CN101489985A - 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药 - Google Patents

具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药 Download PDF

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Abstract

通式(I)“结构式1”所示的新型的带正电荷的布洛芬前药已被设计并合成。上述通式(I)“结构式1”中的化合物可以由布洛芬的官能化衍生物，(如酸性卤化物或混合酸酐等)，与适当的醇、硫醇或胺反应来合成。前药分子上带正电荷的氨基不仅大大地提高了药物的溶解性，而且还与生物膜磷酸端基上的负电荷结合从而推动药物进入细胞质。实验结果表明前药，2－(对异丁基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，透过人体皮肤的速度比布洛芬快近250倍，比2－(对异丁基苯基)丙酸乙酯快近125倍。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何布洛芬能治疗的状态，在治疗中不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了布洛芬的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药***可使布洛芬的血药浓度稳定在最佳治疗水平从而提高疗效减少布洛芬的副作用。

Description

具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药
技术领域
本发明涉及2-(对异丁基苯基)丙酸(布洛芬)的带有正电荷的水溶性前药以及它们在医疗上应用于治疗人或动物的任何布洛芬可治疗的状态。具体的说，本发明是为了克服使用布洛芬所带来的副作用。这些前药可以通过口服或透皮给药。
技术背景
布洛芬是一种丙酸类非甾体类抗炎药。1964年布洛芬被首次合成(J.S.Nicholson and S.S.Adams，Br.Patent No.971，700)并首先在欧洲作为药物使用。在抗炎和抑制***素生物合成的实验中，布洛芬比阿司匹林更有效。＂PDR Generics＂(PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Montvale，New Jersey，pg 243)列举了布洛芬的多种医疗用途。布洛芬可用于缓解风湿性关节炎和骨关节炎的症状，退烧，治疗痛经。布洛芬可单独或作为辅助药治疗巴特综合征和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。其也可用于宫内节育器引起的子宫出血，预防和防止病人在接受骨盆放射治疗时引起恶心、呕吐。布洛芬也可用于糖尿病性神经性疾病、急性偏头痛，以及用于血友病性关节病。布洛芬还可用于治疗骨流失(Jee；Webster S.S.U.S.Pat.No.5,604,259)，预防或治疗晒伤(Sunshine：Abraham.U.S.Pat.No.5,100,918)。
然而，使用布洛芬会引起许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡，和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，U.S.Pat.No.7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen et al.U.S.Pat.No.6,416,772；Macrides et al.U.S.Pat.No.6,346,278；Kirby et al.U.S.Pat.No.6,444,234，Pearson et al.U.S.Pat.No.6,528,040，andBotknecht et al.U.S.Pat.No.5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递***用于透皮给药。然而，通过制剂的方式很难使布洛芬的血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮酯盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。
发明内容
技术问题
布洛芬作为药用已经30多年，它在抗炎和***素生物合成抑制方面效果优于阿司匹林。布洛芬可用于缓解疗类风湿性关节炎和骨关节炎的症状、缓解轻中度疼痛、退烧以及治疗痛经。布洛芬可以单独或作为辅助药治疗巴特综合症和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。布洛芬也可用于糖尿病性神经性疾病、急性偏头痛，以及用于血友病性关节病。其也可用于宫内节育器引起的子宫出血，预防和防止病人在接受骨盆放射治疗时引起恶心、呕吐。
然而，使用布洛芬会引起许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃灼热、呕吐、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。布洛芬引起的胃与十二指肠出血通常是无痛的，但是会引起大便出血和导致持续的缺铁性贫血。
解决方案
本发明涉及带有正电荷的新型布洛芬前药以及它们的医疗用途。这些前药具有通式(1)“结构式1”的结构：
结构式1
结构式1中，R1代表H，含有1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，含有1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，含有1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基可以包括C，H，O，S，N原子，以及可以含有单键、双键和三键。任何CH2基团都可被O，S，或NH取代。
药物无论是经过胃肠道还是通过其它部位吸收，都需要以分子形式跨过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环***。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是通过提高布洛芬在胃液中的溶解度以及提高布洛芬对生物膜和皮肤屏障的穿透率，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免布洛芬的副作用。这些布洛芬的新型前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。这样的水溶一油溶平衡是药物有效穿过屏障膜所必需的[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。2-(对异丁基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐和2-(对异丁基苯基)丙酸(布洛芬)在水中的溶解度分别为>300mg/ml和0.05mg/ml。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。布洛芬在胃液里的溶解度很低。它长时间停留在肠胃道，因此可能导致胃粘膜细胞损伤。当这些新型前药以诸如片剂，胶囊，溶液和混悬液的剂型口服时会迅速溶解在胃液里。这些前药分子氨基上的正电荷会与生物膜的磷酸端基上的负电荷结合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。由于在胃肠道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。
2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐和2-(对异丁基苯基)丙酸在人体皮肤中的穿透率在体外通过改进的Franz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清球蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。2-(对异丁基苯基)丙酸(布洛芬)和2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐透过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以含有30％2-(对异丁基苯基)丙酸(布洛芬)和2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的混悬液，或30％溶于2ml pH7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的溶液作为供体溶液，结果如图1所示，对布洛芬，2-(对异丁基苯基)丙酸乙酯(普通不带正电荷的2-(对异丁基苯基)丙酸酯)，以及2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐计算得到表观穿透值为0.5mg，1mg，125mg/cm2/h。结果说明前药，2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐，在人体皮肤中扩散速度比2-(对异丁基苯基)丙酸本身快近250倍，比2-(对异丁基苯基)丙酸乙酯快近125倍。普通酯，2-(对异丁基苯基)丙酸乙酯和2-(对异丁基苯基)丙酸本身的穿透速度相差不多(仅仅2倍差异)。结果说明二烷基胺基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。通式“结构式1”中的其它前药穿透率很高，与2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐穿透率非常接近。
体内实验比较了2-(对异丁基苯基)丙酸(IBPP)和2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐(DEAE-IBPP)穿透活的无毛无伤小鼠的皮肤的穿透率。供体由溶于1ml异丙醇的的30％2-(对异丁基苯基)丙酸(IBPP)或2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐(DEAE-IBPP)溶液组成。将其涂于无毛小鼠背部1cm2部位。血浆中布洛芬的浓度和2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯的浓度是用特定的高效液相色谱方法来测定。结果(图2)显示在使用供体***约30分钟后2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯的浓度达到峰值。口服布洛芬需要1-2小时才能达到布洛芬浓度峰值。2-(对异丁基苯基)丙酸(布洛芬)的峰值为约0.2mg/ml，2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的峰值为约12mg/ml(约60倍的区别)。血浆中约12mg/ml的2-(对异丁基苯基)丙酸比可有效镇痛和有效抗炎的2-(对异丁基苯基)丙酸血浆浓度高出了30倍之多。这是令人振奋的结果。通过这些前药可以很容易，快速地将有效血浆浓度的2-(对异丁基苯基)丙酸给入宿主中。这些结果显示前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药用于各种治疗中。通式“结构式1”中的其它前药在体内的穿透率与2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐接近。
为了检查这些药引起的胃与十二指肠出血，我们每天给大鼠(两组，每组10只大鼠)口服100mg/kg布洛芬或2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐，连续口服21天。我们发现，在布洛芬组每克鼠粪中平均有4mg血液，而在2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐组没有发现便血。
布洛芬已经被证明有抗炎、镇痛、退热、以及抗风湿的作用。一个好的前药在血液中应该能回到母药。2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的二乙胺基乙酯基团在体外可被人血浆中的酶类迅速剪切，超过90％的前药回到母药布洛芬。由于前药的吸收率更高，相同剂量的前药疗效要比布洛芬本身更好。我们对2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的镇痛，退热和抗炎作用进行了测试，并用布洛芬做比较。也对通式“结构式1”中的其它化合物用相同的方法进行了测试，结果与2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的结果非常相近。
镇痛作用：根据D′Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941)).测定小鼠尾痛阈的延长时间。小鼠口服200mg/kg布洛芬，口服和透皮给药200mg/kg 2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐后，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图3所示。口服(C)和透皮给药(D)200mg/kg 2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的组比给药200mg/kg布洛芬的组显示出更强的镇痛活性。
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。42只小鼠被分成7组(每组6只)。B1和B2组的小鼠给药布洛芬(IBPP，50mg/kg和100mg/kg)，而C1和C2组口服2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐(DEAE-IBPP，50mg/kg和100mg/kg)。D1和D2组透皮给药2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐(DEAE-IBPP，50mg/kg和100mg/kg)。A为对照组。在给药醋酸溶液30分钟前将被测化合物给药于小鼠。结果见表1。
表1.布洛芬及其前药对小鼠扭体的抑制率
 
组别 A B1 B2 C1 C2 D1 D2
剂量(mg/kg) 0 50 100 50 100 50 100
扭体次数 34.2 17.2 13.1 14.1 10.2 13.3 9.8
％ - 50 62 59 70 61 71
结果显示2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的镇痛效果比布洛芬好。通式“结构式1”中的其它化合物显示了相似的镇痛活性。
退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌混悬液作为致热原。56只大鼠被分成7组。A组为对照组。2个小时后，口服给药布洛芬(IBPP，B1组为100mg/kg和B2组为150mg/kg)，口服给药2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐(DEAE-IBPP，C1组为100mg/kg和C2组为150mg/kg)以及透皮给药2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐(DEAE-IBPP，D1组为100mg/kg和D2组为150mg/kg)。测试化合物给药前后每隔90分钟给大鼠测体温。结果见下表2。
表2.布洛芬及其前药的退热作用
 
组别 t＝0min. t＝90min. t＝180min. t＝270min.
对照组(A) 37.35±0.05 37.25±0.07 37.33±0.05 37.32±0.08
布洛芬(B1，口服100mg/kg)             37.25±0.06 36.83±0.05 36.80±0.08 36.78±0.07
布洛芬(B2，口服150mg/kg，)           37.35±0.09 36.59±0.07 36.53±0.06 36.55±0.05
布洛芬前药(C1，口服100mg/kg)           37.22±0.07 36.40±0.06 36.50±0.05 36.45±0.08
布洛芬前药(C2，口服150mg/kg)           37.24±0.08 36.30±0.05 36.35±0.07 36.38±0.08
布洛芬前药(D1，透皮给药100mg/kg)       37.27±0.06 36.30±0.06 36.35±0.08 36.31±0.07
布洛芬前药(D2，透皮给药150mg/kg)       37.26±0.05 36.25±0.05 36.30±0.07 36.20±0.05
结果显示100mg/kg剂量的2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的退热活性比布洛芬好。结果显示2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐透皮给药比口服给药好。通式“结构式1”中其它化合物显示了相似的退热活性。
抗炎作用：对大鼠口服或透皮给药50mg/kg2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐，口服给药50mg/kg布洛芬。60分钟后把角菜胶溶液皮下给药到大鼠爪子的肉垫下。给药角菜胶后每1小时测量一次大鼠后爪的体积，计算后爪的体积的增长率并作为肿胀率(％)。得到的结果如图4所示。结果显示口服和透皮给药50mg/kg 2-(对异丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯醋酸盐的抗炎效果比口服给药相同剂量的布洛芬好。通式“结构式1”所示其它化合物的抗炎效果相似。
当口服高剂量的布洛芬时，其能通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用。由于这些前药有较高的生物膜渗透率，因而可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。因它们的抗炎作用，这些前药可以治疗痤疮。
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由布洛芬或由布洛芬的官能化衍生物，例如，通式(2)“结构式2”的酸性卤化物或混合酸酐与通式(3)“结构式3”的化合物反应来制备得到。
Figure A200680055379D00091
结构式2
结构式2中，Y代表卤素，烷氧羰基或取代的芳氧基羧酸酯基。
Figure A200680055379D00092
结构式3
在结构式3中，R1代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S或NH；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
上述通式1“结构式1”所表示的的化合物可以由布洛芬与通式(3)“结构式3”所表示的化合物通过偶合剂，例如：N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)、苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸盐等的偶合反应来制备。
当通式(1)“结构式1”中的X代表O时，通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由布洛芬的金属盐或有机碱盐与通式(4)“结构式4”所表示的化合物反应得到。
Figure A200680055379D00101
结构式4
在结构式4中，R1代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；Z代表卤素，或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
当通式(1)“结构式1”所表示的X代表O时，通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由通式(5)“结构式5”所表示的布洛芬的固定化碱的盐与通式(4)“结构式4”所示的化合物反应得到。
“结构式5”中，R代表交联的树脂；B代表任何碱性基团，如吡啶基，哌啶基，三乙胺基，或其它碱性基团。
本发明涉及含有通式“结构式1”所表示的布洛芬的前药与其常用添加剂、辅料的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式“结构式1”的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E、β-胡萝卜素等，或其它药物，如叶酸，联合用于治疗人体或动物的任何布洛芬可以治疗的疾病。
布洛芬可通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用。由于具有很高的生物膜穿透率，因而这些前药可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。
因它们的抗炎作用，这些前药也可以用于治疗痤疮及其他皮肤病。它们还可用于治疗和预防内皮功能障碍。
这些前药为水溶性的中性盐，且眼部耐受性好。它们可用于治疗眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态(耳炎)。
透皮治疗应用***，含通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中的任何布洛芬可治疗的状态。这些***可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。最优选的***是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部。通过控制释放速度，该***可使布洛芬稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少布洛芬的副作用。这些***可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。
优势
这些布洛芬前药中有一部分为疏水性，另一部分为亲水性(生理pH值下以质子化形式存在的胺基)。这些前药带正电的氨基有两大优点。首先，它极大地提高了药物的溶解度；当这些新的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬液被口服时，其能迅速溶解在胃液中。第二，这些前药带正电的氨基能与生物膜的带负电荷的磷酸盐头部结构键合。因此，膜外的局部浓度会很高，从而促进药物从高浓度区域透过低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推导药物进入细胞质中，细胞质为浓缩的半液态水溶液或悬浮液。由于这些前药在胃肠道中停留的时间很短，因此不会对胃粘膜造成伤害。实验结果显示90％的前药能变回母药。这些前药有更好的吸收率，所以相同剂量下，前药的疗效比布洛芬更好。实验证明前药，2-(对异丁基苯基)丙酸酯二乙胺基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速率比布洛芬本身快近250倍，比2-(对异丁基苯基)丙酸乙酯快了近125倍。2-(对异丁基苯基)丙酸酯二乙胺基乙酯醋酸盐透过活的无毛小鼠皮肤的体内穿透率非常高。口服布洛芬片剂1-2小时后布洛芬血药浓度达到峰值，但2-(对异丁基苯基)丙酸酯二乙胺基乙酯醋酸盐仅需30分钟就可达到布洛芬血药浓度峰值。最令人激动的结果是前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药的方式用于任何药物治疗并且可避免布洛芬的大多数副作用，其中最主要的是能避免胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡、胃炎等。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加容易，特别是对儿童给药。
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的2-(对异丁基苯基)丙酸(IBPP)，2-(对异丁基苯基)丙酸乙酯(E-IBPP)和2-(对异丁基苯基)丙酸酯二乙胺基乙酯醋酸盐(DEAE-IBPP)的总量。IBPP和E-IBPP为30％的混悬液。DEAE-IBPP为30％的溶液。各种情况下其介质均为pH7.4磷酸缓冲溶液(0.2M)。
图2：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用1ml 30％ 2-(对异丁基苯基)丙酸(IBPP)或2-(对异丁基苯基)丙酸酯二乙胺基乙酯醋酸盐(DEAE-IBPP)后2-(对异丁基苯基)丙酸(IBPP)的总血药浓度。
图3：在口服200mg/kg布洛芬(B)，口服(C)和透皮给药(D)200mg/kg 2-(对异丁基苯基)丙酸酯二乙胺基乙酯醋酸盐后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。
图4：注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时口服50mg/kg布洛芬(B)，口服(C)和透皮给药(D)50mg/kg 2-(对异丁基苯基)丙酸酯二乙胺基乙酯醋酸盐。A为对照组。
结构式1：其中，R1代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，或者其他负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基可以包括C，H，O，S，N原子，以及可以含有单键、双键和三键。任何CH2基团都可被O，S，或NH取代。
最优实施
2-(对异丁基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成
22.5g(0.1mol)2-(对异丁基苯基)丙酰氯溶解在100ml的氯仿中。混合物冷却到0℃。加入15ml三乙胺和11.7gN，N-乙氨基乙醇。混合物在室温下搅拌3小时。过滤除去固体副产物，并用30ml氯仿洗三次。氯仿溶液中搅拌加入6g醋酸。蒸去有机溶剂。干燥后得到35g吸湿目标产物，产率为92％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C21H35NO4；分子量：365.51。理论值(％)C：69.01；H：9.65；N：3.83；O：17.51；实测值(％)C：68.98；H：9.68；N：3.82；O：17.52。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.10(d，6H)，1.52(d，3H)，1.56(t，6H)，2.21(s，3H)，2.22(m，1H)，2.51(d，2H)，3.28(m，4H)，3.52(m，2H)，3.78(m，1H)，4.52(t，2H)，6.8(b，1H)，7.06(d，2H)，7.07(d，2H)。
实施方案
2-(对异丁基苯基)丙酸二甲氨基乙酯醋酸盐的合成
22.5g(0.1mol)2-(对异丁基苯基)丙酰氯溶于100ml氯仿中。混合物冷却至0℃。加入15ml三乙胺和8.9g二甲氨基乙醇。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体副产物，并用氯仿洗三次每次30ml。蒸去有机相。干燥后，得31g吸湿目标产物，产率为92％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C19H31NO4；分子量：337.45。理论值％C：67.63；H：9.26；N：4.15；O：18.96；实测值％C：67.60；H：7.28；N：4.14；O：18.98。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.01(d，6H)，1.52(d，3H)，2.21(s，3H)，2.22(m，1H)；2.51(d，2H)，2.90(s，6H)，3.52(m，2H)，3.78(m，1H)，4.52(t，2H)，6.8(b，1H)，7.06(d，2H)，7.07(d，2H)。
2-(对异丁基苯基)丙酸二甲氨基乙硫酯醋酸盐的合成
22.5g(0.1mol)2-(对异丁基苯基)丙酰氯溶于100ml的氯仿中。混合物冷却至0℃。反应混合物中搅拌加入15ml三乙胺和9.3g二甲氨基乙硫醇。混合物室温搅拌3小时。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体副产物，并用30ml氯仿洗三次。蒸去有机相。干燥后，得32g吸湿目标产物，产率为90.5％。水中溶解度：300mg/ml；元素分析：C19H31NO3S；分子量：353.52。理论值(％)C：64.55；H：8.84；N：3.96；O：13.58，S：9.07；实测值(％)C：64.52；H：8.86；N：3.95；O：13.62；S：9.05。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)；δ：1.01(d，6H)，1.52(d，3H)，2.20(s，3H)，2.22(m，1H)；2.50(d，2H)，2.90(s，6H)，3.31(t，2H)，3.81(t，1H)，3.91(t，2H)，6.8(b，1H)，7.06(d，2H)，7.07(d，2H)。
N-二甲氨基乙基2-(对异丁基苯基)丙酰氨醋酸盐的合成
22.5g(0.1mol)2-(对异丁基苯基)丙酰氯溶于100ml氯仿中。混合物冷却至0℃。反应混合物中加入15ml三乙胺和8.9g二甲氨基乙胺。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体副产物，并用30ml氯仿洗三次。蒸去有机相。干燥后，得30g吸湿目标产物，产率为89.1％。水中溶解度：300mg/ml；元素分析：C19H32N2O3；分子量：336.47。理论值(％)C：67.82；H：9.59；N：8.33；O：14.27；实测值％C：67.80；H：9.61；N：8.31；O：14.26.1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.01(d，6H)，1.52(d，3H)，2.20(s，3H)，2.22(m，1H)；2.50(d，2H)，2.90(s，6H)，3.50(t，2H)，3.64(t，2H)，3.89(m，1H)，6.8(b，1H)，7.06(d，2H)，7.07(d，2H)，7.8(b，1H)。
2-(对异丁基苯基)丙酸二乙氨基乙硫酯醋酸盐的合成
20.6g(0.1mol)2-(对异丁基苯基)苯丙酸溶于100ml二氯甲烷(DCM)。混合物冷却至0℃。反应混合物中加入20.6g1，3-二环己基碳二亚氨(DCC)。混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物中加入13.4g(0.1mol)N，N-二乙氨基乙硫醇。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体副产物，并用50ml氯仿洗三次。蒸去有机相。干燥后，得34克吸湿目标产物，产率为89.1％。水中溶解度：300mg/ml；元素分析：C21H35NO3S；分子量：381.57；理论值(％)C：66.10；H：9.25；N：3.67；O：12.58，S：8.40；实测值(％)C：66.10；H：9.29；N：3.66；O：12.60，S：8.38。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.01(d，6H)，1.52(d，3H)，1.56(t，6H)2.20(s，3H)，2.22(m，1H)；2.50(d，2H)，3.26(m，4H)，3.31(t，2H)，3.81(t，1H)，3.91(t，2H)，6.8(b，1H)，7.06(d，2H)，7.07(d，2H)。
N-二甲氨基丙基2-(对异丁基苯基)丙酰氨醋酸盐的合成
20.6g(0.1mol)2-(对异丁基苯基)苯丙酸溶于100ml乙腈中。反应混合物中加入32.1g苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)和30ml三乙胺。反应混合物中加入13.1g二甲氨基丙胺。混合物室温搅拌3小时。蒸去溶剂。反应混合物中加入250ml乙酸乙酯，混合物用100ml水洗三次。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。加入200ml己烷。过滤收集固体产物。干燥后得32g吸湿目标产物，产率为91.2％。水中溶解度：320mg/ml；元素分析：C20H34N2O3；分子量：350.5。理论值％C：68.54；H：9.78；N：7.99；O：13.69；实测值％C：68.51；H：9.80；N：7.98；O：13.71。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.01(d，6H)，1.52(d，3H)，1.98(m，2H)，2.20(s，3H)，2.22(m，1H)；2.50(d，2H)，2.90(s，6H)，3.20(m，2H)，3.24(m，2H)，3.89(m，1H)，6.8(b，1H)，7.06(d，2H)，7.07(d，2H)，7.8(b，1H)。
2-(对异丁基苯基)丙酸二丙氨基乙酯醋酸盐的合成
22.3g(0.1mol)2-(对异丁基苯基)丙酸钠悬于180ml氯仿中。混合物中加入28.8g(0.1mol)二丙氨基乙基溴·溴化氢盐，反应液在室温下搅拌5小时。反应混合物中搅拌加入8.2g(0.1mol)醋酸钠。混合物搅拌2小时。过滤除去固体，并用50ml氯仿洗三次。溶液真空浓缩至100ml。然后向溶液中加入300ml己烷。过滤收集固体产物，并用100ml己烷洗三次。干燥后得35g吸湿目标产物，产率为88.9％。水中溶解度：300mg/ml；元素分析：C23H39NO4；分子量：393.56。理论值％C：70.19；H：9.99；N：3.56；O：16.26；实测值％C：70.14；H：10.03；N：3.55；O：16.28。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：0.96(d，6H)，数据：1.10(d，6H)，1.52(d，3H)，1.77(m，4H)，2.21(s，3H)，2.22(m，1H)；2.51(d，2H)，3.24(m，4H)，3.52(m，2H)，3.78(m，1H)，4.52(t，2H)，6.8(b，1H)，7.06(d，2H)，7.07(d，2H)。
2-(对异丁基苯基)丙酸二丙氨基乙酯醋酸盐的合成
60g聚合物固化的三乙胺(3mmol/g，100-200目)悬于180ml氯仿。混合物中搅拌加入20.6g(0.1mol)2-(对异丁基苯基)丙酸。混合物中加入43g(0.15mol)二丙氨基乙基溴·溴化氢盐，混合物在室温下搅拌5小时。过滤除去聚合物，并用50ml四氢呋喃洗三次。在反应混合物中搅拌加入8.2g(0.1mol)醋酸钠。混合物搅拌2小时。过滤除去固体，并用50ml氯仿洗三次。滤液真空浓缩至100ml。溶液中加入300ml己烷。过滤收集固体产物，并用100ml己烷洗三次。干燥后得36g吸湿目标产物，产率为91.5％。水中溶解度：350mg/ml；元素分析：C23H39NO4；分子量：393.56。理论值％C：70.19；H：9.99；N：3.56；O：16.26；实测值％C：70.14；H：10.03；N：3.55；O：16.28。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：0.96(d，6H)，1.10(d，6H)，1.52(d，3H)，1.77(m，4H)，2.21(s，3H)，2.22(m，1H)；2.51(d，2H)，3.24(m，4H)，3.52(m，2H)，3.78(m，1H)，4.52(t，2H)，6.8(b，1H)，7.06(d，2H)，7.07(d，2H)。
工业应用
通式(1)“结构式1”所示的前药要优于布洛芬。它们可以用于人和动物的治疗任何布洛芬可治疗的状态。它们能用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，退烧，以及治疗痛经。它们可以单独或作为辅助药治疗巴特综合症和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。它们也可治疗宫内节育器性子宫出血，预防和治疗病人在骨盆放射治疗时引起的恶心、呕吐。这些前药还可用于治疗糖尿病性神经病、急性偏头痛和血友病性关节炎。它们可以治疗骨流失，预防或治疗晒伤。它们或许还可以用于预防癌症。由于有很高的生物膜透过率，这些前药还可通过吸入宿主的方式治疗哮喘。因为这些前药有消炎作用，它们也可以治疗痤疮。这些前药为水溶性的中性盐，对眼部耐受性好。它们还可用于治疗眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或耳痛状态(耳炎)。

Claims (9)

1.通式(1)“结构式1”所表示的化合物，
Figure A200680055379C00021
结构式1
结构式1中，R1代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基可以包括C，H，O，S，N原子，以及可以含有单键、双键和三键；任何CH2基团都可被O，S，或NH取代。
2.权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法。
3.通式(1)“结构式1”所表示的一种化合物或一种至少含有一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过透皮给药或口服的方式用于治疗人或动物的任何可用布洛芬治疗的状态；布洛芬治疗的状态包括但不限于：牙痛、头痛、关节炎和其他炎症引起的疼痛、发烧、癌症、痛经、巴特综合症和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、宫内节育器引起的子宫出血、恶心、放疗引起的呕吐、糖尿病性神经病、急性偏头痛、血友病性关节病、骨流失和晒伤。
4.治疗人或动物的任意布洛芬可治疗的状态的方法，该方法通过在身体的任意部位以透皮给药方式给予如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物达到治疗有效血浆浓度，其中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。
5.外用治疗人或动物的疼痛的方法，通过在炎症区域给药治疗有效剂量的如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。
6.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗痤疮、晒伤或其他皮肤病。
7.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
8.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可用于治疗人或动物的任意眼部炎症病症，角膜手术后的眼部疼痛，青光眼或耳部炎症和/或疼痛状态(耳炎)。
9.透皮治疗应用***，含如权利要求1所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中的任何布洛芬可治疗的状态；以上所述***可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的***是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该***可使布洛芬稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少布洛芬的副作用。
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