RU2509076C2 - Пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств - Google Patents
Пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2509076C2 RU2509076C2 RU2009149391/04A RU2009149391A RU2509076C2 RU 2509076 C2 RU2509076 C2 RU 2509076C2 RU 2009149391/04 A RU2009149391/04 A RU 2009149391/04A RU 2009149391 A RU2009149391 A RU 2009149391A RU 2509076 C2 RU2509076 C2 RU 2509076C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- prodrug
- prodrugs
- cancer
- aryl
- Prior art date
Links
- 0 CC(*)c1c(*)c(*)c(*c2ccccc2)[s]1 Chemical compound CC(*)c1c(*)c(*)c(*c2ccccc2)[s]1 0.000 description 16
- KNHQAEUSPKUQHC-UHFFFAOYSA-N CC(Nc(cc1)ccc1OC(c1ccccc1OC)=O)=O Chemical compound CC(Nc(cc1)ccc1OC(c1ccccc1OC)=O)=O KNHQAEUSPKUQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJYCKNGCDFRPG-UHFFFAOYSA-N CCN(C)C(C1=O)=C(C)N(C)N1c1ccccc1 Chemical compound CCN(C)C(C1=O)=C(C)N(C)N1c1ccccc1 DJJYCKNGCDFRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к разработке и получению положительно заряженных и водорастворимых пролекарств нестероидных противовоспалительных средств (nonsteroidal anti-inflammatory agents, NSAIA) с очень высокой скоростью проникновения через кожу, для лечения шрамов и преодоления барьера кровь-молоко, гематоэнцефалического барьера и новым медицинским применениям указанных пролекарств для лечения и предотвращения диабета (I и II типа), аномальных уровней глюкозы и липидов в крови, удара, сердечного приступа и других сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, псориаза, дискоидной красной волчанки, системной красной волчанки (SLE), аутоиммунного гепатита, склеродермии, синдрома Шегрена, ревматоидного артрита, полимиозита, склеродермии, тиреоидита Хашимото, ювенильного сахарного диабета, болезни Аддисона, витилиго, пернициозной анемии, гломерулонефрита и пневмофиброза, рассеянного склероза (MS), болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний, бокового амиотрофического склероза (ALS), дистрофии мышц глазного яблока и глотки (OPMD), миотонической дистрофии (MD), мышечной дистрофии Дюшенна (DMD), полимиозита (PM), дерматомиозита (DM), миозита с включенными тельцами (IBM) и других мышечных нарушений, геморроя, воспаленного геморроя, постлучевого проктита, хронического неспецифического язвенного колита, криптита, других воспалительных состояний аноректума, анального зуда, простатита, простатоцистита, варикоза, аутоиммунного воспаления печени, аутоиммунного воспаления почек, воспаления толстой кишки, воспаления кишечника, воспалительных заболеваний вен, воспалительных заболеваний сосудов и других воспалений, раковых заболеваний кожи, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака ротовой полости, рака легких и других органов дыхательной системы, рака матки, рака половых органов, раковых заболеваний органов мочевыделения, лейкемии и других раковых заболеваний крови и лимфатических тканей, и других видов раковых заболеваний, шрамов, патологических сосудистых поражений кожи, родимых пятен, родинок (невуса), папиллом, возрастных пятен (печеночных пятен) и других заболеваний кожи. Указанные пролекарства можно вводить трансдермально без помощи веществ, улучшающих проникновение через кожу.
Уровень техники
Нестероидные противовоспалительные средства (NSAIA) применяют для облегчения проявлений и симптомов ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилозирующего спондилоартрита. NSAIA применяют отдельно или в качестве вспомогательных средств при лечении печеночных колик, лихорадки и боли при эпизиотомии. Указанные средства также применяют при лечении подагры, острой головной боли, связанной с мигренью, и почечных колик, а также при лечении послеоперационного воспаления у пациентов, которые подверглись удалению катаракты. Для предотвращения сердечных и сосудистых заболеваний применяют аспирин.
Тем не менее, применение NSAIA связано с рядом побочных эффектов, в частности желудочно-кишечных нарушений, таких как диспепсия, гастродуоденальное кровотечение, язва желудка и гастрит. Фишманом (Fishman; Robert, патент США 7052715) было показано, что дополнительная проблема, связанная с применением перорально вводимых лекарственных препаратов, состоит в том, что для эффективного лечения удаленных очагов боли или воспаления необходимо обеспечение значительных концентраций препарата в кровотоке. Указанные уровни концентрации часто намного превышают концентрации, которые были бы необходимы в случае, если бы существовала возможность точечного воздействия на конкретный очаг боли или повреждения. Фишманом и многими другими (Ван Энгеленом с соавторами (Van Engelen et al.), патент США 6416772; Макридсом с соавторами (Macrides et al.), патент США 6346278; Кирби с соавторами (Kirby et al.), патент США 6444234, Пирсоном с соавторами (Pearson et al.), патент США 6528040, и Боткнехтом с соавторами (Botknecht et al.), патент США 5885597) предпринимались попытки создания системы доставки для трансдермального применения путем разработки конкретных составов. Зонг с соавторами (Song et al.) разработали трансдермальную систему доставки лекарственного средства для доставки противовоспалительного болеутоляющего препарата, содержащего диэтиламмониевую соль диклофенака (Song, et al., патент США 6723337). Донати с соавторами (Donati et al.) разработали пластырь для местного применения, содержащий гепарин и диклофенак (Donati, et al., патент США 6592891). Кавайи с соавторами (Kawaji et al.) разработали маслосодержащий пластырь-повязку для наружного применения, содержащий диклофенак натрия (Kawaji et al., патент США 6262121). Эффринг с соавторами (Effing et al.) разработали устройство для трансдермальной доставки диклофенака (Effing et al., патент США 6193996). Однако доставка терапевтически эффективных количеств NSAIA в плазму хозяина за счет обеспечения подходящих составов является очень непростой задачей. Сьюзан Милосович с соавторами (Susan Milosovich et al.) разработали и синтезировали тестостеронил-4-диметиламинобутират.HCl (TSBH), содержащий липофильную часть и третичные аминогруппы, который существует в протонированной форме при физиологических значениях pH. Они обнаружили, что указанное пролекарство (TSBH) диффундирует через кожу человека примерно в 60 раз быстрее, чем сам лекарственный препарат (TS) [Susan Milosovich et al., J. Pharm. Sci., 82, 227(1993)].
Раскрытие изобретения
Техническая задача
NSAIA применяют в медицинских целях в течение более 100 лет. NSAIA показаны к применению для облегчения проявлений и симптомов ревматоидного артрита и остеоартрита, облегчения слабой или средней боли, облегчения лихорадки и лечения дисменореи. Указанные лекарственные препараты являются наиболее широко применяемыми лекарствами в мире.
Тем не менее, применение NSAIA связано с рядом побочных эффектов, в частности желудочно-кишечных нарушений, таких как диспепсия, изжога, рвота, гастродуоденальное кровотечение, язва желудка и гастрит. Гастродуоденальное кровотечение, вызываемое NSAIA, в целом является безболезненным, но может приводить к потере крови с калом и вызывать устойчивую железодефицитную анемию.
Трансдермальные системы доставки помогают избежать непосредственного повреждения желудочно-кишечного тракта и инактивирования лекарственных препаратов, обусловленного “пресистемным метаболизмом” в желудочно-кишечном тракте и печени. Традиционная трансдермальная доставка лекарственного препарата с применением вещества, улучшающего проникновение через кожу, имеет свои ограничения. Во-первых, скорости проникновения являются очень низкими (по шкале мкг/см2/ч). Во-вторых, в тело хозяина будут поступать большие количества вещества, улучшающего проникновение через кожу.
Техническое решение
Трансдермальные системы доставки помогают избежать непосредственного повреждения желудочно-кишечного тракта и инактивирования лекарственных препаратов, обусловленного “пресистемным метаболизмом” в желудочно-кишечном тракте и печени. Традиционная трансдермальная доставка лекарственного препарата с применением вещества, улучшающего проникновение через кожу, имеет свои ограничения. Во-первых, скорости проникновения являются очень низкими (по шкале мкг/см2/ч). Во-вторых, большие количества вещества, улучшающего проникновение через кожу, будут поступать в тело хозяина и могут вызывать дополнительные побочные эффекты. В-третьих, при традиционной трансдермальной доставке лекарственного препарата с применением веществ, улучшающих проникновение через кожу, указанные вещества, содержащиеся в составе в высоких концентрациях, могут способствовать проникновению лекарственного препарата через кожу. Однако после поступления указанных веществ и лекарственного препарата в кожу происходит сильное разбавление веществ, улучшающих проникновение, при этом указанные вещества больше не могут способствовать пересечению молекулой лекарственного препарата дальнейших биологических мембран; соответственно, затем молекулы лекарственного препарата будут накапливаться в жировом слое под кожей, при этом накапливающиеся лекарственные препараты могут вызывать очень серьезные и даже смертельные побочные эффекты.
Биологическую доступность лекарственного препарата определяют путем измерения относительного количества введенного лекарственного препарата, которое достигает общего кровотока. Однако общий кровоток не является “местом действия” для большинства лекарственных препаратов. Даже если молекулы лекарственного препарата поступили в общий кровоток, они должны пересечь дополнительные биологические мембраны, которые могут быть менее проницаемыми, чем желудочно-кишечные мембраны, и взаимодействовать с межклеточными и внутриклеточными жидкостями перед попаданием в труднодостижимую область, называемую “местом действия”; таким образом, большинство лекарственных препаратов будет подвергаться метаболизму на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, в печени, крови, почках и легких до того, как они достигнут “места действия”. Это обстоятельство не только приводит к очень слабому фармакологическому эффекту, но также является причиной токсической нагрузки на слизистую оболочку кишечника, кровь, печень, почки и легкие. В случае обеспечения возможности увеличения скорости проникновения лекарственных препаратов через различные мембраны фармакологический эффект и клинический ответ лекарственных препаратов будет существенно возрастать, при этом будет требоваться меньшая доза лекарственного препарата и будет возникать меньше побочных эффектов. Трансдермальная доставка пролекарства с очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны будет очень полезна не только для лечения местных заболеваний, но также для лечения системных заболеваний. Поскольку указанные пролекарства являются в десятки или сотни раз более эффективными, чем исходные лекарственные препараты, потребуется только несколько десятых или сотых долей от обычной дозы лекарственного препарата, при этом будет возникать гораздо меньше побочных эффектов. При этом будет обеспечиваться преимущество не только применительно к трансдермальной доставке лекарственного препарата, но также и к любым другим системам доставки лекарственных препаратов (таким как пероральные, подкожные, внутривенные, ингаляционные и назальные).
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что лекарственные препараты, содержащие липофильную часть и первичную, вторичную или третичную аминогруппу (предпочтительно третичные аминогруппы), которая существует в протонированной форме (гидрофильная часть) при физиологических значениях pH, могут проникать через кожу и преодолевать гематоэнцефалический барьер и барьер «кровь-молоко» с очень высокой скоростью (по шкале мг/см2/ч). Принципы разработки указанных пролекарств NSAIA являются следующими:
1. Пролекарство должно содержать липофильную часть и первичную, вторичную или третичную аминогруппу (предпочтительно, третичные аминогруппы), которая существует в протонированной форме (гидрофильная часть) при физиологических значениях pH.
2. Каждое пролекарство NSAIA должно содержать только одну или две (предпочтительно одну) первичную, вторичную или третичную аминогруппы, которые существуют в протонированной форме (гидрофильная часть) при физиологических значениях pH.
3. Основная роль указанной первичной, вторичной или третичной аминогруппы состоит в том, чтобы способствовать прохождению лекарственного препарата через кожу, шрамы, мембрану, гематоэнцефалический барьер или барьер «кровь-молоко» и другие барьеры. Первичная, вторичная или третичная аминогруппа может представлять собой любую структуру, которая является нетоксичной и не препятствует биологической активности исходных лекарственных препаратов.
В настоящем изобретении предложены некоторые из пролекарств всех NSAIA, которые имеют общую формулу (1) «структуры 1» согласно патентам (международные заявки PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/052549).
Структура 1
где R представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)n-, n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,..., при этом в -(CH2)n- любой CH2 может быть заменен на O, S, NR8, CH=CH, C≡C, CHR8, CR8R9, арильные или гетероарильные остатки или любые другие группы, которые являются фармацевтически приемлемыми; R1 представляет собой H, один из любых алкильных, алкилоксильных, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильные или гетероарильные группы, при этом любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR8, CR8R9, арильные или гетероарильные группы или любые другие группы, которые являются фармацевтически приемлемыми; или R2 представляет собой H, один из любых алкильных, алкилоксильных, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильную или гетероарильную группы, при этом любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR8, CR8R9, арильные или гетероарильные группы или любые другие группы, которые являются фармацевтически приемлемыми; X представляет собой O, NH, NR8, S или отсутствует; R8 представляет собой H, OH, Cl, F, Br, I, один из любых алкильных, алкилоксильных, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильную или гетероарильную группы; R9 представляет собой H, OH, Cl, F, Br, I, один из любых алкильных, алкилоксильных, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильную или гетероарильную группы; HA отсутствует или представляет собой HCl, HBr, HF, HI, HOAc, лимонную кислоту или любые кислоты, которые являются фармацевтически приемлемыми. Все группы R, R1, R2, R8, R9 и -(CH2)n- являются разветвленными или линейными и могут содержать C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N или любые другие атомы, которые являются фармацевтически приемлемыми, и могут содержать одинарные, двойные и/или тройные связи; все R, R1, R2, R8, R9 или -(CH2)n- группы могут являться ахиральными или хиральными; если группа является хиральной, она может содержать один или более хиральных центров и может представлять собой отдельный (R)- или (S)-энантиомер или смесь (R)- и (S)-энантиомеров; Ary- представляет собой, но не ограничивается ими:
где Rx представляет собой H, CH3, CH3O, OH, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, Cl, F, Br, F; Ry представляет собой H, один из любых алкильных, алкилоксильных, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильную или гетероарильную группы; X1 или X4 представляет собой CH2, S, O, NH или CO; X2 или X5 представляет собой CH, CR8 или N; X3 представляет собой O, S, NH или NR8; Y, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 или Y6 независимо представляет собой H, HO, CH3COO, RyCOO, HS, NO2, CN, CH3COS, NH2, CH3CONH, RyCONH, CH3, CH3CH2, C3H7, C4H9, CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CH3S, CHF2O, CF3O, CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2, C3F7, C4F9, CH3SO2, RySO2, CH3SO, RySO, CH3CO, CH3CH2CO; любой Ary- может быть ахиральным или хиральным; Если Ary- является хиральным, он может содержать один или более хиральных центров и может представлять собой отдельный (R)- или (S)-энантиомер или смесь (R)- и (S)-энантиомеров.
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что основная роль первичной, вторичной или третичной аминогруппы состоит только в том, чтобы способствовать прохождению лекарственного препарата через кожу, мембрану, гематоэнцефалический барьер или барьер «кровь-молоко» и другие барьеры, поэтому первичная, вторичная или третичная аминогруппа может представлять собой структуры любого типа, которые являются нетоксичными и не препятствуют биологической активности исходных лекарственных препаратов. Таким образом, для обеспечения указанного свойства авторами настоящего изобретения были разработаны и получены аминогруппы различных типов. Новые пролекарства NSAIA отвечают общим формулам (2a, 2b, 2c или 2d), «структуры 2a, 2b, 2c или 2d».
где R представляет собой разветвленную или линейную цепь, -(CH2)n-, в которой n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 …, в -(CH2)n- любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильные или гетероарильные остатки или другие циклические системы; R1 представляет собой разветвленную или линейную цепь, -(CH2)a-, где a=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., в -(CH2)a- любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильные или гетероарильные остатки или другие циклические системы; R2 представляет собой разветвленную или линейную цепь, -(CH2)b-, где b=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., в -(CH2)b- любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильные или гетероарильные остатки или другие циклические системы; R3 представляет собой разветвленную или линейную цепь, -(CH2)c-, где c=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., в -(CH2)c- любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильные или гетероарильные остатки или другие циклические системы; R4 представляет собой H, один из любых алкильных, алкилокси, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильные или гетероарильные группы, при этом, любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильные или гетероарильные группы или другие циклические группы; R5 представляет собой H, один из любых алкильных, алкилокси, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильные или гетероарильные группы, при этом, любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR7R6, арильные или гетероарильные группы или другие циклические группы; R6 представляет собой H, один из любых алкильных, алкилокси, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильные или гетероарильные группы, при этом, любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR7R5, арильные или гетероарильные группы или другие циклические группы, R7 представляет собой H, один из любых алкильных, алкилокси, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильные или гетероарильные группы, при этом, любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR7R5, арильные или гетероарильные группы или другие циклические группы; X отсутствует или представляет собой O, NH, NR6 или S; Ary- в общей формуле (2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 2a, 2b, 2c или 2d» имеет то же определение, что и Ary- в общей формуле (1) «структура 1»; HA отсутствует или представляет собой HCl, HBr, HF, HI, HOAc, лимонную кислоту или любые кислоты, которые являются фармацевтически приемлемыми. Все R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 или -(CH2)n- группы представляют собой разветвленные или линейные цепи и могут включать C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N или любые другие атомы, которые являются фармацевтически приемлемыми, и могут содержать одинарные, двойные и/или тройные связи; все R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 или -(CH2)n- группы могут являться ахиральными или хиральными; если группа является хиральной, она может содержать один или более хиральных центров и может представлять собой отдельный (R)- или (S)-энантиомер или смесь (R)- и (S)-энантиомеров.
Абсорбция лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта или других участков требует прохождения лекарственного препарата в молекулярной форме через барьерную мембрану. Прежде всего, лекарственный препарат должен раствориться, и если лекарственный препарат обладает требуемыми биофармацевтическими свойствами, он будет переходить из области высокой концентрации в область низкой концентрации через мембрану в кровь или общий кровоток. Все биологические мембраны содержат в качестве основных компонентов липиды. Все молекулы, которые играют доминирующую роль в формировании мембран, содержат фосфатсодержащие высокополярные головные группы и, в большинстве случаев, два сильногидрофобных углеводородных хвоста. Мембраны являются двухслойными, при этом гидрофильные головные группы с обеих сторон направлены в сторону водных участков. Высокогидрофильные лекарственные препараты не могут пройти через гидрофобный слой мембраны, а высокогидрофобные лекарственные препараты остаются в гидрофобном слое в виде части указанной мембраны вследствие их подобия и не могут эффективно проникать в цитозоль с внутренней стороны.
Одна из задач настоящего изобретения состоит в том, чтобы избежать побочных эффектов NSAIA путем увеличения растворимости NSAIA в желудочном соке, что позволит вводить указанные препараты перорально, а также увеличения скорости проникновения NSAIA через мембрану и кожный барьер, что позволит вводить указанные препараты трансдермально (местное применение). Наиболее важная задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы разработать пролекарства NSAIA, способные очень эффективно проникать через кожу, клеточную мембрану, особенно мембраны клеток мозга и нервных клеток, и оставаться в общем кровотоке в течение гораздо меньшего времени, являясь при этом в сотни раз более эффективными, чем исходные лекарственные препараты, при этом будет требоваться лишь несколько десятых или сотых долей от дозы обычного лекарственного средства и будет возникать гораздо меньше побочных эффектов. При этом будет обеспечиваться преимущество не только применительно к трансдермальной доставке лекарственного препарата, но также и к любым другим системам доставки лекарственных препаратов (таким как пероральные, подкожные, внутривенные, ингаляционные и назальные), что позволит лечить многие состояния, которые нельзя лечить с помощью соответствующих исходных лекарственных препаратов. Предложенные новые пролекарства NSAIA в целом имеют две структурные особенности: они содержат липофильную часть и первичную, вторичную или третичную аминогруппу, которая существует в протонированной форме (гидрофильная часть) при физиологических значениях pH. Такой гидрофильно-липофильный баланс необходим для эффективного прохождения через барьер мембраны [Susan Milosovich et al., J. Pharm. Sci., 82, 227(1993)]. Положительно заряженные аминогруппы значительно увеличивают растворимость лекарственных препаратов в воде. Положительный заряд на аминогруппах этих пролекарств будет связываться с отрицательным зарядом на фосфатной головной группе мембраны. Таким образом, локальная концентрация за пределами мембраны или кожи будет очень высокой, что будет способствовать переходу этих пролекарств из области высокой концентрации в область низкой концентрации. Указанное связывание будет немного повреждать мембрану и может создавать некоторое пространство для прохождения липофильной части пролекарства. Когда молекулы мембраны двигаются, мембрана может чуть-чуть “треснуть” вследствие связывания пролекарства. Это позволит пролекарству внедриться в мембрану. При pH 7,4 только примерно 99% аминогрупп являются протонированными. Если аминогруппа не является протонированной, связь между аминогруппой пролекарства и фосфатной головной группой мембраны будет диссоциировать и пролекарство полностью проникнет в мембрану. Когда аминогруппа пролекарства переходит на другую сторону мембраны и, соответственно, становится протонированной, то пролекарство втягивается в цитозоль, полужидкий концентрированный водный раствор или суспензию. Благодаря короткому времени пребывания в желудочно-кишечном тракте указанные пролекарства не вызывают повреждения клеток слизистой оболочки желудка. Скорости проникновения новых пролекарств через человеческую кожу измеряли in vitro с применением модифицированных клеток Франца, которые выделяли из ткани человеческой кожи (360-400 мкм толщиной) передних и задних участков бедра. Принимающую жидкость, которая состояла из 10 мл 2% бычьего сывороточного альбумина в нормальном физиологическом растворе, перемешивали при 600 об./мин. Кумулятивные количества пролекарств и лекарственных препаратов, проникающие через кожу, в зависимости от времени определяли с помощью конкретного способа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Кажущиеся значения потока пролекарств NSAIA составляли 0,1-50 мг/см2/ч. Полученные результаты свидетельствуют о том, что пролекарство диффундирует через человеческую кожу по меньшей мере в сотни раз быстрее, чем соответствующие исходные лекарственные препараты. Результаты показывают, что положительный заряд на диалкиламиноэтильной группе играет очень важную роль в прохождении лекарственного препарата через барьер мембраны и кожный барьер.
Новые пролекарства NSAIA могут проникать через кожный барьер, гематоэнцефалический барьер и барьер «кровь-молоко». Было проведено сравнение скорости in vivo проникновения пролекарств и соответствующих исходных лекарственных препаратов через кожу интактных крыс. Донор, содержащий 20% пролекарств или соответствующих исходных лекарственных препаратов в 1 мл этанола, наносили на примерно 5 см2 участок на спине крыс (~200 г). Через 4 часа крыс убивали и 5 мл метанола добавляли к 1 мл крови, 1 г печени, 1 г почки или 1 г мозга (печень, почку или мозг промывали буфером с pH 7,2 три раза) и смеси гомогенизировали. Затем пробы центрифугировали в течение 5 мин и анализировали методом ВЭЖХ. Результаты показаны в таблице 1-5.
Таблица 1 Распределение соли диэтиламиноэтилацетилсалицилат.ацетилсалициловой кислоты (P-1) и ее метаболитов в тканях и плазме в организме крыс |
||||
Пролекарство или метаболиты | Плазма | Печень | Почка | Мозг |
P-1 | 30±10 мкг/мл | 15±8 мкг/г | 25±6 мкг/г | 15±6 мкг/г |
Аспирин | 25±8 мкг/мл | 13±8 мкг/г | 20±6 мкг/г | 15±5 мкг/г |
Салициловая кислота | 80±10 мкг/мл | 30±8 мкг/г | 45±6 мкг/г | 30±6 мкг/г |
Таблица 2 Распределение 1-пиперидинпропил 2[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолацетат.AcOH (P-2) и его метаболита в тканях и плазме в организме крыс |
||||
Пролекарство или метаболиты | Плазма | Печень | Почка | Мозг |
P-2 | 40±10 мкг/мл | 22±8 мкг/г | 20±6 мкг/г | 25±6 мкг/г |
Диклофенак | 75±8 мкг/мл | 25±8 мкг/г | 48±6 мкг/г | 40±5 мкг/г |
Таблица 3 Распределение 1-пирролидинпропил-2-(3-бензоилфенил)пропионат.AcOH (P-3) и его метаболита в тканях и плазме в организме крыс |
||||
Пролекарство или метаболиты | Плазма | Печень | Почка | Мозг |
P-3 | 35±8 мкг/мл | 22±8 мкг/г | 25±6 мкг/г | 20±6 мкг/г |
Кетопрофен | 70±8 мкг/мл | 32±8 мкг/г | 45±6 мкг/г | 35±5 мкг/г |
Таблица 4 Распределение 4-пиперидинметил-2-(3-феноксифенил)пропионат.AcOH (P-4) и его метаболита в тканях и плазме в организме крыс |
||||
Пролекарство или метаболиты | Плазма | Печень | Почка | Мозг |
P-4 | 32±8 мкг/мл | 20±8 мкг/г | 20±6 мкг/г | 20±6 мкг/г |
Фенопрофен | 80±8 мкг/мл | 38±8 мкг/г | 48±6 мкг/г | 45±5 мкг/г |
Таблица 5 Распределение 3-пиперидинметил-2-(п-изобутилфенил)пропионат.AcOH (P-5) и его метаболита в тканях и плазме в организме крыс. |
||||
Пролекарство или метаболиты | Плазма | Печень | Почка | Мозг |
P-5 | 40±8 мкг/мл | 25±8 мкг/г | 30±6 мкг/г | 25±6 мкг/г |
Ибупрофен | 70±8 мкг/мл | 35±8 мкг/г | 45±6 мкг/г | 35±5 мкг/г |
Затем 20% аспирина, диклофенака, кетопрофена, фенопрофена или ибупрофена в 1 мл этанола наносили на примерно 5 см2 участок на спине крыс. Через 4 часа крыс убивали и 5 мл метанола добавляли к 1 мл крови, 1 г печени, 1 г почки или 1 г мозга (печень, почку или мозг промывали буфером с pH 7,2 три раза) и смеси гомогенизировали. Ни один из этих лекарственных препаратов не был найден в каких-либо крысиных тканях или плазме. Результаты показали, что пролекарства NSAIA могут проникать через кожный барьер, гематоэнцефалический барьер и другие мембранные барьеры с очень высокой скоростью, а исходные NSAIA не могут проникать через кожный барьер в определяемых количествах.
Для пролекарств общей формулы (1) «структуры 1» была продемонстрирована противовоспалительная, обезболивающая, жаропонижающая и противоревматическая активность согласно полученным патентам (международные заявки PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/052549). Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что все пролекарства общей формулы (2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 2a, 2b, 2c или 2d», демонстрировали противовоспалительную, обезболивающую, жаропонижающую и противоревматическую активность. Основными задачами настоящего изобретения являются новые медицинские применения пролекарств NSAIA.
Хорошо известна связь между воспалением и раком. Доктор Thea D. Tlsty отметил в своей речи (Keystone Symposia: Inflammation and Cancer, Breckenridge, Colorado, USA, Feb. 27-March 3, 2005), что циклооксигеназа-2 (COX-2) стимулирует активность ароматазы, развитие кровеносных сосудов, пролиферацию, инвазию и синтез простагландина. Увеличение уровней простагландинов приводит к ингибированию апоптоза. Аспирин и другие NSAIA ингибируют COX-1 и COX-2. Совокупный относительный риск развития рака кишечника, рака пищевода, рака яичников или других видов рака уменьшается у людей, принимающих аспирин длительное время. Однако раковые клетки могут изменять структуру своих мембран и удерживать NSAIA от проникновения в раковые клетки. Новые пролекарства, предлагаемые в настоящем изобретении, могут проникать через любые мембранные барьеры и могут быть местно нанесены на наружный участок кожи в месте расположения раковой опухоли, при этом большие количества пролекарств будут проникать в раковые клетки при очень небольшом системном воздействии.
Для оценки противоопухолевой активности пролекарств NSAIA человеческие клетки рака молочной железы (BCAP-37, в случае каждой мыши применяли 2-3 мм3 ткани опухоли) подкожно ксенотрансплантировали «голым» мышам (BALB, 12 групп, 7 мышей в каждой группе). Через 14 дней опухоли вырастали до размеров 50±10 мм3 (0,05 мл). Затем 30 мкл 5% (соответствует 1,5 мг пролекарств) соли диэтиламиноэтилацетилсалицилат.ацетилсалициловой кислоты (P-1, в ацетоне); 1-пиперидинпропил-2[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолацетата.AcOH (P-2, в воде), 1-пирролидинпропил-2-(3-бензоилфенил)пропионат.AcOH (P-3, в воде), 4-пиперидинметил-2-(3-феноксифенил)пропионата.AcOH (P-4, в воде), 3-пиперидинметил-2-(п-изобутилфенил)пропионата.AcOH (P-5, в воде), диэтиламиноэтил-1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-ацетата.AcOH (P-11, в воде), 2-(4-морфолинил)этил-(Z)-5-фтор-2-метил-1-[(4-метилсульфинил)фенилметилен]-1H-инден-3-ацетата.AcOH (P-12, в воде), диэтиламиноэтил-2-(2,4-дихлорфенокси)бензолацетата.AcOH (P-19, в воде), диэтиламиноэтил-2-(8-метил-10,11-дигидро-11-оксодибенз(b,f)оксепин-2-ил)пропионата.AcOH (P-37, в воде), 1-пирролидинпропил-2-[[(3-(трифторметил)фенил)амино]бензоата.AcOH (P-48, в воде), 4-N,N-диметиламинобутирилокси-2-метил-N-2-пиридинил-2H,1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид.HCl (P-51, в ацетоне) каждые 8 часов местно наносили на участок, где были имплантированы человеческие клетки рака молочной железы (около передней лапы). Размеры опухолей на 42 день показаны в таблице 6 и таблице 7.
Таблица 6 Размеры опухолей и массы контрольной группы и групп «голых» мышей, подвергаемых лечению лекарственными препаратами, на 42 день |
||||||
Пролекарство | Контрольная группа | P-1 | P-2 | P-3 | P-4 | P-5 |
Размер (мм3) | 800±100 | 150±50 | 180±50 | 200±50 | 180±50 | 190±50 |
Масса | 22±2 | 22±3 | 22±2 | 21±3 | 22±3 | 23±2 |
Таблица 7 Размеры опухолей и массы групп «голых» мышей, подвергаемых лечению лекарственными препаратами, на 42 день |
||||||
Пролекарство | Р-11 | Р-12 | Р-19 | Р-37 | Р-48 | Р-51 |
Размер (мм3) | 210±100 | 250±50 | 280±50 | 250±50 | 290±50 | 390±50 |
Масса | 21±2 | 23±3 | 21±2 | 23±3 | 22±3 | 23±2 |
Во втором исследовании противоопухолевого действия клетки рака толстой кишки человека (LS174J, в случае каждой мыши применяли 2-3 мм3 ткани опухоли) подкожно ксенотрансплантировали «голым» мышам (BALB). Через 7 дней опухоли вырастали до размеров 55±10 мм3 (0,055 мл). Затем примерно 30 мкл 5% (соответствует 1,5 мг пролекарств) соли диэтиламиноэтилацетилсалицилат.ацетилсалициловой кислоты (P-1, в ацетоне); 1-пиперидинпропил-2[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолацетата.AcOH (P-2, в воде), 1-пирролидинпропил-2-(3-бензоилфенил)пропионата.AcOH (P-3, в воде), 4-пиперидинметил-2-(3-феноксифенил)пропионата.AcOH (P-4, в воде), 3-пиперидинметил-2-(п-изобутилфенил) пропионата.AcOH (P-5, в воде), диэтиламиноэтил-1-метил-5-(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2-ацетата.AcOH (P-13, в воде), 2-(4-морфолинил)этил-2-амино-3-бензоилбензолацетата.AcOH (P-16, в воде), диэтиламиноэтил-2-(10,11-дигидро-10-оксодибензо(b,f)тиепин-2-ил)пропионата.AcOH (P-36), диэтиламиноэтил-2-[(2,3-диметилфенил)амино]бензоата.AcOH (P-46, в воде), диэтиламиноэтил-2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]бензоата.AcOH (P-47, в воде), N-(2-тиазоил)-4-N,N-диметиламинобутирилокси-2-метил-2H,1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида.HCl (P-52, в ацетоне) каждые 8 часов местно наносили на участок, куда были имплантированы человеческие клетки рака толстой кишки (около передней лапы). Размеры опухолей на 30 день показаны в таблице 8 и таблице 9.
Таблица 8 Размеры опухолей и массы контрольной группы и групп «голых» мышей, подвергаемых лечению лекарственными препаратами, на 30 день |
||||||
Пролекарство | Контрольная группа | P-1 | P-2 | P-3 | P-4 | P-5 |
Размер (мм3) | 1300±300 | 420±100 | 480±180 | 500±150 | 480±120 | 390±110 |
Масса | 21±2 | 22±3 | 22±2 | 21±3 | 22±3 | 23±2 |
Таблица 9 Размеры опухолей и массы групп «голых» мышей, подвергаемых лечению лекарственными препаратами, на 30 день |
||||||
Пролекарство | P-13 | P-16 | P-36 | P-46 | P-47 | P-52 |
Размер (мм3) | 610±200 | 550±150 | 480±180 | 650±250 | 490±150 | 690±250 |
Масса | 21±2 | 23±3 | 21±2 | 23±3 | 22±3 | 23±2 |
Результаты показали, что пролекарства NSAIA обладают очень сильной противоопухолевой активностью и не имеют вообще или имеют очень небольшие побочные эффекты.
Гипогликемический эффект салицилатов впервые более 100 лет назад наблюдали немецкие медики (Edmund J. Hengesh, Principles of medicinal chemistry, 4th ed., pg 591, Williams & Wilkins, 1995). Салицилаты усиливают стимулированную глюкозой секрецию инсулина и ингибируют гликогенез из лактата и аланина (H. F. Woods et al. Clin. Exp. Pharmacol Physiol., 1, 534(1974). Некоторые салицилаты уменьшают уровни свободных жирных кислот, триглицеридов и холестерина в плазме. Поскольку повышенные уровни свободных жирных кислот в плазме ингибируют потребление глюкозы, уменьшение их концентрации могло бы внести свой вклад в гипогликемическое действие. К сожалению, для поддержания в крови соответствующего контроля уровней сахара и уровней липидов необходимы большие дозы (5 г ежедневно) салицилатов. При таких уровнях дозировки часто имеют место многочисленные побочные эффекты, такие как раздражение желудка, тошнота, рвота и шум в ушах. Новые пролекарства, предлагаемые в настоящем изобретении, имеют очень высокие скорости проникновения через кожу и мембраны. Они могут достигать “места действия” очень быстро, при этом фармакологический эффект и клиническая реакция этих пролекарств существенно увеличиваются, кроме того, потребуется гораздо меньшая (требуются только сотые - десятые доли от дозы исходного лекарственного препарата) доза лекарственного препарата и возникнет гораздо меньше побочных эффектов.
Пролекарства, предлагаемые в настоящем изобретении, понижали уровни глюкозы в крови в ходе исследований на крысах (SLAC/GK, диабет 2 типа, n=7). 50% ацетоновый раствор соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилат.ацетилсалициловой кислоты (P-1, в ацетоне); 4-ацетамидофенил салицилдиметиламинобутират.HCl (P-6), соли диэтиламиноэтил-5-(2,4-дифторфенил)ацетилсалицилат.5-(2,4-дифторфенил)ацетилсалициловой кислоты (P-8), диэтиламиноэтил салицилсалицилат.AcOH (P-9), диэтиламиноэтил салицилат.AcOH (P-10), диэтиламиноэтил 5-ацетамидоацетилсалицилат (P-58), соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилсалицилат.ацетилсалицилсалициловой кислоты (P-59), соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилсалицилат. ацетилсалицилсалицилсалициловой кислоты (P-60) (соответствует 20 мг/кг NSAIA) вводили трансдермально в спины (примерно 1,5 см2) крыс (мех был сбрит) один раз в день (в 8 часов утра) в течение 5 недель. Уровни глюкозы в крови измеряли один раз каждые 3 дня в 4 часа дня (не натощак) со второй недели по пятую неделю. Результаты показаны в таблице 10. Уровни глюкозы в крови измерены в конце пятой недели. Результаты показаны в таблице 11.
Таблица 10 Противодиабетическая активность пролекарств NSAIA |
||||||||||
Пролекарство | Контрольная группа ммоль/л | P-1 ммоль/л | P-6 ммоль/л | P-8 ммоль/л | P-9 ммоль/л | P-10 ммоль/л | P-58 ммоль/л | P-59 ммоль/л | P-60 ммоль/л | |
Диабетические крысы | Исходный уровень | 15,6±3 | 16,1±3 | 16,7±4 | 17,1±3 | 16,5±4 | 15,8±3 | 17,1±3 | 16,3±3 | 15,5±3 |
Среднее значение | 15,9±3 | 6,5±1 | 8,5±2 | 8,1±1 | 8,4±1 | 8,2±1 | 8,4±1 | 8,7±1 | 8,6±1 | |
Нормальные крысы | Исходный уровень | 6,5±1 | 6,4±1 | 6,8±1 | 7,1±1 | 6,5±1 | 6,8±1 | 6,9±1 | 7,2±1 | 6,6±1 |
Среднее значение | 6,6±1 | 6,3±1 | 6,5±1 | 6,8±1 | 6,7±1 | 6,9±1 | 7,1±1 | 7,3±1 | 7,5±1 |
Результаты показали, что пролекарства NSAIA очень эффективно понижали уровни глюкозы в крови в модели диабета на крысах и не влияли на уровни глюкозы в крови у обычных крыс. Наиболее интересным фактом является то, что уровни глюкозы в крови у крыс все еще оставались на нормальных уровнях (7-8 ммоль/л, не натощак) после прекращения лечения в течение 30 дней. Это означает, что пролекарства не только понижают уровни глюкозы в крови, но также могут излечивать диабет.
Таблица 11 Понижающая содержание липидов в крови активность пролекарств NSAIA |
||||||||||
Пролекарство | Контрольная группа ммоль/л |
P-1 ммоль/л |
P-6 ммоль/л |
P-8 ммоль/л |
P-9 ммоль/л |
P-10 ммоль/л |
P-58 ммоль/л |
P-59 ммоль/л |
P-60 ммоль/л |
|
Холестерин (общий) | Исходный уровень | 7,6±0,5 | 7,7±0,4 | 7,3±0,5 | 7,6±0,6 | 7,7±0,5 | 7,1±0,5 | 7,8±0,5 | 7,6±0,6 | 7,3±0,6 |
Среднее значение | 7,9±0,5 | 4,0±0,3 | 4,7±0,4 | 5,3±0,3 | 4,8±0,4 | 4,9±0,4 | 5,4±0,4 | 5,1±0,3 | 5,2±0,3 | |
Холестерин (ЛВП) | Исходный уровень | 1,4±0,1 | 1,4±0,2 | 1,3±0,1 | 1,6±0,2 | 1,3±0,1 | 1,6±0,2 | 1,3±0,1 | 1,6±0,2 | 1,3±0,2 |
Среднее значение | 1,3±0,1 | 1,5±0,2 | 1,3±0,2 | 1,5±0,2 | 1,4±0,2 | 1,5±0,1 | 1,4±0,2 | 1,6±0,2 | 1,5±0,2 | |
Триглицериды | Исходный уровень | 5,2±0,7 | 5,9±0,5 | 6,3±0,5 | 5,6±0,6 | 5,7±0,5 | 6,6±0,6 | 5,3±0,5 | 5,6±0,5 | 5,7±0,6 |
Среднее значение | 5,5±0,6 | 1,5±0,2 | 2,3±0,2 | 2,1±0,2 | 2,6±0,2 | 2,9±0,2 | 2,4±0,2 | 2,9±0,2 | 2,5±0,2 |
Результаты показали, что пролекарства NSAIA очень эффективно понижали уровни липидов в крови (общего холестерина и триглицеридов) в моделях диабета на крысах и не влияли на уровни ЛВП.
pH желудочного сока составляет 1-3. Отрицательный заряд на фосфатной головной группе мембраны нейтрализуется протоном, и положительный заряд на аминогруппах этих пролекарств не может связаться с фосфатной головной группой мембран, при этом пролекарства не могут пройти через стенку желудка и не будут травмировать или раздражать желудок. pH в двенадцатиперстной кишке составляет примерно 5-7, и пролекарства могут пройти через слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки. Поджелудочная железа расположена поблизости, и большие количества пролекарств будут проникать в нее перед поступлением в печень, почки и общий кровоток, где лекарственный препарат будет подвергаться метаболизму, поэтому требуется только очень низкая доза этих пролекарств и будет возникать очень мало побочных эффектов, при этом побочные эффекты будут очень слабыми. 20% ацетоновый раствор соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилат.ацетилсалициловой кислоты (P-1, в ацетоне); 4-ацетамидофенил салицилдиметиламинобутират.HCl (P-6), соли диэтиламиноэтил-5-(2,4-дифторфенил)ацетилсалицилат.5-(2,4-дифторфенил) ацетилсалициловой кислоты (P-8), диэтиламиноэтил салицилсалицилат.AcOH (P-9), диэтиламиноэтил салицилат.AcOH (P-10), диэтиламиноэтил 5-ацетамидоацетилсалицилат (P-58), соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилсалицилат.ацетилсалицилсалициловой кислоты (P-59), соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилсалицилат. ацетилсалицилсалицилсалициловой кислоты (P-60) (соответствующий 15 мг/кг NSAIA) смешивали с пищей и перорально вводили крысам (SLAC/GK, диабет 2 типа, n=7) с едой каждый день в течение 5 недель. Уровни глюкозы в крови измеряли один раз каждые три дня в 3 часа дня (не натощак) со второй недели по пятую неделю. Результаты показаны в таблице 12. Уровни липидов в крови измеряли в конце пятой недели. Результаты показаны в таблице 13.
Таблица 12 Противодиабетическая активность пролекарств NSAIA |
||||||||||
Пролекарство | Контрольная группа ммоль/л |
P-1 ммоль/л |
P-6 ммоль/л |
P-8 ммоль/л |
P-9 ммоль/л |
P-10 ммоль/л |
P-58 ммоль/л |
P-59 ммоль/л |
P-60 ммоль/л |
|
Диабетические крысы | Исходный уровень | 15,3±3 | 16,5±3 | 16,1±4 | 16,1±3 | 16,5±4 | 15,6±3 | 17,0±3 | 15,3±3 | 16,5±3 |
Среднее значение | 15,6±3 | 6,5±1 | 7,5±2 | 7,3±1 | 7,6±1 | 7,8±1 | 8,4±1 | 8,6±1 | 7,9±1 | |
Нормальные крысы | Исходный уровень | 6,6±1 | 6,3±1 | 6,5±1 | 7,0±1 | 6,3±1 | 6,7±1 | 6,9±1 | 7,5±1 | 6,8±1 |
Среднее значение | 6,5±1 | 6,5±1 | 6,4±1 | 6,8±1 | 6,6±1 | 6,9±1 | 7,2±1 | 7,3±1 | 7,3±1 |
Результаты показали, что пролекарства NSAIA очень эффективно понижали уровни глюкозы в крови в модели диабета на крысах и не влияли на уровни глюкозы в крови нормальных крыс при пероральном приеме пролекарств, при этом дозировки являются гораздо меньшими, чем в случае исходных лекарственных средств.
Таблица 13 Понижающая содержание липидов в крови активность пролекарств NSAIA |
||||||||||
Пролекарство | Контрольная группа ммоль/л |
P-1 ммоль/л |
P-6 ммоль/л |
P-8 ммоль/л |
P-9 ммоль/л |
P-10 ммоль/л |
P-58 ммоль/л |
P-59 ммоль/л |
P-60 ммоль/л |
|
Холестерин (общий) | Исходный уровень | 7,8±0,6 | 7,7±0,4 | 7,5±0,4 | 7,8±0,6 | 7,9±0,5 | 7,6±0,5 | 7,9±0,5 | 7,7±0,6 | 7,5±0,5 |
Среднее значение | 8,1±0,5 | 4,1±0,3 | 4,7±0,4 | 5,1±0,3 | 5,3±0,4 | 5,2±0,5 | 4,9±0,4 | 5,1±0,3 | 5,0±0,3 | |
Холестерин (ЛВП) | Исходный уровень | 1,7±0,1 | 1,5±0,1 | 1,8±0,1 | 1,4±0,2 | 1,5±0,1 | 1,6±0,2 | 1,8±0,1 | 1,9±0,2 | 1,5±0,2 |
Среднее значение | 1,5±0,1 | 1,6±0,2 | 1,4±0,2 | 1,3±0,2 | 1,4±0,2 | 1,7±0,1 | 1,6±0,2 | 1,8±0,2 | 1,6±0,2 | |
Триглицериды | Исходный уровень | 5,5±0,6 | 5,7±0,5 | 5,9±0,5 | 6,2±0,7 | 5,8±0,6 | 5,7±0,6 | 5,9±0,5 | 5,4±0,6 | 6,2±0,5 |
Среднее значение | 5,8±0,6 | 1,4±0,2 | 1,8±0,2 | 1,8±0,2 | 2,7±0,2 | 2,6±0,2 | 2,8±0,2 | 2,7±0,2 | 2,5±0,2 |
Результаты показали, что пролекарства NSAIA очень эффективно понижали уровни липидов в крови (общего холестерина и триглицеридов) у моделей диабетических крыс при пероральном приеме пролекарств, при этом дозировки являются гораздо меньшими, чем в случае исходных лекарственных средств.
Пролекарства, предлагаемые в этом изобретении, понижают уровни глюкозы в крови у моделей мышей (SLAC:NOD-IDDM, диабет 1 типа, n=7). 20% ацетоновый раствор соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилат.ацетилсалициловой кислоты (P-1, в ацетоне); 4-ацетамидофенил салицилдиметиламинобутират.HCl (P-6), соли диэтиламиноэтил 5-(2,4-дифторфенил)ацетилсалицилат.5-(2,4-дифторфенил) ацетилсалициловой кислоты (P-8), диэтиламиноэтил салицилсалицилат.AcOH (P-9), диэтиламиноэтил салицилат.AcOH (P-10), диэтиламиноэтил 5-ацетамидоацетилсалицилат (P-58), соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилсалицилат.ацетилсалицилсалициловой кислоты (P-59), соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилсалицилат. ацетилсалицилсалицилсалициловой кислоты (P-60) (соответствующий 20 мг/кг NSAIA) вводили трансдермально в спины (примерно 1 см2) мышей (мех сбривали) один раз в день (в 8 утра) в течение 7 недель. Уровни глюкозы в крови измеряли один раз каждые три дня в 3 часа дня (не натощак) с четвертой недели по седьмую неделю. Результаты показаны в таблице 14.
Таблица 14 Противодиабетическая (тип I) активность пролекарств NSAIA |
|||||||||
Пролекарство | Контрольная группа ммоль/л |
P-1 ммоль/л |
P-6 ммоль/л |
P-8 ммоль/л |
P-9 ммоль/л |
P-10 ммоль/л |
P-58 ммоль/л |
P-59 ммоль/л |
P-60 ммоль/л |
Исходный уровень | 28,6±5 | 26,1±5 | 27,7±4 | 29,1±5 | 26,5±4 | 25,8±3 | 27,1±3 | 24,3±3 | 25,5±3 |
Среднее значение | 32,9±5 | 6,5±1 | 9,5±2 | 9,1±1 | 9,4±1 | 8,2±1 | 7,9±1 | 8,7±1 | 8,6±1 |
Результаты показали, что пролекарства NSAIA очень эффективно понижали уровни глюкозы в крови у моделей диабетических мышей (тип I).
Были выбраны восемнадцать китайских белых кроликов с массой между 3,0 и 3,5 кг (в возрасте 6-7 месяцев) и распределены на три группы (контрольная, группы P-1 и P-10, n=6). За час до эксперимента были приготовлены тромбы путем аспирирования венозной крови (1 мл) в стерилизованную бутылку с целью свертывания. Чтобы избежать фрагментации и замедлить лизис, аутологические сгустки крови стабилизировали в течение 10 мин в дистиллированной воде при контролировании температуры (70°С). После анестезии раскрывали и дистально выделяли бедренные вены и инъецировали аутологические сгустки крови (0,05 г/кг) через постоянный катетер (20GA), которые помещали в бедренную вену, изолированную ранее. 50% Ацетоновый раствор соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилат.ацетилсалициловой кислоты (P-1, в ацетоне, 15 мг/кг) и соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилсалицилат. ацетилсалицилсалициловой кислоты (P-59, 15 мг/кг) местно наносили на спину кролика. Через 2 дня кроликов безболезненно умерщвляли посредством избыточной внутривенной инъекции амобарбитала натрия (60 мг/кг). Легкие и сердца отделяли с целью исследования, имеются ли тромбы в легочных артериях. Легкие погружали в 10% формалин на 24 ч. Последующие поперечные разрезы вдоль закупоренных легочных артерий заливали в парафин и окрашивали гематоксилин-эозином. В контрольной группе тромбоцитарный тромб и смешанный тромб окружали введенные сгустки, которые присутствовали также в крупных сосудах и растягивали стенки сосудов как в проксимальном, так и дистальном направлениях. Наблюдалась чрезмерная пролиферация эндотелиальных клеток и фиброцитов в этих сосудах. Кроме того, имелась острая легочная гиперемия. В группах P-1 и P-59, как легочная ткань, так и стенки сосудов были нормальными. Результаты показали, что тромбическую активность и связанное с эмболией распространение тромбов можно предотвратить с помощью указанных пролекарств NSAIA. Эти пролекарства могут быть очень полезными для предотвращения и лечения кровяных сгустков - основной причины ударов, сердечных приступов и отторжения трансплантата органов.
Пролекарства, предлагаемые в этом изобретении, могут помочь заживлению ран и смягчению и уменьшению шрамов от порезов и ожогов в моделях кроликов. Средняя площадь шрамов кроликов, подвергаемых лечению пролекарствами, составляет только одну треть от площади шрамов у кроликов из контрольной группы при одинаковых размерах порезов и ран в модели китайских белых кроликов, при этом шрамы являются такими же мягкими, как и нормальные не травмированные ткани.
COX-1 и COX-2 играют очень важную роль в иммунных реакциях у животных. NSAIA подавляет COX-1 и COX-2. Пролекарства NSAIA, предлагаемые в этом изобретении, могут быть очень полезными для лечения псориаза, дискоидной красной волчанки, системной красной волчанки (SLE) и других аутоиммунных заболеваний. Тяжелые суспензии маласезии [Rosenberg, E.W. et al., Mycopathologia, 72, 147-154 (1980)] накладывали на выбритую кожу на спине белых китайских кроликов (n=4×6) дважды (в 7 утра и 7 часов вечера) в день в течение 2 недель, при этом возникали повреждения, сходные с псориазом. Затем 5% водный раствор 3-пиперидинметил-2-(п-изобутилфенил) пропионат.AcOH (P-5), диэтиламиноэтил-1-метил-5-(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2-ацетат.AcOH (P-13), диэтиламиноэтил-5-(4-хлорбензоил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ацетат.AcOH (P-14), диэтиламиноэтил-1,8-диэтил-1,3,4,9-тетрагидропирано-[3,4-b]индол-1-ацетат.AcOH (P-15), диэтиламиноэтил-2-амино-3-(4-бромбензоил)бензолацетат.AcOH (P-17), диэтиламиноэтил-3-хлор-4-(2-пропенилокси)бензолацетат.AcOH (P-18), диэтиламиноэтил-1-(4-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-ацетоксиацетат.AcOH (P-20), диэтиламиноэтил-4-(4-хлорфенил)-2-фенил-5-тиазолацетат.AcOH (P-21), диэтиламиноэтил-3-(4-хлорфенил)-1-фенил-1H-пиразол-4-ацетат.AcOH (P-22) накладывали на эти же участки через 3 часа (в 10 часов утра и 10 часов вечера) после наложения тяжелых суспензий маласезии (в 7 часов утра и 7 часов вечера). Через 10 дней после наложения этих пролекарств повреждения рассосались.
Для оценки активности против красной волчанки 5% соль диэтиламиноэтил ацетилсалицилат.ацетилсалициловой кислоты (P-1, в ацетоне, 30 мг/кг) или 3-пиперидинметил-2-(п-изобутилфенил)пропионат.AcOH (P-5, в воде, 30 мг/кг) местно наносили на кожу на спине мышей (MRL/LPR, n=5×3) с дискоидной красной волчанкой и системной красной волчанкой дважды в день. Через 6 недель у мышей, подвергаемых лечению пролекарствами, все кожные повреждения и люпус-нефрит рассосались, а состояние контрольных мышей ухудшалось.
Эти результаты показывают, что указанные пролекарства NSAIA являются многообещающими агентами для лечения псориаза, дискоидной красной волчанки, системной красной волчанки (SLE), рассеянного склероза (MS) и других аутоиммунных заболеваний у человека.
Патогенез некрозных клеток при боковом амиотрофическом склерозе (ALS) может включать эксайтотоксичность, обусловленную глутаматом, окислительное повреждение и апоптоз. Циклооксигеназа-2, присутствующая в спинномозговых нейронах и астроцитах, катализирует синтез простагландина E2. Простагландин E2 стимулирует выделение глутамата из астроцитов, тогда как циклооксигеназа-2 также играет ключевую роль в продуцировании провоспалительных цитокинов, реакционноспособных соединений кислорода и свободных радикалов. Лечение с помощью селективного ингибитора циклооксигеназы-2, целекоксиба, заметно ингибировало продуцирование простагландина E2 в спинном мозге мышей ALS. Лечение целекоксибом существенно замедляло наступление слабости и потери массы и продлевало выживание на 25%. Спинной мозг подвергаемых лечению мышей ALS демонстрировал существенное сохранение спинномозговых нейронов и уменьшение астроцитоза и микроглиальной активации (Merit. E. Cudkowicz et al., Annals of neurology, 52, 771-778, 2002). Эти результаты показывают, что ингибирование циклооксигеназы-2 может принести пользу ALS пациентам. Пролекарства NSAIA, предлагаемые в этом изобретении, могут проникать через кожу и мембранные барьеры нервных клеток при очень высоких скоростях (большинство NSAIA не может эффективно проникать в нервные клетки) и могут быть введены трансдермально, не травмируя желудочно-кишечный тракт, соответственно, эти пролекарства являются весьма многообещающими агентами для лечения рассеянного склероза (MS), болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний, бокового амиотрофического склероза (ALS), дистрофии мышц глазного яблока и глотки (OPMD), миотонической дистрофии (MD), мышечной дистрофии Дюшенна (DMD), полимиозита (PM), дерматомиозита (DM), миозита с включенными тельцами (IBM) и других поражений мышц.
Механизмы воспаления были предложены в качестве важных посредников в патогенетическом развитии болезни Альцгеймера (McGeer PL, McGeer EG. The inflammatory response system of brain implications for the therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases. Brain Res. Rev., 1995; 21: 195-218). В исследовании Veld et al. (the New England Journal of Medicine, 2001; 345, 1515), авторы исследовали почти 7000 человек с риском болезни Альцгеймера в течение почти семи лет. Их результаты свидетельствуют, что NSAIA могут уменьшать относительный риск у тех пациентов, у которых общее применение NSAIA составляло по меньшей мере два года и два или более лет до наступления деменции. Если бы нейропротективная способность NSAIA прекращалась в течение этих лет как раз перед наступлением деменции, то эти соединения не обеспечили бы защиту против прогрессирования для большинства пациентов с продромальной стадией заболеваний. Авторы полагают, что причина этого заключается в том, что ткани вокруг поврежденных нервных клеток образуют шрамы для защиты нервных клеток от дальнейшего повреждения. Большинство NSAIA имеют очень низкую скорость проникновения через барьер мозг-кровь и барьеры нервных клеток и не могут проникать через барьер шрама. Указанные пролекарства, предлагаемые в этом изобретении, имеют очень высокие скорости проникновения через барьеры кожи, кровь-мозг, мембраны нервных клеток и шрамов и являются очень многообещающими агентами для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний.
Эти пролекарства могут помочь пациентам с повреждением спинного мозга, при котором излечение останавливается из-за защитных шрамов вокруг поврежденного спинного мозга. Большинство NSAIA не могут проникать через барьер шрама в терапевтически эффективном количестве, но пролекарства, предлагаемые в этом изобретении, могут проникать через барьер шрама, обладают противовоспалительной активностью и могут способствовать заживлению ран.
NSAIA являются не очень эффективными при лечении состояний, описанных выше, или имеют серьезные побочные эффекты, поскольку они не могут очень эффективно проникать через клеточную мембрану, особенно мозговых клеток и нервных клеток, и остаются в общем кровотоке слишком долго, соответственно, большинство лекарственных препаратов будет подвергаться метаболизму посредством слизистой оболочки кишечника, печени, почки и легкого до того, как они достигнут “места действия.” Это обстоятельство не только приводит к очень низкому фармакологическому эффекту, но также является причиной токсичной нагрузки на слизистую мембрану кишечника, печень, почки, легкие и другие части тела. Указанные пролекарства, предлагаемые в этом изобретении, проникают в кожу, мозг-кровь, клетки мозга, нервные клетки и другие мембранные барьеры очень хорошо и их эффективность в сотни раз больше, чем эффективность исходных лекарственных препаратов, при этом требуется только несколько десятых или сотых от обычной дозировки лекарственного препарата и возникает гораздо меньше побочных эффектов. Это принесет пользу не только трансдермальной доставке лекарственного препарата, но также любым другим системам доставки лекарственных препаратов (таким как пероральные, подкожные, внутривенные, путем ингаляции и назальные) и позволит лечить много состояний лучше, чем их могут лечить соответствующие исходные лекарственные препараты, и даже лечить некоторые состояния, которые нельзя лечить при помощи соответствующих исходных лекарственных препаратов.
Соединения общей формулы 1, 2a, 2b, 2c или 2d «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d», указанные выше, можно получить из NSAIA посредством реакции с N,N'-дициклогексилкарбодиимидом, N, N'-диизопропилкарбодиимидом или другими связывающими реагентами с образованием ангидридов, которые затем реагируют с подходящими спиртами, тиолами или аминами.
Соединения общей формулы 1, 2a, 2b, 2c или 2d «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d», указанные выше, можно получить из солей металлов, солей органических оснований или иммобилизованных основных солей NSAIA с применением подходящих галогенсодержащих соединений.
Трансдермальные системы для терапевтического применения на основе соединения общей формулы 1, 2a, 2b, 2c или 2d «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» или композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы 1, 2a, 2b, 2c или 2d «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» в качестве активного ингредиента, можно применять для лечения людей или животных с любыми состояниями, которые могут подвергаться лечению с помощью NSAIA, и любыми состояниями, указанными в настоящем изобретении. Указанные системы могут представлять собой повязку или пластырь, содержащие один основной слой, содержащий активное вещество, и непроницаемый защитный слой. Наиболее предпочтительной системой является резервуар с активным веществом, который имеет проницаемое дно, обращенное к коже. Путем контролирования скорости высвобождения такая система обеспечивает возможность поддержания постоянного оптимального уровня NSAIA в крови с увеличением эффективности и уменьшением побочных эффектов, вызываемых NSAIA. Такие системы можно носить на запястье, лодыжке, руке, ноге или любой части тела.
Преимущества, обеспечиваемые настоящим изобретением
NSAIA не очень эффективны при лечении состояний, описанных выше, или имеют серьезные побочные эффекты; поскольку они не способны эффективно проникать через мембрану клетки, особенно клеток мозга и нервных клеток, и остаются в общем кровотоке слишком долго, то большинство лекарственных препаратов подвергается метаболизму на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, в печени, почках и легких до того, как достигнут “места действия”. Это обстоятельство не только приводит к очень слабому фармакологическому эффекту, но также является причиной токсической нагрузки на слизистые оболочки кишечника, а также печень, почки, легкие и любые другие части тела. Пролекарства, предложенные в настоящем изобретении, очень хорошо проникают через кожу, гематоэнцефалический барьер, мозговые клетки, нервные клетки и другие мембранные барьеры, при этом их эффективность в сотни раз больше, чем эффективность исходных лекарственных препаратов, и требуется только несколько десятых или сотых долей от обычной дозировки лекарственного препарата, и при этом возникает гораздо меньше побочных эффектов. При этом обеспечивается преимущество не только применительно к трансдермальной доставке лекарственного препарата, но также и к любым другим системам доставки лекарственных препаратов (таким как пероральные, подкожные, внутривенные, ингаляционные и назальные), что позволяет лечить множество состояний, которые нельзя лечить при помощи соответствующих исходных лекарственных препаратов. Указанные пролекарства могут быть введены не только трансдермально, но также перорально (они не будут травмировать желудок, поскольку они не могут проникать через стенки желудка) для терапевтического лечения любого вида и позволяют избежать большинства побочных эффектов, вызываемых NSAIA, в частности, желудочно-кишечных нарушений, таких как диспепсия, гастродуоденальное кровотечение, язва желудка и гастрит. Еще одно большое преимущество трансдермального введения указанных пролекарств состоит в том, что введение лекарственного препарата, особенно детям, является намного более простым.
Описание чертежей
R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, HA и Ary- в общих формулах (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» определены при описании R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, HA и Ary- в пп.1-2.
Наилучший вариант реализации изобретения
Получение соли диэтиламиноэтилацетилсалицилата с ацетилсалициловой кислотой
180 г 2-ацетилсалициловой кислоты растворяли в 1000 мл хлороформа. Смесь охлаждали до 5°C. В смесь добавляли 103 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Твердые отходы удаляли с помощью фильтрования и промывали хлороформом (3×300 мл). В реакционную смесь добавляли 59 г диэтиламиноэтанола. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Органический раствор испаряли. После высушивания получали 220 г требуемого продукта (96%). Элементный анализ: C24H29NO8; мол. масса: 459,18. Рассчитано, % C: 62,73; H: 6,36; N: 3,05; O: 27,86; найдено, % C: 62,70; H: 6,40; Cl: N: 3,01; O: 27,90.
Реализация изобретения
Получение 1-пиперидинпропил-2[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолацетат.AcOH
31,8 г (0,1 моль) 2[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолацетата натрия суспендировали в 180 мл хлороформа. В смесь добавляли 28,6 г (0,1 моль) 1-пиперидинпропилбромид.HBr и смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Смесь промывали 5% Na2CO3 (1×300 мл) и водой (3×100 мл). Смесь высушивали над безводным Na2SO4. Удаляли сульфат натрия с помощью фильтрования и промывали хлороформом (3×50 мл). В раствор добавляли 6 г уксусной кислоты. Раствор концентрировали в вакууме до 100 мл. Затем в раствор добавляли 300 мл гексана. Твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали гексаном (3×100 мл). После высушивания получали 40 г требуемого продукта (86%). Элементный анализ: C24H30Cl2N2O4; мол. масса: 481,43. Рассчитано, % C: 59,88; H: 6,28; Cl: 14,73; N: 5,82; O: 13,29; найдено, % C: 59,83; H: 6,32; Cl: 14,71, N: 5,79; O: 13,35.
Получение 3-пиперидинметил-2-(п-изобутилфенил)пропионат.AcOH
60 г триэтиламина, связанного с полимером (3 ммоль/г, 100-200 меш), суспендировали в 500 мл хлороформа. В смесь при перемешивании добавляли 20,6 г (0,1 моль) 2-(п-изобутилфенил)пропионовой кислоты. В смесь добавляли 39 г (0,15 моль) 3-пиперидинметилбромид.HBr и смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре. Полимер удаляли с помощью фильтрования и промывали ацетоном (3×50 мл). В раствор при перемешивании добавляли 300 мл 5% Na2CO3. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор хлороформа промывали водой (3×100 мл) и высушивали над Na2SO4. Сульфат натрия удаляли с помощью фильтрования и промывали хлороформом (3×100 мл). В смесь добавляли 6 г уксусной кислоты. Раствор концентрировали в вакууме до 100 мл. Затем в раствор добавляли 300 мл гексана. Твердый продукт собирали с помощью фильтрования и промывали гексаном (3×100 мл). После высушивания получали 35 г требуемого продукта (96%). Элементный анализ: C21H33NO4; мол. масса: 363,49. Рассчитано, % C: 69,39; H: 9,15; N: 3,85; O: 17,61; найдено, % C: 69,35; H: 9,18; N: 3,83; O: 17,64.
Промышленная применимость
Свойства пролекарств общей формулы (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» превосходят соответствующие свойства NSAIA. Пролекарства согласно изобретению можно применять в медицинских целях для лечения любых состояний у человека или животного, которые могут подвергаться лечению с помощью NSAIA. Указанные пролекарства можно также использовать для лечения и предотвращения диабета (типов I и II), отклоняющихся от нормы уровней глюкозы и липидов в крови, удара, сердечного приступа и других сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, псориаза, дискоидной красной волчанки, системной красной волчанки (SLE), аутоиммунного гепатита, склеродермии, синдрома Шегрена, ревматоидного артрита, полимиозита, склеродермии, тиреоидита Хашимото, ювенильного сахарного диабета, болезни Аддисона, витилиго, пернициозной анемии, гломерулонефрита и пневмофиброза, рассеянного склероза (MS), болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний, бокового амиотрофического склероза (ALS), дистрофии мышц глазного яблока и глотки (OPMD), миотонической дистрофии (MD), мышечной дистрофии Дюшенна (DMD), полимиозита (PM), дерматомиозита (DM), миозита с включениями телец (IBM) и других мышечных нарушений, геморроя, воспаленного геморроя, постлучевого проктита, хронического неспецифического язвенного колита, криптита, других воспалительных состояний аноректума, анального зуда, простатита, простатоцистита, варикоза, аутоиммунного воспаления печени, аутоиммунного воспаления почек, воспалительных заболеваний сосудов и других воспалений, повреждений спинного мозга, шрамов, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака ротовой полости, рака легких и других раковых заболеваний дыхательной системы, рака кожи, рака матки, рака половых органов, раковых заболеваний органов мочевыделения, лейкемии и других раковых заболеваний крови и лимфатических тканей, и других видов раковых заболеваний и многих других состояний. Указанные пролекарства можно вводить трансдермально без помощи веществ, улучшающих проникновение через кожу.
Claims (22)
1. Пролекарство общей формулы, выбранной из группы, состоящей из Структуры 2a, Структуры 2b, Структуры 2c и Структуры 2d,
R представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)n-, где
n составляет не более 12 в -(CH2)n-; и
любой CH2 может быть заменен на О, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильный остаток или другие циклические системы;
R1 представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)a-; где
а составляет не более 12 в -(CH2)a-; и
любой CH2 может быть заменен на О, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильный остаток или другие циклические системы;
R2 представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)b-, где
b составляет не более 12 в -(CH2)b-; и
любой СН2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильный остаток или другие циклические системы;
R3 представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)c-, где
c составляет не более 12 в -(СН2)с-; и
любой СН2 может быть заменен на О, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильный остаток или другие циклические системы;
R4 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильную группу или другие циклические группы;
R5 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой СН2 может быть заменен на О, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильную группу или другие циклические группы;
R6 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой СН2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильную группу или другие циклические группы;
R7 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильную группу или другие циклические группы;
X представляет собой O или S;
HA отсутствует или представляет собой HCl, HBr, HF, HI, HOAc, лимонную кислоту или любые кислоты, которые являются фармацевтически приемлемыми;
каждая R, R1, R2, R8, R9 или -(CH2)n- группа является разветвленной или линейной и может содержать C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N или любые другие атомы, которые являются фармацевтически приемлемыми, и может содержать одинарные, двойные и/или тройные связи;
при этом все R, R1, R2, R8, R9 или -(CH2)n- группы могут являться ахиральными или хиральными, причем если группа является хиральной, она может содержать один или более хиральных центров и может представлять собой отдельный (R)- или (S)-энантиомер или смесь (R)- и (S)-энантиомеров; и
Ary - выбран из группы, состоящей из перечисленных ниже структур:
где Rx представляет собой H, CH3, CH3O, HO, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, Cl, Br, или F;
Ry представляет собой H, один из любых алкильных, алкилоксильных, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильную группу;
X1 или X4 представляет собой CH2, S, O, NH или CO;
X2 или X5 представляет собой CH, CR8 или N;
X3 представляет собой O, S, NH или NR8;
Y, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 или Y6 представляет собой независимо H, HO, CH3COO, RyCOO, HS, NO2, CN, CH3COS, NH2, CH3CONH, RyCONH, CH3, CH3CH2, C3H7, C4H9, CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CH3S, CHF2O, CF3O, CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2, C3F7, C4F9, CH3SO2, RySO2, CH3SO, RySO, CH3CO, CH3CH2CO;
любой Ary - может быть ахиральным или хиральным; при этом если Ary - является хиральным, он может содержать один или более хиральных центров и может представлять собой отдельный (R)- или (S)-энантиомер или смесь (R)- и (S)-энантиомеров;
при условии, что количество атомов углерода в арильной и другой циклической структуре составляет не более 12,
при условии, что:
Ary не может означать группу
когда Y=Y1=Y4=H и Y2=Y3=CH3; и
Ary не может означать группу
когда Y=H;
Y1=H, F, Cl, Br, I, CH3;
Y2=Y3=Y4=H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3;
и при условии, что пролекарство содержит липофильную часть и первичную, вторичную или третичную аминогруппу, которая существует в протонированной форме при физиологических значениях pH.
R представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)n-, где
n составляет не более 12 в -(CH2)n-; и
любой CH2 может быть заменен на О, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильный остаток или другие циклические системы;
R1 представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)a-; где
а составляет не более 12 в -(CH2)a-; и
любой CH2 может быть заменен на О, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильный остаток или другие циклические системы;
R2 представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)b-, где
b составляет не более 12 в -(CH2)b-; и
любой СН2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильный остаток или другие циклические системы;
R3 представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)c-, где
c составляет не более 12 в -(СН2)с-; и
любой СН2 может быть заменен на О, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильный остаток или другие циклические системы;
R4 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильную группу или другие циклические группы;
R5 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой СН2 может быть заменен на О, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильную группу или другие циклические группы;
R6 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой СН2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильную группу или другие циклические группы;
R7 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR6, CR6R7, арильную группу или другие циклические группы;
X представляет собой O или S;
HA отсутствует или представляет собой HCl, HBr, HF, HI, HOAc, лимонную кислоту или любые кислоты, которые являются фармацевтически приемлемыми;
каждая R, R1, R2, R8, R9 или -(CH2)n- группа является разветвленной или линейной и может содержать C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N или любые другие атомы, которые являются фармацевтически приемлемыми, и может содержать одинарные, двойные и/или тройные связи;
при этом все R, R1, R2, R8, R9 или -(CH2)n- группы могут являться ахиральными или хиральными, причем если группа является хиральной, она может содержать один или более хиральных центров и может представлять собой отдельный (R)- или (S)-энантиомер или смесь (R)- и (S)-энантиомеров; и
Ary - выбран из группы, состоящей из перечисленных ниже структур:
где Rx представляет собой H, CH3, CH3O, HO, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, Cl, Br, или F;
Ry представляет собой H, один из любых алкильных, алкилоксильных, алкенильных, перфторалкильных, алкилгалогенидных или алкинильных остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильную группу;
X1 или X4 представляет собой CH2, S, O, NH или CO;
X2 или X5 представляет собой CH, CR8 или N;
X3 представляет собой O, S, NH или NR8;
Y, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 или Y6 представляет собой независимо H, HO, CH3COO, RyCOO, HS, NO2, CN, CH3COS, NH2, CH3CONH, RyCONH, CH3, CH3CH2, C3H7, C4H9, CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CH3S, CHF2O, CF3O, CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2, C3F7, C4F9, CH3SO2, RySO2, CH3SO, RySO, CH3CO, CH3CH2CO;
любой Ary - может быть ахиральным или хиральным; при этом если Ary - является хиральным, он может содержать один или более хиральных центров и может представлять собой отдельный (R)- или (S)-энантиомер или смесь (R)- и (S)-энантиомеров;
при условии, что количество атомов углерода в арильной и другой циклической структуре составляет не более 12,
при условии, что:
Ary не может означать группу
когда Y=Y1=Y4=H и Y2=Y3=CH3; и
Ary не может означать группу
когда Y=H;
Y1=H, F, Cl, Br, I, CH3;
Y2=Y3=Y4=H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3;
и при условии, что пролекарство содержит липофильную часть и первичную, вторичную или третичную аминогруппу, которая существует в протонированной форме при физиологических значениях pH.
2. Пролекарство Структуры 1:
R представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)n-,
где n составляет не более 12 в -(CH2)n-; и любой CH2 может быть заменен на O, S, NR8, CH=CH, C≡C, CHR8, CR8R9, арильный остаток или любые другие группы, которые являются фармацевтически приемлемыми;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR8, CR8R9, арильную группу или любые другие группы, которые являются фармацевтически приемлемыми;
R2 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой СН2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR8, CR8R9, арильную группу или любые другие группы, которые являются фармацевтически приемлемыми;
X представляет собой О или S;
R8 выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, и арильной группы;
R9 выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, и арильной группы;
Ary - имеет значения, указанные в п.1;
HA отсутствует или выбран из группы, состоящей из HCl, HBr, HF, HI, HOAc, лимонной кислоты и любой другой фармацевтически приемлемой кислоты;
все R, R1, R2, R8, R9 или -(CH2)n- группы являются разветвленными или линейными и могут содержать C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N или любые другие атомы, которые являются фармацевтически приемлемыми, и могут содержать одинарные, двойные и/или тройные связи;
при этом все R, R1, R2, R8, R9 или -(CH2)n- группы могут являться ахиральными или хиральными; причем если группа является хиральной, она может содержать один или более хиральных центров и может представлять собой отдельный (R)- или (S)-энантиомер или смесь (R)- и (S)-энантиомеров;
при условии, что количество атомов углерода в арильной и другой циклической структуре составляет не более 12, при условии, что
Ary не может означать группу
когда Y3=Y4=Y1=Y2=H; Y=Rx=H или Y=F и Rx=CH3;
Ary не может означать группу
когда Y=H; Y1=Y2=Y3=Y4=H, CH3, CH3CH2, C3H7, C4H9, CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CHF2O, CF3O, CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2, C3F7, C4F9; и
Ary не может означать группы
когда Y1=Y2=H; Y=OCOCH3;
и при условии, что пролекарство содержит липофильную часть и первичную, вторичную или третичную аминогруппу, которая существует в протонированной форме при физиологических значениях pH.
R представляет собой разветвленную или линейную цепь -(CH2)n-,
где n составляет не более 12 в -(CH2)n-; и любой CH2 может быть заменен на O, S, NR8, CH=CH, C≡C, CHR8, CR8R9, арильный остаток или любые другие группы, которые являются фармацевтически приемлемыми;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой CH2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR8, CR8R9, арильную группу или любые другие группы, которые являются фармацевтически приемлемыми;
R2 выбран из группы, состоящей из H, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, арильной группы, при этом любой СН2 может быть заменен на O, S, CH=CH, C≡C, CHR8, CR8R9, арильную группу или любые другие группы, которые являются фармацевтически приемлемыми;
X представляет собой О или S;
R8 выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, и арильной группы;
R9 выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, алкильного, алкилокси, алкенильного, перфторалкильного, алкилгалогенидного и алкинильного остатков, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, и арильной группы;
Ary - имеет значения, указанные в п.1;
HA отсутствует или выбран из группы, состоящей из HCl, HBr, HF, HI, HOAc, лимонной кислоты и любой другой фармацевтически приемлемой кислоты;
все R, R1, R2, R8, R9 или -(CH2)n- группы являются разветвленными или линейными и могут содержать C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N или любые другие атомы, которые являются фармацевтически приемлемыми, и могут содержать одинарные, двойные и/или тройные связи;
при этом все R, R1, R2, R8, R9 или -(CH2)n- группы могут являться ахиральными или хиральными; причем если группа является хиральной, она может содержать один или более хиральных центров и может представлять собой отдельный (R)- или (S)-энантиомер или смесь (R)- и (S)-энантиомеров;
при условии, что количество атомов углерода в арильной и другой циклической структуре составляет не более 12, при условии, что
Ary не может означать группу
когда Y3=Y4=Y1=Y2=H; Y=Rx=H или Y=F и Rx=CH3;
Ary не может означать группу
когда Y=H; Y1=Y2=Y3=Y4=H, CH3, CH3CH2, C3H7, C4H9, CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CHF2O, CF3O, CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2, C3F7, C4F9; и
Ary не может означать группы
когда Y1=Y2=H; Y=OCOCH3;
и при условии, что пролекарство содержит липофильную часть и первичную, вторичную или третичную аминогруппу, которая существует в протонированной форме при физиологических значениях pH.
3. Способ получения пролекарства по пп.1 и 2, включающий взаимодействие родительского NSAIA с N,N′-дициклогексилкарбодиимидом, N,N′-диизопропилкарбодиимидом или другими связывающими реагентами с образованием ангидридов с последующим взаимодействием с подходящими спиртами, тиолами или аминами.
4. Способ получения пролекарства по пп.1 и 2, включающий взаимодействие солей металлов, солей органических оснований или иммобилизованных основных солей родительского NSAIA с галогенсодержащим соединением.
5. Применение пролекарства по п.1 или 2 необязательно в форме композиции для лечения или предупреждения состояний у человека или животного, где указанное состояние выбрано из группы, состоящей из состояний, которые могут подвергаться лечению с помощью NSAIA, боли, нарушений обмена веществ, аномального кровяного давления, сердечных и сосудистых заболеваний, отторжения трансплантата органа, нейродегенеративных заболеваний, кожных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, мышечных нарушений, воспалительных состояний аноректума и анального зуда, воспалений, лихорадки, рака, головной боли при острой мигрени, острого подагрического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, дисменореи и деменции, воспалительных состояний, повреждений спинного мозга и шрамов.
6. Применение по п.5, где пролекарство необязательно в форме композиции вводят трансдермально в любую часть тела человека или животного в форме раствора, спрея, лосьона, мази, эмульсии или геля для достижения в плазме терапевтически эффективных уровней.
7. Применение по п.5, где пролекарство необязательно в форме композиции применяют местно в форме раствора, спрея, лосьона, мази, эмульсии или геля на воспаленный участок в терапевтически эффективном количестве.
8. Применение по п.5, где нарушения обмена веществ выбирают из группы, состоящей из диабета (типа I и типа II), аномальных уровней глюкозы в крови, и аномальных уровней липидов в крови.
9. Применение по п.5, где пролекарство необязательно в форме композиции вводят перорально, подкожно, внутривенно или назально в форме раствора, спрея, эмульсии, пилюли, таблетки или любого другого состава.
10. Применение по п.5, где сердечные и сосудистые заболевания представляют собой удар или сердечный приступ.
11. Применение по п.5, где нейродегенеративные заболевания выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
12. Применение по п.5, где кожные заболевания выбирают из группы, состоящей из псориаза, патологических сосудистых повреждений кожи, родинок, родимых пятен, невуса, папиллом, возрастных пятен и печеночных пятен.
13. Применение по п.5, где аутоиммунные заболевания выбирают из группы, состоящей из дискоидной красной волчанки, системной красной волчанки (SLE), аутоиммунного гепатита, склеродермии, синдрома Шегрена, ревматоидного артрита, полимиозита, склеродермии, тиреоидита Хашимото, ювенильного сахарного диабета, болезни Аддисона, витилиго, пернициозной анемии, гломерулонефрита и пневмофиброза, рассеянного склероза (MS), болезни Крона.
14. Применение по п.5, где мышечные нарушения выбирают из группы, состоящей из бокового амиотрофического склероза (ALS), дистрофии мышц глазного яблока и глотки (OPMD), миотонической дистрофии (MD), мышечной дистрофии Дюшенна (DMD), полимиозита (РМ), дерматомиозита (DM), миозита с включениями телец (IBM).
15. Применение по п.5, где воспалительные состояния аноректума и анальный зуд выбирают из группы, состоящей из воспаления предстательной железы (простатита), простатоцистита, геморроя, воспаленного геморроя, постлучевого проктита, хронического неспецифического язвенного колита, криптита.
16. Применение по п.5, где воспаления выбирают из аутоиммунного воспаления печени, аутоиммунного воспаления почек, колоректального воспаления, интестинального воспаления, воспаления вен, воспаления сосудов.
17. Применение по п.5, где рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака ротовой полости, рака легких и других органов дыхания, раковых заболеваний кожи, рака матки, рака половых органов, раковых заболеваний органов мочевыделения, лейкемии и других раковых заболеваний крови и лимфатических тканей.
18. Применение по п.17, где пролекарство необязательно в форме композиции вводят в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами.
19. Применение по п.17, где пролекарство необязательно в форме композиции вводят перед или после хирургической операции по удалению раковой опухоли.
20. Применение по п.5, где шрамы представляют собой шрамы от порезов, ожогов или других ран.
21. Трансдермальная система для терапевтического применения, содержащая:
активный ингредиент, представляющий собой пролекарство по п.1 или 2 необязательно в форме композиции;
повязку или пластырь, имеющие один основной слой, содержащий активное вещество, и непроницаемый защитный слой;
где указанная трансдермальная система для терапевтического применения предназначена для лечения или предупреждения состояний у человека или животного, где указанное состояние выбрано из группы, состоящей из состояний, которые могут подвергаться лечению с помощью NSAIA, боли, нарушений обмена веществ, аномального кровяного давления, сердечных и сосудистых заболеваний, отторжения трансплантата органа, нейродегенеративных заболеваний, кожных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, мышечных нарушений, воспалительных состояний аноректума и анального зуда, воспалений, лихорадки, рака, головной боли при острой мигрени, острого подагрического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, дисменореи и деменции, воспалительных состояний, повреждений спинного мозга и шрамов.
активный ингредиент, представляющий собой пролекарство по п.1 или 2 необязательно в форме композиции;
повязку или пластырь, имеющие один основной слой, содержащий активное вещество, и непроницаемый защитный слой;
где указанная трансдермальная система для терапевтического применения предназначена для лечения или предупреждения состояний у человека или животного, где указанное состояние выбрано из группы, состоящей из состояний, которые могут подвергаться лечению с помощью NSAIA, боли, нарушений обмена веществ, аномального кровяного давления, сердечных и сосудистых заболеваний, отторжения трансплантата органа, нейродегенеративных заболеваний, кожных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, мышечных нарушений, воспалительных состояний аноректума и анального зуда, воспалений, лихорадки, рака, головной боли при острой мигрени, острого подагрического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, дисменореи и деменции, воспалительных состояний, повреждений спинного мозга и шрамов.
22. Трансдермальная система для терапевтического применения по п.21, дополнительно содержащая резервуар для активных веществ, который имеет проницаемое дно, обращенное к коже, и функционирующая путем контролирования скорости высвобождения для обеспечения возможности поддержания постоянного оптимального уровня активного вещества в крови с увеличением эффективности и уменьшением побочных эффектов, вызываемых активным веществом.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IB2007/052090 WO2008149181A1 (en) | 2007-06-04 | 2007-06-04 | Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009149391A RU2009149391A (ru) | 2011-07-20 |
RU2509076C2 true RU2509076C2 (ru) | 2014-03-10 |
Family
ID=40093234
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009149391/04A RU2509076C2 (ru) | 2007-06-04 | 2007-06-04 | Пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9371284B2 (ru) |
EP (2) | EP2170826B1 (ru) |
JP (1) | JP2010529101A (ru) |
KR (6) | KR101853971B1 (ru) |
CN (2) | CN101687792B (ru) |
AU (4) | AU2007354632B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0721709B1 (ru) |
CA (1) | CA2691446C (ru) |
DK (1) | DK2170826T3 (ru) |
ES (1) | ES2922425T3 (ru) |
HK (1) | HK1221718A1 (ru) |
MX (1) | MX2009013136A (ru) |
PL (1) | PL2170826T3 (ru) |
RU (1) | RU2509076C2 (ru) |
WO (1) | WO2008149181A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
JP5378219B2 (ja) | 2006-10-02 | 2013-12-25 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
CA2671938C (en) | 2006-12-10 | 2017-10-17 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics |
CN101605754B (zh) | 2007-01-15 | 2015-09-16 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的维生素a酸类和类维生素a酸化合物的前药 |
ES2607901T3 (es) | 2007-01-31 | 2017-04-04 | Chongxi Yu | Profármacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetración de piel muy altas |
KR101853971B1 (ko) | 2007-06-04 | 2018-05-02 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(nsaia) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
KR20210123406A (ko) | 2008-12-04 | 2021-10-13 | 충시 위 | 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용 |
ES2845612T3 (es) | 2009-05-08 | 2021-07-27 | Techfields Biochem Co Ltd | Composiciones de profármaco de alta penetración de péptidos y compuestos relacionados con péptidos |
US9969751B2 (en) | 2009-06-10 | 2018-05-15 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds |
PL2849738T3 (pl) * | 2012-01-18 | 2024-05-13 | Techfields Pharma Co., Ltd. | Kompozycje proleków o dużej szybkości przenikania i ich kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób płuc |
CA2917145C (en) | 2013-03-15 | 2023-10-24 | Techfields Pharma Co., Ltd. | Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases |
US20160168108A1 (en) | 2014-12-16 | 2016-06-16 | Adt Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating or preventing ras-mediated diseases |
US9862698B2 (en) | 2014-12-16 | 2018-01-09 | Adt Pharmaceuticals, Inc. | Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof |
EP3784228A1 (en) | 2018-04-26 | 2021-03-03 | ADT Pharmaceuticals, LLC | Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses |
KR102190019B1 (ko) | 2018-10-23 | 2020-12-15 | 삼진제약주식회사 | 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물 |
EP4021427A4 (en) * | 2019-08-30 | 2023-09-20 | Remedy Diagnostics LLC | TRANSDERMAL DEVICE COMPRISING PAIN MOLECULES |
WO2023134733A1 (en) * | 2022-01-17 | 2023-07-20 | Techfields Pharma Co., Ltd. | Treatment of signs, symptoms and/or complications of viral, bacterial, protozoal, and/or fungal infections by high penetration prodrugs |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2671805A (en) * | 1952-07-02 | 1954-03-09 | Searle & Co | Basically substituted o-arylamino-benzamides |
GB984471A (en) * | 1961-01-12 | 1965-02-24 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid esters and methods for producing the same |
GB1000208A (en) * | 1962-03-27 | 1965-08-04 | Parke Davis & Co | N-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilates |
US3420871A (en) * | 1964-09-01 | 1969-01-07 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid esters |
GB1165300A (en) * | 1967-07-03 | 1969-09-24 | Gea As | Substituted Anthranilic Acid Amides |
GB1187259A (en) * | 1967-10-23 | 1970-04-08 | Hexachimie | New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture |
EP0289262A2 (en) * | 1987-04-27 | 1988-11-02 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs |
RU2059627C1 (ru) * | 1990-06-21 | 1996-05-10 | Зенека Лимитед | Бициклическое гетероциклическое соединение и фармацевтическая композиция |
RU2166308C2 (ru) * | 1998-02-10 | 2001-05-10 | Чухаджян Гарник Алексанович | Средство для лечения воспалительных заболеваний |
WO2002068377A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Dompé S.p.A. | Omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells |
RU2309738C1 (ru) * | 2006-08-28 | 2007-11-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения |
Family Cites Families (165)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1815802A (en) * | 1927-02-11 | 1931-07-21 | Ig Farbenindustrie Ag | Process for dehydrating vapor mixtures containing acetic anhydride and water |
US2370114A (en) | 1943-01-29 | 1945-02-20 | Burroughs Wellcome Co | Mandelic acid ester of n-methylpiperidinol-4 |
GB585729A (en) | 1944-09-01 | 1947-02-21 | Geigy Ag J R | Manufacture of esters of 1-substituted 4-hydroxypiperidines |
NL62219C (ru) | 1945-05-07 | |||
GB851972A (en) | 1957-07-11 | 1960-10-19 | Rhone Poulenc Sa | Acid addition salts of esters of substituted piperidyl phenyl methanols and processes for their production |
US3325358A (en) | 1962-06-06 | 1967-06-13 | Merck & Co Inc | Method of treating inflammation |
CH399486A (fr) | 1962-10-02 | 1965-09-30 | Biosedra Lab | Procédé de préparation de nouvelles salicylamides |
US3365483A (en) * | 1963-06-05 | 1968-01-23 | Starogardzkie Zakl Farma | Process for obtaining diethylaminoethanol acetylsalicylate hydrochloride |
GB1166861A (en) | 1966-01-15 | 1969-10-15 | Aspro Nicholas Ltd | New Diphenylamine Derivatives and Compositions containing them |
FR5342M (ru) | 1966-03-08 | 1967-09-04 | ||
US3488380A (en) * | 1966-03-30 | 1970-01-06 | Bristol Myers Co | Carbamate esters and their method of preparation |
US3476791A (en) * | 1966-05-04 | 1969-11-04 | Trustees Of Ohio State Univ Th | O-thiocarbamoyl benzoic acid esters |
US4044049A (en) * | 1968-01-19 | 1977-08-23 | Merck & Co., Inc. | Phenyl benzoic acid compounds |
US3669960A (en) | 1968-09-10 | 1972-06-13 | Sumitomo Chemical Co | Novel amides of 3-indolylacetic acid |
FR1593024A (ru) | 1968-09-18 | 1970-05-25 | ||
US3956363A (en) * | 1969-08-08 | 1976-05-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted indenyl acetic acids |
US3957764A (en) | 1969-11-11 | 1976-05-18 | Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab | 6-aminopenicillanic acid derivatives |
JPS4924911B1 (ru) * | 1970-12-07 | 1974-06-26 | ||
US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
US3704298A (en) * | 1971-06-22 | 1972-11-28 | Warner Lambert Co | 4-acyloxy-3-(2-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides |
US3966923A (en) * | 1972-06-05 | 1976-06-29 | Pierre Fabre S.A. | Medicaments intended for the prevention and treatment of ischemic disturbances |
US4006181A (en) * | 1972-07-27 | 1977-02-01 | Pierre Fabre S.A. | Process for the obtaining of esters of acetylsalicylic acid and amino alcohols |
US4035376A (en) * | 1972-10-24 | 1977-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aroyl-substituted phenylacetic acid derivatives |
US4012508A (en) * | 1975-02-03 | 1977-03-15 | Burton Verna M | Topical composition and method |
JPS5278848U (ru) | 1975-12-11 | 1977-06-13 | ||
US4150137A (en) | 1975-12-24 | 1979-04-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Pyridylalkyl esters of 2-(p-isobutylphenyl)acetic acid and propionic acids and use |
JPS5826744B2 (ja) | 1975-12-24 | 1983-06-04 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナプロピオンサン エステルユウドウタイノセイゾウホウ |
FR2348701A1 (fr) * | 1976-04-22 | 1977-11-18 | Hexachimie | Nouveau derive du p-acetamidophenol,sa preparation et son utilisation en therapeutique |
DE2623228C3 (de) * | 1976-05-24 | 1981-09-10 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide |
US4180665A (en) * | 1976-06-01 | 1979-12-25 | Ciba-Geigy Aktiengesellschaft | Substituted 3-benz(cd)indol-2-(1H)-ylidene-furo[2,3-b]quinoxalin-2(3H)one dyestuffs |
AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
JPS5446773A (en) * | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
IT1090782B (it) | 1977-11-30 | 1985-06-26 | Menarini Sas | 2 4 bifenilil 2 dietilamino alchil propionamide suoi sali e procedimenti di fabbricazione relativi |
US4206220A (en) * | 1978-07-13 | 1980-06-03 | Interx Research Corporation | Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
ES475083A1 (es) | 1978-11-15 | 1979-05-01 | Calzada & Co | Procedimiento para la preparacion de esteres de aminoalcoho-les y derivados del acido 2-fenilpropionico. |
US4244948A (en) * | 1979-05-07 | 1981-01-13 | Allergan Pharmaceuticals, Inc. | Medical use of esters of acetylsalicylic acid to treat acne |
DE3023206A1 (de) | 1979-11-02 | 1982-01-14 | Efeka Friedrich & Kaufmann GmbH & Co KG, 3000 Hannover | Indometacin-ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
US4346709A (en) * | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
JPS57183738A (en) | 1981-05-06 | 1982-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Aromatic carboxylic acid derivative |
JPS57183738U (ru) | 1981-05-15 | 1982-11-20 | ||
US4543353A (en) * | 1981-11-27 | 1985-09-24 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins |
FR2542998B1 (fr) | 1983-03-24 | 1986-01-31 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide |
US4640689A (en) * | 1983-08-18 | 1987-02-03 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug applicator and electrodes therefor |
US4472431A (en) * | 1983-08-18 | 1984-09-18 | Methodist Hospital Of Indiana, Inc. | Method for treatment of shock |
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
EP0152379A3 (de) | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen |
JPS60184077A (ja) | 1984-02-23 | 1985-09-19 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシム前駆薬 |
JPS6160649A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-03-28 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 新規なエステル誘導体及びその製造法 |
GB8511988D0 (en) | 1985-05-11 | 1985-06-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
US4640911A (en) * | 1985-05-29 | 1987-02-03 | Ciba-Geigy Corporation | Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use |
US4822773A (en) | 1985-06-28 | 1989-04-18 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of absorption of drugs from gastrointestinal tract using choline ester salts |
EP0284612B1 (en) * | 1986-01-30 | 1991-07-24 | University of Utah | Treatment of bone loss |
IT1208736B (it) | 1986-03-04 | 1989-07-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Alogenuri dell'estere del 2-n,n,n,dimetil-alchil-amminoetanolo con acido acetico variamente sostituito e composizioni farmaceutiche che licontengono ad attivita' antiinfiammatoria e antisettica |
IT1213579B (it) * | 1986-07-03 | 1989-12-20 | Angelo Signor Marino Nicolini | Flogistica. esteri di salsalato con guaiacolo atti al trattamento di broncopneumapatie a base |
WO1989003682A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
MY106598A (en) | 1988-08-31 | 1995-06-30 | Australian Commercial Res & Development Ltd | Compositions and methods for drug delivery and chromatography. |
DK24089D0 (da) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
US5100918A (en) * | 1989-05-25 | 1992-03-31 | Sterling Drug, Inc. | Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen |
US5134165A (en) * | 1989-06-09 | 1992-07-28 | Hirsch Kauffmann Dan J | Method of treatment for loss of vision due to ophthalmic surgery |
US5760261A (en) * | 1990-02-28 | 1998-06-02 | Guttag; Alvin | Higher fatty acid derivatives of salicylic acid and salts thereof |
US5109011A (en) | 1990-07-30 | 1992-04-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | P-acylaminophenoxycarbamates and derivatives |
US5192753A (en) * | 1991-04-23 | 1993-03-09 | Mcgeer Patrick L | Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia |
HUT74560A (en) | 1991-10-16 | 1997-01-28 | Richardson Vicks Inc | Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs |
HRP921157A2 (en) * | 1991-12-20 | 1994-10-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal system of applying acetilsalicilyc acid in antithrombosys therapy |
US5288754A (en) | 1992-02-04 | 1994-02-22 | Allergan, Inc. | Polar C-1 esters of prostaglandins |
US5331000A (en) * | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
US5190953A (en) * | 1992-03-26 | 1993-03-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents |
ES2046950B1 (es) | 1992-06-08 | 1994-10-01 | Menarini Lab | Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil)propionico por hidrolisis enantioselectiva catalizada enzimaticamente. |
US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
AU4534593A (en) | 1992-06-12 | 1994-01-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
US5300512A (en) * | 1992-06-24 | 1994-04-05 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
US5554627A (en) | 1992-10-30 | 1996-09-10 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Tachykinin antagonists |
US5457051A (en) | 1993-03-09 | 1995-10-10 | Sepracor, Inc. | Enantioselective hydrolysis of ketoprofen esters by beauveria bassiana and enzymes derived therefrom |
DE4341628C2 (de) | 1993-12-07 | 1996-05-30 | Rehau Ag & Co | Verfahren zur Herstellung von medizinischen Arbeitsmitteln |
US5399562A (en) * | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
JPH10502102A (ja) | 1994-06-14 | 1998-02-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 固体合成用樹脂 |
US5626838A (en) | 1995-03-13 | 1997-05-06 | The Procter & Gamble Company | Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx |
US5654337A (en) * | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
GB9511694D0 (en) * | 1995-06-09 | 1995-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzamide derivatives |
AUPN531195A0 (en) | 1995-09-11 | 1995-10-05 | J.W. Broadbent Nominees Pty. Ltd. | Lipid extract having anti-inflamatory activity |
US5570559A (en) * | 1995-09-26 | 1996-11-05 | Lewis; Thomas D. | Fall arrestor |
US5902110A (en) * | 1995-12-18 | 1999-05-11 | The Block Drug Company | Bone regeneration |
IT1282736B1 (it) | 1996-05-21 | 1998-03-31 | Angelini Ricerche Spa | Uso di derivati del p-amminofenolo per preparare composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di malattie neurodegenerative |
AU2827797A (en) | 1996-05-30 | 1998-01-05 | Sepracor, Inc. | Nsaids for regulating the reproductive cycle of domesticated animals |
KR100213465B1 (ko) * | 1996-11-01 | 1999-08-02 | 최좌진 | 케토프로펜 패취 조성물 |
US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
CA2283255C (en) * | 1997-03-10 | 2007-01-02 | Loma Linda University Medical Center | Use of r-nsaid's for the prevention of alzheimer's disease |
AUPO612397A0 (en) * | 1997-04-11 | 1997-05-08 | University Of Queensland, The | Novel diflunisal esters and related compounds |
DE19716713A1 (de) | 1997-04-21 | 1998-10-22 | Paz Arzneimittelentwicklung | Arzneimittel, enthaltend Ibuprofenthioester als Hemmer der Nf-kappaB abhängigen Bildung von Mediatoren von Entzündung und Schmerz |
JP4181232B2 (ja) * | 1997-07-18 | 2008-11-12 | 帝國製薬株式会社 | ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤 |
KR19990026792A (ko) | 1997-09-26 | 1999-04-15 | 김윤 | 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제 |
US5885597A (en) * | 1997-10-01 | 1999-03-23 | Medical Research Industries,Inc. | Topical composition for the relief of pain |
US6193996B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Device for the transdermal delivery of diclofenac |
MXPA00012844A (es) | 1998-07-07 | 2004-05-21 | Transdermal Technologies Inc | Composiciones para la liberacion transdermica rapida y sin irritacion de agentes farmaceuticamente activos y metodos para formular tales composiciones y liberar los mismos. |
US20030087962A1 (en) * | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
AU763000B2 (en) | 1998-10-30 | 2003-07-10 | Nicox S.A. | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
US6635674B1 (en) * | 1998-11-06 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents |
AU2004201178A1 (en) | 1999-02-26 | 2004-04-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
IT1312088B1 (it) * | 1999-04-21 | 2002-04-04 | Altergon Sa | Cerotto per uso topico contenente eparina e diclofenac. |
WO2000067754A1 (en) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
US6368618B1 (en) * | 1999-07-01 | 2002-04-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
US6645520B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-11-11 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US6693135B2 (en) * | 2000-01-10 | 2004-02-17 | Nexmed (Holdings) Incorporated | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
WO2001052823A2 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs |
IL150929A0 (en) | 2000-01-28 | 2003-06-24 | Rohm & Haas | Pharmaceutical compounds comprising a pharmaceutically active moiety and a moiety comprising a substituent that enhances its properties |
IT1317826B1 (it) | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
FR2808685B1 (fr) | 2000-05-12 | 2004-10-08 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires |
US6429223B1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-08-06 | Medinox, Inc. | Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
DE10034802A1 (de) * | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren |
US6416772B1 (en) | 2001-01-12 | 2002-07-09 | H. Wayne Van Engelen | Topical dermal anaesthetic |
US6528040B1 (en) * | 2001-01-18 | 2003-03-04 | Maurine Pearson | EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic |
US6815359B2 (en) * | 2001-03-28 | 2004-11-09 | Advanced Micro Devices, Inc. | Process for improving the etch stability of ultra-thin photoresist |
WO2002085297A2 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | East Carolina University | Compositions & formulations with a non-glucocorticoid steroid &/or a ubiquinone & kit for treatment of respiratory & lung disease |
WO2003022270A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of an enalapril ester |
ITMI20012025A1 (it) | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Dompe Spa | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US20030143165A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Allan Evans | NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity |
ITMI20021399A1 (it) | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Inibitori della cicloossigenasi 2 |
CA2491127A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Nitromed, Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
US7985422B2 (en) * | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
WO2004080423A2 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Celgene Corporation | 7-amino- isoindolyl compounds amd their pharmaceutical uses |
TW200501939A (en) | 2003-03-18 | 2005-01-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Patch containing nonsteroidal anti-inflammatory and analgesic agent |
US7052715B2 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-30 | All Natural Fmg, Inc. | Alcohol-free transdermal analgesic composition and processes for manufacture and use thereof |
US7838617B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-11-23 | Invista North America S.àr.l. | Dyeable spandex |
WO2004108138A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-16 | Pfizer Limited | Therapeutic combinations comprising pde inhibitors and vasopressin receptor antagonists for the treatment of dysmenorrhoea |
US7279686B2 (en) | 2003-07-08 | 2007-10-09 | Biomed Solutions, Llc | Integrated sub-nanometer-scale electron beam systems |
DE10335726A1 (de) * | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Bayer Cropscience Gmbh | Verwendung von Hydroxyaromaten als Safener |
US7186744B2 (en) * | 2003-11-13 | 2007-03-06 | Allergan, Inc. | Prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases |
UA84726C2 (ru) | 2004-01-05 | 2008-11-25 | Никокс С.А. | Производные простагландинов, способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения глаукомы или гипертензии глаза |
CA2562219A1 (en) | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol combined to at least an nsaid |
WO2006076034A2 (en) * | 2004-05-21 | 2006-07-20 | Bhanu, Kalra | Stabilized two component system for chemilumiescent assay in immunodiagnostics |
TWI276687B (en) | 2004-06-30 | 2007-03-21 | Univ Nat Cheng Kung | Method for kinetic resolution of alpha-substituted acids and esters thereof by using papaya lipases |
US20060093643A1 (en) | 2004-11-04 | 2006-05-04 | Stenzel Eric B | Medical device for delivering therapeutic agents over different time periods |
BRPI0520889B1 (pt) | 2004-11-05 | 2020-11-03 | Donaldson Company, Inc. | método de filtração de uma corrente líquida e método de filtração de um fluido aquecido |
US7738871B2 (en) | 2004-11-05 | 2010-06-15 | Interdigital Technology Corporation | Wireless communication method and system for implementing media independent handover between technologically diversified access networks |
WO2006052815A2 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Duroturf International Inc. | Purchase card system and method therefor |
US20060105979A1 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Hybridon, Inc. | Synergistic inhibition of VEGF and modulation of the immune response |
US7219689B2 (en) | 2004-11-09 | 2007-05-22 | The Gsi Group, Inc. | Automatically flushing water regulator for animal watering systems |
DE102004055588A1 (de) | 2004-11-18 | 2006-05-24 | Basell Polyolefine Gmbh | Polyethylen Formmasse für die Beschichtung von Stahlrohren |
PT1833978E (pt) | 2005-01-06 | 2008-12-02 | Telik Inc | Tioéteres de tripeptídeo e tetrapeptídeo |
EA013525B1 (ru) | 2005-05-20 | 2010-06-30 | Алантос-Фармасьютикалз Холдинг, Инк. | Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение |
CN101217982B (zh) | 2005-07-06 | 2012-10-10 | 生化学工业株式会社 | 药剂导入光交联透明质酸衍生物凝胶 |
US20070142607A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Bayer Materialscience Llc | Weather resistant polyurethane elastomer |
WO2008044095A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate |
WO2008012605A1 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate |
WO2008029200A1 (en) | 2006-09-03 | 2008-03-13 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate |
JP5759672B2 (ja) | 2006-07-09 | 2015-08-05 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ |
US20090238763A1 (en) * | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
WO2008012603A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate |
PT2041068T (pt) * | 2006-07-18 | 2017-02-17 | Techfields Biochem Co Ltd | Pró-fármacos solúveis em água positivamente carregados de ibuprofeno com taxa de penetração de pele muito rápida |
EP2756843A3 (en) | 2006-07-25 | 2014-08-20 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of diclofenac with very fast skin penetration rate |
EP2990402A1 (en) * | 2006-08-08 | 2016-03-02 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate |
US8458932B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-06-11 | Alameda Technology, Llc | Optical illusion device |
AU2006347391B2 (en) | 2006-08-15 | 2013-03-07 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
WO2008026776A1 (fr) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Nanocarrier Co., Ltd. | Composition transdermique, composition pharmaceutique transdermique et composition cosmétique transdermique comprenant un ingrédient actif encapsulant une micelle polymère |
ES2694685T3 (es) * | 2006-09-03 | 2018-12-26 | Techfields Biochem Co. Ltd | Profármacos solubles en agua cargados positivamente de ácidos n-arilantranílicos con muy rápida velocidad de penetración en la piel |
JP5378219B2 (ja) | 2006-10-02 | 2013-12-25 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
WO2008041059A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of mustards and related compounds with very high skin penetration rates |
JP5424887B2 (ja) | 2006-11-08 | 2014-02-26 | チョンシー ユー | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム |
CA2671938C (en) | 2006-12-10 | 2017-10-17 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics |
CN101605754B (zh) | 2007-01-15 | 2015-09-16 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的维生素a酸类和类维生素a酸化合物的前药 |
ES2607901T3 (es) | 2007-01-31 | 2017-04-04 | Chongxi Yu | Profármacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetración de piel muy altas |
KR101853971B1 (ko) | 2007-06-04 | 2018-05-02 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(nsaia) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
-
2007
- 2007-06-04 KR KR1020097027447A patent/KR101853971B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-04 CN CN200780053229.XA patent/CN101687792B/zh active Active
- 2007-06-04 RU RU2009149391/04A patent/RU2509076C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-04 CA CA2691446A patent/CA2691446C/en active Active
- 2007-06-04 KR KR1020197021994A patent/KR20190091378A/ko active Search and Examination
- 2007-06-04 JP JP2010510895A patent/JP2010529101A/ja active Pending
- 2007-06-04 WO PCT/IB2007/052090 patent/WO2008149181A1/en active Application Filing
- 2007-06-04 KR KR1020157012621A patent/KR20150058566A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-04 KR KR1020187011568A patent/KR20180049144A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-04 EP EP07825791.2A patent/EP2170826B1/en active Active
- 2007-06-04 DK DK07825791.2T patent/DK2170826T3/da active
- 2007-06-04 ES ES07825791T patent/ES2922425T3/es active Active
- 2007-06-04 CN CN201610082079.6A patent/CN105820107B/zh active Active
- 2007-06-04 EP EP22170028.9A patent/EP4245752A2/en active Pending
- 2007-06-04 MX MX2009013136A patent/MX2009013136A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-04 US US12/663,262 patent/US9371284B2/en active Active - Reinstated
- 2007-06-04 KR KR1020217025665A patent/KR20210103586A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-04 BR BRPI0721709-9A patent/BRPI0721709B1/pt active IP Right Grant
- 2007-06-04 AU AU2007354632A patent/AU2007354632B2/en not_active Ceased
- 2007-06-04 KR KR1020227025034A patent/KR20220107078A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-04 PL PL07825791.2T patent/PL2170826T3/pl unknown
-
2014
- 2014-05-30 AU AU2014202949A patent/AU2014202949B2/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-05-26 US US15/165,803 patent/US10233198B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-08-18 HK HK16109927.1A patent/HK1221718A1/zh unknown
- 2016-09-15 AU AU2016228230A patent/AU2016228230C1/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-03-27 AU AU2018202185A patent/AU2018202185A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-22 US US16/253,408 patent/US20190152991A1/en active Pending
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2671805A (en) * | 1952-07-02 | 1954-03-09 | Searle & Co | Basically substituted o-arylamino-benzamides |
GB984471A (en) * | 1961-01-12 | 1965-02-24 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid esters and methods for producing the same |
GB1000208A (en) * | 1962-03-27 | 1965-08-04 | Parke Davis & Co | N-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilates |
US3420871A (en) * | 1964-09-01 | 1969-01-07 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid esters |
GB1165300A (en) * | 1967-07-03 | 1969-09-24 | Gea As | Substituted Anthranilic Acid Amides |
GB1187259A (en) * | 1967-10-23 | 1970-04-08 | Hexachimie | New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture |
EP0289262A2 (en) * | 1987-04-27 | 1988-11-02 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs |
RU2059627C1 (ru) * | 1990-06-21 | 1996-05-10 | Зенека Лимитед | Бициклическое гетероциклическое соединение и фармацевтическая композиция |
RU2166308C2 (ru) * | 1998-02-10 | 2001-05-10 | Чухаджян Гарник Алексанович | Средство для лечения воспалительных заболеваний |
WO2002068377A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Dompé S.p.A. | Omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells |
RU2309738C1 (ru) * | 2006-08-28 | 2007-11-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения |
Non-Patent Citations (13)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2509076C2 (ru) | Пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств | |
EP2084132B1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of n-arylanthranilic acids with very fast skin penetration rate | |
JP6153264B2 (ja) | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 | |
AU2013206215C1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin | |
JP5997658B2 (ja) | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 | |
JP6621775B2 (ja) | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 | |
JP7418502B2 (ja) | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 | |
JP6720257B2 (ja) | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 | |
CN105669531B (zh) | 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160605 |