CN101687792B - 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其医药用途 - Google Patents

具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其医药用途 Download PDF

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Abstract

通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”中这些新型的带正电荷的非甾体抗炎药的前药已被设计并合成。上述通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物可以由非甾体抗炎药的金属盐、有机碱盐或固定化碱盐与适当的卤化物反应制备。本发明中前药中的带正电的氨基大大地提高了这些药物在水中的溶解度，而且还可与生物膜的磷酸盐端基上的负电荷结合。因而，药物在生物膜或皮肤外侧的局部浓度会很高从而有利于这些前药从高浓度区域扩散到低浓度区域。这种结合可轻微扰乱生物膜从而为前药的脂溶性部分让出部分空间。当生物膜的分子移动时，由于前药的结合作用，生物膜会轻微被挤开一点缝隙。而这会使前药***到生物膜中。在PH值7.4时，大约只有99％的氨基是被质子化的。当氨基没有被质子化时，前药中的氨基与生物膜的磷酸盐端基会分离，前药将完全进入生物膜中。当前药中的氨基移动到生物膜的另一侧并因此被质子化时，前药会被拉入细胞质，一种半液态的水溶液或悬浮液中。这些前药可以用于治疗和预防糖尿病(I-型和/或II-型)、血糖异常和血脂异常、中风、心肌梗塞和其它心脏及心血管疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏病和其它神经退行性疾病、牛皮癣、盘状红斑狼疮、***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎、多发性硬化症(MS)、和其他自身免疫性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、眼咽肌营养不良(OPMD)、和其它肌肉异常、发炎的痔疮、隐窝炎、其他***直肠的炎症性状态、***瘙痒、***炎、***膀胱炎、静脉曲张、自身免疫性肝炎、自身免疫性肾炎、静脉炎和其它炎症、皮肤癌、乳腺癌、结肠-直肠癌、口腔癌、和其他癌症、疤痕、血管皮肤病变异常、胎记、黑痣(色素痣)、皮肤标记、老年斑(褐黄斑)和其它皮肤病。这些前药无需皮肤渗透促进剂即可直接透皮给药。

Description

具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其医药用途
技术领域
本发明涉及带有正电荷和水溶性的非甾体抗炎药(NSAIAs)前药的设计和制备，这些前药可快速穿透皮肤、疤痕、血奶屏障、和血脑屏障，本发明还涉及这些前药的新用途，用于治疗和预防糖尿病(I型和II型)、血糖异常和血脂异常、中风、心肌梗塞及其它心脏及血管疾病，阿尔兹海默症、帕金森氏病及其它神经退行性疾病，牛皮癣、盘状红斑狼疮、***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎、硬皮病、萧格仑症候群、类风湿性关节炎、多肌炎、硬皮病、桥本氏甲状腺炎、青少年糖尿病、艾迪生病(Addisondisease)、白癫风、恶性贫血、血管球性肾炎，和肺纤维化、多发性硬化(MS)、克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、及其它自身免疫性疾病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，眼咽肌营养不良(OPMD)，肌强直性营养不良(MD)，杜馨氏肌肉失养症(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵体肌炎(IBM)、及其它肌肉疾病，痔疮、发炎的痔疮、辐照后(人工性)直肠炎、慢性溃疡性结肠炎、隐窝炎、及其它***直肠的炎症状态，和***瘙痒、***炎、***膀胱炎、静脉曲张、自身免疫性肝炎，自身免疫性肾炎，结肠直肠炎症、肠炎、静脉炎、血管炎症及其它炎症、皮肤癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肺及其它呼吸***癌症、子宫癌、生殖癌、泌尿器官癌症、白血病及其它血液及淋巴组织癌症及其它癌症，疤痕、异常血管皮肤病变、胎记、黑痣(色素痣)、皮肤下垂、老年斑(褐黄斑)、及其它皮肤病。这些前药可无需任何皮肤渗透促进剂即可直接透皮给药。
技术背景
非甾体抗炎药用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎的迹象和症状。非甾体抗炎药被单独地或作为辅助药物用于治疗胆绞痛，发烧和外阴切开术后的疼痛。它也被用于治疗痛风，急性偏头痛和肾绞痛，并用于治疗病人在白内障摘除术后的发炎。阿司匹林可用于预防心脏和血管疾病。
然而，使用非甾体抗炎药会产生许多副反应，最主要的是胃肠消化道不适如消化不良，胃与十二指肠出血，胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert、U.S.Pat.No.7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位胃产生的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman和许多其他人(VanEngelen等，美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号6,444,234、Pearson等，美国专利号6,528,040、以及Botknecht等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方法开发一种透皮给药传递***。Song等人开发了一种含有双氯芬酸二乙铵盐的抗炎镇静剂的透皮药物传递***(Song等，美国专利号6,723,337)。Donati等人开发了一种局部使用的含有肝素和双氯芬酸的药膏(Donati等，美国专利号6,592,891)。Kawaji等人开发了一种含有双氯芬酸钠的外用油状贴片(Kawaji等，美国专利号6,262,121)。Effing等开发了透皮传递双氯酚酸的器材(Effing等，美国专利号6,193,996)。然而，通过制剂的方法难以将非甾体抗炎药传递入宿主体内并达到治疗有效血浆浓度。SusanMilosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮酯盐酸盐(TSBH)，其具有一脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度是母药(TS)的近60倍[SusanMilosovich，eta1.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)。
技术问题
某些非甾体抗炎药作为药用已经100多年。非甾体抗炎药用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，缓解中轻度疼痛，退烧和治疗月经疼痛。它们是世界上使用最广泛的药物。
然而，使用非甾体抗炎药会产生许多副作用，最主要的是胃肠道不适如消化不良，胃灼热、呕吐、胃与十二指肠出血，胃溃疡和胃炎。非甾体抗炎药引发的胃与十二指肠出血往往是无痛的，但是会引起大便出血和持续的缺铁性贫血。
透皮给药***可帮助避免药物直接损伤胃肠道，以及避免药物在胃肠道及肝脏中由于“首过”效应引起的药物失活。通过使用皮肤渗透促进剂的传统透皮给药剂型存在许多局限性。首先，药物穿透皮肤的速度很慢(以μg/cm2/h为计量单位)。其次，大量的皮肤渗透促进剂进入宿主体内可能会导致非常严重的副作用。
解决方案
透皮给药***可帮助避免药物直接损伤胃肠道，以及避免药物在胃肠道及肝脏中由于“首过”效应引起药物失活。通过使用皮肤渗透促进剂的传统透皮给药剂型存在许多局限性。首先，药物穿透皮肤的速度很慢(以μg/in2/h为计量单位)。其次，大量的皮肤渗透促进剂进入宿主体内可能会导致额外的副作用。第三，在通过使用皮肤渗透促进剂的传统透皮给药剂型中，虽然制剂中高浓度的渗透促进剂可帮助药物穿过皮肤，但当渗透促进剂和药物进入皮肤后，渗透促进剂的浓度会被显著稀释，从而不能帮助药物分子跨过更多的生物膜，因此药物分子会在皮下脂肪层聚集，而聚集的药物可能会导致非常严重甚至是致命的副作用。
药物的生物利用度可衡量给药后的药物进入***循环的相对量。但是大多数药物的“作用位点”并不在***循环。即使药物分子到达了***循环，它们也必须穿过更多的生物膜，这些生物膜比胃肠道黏膜更难以穿过，而且药物在到达所谓“作用位点”的难以达到的区域之前会与细胞间和细胞内的液体相互作用；因此大多数药物在到达“作用位点”前就会被肠粘膜，肝脏，血液、肾脏和肺代谢。这一情况不仅造成了较低的药理效应，而且也会对肠粘膜，血液、肝脏，肾脏和肺产生毒性负担。如果我们能提高药物穿过各种生物膜的速度，药物的药理效应和临床效果可以大大提高，因此所需的药物剂量更少，产生的副作用更少。由于前药具有很快的皮肤穿透和生物膜穿透的速率，因此这些前药的透皮给药***不仅可以用于治疗局部的疾病而且可以治疗***性的疾病。因为前药的疗效比母药提高了几十倍或几百倍，所以只需要常规用药剂量的儿十分之一或几百分之一，而且产生的副作用更少。这些不仅对透皮给药大有益处，而且也有利于其它药物传递***(如口服、皮下给药、静脉给药、吸入给药和鼻腔给药)。
我们发现具有一个亲脂部分和一个在生理pH值时可以质子化形式存在的一级胺、二级胺，或三级胺基团(优选三级胺基团)(亲水部分)的药物能以极快的速度(以mg/cm2/h为计量单位)穿透皮肤，疤痕，血-脑屏障和血-奶屏障。设计这些非甾体抗炎药的前药的原则有：
1.前药必须有一个亲脂部分和一个在生理pH值时可以质子化形式存在的一级胺、二级胺，或三级胺基团(优选三级胺基团)(亲水部分)。
2.每个非甾体抗炎药的前药中应当只有一个或二个(优选一个)在生理pH时可以质子化形式存在的一级、二级或三级胺基团(亲水部分)。
3.一级胺、二级胺或三级胺基团的主要作用是帮助药物分子透过皮肤、疤痕、生物膜、血脑屏障、血奶屏障和其他屏障。一级胺、二级胺或三级胺基团可以是无毒的且不影响母药的生物活性的任何结构。
我们已经在多个专利(国际专利申请号：PCT/IB2006/052732、PCT/IB2006/052318、PCT/IB2006/052815、PCT/IB2006/052563、PCT/IB2006/052575、PCT/IB2006/053741、PCT/IB2006/053091、PCT/IB2006/053090、PCT/IB2006/052549)中公开了具有通式(1)“结构式1”的全部非甾体抗炎药的某些前药。
[Chem1]
结构式1
其中，R代表支链或直链-(CH2)n-，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、...，在-(CH2)n-中，任何CH2可以被O，S，NR8，CH＝CH，C≡C，CHR8，CR8R9，芳基或杂芳基，或其它任何药学上可接受的基团；R1或R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CHR8，CR8R9，芳基或杂芳基，或其它任何药学上可接受的基团取代；X代表O，NH或NR8，S或没有原子；R8代表H，OH，Cl，F，Br，I，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基；R9代表H，OH，Cl，F，Br，I，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基；HA代表没有原子，HCl，HBr，HF，HI，HOAc，柠檬酸，或任何药学上可接受的酸。所有的R，R1，R2，R8，R9或-(CH2)n-基团可以是支链或直链，可以含有C、H、O、Cl、Br、F、I、P、S、N或任何药学上可接受的其他原子，可以有单键，双键，或/和三键；所有的R，R1，R2，R8，R9或-(CH2)n-基团可以有手性或没有手性，如果有手性基团，则其可含有一个或多个手性中心，可以是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物。Ary-代表，但不限于：
其中，Rx代表H、CH3、CH3O、OH、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、Cl、F、Br、F；Ry代表H、任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或者杂芳基；X1或X4代表CH2、S、O、NH或CO；X2或X5代表CH、CR8或N；X3代表O、S、NH或NR8；Y、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5或Y6各自独立代表H、HO、CH3COO、RyCOO、HS、NO2、CN、CH3COS、NH2、CH3CONH、RyCONH、CH3、CH3CH2、C3H7、C4H9、CH3O、CH3CH2O、C3H7O、Cl、F、Br、I、CH3S、CHF2O、CF3O、CF3CF2O、C3F7O、CF3、CF3CF2、C3F7、C4F9、CH3SO2、RySO2、CH3SO、RySO、CH3CO、CH3CH2CO；任何Ary-可以有手性或没有手性；如果Ary-有手性，则可以有一个或多个手性中心，可以是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物。
我们发现一级胺、二级胺或三级胺基团的主要作用仅仅是帮助药物穿过皮肤、生物膜、血-脑屏障，血-奶屏障或其它屏障，因此一级胺、二级胺或三级胺基团可以是任何无毒且不影响母药生物活性的结构。根据这一特性我们设计并合成了不同类型的胺基。这些非甾体抗炎药的新型前药具有通式(2a，2b，2c或2d)″结构式2a，2b，2c或2d″。
结构式2a结构式2b
结构式2c结构式2d
其中，R代表支链或直链-(CH2)n-，其中，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)n-中，任一CH2基团可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其它环***取代；R1代表支链或直链、-(CH2)a-、其中、a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...；在-(CH2)a-中，任一CH2基团可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其它环***取代；R2代表支链或直链-(CH2)b-，其中，b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)b-中，任一CH2基团可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其它环***取代；R3代表支链或直链、-(CH2)c-，其中，c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)c-中，任一CH2基团可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其它环***取代；R4代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或者杂芳基，其中，任一CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其它环***取代；R5代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R6、芳基或杂芳基，或者其它环***取代；R6代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR7、CR7R5、芳基或杂芳基，或者其它环基取代；R7代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基、芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R5、芳基或杂芳基，或者其它环基取代；X代表没有原子、O、NH、NR6或者S；通式(2a、2b、2c或2d)″结构式2a、2b、2c或2d″中的Ary-被定义为与通式(1)“结构式1”中的Ary-一致；HA代表无原子、HCl、HBr、HF、HI、HAcO、柠檬酸或其它药学上可接受的酸类。所有的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、或-(CH2)n-基团可以是支链或直链，可以含有C、H、O、Cl、Br、F、I、P、S、N或任何药学可接受的原子，可以有单键、双键、或/和三键；所有的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、或-(CH2)n-基团可以有或没有手性，如果有手性基团，则可以有一个或多个手性中心，可以是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物。
药物无论是经过胃肠道还是其他途径吸收，都需要药物以单分子的形式跨过屏障膜。药物须首先溶解，且如果其具有理想的生物药学特性，它会从高浓度区域扩散到低浓度区域，跨过生物膜进入血液或***循环。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构，并且，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水的头部结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的之一是为了避免非甾体抗炎药的副作用，通过提高非甾体抗炎药在胃液中的溶解度从而使得其可通过口服，以及提高非甾体抗炎药对生物膜和皮肤屏障的穿透速度从而使其可通过透皮给药(外用)。本发明最重要的目的是设计非甾体抗炎药的前药，这些前药能非常有效地穿过皮肤、细胞膜、特别是脑细胞和神经细胞的细胞膜，并且在***循环中停留的时间更短，因此它们比母药活性强数十倍或数百倍，且只需要正常剂量的几十分之一或几百分之一，所产生的副作用更小。这不仅有利于透皮给药，而且还可用于任何其他给药剂型(如口服、皮下给药、静脉给药、吸入给药和鼻腔给药)并且能治疗许多母药不能治疗的状态。这些非甾体抗炎药的新型前药共有两个结构共同点：它们有一个亲脂性的部分和一个在生理pH条件下可以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物能有效穿过生物膜必需的条件[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带正电的氨基大大地提高了这些药物在水中的溶解度。这些前药氨基上的正电荷可与生物膜的磷酸盐端基上的负电荷结合。因而，药物在生物膜或皮肤外侧的局部浓度会很高从而有利于这些前药从高浓度区域扩散到低浓度区域。这种结合可轻微扰乱生物膜从而为前药的脂溶性部分让出部分空间。当生物膜的分子移动时，由于前药的结合作用，生物膜会轻微被挤开一点缝隙。而这会使前药***到生物膜中。在pH值为7.4时，大约只有99％的氨基是被质子化的。当氨基没有被质子化时，前药中的氨基与生物膜的磷酸盐端基会分离，前药将完全进入生物膜中。当前药中的氨基移动到生物膜的另一侧并因此被质子化时，前药会被拉入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液中。由于前药在胃肠道中的停留时间很短，前药不会损伤胃粘膜细胞。这些新型前药穿透人体皮肤的速度在体外通过改进了的Franz池测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400微米厚)。接受溶液由10毫升含有2％的牛血清白蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。前药和穿过皮肤的药物的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。非甾体抗炎药的前药的表观穿透值为0.1-50mg/cm2/h。结果说明前药在人体皮肤中扩散速度比母药本身快了至少100倍。结果说明二烷氨基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。
这些新型的非甾体抗炎药的前药能穿过皮肤屏障、血-脑屏障和血-奶屏障。实验比较了前药和它们的母药穿过活的大鼠皮肤的体内穿透速度。供体溶液由溶于1毫升乙醇的20％的前药或其母药溶液组成，将其涂在大鼠(约200克)背部约5平方厘米的面积。4小时后，处死大鼠，分别在1毫升血液、1克肝脏、1克肾脏或1克脑组织中加入5毫升甲醇(肝脏、肾脏、或脑组织用pH7.2的缓冲溶液洗三次)，混合物用均质机打匀。然后将样品离心5分钟，用HPLC分析。结果见表1-5所示。
表1.二乙胺基乙基乙酰水杨酸酯乙酰水杨酸盐(P-1)及其代谢物在大鼠身体组织和血浆中的分布
前药或代谢物 血浆 肝脏 肾脏 脑
P-1 30±10μg/ml 15±8μg/g 25±6μg/g 15±6μg/g
阿司匹林 25±8μg/ml 13±8μg/g 20±6μg/g 15±5μg/g
水杨酸 80±10μg//ml 30±8μg/g 45±6μg/g 30±6μg/g
表2.1-哌啶丙基2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸酯醋酸盐(P-2)及其代谢物在大鼠身体组织和血浆中的分布
前药或代谢物 血浆 肝脏 肾脏 脑
P-2 40±10μg/ml 22±8μg/g 20±6μg/g 25±6μg/g
双氯芬酸 75±8μg/ml 25±8μg/g 48±6μg/g 40±5μg/g
表3.1-吡咯烷丙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯醋酸盐(P-3)及其代谢物在大鼠身体组织和血浆中的分布
前药或代谢物 血浆 肝脏 肾脏 脑
P-3 35±8μg/ml 22±8μg/g 25±6μg/g 20±6μg/g
酮洛芬 70±8μg/ml 32±8μg/g 45±6μg/g 35±5μg/g
表4.4-哌啶基甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯醋酸盐(P-4)及其代谢物在大鼠身体组织和血浆中的分布
前药或代谢物 血浆 肝脏 肾脏 脑
P-4 32±8μg/ml 30±8μg/g 20±6μg/g 20±6μg/g
非诺洛芬 80±8μg/ml 38±8μg/g 48±6μg/g 45±5μg/g
表5.4-哌啶甲基2-(ρ-异丁基丙基)丙酸酯醋酸盐(P-5)及其代谢物在大鼠身体组织和血浆中的分布
前药或代谢物 血浆 肝脏 肾脏 脑
P-5 40±8μg/ml 25±8μg/g 30±6μg/g 25±6μg/g
布洛芬 70±8μg/ml 35±8μg/g 45±6μg/g 35±5μg/g
将溶于1毫升乙醇的20％的阿司匹林、双氯芬酸、酮洛芬、非诺洛芬、或布洛芬涂在大鼠背部约5平方厘米的面积。4小时后，处死大鼠，分别在1毫升血浆、1克肝脏、1克肾脏，或1克脑组织(肝脏、肾脏或脑组织用pH7.2的缓冲溶液洗三次)中加入5毫升甲醇，混合物用均质机打匀。在大鼠的组织或血浆中没有检测到这些药物。结果说明这些非甾体抗炎药的前药能快速地穿过皮肤屏障、血-脑屏障和其它生物膜屏障，而非甾体抗炎药的母药穿过皮肤的量检测不到。
在我们的专利(国际专利申请号：PCT/IB2006/052732、PCT/IB2006/052318、PCT/IB2006/052815、PCT/IB2006/052563、PCT/IB2006/052575、PCT/IB2006/053741、PCT/IB2006/053091、PCT/IB2006/053090、PCT/IB2006/052549)中已经显示了通式(1)“结构式1”所表示的前药具有抗炎、镇痛、退热和抗风湿活性。我们发现通式(2a，2b，2c或2d)“结构式2a，2b，2c或2d”所表示的前药都已经被证明具有抗炎、镇痛、退热和抗风湿活性。
本发明主要着重于非甾体抗炎药的前药在医学上的新用途。
众所周知，癌症与炎症有一定的关系。TheaD.Tlsty博士在他的报告中提到(KeystoneSymposia：InflammationandCancer，Breckenridge，Colorado，美国，2月27日-3月3日，2005年)环氧合酶-2(COX-2)刺激芳香酶的活性，促血管生成，刺激增殖，浸润和***素的合成。***素的增加会抑制细胞凋亡。阿司匹林及其它非甾体抗炎药可抑制环氧合酶-1和环氧合酶-2。长期服用阿司匹林的人发生结肠直肠癌、食道癌、卵巢癌或其它癌症的机会总的来说有所降低。但是，癌细胞能通过改变细胞膜的结构来阻止非甾体抗炎药进入癌细胞。本发明中这些新型前药能穿过任何生物膜，可以直接在癌症部位的皮肤表面局部给药，大量的前药可以进入到癌细胞而***暴露的量非常低。
为了评价非甾体抗炎药前药的抗肿瘤活性，将人乳腺癌细胞(BCAP-37，每只小鼠2-3立方毫米的肿瘤组织)移植到裸鼠皮下(BALB，12组，每组7只小鼠)。14天后，肿瘤体积长到50±10立方毫米(0.05毫升)。然后将30微升5％的(相当于1.5毫克前药)二乙氨基乙基乙酰水杨酸酯乙酰水杨酸盐(P-1，丙酮溶液)；1-哌啶丙基2[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酯醋酸盐(P-2，水溶液)，1-吡咯烷基丙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯醋酸盐(P-3，水溶液)，4-哌啶甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯醋酸盐(P-4，水溶液)，3-哌啶甲基2-(ρ-异丁基苯基)丙酸酯醋酸盐(P-5，水溶液)，二乙氨基乙基1-(p-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚基3-乙酸酯醋酸盐(P-11，水溶液)，2-(4-吗啉基)乙基(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亚磺酰基)苯基亚甲基]-1H-茚基-3-乙酯醋酸盐(P-12，水溶液)，二乙氨基乙基2-(2，4-二氯苯氧基)苯乙酸酯醋酸盐(P-19，水溶液)，二乙氨基乙基2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧二苯(b，f)氧杂卓-2-基)丙酸酯醋酸盐(P-37，水溶液)，1-吡咯烷基丙基2-[[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸盐(P-48，水溶液)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H，1，2-苯并噻嗪基-3-酰胺1，1-二氧化物盐酸盐(P-51，丙酮溶液)局部用药于植入人乳腺癌细胞的位置(靠近前腿)，每隔8小时用一次。42天后，肿瘤的大小见表6和表7所示。
表6.42天后空白组和药物治疗组裸鼠的肿瘤体积和重量
前药 空白组 P-1 P-2 P-3 P-4 P-5
体积(mm3) 800±100 150±50 180±50 200±50 180±50 190±50
重量 22±2 22±3 22±2 21±3 22±3 23±2
表7.42天后药物治疗组裸鼠的肿瘤体积和重量
前药 P-11 P-12 P-19 P-37 P-48 P-51
体积(mm3) 210±100 250±50 280±50 250±50 290±50 390±50
重量 21±2 23±3 21±2 23±3 22±3 23±2
在第二组抗肿瘤实验中，将人的结肠癌细胞(LS174J，每只小鼠用2-3立方毫米肿瘤组织)异体移植到裸鼠皮下(BALB)。七天后，肿瘤长到55±10立方毫米体积(0.055毫升)。然后将大约30微升含有5％(相当于1.5毫克的前药)二乙氨基乙基乙酰水杨酸酯乙酰水杨酸盐(P-1，丙酮溶液)，1-哌啶丙基2[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸酯醋酸盐(P-2，水溶液)，1-吡咯烷基丙基2-(3-苯甲氧基苯基)丙酯醋酸盐(P-3，水溶液)，4-哌啶甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯醋酸盐(P-4，水溶液)，3-哌啶甲基2-(ρ-异丁基苯基)丙酸酯醋酸盐(P-5，水溶液)，二乙氨基乙基1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酯醋酸盐(P-13，水溶液)，2-(4-吗啉基)乙基2-氨基-苯甲酰基苯乙酸酯醋酸盐(P-16，水溶液)，二乙氨基乙基2-(10，11-二氢-10-氧二苯(b，f)硫杂卓-2-基)丙酸酯醋酸盐(P-36)，二乙氨基乙基2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸盐(P-46，水溶液)，二乙氨基乙基2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸盐(P-47，水溶液)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲基氨基丁酰氧基-2-甲基-2H，1，2-苯并噻嗪基-3-酰胺1，1-二氧化物盐酸盐(P-52，丙酮溶液)局部给药于人结肠癌细胞的移植位置(靠近前腿的位置)，每隔8小时给药一次。第30天的肿瘤大小见表8和9所示。
表8.在第30天时对照组和药物治疗组裸鼠的肿瘤大小和重量
前药 空白组 P-1 P-2 P-3 P-4 P-5
大小(mm3) 1300±300 420±100 480±180 500±150 480±120 390±110
重量 21±2 22±3 22±2 21±3 22±3 23±2
表9.在第30天时药物治疗组裸鼠肿瘤的大小和重量
前药 P-13 P-16 P-36 P-46 P-47 P-52
大小(mm3) 610±200 550±150 480±180 650±250 490±150 690±250
重量 21±2 23±3 21±2 23±3 22±3 23±2
结果显示非甾体抗炎药的前药具有非常强的抗肿瘤活性，并且没有或仅有微小的副作用。
在100多年前德国的医生就已经发现水杨酸盐的降血糖功效(EdmundJ.Hengesh，Principlesofmedicinalchemistry，4thed.，pg591，Williams&Wilkins，1995)。水杨酸盐可以提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并且抑制由乳酸和丙氨酸合成葡萄糖(H.F.Woods，etal.，Clin.Exp.PharmacolPhysiol.，1，534(1974)。某些水杨酸盐可以降低血浆中的游离脂肪酸，甘油三酯和胆固醇水平。因为血浆中的游离脂肪酸水平升高会抑制葡萄糖的利用，因此其浓度的降低具有降血糖的作用。然而，为了对血糖水平和血脂水平保持充分的控制必须服用大剂量的(每天5克)水杨酸盐。在这样的剂量水平下，往往会产生很多副作用如胃刺激、恶心、呕吐和耳鸣。本发明中这些新型前药具有极快的透皮和透膜速度。它们能快速地到达“作用位点”，大大提高这些前药的药理疗效和临床反应，因而所需的药物剂量更低(只需要母药剂量的几十分之一到几百分之一)，其导致的副作用也更少。
本发明中的这些前药可在大鼠模型中降低血糖水平(SLAC/GK，II-型糖尿病，n＝7)。将含有50％的二乙氨基乙基乙酰水杨酸酯乙酰水杨酸盐(P-1，丙酮溶液)，4-乙酰氨基苯基水杨酰基二甲氨基丁酯盐酸盐(P-6)，二乙氨基乙基5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酸酯5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨盐(P-8)，二乙氨基乙基水杨酰水杨酸酯醋酸盐(P-9)，二乙氨基乙基水杨酸酯醋酸盐(P-10)，二乙氨基乙基5-乙酰氨基-乙酰水杨酸酯(P-58)，二乙氨基乙基乙酰水杨酰水杨酸酯乙酰水杨酰水杨酸盐(P-59)，二乙氨基乙基乙酰水杨酰水杨酸酯乙酰三聚水杨酸盐(P-60)(相当于20mg/kg的非甾体抗炎药)的丙酮溶液透皮给药于大鼠(已剃毛)的背部(大约1.5平方厘米)，每天一次(早上8点)，持续5周。从第二周起到第五周，每三天一次在下午4点钟测量血糖水平(不禁食)。结果见表10所示。在第五周末尾测量血脂水平。结果见表11所示。
表10.非甾体抗炎药的前药的抗糖尿病活性
结果说明：非甾体抗炎药的前药在糖尿病大鼠模型中非常有效地降低了血糖水平，且不影响正常大鼠的血糖水平。最有趣的是这些大鼠的血糖水平在停药30天后仍然稳定在正常水平(7-8mmol/L，不禁食)。这意味着这些前药不仅可以控制血糖水平，也许还可以治愈糖尿病。
表11.非甾体抗炎药前药的降低血脂的活性
结果说明非甾体抗炎药的前药在糖尿病大鼠模型中可以非常有效地降低血脂水平(总胆固醇和甘油三酯)，而且不影响HDL水平。
胃酸的PH值是1-3。生物膜的磷酸盐端基上的负电荷被质子中和，而这些前药分子氨基上的正电荷不能结合到生物膜的磷酸盐端基，因此这些前药不能穿过胃壁，从而不会损伤胃或使胃不舒服。十二指肠的pH值约为5-7，所以这些前药可以穿过十二指肠的黏膜。胰脏靠近十二指肠，因此大量的前药在进入可代谢药物的肝脏、肾脏和***循环之前就进入到胰脏，因此仅需要低剂量的前药，而且导致的副作用少且低。将20％的二乙氨基乙基乙酰水杨酸酯乙酰水杨酸盐(P-1，丙酮溶液)；4-乙酰氨基苯基水杨酰二甲氨基丁酯盐酸盐(P-6)，二乙氨基乙基5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酸酯5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酸盐(P-8)，二乙氨基乙基水杨酰水杨酸酯醋酸盐(P-9)，二乙氨基乙基水杨酸酯醋酸盐(P-10)，二乙氨基乙基5-乙酰氨基-乙酰水杨酸酯(P-58)，二乙氨基乙基乙酰水杨酰水杨酸酯乙酰水杨酰水杨酸盐(P-59)，二乙氨基乙基乙酰水杨酰水杨酸酯乙酰三聚水杨酸盐(P-60)(相当于15mg/kg的非甾体抗炎药)混合到食物中，连续5周每天给大鼠与食物一起食用(SLAC/GK，II-型糖尿病，n＝7)。从第二周开始到第五周，每三天一次在下午3点测量大鼠的血糖水平(不禁食)。结果见表12所示。在第五周末尾测量血脂水平。结果见表13所示。
表12.非甾体抗炎药前药的抗糖尿病的活性
结果显示，当这些非甾体抗炎药的前药口服时，可在糖尿病大鼠模型中非常有效地降低其血糖水平，而且不会影响正常大鼠的血糖水平，其剂量大大低于母药剂量。
表13.非甾体抗炎药前药的降血脂的活性
结果表明，非甾体抗炎药的前药口服后可在糖尿病大鼠模型中非常有效地降低的血脂水平(总胆固醇和甘油三酯)，而且所需的剂量远远低于母药剂量。
本发明中的这些前药能在小鼠模型中(SLAC：NOD-IDDM，I-型糖尿病，n＝7)降低血糖水平。将含有20％的二乙氨基乙基乙酰水杨酸酯乙酰水杨酸盐(P-1，丙酮溶液)；4-乙酰氨基苯基水杨酰基二甲氨基丁酯盐酸盐(P-6)，二乙氨基乙基5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酸酯5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酸盐(P-8)，二乙氨基乙基水杨酰水杨酸酯醋酸盐(P-9)，二乙氨基乙基水杨酸酯醋酸盐(P-10)，二乙氨基乙基5-乙酰氨基-乙酰水杨酸酯(P-58)，二乙氨基乙基乙酰水杨酰水杨酸酯乙酰水杨酰水杨酸盐(P-59)，二乙氨基乙基乙酰水杨酰水杨酸酯乙酰三聚水杨酸盐(P-60)(相当于20mg/kg的非甾体抗炎药)丙酮溶液透皮给药于小鼠(预先剃毛)的背部(大约1平方厘米)，每天一次(在早上8点)持续七周。从第四周开始到第七周，每隔三天一次在下午三点测量血糖水平(不禁食)。结果见表14所示。
表14.非甾体抗炎药的前药的抗糖尿病(I-型)的活性
前药 对照组 mmol/L P-1 mmol/L P-6 mmol/L P-8 mmol/L P-9 mmol/L P-10 mmol/L P-58 mmol/L P-59 mmol/L P-60 mmol/L
基础值 28.6±5 26.1±5 27.7±4 29.1±5 26.5±4 25.8±3 27.1±3 24.3±3 25.5±3
平均值 32.9±5 6.5±1 9.5±2 9.1±1 9.4±1 8.2±1 7.9±1 8.7±1 8.6±1
结果显示这些非甾体抗炎药的前药在糖尿病小鼠(I-型)模型中能非常有效地降低血糖水平。
挑选18只体重在3.0到3.5公斤的中国白兔(6-7个月大)，并将其分成三组(对照组，P-1和P-10组，n＝6)。实验前一小时，抽取1毫升静脉血到无菌瓶中使其凝块生成血栓。为了避免片段化(fragmentation)和缓慢溶解，将自体血栓在控温70℃的蒸馏水中稳定10分钟。麻醉后，将股静脉暴露并剥离出来，用留置导管(20GA)将自体的血栓(0.05g/kg)注射到之前剥离出来的股静脉中。将50％的二乙氨基乙基乙酰水杨酸酯乙酰水杨酸盐(P-1，丙酮溶液，15mg/kg)和二乙氨基乙基乙酰水杨酰水杨酸酯乙酰水杨酰水杨酸盐(P-59，15mg/kg)的丙酮溶液透皮给药于兔子背部。2天后，给兔子静脉注射过量的戊巴比妥钠(60mg/kg)使其安乐死。取出其肺和心脏，观察肺动脉中是否存在血栓。肺组织在10％的***溶液中浸泡24小时。沿着被阻塞的肺动脉的连续横截面用石蜡包埋，并用苏木精-曙红染色。在对照组中，血小板栓和混合血栓包裹着注入的凝固块，其也存在于大型血管中并从内侧和外侧拉伸血管壁。在这些血管中，内皮细胞和纤维细胞均过量增殖。此外，还发现有急性肺阻塞。在P-1和P-59组中，肺组织和血管壁都是正常的。结果表明，非甾体抗炎药的前药能预防血栓形成和栓塞相关的血栓增生。这些前药可用于预防和治疗血栓——一种中风、心肌梗塞和器官移植排斥的主要原因。
本发明中的这些前药在兔子模型中能帮助伤口愈合，并能软化和缩小割伤和烧伤导致的疤痕。在中国白兔模型中，前药治疗过的兔子的平均疤痕大小仅为同样伤口大小的对照组兔子的1/3，而且其疤痕与正常无疤痕组织处一样柔软。
COX-1和COX-2在动物的免疫反应中发挥着非常重要的作用。非甾体抗炎药可以抑制COX-1和COX-2。本发明中非甾体抗炎药的前药可用于治疗牛皮癣、盘状红斑狼疮、***性红斑狼疮(SLE)及其它自身免疫性疾病。将马拉色菌的浓悬浮液[Rosenberg、E.W.、etal.、Mycopathologia、72、147-154(1980)]涂在已经被剃毛的中国白兔的背部(n＝4×6)，每天两次(早上7点和晚上7点)，持续两周，导致类似于牛皮癣的病变。在涂抹马拉色菌浓悬浮液(早上7点和晚上7点)的三个小时之后(早上10点和晚上10点)，在同样的位置涂抹5％的3-哌啶甲基2-(ρ-异丁基苯基)丙酸酯醋酸盐(P-5)、二乙氨基乙基1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸酯醋酸盐(P-13)、二乙氨基乙基5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯醋酸盐(P-14)、二乙氨基乙基-1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚基-1-乙酸酯醋酸盐(P-15)、二乙氨基乙基2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰基)苯乙酸酯醋酸盐(P-17)、二乙氨基乙基3-氯-4-(2-丙烯基氧基)苯乙酸酯醋酸盐(P-18)、二乙氨基乙基1-(4-氯苯甲酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚基-3-乙酰氧基乙酸酯醋酸盐(P-20)、二乙氨基乙基4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑基乙酸酯醋酸盐(P-21)、二乙氨基乙基3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑基-4-乙酸酯醋酸盐(P-22)的水溶液。在涂抹前药十天之后，病变部位得到康复，但对照组小鼠的状态更加恶化。
为了评价这些前药抗红斑狼疮活性，将5％的二乙氨基乙基乙酰水杨酸酯乙酰水杨酸盐(P-1，丙酮溶液，30mg/kg)或3-哌啶甲基2-(ρ-异丁基苯基)丙酸酯醋酸盐(P-5，水溶液，30mg/kg)局部涂抹至患盘状红斑狼疮和***性红斑狼疮的小鼠(MRL/LPR，n＝5×3)背部皮肤，每日2次。六周之后，接受前药治疗的小鼠背上所有的皮肤病变和狼疮性肾炎都得以康复，但对照组小鼠的病情不断恶化。
这些结果表明，这些非甾体抗炎药的前药有望用于治疗人类的牛皮癣、盘状红斑狼疮、***性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)和其它自身免疫性疾病。
肌萎缩侧索硬化症(ALS)中细胞死亡的发病机制可能涉及谷氨酸介导的兴奋性中毒，氧化损伤和凋亡。脊神经元和星形胶质细胞中的环氧化酶-2催化***素E2的合成。***素E2刺激星形胶质细胞释放谷氨酸，而环氧化酶-2在前发炎细胞因子、活性氧物质和自由基的形成中发挥着关键的作用。选择性COX-2抑制剂，塞来考昔，可显著抑制ALS小鼠脊髓中的***素E2的合成。塞来考昔能有效延缓小鼠虚弱和体重减轻的进度，并把生存时间延长了25％。治疗组的ALS小鼠的脊髓中的脊髓神经元得到显著的保护，减少了胶质细胞增生和小胶质细胞的激活(Merit.E.Cudkowicz、etal.、Annalsofneurology、52、771-778、2002)。这些结果表明，环氧合酶-2抑制可能有助于ALS患者。本发明中的非甾体抗炎药的前药可以以极快的速度穿透皮肤和神经细胞膜屏障(大多数非甾体抗炎药不能有效地穿透神经细胞)，还可以在不伤害胃肠道的情况下透皮给药，所以这些前药有望用于治疗多发性硬化症(MS)、克罗恩氏病以及其他自身免疫性疾病，肌萎缩侧索硬化症(ALS)、眼咽肌营养不良症(OPMD)、强直性肌营养不良(MD)、杜馨氏肌肉失养症(DMD)、多发性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵体肌炎(IBM)，及其它肌肉疾病。
炎症机制被认为是阿尔兹海默症病变过程中的重要介导因素(McGeerPL、McGeerEG.TheinflammatoryresponsesystemofbrainimplicationsforthetherapyofAlzheimerandotherneurodegenerativediseases.BrainRes.Rev.，1995；21：195-218)。在in’tVeld等人的研究中(theNewEnglandJournalofMedicine、2001；345、1515)，他们对近7000个可能患阿尔兹海默症的人群进行了将近7年的跟踪观察。结果发现，那些在痴呆症发生之前持续服用非甾体抗炎药(NSAIAs)至少两年和两年或更多年的人，患阿尔兹海默症的几率明显降低。如果在痴呆症发作之前这几年非甾体抗炎药的(NSAIAs)神经保护的作用停止了，那么这些化合物就不能为大多数人在痴呆症的先兆期提供保护。我们认为，这是因为受损神经细胞周围组织形成了疤痕，以保护神经细胞不受到进一步的伤害。大多数非甾体抗炎药穿过血脑屏障和神经细胞屏障的速度极慢，并且不能穿过疤痕屏障。本发明中的这些前药具有快速穿透皮肤、血-脑屏障、神经细胞膜和疤痕屏障的能力，有望成为治疗阿尔兹海默症、帕金森氏症以及其它神经退行性疾病的良药。
这些前药能帮助那些脊椎受伤的病人，这些病人受伤的脊椎外面包裹了保护性的疤痕从而停止愈合。大多数非甾体抗炎药不能穿过疤痕屏障而达到治疗有效浓度，但本发明中的这些前药能穿过疤痕屏障，具有抗炎活性，并且能帮助伤口愈合。
由于非甾体抗炎药不能有效地穿过细胞膜，特别是脑细胞和神经细胞，在***循环中停留时间太长以致大部分药物在到达“作用位点”前就被肠粘膜、肝脏、肾脏和肺代谢，因而不能有效用于治疗上述状态或会产生严重的副作用。这种情况不仅造成药效低，而且对肠粘膜、肝脏、肾脏，肺和身体其它部位带来毒性负担。本发明中的这些前药能有效穿透皮肤、血脑屏障、脑细胞、神经细胞和其它生物膜屏障，比母药的疗效高出数百倍，只需要正常药物剂量的几十分之一或几百分之一，副作用大大减少。这些前药不仅可以适用于透皮给药，也适用于其它任何给药***(如口服、皮下给药、静脉给药、吸入给药和鼻腔给药)，它们可以更好地治疗其母药可以治疗的许多状态，甚至可以治疗一些其相应母药不能治疗的状态。
上述通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物可以由非甾体抗炎药制得，与N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、或其他偶合剂反应形成酸酐，然后与适当的醇、硫醇或胺反应。
上述通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物可以由非甾体抗炎药的金属盐、有机碱盐或固定化碱盐与合适的卤化物反应来制备。
含有通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物的透皮给药治疗***，或含有至少一种通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物作为活性物质的组合物，可用于治疗人或动物的任何非甾体抗炎药可治疗的状态以及本发明中描述的任何状态。这些***可以是绷带或贴片，其包括含有活性物质的底层和无渗透的保护层。最优选的***是一种活性物质储库，其含有面向皮肤的可渗透底部。通过控制释放速度，该***可使非甾体抗炎药持续稳定在最佳治疗血液浓度，从而提升疗效并降低非甾体抗炎药的副作用。这些***可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。优势
由于非甾体抗炎药不能有效地穿过细胞膜，特别是脑细胞和神经细胞，在***循环中停留时间太长以致大部分药物在到达“作用位点”前就被肠粘膜、肝脏、肾脏和肺代谢，因而不能有效用于治疗本发明中提到的状态或会产生严重的副作用。这种情况不仅造成药效低，而且对肠粘膜、肝脏、肾脏，肺和身体其它部位带来毒性负担。本发明中的这些前药能有效穿透皮肤、血脑屏障、脑细胞、神经细胞和其它生物膜屏障，比母药的疗效高出数百倍，只需要正常药物剂量的几十分之一或几百分之一，副作用大大减少。这些前药不仅可以适用于透皮给药，也适用于其它任何给药***(如口服、皮下给药、静脉给药、吸入给药和鼻腔给药)，可以治疗许多母药不能治疗的状态。这些前药不仅能用于透皮给药，而且可以口服(它们不会伤害胃因为它们不能穿过胃壁)用于治疗任何医疗用途，避免了非甾体抗炎药的大多数副作用，最主要的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡、胃炎等。这些前药通过透皮给药的另一大好处是用药方便，特别是给儿童用药更容易了。
附图说明
其中，通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”中的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、HA和Ary-的定义与权利要求1和权利要求2中对R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、HA的定义一致。
最佳实施方式
二乙氨基乙基乙酰水杨酸酯乙酰水杨酸盐的制备
将180克2-乙酰水杨酸溶解于1000毫升氯仿。混合物冷却到5℃。将103克1，3-二环己基碳酰亚胺加入到上述混合物。混合物在室温搅拌2小时。过滤除去固体杂质并用氯仿洗，每次300毫升洗3次。将59克二乙氨基乙醇加入到反应混合物中。混合物在室温搅拌3小时。蒸干有机溶剂。干燥后得到220克目标产品(产率96％)。元素分析：C24H29NO8；分子量：459.18。理论值(％)C：62.73；H：6.36；N：3.05；O：27.86；实测值(％)C：62.70；H：6.40；Cl：N：3.01；O：27.90。
实施方案
1-哌啶丙基2[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸酯醋酸盐的制备
31.8克(0.1摩尔)的2[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸纳悬于180毫升的氯仿中。将28.6克(0.1摩尔)的1-哌啶丙基溴溴化氢盐加入至混合物，混合物在室温搅拌5小时。混合物用5％的Na2CO3洗一次每次300毫升和用水洗三次每次100毫升。混合物用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并用氯仿洗三次每次50毫升。将6克醋酸加入至溶液。溶液真空浓缩至100毫升。然后在溶液中加入300毫升己烷。过滤收集固体产物，并且用己烷洗三次每次100毫升。干燥后，得到40克目标产品(产率86％)。元素分析：C24H30Cl2N2O4；分子量：481.43。理论值(％)C：59.88；H：6.28；Cl：14.73；N：5.82；O：13.29；实测值(％)C：59.83；H：6.32；Cl：14.71、N：5.79；O：13.35。
3-哌啶甲基2-(ρ-异丁基苯基)丙酸酯醋酸盐的制备
60克聚合物固定化的三乙胺(3mmol/g，100-200目)悬浮在500毫升氯仿中。混合物中搅拌加入20.6克(0.1摩尔)2-(ρ-异丁基苯基)丙酸。混合物中搅拌加入39克(0.15摩尔)3-哌啶甲基溴溴化氢盐，混合物在室温下搅拌10小时。过滤除去聚合物，用丙酮洗三次每次50毫升。在溶液中搅拌加入300毫升5％的Na2CO3水溶液。混合物搅拌30分钟。氯仿溶液用水洗三次每次100毫升，然后用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并用氯仿洗三次每次10()毫升。混合液中加入6克醋酸。溶液真空浓缩到100毫升，然后加入300毫升己烷。过滤收集固体产品并用己烷洗三次每次100毫升，干燥后得到35克目标产品，产率为96％。元素分析：C21H33NO4；分子量：363.49；理论值(％)：C：69.39；H：9.15；N：3.85；O：17.61；测定值(％)：C：69.35；H：9.18；N：3.83；O：17.64。
工业实用性
通式(1、2a、2b、2c、或2d)“结构式1、2a、2b、2c、或2d”中的前药优于非甾体抗炎药。它们可用于治疗人或动物的任何非甾体抗炎药能治疗的状态。它们还可用于治疗和预防糖尿病(I型和II型)、血糖异常和血脂异常、中风、心肌梗塞和其它心脏及心血管疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏症和其它神经退行性疾病、牛皮癣、盘状红斑狼疮、***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎、硬皮症、萧格仑症候群、类风湿性关节炎、多肌炎、硬皮症、桥本甲状腺炎、青少年糖尿病、艾迪生病、白癜风、恶性贫血、血管球性肾炎、肺纤维化、多发性硬化症(MS)、克罗恩氏病、和其它自身免疫性疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、眼咽肌营养不良(OPMD)、肌强直性营养不良(MD)、杜馨氏肌肉失养症(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵体肌炎(IBM)、及其它肌肉疾病，痔疮、发炎性的痔疮、辐照后(人工性)直肠炎、慢性溃疡性结肠炎、隐窝炎、及其它***直肠的炎症状态，和***瘙痒、***炎、***膀胱炎、自身免疫性肝炎，自身免疫性肾炎，静脉炎、其它炎症、脊柱损伤、疤痕、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肺及其它呼吸***癌症、皮肤癌、子宫癌、生殖癌、泌尿器官癌症、白血病及其它血液及淋巴组织癌症及其它癌症，和许多其它状态。这些前药无需添加皮肤渗透促进剂即可用于透皮给药。
序列表文本

Claims (25)

1.结构式2b所表示的化合物：
其中，R代表支链或直链的-(CH2)n-，其中，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，在-(CH2)n-中，任何CH2可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR6R7替代；
R1代表支链或直链的-(CH2)a-、其中，a＝0、1、2、3、4、5或6，在-(CH2)a-中，任何CH2可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR6R7替代；
R2代表支链或直链的-(CH2)b-，其中，b＝0、1、2、3、4、5或6，在-(CH2)b-中，任何CH2可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR6R7替代；
R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH2可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR6R7替代；
R5代表H，任何1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH2可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR7R6替代；
R6代表H，任何1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH2可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR7R5替代；
R7代表H，任何1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH2可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR6R5替代；
X代表没有原子、O、NR6或S；
HA代表没有酸、HCl、HBr、HF、HI、HOAc、或柠檬酸，
所有R、R1、R2或-(CH2)n-基团可选地是支链或直链，可选地含有Cl、Br、F、或I；
所有R、R1、R2、R8或-(CH2)n-基团可选地有手性或没有手性，如果有手性基团，可选地有一个或多个手性中心，可选地是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物；
Ary-代表，
其中，Rx代表H，CH3，CH3O，HO，CH3CH2，CF3，CHF2，CH2F，Cl，F，Br；
X1代表CH2，S，O，NH或CO；
X3代表O，S或NR8；
R8代表H，OH，Cl，F，Br，I，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基；
Y，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5或Y6各自独立代表H，HO，RyCOO，HS，NO2，CN，CH3COS，NH2，RyCONH，CH3，CH3CH2，C3H7，C4H9，CH3O，CH3CH2O，C3H7O，Cl，F，Br，I，CH3S，CHF2O，CF3O，CF3CF2O，C3F7O，CF3，CF3CF2，C3F7，C4F9，RySO2，RySO，CH3CO，或者CH3CH2CO；
Ry代表H，任何1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基；
任何Ary-可选地有手性或没有手性；如果Ary-有手性，其可选地有一个或多个手性中心，可选地是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8或Ry中，所述卤代烷基包括全氟烷基。
3.一种制备如权利要求1所述的结构式2b所表示的化合物的方法，其中，所述化合物由非甾体抗炎药制得，将其与N,N’-二环己基碳酰亚胺或N,N’-二异丙基碳酰亚胺反应形成酸酐，然后与醇、硫醇或胺反应制备。
4.一种制备如权利要求1所述的结构式2b所表示的化合物的方法，其中，所述化合物由非甾体抗炎药的金属盐、有机碱盐或固定化碱盐与卤化物反应得到。
5.如权利要求1或2所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物通过透皮，口服，皮下，静脉或鼻腔给药的方式用于治疗或预防人或动物的选自下组的疾病或状态：代谢疾病，血压异常，心脏和心血管疾病，器官移植排斥，神经退行性疾病，自身免疫性疾病，肌肉疾病，疼痛，发烧，癌症，痴呆症，炎症状态，痔疮，脊髓损伤，伤疤和皮肤病。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于这些化合物或组合物通过在人或动物的身体任意部位，以溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型透皮给药并达到治疗有效血浆浓度。
7.如权利要求5所述的用途，其中所述疼痛选自下组：牙痛，头痛，炎症性疼痛及痛经。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述炎症性疼痛包括关节炎引起的疼痛。
9.如权利要求5所述的用途，其中所述代谢疾病选自下组：糖尿病，血糖异常，和血脂异常。
10.如权利要求5所述的用途，其中所述心脏和心血管疾病选自下组：中风，和心肌梗塞。
11.如权利要求5所述的用途，其中所述神经退行性疾病选自下组：阿尔兹海默症，和帕金森氏症。
12.如权利要求5所述的用途，其中所述皮肤病是牛皮癣。
13.如权利要求5所述的用途，其中所述自身免疫性疾病选自下组：盘状红斑狼疮，***性红斑狼疮(SLE)，自身免疫性肝炎，硬皮症，萧格仑症候群，类风湿性关节炎，多肌炎，桥本氏甲状腺炎，青少年糖尿病，艾迪生病，白癫风，恶性贫血，血管球性肾炎、肺纤维化，多发性硬化症(MS)，和克罗恩氏病。
14.如权利要求5所述的用途，其中所述肌肉疾病选自下组：肌萎缩侧索硬化症(ALS)，眼咽肌营养不良症(OPMD)，强直性肌营养不良(MD)，杜馨氏肌肉失养症(DMD)，多肌炎(PM)，皮肌炎(DM)，和包涵体肌炎(IBM)。
15.如权利要求5所述的用途，其中所述炎症状态选自下组：***炎症，***膀胱炎，人工辐照后直肠炎，慢性溃疡性结肠炎，隐窝炎，***直肠炎症状态和***瘙痒，自身免疫性肝炎，自身免疫性肾炎，结肠直肠炎症、肠炎、静脉炎、血管炎症，急性痛风性关节炎，强直性脊柱炎，类风湿性关节炎，和骨关节炎。
16.如权利要求5所述的用途，其中所述痔疮为炎症性痔疮。
17.如权利要求5所述的用途，其中所述癌症选自下组：乳腺癌，结肠直肠癌，口腔癌，呼吸***癌症，皮肤癌，子宫癌，生殖器癌，泌尿器官癌，和血液和淋巴组织癌。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述呼吸***癌症为肺癌。
19.如权利要求17所述的用途，其中所述血液和淋巴组织癌包括白血病。
20.如权利要求5所述的用途，其中所述伤疤选自刀伤和烧伤的伤疤。
21.如权利要求5所述的用途，其中所述皮肤病选自下组：血管皮肤病变，胎记，黑痣，皮赘，和老年斑。
22.透皮治疗应用***，含如权利要求1或2所述的化合物或含有至少一种如权利要求1或2所述的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于所述透皮治疗应用***用于治疗或预防人或动物的选自下组的的疾病或状态：代谢疾病，血压异常，心脏和心血管疾病，器官移植排斥，神经退行性疾病，皮肤病，自身免疫性疾病，肌肉疾病，疼痛，发烧，癌症，痴呆症，炎症状态，脊髓损伤，伤疤和皮肤病，其中所述***包括绷带或贴片，所述绷带或贴片包含一含有活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
23.如权利要求22所述的透皮治疗应用***，其含有一活性物质储库，所述活性物质储库含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该***可使非甾体抗炎药稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少非甾体抗炎药的副作用。
24.如权利要求22所述的透皮治疗应用***，其中，所述的炎症状态为急性痛风性关节炎，强直性脊柱炎，类风湿性关节炎或骨关节炎。
25.如权利要求22所述的透皮治疗应用***，其中，所述的疼痛为痛经或急性偏头痛。
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