JP2003503476A - 環化アミド誘導体 - Google Patents

環化アミド誘導体

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JP2003503476A JP2001507798A JP2001507798A JP2003503476A JP 2003503476 A JP2003503476 A JP 2003503476A JP 2001507798 A JP2001507798 A JP 2001507798A JP 2001507798 A JP2001507798 A JP 2001507798A JP 2003503476 A JP2003503476 A JP 2003503476A
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マリカン，マイケル
レッドフォード，ブライアン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は神経病疾患に関連したニューロン損傷を治療もしくは防止するための環化アミド誘導体に関する。さらに本発明は本発明の化合物を含む組成物ならびにニューロン損傷を治療もしくは防止するためにこれらの組成物を使用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の技術分野 本発明は、神経の病気と関連する神経の傷害を治療あるいは予防するためのア
ミノアルキル誘導体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物およ
び神経の傷害を治療あるいは予防するためにこれらの組成物を利用する方法を提
供する。
【０００２】 発明の背景 神経の病気は神経細胞の死あるいは損傷と関連する。神経の病気の代表的な治
療法には、神経細胞死を抑制できる薬剤が関係する。より最近の研究方法では、
神経成長の促進による神経再生の促進が関係する。
【０００３】 ニューロンの生存に決定的に重要な神経細胞の成長は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは
神経成長因子（ＮＧＦ）により刺激される。例えば、グリア（神経膠）細胞ライ
ンから得られた神経栄養因子（ＧＤＮＦ）は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ両方で神経栄養活性を示し、最近はパーキンソン病の治療のために研究さ
れている。インシュリン（インスリン）およびインシュリン様成長因子がラット
の褐色細胞腫ＰＣ１２細胞中の神経突起および培養交感神経細胞および感覚神経
細胞中の神経突起の成長を刺激することが示された［Recio-Pintoら、J.Neurosc
i., 6, pp.1211-1219 (1986)］。インシュリンおよびインシュリン様成長因子は
また、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの損傷した運動神経の再生を刺激
する［Nearら、Proc.Natl.Acad.Sci., pp89, 11716-11720 (1992); および、Edb
ladhら、Brain Res., 641, pp.76-82 (1994)］。同様に、繊維芽細胞増殖因子（
ＦＧＦ）は神経増殖［D.Gospodarowiczら、Cell Differ., 19, p.1 (1986)］お
よび成長［M.A.Walterら、Lymphokine Cytokine Res., 12, p.135 (1993)］を刺
激する。
【０００４】 しかしながら、神経の病気の治療に神経成長因子を使用する事に関連しては、
幾つかの欠点がある。神経成長因子は、直ちに血液−脳の関門を通過することが
出来ず、血漿中では不安定であり、また、薬剤運搬性に乏しい。
【０００５】 最近は、小さな分子がｉｎ ｖｉｖｏの神経突起の成長を刺激することが示さ
れている。神経の病気を患っている個人においては、神経成長のこの刺激は、ニ
ューロンがさらに変質するのを予防し、神経細胞の再生を加速する。例えば、エ
ストロゲンは、軸索および樹状突起（これらは、神経細胞により送り出された神
経突起で、成長中の、あるいは損傷を受けた成人の脳中で細胞同士の連絡を行う
）の成長を促進することが示された［C.Dominique Toran-Allerandら、J.Steroi
d Biochem.Mol.Biol., 56, pp.169-78 (1996); および、B.S.McEwenら、Brain R
es.Dev.Brain Res., 87, pp.91-95 (1995)］。エストロゲンを摂取する女性にお
いては、アルツハイマー病の進行が遅くなる。エストロゲンは、ＮＧＦや他のニ
ューロトロフィンを補足して、ニューロンが分化して生存するのを助けるという
仮説が立てられている。
【０００６】 神経変性の病気の治療の他の標的箇所は、タンパク質のイムノフィリンクラス
である。イムノフィリンは、サイクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマイシ
ンなどの免疫抑制剤の活動を仲介する可溶性タンパク質のファミリーである。特
に関心が持たれるのは、１２ｋＤａイムノフィリン、ＦＫ−５０６結合タンパク
質（ＦＫＢＰ１２）についてである。ＦＫＢＰ１２はＦＫ−５０６およびラパマ
イシンと結合し、Ｔ細胞の活性化と増殖を抑制するに至る。興味あることには、
ＦＫ−５０６とラパマイシンの活動のメカニズムは異なっている。レビューにつ
いては、S.H.Solomonら、Nature Med., 1, pp.32-37 (1955)を参照されたい。タ
ンパク質のロートマーゼ活性を抑制するＦＫＢＰ１２に対して親和性を有する化
合物が神経成長の刺激活性を有することが報告されている［Lyonsら、Proc.Natl
.Acad.Sci. USA, 91, pp.3191-3195 (1944)］。このような化合物の多くは、ま
た、免疫活性抑制の活性を有する。
【０００７】 感覚神経節ならびにＰＣ１２細胞中の神経突起の成長を刺激するのに、ＦＫ５
０６（タクロライマス）はＮＧＦと相乗的に作用することが示された［Lyonsら
、（１９４４）］。この化合物はまた病巣脳の虚血において、神経保護的であり
［J.SharkeyおよびS.P.Butcher, Nature, 371, pp.336-339 (1994)］、また、損
傷坐骨神経における軸索再生の速度を増大させる［B.Goldら、J.Neurosci., 15,
pp.7509-16 (1995)］ことを示した。
【０００８】 しかしながら、免疫抑制化合物の使用は、これらの化合物を使用した長期治療
が腎毒性［Koppら、J.Am.Soc.Nephrol., 1, p.162 (1991)］、神経系の欠損［P.
C.DeGroenら、N.Eng.J.Med., 317, p.861 (1987)］および高血圧症［Kahnら、N.
Eng.J.Med., 321, p.1725 (1989)］を起こし得るという欠点を持つ。
【０００９】 より最近は、ロートマーゼ活性を抑制するが、しかし、趣旨によれば、免疫抑
制機能に欠けるＦＫＢＰ結合化合物のサブクラスの、神経成長刺激への使用が開
示された［ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，６１４，５４７；ＷＯ ９６／４０６３３
；ＷＯ ９６／４０１４０；ＷＯ ９７／１６１９０；J.P.Steinerら、Proc.Na
tl.Acad.Sci. USA, 94, pp.2019-23 (1997); およびG.S.Hamiltonら、Bioorg.Me
d.Chem.Lett., 7, pp.1785-90 (1997) を参照されたい］。
【００１０】 ピペリジン誘導体による神経細胞中の神経軸索の刺激がＷＯ ９６／４１６０
９に記載されている。これまで、軸索成長を刺激するとして知られるピペリジン
およびピロリジン誘導体の臨床上の使用は有望ではない。これらの化合物が血漿
中で不安定で、血液−脳の関門を十分な量で通過しないからである。
【００１１】 神経細胞の損傷の治癒を促進することにより、色々な神経系変性の病気は治療
出来るであろうが、これらの性質を有する薬剤は比較的少ない。かくして、神経
病理的病気と関連する神経細胞の損傷を予防するか治療する能力のある新化合物
および新組成物に対する需要が依然として存在する。 発明の概要 本発明は、 式（Ｉ）：
【００１２】
【化２】 を有する化合物およびその薬学的に許容しうる誘導体を提供するものであり、 ここで： ＡおよびＢは独立してＥ、（Ｃ1〜Ｃ10）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（
Ｃ2〜Ｃ10）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、または（Ｃ5 〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；そこで該アルキル、アル
ケニルもしくはアルキニルにおける１もしくは２の水素原子は独立してＥ、（Ｃ 5 〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換されていてもよく；
そしてそこで該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における１もしくは
２の−ＣＨ2‐基は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、＝Ｎ
−、−Ｎ＝もしくは−Ｎ（Ｒ3）−で置換されていてもよく；そしてそこで該ア
ルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における１の−ＣＨ−、＝ＣＨ−、も
しくは−ＣＨ＝基は、もし存在すれば、−Ｎ−で置換されていてもよい； または、Ｂは水素であり； ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）の
直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、またはＣ1〜Ｃ4の橋かけア
ルキルから選ばれ、そこで橋かけは該Ｒ3が結合される窒素原子と環を形成する
該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子との間に形成され、そ
こで該環はベンゼン縮合環であってもよい； そこでＥは飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環もしくは二環
系であり、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原
子を含み；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれ
； ここで、Ｅにおける１〜４の水素原子は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシメチル、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖もしくは
分枝のアルケニル、Ｏ−[（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル]、Ｏ−[
（Ｃ3〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニル]、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5
）、（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｚ、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4−（ＣＨ 2 ）n−Ｚ）（Ｒ5−（ＣＨ2）n−Ｚ）、（ＣＨ2）n−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｚ、
（ＣＨ2）ｎ−Ｏ−Ｚ、Ｓ−（ＣＨ2）n−Ｚ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ，１，２−メチレ
ンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−[（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝の
アルキル]、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−ＺもしくはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）
で置換されていてもよい； ここで、Ｒ4およびＲ5の各々は、独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは
分枝のアルキル、（Ｃ3〜Ｃ5）の直鎖もしくは分枝のアルケニル、またはＲ4お
よびＲ5は、同一の窒素原子に結合されているとき、窒素原子ととも５もしくは
６員環を形成すると考えられ、そこでは該環はＮ，ＯもしくはＳから独立して選
ばれる１〜３の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく；そこでＲ4およびＲ5に
おける該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルはＺで置換されていてもよい
； 各ｎは独立して０〜４であり； 各Ｚは飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環もしくは二環系で
あり、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原子を
含み；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれ； ここで、Ｚにおける１〜４の水素原子は独立してハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ，（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル、Ｏ−（Ｃ 1 〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖も
しくは分枝のアルキル］、アミノ、ＮＨ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝の
アルキル］、またはＮ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル］2で置
換されていてもよい； ＪはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖も
しくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、もしくはシクロヘキシルメチルか
ら選ばれ、ここで該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルにおける１〜２の
水素原子は独立してＥで置換されていてもよく； ここでＪはハロゲン、ＯＨ，Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）のアルキル、Ｏ−（ＣＨ2）n−
Ｚ，ＮＯ2，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）
ＮＲ4Ｒ5，ＮＲ4Ｒ5および（ＣＨ2）n−Ｚから選ばれる３つまでの置換基で置換
されていてもよく； Ｋは存在するとき、Ｊであり； Ｋ1およびＲ1は、窒素原子および−Ｃ（Ｏ）−基で占められ、５〜７員の飽和
もしくは不飽和へテロ環を形成し、Ｏ，Ｎ，ＳおよびＳ（Ｏ2）から選ばれる３
つまでの付加的ヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで該へテロ環における１〜
４の水素原子は独立して（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜
Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、オキソ、ヒドロキ
シルもしくはＺで置換されていてもよく； そして、そこでは該へテロ環における−ＣＨ2−基は独立して、−Ｏ−，−Ｓ−
，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−，もしくは−Ｎ（Ｒ3）−で置換されていてもよ
く；そして該へテロ環はＥと縮合していてもよい； Ｇは存在するとき、−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ−，−Ｃ
（Ｏ）−Ｙ−，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−，もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−
であり； Ｙは酸素、もしくはＮ（Ｒ6）であり； ここでＲ6は、水素、Ｅ，（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニルであり； またはＲ6およびＤはそれらが結合する原子とともに占められ、５〜７員環系を
形成し、そこでは該環は、Ｏ，Ｓ，Ｎ，ＮＨ，ＳＯもしくはＳＯ2から独立して
選ばれる１〜３の付加的ヘテロ原子を含んでいてもよく；そしてそこでは該環は
ベンゼン縮合環であってもよい； Ｄは水素、（Ｃ1〜Ｃ7）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）の直鎖
もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分
枝のアルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ7）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアル
キニルで置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロア
ルケニル、[（Ｃ1〜Ｃ7）のアルキル]−Ｅ、［（Ｃ2〜Ｃ7）のアルケニルもしく
はアルキニル］−Ｅ，またはＥであり； ここで、Ｄにおける該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル鎖の１〜２の
ＣＨ2基は−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−，または−Ｎ（Ｒ3）
で置換されていてもよい； Ｊが水素であり、またはＧが−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−，ＳＯ2−Ｙ
，Ｃ（Ｏ）−ＹもしくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｙから選ばれ、ＹがＯであるならば
、Ｄは水素ではなく； ｍは０〜３であり；そして ｘは０もしくは１である。
【００１３】 他の実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を提
供する。これらの組成物は、神経再生および軸索生長によって影響されるいろい
ろな神経病の治療法、あるいは生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）の神経細胞中の神経再
生を刺激する方法に利用できる。このような病気の例としては、身体負傷あるい
す糖尿病のような病気による末梢神経破壊、中枢神経系（例えば、脳あるいは脊
髄）に対する損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側
索硬化症のような神経変性による神経疾患が挙げられる。 発明の詳細な説明 本発明は、 式（Ｉ）：
【００１４】
【化３】 を有する化合物およびその薬学的に許容しうる誘導体を提供するものであり、 ここで： ＡおよびＢは独立してＥ、（Ｃ1〜Ｃ10）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（
Ｃ2〜Ｃ10）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、または（Ｃ5 〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；そこで該アルキル、アル
ケニルもしくはアルキニルにおける１もしくは２の水素原子は独立してＥ、（Ｃ 5 〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換されていてもよく；
そしてそこで該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における１もしくは
２の−ＣＨ2‐基は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、＝Ｎ
−、−Ｎ＝もしくは−Ｎ（Ｒ3）−で置換されていてもよく；そしてそこで該ア
ルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における１の−ＣＨ−、＝ＣＨ−、も
しくは−ＣＨ＝基は、もし存在すれば、−Ｎ−で置換されていてもよい； または、Ｂは水素であり； ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）の
直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、またはＣ1〜Ｃ4の橋かけア
ルキルから選ばれ、そこで橋かけは該Ｒ3が結合される窒素原子と環を形成する
該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子との間に形成され、そ
こで該環はベンゼン縮合環であってもよい； そこでＥは飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環もしくは二環
系であり、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原
子を含み；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれ
； ここで、Ｅにおける１〜４の水素原子は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシメチル、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖もしくは
分枝のアルケニル、Ｏ−[（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル]、Ｏ−[
（Ｃ3〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニル]、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5
）、（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｚ、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4−（ＣＨ 2 ）n−Ｚ）（Ｒ5−（ＣＨ2）n−Ｚ）、（ＣＨ2）n−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｚ、
（ＣＨ2）ｎ−Ｏ−Ｚ、Ｓ−（ＣＨ2）n−Ｚ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ，１，２−メチレ
ンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−[（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝の
アルキル]、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−ＺもしくはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）
で置換されていてもよい； ここで、Ｒ4およびＲ5の各々は、独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは
分枝のアルキル、（Ｃ3〜Ｃ5）の直鎖もしくは分枝のアルケニル、またはＲ4お
よびＲ5は、同一の窒素原子に結合されているとき、窒素原子ととも５もしくは
６員環を形成すると考えられ、そこでは該環はＮ，ＯもしくはＳから独立して選
ばれる１〜３の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく；そこでＲ4およびＲ5に
おける該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルはＺで置換されていてもよい
； 各ｎは独立して０〜４であり； 各Ｚは飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環もしくは二環系で
あり、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原子を
含み；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれ； ここで、Ｚにおける１〜４の水素原子は独立してハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ，（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル、Ｏ−（Ｃ 1 〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖も
しくは分枝のアルキル］、アミノ、ＮＨ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝の
アルキル］、またはＮ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル］2で置
換されていてもよい； ＪはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖も
しくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、もしくはシクロヘキシルメチルか
ら選ばれ、ここで該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルにおける１〜２の
水素原子は独立してＥで置換されていてもよく； ここでＪはハロゲン、ＯＨ，Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）のアルキル、Ｏ−（ＣＨ2）n−
Ｚ，ＮＯ2，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）
ＮＲ4Ｒ5，ＮＲ4Ｒ5および（ＣＨ2）n−Ｚから選ばれる３つまでの置換基で置換
されていてもよく； Ｋは存在するとき、Ｊであり； Ｋ1およびＲ1は、窒素原子および−Ｃ（Ｏ）−基で占められ、５〜７員の飽和
もしくは不飽和へテロ環を形成し、Ｏ，Ｎ，ＳおよびＳ（Ｏ2）から選ばれる３
つまでの付加的ヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで該へテロ環における１〜
４の水素原子は独立して（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜
Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、オキソ、ヒドロキ
シルもしくはＺで置換されていてもよく； そして、そこでは該へテロ環における−ＣＨ2−基は独立して、−Ｏ−，−Ｓ−
，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−，もしくは−Ｎ（Ｒ3）−で置換されていてもよ
く；そして該へテロ環はＥと縮合していてもよい； Ｇは存在するとき、−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ−，−Ｃ
（Ｏ）−Ｙ−，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−，もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−
であり； Ｙは酸素、もしくはＮ（Ｒ6）であり； ここでＲ6は、水素、Ｅ，（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニルであり； またはＲ6およびＤはそれらが結合する原子とともに占められ、５〜７員環系を
形成し、そこでは該環は、Ｏ，Ｓ，Ｎ，ＮＨ，ＳＯもしくはＳＯ2から独立して
選ばれる１〜３の付加的ヘテロ原子を含んでいてもよく；そしてそこでは該環は
ベンゼン縮合環であってもよい； Ｄは水素、（Ｃ1〜Ｃ7）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）の直鎖
もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分
枝のアルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ7）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアル
キニルで置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロア
ルケニル、[（Ｃ1〜Ｃ7）のアルキル]−Ｅ、［（Ｃ2〜Ｃ7）のアルケニルもしく
はアルキニル］−Ｅ，またはＥであり； ここで、Ｄにおける該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル鎖の１〜２の
ＣＨ2基は−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−，または−Ｎ（Ｒ3）
で置換されていてもよい； Ｊが水素であり、またはＧが−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−，ＳＯ2−Ｙ
，Ｃ（Ｏ）−ＹもしくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｙから選ばれ、ＹがＯであるならば
、Ｄは水素ではなく； ｍは０〜３であり；そして ｘは０もしくは１である。
【００１５】 明瞭化の目的で、ＡおよびＢのアルキル、アルケニルまたはアルキニルにおけ
る１〜２個の−ＣＨ2−基が−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−（ＳＯ）2−，＝
Ｎ−，−Ｎ＝または−Ｎ（Ｒ3）−で任意に置換されることが、分子の残りに結
合した−ＣＨ2−基において起こり得ることを付記すべきである。これは本明細
書に例示した特定の化合物において容易に明らかである。
【００１６】 ＡまたはＢのアルキル、アルケニルまたはアルキニルにおける１個の−ＣＨ−
基が−Ｎ−で任意に置換されることが、たとえ分岐点が分子の残りに結合する部
位であっても、鎖の分岐点で起こり得ることも明らかである（特定の例示化合物
を参照）。
【００１７】 好ましい態様によれば、式（Ｉ）のＡおよびＢのそれぞれは（Ｃ1〜Ｃ10）の
直鎖または分岐のアルキル（アルキルの１〜２個の水素原子は任意にＥで置換さ
れる）である。
【００１８】 もう１つの好ましい態様によれば、Ｂは水素である。
【００１９】 もう１つの好ましい態様によれば、式（Ｉ）のＡおよびＢのそれぞれは−ＣＨ 2 −ＣＨ2−Ｅまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｅである。
【００２０】 もう１つの好ましい態様によれば、式（Ｉ）のＤは（Ｃ1〜Ｃ7）の直鎖または
分岐のアルキル、Ｅまたは［（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖または分岐のアルキル］−Ｅで
ある。
【００２１】 より好ましい態様によれば、Ｄは芳香族単環または２環の環系（各環はＣ，Ｎ
，ＯまたはＳから独立して選択される５〜７個の環原子を含み、４個を超える環
原子はＮ，ＯまたはＳから選択されない。）である。
【００２２】 さらに別の好ましい態様によれば、Ｄはフェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ7）の直鎖ま
たは分岐のアルキルである。
【００２３】 もう１つの好ましい態様によれば、式（Ｉ）のＥは単環または２環の芳香族環
系（各環はＣ，Ｎ，ＯまたはＳから独立して選択される５〜７個の環原子を含み
、１〜４個の環原子がＮ，ＯまたはＳから選択される。）である。
【００２４】 Ｅの好ましい態様には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フル
オレニル、アントラセニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イミアゾリル、ピラゾリル、プラゾリニル、ピアゾリジニル
、イソチアゾリル、１，３，４−チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、１
，３，５−トラジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベ
ンゾ［ｂ］チオフェニル、プリニル、キノリニル、フタラジニル、イソキサゾニ
ル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニ
ル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナ
フチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フナジニル、フェ
ノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリルがあるが、Ｅは任意に上記
のように置換される。
【００２５】 Ｅのより好ましい態様はフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、トリ
アゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソイ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリ
ニル、ベンゾチアゾリルがあるが、これらもＥは任意に上記のように置換される
。
【００２６】 もう１つの好ましい態様によれば、ＪはＨ、メチル、エチルまたはベンジルで
ある。
【００２７】 もう１つの好ましい態様によれば、Ｋは（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖または分岐のアル
キル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖または分岐のアルケニルまたはアルキニル、またはシ
クロヘキシルメチル（これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニルの１〜２
個の水素原子は任意にかつ独立してＥで置換される。）から選択される。
【００２８】 より好ましい態様によれば、Ｋはベンジルである。
【００２９】 もう１つの好ましい態様によれば、Ｋ1およびＲ1は窒素原子および−Ｃ（Ｏ）
−基と共に下記から選択される環を形成する。
【００３０】
【化４】 （式中、ＰはＮまたはＣＨであり、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ2，ＣＨ2，Ｃ＝ＯまたはＮ
Ｈであり、上記の各環は任意に前記の如き置換基を含む。） 式（Ｉ）の化合物は、立体異性体、幾何異性体又は安定互変異性体でよい。本
発明は全ての可能な異性体、例えばＥ及びＺの異性体、Ｓ及びＲの鏡像異性体、
ジアステレオ異性体、ラセミ化合物、及びそれらの混合物を包含する。２の位置
の置換基がＳ型をとることが好ましい。
【００３１】 本発明の化合物は、既知の合成方法を使用して容易に調製することができる。
例えば式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１〜４で示すようにして調製するこ
とができる： スキーム１
【００３２】
【化５】 スキーム２
【００３３】
【化６】 ａ＝塩化ピバロイル及びヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基；ｂ＝ＯＣＨ2Ｂｒ又
はＱＣＨ2ＯＳＯ2Ｒ；及びＫ2ＣＯ3、６５℃；ｃ＝トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃ
ｌ2；ｄ＝Ｄ−（Ｇ）x−Ｂｒ、及びＫ2ＣＯ3、６５℃；ｅ＝Ｄ−（Ｇ）x−Ｃｌ
、Ｅｔ3Ｎ及びＣＨ2Ｃｌ2、ここでＱは、得られる化合物が式Ｉになるような任
意の部分、またＲは残基である。
【００３４】 スキーム２では、塩化ピバロイルで処理するときに、保護されるアスパラギン
（１）を環化させて、クアニジン（２）を与えている。
【００３５】 アルキル化剤ＡＣＨ2Ｂｒでのクアニジン（２）の処理は、ビスアルキル化ク
アニジン（３）が得られる。これをトリフルオロ酢酸で処理すると、保護されて
いないアンモニウム塩（４）になる。Ｄ−Ｂｒで処理すると、このアンモニウム
塩は最終的な所望の生成物（５）をもたらす。あるいは、アンモニウム塩をＤ−
（Ｇ）x−Ｃｌでアクリル化して、化合物（６）を得ることができる。 スキーム３
【００３６】
【化７】 スキーム３において、ａ＝ＬｉＢＨ4及びＴＨＦ、０℃；ｂ＝ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ
、及びＥｔ3Ｎ；ｃ＝ＮａＨ、０℃；ｄ＝ＮａＨ及びＣＨ（Ａ）（Ｂ）−（ＣＨ2 ）mＢｒ；ｅ＝トリフルオロ酢酸；ｆ＝Ｄ−Ｂｒ、及びＫ2ＣＯ3、６５℃；ｇ＝
Ｄ−Ｇ−Ｃｌ及びヒューニッヒ塩基。
【００３７】 スキーム３では、メチルエステル（１１）は、ＬｉＢＨ4で処理すると第１級
アルコールをもたらす。メチルエステル（１１）をメタン塩化スルホニルで処理
すると、メタンスルホネート（１３）が得られ、これはＮａＨによって環化する
ことができる。ラクタム（１４）は容易にアルキル化されて（ＮａＨ及びＣＨ（
Ａ）（Ｂ）−（ＣＨ2）mＢｒ）、（１５）をもたらす。トリフルオロ酢酸での処
理によってもたらされるアンモニウム塩（１６）を、従来の条件（Ｄ−Ｂｒ、Ｋ 2 ＣＯ3）でアルキル化して、最終的な化合物（１７）を提供する。あるいは、ア
ンモニウム塩（１６）をＤ−Ｇ−Ｃｌによってアルキル化して、本発明の他の化
合物（１８）を作ることができる。
【００３８】 ５員環ラクタムは、下記のスキーム４で示すようにして、誘導されたアスパラ
ギン酸を使用する同様な手法でもたらすことができる。 スキーム４
【００３９】
【化８】 スキーム５において、ａ＝ＬｉＢＨ4及びＴＨＦ、ａ＝０℃；ｂ＝ＣＨ3ＳＯ2
Ｃｌ、及びＥｔ3Ｎ；ｃ＝ＮａＨ、０℃；ｄ＝ＮａＨ及びＣＨ（Ａ）（Ｂ）−（
ＣＨ2）mＢｒ；ｅ＝トリフルオロ酢酸；ｆ＝Ｄ−Ｂｒ、及びＫ2ＣＯ3、６５℃；
ｇ＝Ｄ−Ｇ−Ｃｌ、及びヒューニッヒ塩基。
【００４０】 当業者は、式（Ｉ）の化合物を調製するための類似の合成方法をよく知ってい
るであろう。
【００４１】 もう１つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できるキャ
リアを含む組成物を提供する。
【００４２】 これらの組成物に使用できる医薬品として受け入れ可能なキャリアには、イオ
ン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミ
ンの様な血清蛋白質、リン酸塩の様なバッファー基質、グリシン、ソルビン酸、
ソルビトールカリウム、飽和型植物性脂肪酸の部分グリセリド混合体、水、硫酸
プロタミンの様な塩又は電解質、２ナトリウム水素リン塩、リン酸カリウム、塩
化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニル
ピロリドン、セルロースベース基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレンポリオキシピロ
ピレン−ブラックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるが、
これらに限定されるものではない。
【００４３】 別の実施態様では、本発明の組成物は式（Ｉ）の化合物、医薬品として受け入
れ可能なキャリア及び神経栄養性因子を含む。
【００４４】 ここで使用される場合、用語「神経栄養因子」とは神経組織の成長又は増殖を
促進できる化合物を意味する。当分野では多くの神経栄養因子が同定されており
、それら因子の幾つかは本発明の組成体中に利用されている。これら神経栄養因
子には、神経成長因子（ＮＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）及び
ｇＩＧＦ−１及びＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉの様なその活性な切断誘導体、酸
性及び塩基性繊維芽細胞増殖因子（それぞれａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）、血小板由
来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因
子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフ
ィン−３（ＮＴ−３）及びニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）が含まれ
るが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物に於ける最適な神経栄
養因子はＮＧＦである。
【００４５】 ここに使用される場合、本発明の組成物及び方法に使用される記載化合物は、
医薬品として受け入れ可能なその誘導体を含むものである。「医薬品として受け
入れ可能な誘導体」（薬学的に許容しうる）とは、本発明の化合物又は患者に投
与することで本発明の化合物、又は病気又は物理的外傷からの神経損傷を修復す
ること、又は予防することを促進できることを特徴とするその代謝物あるいは残
渣を（直接又は間接的に）提供することができるその他化合物の、医薬品として
受け入れ可能ないずれかの塩、エステル又はそれらエステルの塩を意味する。
【００４６】 記載の化合物の医薬品として受け入れ可能な塩が使用される場合、これら塩は
好ましくは無機又は有機酸及び塩基に由来する。これら酸性塩には次の物が含ま
れる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、
ベンゼンスルホネート、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、硫酸樟脳塩
、シクロペンタンプロピオン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ
リン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、
シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオ
ン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアネート、トシレート及びウンデカノエート。塩基性塩にはアンモニウム塩
、ナトリウム及びカリウム塩の様なアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウ
ム塩の様なアルカリ土金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩の様な有機塩基の塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸の塩が含ま
れる。また、塩基性窒素含有基はメチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、
臭化物及びヨウ化物の様な低級アルキルハロゲンン化物；ジメチル、ジエチル、
ジブチル及びジアミル硫酸塩の様なジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリ
スチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物の様な長鎖型ハロゲンン化物
、ベンジル及びフェネチル臭化物の様なアラキルハロゲンン化物等の作用物質に
より４級化することができる。これにより水溶性又は油溶性、又は分散性産物が
産生される。
【００４７】 本発明の組成物及び方法に利用される記載の化合物は、選択的生物学的特性を
高めるために適当な機能性を付与され、変更されてもよい。この様な変更は当分
野で既知であり、特定生物学的システム（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）
への生物学的浸透を促進するもの、経口利用性を増すもの、注射による投与を可
能にする溶解性の増加、代謝を変更するもの及び排出速度を変更するものが含ま
れる。
【００４８】 本発明の組成物は経口的、非腸管的、吸入スプレーにより、局所的、直腸、経
鼻、口腔内、膣に投与されるか、又は埋め込み型リザーバーを利用して投与され
る。ここで使用される場合の用語「非腸管的」とは、皮下、静脈内、筋肉内、動
脈内、滑液内、胸骨内、くも膜下内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技
術を含む。好ましくは、組成体は経口、腹膜内又は静脈内に投与される。
【００４９】 本発明の組成物の無菌注射形状は水性又は油性の懸濁液であろう。これら懸濁
液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する当分野既知の技術により製
剤化できるだろう。無菌の注射製剤はまた、無毒の非腸管的に受け入れ可能な希
釈液又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオールの様な溶媒による無菌の注射可能
な溶液又は懸濁液でもよい。使用可能である受け入れ可能な賦形剤及び溶媒には
水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム液が含まれる。更に、無菌の固定油も
一般に溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的に関しては、合成モノ−又
はジ−グリセリドを含むいずれのブランドの固定油も使用できる。オレイン酸及
びそのグリセリド誘導体の様な脂肪酸は、オリーブ油又はカスターオイルのよう
な天然の医薬品として受け入れ可能な油同様に注射製剤に有用であり、特にそれ
らのポリオキシエチレン化型が有用である。これら油溶液又は懸濁液はまたＰｈ ． Ｈｅｌｖ又は同様のアルコールの様な長鎖型のアルコール希釈液又は分散体
も含むことができる。
【００５０】 本発明の組成物はカプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含む経口的に受け入
れ可能な投与形態で経口投与することができるが、これら形態に限定されない。
経口使用に関する錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには乳糖及びコーンス
ターチが含まれる。一般にはステアリン酸マグネシウムのような光沢剤も加えら
れる。カプセル系での経口投与に関しては、有用な希釈液には乳糖及び乾燥コー
ンスターチが含まれる。経口投与に関し水性懸濁液が必要な場合には、活性成分
は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて特定の甘味料、芳香剤、又
は着色剤も加えることができるだろう。
【００５１】 あるいは本発明の組成物は直腸投与に適した座薬の形状で投与されるだろう。
これらは作用物質を、室温にて個体であるが直腸温度では液体であり、従って直
腸内にて溶解し薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することで調製
できる。この様な材料にはココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含
まれる。
【００５２】 本発明の組成物はまた、特に治療対象が目、皮膚又は下部腸管を含む局所適用
により容易に到達できる部位又は臓器を含む場合、局所的に投与することもでき
る。好適な典型的製剤はこれら領域又は臓器のそれぞれについて容易に調製され
る。
【００５３】 下部腸管への局所適用は直腸用座薬（上記参照）又は好適な浣腸製剤により実
施できる。局所−経皮的パッチも使用できるだろう。
【００５４】 局所適用に関しては、組成物は活性成分を１又はそれより多いキャリア中に懸
濁し、又は溶解された状態で含む好適な軟膏の形に製剤化されてもよい。本発明
の化合物の局所投与に適したキャリアには、ミネラルオイル、液体ワセリン、白
色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレ
ン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは
組成体は、１又はそれより多い薬学的に許容しうるなキャリア中に懸濁又は溶解
された活性成分を含む好適なローション又はクリームの形に製剤化できる。好適
キャリアにはミネラルオイル、ソルビタンものステアリン酸塩、ポリソルベート
６０、セチルエステルワックス、セチルアリールアルコール、２−オクチルドデ
カノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】 眼への使用に関しては、組成物は等張のｐＨ調製された無菌食塩水を用いた微
細懸濁液として、又は好ましくは等張のｐＨ調製された無菌の食塩水液として、
塩化ベンジルアルコニウムの様な保存剤と共に又は無しに製剤化される。あるい
は目への使用に関しては、組成物はワセリンの様な軟膏として製剤化されてもよ
い。
【００５６】 本発明の組成物はまた経鼻エアゾール又は吸入により投与されてもよい。この
様な組成物は製剤分野周知の技術により調製され、そして食塩水溶液同様にベン
ジルアルコール又はその他好適保存剤、生物利用度を促進する吸収促進剤、フル
オロカーボン及び／又はその他通常の可溶化剤もしくは分散剤を利用し調製され
る。
【００５７】 キャリア材料と組合せられ単一投与形態を形成する記載の化合物及び随意の神
経栄養因子の量は共に治療対象となる宿主、及び投与の具体的様式に依存し変わ
るだろう。好ましくは、組成物は記載化合物の投与体が０．０１−１００ｍｇ／
ｋｇ体重／日の間で投与できる様に製剤化される。神経栄養因子が組成物中に存
在する場合には、これら組成物を投与される患者に対し０．０１μｇ−１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日の量の神経栄養因子を投与することができる。
【００５８】 具体的患者に適した特異的投与量及び治療方法は使用される具体的な化合物、
年齢、体重、一般健康状態、性別、食餌、投与時間、***速度、薬の組合せ及び
治療担当医の判断や治療対象となる具体的疾患の重症度を含む各種要因に依存す
るだろう。活性成分の量は組成物中に具体的に処方される化合物及び神経栄養因
子の量にも依存するだろう。
【００５９】 別の実施態様では、本発明はインビボ又は生体外にて神経細胞の神経損傷又は
神経変性を修復し、又は防止するための方法を提供する。この様な方法は、神経
細胞を上記化合物の何れかにより処理する段階を含む。好ましくはこの方法は患
者に於ける神経損傷を修復又は予防し、化合物は追加的に薬学的に許容しうるキ
ャリアを含む組成物に処方される。これら方法に利用される化合物の量は約０．
０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間である。
【００６０】 別実施態様によれば、神経損傷の修復を促進し又は予防する方法は、神経細胞
を本発明の組成物中に含まれる様な神経栄養因子により処理する追加段階を含む
。本実施態様は、化合物および神経栄養因子を単一投与形態又は別々の複数の形
態にて投与することを含む。別形態を利用する場合、それら同時、連続的、又は
それぞれ約５時間以内に投与されるだろう。
【００６１】 好ましくは、本発明の方法は神経細胞の軸索成長に利用される。従って化合物
は広範囲の病気又は物理的外傷による神経損傷の治療又は予防に好適である。こ
れらにはアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、トレッ
テ病、発作や発作に伴う虚血、神経パロパシー、その他神経変性疾患、運動神経
疾患、座骨神経挫傷、脊椎傷害及び顔面神経挫傷が含まれるが、これらに限定さ
れるものではない。
【００６２】 特に好ましい発明の実施態様では、方法は三叉神経痛、咽頭神経痛、ペル麻痺
、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋萎縮症、進行性延髄遺
伝性筋萎縮症、ヘルニア型、破損型又は脱出型難治性症候群、頸椎症、叢症、胸
郭出口破損症候群、鉛、ダプソン、ダニ又はポルフィリンによる末梢神経症、そ
の他末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギャン−バレー症候群、パーキンソ
ン病及びその他パーキンソン様疾患、ＡＬＳ、トレッテ症候群、多発性硬化症、
その他中枢ミエリン障害、発作及び発作に伴う虚血、神経パロパシー、その他神
経変性型疾患、運動神経病、座骨神経挫傷、糖尿病関連神経症、脊椎傷害、顔面
神経挫傷及びその他外傷、化学療法−及びその他医薬品による神経症、及びハン
チントン病の患者の治療に使用される。
【００６３】 より好ましくは、本発明の組成物はパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ア
ルツハイマー病、発作、神経痛、筋肉萎縮、及びギャン−バレー症候群の治療に
使用される。
【００６４】 医薬品として発明による化合物が使用される場合には、それらは活性成分だけ
でなくキャリア、補助物質、及び／又は腸内又は非腸管的投与に好適な添加物も
含む製剤の形態にて投与される。投与はカプセル又は錠剤の形態の固体として、
溶液、懸濁液、エリキセル、エアゾール又は乳剤の形態の液体として経口又は舌
下に、又は座薬の形で直腸に、あるいは注射に適した溶液の形で皮下、筋肉内又
は静脈内に、或いは局所又はくも膜下に投与することができる。所望の医薬製剤
に適した補助物質には、当業者既知の水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール
等の不活性型有機及び無機キャリアが含まれる。医薬製剤はまた保存剤、安定化
剤、湿潤剤、乳化剤、又は浸透圧を変更するか、又は緩衝剤となる塩を含んでも
よい。
【００６５】 注射に適した溶液又は懸濁液は、非腸管的投与に好適であり、特にポリヒドロ
キシエトキシル化カストール油中に活性化合物を含む水溶液が好適である。
【００６６】 没食子酸塩、動物又は植物性リン脂質、又はその混合物の様な界面活性型補助
物質、及びリポゾーム又はそれらの成分はキャリアーシステムとして利用できる
。
【００６７】 本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学的に受け入れ可能な塩の神経栄
養作用はW.E.Lyonsら、Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A. Vol.91、pp.3191-3195 (19
94) 及びW.E.Lyonsら、Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A、Vol.91, pp.3191-3195ペー
ジ (1994) の方法により決定できる。
【００６８】 本発明をより完全に理解するため、以下の実施例を開示する。これらの実施例
は例示のみの目的であり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するもの
と解してはならない。 例１ 化合物１００の合成 Ａ．｛１−［イミノ−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−２−オ
キソ−ピペリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル。
【００６９】
【化９】 ２０ｍＬの塩化メチレン中の２．０ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の１の溶液に、３
．０ｍＬのエチルジイソプロピアミン（１７．１ｍｍｏｌ、３．８当量）を加え
た。得られた溶液を０℃まで冷却した。反応体に６００μＬ（４．７３ｍｍｏｌ
、１．０５当量）の塩化トリメチルアセチルを加えた。反応混合物を、８時間に
わたってゆっくりと２５℃まで暖めた。飽和水性炭酸水素塩で反応体を急冷し、
有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して白色の結晶性固
体を得た（１．９０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率９９％）。この固体を更なる純
化なしでそのまま使用した： 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ９．８２（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
，９．６５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）７．９５（１
Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），７．７（２Ｈ，ｍ，ｔｏｓｙｌ），７．１５（２Ｈ，ｍ，ｔ
ｏｓｙｌ），４．５（１Ｈ，ｍ）４．０−３．８（２Ｈ，ｍ），３．５−３．３
（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3），２．７５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−
ＣＨ3），２．３５（３Ｈ，ｓ，ｔｏｓｙｌ），２．２５（３Ｈ，ｓ，ｔｏｓｙ
ｌ），２．０−１．５（４Ｈ，ｍ），１．４−１．０（９Ｈ，ｍ，ＢＯＣ）ｐｐ
ｍ。ＬＣ／ＭＳ ４２５．４（Ｍ＋Ｈ）。 Ｂ．メチル−（２−オキソ−１−｛フェネチルイミノ−［フェネチル−（トルエ
ン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−３−イル）−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル。
【００７０】
【化１０】 １５ｍＬのアセトニトリル中の４００ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の化合物（２
）の撹拌されている溶液に、５００ｍｌ（３．６１ｍｍｏｌ、４当量）の炭酸カ
リウム及び１ｍＬ（７．３２ｍｍｏｌ、８．１当量）の２−ブロモエチルベンゼ
ンを加えた。反応体を６１℃まで暖めて、５日間にわたって撹拌した。このとき
には全ての開始材料が消費されていた。反応混合物を水と酢酸エチルとに分け、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮させて油を得た。これをフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが１：１、Ｒｆ＝０．３）によ
って純化して、２００ｍｇ（収率３５％）の所望の化合物を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ７．９５−７．９０（４Ｈ，ｍ
，Ａｒ），７．４０−７．０（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．０−４．９（１Ｈ，ｍ
）４．０−３．８（６Ｈ，ｍ），３．７５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３５−
３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3），２．９５（３Ｈ，
ｓ，Ｎ−ＣＨ3），２．８５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ，ｔ
ｏｓｙｌ），２．１５（３Ｈ，ｓ，ｔｏｓｙｌ），１．５−１．３（４Ｈ，ｍ）
，０．８５−０．７５（９Ｈ，ｍ，ＢＯＣ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ ６３３．４（
Ｍ＋Ｈ）。 Ｃ． Ｎ−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛フェネチルイミノ−
［フェネチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジ
ン−３−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセトアミド
（４）。
【００７１】
【化１１】 ５ｍＬの塩化メチレン中の２００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の３の溶液に、１
ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、１晩にわたって反応させた。反応混合物を濃
縮し、過剰なトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸によって除去した。残留物を
５ｍＬの塩化メチレン中で再び溶解して、２ｍＬのトリエチルアミンで処理した
。得られた溶液を０℃まで冷却し、新たに調製した３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイルホルミルクロリド（２００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、２．４２当量）
で処理した。反応体を８時間にわたって撹拌し、そして飽和炭酸水素塩を加える
ことによって急冷した。得られたサスペンションを、塩化メチレンと水とに分け
、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して油を得た。こ
れを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが１：１）によっ
て純化して、１６９．４ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ、収率６８％）の化合物１０
０を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ７．８５−７．７５（４Ｈ，ｍ
，Ａｒ），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）７．３０
−７．０（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８−６．７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．３５
−５．３２（１Ｈ，ｍ）４．０５−４．００（６Ｈ，ｍ），３．８５−３．７０
（１１Ｈ，ｍ），３．５５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−
ＣＨ3），２．９５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3），２．８５−２．７０（２Ｈ，ｍ）
，２．３５（３Ｈ，ｓ，ｔｏｓｙｌ），２．１５（３Ｈ，ｓ，ｔｏｓｙｌ），１
．５−１．３（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ ７５５．４（Ｍ＋Ｈ）。 例２ 化合物１０１
【００７２】
【化１２】 スキーム２で説明した方法により化合物１０１を合成した。 1Ｈ ＮＭＲ：δ９．６５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ
），７．７（２Ｈ，ｍ，トシル），７．２５（２Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．１５（２
Ｈ，ｍ，トシル），４．２（１Ｈ，ｍ），４．０−３．８（２Ｈ，ｍ），３．９
０（３Ｈ，ＭｅＯ），３．８５（６Ｈ，ＭｅＯ），２．９５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｃ
Ｈ3），２．３５（３Ｈ，ｓ，トシル），２．０−１．５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＣ／ＭＳ ５４６．６０（Ｍ＋Ｈ）。 ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＴＦＡ１００）：９７％純度、１０．５３８分。 例３ 化合物１０２
【００７３】
【化１３】 化合物１００と同じようにして化合物１０２を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ：δ７．７５−７．５５（２Ｈ，ｍ，トシル），７．２５（２Ｈ，
ｓ，Ａｒ），７．２０−６．９５（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．３３−５．３０（
２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ2），５．０５−４．９５（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ2），４．４
（１Ｈ，ｍ）４．３０−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８５（９Ｈ，ｍ
，ＭｅＯ），３．４５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０（２Ｈ，ｍ）
２．９５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3），２．３５（３Ｈ，ｓ，トシル），２．２−
１．８５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。 ＬＣ／ＭＳ ７２７．３４４（Ｍ＋Ｈ）。 ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＴＦＡ１００）：９８％純度、１６．０５８分。 例４ 化合物１０３〜１０９ 化合物１０３〜１０９は次の一般式を有する。
【００７４】
【化１４】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００７５】 −ＣＨ3−化合物１０３ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１０４ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１０５ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１０６ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１０７ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１０８ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１０９ 例５ 化合物１１０〜１１６ 化合物１１０〜１１６は次の一般式を有する。
【００７６】
【化１５】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００７７】 −ＣＨ3−化合物１１０ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１１１ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１１２ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１１３ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１１４ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１１５ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１１６ 例６ 化合物１１７〜１２３ 化合物１１７〜１２３は次の一般式をもつ。
【００７８】
【化１６】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００７９】 −ＣＨ3−化合物１１７ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１１８ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１１９ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１２０ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１２１ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１２２ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１２３ 例７ 化合物１２４〜１３０ 化合物１２４〜１３０は次の一般式をもつ。
【００８０】
【化１７】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００８１】 −ＣＨ3−化合物１２４ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１２５ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１２６ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１２７ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１２８ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１２９ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１３０ 例８ 化合物１３１〜１３７ 化合物１３１〜１３７は次の一般式をもつ。
【００８２】
【化１８】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００８３】 −ＣＨ3−化合物１３１ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１３２ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１３３ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１３４ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１３５ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１３６ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１３７ 例９ 化合物１３８〜１４４ 化合物１３８〜１４４は次の一般式をもつ。
【００８４】
【化１９】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００８５】 −ＣＨ3−化合物１３８ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１３９ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１４０ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１４１ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１４２ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１４３ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１４４ 例１０ 化合物１４５〜１５１ 化合物１４５〜１５１は次の一般式をもつ。
【００８６】
【化２０】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００８７】 −ＣＨ3−化合物１４５ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１４６ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１４７ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１４８ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１４９ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１５０ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１５１ 例１１ 化合物１５２〜１５８ 化合物１５２〜１５８は次の一般式をもつ。
【００８８】
【化２１】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００８９】 −ＣＨ3−化合物１５２ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１５３ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１５４ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１５５ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１５６ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１５７ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１５８ 例１２ 化合物１５９〜１６５ 化合物１５９〜１６５は次の一般式をもつ。
【００９０】
【化２２】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００９１】 −ＣＨ3−化合物１５９ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１６０ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１６１ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１６２ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１６３ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１６４ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１６５ 例１３ 化合物１６６〜１７２ 化合物１６６〜１７２は次の一般式をもつ。
【００９２】
【化２３】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００９３】 −ＣＨ3−化合物１６６ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１６７ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１６８ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１６９ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１７０ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１７１ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１７２ 例１４ 化合物１７３〜１７９ 化合物１７３〜１７９は次の一般式をもつ。
【００９４】
【化２４】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００９５】 −ＣＨ3−化合物１７３ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１７４ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１７５ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１７６ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１７７ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１７８ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１７９ 例１５ 化合物１８０〜１８６ 化合物１８０〜１８６は次の一般式をもつ。
【００９６】
【化２５】 式中の−（Ｇ）x−Ｄは次のとおりであり、ここでのＰｈはフェニル基である
。
【００９７】 −ＣＨ3−化合物１８０ −ＣＨ2ＣＨ3−化合物１８１ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3−化合物１８２ −ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１８３ −Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１８４ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ−化合物１８５ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１８６ この発明の多数の態様を説明したが、この発明の基本構成を変更してこの発明
の製造物、プロセスおよび方法を利用するその他の態様を提供することができる
ことは明らかである。したがって、この発明の範囲は、例として提示した具体的
な態様によるというよりも、特許請求の範囲によって確定されるべきことが認め
られよう。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月１８日（２００２．３．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１】 を有する化合物およびその薬学的に許容しうる誘導体であり、 ここで： ＡおよびＢは独立してＥ、（Ｃ1〜Ｃ10）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（
Ｃ2〜Ｃ10）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル；そこで該ア
ルキル、アルケニルもしくはアルキニルにおける１もしくは２の水素原子は独立
してＥ、（Ｃ5〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換されて
いてもよく；そしてそこで該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基におけ
る１もしくは２の−ＣＨ2‐基は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）2、＝Ｎ−、−Ｎ＝もしくは−Ｎ（Ｒ3）−で置換されていてもよく；そし
てそこで該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における１の−ＣＨ−、
＝ＣＨ−、もしくは−ＣＨ＝基は、もし存在すれば、−Ｎ−で置換されていても
よい； または、Ｂは水素であり； ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）の
直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、またはＣ1〜Ｃ4の橋かけア
ルキルから選ばれ、そこで橋かけは該Ｒ3が結合される窒素原子と環を形成する
該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子との間に形成され、そ
こで該環はベンゼン縮合環であってもよい； そこでＥは飽和、部分不飽和、または芳香族の単環もしくは二環系であり、こ
こで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原子を含み；そ
してそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれ； ここで、Ｅにおける１〜４の水素原子は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシメチル、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖もしくは
分枝のアルケニル、Ｏ−[（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル]、Ｏ−[
（Ｃ3〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニル]、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5
）、（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｚ、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4−（ＣＨ 2 ）n−Ｚ）（Ｒ5−（ＣＨ2）n−Ｚ）、（ＣＨ2）n−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｚ、
（ＣＨ2）ｎ−Ｏ−Ｚ、Ｓ−（ＣＨ2）n−Ｚ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ，１，２−メチレ
ンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−[（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝の
アルキル]、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−ＺもしくはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）
で置換されていてもよい； ここで、Ｒ4およびＲ5の各々は、独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは
分枝のアルキル、（Ｃ3〜Ｃ5）の直鎖もしくは分枝のアルケニル、またはＲ4お
よびＲ5は、同一の窒素原子に結合されているとき、窒素原子ととも５もしくは
６員環を形成すると考えられ、そこでは該環はＮ，ＯもしくはＳから独立して選
ばれる１〜３の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく；そこでＲ4およびＲ5に
おける該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルはＺで置換されていてもよい
； 各ｎは独立して０〜４であり； 各Ｚは飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環もしくは二環系で
あり、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原子を
含み；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれ； ここで、Ｚにおける１〜４の水素原子は独立してハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ，（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル、Ｏ−（Ｃ 1 〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖も
しくは分枝のアルキル］、アミノ、ＮＨ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝の
アルキル］、またはＮ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル］2で置
換されていてもよい； ＪはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖も
しくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、もしくはシクロヘキシルメチルか
ら選ばれ、ここで該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルにおける１〜２の
水素原子は独立してＥで置換されていてもよく； ここでＪはハロゲン、ＯＨ，Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）のアルキル、Ｏ−（ＣＨ2）n−
Ｚ，ＮＯ2，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）
ＮＲ4Ｒ5，ＮＲ4Ｒ5および（ＣＨ2）n−Ｚから選ばれる３つまでの置換基で置換
されていてもよく； Ｋは存在するとき、Ｊであり； Ｋ1およびＲ1は、窒素原子および−Ｃ（Ｏ）−基で占められ、５〜７員の飽和
もしくは不飽和へテロ環を形成し、Ｏ，Ｎ，ＳおよびＳ（Ｏ2）から選ばれる３
つまでの付加的ヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで該へテロ環における１〜
４の水素原子は独立して（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜
Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、オキソ、ヒドロキ
シルもしくはＺで置換されていてもよく； そして、そこでは該へテロ環における−ＣＨ2−基は独立して、−Ｏ−，−Ｓ−
，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−，もしくは−Ｎ（Ｒ3）−で置換されていてもよ
く；そして該へテロ環はＥと縮合していてもよい； Ｇは存在するとき、−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ−，−Ｃ
（Ｏ）−Ｙ−，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−，もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−
であり； Ｙは酸素、もしくはＮ（Ｒ6）であり； ここでＲ6は、水素、Ｅ，（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニルであり； またはＲ6およびＤはそれらが結合する原子とともに占められ、５〜７員環系を
形成し、そこでは該環は、Ｏ，Ｓ，Ｎ，ＮＨ，ＳＯもしくはＳＯ2から独立して
選ばれる１〜３の付加的ヘテロ原子を含んでいてもよく；そしてそこでは該環は
ベンゼン縮合環であってもよい； Ｄは水素、（Ｃ1〜Ｃ7）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）の直鎖
もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、 [（Ｃ1〜Ｃ7）のアルキル]−
Ｅ、［（Ｃ2〜Ｃ7）のアルケニルもしくはアルキニル］−Ｅ，またはＥであり； ここで、Ｄにおける該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル鎖の１〜２の
ＣＨ2基は−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−，または−Ｎ（Ｒ3）
で置換されていてもよい； Ｇが−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−，ＳＯ2−Ｙ，Ｃ（Ｏ）−Ｙもしくは
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｙから選ばれ、ＹがＯであるならば、Ｄは水素ではなく； ｍは０〜３であり；そして ｘは０もしくは１であり； ＤがＥであり、そしてＥが芳香族の単環もしくは二環系であれば、Ｘは１であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5513 Ａ６１Ｋ 31/5513 38/27 Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 21/04 21/04 25/00 25/00 25/02 25/02 25/16 25/16 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 207/273 Ｃ０７Ｄ 207/273 223/12 Ｃ 223/12 223/16 Ｂ 223/16 243/12 243/12 243/14 243/14 401/06 401/06 Ａ６１Ｋ 37/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ローファー，デイビッド アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01775，ストー，テイラー ロード 254 (72)発明者 マリカン，マイケル アメリカ合衆国，マサチューセッツ 02194，ニーダム，パーカー ロード 110 (72)発明者 レッドフォード，ブライアン アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01748，ホップキントン，スクール スト リート 36 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC03 DD23 EE30 FF01 4C063 AA03 BB03 CC12 CC19 CC37 DD04 DD10 DD12 EE01 4C069 AB12 BB02 BC12 BC24 4C084 AA02 DB34 DB52 DB54 DB59 MA02 MA52 MA55 NA14 ZA011 ZA031 ZA161 ZA201 ZA941 ZA961 4C086 AA01 AA03 BC08 BC21 BC31 BC32 BC54 BC56

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 を有する化合物およびその薬学的に許容しうる誘導体であり、 ここで： ＡおよびＢは独立してＥ、（Ｃ1〜Ｃ10）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（
    Ｃ2〜Ｃ10）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、または（Ｃ5 〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；そこで該アルキル、アル
    ケニルもしくはアルキニルにおける１もしくは２の水素原子は独立してＥ、（Ｃ 5 〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換されていてもよく；
    そしてそこで該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における１もしくは
    ２の−ＣＨ2‐基は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、＝Ｎ
    −、−Ｎ＝もしくは−Ｎ（Ｒ3）−で置換されていてもよく；そしてそこで該ア
    ルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における１の−ＣＨ−、＝ＣＨ−、も
    しくは−ＣＨ＝基は、もし存在すれば、−Ｎ−で置換されていてもよい； または、Ｂは水素であり； ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）の
    直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、またはＣ1〜Ｃ4の橋かけア
    ルキルから選ばれ、そこで橋かけは該Ｒ3が結合される窒素原子と環を形成する
    該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子との間に形成され、そ
    こで該環はベンゼン縮合環であってもよい； そこでＥは飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環もしくは二環
    系であり、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原
    子を含み；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれ
    ； ここで、Ｅにおける１〜４の水素原子は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ヒ
    ドロキシメチル、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
    シ、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖もしくは
    分枝のアルケニル、Ｏ−[（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル]、Ｏ−[
    （Ｃ3〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニル]、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5
    ）、（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｚ、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4−（ＣＨ 2 ）n−Ｚ）（Ｒ5−（ＣＨ2）n−Ｚ）、（ＣＨ2）n−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｚ、
    （ＣＨ2）ｎ−Ｏ−Ｚ、Ｓ−（ＣＨ2）n−Ｚ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ，１，２−メチレ
    ンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−[（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝の
    アルキル]、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−ＺもしくはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）
    で置換されていてもよい； ここで、Ｒ4およびＲ5の各々は、独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは
    分枝のアルキル、（Ｃ3〜Ｃ5）の直鎖もしくは分枝のアルケニル、またはＲ4お
    よびＲ5は、同一の窒素原子に結合されているとき、窒素原子ととも５もしくは
    ６員環を形成すると考えられ、そこでは該環はＮ，ＯもしくはＳから独立して選
    ばれる１〜３の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく；そこでＲ4およびＲ5に
    おける該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルはＺで置換されていてもよい
    ； 各ｎは独立して０〜４であり； 各Ｚは飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環もしくは二環系で
    あり、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原子を
    含み；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれ； ここで、Ｚにおける１〜４の水素原子は独立してハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
    シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ，（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル、Ｏ−（Ｃ 1 〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖も
    しくは分枝のアルキル］、アミノ、ＮＨ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝の
    アルキル］、またはＮ−［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル］2で置
    換されていてもよい； ＪはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖も
    しくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、もしくはシクロヘキシルメチルか
    ら選ばれ、ここで該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルにおける１〜２の
    水素原子は独立してＥで置換されていてもよく； ここでＪはハロゲン、ＯＨ，Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）のアルキル、Ｏ−（ＣＨ2）n−
    Ｚ，ＮＯ2，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）
    ＮＲ4Ｒ5，ＮＲ4Ｒ5および（ＣＨ2）n−Ｚから選ばれる３つまでの置換基で置換
    されていてもよく； Ｋは存在するとき、Ｊであり； Ｋ1およびＲ1は、窒素原子および−Ｃ（Ｏ）−基で占められ、５〜７員の飽和
    もしくは不飽和へテロ環を形成し、Ｏ，Ｎ，ＳおよびＳ（Ｏ2）から選ばれる３
    つまでの付加的ヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで該へテロ環における１〜
    ４の水素原子は独立して（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜
    Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、オキソ、ヒドロキ
    シルもしくはＺで置換されていてもよく； そして、そこでは該へテロ環における−ＣＨ2−基は独立して、−Ｏ−，−Ｓ−
    ，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−，もしくは−Ｎ（Ｒ3）−で置換されていてもよ
    く；そして該へテロ環はＥと縮合していてもよい； Ｇは存在するとき、−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ−，−Ｃ
    （Ｏ）−Ｙ−，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−，もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−
    であり； Ｙは酸素、もしくはＮ（Ｒ6）であり； ここでＲ6は、水素、Ｅ，（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニルであり； またはＲ6およびＤはそれらが結合する原子とともに占められ、５〜７員環系を
    形成し、そこでは該環は、Ｏ，Ｓ，Ｎ，ＮＨ，ＳＯもしくはＳＯ2から独立して
    選ばれる１〜３の付加的ヘテロ原子を含んでいてもよく；そしてそこでは該環は
    ベンゼン縮合環であってもよい； Ｄは水素、（Ｃ1〜Ｃ7）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）の直鎖
    もしくは分枝のアルケニルもしくはアルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分
    枝のアルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ7）の直鎖もしくは分枝のアルケニルもしくはアル
    キニルで置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ7）のシクロアルキルもしくはシクロア
    ルケニル、[（Ｃ1〜Ｃ7）のアルキル]−Ｅ、［（Ｃ2〜Ｃ7）のアルケニルもしく
    はアルキニル］−Ｅ，またはＥであり； ここで、Ｄにおける該アルキル、アルケニルもしくはアルキニル鎖の１〜２の
    ＣＨ2基は−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−，または−Ｎ（Ｒ3）
    で置換されていてもよい； Ｊが水素であり、またはＧが−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−，ＳＯ2−Ｙ
    ，Ｃ（Ｏ）−ＹもしくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｙから選ばれ、ＹがＯであるならば
    、Ｄは水素ではなく； ｍは０〜３であり；そして ｘは０もしくは１である。
  2. 【請求項２】 ＡおよびＢの各々が、独立して−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｅもしくは
    −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｅから選ばれ、そして Ｅは飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環もしくは二環系であり
    、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原子を含み
    ；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれ； ここで、Ｅにおける１〜４の水素原子は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ヒド
    ロキシメチル、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
    、（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）の直鎖もしくは分
    枝のアルケニル、Ｏ−[（Ｃ1〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルキル]、Ｏ−[（
    Ｃ3〜Ｃ6）の直鎖もしくは分枝のアルケニル]、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）
    、（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｚ、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4−（ＣＨ2
    ）n−Ｚ）（Ｒ5−（ＣＨ2）n−Ｚ）、（ＣＨ2）n−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｚ、（
    ＣＨ2）ｎ−Ｏ−Ｚ、Ｓ−（ＣＨ2）n−Ｚ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ，１，２−メチレン
    ジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）で置換されてい
    てもよい、 である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｄが飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環も
    しくは二環系であり、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる
    ５〜７環原子を含み；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳ
    から選ばれる請求項１もしくは２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｄがフェニル；そしてｘが１である、請求項３記載の化合物
    。
  5. 【請求項５】 Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｇが−ＳＯ2−である、請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｇが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項４記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｙ−である、請求項４記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｘが０； Ｄが（Ｃ1〜Ｃ5）の直鎖もしくは分枝のアルキル
    、または［（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖もしくは分枝のアルキル］−Ｅ；そして Ｅは飽和、部分飽和もしくは不飽和、または芳香族の単環もしくは二環系であ
    り、ここで各環は独立してＣ，Ｎ，ＯもしくはＳから選ばれる５〜７環原子を含
    み；そしてそこで４以下にすぎない環原子がＮ，ＯもしくはＳから選ばれる、請
    求項４記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｅがフェニルである、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＡおよびＢの各々が、独立して−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｅもしく
    は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｅから選ばれ；そして Ｅがピリジルである、 請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物および薬学的に有効なキャリアを含
    む組成物。
  13. 【請求項１３】 さらに神経栄養因子を含む請求項１２記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 該神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ），インスリン
    様成長因子（ＩＧＦ−１）ならびにｇＩＧＦおよびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ
    のような、その活性な切断誘導体、酸性および塩基性繊維芽増殖因子（それぞれ
    ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ），血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ），脳由来神経栄養
    因子（ＢＤＮＦ），毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ），神経膠細胞系由来神経栄
    養因子（ＧＤＮＦ），ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）ならびにニューロトロ
    フィン４／５（ＮＴ−４／５）から選ばれる請求項１３記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 該神経栄養因子が神経成長因子（ＮＧＦ）である請求項１
    ４記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 患者もしくは生体外の神経細胞において、ニューロンの再
    生を刺激し、またはニューロンの損傷もしくは変性を防止する方法であり、該患
    者もしくは該神経細胞に請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を投与する段
    階を含む、方法。
  17. 【請求項１７】 該化合物は、患者に投与され、そして薬学的に適切なキャ
    リアとともに薬学的に許容しうる組成物に配合される請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 該化合物と一緒の多くの部分からなる投薬形態の１部とし
    て、または１つの独立した投薬形態として、神経栄養因子の該患者への投与の付
    加的段階を含む、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 該神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ），インスリン
    様成長因子（ＩＧＦ−１）ならびにｇＩＧＦおよびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ
    のような、その活性な切断誘導体、酸性および塩基性繊維芽増殖因子（それぞれ
    ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ），血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ），脳由来神経栄養
    因子（ＢＤＮＦ），毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ），神経膠細胞系由来神経栄
    養因子（ＧＤＮＦ），ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）ならびにニューロトロ
    フィン４／５（ＮＴ−４／５）から選ばれる請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 該神経栄養因子が神経成長因子（ＮＧＦ）である請求項１
    ９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 該方法が、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺（顔面神経
    麻痺）、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋萎縮症、進行性
    延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア様、破損もしくは脱出難治性椎間板症候群、頸部
    脊椎症、網状組織障害、胸部出口破損症候群、鉛,ダプソーン、ダニ、もしくは
    ポルフィリン症により引起されるような末梢神経障害、他の末梢ミエリン障害、
    アルツハイマー病、ギャン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキン
    ソン症候群障害、ＡＬＳ，トレッテ症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障
    害、発作および発作に関連する虚血、神経パロパシ−、他の神経変性疾患、運動
    性ニューロン障害、坐骨挫傷、糖尿病に関連する神経症、脊髄損傷、顔面神経挫
    傷および他の外傷、化学療法および他の薬剤により誘起される神経障害、ならび
    にハンチントン病、から選ばれる疾病をわずらう患者を治療するのに用いられる
    、請求項１６記載の方法。
  22. 【請求項２２】 該方法が生体外の神経細胞においてニューロン再生を刺激
    するために用いられる請求項１６記載の方法。
  23. 【請求項２３】 該生体外の神経細胞を神経栄養因子と接触させる付加的な
    段階を含む請求項２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 該神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ），インスリン
    様成長因子（ＩＧＦ−１）ならびにｇＩＧＦおよびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ
    のような、その活性な切断誘導体、酸性および塩基性繊維芽増殖因子（それぞれ
    ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ），血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ），脳由来神経栄養
    因子（ＢＤＮＦ），毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ），神経膠細胞系由来神経栄
    養因子（ＧＤＮＦ），ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）ならびにニューロトロ
    フィン４／５（ＮＴ−４／５）から選ばれる請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 該神経栄養因子が神経成長因子（ＮＧＦ）である請求項２
    ４記載の方法。
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