KR100255493B1 - 골조송증 치료제 - Google Patents

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KR100255493B1
KR100255493B1 KR1019940701181A KR19940701181A KR100255493B1 KR 100255493 B1 KR100255493 B1 KR 100255493B1 KR 1019940701181 A KR1019940701181 A KR 1019940701181A KR 19940701181 A KR19940701181 A KR 19940701181A KR 100255493 B1 KR100255493 B1 KR 100255493B1
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다하라데쓰야
모리와끼미노루
지바겐지
마나베슈니찌
신도마사노리
나까가와다까시
나까무라다께시
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가마쿠라 아키오
요시또미 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

하기 일반식 (I) ;
의 아제핀 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
상기 일반식에서, 각 기호는 하기 정의된 바와 같다.
Ar 은 아릴 또는 헤테로알릴이고 :
X 는 산소원자 또는 -N(R36)-, -0- 또는 -S- 이고 ;
고리 Q 는 하기로 부터 선택된 고리이고 ;
X 및 Y 는 결합하여 =N-N=C(R6)-, =N-C(R5)=C(R6)-, =C(R5)-N=C(R6)-, =N-0-CO- 또는 =N-N(R5)-CO- 를 형성한다.

Description

[발명의 명칭]
골조송증 치료제
[기술분야]
본 발명은 유효 성분으로서 우수한 골 흡수 억제작용을 갖는 특정 아제핀 화합물을 함유하는 골조송증 치료제, 신규 디아제핀 화합물, 골조송증의 치료방법 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[배경기술]
골조송증은 골질 그 자체의 화학적 조성 (유기질 및 무기질간의 비율)을 변화시키지 않으면서 단위 체적당 골량이 비정상적으로 감소되는 증상이 진행되는 증후군으로서, 그의 생리적인 특징은 골중 단백질, 칼슘 및 인의 감소이다.
증상으로서의 골량의 감소에는 생리적 노화에 의해 유발된 감소도 포함된다. 즉, 상기 질환의 정의는 생리적 노화에 의해 유발된 것보다 휠씬 현저한 골량의 감소 및 요배통, 병적 골절, 척추변형등과 같은 임상 증상의 발현일 것이다.
골조송증은 노화와 함께 진행되며 통상적으로 척추를 침투하여 요배통 및 신장의 단축을 유발한다. 매우 진행된 경우에는 장관골도 침투되어 때로는 골절을 야기한다. 노년자에게서 나타나는 대퇴골 골절은 주로 노인성 골조송증에 기인한 것으로 알려져 있다.
골조송증의 원인은 다양하며, 폐경을 포함한 내분비이상, 영양 장해등이 포함된다. 골조송증 치료에 통상적으로 사용되는 비타민 D 제제, 칼슘제제, 칼시토닌 제제, 비스포스포네이트 제제등은 투여 대상이 한정되고 그 효과가 확실하지 않다. 여성 호르몬 제제에 있어서, 그의 신뢰 할만한 효과는 제제의 장기사용에 의해 유발된 성기암과 같은 심각한 부작용을 수반한다.
따라서, 확실한 효과 및 높은 안정성을 갖는 골조송증 치료제의 개발이 강력히 요구된다.
최근에는, 상술한 제제와는 화학적 구조가 완전히 다른 티오나프텐 - 2 - 카르복실산 유도체 및 3 - 페닐 - 4H - 1 - 벤조피란 - 4 - 온 유도체 (이소프라본 유도체) 가 골흡수 억제 작용을 가지며 골조송증 치료제로서 유용함이 보고되었다 (A.J. Johannesson et al, Endocrinology, 117, p. 1508, EP-A-135172, EP-A-136569, EP-A-146921, USP No. 4644012).
골흡수 억제 작용을 갖는 유도체로서, (시클로알킬아미노) 메틸렌비스 (포스폰산) 유도체 (USP No. 4970335), 헤테로고리 비스포스폰산 유도체 (USP No. 4990503) 및 벤조푸로퀴놀린 유도체 (EP-A-357172) 가 공지되어 있다.
다이제핀 골격을 갖는 화합물로서는, 항불안작용, 진정작용 및 근육이완작용을 갖는, 벤조디아제핀 화합물, 티에노디아제핀 화합물, 벤조트리아졸로디아제핀 화합물, 벤즈이미다졸로디아제핀 화합물 및 티에노트리아졸로디아제핀 화합물이 공지되어 있다. 특정예는 브로마제팜, 클로티아제팜, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 메다제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 아지나졸람, 알프라졸람, 브로티졸람, 에스타졸람, 에티졸람, 미다졸람 및 트리아졸람이다.
또한, 데바제피드 및 L - 365260 과 같은 특정 디아제핀 화합물이 콜레시스토키닌 (CCK) 길항 작용 또는 가스트린 길항 작용을 갖는 것이 공지되어 있다(일본국 특허 공개 제 63666/1986 호, 제 238069/1988 호 및 제 223290/1991 호 및 WO 89/05812 호).
혈소판 활성화 인자 (PAF) - 길항 작용을 가지며 항천식제 및 순환기용 약제로 기대되는 화합물로서는, 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 6,9 - 디메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] [1,4] 디아제핀, 3 - (4 - (2 - 클로로페닐) - 6,9 - 디메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] - 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 2 - 일) 프로피온산 모르폴리드, 4 - (3 - (4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 - [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 2 - 일) 프로피오닐) 모르폴린, 4 - ((6 - (2 - 클로로페닐) - 8,9 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 4H, 7H - 시클로펜타 [4,5] 티에노 - [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 8 - 일) 카르보닐) 모르폴린, 6 - (2 - 클로로페닐) - 8,9 - 디히드로 - 1 - 메틸 - N,N - 디프로필 - 4H,7H - 시클로펜타 [4,5] 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 - [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 8 - 카르복사미드, 6 - (2 - 클로로페닐) - 3 - 시클로프로판 카르보닐 - 8,11 - 디메틸 - 2,3,4,5 - 테트라히드로 - 8H - 피리도 [4',3' : 4,5] 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]- 디아제핀과 같은 티에노트리아졸로 디아제핀 화합물 및 그의 광학 이성질체가 공지되어 있다 (일본국 특허 공개 제 87623/1986 호, 제 87684/1986 호, 제 176591/1986 호, 제 181282/1987 호, 제 240686/1987 호, 제 33382/1988 호, 제 35574/1988 호, 제 197484/1989 호, 제 98835/1990 호, 제 79185/1989 호, 제 79186/1989 호, 제 85978/1989 호, 제 156982/1989 호, 제 256681/1990 호, 제 49787/1990 호, 제 191281/1990 호, 제 243691/1990 호, 제 256682/1990 호, 제 275883/1990 호, 제 286684/1990, 제 289582/1990 호, 제 145437/1991 호, 제 215489/1991 호, 제 264588/1991 호, 제 264589/1991 호, 제 66585/1992 호).
상술한 바와 같이, 지금까지 개시된 골조송증 치료제가 반드시 만족스러운 효과를 나타내지는 않으며, 우수한 작용을 갖는 화합물의 개발이 요망된다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 골조송증 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 골조송증 치료제의 유효 성분으로서 사용되는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 골조송증 치료방법 및 골조송증 치료용 용도를 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 우수한 골조송증 치료제를 개발하기 위해 특정 아제핀 화합물의 골흡수 억제 작용을 광범위하게 연구하였으며 아제핀 화합물이 우수한 작용을 나타냄을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 유효 성분으로서 하기 일반식 (I) 의 아제핀 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법, 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다 :
상기 일반식에서, 각 기호는 하기에 정의한 바와 같다.
Ar 은 아릴 또는 헤테로아릴기이고 ;
X 는 산소원자 또는 황원자이고 ;
Y 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH2)aCOOR1(식중, R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 a 는 1 ∼ 6 의 정수이다), -(CH2)a- 시클로알킬 (식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이다), -(CH2)aN(R2)(R3) (식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이고 R2및 R3는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬 또는 아랄킬이거나 인접한 질소원자와 함께 헤테로 고리를 형성한다), -(CH2)bCON(R41)(R42) (식중, b 는 0 또는 1 ∼ 6 의 정수이고, R41및 R42는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나 인접한 질소원자와 함께 헤테로 고리를 형성한다), -(CH2)aCN (식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이다) 또는 -(CH2)aCR43 (식중, a는 1 ∼ 6 의 정수이고 R4는 할로겐이다) 이거나,
X 및 Y 는 결합하여 =N-N=C(R6)-, =N-C(R5)=C(R6)-, =C(R5)-N=C(R6)-, =N-0-CO- 또는 =N-N(R5)-CO (식중, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, -(CH2)aCOOR7(식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이고, R7은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아랄킬이다) 또는 -(CH2)aNHCOR43(식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이고 R43는 알킬 또는 아랄킬이다) 이다) 를 형성하고 ;
W 는 -N(R36)- (식중, R36은 수소이거나 R35와 결합을 형성한다), -0- 또는 -S- 이고 ;
R35는 수소이거나 R36과 결합을 형성하고 ;
R 은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 하기로 부터 선택된 일반식의 기이고 ;
-(CH2)bN(R8)(R9) (1)
-(CH2)bOR10(2)
(3)
-(CH2)bN(R10)CORa11(4)
-(CH2)bN(R10)SO2R44(5)
-(CH2)bN(R10)COOR45(6)
(7)
-(CH2)bOCOR46(8)
-(CH2)bCON(R47)(R48) (9)
-(CH2)bOSO2R44(10)
-(CH2)bCOR49(11)
-(CH2)bS(O)nR11(12)
-CON(R10)OR8(13)
(14)
-CON(R10)N(R10)SO2Ra11(15)
(16)
(17)
-CON(R10)N(R10)(R11) (18)
-(CH2)bN(R10)COCON(R11)(R12) (19) 및
-(CH2)aCOOR1(20)
[식중, b 는 0 또는 1 ∼ 6 의 정수이고, Z 는 산소원자 또는 황원자이고, R8및 R9는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R10은 수소, 알킬 또는 아랄킬이고, R11및 R12는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Ra11은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R44는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R45는 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R46은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R47및 R48은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 아랄킬이고, R49는 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, n 은 0, 1 또는 2 이고, a 는 1 ∼ 6 의 정수이며, R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이다] ;
R' 는 수소 또는 -COOR8(식중, R8은 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이다) 이거나 ;
R 및 R' 는 결합하여 하기 일반식의 스피로 고리를 형성하고 ;
[식중, b' 는 0 또는 1 이고, R10은 수소, 알킬 또는 아랄킬이며, R12는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다] ;
고리 Q는 하기로 부터 선택된 고리이고 ;
[식중, R15및 R16은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 할로겐, 알킬 (할로겐, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬기로 치환된 아미노, 시클릭 아미노, 히드록시, 아실옥시, 시아노, 카르바모일, 알킬로 치환된 카르바모일, 시클릭 아미노카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐로 임의로 치환됨), 아랄킬, 알킬로 치환된 아랄킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬로 치환된 아미노, 시클릭 아미노, 히드록시, 아실옥시, 시아노, 카르바모일, 알킬로 치환된 카르바모일, 시클릭 아미노카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐이고 ;
R17및 R18은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬로 치환된 아미노, 시클릭아미노, 히드록시, 아실옥시, 시아노, 카르바모일, 알킬로 치환된 카르바모일, 시클릭아미노카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 하기 일반식의 기 :
R19-A-
(식중, A 는 1 ∼ 3 개의 히드록시로 치환될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 나타내고, R19는 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 아실옥시, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 1 ∼ 3 개의 치환기 (예 : 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄킬옥시 또는 1 ∼ 3 개의 히드록시로 치환될 수 있는 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐 또는 알키닐, 또는 1 ∼ 3 개의 히드록시로 치환될 수 있는 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐 부분 또는 알키닐 부분을 갖는 아랄케닐 또는 아랄키닐) 로 임의로 치환된 페닐, 하기 일반식의 기 :
(R20)(R21)NCO- 또는 (R20)(R21)N-SO2-
(식중, R20및 R21은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 아릴, 아랄킬, 또는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노 또는 치환 아미노로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나, R20및 R21은 인접한 질소 원자와 함께, 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있으며 고리내에 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황원자를 함유할 수 있는 (부가적 질소 원자는 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아랄킬 또는 디아릴알킬로 치환될 수 있다) 3 ∼ 7 원 고리를 형성할 수 있다),
하기 일반식의 기 :
(R22)(R23)N-
(식중, R22및 R23은 동일하거나 상이하며 각각 수소 ; 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클릭아미노 또는 C-결합 헤테로 고리기 (탄소류는 질소, 산소 또는 황원자에 의해 중단될 수 있다) 로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 ; 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클릭아미노 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬 (이 알킬기는 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수 있다) 로 모노 - 또는 디 - 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬카르보닐 ; 아릴카르보닐 ; 아릴술포닐 ; 알킬술포닐이거나 ; R22및 R23은 인접한 질소원자와 함께, 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있으며 고리내에 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황원자를 함유할 수 있는 (각 부가적 질소 원자는 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있다) 포화 또는 불포화 3 ∼ 7원 고리를 형성할 수 있다) ;
하기 일반식의 기
(식중, R24는 아릴, 아랄킬, 아릴카르보닐, 하기 일반식의 기 :
(식중, R25및 R26은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알킬 또는 알콕시이고 B 는 수소, 히드록시 또는 에스테르화 히드록시이다),
또는 히드록시 및 / 또는 카르보닐을 갖는 알킬이고, X1은 CH 또는 질소원자이다),
또는 하기 일반식의 기이다 :
(식중, R27및 R28은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알킬 또는 알콕시이다.))
하기 일반식의 기 :
R29-(CH2)d-C≡C-
(식중, R29는 아릴 또는 임의로 수소화된 헤테로아릴이고 d 는 0, 1 또는 2이다) :
하기 일반식의 기
R29-0-(CH2)e-C≡C-
(식중, R29는 상기 정의한 바와 같고 e 는 1 또는 2 이다) :
또는 하기 일반식의 기 :
(식중, X0는 -OCO-, -CO- 또는 -N(R51)CO- (식중, R51은 수소 또는 알킬이다)이고, m 은 0 또는 1 이고, R50은 알킬, 알키닐, 2 - 페닐에티닐, 2 - 티에닐술포닐, -(CH2)aCN (식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이다), -(CH2)b-R52(식중, b 는 0 또는 1 ∼ 6 의 정수이고, R52는 시클로알킬, 모르플리노, 티에닐, 알콕시, 아릴, 이미다졸릴 또는 테트라히드로피라닐이다), 또는 -SO2N(R53)(R54) (식중, R53및 R54는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬이거나, R53및 R54는 인접한 질소원자와 함께 헤테로 고리를 형성한다)이거나,
인접한 R17및 R18은 결합하여, 수소, 할로겐, 알킬, 일반식 R19-A (식중 각 기호는 정의한 바와 같다) 의 기 및 일반식 (R20)(R21)NCO- 또는 (R20)(R21)NSO2- (식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 기로 부터 선택된 치환기 Ra30으로 임의로 치환될 수 있으며 티오펜 고리로 축합되는 포화 또는 불포화 5,6 또는 7 원 고리를 형성하거나, R17및 R18은 결합하여, 헤테로 원자로서 산소, 황 또는 -N(Rb30)- 을 함유할 수 있는 5, 6 또는 7 - 원 헤테로 고리를 형성할 수 있다]
Rb30의 예에는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 알카노일, 아로일, 시클로알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 일반식 R19-A- (식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 기, 일반식 (R20)(R21)NCO- (식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 기, 일반식 (R20)(R21)N-SO2- (식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 기, 일반식 Ra31-S02(식중, Ra31은 알킬 ; 페닐 ; 할로겐, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알킬술포닐, 알킬티오, 할로알킬 또는 임의로 치환된 페녹시로 치환된 페닐 ; 또는 헤테로아릴 또는 나프틸이다) 의 기,
하기 일반식의 기 :
(식중, Y1은 산소원자 또는 황원자이고 Rb31은 알케닐, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 ; 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬술포닐, 할로겐 및 할로알킬로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 페닐 ; 퀴놀릴 ; 또는 페닐, 헤테로아릴 또는 나프틸로 치환된 술포닐이다),
또는 하기 일반식의 기 ;
(식중, Y1은 산소원자 또는 황원자이고, Rc31은 알킬 ; 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 임의로 치환된 페녹시로 치환된 페닐 ; 또는 헤테로아릴이다) 가 포함되며 ;
상기 정의중, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬옥시카르보닐, 아랄케닐, 아랄키닐, 디아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 고리상에 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노 및 아실옥시로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환체를 가질 수 있으며, 『시클로알킬』, 『시클로알킬알킬』, 『시클로알킬카르보닐』, 『시클로알킬알킬카르보닐』, 『시클로알콕시카르보닐』, 『시클로알킬알콕시카르보닐』 및 『시클로알킬아미노카르보닐』 의 시클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 아릴로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (ⅡA)의 디아제핀 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 일반식 (ⅢA) 의 디아제핀 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 ;
[식중, R32는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 페닐알킬이고, 그외의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이고, R33및 R34는 동일하거나 상이하며 각각 알킬 또는 아랄킬이거나, R33및 R34는 결합하여, 고리내에 질소, 황 또는 산소원자를 가질 수 있는 5 ∼ 7 원 고리를 형성할 수 있고, 고리 Q1은 하기 일반식 :
(식중, R17및 R18은 상기 정의한 바와 같다) 의 기이고, 그외의 부호는 상기 정의한 바와 같다.]
또한, 본 발명은 하기 일반식 (ⅡB) 의 벤조트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 일반식 (ⅢB) 의 벤조트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 :
[식중, R15'는 탄소수 8 ∼ 15 의 알킬 또는 아랄킬이고, R16'는 수소이며 그외의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[식중, R" 는
-CON(R47)(R48) (9')
-CON(R10)OR8(13)
(14)
(16)
(17)
-CON(R10)N(R10)(R11) (18) 및
-N(R10)CON(R10)Py (21)
(식중, Py 는 임의로 치환된 피리딜이고 그외의 기호는 상기 정의한 바와 같다)
로 부터 선택된 일반식의 기이고, R' 는 수소이거나, R" 및 R' 는 결합하여 하기 일반식 :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 스피로 고리를 형성할 수 있고, 그외의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
본 발명의 바람직한 구현예에는 하기가 포함된다.
(1) W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
(2) W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 이고, X 및 Y 가 결합하여 =N-N=C(R6)- (식중, R6은 상기 정의한 바와 같다) 를 형성하는 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
(3) W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 이고, X 및 Y 가 결합하여 =N-N=C(R6')- (식중, R6'는 탄소수 6 ∼ 20의 알킬이다) 를 형성하는 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
(4) 고리 Q 가 하기식 :
(식중, R17및 R18은 상기 정의한 바와 같다)
인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
(5) W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 이고 R 이 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 하기로 부터 선택된 일반식의 기이고 ;
-(CH2)bN(R8)(R9) (1)
-(CH2)bOR10(2)
(3)
-(CH2)bN(R10)CORa11(4)
-(CH2)bN(R10)S02R44(5)
-(CH2)bN(R10)COOR45(6)
(7)
-(CH2)bOCOR46(8)
-(CH2)bCON(R47)(R48) (9)
-(CH2)bOS02R44(10)
-(CH2)bCOR49(11)
-(CH2)bS(0)nR11(12)
-CON(R10)OR8(13)
(14)
-CON(R10)N(R10)SO2Ra11(15)
(16)
(17)
-CON(R10)N(R10)(R11) (18)
-(CH2)bN(R10)COCON(R11)(R12) (19) 및
-(CH2)aCOOR1(20)
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)
고리 Q 가 하기 일반식 :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)
의 기인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
(6) W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 이고, R이 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 하기로 부터 선택된 일반식의 기이고 :
-(CH2)bN(R8)(R9) (1)
(3)
-(CH2)bN(R10)CORa11(4)
-(CH2)bN(R10)S02R44(5)
-(CH2)bN(R10)COOR45(6)
(7)
-(CH2)bCON(R47)(R48) (9)
-(CH2)bOS02R44(10)
-(CH2)bCOR49(11) 및
-(CH2)aCOOR1(20)
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)
고리 Q 가 하기 일반식 :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)
의 기인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
(7) 9 - tert - 부틸 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 6 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
3 - [4 - (2 - 클로로페닐) - 6,9 - 디메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 2 - 일] 프로피온산 모르폴리드,
4 - (2 - 클로로페닐) - 6,9 - 디메틸 - 2 - (3 - 모르폴리노프로필) - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 6 - 프로필 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
4- (2 - 클로로페닐) - 6 - 이소부틸 - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 6 - 페닐 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3,-a][1,4] 디아제핀,
6 - 벤질 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - 2 - 인돌카르복사미드,
N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1.2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀- 6 - 일) - 3-인돌아세트아미드,
6 - 벤조일아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6 - (3 - (3 - 톨릴) 우레이도) - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
8S - (+) - 6 - (2 - 클로로페닐) - 3 - 시클로프로판카르보닐 - 8,11 - 디메틸 - 2,3,4,5 - 테트라히드로 - 8H - 피리도 [4',3' : 4,5] 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
6- (2- 클로로페닐) - 8,9 - 디히드로 - 1,4 - 디메틸 - 8 - 모르폴리노카르보닐 - 4H,7H - 시클로펜타 [4,5] 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
(4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 아세트산,
N - (2 - 메톡시페닐) - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4,] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일)아세트아미드,
N - 페닐 - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 아세트아미드,
N- (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노[3,2-f][1,2,4] 트리아졸로[4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - p -톨루엔술폰아미드,
(4 - (4 - 메톡시페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N - (3 - 메틸페닐) 카르바메이트,
4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6 - 페닐아세틸아미노 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
N - (4 - 클로로페닐) - N'- (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 우레아,
N - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- (3 - 메톡시페닐) 우레아,
N - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 헥실 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- (3 - 메틸페닐) 우레아,
N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2,3,9 - 트리메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- (3 - 메틸페닐) 우레아,
N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- (3 - 메톡시페닐) 우레아,
N - (2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 4 - (4 - 메틸페닐) - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- (3 - 메틸페닐) 우레아,
N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3,-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- 페닐우레아,
N - (2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 4 - 페닐 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- (3 - 메틸페닐) 우레아,
N - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- (2 - 메톡시페닐) 우레아,
N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- 페닐티오우레아,
N - (2 - 부틸 - 4 - (4 - 클로로페닐) - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N'- (3 - 메틸페닐) 우레아,
N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 시클로헥실 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (2 - 메틸페닐) 우레아,
4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6 - (3 - 페닐프로필) - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
2 - 에틸 - 4 - 페닐 - 9 - 운데실 - 4H, 6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
6 - (2 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 7,8,9,10 - 헥사히드로 - 4H, 6H - 트리아졸로 [3,4-c][1] 벤조티에노 [2,3-e][1,4] 옥사제핀,
4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - (3 - (4 - 이소부틸페닐) 프로필) - 4H,6H - 티에노 [2,3,-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
2 - 에틸 - 9 - 헵틸 - 4 - (4 - 메톡시페닐) - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
2 - 에틸 - 4 - (4 - 메틸페닐) - 9 - 운데실 - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
2 - 에틸 - 4 - (4 - 히드록시페닐) - 9 - 운데실 - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀, 및
2 - 에틸 - 4 - (4 - (2 - 디메틸아미노에톡시) 페닐) - 9 - 운데실 - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀
으로 부터 선택된 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
(8) 고리 Q 가 하기 일반식 :
(식중, R15및 R16은 상기 정의한 바와 같다)
의 기인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
(9) 고리 Q 가 하기 일반식 :
(식중, R15및 R16은 상기 정의한 바와 같다)
의 기이고, W 가 -N(R36)- (식중, R36은 수소이거나, R35또는 -0- 와 결합을 형성한다) 이고, R 이 수소, 헤테로아릴알킬, 또는
(3)
-(CH2)bN(R10)S02R44(5)
-(CH2)bN(R10)COOR45(6)
(7)
-(CH2)bOCOR46(8)
-(CH2)bCON(R47)(R48) (9)
-(CH2)bOS02R44(10)
-CON(R10)OR8(13)
(14)
(16)
(17) 및
-CON(R10)N(R10)(R11) (18)
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)
로 부터 선택된 일반식의 기이고, R' 이 수소 또는 -COOR8(식중, R8은 상기 정의한 바와 같다) 이거나, R 및 R' 가 결합하여 하기 일반식 :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)
의 스피로 고리를 형성하는 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
10) 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 4H,6H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤족사제핀,
8 - 데실 - 1,4 - 디메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
9 - 데실 - 1,4 - 디메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 4H,5H,6H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - (3 - (이소부틸페닐) 프로필) - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
N - 벤조일 - N'- (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (2 - 피리딜) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (3 - 피리딜) 우레아,
N - (8 - 클로로 - 1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3,-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (2 - 메톡시페닐) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (2 - 메톡시페닐) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (3 - 톨릴) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- 페닐 - 옥살릴디아미드,
N - (1 - 메틸 - 6 - (2 - 티에닐) - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (3 - 톨릴) 우레아,
6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1.4] 벤조디아제핀 - 4 - 스피로 - 5'- (3'- (3 - 톨릴) - 2',4'- 디옥소이미다졸리딘),
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 4 - 에톡시카르보닐 - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (3 - 톨릴) 우레아,
(1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 - p - 톨루엔술포네이트,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 - N'- (2 - 메톡시페닐) 우레아,
N- [6 - [4- 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸] - N'- (3 - 톨릴) 우레아,
N - (3 - 톨릴) - 0 - ((1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸) 카르바메이트,
N - (2 - 메톡시페닐) - 0 - ((1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸) 카르바메이트,
(1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 페닐아세테이트,
6 - (4 - 클로로페닐) - 4 - (3 - 인돌릴메틸) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - 0 - 벤질 카르바메이트,
N - ( 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 벤질술폰아미드,
6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드라지드,
N' - p - 토실 - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드라지드,
0 - 벤질 - N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드록사메이트,
N - 벤질 - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 1 - 일) 카르복사미드,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 - 2 - 인돌카르복사미드,
N - 벤질 - N'- (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (시클로헥실) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - 2 - 인돌카르복사미드,
8 - 클로로 - 6 - (2 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
8 - 클로로 - 6 - 페닐 - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 및
8 - 클로로 - 6 - (2 - 클로로페닐) - 4H - 이미다조 [1,2-a][1,4]벤조디아제핀으로 부터 선택된 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 골조송증 치료제, 상기 화합물을 투여함을 특징으로 하는 골조송증의 치료방법 및 골조송증 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
(11) 8 - 데실 - 1,4 - 디메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
9 - 데실 - 1,4 - 디메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
N - 벤조일 - N'- 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 우레아,
N - (p - 토실) - N'- 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (2 - 피리딜) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (3 - 피리딜) 우레아,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- 페닐 - 옥살릴디아미드,
N - (1 - 메틸 - 6 - (2 - 티에닐) - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (3 - 톨릴) 우레아,
6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 스피로 - 5' - (3' - (3 - 톨릴) - 2' - 4' - 디옥소이미다졸리딘),
N' - 페닐 - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드라지드,
N' - 벤조일 - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트라이졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드라지드,
0 - 벤질 - N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드락사메이트,
N - 벤질 - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르복사미드,
6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 4H, 5H, 6H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
(1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 - p - 톨루엔술포네이트,
(6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드라지드,
N' - p - 토실 - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드라지드,
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 - 2 - 인돌카르복사미드,
N - ( 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N'- (시클로헥실) 우레아 및
N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - 2 - 인돌카르복사미드로 부터 선택된 벤조트리아졸로디아제핀 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본 명세서에서 사용된 각 치환기는 하기와 같이 정의된다.
Ar, R1, R5및 R6내의 아릴은, 고리상에 할로겐 (염소, 브롬, 불소), 알킬 (메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert - 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실과 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬), 알콕시 (메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert - 부톡시 및 헥실옥시와 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시), 할로알킬 (클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로프로필 및 클로로부틸과 같이, 알킬 부분이 C1∼C4알킬인 할로알킬), 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아실옥시 (예 : 아실 부분이, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 피발로일과 같이 탄소수 2 ∼ 5 의 알카노일이거나, 아로일 (예 : 벤조일, 클로로벤조일, 메틸벤조일 및 메톡시벤조일과 같이, 고리상에 할로겐 (상기 정의한 바와 같음), 알킬 (상기 정의한 바와 같음), 알콕시 (상지 정의한 바와 같음), 할로알킬 (상기 정의한 바와 같음) 및 히드록시로 부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일) 인 아실옥시) 및 아랄킬 (벤질, 2 - 페닐에틸 및 3 -페닐프로필과 같이, 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 6 이며 고리상에 할로겐 (상기 정의한 바와 같음), 알킬 (상기 정의한 바와 같음), 알콕시 (상기 정의한 바와 같음) 및 히드록시로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있는 아랄킬) 로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이다.
Ar 의 헤테로아릴은 피리딜 또는 티에닐이며, 이는 고리상에 할로겐 (염소, 브롬, 불소), 알킬 (메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert - 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실과 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬), 알콕시 (메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert - 부톡시 및 헥실옥시와 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시), 할로알킬 (클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로프로필 및 클로로부틸과 같이, 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬인 할로알킬), 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아실옥시 (예 : 아실 부분이, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 피발로일과 같은 탄소수 2 ∼ 5 의 알카노일이거나, 벤조일, 클로로벤조일, 메틸벤조일 및 메톡시벤조일과 같이 고리상에 할로겐 (상기 정의한 바와 같음), 알킬 (상기 정의한 바와 같음), 알콕시 (상기 정의한 바와 같음), 할로알킬 (상기 정의한 바와 같음) 및 히드록시로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일과 같은 아로일인 아실옥시) 로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
특별한 언급이 없으면, 본 명세서에서 사용된 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert - 부틸, 펜틸, tert - 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2 - 에틸헥실, 2,2 - 디에틸옥틸, 1,1,3,3 - 테트라메틸부틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 펜타데실, 옥타데실, 헵타데실 및 에이코실과 같은 탄소수 1 ∼ 20 의 직쇄 또는 측쇄알킬을 의미한다. 알킬의 바람직한 탄소수는 1 ∼ 6 이다.
특별한 언급이 없으면, 알케닐은 비닐, 프로페닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 3 - 메틸 - 1 - 부테닐, 2,3 - 디메틸 - 1 - 부테닐, 3,4,5 - 트리메틸 - 1 - 부테닐, 3 - 부테닐, 3 - 헥세닐, 5 - 도데세닐, 6 - 에틸 - 3 - 데세닐, 11,11 - 디메틸 - 7 - 테트라데세닐, 14 - 옥타데세닐 및 8 - 에이코세닐과 같은 탄소수 2 ∼ 20 의 알케닐을 의미한다. 바람직한 알케닐의 탄소수는 2 ∼ 8 이다.
특별한 언급이 없으면, 알키닐은 1 - 프로피닐, 3 - 메틸 - 1 - 부티닐, 1,4 - 디메틸 - 1 - 헥시닐, 에티닐, 프로파르길, 3 - 헥시닐, 3,4 - 디에틸 - 1 - 옥티닐, 5 -도데시닐, 6 - 에틸 - 3 - 데시닐, 11, 11 - 디메틸 - 7 - 테트라데시닐, 14 - 옥타데시닐 및 8 - 에이코시닐과 같은 탄소수 2 ∼ 20 의 알키닐을 의미한다. 바람직한 알키닐의 탄소수는 2 ∼ 8 이다.
아랄킬은 아릴 부분이 페닐이고 알킬 부분이 C1∼C6알킬인 것이며, 그 예로는, 고리상에 할로겐 (염소, 브롬, 불소), 알킬 (메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert - 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실과 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬), 알콕시 (메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert - 부톡시 및 헥실옥시와 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시), 할로알킬 (클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로프로필 및 클로로부틸과 같이 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬인 할로알킬), 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아실옥시 (예 : 아실 부분이 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 피발로일과 같이 탄소수 2 ∼ 5 의 알카노일이거나, 벤조일, 클로로벤조일, 메틸벤조일 및 메톡시벤조일과 같이 고리상에 할로겐 (상기 정의한 바와 같음), 알킬 (상기 정의한 바와 같음), 알콕시 (상기 정의한 바와 같음), 할로알킬 (상기 정의한 바와 같음) 및 히드록시로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일과 같은 아로일인 아실옥시) 로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있는, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 및 페닐헥실이다.
시클로알킬의 탄소수는 3 ∼ 10 이며, 예는 시클로프로필, 2,3 - 디메틸시클로프로필, 시클로부틸, 3 - 메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 3,4 - 디메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 4 - 메틸시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 아다만틸, 비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 1 - 일 및 비시클로 [3.3.1] 노난 - 9 - 일이다.
R2및 R3, 또는 R41및 R42, 또는 R53및 R54가 인접한 질소원자와 함께 형성하는 헤테로 고리의 예는 1 - 피롤리디닐, 피페리디노, 호모피페리디노, 1 - 피페라지닐, 4 - 위치가 알킬로 치환된 1 - 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노이다.
할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
시클로알킬알킬은 시클로알킬 부분이 탄소수 3 ∼ 10 이고, 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 6, 바람직하게는 1 ∼ 3 인 기이며 예는 시클로프로필메틸, 2,3 - 디메틸시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 3 - 메틸시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 3,4 - 디메틸시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 4 -메틸시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 2 - 시클로헥실에틸, 3 - 시클로헥실프로필, 노르보르닐메틸, 1 - 아다만틸메틸, 비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 1 - 일메틸 및 비시클로 [3.3.1] 노난 - 9 - 일메틸이다.
R5및 R6에서의 헤테로아릴은 고리 구성 원자로서 산소, 황 및 임의로 치환된 질소로 부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있으며, 고리상에 상술한 치환기를 임의로 가질 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴로 축합될 수 있는 5 ∼ 7 원 고리이다. 그 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 벤조푸릴, 2,3 - 디히드로벤조푸릴, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴 및 벤족사지닐이 포함되며, 이는 고리상에 할로겐 (염소, 브롬, 불소), 알킬 (메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert -부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실과 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬), 알콕시 (메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert -부톡시 및 헥실옥시와 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시), 할로알킬 (클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로프로필 및 클로로부틸과 같이 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬인 할로알킬), 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아실옥시 (예 : 아실 부분이, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 피발로일과 같이 탄소수 2 ∼ 5 의 알카노일이거나, 벤조일, 클로로벤조일, 메틸벤조일 및 메톡시벤조일과 같이 고리상에 할로겐 (상기 정의한 바와 같음), 알킬 (상기 정의한 바와 같음), 알콕시 (상기 정의한 바와 같음), 할로알킬 (상기 정의한 바와 같음) 및 히드록시로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일과 같은 아로일인 아실옥시) 로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
헤테로아릴알킬은 고리상에 할로겐, C1∼C6알킬, C1∼C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 시아노 및 히드록시 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있으며, 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 4, 바람직하게는 1 ∼ 2 이고 고리를 구성하는 헤테로 원자가 질소, 산소 또는 황이다. 그 예에는 피리딜 (2 - 피리딜, 3 -피리딜, 4 - 피리딜) 메틸, 퀴놀릴 (2 - 퀴놀릴, 3 - 퀴놀릴) 메틸, 인돌릴 (2 - 인돌릴, 3 - 인돌릴) 메틸, 티에닐 (2 - 티에닐, 3 - 티에닐) 메틸, 푸릴 (2 - 푸릴, 3 - 푸릴) 메틸, 벤조푸릴 (2 - 벤조푸릴, 3 - 벤조푸릴) 메틸, 1H - 벤즈이미다졸 - 2 - 일메틸, 2 - 벤조티아졸릴메틸, 2 - (2 - 티에닐) 에틸 및 2 - (2 - 푸릴) 에틸이 포함된다.
아릴옥시알킬은 아릴 부분이 페닐이고 알킬 부분이 C1∼C6알킬인 기이며, 예를 들면 페녹시메틸, 페녹시에틸, 페녹시프로필, 페녹시부틸 및 페녹시헥실이고, 이는 고리상에 할로겐 (염소, 브롬, 불소), 알킬 (메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert -부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실과 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬), 알콕시 (메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert - 부톡시 및 헥실옥시와 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시), 할로알킬 (클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로프로필 및 클로로부틸과 같이 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬인 할로알킬), 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아실옥시 (예 : 아실부분이, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 피발로일과 같이 탄소수 2 ∼ 5 의 알카노일이거나, 벤조일, 클로로벤조일, 메틸벤조일 및 메톡시벤조일과 같이 고리상에 할로겐 (상기 정의한 바와 같음), 알킬 (상기 정의한 바와 같음), 알콕시 (상기 정의한 바와 같음), 할로알킬 (상기 정의한 바와 같음) 및 히드록시로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일과 같은 아로일인 아실옥시) 로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
할로알킬은 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 5 인 기이고, 예를 들면 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로프로필 및 클로로부틸이다.
아릴은, 예를 들어 페닐, 1 - 나프틸 또는 2 - 나프틸일 수 있으며, 이는 방향족 고리상에 할로겐, C1∼C6알킬, C1∼C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 시아노 및 히드록시로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
헤테로아릴은 고리상에 할로겐, C1∼C6알킬, C1∼C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 시아노 및 히드록시로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있으며, 고리를 구성하는 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황이다. 그의 예에는 피리딜 (2 - 피리딜, 3 - 피리딜, 4 - 피리딜), 퀴놀릴 (2 - 퀴놀릴, 3 - 퀴놀릴), 인돌릴 (2 - 인돌릴, 3 - 인돌릴), 티에닐 (2 - 티에닐, 3 - 티에닐), 푸릴 (2 - 푸릴, 3 - 푸릴), 벤조푸릴 (2 - 벤조푸릴, 3 - 벤조푸릴), 1H - 벤즈이미다졸 - 2 - 일 및 2 - 벤조티아졸릴이 포함된다.
알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert - 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 헥실옥시와 같은 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시에 의해 예시된다.
아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 피발로일과 같은 탄소수 2 ∼ 5 의 알카노일, 또는 벤조일이다.
아실옥시는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 피발로일옥시와 같은 탄소수 2 ∼ 5 의 알카노일옥시, 또는 벤조일옥시이다.
알킬로 치환된 아미노는 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬로 모노 - 또는 디 - 치환된 아미노이고, 예를 들면 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노 및 디프로필아미노이다.
시클릭아미노의 예는 피롤리디닐, 피페리디노 및 질소원자가 알킬 또는 아랄킬로 치환될 수 있으며 헤테로 원자로서 산소, 황 또는 질소원자를 갖는 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페라지닐이다.
알킬로 치환된 카르바모일은 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬로 모노 - 또는 디 - 치환된 카르바모일이고, 예를들면 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 프로필카르바모일 및 디프로필카르바모일이다.
시클릭 아미노카르보닐은 상술한 시클릭 아미노 부분을 갖는 것이며, 예를 들면 피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피페라지닐카르보닐 및 4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐카르보닐이다.
알콕시카르보닐은 알콕시 부분이 탄소수 1 ∼ 5 인 것이고, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 tert - 부톡시카르보닐이다.
아랄킬옥시카르보닐은 알콕시 부분이 탄소수 1 ∼ 5 인 것이며, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 2 - 페닐에톡시카르보닐 및 3 - 페닐프로폭시카르보닐이며, 이는 치환기로서 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸등을 가질 수 있다.
알킬카르보닐은 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 5 인 것이고, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 피발로일이다.
알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 헥사메틸렌, 옥타메틸렌 및 데카메틸렌과 같은 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬렌에 의해 예시되며, 이는 임의로 측쇄를 가질 수 있으며 1 ∼ 3 개의 히드록시로 치환될 수 있다.
알케닐렌은 비닐렌, 프로필렌, 부티닐렌, 헥세닐렌 및 옥테닐렌과 같이 탄소수 2 ∼ 8 이며 임의로 측쇄를 갖는 알케닐렌에 의해 예시되며 ; 알키닐렌은 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 헥시닐렌 및 옥티닐렌과 같이 탄소수 2 ∼ 8 이며 임의로 측쇄를 갖는 알키닐렌에 의해 예시된다.
아릴옥시는 예를 들어 페녹시 또는 나프필옥시일 수 있다.
아랄킬옥시는 알킬 부분이 탄소수 1 ∼ 6 인 것이며 예를 들어 벤질옥시, 2 - 페닐에톡시 및 3 - 페닐프로폭시이다.
1 ∼ 3 개의 히드록시로 치환될 수 있는 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐 또는 알키닐의 예는 3 - 히드록시 - 1 - 프로페닐, 3 - 메틸 - 3 - 히드록시 - 1 - 부테닐, 3,4 - 디히드록시 - 1 - 부테닐, 3,4,5 - 트리히드록시 - 1 - 헥세닐, 3 - 히드록시 - 1 - 프로피닐, 1 - 히드록시 - 2 - 부티닐 및 1,4 - 디히드록시 - 2 - 부티닐이다.
1 ∼ 3 개의 히드록시로 치환될 수 있는 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐 부분 또는 알키닐 부분을 갖는 아랄케닐 또는 아랄키닐의 예는 3 - 페닐 - 1 - 프로피닐, 3 - 페닐 - 2 - 부테닐, 3 - (4 - 메틸페닐) - 2 - 부테닐, 2 - 메틸 - 4 - 페닐 - 1 - 부테닐, 4 - (4 - 메틸페닐) - 1 - 부테닐, 4 - 페닐 - 1 - 부테닐, 3 - 페닐 - 1 - 프로피닐, 4 - (3 - 메톡시페닐) - 2 - 부티닐, 4 - 페닐 - 3 - 메틸 - 1 - 부티닐, 4 - 페닐 - 1 - 부티닐, 4 - (4 - 메틸페닐) - 1 - 부티닐 및 3 - 페닐 - 3 - 히드록시 - 1 - 부테닐, 3 - 페닐 - 4 - 히드록시 - 1 - 헥세닐, 3 - 페닐 - 3 - 히드록시 - 1 - 프로피닐, 3,4 - 디히드록시 - 5 - 페닐 - 1 - 펜티닐 및 4 - (2 - 메틸페닐) - 1 - 히드록시 - 2 - 부티닐이다.
R20, R21, R22및 R23의 정의에서, 인접한 질소원자와 함께 결합하여 형성되었으며, 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있고 고리내에 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황원자를 가질 수 있는 (부가적 질소원자는 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아랄킬 또는 디아릴알킬로 임의로 치환된다) 포화 또는 불포화 3 ∼ 7원 고리의 예는 1 - 아지리디닐, 1 - 아제티디닐, 1 - 피롤리디닐, 피페리디노, 1 - 피페라지닐, 1 - 아제피닐, 1 - 퍼히드로아제피닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1 - 이미다졸릴, 4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐, 2,6 - 디메틸모르폴리노, 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일, 1 - 피라졸릴, 1 - 피롤릴, 4 - 벤질 - 1 - 피페라지닐, 4 - 벤질피페리디노, 4 - 디페닐메틸피페리디노 및 4 - 디페닐메틸 - 1 - 피페라지닐이다.
할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클릭아미노 또는 C-결합 헤테로 고리 (탄소는 질소, 산소 또는 황에 의해 중단될 수 있다) 로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 옥틸, 데실, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2 - 부테닐, 에티닐, 2 - 프로피닐, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2 - 히드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2 - 디메틸아미노에틸, 2 - 모르폴리노에틸, 2 - 피페리디노에틸, 푸르푸릴, 2 - (2 - 인돌릴) 에틸, 2 - 페닐, 2 - 피리딜메틸, 2 - 퀴놀릴메틸 및 2 - 피리미디닐메틸이다.
히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클릭아미노 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬 (알킬은 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다) 에 의해 모노 - 또는 디 - 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬카르보닐의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 피발로일, 및 히드록시, 염소, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 메틸 또는 에틸에 의해 치환된 상기기이다.
아릴카르보닐은, 예를 들어 벤조일, 4 - 히드록시벤조일, 2 - 클로로벤조일 또는 4 - 메틸벤조일이다.
아릴술포닐은, 예를 들어 페닐술포닐, 4 - 메틸페닐술포닐, 4 - 아미노페닐술포닐 또는 4 - 아세틸아미노페닐술포닐이다.
알킬술포닐은, 예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐 또는 부탄술포닐이다.
R24에서의 아릴카르보닐은, 예를 들어 벤조일, 티아졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐이고 ; 히드록시 및 / 또는 카르보닐을 갖는 알킬은 예를 들어 히드록시메틸, 1 - 히드록시 - 2 - 메틸프로필, 3 - 히드록시 - 2 - 메틸프로필, 1 - 히드록시에틸, 2 - 히드록시 - 2 - 메틸프로필 또는 이소부티릴일 수 있다.
수소화될 수 있는 헤테로아릴은, 질소, 산소 및 황으로 부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 모노시클릭 5 -, 6 - 또는 7 - 원 헤테로 고리기 또는 2 환 또는 3 환기이며, 상기기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 히드록시, 염소 또는 불소에 의해 치환, 바람직하게는 모노 - 또는 디 - 치환될 수 있고, 하기 일반식의 기에 의해 예시된다.
R17및 R18과 함께 티오펜 고리로 축합되는 포화 또는 불포화 5 -, 6 - 또는 7 - 원 고리는 하기에 의해 예시된다.
시클로알킬, 시클로알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐 및 시클로알킬아미노카르보닐 중의 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함되며, 이는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 페닐로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물이 1 개 이상의 비대칭 탄소를 가질 경우, 본 발명에는 라세미체, 부분 입체 이성체 및 각각의 광학 이성체 모두가 포함된다.
일반식 (I) 의 화합물의 대부분은 배경기술란에 나타낸 선행 기술 문헌에 기재된 방법에 의해 제조, 분리 및 정제될 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물 가운데, 신규 화합물은 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[방법 1]
일본국 특허공개 제 256681/1990 호에 기재된 하기 아미노케론 (Ⅳ) :
[식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다]
을 하기 일반식 (V) 의 화합물 :
[식중, Za1및 Za2는 각각 tert - 부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 아미노 - 보호기, 수소이거나, 또는 함께 결합하여 프탈로일과 같은 아미노 -보호기를 형성하며 Za3는 할로겐과 같은 히드록시 또는 카르복실기의 반응성기, 혼합 무수물 형성기 및 이미다졸리디드 형성기이다]
과 반응시켜 아실 화합물을 수득한 다음, 이를 히드라진 수화물등을 이용하여 통상적인 방법으로 탈보호시킨다. 이렇게 수득된 하기 일반식 (VI) 의 화합물 :
[식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다] 을 에탄올, 이소프로필알콜, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 아세트산, 프로피온산 또는 실리카겔과 같은 약산의 존재하에 실온 또는 가열하에 탈수하면서 고리 폐쇄 반응을 수행하여 하기 일반식 (Ⅶ) 의 화합물 :
[상기 식에서, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다]
을 수득한다.
일반식 (Ⅶ) 의 화합물은 일본국 특허 공개 제 156982/1989 호 또는 제 256681/1990 호에 기재된 방법에 의해 하기 화합물 (Ⅷ) :
(상기 식에서, 각 부호는 상기에 정의한 바와 같다) 로 유도할 수 있다. 화합물 (Ⅶ) 및 화합물 (Ⅷ) 는 화합물 (ⅡA) 에 포함된다.
일반식 (Ⅳ) 의 화합물과 일반식 (V) 의 화합물과의 반응 및 보호기의 제거는 예를들어 문헌 [예 : "Basic and Experiment of Peptide Synthesis", Nobuo Izumiya, Maruzen 또는 "ProtectⅣe Groups in Organic Synthesis", T.W.Green ＆ P.G.Wuts, John Willey ＆ Sons, Inc.] 에 기재된 방법에 따라 수행한다. 상기 공지의 문헌에 상기 예시한 기를 포함한 각종 아미노 - 보호기가 개시되어 있으며 이들은 본 발명에서도 유용하다.
[방법 2]
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다]
예를들면, 상기한 화합물 (IX) 을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨, 수소화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨의 존재하에 하기 일반식 (X) :
Hal - (CH2)aN(R33)(R34) (X)
(식중, Hal 은 할로겐이고 그외의 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시켜 상기한 일반식 (ⅢA) 의 화합물을 수득한다.
출발 화합물 (ⅡB) 인, R15'가 탄소수 8 ∼ 15 의 알킬 또는 아랄킬인 화합물 (Ⅳ') 은 하기의 방법으로 제조한다.
하기 일반식 (XI) :
R15"- (CH2) - Hal (XI)
(상기식에서, R15"는 상기한 R15'보다 탄소수가 2 개 적은 알킬 또는 아랄킬이다)
의 할로알킬을 톨루엔, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 트리페닐포스핀과 반응시키고 여기에 n - 부틸 리튬과 같은 염기를 가하여 포스포란을 수득한다. 포스포란을 p - 니트로벤즈알데히드와 반응시켜 (비티히반응) 하기 일반식 (XⅡ)
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다. 이어서, 화합물을 아세트산 또는 염산과 같은 산의 존재하에 1 ∼ 5 atm 의 수소로 환원시켜 하기 일반식 (XⅢ) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다. 여기에 벤조니트릴, 염화알루미늄 및 삼염화붕소를 가하여 반응을 수행하여 하기 일반식 (Ⅳ') :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다 :
[방법 3]
W 는 - O - 이고, X 및 Y 는 함께 결합하여 = N - N = C(R6) - 을 형성하는 일반식 (I) 의 화합물, 즉 하기 일반식 (I - a) 의 화합물은 :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다)
예를들면 하기의 방법으로 합성한다 :
[방법 A]
하기 일반식 (8) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다)
의 아미노케톤을,
(a) 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 냉각하의 용매중에서 실온 또는 가열하에 하기 일반식 (9) :
(식중, Z1및 Z2는 동일하거나 상이하며 각각 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이며 R 및 R' 는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시켜 N - 할로아세틸 화합물을 수득한다. 필요에 따라 N - 할로아세틸 화합물을 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨과 반응시켜 N -요오도아세틸 화합물로 변환시킨 후 암모니아와 반응시켜 하기 일반식 (10) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 N - 글리실 화합물을 수득하거나 ; 또는
(b) 하기 일반식 (11) :
(식중, Z3는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이며 R 및 R' 는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시켜 아세틸 화합물을 수득한 후, 히드라진 수화물 등을 사용한 통상적인 방법으로 탈보호시켜 일반식 (10) 의 화합물을 수득한다.
이렇게 수득한 N - 글리실 화합물을 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 반응에 불활성인 용매 중에서, 바람직하게는 아세트산, 프로피온산 또는 실리카겔과 같은 약산 촉매의 존재하에 실온 또는 가열하에 탈수하면서 고리 폐쇄 반응을 수행하여 하기 일반식 (12) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다. 티오네이트화제를 일반식 (12) 의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (13) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다. 또한, (a) 일반식 (13) 의 화합물을 하기 일반식 (14) :
R6CONHNH2(14)
(식중, R6은 상기에 정의한 바와 같다)
의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (3-a) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 트리아졸로디아제핀 화합물을 수득한다. 또는,
(b) 일반식 (13) 의 화합물과 히드라진 수화물을 반응시켜 수득한 하기 일반식 (15) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물을 하기 일반식 (16) :
R6COOH (16)
(식중, R6는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물 또는 그의 반응성 유도체, 또는 하기 일반식 (17) :
R6C(OR62)3(17)
(식중, R62는 메틸 또는 에틸과 같은 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬이고, R6는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시켜 일반식 (3-a) 의 화합물을 수득한다.
상기한 방법에서, 티오네이트화제는 예를 들면, 오황화인, 로웨슨 시약 [2,4 - 비스 (4 - 메톡시페닐) - 1,3,2,4 - 디티아디포스페탄 - 2,4 - 디술피드] 등 일 수 있으며 일반식 (16) 의 화합물의 반응성 유도체는 예를 들면 카르복실산 할로겐화물 (카르복실산 클로라이드, 카르복실산 브로마이드), 무수카르복실산, 혼합 무수물 (저급 알킬 카르복실산 혼합 무수물, 알킬 인산 혼합산 무수물), 저급 알킬 에스테르 (메틸 에스테르, 에틸 에스테르), 활성 에스테르 (벤질 에스테르, p - 니트로벤질 에스테르, p - 니트로페닐 에스테르, p - 클로로페닐 에스테르) 등일 수 있다.
일반식 (12) 의 화합물과 티오네이트화제의 반응은 피리딘, 디메틸아닐린, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산 또는 그의 혼합 용매와 같이 반응에 불활성인 용매 중에서 30 ∼ 100℃ 에서 진행시킨다.
일반식 (13) 의 화합물과 일반식 (14) 의 화합물과의 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로필 알콜과 같이 반응에 불활성인 용매 중에서 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산, 염산 또는 황산과 같은 무기산 또는 실리카겔의 존재하에 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 진행시킨다.
일반식 (13) 의 화합물과 히드라진 또는 그의 수화물과의 반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜, 부탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 0 ∼ 40℃ 에서 진행시킨다.
일반식 (15) 의 화합물과, 일반식 (16) 의 화합물 또는 그의 반응성 유도체 또는 일반식 (17) 의 화합물과의 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 반응에 불활성인 용매 중에서, 바람직하게는 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 실리카겔의 존재하에 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 진행시킨다.
수득된 일반식 (3-a) 의 화합물을 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 가수분해하고 아질산 수용액과 반응시켜 하기 일반식 (4-a) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다.
일반식 (4-a) 의 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매에 용해시키고 붕수소화 나트륨, 시아노붕수소화나트륨, 또는 수소화알루미늄 리튬과 같은 적당한 환원제로 환원시켜 하기 일반식 (18) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다.
일반식 (18) 의 화합물을 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 용매중에서, 바람직하게는 염산 또는 황산과 같은 강산 촉매의 존재하에서 가열하에 탈수하면서 고리 폐쇄 반응을 수행하여 일반식 (1-a) 의 화합물을 수득한다.
[방법 B]
R6이 R43CONH(CH2)a- (식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 인 일반식 (1-a) 의 화합물을 하기의 방법으로 합성한다.
방법 (A) 에 의해 수득한 일반식 (15) 의 화합물을 하기 일반식 (19) :
Am(CH2)aCOZ4(19)
(식중, Am 은 프탈이미도, 2,3 - 디페닐말레이미도 또는 디티아숙신이미도와 같은 보호기로 보호된 아민이며, Z4는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이고, a 는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시켜 아세틸 화합물을 수득한다.
수득한 아세틸 화합물을 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 반응에 불활성인 용매 중에서, 바람직하게는 아세트산, 프로피온산 또는 실리카겔과 같은 약산 촉매의 존재하에서 실온 또는 가열하에 탈수하면서 고리 폐쇄 반응을 수행한 후, 통상적인 방법으로 탈보호시켜 하기 일반식 (20) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다.
수득한 일반식 (20) 의 화합물을 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같이 반응에 불활성인 용매 중에서 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 하기 일반식 (21) :
R43COOH (21)
(식중, R43은 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 일반식 (3-b) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다.
이 화합물에, 일반식 (1-a) 의 화합물을 제조하기 위한 합성법 A 에 기재한 바와 같이, 트리아졸옥사제핀 고리를 형성하기 위한 일련의 반응을 수행하여 하기 일반식 (4-b) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 트리아졸 화합물을 수득하여, 이로부터 목적하는 화합물을 수득한다.
[방법 4]
R 이 일반식 (3), (16) 또는 (17) 인 일반식 (I) 의 화합물을 하기 일반식 (XⅣ) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물에 하기 일반식 (XV) :
R63- N = C = Z (XV)
(식중, R63은 R11, R12, -CORa11또는 -S02Ra11이고, R11, R12, Ra11및 Z 는 상기 정의한 바와 같다) 의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 첨가 반응시켜 제조하거나, 또는 R 이 일반식 (3) 인 일반식 (I) 의 화합물은 일반식 (XⅣ) 의 화합물을 하기 일반식 (XVI) :
R11COG (XVI)
(식중, R11은 상기에 정의한 바와 같으며 G 는 히드록시, 할로겐, 에스테르 (예 : 펜타클로로페녹시, p - 니트로페녹시) 또는 티오에스테르 (예 : 페닐티오, 2,6 - 디메틸피리딘 - 4 - 티오) 와 같은 이탈기이다) 의 화합물로 축합시킴으로써 제조한다.
일반식 (XⅣ) 의 화합물과 일반식 (XV) 의 화합물의 첨가 반응은 반응을 방해하지 않는 적당한 용매 중에서 수행한다. 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 유기 용매가 있다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르나, 일반적으로 -20℃ 내지 용매의 비점이다.
일반식 (XⅣ) 의 화합물 및 일반식 (XVI)의 화합물의 축합 반응은 방법 1 에 기재된 바와 같은 통상적인 펩티드 합성법에 따라 적당한 용매 중에서 수행된다. 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 유기 용매가 있다. 필요하다면, 반응은 -20℃ 내지 용매의 비점에서 염기 또는 탈수축합제의 존재하에 수행한다.
필요에 따라 사용되는 염기의 예로는 알칼리금속 수산화물 (수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 탄산염 (탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리금속 탄산수소염 (탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨), 알칼리금속 수소화물 (수소화나트륨) 및 유기염기 (트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, N - 메틸모르폴린) 가 있다. 필요하다면, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄 요오다이드와 같은 상 전이 촉매를 사용하여 상기한 유기 용매 및 물의 2 상중에서 알칼리 금속 수산화물을 사용할 수 있다. 탈수 축합제의 예로는 디시클로헥실카르보디이미드, N - 에틸 - N' - (3 - 디메틸아미노메틸) 카르보디이미드, 히드로클로라이드, 디페닐포스포릴 아지드 및 N - 메틸 - 2 - 클로로피리디늄 요오다이드와 같은 아미드 합성에 사용되는 것이 있다.
[방법 5]
b 가 0 인 일반식 (XⅣ) 의 화합물, 즉 하기 일반식 (XⅣ-1) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물은 하기와 같이 수득할 수 있다.
하기 일반식 (XⅦ) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수소화나트륨, t - 부톡시화칼륨, 리튬디이소프로필아미드 또는 부틸 리튬과 같은 염기 존재하에 탄산디에틸과 같은 디알킬 카르보네이트와 반응시켜 6 - 위치에 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐을 도입하고, 수득된 화합물을 0 - (2,4 - 디니트로페닐) 히드록실아민과 반응시켜 하기 일반식 (XⅧ) :
(식중, R64는 에틸과 같은 알킬이고 그 외의 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득하고, 일반식 (XⅧ) 의 화합물은 물, 또는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 유기용매와 물의 혼합 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬과 같은 염기의 존재하에 약 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 가수 분해를 수행하고, 수득한 반응혼합물을 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 산을 사용하여 산성으로 전환시켜 탈카르복실화 반응을 수행하여 하기 일반식 (XIX) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득하고, 수득한 화합물을 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수산화나트륨, t - 부톡시화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산수소나트륨과 같은 염기 존재하에 -20℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 하기 일반식 (XX) :
R10- Hal (XX)
(식중, Hal 은 할로겐이고 R10은 상기에 정의한 바와 같다) 의 알킬 할로겐화물과 반응시키거나, 붕수소화나트륨 또는 시아노붕수소화나트륨과 같은 환원제의 존재하에 알데히드와 반응시킨다.
[방법 6]
b 가 1 ∼ 6 인 일반식 (XⅣ) 의 화합물은 하기와 같이 수득한다. 상기한 일반식 (XⅧ) 의 화합물의 경우와 동일한 방법으로 알콕시카르보닐을 도입한 후, 하기 일반식 (XXI) :
식중, b' 는 1 ∼ 6 의 정수이고, Hal 은 할로겐이다) 의 화합물을 상기에
수득한 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (XXⅡ) :
(식중, Phth 는 프탈로일을 나타내고 그 외의 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득하고, 일반식 (XXⅡ) 의 화합물은 물, 또는 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 유기 용매 및 물과의 혼합 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬과 같은 염기 존재하에 약 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 가수분해를 수행하고, 수득한 반응 혼합물을 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 산을 사용하여 산성으로 전환시킴으로써 탈카르복실화를 수행하고, 수득한 화합물을 약 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 히드라진을 가함으로써 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그의 혼합 용매와 같은 적당한 용매 중에서 탈보호시켜 하기 일반식 (XXⅢ) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득하고, 수득한화합물을 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수소화나트륨, t - 부톡시화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 -20℃ 내지 사용된 용매와 비점에서 일반식 (XX) 의 알킬 할로겐화물과 반응시키거나, 또는 붕수소화나트륨 또는 시아노붕수소화나트륨과 같은 환원제의 존재하에 알데히드와 반응시킨다.
b' 가 1인 일반식 (XXⅢ) 의 화합물, 즉, 하기 일반식 (XXⅡ') :
로 나타내는 화합물은 하기의 방법으로 제조할 수 있다 :
하기 일반식 (Ⅳ) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 방법에 1 에 기재된 통상적인 펩티드 합성법에 따라서, 필요에 따라 아미노기가 보호된 2,3 - 디아미노프로피온산과 축합시키고 탈보호시켜 하기 일반식 :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 3 - 위치의 아미노를 보호할 수 있다. 수득한 화합물을 에탄올, 이소프로판올, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 아세트산, 프로피온산, 또는 실라카겔과 같은 약산의 존재하에 실온 또는 가열하에 탈수하면서 고리 축합 반응을 수행하여 하기 일반식 :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다. 상기한 방법 3 의 방법 A 와 유사한 방법에 따라, 수득한 화합물 중에서 5 원 고리를 형성할 수 있다.
[방법 7]
X 와 Y 가 결합하여 = N - N = C(R6) - 을 형성한 일반식 (XⅦ) 의 화합물은, 일본국 특허공개 제 79185/1989 호 또는 제 156982/1989 호에 따라 수득한 하기 일반식 (XXⅣ) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 로 나타내는 화합물을 하기 일반식 (XXV) :
R6CONHNH2(XXV)
(식중, R6는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식 (XXⅣ) 의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득한 하기 일반식 (XXVI) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물을 하기 일반식 (XXⅦ) :
R6COOH (XXⅦ)
(식중, R6는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물 또는 그의 반응성 유도체, 또는 하기 일반식 (XXⅧ) :
R6C(OR65)3(XXⅧ)
(식중, R65는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이며 R6는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시킴으로써 수득한다.
일반식 (XXⅣ) 의 화합물과 히드라진 수화물 간의 반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜 또는 부탄올과 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 0 ∼ 40℃ 에서 5분 ∼ 3시간동안 수행한다.
일반식 (XXVI) 의 화합물과 일반식 (XXⅦ) 의 화합물 또는 그의 반응성 유도체 또는 일반식 (XXⅧ) 의 화합물과의 반응도 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그의 혼합 용매와 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산, 염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 실라카겔의 존재하에 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 30분 ∼ 6시간동안 수행한다.
[방법 8]
X 와 Y 가 함께 = N - C(R5) = C(R6) - 을 형성하는 일반식 (XⅦ) 의 화합물은 일반식 (XXⅣ) 의 화합물을 하기 일반식 (XXIX) :
(식중, R66은 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이거나 또는 벤질과 같은 아랄킬이며 R6및 R5는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 그의 혼합 용매와 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 무기산 (예 : 염산, 황산, 인산), 저급 지방산 (예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산) 또는 유기 술폰산 (예 : 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산) 과 같은 산촉매 존재하에 실온 ∼ 150℃ 에서, 바람직하게는 용매를 환류하면서 수행한다. 상기한 반응에 사용되는 산 촉매 그 자체가 액체일 때, 이는 용매로서 작용할 수도 있다. 용매가 사용되지 않을때, 반응은 일반식 (XⅦ) 의 화합물의 융점보다 다소 높은 온도, 일반적으로 150 ∼ 220℃ 에서 수행한다.
[방법 9]
하기 일반식 (Ib-3) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물은, 하기 일반식 (Ⅱb) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서 필요하다면 트리에틸아민, 피리딘 또는 N - 메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 하기 일반식 (Ⅲb) :
Hal - SO2R44(Ⅲb)
(식중, Hal 은 염소와 같은 할로겐이고 그 외의 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 술포닐 할로겐화물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
[방법 10]
하기 일반식 (Ib-4) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물은 일반식 (Ⅱb) 의 화합물을 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중에서 하기 일반식 (Ⅳb) :
Hal - COOR45(Ⅳb)
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 할로겐화물과 반응시킴으로써 수득한다.
[방법 11]
하기 일반식 (Ib-5) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물은, 하기 일반식 (Vb) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 사염화탄소와 같은 불활성 용매 중에서 하기 일반식 (VIb) :
Hal - CZN(R11)(R12) (VIb)
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 할로겐화물, 또는 하기 일반식 (Ⅶb) :
Z = C = N - R67
(식중, R67은 R11또는 R12이다) 의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 수득한다.
[방법 12]
하기 일반식 (Ib-6) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물은, 하기 일반식 (Ⅷb) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물을 하기 일반식 (IXb) :
HN(R47)(R48) (IXb)
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시킴으로써 수득한다.
반응은 상기한 방법 1 에서와 같은 일반적인 펩티드 합성법에 따라, 유기 용매 (예 : 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드) 와 같은 적당한 용매 중에서 필요하다면 염기 또는 탈수 축합제의 존재하에 -20℃ 내지 용매의 비점에서 수행한다. 필요에 따라 사용되는 염기의 예로는 트리에틸아민, 피리딘, 및 N - 메틸모르폴린이 있다. 탈수 축합제는 디시클로헥실카르보디이미드, N - 에틸 - N' - (3 - 디메틸아미노메틸) 카르보디이미드 히드로클로라이드, 디페닐포스포릴아지드, N - 메틸 - 2 - 클로로피리디늄 요오다이드 또는 분자체와 같이 펩티드 합성에 일반적으로 사용되는 것이 바람직하다.
[방법 13]
하기 일반식 (Ib-7) :
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물은, 일반식 (Vb) 의 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 사염화탄소와 같은 불활성 용매 중에서 하기 일반식 (Xb) :
Hal - COR46(Xb)
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 산 할로겐화물 또는 하기 일반식 (XIb) :
(R46CO)2O (XIb)
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 산 무수물과 반응시켜 수득할 수 있다 :
[방법 14]
하기 일반식 (Ib-8) :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물은, 일반식 (Vb) 의 화합물을 하기 일반식 (XⅡb) :
Hal - SO2R44(XⅡb)
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
[방법 15]
하기 일반식 (XⅢb') :
(식중, R68은 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이고 그외의 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물은, 하기 일반식 (XⅢb) :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물을 수소화나트륨, t - 부톡시화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸 리튬과 같은 염기의 존재하에 탄산 디에틸과 같은 디알킬 카르보네이트와 반응시켜 3 - 위치에 알콕시카르보닐을 도입함으로써 수득된다. 이어서, 화합물을 하기 일반식 (XⅣb) :
Hal - (CH2) bCOR49(XⅣb)
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 할로겐화물과 반응시키고, 수득한 하기 일반식 (XVb) :
[식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다] 의 화합물을 물, 또는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적당한 용매 및 물의 혼합 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 수산화바륨과 같은 염기의 존재하에 0℃ ∼ 사용된 용매의 비점에서 가수분해 시킨 후, 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 산을 사용하여 탈카르복실화를 수행하여 하기 일반식 (Ib-9) :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물을 수득한다.
[방법 16]
하기 일반식 (Ib-10') :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물은, 일반식 (Vb) 의 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 옥시염화인, 삼브롬화인, 염소, 브롬 또는 N - 브로모숙신이미드와 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 할로겐화하고, 할로겐화 화합물을 메탄올, 에탄올, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 하기 일반식 (XⅣb) :
R11SH 또는 R11SNa (XVIb)
[식중, R11은 상기에 정의한 바와 같다] 의 티올 또는 티올레이트와 반응시킴으로써 수득된다. 수득한 화합물을 에탄올, 메탄올, 아세트산 또는 아세트산과 물의 혼합 용매 중에서 과산화수소, 과망간산 칼륨, 하이포아염소산나트륨, 오존 또는 산화루테늄과 같은 산화제로 산화시킴으로써 하기 일반식 (Ib-10") :
[식중, n' 는 1 또는 2이며 그 외의 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물을 수득한다.
[방법 17]
하기 일반식 (D-I) :
[식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다] 의 화합물은, 일반식 (Ⅱb)의 화합물을 톨루엔, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에 실온 또는 빙냉하에 30 분 ∼ 1 시간동안 COCl2(포스겐) 과 반응시킨 후, 하기 일반식 (Ie) :
HN(R11)(R12) (Ie)
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 아민을 가함으로써 수득된다.
일반식 (D-I) 의 화합물은 COCl2를 일반식 (Ie) 의 화합물과 반응시킨 후 일반식 (Ⅱb) 의 화합물과 반응시켜 수득할 수도 있음에 주의한다.
상기와 동일한 방법으로, 하기 일반식 (D-Ⅱ) :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물은 COCl2(포스겐) 대신에 (COCl)2(옥살릴 클로라이드) 를 사용함으로써 수득한다.
[방법 18]
하기 일반식 (D-Ⅲ)
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물은, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 일반식 HN(R10)N(R10)(R11) (식중, R10및 R11은 상기에 정의한 바와 같다) 의 히드라진을 일반식 (XⅢb') 의 화합물에 가함으로써 수득된다.
[방법 19]
하기 일반식 (D-Ⅳ) :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물은, 톨루엔, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 일반식 C1 - CZ - Ra11(식중, Ra11및 Z 는 상기에 정의한 바와 같다.) 의 산 클로라이드를 일반식 (D-Ⅲ) (식중, R11은 수소이다) 의 화합물에 가함으로써 수득된다.
유사한 방법으로, 하기 일반식 (D-V):
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물은, C1 - CZ - Ra11대신에 C1 - SO2- Ra11을 사용함으로써 수득된다.
[방법 20]
하기 일반식 (D-VI) :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물은, 일반식 (D-Ⅲ) (식중, R11은 수소이다) 의 화합물을 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 무수 염산과 같은 산의 존재하에 -10℃ 이하, 바람직하게는 -40 ∼ -30℃ 에서 30 분 ∼ 1 시간동안 아질산 이소펜틸과 같은 아질산염과 반응시키고, 수득한 화합물을 -50℃ 이하, 바람직하게는 -70℃ 이하에서, 일반식 HN(R47)(R48) (식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 아민과 반응시킨 후, 즉시 반응 혼합물의 온도를 0℃ 로 상승시킴으로써 수득된다.
[방법 21]
하기 일반식 :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물은, 일반식 (D-Ⅲ) (식중, R11은 수소이다) 의 화합물을 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수소화나트륨, t -부톡시화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 20℃ ∼ 사용된 용매의 비점에서 일반식 Ra11- CH2- Hal (식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 알킬 할로겐하물과 반응시키거나, 또는 붕수소화나트륨 또는 시아노붕수소화 나트륨과 같은 환원제의 존재하에 알데히드와 반응시킴으로써 수득한다.
[방법 22]
하기 일반식 (D-Ⅷ) :
[식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다] 의 화합물은, 방법 6 에 따라 하기 일반식 (XⅢb') :
[식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다] 의 화합물을 하기 일반식 (D-Ⅶ) :
[식중, Z1은 tert - 부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 프탈로일을 제외한 아미노 보호기, 또는 수소이다] 의 화합물과 반응시킴으로써 수득한다. 보호기 Z1은 통상적인 방법에 따라 제거되며, 방법 4 에 따라 일반식 0 = C = N - R12(식중, R12는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (D-IX) :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물을 수득한다. 이 화합물에 예를들어 수소화나트륨을 가하고 반응 혼합물의 온도를 70℃ 로 상승시켜 고리 폐쇄 반응을 수행하여 일반식 (D-X) :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물을 수득한다.
[방법 23]
탄소와 질소간의 2중 결합이 환원된 하기 일반식 :
의 본 발명의 화합물은 하기에 예시한 바와 같이 일반적으로 공지된 환원법에 의해 수득할 수 있다.
예를 들면, 라니 니켈, 팔라듐 블랙 또는 산화백금과 같은 금속 촉매 존재하에 수소를 사용하는 촉매적 수소화방법, 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화나트륨 또는 붕수소화리튬과 같은 금속 수소화물을 사용하는 방법, 및 포름산 또는 포르말린, 바람직하게는 아세트산 중의 아연을 사용하는 환원법이 있다.
[방법 24]
W 가 - S - 인 일반식 (I) 의 화합물은 일본국 특허 공개 제 66585/1992 호에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
[중간체의 제조]
b 가 0 인 일반식 (Ⅱb) 의 화합물은, 일본국 특허 공개 제 28181/1990 호에 기재된 방법에 의해 수득한 하기 일반식 (XⅦb) :
[식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다] 의 화합물을, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수소화나트륨, t - 부톡시화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 -20℃ ∼ 사용된 용매의 비점에서 하기 일반식 (XⅧb) :
R10'-Hal (XⅧb)
[식중, R10'는 수소가 아닌 R10이며 Hal 은 상기에 정의한 바와 같다] 의 알킬 할로겐화물과 반응시키거나, 또는 붕수소화나트륨 또는 시아노붕수소화나트륨과 같은 환원제의 존재하에 알데히드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
b 가 1 ∼ 6 인 일반식 (Ⅱb) 의 화합물은 하기의 합성 단계로 합성할 수 있다.
[식중, R68은 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이며, Phth 는 프탈로일이고 그외의 기호는 상기에 정의한 바와 같다]
일반식 (XⅢb) 의 화합물은 수소화 나트륨, t - 부톡시화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸 리튬과 같은 염기의 존재하에 탄산 디에틸과 같은 디알킬 카르보네이트와 반응시켜 3 - 위치에 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐을 도입하고 수득한 화합물을 일반식 Hal (CH2)aNPhth (식중, Phth 는 프탈로일이고 그 외의 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 할로겐화물과 반응시켜 일반식 (XIXb) 의 화합물을 수득한다. 일반식 (XIXb) 의 화합물은 물, 또는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 유기 용매와 물과의 혼합 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬과 같은 염기의 존재하에 약 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 가수분해시키고, 반응 화합물을 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 산을 사용하여 산성으로 함으로써 탈카르복실화한 후, 약 0℃ ∼ 사용된 용매의 비점에서 히드라진을 가함으로써 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그의 혼합 용매와 같은 적당한 용매 중에서 탈보호시켜 일반식 (XXb) 의 화합물을 수득한다. 일반식 (XXb) 의 화합물은 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수소화나트륨, t - 부톡시화 칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 -20℃ ∼ 사용된 용매의 비점에서 일반식 (XⅧb) 의 알킬 할로겐화물과 반응시키거나, 붕수소화나트륨 또는 시아노붕수소화나트륨과 같은 환원제의 존재하에 알데히드와 반응시켜 일반식 (Ⅱb) 의 화합물을 수득한다.
a 가 0 인 일반식 (Vb) 의 화합물은 하기의 합성 단계로 합성할 수 있다.
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다]
일반식 (XⅢb) 의 화합물은 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 m - 클로로퍼벤조산, 과산화수소 또는 과아세트산과 같은 과산을 사용하여 N - 옥사이드 (XXIb) 로 변환시키고, N - 옥사이드를 무수 아세트산 중에서 폴로노프스키 (Polonovski) 재배열을 행하여 일반식 (XXⅡb) 의 화합물을 수득한다. 일반식 (XXⅡb) 의 화합물은 물, 및 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적당한 유기 용매와의 혼합 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화바륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기와의 반응에 의해 가수분해되어 일반식 (V'b) 의 화합물을 수득한다.
b 가 1 ∼ 6 인 일반식 (Vb) 의 화합물은 상기와 동일한 방법으로 일반식 (XⅢb) 의 화합물의 3 - 위치에 알콕시카르보닐을 도입하고, 수득한 화합물을 하기 일반식 (XXⅢb) :
Hal - (CH2)bOCOR62(XXⅢb)
[식중, R62는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이고 그 외의 기호는 상기 정의한 바와 같다] 의 할로겐화물과 반응시켜 하기 일반식 (XXⅣb) :
[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다] 의 화합물을 수득하고, 그 화합물에 상기한 바와 같이 탈카르복실화 및 가수분해를 수행한다.
b 가 1 ∼ 6 인 일반식 (Ⅱb) 또는 (Vb) 의 화합물은 일반식 (XⅢb) 의 화합물을 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨, t - 부톡시화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸 리튬과 같은 염기의 존재하에 일반식 Hal - (CH2)bNPhth 또는 Q - (CH2)bOCOR' (식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시킴으로서 직접 수득할 수도 있다. 일반적으로 반응은 -50℃ ∼ 0℃ 이하에서 수행하며 수득한 화합물을 각각 탈보호 및 가수분해시켜 일반식 (Ⅱb) 또는 (Vb) 화합물을 수득한다.
일반식 (Ⅷb) 의 화합물은 하기의 합성 단계로 합성될 수 있다.
(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다)
일반식 (XⅢb) 의 화합물을 수소화나트륨, t - 부톡시화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸 리튬과 같은 염기의 존재하에 탄산 디에틸과 같은 디알킬 카르보네이트와 반응시켜 디아제핀 고리의 3 - 위치에 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐을 도입한 후, 일반식 Hal - (CH2)bCOOR62(식중, R62, Hal 및 b 는 상기에 정의한 바와 같다) 의 할로에스테르와 반응시켜 일반식 (XXVIb) 의 화합물을 수득한다. 일반식 (XXVIb) 의 화합물을 물, 또는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적당한 용매와 물의 혼합 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 수산화바륨과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 가수분해하고, 수득한 화합물을 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 산을 사용하여 산성으로 전환시킴으로써 수득된 화합물을 탈카르복실화시켜 일반식 (Ⅷb) 의 화합물을 수득한다.
이렇게 수득한 일반식 (I) 의 화합물은 재결정 및 컬럼크로마토그래피와 같은 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리 및 정제할 수 있다.
이렇게 수득한 일반식 (I) 의 화합물은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p - 톨루엔술폰산, 또는 아스코르브산과 같은 유기산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화 아연 또는 수산화 암모늄과 같은 무기염기, 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄, 퀴닌. 구아니딘 또는 신코닌과 같은 유기 염기, 또는 리신, 오르니틴, 아르기닌 또는 알라닌과 같은 아미노산으로 처리함으로써 통상적인 방법으로 약제학적 허용가능한 염으로 변환시킬 수 있다. 일반식 (I) 의 화합물은 수화물 및 그외의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 비대칭 탄소원자를 가지고 있을 경우, 이들은 일반적으로 라세미체로서 수득될 수 있다. 라세미체는 통상적인 방법에 의해 광학이성체로 분할할 수 있다. 이러한 광학 이성체는 광학적 활성 출발 물질을 사용함으로써 제조될 수도 있다. 각 부분 입체 이성체는 분별 결정 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
본 발명에서, 일반식 (I) 의 화합물은 하기의 화합물을 포함한다.
표에서 각 기호는 각각 하기의 기를 나타낸다. Me 는 메틸, Et 는 에틸, Pr은 프로필, OMe 는 메톡시, c-C3H5는 시클로프로필, c-C5H9는 시클로펜틸, c-C6H11은 시클로헥실, i-Bu 는 이소부틸, t-Bu 는 tert - 부틸, Ph 는 페닐이다.
하기에, 화합물 (I) 의 골흡수 억제 작용의 측정방법 및 그 결과를 나타낸다.
[골 흡수 억제 작용]
골흡수 억제 작용의 측정은, 기본적으로 라이즈 (Raisz) 의 방법 [J. Clin. Invest., vol. 44,pp. 103-116 (1965)] 에 따른다.
생후 1 ∼ 2 일의 ICR 계 마우스 신생아 1구에 1.5 μCi 의45Ca (칼슘의 동위원소 CaCl2용액) 를 복강내 투여하고, 다음날 두정골을 무균적으로 적출한다. 두정골을 중앙 봉합선을 따라 2 부분으로 분할하여 이중 1 개를 대조군으로서 사용하고 나머지를 실험군으로 사용한다. 피험 화합물이 5μM 또는 20μM 의 농도로 첨가된 0.5 ml 의 BGJB 배지 (Fitton-Jackson modification, GIBCO Laboratories, USA) 및 소 혈청 알부민 (1mg/ml) 중에서 37℃ 으로 2일간 상기골을 예비 배양한 다음, 50 nM hPTH(1-34) 를 함유하는 상술한 배지내에서 3 일간 더 배양한다. 배양 후, 배지 및 골 중45Ca 의 방사활성을 측정하고, 골로부터 배지에 방출된45Ca 의 비율 (%) 을 구한다.
골로부터 배지에 방출된45Ca 의 비율 (%) =
동일한 마우스로부터 수득되었으며 시험화합물을 사용하지 않고 동일한 방법으로 처리한 골을 대조군으로서 이용하여, 하기 식에 따라 대조군에 대한 비율 (%) 를 구한다.
대조군에 대한 비율 (%) =
각 군 4 쌍으로부터 수득된 수치의 평균치를 계산한다. 결과를 표 20 및 표 21 에 나타낸다.
주 : 괄호안의 숫자는 IC50(μM) 을 나타낸다.
주 : 괄호안의 숫자는 IC50(μM) 을 나타낸다.
본 발명 화합물의 급성 독성을 6 마리의 수컷 마우스를 사용하여 실험하였다. 시험 화합물을 생쥐에 결구투여하여 5 일동안 관찰하였다. 그 결과, 1000 mg/kg 의 투여량으로는 사망예를 전혀 발견하지 못하였다.
상기에서 증명한 바와 같이, 본 발명의 일반식 (I) 의 화합물은 골흡수 - 억제 작용이 우수하며 독성이 낮다. 상술한 골흡수 억제작용 시험결과로 부터, 상기 화합물이 골흡수에 기인한 혈청 칼슘량의 증가를 감소시키는 작용을 나타낸다는 사실은 명백하다. 따라서, 상기 화합물은, 골흡수의 항진이 병의 증상에 중요한 관계가 있다고 고려되는 파제병 (Paget's disease), 고 칼슘혈증, 골조송증 등의 질환, 및 만성 관절 류마티스 등의 염증성 관절질환에 수반되는 골 흡수의 항진 (골조송화) 등의 증상에 대해, 효과적으로 골흡수를 억제하고, 골량의 감소를 방지하고, 골흡수의 항진에 기인한 혈청 칼슘량의 증가를 방지 또는 저하시키는 약제로서 유용하다.
본 발명의 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 그 자체로서 사용되거나, 락토스, 전분, 수크로스 및 스테아르산 마그네슘 같이 그 자체가 공지된 담체, 부형제등과 혼합된 약학적 조성물로서 사용된다. 투여 경로는 경구적 또는 비경구적일 수 있다. 경구 투여용 조성물은 고체나 액체일 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시럽, 에멀션 및 현탁제를 들 수 있다. 비경구 투여용 조성물의 예를 들면, 주사제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제를 들 수 있으며, 주사제는 피하주사제, 피내주사제 또는 근육내 주사제를 들 수 있다. 이와 같은 주사제는 생리식염수 또는 등장액과 같은 살균 수용액 또는 참기름이나 대두유 같은 유성액에서 화합물을 현탁시키거나 에멀션화시키는 공지 방법에 의해 제조할 수 있다. 필요에 따라서는, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 또는 비이온성 계면활성제 같은 적절한 현탁화제, 벤조산 벤질 또는 벤질알콜과 같은 용해보조제 등을 첨가할 수도 있다. 투여량은 투여대상, 투여경로, 증상등에 따라 달라지며, 통상적으로 성인의 1일 투여량은 0.1 ∼ 500 mg, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 mg 이다.
본 발명을 실시예 및 약제예에 의해 상세하게 하기에 기재한다. 본 발명은 하기 실시예에 한정되지 않는다.
[실시예 1]
2 - 아미노 - 5 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 3 - (2 - 클로로벤조일) 티오펜 (4.7g) 을 클로로포름 (100 ml) 에 용해시키고, 여기에 D,L - N - 프탈릴페닐알라닐 클로라이드 (4.7g) 을 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 10 시간동안 가열환류한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 5 % 탄산수소 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 혼합물을 감압하에 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 목적분획을 감압 농축하여 2 - (N - 프탈릴페닐알라닐) 아미노 - 5 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 3 - (2 - 클로로벤조일) 티오펜 4.2g 을 유상물로서 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 (4.1g) 을 메탄올 (50 ml) 에서 용해시키고, 여기에 히드라진 수화물 (0.9g) 을 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 여기에 농축 염산 (3 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 60℃ 에서 3 시간동안 가열 및 교반하였다. 이 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 (200 ml) 에 용해시키고, 5 % 탄산수소나트륨 및 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 감압 농축하였다. 수득한 유상물을 이소프로필 알콜 (100 ml) 에 용해시키고, 여기에 아세트산 (1.8g) 을 가하였다. 혼합물을 가열하고, 75℃ 에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름에서 용해시키고, 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 감압농축하고, 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 감압 농축하여 비결정형 분말인 5 - (2 - 클로로페닐) - 7 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 1,3 - 디히드로 - 3 - 벤질 - 2H - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 2 온 1.75g 을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 (0.8g) 을 클로로포름 (40 ml) 에 용해시키고, 여기에 오황화 인 (0.67g) 을 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 4 시간동안 가열환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 5 % 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 ml) 에 용해시켰다. 여기에 히드라진 수화물 (0.2g) 을 교반하면서 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물에 톨루엔 (30 ml) 을 가하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 이 여액에 에틸 오르토아세테이트 (0.8g) 를 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 75℃ 에서 2 시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수득된 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 농축하여 비결정형 분말로서 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 6 - 벤질 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 0.4g 을 수득하였다.
[실시예 2]
2 - 아미노 - 5 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 3 - (2 - 클로로벤조일) 티오펜 (6.Og) 을 클로로포름 (100 ml) 에 용해시키고, 여기에 D,L - N - 프탈릴페닐글리실 클로라이드 (6.2g) 을 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 5 시간동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 5 % 탄산수소 나트륨수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과 및 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 목적 분획을 감압 농축하여 유상물인 2 - (N - 프탈릴페닐글리실) 아미노 - 5 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 3 - (2 - 클로로벤조일) 티오펜 6.3g 을 수득하였다.
상기 화합물 (5.Og) 을 테트라히드로푸란 (60 ml) 에 용해시키고, 여기에 히드라진 수화물 (1.0g) 을 교반하면서 가한 후, 이 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 여기에 농축 염산 (3 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 가열 및 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 (200 ml) 에 용해시키고, 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 잔류물을 이소프로필 알콜 (120 ml) 에 용해시켰다. 여기에 아세트산 (2.3g) 을 가하고, 혼합물을 70 ∼ 75℃ 에서 40 시간동안 가열 및 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 수득한 유상물을 클로로포름 (300 ml) 에 용해시키고, 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 수득한 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 부터 재결정하여 융점 201 ∼ 203℃ 의 무색결정인 5 - (2 - 클로로페닐) - 7 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 1,3 - 디히드로 - 3 - 페닐 - 2H - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 2 - 온 0.4g 을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 (0.35g) 을 클로로포름 (30 ml) 에 용해시키고, 여기에 오황화인 (0.3g) 을 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 6.5 시간동안 가열환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물과 5 % 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ml) 에 용해시켰다. 여기에 히드라진 수화물 (0.2g) 을 교반하면서 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 톨루엔 (20 ml) 에 용해시켰다. 혼합물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 여기에 에틸 오르토아세테이트 (0.4g) 를 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 80℃ 에서 2 시간동안 가열하면서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 감압농축하고, 잔류물을 이소프로필 에테르 - n - 헥산의 혼합물로 부터 재결정하여 융점 170 ∼ 172℃ 의 무색 결정인 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 6 - 페닐 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 0.12g 을 수득하였다.
[실시예 3]
7 - n - 옥틸 - 5 - (2 - 클로로페닐) - 2,3 - 디히드로 - 1H - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 2 - 온 (3.68g) 을 무수 디메틸포름아미드 (30 ml) 에 용해시켰다. 얼음중탕내에서, 여기에 수소화나트륨 (60 %, 0.5g) 과 이어서 디메틸아미노에틸 클로라이드 (1.3g) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 25 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압농축에 의해 수득한 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 감압 농축하고, 잔류물 (3.55g) 을 에틸 아세테이트 (20 ml) 에 용해시켰다. 여기에 에탄올 (20 ml) 중 푸마르산 (1.9g) 용액을 가하고, 이 혼합물을 방치하였다. 수득된 결정을 이소프로필 알콜로부터 재결정하여 융점 117 ∼ 118℃ 의 백색 결정인 7 - n - 옥틸 - 5 - (2 - 클로로페닐) - 1 - (2 - 디메틸아미노에틸) - 1,3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 2 - 온 디푸마르산염 2.Og 을 수득하였다.
[출발물질 1 의 제조]
5 - (2 - 클로로페닐) - 7 - 에틸 - 1,3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2,3 - e] - 1,4 - 디아제핀 - 2 - 온 (4Og) 을 클로로포름 (600 ml) 에 용해시키고, 여기에 오황화인 (117g) 을 교반하면서 가하였다. 혼합물을 3 시간동안 환류하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증류시키고, 침전된 결정을 디이소프로필 에테르를 통해 여과하여 수거한 후, 에탄올 - 클로로포름으로 부터 재결정하여 융점이 198 ∼ 199℃ 인 5 - (2 -클로로페닐) - 7 - 에틸 - 1,3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2,3 - e] - 1,4 - 디아제핀 - 2 - 티온 42g 을 수득하였다. 수득한 티온 화합물 (42g) 을 메탄올 (300 ml) 에 현탁시키고, 여기에 100 % 히드라진 수화물 (19 ml) 을 냉각하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 후, 침전된 결정을 여과 수거하고, 에탄올 - 디메틸포름아미드로 부터 재결정하여 융점이 214 ∼ 216℃ 인 5 - (2 - 클로로페닐) - 7 - 에틸 - 1,3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2,3 - e] - 1,4 - 디아제핀 - 2 - 히드라진 34g 을 수득하였다. 히드라존 화합물 (20g) 을 클로로포름 (200 ml) 에 용해시키고, 여기에 시클로헥실카르보닐 클로라이드 (1Og) 을 교반하면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압농축하였다. 수득한 잔류물을 톨루엔 (200 ml) 에 용해시키고, 여기에 아세트산 (5.4 ml)을 가하였다. 혼합물을 3 시간동안 환류하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 감압농축하여 융점이 116 ∼ 119℃ 인 4 -(2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 15g 을 수득하였다.
[출발 물질 - 2 의 제조]
4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 (3.4g) 및 수소화 나트륨 (0.56g) 을 탄산디에틸 (50 ml) 에 가하고, 혼합물을 가열하였다. 1 시간동안 환류한 후, 반응 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고, 여기에 0 - (2,4 - 디니트로페닐) 히드록실아민 (2.1g) 을 가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 탄산디에틸층을 분리하였다. 탄산디에틸층을 물로 2 회 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에 건조시켰다. 감압하에 탄산디에틸을 증류제거하여 수득한 잔류물에 디이소프로필 에테르를 가하였다. 침전된 결정을 여과수거하고, 에틸 아세테이트로 부터 재결정하여 융점이 140 ∼ 145℃ 인 에틸 (6 - 아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 카르복실레이트 2.1g 을 수득하였다. 에틸 (6 - 아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 카르복실레이트 (1.8g) 을 에탄올 (60 ml) 및 물 (20 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 여기에 수산화 바륨 8 수화물 (1.14g) 을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 여기에 물 (50 ml) 을 가하였다. 혼합물을 1N 염산으로 pH2 로 조정한 후 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증류제거시켜 수득한 결정을 디이소프로필에테르로 부터 재결정하여 융점이 175 ∼ 176℃ 인 6 -아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 1.Og 을 수득하였다.
[출발물질 - 3 의 제조]
출발물질 - 2 의 제조법과 동일한 방법을 실시하여 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 페닐 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀으로 부터 6 - 아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 페닐 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀을 수득하였다.
[출발물질 - 4 의 제조]
출발 물질 - 2 의 제조법과 동일한 방법을 실시하여 4 - (2 -클로로페닐) - 9 - 시클로펜틸 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀으로 부터 6 - 아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로펜틸 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀을 수득하였다.
[출발 물질 - 5 의 제조]
출발 물질 - 2 제조법과 동일한 방법을 실시하여 4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로프로필 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀으로 부터 6 - 아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로프로필 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀을 수득하였다.
[출발 물질 - 6 의 제조]
4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 (3.4g) 및 수소화 나트륨 (0.56g) 을 탄산디에틸 (50 ml) 에 가하고, 혼합물을 가열하였다. 1 시간동안 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 3 - 브로모 - N - 프탈로일 프로필아민 (2.3g) 을 가하였다. 혼합물을 1 시간동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 탄산디에틸층을 분리하고, 물로 2 회 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 탄산디에틸을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 시클로헥실 - 6 - (N - 프탈릴프로필아미노) - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 일) 카르복실레이트 2.4g 을 수득하였다. 에틸 (4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6 - (N - 프탈릴프로필아미노) - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 카르복실레이트 (2.4g) 을 에탄올 (60 ml) 및 물 (20 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 여기에 수산화바륨 8 수화물 (1.14g) 을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 여기에 물 (50 ml) 을 가하였다. 혼합물을 1N 염산으로 pH2 로 조정하였다. 1 시간동안 교반한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거시켰다. 잔류물을 에탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 여기에 히드라진 수화물 (1.25g) 을 가하였다. 혼합물을 3 시간동안 환류하였다. 반응 후, 에탄올을 감압하에 증류제거시키고, 잔류물에 클로로포름과 물을 가해 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고, 클로로포름층은 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 분리된 클로로포름층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류제거시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6 - (3 -아미노프로필) - 4 -(2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 1.2g 을 수득하였다.
[실시예 4]
6 - 아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 (0.6g) 을 클로로포름 (15 ml) 에 용해시키고, 여기에 4 - 메톡시페닐 이소시아네이트 (0.2 ml) 을 가하였다. 이 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 수득한 결정을 메탄올로 부터 재결정하여 융점이 268 ∼ 269℃ 인 N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (4 - 메톡시페닐) 우레아 0.49g 을 수득하였다.
[실시예 5]
실시예 4 와 동일한 방법을 실시하여 6 - 아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] 디아제핀 및 (2 - 클로로페닐) 이소시아네이트로부터 융점이 260℃ 인 N - (2 - 클로로페닐) - N' - (4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 우레아를 수득하였다.
[실시예 6]
실시예 4 와 동일한 방법을 실시하여 6 - 아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 및 (3 - 클로로페닐) 이소시아네이트로 부터 융점이 259 ∼ 260℃ 인 N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (3 - 메틸페닐) 우레아를 수득하였다.
[참고예 1]
질소 대기하에 4 - (4 - (클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 (1g) 을 탄산디에틸 (35ml) 에 용해시키고, 여기에 60 % 수소화 나트륨을 실온에서 교반하면서 가하였다. 2 시간동안 가열하에 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 에틸 브로모아세테이트 (0.32 ml) 를 가하였다. 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과 및 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 분획을 감압농축하였다. 농축한 잔류물을 에탄올 (90 ml) 및 물 (30 ml) 의 혼합물에 현탁시켰다. 현탁액에 수산화바륨 8 수화물 (0.65g) 을 실온에서 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 6N 염산으로 pH2 로 조정하고, 이를 실온에서 하룻밤 방치시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 이소프로필 에테르를 가하여 결정시켰다. 그 결과, 융점 198 ∼ 202℃ 의 담갈색 결정인 (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 일) 아세트산 (0.15g) 을 수득하였다.
[참고예 2]
참고예 1 과 동일한 방법 및 처리를 실시하여 5 - (2 - 클로로페닐) - 7 - 에틸 - 1 - 메틸 - 1,3 - 디히드로 - 2 H - 티에노 [2,3 - e] - 1,4 - 디아제핀 - 2 - 온으로 부터 융점 228 ∼ 231℃ 인 5 - (2 - 클로로페닐) - 7 - 에틸 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2,3 - e] - 1,4 - 디아제핀 - 3 - 일) 아세트산을 수득하였다.
[실시예 7]
참고예 1 에서 수득한 (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 아세트산 (2g) 을 디메틸포름아미드 (50 ml) 에 용해시키고, 여기에 아닐린 (0.59ml), 트리에틸아민 (1.4 ml) 및 1 - 히드록시벤조트리아졸 (0.75g) 을 실온에서 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 0℃ 이하로 냉각시키고, 여기에 N - 에틸 - N' - (3 - 디메틸아미노메틸) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.05g) 을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 하룻밤 방치시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1N 아세트산, 1N 수산화 나트륨 및 물로세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 수득한 결정을 에탄올로 부터 재결정하여 융점이 238 ∼ 239℃ 인 N - 페닐 - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 일) 아세트아미드 1.4g 을 수득하였다.
하기 화합물들은 상기와 동일한 방법으로 수득하였다.
[실시예 8]
N - (3 - 메틸페닐) - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 일) 아세트아미드, 융점 247 ∼ 248℃
[실시예 9]
N - (3 - 클로로페닐) - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 일) 아세트아미드, 융점 217 ∼ 218℃
[실시예 10]
N - (2 - 메톡시페닐) - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 일) 아세트아미드, 융점 198 ∼ 200℃
[실시예 11]
N - (3 - 메톡시페닐) - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 일) 아세트아미드, 융점 244℃
[실시예 12]
6 - 아미노 - 4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 (1.6g) 을 클로로포름 (8 ml) 에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (0.69 ml) 을 교반하면서 가하였다. 여기에 p - 톨루엔술포닐 클로라이드 (0.94g) 을 실온에서 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 유중탕 (oil bath) 내에서 2 시간동안 가열하에 교반하면서 환류시켰다. 냉각후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 감압농축하고, 잔류물에 이소프로필 에테르를 가하여 결정시켰다. 그 결과, 융점이 239 ∼ 242℃ 인 N - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - p - 톨루엔술폰아미드의 결정 1.25g 을 수득하였다.
하기 화합물을 상기와 동일한 방법으로 수득하였다.
[실시예 13]
N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - p - 톨루엔 술폰 아미드, 융점 158 ∼ 162℃
[실시예 14]
5 - (2 - 클로로페닐) - 7 - 에틸 - 1 - 메틸 - 1,3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 2 - 온 (3g) 을 클로로포름 (60 ml) 에 용해시키고, 여기에 m - 클로로퍼벤조산 (4.3g) 을 실온에서 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 8 시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N 수산화 나트륨 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 수득한 잔류물을 아세트산 무수물 (30 ml) 에 용해시켰다. 이 혼합물을 70℃ 에서 가열하면서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 메탄올 (40 ml) 에 용해시켰다. 여기에 물 (10 ml) 중 수산화나트륨 (0.6g) 용액을 실온에서 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 여기에 물 (50 ml) 을 가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조, 여과시키고, 감압농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 5 - (2 - 클로로페닐) - 7 - 에틸 - 3 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 1,3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 2 - 온 1.3g 을 수득하였다. 이 화합물 (0.7g) 을 톨루엔 (20 ml) 에 용해시키고, 여기에 3 - 메틸페닐이소시아네이트 (0.31g) 을 가하였다. 혼합물을 2 일동안 90℃ 로 가열하면서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 181 ∼ 182.5℃ 인 (5 - (2 - 클로로페닐) - 7 - 에틸 - 1 - 메틸 - 옥소 - 1,3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 3 - 일) - N - (3 - 메틸페닐) 카르바메이트 0.25g 을 수득하였다.
하기 화합물을 상기와 동일한 방법으로 수득하였다.
[실시예 15]
(4 - (4 - 메톡시페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2 - f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3 - a] [1,4] 디아제핀) - 6 - 일) - N - (3 - 메틸페닐) - 카르바메이트, 융점 190 ∼ 192℃
[참고예 3]
4 - 메톡시시아노아세토페논 (89g) 및 황 (16g) 을 디메틸포름아미드 (200 ml) 에 현탁시키고, 여기에 빙냉하에서 부티르알데히드 (36.1g) 를 가하였다. 그 후, 여기에 트리에틸아민 (50.6g) 을 가하고, 이 혼합물을 1.5 시간동안 50 ∼ 55℃에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (1500 ml) 로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 헥산 - 이소프로필에테르 (4 : 1) 로 부터 결정시켜 담갈색 결정인 2 - 아미노 - 5 - 에틸 - 3 - (4 - 메톡시벤조일) - 티오펜 110g 을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 (110g) 을 클로로포름 (400 ml) 에 용해시키고, 여기에 클로로 아세틸 클로라이드 (50.1g) 을 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 가열하에 교반하면서 1 시간동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 이소프로필 에테르로 부터 결정시켜 갈색 결정인 2 - 클로로아세틸아미노 - 5 - 에틸 - 3 - (4 - 메톡시벤조일) 티오펜 125g 을 수득하였다.
상기의 클로로아세틸 화합물 (125g) 과 요오드화 나트륨 (62g) 을 테트라히드로푸란 (500 ml) 에 현탁시키고, 이 현탁액을 가열하에 교반하면서 2 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 -50℃ 로 냉각하고, 여기에 액체 암모니아 (ca. 100 ml) 를 교반하면서 즉시 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 2시간에 걸쳐 실온으로 상승시켰다. 흡기기로 암모니아를 제거한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 이소프로필 알콜 (500 ml) 에 용해시켰다. 여기에 아세트산 (26.7g) 을 가하고, 이 혼합물을 가열하에 교반하면서 14 시간동안 환류하였다. 감압농축한 후, 잔류물을 클로로포름 (500 ml) 에 용해시키고, 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 이소프로필 에테르 - 에틸 아세테이트 (5 : 1) 로 부터 결정시켜 황색 결정인 7 - 에틸 - 1,3 - 디히드로 - 5 - (4 - 메톡시페닐) 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 2 - 온 52g 을 수득하였다.
상기에서 수득한 디아제핀 화합물 (52g) 을 디클로로메탄 (500 ml) 에 용해시키고, 여기에 오황화인 (46g) 을 가하였다. 이 혼합물을 가열하에 교반하면서 3시간동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 유상물로서 7 - 에틸 - 5 - (4 - 메톡시페닐) - 1,3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 2 - 티온을 수득하였다.
상기에서 수득한 티온 화합물을 메탄올 (600 ml) 에 현탁시키고, 여기에 100 % 히드라진 수화물 (25.1 ml) 을 빙냉하에 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 부터 결정시켜 적갈색 결정인 7 - 에틸 - 2 - 히드라지노 - 5 - (4 - 메톡시페닐) - 3H - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 39g 을 수득하였다.
[참고예 4]
4 - 메틸시아노아세토페논 (120g) 및 황 (24.2g) 을 디메틸포름아미드 (300 ml) 에 현탁시키고, 여기에 부티르 알데히드 (54.4g) 를 가하였다. 그 후, 여기에 트리에틸아민 (76.3g) 을 가하고, 이 혼합물을 1.5 시간동안 70℃ 에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 암갈색 결정인 2 - 아미노 - 5 - 에틸 - 3 - (4 - 메틸벤조일) - 티오펜 244g 을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 (244g) 을 클로로포름 (1200 ml) 에 용해시키고, 여기에 클로로아세틸 클로라이드 (112g) 을 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다.
여과 후, 감압 농축하여 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (1000 ml) 에 현탁시키고, 여기에 요오드화 나트륨 (149g) 을 가하였다. 이 혼합물을 2 시간동안 교반하면서 가열하에 환류하였다. 반응 혼합물을 -50℃ 로 냉각하고, 액체 암모니아 (ca. 120 ml) 를 교반하면서 즉시 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 2시간에 걸쳐 실온으로 상승시켰다. 흡기기로 암모니아를 제거한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 이소프로필 알콜 (1200 ml) 에 용해시켰다. 여기에 아세트산 (72g) 을 가하고, 이 혼합물을 70℃ 에서 교반하면서 14 시간동안 반응시켰다. 감압농축한 후, 잔류물을 클로로포름 (1000 ml) 에 용해시키고, 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 무수황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7 - 에틸 - 1,3 - 디히드로 - 5 - (4 - 메틸페닐) - 티에노 [2,3 - e] [1,4] 디아제핀 - 2 - 온 25g 을 수득하였다.
상기에서 수득한 디아제핀 화합물 (25 g) 을 클로로포름 (300 ml) 에 용해시키고, 여기에 오황화인 (7.5 g) 을 가한 후, 가열하에 교반하면서 3 시간동안 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 오렌지색 결정으로서 7 - 에틸 - 5 - (4 - 메틸페닐) - 1, 3 - 디히드로 - 2H - 티에노 [2, 3 - e] [1, 4] 디아제핀 - 2 - 티온 20 g 을 수득하였다.
상기에서 수득한 티온 화합물 (20 g) 을 메탄올 (100 ml) 에 현탁시키고, 여기에 100 % 히드라진 수화물 (13.2 g) 을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 0.5 시간동안 교반시켰다. 감압 농축을 하여 적갈색 결정으로서 7 - 에틸 - 2 - 히드라지노 - 5 - (4 - 메틸페닐) - 3H - 티에노 [2, 3 - e] [1, 4] 디아제핀 18.3 g 을 수득하였다.
[참고예 5]
2 - 아미노벤조페논 (25 g) 을 클로로포름 (250 ml) 에 용해시키고, 여기에 클로로아세틸 클로라이드 (17.2 g) 을 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 가열하에 1 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (250 ml) 에 현탁시켰다. 여기에 요오드화 나트륨 (28.6 g) 을 가하고, 이 혼합물을 가열하에 2 시간동안 교반하면서 환류하였다. 반응 혼합물을 -50℃ 로 냉각하고, 여기에 액체 암모니아 (ca. 50 ml) 를 교반과 함께 즉시 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 2 시간에 걸쳐 실온으로 상승시켰다. 흡기기로 암모니아를 제거한 후, 반응 혼합물을 감압하에 증류제거하고, 여기에 에틸 아세테이트 (250 ml) 를 가하였다. 물로 세척한 후, 혼합물을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여과물을 감압 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 알콜 (300 ml) 에 용해시켰다. 여기에 아세트산 (9.1 g) 을 가하고, 이 혼합물을 가열하에 14 시간동안 교반하면서 환류하였다. 감압 농축한 후, 잔류물을 클로로포름 (300 ml) 에 용해시키고, 5 % 탄산수소 나트륨 수용액과 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 가하고, 결정시켜 결정으로서 1, 3 - 디히드로 - 5 - 페닐 - 2H - 1, 4 - 벤조디아제핀 - 2 - 온 21 g 을 수득하였다.
상기의 디아제핀 화합물 (18 g) 을 디옥산 (150 ml) 에 용해시키고, 여기에 오황화인 (6.8 g) 을 가한 후, 교반하에 2 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각후, 혼합물을 5 % 탄산수소 나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 1, 3 - 디히드로 - 5 - 페닐 - 2H - 1, 4 - 벤조디아제핀 - 2 - 티온 10.6 g 을 수득하였다.
상기의 티온 화합물 (5.5 g) 을 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 여기에 100 % 히드라진 수화물 (2.1 ml) 을 빙냉하에 교반하면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 감압농축하여 유상물로서 히드라조노 화합물 5.0 g 을 수득하였다.
[실시예 16]
참고예 3 에서 수득한 히드라조노 화합물 (5 g) 을 클로로포름 (100 ml) 에 현탁시키고, 여기에 n - 도데카노일 클로라이드 (4.2 g) 을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 혼합물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 톨루엔 (100 ml) 에 용해시켰다. 여기에 아세트산 (1.1 ml) 을 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 5 % 탄산 수소 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압농축하였다. 수득한 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 결정시켜 백색 결정으로서 2 - 에틸 - 4 - (4 - 메톡시페닐) - 9 - 운데실 - 6H - 티에노 [3, 2 - f] [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 디아제핀 7.8 g 을 수득하였다.
[실시예 17]
무수 염화 알루미늄 (78.1 g) 을 디클로로메탄 (700 ml) 에 현탁시키고, 여기에 n - 부틸메르캅탄 (106 ml) 빙냉하에 교반하면서 적가하였다. 여기에 실시예 1 에서 수득한 2 - 에틸 - 4 - (4 - 메톡시페닐) - 9 - 운데실 - 6H - 티에노 [3, 2 - f] [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 디아제핀 (40 g) 을 빙냉하에 가하였다. 실온에서 20 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5 % 탄산 수소 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융점 164.5 ∼ 166.5℃ 의 결정인 2 - 에틸 - 4 - (4 - 히드록시페닐) - 9 - 운데실 - 6H - 티에노 [3, 2 - f] [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 디아제핀 20 g 을 수득하였다.
[실시예 18]
참고예 4 에서 수득한 히드라조노 화합물 (6 g) 을 클로로포름 (50 ml) 에 현탁시키고, 여기에 스테아릴 클로라이드 (6.7 g) 을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 혼합물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (100 ml) 에 용해시켰다. 여기에 아세트산 (1.25 ml) 을 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 1 시간동안 교반하면서 가열 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 유상물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 결정시켜 융점 78 ∼ 80℃ 의 백색 결정인 2 - 에틸 - 9 - 헵타데실 - 4 - (4 - 메틸페닐) - 6H - 티에노 [3, 2 - f] [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 디아제핀을 수득하였다.
[실시예 19]
참고예 5 에서 수득한 히드라조노 화합물 (5.0 g) 을 클로로포름 (50 ml) 에 현탁시키고, 여기에 n - 도데카노일 클로라이드 (5.8 g) 을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 반응 혼합물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 톨루엔 (50 ml) 에 용해시켰다. 여기에 아세트산 (1.5 ml) 을 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 1 시간동안 교반하면서 가열 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 유상물을 헥산으로부터 결정시켜 융점 76 ∼ 77℃ 의 백색 결정인 6 - 페닐 - 1 - 운데실 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 3.4 g 을 수득하였다.
[실시예 20]
실시예 16 에서 수득한 2 - 에틸 - 4 - (4 - 메톡시페닐) - 9 - 운데실 - 6H - 티에노 [3, 2- f] [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 디아제핀 (8.0 g) 을 물 (200 ml) 에 현탁시켰다. 여기에 황산 (7.6 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 80℃ 에서 2 시간동안 교반하였다. 여기에 물 (25 ml) 중 아질산 나트륨 (7.6 g) 의 용액을 점차적으로 적가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 여기에 탄산 칼륨을 가해 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유상물로서 5 - 에틸 - 3 - (4 - 메톡시벤조일) - 2 - (3 - 히드록시메틸 - 5 - 운데실 - 1, 2, 4 - 트리아졸 - 4 - 일) 티오펜 4.4 g 을 수득하였다.
[실시예 21]
실시예 17 에서 수득한 2 - 에틸 - 4 - (4 - 히드록시페닐) - 9 - 운데실 - 6H - 티에노 [3, 2 - f] [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 디아제핀 (20 g) 을 디옥산 (300 ml) 에 용해시켰다. 여기에 물 (300 ml) 및 황산 (12 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 80℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 여기에 물 (100 ml) 중 아질산나트륨 (30 g) 의 용액을 점차적으로 적가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 냉각후, 여기에 탄산 칼륨을 가해 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유상물로서 5 -에틸 - 3 - (4 - 히드록시벤조일) - 2 - (3 - 히드록시메틸 - 5 - 운데실 - 1, 2, 4 - 트리아졸로 - 4 - 일) 티오펜 11 g 을 수득하였다.
[실시예 22]
실시예 18 에서 수득한 2 - 에틸 - 9 - 헵타데실 - 4 - (4 - 메틸페닐) - 6H - 티에노 [3, 2 - f] [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 디아제핀 (6 g) 을 디옥산 (60 ml) 에 용해시켰다. 여기에 물 (60 ml) 및 황산 (2.9 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 80℃ 에서 2 시간동안 교반하였다. 여기에 물 (25 ml) 중 아질산 나트륨 (7.6 g) 용액을 점차적으로 적가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 여기에 탄산 칼륨을 가해 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 유상물을 헥산으로 부터 결정시켜 융점 68 ∼ 69℃ 의 백색 결정으로서 5 - 에틸 - 3 - (4 - 메틸벤조일) - 2 - (5 - 헵타데실 - 3 - 히드록시메틸 - 1, 2, 4 - 트리아졸 - 4 - 일) 티오펜 0.6 g 을 수득하였다.
[실시예 23]
실시예 19 에서 수득한 6 - 페닐 - 1 - 운데실 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 (3.2 g) 을 디옥산 (30 ml) 에 용해시켰다. 여기에 물 (30 ml) 및 황산 (2.1 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 60℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 여기에 물 (20 ml) 중 아질산 나트륨 (5.5 g) 의 용액을 점차적으로 적가하고, 혼합물을 70℃에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 여기에 탄산 칼륨을 가해 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융점 111 ∼ 112℃ 의 유상물로서 2 - (3 - 히드록시메틸 - 5 - 운데실 - 1, 2, 4 - 트리아졸 - 4 - 일) 벤조페논 0.4 g 을 수득하였다.
[실시예 24]
실시예 20 에서 수득한 5 - 에틸 - 3 - (4 - 메톡시벤조일) - 2 - (3 - 히드록시메틸 - 5 - 운데실 - 1, 2, 4 - 트리아졸 - 4 - 일) 티오펜 (4.4 g) 을 에탄올 (100 ml) 에 용해시켰다. 여기에 수소화붕소 나트륨 (0.16 g) 을 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 에탄올을 증류 제거한 후, 여기에 5 % 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 유리시킨 유상물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압농축하고, 잔류물에 톨루엔 (100 ml) 을 가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 가열 환류하고, 반응이 종결될 때까지 황산을 점차적으로 적가하였다. 냉각 후, 여기에 5 % 탄산 수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 잔류물을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 유상물을 헥산으로 부터 결정시켜 융점 91 ∼ 93℃ 의 백색 결정으로서 2 - 에틸 - 4 - (4 - 메톡시페닐) - 9 - 운데실 - 4H, 6H - 티에노 [2, 3 - e] [1, 2, 4] 트리아졸로 [3, 4 - c] [1, 4] 옥사제핀 1.64 g 을 수득하였다.
[실시예 25]
실시예 21 에서 수득한 5 - 에틸 - 3 - (4 - 히드록시벤조일) - 2 - (3 - 히드록시메틸 - 5 - 운데실 - 1, 2, 4 - 트리아졸 - 4 - 일) 티오펜 (11 g) 을 에탄올 (60 ml) 에서 용해시켰다. 여기에 수소화붕소 나트륨 (431 mg) 을 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 에탄올을 증류제거한 후, 잔류물에 5 % 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 유리시킨 유상물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물에 톨루엔 (150 ml) 을 가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 가열 환류하고, 반응이 종결될 때까지 황산을 점차적으로 적가하였다. 냉각 후, 여기에 5 % 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 수득한 유상물을 이소프로필 에테르 - 에틸 아세테이트 (4 : 1) 로 부터 결정시켜 융점 96 ∼ 98℃ 의 백갈색 결정으로서 2 -에틸 - 4 - (4 -히드록시페닐) - 9 - 운데실 - 4H, 6H - 티에노 [2, 3 - e] [1, 2, 4] 트리아졸로 [3, 4 - c] [1, 4] 옥사제핀 6.5 g 을 수득하였다.
[실시예 26]
실시예 22 에서 수득한 5 - 에틸 - 3 - (4 - 메틸벤조일) - 2 - (5 - 헵타데실 - 3 - 히드록시메틸 - 1, 2, 4 - 트리아졸 - 4 - 일) 티오펜 (3 g) 을 에탄올 (30 ml) 에 용해시켰다. 여기에 수소화붕소 나트륨 (0.1 g) 을 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 에탄올을 증류제거한 후, 여기에 5 % 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 유리시킨 유상물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물에 톨루엔 (120 ml) 을 가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 가열환류하고, 반응이 종결될 때까지 황산을 점차적으로 적가하였다. 냉각 후, 여기에 5 % 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 유상물을 헥산으로부터 결정시켜 융점 83 ∼ 84℃ 의 백색 결정으로서 2 -에틸 - 9 - 헵타데실 - 4 - (4 - 메틸페닐) - 4H, 6H - 티에노 [2, 3 - e] [1, 2, 4] 트리아졸로 [3, 4 - c] [1, 4] 옥사제핀 0.9 g 을 수득하였다.
[실시예 27]
실시예 23 에서 수득한 2 - (3 - 히드록시메틸 - 5 - 운데실 - 1, 2, 4 - 트리아졸 - 4 - 일) 벤조페논 (2.7 g) 을 에탄올 (30 ml) 에 용해시켰다. 여기에 수소화붕소 나트륨 (240 mg) 을 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 에탄올을 증류제거한 후, 여기에 5 % 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 유리시킨 유상물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물에 톨루엔 (150 ml) 을 가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 가열 환류하고, 반응이 종결될 때까지 황산을 점차적으로 적가하였다. 냉각 후, 여기에 5 % 탄산수소나트륨수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 유상물을 헥산으로부터 결정시켜 융점 83 ∼ 84℃ 인 6 - 페닐 - 1 - 운데실 - 4H, 6H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [4, 1] 벤족사제핀 1 g 을 수득하였다.
[참고예 6]
n - 노닐 브롬화물 (115 ml) 및 트리페닐포스핀 (78.5 g) 으로부터 수득한 포스포늄염 (141 g) 을 무수 테트라히드로푸란 (500 ml) 에 용해시키고, 여기에 0℃ 에서 1 시간 이상에 걸쳐 n - 부틸 리튬 (372 ml, 1.6 M 헥산용액) 을 적가하였다. 적가한 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 30 분간 교반하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (150 ml) 중 4 - 니트로벤즈알데히드 (45.3 g) 용액을 0℃ 에서 1 시간에 걸쳐 상기에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 잔류물을 에테르로 세척하였다. 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 = 100 : 1) 에 의해 정제하여 4 - (1 - 데세닐) 니트로벤젠 (시스 / 트랜스 = 7 : 1) 70.9 g 을 수득하였다.
4 - (1 - 데세닐) 니트로벤젠 (12.2 g), 아세트산 (120 ml) 및 팔라듐 블랙 (0.84 g) 의 혼합물을 실온 및 3 ∼ 4 기압하에서 12 시간동안 수소화시켰다. 촉매는 바꾸고, 동일 조건하에서 반응을 12 시간동안 계속하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 감압농축하여 4 - 데실아닐린 10.9 g 을 수득하여싸.
무수 벤젠 (20 ml) 중 4 - 데실아닐린 (4.50 g) 용액을 빙냉하에 무수벤젠 (10 ml) 중 삼염화 붕소 (21.2 ml, 1 M 염화메틸렌용액) 용액에 적가하였다. 적가한 후, 벤조니트릴 (2.96 ml) 과 염화 알루미늄 (2.83 g) 을 차례로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한 후, 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 여기에 2 N 염산을 가하고, 이 혼합물을 80℃ 에서 30 분간 교반하였다. 잔류물을 여거하고, 여액을 에테르로 추출한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 = 10 : 1) 로 정제하여 2 - 아미노 - 5 - 데실벤조페논 2.89 g 을 수득하였다.
[참고예 7]
n - 노닐 브롬화물 (115 ml) 및 트리페닐포스핀 (78.5 g) 으로부터 수득한 포스포늄염 (141 g) 을 무수 테트라히드로푸란 (500 ml) 에 용해시키고, 여기에 0℃ 에서 1 시간 이상에 걸쳐 n - 부틸 리튬 (372 ml, 1.6 M 헥산용액) 을 적가하였다. 적가한 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 30 분간 교반하고, 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (150 ml) 중 3 - 니트로벤즈알데히드 (45.3 g)용액을 0℃ 에서 1 시간에 걸쳐 상기 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간동안 교반하고, 여과하였다. 잔류물을 에테르로 세척하였다. 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 = 100 : 1) 에 의해 정제하여 3 - (1 - 데세닐) 니트로벤젠 (시스 / 트랜스 = 7 : 3) 57.3 g 을 수득하였다.
3 - (1 - 데세닐) 니트로벤젠 (43.9 g), 아세트산 (200 ml) 및 팔라듐 블랙 (2.0 g) 의 혼합물을 실온 및 대기압하에서 12 시간동안 수소화시켰다. 촉매는 바꾸고, 동일 조건하에서 반응을 12 시간동안 계속하였다. 촉매를 여거하고, 잔류물을 감압농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 / 클로로포름 = 10 : 11 : 2) 로 정제하여 3 - 데실아닐린 7.36 g 을 수득하였다.
무수 벤젠 (10 ml) 중 3 - 데실아닐린 (3.82 g) 용액을 빙냉하에 무수 벤젠 (10 ml) 중 삼염화 붕소 (36 ml, 1 M 염화메틸렌 용액) 용액에 적가하였다. 적가한 후, 벤조니트릴 (2.51 ml) 과 염화 알루미늄 (4.80 g) 을 차례로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 하룻밤 가열 환류하였다. 여기에 삼염화 붕소 (18 ml, 1 M 염화메틸렌 용액), 벤조니트릴 (2.5 ml) 및 염화알루미늄 (2.4 g)을 가하고, 이 혼합물을 16 시간동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 여기에 2 N 염산 (42 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 80℃ 에서 45 분간 교반하였다. 잔사물을 여거하고, 여액을 에테르로 추출한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 = 10 : 1) 로 정제하여 2 - 아미노 - 4 - 데실벤조페논 4.16 g 을 수득하였다.
[실시예 28]
(±) - 4 - 아미노 - 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 (300 mg) 및 활성탄 (30 mg) 을 무수 염화 메틸렌 (2 ml) 에 현탁시켰다. 여기에 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (0.09 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 반응계에 방출된 포스겐과 실온에서 1.5 시간동안 반응시켰다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액에 2 - 아미노피리딘 (130 mg) 을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 반응시키고, 감압 농축하였다. 수득한 결정을 N, N -디메틸포름아미드 / 물로 부터 재결정하여 융점 274 ∼ 278℃ 의 무색 결정체로서 (±) - N - [6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] - N' - (2 - 피리딜) 우레아 84 mg 을 수득하였다.
[실시예 29]
염화메틸렌 (3 ml) 중 아닐린 (0.22 ml) 용액을 빙냉하에서 5 분간에 걸쳐 염화메틸렌 (8 ml) 중 염화 옥살릴 (0.42 ml) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 10 분간 교반하고, 트리에틸아민 (0.33 ml) 을 가한 후, 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축건조하였다. 잔류물에 염하 메틸렌 (8 ml) 을 가하고, 혼합물을 빙냉시켰다. 여기에 염화 메틸렌 (2 ml) 중 4 - 아미노 - 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 (208 mg) 용액을 5 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 여기에 클로로포름 (5 ml) 을 가하고, 반응 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서대로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축건조하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (전개용매 ; 클로로포름 / 메탄올 = 50 : 1) 로 정제한 후, 수득한 순수 분획을 농축건조하였다. 그후, 농축액을 에틸 아세테이트 - 에테르의 혼합 용매로 부터 결정시켜 융점 247 ∼ 248℃ 의 무색 침상 결정으로서 (±) - N - [6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] - N' - 페닐옥살릴디아미드 99.0 mg 을 수득하였다.
[실시예 30]
디메틸 술폭시드 (5 ml) 중 (±) - 6 - (4 - 클로로페닐) - 4 - 에톡시카르보닐 - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 (190 mg) 의 용액에 페닐 히드라진 (0.5 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 90℃ 에서 2 일동안 교반하였다. 여기에 클로로포름 (50 ml) 을 가하고, 반응 혼합물을 물, 0.3 N 염산 및 물의 순서로 세척하였다. 클로로포름층을 건조하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름 / 메탄올 = 30 : 1) 로 정제하고, 수득한 순수분획을 농축하였다. 여기에 에틸 아세테이트를 가해 목적 결정을 수득하였다. 결정을 클로로포름 - 에틸 아세테이트의 혼합용매로부터 재결정하여 융점 175 ∼ 177℃ 의 무색 침상 결정으로서 순수 (±) - N' - 페닐 - [6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] 카르보히드라지드 134.3 mg 을 수득하였다.
동일한 방법으로, 디메틸 포름아미드 (7 ml) 중 (±) - 6 - (4 - 클로로페닐) - 4 - 에톡시카르보닐 - 1 - 메틸 - 4H - [l, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 (660 mg) 용액에 히드라진 (H2NNH2) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 반응시켰다. 이 혼합물을 상기와 동일한 방법으로 추출하고, 잔류물을 클로로포름 - 에테르로부터 결정시켜 융점 175 ∼ 178℃ 의 무색 침상 결정으로서 (±) - 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드라지드 415 mg 을 수득하였다.
[실시예 31]
피리딘 (4 ml) 중 (±) - N - [6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] 카르보히드라지드 (183 mg) 용액에 염화벤조일 (64 ml) 을 빙냉하에 가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 30 분간 교반한 후, 여기에 물 (0.1 ml) 을 가하고, 10 분동안 혼합물을 교반하였다. 피리딘을 감압하에 증류제거 시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축시키고 에틸 아세테이트를 가하여 결정 195 mg을 수득하였다. 이 결정을 클로로포름 - 에틸 아세테이트의 혼합 용매로 부터 재결정하여 융점 243 ∼ 245℃ 의 무색 침상 결정으로서 순수 (±) - N' - 벤조일 [6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] 카르보히드라지드 164.4 mg 을 수득하였다.
[실시예 32]
디메틸포름아미드 (1 ml) 중 (±) - [6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] 카르보히드라지드 (109.7 mg) 용액을 -40℃ 로 냉각시키고, 여기에 4 N 디옥산 히드로클로라이드 (0.23 ml) 을 가하였다. 이 혼합물의 온도를 0℃ 로 상승시켰다. 반응 혼합물을 다시 -40℃ 로 냉각시키고, 여기에 아질산 이소펜틸 (40 ㎕) 을 가하였다. 이 혼합물을 -30℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 다시 -70℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (0.125 ml) 을 가하고, 10 분 후 벤질아민 (77 ㎕)을 가하였다. 그후, 혼합물의 온도를 0℃ 로 상승시키고, 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온에서 10 시간동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증류제거시키고, 수득한 잔류물을 클로로포름에서 용해시킨 후, 0.3 N 염산, 중탄산 나트륨의 수용액 및 물의 순서로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 클로로포름을 감압하에 증류제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가해 융점 265 ∼ 267℃ 의 무색 침상 결정으로서 (±) - N - 벤질 [6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] 카르복사미드 95.1 mg 을 수득하였다.
상기와 동일한 방법을 실시하여 융점 138 ∼ 139℃ 인 (±) - 0 - 벤질 - N - [6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] 카르보히드록사메이트를 합성하였다.
[실시예 33]
질소 대기하에, 4 - 아미노 - 6 - (4 - 클로로페닐) - 4 - 에톡시카르보닐 - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 (373 mg) 을 무수 테트라히드로푸란 (4 ml) 에 용해시키고, 여기에 3 - 메틸페닐 이소시아네이트 (139 ㎕) 을 첨가한 후, 실온에서 3.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 종결후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5 % 구연산 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 잔류물을 감압 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 45 : 1) 에 의해 정제하고, 결정시켜, 융점 168 ∼ 172℃ 의 담황색 침상 결정으로서 N - [6 - (4 - 클로로페닐) - 4 - 에톡시카르보닐 - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] - N' - (3 - 메틸페닐) 우레아 219 mg 을 수득하였다.
[실시예 34]
질소 대기하에, 무수 테트라히드로푸란 (2 ml) 에 용해시킨 N [6 - (4 - 클로로페닐) - 4 - 에톡시카르보닐 - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 일] - N' - (3 - 메틸페닐) 우레아를 실온에서 무수 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 60 % 수소화나트륨 (10 mg) 의 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 30 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5 % 구연산 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 잔류물을 감압농축하였다. 농축물을 에테르 - 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 269 ∼ 271℃ 의 무색 침상 결정으로서 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 - 4 - 스피로 - 5' - [3' - (3 - 메틸페닐) - 2', 4' - 디옥소이미다졸리딘] 37 mg 을 수득하였다.
[실시예 35]
6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 (1.23 g) 을 디클로로메탄 (10 ml) 에 용해시키고, 여기에 아세트산 (5 ml) 및 아연 분말 (540 mg) 을 교반하면서 가하였다. 실온에서 6 시간동안 교반한 후, 이 혼합물을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 수득한 유상물을 에틸 아세테이트로 부터 결정시켜 융점이 94 ∼ 95℃ 인 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 4H, 5H, 6H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 320 mg 을 수득하였다.
[실시예 36]
2 - 아미노 - 4 - 데실벤조페논 (4.16 g) 을 클로로포름 (40 ml) 에 용해시키고, 여기에 프탈로일알라닐 클로라이드 3.22 g 을 실온에서 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 % 탄산수소 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 수득한 유상물을 메탄올 (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (40 ml) 의 혼합용매에 용해시켰다. 여기에 히드라진 1 수화물 (1.56 g) 을 빙냉하에 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 여기에 농축염산 (1 ml) 을 실온에서 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한 후, 5 % 탄산수소 나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 잔사물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하였다. 이 농축물에 이소프로필 알콜 (60 ml) 과 아세트산 (1 ml) 을 가하고, 이 혼합물을 70℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 감압농축에 의해 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 추출액을 무수황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 결정으로서 8 - 데실 - 1, 3 - 디히드로 - 3 - 메틸 - 5 - 페닐 - 2H - 1, 4 - 벤조디아제핀 - 2 - 온 3.2 g 을 수득하였다.
상술한 티온 화합물 (2.8 g) 을 메탄올 (30 ml) 에 현탁시키고, 여기에 히드라진 1 수화물 (400 ㎕) 을 실온에서 교반하면서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 감압 농축한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유상물로서 히드라조노 화합물 1.9 g 을 수득하였다.
수득한 히드라조노 화합물 (1.9 g) 을 톨루엔 (20 ml) 에 현탁시키고, 여기에 트리에틸 오르토아세테이트 (1.6 g) 을 가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 5 % 탄산수소 나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 유상물을 이소프로필 에테르로 부터 결정시켜 융점이 111 ∼ 112℃ 인 9 - 데실 - 1, 4 - 디메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] [1, 4] 벤조디아제핀 0.3 g 을 수득하였다.
본 발명의 제제의 제형예는 하기와 같다.
(1) 정제
상술한 화합물 (I) (0.5 부), 유당 (25 부), 결정성 셀룰로오스 (35 부) 및 옥수수 전분 (3 부) 을 완전히 혼합하고, 옥수수 전분 (2부) 로 부터 제조한 결합제와 잘 반죽한다. 반죽한 조성물을 16 - 메쉬체에 통과시키고, 오븐에서 50℃ 로 건조시킨 후 24 - 메쉬체에 통과시켰다. 수득한 반죽분말, 옥수수 전분 (8 부), 결정성 셀룰로오스 (11 부) 및 탈크 (9 부) 을 완전히 혼합시키고, 압축하여 정제당 0.5 mg 의 유효 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
(2) 1 % 산제
상술한 화합물 (I) (1 부) 및 유당 (90 부) 을 완전히 혼합시키고, 적정량의 메틸 셀룰로오스로 부터 제조한 결합제와 잘 반죽하였다. 반죽시킨 조성물을 16 -메쉬체에 통과시키고, 오븐에서 50℃ 로 건조시켰다. 건조과립을 32 - 메쉬체에 압축 통과시키고 적정량의 이산화 규소와 잘 혼합하여 1 % 산제를 제조하였다.

Claims (11)

  1. 유효성분으로서, 하기 일반식 (I) 의 아제핀 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 골조송증 치료제 :
    [식중, Ar 은 아릴 또는 헤테로아릴기이고 ;
    X 는 산소원자 또는 황원자이고 ;
    Y 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH2)aCOOR1(식중, R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 a 는 1 ∼ 6 의 정수이다), -(CH2)a- 시클로알킬 (식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이다), -(CH2)aN(R2)(R3) (식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이고 R2및 R3는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬 또는 아랄킬이거나 인접한 질소원자와 함께 헤테로 고리를 형성한다). -(CH2)bCON(R41)(R42) (식중, b 는 0 또는 1 ∼ 6 의 정수이고, R41및 R42는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나 인접한 질소원자와 함께 헤테로 고리를 형성한다), -(CH2)aCN (식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이다) 또는 -(CH2)aCR4 3(식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이고 R4는 할로겐이다) 이거나,
    X 및 Y 는 결합하여 =N-N=C(R6)-, =N-C(R5)=C(R6)-, =C(R5)-N=C(R6)-, =N-0-CO- 또는 =N-N(R5)-CO (식중, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, -(CH2)aCOOR7(식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이고, R7은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아랄킬이다) 또는 -(CH2)aNHCOR43(식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이고 R43는 알킬 또는 아랄킬이다) 이다) 를 형성하고 ;
    W 는 -N(R36)- (식중, R36은 수소이거나 R35와 결합을 형성한다), -O- 또는 -S- 이고 ;
    R35는 수소이거나 R36과 결합을 형성하고 ;
    R 은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 하기로 부터 선택된 일반식의 기이고 ;
    -(CH2)bN(R8)(R9) (1)
    -(CH2)bOR10(2)
    (3)
    -(CH2)bN(R10)CORa11(4)
    -(CH2)bN(R10)SO2R44(5)
    -(CH2)bN(R10)COOR45(6)
    (7)
    -(CH2)bOCOR46(8)
    -(CH2)bCON(R47)(R48) (9)
    -(CH2)bOSO2R44(10)
    -(CH2)bCOR49(11)
    -(CH2)bS(O)nR11(12)
    -CON(R10)OR8(13)
    (14)
    -CON(R10)N(R10)SO2Ra11(15)
    (16)
    (17)
    -CON(R10)N(R10)(R11) (18)
    -(CH2)bN(R10)COCON(R11)(R12) (19) 및
    -(CH2)aCOOR1(20)
    (식중, b 는 0 또는 1 ∼ 6 의 정수이고 ; Z 는 산소원자 또는 황원자이고, R8및 R9는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R10은 수소, 알킬 또는 아랄킬이고 ; R11및 R12는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 ; Ra11은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 ; R44는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고 ; R45는 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 ; R46은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 ; R47및 R48은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 아랄킬이고 ; R49는 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 ; n 은 0, 1 또는 2 이고 ; a 는 1 ∼ 6 의 정수이며 ; R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이다);
    R' 는 수소 또는 -COOR8(식중, R8은 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이다) 이거나 ;
    R 및 R' 는 결합하여 하기 일반식의 스피로 고리를 형성하고 ;
    (식중, b' 는 0 또는 1 이고 ; R10은 수소, 알킬 또는 아랄킬이며 ; R12는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다) ;
    고리 Q 는 하기로 부터 선택된 고리이다 ;
    (식중, R15및 R16은 동일하거나 상이하며 각각 수소; 할로겐; 할로겐, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬기로 치환된 아미노, 시클릭 아미노, 히드록시, 아실옥시, 시아노, 카르바모일, 알킬로 치환된 카르바모일, 시클릭 아미노카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐로 치환될 수 있는 알킬; 아랄킬; 알킬로 치환된 아랄킬; 알콕시; 니트로; 아미노; 알킬로 치환된 아미노; 시클릭 아미노; 히드록시; 아실옥시; 시아노; 카르바모일; 알킬로 치환된 카르바모일; 시클릭 아미노카르보닐; 카르복실; 알콕시카르보닐; 또는 아랄킬옥시카르보닐이고 ;
    R17및 R18은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬로 치환된 아미노, 시클릭 아미노, 히드록시, 아실옥시, 시아노, 카르바모일, 알킬로 치환된 카르바모일, 시클릭아미노카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 하기 일반식의 기 ;
    R19-A-
    (식중, A 는 1 ∼ 3 개의 히드록시로 치환될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 나타내고, R19는 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 아실옥시, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 1 ∼ 3 개의 치환기 (예 : 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄킬옥시, 1 ∼ 3 개의 히드록시로 치환될 수 있는 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐 또는 알키닐, 또는 1 ∼ 3 개의 히드록시로 치환될 수 있는 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐 부분 또는 알키닐 부분을 갖는 아랄케닐 또는 아랄키닐) 로 치환될 수 있는 페닐, 하기 일반식의 기 ;
    (R20)(R21)NCO- 또는 (R20)(R21)N-SO2-
    (식중, R20및 R21은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 아릴, 아랄킬, 또는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노 또는 치환 아미노로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나, R20및 R21은 인접한 질소 원자와 함께, 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있으며 고리내에 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황원자를 함유할 수 있는 (부가적 질소 원자는 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아랄킬 또는 디아릴알킬로 치환될 수 있다) 3 ∼ 7 원 고리를 형성할 수 있다),
    하기 일반식의 기 :
    (R22)(R23)N-
    (식중, R22및 R23은 동일하거나 상이하며 각각 수소 ; 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클릭아미노 또는 C-결합 헤테로 고리기 (탄소류는 질소, 산소 또는 황원자에 의해 중단될 수 있다) 로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 ; 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클릭아미노 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬 (이 알킬기는 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수 있다) 로 모노 - 또는 디 - 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬카르보닐 ; 아릴카르보닐 ; 아릴술포닐 ; 알킬술포닐이거나 ; R22및 R23은 인접한 질소원자와 함께, 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있으며 고리내에 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황원자를 함유할 수 있는 (각 부가적 질소원자는 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있다) 포화 또는 불포화 3 ∼ 7 원 고리를 형성할 수 있다) ;
    하기 일반식의 기
    (식중, R24는 아릴, 아랄킬, 아릴카르보닐, 하기 일반식의 기 :
    (식중, R25및 R26은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알킬 또는 알콕시이고 B 는 수소, 히드록시 또는 에스테르화 히드록시이다),
    또는 히드록시 및 / 또는 카르보닐을 갖는 알킬이고, X1은 CH 또는 질소원자이다),
    또는 하기 일반식의 기이다 :
    (식중, R27및 R28은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알킬 또는 알콕시이다))
    하기 일반식의 기 :
    R29-(CH2)d-C≡C-
    (식중, R29는 아릴 또는 수소화될 수 있는 헤테로아릴이고 d 는 0, 1 또는 2 이다) ;
    하기 일반식의 기
    R29-0-(CH2)e-C≡C-
    (식중, R29는 상기 정의한 바와 같고 e 는 1 또는 2 이다) ;
    또는 하기 일반식의 기이거나 :
    (식중, Xo는 -OCO-, -CO- 또는 -N(R51)CO- (식중, R51은 수소 또는 알킬이다) 이고, m 은 0 또는 1 이고, R50은 알킬, 알키닐, 2 - 페닐에티닐, 2 - 티에닐술포닐, -(CH2)aCN (식중, a 는 1 ∼ 6 의 정수이다), -(CH2)b-R52(식중, b 는 0 또는 1 ∼ 6 의 정수이고, R52는 시클로알킬, 모르폴리노, 티에닐, 알콕시, 아릴, 이미다졸릴 또는 테트라히드로피라닐이다), 또는 -SO2N(R53)(R54) (식중, R53및 R54는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 알킬이거나, R53및 R54는 인접한 질소원자와 함께 헤테로 고리를 형성한다) ; 또는
    인접한 R17및 R18은 결합하여, 수소, 할로겐, 알킬, 일반식 R19-A (식중 각 기호는 정의한 바와 같다) 의 기 및 일반식 (R20)(R21)NCO- 또는 (R20)(R21)NSO2- (식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 기로 부터 선택된 치환기 Ra30으로 치환될 수 있으며 티오펜 고리에 축합된 포화 또는 불포화 5,6 또는 7 원 고리를 형성하거나, R17및 R18은 결합하여, 헤테로 원자로서 산소, 황 또는 -N(Rb30)- 을 함유할 수 있는 5, 6 또는 7 - 원 헤테로 고리를 형성할 수 있고 ;
    Rb30의 예에는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카보닐, 알카노일, 아로일, 시클로알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 일반식 R19-A- (식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 기, 일반식 (R20)(R21)NCO- (식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 기, 일반식 (R20)(R21)N-SO2- (식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 의 기, 일반식 Ra31-SO2(식중, Ra31은 알킬 ; 페닐 ; 할로겐, 알킬, 알콕시, 카르복시, 알킬술포닐, 알킬티오, 할로알킬 또는 치환될 수도 있는 페녹시로 치환된 페닐 ; 헤테로아릴; 또는 나프틸이다) 의 기,
    하기 일반식의 기 ;
    (식중, Y1은 산소원자 또는 황원자이고 Rb31은 알케닐, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 ; 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬술포닐, 할로겐 및 할로알킬로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 페닐 ; 퀴놀릴 ; 또는 페닐, 헤테로아릴 또는 나프틸로 치환된 술포닐이다), 또는 하기 일반식의 기 ;
    (식중, Y1은 산소원자 또는 황원자이고, Rc31은 알킬 ; 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 치환될 수 있는 페녹시로 치환된 페닐 ; 또는 헤테로아릴이다) 가 포함되며 ;
    상기 정의중, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬옥시카르보닐, 아랄케닐, 아랄키닐, 디아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 고리상에 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노 및 아실옥시로 부터 선택된 1∼3 개의 치환체를 가질 수 있으며, 『시클로알킬』, 『시클로알킬알킬』, 『시클로알킬카르보닐』, 『시클로알킬알킬카르보닐』, 『시클로알콕시카르보닐』, 『시클로알킬알콕시카르보닐』 및 『시클로알킬아미노카르보닐』의 시클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 아릴로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수 있다].
  2. 제1항에 있어서, 유효 성분으로서, W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 유효 성분으로서, W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 이고, X 및 Y 가 결합하여 =N-N=C(R6)- (식중, R6는 제1항에 정의한 바와 같다) 을 형성하는 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제.
  4. 제1항에 있어서, 유효 성분으로서, W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 이고, X 및 Y 가 결합하여 =N-N=C(R6)- (식중, R6'는 탄소수 6 ∼ 20 의 알킬이다) 를 형성하는 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 유효성분으로서, 고리 Q 가 하기 기 :
    (식중, R17및 R18은 제1항에 정의한 바와 같다) 인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제.
  6. 제5항에 있어서, 유효 성분으로서, W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 이고, R 이 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 하기로 구성된 군으로 부터 선택된 일반식의 기이고 :
    -(CH2)bN(R8)(R9) (1)
    -(CH2)bOR10(2)
    (3)
    -(CH2)bN(R10)CORa11(4)
    -(CH2)bN(R10)SO2R44(5)
    -(CH2)bN(R10)COOR45(6)
    (7)
    -(CH2)bOCOR46(8)
    -(CH2)bCON(R47)(R48) (9)
    -(CH2)bOSO2R44(10)
    -(CH2)bCOR49(11)
    -(CH2)bS(O)nR11(12)
    -CON(R10)OR8(13)
    (14)
    -CON(R10)N(R10)SO2Ra11(15)
    (16)
    (17)
    -CON(R10)N(R10)(R11) (18)
    -(CH2)bN(R10)COCON(R11)(R12) (19) 및
    -(CH2)aCOOR1(20)
    (식중, 각 기호는 제1항에 정의한 바와 같다)
    고리 Q 가 하기 일반식 :
    (식중, 각 기호는 제1항에 정의한 바와 같다)
    의 기인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제.
  7. 제5항에 있어서, 유효 성분으로서, W 가 -N(R36)- (식중, R36은 R35와 결합을 형성한다) 이고, R 이 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 하기로 구성된 군으로 부터 선택된 일반식의 기이고 ;
    -(CH2)bN(R8)(R9) (1)
    (3)
    -(CH2)bN(R10)CORa11(4)
    -(CH2)bN(R10)SO2R44(5)
    -(CH2)bN(R10)COOR45(6)
    (7)
    -(CH2)bCON(R47)(R48) (9)
    -(CH2)bOSO2R44(10)
    -(CH2)bCOR49(11) 및
    -(CH2)aCOOR1(20)
    (식중, 각 기호는 제1항에 정의한 바와 같다)
    고리 Q 가 하기 일반식 ;
    (식중, 각 기호는 제1항에 정의한 바와 같다)
    의 기인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제.
  8. 제1항에 있어서, 유효 성분으로서, 하기로 구성된 군으로 부터 선택된 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제 :
    9 - tert - 부틸 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 6 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    3 - [4 - (2 - 클로로페닐) - 6,9 - 디메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 2 - 일] 프로피온산 모르폴리드,
    4 - (2 - 클로로페닐) - 6,9 - 디메틸 - 2 - (3 - 모르폴리노프로필) - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 6 - 프로필 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    4 - (2 - 클로로페닐) - 6 - 이소부틸 - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 6 - 페닐 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3,-a][1,4] 디아제핀,
    6 - 벤질 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - 2 - 인돌카르복사미드,
    N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀- 6 - 일) - 3 - 인돌아세트아미드,
    6 - 벤조일아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-fl[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6 - (3 - (3 - 톨릴) 우레이도) - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    8S - (+) - 6 - (2 - 클로로페닐) - 3 - 시클로프로판카르보닐 - 8,11 - 디메틸 - 2,3,4,5 - 테트라히드로 - 8H - 피리도 [4',3' : 4,5] 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    6 - (2 - 클로로페닐) - 8,9 - 디히드로 - 1,4 - 디메틸 - 8 - 모르폴리노카르보닐 - 4H,7H - 시클로펜타 [4,5] 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 아세트산,
    N - (2 - 메톡시페닐) - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4,] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일)아세트아미드,
    N - 페닐 - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 아세트아미드,
    N- (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노[3,2-f][1,2,4] 트리아졸로[4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - p -톨루엔술폰아미드,
    (4 - (4 - 메톡시페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N - (3 - 메틸페닐) 카르바메이트,
    4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6 - 페닐아세틸아미노 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    N - (4 - 클로로페닐) - N' - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) 우레아,
    N - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (3 - 메톡시페닐) 우레아,
    N - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 헥실 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (3 - 메틸페닐) 우레아,
    N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2,3,9 - 트리메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (3 - 메틸페닐) 우레아,
    N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 9 - 시클로헥실 - 2 - 에틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (3 - 메톡시페닐) 우레아,
    N - (2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 4 - (4 - 메틸페닐) - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (3 - 메틸페닐) 우레아,
    N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3,-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - 페닐우레아,
    N - (2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 4 - 페닐 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (3 - 메틸페닐) 우레아,
    N - (4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (2 - 메톡시페닐) 우레아,
    N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - 페닐티오우레아,
    N - (2 - 부틸 - 4 - (4 - 클로로페닐) - 9 - 메틸 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (3 - 메틸페닐) 우레아,
    N - (4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 시클로헥실 - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 - 6 - 일) - N' - (2 - 메틸페닐) 우레아,
    4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - 메틸 - 6 - (3 - 페닐프로필) - 6H - 티에노 [3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀,
    2 - 에틸 - 4 - 페닐 - 9 - 운데실 - 4H, 6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
    6 - (2 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 7,8,9,10 - 헥사히드로 - 4H, 6H - 트리아졸로 [3,4-c][1] 벤조티에노 [2,3-e][1,4] 옥사제핀,
    4 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - (4 - 이소부틸페닐) 에틸) - 9 - 메틸 - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
    4 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 에틸 - 9 - (3 - (4 - 이소부틸페닐) 프로필) - 4H,6H - 티에노 [2,3,-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
    2 - 에틸 - 9 - 헵틸 - 4 - (4 - 메톡시페닐) - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
    2 - 에틸 - 4 - (4 - 메틸페닐) - 9 - 운데실 - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀,
    2 - 에틸 - 4 - (4 - 히드록시페닐) - 9 - 운데실 - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀, 및
    2 - 에틸 - 4 - (4 - (2 - 디메틸아미노에톡시) 페닐) - 9 - 운데실 - 4H,6H - 티에노 [2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4] 옥사제핀.
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서, 유효 성분으로서, 고리 Q 가 하기 일반식 ;
    [식중, R15및 R16은 제1항에 정의한 바와 같다]
    의 기인 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제.
  10. 제9항에 있어서, 유효 성분으로서, 고리 Q 가 하기 일반식 ;
    [식중, R15및 R16은 제1항에 정의한 바와 같다]
    의 기이고, W 가 -N(R36)- (식중, R36은 수소이거나, R35와 결합을 형성한다) 또는 -0- 이고, R 이 수소, 헤테로아릴알킬 또는 하기로 구성된 군으로 부터 선택된 일반식의 기이고 ;
    (3)
    -(CH2)bN(R10)SO2R44(5)
    -(CH2)bN(R10)COOR45(6)
    (7)
    -(CH2)bOCOR46(8)
    -(CH2)bCON(R47)(R48) (9)
    -(CH2)bOSO2R44(10)
    -CON(R10)OR8(13)
    (14)
    (16)
    (17) 및
    -CON(R10)N(R10)(R11) (18)
    (식중, 각 기호는 제1항에 정의한 바와 같다),
    R' 이 수소 또는 -COOR8(식중, R8은 제1항에 정의한 바와 같다) 이거나, R 및 R'가 결합하여 하기 일반식 :
    (식중, 각 기호는 제1항에 정의한 바와 같다)
    의 스피로 고리를 형성하는 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제.
  11. 제1항에 있어서, 유효 성분으로서, 하기로 구성된 군으로 부터 선택된 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 골조송증 치료제 :
    6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 4H,6H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] [1,4] 벤족사제핀,
    8 - 데실 - 1,4 - 디메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
    9 - 데실 - 1,4 - 디메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
    6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
    6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 운데실 - 4H,5H,6H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
    6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - (3 - (이소부틸페닐) 프로필) - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
    N - 벤조일 - N' - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 우레아,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N' - (2 - 피리딜) 우레아,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N' - (3 - 피리딜) 우레아,
    N - (8 - 클로로 - 1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3,-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N' - (2 - 메톡시페닐) 우레아,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N' - (2 - 메톡시페닐) 우레아,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N' - (3 - 톨릴) 우레아,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N' - 페닐 - 옥살릴디아미드,
    N - (1 - 메틸 - 6 - (2 - 티에닐) - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N' - (3 - 톨릴) 우레아,
    6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 스피로 - 5' - (3' - (3 - 톨릴) - 2'4' - 디옥소이미다졸리딘),
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 4 - 에톡시카르보닐 - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N' - (3 - 톨릴) 우레아,
    (1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 - p - 톨루엔술포네이트,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 - N' - (2 - 메톡시페닐) 우레아,
    N - [6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸] - N' - (3 - 톨릴) 우레아,
    N - (3 - 톨릴) - 0 - ((1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸) 카르바메이트,
    N - (2 - 메톡시페닐) - 0 - ((1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸) 카르바메이트,
    (1 - 메틸 - 6 - 페닐 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 페닐아세테이트,
    6 - (4 - 클로로페닐) - 4 - (3 - 인돌릴메틸) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - 0 - 벤질 카르바메이트,
    N - ( 6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 벤질술폰아미드,
    (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메털 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드라지드,
    N' - p - 토실 - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드라지드,
    0 - 벤질 - N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 카르보히드록사메이트,
    N - 벤질 - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 1 - 일) 카르복사미드,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 메틸 - 2 - 인돌카르복사미드,
    N - 벤질 - N' - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) 우레아,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - N' - (시클로헥실) 우레아,
    N - (6 - (4 - 클로로페닐) - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 - 4 - 일) - 2 - 인돌카르복사미드,
    8 - 클로로 - 6 - (2 - 클로로페닐) - 4H - [1,2,3] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀,
    8 - 클로로 - 6 - 페닐 - 1 - 메틸 - 4H - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조디아제핀 및
    8 - 클로로 - 6 -(2 - 클로로페닐) - 4H - 이미다조 [1,2-a][1,4]벤조디아제핀.
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