/z = 585.51 [M+H]+.
11HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66(s, 1H), 10.56(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.46(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.22(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18-8.11(m, 2H), 7.91(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60(t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.40(s, 1H), 3.29(s, 3H), 2.64(d, J = 19.1 Hz, 4H), 2.36(s, 4H), 2.15(s, 3H), 1.84-1.73(m, 1H), 1.69-1.64(mz, 1H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H).
이하 목표 화합물은 실시예 27과 유사한 방법을 사용하여 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
Figure pct00111
실시예 29: N-(7-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00112
실시예 29-1: 7-브로모-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00113
실온에서, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(2.00 g, 13.02 mmol)의 아세토니트릴(30 mL) 혼합물에 N-브로모숙신이미드(2.55 g, 14.33 mmol)를 나누어 첨가하고, 다음 반응액에 트리플루오로 아세테이트(2.35 g, 20.6 mmol)을 첨가한다. 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반한다. 반응을 LCMS로 검출한다. 여과하고 고체를 수집하며 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 7-브로모-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘29-1(2.60 g, 수율: 85.9 %)을 획득한다. MS(ESI): m/z = 231.7, 233.7 [M+H]+.
실시예 29-2: 7-브로모-4-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00114
아이스 배스의 냉각 하에서, 7-브로모-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(2.00 g, 8.60 mmol)의 무수테트라하이드로퓨란(25 mL) 용액에 수산화나트륨(60%, 413 mg, 10.32 mmol)을 나누어 첨가한다. 상기 반응액을 0 ℃에서 20분간 교반한 다음, 2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(1.72 g, 10.32 mmol)의 테트라하이드로퓨란(5 mL) 용액을 반응액에 적가한다. 반응을 0 ℃에서 0.5시간 교반한 후, 아이스 배스를 제거하고 반응액을 계속하여 실온에서 1시간 교반한다. 반응을 TLC로 검출한다. 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고 포화염화암모늄(15 mL) 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭한 다음, 아세트산에틸(15 mL × 3)로 추출한다. 결합한 유기상을 순차적으로 포화식염수로 세척(20 mL)하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하여 여액을 감압하에 농축하여 오일상 물질을 획득한다. 상기 오일상 물질을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리(석유에테르:아세트산에틸 = 10:1)하여 백색 고체 7-브로모-4-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 29-2(2.40 g, 수율: 76.9 %)를 획득한다. MS(ESI): m/z = 361.7, 363.7. 7 [M+H]+.
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.83(s, 1H), 7.67(s, 1H), 5.78(s, 2H), 3.67(t, J = 12.0 Hz, 2H), 0.92(t, J = 12.0 Hz, 2H), -0.03(s, 8H).
실시예 29-3: 7-브로모-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00115
마그네틱 교반기가 장착된 밀봉관에서, 7-브로모-4-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(1.00 g, 2.76 mmol)을 암모니아의 메탄올(20 mL, 7.0 mol/L) 용액에 첨가한다. 상기 반응액을 80 ℃의 오일 배스에서 16시간 교반한다. 반응을 (TLC)로 검출한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 감압 및 농축하여 조생성물을 획득한다. 상기 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리(석유에테르:아세트산에틸 = 10:1)하여 백색 고체 7-브로모-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 29-3(816 mg, 수율: 86.2 %)을 획득한다. MS(ESI): m/z = 342.8, 344.8 [M+H]+.
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.45(s, 1H), 5.97(s, 2H), 5.46(s, 2H), 3.62(t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.97(t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00(s, 9H).
실시예 29-4: (4-아미노-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)브론산
Figure pct00116
실온에서, 마그네틱 교반기가 장착된 50 mL의 3구 플라스크에 7-브로모-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민(645 mg, 1.88 mmol)의 무수테트라하이드로퓨란(10 mL) 용액을 첨가한다. 아르곤 가스로 3회 치환한 후, 반응액을 -78 ℃까지 냉각시킨다. 다음 반응액에 n-부틸리튬의 헥산 용액(3.0 mL, 7.5 mmol, 2.5mol/L)을 적가한다. 적가한 후, 상기 반응액을 -78 ℃에서 30분간 교반한다. 다음 반응 중 트리이소프로필보레이트(1.41 g, 7.52 mmol)의 테트라하이드로퓨란(2.0 mL) 용액을 적가한다. 반응을 -78 ℃에서 계속하여 1시간 교반한다. LCMS로 반응을 검출한다. 포화염화암모늄(15 mL) 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭한 다음, 아세트산에틸(15 mL × 3)로 추출한다. 결합된 유기상을 순차적으로 포화식염수로 세척(20 mL)하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하여 여액을 감압하에 농축하여 조생성물을 획득한다. 상기 오일상 물질을 역상 C-18 실리카겔 컬럼(HCOOH)으로 분리하여 백색 고체 4-아미노-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)브론산 29-4(140 mg, 수율 24 %)를 획득한다. MS(ESI): m/z = 308.9 [M+H]+.
실시예 29-5: 7-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00117
아르곤 가스의 보호 하에서, 4-클로로-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민(125 mg, 0.405 mmol), 4-아미노-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)브론산(125 mg, 0.405 mmol), 인산칼륨(172 mg, 0.81 mmol) 및 1,4-디옥산(3.0 mL)/물(1.0 mL)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM(33 mg, 0.04 mmol)을 첨가한다. 상기 반응액을 90 ℃까지 가열하여 6시간 교반한다. 반응을 LCMS로 검출한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸(10 mL × 2)로 추출한다. 병합한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 여액을 감압하에 용매를 농축하여 조생성물을 획득하며, 상기 조생성물은 C-18 실리카겔 컬럼(NH4HCO3)으로 분리하여 담황색 고체 7-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민(96 mg, 수율: 43.5 %)을 획득한다. MS(ESI): m/z = 544.0[M+H]+.
실시예 29: N-(7-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00118
실온에서, 마그네틱 교반기가 장착된 10 mL의 둥근바닥 플라스크에 2-(4-메틸피페라진-1-일)뷰트릭산(143 mg, 0.551 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(119 mg, 0.92 mmol) 및 DMF(1.5 mL)를 첨가하고 교반기를 작동하며, 질소 가스로 3회 치환한 후 반응액에 카르보닐디이미다졸(60 mg, 0.368 mmol)을 첨가한다. 반응을 80 ℃의 오일 배스에서 0.5시간(가스 방출이 없을 때까지) 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 반응액에 7-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민(50 mg, 0.214 mmol)을 첨가한다. 다음 상기 반응액을 90 ℃의 오일 배스에서 가열하여 8시간 교반한다. 반응을 LCMS로 검출한다. 상기 용액을 분취용 고성능 액체크로마토그래피(NH4HCO3)로 분리하여 백색 고체 N-(7-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(22 mg, 수율: 33.6 %)를 획득한다. MS(ESI): m/z = 712.2 [M+H]+.
실시예 29: N-(7-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00119
마그네틱 교반기가 장착된 10 mL의 밀봉관에 N-(7-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(17 mg, 0.024 mmol)의 트리플루오로 아세테이트(1.0 mL) 용액을 첨가한다. 반응액을 50 ℃까지 가열하여 2시간 교반한다. LCMS로 반응을 검출한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압 및 농축하여 조생성물을 획득한다. 상기 용액을 분취용 고성능 액체크로마토그래피(NH4HCO3)로 분리하여 백색 고체 N-(7-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(17 mg, 수율: 72.2 %)를 획득한다. MS(ESI): m/z = 582.0. [M+H]+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55(s, 1H), 10.96(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.66(s, 2H), 8.39(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.49-7.44(m, 1H), 7.39(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51(s, 1H), 2.65(d, J = 18.4 Hz, 4H), 2.34(s, 5H), 2.14(s, 3H), 1.80(dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 1.69(dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 30: 1-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-3-이소프로필우레아
Figure pct00120
실시예 30-2: 7-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00121
아이스 배스의 냉각하에, 7-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(5.33 g, 19.14 mmol)의 무수테트라하이드로퓨란(55 mL) 용액에 수산화나트륨(60 %, 919 mg, 22.97 mmol)을 나누어 첨가한다. 반응액을 0 ℃에서 20분간 교반한 다음, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(3.83 g, 22.97 mmol)의 테트라하이드로퓨란(10 mL) 용액을 반응액에 적가한다. 반응을 0 ℃에서 0.5시간 교반한 후, 아이스 배스를 제거하고 반응액을 실온에서 계속하여 16시간 반응한다. 반응을 TLC로 검출한다. 반응액을 0 ℃까지 냉각하고 포화염화암모늄(30 mL) 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭한 다음, 아세트산에틸(30 mL × 3)로 추출한다. 결합한 유기상을 순차적으로 포화식염수로 세척(30 mL)하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하여 여액을 감압하에 농축하여 오일상 물질을 획득한다. 상기 오일상 물질을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리(석유에테르:아세트산에틸 = 10:1)하여 백색 고체 7-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(6.02 g, 수율: 77 %)을 획득한다. MS(ESI): m/z = 408.7, 410.7 [M+H]+.
실시예 30-3: 7-아지도-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00122
마그네틱 교반기가 장착된 밀봉관에서, 7-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(3.40 g, 8.32 mmol), 아지드화나트륨(1.62 g, 24.95 mmol) 및 N-메틸피롤리돈(30 mL)을 첨가한다. 상기 반응액을 180 ℃의 오일 배스에서 1시간 교반한다. 반응을 (TLC)로 검출한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 반응액을 100 mL의 물에 붓고, 다음 아세트산에틸(30 mL × 3)로 추출한다. 결합한 유기상을 순차적으로 물(30 mL × 3), 포화식염수로 세척(30 mL)하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하여 여액을 감압하에 농축하여 오일상 물질을 획득한다. 분리하여 백색 고체 7-아지도-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1.97 g, 수율: 57 %)을 획득한다. MS(ESI): m/z = 415.8 [M+H]+.
실시예 30-4: 7-아지도-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00123
아르곤 가스의 보호 하에서, 7-아지도-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(500 mg, 1.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란)(1.53 g, 6.00 mmol), 무수아세트산칼륨(590 mg, 6.00 mmol) 및 1,4-디옥산(7.0 mL)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM(95 mg, 1.20 mmol)을 첨가한다. 상기 반응액을 90 ℃까지 가열하여 18시간 교반한다. 반응을 LCMS로 검출한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 여과하여 여액을 감압하에 농축하여 조생성물을 획득한다. 상기 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 담갈색 고체 7-아지도-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(97 mg, 수율: 17.4 %)을 획득한다. MS(ESI): m/z =416.0 [M+H]+.
실시예 30-5: 4-(7-아지도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00124
아르곤 가스의 보호 하에서, 7-아지도-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(200 mg, 0.48 mmol), 4-클로로-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민(198mg, 0.63 mmol), 인산칼륨(133 mg, 0.96 mmol) 및 1,4-디옥산(3.0 mL)/물(1.0 mL)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM(33mg, 0.04 mmol)을 첨가한다. 상기 반응액을 90 ℃까지 가열하여 6시간 교반한다. 반응을 LCMS로 검출한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸(5 mL × 3)을 첨가하여 추출한다. 결합한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 여액을 감압하에 용매를 농축하여 조생성물을 획득하고, 상기 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르:아세트산에틸 = 1:1)으로 분리하여 담황색 고체 4-(7-아지도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민(148mg, 수율: 54 %)을 획득한다. MS(ESI): m/z = 569.0 [M+H]+.
실시예 30-6: 4-(7-아지도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00125
마그네틱 교반기가 장착된 10 mL의 밀봉관에 4-(7-아지도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민(148mg, 0.26 mmol)의 트리플루오로 아세테이트(3.0 mL) 용액을 첨가한다. 반응액을 50 ℃까지 가열하여 2시간 교반한다. LCMS로 반응을 검출한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압 및 농축하여 조생성물을 획득한다. 상기 용액을 분취용 고성능 액체크로마토그래피(NH4HCO3)로 분리하여 조생성물 4-(7-아지도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민(160 mg)을 획득하고, 상기 조생성물은 정제를 하지 않고 다음 단계에서 직접 사용한다. MS(ESI): m/z = 438.9 [M+H]+.
실시예 30-7: 3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-아민
Figure pct00126
마그네틱 교반기가 장착된 50 mL의 둥근바닥 플라스크에, 순차적으로 4-(7-아지도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민(160 mg)(160 mg), 염화주석이수화물(304 mg, 1.36 mmol) 및 에탄올(90 %, 12 mL) 용액을 첨가한다. 상기 반응액이 환류될 때까지 가열하고 16시간 교반한다. 반응이 끝난 후, 반응액을 실온까지 냉각시킨 후 감압 및 농축하여 조생성물을 획득한다. 상기 조생성물을 역상 실리카겔 컬럼으로 분리하여 3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-아민(80 mg, 전체 수율: 71.4 %)을 획득한다. MS(ESI): m/z = 412.8 [M+H]+.
실시예 30-8: 1-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-3-이소프로필우레아
Figure pct00127
실온에서, 3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-아민(45 mg, 0.11 mmol)의 테트라하이드로퓨란(2.0 mL)의 혼합액에 2-프로판이소시아네이트(29 mg, 0.33 mmol)를 첨가한다. 상기 반응액을 60 ℃에서 3시간 교반한다. 반응을 LCMS로 검출한다. 용매를 감압 및 농축하여 조생성물을 획득하고, 상기 조생성물을 분취용 고성능 액체크로마토그래피(HCOOH)로 분리하여 백색 고체 1-(3-(2-((2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-3-이소프로필우레아(18 mg, 수율: 33.2 %)를 획득한다. MS(ESI): m/z = 498.2. [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06-11.97(m, 2H), 9.55(d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.24(s, 2H), 8.31(s, 1H), 8.24(d, J = 5.2 Hz, 4H), 7.85(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.42(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92(d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.28(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.21(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 30의 합성 방법을 참조하여 하기 화합물을 합성한다.
Figure pct00128
실시예 35: 2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)부탄아미드
Figure pct00129
실시예 35-1: 1-(2-(벤질옥시)에틸)피페라진
Figure pct00130
피페라진(3 g, 35 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액에 ((2-브롬에톡시)메틸)벤젠(1.5 g, 7 mmol)을 첨가하고, 90 ℃까지 가열 및 교반하여 2시간 반응시킨다. 반응액이 냉각된 후, 고체를 여과 및 제거하고 모액이 건조할 때까지 농축하며, 잔류물을 역상 C-18 컬럼으로 분리 정제(아세토니트릴/암모니아수용액)하여 표제 화합물 35-1(1 g, 65 %)을 획득하고, 황색 오일상 물질이다. MS(ESI): m/z = 221.1 [M+H]+.
실시예 35-2: 2-(4-(2-(벤질옥시)에틸)피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00131
화합물35-2(500 mg, 2.3 mmol), 2-브롬부탄아미드(377 mg, 2.3 mmol)의 아세토니트릴(5 mL) 용액에 탄산칼륨( 627mg, 4.5 mmol)을 첨가하고, 70 ℃까지 가열 및 교반하여 16시간 반응시킨다. 반응액이 냉각된 후, 무기염을 여과 및 제거하고 모액이 건조할 때까지 농축하며, 잔류물을 역상 C-18 컬럼으로 분리 정제(아세토니트릴/암모니아 수용액)하여 표제 화합물(400 mg, 58 %)을 획득하고, 백색 고체이다. MS(ESI): m/z = 306.2 [M+H]+.
실시예 35-4: N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-((4-메톡시벤질)옥소)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00132
4(2.0 g, 7.5 mmol), YN-HDB-232(0.95 g, 7.5 mmol), Pd2(dba)3(0.13 g, 0.15 mmol), BINAP(0.18 g, 0.30 mmol), 탄산세슘(4.8 g, 15.0 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액을 질소 가스 보호 하에서 100 ℃까지 온도를 올리고, 상기 온도에서 3시간 유지한다. 반응액을 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액에 물(200 mL)을 첨가하고 아세트산에틸(200 mL × 2)로 추출한다. 유기층을 결합하고 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하고 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸=1/1)하여 황색 고체 35-4(2.2 g, 수율 81.9 %)를 획득한다.
LC-MS: LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 356.1.
실시예 35-5: 2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-페놀
Figure pct00133
35-4(2.0 g, 5.6 mmol)를 4 N의 염산의 1,4디옥산(20 mL)에 첨가하여 실온에서 30분간 교반하고, LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 감압하에 용매를 증발 및 제거하고, 조생성물에 아세트산에틸(20 mL)을 첨가하여 재결정을 진행하여 황색 고체 35-5(1.2 g, 수율 90.6 %)를 획득한다.
LC-MS: LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 236.1
실시예 35-6: 4-클로로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00134
35-5(1.0 g, 4.2 mmol)의 옥시염화인(10 ml) 용액을 80 ℃까지 가열하고 상기 온도에서 3시간 유지하며 LC-MS로 반응을 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 옥시염화인을 스핀건조시키고 조생성물을 탄산수소나트륨포화 용액(50 mL) 및 디클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하며 유기층을 결합하고 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하며, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유에테르/아세트산에틸 = 1/1)하여 황색 고체 35-6(1.0 g, 수율 92.7 %)을 획득한다.
LC-MS: LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 254.
실시예 35-7: 4-(7-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00135
35-6(0.4 g, 1.6 mmol), 1-3(0.88 g, 2.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.11 g, 0.16 mmol),탄산나트륨(0.5 g, 4.8 mmol)의 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 용액을 질소 가스 보호 하에서 90 ℃까지 온도를 올리고, 상기 온도에서 30분간 유지한다. 반응액을 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 끝난 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하며 유기층을 결합하고 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 용매를 증발 및 제거하며, 조생성물을 컬럼으로 정제(디클로로메탄/메탄올 = 10/1)하여 백색 고체 35-7(0.52 g, 수율 62.9 %)을 획득한다.
LC-MS: LC-MS(ESI): m/z(M+H)+ 524.1.
실시예 35-8: 2-(4-(2-(벤질옥시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)부탄아미드
Figure pct00136
화합물 35-7(114 mg, 0.22 mmol), 35-2(113 mg, 0.37 mmol), 탄산세슘(200 mg, 0.62 mmol)의 무수디옥산(2 mL) 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27 mg, 0.03 mmol) 및 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산틴(35 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스의 보호 하에서 110 ℃까지 가열하며 밀봉시켜 16시간 반응시킨다. 냉각된 후, 여과하고 메탄올로 세척한다. 여액을 농축하고 잔류물을 역상 C-18 컬럼으로 분리 정제(아세토니트릴/포름산수용액)하여 표제 화합물(80 mg, 41 %)을 획득하며, 황색 고체이다. MS(ESI): m/z = 639.3 [M+H]+.
실시예 35: 2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)부탄아미드
Figure pct00137
화합물 35-8(48 mg, 0.075 mmol), 포름산암모늄(94 mg, 1.5 mmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 10 %의 팔라듐탄소(40 mg, 함수율 50 %)를 첨가하고, 아르곤 가스의 보호 하에서 75 ℃까지 가열 및 교반하여 3시간 반응시킨다. 반응액이 냉각된 후, 촉매를 여과 및 제거하고 모액이 건조할 때까지 농축하며, 잔류물을 고성능 액체크로마토그래피로 제조하여 표제 화합물(9 mg, 22 %)을 획득하고, 백색 고체이다. MS(ESI): m/z = 549.2 [M+H]+.
1HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.16-8.13(m, 2H), 8.09(s, 1H), 7.91(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.70(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25-3.22(m, 1H), 2.86-2.66(m, 8H), 2.60(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.97-1.86(m, 2H), 1.08(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 36: N-(3-(5-플루오로-2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)부탄아미드
Figure pct00138
목표 화합물은 실시예 17의 방법에 따라 상응한 원료를 대체하여 획득된다.
MS(ESI): m/z = 565.53 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59(s, 1H), 10.56(s, 1H), 8.43(s, 2H), 8.30(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.65(s, 1H), 4.49-4.46(m, 2H), 4.36(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.43(s, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 2.66(d, J = 18.6 Hz, 4H), 2.25(s, 4H), 1.85-1.72(m, 1H), 1.69-1.62(m, 1H), 0.91(t, J = 7.3 Hz, 3H).
생물학적 시험예 1: JAK1/2/3 키나아제 체외 활성 시험
재조합 인간 JAK1 단백질을 Thermo Fisher에서 구입한다. JAK2, JAK3 단백질을 Carna Biosciences에서 구입한다. HTRF kinEASE TK kit를 Cisbio Bioassays에서 구입한다. BioTek 미크로 플레이트 리더 Synergy Neo 2를 사용하여 플레이트를 읽는다.
시험 화합물을 4배의 농도 및 구배로 희석하고, 최종 농도는 10 μM 내지 0.04 nM의 10개의 농도이며, 각각의 농도는 2개의 중복 웰이며; 검출 반응에서 DMSO의 함량은 1 %이다.
JAK1 효소 반응:
0.5 ng/μl의 JAK1 단백질 키나아제, 1 μM의 TK Substrate-biotin 폴리펩타이드 기질, 1.1 μM의 ATP, 1×enzymatic buffer, 5 mM의 MgCl2, 1 mM의 MnCl2, 1 mM의 DTT, 2.5 nM의 SEB. 검출 플레이트는 White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)이고, 실온에서 60분간 반응하며, 반응 시스템은 10 μl이다.
JAK2 효소 반응:
0.001 ng/μl의 JAK2 단백질 키나아제, 1μM의 TK Substrate-biotin 폴리펩타이드 기질, 2.7 μM의 ATP, 1×enzymatic buffer, 5 mM의 MgCl2, 1 mM의 DTT. 검출 플레이트는 White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)이고, 실온에서 25분간 반응하며, 반응 시스템은 10 μl이다.
JAK3 효소 반응:
0.004 ng/μl의 JAK3 단백질 키나아제, 1μM의 TK Substrate-biotin 폴리펩타이드 기질, 0.75 μM의 ATP, 1×enzymatic buffer, 5 mM의 MgCl2, 1 mM의 DTT. 검출 플레이트는 White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)이고, 실온에서 25분간 반응하며, 반응 시스템은 10 μl이다.
반응 검출: 10 μl의 검출 시약을 반응 플레이트에 첨가하고, 0.125 μM의 SA-XL665 및 5 μl의 1×TK-Antibody의 최종 농도를 포함하며, 실온에서 하룻밤 배양하고, Synergy Neo 2로 플레이트를 읽는다.
데이터 분석: 665/620 Ratio의 값은 하기 공식을 통해 계량값을 억제율(%) = (Ratiomax-Ratiotest)/(Ratiomax-Ratiomin)×100 %로 환산한다. Ratiomax는 검출 화합물을 포함하지 않는 양성 대조군이고, Ratiomin은 검출 화합물 및 키나아제를 포함하지 않는 음성 대조군이며, Ratiotest는 상이한 화합물의 각 농도의 검출 값이다. 4 파라미터 곡선을 피팅 및 측정하여 IC50(nM) 데이터를 획득하고, 구체적인 것은 표 1을 참조한다.
표 1. 본 발명의 일부 화합물의 효소 활성 실험의 IC50 값
Figure pct00139
각 알파벳의 정의는 하기 표와 같다.
Figure pct00140
생물학적 시험예 2: 세포학적 JAK1/2 활성 시험
TF-1 세포에서, IL-6 자극은 주로 JAK1를 통해 STAT3의 인산화를 일으키고, EPO 자극은 JAK2가 의존적으로 STAT5를 인산화한다.
TF-1 세포는 American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 획득된다. 0.5 %의 소혈청(FBS), 0.1 mM의 비필수 아미노산(NEAA), 1 mM의 피루브산나트륨을 포함하고 37 ℃의 페놀레드가 없는 OptiMEM의 배지에서 TF-1 세포를 하룻밤 기아시킨다(세포 밀도는 100,000개 세포/웰). 화합물을 DMSO에서 연속 구배 희석하며, TF-1 세포를 첨가하고 37 ℃에서 20분간 배양하며, DMSO의 최종 농도는 0.2 %이다. 다음 인간 재조합 시토카인 IL-6(30 ng/mL) 또는 EPO(10 U/mL)를 TF-1 세포가 포함된 웰에 첨가한다. 계속하여 세포 플레이트를 30분간 배양한 후 세포를 용해하고, 세포 용해물에서 STAT3(IL-6) 또는 STAT5(EPO)의 인산화(pSTAT3/전체 STAT3 Elisa Kit: CST#7300C/CST#7305C; pSTAT5 및 전체 STAT5 Elisa Kit: Abcam#ab205715)를 측정한다. IC50 값은 DMSO 대조군에 대하여 측량한 STAT 인산화를 50 % 억제하는데 필요한 화합물 농도로 결정된다.
표 2. 본 발명의 일부 화합물의 세포 실험의 IC50 값
Figure pct00141
각 알파벳의 정의는 하기 표와 같다.
Figure pct00142
생물학적 시험예 3: 인간 전혈(human whole blood) JAK 활성 검출
인간 전혈에서 화합물이 JAK1 및 JAK2 활성에 대한 억제 검출: 인간 전혈에서 각각 IL-6 유도 pSTAT1 수준(CD4 + T세포) 및 GM-CSF 유도 pSTAT5 수준(CD33 +세포)의 억제 분석을 진행한다. 구체적인 실험은 아래 단계와 같다.
1) 인간 전혈을 헤파린 항응고 튜브에 수집하고, 100 μL/well을 96 웰 플레이트에 접종하며, 세포 인큐베이터에 15분간 둔다.
2) 상이한 농도의 화합물(25 μL/well)을 상응한 웰에 첨가하고, 37 ℃에서 5 %의 CO2하에 30분간 배양한다. DMSO의 최종 농도는 0.2 %이다.
3) 재조합 인간 IL-6(100 ng/mL) 또는 재조합 인간 GM-CSF(20 ng/mL) 또는 PBS를 사용하여 37 ℃에서 5 %의 CO2하에 혈액 세포를 20분간 자극한다.
4) 적혈구를 용해하고 백혈구를 고정하기 위해 예열된 1×용해/고정 버퍼(BD Phosflow)를 사용하여 37 ℃에서 혈액을 10분간 처리한다.
5) 세포를 미리 냉각된 버퍼(Perm buffer Ⅲ)로 얼음 위에서 60분간 투과시킨 후, 항 pSTAT1 및 항 CD4 항체(IL-6 자극 샘플) 또는 항 pSTAT5 및 항 CD33 항체(GM-CSF 자극 샘플)를 사용하여 4 ℃에서 60분간 염색한다.
7) 세포를 2회 세척하고 버퍼로 재부유시킨 후 FACS 분석(Thermo Attune NxT)을 진행한다.
본 발명의 일부 화합물의 결과는 하기 표와 같다.
Figure pct00143
생물학적 시험예 4: 마우스 약동학 실험
CD-1 마우스에 정맥(IV) 및 경구(PO)로 각각 한번 시험 화합물을 투여하고, 다른 시점에서 혈액 샘플을 수집하며, LC-MS/MS로 마우스의 혈장 중 시험 물질의 농도를 측정하고 관련 파라미터를 산출한다. 구체적으로, 필요한 양의 시험 제품을 취하고 필요한 농도의 용액을 배합하여 정맥 주사 또는 경구에 사용된다. 투여 실험을 시작할 때 동물 나이는 약 6-8주이다. 혈액 샘플링 시점: 투여 후 0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h 및 24 h이다. 생물학적 샘플 분석 방법 및 샘플 검출 방법을 설정한다. 다른 시점의 혈액 약물 농도 데이터를 통해 Phoenix WinNonlin 7.0 소프트웨어를 사용하여 약동학적 파라미터를 산출한다.
본 발명의 일부 화합물의 결과는 아래 표와 같다.
마우스 약동학(5 mg/kg, P.O.)
Figure pct00144

Claims (10)

  1. 하기 식 I로 표시되는 화합물로서,
    Figure pct00145

    I
    상기 식 I에서,
    X1, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    X1, X2, X3, X4 중 적어도 하나는 N이며;
    Figure pct00146
    고리는 6-10원 방향족 고리 또는 5-10원 헤테로(hetero) 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기(alkyl group), 치환 또는 비치환된 3-6원 헤테로 시클릴(이는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함함) 및 -S(=O)2R7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), CN, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기(alkoxy group), 치환 또는 비치환된 3-6원 헤테로 시클릴(이는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함함), -S(=O)2R7 및 -NHS(=O)2R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-, R9R10N-C(=O)-, R11R12N-S(=O)2-, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로 시클릴(단일 고리, 스피로 고리, 브릿지 고리 또는 접합 고리를 포함함), 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기(aryl group), 및 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7, R8, R9, R10, R11, R12는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬기(cycloalkyl group), 및 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로 시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    특별한 설명이 없는 한, 상기 “치환”은, 할로겐, C1-C6 알콕시기, 할로겐화(halogenation) C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬기, 메틸설폰(methylsulfone), 옥소(=O), -CN, 히드록시기(hydroxyl group), -NH2, C1-C6 아민기(amine group), 카복실기(carboxyl group), C1-C6 아미드기(amide group)(-C(=O)-N(Rc)2 또는 -NH-C(=O)(Rc), Rc는 H 또는 C1-C5의 알킬기임), 또는 C1-C6 알킬기, C6-C10 아릴기, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴기, -(CH2)-C6-C10 아릴기, -(CH2)-(N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴기), -(N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴렌기)-(C1-C6 알킬기), 및 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-12원 헤테로 시클릴(단일 고리, 스피로 고리, 브릿지 고리 또는 접합 고리를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수(예를 들면 2개, 3개, 4개 등)의 치환기에 의해 치환되는 것을 나타내고, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬렌(alkylene)-OH, C1-C6 알콕시기, 옥소, -S(O)2CH3, -CN, -OH, C6-C10 아릴기, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 3-10원 헤테로 아릴기, -C(O)CHNH2 및 -C(O)CHOH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 식 I의 화합물에서 각 키랄 중심(chiral center)은 R 배열 또는 S 배열인 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 I의 화합물은 하기 식 Ia 또는 식 Ib로 표시되는 구조를 가지고,
    Figure pct00147
    Figure pct00148

    Ia Ib
    상기 식 Ib에서, R7은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기 및 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 식 I의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00149

    Figure pct00150
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식 Ⅱ로 표시되는 구조를 가지고,
    Figure pct00151

    상기 식 Ⅱ에서,
    R6a는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7a, R8a, R9a, R10a는 수소, 할로겐 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11a는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    또는 상기 R7a, R8a, R9a, R10a 및 R11a 중 임의의 2개의 그룹은 서로 연결되어 -(CH2)n-을 형성하고;
    상기 치환은 그룹에서의 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐, 히드록시기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R7a, R8a, R9a, R10a는 수소 및 메틸기(methyl group)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R11a는 메틸기, 에틸기(ethyl group), 히드록시에틸기(hydroxyethyl group), 메톡시에틸기(methoxyethyl group) 및 할로겐화 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 식 I의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157
  7. 약학 조성물로서,
    (1) 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    (2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제7항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
    JAK 키나아제(kinase)의 활성 또는 발현량과 관련되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 약학 조성물을 제조하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 질환은 암, 심혈관 질환, 염증, 면역성 또는 염증성 질환, 골수증식성 질환, 바이러스성 질환, 대사성 질환, 또는 장기 이식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. JAK 억제제로서,
    상기 억제제는 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 JAK 억제제.
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